INMUNOPATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES REUMATICAS

GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Los mecanismos de defensa que tenemos desde el punto de vista inmunitario son variados y
consisten principalmente en dos tipos:
La Inmunidad natural para lo cual los componentes de barrera como piel y mucosas, factores
circulantes como el complemento, celulas como los macrofagos y neutrofilos y algunos
mediadores de origen celular como las monoquinas son fundamentales.
Por otra parte la inmunidad adquirida que puede formarse de manera activa (Ej; vacunacin) o
pasiva ( Ej: profilaxis con inmunoglobulinas) y es mas especifica depende de los sistemas
inmunitarios en las mucosas, la formacin de anticuerpos y es mediada bsicamente por
linfocitos y sus productos, las linfoquinas.
INMUNIDAD NATURAL
RESPUESTA INFLAMATORIA
Las celulas que participan en la respuesta inflamatoria son los neutrofilos, macrofagos y
linfocitos. Los neutrofilos y macrofagos son importantes en las reacciones inflamatorias agudas y
los linfocitos en las crnicas. Las celulas cebadas y basofilos son importantes en las respuestas
de hipersensibilidad mediada por anticuerpos.
A) NEUTROFILOS: Los neutrofilos se constituyen en una primera lnea de defensa celular y
son atrados al sitio de inflamacin por diferentes factores quimiotacticos ( productos del
complemento C3A y C5a, leucotrieno B4, factor activador de plaquetas (FAP) y citocinas (IL-8)
). Los neutrofilos tiene una gran capacidad de fagocitosis ya que en su membrana hay
disponibles receptores para anticuerpos y fragmentos del complemento. Los neutrfilos expresan
receptores Fc para IgG (CD16) y receptores para componentes activados del complemento (C3b
o CD35).
Una vez realizada la fagocitosis liberan el contenido granular con enzimas degradadoras y
microbicida. Despus de la interaccin con los complejos inmunes los neutrfilos liberan los
grnulos azurifilicos que contienen mieloperoxidasa, lisozimas, elastasa y otras enzimas y otros
grnulos especficos que contienen lactoferrina, lisosimas y colagenasas entre otras generando
radicales de O2 en la superficie del neutrfilo. La generacin de este superoxido provoca
directamente in) flamacin tisular por alteracin de macromolculas como Colgeno y DNA.
BMACROFAGOS: Los macrofagos a diferencia de los neutrofilos expresan molculas del
Sistema Mayor de Histocompatibilidad (SMH) clase II funcionado como celulas presentadoras
de antgenos (CPA), producen y secretan diversas citocinas proinflamatorias y coestimuladoras
importantes como el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucinas 1 (IL 1) , 6 (IL-6) y 8 (IL8), que dirigen la respuesta de fase aguda y responden a ciertas citocinas (en especial interferon
gamma producido por celulas T) las cuales son capaces de activarlos e incrementar su capacidad
fagocitica, adems de provocar la acumulacin de granulomas y celulas gigantes multinucleadas.
Los monocitos y macrfagos expresan en su superficie molculas de linaje especfico (CD14) y
receptores para un nmero de molculas incluyendo la Fc de la IgG (CD16,CD32,CD64) y
componentes activados del complemento (CD35).
C) CITOCINAS Y LINFOCITOS T: En este contexto, los linfocitos T, en la respuesta
inflamatoria crnica, serian los ordenadores de la respuesta inmunitaria ya que una vez activados
mediante la formacin del complejo trimolecular (vide infra) secretan las citocinas las cuales
dirigen y activan especificamente a celulas efectoras como los macrofagos y tambin son
capaces de dirigir a las celulas B para que produzcan anticuerpos con especificidad antigenica.

CITOCINAS: Las citoquinas son protenas solubles producidas por una amplia variedad de
clulas hematopoyeticas y no hematopoyeticas. Participan en la regulacin del crecimiento,
desarrollo y activacin de las clulas del sistema inmune y la mediacin de la respuesta
inflamatoria.
Las funciones de las citoquinas son:
Autocrinas: cuando la clula blanco es la misma clula que secreta la citoquina. Paracrina:
Cuando la clula blanco es cercana a la que produce la citoquina
Endocrina: Cuando la citocina se secreta en la circulacin y acta distalmente a la fuente.
Desde el punto de vista de la inmunoregulacin podemos dividir a las citoquinas as:
Inmunoregulatorias: Con funciones en la activacin, crecimiento y diferenciacin de linfocitos
y monocitos. Ej IL2, IL-4, Factor de transformacin B (TGB).
Proinflamatorias: Producidas predominantemente por los fagocitos mononucleares en respuesta
a agentes infecciosos EJ: IL-1, FNT alpha, IL-6 y la familia de quemoquinas como la IL-8,
protena quemotctica de monocitos (MCP)-1 , 2 y 3, protena inflamatoria de macrfagos
)MIP)-1 alfa, 1-Beta.
Reguladoras del crecimiento y diferenciacin de leucocitos inmaduros : Como la IL-3, IL-7,
y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF).
CITOQUINAS
------------------------------------------------------------------------------------------------------Nombre Otros nombres Actividad
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------IL-1 Factor activador de linfocitos
Activacin cel T yB
Pirogeno endgeno
secrecin IL-2 e INFg
Factor activador de osteoclastos
Aumento actividad de NK
IL-2 Factor de crecimiento de Cel T Crecimiento y diferenciacin
De cl Ty B. Activa NK.
Activa macrofagos
IL-3 Factor estimulador de colonias
Estimula Precursores de todo
Multipotencial (Multi CSF) el linaje hematopoyetico.
Factor de crecimiento de Mastocitos
De plaquetas ,eosinofilos y eritroides.
IL-4 Factor estimulante de cel B
Estimula cel T yB
Factor gamma
diferenciador B Anti tumoral por macrofagos
Factor de crecimiento de cel T-2 Inhibe IL-1, FNT alfa
Factor de crecimiento de mastocitos-2
IL-5 Factor de crecimiento cel B-2
Estimula cel citotxicas
Factor reemplazante de cel T y diferenciacin B.
Factor de diferenciacin de esosinofilos
Factor que incrementa IgA
IL-6 Interferon B2 Aumenta IL-2
Factor estimulador de cel B-2 Aumenta Ig
Factor de crecimiento del mieloma
Efecto en cel no linfoides

Factor estimulador de hepatocitos

Factor estimulador de plasmocitomas
Interferor gamma Factor activador de macrofagos
(INT-g)

Linfotoxina FNT-beta

Aumenta T y B
Neutraliza IL-4
Aumenta NK. Induce
Clase II SMH en otras clulas.
Aumentan T y B, aumenta
Diferenciacin B, aumenta NK

Factor de necrosis tumoral Caquectina Como Linfotoxina

Alfa (FNT-a)

D) MEDIADORES INFLAMATORIOS: Otros mediadores inflamatorios son la Histamina, los

productos del cido araquidonico como prostaglandinas y leucotrienos, el Factor Activador de
Plaquetas (FAP) y las cininas, enzimas como la triptasa y la quinasa adems de los factores
quimiotacticos y las celulas proinflamatorias.
- Histamina : La histamina es liberada por celulas cebadas y grnulos de basofilos y aumenta la
permeabilidad vascular, la contraccin del msculo liso y la secrecin glandular de moco.Hay
receptores especficos (H1, H2 y H3) con los cuales interactuan y producen sintamos clnicos
como estornudos, prurito ,edema.
Otros mediadores quemotcticos y de activacin celular liberados por los mastocitos y basfilos
son la sustancia lenta de reaccin de anafilaxia (SLRA), el factor quemotctico de anafilaxis de
eosinfilos,el FAP, el factor quemotctico de neutrfilos,la actividad leucotactica (leucotrieno
B4) y la kalicrena basfila de anafilaxia.
-Prostaglandinas: Las prostaglandinas y leucotrienos sosn sintetizados a partir del acido
araquidonico que es liberado por los fosfolipidos de membrana plasmatica. Mediante la accion
de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa se forman las prostaglandinas y leucotrienos.
Las prostaglandinas inducen vasodilatacion local, aumento de la permeabilidad vascular y los
leucotrienos inducen la contraccion de musculo liso, broncocostriccion y secrecion de moco.
Complemento: Es un sistema constituido por mas de 20 a 30 proteinas entre las cuales estan
incluidos sustancias vasoactivas o anafilotoxinas como el C3a y C5a que ayudan a provocar la
liberacion de histamina y sustancias proinflamatorias y quimiotacticas de neutrofilos como el
C5a que ayudan a aumentar la adherencia de los PMN al endotelio mediante el incremento de las
moleculas de adherencia y la liberacion de productos derivados de la activacion del acido
araquidonico, liberando finalmente quininas que contribuyen con su actividad a la quimiotaxis de
los PMN, produciendo vasodilatacion.
Hay dos vias de activacin del complemento. La va clsica es a travs de la interaccin de los
antgenos con los complejos inmunes y la alterna depende del reconocimiento de las bacterias y
las superficies activadas. Los primeros componentes de la via clsica (en especial C3) actan
como opsoninas y promueven la fagocitosis por neutrfilos y macrogagos. La va clsica es
rpida y eficiente, se activa a partir de C1 qrs y luego C4 y C2 para asi activar a C3. La va
alterna es lenta e ineficiente y se activa a partir del factor D, luego C3 y el factor B para formar
el C3Bb. C3 se activa en C3 a y C3 b y mediante el proceso de degranulacin celular y
opsonizacin se da inici a la activacin del llamado complejo de ataque de membrana que
consiste en la activacin progresiva de C5 hasta C9el cual efectu la lisis de las clulas blanco.

La deficiencia de los componentes de inciacin de la cascada del complemento se acompaa de

incremento en las infecciones bacterianas (deficiencia de C3) y autoinmunitaria (deficiencia de
C1,C4 y C2).En la figura 8.2 se aprecia la cascada del complemento.
-Reactantes de fase aguda : Esta respuesta es una cascada compleja de proteinas que son
sistetizadas principalmente a nivel del higado y cuya produccion aumenta en respuesta a diversos
estimulos infecciosos o inmunitarios ocasionado diveras alteraciones celulares y metabolicas que
coadyudan en la defensa del huesped y la restauracion de la hemostasia. Las principales son la
alfa1 antitrpsina, componente C3 del complemento, Proteina C reactiva,
ceruloplasmina,fibrinogeno, haptoglobina y amiloide A serico.
INMUNIDAD ADQUIRIDA
LINFOCITOS T y B.
Los linfocitos T o timo dependientes expresan receptores de celulas T en su superficie y
constituyen la mayoria de los linfocitos circulantes en el torrente sanguneo. Expresan
positividad para el marcador monoclonal CD3. Los linfocitos T son los encargados de mediar la
inmunidad celular o relacionada con las respuestas celulares.
Los Linfocitos B se producen en la medula osea (Bone marrow) y expresan inmunoglobulinas en
su superficie. A traves de las celulas B maduras y los plasmocitos se producen los anticuerpos
que median la respuesta de tipo Humoral o inmunidad Humoral.
INMUNIDAD CELULAR: La inmunidad celular o mediada por linfocitos T esta basicamente
compuesta por dos tipos de celulas:Las celulas auxiliadoras / inductoras que expresan el
marcador de superfie celular CD4 y las celulas supresoras y citotoxicas que expresan el marcador
celular CD8. La respuesta inmunitaria celular es efectiva contra virus, parasitos , hongos y
micobacterias.
Hay un subgrupo de celulas citotoxicas que son las celulas NK (Natural Killer) cuyos blancos no
se encuentran restringidos por el SMH por lo que no tienen especifidad antigenica. Expresan
marcadores de superficie como el CD16 y CD56 y no expresan el CD4 o el CD8.
INMUNIDAD HUMORAL: Las celulas B y plamatica producen los anticuerpos que
basicamente son de 4 tipos:
IgG Tiene concentracion maxima en suero y penetracion a los tejidos. Cruza barrera
placentaria y fija el complemento.
IgM : Produce la primera respuesta contra antigenos. Fija intensamente el complemento y tiene
suma importancia en la defensa del huesped contra antigenos hematogenos
IgA:Es el anticuerpo mas importante en la defensa de las mucosas ; su produccion es local y
puede aparecer en secreciones ( lagrimas, saliva).
IgE : Se une a la superficie de las celulas cebadas y basofilos, al entrar en contacto con el
antigeno libera los granulos ( principalmente histamina). Es importante en reacciones alergicas y
en la defensa del huesped contra parasitos.
Los anticuerpos o inmunoglubulinas pueden recubrir o neutralizar los microoorganismos
invasores para impedir el acceso al huesped, tambien fijan el complemento (Gy M) produciendo
quimiotaxis celular, con aumento de la permeabilidad vascular y lisis de las celulas blanco.
Finalmente pueden recubrir a particulas extraas nmediante el proceso de opsonificacion con lo
que aumenta la capacidad fagocitaria de las celulas que tienen receptores para inmunoglobulinas
en sus superficie (macrofagos y neutrofilos).
La inmunoglobulinas son excelente defensa en contra de bacterias (en especial las que tiene
capsulas de polisacaridos).

RESPUESTA INMUNITARIA
las diferentes formas de responder ante un antigeno son segn la clasificacion de Gel y
COOMBs las siguientes:
Tipo I: Respuesta de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE ( Ej: rinitis alergica o fiebre
del heno)
Tipo II: Lesion tisular mediada por anticuerpos (Ej: Anemia hemolitica autoinmune)
Tipo II Formacion de complejos antigeno-anticuerpo: (Ej reaccion de Arthus o enfermedad del
suero)
Tipo IV: Respuesta de hipersensibilidad tarda (Ej respuesta inmunitaria a antigenos
micobacterianos)
Las tres primeras respuestas dependen de la inmunidad humoral y la ultima de la celular.
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENO (CPA)
Como los linfocitos T no pueden reconocer a antigenos solubles libres a diferencia de los
macrofagos, los neutrofilos y las celulas B; tienen que identificar a los antigenos mediante unos
receptores de superficie el cual solamente esta unido a una molecula del SMH.Este complejo se
denomina el receptor de celulas T (RCT) , se encuentra en el SMH de tipo II y es a donde se
dirige la presentacion de antigenos al sistema celular T. las celulas T identifican solo porciones
grandes de antigeno por lo que el RCT se encarga de digerir o procesar en antigeno antes de
ingresar en las hendiduras que tiene el SMH.
Las celulas presentadoras de antigeno (CPA) solo expresan moleculas de la clase II del SMH y
se unen preferentemente a los RCT que tienen moleculas de superficie CD4.
Las celulas CD8+ o supresoras se unen preferencialmente a las moleculas de clase I del SMH.
RECEPTOR DE CELULAS T, ACTIVACION DE CELULAS T Y SISTEMA MAYOR
DE HISTOCOMPATIBILIDAD.
SISTEMA MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Los tres tipos de moleculas que permiten al sistema inmunitario fijar antigenos especificos son
las Inmunoglobulinas, los receptores de celulas T (RCT) y las moleculas clase I y II del SMH.
El SMH es un complejo localizado en el brazo corto del cromosoma 6 en una region que abarca
casi 4 milllones de pares de bases. Existen tres regiones que codifican igual numero de tipos de
proteinas
SMH: MOLECULAS DE CLASE I
Las moleculas de Clase I se expresan en todas las celulas nucleadas y plaquetas y se denominan
A, B y C y estan compuestos por una sola cadena polipeptidica denominada alfa. Reconocen las
celulas CD8+ y tiene inferencia en la muerte celular o supresion mediada por celulas
presentadoras de clase I. Los antigenos que ms frecuentemente recibe son peptidos endogenos y
de microorganismos patogenos intracelulares obligados como virus, clamidias y antigenos
tumorales. En las enfermedades reumaticas su asociacion principal es el B 27 con la espondilitis
anquilosante, el B 38 con la artritis psoriasica y el B5 con enfermedad de Bechet.
MOLECULAS DE CLASE II
Las moleculas Clase II se denominan DR, DQ y DP por la presencia de varios loci geneticos y
tienen dos cadenas polipeptidicas (alfa y beta) , se expresan en CPA como las celulas B,
Monocitos/macrofagos, celulas dendriticas, celulas epiteliales del timo, celulas T activadas,
celuas endoteliaes y sinoviales. Los antigenos son fragmentos peptidicos antigenicos presentes
en los compartimentos lisosomicos como resultado de la fagocitosis o endocitosis mediada por
recpetores (material infeccioso bacteriano exogeno) ; reconocen celulas CD4 + y tiene influencia

en la respuesta fagocitica o de anticuerpo coordinada por celulas T para erradicar el antigeno

presentado. Las enfermedades reumaticas donde hay mayor predisposicion o susceptibilidad
conferida por este tipo de moleculas son el Lupus eritematoso Sistemico y Sindrome de Sjogren
con el HLADR3, la Artritis reumatoidea con el HLA DR4 y la AR juvenil con el HLA DR5.
RECEPTOR DE CELULAS T Y ACTIVACION DE LINFOCITOS T
Los receptores antigenicos tienen configuracion similar consistente en un surco rodeado de unas
paredes helicoidales alfa y el piso formado por una estructura de lamina beta plegada. Esta
configuracion se forma con la interaccion de los grupos aminoterminales de las cadenas alfa y
beta en el RCT y las moleculas de clase II.
En las inmunoglobulinas el proceso ocurre a traves de los grupos aminoterminales de las cadenas
pesada y ligera y en las moleculas de clase I el sitio del receptor resulta de la interaccion de los
dos dominios aminoterminales de la misma cadena alfa.
De esta manera el antigeno se fija a las paredes helicoidades alfa y a la lamina plegada beta.
Cuando el RCT se une al complejo peptidico del SMH reconoce la conformacin y carga nicas
del peptido antigenico y las hlices alfa. El RCT no puede reconocer los determinantes
singulares de la lamina plegada beta a diferencia del antgeno que si lo hace.
Los genes que codifican para las cadenas alfa y beta estn conformados por los dominios
variables (V), la diversidad (D), de unin (J) y constante ( C) en ambas cadenas. Estos genes
pueden tener gran diversidad y polimorfismo encontrndose varias regiones hipervariables. (ver
figura 8.4)
Figura 8.4
RECEPTOR DE CELULAS T
El reconocimiento por parte de las clulas T requiere de la formacin de un complejo de tres
molculas (complejo trimolecular) conformado por el RCT, las molculas del SMH y el antgeno
que esta siendo procesado. Las regiones hipervariables (RHV) se expresan en segmentos de cada
una de las hlices alfa y de la lamina plegada beta seleccionado de esta manera los antgenos que
pueden fijarse a molculas especificas y las formas de interactuar del complejo trimolecular.
En estas reas hipervariables es donde se ha descrito correlacin con la predisposicin gentica a
ciertas enfermedades reumticas como la artritis reumatoidea, donde una secuencia especifica de
la tercera RHV, entre los aminocidos en posicin 67 a 74 de la cadena beta del HLA-DR parece
conferir la susceptibilidad.
En ocasiones los anticuerpos obtenidos de sueros humanos y dirigidos contra molculas HLA
pueden unirse a molculas muy similares, pero no idnticas de tal manera que diferentes sitios
del HLA pueden compartir lugares comunes llamndose a esto reactividad cruzada por lo que a
veces los pacientes con enfermedades como la AR pueden tener marcadores de susceptibilidad
diferentes al HLA DR4 (ej. DR 1, DR6).
MOLECULAS DE ADHESION
Las moleclas de adhesin son protenas de superficie celular que participan en los procesos de
unin celular, usualmente los leucocitos, a las clulas endoteliales o la matriz celular. En
conjunto con las citoquinas son las clulas encargadas de la comunicacin intercelular.La unin
se establece por la formacin de complejos receptores-ligando.
Las principales familias de molculas de adhesin son las selectinas, la superfamilia de
inmunoglobulinasy las integrinas. Las selectinas( E,P y L) son importantes en la homeostasis del
leucocitos y la regulacin del movimiento de est clula de la sangre a los tejidos.La
superfamilia de inmunoglobulinas(ICAM 1,2,.3 VCAM1,MadCAM-1,PECAM-1) son

importantes en la respuesta inmune y el reconocimiento antignico. Las integrinas ( VLA4,LFA-1, Mac-1, p150 participan en la funcin inmune, inflamacin, agregacin plaquetaria y
metstasis de tumores.
Hay varias fases en la interaccin de los linfocitos y las clulas endoteliales; en la primera fase
(fase de rodamiento) los leucocitos se adhieren y ruedan sobre el endotelio por accin de las
selectinas que reconocen carbohidratos expresados en los leucocitos y en el endotelio activado.
En la segunda fase (Fase de activacin) las integrinas se incrementan en los neutrfilos y se
activan por las quimioquinas (IL-8) ocasionado cambios de conformacin en las integrinas
leucocitarias (LFA-1.MAC1 y VLA-4). En la tercera fase (Fase de adhesin firme) se presenta la
interaccin de las integrinas activadas con sus contrarreceptores endoteliales (ICAM-1, VCAM1) ocasionando la adhesin firme de los leucocitos al endotelio.En la ltima fase (fase de
extravasacin) los leucocitos migran entre las clulas endotelialesy entran a los tejidos
lesionados.
Se ha sugerido que en enfermedades como la diabetes mellitus insulino-dependiente, la artritis
reumatoidea, la enfermedad de Graves, la tiroiditis de hashimoto, la esclerosis multiple , la colitis
ulcerativa y la enfermedad de Chron estan implicados defectos en las moleculas de adhesin. En
la artritis reumatoidea la adherencia de clulas T a fibroblastos sinoviales por medio de la FLA1/ICAM-1 podra ayudar a mantener el proceso inflamatorio crnico y la posterior destruccin
articular.
CONCLUSIONES : El ser humano cuenta con un desarrollado sistema propio de seguridad ante
agentes exgenos y endogenos indeseables que constituye el sistema inmunitario. Este sistema
organiza impecablemente las respuestas naturales o innatas mediadas bsicamente por
macrofagos, neutrofilos, monocinas y la activacin del complemento. Las respuestas de defensa
adquiridas o especificas la ejerce mediadas por anticuerpos, linfocitos y linfoquinas. Del
equilibrio de estos sistemas depende que se mantengan los mecanismos adecuados de tolerancia
inmunolgica. Al perderse la tolerancia puede aparecer por diferentes mecanismos la presencia
de autoinmunidad y enfermedad en el individuo afectado.