Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
1.
2.
3.
FORMA FARMACEUTIC
4.
DATE CLINICE
4.1
Indicaii terapeutice
MabThera trebuie administrat sub supravegherea atent a unui profesionist experimentat din
domeniul sntii i ntr-un spaiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare
(vezi pct. 4.4).
Premedicaia constnd dintr-un antipiretic i un antihistaminic, de exemplu paracetamol i
difenhidramin, trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei perfuzii de MabThera.
La pacienii cu limfomul non-Hodgkin i leucemie limfocitar cronic, premedicaia cu glucocorticoizi
trebuie luat n considerare dac MabThera nu este administrat n asociere cu chimioterapie care
conine glucocorticoizi.
La pacienii cu poliartrit reumatoid, premedicaia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie
finalizat cu 30 minute nainte de administrarea perfuziei cu MabThera, pentru a reduce incidena i
severitatea reaciilor cauzate de perfuzie (IRR).
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit (Wegener) sau poliangeit microscopic (MPA), nainte
de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomand tratament cu metilpredninsolon
administrat intravenos timp de 1 pn la 3 zile n doz de 1000 mg pe zi (ultima doz de
metilpredninsolon poate fi administrat n aceeai zi cu prima perfuzie de MabThera). Acest tratament
trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fr a depi 80 mg/zi i sczut treptat
ct mai rapid posibil pe baza necesitii clinice), n timpul i dup tratamentul cu Mabthera.
Doze
Este important s se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur c se administreaz
pacientului forma farmaceutic corespunztoare (forma farmaceutic intravenoas sau subcutanat),
aa cum a fost prescris.
Limfom non-Hodgkin
Limfom folicular non-Hodgkin
Terapie asociat
Doza recomandat de MabThera n asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducie la
pacienii netratai anterior sau pacieni cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2
suprafa corporal pe ciclu, pentru 8 cicluri.
Poliartrit reumatoid
Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc un card de atenionare a pacientului la fiecare
perfuzie.
O serie de tratament cu MabThera const n dou perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza
recomandat de MabThera este de 1000 mg, administrat sub form de perfuzie intravenoas, urmat
de a doua perfuzie intravenoas de 1000 mg, dup dou sptmni.
La 24 de sptmni de la seria de tratament anterioar trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare.
Repetarea tratamentului trebuie efectuat la acel moment dac activitatea rezidual a bolii persist,
altfel repetarea tratamentului trebuie ntrziat pn cnd reapare activitatea bolii.
Datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, n general, n decurs de 16-24 sptmni
de la cura iniial de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderat cu grij la pacienii
care nu prezint nicio dovad de beneficiu terapeutic n aceast perioad.
Granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc cardul de atenionare al pacientului la fiecare
perfuzie.
Doza recomandat de MabThera pentru inducerea tratamentului de remisiune a granulomatozei cu
poliangeit i al poliangeitei microscopice este de 375 mg/m2 suprafa corporal, administrat sub
form de perfuzie intravenoas o dat pe sptmn, timp de 4 sptmni (n total patru perfuzii).
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic se recomand profilaxia
pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PCP) n timpul i dup tratamentul cu MabThera, dup cum
este cazul.
Grupe speciale de pacieni
Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea MabThera la copiii cu vrsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exist date
disponibile.
Pacieni vrstnici
Nu este necesar vreo ajustare a dozei la pacienii vrstnici (vrsta > 65 ani).
Mod de administrare
Soluia preparat de MabThera trebuie administrat sub form de perfuzie intravenoas pe o linie
venoas specific. Nu trebuie administrat intravenos rapid sau n bolus.
Pacienii vor fi monitorizai cu atenie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de
citokine (vezi pct. 4.4). n cazul pacienilor care prezint manifestri ale unor reacii severe, n special
dispnee sever, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie ntrerupt imediat. Pacienii cu limfom nonHodgkin trebuie apoi evaluai pentru depistarea dovezilor de sindrom de liz tumoral, incluznd teste
de laborator adecvate i radiografii toracice pentru a se verifica existena unei infiltrri pulmonare. n
cazul tuturor pacienilor, perfuzia nu va fi reluat pn la remisiunea complet a tuturor simptomelor i
normalizarea valorilor testelor de laborator i rezultatelor radiografiei. n aceast etap, perfuzia poate
fi reluat cu cel mult jumtate din viteza anterioar. n cazul n care se manifest aceleai reacii
adverse grave, se va lua n considerare ntreruperea tratamentului, pe baza evalurii individuale.
Reaciile uoare i moderate la perfuzie (IRR) (pct. 4.8) rspund, n general, la reducerea vitezei de
perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescut dup ameliorarea simptomelor.
Prima perfuzie
Viteza de perfuzie iniial recomandat este de 50 mg/or; dup primele 30 minute, aceasta poate fi
crescut treptat cu cte 50 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.
Perfuziile ulterioare
Toate indicaiile
Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniial cu o vitez de 100 mg/or i crescute apoi cu
cte 100 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.
Doar poliartrit reumatoid
Schem de perfuzare alternativ, ulterioar, mai rapid:
Dac pacienii nu au avut o reacie grav datorat perfuziei cu prima pefuzie sau urmtoarele perfuzii
la o doz de 1000 mg MabThera administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi
administrat o perfuzie mai rapid pentru a doua pefuzie sau urmtoarele perfuzii folosind aceeai
concentraie ca n perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). ncepei cu o rat de 250
mg/or n primele 30 minute i apoi 600 mg/or n urmtoarele 90 minute. Dac este tolerat o
perfuzare mai rapid, aceast schem de perfuzare poate fi utilizat la administrarea perfuziilor
ulterioare.
Pacienilor care sufer de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv
aritmii sau care au avut reacii anterioare grave datorate perfuziei la orice terapie biologic prealabil
sau la rituximab, nu trebuie s li se administreze perfuzia mai rapid.
4.3
Contraindicaii
4.4
11
n prezent, exist date limitate referitoare la posibile interaciuni medicamentoase ale MabThera.
La pacienii cu LLC, administrarea concomitent cu MabThera nu pare a avea efect asupra
farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. n plus, nu a existat niciun efect aparent al
fludarabinei i ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.
Administrarea concomitent cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienii
cu poliartrit reumatoid.
Pacienii cu titruri de anticorpi umani anti-oarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot
dezvolta reacii alergice sau de hipersensibilitate atunci cnd li se administreaz ali anticorpi
monoclonali pentru diagnostic sau tratament.
La pacienii cu poliartrit reumatoid, 283 pacieni au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic
dup terapia cu MabThera. La aceti pacieni rata infeciilor clinic relevante n timpul terapiei cu
MabThera a fost de 6,01 din 100 pacieni pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacieni pe an dup
terapia cu un DMARD biologic.
4.6
12
Alptarea
Nu se cunoate dac rituximab este excretat n laptele matern. Totui, dat fiind faptul c IgG matern se
excreteaz n lapte i rituximab a fost detectat n laptele maimuelor care alpteaz, femeile nu trebuie
s alpteze n timpul tratamentului cu MabThera i timp de 12 luni dup ncheierea tratamentului cu
MabThera.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.
4.7
Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacitii de a conduce vehicule i de a
folosi utilaje, dei activitatea farmacologic i reaciile adverse constatate pn n prezent sugereaz
faptul c MabThera nu ar avea vreo influen sau ar avea o influen neglijabil asupra capacitii de a
conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8
Reacii adverse
IRR (incluznd sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liz tumoral), vezi pct. 4.4.
13
Tabel 1
Aparate, sisteme
i organe
Infecii i infestri
Tulburri
hematologice i
limfatice
Tulburri ale
sistemului
imunitar
Tulburri
metabolice i de
nutriie
Foarte
frecvente
infecii
bacteriene,
infecii virale,
+
bronite
Frecvente
Mai puin
frecvente
sepsis,
+
pneumonie,
+
infecie febril,
+
herpes zoster,
+
infecii ale
tractului
respirator,
infecii fungice,
infecii de
etiologie
necunoscut,
+
bronite acute,
+
sinuzite,
hepatit B1
anemie,
tulburri de
neutropenie,
+
pancitopenie,
leucopenie,
coagulare,
+
+
neutropenie
granulocitopenie anemie aplastic,
febril,
anemie
+
trombocitopenie
hemolitic,
limfadenopatie
reacii datorate
hipersensibilitate
perfuziei4,
angioedem
Tulburri oculare
Tulburri acustice
i vestibulare
Tulburri
cardiace
Foarte rare
Frecven
necunoscut
anafilaxie
creterea
tranzitorie a
valorilor serice
de IgM3
neutropenie
tardiv3
sindrom de liz
tumoral,
sindrom de
eliberare de
citokine4, boala
serului
trombocitopenie
reversibil
acut asociat
perfuziei4
neuropatie
periferic,
paralizia
nervului facial5
neuropatie
cerebral,
pierderea altor
simuri5
hiperglicemie,
scdere n
greutate, edem
periferic, edem
facial, creterea
valorilor LDH,
hipocalcemie
depresie,
nervozitate
tulburri ale
gustului
Tulburri psihice
Tulburri ale
sistemului nervos
Rare
parestezie,
hipoestezie,
agitaie,
insomnie,
vasodilataie,
ameeli, anxietate
tulburri de
lacrimaie,
conjunctivit
tinitus, otalgie
+
infarct
miocardic4 i 6,
aritmie,
+
fibrilaie atrial,
tahicardie, +
tulburri cardiace
pierdere sever a
vederii5
pierderea
auzului5
+
tulburri
insuficien
cardiace
ventricular
grave4 i 6
stng,
+
tahicardie
supraventricular,
+
tahicardie
ventricular,
+
angin
pectoral,
+
ischemie
miocardic,
bradicardie
14
insuficien
cardiac4 i 6
Aparate, sisteme
i organe
Tulburri
vasculare
Foarte
frecvente
Tulburri
respiratorii,
toracice i
mediastinale
Tulburri gastrointestinale
grea
Afeciuni cutanate
i ale esutului
subcutanat
prurit, erupie
cutanat,
+
alopecie
Tulburri
musculoscheletice, osoase
i ale esutului
conjunctiv
Tulburri renale
i ale cilor
urinare
Tulburri
generale i la
nivelul locului de
administrare
Frecvente
Mai puin
frecvente
Rare
Foarte rare
Frecven
necunoscut
vasculit
(predominant
cutanat),
vasculit
leucocitoclastic
hipertensiune
arterial,
hipotensiune
arterial
ortostatic,
hipotensiune
arterial
bronhospasm4,
tulburri
respiratorii,
dureri toracice,
dispnee,
intensificarea
tusei, rinit
vrsturi, diaree,
dureri
abdominale,
disfagie,
stomatit,
constipaie,
dispepsie,
anorexie, iritaie
faringian
urticarie,
transpiraii,
transpiraii
nocturne,
+
afeciuni
cutanate
astm bronic,
broniolit
obliterant,
tulburri
pulmonare,
hipoxie
distensie
abdominal
afeciune
pulmonar
interstiial7
insuficien
respiratorie4
infiltrate
pulmonare
perforaie
gastrointestinal7
afeciuni
cutanate buloase
severe, sindrom
StevensJohnson,
necroliz
epidermic
toxic (sindrom
Lyell)7
hipertonie,
mialgie, artralgie,
dorsalgii, dureri
cervicale, durere
insuficien
renal4
febr, frison,
astenie, cefalee
durere la nivelul
tumorii,
hiperemie
facial, stare
general de ru,
sindrom pseudogripal, +oboseal,
+
frison,
+
insuficien
multipl de
organe4
durere la locul de
perfuzie
scderea
Investigaii
valorilor IgG
diagnostice
Pentru fiecare termen, calcularea frecvenei s-a bazat pe reaciile de toate gradele (de la uoare la severe), cu excepia termenilor
marcai cu "+" pentru care calcularea frecvenei s-a bazat numai pe reaciile severe ( grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au
fost raportate numai reaciile cu cea mai mare frecven din studiile clinice
1
include reactivri i infecii primare; frecvena s-a bazat pe schema R-FC n LLC cu recderi/refractar
2
vezi de asemenea pct. infecii de mai jos
3
vezi de asemenea pct. reacii adverse hematologice de mai jos
4
vezi de asemenea pct. reacii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale
5
semne i simptome ale neuropatiei cerebrale aprute la momente diferite pn la cteva luni dup terminarea terapiei cu MabThera
6
observate n principal la pacienii cu afeciuni cardiace preexistente i/sau chimioterapie cardiotoxic i au fost asociate mai ales cu
reaciile datorate perfuziei
7
include cazuri letale
15
Urmtorii termeni au fost raportai ca evenimente adverse n timpul studiilor clinice, totui, au fost
raportai cu o inciden similar sau mai sczut n braele cu MabThera comparativ cu braele de
control: hematotoxicitate, infecie neutropenic, infecia tractului urinar, tulburri senzoriale, pirexie.
Semne i simptome sugestive unei reacii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50%
dintre pacienii din studiile clinice i au fost predominant observate n timpul primei perfuzii, de obicei
n primele dou ore. Aceste simptome au cuprins n principal febr, frisoane, rigiditate. Alte simptome
au inclus hiperemie facial, angioedem, bronhospasm, vrsturi, grea, urticarie/erupie cutanat,
fatigabilitate, cefalee, iritaie faringian, rinit, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterial,
hipotensiune arterial, dispnee, dispepsie, astenie i aspecte ale sindromului de liz tumoral. Reacii
grave cauzate de perfuzie (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arterial) au aprut la pn la 12%
dintre cazuri. Reacii suplimentare raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie atrial,
edem pulmonar i trombocitopenie acut reversibil. Agravarea afeciunilor cardiace preexistente, ca
de exemplu angina pectoral sau insuficiena cardiac congestiv sau tulburri cardiace grave
(insuficien cardiac, infarct miocardic, fibrilaie atrial), edemul pulmonar, insuficien multipl de
organe, sindromul de liz tumoral, sindromul de eliberare de citokine, insuficiena renal si
insuficiena respiratorie au fost raportate cu frecven mai mic sau necunoscut. Incidena
simptomelor cauzate de perfuzie a sczut substanial cu perfuziile ulterioare i apare la < 1% dintre
pacieni pn la ciclul opt de terapie cu MabThera.
Descrierea reaciilor adverse selectate
Infecii
MabThera a indus scderea numrului celulelor B la 70-80% din pacieni, dar a fost asociat cu o
scdere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un numr mic de pacieni.
Infecii localizate cu candida i Herpes zoster au fost raportate cu o inciden mai mare n braul care
conine MabThera din studiile randomizate. Infecii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre
pacieni tratai cu MabThera n monoterapie. Frecvene mai mari de infecii generale, inclusiv infecii
de grad 3 sau 4, au fost observate n timpul tratamentului de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani
comparativ cu observaia. n decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate
cumulativ n ceea ce privete infeciile. n plus, alte infecii virale grave, fie noi, reactivate sau
agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate n timpul tratamentului cu MabThera.
Majoritatea pacienilor au fost tratai cu MabThera n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui
transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecii virale grave sunt infeciile
determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian i Virus Herpes
Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocal progresiv (LMP)) i virusul hepatitic C. n
studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letal aprut dup progresia bolii i
repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind
la pacienii la care s-a administrat MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic. La pacienii cu
LLC cu recderi/refractar, incidena infeciei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare i infecie
primar) a fost de 2% pentru R-FC vs. 0% pentru FC. La pacienii expui la MabThera cu sarcom
Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au aprut n indicaii
neaprobate i majoritatea pacienilor erau HIV pozitivi.
Reacii adverse hematologice
n studiile clinice cu MabThera n monoterapie administrat pentru 4 sptmni, afectrile
hematologice au aprut la un numr mic de pacieni i au fost n general uoare i reversibile.
Neutropenie sever (grad 3/4) a fost raportat la 4,2% din numrul pacienilor, anemie sever a fost
raportat la 1,1% dintre pacieni i trombocitopenie sever a fost raportat la 1,7% dintre pacieni. n
timpul terapiei de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) i
neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o inciden mai mare comparativ cu
observaia. Incidena trombocitopeniei a fost sczut (< 1%, grad 3/4) i nu au fost diferene ntre
braele de studiu. n timpul curei de tratament n studiile cu MabThera n asociere cu chimioterapie,
leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP
24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% n LLC netratat anterior),
pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% n LLC netratat anterior) au fost obinuit raportate cu o frecven
16
mai mare comparativ cu chimioterapia singur. Totui, incidena mai mare a neutropeniei la pacienii
tratai cu MabThera i chimioterapie nu a fost asociat cu o inciden mai mare a infeciilor i
infestrilor comparativ cu pacienii tratai numai cu chimioterapie. Studiile n LLC netratat anterior i
cu recderi/refractar au stabilit c pn la 25% dintre pacienii tratai cu R-FC au prezentat
neutropenie prelungit (definit ca numrul neutrofilelor care rmne sub 1x109/l ntre zilele 24 i 42
dup ultima doz) sau aprut cu un debut ntrziat (definit ca numrul neutrofilelor sub 1x109/l la
mai mult de 42 zile dup ultima doz la pacienii fr antecedente de neutropenie prelungit sau care
s-au recuperat nainte de ziua 42) dup tratamentul cu MabThera plus FC. Nu au fost diferene
raportate pentru incidena anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardiv aprut la mai
mult de patru sptmni dup ultima perfuzie de MabThera. n studiile clinice de prim linie n LLC,
pacienii cu stadiul C Binet au avut mai multe reacii adverse n braul R-FC comparativ cu cei din
braul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). n studiul clinic n LLC cu recderi/refractar a fost raportat
trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacieni n grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacieni n
grupul FC.
n studiile clinice cu MabThera la pacieni cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat creterea
tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM dup iniierea terapiei, care a putut fi asociat cu
hipervscozitate i simptome asociate. De obicei, creterea tranzitorie a IgM a revenit cel puin la
nivelul iniial n urmtoarele 4 luni.
Reacii adverse cardiovasculare
Reaciile cardiovasculare n timpul studiilor clinice cu MabThera n monoterapie au fost raportate la
18,8% din pacieni, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterial i
hipertensiunea arterial. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie
ventricular i supraventricular) i angin pectoral n timpul perfuziei. n timpul terapiei de
ntreinere, incidena tulburrilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabil ntre pacienii tratai cu
MabThera i cei din observaie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave
(inclusiv fibrilaie atrial, infarct miocardic, insuficien ventricular stng, ischemie miocardic) la
3% dintre pacienii tratai cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflai pe observaie. n studiile
care au evaluat MabThera n asociere cu chimioterapie, incidena aritmiilor cardiace de grad 3 i 4,
predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia i flutter/fibrilaie atrial, a fost mai mare n
grupul R-CHOP (14 pacieni, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacieni, 1,5%). Toate aceste
aritmii au aprut, fie n contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiii predispozante cum ar
fi febra, infecia, infarctul miocardic acut sau afeciuni respiratorii i cardiovasculare preexistente. Nu
s-a observat o diferen ntre grupul R-CHOP i CHOP n incidena altor evenimente cardiace de grad
3 i 4 incluznd insuficiena cardiac, boal miocardic i manifestri de boal arterial coronarian.
n LLC, incidena global a afeciunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mic n ambele studii clinice,
cel de prim linie (4% R-FC, 3% FC) i cel din LLC cu recderi/refractar (4% R-FC, 4% FC).
Aparat respirator
Au fost raportate cazuri de boal pulmonar interstiial, unele finalizate cu deces.
Tulburri neurologice
n timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducie coninnd R-CHOP pentru cel mult
opt cicluri), patru pacieni (2%) din grupul R-CHOP, toi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat
accidente tromboembolice cerebrovasculare n timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio
diferen ntre cele dou grupuri de tratament privind incidena altor evenimente tromboembolice. n
schimb, trei pacieni din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au
aprut n perioada urmtoare tratamentului. n LLC, incidena global a afeciunilor sistemului nervos
de grad 3 sau 4 a fost mic n ambele studii clinice, cel de prim linie (4% R-FC, 4% FC) i cel din
LLC cu recderi/refractar (3% R-FC, 3% FC).
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar reversibil (SEPR) / sindrom de
leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i simptomele au inclus tulburri de
vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr hipertensiune asociat. Diagnosticul de
SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea
factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial,
17
19
Tabel 2
Aparate,
sisteme i
organe
Infecii i
infestri
Sumarul reaciilor adverse raportate n studiile clinice sau n timpul perioadei dup
autorizare aprute la pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu MabThera
Foarte frecvente
infecia tractului
respirator superior,
infecii ale tractului
urinar
Tulburri
metabolice i
de nutriie
Tulburri ale
sistemului
nervos
Tulburri
cutanate i ale
esutului
subcutanat
Tulburri
psihice
Tulburri
gastrointestinale
Rare
bronite, sinuzite,
gastroenterit, tinea
pedis
neutropenie
cu debut
ntrziat2
angin
pectoral,
fibrilaie
atrial,
insuficien
cardiac,
infarct
miocardic
Foarte rare
LMP,
reactivarea
hepatitei B
neutropenie1
Tulburri
hematologice
i limfatice
Tulburri
cardiace
Tulburri ale
sistemului
imunitar
Tulburri
generale i la
nivelul locului
de
administrare
Mai puin
frecvente
Frecvente
reacii
asemntoare
bolii serului
flutter atrial
reacii datorate
perfuziei
(hipertensiune, grea,
erupie cutanat,
pirexie, prurit,
urticarie, iritaie
faringian, bufeuri,
hipotensiune, rinit,
rigiditate, tahicardie,
fatigabilitate, durere
orofaringian, edem
periferic, eritem)
reacii datorate
perfuziei (edem
generalizat,
bronhospasm,
wheezing, edem
laringeal, edem
angioneurotic,
prurit generalizat,
anafilaxie, reacii
anafilactoide)
hipercolesterolemie
cefalee
parestezie, migren,
ameeli, sciatic
alopecie
necroliza
epidermic
toxic,
(sindrom
Lyell), sindrom
StevensJohnson5
depresie, anxietate
dispepsie, diaree,
reflux gastroesofagian, ulceraii la
nivelul gurii, durere la
nivelul abdomenului
superior
artralgie/durere
Tulburri
musculo-scheletal,
musculoartroz, bursit
scheletice
scderea valorilor
scderea valorilor
Investigaii
IgM4
IgG4
diagnostice
1
Categoria de frecven provine din valorile testelor de laborator, colectate n studiile clinice n cadrul monitorizrii de rutin
n laborator.
2
Categoria de frecven provine din datele obinute dup punerea pe pia.
3
Reacii aprute n timpul sau n decurs de 24 ore de la perfuzie. Vezi de asemenea reaciile cauzate de perfuzie de mai jos.
IRR pot aprea ca rezultat al hipersensibilitii i/sau la mecanismul de aciune.
4
Include observaiile colectate n cadrul monitorizrii de rutin n laborator.
5
Include cazuri letale
20
Diagnosticul de SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus
la recunoaterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului,
hipertensiunea arterial, terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Neutropenie
Au fost observate evenimente de neutropenie asociate tratamentului cu MabThera, dintre care
majoritatea au fost tranzitorii i de severitate uoar sau moderat. Neutropenia poate s apar la
cteva luni dup administrarea MabThera (vezi pct. 4.4).
n perioadele controlate placebo din studiile clinice, 0,94% (13/1382) dintre pacienii tratai cu
MabThera i 0,27% (2/731) dintre pacienii tratai cu placebo au prezentat neutropenie sever.
Evenimentele neutropenice, incluznd neutropenia sever cu debut ntrziat i persistent, au fost
raportate rar dup punerea pe pia, unele dintre acestea fiind asociate cu infecii letale.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliz epidermic toxic (sindrom Lyell) i sindrom StevensJohnson, unele cu evoluie letal.
Valori anormale ale testelor de laborator
La pacienii cu PR tratai cu MabThera a fost observat hipogamaglobulinemia (valorile IgG sau IgM
sub limita inferioar normal). Dup scderea valorilor IgG sau IgM, rata tuturor infeciilor sau a
infeciilor grave nu a crescut (vezi pct. 4.4).
La pacienii copii i adolesceni tratai cu MabThera a fost observat un numr mic de cazuri raportate
spontan i din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, n unele cazuri sever i necesitnd
tratament de substituie cu imunoglobulin pe termen lung. Consecinele pe termen lung ale depleiei
celulelor B la pacienii copii si adolesceni nu se cunosc.
Experiena n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
n cadrul studiilor clinice n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic, 99 de pacieni
au fost tratai cu MabThera (375 mg/m2, o dat pe sptmn timp de 4 sptmni) i glococorticoizi
(vezi pct.5.1).
Lista tabelar a reaciilor adverse
RA listate n Tabelul 3 au fost toate evenimente adverse care au aprut cu o inciden 5% n grupul
tratat cu MabThera.
Tabel 3 Reacii adverse care au aprut la 6 luni la 5% dintre pacienii tratai cu Mabthera, i
cu o frecven mai mare dect la cei din grupul comparator, n studiul clinic pivot.
Aparate, organe i sisteme
Rituximab
Reacie advers
(n=99)
7%
Tulburri gastro-intestinale
Diaree
18%
Dispepsie
6%
22
Rituximab
Reacie advers
(n=99)
Constipaie
5%
16%
5%
Infecii i infestri
Infecie a tractului urinar
7%
Bronit
5%
Herpes zoster
5%
Nazofaringite
5%
Investigaii diagnostice
Valori sczute ale hemoglobinei
6%
5%
18%
Artralgie
15%
Dorsalgie
10%
Slbiciune muscular
5%
Dureri musculo-scheletice
5%
5%
10%
Tremor
10%
Tulburri psihice
Insomnie
14%
23
Rituximab
Reacie advers
(n=99)
12%
Dispnee
11%
Epistaxis
11%
Congestie nazal
6%
7%
Tulburri vasculare
Hipertensiune arterial
12%
Hiperemie facial
5%
24
Evenimente neurologice
La pacienii cu afeciuni autoimune au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar
reversibil (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i
simptomele au inclus tulburri de vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr
hipertensiune arterial asociat. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic
cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd
boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial, terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Reactivarea hepatitei B
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora li s-a administrat
MabThera, s-a raportat n perioada de dup punerea pe pia a medicamentului, un numr mic de
cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu evoluie letal.
Hipogamaglobulinemie
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic tratai cu MabThera a fost
observat hipogamaglobulinemie (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioar a normalului). La 6 luni, n
studiul de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ, n grupul tratat cu
MabThera, valorile IgA, IgG i IgM au sczut la respectiv 27%, 58% i 51% dintre pacienii care au
avut valorile imunoglobulinei normale la momentul iniial, n comparaie cu 25%, 50% i 46% n
grupul tratat cu ciclofosfamid. La pacienii cu valori sczute ale IgA, IgG sau IgM nu a existat nici o
rat de cretere n infecii generale sau infecii grave.
Neutropenie
n studiul clinic de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ cu MabThera,
n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic, 24% dintre pacienii din grupul tratat cu
MabThera (schem unic de tratament) i 23% dintre pacienii din grupul tratat cu ciclofosfamid au
dezvoltat neutropenie de grad 3 CTC sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociat cu o cretere a
numrului de infecii grave observate la pacienii tratai cu MabThera. Efectul schemei multiple de
tratament cu MabThera n dezvoltarea neutropeniei la pacieni cu granulomatoz cu poliangeit i
poliangeit microscopic nu a fost studiat n studii clinice.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliz epidermic toxic (sindrom Lyell) i sindrom StevensJohnson, unele cu evoluie letal.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9
Supradozaj
Exist experien limitat n studiile clinice la om cu doze mai mari dect doza aprobat de MabThera
forma farmaceutic intravenoas. Cea mai mare doz intravenoas de MabThera testat la om pn n
prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testat ntr-un studiu de cretere a dozei la pacienii cu
leucemie limfocitar cronic. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguran.
Pacienii care prezint supradozaj trebuie s ntrerup imediat perfuzia i s fie atent monitorizai.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu
au raportat reacii adverse. Cele dou evenimente adverse raportate au fost simptome asemntoare
gripei, la o doz de rituximab 1,8 g i insuficien respiratorie letal, la o doz de rituximab 2 g.
25
5.
PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: ageni antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.
Rituximab se leag specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoprotein
neglicozilat, situat pe limfocitele pre-B i B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numrul
total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.
CD20 se gsete att pe celulele B normale, ct i pe cele maligne, dar nu pe celulele stem
hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de esut normal. Acest
antigen nu ptrunde n interior dup legarea anticorpilor i nu se desprinde de pe suprafaa celular.
CD20 nu circul n plasm ca un antigen liber i, de aceea, nu intr n competiie pentru legarea
anticorpilor.
Fragmentul Fab al rituximab se leag de antigenul CD20 de pe limfocitele B i devine capabil s
medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii
celulare se numr citotoxicitatea dependent de complement (CDC) care rezult din legarea C1q i
citotoxicitatea celular dependent de anticorpi (ADCC) mediat prin unul sau mai muli receptori Fc
pe suprafaa granulocitelor, macrofagelor i celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat c legarea
rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaa limfocitelor B induce moartea celular prin apoptoz.
Numrul celulelor B periferice a sczut sub valoarea normal dup administrarea primei doze de
MabThera. La pacienii tratai pentru maligniti hematologice, recuperarea celulelor B a nceput n
decursul a 6 luni de tratament i n general a revenit la limite normale n decurs de 12 luni dup
terminarea tratamentului, dei la unii pacieni aceasta poate dura mai mult timp (pn la un timp mediu
de recuperare de 23 luni dup tratamentul de inducie). La pacienii cu poliartrit reumatoid, depleia
imediat a celulelor B n sngele periferic a fost observat dup dou perfuzii a 1000 mg MabThera,
administrate la un interval de 14 zile. Numrul celulelor B din sngele periferic ncepe s creasc din
sptmna 24, iar repopularea cu celule B a fost observat la majoritatea pacienilor din sptmna 40,
indiferent dac MabThera a fost administrat ca monoterapie sau n combinaie cu metotrexat. Un
procent mic de pacieni a prezentat depleie de celule B periferice prelungit o perioad de 2 ani sau
mai mult, de la ultima lor doz de MabThera. La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau
poliangeit microscopic, numrul de celule B periferice din snge a sczut la <10 celule/ l dup
administrarea a dou perfuzii sptmnale de rituximab 375 mg/m2 i au rmas la acest nivel n cazul
celor mai muli pacieni pn la sfritul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacienilor (81%) a prezentat
semne de revenire la normal a celulelor B, cu un numr >10 celule/l n luna 12, crescnd la 87%
dintre pacieni n luna 18.
Experiena clinic n limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar cronic
Limfom folicular
Monoterapie
Terapia iniial, sptmnal, pentru 4 doze
ntr-un studiu clinic pivot, 166 pacieni cu limfom non-Hodgkin cu celule B, de grad mic sau folicular,
recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera administrat n perfuzie intravenoas o
dat pe sptmn, timp de patru sptmni. Rata de rspuns global (RRG) la populaia cu intenie de
tratament (ITT) a fost de 48% (I95% 41%-56%) cu un procent de rspuns complet (RC) de 6% i rata
de rspuns parial (RP) de 42%. Timpul pn la progresia bolii (TPP), median proiectat, pentru
pacienii care au rspuns la tratament a fost de 13 luni. ntr-o analiz a unui subgrup, RRG a fost mai
mare la pacienii cu IWF subtipurile histologice B, C i D comparativ cu IWF subtipul A (58% vs.
12%) i mai mare la pacienii la care cea mai mare leziune a fost < 5 cm fa de > 7 cm n cel mai
mare diametru (53% vs. 38%) i mai mare la pacienii care au recidiv chimiosensibil fa de
pacienii cu recidiv chimiorezistent (definit ca durat a rspunsului < 3 luni) (50% vs. 22%). RRG
26
la pacienii tratai anterior cu transplant autolog de mduv osoas (ABMT) a fost de 78% fa de 43%
la pacienii fr transplant autolog. Vrsta, sexul pacienilor, gradul limfomului, diagnosticul iniial,
prezena sau absena unei mase tumorale mari, LDH normal sau crescut, prezena sau nu a bolii
extraganglionare nu au efect semnificativ statistic (testul Fisher) asupra rspunsului la MabThera. O
corelaie semnificativ statistic a fost observat ntre ratele de rspuns i afectarea mduvei osoase.
40% din pacienii cu afectare a mduvei osoase au rspuns la tratament fa de 59% din pacienii care
nu au prezentat afectarea mduvei osoase (p=0,0186). Aceste observaii nu au fost susinute de analiza
logistic regresiv n care urmtorii factori au fost identificai ca factori de prognostic: tipul histologic,
pozitivitatea bcl-2 la iniierea terapiei, rezistena la ultima chimioterapie i masa tumoral mare.
Tratamentul iniial, sptmnal pentru 8 doze
ntr-un studiu clinic multicentric, cu bra unic, 37 pacieni cu limfom de grad mic sau folicular nonHodgkin, cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera n perfuzie
intravenoas, administrat sptmnal, n 8 doze. RRG a fost de 57% (95% Interval de ncredere (I);
41% - 73%; rspuns complet 14% i parial 43%) cu un TPP median proiectat pentru pacienii care
rspund la tratament de 19,4 luni (n intervalul de 5,3 pn la 38,9 luni).
Tratamentul iniial, pacieni cu mas tumoral mare, sptmnal pentru 4 doze
n datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacieni cu recidiv sau chimiorezisten, cu mas
tumoral mare (o singur leziune 10 cm n diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule B
de grad mic, au primit 375 mg/m2 MabThera n perfuzie intravenoas, sptmnal n 4 doze. RRG a
fost de 36% (I95% 21% - 51%; rspuns complet 3% i parial 33%) cu un TPP median pentru
pacienii care au rspuns la terapie de 9,6 luni (n intervalul 4,5 la 26,8 luni).
Reluarea tratamentului, sptmnal pentru 4 doze
ntr-un studiu clinic multicentric, cu bra unic, 58 pacieni cu limfom de grad mic sau folicular nonHodgkin cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, care au obinut rspuns clinic obiectiv ntr-o prim
faz cu terapie cu MabThera, au fost retratai cu 375 mg/m2 MabThera n perfuzie intravenoas,
administrat sptmnal n 4 doze. Trei dintre pacieni au primit 2 cure de tratament cu MabThera
nainte de includerea n studiu i o a treia cur n timpul studiului. Doi pacieni au fost retratai de 2 ori
n cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluri de tratament, RRG a fost de 38% (I95% 26% - 51%;
rspuns complet 10% i parial 28%) cu un TPP median proiectat pentru pacienii care rspund terapiei
de 17,8 luni (n interval de 5,4 pn la 26,6 luni). Acesta este comparabil n mod favorabil cu TPP
obinut dup prima cur de tratament cu MabThera (12,4 luni).
Terapie iniial, n asociere cu chimioterapie
ntr-un studiu clinic deschis randomizat, un numr total de 322 pacieni netratai anterior, cu limfom
folicular au fost randomizai s primeasc fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamid 750 mg/m2,
vincristin 1,4 mg/m2 pn la un maximum de 2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2/zi n zilele 1-5)
la fiecare 3 sptmni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 n asociere cu CVP (R-CVP).
MabThera a fost administrat n prima zi a fiecrui ciclu de tratament. Un numr total de 321 pacieni
(162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie i au fost analizai pentru eficacitatea terapiei. Timpul
median de urmrire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ fa de CVP pentru
obiectivul primar al studiului, timpul pn la eecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul logrank). Proporia pacienilor cu rspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001
testul Chi-Square) n grupul R-CVP (80,9%) dect n grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a
prelungit semnificativ timpul pn la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni i
respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata median de rspuns a fost 37,7 luni n grupul
R-CVP i de 13,5 luni n grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).
Diferena dintre grupurile de tratament cu privire la supravieuirea global a artat o diferen
semnificativ clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieuire la 53 de luni
au fost de 80,9% pentru pacienii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienii din grupul
CVP.
27
Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit MabThera n asociere cu alt regim
chimioterapic n afar de CVP (CHOP, MCP, CHVP/-Interferon), au artat de asemenea mbuntiri
semnificative n ratele de rspuns, parametrii dependeni de timp ca i n supravieuirea global.
Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate n tabelul 4.
Tabel 4
Studiu
Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de faz III care
evalueaz beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie n limfomul
folicular
Valoare median Ratele
FU
Tratament,
RC,
a TPE/SFP/ SFE
Median, RRG, %
SG,
n
%
luni
%
Luni
M39021
CVP, 159
R-CVP, 162
GLSG00
CHOP, 205
R-CHOP,
223
OSHO-39
MCP, 96
R-MCP, 105
FL2000
CHVP-IFN,
183
R-CHVPIFN, 175
53
57
81
10
41
Valoare median a
TPP:
14,7
33,6
P< 0,0001
18
90
96
17
20
Valoare median a
TPE: 2,6 ani
Neatins
p < 0,001
18-luni
90
95
p = 0,016
25
50
Valoare median a
SFP: 28,8
Neatins
p < 0,0001
48-luni
74
87
p = 0,0096
49
76
EFS Median: 36
Neatins
p < 0,0001
42-luni
84
91
p = 0,029
47
42
75
92
85
94
53-luni
71,1
80,9
p=0,029
Terapia de ntreinere
Limfom folicular netratat anterior
ntr-un studiu prospectiv, deschis, internaional, multicentric, de faz III, 1193 pacieni cu limfom
folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inducie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268)
sau R-FCM (n=44), n funcie de alegerea investigatorului. n total, 1078 pacieni au rspuns la terapia
de inducie, dintre care 1018 au fost randomizai pentru terapia de ntreinere cu MabThera (n=505)
sau observaie (n=513). Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate n ceea ce privete
caracteristicile iniiale i statusul bolii. Tratamentul de ntreinere cu MabThera const n
administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafa corporal la fiecare 2 luni, pn la
progresia bolii sau pentru o perioad de maximum doi ani.
Dup un timp median de observaie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de ntreinere cu
MabThera a dus la obinerea unei mbuntiri semnificative statistic i relevante clinic a obiectivului
primar al studiului, supravieuirea fr progresie (SFP), evaluat de investigator, n comparaie cu
observaia la pacienii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 5).
28
iniiale i statusul bolii. Un total de 334 pacieni care au prezentat remisiune complet sau parial
dup terapia de inducie au fost randomizai, n a doua etap, pentru terapia de ntreinere (n=167) sau
observaie (n=167). Tratamentul de ntreinere cu MabThera const n administrarea unei perfuzii de
MabThera, 375 mg/m2 suprafa corporal la fiecare 3 luni, pentru o perioad de maximum doi ani sau
pn la progresia bolii.
Analiza final a eficacitii a inclus toi pacienii randomizai n ambele etape ale studiului. Dup o
perioad de observaie de 31 luni pentru pacienii randomizai n etapa de inducie, rezultatele pentru
braul R-CHOP au fost semnificativ mbuntite comparativ cu braul CHOP, la pacienii cu limfom
folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 6).
Tabel 6
Eficacitate
primar
RRG2)
RC2)
RP2)
74%
16%
58%
87%
29%
58%
0,0003
0,0005
0,9449
na
na
na
1)
2)
Pentru pacienii randomizai n etapa de ntreinere a studiului, timpul median de observaie a fost de
28 luni. Tratamentul de ntreinere cu MabThera duce la o mbuntire semnificativ statistic i
relevant clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare n etapa de
ntreinere pn la recdere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braul observaional (p < 0,0001
testul log-rank). Valoarea median a SFP a fost de 42,2 luni n braul cu MabThera ca tratament de
ntreinere comparativ cu 14,3 luni n braul observaional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de
boal progresiv sau deces a fost redus cu 61% n braul cu MabThera ca tratament de ntreinere
comparativ cu braul observaional (I 95%, 45%-72%). Estimrile ratelor fr progresie Kaplan-Meier
la 12 luni au fost de 78% n grupul cu MabThera fa de 57% n grupul observaional. O analiz a
supravieuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de ntreinere cu MabThera
comparativ cu grupul observaional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de ntreinere cu
MabThera reduce riscul de deces cu 56% (I 95%; 22%-75%).
30
Tabel 7
NR
NR
0,0039
56%
20,1
38,8
< 0,0001
50%
Supravieuirea fr semne de
boala
Subgrup de analiz
SFP
CHOP
R-CHOP
CR
PR
16,5
53,7
0,0003
67%
11,6
22,1
14,3
14,3
37,5
51,9
52,8
37,8
< 0,0001
0,0071
0,0008
< 0,0001
71%
46%
64%
54%
NR
NR
NR
NR
0,0348
0,0482
55%
56%
OS
CHOP
R-CHOP
35 luni n braul R-CHOP comparativ cu 13 luni n braul CHOP, reprezentnd o reducere a riscului de
41%. La 24 luni, estimrile pentru supravieuirea global au fost de 68,2% n braul R-CHOP
comparativ cu 57,4% n braul CHOP. O analiz subsecvent a supravieuirii globale, efectuat ntr-o
perioad median de urmrire de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP fa de
tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentnd o reducere a riscului de 32%.
Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de rspuns, supravieuirea fr progresia bolii,
supravieuirea fr semne de boal, durata rspunsului) demonstreaz efectele tratamentului cu
R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata rspunsului complet dup 8 cicluri de tratament a
fost de 76,2% n grupul R-CHOP i de 62,4% n grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii
a fost redus cu 46% iar riscul de recdere cu 51%.
n toate subgrupurile de pacieni (sex, vrst, IPI ajustat n funcie de vrst, stadiul Ann Arbor,
ECOG, 2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumoral mare, localizrile
extraganglionare, afectarea mduvei osoase), ratele de risc pentru supravieuirea fr evenimente i
supravieuirea global (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95.
R-CHOP a fost asociat cu mbuntirea rezultatelor att a pacienilor cu risc mare ct i a celor cu risc
mic, n concordan cu IPI ajustat n funcie de vrst.
Rezultate ale testelor clinice de laborator
La 67 pacieni testai pentru anticorpi umani antioarece (HAMA), nu s-a observat niciun rspuns. Din
356 pacieni testai pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacieni) au fost pozitivi.
Leucemia limfocitar cronic
n dou studii deschise, randomizate, un numr total de 817 pacieni netratai anterior i 552 pacieni
cu LLC cu recderi/refractar au fost randomizai s primeasc fie chimioterapie FC (fludarabin
25 mg/m2, ciclofosfamid 250 mg/m2, n zilele 1-3) la fiecare 4 sptmni pentru 6 cicluri, fie
MabThera n asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrat n doz de 375 mg/m2 n timpul
primului ciclu, cu o zi nainte de chimioterapie i n doz de 500 mg/m2 n ziua 1 a fiecrui ciclu
ulterior de tratament. Pacienii au fost exclui din studiu, n LLC cu recderi/refractar, dac au fost
tratai anterior cu anticorpi monoclonali sau dac au fost refractari (definit ca eec de a obine o
remisie parial pentru cel puin 6 luni) la fludarabin sau orice analog nucleozidic. Un numr total de
810 pacieni (403 R-FC, 407 FC) din studiul de prim linie (Tabel 8a i Tabel 8b) i 552 pacieni (276
R-FC, 276 FC) din studiul n LLC cu recderi/refractar (Tabel 9) au fost analizai pentru eficacitate.
n studiul de prim linie, dup un timp median de observaie de 48,1 luni, valoarea median a SFP a
fost de 55 luni n grupul R-FC i de 33 luni n grupul FC (p < 0,0001, testul log-rank). Analiza
supravieuirii globale a artat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC fa de chimioterapia
FC singur (p = 0,0319, testul log-rank) (Tabel 8a). Beneficiul n termenii SFP a fost observat n
majoritatea subgrupurilor de pacieni analizate conform cu riscul de boal la momentul iniial (de
exemplu stadii A-C Binet) (Tabel 8b).
32
Tabel 8a
NR
31,3
72,6%
16,9%
36,2
48,9
NR
51,8
85,8%
36,0%
57,3
60,3
0,0319
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
0,0520
27%
44%
n.a.
n.a.
44%
31%
47,2
69,7
< 0,0001
42%
Rata de rspuns i ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-ptrat. NR: neatins; n.a. nu este disponibil
*: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un RC, nRP, RP
**: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un RC
Tabel 8b
259
263
< 0,0001
Stadiu C Binet
126
126
0,0224
I: Interval de ncredere
33
Tabel 9
51,9
NR
0,2874
17%
Supravieuirea fr evenimente
19,3
28,7
0,0002
36%
58,0%
69,9%
0,0034
n.a.
13,0%
24,3%
0,0007
n.a.
Durata rspunsului*
Supravieuirea fr semne de
boal (DFS)**
Timpul pn la un nou tratament
pentru LLC
27,6
42,2
39,6
39,6
0,0252
0,8842
31%
-6%
34,2
NR
0,0024
35%
Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera n asociere cu alte scheme de
chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i cladribin) pentru tratamentul
pacienilor cu LLC netratat anterior i/sau cu recderi/refractar au demonstrat, de asemenea, rate de
rspuns global cu beneficiu n termenii ratelor SFP, dei cu o toxicitate uor mai crescut (n special
mielotoxicitate). Aceste studii susin utilizarea de MabThera fr nicio chimioterapie.
Date de la aproximativ 180 pacieni tratai anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic
(inclusiv RC) i susin repetarea tratamentului cu MabThera.
Copii i adolesceni
Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii i adolesceni cu limfom folicular i
leucemie limfocitar cronic. Vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.
Experiena clinic n poliartrita reumatoid
Eficacitatea i sigurana tratamentului cu MabThera n remiterea semnelor i simptomelor poliartritei
reumatoide la pacienii cu un rspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate ntr-un studiu
clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul clinic 1).
Studiul clinic 1 a evaluat 517 pacieni care au prezentat un rspuns inadecvat sau intoleran la una sau
mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacienii eligibili au fost diagnosticai cu poliartrit reumatoid
activ, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). MabThera a fost
administrat n dou perfuzii i.v. la interval de 15 zile. Pacienii au primit 2 x 1000 mg perfuzii
intravenoase de MabThera sau placebo n asociere cu MTX. Toi pacienii au primit concomitent
60 mg prednison oral, n zilele 2-7 i 30 mg n zilele 8-14, dup prima perfuzie. Obiectivul primar a
fost proporia de pacieni care realizeaz un rspuns ACR20 n sptmna 24. Pentru obiectivele pe
termen lung, pacienii au fost monitorizai i dup sptmna 24, inclusiv evaluarea radiografic la 56
sptmni i la 104 sptmni. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre
pacieni, din grupul placebo stabilit iniial, au primit MabThera n intervalul dintre sptmna 24 i 56.
34
Studiile clinice cu MabThera la pacienii cu poliartrit n stadiu incipient (pacieni care nu au fost
tratai anterior cu metotrexat i pacieni care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au
fost nc tratai cu inhibitori TNF-alfa) i-au atins obiectivul primar. MabThera nu este indicat acestor
pacieni, deoarece datele de siguran ale tratamentului pe termen lung cu MabThera sunt insuficiente,
mai ales n ceea ce privete riscul dezvoltrii malignitilor i LMP.
Rezultatele activitii bolii
MabThera n asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporia pacienilor care au prezentat o
mbuntire cu cel puin 20% a scorului ACR comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n
monoterapie (Tabel 10). n toate studiile de dezvoltare, beneficiul tratamentului pentru pacieni a fost
similar, independent de vrst, sex, suprafa corporal, ras, numrul tratamentelor anterioare i
statusul bolii.
O mbuntire semnificativ clinic i statistic a fost, de asemenea, observat n toate componentele
individuale ale rspunsului ACR (numrul articulaiilor inflamate i sensibile, evaluarea global a
pacientului i medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii i Proteina C Reactiv
(mg/dl).
Tabel 10
Studiul
clinic 1
36 (18%)
11 (5%)
3 (1%)
44 (22%)
153 (51%)***
80 (27%)***
37 (12%)***
193 (65%)***
-0,34
-1,83***
Rezultat la 24 sptmni
Diferen semnificativ fa de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p 0,0001
Pacienii tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare
a scorului activitii bolii (DAS28) comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n monoterapie
(Tabel 9). Similar, un numr semnificativ mai mare de pacieni tratai cu MabThera i metotrexat au
prezentat un rspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun pn la moderat,
comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n monoterapie (Tabel 10).
Rspuns radiografic
Afectarea structural a articulaiei a fost evaluat radiografic i exprimat prin modificare n Scorul
Sharp Total modificat (mTSS) i a componentelor sale, scorul eroziunii articulare i scorul ngustrii
spaiului articular.
n Studiul clinic 1, la pacienii tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat care au prezentat un
rspuns inadecvat sau intoleran la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la
examenul radiografic, dup 56 sptmni, o progresie semnificativ mai redus comparativ cu pacienii
care au primit iniial metotrexat n monoterapie. La 81% dintre pacienii care au primit iniial
metotrexat n monoterapie, s-a administrat MabThera fie ca terapie de salvare n intervalul dintre
sptmnile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului nainte de sptmna 56. De asemenea, o
proporie mai mare de pacieni crora li s-a administrat iniial MabThera/MTX nu a prezentat
progresie eroziv n intervalul de 56 sptmni (Tabel 11).
35
Tabel 11
MabThera +MTX
2 1000 mg
(n = 273)
2,30
1,01*
1,32
0,60*
0,98
0,41**
46%
52%
53%, NS
60%, NS
Studiul clinic 1
Modificarea medie de la momentul iniial:
Scor Sharp total modificat
150 pacieni randomizai iniial cu placebo + MTX n Studiul clinic 1 au primit cel puin o serie de tratament de RTX + MTX
pe o perioad de un an
* p < 0,05, ** p < 0,001. Abreviere: NS, nesemnificativ
De asemenea, a fost observat pe termen lung inhibarea ratei afectrii articulare progresive. Analiza
radiografic la 2 ani n Studiul clinic 1 a demonstrat reducerea semnificativ a progresiei afectrii
structurii articulare la pacienii care au primit MabThera n asociere cu metotrexat, comparativ cu cei
cu metotrexat n monoterapie, precum i o proporie semnificativ mai mare de pacieni fr progresia
afectrii articulare pe o perioad de 2 ani.
Rezultate privind funcia fizic i calitatea vieii
La pacienii tratai cu MabThera s-a observat o reducere semnificativ a indexului de dizabilitate
(HAQ-DI) i a scorului fatigabilitii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacienii tratai cu
metotrexat n monoterapie. Proporia pacienilor tratai cu MabThera arat o diferen important
clinic minim (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual > 0,22) i a fost de
asemenea mai mare dect n rndul pacienilor tratai cu metotrexat n monoterapie (Tabel 12).
mbuntirea semnificativ a strii de sntate raportat la calitatea vieii a fost de asemenea
observat cu mbuntirea semnificativ a scorului de sntate fizic (PHS) i a scorului de sntate
mental (MHS) a SF-36. Ulterior, o proporie semnificativ mai mare de pacieni a atins MCID pentru
aceste scoruri (Tabel 12).
Tabel 12
0,1
20%
-0,5
n=197
-0,4***
51%
-9,1***
n=294
0,9
13%
1,3
5,8***
48%***
4,7**
20%
38%*
Rezultat la sptmna 24
Diferena semnificativ fa de placebo la momentul principal de evaluare: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p 0,0001
MCID HAQ-DI 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
36
Nivelurile semnificative au fost definite ca * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.
Figura 1:
% de pacienti
Figura 2:
Rspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 sptmni dup fiecare serie
(ntre pacieni, ntre vizite)) la pacieni cu un rspuns inadecvat la inhibitori TNF
(n=146)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ACR20
ACR50
ACR70
Prima
serie
A 2-a
serie
A 3-a
serie
A 4-a
serie
38
Tabel 14
Rata
MabThera
(n = 99)
Ciclofosfamid
(n = 98)
63,6%
53,1%
10,6%
95,1%b I
3,2%, 24,3%) a
I = interval de ncredere.
* Situaia cea mai nefavorabil
a
Non-inferioritatea a fost demonstrat deoarece cea mai sczut valoare ( 3.2%) a fost mai mare dect limita de
non-inferioritate predeterminat ( 20%).
b
Indicele de ncredere 95,1% reflect o cretere de 0,001 alpha la calculul pentru o analiz interimar a eficacitii.
Tabel 15
Ciclofosfamid
Diferena (I 95%)
Numrul total de
pacieni
n=99
n=98
Nou diagnosticai
n=48
n=48
Cu recdere
n=51
n=50
Numrul total de
pacieni
63,6%
53,1%
Nou diagnosticai
60,4%
64,6%
Cu recdere
66,7%
42,0%
Remisiune complet
Proprieti farmacocinetice
Limfom non-Hodgkin
Pe baza analizei farmacocineticii unei populaii de 298 pacieni cu LNH care au primit o singur
perfuzie sau mai multe perfuzii de MabThera, n monoterapie sau n combinaie cu terapie CHOP
(dozele de MabThera administrate variaz de la 100 la 500 mg/m2), la populaia caracteristic se
estimeaz un clearance nespecific (Cl1) i clearance specific (Cl2), cel mai probabil n colaborare cu
celulele B sau ncrctura tumoral i compartimentul central al volumului de distribuie (V1), care au
fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de njumtire prin eliminare estimat pentru
MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numrul iniial al celulelor CD19-pozitive i
mrimea leziunilor tumorale msurabile contribuie la o parte a variabilitii Cl2 al MabThera n datele
de la 161 pacieni care au primit 375 mg/m2 sub form de perfuzie intravenoas pentru 4 doze
sptmnale. Pacienii cu numr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un
Cl2 mai mare. Totui, o mare component a variabilitii individuale rmne pentru Cl2 dup corecia
pentru numrul celulelor CD19-pozitive sau mrimea leziunii tumorale. V1 variaz prin aria suprafeei
corporale (BSA) i terapia CHOP. La aceast variabilitate a V1 (27,1% i 19,0%) a contribuit media
BSA (1,53 pn la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurent, care au fost relativ sczute. Vrsta,
sexul i statusul de performan OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii MabThera. Aceast
analiz sugereaz c ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre co-variabilele testate se ateapt s
nu determine reduceri semnificative n variabilitatea farmacocineticii sale.
MabThera, administrat ca o perfuzie intravenoas la o doz de 375 mg/m2 la intervale sptmnale
pentru 4 doze la 203 pacieni cu LNH netratai anterior cu MabThera, a adus un beneficiu al Cmax
medii dup a patra perfuzie de 486 g/ml (interval ntre 77,5 i 996,6 g/ml). Rituximab a fost
detectabil n serul pacienilor timp de 3 6 luni dup terminarea ultimului tratament.
Dup administrarea de MabThera n doz de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoas la intervale
sptmnale pentru 8 doze, la 37 pacieni cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie
succesiv, situndu-se de la o medie de 243 g/ml (interval 16 582 g/ml) dup prima perfuzie, pn
la 550 g/ml (interval 171 1177 g/ml) dup a opta perfuzie.
Profilul farmacocinetic al MabThera cnd este administrat n 6 perfuzii de cte 375 mg/m2 n
combinaie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat n cazul administrrii
MabThera n monoterapie.
Leucemia limfocitar cronic
MabThera a fost administrat ca o perfuzie intravenoas la o doz a primului ciclu de 375 mg/m2
crescut la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, n asociere cu fludarabina i ciclofosfamida la
pacienii cu LLC. Cmax medie (N=15) a fost de 408 g/ml (interval 97 764 g/ml) dup a cincea
perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de njumtire terminal a fost de 32 zile (interval 14 62
zile).
Poliartrita reumatoid
Dup dou perfuzii intravenoase cu MabThera 1000 mg, la diferen de dou sptmni, timpul de
njumtire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic
40
mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) i volumul de distribuie mediu la starea de
echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). n urma analizei farmacocinetice a populaiei
pentru aceiai parametri, s-au obinut aceleai valori medii ale clearance-ului sistemic i timpului de
njumtire, 0,26 l/zi i respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetic a populaiei a artat c BSA i
sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explic variabilitatea individual a parametrilor
farmacocinetici. Dup ajustarea BSA, subiecii de sex masculin au avut un volum mai mare de
distribuie i un clearance mai rapid comparativ cu subiecii de sex feminin. Diferenele
farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante i nu este necesar ajustarea
dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienii cu insuficien hepatic sau renal.
Farmacocinetica rituximab a fost evaluat dup administrarea intravenoas (i.v.) a dou doze de
500 mg i 1000 mg n zilele 1 i 15 din patru studii clinice. n toate aceste studii, farmacocinetica
rituximab a fost proporional cu doza n intervalul de doze limit studiat. Cmax medie pentru rituximab
seric dup prima perfuzie a fost cuprins ntre 157 pn la 171 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg i
ntre 298 pn la 341 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Dup a doua perfuzie, Cmax medie variaz
ntre 183 pn la 198 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg i ntre 355 pn i 404 g/ml pentru doza de 2
x 1000 mg. Timpul mediu de njumtire prin eliminare este cuprins ntre 15 i 16 zile pentru grupul
cu doza de 2 x 500 mg i ntre 17 i 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost
pentru ambele doze cu 16 pn la 19% mai mare dup a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.
Farmacocinetica rituximab a fost evaluat dup administrarea i.v. a dou doze de 500 mg i 1000 mg
dup reluarea tratamentului n a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric dup prima perfuzie este
cuprins ntre 170 pn la 175 g/ml pentru o doz de 2 x 500 mg i ntre 317 pn la 370 g/ml
pentru doza de 2 x 1000 mg. Dup a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 g/ml pentru doza de 2 x
500 mg i cuprins ntre 377 pn la 386 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de
njumtire prin eliminare dup a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru
doza de 2 x 500 mg i cuprins ntre 21 i 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii
farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor dou serii de tratament.
Pentru populaia cu rspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), dup schema
terapeutic cu aceeai doz (2 x 1000 mg, IV, la interval de dou sptmni), au fost similari, cu o
concentraie plasmatic medie maxim de 369 g/ml i un timp de njumtire terminal mediu de 19,2
zile.
Granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetic a populaiei provenind de la 97 pacieni cu
granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora li s-a administrat 375 mg/m2
MabThera o dat pe sptmn timp de patru administrri, timpul mediu de njumtire plasmatic
prin eliminare estimat a fost de 23 zile (interval, de la 9 la 49 zile). Clearance-ul mediu al rituximab i
volumul de distribuie au fost de 0,313 l/zi (interval, de la 0,116 la 0,726 l/zi) i respectiv 4,50 l
(interval de la 2,25 la 7,39). Parametrii farmacocinetici ai rituximab la aceti pacieni par similari cu
cei observai la pacieni cu poliartrit reumatoid.
5.3
41
Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt
relevante pentru aceast molecul. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili
potenialul carcinogen al rituximab.
Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab asupra fertilitii. n studiile
de toxicitate general la maimuele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor
de reproducere la masculi sau la femele.
6.
PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienilor
Citrat de sodiu
Polisorbat 80
Clorur de sodiu
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric
Ap pentru preparate injectabile
6.2
Incompatibiliti
Nu s-au constatat incompatibiliti ntre MabThera i clorura de polivinil sau pungile de polietilen sau
seturile de perfuzie.
6.3
Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis
30 luni
Medicament diluat
Soluia perfuzabil preparat de MabThera este stabil fizic i chimic 24 ore la 2C 8C i ulterior
12 ore la temperatura camerei.
Din punct de vedere microbiologic, soluia perfuzabil preparat trebuie administrat imediat. Dac nu
a fost utilizat imediat, condiiile i timpul de depozitare naintea utilizrii constituie responsabilitatea
utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 24 ore la 2C 8C, cu excepia cazurilor n
care diluia se face n condiii aseptice validate i controlate.
6.4
A se pstra la frigider (2C 8C). Pstrai flaconul n cutie pentru a fi protejat de lumin.
Pentru condiiile de pstrare ale medicamentului dup diluare, vezi pct. 6.3.
6.5
Flacoane din sticl tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conin 100 mg rituximab n 10 ml. Cutie cu
2 flacoane.
6.6
MabThera este disponibil n flacoane pentru o doz unic, apirogene, fr conservani, sterile.
Se extrage cantitatea necesar de MabThera n condiii aseptice i se dilueaz pn la o concentraie
calculat de rituximab de 1 pn la 4 mg/ml, ntr-o pung de perfuzie steril, apirogen, cu soluie
injectabil de clorur de sodiu 9 mg/ml, (0,9%) sau D-Glucoz 5% n ap. Pentru a amesteca soluia,
se ntoarce punga uor, pentru a evita formarea de spum. Se va asigura sterilitatea soluiilor preparate.
42
Deoarece medicamentul nu conine niciun fel de conservant antimicrobian sau ageni bacteriostatici,
va trebui respectat tehnica aseptic. naintea administrrii, medicamentele administrate parenteral
trebuie examinate vizual, pentru a constata prezena unor eventuale modificri de culoare sau
particule.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile
locale.
7.
8.
EU/1/98/067/001
9.
10.
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
43
1.
2.
3.
FORMA FARMACEUTIC
4.
DATE CLINICE
4.1
Indicaii terapeutice
44
MabThera trebuie administrate sub supravegherea atent a unui profesionist experimentat din
domeniul sntii i ntr-un spaiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare
(vezi pct. 4.4).
Premedicaia constnd dintr-un antipiretic i un antihistaminic, de exemplu paracetamol i
difenhidramin, trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei perfuzii de MabThera.
La pacienii cu limfomul non-Hodgkin i leucemie limfocitar cronic, premedicaia cu glucocorticoizi
trebuie luat n considerare dac MabThera nu este administrat n asociere cu chimioterapie care
conine glucocorticoizi.
La pacienii cu poliartrit reumatoid, premedicaia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie
finalizat cu 30 minute nainte de administrarea perfuziei cu MabThera, pentru a reduce incidena i
severitatea reaciilor cauzate de perfuzie (IRR).
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit (Wegener) sau poliangeit microscopic (MPA), nainte
de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomand tratament cu metilpredninsolon
administrat intravenos timp de 1 pn la 3 zile n doz de 1000 mg pe zi (ultima doz de
metilpredninsolon poate fi administrat n aceeai zi cu prima perfuzie de MabThera). Acest tratament
trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fr a depi 80 mg/zi i sczut treptat
ct mai rapid posibil pe baza necesitii clinice), n timpul i dup tratamentul cu Mabthera.
Doze
Este important s se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur c se administreaz
pacientului forma farmaceutic corespunztoare (forma farmaceutic intravenoas sau subcutanat),
aa cum a fost prescris.
Limfom non-Hodgkin
Limfom folicular non-Hodgkin
Terapie asociat
Doza recomandat de MabThera n asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducie la
pacienii netratai anterior sau pacieni cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2
suprafa corporal pe ciclu, pentru 8 cicluri.
45
46
Poliartrit reumatoid
Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc un card de atenionare a pacientului la fiecare
perfuzie.
O serie de tratament cu MabThera const n dou perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza
recomandat de MabThera este de 1000 mg, administrat sub form de perfuzie intravenoas, urmat
de a doua perfuzie intravenoas de 1000 mg, dup dou sptmni.
La 24 de sptmni de la seria de tratament anterioar trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare.
Repetarea tratamentului trebuie efectuat la acel moment dac activitatea rezidual a bolii persist,
altfel repetarea tratamentului trebuie ntrziat pn cnd reapare activitatea bolii.
Datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, n general, n decurs de 16-24 sptmni
de la cura iniial de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderat cu grij la pacienii
care nu prezint nicio dovad de beneficiu terapeutic n aceast perioad.
Granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
Pacienii tratai cu MabThera trebuie s primeasc cardul de atenionare al pacientului la fiecare
perfuzie.
Doza recomandat de MabThera pentru inducerea tratamentului de remisiune a granulomatozei cu
poliangeit i al poliangeitei microscopice este de 375 mg/m2 suprafa corporal, administrat sub
form de perfuzie intravenoas o dat pe sptmn, timp de 4 sptmni (n total patru perfuzii).
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic se recomand profilaxia
pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PCP) n timpul i dup tratamentul cu MabThera, dup cum
este cazul.
Grupe speciale de pacieni
Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea MabThera la copiii cu vrsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exist date
disponibile.
Pacieni vrstnici
Nu este necesar vreo ajustare a dozei la pacienii vrstnici (vrsta > 65 ani).
Mod de administrare
Soluia preparat de MabThera trebuie administrat sub form de perfuzie intravenoas pe o linie
venoas specific. Nu trebuie administrat intravenos rapid sau n bolus.
Pacienii vor fi monitorizai cu atenie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de
citokine (vezi pct. 4.4). n cazul pacienilor care prezint manifestri ale unor reacii severe, n special
dispnee sever, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie ntrerupt imediat. Pacienii cu limfom nonHodgkin trebuie apoi evaluai pentru depistarea dovezilor de sindrom de liz tumoral, incluznd teste
de laborator adecvate i radiografii toracice pentru a se verifica existena unei infiltrri pulmonare. n
cazul tuturor pacienilor, perfuzia nu va fi reluat pn la remisiunea complet a tuturor simptomelor i
normalizarea valorilor testelor de laborator i rezultatelor radiografiei. n aceast etap, perfuzia poate
fi reluat cu cel mult jumtate din viteza anterioar. n cazul n care se manifest aceleai reacii
adverse grave, se va lua n considerare ntreruperea tratamentului, pe baza evalurii individuale.
IRR uoare i moderate la perfuzie (pct. 4.8) rspund, n general, la reducerea vitezei de perfuzie.
Viteza de perfuzie poate fi crescut dup ameliorarea simptomelor.
47
Prima perfuzie
Viteza de perfuzie iniial recomandat este de 50 mg/or; dup primele 30 minute, aceasta poate fi
crescut treptat cu cte 50 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.
Perfuziile ulterioare
Toate indica iile
Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniial cu o vitez de 100 mg/or i crescute apoi cu
cte 100 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.
Doar poliartrit reumatoid
Schem de perfuzare alternativ, ulterioar, mai rapid:
Dac pacienii nu au avut o reacie grav datorat perfuziei cu prima pefuzie sau urmtoarele perfuzii
la o doz de 1000 mg MabThera administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi
administrat o perfuzie mai rapid pentru a doua pefuzie sau urmtoarele perfuzii folosind aceeai
concentraie ca n perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). ncepei cu o rat de 250
mg/or n primele 30 minute i apoi 600 mg/or n urmtoarele 90 minute. Dac este tolerat o
perfuzare mai rapid, aceast schem de perfuzare poate fi utilizat la administrarea perfuziilor
ulterioare.
Pacienilor care sufer de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv
aritmii sau care au avut reacii anterioare grave datorate perfuziei la orice terapie biologic prealabil
sau la rituximab, nu trebuie s li se administreze perfuzia mai rapid.
4.3
Contraindicaii
48
4.4
51
53
n prezent, exist date limitate referitoare la posibile interaciuni medicamentoase ale MabThera.
La pacienii cu LLC, administrarea concomitent cu MabThera nu pare a avea efect asupra
farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. n plus, nu a existat niciun efect aparent al
fludarabinei i ciclofosfamidei asupra farmacocineticii Mabthera.
Administrarea concomitent cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienii
cu poliartrit reumatoid.
Pacienii cu titruri de anticorpi umani anti-oarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot
dezvolta reacii alergice sau de hipersensibilitate atunci cnd li se administreaz ali anticorpi
monoclonali pentru diagnostic sau tratament.
La pacienii cu poliartrit reumatoid, 283 pacieni au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic
dup terapia cu MabThera. La aceti pacieni rata infeciilor clinic relevante n timpul terapiei cu
MabThera a fost de 6,01 din 100 pacieni pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacieni pe an dup
terapia cu un DMARD biologic.
4.6
54
Alptarea
Nu se cunoate dac rituximab este excretat n laptele matern. Totui, dat fiind faptul c IgG matern se
excreteaz n lapte i rituximab a fost detectat n laptele maimuelor care alpteaz, femeile nu trebuie
s alpteze n timpul tratamentului cu MabThera i timp de 12 luni dup ncheierea tratamentului cu
MabThera.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.
4.7
Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacitii de a conduce vehicule i de a
folosi utilaje, dei activitatea farmacologic i reaciile adverse constatate pn n prezent sugereaz
faptul c MabThera nu ar avea vreo influen sau ar avea o influen neglijabil asupra capacitii de a
conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8
Reacii adverse
IRR (incluznd sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liz tumoral), vezi pct. 4.4.
55
Tabel 1
Aparate,
sisteme i
organe
Infecii i
infestri
Foarte
frecvente
infecii
bacteriene,
infecii virale,
+
bronite
Tulburri
hematologice i
limfatice
neutropenie,
leucopenie,
+
neutropenie
febril,
+
trombocitope
nie
Tulburri ale
sistemului
imunitar
reacii datorate
perfuziei4,
angioedem
Tulburri
metabolice i de
nutriie
Tulburri
psihice
Tulburri ale
sistemului
nervos
Tulburri
oculare
Tulburri
acustice i
vestibulare
Tulburri
cardiace
Frecvente
sepsis,
pneumonie,
+
infecie febril,
+
herpes zoster,
+
infecii ale
tractului respirator,
infecii fungice,
infecii de etiologie
necunoscut,
+
bronite acute,
+
sinuzite, hepatit
B1
anemie,
+
pancitopenie,
+
granulocitopenie
Mai puin
frecvente
Rare
infecii virale
grave2
Pneumocystis
jirovecii
tulburri de
coagulare,
anemie aplastic,
anemie
hemolitic,
limfadenopatie
hipersensibilitate
anafilaxie
Foarte rare
Frecven
necunoscut
LMP
creterea
tranzitorie a
valorilor serice
de IgM3
neutropenie
tardiv3
sindrom de liz
tumoral,
sindrom de
eliberare de
citokine4, boala
serului
trombocitopenie
reversibil
acut asociat
perfuziei4
neuropatie
periferic,
paralizia
nervului facial5
neuropatie
cerebral,
pierderea altor
simuri5
hiperglicemie,
scdere n greutate,
edem periferic,
edem facial,
creterea valorilor
LDH, hipocalcemie
parestezie,
hipoestezie,
agitaie, insomnie,
vasodilataie,
ameeli, anxietate
tulburri de
lacrimaie,
conjunctivit
tinitus, otalgie
+
infarct miocardic4
, aritmie,
+
fibrilaie atrial,
tahicardie, +
tulburri cardiace
i 6
depresie,
nervozitate
tulburri ale
gustului
pierdere sever a
vederii5
pierderea
auzului5
+
insuficien
ventricular
stng,
+
tahicardie
supraventricular,
+
tahicardie
ventricular,
+
angin
pectoral,
+
ischemie
miocardic,
bradicardie
56
tulburri
cardiace
grave4 i 6
insuficien
cardiac4 i 6
Aparate,
sisteme i
organe
Tulburri
vasculare
Foarte
frecvente
Tulburri
respiratorii,
toracice i
mediastinale
Tulburri
gastrointestinale
grea
Afeciuni
cutanate i ale
esutului
subcutanat
prurit, erupie
cutanat,
+
alopecie
Tulburri
musculoscheletice,
osoase i ale
esutului
conjunctiv
Tulburri
renale i ale
cilor urinare
Tulburri
generale i la
nivelul locului
de administrare
Frecvente
hipertensiune
arterial,
hipotensiune
arterial
ortostatic,
hipotensiune
arterial
bronhospasm4,
tulburri
respiratorii, dureri
toracice, dispnee,
intensificarea tusei,
rinit
vrsturi, diaree,
dureri abdominale,
disfagie, stomatit,
constipaie,
dispepsie,
anorexie, iritaie
faringian
urticarie,
transpiraii,
transpiraii
nocturne, +afeciuni
cutanate
Mai puin
frecvente
Rare
Foarte rare
Frecven
necunoscut
vasculit
(predominant
cutanat),
vasculit
leucocitoclastic
astm bronic,
broniolit
obliterant,
tulburri
pulmonare,
hipoxie
distensie
abdominal
afeciune
pulmonar
interstiial7
insuficien
respiratorie4
infiltrate
pulmonare
perforaie
gastrointestinal7
afeciuni
cutanate buloase
severe, sindrom
Stevens-Johnson
necroliz
epidermic
toxic (sindrom
Lyell)7
hipertonie, mialgie,
artralgie, dorsalgii,
dureri cervicale,
durere
insuficien
renal4
febr, frison,
astenie, cefalee
durere la nivelul
tumorii, hiperemie
facial, stare
general de ru,
sindrom pseudogripal, +oboseal,
+
frison,
+
insuficien
multipl de organe4
durere la locul de
perfuzie
scderea
Investigaii
valorilor IgG
diagnostice
Pentru fiecare termen, calcularea frecvenei s-a bazat pe reaciile de toate gradele (de la uoare la severe), cu excepia termenilor
marcai cu "+" pentru care calcularea frecvenei s-a bazat numai pe reaciile severe ( grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost
raportate numai reaciile cu cea mai mare frecven din studiile clinice
1
include reactivri i infecii primare; frecvena s-a bazat pe schema R-FC n LLC cu recderi/refractar
2
vezi de asemenea pct. infecii de mai jos
3
vezi de asemenea pct. reacii adverse hematologice de mai jos
4
vezi de asemenea pct. reacii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale
5
semne i simptome ale neuropatiei cerebrale aprute la momente diferite pn la cteva luni dup terminarea terapiei cu MabThera
6
observate n principal la pacienii cu afeciuni cardiace preexistente i/sau chimioterapie cardiotoxic i au fost asociate mai ales cu
IRR
7
include cazuri letale
Urmtorii termeni au fost raportai ca evenimente adverse n timpul studiilor clinice, totui, au fost
raportai cu o inciden similar sau mai sczut n braele cu MabThera comparativ cu braele de
control: hematotoxicitate, infecie neutropenic, infecia tractului urinar, tulburri senzoriale, pirexie.
57
Semne i simptome sugestive a unei IRR au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienii din
studiile clinice i au fost predominant observate n timpul primei perfuzii, de obicei n primele dou
ore. Aceste simptome au cuprins n principal febr, frisoane, rigiditate. Alte simptome au inclus
hiperemie facial, angioedem, bronhospasm, vrsturi, grea, urticarie/erupie cutanat, fatigabilitate,
cefalee, iritaie faringian, rinit, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterial, hipotensiune
arterial, dispnee, dispepsie, astenie i aspecte ale sindromului de liz tumoral. IRR grave (cum ar fi
bronhospasm, hipotensiune arterial) au aprut la pn la 12% dintre cazuri. Reacii suplimentare
raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie atrial, edem pulmonar i trombocitopenie
acut reversibil. Agravarea afeciunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectoral sau
insuficiena cardiac congestiv sau tulburri cardiace grave (insuficien cardiac, infarct miocardic,
fibrilaie atrial), edemul pulmonar, insuficien multipl de organe, sindromul de liz tumoral,
sindromul de eliberare de citokine, insuficiena renal si insuficiena respiratorie au fost raportate cu
frecven mai mic sau necunoscut. Incidena simptomelor cauzate de perfuzie a sczut substanial cu
perfuziile ulterioare i apare la < 1% dintre pacieni pn la ciclul opt de terapie cu MabThera.
Descrierea reaciilor adverse selectate
Infecii
MabThera a indus scderea numrului celulelor B la 70-80% din pacieni, dar a fost asociat cu o
scdere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un numr mic de pacieni.
Infecii localizate cu candida i Herpes zoster au fost raportate cu o inciden mai mare n braul care
conine MabThera din studiile randomizate. Infecii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre
pacieni tratai cu MabThera n monoterapie. Frecvene mai mari de infecii generale, inclusiv infecii
de grad 3 sau 4, au fost observate n timpul tratamentului de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani
comparativ cu observaia. n decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate
cumulativ n ceea ce privete infeciile. n plus, alte infecii virale grave, fie noi, reactivate sau
agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate n timpul tratamentului cu MabThera.
Majoritatea pacienilor au fost tratai cu MabThera n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui
transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecii virale grave sunt infeciile
determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian i Virus Herpes
Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocal progresiv (LMP)) i virusul hepatitic C. n
studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letal aprut dup progresia bolii i
repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind
la pacienii la care s-a administrat MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic. La pacienii cu
LLC cu recderi/refractar, incidena infeciei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare i infecie
primar) a fost de 2% pentru R-FC vs. 0% pentru FC. La pacienii expui la Mabthera cu sarcom
Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au aprut n indicaii
neaprobate i majoritatea pacienilor erau HIV pozitivi.
Reacii adverse hematologice
n studiile clinice cu MabThera n monoterapie administrat pentru 4 sptmni, afectrile
hematologice au aprut la un numr mic de pacieni i au fost n general uoare i reversibile.
Neutropenie sever (grad 3/4) a fost raportat la 4,2% din numrul pacienilor, anemie sever a fost
raportat la 1,1% dintre pacieni i trombocitopenie sever a fost raportat la 1,7% dintre pacieni. n
timpul terapiei de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) i
neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o inciden mai mare comparativ cu
observaia. Incidena trombocitopeniei a fost sczut (<1%, grad 3/4) i nu au fost diferene ntre
braele de studiu. n timpul curei de tratament n studiile cu MabThera n asociere cu chimioterapie,
leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP
24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% n LLC netratat anterior),
pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% n LLC netratat anterior) au fost obinuit raportate cu o frecven
mai mare comparativ cu chimioterapia singur. Totui, incidena mai mare a neutropeniei la pacienii
tratai cu MabThera i chimioterapie nu a fost asociat cu o inciden mai mare a infeciilor i
infestrilor comparativ cu pacienii tratai numai cu chimioterapie. Studiile n LLC netratat anterior i
cu recderi/refractar au stabilit c pn la 25% dintre pacienii tratai cu R-FC au prezentat
neutropenie prelungit (definit ca numrul neutrofilelor care rmne sub 1x109/l ntre zilele 24 i 42
58
dup ultima doz) sau aprut cu un debut ntrziat (definit ca numrul neutrofilelor sub 1x109/l la
mai mult de 42 zile dup ultima doz la pacienii fr antecedente de neutropenie prelungit sau care
s-au recuperat nainte de ziua 42) dup tratamentul cu MabThera plus FC. Nu au fost diferene
raportate pentru incidena anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardiv aprut la mai
mult de patru sptmni dup ultima perfuzie de MabThera. n studiile clinice de prim linie n LLC,
pacienii cu stadiul C Binet au avut mai multe reacii adverse n braul R-FC comparativ cu cei din
braul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). n studiul clinic n LLC cu recderi/refractar a fost raportat
trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacieni n grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacieni n
grupul FC.
n studiile clinice cu MabThera la pacieni cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat creterea
tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM dup iniierea terapiei, care a putut fi asociat cu
hipervscozitate i simptome asociate. De obicei, creterea tranzitorie a IgM a revenit cel puin la
nivelul iniial n urmtoarele 4 luni.
Reacii adverse cardiovasculare
Reaciile cardiovasculare n timpul studiilor clinice cu MabThera n monoterapie au fost raportate la
18,8% din pacieni, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterial i
hipertensiunea arterial. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie
ventricular i supraventricular) i angin pectoral n timpul perfuziei. n timpul terapiei de
ntreinere, incidena tulburrilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabil ntre pacienii tratai cu
MabThera i cei din observaie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave
(inclusiv fibrilaie atrial, infarct miocardic, insuficien ventricular stng, ischemie miocardic) la
3% dintre pacienii tratai cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflai pe observaie. n studiile
care au evaluat MabThera n asociere cu chimioterapie, incidena aritmiilor cardiace de grad 3 i 4,
predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia i flutter/fibrilaie atrial, a fost mai mare n
grupul R-CHOP (14 pacieni, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacieni, 1,5%). Toate aceste
aritmii au aprut, fie n contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiii predispozante cum ar
fi febra, infecia, infarctul miocardic acut sau afeciuni respiratorii i cardiovasculare preexistente. Nu
s-a observat o diferen ntre grupul R-CHOP i CHOP n incidena altor evenimente cardiace de grad
3 i 4 incluznd insuficiena cardiac, boal miocardic i manifestri de boal arterial coronarian.
n LLC, incidena global a afeciunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mic n ambele studii clinice,
cel de prim linie (4% R-FC, 3% FC) i cel din LLC cu recderi/refractar (4% R-FC, 4% FC).
Aparat respirator
Au fost raportate cazuri de boal pulmonar interstiial, unele finalizate cu deces.
Tulburri neurologice
n timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducie coninnd R-CHOP pentru cel mult
opt cicluri), patru pacieni (2%) din grupul R-CHOP, toi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat
accidente tromboembolice cerebrovasculare n timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio
diferen ntre cele dou grupuri de tratament privind incidena altor evenimente tromboembolice. n
schimb, trei pacieni din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au
aprut n perioada urmtoare tratamentului. n LLC, incidena global a afeciunilor sistemului nervos
de grad 3 sau 4 a fost mic n ambele studii clinice, cel de prim linie (4% R-FC, 4% FC) i cel din
LLC cu recderi/refractar (3% R-FC, 3% FC).
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar reversibil (SEPR) / sindrom de
leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i simptomele au inclus tulburri de
vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr hipertensiune asociat. Diagnosticul de
SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea
factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial,
terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
59
Tulburri gastro-intestinale
La pacienii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate
cazuri de perforaii gastro-intestinale, care au dus n unele cazuri la deces. n majoritatea acestor
cazuri, MabThera a fost administrat cu chimioterapie.
Valorile IgG
n studiul clinic care a evaluat terapia de ntreinere cu MabThera n limfomul folicular
refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioar a valorilor normalului (LIN)
(<7 g/l) dup tratamentul de inducie n ambele grupuri, observaional i MabThera. n grupul
observaional, valoarea median IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rmas constant n grupul cu
MabThera. Proporia de pacieni cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% n grupul cu
MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, n timp ce n grupul observaional a sczut (36%
dup 2 ani).
La pacienii copii i adolesceni tratai cu MabThera a fost observat un numr mic de cazuri raportate
spontan i din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, n unele cazuri sever i necesitnd
tratament de substituie cu imunoglobulin pe termen lung. Consecinele pe termen lung ale depleiei
celulelor B la pacienii copii si adolesceni nu se cunosc.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliz epidermic toxic (sindrom Lyell) i sindrom StevensJohnson, unele cu evoluie letal.
Grupe speciale de pacieni - MabThera n monoterapie
Pacieni vrstnici ( 65 ani):
Incidena RA de toate gradele i a RA de grad 3/4 a fost similar la pacienii vrstnici comparativ cu
pacienii tineri (< 65 ani).
Pacieni cu mas tumoral mare
Pacienii cu mas tumoral mare au avut o inciden mai mare a RA de grad 3/4 fa de pacienii fr
aceast form a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidena RA de orice tip a fost similar n ambele grupuri.
Un nou ciclu de monoterapie
Procentul pacienilor cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera la care s-au raportat RA a fost
similar cu cel al pacienilor care au raportat RA dup expunerea pentru prima dat la terapie (orice
grad i RA de grad 3/4).
Grupe speciale de pacieni - MabThera n terapie asociat
Pacieni vrstnici ( 65 ani)
Incidena reaciilor adverse sanguine i limfatice de grad 3/4 a fost mai mare la pacienii vrstnici
comparativ cu pacienii tineri (< 65 ani), cu LLC netratat anterior sau cu recderi/refractar.
Experiena n poliartrita reumatoid
Rezumatul profilului de siguran
Profilul general de siguran al MabThera n poliartrita reumatoid se bazeaz pe datele de la pacieni
din studii clinice i din experiena dup punerea pe pia.
Profilul de siguran al MabThera la pacienii cu poliartrit reumatoid (PR) sever este rezumat n
seciunile de mai jos. n studiile clinice mai mult de 3100 pacieni au primit cel puin o cur de
tratament i au fost monitorizai pentru perioade cuprinse ntre 6 luni i peste 5 ani; aproximativ 2400
de pacieni au urmat dou sau mai multe cure de tratament, mai mult de 1000 dintre ei urmnd 5 sau
mai multe serii de tratament. Informaiile de siguran colectate din timpul experienei dup punerea
pe pia reflect profilul reaciilor adverse posibile, aa cum au fost evideniate n studiile clinice cu
MabThera (vezi pct. 4.4).
60
61
Tabel 2
Aparate,
sisteme i
organe
Infecii i
infestri
Sumarul reaciilor adverse raportate n studiile clinice sau n timpul perioadei dup
autorizare aprute la pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu MabThera
Foarte frecvente
infecia tractului
respirator superior,
infecii ale tractului
urinar
Tulburri
metabolice i
de nutriie
Tulburri ale
sistemului
nervos
Tulburri
cutanate i ale
esutului
subcutanat
Tulburri
psihice
Tulburri
gastrointestinale
Rare
bronite, sinuzite,
gastroenterit, tinea
pedis
neutropenie
cu debut
ntrziat2
angin
pectoral,
fibrilaie
atrial,
insuficien
cardiac,
infarct
miocardic
Foarte rare
LMP,
reactivarea
hepatitei B
neutropenie1
Tulburri
hematologice
i limfatice
Tulburri
cardiace
Tulburri ale
sistemului
imunitar
Tulburri
generale i la
nivelul locului
de
administrare
Mai puin
frecvente
Frecvente
reacii
asemntoare
bolii serului
flutter atrial
reacii datorate
perfuziei
(hipertensiune, grea,
erupie cutanat,
pirexie, prurit,
urticarie, iritaie
faringian, bufeuri,
hipotensiune, rinit,
rigiditate, tahicardie,
fatigabilitate, durere
orofaringian, edem
periferic, eritem)
reacii datorate
perfuziei (edem
generalizat,
bronhospasm,
wheezing, edem
laringeal, edem
angioneurotic,
prurit generalizat,
anafilaxie, reacii
anafilactoide)
hipercolesterolemie
cefalee
parestezie, migren,
ameeli, sciatic
alopecie
necroliza
epidermic
toxic,
(sindrom
Lyell), sindrom
StevensJohnson5
depresie, anxietate
dispepsie, diaree,
reflux gastroesofagian, ulceraii la
nivelul gurii, durere la
nivelul abdomenului
superior
artralgie/durere
Tulburri
musculo-scheletal,
musculoartroz, bursit
scheletice
scderea valorilor
scderea valorilor
Investigaii
IgM4
IgG4
diagnostice
1
Categoria de frecven provine din valorile testelor de laborator, colectate n studiile clinice n cadrul monitorizrii de rutin
n laborator.
2
Categoria de frecven provine din datele obinute dup punerea pe pia.
3
Reacii aprute n timpul sau n decurs de 24 ore de la perfuzie. Vezi de asemenea reaciile cauzate de perfuzie de mai jos.
IRR pot aprea ca rezultat al hipersensibilitii i/sau la mecanismul de aciune.
4
Include observaiile colectate n cadrul monitorizrii de rutin n laborator.
5
Include cazuri letale.
62
Diagnosticul de SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus
la recunoaterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului,
hipertensiunea arterial, terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Neutropenie
Au fost observate evenimente de neutropenie asociate tratamentului cu MabThera, dintre care
majoritatea au fost tranzitorii i de severitate uoar sau moderat. Neutropenia poate s apar la
cteva luni dup administrarea MabThera (vezi pct. 4.4).
n perioadele controlate placebo din studiile clinice, 0,94% (13/1382) dintre pacienii tratai cu
MabThera i 0,27% (2/731) dintre pacienii tratai cu placebo au prezentat neutropenie sever.
Evenimentele neutropenice, incluznd neutropenia sever cu debut ntrziat i persistent, au fost
raportate rar dup punerea pe pia, unele dintre acestea fiind asociate cu infecii letale.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliz epidermic toxic (sindrom Lyell) i sindrom StevensJohnson, unele cu evoluie letal.
Valori anormale ale testelor de laborator
La pacienii cu PR tratai cu MabThera a fost observat hipogamaglobulinemia (valorile IgG sau IgM
sub limita inferioar normal). Dup scderea valorilor IgG sau IgM, rata tuturor infeciilor sau a
infeciilor grave nu a crescut (vezi pct. 4.4).
La pacienii copii i adolesceni tratai cu MabThera a fost observat un numr mic de cazuri raportate
spontan i din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, n unele cazuri sever i necesitnd
tratament de substituie cu imunoglobulin pe termen lung. Consecinele pe termen lung ale depleiei
celulelor B la pacienii copii si adolesceni nu se cunosc.
Experiena n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic
n cadrul studiilor clinice n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic, 99 de pacieni
au fost tratai cu MabThera (375 mg/m2, o dat pe sptmn timp de 4 sptmni) i glococorticoizi
(vezi pct.5.1).
64
Rituximab
Reacie advers
(n=99)
7%
Tulburri gastro-intestinale
Diaree
18%
Dispepsie
6%
Constipaie
5%
16%
5%
Infecii i infestri
Infecie a tractului urinar
7%
Bronit
5%
Herpes zoster
5%
Nazofaringite
5%
Investigaii diagnostice
Valori sczute ale hemoglobinei
6%
5%
18%
Artralgie
15%
Dorsalgie
10%
65
Slbiciune muscular
5%
Dureri musculo-scheletice
5%
5%
10%
Tremor
10%
Tulburri psihice
Insomnie
14%
12%
Dispnee
11%
Epistaxis
11%
Congestie nazal
6%
7%
Tulburri vasculare
Hipertensiune arterial
12%
Hiperemie facial
5%
66
Maligniti
Incidena apariiei de maligniti la pacienii tratai cu MabThera n cadrul studiului clinic GPA i
MAP a fost de 2,00 la 100 pacieni pe an la data programat de nchidere a studiului clinic (atunci
cnd ultimul pacient a terminat perioada de urmrire). Pe baza ratelor standardizate de inciden,
incidena malignitilor pare s fie similar cu cea raportat anterior la pacienii cu vasculite asociateANCA.
Reac ii adverse cardiovasculare
Evenimentele cardiace au aprut cu o rat de aproximativ 273 la 100 pacieni pe an (I 95% 149-470),
la criteriul final primar de la 6 luni. Incidena evenimentelor cardiace grave a fost de 2,1 la 100
pacieni pe an (I 95% 3 -15). Evenimentele raportate cel mai frecvent au fost tahicardia (4%) i
fibrilaia atrial (3%) (vezi pct. 4.4).
Evenimente neurologice
La pacienii cu afeciuni autoimune au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar
reversibil (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i
simptomele au inclus tulburri de vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr
hipertensiune arterial asociat. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic
cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd
boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial, terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Reactivarea hepatitei B
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic crora li s-a administrat
MabThera, s-a raportat n perioada de dup punerea pe pia a medicamentului, un numr mic de
cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu evoluie letal.
Hipogamaglobulinemie
La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic tratai cu MabThera a fost
observat hipogamaglobulinemie (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioar a normalului). La 6 luni, n
studiul de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ, n grupul tratat cu
MabThera, valorile IgA, IgG i IgM au sczut la respectiv 27%, 58% i 51% dintre pacienii care au
avut valorile imunoglobulinei normale la momentul iniial, n comparaie cu 25%, 50% i 46% n
grupul tratat cu ciclofosfamid. La pacienii cu valori sczute ale IgA, IgG sau IgM nu a existat nici o
rat de cretere n infecii generale sau infecii grave.
Neutropenie
n studiul clinic de non-inferioritate, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat activ cu MabThera,
n granulomatoz cu poliangeit i poliangeit microscopic, 24% dintre pacienii din grupul tratat cu
MabThera (schem unic de tratament) i 23% dintre pacienii din grupul tratat cu ciclofosfamid au
dezvoltat neutropenie de grad 3 CTC sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociat cu o cretere a
numrului de infecii grave observate la pacienii tratai cu MabThera. Efectul schemei multiple de
tratament cu MabThera n dezvoltarea neutropeniei la pacieni cu granulomatoz cu poliangeit i
poliangeit microscopic nu a fost studiat n studii clinice.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:
Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliz epidermic toxic (sindrom Lyell) i sindrom StevensJohnson, unele cu evoluie letal.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
67
4.9
Supradozaj
Exist experien limitat n studiile clinice la om cu doze mai mari dect doza aprobat de MabThera
forma farmaceutic intravenoas. Cea mai mare doz intravenoas de MabThera testat la om pn n
prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testat ntr-un studiu de cretere a dozei la pacienii cu
leucemie limfocitar cronic. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguran.
Pacienii care prezint supradozaj trebuie s ntrerup imediat perfuzia i s fie atent monitorizai.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu
s-au raportat reacii adverse. Cele dou evenimente adverse raportate au fost simptome asemntoare
gripei, la o doz de rituximab 1,8 g i insuficien respiratorie letal, la o doz de rituximab 2 g.
5.
PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: ageni antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.
Rituximab se leag specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoprotein
neglicozilat, situat pe limfocitele pre-B i B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numrul
total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.
CD20 se gsete att pe celulele B normale, ct i pe cele maligne, dar nu pe celulele stem
hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de esut normal. Acest
antigen nu ptrunde n interior dup legarea anticorpilor i nu se desprinde de pe suprafaa celular.
CD20 nu circul n plasm ca un antigen liber i, de aceea, nu intr n competiie pentru legarea
anticorpilor.
Fragmentul Fab al rituximab se leag de antigenul CD20 de pe limfocitele B i devine capabil s
medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii
celulare se numr citotoxicitatea dependent de complement (CDC) care rezult din legarea C1q i
citotoxicitatea celular dependent de anticorpi (ADCC) mediat prin unul sau mai muli receptori Fc
pe suprafaa granulocitelor, macrofagelor i celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat c legarea
rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaa limfocitelor B induce moartea celular prin apoptoz.
Numrul celulelor B periferice a sczut sub valoarea normal dup administrarea primei doze de
MabThera. La pacienii tratai pentru maligniti hematologice, recuperarea celulelor B a nceput n
decursul a 6 luni de tratament i n general a revenit la limite normale n decurs de 12 luni dup
terminarea tratamentului, dei la unii pacieni aceasta poate dura mai mult timp (pn la un timp mediu
de recuperare de 23 luni dup tratamentul de inducie). La pacienii cu poliartrit reumatoid, depleia
imediat a celulelor B n sngele periferic a fost observat dup dou perfuzii a 1000 mg MabThera,
administrate la un interval de 14 zile. Numrul celulelor B din sngele periferic ncepe s creasc din
sptmna 24, iar repopularea cu celule B a fost observat la majoritatea pacienilor din sptmna 40,
indiferent dac MabThera a fost administrat ca monoterapie sau n combinaie cu metotrexat. Un
procent mic de pacieni au prezentat depleie de celule B periferice prelungit o perioad de 2 ani sau
mai mult, de la ultima lor doz de MabThera. La pacienii cu granulomatoz cu poliangeit sau
poliangeit microscopic, numrul de celule B periferice din snge a sczut la <10 celule/ l dup
administrarea a dou perfuzii sptmnale de rituximab 375 mg/m2 i au rmas la acest nivel n cazul
celor mai muli pacieni pn la sfritul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacienilor (81%) a prezentat
semne de revenire la normal a celulelor B, cu un numr >10 celule/l n luna 12, crescnd la 87%
dintre pacieni n luna 18.
68
median de urmrire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ fa de CVP pentru
obiectivul primar al studiului, timpul pn la eecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul logrank). Proporia pacienilor cu rspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001
testul Chi-Square) n grupul R-CVP (80,9%) dect n grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a
prelungit semnificativ timpul pn la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni i
respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata median de rspuns a fost 37,7 luni n grupul
R-CVP i de 13,5 luni n grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).
Diferena dintre grupurile de tratament cu privire la supravieuirea global a artat o diferen
semnificativ clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieuire la 53 de luni
au fost de 80,9% pentru pacienii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienii din grupul
CVP.
Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit MabThera n asociere cu alt regim
chimioterapic n afar de CVP (CHOP, MCP, CHVP/-Interferon), au artat de asemenea mbuntiri
semnificative n ratele de rspuns, parametrii dependeni de timp ca i n supravieuirea global.
Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate n tabelul 4.
Tabel 4
Studiu
Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de faz III care evalueaz
beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie n limfomul folicular
Valoare median Ratele
FU
Tratament,
RC,
a
TPE/SFP/SFE
Median, RRG, %
SG,
n
%
luni
%
Luni
M39021
CVP, 159
R-CVP, 162
GLSG00
CHOP, 205
R-CHOP,
223
OSHO-39
MCP, 96
R-MCP, 105
FL2000
CHVP-IFN,
183
R-CHVPIFN, 175
53
18
47
42
57
81
90
96
75
92
85
94
70
10
41
Valoare median a
TPP:
14,7
33,6
p < 0,0001
53-luni
71,1
80,9
p=0,029
17
20
Valoare median a
TPE: 2,6 ani
Neatins
p < 0,001
18-luni
90
95
p = 0,016
25
50
Valoare median a
SFP: 28,8
Neatins
p < 0,0001
48-luni
74
87
p = 0,0096
49
76
Valoare median a
SFE: 36
Neatins
p < 0,0001
42-luni
84
91
p = 0,029
Terapia de ntreinere
Limfom folicular netratat anterior
ntr-un studiu prospectiv, deschis, internaional, multicentric, de faz III, 1193 pacieni cu limfom
folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inducie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268)
sau R-FCM (n=44), n funcie de alegerea investigatorului. n total, 1078 pacieni au rspuns la terapia
de inducie, dintre care 1018 au fost randomizai pentru terapia de ntreinere cu MabThera (n=505)
sau observaie (n=513). Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate n ceea ce privete
caracteristicile iniiale i statusul bolii. Tratamentul de ntreinere cu MabThera const n
administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafa corporal la fiecare 2 luni, pn la
progresia bolii sau pentru o perioad de maximum doi ani.
Dup un timp median de observaie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de ntreinere cu
MabThera a dus la obinerea unei mbuntiri semnificative statistic i relevante clinic a obiectivului
primar al studiului, supravieuirea fr progresie (SFP), evaluat de investigator, n comparaie cu
observaia la pacienii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 5).
A fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de ntreinere cu MabThera
pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieuirea fr evenimente (SFE), timpul pn la
urmtorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul pn la urmtoarea cur de chimioterapie (TNCT) i
rata de rspuns global (RRG) (Tabel 5). Rezultatele analizei primare au fost confirmate dup o
perioad de monitorizare mai lung (timpul median de observaie: 48 de luni i 73 de luni), i
rezultatele actualizate au fost adugate n Tabelul 5 pentru a prezenta comparativ perioadele de
urmrire de 25, 48 i 73 de luni.
71
72
Analiza final a eficacitii a inclus toi pacienii randomizai n ambele etape ale studiului. Dup o
perioad de observaie de 31 luni pentru pacienii randomizai n etapa de inducie, rezultatele pentru
braul R-CHOP au fost semnificativ mbuntite comparativ cu braul CHOP, la pacienii cu limfom
folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 6).
Tabel 6
Eficacitate
primar
RRG2)
RC2)
RP2)
74%
16%
58%
87%
29%
58%
0,0003
0,0005
0,9449
na
na
na
1)
2)
Pentru pacienii randomizai n etapa de ntreinere a studiului, timpul median de observaie a fost de
28 luni. Tratamentul de ntreinere cu MabThera duce la o mbuntire semnificativ statistic i
relevant clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare n etapa de
ntreinere pn la recdere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braul observaional (p < 0,0001
testul log-rank). Valoarea median a SFP a fost de 42,2 luni n braul cu MabThera ca tratament de
ntreinere comparativ cu 14,3 luni n braul observaional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de
boal progresiv sau deces a fost redus cu 61% n braul cu MabThera ca tratament de ntreinere
comparativ cu braul observaional (I 95%, 45%-72%). Estimrile ratelor fr progresie Kaplan-Meier
la 12 luni au fost de 78% n grupul cu MabThera fa de 57% n grupul observaional. O analiz a
supravieuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de ntreinere cu MabThera
comparativ cu grupul observaional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de ntreinere cu
MabThera reduce riscul de deces cu 56% (I 95%; 22%-75%).
73
Tabel 7
NR
NR
0,0039
56%
20,1
38,8
< 0,0001
50%
16,5
53,7
0,0003
67%
11,6
22,1
14,3
14,3
37,5
51,9
52,8
37,8
< 0,0001
0,0071
0,0008
< 0,0001
71%
46%
64%
54%
NR
NR
NR
NR
0,0348
0,0482
55%
56%
OS
CHOP
R-CHOP
41%. La 24 luni, estimrile pentru supravieuirea global au fost de 68,2% n braul R-CHOP
comparativ cu 57,4% n braul CHOP. O analiz subsecvent a supravieuirii globale, efectuat ntr-o
perioad median de urmrire de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP fa de
tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentnd o reducere a riscului de 32%.
Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de rspuns, supravieuirea fr progresia bolii,
supravieuirea fr semne de boal, durata rspunsului) demonstreaz efectele tratamentului cu
R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata rspunsului complet dup 8 cicluri de tratament a
fost de 76,2% n grupul R-CHOP i de 62,4% n grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii
a fost redus cu 46% iar riscul de recdere cu 51%.
n toate subgrupurile de pacieni (sex, vrst, IPI ajustat n funcie de vrst, stadiul Ann Arbor,
ECOG, 2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumoral mare, localizrile
extraganglionare, afectarea mduvei osoase), ratele de risc pentru supravieuirea fr evenimente i
supravieuirea global (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95.
R-CHOP a fost asociat cu mbuntirea rezultatelor att a pacienilor cu risc mare ct i a celor cu risc
mic, n concordan cu IPI ajustat n funcie de vrst.
Rezultate ale testelor clinice de laborator
La 67 pacieni testai pentru anticorpi umani antioarece (HAMA), nu s-a observat niciun rspuns. Din
356 pacieni testai pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacieni) au fost pozitivi.
Leucemia limfocitar cronic
n dou studii deschise, randomizate, un numr total de 817 pacieni netratai anterior i 552 pacieni
cu LLC cu recderi/refractar au fost randomizai s primeasc fie chimioterapie FC (fludarabin
25 mg/m2, ciclofosfamid 250 mg/m2, n zilele 1-3) la fiecare 4 sptmni pentru 6 cicluri, fie
MabThera n asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrat n doz de 375 mg/m2 n timpul
primului ciclu, cu o zi nainte de chimioterapie i n doz de 500 mg/m2 n ziua 1 a fiecrui ciclu
ulterior de tratament. Pacienii au fost exclui din studiu, n LLC cu recderi/refractar, dac au fost
tratai anterior cu anticorpi monoclonali sau dac au fost refractari (definit ca eec de a obine o
remisie parial pentru cel puin 6 luni) la fludarabin sau orice analog nucleozidic. Un numr total de
810 pacieni (403 R-FC, 407 FC) din studiul de prim linie (Tabel 8a i Tabel 8b) i 552 pacieni (276
R-FC, 276 FC) din studiul n LLC cu recderi/refractar (Tabel 9) au fost analizai pentru eficacitate.
n studiul de prim linie, dup un timp median de observaie de 48,1 luni, valoarea median a SFP a
fost de 55 luni n grupul R-FC i de 33 luni n grupul FC (p < 0,0001, testul log-rank). Analiza
supravieuirii globale a artat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC fa de chimioterapia
FC singur (p = 0,0319, testul log-rank) (Tabel 8a). Beneficiul n termenii SFP a fost observat n
majoritatea subgrupurilor de pacieni analizate conform cu riscul de boal la momentul iniial (de
exemplu stadii A-C Binet) (Tabel 8b).
75
Tabel 8a
31,3
51,8
< 0,0001
44%
72,6%
16,9%
85,8%
36,0%
< 0,0001
< 0,0001
n.a.
n.a.
Durata rspunsului*
Supravieuirea fr semne de boal
(DFS)**
Timpul pn la un nou tratament
36,2
48,9
57,3
60,3
< 0,0001
0,0520
44%
31%
47,2
69,7
< 0,0001
42%
Rata de rspuns i ratele CR au fost analizate folosind Testul Chi-ptrat. NR: neatins; n.a. nu este disponibil
*: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un RC, nRP, RP
**: aplicabil numai la pacienii care au prezentat un RC
Tabel 8b
259
263
< 0,0001
Stadiu C Binet
126
126
0,0224
I: Interval de ncredere
76
Tabel 9
51,9
NR
0,2874
17%
Supravieuirea fr evenimente
19,3
28,7
0,0002
36%
58,0%
69,9%
0,0034
n.a.
13,0%
24,3%
0,0007
n.a.
Durata rspunsului*
Supravieuirea fr semne de
boal (DFS)**
Timpul pn la un nou tratament
pentru LLC
27,6
42,2
39,6
39,6
0,0252
0,8842
31%
-6%
34,2
NR
0,0024
35%
Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera n asociere cu alte scheme de
chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i cladribin) pentru tratamentul
pacienilor cu LLC netratat anterior i/sau cu recderi/refractar au demonstrat, de asemenea, rate de
rspuns global cu beneficiu n termenii ratelor SFP, dei cu o toxicitate uor mai crescut (n special
mielotoxicitate). Aceste studii susin utilizarea de MabThera fr nicio chimioterapie.
Date de la aproximativ 180 pacieni tratai anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic
(inclusiv RC) i susin repetarea tratamentului cu MabThera.
Copii i adolesceni
Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii i adolesceni cu limfom folicular i
leucemie limfocitar cronic. Vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.
Experiena clinic n poliartrita reumatoid
Eficacitatea i sigurana tratamentului cu MabThera n remiterea semnelor i simptomelor poliartritei
reumatoide la pacienii cu un rspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate ntr-un studiu
clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul clinic 1).
Studiul clinic 1 a evaluat 517 pacieni care au prezentat un rspuns inadecvat sau intoleran la una sau
mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacienii eligibili au fost diagnosticai cu poliartrit reumatoid
activ, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). MabThera a fost
administrat n dou perfuzii i.v. la interval de 15 zile. Pacienii au primit 2 x 1000 mg perfuzii
intravenoase de MabThera sau placebo n asociere cu MTX. Toi pacienii au primit concomitent
60 mg prednison oral, n zilele 2-7 i 30 mg n zilele 8-14, dup prima perfuzie. Obiectivul primar a
fost proporia de pacieni care realizeaz un rspuns ACR20 n sptmna 24. Pentru obiectivele pe
termen lung, pacienii au fost monitorizai i dup sptmna 24, inclusiv evaluarea radiografic la 56
sptmni i la 104 sptmni. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre
pacieni, din grupul placebo stabilit iniial, au primit MabThera n intervalul dintre sptmna 24 i 56.
77
Studiile clinice cu MabThera la pacienii cu poliartrit n stadiu incipient (pacieni care nu au fost
tratai anterior cu metotrexat i pacieni care au avut un rspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au
fost nc tratai cu inhibitori TNF-alfa) i-au atins obiectivul primar. MabThera nu este indicat acestor
pacieni, deoarece datele de siguran ale tratamentului pe termen lung cu MabThera sunt insuficiente,
mai ales n ceea ce privete riscul dezvoltrii malignitilor i LMP.
Rezultatele activitii bolii
MabThera n asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporia pacienilor care au prezentat o
mbuntire cu cel puin 20% a scorului ACR comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n
monoterapie (Tabel 10). n toate studiile de dezvoltare, beneficiul tratamentului pentru pacieni a fost
similar, independent de vrst, sex, suprafa corporal, ras, numrul tratamentelor anterioare i
statusul bolii.
O mbuntire semnificativ clinic i statistic a fost, de asemenea, observat n toate componentele
individuale ale rspunsului ACR (numrul articulaiilor inflamate i sensibile, evaluarea global a
pacientului i medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii i Proteina C Reactiv
(mg/dl).
Tabel 10
Studiul
clinic 1
ACR20
ACR50
ACR70
Rspuns EULAR
(Bun/Moderat)
Media modificrii
DAS
36 (18%)
11 (5%)
3 (1%)
44 (22%)
153 (51%)***
80 (27%)***
37 (12%)***
193 (65%)***
-0,34
-1,83***
Rezultat la 24 sptmni
Diferen semnificativ fa de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p 0,0001
Pacienii tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare
a scorului activitii bolii (DAS28) comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n monoterapie
(Tabel 9). Similar, un numr semnificativ mai mare de pacieni tratai cu MabThera i metotrexat au
prezentat un rspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun pn la moderat,
comparativ cu pacienii tratai cu metotrexat n monoterapie (Tabel 10).
Rspuns radiografic
Afectarea structural a articulaiei a fost evaluat radiografic i exprimat prin modificare n Scorul
Sharp Total modificat (mTSS) i a componentelor sale, scorul eroziunii articulare i scorul ngustrii
spaiului articular.
n Studiul clinic 1, la pacienii tratai cu MabThera n asociere cu metotrexat care au prezentat un
rspuns inadecvat sau intoleran la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la
examenul radiografic, dup 56 sptmni, o progresie semnificativ mai redus comparativ cu pacienii
care au primit iniial metotrexat n monoterapie. La 81% dintre pacienii care au primit iniial
metotrexat n monoterapie, s-a administrat MabThera fie ca terapie de salvare n intervalul dintre
sptmnile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului nainte de sptmna 56. De asemenea, o
proporie mai mare de pacieni crora li s-a administrat iniial MabThera/MTX nu a prezentat
progresie eroziv n intervalul de 56 sptmni (Tabel 11).
78
Tabel 11
Studiul clinic 1
Modificarea medie de la momentul
iniial:
Scor Sharp total modificat
MabThera+MTX
2 1000 mg
(n = 184)
(n = 273)
2,30
1,01*
1,32
0,60*
0,98
0,41**
46%
53%, NS
52%
60%, NS
150 pacieni randomizai iniial cu placebo + MTX n Studiul clinic 1 au primit cel puin o serie de tratament de RTX + MTX
pe o perioad de un an
* p <0,05, ** p < 0,001. Abreviere: NS, nesemnificativ
De asemenea, a fost observat pe termen lung inhibarea ratei afectrii articulare progresive. Analiza
radiografic la 2 ani n Studiul clinic 1 a demonstrat reducerea semnificativ a progresiei afectrii
structurii articulare la pacienii care au primit MabThera n asociere cu metotrexat, comparativ cu cei
cu metotrexat n monoterapie, precum i o proporie semnificativ mai mare de pacieni fr progresia
afectrii articulare pe o perioad de 2 ani.
Rezultate privind funcia fizic i calitatea vieii
La pacienii tratai cu MabThera s-a observat o reducere semnificativ a indexului de dizabilitate
(HAQ-DI) i a scorului fatigabilitii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacienii tratai cu
metotrexat n monoterapie. Proporia pacienilor tratai cu Mabthera arat o diferen important clinic
minim (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual > 0,22) i a fost de
asemenea mai mare dect n rndul pacienilor tratai cu metotrexat n monoterapie (Tabel 12).
mbuntirea semnificativ a strii de sntate raportat la calitatea vieii a fost de asemenea
observat cu mbuntirea semnificativ a scorului de sntate fizic (PHS) i a scorului de sntate
mental (MHS) a SF-36. Ulterior, o proporie semnificativ mai mare de pacieni a atins MCID pentru
aceste scoruri (Tabel 12).
Tabel 12
0,1
20%
-0,5
n=197
-0,4***
51%
-9,1***
n=294
0,9
13%
1,3
5,8***
48%***
4,7**
20%
38%*
Rezultat la sptmna 24
Diferena semnificativ fa de placebo la momentul principal de evaluare: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p 0,0001
MCID HAQ-DI 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
79
Nivelurile semnificative au fost definite ca * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.
Figura 1:
80
Rspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 sptmni dup fiecare serie
(ntre pacieni, ntre vizite)) la pacieni cu un rspuns inadecvat la inhibitori TNF
(n=146)
90
80
% de pacienti
70
60
ACR20
50
ACR50
40
ACR70
30
20
10
0
Prima serie
A 2-a serie
A 3-a serie
A 4-a serie
Rata
MabThera
(n = 99)
Ciclofosfamid
(n = 98)
63,6%
53,1%
I = interval de ncredere.
* Situaia cea mai nefavorabil
a
Non-inferioritatea a fost demonstrat deoarece cea mai sczut valoare ( 3.2%) a fost mai mare dect limita de
non-inferioritate predeterminat ( 20%).
b
Indicele de ncredere 95,1% reflect o cretere de 0,001 alpha la calculul pentru o analiz interimar a
eficacitii.
Tabel 15
Ciclofosfamid
Diferena (I 95%)
Numrul total de
pacieni
n=99
n=98
Nou diagnosticai
n=48
n=48
Cu recdere
n=51
n=50
Numrul total de
pacieni
63,6%
53,1%
Nou diagnosticai
60,4%
64,6%
Cu recdere
66,7%
42,0%
Remisiune complet
82
Proprieti farmacocinetice
Limfom non-Hodgkin
Pe baza analizei farmacocineticii unei populaii de 298 pacieni cu LNH care au primit o singur
perfuzie sau mai multe perfuzii de MabThera, n monoterapie sau n combinaie cu terapie CHOP
(dozele de MabThera administrate variaz de la 100 la 500 mg/m2), la populaia caracteristic se
estimeaz un clearance nespecific (Cl1) i clearance specific (Cl2), cel mai probabil n colaborare cu
celulele B sau ncrctura tumoral i compartimentul central al volumului de distribuie (V1), care au
fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de njumtire prin eliminare estimat pentru
MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numrul iniial al celulelor CD19-pozitive i
mrimea leziunilor tumorale msurabile contribuie la o parte a variabilitii Cl2 al MabThera n datele
de la 161 pacieni care au primit 375 mg/m2 sub form de perfuzie intravenoas pentru 4 doze
sptmnale. Pacienii cu numr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un
Cl2 mai mare. Totui, o mare component a variabilitii individuale rmne pentru Cl2 dup corecia
pentru numrul celulelor CD19-pozitive sau mrimea leziunii tumorale. V1 variaz prin aria suprafeei
corporale (BSA) i terapia CHOP. La aceast variabilitate a V1 (27,1% i 19,0%) a contribuit media
BSA (1,53 pn la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurent, care au fost relativ sczute. Vrsta,
sexul i statusul de performan OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii MabThera. Aceast
analiz sugereaz c ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre co-variabilele testate se ateapt s
nu determine reduceri semnificative n variabilitatea farmacocineticii sale.
MabThera, administrat ca o perfuzie intravenoas la o doz de 375 mg/m2 la intervale sptmnale
pentru 4 doze la 203 pacieni cu LNH netratai anterior cu MabThera, a adus un beneficiu al Cmax
medii dup a patra perfuzie de 486 g/ml (interval ntre 77,5 i 996,6 g/ml). Rituximab a fost
detectabil n serul pacienilor timp de 3 6 luni dup terminarea ultimului tratament.
Dup administrarea de MabThera n doz de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoas la intervale
sptmnale pentru 8 doze, la 37 pacieni cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie
succesiv, situndu-se de la o medie de 243 g/ml (interval 16 582 g/ml) dup prima perfuzie, pn
la 550 g/ml (interval 171 1177 g/ml) dup a opta perfuzie.
Profilul farmacocinetic al MabThera cnd este administrat n 6 perfuzii de cte 375 mg/m2 n
combinaie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat n cazul administrrii
MabThera n monoterapie.
83
84
5.3
6.
PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienilor
Citrat de sodiu
Polisorbat 80
Clorur de sodiu
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric
Ap pentru preparate injectabile
6.2
Incompatibiliti
Nu s-au constatat incompatibiliti ntre MabThera i clorura de polivinil sau pungile de polietilen sau
seturile de perfuzie.
6.3
Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis
30 luni
Medicament nediluat
Soluia perfuzabil preparat de MabThera este stabil fizic i chimic 24 ore la 2C 8C i ulterior
12 ore la temperatura camerei.
Din punct de vedere microbiologic, soluia perfuzabil preparat trebuie administrat imediat. Dac nu
a fost utilizat imediat, condiiile i timpul de depozitare naintea utilizrii constituie responsabilitatea
utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 24 ore la 2C 8C, cu excepia cazurilor n
care diluia se face n condiii aseptice validate i controlate.
6.4
A se pstra la frigider (2C 8C). Pstrai flaconul n cutie pentru a fi protejat de lumin.
Pentru condiiile de pstrare ale medicamentului dup diluare, vezi pct. 6.3.
85
6.5
Flacoane din sticl tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conin 500 mg rituximab n 50 ml. Cutie cu
1 flacon.
6.6
MabThera este disponibil n flacoane pentru o doz unic, apirogene, fr conservani, sterile.
Se extrage cantitatea necesar de MabThera n condiii aseptice i se dilueaz pn la o concentraie
calculat de rituximab de 1 pn la 4 mg/ml, ntr-o pung de perfuzie steril, apirogen, cu soluie
injectabil de clorur de sodiu 9 mg/ml, (0,9%) sau D-Glucoz 5% n ap. Pentru a amesteca soluia,
se ntoarce punga uor, pentru a evita formarea de spum. Se va asigura sterilitatea soluiilor preparate.
Deoarece medicamentul nu conine niciun fel de conservant antimicrobian sau ageni bacteriostatici,
va trebui respectat tehnica aseptic. naintea administrrii, medicamentele administrate parenteral
trebuie examinate vizual, pentru a constata prezena unor eventuale modificri de culoare sau
particule.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile
locale.
7.
8.
EU/1/98/067/002
9.
10.
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
86
1.
2.
3.
FORMA FARMACEUTIC
Soluie injectabil.
Lichid incolor pn la glbui, limpede pn la opalescent.
4.
DATE CLINICE
4.1
Indicaii terapeutice
MabThera trebuie administrat sub supravegherea atent a unui profesionist experimentat din domeniul
sntii i ntr-un spaiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct.
4.4).
Premedicaia constnd dintr-un antipiretic i un antihistaminic, de exemplu paracetamol i
difenhidramin, trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei perfuzii de MabThera.
Premedicaia cu glucocorticoizi trebuie luat n considerare, dac MabThera nu este administrat n
asociere cu chimioterapie care conine glucocorticoizi.
87
Doze
Pentru pacienii aduli, doza recomandat de MabThera forma farmaceutic subcutanat este o doz
fix de 1400 mg indiferent de suprafaa corporal a pacientului, administrat prin injecie subcutanat.
nainte de a ncepe administrarea subcutanat a injeciilor de MabThera, tuturor pacienilor trebuie s
li se administreze ntotdeauna n prealabil, o doz complet de MabThera administrat sub form de
perfuzie intravenoas, utiliznd MabThera forma farmaceutic intravenoas (vezi pct. 4.4).
Dac pacienii nu au fost api s li se administreze o doz complet de perfuzie intravenoas de
MabThera nainte de a face trecerea, ei trebuie s continue urmtoarele cicluri de tratament cu
MabThera forma farmaceutic intravenoas pn cnd este administrat cu succes o doz intravenoas
complet.
Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutic subcutanat se poate face numai n al doilea
sau n urmtoarele cicluri de tratament.
Este important s se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur c se administreaz
pacientului forma farmaceutic (forma farmaceutic intravenoas sau subcutanat) i concentraia
corespunztoare, aa cum au fost prescrise.
MabThera forma farmaceutic subcutanat nu este destinat pentru administrare intravenoas i
trebuie administrat doar prin injectare subcutanat. Medicamentul cu concentraia de 1400 mg este
destinat administrrii subcutanate, numai pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin (LNH).
Limfom folicular non-Hodgkin
Terapie asociat
Doza recomandat de MabThera n asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducie la
pacienii netratai anterior sau pacienii cu limfom folicular refractar/recidivat este: primul ciclu cu
MabThera forma farmaceutic intravenoas 375 mg/m2 suprafa corporal, urmat de cicluri ulterioare
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat injectat la o doz fix de 1400 mg pe ciclu pentru pn
la 8 cicluri.
MabThera trebuie administrat n ziua 1 a fiecrui ciclu de chimioterapie, dup administrarea
componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dac este cazul.
Terapie de ntreinere
Limfom folicular netratat anterior
Doza recomandat de MabThera forma farmaceutic subcutanat utilizat ca tratament de ntreinere
pentru pacienii cu limfom folicular netratat anterior care au rspuns la tratamentul de inducie este:
1400 mg o dat la fiecare 2 luni (ncepnd la 2 luni dup ultima doz a tratamentului de inducie) pn
la progresia bolii sau pentru o perioad de maximum doi ani.
Limfom folicular refractar/recidivat
Doza recomandat de MabThera forma farmaceutic subcutanat utilizat ca tratament de ntreinere
pentru pacienii cu limfom folicular refractar/recidivat care au rspuns la tratamentul de inducie este:
1400 mg o dat la fiecare 3 luni (ncepnd la 3 luni dup ultima doz a tratamentului de inducie) pn
la progresia bolii sau pentru o perioad de maximum doi ani.
Limfom non-Hodgkin difuz, cu celul mare B
MabThera trebuie utilizat n asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandat este: primul ciclu,
MabThera forma farmaceutic intravenoas: 375 mg/m2 suprafa corporal urmat de cicluri ulterioare
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat injectat la doz fix de 1400 mg pe ciclu. n total: 8
cicluri.
88
MabThera este administrat n ziua 1 a fiecrui ciclu de chimioterapie dup administrarea componentei
glucocorticoide a CHOP prin perfuzie intravenoas.
Nu au fost stabilite sigurana i eficacitatea MabThera n asociere cu alte tipuri de chimioterapie n
limfomul non-Hodgkin difuz, cu celul mare B.
Ajustarea dozei n timpul tratamentului
Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci cnd MabThera se administreaz n
asociere cu chimioterapie, trebuie aplicat schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele
chimioterapice (vezi pct. 4.8).
Grupe speciale de pacieni
Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea MabThera la copiii cu vrsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exist date
disponibile.
Pacieni vrstnici
Nu este necesar vreo ajustare a dozei la pacienii vrstnici (vrsta > 65 ani).
Mod de administrare
Injecii subcutanate:
MabThera 1400 mg forma farmaceutic subcutanat trebuie administrat numai ca injecie
subcutanat, ntr-un timp de aproximativ 5 minute. Acul de injectare hipodermic trebuie s fie ataat
la sering doar nainte de administrare, pentru a evita o posibil nfundare a acului.
MabThera forma farmaceutic subcutanat trebuie injectat subcutanat n peretele abdominal i
niciodat n zone n care pielea este roie, nvineit, sensibil, ntrit sau n zone n care exist
alunie sau cicatrici.
Nu sunt date disponibile referitoare la efectuarea injeciei n alte pri ale corpului, prin urmare,
injectrile trebuie limitate la peretele abdominal.
Pe parcursul tratamentului cu MabThera forma farmaceutic subcutanat este preferabil ca alte
medicamente cu administrare subcutanat s fie administrate n locuri diferite.
Dac o injecie este ntrerupt, aceasta poate fi reluat n acelai loc sau poate fi utilizat un loc diferit,
dac este cazul.
Administrarea perfuziei intravenoase:
Pentru informaii referitoare la instruciunile de dozare i modul de administrare trebuie consultat
Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) MabThera 100 mg i 500 mg, concentrat pentru soluie
perfuzabil.
4.3
Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la proteinele murine, hialuronidaz sau la oricare dintre
excipienii enumerai la pct. 6.1.
Infecii severe, active (vezi pct. 4.4).
Pacieni cu statusul imunitar afectat sever.
89
4.4
Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizeaz prin dispnee sever, adesea nsoit de
bronhospasm i hipoxie la care se adaug febr, frisoane, rigiditate, urticarie i angioedem. Acest
sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liz tumoral ca de exemplu
hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficien renal acut, creterea lactat
dehidrogenazei (LDH) i poate fi asociat cu insuficien respiratorie acut i deces. Insuficiena
respiratorie acut poate fi nsoit de evenimente precum infiltraia interstiial pulmonar sau edem,
vizibile la radiografia toracic. Acest sindrom se manifest de la sine n interval de una sau dou ore
de la nceperea primei perfuzii. Pacienii cu antecedente de insuficien respiratorie sau cei cu
infiltraie tumoral pulmonar pot prezenta un risc crescut de rezultate slabe i trebuie tratai cu o
atenie deosebit. n cazul pacienilor care dezvolt un sindrom sever de eliberare de citokine, se va
ntrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) i se va administra un tratament simptomatic intensiv.
Deoarece ameliorarea iniial a simptomelor clinice poate fi urmat de o deteriorare, aceti pacieni
trebuie atent monitorizai pn cnd sindromul de liz tumoral i infiltrarea pulmonar se vor
stabiliza sau vor disprea. Tratamentul ulterior al pacienilor dup remisiunea complet a semnelor i
simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.
Pacienii cu o ncrctur tumoral mare sau cu un numr mare de celule maligne circulante ( 25
109/l), care n mod special prezint un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare
de citokine, trebuie s fie tratai cu maxim pruden. Aceti pacieni trebuie s fie monitorizai foarte
atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceti pacieni se va avea n vedere utilizarea unei viteze
reduse a perfuziei la prima administrare sau o mprire a dozei pe durata a dou zile n timpul
primului ciclu i pentru orice cicluri ulterioare dac numrul de limfocite este nc > 25 x 109/l.
Au fost raportate reacii anafilactice i alte reacii de hipersensibilitate, ca urmare a administrrii
intravenoase de proteine la pacieni. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reaciile
reale de hipersensibilitate apar, de obicei, la cteva minute de la nceperea perfuziei. Medicaia pentru
tratamentul reaciilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrin (adrenalin), antihistaminice i
glucocorticoizi, trebuie s fie disponibile imediat n cazul apariiei unei reacii alergice n timpul
administrrii MabThera. Manifestrile clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de
eliberare de citokine (descris mai sus). Reaciile atribuite hipersensibilitii au fost raportate mai puin
frecvent dect cele atribuite eliberrii de citokine.
Reacii suplimentare raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie atrial, edem
pulmonar i trombocitopenie acut reversibil.
Deoarece poate s apar hipotensiune arterial n timpul administrrii MabThera, se va avea n vedere
ntreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore nainte de nceperea
administrrii MabThera.
La 77% dintre pacienii tratai cu MabThera forma farmaceutic intravenoas au fost observate reacii
adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine
nsoit de hipotensiune arterial i bronhospasm la 10% dintre pacieni), vezi pct. 4.8. Aceste
simptome sunt, n general, reversibile odat cu ntreruperea perfuziei de MabThera i administrarea
unui antipiretic, a unui antihistaminic i ocazional a oxigenului, a unei soluii saline sau a unor
bronhodilatatoare administrate intravenos i, dac este necesar, a glucocorticoizilor. Pentru reaciile
severe, vezi informaiile de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.
n studiile clinice, au fost observate reacii legate de administrare la pn la 50% dintre pacienii tratai
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat. Reaciile care apar n interval de 24 de ore de la
injectarea subcutanat constau n primul rnd n prurit, eritem, erupii cutanate tranzitorii i reacii la
locul injectrii, cum sunt durere, inflamaie i roea i au fost n general uoare sau moderate (grad 1
sau 2) i de natur tranzitorie.
Reaciile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacienii crora li s-a administrat MabThera
subcutanat n cadrul studiilor clinice. Simptomele includ durere, inflamaie, induraie, hemoragie,
eritem, prurit i erupie cutanat tranzitorie (vezi pct. 4.8). Unele reacii cutanate locale au aprut la
91
92
n prezent, exist date limitate referitoare la posibilele interaciuni ale altor medicamente cu
MabThera.
Administrarea concomitent cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei
sau ciclofosfamidei. n plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei i ciclofosfamidei asupra
farmacocineticii MabThera.
Pacienii cu titruri de anticorpi umani anti-oarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot
dezvolta reacii alergice sau de hipersensibilitate atunci cnd li se administreaz ali anticorpi
monoclonali pentru diagnostic sau tratament.
93
4.6
Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacitii de a conduce vehicule i de a
folosi utilaje, dei activitatea farmacologic i reaciile adverse raportate sugereaz c MabThera nu ar
avea nicio influen sau ar avea o influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a
folosi utilaje.
4.8
Reacii adverse
Informaiile furnizate la acest punct se refer la utilizarea MabThera n oncologie. Pentru informaii
referitoare la indicaiile autoimune, v rugm s vedei RCP-ul pentru MabThera forma farmaceutic
intravenoas.
Rezumatul profilului de siguran
n timpul programului de dezvoltare, profilul de siguran al MabThera forma farmaceutic
subcutanat a fost comparabil cu cel al formei farmaceutice intravenoase, cu excepia reaciilor
cutanate locale. Reaciile cutanate locale, inclusiv reaciile de la locul injectrii, au fost foarte
frecvente la pacienii tratai cu MabThera forma farmaceutic subcutanat. n studiul clinic de faz 3,
SABRINA (BO22334), reaciile cutanate locale au fost raportate la pn la 20% dintre pacienii crora
li s-a administrat MabThera forma farmaceutic subcutanat. n braul tratat cu MabThera forma
farmaceutic subcutanat, cele mai frecvente reacii cutanate locale au fost eritem la locul injectrii
(13%), durere la locul injectrii (7%) i edem la locul injectrii (4%). Evenimentele observate n urma
administrrii subcutanate au fost uoare sau moderate, cu excepia unui pacient care a raportat o
reacie cutanat local de Grad 3 ca intensitate (erupie cutanat tranzitorie la locul injectrii), dup
prima administrare subcutanat a MabThera (Ciclul 2). n braul tratat cu MabThera forma
94
farmaceutic subcutanat, reaciile cutanate locale de orice grad au fost mai frecvente pe durata
primului ciclu cu administrare subcutanat (Ciclul 2), urmat de al doilea ciclu, incidena scznd odat
cu injeciile ulterioare.
Reacii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutic subcutanat
Riscul de apariie a reaciilor acute legate de administrare, asociate cu MabThera forma farmaceutic
subcutanat, a fost evaluat n dou studii clinice deschise efectuate la pacieni cu limfom folicular, pe
durata tratamentului de inducie i de ntreinere (SABRINA/BO22334) i numai pe durata
tratamentului de ntreinere (SparkThera/BP22333). n studiul clinic SABRINA, la doi pacieni (2%)
au fost raportate reacii adverse severe legate de administrare (grad 3) dup administrarea MabThera
forma farmaceutic subcutanat. Aceste evenimente au fost erupie cutanat tranzitorie de Grad 3 la
locul injectrii i xerostomie.
n studiul clinic SparkThera, nu au fost raportate reacii adverse severe legate de administrare.
Reacii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutic intravenoas.
Experiena din limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar cronic
Profilul general de siguran pentru MabThera n limfomul non-Hodgkin i leucemia limfocitar
cronic se bazeaz pe datele pacienilor din studiile clinice i din experiena de dup punerea pe pia.
Aceti pacieni au fost tratai fie cu MabThera n monoterapie (ca terapie de inducie sau terapie de
ntreinere dup terapia de inducie) sau n asociere cu chimioterapie.
Cele mai frecvente reacii adverse (RA) observate la pacienii tratai cu MabThera au fost reaciile
cauzate de perfuzie care au aprut la majoritatea pacienilor n timpul primei perfuzii. Incidena
simptomelor cauzate de perfuzie scade substanial cu perfuziile ulterioare i este mai mic de 1% dup
opt doze de MabThera.
n timpul studiilor clinice, evenimentele infecioase (predominant bacteriene i virale) au aprut la
aproximativ 30-55% dintre pacienii cu LNH i la 30-50% dintre pacienii cu LLC.
Cele mai frecvent raportate sau observate reacii adverse grave au fost:
95
Aparate, sisteme
i organe
Infecii i infestri
Foarte
frecvente
infecii
bacteriene,
infecii virale,
+
bronite
Tulburri
hematologice i
limfatice
neutropenie,
anemie,
+
pancitopenie,
leucopenie,
+
+
neutropenie
granulocitopenie
febril,
+
trombocitopenie
Tulburri ale
sistemului
imunitar
reacii datorate
perfuziei4,
angioedem
Tulburri
metabolice i de
nutriie
Frecvente
Mai puin
frecvente
Tulburri oculare
Tulburri acustice
i vestibulare
Tulburri
cardiace
Foarte rare
Frecven
necunoscut
infecii virale
grave2
sepsis,
+
pneumonie,
+
infecie febril,
+
herpes zoster,
+
infecii ale
tractului
respirator,
infecii fungice,
infecii de
etiologie
necunoscut,
+
bronite acute,
+
sinuzite,
hepatit B1
tulburri de
coagulare,
anemie aplastic,
anemie
hemolitic,
limfadenopatie
hipersensibilitate
anafilaxie
creterea
tranzitorie a
valorilor serice
de IgM3
neutropenie
tardiv3
sindrom de liz
tumoral,
sindrom de
eliberare de
citokine4,
boala serului
trombocitopenie
reversibil
acut asociat
perfuziei4
neuropatie
periferic,
paralizia
nervului facial5
neuropatie
cerebral,
pierderea altor
simuri5
hiperglicemie,
scdere n
greutate, edem
periferic, edem
facial, creterea
valorilor LDH,
hipocalcemie
depresie,
nervozitate
tulburri ale
gustului
Tulburri psihice
Tulburri ale
sistemului nervos
Rare
parestezie,
hipoestezie,
agitaie,
insomnie,
vasodilataie,
ameeli, anxietate
tulburri de
lacrimaie,
conjunctivit
tinitus, otalgie
+
infarct
miocardic4 i 6,
aritmie,
+
fibrilaie atrial,
tahicardie,
+
tulburri
cardiace
pierdere sever a
vederii5
pierderea
auzului5
+
tulburri
insuficien
cardiace
ventricular
grave4 i 6
stng,
+
tahicardie
supraventricular,
+
tahicardie
ventricular,
+
angin
pectoral,
+
ischemie
miocardic,
bradicardie
96
insuficien
cardiac4 i 6
Aparate, sisteme
i organe
Tulburri
vasculare
Foarte
frecvente
Tulburri
respiratorii,
toracice i
mediastinale
Tulburri gastrointestinale
grea
Afeciuni cutanate
i ale esutului
subcutanat
prurit, erupie
cutanat,
+
alopecie
Tulburri
musculoscheletice, osoase
i ale esutului
conjunctiv
Tulburri renale
i ale cilor
urinare
Tulburri
generale i la
nivelul locului de
administrare
Frecvente
Mai puin
frecvente
Rare
Foarte rare
Frecven
necunoscut
vasculit
(predominant
cutanat),
vasculit
leucocitoclastic
hipertensiune
arterial,
hipotensiune
arterial
ortostatic,
hipotensiune
arterial
bronhospasm4,
tulburri
respiratorii,
dureri toracice,
dispnee,
intensificarea
tusei, rinit
vrsturi, diaree,
dureri
abdominale,
disfagie,
stomatit,
constipaie,
dispepsie,
anorexie, iritaie
faringian
urticarie,
transpiraii,
transpiraii
nocturne,
+
afeciuni
cutanate
astm bronic,
broniolit
obliterant,
tulburri
pulmonare,
hipoxie
distensie
abdominal
afeciune
pulmonar
interstiial7
insuficien
respiratorie4
infiltrate
pulmonare
perforaie
gastrointestinal7
afeciuni
cutanate buloase
severe, sindrom
StevensJohnson,
necroliz
epidermic
toxic (sindrom
Lyell)7
hipertonie,
mialgie, artralgie,
dorsalgii, dureri
cervicale, durere
insuficien
renal4
febr, frison,
astenie, cefalee
durere la nivelul
tumorii,
hiperemie
facial, stare
general de ru,
sindrom pseudogripal, +oboseal,
+
frison,
+
insuficien
multipl de
organe4
durere la locul de
perfuzie
scderea
Investigaii
valorilor IgG
diagnostice
Pentru fiecare termen, calcularea frecvenei s-a bazat pe reaciile de toate gradele (de la uoare la severe), cu excepia termenilor
marcai cu "+" pentru care calcularea frecvenei s-a bazat numai pe reaciile severe ( grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au
fost raportate numai reaciile cu cea mai mare frecven din studiile clinice
1
include reactivri i infecii primare; frecvena s-a bazat pe schema R-FC n LLC cu recderi/refractar
2
vezi de asemenea pct. infecii de mai jos
3
vezi de asemenea pct. reacii adverse hematologice de mai jos
4
vezi de asemenea pct. reacii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale
5
semne i simptome ale neuropatiei cerebrale aprute la momente diferite pn la cteva luni dup terminarea terapiei cu MabThera
6
observate n principal la pacienii cu afeciuni cardiace preexistente i/sau chimioterapie cardiotoxic i au fost asociate mai ales cu
reaciile datorate perfuziei
7
include cazuri letale
97
Urmtorii termeni au fost raportai ca evenimente adverse n timpul studiilor clinice, totui, au fost
raportai cu o inciden similar sau mai sczut n braele cu MabThera comparativ cu braele de
control: hematotoxicitate, infecie neutropenic, infecia tractului urinar, tulburri senzoriale, pirexie.
Semne i simptome sugestive ale unei reacii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50%
dintre pacienii din studiile clinice implicnd MabThera forma farmaceutic intravenoas i au fost
predominant observate n timpul primei perfuzii, de obicei n intervalul dintre prima i a doua or.
Aceste simptome au cuprins n principal febr, frisoane i rigiditate. Alte simptome au inclus
hiperemie facial, angioedem, bronhospasm, vrsturi, grea, urticarie/erupie cutanat tranzitorie,
fatigabilitate, cefalee, iritaie faringian, rinit, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterial,
hipotensiune arterial, dispnee, dispepsie, astenie i caracteristici ale sindromului de liz tumoral.
Reacii grave cauzate de perfuzie (cum sunt bronhospasm, hipotensiune arterial) au aprut la pn la
12% dintre cazuri. Reacii suplimentare raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie
atrial, edem pulmonar i trombocitopenie acut reversibil. Agravarea afeciunilor cardiace
preexistente, ca de exemplu angina pectoral sau insuficiena cardiac congestiv sau tulburrile
cardiace severe (insuficien cardiac, infarct miocardic, fibrilaie atrial), edemul pulmonar,
insuficiena multipl de organe, sindromul de liz tumoral, sindromul de eliberare de citokine,
insuficiena renal si insuficiena respiratorie au fost raportate cu frecven mai mic sau necunoscut.
Incidena simptomelor cauzate de perfuzie a sczut substanial cu perfuziile ulterioare i apare la < 1%
din pacieni pn la ciclul opt de terapie (coninnd) MabThera.
Descrierea reaciilor adverse selectate
Infecii
MabThera a indus scderea numrului celulelor-B la 70-80% din pacieni, dar a fost asociat cu o
scdere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un numr mic de pacieni.
Infecii localizate cu candida i Herpes zoster au fost raportate cu o inciden mai mare n braul care
conine MabThera din studiile randomizate. Infecii severe au fost raportate la aproximativ 4% dintre
pacienii tratai cu MabThera n monoterapie. Frecvene mai mari de infecii generale, inclusiv infecii
de grad 3 sau 4, au fost observate n timpul tratamentului de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani
comparativ cu observaia. n decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate
cumulativ n ceea ce privete infeciile. n plus, alte infecii virale grave, fie noi, reactivate sau
agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate n timpul tratamentului cu MabThera.
Majoritatea pacienilor au fost tratai cu MabThera n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui
transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecii virale grave sunt infeciile
determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian i Virus Herpes
Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocal progresiv (LMP)) i virusul hepatitic C. n
studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letal aprut dup progresia bolii i
repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind
la pacienii la care s-a administrat MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic. La pacienii
expui la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste
cazuri au aprut n indicaii neaprobate i majoritatea pacienilor erau HIV pozitivi.
Reacii adverse hematologice
n studiile clinice cu MabThera n monoterapie administrat pentru 4 sptmni, afectrile
hematologice au aprut la un numr mic de pacieni i au fost n general uoare i reversibile.
Neutropenie sever (grad 3/4) a fost raportat la 4,2% din numrul pacienilor, anemie a fost raportat
la 1,1% dintre pacieni i trombocitopenie a fost raportat la 1,7% dintre pacieni. n timpul terapiei de
ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) i neutropenia (10% vs.
4%, grad 3/4) au fost raportate cu o inciden mai mare comparativ cu observaia. Incidena
trombocitopeniei a fost sczut (< 1%, grad 3/4) i nu au fost diferene ntre braele de studiu. n
timpul curei de tratament n studiile cu MabThera n asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4
(R-CHOP 88% vs. CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP
88%) au fost obinuit raportate cu o frecven mai mare comparativ cu chimioterapia singur. Totui,
incidena mai mare a neutropeniei la pacienii tratai cu MabThera i chimioterapie nu a fost asociat
cu o inciden mai mare a infeciilor i infestrilor comparativ cu pacienii tratai numai cu
98
chimioterapie. Nu au fost diferene raportate pentru incidena anemiei. Au fost raportate unele cazuri
de neutropenie tardiv aprut la mai mult de patru sptmni dup ultima perfuzie de MabThera.
n studiile cu MabThera, la pacienii cu macroglobulinemie Waldenstrom, au fost observate creteri
tranzitorii ale valorilor serice ale IgM dup nceperea tratamentului, ceea ce poate fi asociat cu
hipervscozitate i simptome asociate. De obicei, creterea tranzitorie a IgM a revenit cel puin la
valoarea iniial n urmtoarele 4 luni.
Reacii adverse cardiovasculare
Reaciile cardiovasculare n timpul studiilor clinice cu MabThera n monoterapie au fost raportate la
18,8% din pacieni, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterial i
hipertensiunea arterial. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie
ventricular i supraventricular) i angin pectoral n timpul perfuziei. n timpul terapiei de
ntreinere, incidena tulburrilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabil ntre pacienii tratai cu
MabThera i cei din observaie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave
(inclusiv fibrilaie atrial, infarct miocardic, insuficien ventricular stng, ischemie miocardic) la
3% dintre pacienii tratai cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflai pe observaie. n studiile
care au evaluat MabThera n asociere cu chimioterapie, incidena aritmiilor cardiace de grad 3 i 4,
predominant aritmii supraventriculare cum sunt tahicardia i flutter/fibrilaie atrial, a fost mai mare n
grupul R-CHOP (14 pacieni, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacieni, 1,5%). Toate aceste
aritmii au aprut, fie n contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiii predispozante cum ar
fi febra, infecia, infarctul miocardic acut sau afeciuni respiratorii i cardiovasculare preexistente. Nu
s-a observat o diferen ntre grupul R-CHOP i CHOP n incidena altor evenimente cardiace de grad
3 i 4 incluznd insuficiena cardiac, boal miocardic i manifestri de boal arterial coronarian.
Aparat respirator
Au fost raportate cazuri de boal pulmonar interstiial, unele finalizate cu deces.
Tulburri neurologice
n timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducie coninnd R-CHOP pentru cel mult
opt cicluri), patru pacieni (2%) din grupul R-CHOP, toi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat
accidente tromboembolice cerebrovasculare n timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio
diferen ntre cele dou grupuri de tratament privind incidena altor evenimente tromboembolice. n
schimb, trei pacieni din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au
aprut n perioada urmtoare tratamentului.
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar reversibil (SEPR) / sindrom de
leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i simptomele au inclus tulburri de
vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr hipertensiune asociat. Diagnosticul de
SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea
factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial,
terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Tulburri gastro-intestinale
La pacienii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate
cazuri de perforaii gastro-intestinale, care au dus n unele cazuri la deces. n majoritatea acestor
cazuri, MabThera a fost administrat cu chimioterapie.
Valorile IgG
n studiul clinic care a evaluat terapia de ntreinere cu MabThera n limfomul folicular
refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioar a valorilor normalului (LIN)
(< 7 g/l) dup tratamentul de inducie n ambele grupuri, observaional i MabThera. n grupul
observaional, valoarea median IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rmas constant n grupul cu
MabThera. Proporia de pacieni cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% n grupul cu
MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, n timp ce n grupul observaional a sczut (36%
dup 2 ani).
99
Supradozaj
Exist experien limitat n studiile clinice la om cu doze mai mari dect doza aprobat de MabThera
forma farmaceutic intravenoas. Cea mai mare doz intravenoas de MabThera testat la om pn n
prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testat ntr-un studiu de cretere a dozei la pacienii cu
leucemie limfocitar cronic. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguran.
Pacienii care prezint supradozaj trebuie s ntrerup imediat perfuzia i s fie atent monitorizai.
Unui numr de trei pacieni din studiul clinic SABRINA (BO22334) tratai cu MabThera forma
farmaceutic subcutanat, li s-a administrat, n mod accidental, forma farmaceutic subcutanat pe
cale intravenoas, pn la o doz maxim de rituximab de 2780 mg, fr a avea vreun efect negativ.
Pacienii care prezint supradozaj sau eroare de medicaie trebuie s fie atent monitorizai.
Dup punerea pe pia au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu
au raportat reacii adverse. Cele dou evenimente adverse raportate au fost simptome asemntoare
gripei, la o doz de rituximab 1,8 g i insuficien respiratorie letal, la o doz de rituximab 2 g.
5.
PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: ageni antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.
MabThera forma farmaceutic subcutanat conine hialuronidaz uman recombinant (rHuPH20), o
enzim folosit la creterea dispersiei i absorbiei substanelor administrate concomitent atunci cnd
se administreaz subcutanat.
Rituximab se leag specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoprotein
neglicozilat, situat pe limfocitele pre-B i B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numrul
total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.
100
CD20 se gsete att pe celulele B normale, ct i pe cele maligne, dar nu pe celulele stem
hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de esut normal. Acest
antigen nu ptrunde n interior dup legarea anticorpilor i nu se desprinde de pe suprafaa celular.
CD20 nu circul n plasm ca un antigen liber i, de aceea, nu intr n competiie pentru legarea
anticorpilor.
Fragmentul Fab al rituximab se leag de antigenul CD20 de pe limfocitele B i devine capabil s
medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniului Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii
celulare se numr citotoxicitatea dependent de complement (CDC) care rezult din legarea C1q i
citotoxicitatea celular dependent de anticorpi (ADCC) mediat prin unul sau mai muli receptori Fc
pe suprafaa granulocitelor, macrofagelor i celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat c legarea
rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaa limfocitelor B induce moartea celular prin apoptoz.
Numrul celulelor B periferice a sczut sub valoarea normal dup administrarea primei doze de
MabThera. La pacienii tratai pentru maligniti hematologice, recuperarea celulelor B a nceput n
decursul a 6 luni de tratament i n general a revenit la limite normale n decurs de 12 luni dup
terminarea tratamentului, dei la unii pacieni aceasta poate dura mai mult timp (pn la un timp mediu
de recuperare de 23 luni dup tratamentul de inducie). La pacienii cu poliartrit reumatoid, depleia
imediat a celulelor B n sngele periferic a fost observat dup dou perfuzii a 1000 mg MabThera,
administrate la un interval de 14 zile. Numrul celulelor B din sngele periferic ncepe s creasc din
sptmna 24, iar repopularea cu celule B a fost observat la majoritatea pacienilor din sptmna 40,
indiferent dac MabThera a fost administrat ca monoterapie sau n combinaie cu metotrexat.
Experiena clinic a MabThera forma farmaceutic subcutanat n limfomul non-Hodgkin
Experiena clinic a administrrii MabThera forma farmaceutic subcutanat n limfomul nonHodgkin se bazeaz pe datele provenite de la un studiu clinic de faz III (SABRINA BO22334), la
pacienii cu limfom folicular (LF) i de la un studiu clinic de faz Ib doz-gsit/doz-confirmat
(SparkThera BP22333) la pacienii cu LF. Rezultatele obinute n studiul BP22333 sunt prezentate la
pct. 5.2.
Studiul clinic BO22334 (SABRINA)
Un studiu clinic deschis, controlat, randomizat, multicentric, internaional, de faz III, n dou etape, a
fost efectuat la pacienii cu limfom folicular netratat anterior, pentru a investiga non-inferioritatea
profilului farmacocinetic, alturi de eficacitatea i sigurana tratamentului cu MabThera forma
farmaceutic subcutanat administrat n asociere cu CHOP sau CVP comparativ cu MabThera forma
farmaceutic intravenoas administrat n asociere cu CHOP sau CVP.
Obiectivul primei etape a fost de a stabili doza de rituximab administrat subcutanat care a dus la
valori serice Cmin comparabile cu MabThera forma farmaceutic intravenoas, atunci cnd s-a
administrat ca parte a tratamentului de inducie la fiecare 3 sptmni (vezi pct. 5.2).
n etapa 1 au fost nrolai pacieni cu limfom folicular (LF) gradul 1, 2 sau 3a, CD20 pozitiv, netratai
anterior (n=127).
Obiectivul etapei 2 a fost de a furniza date suplimentare referitoare la eficacitate i siguran pentru
rituximab administrat subcutanat, comparativ cu rituximab administrat intravenos, utiliznd doza de
1400 mg administrat subcutanat, stabilit n etapa 1. n etapa 2 au fost nrolai pacieni cu limfom
folicular de gradul 1, 2 sau 3a, CD20 pozitiv, netratai anterior (n=283)
Design-ul global al studiului a fost identic n ambele etape, iar pacienii au fost randomizai n
urmtoarele dou grupuri de tratament:
101
MabThera forma farmaceutic intravenoas a fost utilizat la doza standard de 375 mg/m2
suprafa corporal.
MabThera forma farmaceutic subcutanat a fost administrat la doz fix de 1400 mg.
Pacienilor care au obinut cel puin rspuns parial (PR) li s-a introdus tratament de ntreinere
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat o dat la fiecare 8 sptmni pentru o perioad de
24 luni.
Estimrile ratei globale de rspuns din analiza cumulativ a rezultatelor pentru cei 410 pacieni din
etapele 1 i 2 ale studiului clinic SABRINA sunt prezentate n tabelul 2.
Tabelul 2
Rituximab form
farmaceutic cu
administrare
subcutanat
Estimri
84,4% (173/205)
83,4% (171/205)
I 95%
[78,7%, 89,1%]
[77,6%, 88,2%]
Estimri
31,7% (65/205)
32,7% (67/205)
I 95%
[25,4%, 38,6%]
[26,3%, 39,6%]
RRG
RRC
Imunogenitate
Datele provenite din programul de dezvoltare a MabThera forma farmaceutic subcutanat indic
faptul c formarea de anticorpi anti-rituximab (HACAs) dup administrarea subcutanat este
comparabil cu cea observat dup administrarea intravenoas. n studiul clinic SABRINA
(BO22334), incidena anticorpilor anti-rituximab indui/amplificai de tratament n grupul n care a
fost administrat forma farmaceutic subcutanat a fost sczut i similar cu cea observat n grupul
cu administrare intravenoas (2% comparativ cu 1%). Incidena anticorpilor anti-rHuPH20
indui/amplificai de tratament a fost de 6% n grupul cu administrareintravenoas, comparativ cu 9%
n grupul cu administrare subcutanat i niciunul dintre pacienii cu rezultate pozitive la testele pentru
anticorpii anti-rHuPH20 nu a avut rezultate pozitive la testele pentru anticorpii neutralizani. Nu a
existat niciun impact evident al prezenei anticorpilor anti-rituximab sau anti-rHuPH20 asupra
siguranei sau eficacitii.
Proporia general a pacienilor identificai a avea anticorpi anti-rHuPH20 a rmas n general
constant pe parcursul perioadei de urmrire n ambele cohorte. Relevana clinic a dezvoltrii
102
HACAs sau anticorpi anti-rHuPH20 dup tratamentul cu MabThera forma farmaceutic subcutanat
nu este cunoscut. Nu a existat niciun impact evident al prezenei anticorpilor anti-rituximab sau
anti-rHuPH20 asupra siguranei sau eficacitii [SABRINA].
Experiena clinic a MabThera concentrat pentru soluie perfuzabil n limfomul non-Hodgkin
Limfom folicular
Terapie iniial, n asociere cu chimioterapie
ntr-un studiu clinic deschis randomizat, un numr total de 322 pacieni netratai anterior, cu limfom
folicular au fost randomizai s li se administreze fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamid
750 mg/m2, vincristin 1,4 mg/m2 pn la un maximum de 2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2/zi
n zilele 1-5) la fiecare 3 sptmni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 n asociere cu CVP (RCVP). MabThera a fost administrat n prima zi a fiecrui ciclu de tratament. Un numr total de 321
pacieni (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie i au fost analizai pentru eficacitatea terapiei.
Timpul median de urmrire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ fa de CVP
pentru obiectivul primar al studiului, timpul pn la eecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001,
testul log-rank). Proporia pacienilor cu rspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare
(p<0,0001 testul Chi-Square) n grupul R-CVP (80,9%) dect n grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu
R-CVP a prelungit semnificativ timpul pn la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni
i respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata median de rspuns a fost 37,7 luni n grupul
R-CVP i de 13,5 luni n grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).
Diferena dintre grupurile de tratament cu privire la supravieuirea global a artat o diferen
semnificativ clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieuire la 53 luni au
fost de 80,9% pentru pacienii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienii din grupul
CVP.
Rezultatele provenite din alte trei studii clinice randomizate care au utilizat MabThera n asociere cu
alt regim chimioterapic n afar de CVP (CHOP, MCP, CHVP/-Interferon), au artat de asemenea
mbuntiri semnificative n ratele de rspuns, parametrii dependeni de timp ca i n supravieuirea
global. Rezultatele importante din toate cele patru studii sunt rezumate n tabelul 3.
103
Tabel 3
Studiu
Rezumatul rezultatelor importante din patru studii randomizate de faz III care
evalueaz beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie n limfomul
folicular
Valoare
FU
median a
Tratament,
RC,
Ratele SG,
Median, RRG, %
TPE/SFP/ SFE
n
%
%
luni
Luni
M39021
CVP, 159
R-CVP, 162
GLSG00
CHOP, 205
R-CHOP,
223
OSHO-39
MCP, 96
R-MCP,
105
FL2000
CHVP-IFN,
183
R-CHVPIFN, 175
53
57
81
10
41
Valoare median
a TPP:
14,7
33,6
P< 0,0001
18
90
96
17
20
Valoare median
a TPE: 2,6 ani
Neatins
p < 0,001
18-luni
90
95
p = 0,016
47
75
92
25
50
Valoare median
a SFP: 28,8
Neatins
p < 0,0001
48-luni
74
87
p = 0,0096
42
85
94
49
76
Valoare median
a SFE: 36
Neatins
p < 0,0001
42-luni
84
91
p = 0,029
53-luni
71,1
80,9
p=0,029
Terapia de ntreinere
Limfom folicular netratat anterior
ntr-un studiu prospectiv, deschis, internaional, multicentric, de faz III, la 1193 de pacieni cu
limfom folicular avansat, netratat anterior li s-a administrat terapie de inducie cu R-CHOP (n=881),
R-CVP (n=268) sau R-FCM (n=44), n funcie de alegerea investigatorului. n total, 1078 pacieni au
rspuns la terapia de inducie, dintre care 1018 au fost randomizai pentru terapia de ntreinere cu
MabThera (n=505) sau observaie (n=513). Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate n
ceea ce privete caracteristicile iniiale i statusul bolii. Tratamentul de ntreinere cu MabThera const
n administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafa corporal la fiecare 2 luni, pn la
progresia bolii sau pentru o perioad de maximum doi ani.
Dup un timp median de observaie de 25 luni de la randomizare, tratamentul de ntreinere cu
MabThera a dus la obinerea unei mbuntiri semnificative statistic i relevante clinic a obiectivului
primar al studiului, supravieuirea fr progresie (SFP), evaluat de investigator, n comparaie cu
observaia la pacienii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 4).
A fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de ntreinere cu MabThera
pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieuirea fr evenimente (SFE), timpul pn la
urmtorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul pn la urmtoarea cur de chimioterapie (TNCT) i
rata de rspuns global (RRG) (Tabel 4). Rezultatele analizei primare au fost confirmate dup o
perioad de monitorizare mai lung (timpul median de observaie: 48 luni) i au fost adugate n
104
105
Tabel 5
1)
2)
Pentru pacienii randomizai n etapa de ntreinere a studiului, timpul median de observaie a fost de
28 luni. Tratamentul de ntreinere cu MabThera duce la o mbuntire semnificativ statistic i
relevant clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare n etapa de
ntreinere pn la recdere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braul observaional (p < 0,0001
testul log-rank). Valoarea median a SFP a fost de 42,2 luni n braul cu MabThera ca tratament de
ntreinere comparativ cu 14,3 luni n braul observaional. Folosind analiza de regresie Cox, riscul de
boal progresiv sau deces a fost redus cu 61% n braul cu MabThera ca tratament de ntreinere
comparativ cu braul observaional (I 95%, 45%-72%). Estimrile ratelor fr progresie Kaplan-Meier
la 12 luni au fost de 78% n grupul cu MabThera fa de 57% n grupul observaional. O analiz a
supravieuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de ntreinere cu MabThera
comparativ cu grupul observaional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de ntreinere cu
MabThera reduce riscul de deces cu 56% (I 95%; 22%-75%).
Tabel 6
NR
NR
0,0039
56%
20,1
38,8
< 0,0001
50%
16,5
53,7
0,0003
67%
11,6
22,1
14,3
14,3
37,5
51,9
52,8
37,8
< 0,0001
0,0071
0,0008
< 0,0001
71%
46%
64%
54%
NR
NR
NR
NR
0,0348
0,0482
55%
56%
OS
CHOP
R-CHOP
semnificativ valoarea median a SFP la pacienii care au rspuns la terapia de inducie cu CHOP
(valoarea median a SFP de 37,5 luni fa de 11,6 luni, p < 0,0001), precum i la cei care au rspuns la
terapia de inducie cu R-CHOP (valoarea median a SFP 51,9 luni fa de 22,1 luni, p=0,0071).
Tratamentul de ntreinere cu MabThera aduce un beneficiu semnificativ n termeni de supravieuire
global, att pentru pacienii care au rspuns la CHOP, ct i pentru cei care au rspuns la R-CHOP,
dei subgrupurile au fost mici i este necesar o monitorizare mai lung pentru confirmarea acestei
observaii.
Limfom non-Hodgkin difuz cu celul mare B
ntr-un studiu randomizat deschis, n total la 399 pacieni vrstnici (cu vrste ntre 60 i 80 ani)
netratai anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celul mare B, li s-a administrat chimioterapia
standard CHOP (ciclofosfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vincristin 1,4 mg/m2 pn la
maximum 2 mg n ziua 1 i prednisolon 40 mg/m2/zi n zilele 1-5) la fiecare 3 sptmni timp de opt
cicluri de tratament, sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrat
n prima zi a ciclului de tratament.
Analiza final a eficacitii a inclus toi pacienii randomizai (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp
median de urmrire de aproximativ 31 luni. Cele dou grupuri de tratament au fost bine echilibrate n
ceea ce privete caracteristicile iniiale i statusul bolii. Analiza final confirm c tratamentul cu RCHOP a fost asociat cu o mbuntire relevant clinic i semnificativ statistic a duratei de
supravieuire fr evenimente (parametrii eficacitii primare; n cazurile n care evenimentele au fost
decesul, recderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom)
(p=0,0001). Estimrile Kaplan-Meier ale timpului median de supravieuire fr evenimente au fost de
35 luni n braul R-CHOP comparativ cu 13 luni n braul CHOP, reprezentnd o reducere a riscului de
41%. La 24 luni, estimrile pentru supravieuirea global au fost de 68,2% n braul R-CHOP
comparativ cu 57,4% n braul CHOP. O analiz subsecvent a supravieuirii globale, efectuat ntr-o
perioad median de urmrire de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP fa de
tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentnd o reducere a riscului de 32%.
Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de rspuns, supravieuirea fr progresia bolii,
supravieuirea fr semne de boal, durata rspunsului) demonstreaz efectele tratamentului cu
R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata rspunsului complet dup 8 cicluri de tratament a
fost de 76,2% n grupul R-CHOP i de 62,4% n grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii
a fost redus cu 46% iar riscul de recdere cu 51%.
n toate subgrupurile de pacieni (sex, vrst, IPI ajustat n funcie de vrst, stadiul Ann Arbor,
ECOG, 2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumoral mare, localizrile
extraganglionare, afectarea mduvei osoase), ratele de risc pentru supravieuirea fr evenimente i
supravieuirea global (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95.
R-CHOP a fost asociat cu mbuntirea rezultatelor att a pacienilor cu risc mare ct i a celor cu risc
mic, n concordan cu IPI ajustat n funcie de vrst.
Rezultate ale testelor clinice de laborator
La 67 pacieni testai pentru anticorpi umani anti-oarece (HAMA), nu s-a observat niciun rspuns.
Din 356 pacieni testai pentru anticorpi umani antihimer (HACA), 1,1% (4 pacieni) au fost pozitivi.
Copii i adolesceni
Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rituximab la toate subgrupele de copii i adolesceni cu limfom folicular. Vezi
pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.
107
5.2
Proprieti farmacocinetice
Absorbie
Farmacocinetica rituximab dup administrarea unei doze unice de MabThera forma farmaceutic
subcutanat 375 mg/m2, 625 mg/ m2 i 800 mg/m2 a fost comparat cu MabThera forma farmaceutic
intravenoas 375 mg/m2 la pacienii cu LF. Dup administrarea subcutanat, absorbia de rituximab
este lent, atingnd concentraii maxime dup aproximativ 3 zile de la administrare. Pe baza analizei
popPK a fost estimat o biodisponibilitate absolut de 71%. Expunerea la rituximab a crescut
proporional cu doza n intervalul de doz subcutanat mai mare de 375 mg/m2 pn la 800 mg/m2.
Parametrii farmacocinetici, cum sunt clearance-ul, volumul de distribuie i timpul de njumtire, au
fost comparabili pentru cele dou forme farmaceutice.
Studiul clinic BP22333 (SparkThera)
Este un studiu clinic de faza Ib, n dou etape, pentru a investiga farmacocinetica, sigurana i
tolerabilitatea MabThera forma farmaceutic subcutanat la pacienii cu limfom folicular (LF), ca
parte a tratamentului de ntreinere.
n etapa 2, MabThera forma farmaceutic subcutanat a fost administrat ca injecie subcutanat la
doz fix de 1400 mg n timpul tratamentului de ntreinere, dup cel puin un ciclu de MabThera
forma farmaceutic intravenoas, la pacienii cu LF care au rspuns anterior la MabThera forma
farmaceutic intravenoas n tratamentul de inducie.
Comparaia datelor Cmax median estimat pentru MabThera forma farmaceutic subcutanat i forma
farmaceutic intravenoas sunt rezumate n Tabelul 7.
Tabel 7 Studiul clinic BP22333 (SparkThera): Absorbia Parametrii farmacocinetici ai
MabThera SC n comparaie cu MabThera IV
MabThera
forma farmaceutic
subcutanat
201
MabThera
forma farmaceutic
intravenoas
209
189
184
Tmax median n MabThera forma farmaceutic subcutanat a fost de aproximativ 3 zile fa de Tmax
care a aprut la sau aproape de terminarea perfuziei pentru forma farmaceutic intravenoas.
Studiul clinic BO22334 (SABRINA)
MabThera forma farmaceutic subcutanat la o doz fix de 1400 mg a fost administrat subcutanat
timp de 6 cicluri n timpul tratamentului de inducie la intervale de 3 sptmni, dup primul ciclu de
MabThera forma farmaceutic intravenoas, la pacienii cu LF netratai anterior n asociere cu
chimioterapie. Valoarea seric Cmax a rituximab la ciclul 7 a fost similar ntre cele dou brae de
tratament cu valorile mediei geometrice (CV%) de 250,63 (19,01) g/ml i 236,82 (29,41) g/ml
pentru forma farmaceutic intravenoas i respectiv forma farmaceutic subcutanat, rezultnd
raportul mediei geometrice (Cmax, SC / Cmax, IV) de 0,941 (I 90%: 0,872; 1,015).
Distribuie/Eliminare
Media geometric a Cmin i media geometric a ASC rezultate din studiile clinice BP22333 i
BO22334 sunt rezumate n tabelul 8.
108
MabThera
forma farmaceutic
subcutanat
MabThera
forma farmaceutic
intravenoas
83,1
2734
La analiza farmacocineticii a unei populaii de 403 pacieni cu limfom folicular crora li s-a
administrat MabThera subcutanat i/sau intravenos, perfuzii unice sau multiple de MabThera n
monoterapie sau n asociere cu chimioterapie, estimrile populaionale pentru clearance-ul nespecific
(CL1), clearance-ul specific iniial (CL2) la care au contribuit probabil celulele B sau ncrctura
tumoral, i compartimentul central al volumului de distribuie (V1) au fost de 0,194 l/zi , 0,535 l/zi i
respectiv 4,37 l/zi. Timpul median de njumtire prin eliminare estimat pentru MabThera forma
farmaceutic subcutanat a fost de 29,7 zile (interval de la 9,9 91,2 zile). Setul de date de analiz a
coninut 6003 probe cuantificabile de la 403 pacieni crora li s-a administrat rituximab SC i/sau IV
n studiile clinice BP22333 (3736 probe de la 277 pacieni) i BO22334 (2267 probe de la 126
pacieni). Douzeci i nou (0,48 %) de observaii post-doz (toate din studiul BP22333) au fost sub
limita de cuantificare. Nu au existat valori ale covariabilelor lips cu excepia numrului iniial de
celule-B. ncrctura tumoral iniial a fost disponibil doar n studiul BO22334.
Grupe speciale de pacieni
n studiul clinic BO2233 a fost observat o influen ntre greutatea corporal i ratele de expunere
raportate n ciclul 7 de tratament, ntre rituximab forma farmaceutic subcutanat 1400 mg q3w i
rituximab forma farmaceutic intravenoas 375 mg/m2 q3w cu ratele Cmin de 2,29; 1,31 i 1,41 la
pacienii cu suprafaa corporal (BSA) sczut, medie i respectiv mare (BSA sczut 1,70 m2;
1,70 m2 < BSA medie < 1,90 m2; BSA mare 1,90 m2). Ratele ASC corespunztoare au fost 1,66;
1,17 i 1,32.
Nu au existat dovezi de dependene relevante clinic de vrst i sex ale farmacocineticii rituximab.
Anticorpii anti-rituximab au fost detectai la doar 13 pacieni i nu au dus la o cretere relevant clinic
a clearance-ului la starea de echilibru.
109
5.3
6.
PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienilor
Incompatibiliti
Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis
30 luni
Dup prima deschidere
Odat transferat din flacon n sering, soluia de MabThera forma farmaceutic subcutanat este
stabil din punct de vedere fizic i chimic timp de 48 de ore la 2C 8C i pentru urmtoarele 8 ore la
30C n lumin difuz.
110
Din punct de vedere microbiologic, soluia trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat,
pregtirea trebuie s aib loc n condiii aseptice controlate i validate. Condiiile de pstrare din
timpul utilizrii i nainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4
A se pstra la frigider (2C 8C). A se pstra flaconul n cutie pentru a fi protejat de lumin.
Pentru condiii de pstrare ale medicamentului dup deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5
Flacon din sticl incolor de tip I cu dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra i capac
flip-off din plastic roz, care conine rituximab 1400 mg/11,7 ml.
Fiecare cutie conine un flacon.
6.6
MabThera este disponibil n flacoane sterile, fr conservani, apirogene, de unic folosin. Pe flacon
se gsete un autocolant detaabil, pe care sunt menionate concentraia, calea de administrare i
indicaia terapeutic. nainte de utilizare, acest autocolant trebuie ndeprtat de pe flacon i lipit pe
sering. Urmtoarele puncte trebuie respectate cu strictee n ceea ce privete utilizarea i eliminarea
seringii i a altor obiecte sanitare ascuite:
Punei toate acele i seringile folosite ntr-un container pentru obiecte ascuite (container de
unic folosin rezistent la nepturi).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile
locale.
7.
8.
EU/1/98/067/003
9.
10.
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
111
1.
2.
3.
FORMA FARMACEUTIC
Soluie injectabil.
Lichid incolor pn la glbui, limpede pn la opalescent.
4.
DATE CLINICE
4.1
Indicaii terapeutice
MabThera trebuie administrat sub supravegherea atent a unui profesionist experimentat din domeniul
sntii i ntr-un spaiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi
pct. 4.4).
Premedicaia constnd dintr-un antipiretic i un antihistaminic, de exemplu paracetamol i
difenhidramin, trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei administrri a MabThera.
Premedicaia cu glucocorticoizi trebuie luat n considerare dac MabThera nu este administrat n
asociere cu chimioterapie care conine glucocorticoizi.
Doze
Pentru pacienii aduli, doza recomandat de MabThera forma farmaceutic subcutanat este o doz
fix de 1600 mg indiferent de suprafaa corporal a pacientului, administrat prin injecie subcutanat.
112
113
Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la proteinele murine, hialuronidaz sau la oricare dintre
excipienii enumerai la pct. 6.1.
Infecii severe, active (vezi pct. 4.4).
Pacieni cu statusul imunitar afectat sever.
4.4
114
115
Reacii suplimentare raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie atrial, edem
pulmonar i trombocitopenie acut reversibil.
Deoarece poate s apar hipotensiune arterial n timpul administrrii MabThera, se va avea n vedere
ntreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore nainte de nceperea
administrrii MabThera.
La 77% dintre pacienii tratai cu MabThera forma farmaceutic intravenoas au fost observate reacii
adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine
nsoit de hipotensiune arterial i bronhospasm la 10% dintre pacieni), vezi pct. 4.8. Aceste
simptome sunt, n general, reversibile odat cu ntreruperea perfuziei de MabThera i administrarea
unui antipiretic, a unui antihistaminic i ocazional a oxigenului, a unei soluii saline sau a unor
bronhodilatatoare administrate intravenos i, dac este necesar, a glucocorticoizilor. Pentru reaciile
severe, vezi informaiile de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.
n studiile clinice au fost observate reacii legate de administrare la pn la 50% dintre pacienii tratai
cu MabThera forma farmaceutic subcutanat. Reaciile care apar n interval de 24 de ore de la
injectarea subcutanat constau, n primul rnd, n prurit, eritem, erupii cutanate tranzitorii i reacii la
locul injectrii, cum sunt durere, inflamaie i roea i au fost n general uoare sau moderate (grad 1
sau 2) i de natur tranzitorie (vezi pct. 4.8).
Reaciile cutanate locale au fost foarte frecvente la pacienii crora li s-a administrat MabThera
subcutanat n cadrul studiilor clinice. Simptomele includ durere, inflamaie, induraie, hemoragie,
eritem, prurit i erupie cutanat tranzitorie (vezi pct. 4.8). Unele reacii cutanate locale au aprut la
mai mult de 24 de ore de la administrarea subcutanat a MabThera. Majoritatea reaciilor cutanate
locale observate dup administrarea MabThera forma farmaceutic subcutanat au fost uoare sau
moderate i au disprut fr vreun tratament specific.
nainte de a ncepe tratamentul cu injeciile subcutanate de MabThera, tuturor pacienilor trebuie s li
se administreze ntotdeauna, n prealabil, o doz complet de MabThera administrat sub form de
perfuzie intravenoas, utiliznd MabThera forma farmaceutic intravenoas. Cel mai mare risc de
apariie a unei reacii legate de administrare este observat, n general, n timpul ciclului unu. nceperea
terapiei cu MabThera administrat sub form de perfuzie intravenoas permite o mai bun
supraveghere a reaciilor legate de administrare prin ncetinirea sau oprirea perfuziei intravenoase.
Dac pacienii nu au fost api s li se administreze o doz complet de perfuzie intravenoas de
MabThera nainte de a face trecerea, ei trebuie s continue urmtoarele cicluri de tratament cu
MabThera forma farmaceutic intravenoas, pn cnd este administrat cu succes o doz
intravenoas complet. Prin urmare, trecerea la MabThera forma farmaceutic subcutanat se poate
face numai n al doilea sau n urmtoarele cicluri de tratament.
Ca i n cazul formei farmaceutice intravenoase, MabThera forma farmaceutic subcutanat trebuie
administrat ntr-un spaiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare i sub
supravegherea atent a unui profesionist experimentat din domeniul sntii. Premedicaia constnd
dintr-un analgezic / antipiretic i un antihistaminic trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei
doze de MabThera forma farmaceutic subcutanat. Premedicaia cu glucocorticoizi trebuie, de
asemenea, luat n considerare.
Pacienii trebuie s fie monitorizai timp de cel puin 15 minute dup administrarea subcutanat a
MabThera. La pacienii cu un risc crescut de apariie a reaciilor de hipersensibilitate poate fi potrivit
o perioad mai lung.
Pacienii trebuie s fie instruii s-i contacteze imediat medicul curant dac simptomele care sunt
sugestive pentru hipersensibilitate sever sau sindrom de eliberare de citokine apar n orice moment
dup administrarea medicamentului.
116
Tulburri cardiace
La pacienii tratai cu MabThera au fost semnalate episoade de angin pectoral, aritmii cardiace cum
sunt flutterul atrial i fibrilaia atrial, insuficien cardiac i/sau infarct miocardic. De aceea,
pacienii cu antecedente de boli cardiace i/sau chimioterapie cardiotoxic trebuie atent monitorizai.
Toxicitate hematologic
Dei MabThera n monoterapie nu are potenial mielosupresiv, se va acorda o atenie deosebit atunci
cnd se ia n considerare administrarea tratamentului unor pacieni la care numrul neutrofilelor este
< 1,5 x 109/l i/sau numrul trombocitelor este < 75 x 109/l, ntruct experiena clinic referitoare la
aceast categorie de pacieni este limitat. MabThera forma farmaceutic intravenoas a fost utilizat la
21 pacieni care au fost supui transplantului autolog de mduv osoas i la alte grupuri de risc cu
funcie medular presupus redus, fr a induce mielotoxicitate.
n timpul terapiei cu MabThera trebuie s se efectueze regulat hemograma complet, inclusiv
verificarea numrului neutrofilelor i trombocitelor.
Infecii
n timpul tratamentului cu MabThera se pot produce infecii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8).
MabThera nu trebuie administrat la pacienii cu o infecie activ, sever (de exemplu tuberculoz,
sepsis i infecii oportuniste, vezi pct. 4.3).
Medicii trebuie s fie precaui la iniierea tratamentului cu MabThera la pacienii cu antecedente de
infecii cronice sau recurente sau cu afeciuni asociate care pot predispune ulterior pacienii la infecii
grave (vezi pct. 4.8).
La pacienii crora li s-a administrat MabThera forma farmaceutic intravenoas au fost raportate
cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv de hepatit fulminant finalizat cu deces. Majoritatea
pacienilor au fost, de asemenea, expui la chimioterapie citotoxic. Informaiile limitate de la un
studiu desfurat la pacieni cu LLC cu recderi/refractar sugereaz c tratamentul cu MabThera
poate, de asemenea, agrava efectul infeciilor primare cu hepatita B. nainte de iniierea tratamentului
cu medicamentul MabThera, toi pacienii trebuie supui testelor de depistare a virusului hepatitei B
(VHB). Acestea trebuie s includ cel puin statusul AgHBs i statusul Ac anti-HBc. Ele pot fi
completate cu teste corespunztoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienii cu forma activ
a hepatitei B nu trebuie tratai cu medicamentul MabThera. Pacienii la care s-a depistat serologie
pozitiv a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultai de ctre specialiti n boli hepatice
nainte de a ncepe tratamentul i trebuie s fie monitorizai i controlai conform standardelor
medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.
Au fost raportate cazuri foarte rare de LMP n timpul utilizrii n perioada ulterioar punerii pe pia a
MabThera forma farmaceutic intravenoas n LLC (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienilor li s-a
administrat rituximab n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de
celule stem.
Imunizri
Sigurana imunizrii cu vaccinuri virale vii dup tratamentul cu MabThera nu a fost studiat pentru
pacienii cu LNH i LLC i, de aceea, vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienilor tratai cu
MabThera li se pot administra vaccinuri inactivate. Totui, cu vaccinurile inactivate, ratele de rspuns
pot fi sczute. ntr-un studiu nerandomizat, pacienii cu LNH cu grad sczut de recdere crora li s-a
administrat MabThera forma farmaceutic intravenoas n monoterapie, atunci cnd au fost comparai
cu grupurile de control cu voluntari sntoi netratai, au avut o rat de rspuns mai sczut la
vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) i la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH)
(4% vs. 69% la o derminare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacienii cu LLC, se
117
presupun rezultate similare, avnd n vedere similaritile dintre cele dou afeciuni, dar acest lucru nu
a fost investigat n studiile clinice.
Media titrurilor de anticorpi mpotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal
A, parotidit epidemic, rubeol i varicel) s-a meninut pentru o perioad de cel puin 6 luni dup
tratamentul cu MabThera.
Afeciuni cutanate
Au fost raportate afeciuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermic toxic (sindromul Lyell) i
sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluie letal (vezi pct. 4.8). n cazul n care apare un astfel de
eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie ntrerupt permanent.
4.5
n prezent, exist date limitate referitoare la posibilele interaciuni ale altor medicamente cu
MabThera.
La pacienii cu LLC, administrarea concomitent cu MabThera nu pare a avea efect asupra
farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. n plus, nu a existat niciun efect aparent al
fludarabinei i ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.
Administrarea concomitent cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienii
cu poliartrit reumatoid.
Pacienii cu titruri de anticorpi umani anti-oarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot
dezvolta reacii alergice sau de hipersensibilitate atunci cnd li se administreaz ali anticorpi
monoclonali pentru diagnostic sau tratament.
4.6
118
Fertilitatea
Studiile la animale nu au relevat efecte ale rituximab sau ale hialuronidazei umane recombinante
(rHuPH20) asupra organelor de reproducere.
4.7
Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacitii de a conduce vehicule i de a
folosi utilaje, dei activitatea farmacologic i reaciile adverse raportate sugereaz c MabThera nu ar
avea nicio influen sau ar avea o influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i de a
folosi utilaje.
4.8
Reacii adverse
Informaiile furnizate la acest punct se refer la utilizarea MabThera n oncologie. Pentru informaii
referitoare la indicaiile autoimune, v rugm s consultai RCP-ul pentru MabThera forma
farmaceutic intravenoas.
Rezumatul profilului de siguran
n timpul programului de dezvoltare, profilul de siguran al MabThera forma farmaceutic
subcutanat a fost comparabil cu cel al formei farmaceutice intravenoase, cu excepia reaciilor
cutanate locale. Reaciile cutanate locale, inclusiv reaciile de la locul injectrii, au fost foarte
frecvente la pacienii tratai cu MabThera forma farmaceutic subcutanat. n studiul clinic de faz 3,
SABRINA (BO22334), reaciile cutanate locale au fost raportate la pn la 20% dintre pacienii cu
LNH crora li s-a administrat MabThera forma farmaceutic subcutanat. n braul tratat cu MabThera
forma farmaceutic subcutanat, cele mai frecvente reacii cutanate locale au fost eritem la locul
injectrii (13%), durere la locul injectrii (7%) i edem la locul injectrii (4%). Evenimentele
observate n urma administrrii subcutanate au fost uoare sau moderate, cu excepia unui pacient care
a raportat o reacie cutanat local de Grad 3 ca intensitate (erupie cutanat tranzitorie la locul
injectrii), dup prima administrare subcutanat a MabThera (Ciclul 2). n braul tratat cu MabThera
forma farmaceutic subcutanat, reaciile cutanate locale de orice grad au fost mai frecvente pe durata
primului ciclu cu administrare subcutanat (Ciclul 2), urmat de al doilea ciclu, incidena scznd odat
cu injeciile ulterioare. Evenimente similare au fost observate n studiul clinic SAWYER (BO25341)
desfurat la pacienii cu LLC i au fost raportate la pn la 42% dintre pacienii din braul n care s-a
administrat MabThera forma farmaceutic subcutant. Cele mai frecvente reacii cutanate locale au
fost eritem la locul injectrii (26%), durere la locul injectrii (16%), i inflamaie la locul injectrii
(5%). n cazul a doi pacieni din studiul clinic SAWYER, au aprut reacii cutanate locale de Gradul 3
(eritem la locul injectrii, durere la locul injectrii i inflamaie la locul injectrii).
Reacii adverse raportate la utilizarea MabThera forma farmaceutic subcutanat
Riscul de apariie a reaciilor acute legate de administrare, asociate cu MabThera forma farmaceutic
subcutanat, a fost evaluat n trei studii clinice: SparkThera i SABRINA (dou studii clinice cu
pacieni cu LNH) i studiul SAWYER, cu pacieni cu LLC.
n studiul clinic SABRINA, la doi pacieni (2%) au fost raportate reacii adverse severe legate de
administrare (grad 3) dup administrarea MabThera forma farmaceutic subcutanat. Aceste
evenimente au fost erupie cutanat tranzitorie de Grad 3 la locul injectrii i xerostomie.
n studiul clinic SparkThera, nu au fost raportate reacii adverse severe legate de administrare.
n studiul SAWYER (BO25341), au fost raportate reacii severe legate de administrare (Gradul 3) la
patru pacieni (5%), n urma administrrii subcutanate a MabThera. Aceste evenimente au fost
trombocitopenie de Gradul 4 i anxietate, eritem la locul injectrii i urticarie de Gradul 3.
119
120
Aparate, sisteme
i organe
Infecii i infestri
Tulburri
hematologice i
limfatice
Tulburri ale
sistemului
imunitar
Tulburri
metabolice i de
nutriie
Foarte
frecvente
infecii
bacteriene,
infecii virale,
+
bronite
Frecvente
Mai puin
frecvente
sepsis,
+
pneumonie,
+
infecie febril,
+
herpes zoster,
+
infecii ale
tractului
respirator,
infecii fungice,
infecii de
etiologie
necunoscut,
+
bronite acute,
+
sinuzite,
hepatit B1
anemie,
tulburri de
neutropenie,
+
pancitopenie,
coagulare,
leucopenie,
+
+
neutropenie
granulocitopenie anemie aplastic,
febril,
anemie
+
trombocitopenie
hemolitic,
limfadenopatie
reacii datorate
hipersensibilitate
perfuziei4,
angioedem
Tulburri oculare
Tulburri acustice
i vestibulare
Tulburri
cardiace
Foarte rare
Frecven
necunoscut
infecii virale
grave2
anafilaxie
creterea
tranzitorie a
valorilor serice
de IgM3
neutropenie
tardiv3
sindrom de liz
tumoral,
sindrom de
eliberare de
citokine4,
boala serului
trombocitopenie
reversibil
acut asociat
perfuziei4
neuropatie
periferic,
paralizia
nervului facial5
neuropatie
cerebral,
pierderea altor
simuri5
hiperglicemie,
scdere n
greutate, edem
periferic, edem
facial, creterea
valorilor LDH,
hipocalcemie
Tulburri psihice
Tulburri ale
sistemului nervos
Rare
parestezie,
hipoestezie,
agitaie,
insomnie,
vasodilataie,
ameeli, anxietate
tulburri de
lacrimaie,
conjunctivit
tinitus, otalgie
+
infarct
miocardic4 i 6,
aritmie,
+
fibrilaie atrial,
tahicardie,
+
tulburri
cardiace
depresie,
nervozitate
tulburri ale
gustului
pierdere sever a
vederii5
pierderea
auzului5
+
insuficien
tulburri
ventricular
cardiace
stng,
grave4 i 6
+
tahicardie
supraventricular,
+
tahicardie
ventricular,
+
angin
pectoral,
+
ischemie
miocardic,
bradicardie
121
insuficien
cardiac4 i 6
Aparate, sisteme
i organe
Tulburri
vasculare
Foarte
frecvente
Tulburri
respiratorii,
toracice i
mediastinale
Tulburri gastrointestinale
grea
Afeciuni cutanate
i ale esutului
subcutanat
prurit, erupie
cutanat,
+
alopecie
Tulburri
musculoscheletice, osoase
i ale esutului
conjunctiv
Tulburri renale
i ale cilor
urinare
Tulburri
generale i la
nivelul locului de
administrare
Frecvente
Mai puin
frecvente
Rare
Foarte rare
Frecven
necunoscut
vasculit
(predominant
cutanat),
vasculit
leucocitoclastic
hipertensiune
arterial,
hipotensiune
arterial
ortostatic,
hipotensiune
arterial
bronhospasm4,
tulburri
respiratorii,
dureri toracice,
dispnee,
intensificarea
tusei, rinit
vrsturi, diaree,
dureri
abdominale,
disfagie,
stomatit,
constipaie,
dispepsie,
anorexie, iritaie
faringian
urticarie,
transpiraii,
transpiraii
nocturne,
+
afeciuni
cutanate
astm bronic,
broniolit
obliterant,
tulburri
pulmonare,
hipoxie
distensie
abdominal
afeciune
pulmonar
interstiial7
insuficien
respiratorie4
infiltrate
pulmonare
perforaie
gastrointestinal7
afeciuni
cutanate buloase
severe, sindrom
StevensJohnson,
necroliz
epidermic
toxic (sindrom
Lyell)7
hipertonie,
mialgie, artralgie,
dorsalgii, dureri
cervicale, durere
insuficien
renal4
febr, frison,
astenie, cefalee
durere la nivelul
tumorii,
hiperemie
facial, stare
general de ru,
sindrom pseudogripal, +oboseal,
+
frison,
+
insuficien
multipl de
organe4
durere la locul de
perfuzie
scderea
Investigaii
valorilor IgG
diagnostice
Pentru fiecare termen, calcularea frecvenei s-a bazat pe reaciile de toate gradele (de la uoare la severe), cu excepia termenilor
marcai cu "+" pentru care calcularea frecvenei s-a bazat numai pe reaciile severe ( grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au
fost raportate numai reaciile cu cea mai mare frecven din studiile clinice
1
include reactivri i infecii primare; frecvena s-a bazat pe schema R-FC n LLC cu recderi/refractar
2
vezi de asemenea pct. infecii de mai jos
3
vezi de asemenea pct. reacii adverse hematologice de mai jos
4
vezi de asemenea pct. reacii datorate perfuziei de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale
5
semne i simptome ale neuropatiei cerebrale aprute la momente diferite pn la cteva luni dup terminarea terapiei cu MabThera
6
observate n principal la pacienii cu afeciuni cardiace preexistente i/sau chimioterapie cardiotoxic i au fost asociate mai ales cu
reaciile datorate perfuziei
7
include cazuri letale
122
Urmtorii termeni au fost raportai ca evenimente adverse n timpul studiilor clinice, totui, au fost
raportai cu o inciden similar sau mai sczut n braele cu MabThera comparativ cu braele de
control: hematotoxicitate, infecie neutropenic, infecia tractului urinar, tulburri senzoriale, pirexie.
Semne i simptome sugestive ale unei reacii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50%
dintre pacienii din studiile clinice implicnd MabThera forma farmaceutic intravenoas i au fost
predominant observate n timpul primei perfuzii, de obicei n intervalul dintre prima i a doua or.
Aceste simptome au cuprins n principal febr, frisoane i rigiditate. Alte simptome au inclus
hiperemie facial, angioedem, bronhospasm, vrsturi, grea, urticarie/erupie cutanat tranzitorie,
fatigabilitate, cefalee, iritaie faringian, rinit, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterial,
hipotensiune arterial, dispnee, dispepsie, astenie i caracteristici ale sindromului de liz tumoral.
Reacii grave cauzate de perfuzie (cum sunt bronhospasm, hipotensiune arterial) au aprut la pn la
12% dintre cazuri. Reacii suplimentare raportate n unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaie
atrial, edem pulmonar i trombocitopenie acut reversibil. Agravarea afeciunilor cardiace
preexistente, ca de exemplu angina pectoral sau insuficiena cardiac congestiv sau tulburrile
cardiace severe (insuficien cardiac, infarct miocardic, fibrilaie atrial), edemul pulmonar,
insuficiena multipl de organe, sindromul de liz tumoral, sindromul de eliberare de citokine,
insuficiena renal si insuficiena respiratorie au fost raportate cu frecven mai mic sau necunoscut.
Incidena simptomelor cauzate de perfuzie a sczut substanial cu perfuziile ulterioare i apare la < 1%
din pacieni pn la ciclul opt de terapie (coninnd) MabThera.
Descrierea reaciilor adverse selectate
Infecii
MabThera a indus scderea numrului celulelor-B la 70-80% din pacieni, dar a fost asociat cu o
scdere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un numr mic de pacieni.
Infecii localizate cu candida i Herpes zoster au fost raportate cu o inciden mai mare n braul care
conine MabThera din studiile randomizate. Infecii severe au fost raportate la aproximativ 4% dintre
pacienii tratai cu MabThera n monoterapie. Frecvene mai mari de infecii generale, inclusiv infecii
de grad 3 sau 4, au fost observate n timpul tratamentului de ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani
comparativ cu observaia. n decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate
cumulativ n ceea ce privete infeciile. n plus, alte infecii virale grave, fie noi, reactivate sau
agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate n timpul tratamentului cu MabThera.
Majoritatea pacienilor au fost tratai cu MabThera n asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui
transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecii virale grave sunt infeciile
determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian i Virus Herpes
Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocal progresiv (LMP)) i virusul hepatitic C. n
studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letal aprut dup progresia bolii i
repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind
la pacienii la care s-a administrat MabThera n asociere cu chimioterapie citotoxic. La pacienii cu
LLC cu recderi/refractar, incidena infeciei cu hepatita B gradul 3/4 (reactivare i infecie primar)
a fost 2% n R-F, comparativ cu 0% n FC. La pacienii expui la MabThera cu sarcom Kaposi
preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au aprut n indicaii neaprobate i
majoritatea pacienilor erau HIV pozitivi.
Reacii adverse hematologice
n studiile clinice cu MabThera n monoterapie administrat pentru 4 sptmni, afectrile
hematologice au aprut la un numr mic de pacieni i au fost n general uoare i reversibile.
Neutropenie sever (grad 3/4) a fost raportat la 4,2% din numrul pacienilor, anemie a fost raportat
la 1,1% dintre pacieni i trombocitopenie a fost raportat la 1,7% dintre pacieni. n timpul terapiei de
ntreinere cu MabThera de pn la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) i neutropenia (10% vs.
4%, grad 3/4) au fost raportate cu o inciden mai mare comparativ cu observaia. Incidena
trombocitopeniei a fost sczut (< 1%, grad 3/4) i nu au fost diferene ntre braele de studiu. n
timpul curei de tratament n studiile cu MabThera n asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4
(R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% comparativ cu FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs.
CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% comparativ cu FC 19% la pacienii cu LLC
123
netratai anterior), pancitopenie gradul 3/4 (R-FC 3% comparativ cu FC 1% la pacienii LLC netratai
anterior) au fost, de obicei, raportate cu o frecven mai mare comparativ cu chimioterapia
administrat ca monoterapie. Totui, incidena mai mare a neutropeniei la pacienii tratai cu
MabThera i chimioterapie nu a fost asociat cu o inciden mai mare a infeciilor i infestrilor
comparativ cu pacienii tratai numai cu chimioterapie. Studiile clinice n care MabThera forma
farmaceutic intravenoas a fost administrat la pacienii cu LLC cu recderi/refractar, netratai
anterior, au stabilit c la pn la 25% din pacienii tratai cu R-FC, neutropenia a fost prelungit
(definit ca: numrul de neutrofile a rmas sub 1x109/l ntre ziua 24 i 42, dup ultima doz) sau a
avut un debut ntrziat (definit ca: numrul de neutrofile a rmas sub 1x109/l dup mai mult de 42 de
zile dup ultima doz la pacienii fr neutropenie prelungit anterioar sau care s-au recuperat nainte
de ziua 42) n urma tratamentului cu MabThera plus FC. Nu au fost diferene raportate pentru
incidena anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardiv aprut la mai mult de patru
sptmni dup ultima perfuzie de MabThera. n studiul clinic n care a fost studiat tratamentul de
prim linie la pacienii cu LLC n stadiu C Binet, au aprut mai multe evenimente adverse n braul RFC, comparativ cu braul FC (R-FC 83% comparativ cu FC 71%). n studiul privind LLC cu
recderi/refractar, a fost raportat trombocitopenie de gradul 3 / 4 la 11% dintre pacienii din grupul
R-FC, comparativ cu 9% din pacienii din grupul FC.
n studiile cu MabThera, la pacienii cu macroglobulinemie Waldenstrom, au fost observate creteri
tranzitorii ale valorilor serice ale IgM dup nceperea tratamentului, ceea ce poate fi asociat cu
hipervscozitate i simptome asociate. De obicei, creterea tranzitorie a IgM a revenit cel puin la
valoarea iniial n urmtoarele 4 luni.
Reacii adverse cardiovasculare
Reaciile cardiovasculare n timpul studiilor clinice cu MabThera n monoterapie au fost raportate la
18,8% din pacieni, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterial i
hipertensiunea arterial. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie
ventricular i supraventricular) i angin pectoral n timpul perfuziei. n timpul terapiei de
ntreinere, incidena tulburrilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabil ntre pacienii tratai cu
MabThera i cei din observaie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave
(inclusiv fibrilaie atrial, infarct miocardic, insuficien ventricular stng, ischemie miocardic) la
3% dintre pacienii tratai cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflai pe observaie. n studiile
care au evaluat MabThera n asociere cu chimioterapie, incidena aritmiilor cardiace de grad 3 i 4,
predominant aritmii supraventriculare cum sunt tahicardia i flutter/fibrilaie atrial, a fost mai mare n
grupul R-CHOP (14 pacieni, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacieni, 1,5%). Toate aceste
aritmii au aprut, fie n contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiii predispozante cum ar
fi febra, infecia, infarctul miocardic acut sau afeciuni respiratorii i cardiovasculare preexistente. Nu
s-a observat o diferen ntre grupul R-CHOP i CHOP n incidena altor evenimente cardiace de grad
3 i 4 incluznd insuficiena cardiac, boal miocardic i manifestri de boal arterial coronarian.
n LLC, incidena general a tulburrilor cardiace de gradul 3 sau 4 a fost sczut att n studiul de
prim linie (4% R-FC, 3% FC), ct i n studiul cu LLC cu recderi/refractar (4% R-FC, 4% FC).
Aparat respirator
Au fost raportate cazuri de boal pulmonar interstiial, unele finalizate cu deces.
Tulburri neurologice
n timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducie coninnd R-CHOP pentru cel mult
opt cicluri), patru pacieni (2%) din grupul R-CHOP, toi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat
accidente tromboembolice cerebrovasculare n timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio
diferen ntre cele dou grupuri de tratament privind incidena altor evenimente tromboembolice. n
schimb, trei pacieni din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au
aprut n perioada urmtoare tratamentului. n LLC, incidena general a tulburrilor sistemului nervos
de gradul 3 sau 4 a fost sczut att n studiul de prim linie (4% R-FC, 4% FC) ct i n studiul cu
LLC cu recderi/refractar (3% R-FC, 3% FC).
Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioar reversibil (SEPR) / sindrom de
leucoencefalopatie posterioar reversibil (SLPR). Semnele i simptomele au inclus tulburri de
124
vedere, cefalee, convulsii i stare psihic alterat, cu sau fr hipertensiune asociat. Diagnosticul de
SEPR/SLPR necesit confirmarea prin imagistic cerebral. Cazurile raportate au dus la recunoaterea
factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluznd boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterial,
terapia imunosupresiv i/sau chimioterapia.
Tulburri gastro-intestinale
La pacienii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate
cazuri de perforaii gastro-intestinale, care au dus n unele cazuri la deces. n majoritatea acestor
cazuri, MabThera a fost administrat cu chimioterapie.
Valorile IgG
n studiul clinic care a evaluat terapia de ntreinere cu MabThera n limfomul folicular
refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioar a valorilor normalului (LIN)
(< 7 g/l) dup tratamentul de inducie n ambele grupuri, observaional i MabThera. n grupul
observaional, valoarea median IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rmas constant n grupul cu
MabThera. Proporia de pacieni cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% n grupul cu
MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, n timp ce n grupul observaional a sczut (36%
dup 2 ani).
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliz epidermic toxic (sindrom Lyell) i sindrom
Stevens-Johnson, unele cu evoluie letal.
Grupe speciale de pacieni - MabThera n monoterapie
Pacieni vrstnici ( 65 ani):
Incidena RA de toate gradele i a RA de grad 3/4 a fost similar la pacienii vrstnici comparativ cu
pacienii tineri (< 65 ani).
Pacieni cu mas tumoral mare:
Pacienii cu mas tumoral mare au avut o inciden mai mare a RA de grad 3/4 fa de pacienii fr
aceast form a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidena RA de orice tip a fost similar n aceste dou
grupuri.
Repetarea tratamentului:
Procentul pacienilor care au raportat RA cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera a fost similar cu
cel al pacienilor care au raportat RA dup expunerea iniial la terapie (RA orice grad i de grad 3/4).
Grupe speciale de pacien i terapie asociat cu MabThera
Pacieni vrstnici ( 65 ani)
Incidena evenimentelor adverse la nivel sanguin i limfatic de gradul 3/4 a fost mai mare la pacienii
vrstnici comparativ cu pacienii mai tineri (<65 ani), cu LLC netratat anterior sau cu
recderi/refractar.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9
Supradozaj
Exist experien limitat n studiile clinice la om cu doze mai mari dect doza aprobat de MabThera
forma farmaceutic intravenoas. Cea mai mare doz intravenoas de MabThera testat la om pn n
prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testat ntr-un studiu de cretere a dozei la pacienii cu
leucemie limfocitar cronic. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguran.
Pacienii care prezint supradozaj trebuie s ntrerup imediat perfuzia i s fie atent monitorizai.
125
Unui numr de trei pacieni cu LNH din studiul clinic SABRINA (BO22334) tratai cu MabThera
forma farmaceutic subcutanat, li s-a administrat, n mod accidental, forma farmaceutic subcutanat
pe cale intravenoas, pn la o doz maxim de rituximab de 2780 mg, fr a avea vreun efect negativ.
Pacienii care prezint supradozaj sau eroare de medicaie n cazul administrrii MabThera, trebuie s
fie atent monitorizai.
Dup punerea pe pia au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu
au raportat reacii adverse. Cele dou evenimente adverse raportate au fost simptome asemntoare
gripei, la o doz de rituximab 1,8 g i insuficien respiratorie letal, la o doz de rituximab 2 g.
5.
PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: ageni antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01X C02.
MabThera forma farmaceutic subcutanat conine hialuronidaz uman recombinant (rHuPH20), o
enzim folosit la creterea dispersiei i absorbiei substanelor administrate concomitent atunci cnd
se administreaz subcutanat.
Rituximab se leag specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoprotein
neglicozilat, situat pe limfocitele pre-B i B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numrul
total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.
CD20 se gsete att pe celulele B normale, ct i pe cele maligne, dar nu pe celulele stem
hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de esut normal. Acest
antigen nu ptrunde n interior dup legarea anticorpilor i nu se desprinde de pe suprafaa celular.
CD20 nu circul n plasm ca un antigen liber i, de aceea, nu intr n competiie pentru legarea
anticorpilor.
Fragmentul Fab al rituximab se leag de antigenul CD20 de pe limfocitele B i devine capabil s
medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniului Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii
celulare se numr citotoxicitatea dependent de complement (CDC) care rezult din legarea C1q i
citotoxicitatea celular dependent de anticorpi (ADCC) mediat prin unul sau mai muli receptori Fc
pe suprafaa granulocitelor, macrofagelor i celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat c legarea
rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaa limfocitelor B induce moartea celular prin apoptoz.
Numrul celulelor B periferice a sczut sub valoarea normal dup administrarea primei doze de
MabThera. La pacienii tratai pentru maligniti hematologice, recuperarea celulelor B a nceput n
decursul a 6 luni de tratament i n general a revenit la limite normale n decurs de 12 luni dup
terminarea tratamentului, dei la unii pacieni aceasta poate dura mai mult timp (pn la un timp mediu
de recuperare de 23 luni dup tratamentul de inducie). La pacienii cu poliartrit reumatoid, depleia
imediat a celulelor B n sngele periferic a fost observat dup dou perfuzii a 1000 mg MabThera,
administrate la un interval de 14 zile. Numrul celulelor B din sngele periferic ncepe s creasc din
sptmna 24, iar repopularea cu celule B a fost observat la majoritatea pacienilor din sptmna 40,
indiferent dac MabThera a fost administrat ca monoterapie sau n combinaie cu metotrexat.
Experiena clinic a MabThera forma farmaceutic cu administrare subcutanat n leucemia
limfocitar cronic
Un studiu de faz Ib alctuit din dou pri, multicentric, randomizat, deschis, cu grupuri paralele, a
fost realizat la pacienii cu LLC netratat anterior, pentru a investiga non-inferioritatea profilului
farmacocinetic, mpreun cu eficacitatea i sigurana MabThera forma farmaceutic administrat
subcutanat n asociere cu chimioterapia.
126
Obiectivul Prii 1 a fost selectarea unei doze de MabThera form farmaceutic subcutanat care s
determine valori serice ale Cmin comparabile cu MabThera forma farmaceutic intravenoas. Un
numr de 64 de pacieni cu LLC au fost nrolai n orice moment n timpul tratamentului cu MabThera
n asociere cu chimioterapie. Doza de 1600 mg de MabThera forma farmaceutic subcutanat a fost
selectat pentru Partea 2 a studiului.
Obiectivul Prii 2 a fost s stabileasc non-inferioritatea privind valorile Cmin observate ntre doza
confirmat de MabThera forma farmaceutic subcutanat i doza de referin de MabThera foma
farmaceutic intravenoas.
Un numr de 176 de pacieni cu LLC au fost randomizai n urmtoarele dou grupe de tratament:
MabThera administrat subcutanat (n= 88); ciclul 1 de MabThera 375 mg/m2 administrat
intravenos n asociere cu chimioterapie plus cicluri ulterioare (2-6) de MabThera 1600 mg
administrat subcutanat n asociere cu chimioterapie.
MabThera administrat intravenos (n= 88): ciclul 1 de MabThera 375 mg/m2 administrat
intravenos n asociere cu chimioterapie urmat de pn la 5 cicluri de MabThera 500 mg/m2
administrat intravenos n asociere cu chimioterapie.
Ratele de rspuns au fost similare n fiecare bra, cu o rat de rspuns general de 80,7% (I 95%:
70,9; 88,3) i 85,2% (I 95%: 76,1; 91,9) n braele cu MabThera administrat intravenos, respectiv
subcutanat. Rata de rspuns complet estimat a fost de 33,0% (I 95%: 23,3; 43,8) i de 26,1% (I
95%: 17,3; 36,6) n braele cu MabThera administrat intravenos i, respectiv, subcutanat. n general,
rezultatele confirm c MabThera 1600 mg forma farmaceutic subcutanat are un profil
beneficiu/risc comparabil cu cel al MabThera administrat intravenos n doz de 500 mg/m2.
Imunogenitate
Datele provenite din programul de dezvoltare a MabThera forma farmaceutic subcutanat indic
faptul c formarea de anticorpi anti-rituximab (HACAs) dup administrarea subcutanat este
comparabil cu cea observat dup administrarea intravenoas. n studiul clinic SAWYER (BO25341)
incidena anticorpilor anti-rituximab indui /intensificai de tratament a fost similar n cele dou brae
de tratament; 6,7% n cazul administrrii intravenoase comparativ cu 2,4% n cazul administrrii
subcutanate. Incidena anticorpilor anti-rHuPH20 indui/intensificai de tratament, determinat doar la
pacienii din braul cu administrare subcutanat, a fost de 10,6%. Niciunul dintre pacienii care a fost
testat pozitiv pentru anticorpi anti-rHuPH20 nu a fost testat pozitiv pentru anticorpi de neutralizare.
Relevana clinic a dezvoltrii de anticorpi anti-rituximab sau anti-rHuPH20 dup tratamentul cu
MabThera forma farmaceutic subcutanat nu este cunoscut. Nu a existat niciun impact evident al
prezenei anticorpilor anti-rituximab sau anti-rHuPH20 asupra siguranei, eficacitii sau
farmacocineticii MabThera.
Experiena clinic a MabThera sub form de concentrat pentru soluie perfuzabil n LLC
n dou studii clinice deschise, randomizate, un total de 817 de pacieni netratai anterior i 552 de
pacieni cu LLC cu recderi/refractar au fost randomizai pentru a li se administra fie chimioterapie
cu FC (fludarabin 25 mg/m2, ciclofosfamid 250 mg/m2, 1-3 zile) la fiecare 4 sptmni, timp de 6
cicluri, fie MabThera n asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrat n doz de 375 mg/m2 n
timpul primului ciclu, cu o zi nainte de administrarea chimioterapiei i n doz de 500 mg/m2 n ziua
1 a fiecrui ciclu de tratament ulterior. Pacienii au fost exclui din studiul privind LLC cu
recderi/refractar n cazul n care fuseser tratai anterior cu anticorpi monoclonali sau n cazul n
care acetia au fost refractari (definit ca eecul de a realiza o remisie parial pentru cel puin 6 luni) la
fludarabin sau la orice analog nucleozidic. Un total de 810 pacieni (403 R-FC, 407 FC) pentru
studiul de prim linie (Tabelul 2a i Tabelul 2b) i de 552 de pacieni (276 R-FC, 276 FC) pentru
studiul pivind LLC cu recderi/refractar (Tabelul 3) au fost analizate n privina eficacitii.
n studiul privind tratamentul de prim linie, dup un timp median de observaie de 48,1 luni, valoarea
median a SFP a fost de 55 de luni n grupul R-FC i de 33 de luni n grupul FC (p < 0,0001, testul
127
128
Tabelul 3
51,9
NR
0,2874
17%
Supravieuire fr evenimente
19,3
28,7
0,0002
36%
58,0%
69,9%
0,0034
n.a.
13,0%
24,3%
0,0007
n.a.
Durata de rspuns *
Supravieuire fr semne de
boal (SFSB)**
Timp pn la un nou tratament
pentru LLC
27,6
42,2
39,6
39,6
0,0252
0,8842
31%
-6%
34,2
NR
0,0024
35%
Ratele de rspuns i ratele RC analizate folosind testul Chi-ptrat. NR: nerealizat; n.a.: nu se aplic;
*: se aplic numai pacienilor care realizeaz un RC, nRP, RP
**: se aplic numai pacienilor care realizeaz un RC
Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera n asociere cu alte scheme de
chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i cladribin) pentru tratamentul
pacienilor cu LLC netratat anterior i/sau cu recderi/refractar au demonstrat, de asemenea, rate de
rspuns global cu beneficiu n termenii ratelor SFP, dei cu o toxicitate uor mai crescut (n special
mielotoxicitate). Aceste studii susin utilizarea de MabThera fr nicio chimioterapie.
Date de la aproximativ 180 pacieni tratai anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic
(inclusiv RC) i susin repetarea tratamentului cu MabThera.
Copii i adolesceni
Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu rituximab la toate subgrupele de copii i adolesceni cu LLC. Vezi pct. 4.2 pentru
informaii privind utilizarea la copii i adolesceni.
129
5.2
Proprieti farmacocinetice
Absorbie
MabThera a fost administrat subcutanat n doz fix de 1600 mg, la interval de 4 sptmni, timp de 5
cicluri, dup primul ciclu de MabThera forma farmaceutic intravenoas, la pacienii cu LLC
netratat anterior, n asociere cu chimioterapie (fludarabin i ciclofosfamid (FC). Cmax seric a
MabThera la Ciclul 6 a fost mai sczut n braul cu administrare subcutanat fa de cel cu
administrare intravenoas, cu valori ale mediei geometrice (CV%) de 202 (36,1) g/ml i 280 (24,6)
g/ml cu raportul mediei geometrice rezultat (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) din 0,719 (I 90%: 0,653, 0,792).
Media geometric a tmax n grupul cu MabThera administrat subcutanat a fost de aproximativ 3 zile n
comparaie cu tmax de la sfritul sau aproape de sfritul perfuziei pentru grupul cu MabThera
administrat intravenos. Valorile mediei geometrice ale Cmin (CV%) la Ciclul 5 (doza dinaintea
Ciclului 6) au fost mai mari n grupul cu MabThera administrat subcutanat dect n grupul cu
MabThera administrat intravenos ; 97,5 (g/ml (42,6) comparativ cu 61,5 (g/ml (63,9), respectiv, cu un
raport rezultat al mediei geometrice ajustate [I 90%] din 1,53 [1,27-1,85]. n mod similar, valorile
mediei geometrice ale ASC (CV%) n Ciclul 6 au fost mai mari n grupul cu administrare subcutanat
dect n grupul cu administrare intravenoas; 4088 g(zi/ml (34,2) comparativ cu 3630 g(zi/ml
(32,8), respectiv) cu un raport rezultat al mediei geometrice ajustate [I 90%] din 1,10 [0,98-1,24].
Pe baza analizei popPK din studiul BO25341 (SAWYER), a fost estimat o biodisponibilitate absolut
de 68,4%.
Distribuie/Eliminare
Timpul de njumtire estimat al Mabthera 1600 mg forma farmaceutic cu admnistrare subcutanat
este de 30 de zile, clearance-ul estimat este 0,22 l/zi i volumul de distribuie al compartimentului
central este 4,65 l.
Grupe speciale de pacieni
Aa cum este tipic pentru anticorpii monoclonali, parametrii PK ai rituximab au depins de
dimensiunile corpului. Toi parametrii de clearance i volum au crescut cu aria suprafeei corporale. n
plus, volumul central a fost puin mai mic (9%) la femei dect la brbai. Parametrii de absorbie ai
formei farmaceutice cu administrare subcutanat au sczut odat cu creterea IMC. Simulrile n
anumite condiii care au sumarizat impactul tuturor dependenelor legate de dimensiunile corpului
asupra expunerii rituximab au demonstrat c, n ciuda faptului c dozele fixe subcutanate conduc la
diferene mai mari ale expunerii (Cmin i ASC) ntre pacienii cu dimensiuni ale corpului mici i mari
comparativ cu dozele ajustate la greutatea corporal administrate intravenos, acestea permit
meninerea valorilor Cmin i ASC pentru toate grupele de dimensiuni corporale la valori care nu sunt
mai mici dect valorile obinute n urma administrrii intravenoase, atingnd astfel cel puin aceeai
saturaie int ca pentru dozele administrate intravenos. Pentru pacienii cu greutatea
corporal > 90 kg, valorile Cmin au fost aceleai n cazul schemelor de administrare intravenoas i
subcutanat. Pentru pacienii cu greutatea 60-90 kg i < 60 kg, valorile medii ale Cmin obinute n
urma dozei administrate intravenos au fost cu aproximativ 16% i respectiv 34% mai mici comparativ
cu schema de administrare subcutanat. n mod similar, pentru pacienii din tertila mare privind SC,
valorile Cmin au fost aceleai pentru schemele de administrare intravenoas i subcutanat. Pentru
pacienii din tertilele medii i joase privind SC, valorile medii ale Cmin n urma dozei cu administrare
intravenoas au fost cu aproximativ 12% i 26% mai mici comparativ cu schema de administrare
subcutanat.
Pe lng dependena de dimensiunea corpului, clearance-ul dependent de timp a fost mai mare la
pacienii cu dimensiunea tumorii mai mare la momentul iniial, care este n concordan cu eliminarea
mediat de ctre int. Clearance-ul dependent de timp mai mare la pacienii cu un grad de afectare
mai mare al bolii mai mare ar conduce la o expunere iniial mai mic i un timp mai mare necesar
pentru a realiza aceeai expunere ca n cazul pacienilor cu un grad de afectare mai mic al bolii.
130
5.3
6.
PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienilor
Incompatibiliti
Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis
30 luni
Dup prima deschidere
Odat transferat din flacon n sering, soluia de MabThera forma farmaceutic subcutanat este
stabil din punct de vedere fizic i chimic timp de 48 de ore la 2C 8C i pentru urmtoarele 8 ore la
30C n lumin difuz.
131
Din punct de vedere microbiologic, soluia trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat,
pregtirea trebuie s aib loc n condiii aseptice controlate i validate. Condiiile de pstrare din
timpul utilizrii i nainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4
A se pstra la frigider (2C 8C). A se pstra flaconul n cutie pentru a fi protejat de lumin.
Pentru condiii de pstrare ale medicamentului dup deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5
Flacon din sticl incolor de tip I cu dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra i capac
flip-off din plastic albastru, care conine rituximab 1600 mg/13,4 ml.
Fiecare cutie conine un flacon.
6.6
Punei toate acele i seringile folosite ntr-un container pentru obiecte ascuite (container de
unic folosin rezistent la nepturi).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile
locale.
7.
8.
EU/1/98/067/004
9.
10.
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu.
132
ANEXA II
A.
B.
C.
D.
133
Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune pentru acest medicament rapoarte periodice
actualizate privind sigurana, conform cerinelor din lista de date de referin i frecvene de
transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva
2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind medicamentele.
D.
134
Poliartrit reumatoid:
DAPP trebuie s se asigure c toi medicii care urmeaz s prescrie MabThera vor primi urmtoarele
informaii:
Informaii despre medicament
Informaii pentru medic
Informaii pentru pacient
Cardul de atenionare a pacientului
Informaiile pentru medic despre MabThera trebuie s conin urmtoarele elemente cheie:
Necesitatea unei supravegheri atente n timpul administrrii, ntr-un spaiu n care sunt
disponibile imediat faciliti complete de resuscitare
Necesitatea unui control, nainte de nceperea tratamentului cu MabThera, pentru infecii,
pentru imunosupresie, pentru medicaie anterioar/curent care afecteaz sistemul imunitar i
pentru vaccinare recent sau planificat
Necesitatea de a monitoriza pacienii pentru infecii, n special LMP, n timpul i dup
tratamentul cu MabThera
Informaii detaliate privind riscul de apariie a LMP, necesitatea pentru diagnosticarea la
timp a LMP i msurile adecvate pentru a diagnostica LMP
Necesitatea de a informa pacienii cu privire la riscul de infecii i LMP, inclusiv despre
simptomele de care s fie contieni i necesitatea de a contacta imediat medicul n cazul n
care manifest vreunul
Necesitatea de a oferi pacienilor Cardul de atenionare a pacientului la fiecare administrare a
perfuziei
Informaiile pentru pacient despre MabThera trebuie s conin urmtoarele elemente cheie:
Informaii detaliate privind riscul de infecii i LMP
Informaii cu privire la semnele i simptomele de infecii, n special LMP, i necesitatea de a
contacta imediat medicul lor n cazul n care manifest vreun simptom
Importana transmiterii acestor informaii partenerului lui sau persoanei care l ngrijete
Informaii cu privire la Cardul de atenionare a pacientului
Cardul de atenionare a pacientului pentru MabThera n indicaii non-oncologice trebuie s conin
urmtoarele elemente cheie:
Necesitatea de a deine cardul n orice moment i de a-l arta tuturor profesionitilor din
domeniul sntii care i trateaz
Atenionare cu privire la riscul de infecii i LMP, inclusiv simptomele
Necesitatea ca pacienii s contacteze profesionitii din domeniul sntii n cazul n care
apar simptome
Informaiile pentru medic, Informaiile pentru pacient i Cardul de atenionare a pacientului trebuie s
fie aprobate de Autoritile Naionale Competente nainte de a fi distribuite.
135
Q3/2018
Q4/2018
Pentru a raporta analiza obiectivului primar (Cmin non-inferioritate) pentru Partea a 2-a i datele de siguran i imunogenitate disponibile
provenite din ambele pri ale studiului n curs de desfurare.
136
pn la finalul Q4/2016
(raport privind
imunogenitatea)
pn n Q3 i Q4/2018
(vezi mai sus)
ANEXA III
ETICHETAREA I PROSPECTUL
137
A. ETICHETAREA
138
1.
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
Citrat de sodiu, polisorbat 80, clorur de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, ap pentru preparate
injectabile.
4.
5.
6.
7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
139
10.
11.
12.
EU/1/98/067/001
13.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
14.
15.
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16.
INFORMAII N BRAILLE
17.
18.
PC:
SN:
NN:
140
1.
2.
MODUL DE ADMINISTRARE
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
5.
6.
ALTE INFORMAII
141
1.
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
Citrat de sodiu, polisorbat 80, clorur de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, ap pentru preparate
injectabile.
4.
5.
6.
7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
142
9.
10.
11.
12.
EU/1/98/067/002
13.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
14.
15.
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16.
INFORMAII N BRAILLE
17.
18.
PC:
SN:
NN:
143
1.
2.
MODUL DE ADMINISTRARE
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
5.
6.
ALTE INFORMAII
144
145
146
1.
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
Soluie injectabil
1400 mg/11,7 ml
1 flacon
5.
6.
7.
147
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.
10.
11.
12.
EU/1/98/067/003
13.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
14.
15.
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16.
INFORMAII N BRAILLE
17.
148
18.
PC:
SN:
NN:
149
1.
2.
MODUL DE ADMINISTRARE
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
5.
1400 mg/11,7 ml
6.
ALTE INFORMAII
150
1.
2.
3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
Soluie injectabil
1600 mg/13,4 ml
1 flacon
5.
6.
7.
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
151
9.
10.
11.
12.
EU/1/98/067/004
13.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
14.
15.
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16.
INFORMAII N BRAILLE
19.
20.
PC:
SN:
NN:
152
1.
2.
MODUL DE ADMINISTRARE
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
5.
1600 mg/13,4 ml
6.
ALTE INFORMAII
153
B. PROSPECTUL
154
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect.
Vezi pct.4.
Ce gsii n acest prospect:
1.
Ce este MabThera i pentru ce se utilizeaz
2.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai MabThera
3.
Cum s utilizai MabThera
4.
Reacii adverse posibile
5.
Cum se pstreaz MabThera
6.
Coninutul ambalajului i alte informaii
1.
Ce este MabThera
MabThera conine substana activ rituximab. Aceasta este un tip de protein numit anticorp
monoclonal care se ataeaz la suprafaa unui anumit tip de celule albe ale sngelui denumite
limfocitele B. Atunci cnd rituximab se ataeaz la suprafaa acestor celule, celulele mor.
Pentru ce se utilizeaz MabThera
MabThera poate fi utilizat pentru tratamentul mai multor afeciuni diferite. Medicul dumneavoastr
poate prescrie MabThera pentru:
a)
Limfom non-Hodgkin
Acesta este o boal a esutului limfatic (parte a sistemului imunitar) care afecteaz un tip de celule albe
ale sngelui denumite limfocitele B.
MabThera poate fi administrat singur sau mpreun cu alte medicamente numite chimioterapice.
La pacienii la care tratamentul funcioneaz, MabThera poate fi utilizat ca tratament de ntreinere
pentru o perioad de 2 ani dup terminarea tratamentului iniial.
b)
Leucemie limfocitar cronic
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este cea mai frecvent form de leucemie la adult. LLC afecteaz
anumite limfocite, celulele B, care iau natere din mduva osoas i se dezvolt n nodulii limfatici.
Pacienii cu LLC au prea multe limfocite anormale, care se acumuleaz n principal n mduva osoas
i snge. Proliferarea acestor limfocite B anormale este cauza simptomelor pe care le putei avea.
MabThera n asociere cu chimioterapie distruge aceste celule care sunt ndeprtate gradat din corp prin
procesele biologice.
c)
Poliartrit reumatoid
MabThera este utilizat pentru tratamentul poliartritei reumatoide. Poliartrita reumatoid este o boal a
articulaiilor. Limfocitele B sunt implicate n apariia anumitor simptome pe care le avei. MabThera
se utilizeaz pentru tratamentul poliartritei reumatoide la pacienii care au ncercat deja alte
medicamente care fie au ncetat s mai fie eficiente, fie nu au fost suficient de eficiente sau au produs
reacii adverse. n mod obinuit, MabThera se administreaz mpreun cu un alt medicament numit
metotrexat.
155
2.
suntei alergic la rituximab, la alte proteine care sunt asemntoare cu rituximab, sau la oricare
dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6)
avei insuficien cardiac sever sau boal cardiac necontrolat sever i avei poliartrit
reumatoid, granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic.
Nu utilizai MabThera dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr. Dac nu
suntei sigur, discutai cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a
utiliza MabThera.
Atenionri i precauii
Spunei medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale nainte de a utiliza MabThera
dac:
dumneavoastr ai avut vreodat sau este posibil s avei acum hepatit. Aceasta deoarece, n
unele cazuri MabThera poate determina hepatita B s redevin activ care, n cazuri foarte rare,
ar putea fi letal. Pacienii care au avut vreodat hepatit B vor fi examinai cu atenie de ctre
medicul lor pentru a identifica semnele acestei infecii.
dac ai avut vreodat probleme la inim (de exemplu angin, palpitaii sau insuficien
cardiac) sau probleme respiratorii.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza MabThera. Ar putea fi
necesar ca medicul dumneavoastr s ia msuri speciale de ngrijire pentru dumneavoastr n timpul
tratamentului cu MabThera.
De asemenea, spunei medicului dumneavoastr dac avei poliartrit reumatoid,
granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic
dac dumneavoastr credei c ai putea avea o infecie, chiar una uoar ca o rceal. Celulele
afectate de MabThera ajut n lupta mpotriva infeciei i trebuie s ateptai pn la vindecarea
infeciei, nainte de administrarea MabThera. De asemenea, spunei medicului dumneavoastr
dac n trecut ai avut multe infecii sau avei infecii severe.
156
dac dumneavoastr credei c vei avea nevoie de vaccinare n viitorul apropiat, inclusiv
vaccinurile necesare pentru cltoria n alte ri. Unele vaccinuri nu trebuie administrate n
acelai timp cu MabThera sau n lunile de dup tratamentul cu MabThera. Medicul
dumneavoastr va verifica dac trebuie s facei vreun vaccin nainte de administrarea
MabThera.
Copii i adolesceni
Discutai cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza acest
medicament dac dumneavoastr avei, sau copilul dumneavoastr are, vrsta sub 18 ani. Aceasta
deoarece nu exist multe informaii cu privire la utilizarea MabThera la copii i adolesceni.
MabThera mpreun cu alte medicamente
Spunei medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale dac luai, ai luat recent sau
s-ar putea s luai orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele obinute fr prescripie
medical i medicamentele din plante. Aceasta deoarece MabThera poate afecta modul n care
acioneaz alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul n care acioneaz
MabThera.
n special, spunei medicului dumneavoastr:
dac luai medicamente pentru tensiune arterial crescut. Vi se poate cere s nu luai aceste
medicamente cu 12 ore nainte de a vi se administra MabThera. Aceasta deoarece la unii
pacieni poate aprea o scdere a tensiunii arteriale n timp ce li se administreaz MabThera.
dac ai luat vreodat medicamente care afecteaz sistemul imunitar cum sunt medicamentele
chimioterapice sau medicamentele imunosupresoare.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a vi se administra MabThera.
Sarcina i alptarea
Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac suntei gravid, dac credei c ai putea fi gravid
sau intenionai s rmnei gravid. Aceasta deoarece MabThera poate traversa placenta i poate
afecta copilul dumneavoastr.
Dac dumneavoastr putei rmne gravid, dumneavoastr i partenerul dumneavoastr trebuie s
utilizai msuri contraceptive eficace n timpul tratamentului cu MabThera. Dumneavoastr trebuie, de
asemenea, s continuai cu acestea timp de 12 luni dup ultima administrare de MabThera.
Nu alptai n timpul tratamentului cu MabThera. Nu alptai, de asemenea, timp de 12 luni dup
ultima administrare de MabThera. Aceasta deoarece MabThera poate trece n laptele matern.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu se tie dac MabThera afecteaz capacitatea dumneavoastr de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
3.
Cum vi se administreaz
MabThera v va fi administrat de ctre un medic sau o asistent medical cu experien n utilizarea
acestui tratament. Ei v vor supraveghea atent n timp ce vi se administreaz acest medicament.
Aceasta pentru cazul n care apar reacii adverse.
Vi se va administra ntotdeauna MabThera ca perfuzie (se administreaz direct n ven).
Medicamente care se administreaz de fiecare dat nainte de MabThera
nainte de a vi se administra MabThera, vi se vor administra alte medicamente (pre-medicaie) pentru
a preveni sau a reduce reaciile adverse posibile.
157
b)
Dac suntei tratat pentru leucemie limfocitar cronic
Cnd suntei tratat cu MabThera n asociere cu chimioterapie, perfuziile de MabThera vi se vor
administra n ziua 0 a ciclului 1 i apoi n ziua 1 a fiecrui ciclu, pentru 6 cicluri n total. Fiecare ciclu
are o durat de 28 zile. Chimioterapia trebuie administrat dup perfuzia de MabThera. Medicul
dumneavoastr va decide dac trebuie s vi se administreze n acelai timp tratament de suport.
c)
Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid
Fiecare cur de tratament este constituit din dou perfuzii distincte, administrate la interval de
2 sptmni. Sunt posibile repetri ale curelor de tratament cu MabThera. n funcie de semnele i
simptomele bolii, medicul dumneavoastr va decide cnd mai trebuie s primii MabThera. Poate fi
vorba de luni de zile.
d)
Dac suntei tratat pentru granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic
Tratamentul cu Mabthera este constituit din patru perfuzii distincte administrate la intervale de cte o
sptmn. Corticoizii vor fi administrai de obicei prin injectare nainte de a ncepe tratamentul cu
MabThera. Corticoizii administrai pe cale oral pot fi recomandai de ctre medicul dumneavoastr n
orice moment, pentru a trata afeciunea dumneavoastr.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale.
4.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele.
Marea majoritate a reaciilor adverse sunt uoare pn la moderate, dar unele pot fi grave i necesit
tratament. Rar, cteva dintre aceste reacii s-au finalizat cu deces.
Reacii cauzate de perfuzie
n timpul primei perfuzii sau n decurs de 2 ore dup, pot aprea febr, frisoane i tremurturi. Mai
puin frecvent, unii pacieni pot prezenta durere la locul perfuziei, vezicule, mncrimi ale pielii, stare
de ru, oboseal, durere de cap, dificulti de respiraie, umflarea limbii i a gtului, rinoree sau
mncrimi ale nasului, vrsturi, nroirea feei sau palpitaii, infarct miocardic sau numr sczut de
trombocite. Dac avei o boal cardiac sau angin pectoral, aceste reacii se pot agrava. V rugm
s spunei imediat persoanei care v administreaz perfuzia dac apare oricare dintre aceste
simptome, deoarece poate fi necesar reducerea vitezei de perfuzare sau oprirea perfuziei. Putei avea
nevoie de tratament suplimentar, cum ar fi antihistaminice sau paracetamol. Cnd simptomele dispar
sau se amelioreaz, se poate continua administrarea perfuziei. Este mai puin probabil ca aceste reacii
s apar dup a doua perfuzie. Medicul dumneavoastr poate decide ntreruperea tratamentului cu
MabThera dac aceste reacii sunt grave.
158
Infecii
Spunei imediat medicului dumneavoastr dac apar semne ale unei infecii care includ:
febr, tuse, dureri n gt, durere arztoare la urinare, sau v simii slbit sau avei o stare
general de ru
pierdere de memorie, probleme de gndire, dificulti la mers sau pierdere de vedere acestea
pot fi cauzate de o infecie grav la nivelul creierului care, foarte rar, a fost letal
(Leucoencefalopatie Multifocal Progresiv sau LMP).
n timpul tratamentului cu MabThera putei face infecii mult mai uor. Acestea sunt adesea rceli, dar
au existat cazuri de pneumonie sau infecii urinare. Acestea sunt enumerate mai jos sub Alte reacii
adverse.
Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid, vei gsi de asemenea aceste informaii n Cardul de
Atenionare a pacientului pe care l-ai primit de la medicul dumneavoastr. Este important ca
dumneavoastr s pstrai acest card de atenionare i s l artai partenerului sau persoanei care are
grij de dumneavoastr.
Afeciuni ale pielii
Foarte rar pot s apar afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol.
Roeaa, adeseori asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul gurii,
zonele genitale sau pleoape i poate fi prezent febra. Spunei imediat medicului dumneavoastr
dac avei oricare dintre aceste simptome.
Alte reacii adverse includ:
a)
Dac suntei tratat pentru limfom non-Hodgkin sau leucemie limfocitar cronic
Reacii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 pacieni):
scderea numrului de celule albe din snge cu sau fr febr sau scderea numrului de celule
din snge numite trombocite
senzaie de ru (grea)
imunitate mai sczut din cauza valorilor sczute ale anticorpilor din snge numii
imunoglobulinele (IgG), care ajut la protejarea mpotriva infeciei.
Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 pacieni):
infecii ale sngelui (sepsis), pneumonie, Herpes zoster, rceal, infecii ale canalului bronhial,
infecii fungice, infecii de origine necunoscut, inflamare a sinusurilor, hepatita B
numr sczut al celulelor roii din snge (anemie), numr sczut al tuturor celulelor din snge
nivel crescut de zahr n snge, pierdere n greutate, umflare a feei i corpului, valori crescute
ale enzimei LDH din snge, valori sczute ale calciului din snge
senzaii anormale la nivelul pielii cum sunt amoreal, furnicturi, nepturi, arsuri, o senzaie
de frison la nivelul pielii, scdere a simului tactil
nroire accentuat a feei i a altor zone ale pielii ca urmare a dilatrii vaselor de snge
afeciuni ale inimii cum sunt infarct miocardic, ritm neregulat sau rapid al inimii
tensiune arterial crescut sau sczut (o scdere a tensiunii arteriale n special n poziia de stat
n picioare)
stare de ru (vrsturi), diaree, durere de stomac, iritaie sau ulceraie la nivelul gtului i gurii,
dificulti la nghiire, constipaie, indigestie
tulburri de alimentaie, alimentaie insuficient care duce la pierdere n greutate
urticarie, transpiraie crescut, transpiraii nocturne
probleme musculare cum sunt musculatur ncordat, dureri articulare sau musculare, dureri
de spate i cervicale
disconfort general sau stare de nelinite sau de oboseal, tremurturi, sindrom gripal
disfuncie multipl de organ.
Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de pacieni):
probleme de coagulare a sngelui, scdere a produciei de celule roii din snge i cretere a
distrugerii celulelor roii din snge (anemie hemolitic aplastic), umflare sau mrire a nodulilor
limfatici
modificri ale gustului cum sunt schimbri n modul n care se simte gustul
probleme ale inimii cum sunt ritm al inimii sczut sau dureri n piept (angin)
insuficien cardiac
inflamare a vaselor de snge, inclusiv cele care determin simptome la nivelul pielii
insuficien respiratorie
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule care pot pune viaa n pericol. Roeaa, adeseori
asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul gurii, zonele
genitale sau pleoape i poate fi prezent febra
insuficien renal
numr redus de trombocite doar dup perfuzie acesta poate fi reversibil dar, n cazuri rare,
poate fi letal
Reacii alergice care apar cel mai probabil n timpul unei perfuzii, dar pot aprea pn la
24 ore dup perfuzie
Modificri ale tensiunii arteriale, grea, erupie cutanat tranzitorie, febr, mncrime,
rinoree sau nas nfundat i strnut, tremurturi, bti rapide ale inimii i oboseal
Durere de cap
160
Senzaie de plenitudine sau o durere care pulseaz n spatele nasului, obrajilor i ochilor
(sinuzit), durere abdominal, vom i diaree, probleme de respiraie
Senzaii anormale la nivelul pielii, precum amoreal, furnicturi, nepturi sau arsuri,
sciatic, migren, ameeal
Cderea prului
Anxietate, depresie
Indigestie, diaree, reflux acid, iritaie i/sau ulceraie ale gtului i gurii
Reacii alergice incluznd respiraie uiertoare sau scurtarea respiraiei, umflarea feei i
limbii, colaps
Reacii adverse foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 de pacieni):
Afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol. Roeaa,
adeseori asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul
gurii, zonele genitale sau pleoape i poate fi prezent febra.
Alte reacii adverse raportate rar cauzate de MabThera includ un numr sczut al celulelor albe din
snge (neutrofile) care ajut n lupta mpotriva infeciilor. Unele infecii pot fi severe (v rugm s
vedei informaiile despre Infecii de la acest punct).
c)
Reacii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 pacieni):
infecii, cum sunt infecii pulmonare, infecii ale tractului urinar (dureri la urinare), rceli i
infecii herpetice
reacii alergice, care apar cel mai probabil n timpul administrrii unei perfuzii, dar pot
aprea pn la 24 de ore de la administrarea perfuziei
diaree
senzaie de ameeal
indigestie
constipaie
nas nfundat
muchi ncordai sau dureroi
dureri musculare sau la nivelul minilor sau picioarelor
numr sczut de celule roii n snge (anemie)
numr sczut de trombocite n snge
o cretere a cantitii de potasiu din snge
schimbri n ritmul de btaie al inimii, sau inima bate mai repede dect n mod normal
Reacii adverse foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 de pacieni) includ:
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol. Roeaa,
adeseori asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul
gurii, zonele genitale sau pleoape i poate fi prezent febra.
5.
6.
Ce conine MabThera
Substana activ din MabThera se numete rituximab. Flaconul conine rituximab 100 mg
(10 mg/ml).
Celelalte componente sunt citrat de sodiu, polisorbat 80, clorur de sodiu, hidroxid de sodiu,
acid clorhidric i ap pentru preparate injectabile.
162
Lietuva
UAB Roche Lietuva
Tel: +370 5 2546799
: +359 2 818 44 44
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
esk republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarorszg
Roche (Magyarorszg) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Roche Eesti O
Tel: + 372 - 6 177 380
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
sterreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Espaa
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
France
Roche
Tl: +33 (0) 1 47 61 40 00
Portugal
Roche Farmacutica Qumica, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
163
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22 333
Romnia
Roche Romnia S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska druba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
sland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Smi: +354 540 8000
Slovensk republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
.. & .
: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 6 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
164
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect.
Vezi pct.4.
Ce gsii n acest prospect:
1.
Ce este MabThera i pentru ce se utilizeaz
2.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai MabThera
3.
Cum s utilizai MabThera
4.
Reacii adverse posibile
5.
Cum se pstreaz MabThera
6.
Coninutul ambalajului i alte informaii
1.
Ce este MabThera
MabThera conine substana activ rituximab. Aceasta este un tip de protein numit anticorp
monoclonal care se ataeaz la suprafaa unui anumit tip de celule albe ale sngelui denumite
limfocitele B. Atunci cnd rituximab se ataeaz la suprafaa acestor celule, celulele mor.
Pentru ce se utilizeaz MabThera
MabThera poate fi utilizat pentru tratamentul mai multor afeciuni diferite. Medicul dumneavoastr
poate prescrie MabThera pentru:
a)
Limfom non-Hodgkin
Acesta este o boal a esutului limfatic (parte a sistemului imunitar) care afecteaz un tip de celule albe
ale sngelui denumite limfocitele B.
MabThera poate fi administrat singur sau mpreun cu alte medicamente numite chimioterapice.
La pacienii la care tratamentul funcioneaz, MabThera poate fi utilizat ca tratament de ntreinere
pentru o perioad de 2 ani dup terminarea tratamentului iniial.
b)
Leucemie limfocitar cronic
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este cea mai frecvent form de leucemie la adult. LLC afecteaz
anumite limfocite, celulele B, care iau natere din mduva osoas i se dezvolt n nodulii limfatici.
Pacienii cu LLC au prea multe limfocite anormale, care se acumuleaz n principal n mduva osoas
i snge. Proliferarea acestor limfocite B anormale este cauza simptomelor pe care le putei avea.
MabThera n asociere cu chimioterapie distruge aceste celule care sunt ndeprtate gradat din corp prin
procesele biologice.
c)
Poliartrit reumatoid
MabThera este utilizat pentru tratamentul poliartritei reumatoide. Poliartrita reumatoid este o boal a
articulaiilor. Limfocitele B sunt implicate n apariia anumitor simptome pe care le avei. MabThera
se utilizeaz pentru tratamentul poliartritei reumatoide la pacienii care au ncercat deja alte
medicamente care fie au ncetat s mai fie eficiente, fie nu au fost suficient de eficiente sau au produs
reacii adverse. n mod obinuit, MabThera se administreaz mpreun cu un alt medicament numit
metotrexat.
165
2.
suntei alergic la rituximab, la alte proteine care sunt asemntoare cu rituximab, sau la oricare
dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6)
avei insuficien cardiac sever sau boal cardiac necontrolat sever i avei poliartrit
reumatoid, granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic.
Nu utilizai MabThera dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr. Dac nu
suntei sigur, discutai cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a
utiliza MabThera.
Atenionri i precauii
Spunei medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale nainte de a utiliza MabThera
dac:
dumneavoastr ai avut vreodat sau este posibil s avei acum hepatit. Aceasta deoarece, n
unele cazuri MabThera poate determina hepatita B s redevin activ care, n cazuri foarte rare,
ar putea fi letal. Pacienii care au avut vreodat hepatit B vor fi examinai cu atenie de ctre
medicul lor pentru a identifica semnele acestei infecii.
dac ai avut vreodat probleme la inim (de exemplu angin, palpitaii sau insuficien
cardiac) sau probleme respiratorii.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza MabThera. Ar putea fi
necesar ca medicul dumneavoastr s ia msuri speciale de ngrijire pentru dumneavoastr n timpul
tratamentului cu MabThera.
De asemenea, spunei medicului dumneavoastr dac avei poliartrit reumatoid,
granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic
dac dumneavoastr credei c ai putea avea o infecie, chiar una uoar ca o rceal. Celulele
afectate de MabThera ajut n lupta mpotriva infeciei i trebuie s ateptai pn la vindecarea
infeciei, nainte de administrarea MabThera. De asemenea, spunei medicului dumneavoastr
dac n trecut ai avut multe infecii sau avei infecii severe.
dac credei c vei avea nevoie de vaccinare n viitorul apropiat, inclusiv vaccinurile necesare
pentru cltoria n alte ri. Unele vaccinuri nu trebuie administrate n acelai timp cu MabThera
sau n lunile de dup tratamentul cu MabThera. Medicul dumneavoastr va verifica dac trebuie
s facei vreun vaccin nainte de administrarea MabThera.
166
Copii i adolesceni
Discutai cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza acest
medicament dac dumneavoastr avei, sau copilul dumneavoastr are, vrsta sub 18 ani. Aceasta
deoarece nu exist multe informaii cu privire la utilizarea MabThera la copii i adolesceni.
MabThera mpreun cu alte medicamente
Spunei medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale dac luai, ai luat recent sau
s-ar putea s luai orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele obinute fr prescripie
medical i medicamentele din plante. Aceasta deoarece MabThera poate afecta modul n care
acioneaz alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul n care acioneaz
MabThera.
n special, spunei medicului dumneavoastr:
dac luai medicamente pentru tensiune arterial crescut. Vi se poate cere s nu luai aceste
medicamente cu 12 ore nainte de a vi se administra MabThera. Aceasta deoarece la unii
pacieni poate aprea o scdere a tensiunii arteriale n timp ce li se administreaz MabThera.
dac ai luat vreodat medicamente care afecteaz sistemul imunitar cum sunt medicamentele
chimioterapice sau medicamentele imunosupresoare.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a vi se administra MabThera.
Sarcina i alptarea
Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac suntei gravid, dac credei c ai putea fi gravid
sau intenionai s rmnei gravid. Aceasta deoarece MabThera poate traversa placenta i poate
afecta copilul dumneavoastr.
Dac dumneavoastr putei rmne gravid, dumneavoastr i partenerul dumneavoastr trebuie s
utilizai msuri contraceptive eficace n timpul tratamentului cu MabThera. Dumneavoastr trebuie, de
asemenea, s continuai cu acestea timp de 12 luni dup ultima administrare de MabThera.
Nu alptai n timpul tratamentului cu MabThera. Nu alptai, de asemenea, timp de 12 luni dup
ultima administrare de MabThera. Aceasta deoarece MabThera poate trece n laptele matern.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu se tie dac MabThera afecteaz capacitatea dumneavoastr de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
3.
Cum vi se administreaz
MabThera v va fi administrat de ctre un medic sau o asistent medical cu experien n utilizarea
acestui tratament. Ei v vor supraveghea atent n timp ce vi se administreaz acest medicament.
Aceasta pentru cazul n care apar reacii adverse.
Vi se va administra ntotdeauna MabThera ca perfuzie (se administreaz direct n ven).
Medicamente care se administreaz de fiecare dat nainte de MabThera
nainte de a vi se administra MabThera, vi se vor administra alte medicamente (pre-medicaie) pentru
a preveni sau a reduce reaciile adverse posibile.
Ct de mult i ct de des vi se va administra tratamentul
a)
167
b)
Dac suntei tratat pentru leucemie limfocitar cronic
Cnd suntei tratat cu MabThera n asociere cu chimioterapie, perfuziile de MabThera vi se vor
administra n ziua 0 a ciclului 1 i apoi n ziua 1 a fiecrui ciclu, pentru 6 cicluri n total. Fiecare ciclu
are o durat de 28 zile. Chimioterapia trebuie administrat dup perfuzia de MabThera. Medicul
dumneavoastr va decide dac trebuie s vi se administreze n acelai timp tratament de suport.
c)
Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid
Fiecare cur de tratament este constituit din dou perfuzii distincte, administrate la interval de
2 sptmni. Sunt posibile repetri ale curelor de tratament cu MabThera. n funcie de semnele i
simptomele bolii, medicul dumneavoastr va decide cnd mai trebuie s primii MabThera. Poate fi
vorba de luni de zile.
d)
Dac suntei tratat pentru granulomatoz cu poliangeit sau poliangeit microscopic
Tratamentul cu Mabthera este constituit din patru perfuzii distincte administrate la intervale de cte o
sptmn. Corticoizii vor fi administrai de obicei prin injectare nainte de a ncepe tratamentul cu
MabThera. Corticoizii administrai pe cale oral pot fi recomandai de ctre medicul dumneavoastr n
orice moment, pentru a trata afeciunea dumneavoastr.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale.
4.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele.
Marea majoritate a reaciilor adverse sunt uoare pn la moderate, dar unele pot fi grave i necesit
tratament. Rar, cteva dintre aceste reacii s-au finalizat cu deces.
Reacii cauzate de perfuzie
n timpul primei perfuzii sau n decurs de 2 ore dup, pot aprea febr, frisoane i tremurturi. Mai
puin frecvent, unii pacieni pot prezenta durere la locul perfuziei, vezicule, mncrimi ale pielii, stare
de ru, oboseal, durere de cap, dificulti de respiraie, umflarea limbii i a gtului, rinoree sau
mncrimi ale nasului, vrsturi, nroirea feei sau palpitaii, infarct miocardic sau numr sczut de
trombocite. Dac avei o boal cardiac sau angin pectoral, aceste reacii se pot agrava. V rugm
s spunei imediat persoanei care v administreaz perfuzia dac apare oricare dintre aceste
simptome, deoarece poate fi necesar reducerea vitezei de perfuzare sau oprirea perfuziei. Putei avea
nevoie de tratament suplimentar, cum ar fi antihistaminice sau paracetamol. Cnd simptomele dispar
sau se amelioreaz, se poate continua administrarea perfuziei. Este mai puin probabil ca aceste reacii
s apar dup a doua perfuzie. Medicul dumneavoastr poate decide ntreruperea tratamentului cu
MabThera dac aceste reacii sunt grave.
Infecii
Spunei imediat medicului dumneavoastr dac apar semne ale unei infecii care includ:
febr, tuse, dureri n gt, durere arztoare la urinare, sau v simii slbit sau avei o stare
general de ru
168
pierdere de memorie, probleme de gndire, dificulti la mers sau pierdere de vedere acestea
pot fi cauzate de o infecie grav la nivelul creierului care, foarte rar, a fost letal
(Leucoencefalopatie Multifocal Progresiv sau LMP).
n timpul tratamentului cu MabThera putei face infecii mult mai uor. Acestea sunt adesea rceli, dar
au existat cazuri de pneumonie sau infecii urinare. Acestea sunt enumerate mai jos sub Alte reacii
adverse.
Dac suntei tratat pentru poliartrit reumatoid, vei gsi de asemenea aceste informaii n Cardul de
Atenionare a pacientului pe care l-ai primit de la medicul dumneavoastr. Este important ca
dumneavoastr s pstrai acest card de atenionare i s l artai partenerului sau persoanei care are
grij de dumneavoastr.
scderea numrului de celule albe din snge cu sau fr febr sau scderea numrului de celule
din snge numite trombocite
senzaie de ru (grea)
imunitate mai sczut din cauza valorilor sczute ale anticorpilor din snge numii
imunoglobulinele (IgG), care ajut la protejarea mpotriva infeciei.
Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 pacieni):
infecii ale sngelui (sepsis), pneumonie, Herpes zoster, rceal, infecii ale canalului bronhial,
infecii fungice, infecii de origine necunoscut, inflamare a sinusurilor, hepatita B
numr sczut al celulelor roii din snge (anemie), numr sczut al tuturor celulelor din snge
nivel crescut de zahr n snge, pierdere n greutate, umflare a feei i corpului, valori crescute
ale enzimei LDH din snge, valori sczute ale calciului din snge
senzaii anormale la nivelul pielii cum sunt amoreal, furnicturi, nepturi, arsuri, o senzaie
de frison la nivelul pielii, scdere a simului tactil
nroire accentuat a feei i a altor zone ale pielii ca urmare a dilatrii vaselor de snge
afeciuni ale inimii cum sunt infarct miocardic, ritm neregulat sau rapid al inimii
tensiune arterial crescut sau sczut (o scdere a tensiunii arteriale n special n poziia de stat
n picioare)
stare de ru (vrsturi), diaree, durere de stomac, iritaie sau ulceraie la nivelul gtului i gurii,
dificulti la nghiire, constipaie, indigestie
probleme musculare cum sunt musculatur ncordat, dureri articulare sau musculare, dureri
de spate i cervicale
disconfort general sau stare de nelinite sau de oboseal, tremurturi, sindrom gripal
disfuncie multipl de organ.
Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de pacieni):
probleme de coagulare a sngelui, scdere a produciei de celule roii din snge i cretere a
distrugerii celulelor roii din snge (anemie hemolitic aplastic), umflare sau mrire a nodulilor
limfatici
modificri ale gustului cum sunt schimbri n modul n care se simte gustul
probleme ale inimii cum sunt ritm al inimii sczut sau dureri n piept (angin)
insuficien cardiac
inflamare a vaselor de snge, inclusiv cele care determin simptome la nivelul pielii
insuficien respiratorie
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule care pot pune viaa n pericol. Roeaa, adeseori
asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul gurii, zonele
genitale sau pleoape i poate fi prezent febra
insuficien renal
numr redus de trombocite doar dup perfuzie acesta poate fi reversibil dar, n cazuri rare,
poate fi letal
Reacii alergice care apar cel mai probabil n timpul unei perfuzii, dar pot aprea pn la
24 ore dup perfuzie
Modificri ale tensiunii arteriale, grea, erupie cutanat tranzitorie, febr, mncrime,
rinoree sau nas nfundat i strnut, tremurturi, bti rapide ale inimii i oboseal
Durere de cap
Senzaie de plenitudine sau o durere care pulseaz n spatele nasului, obrajilor i ochilor
(sinuzit), durere abdominal, vom i diaree, probleme de respiraie
170
Senzaii anormale la nivelul pielii, precum amoreal, furnicturi, nepturi sau arsuri,
sciatic, migren, ameeal
Cderea prului
Anxietate, depresie
Indigestie, diaree, reflux acid, iritaie i/sau ulceraie ale gtului i gurii
Durere de burt, spate, muchi i/sau articulaii
Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de pacieni):
Reacii alergice incluznd respiraie uiertoare sau scurtarea respiraiei, umflarea feei i
limbii, colaps
Reacii adverse foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 de pacieni):
Afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol. Roeaa,
adeseori asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul
gurii, zonele genitale sau pleoape i poate fi prezent febra.
Alte reacii adverse raportate rar cauzate de MabThera includ un numr sczut al celulelor albe din
snge (neutrofile) care ajut n lupta mpotriva infeciilor. Unele infecii pot fi severe (v rugm s
vedei informaiile despre Infecii de la acest punct).
c)
Reacii adverse foarte frecvente ( pot afecta mai mult de 1 din 10 pacieni):
infecii, cum sunt infecii pulmonare, infecii ale tractului urinar (dureri la urinare), rceli i
infecii herpetice
reacii alergice, care apar cel mai probabil n timpul administrrii unei perfuzii, dar pot
aprea pn la 24 de ore de la administrarea perfuziei
diaree
senzaie de ameeal
indigestie
constipaie
nas nfundat
schimbri n ritmul de btaie al inimii, sau inima bate mai repede dect n mod normal
Reacii adverse foarte rare cauzate de MabThera (pot afecta pn la 1 din 10000 de pacieni):
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule, care pot pune viaa n pericol. Roeaa,
adeseori asociat cu vezicule, poate aprea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul
gurii, zonele genitale sau pleoape i poate fi prezent febra.
5.
6.
Ce conine MabThera
Substana activ din MabThera se numete rituximab. Flaconul conine rituximab 500 mg
(10 mg/ml).
Celelalte componente sunt citrat de sodiu, polisorbat 80, clorur de sodiu, hidroxid de sodiu,
acid clorhidric i ap pentru preparate injectabile.
172
Fabricantul
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Germania
Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia:
Belgi/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tl/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Lietuva
UAB Roche Lietuva
Tel: +370 5 2546799
: +359 2 818 44 44
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
esk republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarorszg
Roche (Magyarorszg) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Roche Eesti O
Tel: + 372 - 6 177 380
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
sterreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Espaa
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
France
Roche
Tl: +33 (0) 1 47 61 40 00
Portugal
Roche Farmacutica Qumica, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22 333
Romnia
Roche Romnia S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska druba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
173
sland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Smi: +354 540 8000
Slovensk republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
.. & .
: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 6 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
174
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect.
Vezi pct.4.
Ce gsii n acest prospect:
1.
Ce este MabThera i pentru ce se utilizeaz
2.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai MabThera
3.
Cum s utilizai MabThera
4.
Reacii adverse posibile
5.
Cum se pstreaz MabThera
6.
Coninutul ambalajului i alte informaii
1.
Ce este MabThera
MabThera conine substana activ rituximab. Aceasta este un tip de protein numit anticorp
monoclonal care se ataeaz la suprafaa unui anumit tip de celule albe ale sngelui denumite
limfocitele B. Atunci cnd rituximab se ataeaz la suprafaa acestor celule, celulele mor.
MabThera este disponibil ca medicament perfuzabil (numit MabThera 100 mg sau MabThera 500
mg, concentrat pentru soluie perfuzabil) i ca medicament pentru injectare sub piele (numit
MabThera 1400 mg sau MabThera 1600 mg, soluie injectabil pentru administrare subcutanat).
Pentru ce se utilizeaz MabThera
MabThera 1400 mg se utilizeaz pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin la pacienii aduli.
Acesta este o boal a esutului limfatic (parte a sistemului imunitar) care afecteaz un tip de
celule albe ale sngelui denumite limfocitele B.
MabThera 1400 mg poate fi administrat singur sau mpreun cu alte medicamente numite
chimioterapice.
La nceputul tratamentului vi se va administra ntotdeauna MabThera prin perfuzie (perfuzie intravenoas).
Dup aceasta, vi se va administra MabThera prin injecie sub piele. Medicul dumneavoastr va decide
cnd vei ncepe injeciile cu MabThera.
La pacienii la care tratamentul funcioneaz, MabThera poate fi utilizat ca tratament de ntreinere
pentru o perioad de 2 ani dup terminarea tratamentului iniial.
175
2.
suntei alergic la rituximab, la alte proteine care sunt asemntoare cu rituximab sau la oricare
dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6)
suntei alergic la hialuronidaz (o enzim care ajut la creterea absorbiei substanei active
injectate)
dumneavoastr ai avut vreodat sau este posibil s avei acum hepatit. Aceasta deoarece, n
unele cazuri MabThera poate determina hepatita B s redevin activ care, n cazuri foarte rare,
ar putea fi letal. Pacienii care au avut vreodat hepatit B vor fi examinai cu atenie de ctre
medicul lor pentru a identifica semnele acestei infecii.
dac ai avut vreodat probleme la inim (de exemplu angin, palpitaii sau insuficien
cardiac) sau probleme respiratorii.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza MabThera. Ar putea fi
necesar ca medicul dumneavoastr s ia msuri speciale de ngrijire pentru dumneavoastr n timpul
tratamentului cu MabThera.
Copii i adolesceni
Discutai cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza acest
medicament dac dumneavoastr avei, sau copilul dumneavoastr are, vrsta sub 18 ani. Aceasta
deoarece nu exist multe informaii cu privire la utilizarea MabThera la copii i adolesceni.
MabThera mpreun cu alte medicamente
Spunei medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale dac luai, ai luat recent sau
s-ar putea s luai orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele obinute fr prescripie
medical i medicamentele din plante. Aceasta deoarece MabThera poate afecta modul n care
acioneaz alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul n care acioneaz
MabThera.
n special, spunei medicului dumneavoastr:
dac luai medicamente pentru tensiune arterial crescut. Vi se poate cere s nu luai aceste
medicamente cu 12 ore nainte de a vi se administra MabThera. Aceasta deoarece la unii
pacieni poate aprea o scdere a tensiunii arteriale n timp ce li se administreaz MabThera
dac ai luat vreodat medicamente care afecteaz sistemul imunitar cum sunt medicamentele
chimioterapice sau medicamentele imunosupresoare.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a vi se administra MabThera.
Sarcina i alptarea
Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac suntei gravid, dac credei c ai putea fi gravid
sau intenionai s rmnei gravid. Aceasta deoarece MabThera poate traversa placenta i poate
afecta copilul dumneavoastr.
176
3.
Cum vi se administreaz
MabThera v va fi administrat de ctre un medic sau o asistent medical cu experien n utilizarea
acestui tratament. Ei v vor supraveghea atent n timp ce vi se administreaz acest medicament.
Aceasta pentru cazul n care apar reacii adverse.
La nceputul tratamentului dumneavoastr vi se va administra ntotdeauna MabThera ca perfuzie (se
administreaz direct n ven).
Dup aceasta, vi se va administra MabThera sub form de injecie sub piele (injecie subcutanat) timp
de aproximativ 5 minute. Pe flacon se gsete un autocolant detaabil pe care este menionat numele
medicamentului. Medicul dumneavoastr sau asistenta medical vor lipi autocolantul pe sering,
nainte de administrarea injeciei.
Medicul dumneavoastr va decide cnd vei ncepe injeciile cu MabThera.
Cnd este injectat sub piele, aceasta se administreaz n zona stomacului, nu n alte pri ale corpului
i nu n zone ale stomacului n care pielea este roie, nvineit, sensibil sau ntrit sau unde exist
alunie sau cicatrici.
Medicamente care se administreaz de fiecare dat nainte de MabThera
nainte de a vi se administra MabThera, vi se vor administra alte medicamente (pre-medicaie) pentru
a preveni sau a reduce reaciile adverse posibile.
Ct de mult i ct de des vi se va administra tratamentul
4.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele.
Majoritatea reaciilor adverse sunt uoare pn la moderate, dar unele pot fi grave i necesit
tratament. Rar, cteva dintre aceste reacii s-au finalizat cu deces.
177
febr, tuse, dureri n gt, durere arztoare la urinare, sau v simii slbit sau avei o stare
general de ru
pierdere de memorie, probleme de gndire, dificulti la mers sau pierdere de vedere acestea
pot fi cauzate de o infecie grav la nivelul creierului care, foarte rar, a fost letal
(Leucoencefalopatie Multifocal Progresiv sau LMP).
n timpul tratamentului cu MabThera putei face infecii mult mai uor. Acestea sunt adesea rceli, dar
au existat cazuri de pneumonie sau infecii urinare. Acestea sunt enumerate mai jos sub Alte reacii
adverse.
Alte reacii adverse:
Reacii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 pacieni):
scderea numrului de celule albe din snge cu sau fr febr sau scderea numrului de celule
din snge numite trombocite
senzaie de ru (grea)
imunitate mai sczut din cauza valorilor sczute ale anticorpilor din snge numii
imunoglobulinele (IgG), care ajut la protejarea mpotriva infeciei.
Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 pacieni):
infecii ale sngelui (sepsis), pneumonie, Herpes zoster, rceal, infecii ale canalului bronhial,
infecii fungice, infecii de origine necunoscut, inflamare a sinusurilor, hepatita B
numr sczut al celulelor roii din snge (anemie), numr sczut al tuturor celulelor din snge
nivel crescut de zahr n snge, pierdere n greutate, umflare a feei i corpului, valori crescute
ale enzimei LDH din snge, valori sczute ale calciului din snge
senzaii anormale la nivelul pielii cum sunt amoreal, furnicturi, nepturi, arsuri, o senzaie
de frison la nivelul pielii, scdere a simului tactil
nroire accentuat a feei i a altor zone ale pielii ca urmare a dilatrii vaselor de snge
afeciuni ale inimii cum sunt infarct miocardic, ritm neregulat sau rapid al inimii
tensiune arterial crescut sau sczut (o scdere a tensiunii arteriale n special n poziia de stat
n picioare)
stare de ru (vrsturi), diaree, durere de stomac, iritaie sau ulceraie la nivelul gtului i gurii,
dificulti la nghiire, constipaie, indigestie
probleme musculare cum sunt musculatur ncordat, dureri articulare sau musculare, dureri
de spate i cervicale
178
Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de pacieni):
probleme de coagulare a sngelui, scdere a produciei de celule roii din snge i cretere a
distrugerii celulelor roii din snge (anemie hemolitic aplastic), umflare sau mrire a nodulilor
limfatici
modificri ale gustului cum sunt schimbri n modul n care se simte gustul
probleme ale inimii cum sunt ritm al inimii sczut sau dureri n piept (angin)
insuficien cardiac
inflamare a vaselor de snge, inclusiv cele care determin simptome la nivelul pielii
insuficien respiratorie
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule care pot pune viaa n pericol
insuficien renal
numr redus de trombocite doar dup perfuzie acesta poate fi reversibil dar, n cazuri rare,
poate fi letal
5.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.
Substana activ se numete rituximab. Fiecare flacon conine rituximab 1400 mg/11,7 ml.
Fiecare ml conine 120 mg de rituximab.
Cum arat MabThera 1400 mg soluie injectabil pentru administrare subcutanat i coninutul
ambalajului
MabThera este un lichid incolor pn la glbui, limpede pn la opalescent, pregtit pentru utilizare,
furnizat ca soluie injectabil pentru administrare subcutanat ntr-un flacon din sticl incolor cu un
dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra i un capac flip-off din plastic roz.
Fiecare flacon conine rituximab 1400 mg/11,7 ml. Fiecare cutie conine un flacon.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
Fabricantul
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Germania
Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia:
Belgi/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tl/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Lietuva
UAB Roche Lietuva
Tel: +370 5 2546799
: +359 2 818 44 44
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
esk republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarorszg
Roche (Magyarorszg) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
180
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Roche Eesti O
Tel: + 372 - 6 177 380
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
sterreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Espaa
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
France
Roche
Tl: +33 (0) 1 47 61 40 00
Portugal
Roche Farmacutica Qumica, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22 333
Romnia
Roche Romnia S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska druba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
sland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Smi: +354 540 8000
Slovensk republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
.. & .
: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 6 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
181
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect.
Vezi pct.4.
Ce gsii n acest prospect:
1.
Ce este MabThera i pentru ce se utilizeaz
2.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai MabThera
3.
Cum s utilizai MabThera
4.
Reacii adverse posibile
5.
Cum se pstreaz MabThera
6.
Coninutul ambalajului i alte informaii
1.
Ce este MabThera
MabThera conine substana activ rituximab. Aceasta este un tip de protein numit anticorp
monoclonal care se ataeaz la suprafaa unui anumit tip de celule albe ale sngelui denumite
limfocitele B. Atunci cnd rituximab se ataeaz la suprafaa acestor celule, celulele mor.
MabThera este disponibil ca medicament perfuzabil (numit MabThera 100 mg sau MabThera
500 mg, concentrat pentru soluie perfuzabil) i ca medicament pentru injectare sub piele: numit
MabThera 1400 mg sau MabThera 1600 mg soluie injectabil pentru administrare subcutanat.
Pentru ce se utilizeaz MabThera
MabThera 1600 mg se utilizeaz pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice la pacienii aduli.
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este cea mai frecvent form de leucemie la aduli. LLC
afecteaz un tip de celule albe denumite limfocite B, care sunt produse n mduva osoas i se
dezvolt n nodulii limfatici. Pacienii cu LLC au prea multe limfocite anormale, care se
acumuleaz n principal n mduva osoas i snge. Proliferarea acestor limfocite B anormale
este cauza simptomelor pe care le putei avea.
MabThera administrat n asociere cu chimioterapie distruge aceste celule, care sunt ndeprtate
treptat din organism prin procese biologice.
MabThera 1600 mg vi se va administra mpreun cu alte medicamente numite chimioterapice.
La nceputul tratamentului vi se va administra ntotdeauna MabThera prin perfuzie (perfuzie intravenoas).
Dup aceasta, vi se va administra MabThera prin injecie sub piele. Medicul dumneavoastr va decide
cnd vei ncepe administrarea injeciilor cu MabThera.
182
2.
suntei alergic la rituximab, la alte proteine care sunt asemntoare cu rituximab sau la oricare
dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6)
suntei alergic la hialuronidaz (o enzim care ajut la creterea absorbiei substanei active
injectate)
ai avut vreodat sau este posibil s avei acum hepatit. Aceasta deoarece, n unele cazuri
MabThera poate determina hepatita B s redevin activ, ceea ce, n cazuri foarte rare, ar putea
conduce la deces. Pacienii care au avut vreodat hepatit B vor fi examinai cu atenie de ctre
medicul lor pentru a identifica semnele acestei infecii.
dac ai avut vreodat probleme la inim (de exemplu angin, palpitaii sau insuficien
cardiac) sau probleme respiratorii.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza MabThera. Ar putea fi
necesar ca medicul dumneavoastr s ia msuri speciale de ngrijire pentru dumneavoastr n timpul
tratamentului cu MabThera.
Copii i adolesceni
Discutai cu medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a utiliza acest
medicament dac dumneavoastr avei, sau copilul dumneavoastr are, vrsta sub 18 ani. Aceasta
deoarece nu exist multe informaii cu privire la utilizarea MabThera la copii i adolesceni.
MabThera mpreun cu alte medicamente
Spunei medicului dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale dac luai, ai luat recent sau
s-ar putea s luai orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele obinute fr prescripie
medical i medicamentele din plante. Aceasta deoarece MabThera poate afecta modul n care
acioneaz alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul n care acioneaz
MabThera.
n special, spunei medicului dumneavoastr:
dac luai medicamente pentru tensiune arterial crescut. Vi se poate cere s nu luai aceste
medicamente cu 12 ore nainte de a vi se administra MabThera. Aceasta deoarece la unii
pacieni poate aprea o scdere a tensiunii arteriale n timp ce li se administreaz MabThera
dac ai luat vreodat medicamente care afecteaz sistemul imunitar cum sunt medicamentele
chimioterapice sau medicamentele imunosupresoare.
Dac oricare dintre cele de mai sus se aplic n cazul dumneavoastr (sau nu suntei sigur), discutai cu
medicul dumneavoastr, farmacistul sau asistenta medical nainte de a vi se administra MabThera.
Sarcina i alptarea
Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac suntei gravid, dac credei c ai putea fi gravid
sau intenionai s rmnei gravid. Aceasta deoarece MabThera poate traversa placenta i poate
afecta copilul dumneavoastr.
183
3.
Cum vi se administreaz
MabThera v va fi administrat de ctre un medic sau o asistent medical cu experien n utilizarea
acestui tratament. Ei v vor supraveghea atent n timp ce vi se administreaz acest medicament.
Aceasta pentru cazul n care apar reacii adverse.
La nceputul tratamentului dumneavoastr vi se va administra ntotdeauna MabThera ca perfuzie (se
administreaz direct n ven).
Dup aceasta, vi se va administra MabThera sub form de injecie sub piele (injecie subcutanat) timp
de aproximativ 7 minute. Pe flacon se gsete un autocolant detaabil pe care este menionat numele
medicamentului. Medicul dumneavoastr sau asistenta medical vor lipi autocolantul pe sering,
nainte de administrarea injeciei.
Medicul dumneavoastr va decide cnd vei ncepe injeciile cu MabThera.
Cnd este injectat sub piele, aceasta se administreaz n zona stomacului, nu n alte pri ale corpului
i nu n zone ale stomacului n care pielea este roie, nvineit, sensibil sau ntrit sau unde exist
alunie sau cicatrici.
Medicamente care se administreaz de fiecare dat nainte de MabThera
nainte de a vi se administra MabThera, vi se vor administra alte medicamente (pre-medicaie) pentru
a preveni sau a reduce reaciile adverse posibile.
Ct de mult i ct de des vi se va administra tratamentul
Cnd suntei tratat cu MabThera n asociere cu chimioterapie, vi se va administra o perfuzie cu
MabThera n ziua 0 a ciclului 1 de tratament, apoi vi se vor administra injecii pe cale subcutanat n
ziua 1 a fiecrui ciclu ulterior. Numrul total de cicluri este 6. Fiecare ciclu de tratament are o durat
de 28 de zile. Administrarea chimioterapiei trebuie realizat dup administrarea MabThera.
Medicul dumneavoastr va decide dac vi se va administra concomitent terapie de susinere.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale.
4.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele.
Majoritatea reaciilor adverse sunt uoare pn la moderate, dar unele pot fi grave i necesit
tratament. Rar, cteva dintre aceste reacii s-au finalizat cu deces.
184
febr, tuse, dureri n gt, durere arztoare la urinare, sau v simii slbit sau avei o stare
general de ru
pierdere de memorie, probleme de gndire, dificulti la mers sau pierdere de vedere acestea
pot fi cauzate de o infecie grav la nivelul creierului care, foarte rar, a fost letal
(Leucoencefalopatie Multifocal Progresiv sau LMP).
n timpul tratamentului cu MabThera putei face infecii mult mai uor. Acestea sunt adesea rceli, dar
au existat cazuri de pneumonie sau infecii urinare. Acestea sunt enumerate mai jos sub Alte reacii
adverse.
Alte reacii adverse:
Reacii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 pacieni):
scderea numrului de celule albe din snge cu sau fr febr sau scderea numrului de celule
din snge numite trombocite
senzaie de ru (grea)
imunitate mai sczut din cauza valorilor sczute ale anticorpilor din snge numii
imunoglobulinele (IgG), care ajut la protejarea mpotriva infeciei.
Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 pacieni):
infecii ale sngelui (sepsis), pneumonie, Herpes zoster, rceal, infecii ale canalului bronhial,
infecii fungice, infecii de origine necunoscut, inflamare a sinusurilor, hepatita B
numr sczut al celulelor roii din snge (anemie), numr sczut al tuturor celulelor din snge
nivel crescut de zahr n snge, pierdere n greutate, umflare a feei i corpului, valori crescute
ale enzimei LDH din snge, valori sczute ale calciului din snge
senzaii anormale la nivelul pielii cum sunt amoreal, furnicturi, nepturi, arsuri, o senzaie
de frison la nivelul pielii, scdere a simului tactil
nroire accentuat a feei i a altor zone ale pielii ca urmare a dilatrii vaselor de snge
afeciuni ale inimii cum sunt infarct miocardic, ritm neregulat sau rapid al inimii
tensiune arterial crescut sau sczut (o scdere a tensiunii arteriale n special n poziia de stat
n picioare)
stare de ru (vrsturi), diaree, durere de stomac, iritaie sau ulceraie la nivelul gtului i gurii,
dificulti la nghiire, constipaie, indigestie
probleme musculare cum sunt musculatur ncordat, dureri articulare sau musculare, dureri
de spate i cervicale
185
Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 de pacieni):
probleme de coagulare a sngelui, scdere a produciei de celule roii din snge i cretere a
distrugerii celulelor roii din snge (anemie hemolitic aplastic), umflare sau mrire a nodulilor
limfatici
modificri ale gustului cum sunt schimbri n modul n care se simte gustul
probleme ale inimii cum sunt ritm al inimii sczut sau dureri n piept (angin)
insuficien cardiac
inflamare a vaselor de snge, inclusiv cele care determin simptome la nivelul pielii
insuficien respiratorie
afeciuni severe pe piele cu formare de vezicule care pot pune viaa n pericol
insuficien renal
numr redus de trombocite doar dup perfuzie acesta poate fi reversibil dar, n cazuri rare,
poate fi letal
5.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.
Substana activ se numete rituximab. Fiecare flacon conine rituximab 1600 mg/13,4 ml.
Fiecare ml conine 120 mg de rituximab.
Cum arat MabThera 1600 mg soluie injectabil pentru administrare subcutanat i coninutul
ambalajului
MabThera este un lichid incolor pn la glbui, limpede pn la opalescent, pregtit pentru utilizare,
furnizat ca soluie injectabil pentru administrare subcutanat ntr-un flacon din sticl incolor cu un
dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu i un capac flip-off din plastic albastru.
Fiecare flacon conine rituximab 1600 mg/13,4 ml. Fiecare cutie conine un flacon.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Marea Britanie
Fabricantul
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Germania
Pentru orice informaii referitoare la acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia:
Belgi/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tl/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Lietuva
UAB Roche Lietuva
Tel: +370 5 2546799
: +359 2 818 44 44
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
esk republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarorszg
Roche (Magyarorszg) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
187
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Roche Eesti O
Tel: + 372 - 6 177 380
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
sterreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Espaa
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
France
Roche
Tl: +33 (0) 1 47 61 40 00
Portugal
Roche Farmacutica Qumica, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22 333
Romnia
Roche Romnia S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska druba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
sland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Smi: +354 540 8000
Slovensk republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
.. & .
: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 6 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
188