DIABETES MELLITUS

Cuando falla la secrecin de insulina o su efecto biolgico, los niveles de

glucosa en sangre aumentan, y nos encontramos ante la enfermedad
llamada diabetes mellitus o sacarina. Las causas de esta enfermedad son
variadas, desde la ausencia de secrecin de insulina, pasando por formas
anormales de la hormona (proinsulina, cambios de aminocidos en la
cadena etc.), exceso de hormonas contrainsulares o fallos de receptor.
Esta parte del informe, hablaremos los temas: Estructura de pncreas,
estructura-sntesis de insulina, entre otros.
ESTRUCTURA DE PNCREAS
No podemos empezar hablar de la hormona insulina, sin antes explicar
brevemente de la glndula que lo produce: El Pncreas.
El pncreas humano cuenta con 1 a 2 millones de islotes de Langerhans,
cada uno de unos 0,3 mm de dimetro; los islotes se organizan en torno a
pequeos capilares, hacia los que vierten sus hormonas, y contienen tres
tipos fundamentales de clulas, alfa, beta y delta, que se diferencian entre
s por sus caractersticas morfolgicas y de tincin.
Las clulas beta() representan casi el 60% de la totalidad de las clulas de
los islotes y se encuentran sobre todo en el centro de cada uno y secretan
insulina y amilina, hormona que suele liberarse en paralelo con la insulina,
pese a que no se conoce bien su funcin. Las clulas alfa(), que componen
casi el 25% del total, secretan glucagn y las clulas delta(), que
representan el 10%, segregan somatostatina.(Figura 1).

FIGURA 1. Anatoma fisiolgica de un islote de

Langerhans

BIBLIOGRAFA:

-J.A.F.Tresguerres; FISIOLOGA HUMANA; Editorial: Mc Graw-Hill; 3 edicin; Espaa; 2005; Pg. 939.
-Guyton & Hall; TRATADO DE FISIOLOGA MDICA; Editorial: Elsevier; 12 edicin; Barcelona-Espaa;
2011; Pg. 940.

ESTRUCTURA DE LA INSULINA
La insulina fue la primera hormona polipeptdica cuya estructura y
secuencia de aminocidos fue dada a conocer a mediados de la dcada de
1950, e inicialmente fue identificada como un factor pancretico que
disminua la hiperglucemia tanto en perros como en seres humanos
diabticos. Estructuralmente es una protena globular pequea que contiene
dos cadenas polipeptdicas: A (21 aminocidos) y B (30 aminocidos),
unidas por dos puentes disulfuro que conectan A7-B7 y A20-B19. Un tercer
puente disulfuro conecta los residuos 6 y 11 de la cadena A (Figura.2).

FIGURA 2. Estructura de la
insulina

SNTESIS DE INSULINA
La insulina se sintetiza como una preprohormona (Preproinsulina) grande
que tiene una secuencia lder o pptido seal que parece ser responsable
del transporte a las membranas del retculo endoplsmico, donde este
pptido seal es hidrolizado por una peptidasa y se forma la proinsulina.
sta es una cadena polipeptdica con tres puentes disulfuro y con dos zonas
especficas de hidrlisis que consisten en un doblete de aminocidos bsicos
Lys-Arg y Arg-Arg. La hidrlisis de la proinsulina a estos niveles conduce a la
formacin de las dos cadenas de insulina. Los puentes disulfuro no son
afectados por el procesamiento. La conversin de proinsulina en insulina y
pptido C puede transcurrir en varios pasos e implica la actuacin de las
proconvertasas PC 1/3 y PC2. La PC1/3 acta preferentemente sobre el
extremo C terminal de la cadena B rompiendo su unin con el pptido C,
mientras que PC2 acta rompiendo la unin entre el extremo C terminal del
pptido C y la cadena A.

La insulina y el pptido C se empaquetan en los grnulos secretores,

cuando llega un estmulo apropiado, los grnulos se fusionan con la
membrana plasmtica liberando a la circulacin cantidades equimolares de
insulina (Figura.3-4).

FIGURA 3. Esquema de la molcula proinsulina,

que se escinde en el aparato de Golgi de las
clulas beta del pncreas para formar
pptidos de conexin ( pptidos C), y la
insulina, que est compuesta por las cadenas
A y B. El pptido C y la insulina estn
empaquetados en grnulos y se secretan en
cantidades equimolares.

Aunque la secrecin de insulina est controlada por una serie compleja de

seales
nerviosas
(neurotransmisores),
hormonales
(hormonas
gastrointestinales) y nutricionales, la glucosa est considerada como la
primera seal reguladora de la secrecin de insulina (Ver ms adelante).

FIGURA 4. Biosntesis de insulina

ALTERACIONES
MELLITUS

DE

LA

SNTESIS

DE

INSULINA

EN

DIABETES

-Alteracin del gen de insulina:

La proinsulina, precursora de la insulina, es codificada por el gen INS,
localizado en el cromosoma 11(Figura 5). Se han identificado una variedad
de alelos mutantes en la regin que codifica al gen. Tambin se han descrito
varias secuencias reguladoras a nivel de la regin promotora del gen de la
insulina humana sobre la cual se unen los factores de transcripcin.
Es una causa rara de DM, con herencia autosmica dominante,
probablemente letal en la forma homocigota dado que todos los pacientes
identificados son heterocigotos. Las manifestaciones clnicas son leves, ya
que conservan un alelo normal del gen insulnico.

FIGURA
5.Cromosoma 11

BIBLIOGRAFA:
-J.A.F.Tresguerres; FISIOLOGA HUMANA; Editorial: Mc Graw-Hill; 3 edicin; Espaa; 2005; Pg. 934-935.
-Guyton & Hall; TRATADO DE FISIOLOGA MDICA; Editorial: Elsevier; 12 edicin; Barcelona-Espaa;
2011; Pg. 940.
-Rosamara Oliart- J. Ofelia Angulo y M.Eugenia Torres Mrquez. Departamento de Bioqumica. Facultad de
Medicina, UNAM de Veracruz- Mxico D.F
-Farreras.Rozman; MEDICINA INTERNA; Editorial Elsevier; 17 edicin; Volumen I; Barcelona-Espaa;
2011; Pg. 1760-1765.

REGULACIN DE LA SECRECIN DE INSULINA

La liberacin de insulina desde las clulas beta del pncreas est regulada
por la glucemia, los grnulos secretorios de insulina que se encuentran
disponibles en el citoplasma de la clula son traslocados a la membrana
gracias a una serie de reacciones que empiezan con la entrada de la
glucosa a la clula a travs del transportador Glut 2. Inmediatamente la
glucosa es fosforilada a glucosa 6- fosfato, reaccin que es catalizada por
una enzima glucocinasa, este proceso ocurre con el fin de que la glucosa
permanezca en el citosol de la clula y pueda ser utilizada en el
metabolismo energtico.
En el citosol la glucosa 6- fosfato es oxidada en dos molculas de piruvato,
producindose tambin dos molculas de ATP y de NADH. El conjunto de
reacciones involucradas en este proceso es denominado gluclisis, la cual se
ha dividido en dos etapas; en la primera, la clula debe hacer una inversin
de energa; en la segunda, se da una recuperacin y produccin de energa.
En la etapa de inversin de energa se hidrolizan dos molculas de ATP en
ADP por cada molcula de glucosa que se metaboliza, la energa liberada
por esta hidrlisis hace posible las reacciones endergnicas acopladas. La
primera reaccin de la gluclisis comprende la fosforilacin de la glucosa en
glucosa 6- fosfato, reaccin que como ya se mencion, es catalizada por la
glucocinasa. Esta es una enzima clave en el proceso de secrecin de la
insulina y se ha comprobado que una disminucin en su actividad est
relacionada con la diabetes mellitus insulino resistente post- recepcin.
El piruvato, producto de la gluclisis, es el sustrato para la sntesis de Acetil
CoA, un intermediario del metabolismo energtico de la clula. La sntesis
de Acetil CoA es catalizada por el complejo enzimtico piruvato
deshidrogenasa y requiere de la presencia de las siguientes coenzimas:
Tiamina pirofosfato, cido lipoico, Coenzima A, FAD+ y NAD+. El Acetil CoA
es transportado a la matriz mitocondrial, donde es utilizado completamente
en una serie cclica de diez reacciones oxidativas conocidas como el ciclo
del cido ctrico (CTA). El producto final de este ciclo son los equivalentes de
reduccin NADH y FADH, (3 NADH y 1 FADH) y una molcula de GTP, por
cada Acetil CoA. Los equivalentes de reduccin transfieren sus electrones a

un complejo enzimtico que se encuentra localizado en la membrana

mitocondrial interna y que es denominado la cadena trasportadora de
electrones, el cual funciona de la siguiente forma: Los electrones del NADH
son transferidos al Complejo I (Complejo NADH deshidrogenasa), mientras
que los electrones del FADH son transferidos al Complejo II (flavoprotena
succinato deshidrogenasa), para ser luego transferidos a la Coenzima Q, el
Complejo II (citocromos bc1), el citocromo c y finalmente a la citocromo
oxidasa o Complejo IV (citrocromos a1a3), el oxgeno molecular es el
aceptor final de electrones, producindose agua.
Durante el transporte de los electrones se genera un gradiente de protones
en el espacio intermembranal de la mitocondria, provenientes de la matriz
del rganelo y que fueron transportados a travs de los complejos I, III y IV.
El gradiente de protones, junto con el potencial de membrana, constituye la
base del mecanismo de acoplamiento que impulsa la sntesis de ATP.
En este proceso los protones son devueltos a la matriz de la mitocondria por
la enzima F1F0 ATP asa que esta embebida en la membrana mitocondrial
interna, en un proceso conocido como fosforilacin oxidativa. La ganancia
de neta de ATP a partir de la oxidacin completa de la glucosa en la clula
del pncreas es de 38 molculas.
La elevacin del radio ATP/ADP en la clula es el disparador de los
eventos moleculares que activan la traslocacin de los grnulos de insulina
hacia la membrana citoplasmtica y la secrecin de la hormona. El ATP
inhibe los canales de K+ sensibles a este, lo que ocasiona la despolarizacin
de la membrana y apertura de los canales de calcio voltaje dependiente.
Las altas concentraciones de ATP y Ca2+ intracelular activan al
citoesqueleto, promoviendo la formacin de los cilios contrctiles que
permiten la traslocacin de los grnulos secretorios de insulina desde el
aparato de Golgi hasta la membrana celular donde se fusionan a esta y
mediante exocitosis liberan la hormona hacia la circulacin(Figura.4).
Adicionalmente, la entrada de glucosa a la clula incrementa los niveles
de AMP ciclico (cAMP), por un mecanismo que parece no involucrar la
activacin de la adenil ciclasa; el cAMP activa a travs de la proteina cinasa
A, la fosforilacin y activacin de ciertas protenas claves en el incremento
de los procesos de traslacin y trascripcin del mRNA de la insulina. (Figura
6).
En algunos pacientes con diabetes mellitus insulino resistente la sntesis de
la hormona ocurre normalmente pero existen daos a nivel del receptor
Glut 2 de las clulas lo que interfiere con la secrecin de niveles de
insulina que permitan superar la resistencia.

FIGURA 6. Sntesis y secrecin de

insulina. El transporte intracelular
de glucosa est mediado por GLUT2, un transportador de glucosa
independiente de insulina en las
clulas
.
La
glucosa
sufre
metabolismo oxidativo en la clula
para generar ATP. El ATP inhibe un
receptor del canal K + rectificador
de entrada en la superficie de la
clula . El propio receptor es un
complejo dimrico del receptor de
sulfonilurea (SUR1) y de una
protena del canal K + (Kir6.2). La
inhibicin de este receptor provoca
despolarizacin de la membrana,
entrada de iones Ca 2+ y liberacin
de insulina almacenada por las
clulas . Las sulfonilureas son
frmacos antidiabticos orales que
se unen a la protena receptor SUR1.

OTROS FACTORES QUE ESTIMULAN LA SECRECIN DE INSULINA.

(Tabla 1)
Aminocidos.
Adems de la estimulacin de la insulina por la hiperglucemia, algunos
aminocidos ejercen un efecto anlogo. Los ms potentes son la arginina y
la lisina. Este efecto difiere de la estimulacin de la secrecin de insulina por
la glucosa en que los aminocidos, administrados en ausencia de
hiperglucemia, apenas elevan la secrecin de insulina. Sin embargo, si los
aminocidos se administran al mismo tiempo que se eleva la glucemia, la
secrecin de insulina inducida por la glucosa llegar a duplicarse en
presencia de un exceso de aminocidos. En otras palabras, los aminocidos
potencian mucho el estmulo secretor de insulina de la glucosa.

La estimulacin de la secrecin de insulina por los aminocidos resulta

apropiada, porque la insulina favorece, a su vez, el transporte de los
aminocidos a las clulas de los tejidos y la sntesis de protenas en su
interior. En resumen, la insulina es imprescindible para una utilizacin
correcta del exceso de aminocidos, igual que lo es para la utilizacin
adecuada de los hidratos de carbono.
Hormonas gastrointestinales.
Algunas hormonas gastrointestinales importantes, como la gastrina, la
secretina, la colecistocinina y el pptido insulinotrpico dependiente de
glucosa (que parece el ms potente de todos), aumentan la secrecin de
insulina de forma moderada. Estas hormonas son liberadas por el tubo
digestivo cuando la persona ingiere una comida. De este modo, inducen un
incremento anticipatorio de la insulinemia, que prepara la absorcin de
glucosa y de aminocidos tras las comidas. Estas hormonas
gastrointestinales suelen actuar de la misma manera que los aminocidos e
incrementan la sensibilidad de la respuesta insulnica a la hiperglucemia y
casi duplican el ritmo de secrecin de insulina a medida que la glucosa
sangunea se eleva.
Otras hormonas y el sistema nervioso autnomo.
Otras hormonas que estimulan directamente la secrecin de insulina o
potencian el estmulo secretor de insulina de la glucosa son el glucagn, la
hormona del crecimiento, el cortisol y, en menor medida, la progesterona y
los estrgenos. La importancia de los efectos estimuladores de estas
hormonas es que una secrecin prolongada de cualquiera de ellas en
grandes cantidades puede provocar el agotamiento de las clulas beta de
los islotes de Langerhans y ocasionar una diabetes mellitus. De hecho, la
diabetes aparece con gran frecuencia en personas tratadas con dosis
farmacolgicas altas de algunas de estas hormonas y es particularmente
comn en los gigantes o pacientes acromeglicos con tumores secretores
de hormona del crecimiento o entre aquellos cuyas glndulas suprarrenales
secretan un exceso de glucocorticoides.

Tabla 1. Factores y estados que aumentan o disminuyen la secrecin de insulina

BIBLIOGRAFA:
-Cox TM, Sunclair J. Trastornos polignicos. En: Biologa molecular en medicina. Editorial Mdica
Panamericana S. A, Buenos Aires, 1998:149-152.
Medicina
Multimedia.
Estructura
http://www.iqb.es/d_mellitus/historia/historia06.htm

de

la

Insulina.

Disponible

online:

- Harrison Principios de Medicina Interna 18a edicin; captulo 344; Pg.2278.

--Guyton & Hall; TRATADO DE FISIOLOGA MDICA; Editorial: Elsevier; 12 edicin; Barcelona-Espaa;
2011; Pg. 945-946.

MECANISMOS DE ACCIN DE LA INSULINA

Antes de hablar de los mecanismos de accin de la insulina deberamos

tener conocimiento sobre los receptores insulnicos, encargados del
reconocimiento de la hormona.
El receptor de insulina se encuentra en la membrana plasmtica y est
constituido por dos subunidades y dos subunidades unidas por puentes
disulfuro (Fig. 7). Las subunidades son completamente extracelulares, y
en ellas reside la zona de unin de la insulina, mientras que las subunidades
atraviesan la membrana plasmtica, con su extremo C terminal en el
interior de la clula. En esta regin C terminal hay una actividad quinasa
que se estimula por la unin de la insulina a la zona extracelular del
receptor. La unin de la insulina al receptor induce cambios
conformacionales y autofosforilaciones de residuos de tirosina (Tyr)
localizados en la regin citoplsmica del receptor; esto da como resultado la
activacin de una actividad Tyr-quinasa que puede fosforilar residuos de Tyr
en el citoplasma de las clulas diana, transmitiendo as la seal al interior
de la clula.

FIGURA.7. Esquema del receptor de insulina (IRS)

BIBLIOGRAFA:
-J.A.F.Tresguerres; FISIOLOGA HUMANA; Editorial: Mc Graw-Hill; 3 edicin; Espaa; 2005; Pg. 936.
-Gerald Karp; BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR; McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.
5 edicin; Mxico, D.F.Pg. 634-639.

La insulina liberada por el pncreas, como respuesta al aumento en los

niveles de glucosa en sangre, es transportada en la circulacin hacia las
clulas diana en donde es reconocida por la porcin extracelular del
receptor insulnico. Esta interaccin produce un cambio conformacional en
el dominio TK del receptor, promoviendo su auto fosforilacin, este proceso
activa una cascada de eventos moleculares que lleva a la fosforilacin de la
protena IRS-1 (sustrato del receptor de la insulina. Este punto de la cascada
es de gran importancia, porque a partir de l se activan las rutas implicadas
en la translocacin del Glut 4, protena integral de membrana encargada
de transportar la glucosa desde la sangre hacia el citosol de las clulas
insulino dependientes.
La cascada de sealizacin de la insulina activa tambin importantes
procesos anablicos, mecanismos de crecimiento y diferenciacin celular,
en cuyo paso inicial est involucrado la fosforilacin del dominio TK.
Los efectos finales de la estimulacin insulnica son los siguientes:
EN EL HGADO:
Activacin de la gluclisis y aumento de la sntesis de cidos grasos y
triacilgliceroles, as como de la sntesis de glucgeno, mientras que produce
inhibicin de la gluconeognesis.
EN EL MSCULO:
Produce aumento de la captacin de glucosa, aumento de la sntesis de
glucgeno y aumento de la captacin de aminocidos, con la consiguiente
activacin de la sntesis de protenas musculares, y la inhibicin de la
degradacin proteica. Para ello activa la captacin intestinal de
aminocidos, aumenta todos los mecanismos que estimulan la
incorporacin de aminocidos dentro de la clula y estimula todos los
factores implicados en la sntesis proteica; adems, estimula la fosforilacin
de la protena L6 ribosmica y estimula la sntesis de ribosomas, al tiempo
que inhibe la actividad de los lisosomas que producen degradacin proteica.
(Ver Figura 8).
EN EL TEJIDO ADIPOSO:
Favorece el almacenamiento de las grasas activando todos los pasos que
comprende la lipognesis, es decir, aumento de la sntesis de cidos grasos
y triacilgliceroles y aumento de la captacin de glucosa. Para ello aumenta
la lipoproten-lipasa, que estimula la absorcin intestinal de cidos grasos y
la cido graso-sintetasa, estimulando la - glicerol-fosfato, que favorece la
formacin de triglicridos. Adems, inhibe la secrecin de lipasa que
degrada las grasas del tejido adiposo y que es aumentada por los
corticoides y la adrenalina.
Durante algunas horas e incluso das tienen lugar otros efectos, mucho ms
lentos, que se deben a cambios de la velocidad de traduccin de los ARN
mensajeros dentro de los ribosomas para dar lugar a nuevas protenas e
incluso (los efectos ms tardos) a variaciones de las velocidades de
transcripcin del ADN del ncleo celular. A travs de estas acciones, la

insulina modela de nuevo gran parte de la maquinaria enzimtica celular

hasta conseguir sus objetivos metablicos.

FIGURA 8. Va de transduccin de
seales de la insulina en el msculo
esqueltico. El receptor de la insulina tiene
actividad intrnseca de cinasa de tirosina y
entra en interaccin con protenas sustratos
del receptor de insulina ([insulin receptor
substrates, IRS] y Shc), Se fijan a estas
protenas celulares diversas protenas de
"acoplamiento" e inician las acciones
metablicas de la insulina [GrB-2, SOS, SHP2, p65, pl 10 y cinasa de fosfatidlinositol3'(phosphatidylinositol-3'-kinase, cinasa de
PI-3)]. La insulina incrementa el transporte
de glucosa por medio de la cinasa de PI-3 y
la va Cbl, lo que a su vez promueve la
transposicin de vesculas ntracelulares
que contienen el transportador de glucosa
GLUT4 hacia la membranaplasmtica.

RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina se define como un defecto en la respuesta de los
tejidos diana a la insulina. Disminuye la captacin de glucosa en el msculo,
reduce la gluclisis y la oxidacin de los cidos grasos en el hgado y se
pierde la capacidad pata suprimir la gluconeogenia heptica. Estudios en el
ratn con anulacin mediante manipulacin gentica del receptor de
insulina especfico de tejido indican que la prdida de sensibilidad a la
insulina en el hepatocito es probablemente el elemento esencial en la
patogenia de la resistencia a la insulina in vivo. 45 Se han identificado
diversos defectos funcionales en la va de sealizacin de la insulina en
estados de resistencia a la insulina (p. ej., disminucin de la fosforilacin de
tirosina y aumento de la fosforilacin de serina del receptor de insulina y
protenas IRS) que debilitan la transduccin de la seal. 46 Pocos factores
tienen un papel tan importante como la obesidad en la aparicin de la
resistencia a la insulina.
Obesidad y resistencia a la insulina.

La asociacin epidemiolgica entre obesidad y diabetes de tipo 2 es

conocida desde hace dcadas y ms del 80% de los pacientes tienen
obesidad visceral. La obesidad tiene efectos notables sobre la sensibilidad
de los tejidos a la insulina y, por tanto, en la homeostasis sistmica de la
glucosa. La resistencia a la insulina est presente incluso en la obesidad
simple no asociada a hiperglucemia, lo que indica una anomala
fundamental de la sealizacin de la insulina en estados de exceso de
grasa. La obesidad puede deteriorar la sensibilidad a la insulina por distintas
vas.(Figura 9).

cidos grasos no esterificados (AGNE):

Estudios han demostrado una correlacin inversa entre AGN plasmticos en
ayunas y la sensibilidad a la insulina. La concentracin intracelular de
triglicridos suele estar muy elevada en el msculo y el hgado en personas
obesas, probablemente por un exceso de AGNE circulantes que se depositan
en estos rganos. El tejido adiposo central es ms lipoltico que el
perifrico, lo que explicara las consecuencias especialmente perjudiciales
de este tipo de distribucin de la grasa. Los AGNE intracelulares en exceso
saturan las vas de oxidacin de cidos grasos y provocan la acumulacin de
intermediarios citoplsmicos como diacilglicerol (DAG) y ceramida. Estos
intermediarios txicos pueden activar cinasas de serina/treonina con
fosforilacin anmala de serina del receptor de insulina y protenas IRS.
Recuerde que, a diferencia de la modificacin tirosina, la fosforilacin de los
residuos serina disminuye la sealizacin de insulina. En condiciones
normales la insulina inhibe la gluconeogenia heptica mediante bloqueo de
la actividad de la fosfoenolpiruvato carbocinasa, el primer paso enzimtico
de este proceso. Una disminucin de la sealizacin de insulina permite a la
fosfoenolpiruvato carbocinasa potenciar la gluconeogenia. El exceso de
AGNE compite tambin con la glucosa por la oxidacin del sustrato y
provoca una inhibicin retrgrada de las enzimas glucolticas que empeora
el desequilibrio ya existente de la glucosa.
Adipocinas:
Sabemos que el tejido adiposo no es slo un depsito pasivo de grasa, sino
un rgano endocrino funcional que secreta hormonas en respuesta a
cambios en el estado metablico. Se han identificado diversas protenas
secretadas en la circulacin sistmica por el tejido adiposo denominadas en
conjunto
adipocinas
(o
citocinas
adiposas).
Existen
adipocinas
prohiperglucmicas (p. ej., resistina, protena transportadora de retinol
[RBP4]) y adipocinas antihiperglucmicas (leptina, adiponectina). La leptina
y la adiponectina mejoran la sensibilidad a la insulina potenciando de modo
directo la actividad de la protena cinasa activada por AMP (AMPK), una
enzima que promueve la oxidacin de los cidos grasos en el hgado y en el
msculo estriado. La concentracin de adiponectina disminuye en la
obesidad y contribuye a la resistencia a la insulina. Es destacable que AMPK
es tambin la diana de la metformina, un antidiabtico oral muy utilizado.

Inflamacin:
El tejido adiposo secreta tambin distintas citosinas proinflamatorias, como
el factor de necrosis tumoral, interleucina- 6 y la protena quimioatrayente
de macrfagos-1, que atraen a los macrfagos a los depsitos de grasa.
Estudios en modelos experimentales han demostrado que una
concentracin baja de citocinas proinflamatorias aumenta la sensibilidad a
la insulina.
Estas citocinas inducen resistencia a la insulina al aumentar el estrs
celular, lo que a su vez activa mltiples cascadas de sealizacin que
antagonizan la accin de la insulina en los tejidos perifricos.

FIGURA 9. Desarrollo de la diabetes de tipo 2. La resistencia a la insulina asociada a

obesidad est causada por adipocinas, cidos grasos libres e inflamacin crnica del
tejido adiposo. Las clulas pancreticas compensan la resistencia a la insulina
mediante hipersecrecin de insulina. No obstante, en algn momento la
compensacin de las clulas se convierte en insuficiencia de las clulas y
aparece la diabetes. AGL, cidosgrasos libres.

BIBLIOGRAFA:
- Harrison Principios de Medicina Interna 18a edicin; captulo 344; Pg.2279.
-Robins y Cotran; Patologa estructural y funcional; Editorial: Elsevier; 8 edicin; Barcelona- Espaa;
2010; Pg. 1134-1137.

BIOTECNOLOGA
Clulas madre embrionaria: perspectivas para el tratamiento de la
diabetes
INTRODUCCIN
La ausencia de insulina es la causa de la diabetes tipo 1 y de parte de la
diabetes tipo 2. Esta importante hormona es producida y secretada por las
clulas beta del pncreas endocrino, por lo que la destruccin
autoinmunitaria de estas clulas (diabetes tipo 1) o fallos en su
funcionamiento (diabetes tipo 2) genera esta enfermedad. La inyeccin
diaria de insulina es tan slo un mtodo paliativo y no supone, ni mucho
menos, la cura de la enfermedad. Las clulas productoras de insulina de
nuestro organismo, o clulas beta, funcionan de una manera muy exquisita,
secretando la cantidad adecuada de la hormona en el momento justo. Eso
no lo hace una simple inyeccin de insulina. Todo esto explica por qu los
diabticos desarrollan con el tiempo una serie de complicaciones asociadas,
como son la nefropata en el mbito renal, la neuropata en el sistema
nervioso perifrico, la retinopata en la visin y numerosas alteraciones
cardiovasculares. Es evidente que si un tejido funciona mal o no funciona en
absoluto, la opcin es sustituirlo por uno nuevo. Esta es la base de los
trasplantes de rganos.
En ese sentido el Dr. James Shapiro (Universidad de Edmonton, Canad) ha
puesto a punto una nueva tcnica de trasplante de islotes pancreticos
(estructuras donde se encuentran las clulas beta) en pacientes diabticos.
Este tipo de trasplante ha supuesto un notable avance, ya que ha permitido
prescindir de la inyeccin de insulina durante ms de 2 aos a ms del 80%
de los pacientes intervenidos. El xito de este protocolo se basa en utilizar
un rgimen inmunosupresor menos agresivo para las clulas beta
trasplantadas y en el hecho de implantar tan slo las estructuras
productoras de insulina los islotes, en lugar del pncreas total, del cual el
99% no posee la capacidad de producir la citada hormona.
Ahora bien, cada paciente susceptible de trasplante necesita al menos 2-3
pncreas en buen estado procedentes de donantes fallecidos. Esto limita

mucho la aplicabilidad de esta tcnica quirrgica, ya que el potencial

nmero de donantes no podra cubrir la existente demanda.
Esto es aplicable incluso en Espaa, pas que ocupa el primer lugar en el
mundo en donaciones de rganos y donde, a su vez, se da una baja
incidencia de diabetes. En Espaa existen 35-40 donantes/milln de
habitantes/ ao, lo que resulta alrededor de 1.350 donantes anuales. Siendo
optimistas, podran trasplantarse unos 200 diabticos en un ao, lo que
queda muy lejos de los 100.000 diabticos tipo 1 y de los 2.000.000 de
diabticos tipo 2. La conclusin es que son necesarias, por tanto, fuentes
alternativas de tejido. En este sentido, las clulas madre embrionarias
representan una posibilidad muy interesante, ya que cumplen 3 propiedades
fundamentales:
Ser una fuente ilimitada de biomaterial por su capacidad de dividirse
indefinidamente.
Poder diferenciarse a los ms de 200 tipos celulares que contiene un
organismo adulto y, en este sentido, muy posiblemente a clulas
productoras de insulina.
Repoblar tejidos o adaptarse a determinados nichos una vez diferenciadas,
lo que las hace una herramienta ideal para aplicar en trasplante.

El reciente trabajo publicado por la Dra. Catherine Verfaillie (Universidad de

Minnesota, EE.UU.) describe el aislamiento de un tipo celular multipotencial
a partir de mdula sea humana. Este tipo celular ha mostrado una gran
plasticidad, siendo capaz de diferenciarse a tipos celulares especializados
como clulas mesenquimales, mesodermo visceral, neuroectodermo y, en
menor medida, a endodermo que justamente es la capa embrionaria de la
que derivan los islotes de Langerhans. Tampoco las clulas ductales
pancreticas aisladas por la doctora Susan Bonner- Weir (Facultad de
Medicina de Harvard, EE.UU.) que son clulas adultas del propio pncreas
capaz de diferenciarse a productoras de insulina, han mostrado una
produccin adecuada de la hormona. Por tanto, no existe, por el momento,
una fuente potencial de clulas adultas que tenga la capacidad de derivar in
vitro hacia clulas productoras de insulina. Sin embargo, esto no quiere
decir que no exista o que adoptando nuevas estrategias no se pueda
optimizar la produccin de insulina en las clulas madre adultas. En
cualquier caso, el primer paso es caracterizar muy bien estas clulas para
analizar sus posibilidades dentro del campo de la medicina regenerativa y
de los trasplantes.

OBTENCIN DE CLULAS PRODUCTORAS DE INSULINA.

Las
estrategias
utilizadas
por
los
diferentes
laboratorios
de
investigacin,hasta el momento, se pueden agrupar en tres grandes grupos:

 Trampas celulares (gating technology).

Aproximacin gentica muy sencilla que intenta seleccionar un tipo celular
especfico aprovechando la capacidad que tiene ese tipo para expresar un
gen exclusivo y especfico (fig. 1).

Trampas celulares
Esta metodologa ha sido utilizada por el grupo de estudio para obtener
clulas productoras de insulina a partir de clulas madre embrionarias de
ratn. La estrategia se basa en conferir a las clulas que expresan el gen de
la insulina la ventaja de resistir a un antibitico aadido al medio de cultivo.
Este antibitico eliminara por definicin aquellos tipos celulares incapaces
de expresar el gen de la insulina y, por consiguiente, permitira seleccionar
de forma positiva slo las clulas que expresan la hormona. Esta estrategia
ha sido adems utilizada con xito para aislar clulas similares a
cardiomiocitos y neuronas.
La aplicacin de esta tecnologa requiere la existencia de una protena
especfica de un determinado tipo celular y que el gen codificador de esta
protena haya sido caracterizado. Esta caracterizacin gnica debe
centrarse, sobre todo, en las regiones reguladoras que en teora seran las
responsables de conferir la resistencia al antibitico.

Todo ello, permite trabajar con genes que se expresan en clulas

diferenciadas, as como con genes que se expresan durante alguna de las
etapas del desarrollo embrionario, permitiendo el aislamiento de clulas
precursoras de algn linaje celular. El principal problema es encontrar genes
especficos de un determinado tipo celular, as como disponer de las
construcciones de ADN que contengan las regiones reguladoras para
realizar la seleccin.
Mtodos coaxiales.
Produccin de determinados tipos celulares mediante la modificacin de
diversos factores del medio de cultivo que son capaces de inducir
diferenciacin (fig. 2).

Estos mtodos permiten el enriquecimiento de un determinado tipo celular

mediante la modificacin de diversos factores del medio de cultivo. En el
campo de las clulas productoras de insulina, el mtodo ms utilizado ha
sido el diseado por el grupo del doctor Ron McKay (Instituto de Salud
Mental de Bethesda, EE.UU.) y modificado posteriormente por el doctor
Seung Kim (Universidad de Stanford, EE.UU.). Este protocolo se basa en la
hiptesis de que las clulas que expresan nestina son precursoras in vitro de
clulas neuronales y de clulas endocrinas pancreticas. La nestina es una
protena que forma parte de neurofilamentos en diversos tipos celulares,
incluyendo, desde luego, los precursores neuronales y tericamente tejido
pancretico endocrino, aunque este ltimo punto parece ser ms
controvertido.

BIBLIOGRAFA:
- http://www.doymafarma.com/ .Revista biotecnologa; ENRIQUE ROCHE COLLADO;Doctor en Biologa.
Instituto de Bioingeniera. Universidad Miguel Hernndez. Alicante-Espaa. VOL 22 NM 9 OCTUBRE 2009- Clulas
madre embrionaria: perspectivas para el tratamiento de la diabetes.