28/11/2011

SUSCETIBILIDADE E RESISTNCIA AOS

ANTIFNGICOS

ANTIFNGICOS

Entende-se por antifngico ou antimictico a toda a substncia que tem a

capacidade de evitar o crescimento de alguns tipos de fungos ou
inclusive de provocar sua morte.
Drogas antifngicas se ligam aos esterides da membrana plasmtica de
fungos (anfotericina B, miconazol e o cetoconazol).
Essas
drogas no agem nas bactrias (no possuem esteris na
membrana).
A anfotericina e cetoconazol podem ser txicos ao hospedeiro ou clulas
animais, que possuem esteris nas membranas plasmticas.

Fungos possuem ergosterol e clulas animais possuem colesterol

na membrana citoplasmtica, resultando no balano da toxicidade
voltada contra os fungos.

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ANTIFNGICOS

As drogas antifngicas podem ser aplicadas diretamente na regio

onde existe uma infeco fngica cutnea ou de outra superfcie
(p.ex., vagina ou mucosa oral).

Os antifngicos tambm podem ser utilizados sob a forma oral ou

injetvel.
Geralmente, as drogas antifngicas causam mais efeitos colaterais
que os antibiticos.
Elas tambm so geralmente menos eficazes e, por essa razo, as
infeces fngicas so de difcil tratamento e, freqentemente,
tornam-se crnicas.
A terapia anti-fngica comumente dura semanas e deve ser repetida.

Droga
Indicao
Anfotericina B Ampla variedade
de infeces
fngicas
Fluconazol Candida e outras
infeces fngicas
Flucitosina Infeces por
Candida e
Cryptococcus
Griseofulvina Infeces fngicas
de pele, cabelo e
unhas
Itraconazol Candida e outras
infeces fngicas
Cetoconazol Candida e outras
infeces fngicas

Efeitos colaterais
Calafrios,
febre,
cefalia
e
vmito
Concentrao srica baixa de potssio
Leso renal
Menor toxicidade heptica que o cetoconazol
Leso da medula ssea e do rim

Erupes cutneas

Menor toxicidade heptica que o cetoconazol

Bloqueia a produo de testosterona e de
cortisol
Toxicidade heptica

O voriconazol tem apresentado grande sucesso clnico para o tratamento de

candidemia.

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ANTIFNGICOS

Equinocandinas um novo
grupo de antimicticos.
Caspofungina,
Anidulafungina
Micafungina

Apresenta aes contra Aspergillus e Candida por inibio da

sntese da enzima -(1,3)-D-glicano, presente na parece celular dos
fungos suscetveis. aplicado com dose de ataque e doses de
manuteno (IV).

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TESTES DE SENSIBILIDADE

O estudo da sensibilidade in vitro aos antimicticos ajuda a

selecionar o frmaco mais adequado para o tratamento das
infeces micticas com a determinao da resistncia ou
sensibilidade.
Testes de sensibilidade podem ser teis para triagem de cepas
resistentes, (mtodo NCCLS ou NCCLS-like).

A aplicao clnica de testes de sensibilidade a

antifngicos limitada.
No existe um mtodo com boa sensibilidade
para identificar cepas resistentes anfotericina B.
Os mtodos de referncia no so aplicveis a todas as espcie
de fungos.

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RESISTNCIA DE Candida spp.

Relatos de mudanas na microbiota oral em pacientes com HIV/AIDS
ocorre em razo do freqente emprego de agentes triazlicos como
fluconazol, por sua baixa toxicidade.
O amplo uso deste antimictico = microrganismos resistentes = fracassos
teraputicos.
Nem todas as infeces so devidas C. albicans. Podem ser associadas
as C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. pseudotropicalis,
e ocasionalmente a espcies muito resistentes de C. lusitaniae.
Estudos demonstram o aumento das espcies de Candida no-albicans
nas infeces orais de pacientes imunocomprometidos, especialmente HIV
+:
C. glabrata,
C. tropicalis
C. krusei
C. parapsilosis

C. albicans

C. parapsilosis

C.tropicalis

C. glabrata

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C. krusei

C. lusitaniae

RESISTNCIA DE Candida spp.

A maioria dos Laboratrios de Microbiologia est capacitada para fazer a
prova do tubo germinativo.
Se positivo, provvel que seja C. albicans e a chance de ser resistente ao
fluconazol nula.

J se a Candida isolada no-albicans, importante que esta cepa seja

encaminhada para um laboratrio capacitado a identificar a espcie, pois
duas espcies no-albicans tm particular importncia prtica por
apresentarem nveis variveis de resistncia ao fluconazol.

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RESISTNCIA E SENSIBILIDADE AOS ANTIFNGICOS

Avaliao da sensibilidade in vitro no precisa ser feita de rotina, para a
orientao teraputica. A identificao da espcie, em regra, suficiente
para manter ou re-orientar tratamento.

Critrios clnicos para indicao do teste de sensibilidade

Paciente com histria de profilaxia com azis.
Caso de falha teraputica.
Caso com infeco por espcie com perfil de sensibilidade desconhecido
ou pouco estudado.
Atualmente na prtica se aplica na diferenciao de Candida spp.

ESPCIES: 3 TIPOS RESISTNCIA

Resistncia INTRNSECA: todos os membros so R
Ex.: fungos filamentosos e a levedura Candida krusei frente ao
fluconazol (FZ)
H indicao do teste de sensibilidade ao FZ ? No
E para outros azis? sim

Resistncia NATURAL: alguns membros so R

Ex.:

Candida glabrata ao FZ
C. lusitaniae, Aspergillus, Rhizopus anfotericina B (AMB)
H indicao do teste de sensibilidade ? sim

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ESPCIES: 3 TIPOS RESISTNCIA

RESISTENCIA ADQUIRIDA: aps exposio droga, alguns membros,
ou todos, tornam-se resistentes.

Ex.: C. glabrata,C. albicans,C. parapsilosis, C. tropicalis e outras

espcies a FZ, itraconazol e cetoconazol
H indicao do teste de sensibilidade ? SIM
Candida glabrata

Desenvolve R de modo muito rpido, poucas

horas de exposio ao FZ.
No se recomenda tratar infeces caudadas por
C. glabrata com FZ.

RESISTNCIA DE Candida spp.

C. krusei tambm intrinsicamente resistente a fluconazol.

C. parapsilosis est se tornando importante em UTIs neonatais ou
em pacientes imunossuprimidos.
C. tropicalis no ususalmente comensal e o isolamento sugere
infeco e pode ser fluconazol resistente.
C. lusitaniae parece ser resistente a
surpreendentemente sensvel ao fluconazol.

anfotericina

B,

mas

No Brasil, destacam-se as espcies de C. tropicalis e C. parapsilosis.

J nos EUA, Candida glabrata mais freqentemente isolada.
Importante observar que as espcies de Candida resistentes ao
fluconazol, isto , C. krusei e C. glabrata, parecem ser mais
prevalentes nos hospitais brasileiros privados do que nos pblicos.

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RESISTNCIA DE Candida spp.

C. glabrata resistente ao fluconazol comumente encontrada ou

apresentar
resistncia
intermediria
(sensibilidade
dosedependente), isto , se a dose de fluconazol for elevada de 400
mg/dia para 800 mg/dia, possivelmente ser efetiva.
Portanto, se C. glabrata for isolada, recomendvel que a cepa seja
enviada para um Laboratrio de Micologia de referncia para que os
testes de sensibilidade sejam realizados.

a = C. albicans
t = C. tropicalis
k = C. krusei
l = C. lusitaniae
g = C. glabrata
p = C. parapsilosis

TESTES CLSI

Os testes so baseados no documento M27-A2 do Clinical

Laboratory Standards Institute (CLSI) que publicou os mtodos
padres para microdiluio em caldo para testes de sensibilidade
para fungos. O resultado se d atravs das concentraes
inibitrias mnimas (CIM).
Nos testes so empregados os meios RPMI 1640 com glicose, meio
antibitico 3 e yeast nitrogen base dextrosado.

Cultura 64
em caldo

32

16

Cultura em caldo + antifngico

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Sensibilidade in vitro aos antimicticos

A sensibilidade ao fluconazol (FCZ) e ao voriconazol (VCZ), pelo
mtodo de difuso em gar establecido pelo Clinical Laboratory
Standards Institute (CLSI) (Gutirrez et al., 2007).

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Espcies de
Candida

n (%)

C. albicans
C. krusei

Fluconazol
S (%)

SDD (%)

35 (72,9)

91,4

8 (16,7)

C. tropicalis

3 (6,3)

C. parapsilosis
C. glabrata
TOTAL

Voriconazol
R (%)

S (%)

SDD (%)

R (%)

2,9

5,7

100

97,1

2,9

50

50

100

100

1 (2,1)

1 (2,1)

100

100

100

100

48 (100)

35 (72,9)

3(6,3)

10(20,8)

43(89,6)

4(8,3)

1(2,1)

C. glabrata = sensibilidade dose dependente (SDD) ou intermediria.

A droga de escolha para C. glabrata a anfotericina B.
Voriconazol tambm mais efetiva do que fluconazol.

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