Stephen Fisiopatologia 6

Caractersticas clave
Autores
xi
Prefacio
xv
1.
2.
vi
13.
Introduccin
1
Stephen I. McPhee, MD
y Gary D. Hammer, MD, PhD
Enfermedad gentica
Gregory Barsh, MD, PhD
Enfermedad gastrointestinal
323
asan C. M ills, M D , PhD,

Thaddetts $. Stappenbeck, M D , PhD
y N igel B u n n e ll, P hD
3
14.
3.
Trastorno del sistema inm unitario

effrey L. Kishlyama, MD
4.
Enfermedades infecciosas
Karen C. Bloch, MD, MPH
5.
Neoplasia
Enfermedad del hgado
373
M u n d a n a KhaHli, M D , C harles E, Liao, M D

y Tung T. N g u yen , M D
31
15.
37
Trastornos del pncreas exocrino
413
C hristopher /, S a nnenday, M D , M U S,
D iane M , Sim eone, M D
y Stephen ), M cPhee, M D
85
16.
M ark M. Moasser, M D
Enfermedad renal
439
B e n ja m in D. Parker, M D y ja a c h im H, Ix, M D
6.
7.
Trastornos de la sangre
111
/, Ben Davorcn, MD, PhD} Sunny Wng, MD
Trastornos del sistema nervioso
Catherine Lomen-Hoerth, MD, PhD
f y Robert O. Messing, MD
17.
141
D olores M . Sheback, M D
y D eborah E. Seilm eyer, M D
18.
S.
Enfermedades de la piel
Timothy H, McCelmont, MD
9.
Enfermedad limonar
209
Tilomas I. Prendtrgast, MD,
Stephen /. Ruess, M Dy V-ricj. Seetey, MD
183
11.
Trastornos cardiovasculares:
enfermedad vascular
285
Igor Mitmvic, MD
12.
Trastornos de la mdula suprarrenal

311
Tobas Else, MD, Gary D. Hammer, MD, PhD
y Stephen McPhee, MD
497
Trastornos del hpotlamo

y la hipfisis
523
Tobias Else, M D y G a ry D. H am m er, M D , P hD
20.
Trastornos cardiovasculares;
enfermedad del corazn
247
Fred M. Kusumoto, MD
Trastornos del pncreas endocrino

Janet I . F u n k, M D
19.
10.
Trastornos de las paratirokles, y de!

metabolismo del calcio y fsforo
465
Enfermedad tiroidea
549
D o u g h s C, Bauer, AID
y Stephen /. M cPhee, M D
21.
Trastornos de la cortesa suprarrenal
571
Tobias Else, M D , G ary D. H am m er, M D , PhD

y Stephen /, M cPhee, M D
22.
Trastornos de las vas

productoras femeninas
K aren /. Purcell, M D , PhD
y R ob ert V. Taylor, M D, PHD
603
CONTENI D
23.
T rastornos de tes vas

re productoras m asculinas
629
M ikktf fade, fens Senksen, Mt>, PhD,
Stephen /. McPhee, M O y Dana A, Ohi, MD
24.
Enferm edades inflam atorias

reum ticas
655
Allan C. (elber, MD, MPH, PhD,
S tu a r t Ai. L evin e, M D
y A n to n y R osen, M B , G hH , HSe (H o n s)
Respuestas a ios estudios de caso

Yeong Kwak, MD, Evo M. Aagaard, MD
y fonathan D. Fachs, MD, MPH
ndice alfabti*:
713
C A P I
U I O
Introduccin
Stephen j. McPhee, MD
y Gary D. Hammer, MD, PhD
V tt hombre no puede convertirse en un cirujano competente sin

el pleno conocimiento de la anatom a y fisiologa hum anas, y et
mdico sin conocimientos de fisiologa y qumica vacila de una
rnanem carente de objetivo, siempre incapaz de obtener una con
cepcin exacta de la enfermedad, practicando una especie de far
macia de pistola lanza corcho, golpeando ora a la enferm edad ora
ai paciente, sin saber l m ism o a cul golpe
Sir WilUmn Osler (1849-1919)
En el aforism o antes citado, O sler expresa muy bien la relacin
entre las ciencias bsicas y la m edicina clnica. De hecho, inctu
so desde la Edad M edia, los mdicos sabios y otros interesados
en las personas enferm as y su cuidado se han percatado de que
casi todas las enferm edades del ser hum ano pueden entenderse
en u n sentido real com o fisiologa alterada {fitopatologa}. Algo
desencadena una enferm edad (p. ejT, una m utacin en un gen o
!a invasin por un microorganism o bacteriano) y el cuerpo reac
ciona con respuestas m oleculares, celulares y sistm icas que son
los sntom as y signos de la enferm edad. En consecuencia, con el
conocim iento apropiado de la estructura y funcin norm ales, y
de las m aneras en que stas pueden alterarse, viene la capacidad
para entender ei trastorno y para disear un tratam iento racional
y eficaz Adems, p o r supuesto, a relacin entre la fisiopatologia y la enferm edad es una avenida de doble sentido. Las enfer
medades pueden considerarse experim entos de la naturaleza
que ponen al descubierto m ecanism os fisiolgicos previamente

desconocidos o poco apreciados, y la investigacin de stos en
individuos normales aum enta nuestro conocim iento biomdico
fundam ental. Por ende, es im portante que los estudiantes en
tiendan a estructu ra y funcin normales, y cm o pueden que
d ar alteradas, para aplicar este conocim iento a la enferm edad.
El objetivo de este libro es proporcionar u n a introduccin a
la m edicina clnica por m edio d d estudio de las enferm edades
com o m anifestaciones de la fisiopatologa. Los autores (todos ex
pertos en sus respectivo campos) aportan u n a breve revisin de
la estructura y funcin norm ales relevantes de cada sistema en
el cuerpo, seguida por una descripcin de los m ecanism os fisiopatolgicos subyacentes que fundam entan varias enferm edades
frecuentes relacionadas con ese sistema. Este m todo se acom
paa de una explicacin d e los sntom as y signos de cada estado
morboso, y un m arco esencial para el dom inio posterior de las
estrategias de tratam iento. Tambin se cubren varias reas tem
ticas sin lim itarse a u n sistem a corporal nico {p, ej., neoplasia
y enferm edad infecciosa), pero en estos casos tam bin se utiliza
el mism o mtodo. En general el diagnstico y tratam iento no se
cubren aqu sino que se dejan para estudio posterior, ms deta
llado, y para libro como Diagnstico clnico y tratamiento. No se
pretende que este libro sea exhaustivo o completo, el objetivo es
introducir a los estudiantes a enferm edades com o las m anifesta
ciones de funcin alterada y propiciar que piensen acerca de los
sntom as y signos en trm inos de su base fisiopatolgica.
C A P T U L O
Enfermedad gentica
Gregory Barsh, MD, PhD
m ecanism os de disfuncin celular e hsttea en las enferm e

dades genticas son tan variados com o los rganos que afectan.
K sm cierto grado, stos m ecanism os son similares a los que
Marren en trastornos no hereditarios. Por ejemplo, una fractura
.-ginada por dism inucin de la densidad sea en la osteuporo>:> se consolida casi del mism o m odo que una causada por un
zn que codifica para el colgeno defectuoso en ja osteogenesis
.snperfecta* y en la mayora de los individuos k respuesta a la
sterosclerosis coronaria no depende de si han heredado un re
:eptor de Jipopratdna de baja densidad (LjDi) defectuoso. As,
V> principios siopalolgicos que caracterizan a la enferm edad
entica no se centran ta n to en el sistema afectado com o en los
.mecanismos de mutacin, herencia y vas moleculares desde el
enotipo hasta el fenotipo.
Este captulo empieza con la exposicin de la terminologa que
s usa para describir enfermedades hereditarias,la prevaencia de
j enfermedad gentica, y algunos principios y consideraciones
im portantes.en gentica mdica. En e cuadro 2-1 se definen tr
minos y palabras clave im portantes que se emplean en todo el
captulo.
A continuacin, se com enta u n grupo de trastornos origina
dos p o r m utaciones en los genes que codifican p ara el colgeno
es decir, osteogenesis im perfecta). Aun cuando la osteogenesis
imperfecta suele considerarse una entidad nica, diferentes mu.aciones y diferentes genes sujetos a mutacin conducen una
amplia gam a de fenotipos clnicos. Los diferentes tipos de osteo
genesis im perfecta m uestran modelos tpicos de herencia auto
nmica dom inante oautosm ic recesiva y. en consecuencia, son
ejemplos de las denom inadas enferm edades m endelianas. Para
m ostrar cm o los tactores am bientales pueden influir sobre la re
lacin entre el genotipo y el fenotipo, el autor comenta otra en
irm edad mendeUana-. la fe n ik eto n u ria , Esto sirve com o un
paradigm a para los program as de deteccin en recin nacidas,
y para el tratam iento de enferm edad gentica. Se ha encontra

do que varias enferm edades genticas n o slo dependen de gen
que se hereda, sin o tambin del fenotipo o el seso del progeni
tor. Com o ejemplo de una enferm edad que muest ra herencia no
tradicional se com enta el sn d ro m e d e retraso m en tal relacio
nado con X frgil. Este sndrome no slo es la causa heredita
ria ms frecuente de retraso mental, sino que tambin ilustra
de qu m anera diferentes tipos de mutaciones pueden explicar
el desconcertante fenm eno de la anticipacin gentica, en el
cual la gravedad de u n sndrom e m endeiiano parece progresar
con cada generacin de herencia. O tro grupo de trastornos que
dependen de! fenotipo y del sexo del progenitor consta de los
que afectan el genom a m itocondrial. Com o ejemplos, se consi
deran la neuropata ptica hereditaria de Lefrer ( IO N , del
ingls Lebers hemiUiry o p tk neuropathy) y la epilepsia rakdnica con fibras ro jas rasgadas (ME&RF, del ingls myodante
t'pikpsy with mgged red fthers). stas ilustran ios principios de
herencia m itocondrial y su fitopatologa. La aneuploida se
com enta com o uno de las tipos ms frecuentes de enferm edad
gentica en seres hum anos que no afecta la -estructura del DNA
sino que altera el contenido norm al de crom osom as por cada
clula. F.l ejemplo que se considera, el sndrom e de Dimsi, ha
tenido repercusiones im portantes sobre ia m edicina de la re
produccin y la toma de decisiones acerca de la reproduccin, y
sirve para ilustrar principios generales que se aplican a muchas
enferm edades aneuploides. Finalm ente, el autor considera cmo
e H uman G m om e Profect (Proyecto del genoma hum ano) est
m ejorando el entendim iento de la fisiopatologa de muchas e n
fermedades. Tras com pletar la secuencia de! genom a hum ano y
la rpida acum ulacin de datos sobre variacin de secuencia a
p artir de diferentes poblaciones de seres hum anos, existen ele
mentos para identificar los com ponentes genticos de cualquier
fenotipo hum ano.
ASPECTOS FISIOPATOLGICOS SINGULARES

DE LAS ENFERMEDADES GENTICAS
Si bien los fenotipos de las enferm edades genticas son diversos,
sas causas no lo son. La causa prim ara de cualquier enferm edad
gentica es un cambio en la secuencia o el contenido celular de
DNA que en ltim a instancia altera la expresin de gen. Casi to

das las enferm edades genticas se originan p o r una alteracin de
la secuencia del DNA que altera la s ntesis de un producto de gen
3
C A PT U L O 2
CUADRO 2-1
Enferm edad gentica
Gtosarto de trm inos y palabras clave
Trmino
P6nkin
Aaocntrko
Se refiere * 4a ubicacin termina? de! centrme en los cromosomas 12,14,15,21 y 22.
Acumulador
de-sustrato
Un mecanismo patognico en e! cual te deficiencia de una enzima particular da por resultado enfermedad debido a que el
sustrato de esa enzima se acumula en el tejido o la sangre.
Amrfico
Se reAere a mutaciones que producen una prdida de funcin compie? para el gen respectivo %por ende, dan e mismo
fenotipo que una deledn de gen completo.
Aoeuptoidta
Trmino general que se emplea para denotar cualquier totalidad de cromosomas desequilibrada.
Anticipacin
gentica
Un fenmeno clnico en el cual el fenotipo observado en individuos que portan un gen perjudicial parece ms grave en generacin#
sucesivas. Us posibles explicaciones comprenden sesgo de averiguacin o un mecanismo mutacional de mHiptes pasos como la
expansin de repeticiones de tripletes
Antimrfico
Se refiere a mutaciones Que, cuando estn presentes en forma beteroctgota opuesta a un alelo no mutarne, ocasionaran un
fenotipo similar a homocigosidad para aieios de prdida de funcin.
Aptitud
1efecto de un alelo mutante sobre la capacidad de un individuo para producir descendencia.
Autosmico
Localizado en kss cromosomas 1 a 22 ms que en el Xo Y.
Clula germinal
primordial
8 grupo de clulas reservadas en etapas tempranas de! desarrollo que evolucionan para dar lugar a los gametos.
Compensacin
de dosis
Mecanismo mediante ei cual se iguala una diferencia de la dosis de gen entre dos Nulas, Para clulas XXen mamferos, la expresin
disminuida de uno de los dos cromosomas Xda por resultado una concentracin del producto ce gen miar a una clula XY.
Ctefraenciede
producto ter minsi
Un mecanismopatolgico en el cual la falta o reduccin de! producto de una reaccin enzimtica particular ava a enfermedad
Desequilibrio
de enlace
Un estado en el cual ciertas combinaciones de telos estrechamente enterados, o hapiotipO'S, estn presentes en una poblacin a
frecuencias no predkhas por sus frecuencias de telos individuales.
tetioteno
B fmal de te profane durante te meiosls i femenina en te cual los oocitos del feto estn suspendidos antes de te ovulacin.
Dominanti?
Un modelo de herencia o mecanismo de accin de gen en el cual los efectos de un alelo variante pueden observarse en presencia d*
un alelo no mutarne.
Dominante
negado
Dosis de gen
Un tipo de mecanismo fisiopatolglco que ocurre cuando un aiek> muame interfiere con la fundn normal del producto de gen no
mutante.
i
ffectodei
fundador
El principio de que la cantidad de producto expresado para un gen particular es proporcional al nmero de copias del gen presentes
por cada clula.
Una de varias explicaciones posibles de una frecuencia inesperadamente alta de ungen perjudicial en una poblacin. Si te poblacin
fue fundada por un grupo ancestral pequeo, puede haber contenido* pw azar, un gran nmero de ponedores del gen perjudicial
Epigentico
Se refiere a un efecto fenoripkro que es hereditario, por medio de divisin de clula somtica, o a travs de generaciones de
organismos, o ambos, pero que no depende de la variacin de te secuencia de DMA, En su lugar, te herencia epigentica muestra
vinculo con alteraciones de te estructura de a cromatina, como mecacin fe DNA o modificacin de htstona, que pueden
transmitirse durante la divisin celular.
Kxpresividad
El grado ai cual un genotipo muante afecta el fenotipi, incluso los tejidos que estn afectados, y 1*gravedad de esos efecto
Gameto
El vulo o espermatozoide que representa una contribucin reproductiva potencial a la generacin siguiente, tos gametos han
pasado por melosk y, de esta manera; contienen la mitad dei nmero normal de cromosomas que se encuentra en clulas cgtk*%
Haplorpo
Un grupo de variantes de secuencia de DNA estrechamente enlazado en un cromosoma nico.
Hemicigoto
Trmino que se refiere a te presencia de slo un alelo en un focus sea porque el otro alelo se- elimina o porque en circunstancias
normales no esta presente, por ejemplo, genes ligados a Xen varones
Heterocgoto
Tener dos telos en ei mismo tecus que son diferentes.
Heterocrornatina
Una de dos formas alternativas de material cromosmico (te otra es fa euctomatma) en te cual el tJNA cromosmico esta muy
condensad y por io general est desprovisto de genes que se transcriben de modo activa
Heterogeneidad
atmica
La situacin en te cual mltiples telos en un focm nico pueden producir uno o ms fenotipos de enfermedad.
Heterogeneidad
de iacus
Una situacin en 1a cual mutaciones de diferentes genes dan por resultado fenotipos similares o idnticos. Tambin se denomina
heterogeneidad gentica.
Heterogeneidad
fenotpica
Situacin en te cual mutaciones de un gen nico causan mltiples fenotipos diferente*.

(Cont/no)
C A PIT U L O 2
CUAOftO 2 1
Enferm edad gentica
Glosario de trminos y petabras ciave itmtnuacifi)
Tfimw
?fmkin
- steropasmia
l a mezcla de motcuss d DNA mtocondtiai m uante y no mulante en y m cua nica.
' permrfic
\
Se refiere s una mutacin qua tiene un e&cto simitar a incrementar ei nmero de copias, de gen normal por cada clula.
/cwnr fko
Se infiere a unas mutacin que disminuye pero m elimina la actividad de un producto de gen particular.
Homodgoto
Tanet dos atetes a
mismo hxus que so iguales.
'pronta
Can mayor frecuencia,.** proceso por el cual la xpef sJn de un gen depende de si se hered de la madre o del padre.
13 Cp6
Un segmento de QNAque contiene una densidad relativamente alta de 5'*GS-3' dinucletidos. Esos segmentos a menudo no stn
metilados y estn ubicados terca de genes expresados de modo omnipresente.
Vtendeiano
Una forma de herencia que obedece las ieys de Mendef, o sea, auosssca dominante, autosmica recava, dominante ligada 3 X o
?ces*a ligad* X.
y onosoma
Un decrcmento de las clulas cigicas de dos a una en ei nmero de copias para un segmento cromosmieo o cromosoma particular.
v.'oaiosmo
Una situacin en la cual una alteracin gentica est presente en algunas clulas de un tndivtduonico, mas no en todas. En el
mosaicismo de mea germina o gonadal \ aSfieracin est presente en clulas germinales pero no en clulas somttca$, En el mosai*
cismo somtico !a alteracin gentica est presente en algunas clulas somticas mas no en todas por lo general no lo est en las
esfuias germinales).
S'tKjmrfito
Se refiere a una mutacin que imparre una funcin nueva a su produetode gen y. por consiguiente, origina un fenotipo distinto por
una alteracin de la dosis de gen.
?*disyuncin
f racaio de dos cromosomas homlogos para separarse, o desuase, ena m etis de la meioste o fracaso de do cromatides
hermanas para desu^se en 5a rrwjtafase de la meiosis i o mitosis.
ênetrancia
En un individuo nico de un genotipo variante penetrancia se refiere ai hecho de si el genotipo variante puede inferirse o no con
base en criterios fenotpioss definidos. En una poblacin, penetrancia reducida se refiere ai ndice al cual los individuos de un geno
tipo variante no pueden ser reconocidos de acuefdo con criterios fenotipices especficos.
Soscigtieo
Un evento mutacional qus&sucede despus de fecundacin y que reguiamismte da lugar a roesaieismo.
^remutacin
Un c a n ijo gentico que no suscita un fenotipo por si mismo, pero que ene una alta probabilidad de presentar una segunda altera
cin una mutacin completa que produce MRfenotipo.
Recesivo
Un modelo de herencia o mecanismo de accin de gen en el cual tM atlo mutame particular ocasiona m fenotipo unicam?r<te
en gusencia de un alelo no muante. Asi. para enfermedades sutosmicas I fenotipo varianie o de enfermedad se manifiesta
cuando estn p?essntas dos copias del aleta muante. Para enfermedades ligadas a Xel fenotipo vanante o de enfermedad te
manifiesta en clvdas, tejidos o individuos en ios tales el a telo 1 mutatte est desactivado (una mujer heterocigota) o no est
preserve (un varn htf-micgoto.
Rapetidn
da tripletes
lina secuencia de 3 uctetidos Cjw se repite en tndem muchas veces es de<ir. (XYZln. las alterador de a longitud de esos
tipos simples de repeticiones (dinudetldos y tetranudetidos tambin ocurren con mayor frecuencia que casi todos ios otros tipos
d# mutaciones; adems, la alteracin de la longitud de repeticiones de tnucletrdo es la base molecular para vanos trastornos
hereditarios.
RfLP
Pmffismo de longitud ds fragmento de restriccin, un tipo de variacin ailca basada en el SNAen el cual diferentes atetes en
un foaju nico se recorwcen y se vigila medisme rboles genealgicos basados en el tamao de un fragmento de restriccin. 0
fcus i? drfine por el segmento de DMAqus-da H<gar ai fragmento d e restriccin, los aleles diferentes por io general (no siempre) se
Originan por un cambio nico en la secuencia de DMAque crea o suprime m sitio de divisi n de naSm*de restriccin.
Sesgo
averiguacin
la situacidn en la cual los Individuos c las familas en un estudio gentico n o Son representativos d e la poblacin general debido a la
manera en la cual se identifican.
SNP
dimorfismo de rtucletido nico, el tipo ms frecuente de variacin gentica. Hay aproximadamente unmilln de 5NP en et
genom humano. Casi ninguno afecta la estructura de protena, pero pueden servir como marcadores valiosos para determinar el
efecto de a variacin gentica sofer enfermedades y trastornos complejos y frecuentes, cma la diabetes, cardiopatia, hipertensin
y obesidad.
Tiransloeadn
robertsfiitna
Un tipo de transiocacin en el cual dos eromosoroas acracntrlcos se fisionan entre si con un cmitimero funciona? nico. Un
portador de un trans ocaeion robem onianacon 45 cromosomas tiene una cantidad normal de materia) cromosmlco y se dtee
que es euploide,
Trisomia
Una situacin anormisl en la cual hay tres copias de un segmento cromosmlco o cromosoma, en lugar de dos, por cada clula.
Ventaja
heteroirigoT*
Una manera de explicar una frecuencia inesperadamente alta de una mutacin que se hereda de modo recesivo en una poblacin
particular. En el transcurso de a evolucin reciente, se postula que los portadores (esto es, heterocigotos) han tenido una aptitud
ms alta que los sujetos tmmocigotos no matantes.
C A PT U L O 2
Lnferm edad gentica
nico. Sin embargo, algunas enfermedades genticas se producen

por: l) reordenam ientos cromosraicos que dan por resultado
delecin o duplicacin de un grupo de genes estrechamente rea
donados, o 2) anorm alidades durante la intusis o la meioss que
suscitan u n nm ero anorm al de crom osom as por cada clula. En
casi t<Kas las enferm edades genticas, cada clula en un indivi
do afectado porta el gen o los genes m uladas com o consecuencia
de su herencia por medio de un vulo o espermatozoide {gameto)
muanle. Sin embargo, la mutacin, de la clula gamtica puede
haber surgido en el transcurso de su desarrollo, en cuyo caso las
clulas somticas del progenitor no portan la mutacin, y se dice
que e! individuo afectado tiene una mutacin nueva. Adems,
algunas mutaciones pueden surgir durante k embriognesis tem
prana- en cuyo caso los tejidos del afectado contienen una mezcla,
o mosaico, de clulas, im itantes y no muante*. Dependiendo del
momento de la embriognesis y el tipo de clula en el cual surge
una nueva mutacin, un individuo puede p ortar la mutacin slo
en algunas de sus clulas germinales (mosaicismo de linea ger
minal), nicam ente en algunas de sus clulas somticas mo&atd s m o somtico) o pueden suceder ambas situaciones
Es til em pezar con una breve revisin de los trm inos de
uso frecuente en plticas sobre enferm edad gentica con pacien
tes y su familia. A unque los genes se reconocieron y estudiaron
mucho tiem po antes de que se conociera la estructura del DNA,
ha llegado a ser frecuente considerar que u n gen es un trames
corto de DNA, por lo general <160 000 pares de bases (pb) de
largo, que codifica para un producto (regularm ente una protei
na) del cual depende u n rasgo medible. La longitud del DNA
tpicamente se m ide en pares de bases, pares de kllohases kb) o
pares de megabases Mb); a longitud de los crom osom as va Ha
desde alrededor de -J6 hasta 245 Mb. F.1 to c m es el lugar donde
un gen particular se encuentra en su cromosoma. La secuencia
de DNA de un gen casi siempre muestra ligeras diferencias cuan
do se comparar muchos individuos no emparentados, y las se
cuencias variantes se describen como a lelos. Una mutacin es un
evento bioqumico, com o un cambio, delecin o insercin de nucJeido, que ha producido un nuevo alelo. M uchos cambios en
la secuencia de DNA de un g en ,como los que se observan dentro
de m itones o en la tercera posicin bamixieante* de codones que

codifican para aminocidos particulares, no fifectan la estructura
o expresin del producto de gen; por ende, aun cuando todas las
mutaciones dan por rebultado u n fenotipo bioqumico o biolgico
molecular (esto es, un cambio en el DNA), slo algunas de ellas
originan un fenotipo anorm al en clnica. La palabra poiim ortiv
mo denota un alelo que est presente en i% o ms de la poblacin
n el m bito molecular, los alelos polim rikos pueden reconocerse por su efecto obre el tam ao de u n fragmento de restriccin
(polimorfismo de longitud de fragmento de restriccin [RFLR
del ingls restrctotl fragment iength potyfttorphisw]), la longi
tud de una regin de DNA corta pero muy repetitiva (un polimor
fismo de longitud de secuencia simple (SSI.P, del ingls simple
sequence kngth poiymorphi$m\) o un polimorfismo de ncleo
tdo nico (SNP, del ingls single nitcleotide potymorphtsm). Por
otro lado, en el mbito clnico los alelos poiimrftcos son recono
cidos por su electo sobre un fenotipo, como el tipo de Hl.A o el
color del pelo. Pata un gen autonmico (los que se encuentran en
los cromosomas J a 22, portados en dos copias por cada clula),
quienes portan copias Idnticas son hom odgotos, mientras que
los individuos cuyas dos copias difieren entre 1 son heterodgn
tos. Estos trminos, homoeigoto y heterodgoto, pueden aplicarse
a la secuencia de DNA, el producto protetnico o el fenotipo clinl
co. En otras palabras, un individu puede ser heterodgoto para
un SNP que no altera el producto proteinico, para una delecin
que causa una enfermedad gentica o para una alteracin de la nt
cuencia del DNA que suscita un cambio de la estructura de la pro
tena, pero no enfermedad.
Esta exposicin ayuda a ilustrar el uso de la palabra fenotipo,
que se refiere simplemente a cualquier caracterstica que p u t
de medirse-, el tipo de medicin depende de la caracterstica. Til
color del pelo y la estatura son fenotipos evidentes para un obser
vador casual, que no m uestran vnculo obvio con enfermedad.
La diabetes mellltus y Ja arteriopatia coronara son fenotipos de
enferm edad cuyo reconocim iento tpicam ente requiere invest
gacin clnica, m ientras que los RFLP, SS.P y SNP son fenotipos
biolgicos moleculares que nica mente pueden detectarse con
un anlisis de laboratorio,
PENETRANCIA EXPRESIVIDAD
U no de los principios m s im portantes de la gentica hum ana
es que dos personas con 1 m ism o gen m utado pueden tener
diferentes fenotipos. Por ejemplo, en la enferm edad autosm ica d om inante designada osteogenesis im perfecta tipo pueden
o cu rrir rboles genealgicos en los cuales hay tanto u n abue
lo afectado com o un nieto afectado aun cuando el progenitor
p ortador obligado es sintomtico (fig. 2-1). Dado un conjunto
de criterios definidos, el reconocim iento de la enferm edad en
sujetos que se sabe p o rta n el gen m utado se describe com o pe
net rancia. D icho de otro modo, si siete de cada 10 pacientes de
m s de 40 aos de edad co n la m utacin de la cual depende la
osteogenesis im perfecta tipo 1 tienen resultados anorm ales en
u n estudio de densidad sea, se dice que la enferm edad tiene
penetrancia de 70% con base en ese criterio. La penetrancia
puede variar ta n to con la edad com o de acuerdo con el conjun
to de criterios que se estn usando; por ejemplo, la osteogenesis
im perfecta tipo J puede tener penetrancia de 90% a los 40 artos

de edad cuando la conclusin se basa en u n estudio de densi
dad sea con anlisis de laboratorio para sntesis d e colgeno
anorm al. La penetrancia reducida o penetrancia dependiente
de Sa edad es una caracterstica frecuente de las enfermeda
des que se heredan de m anera dom inante, que tiene aptitud (el
grado a! cual los enferm os que p o rtan un alelo m uante produ
cen descendencia en com paracin con los que no lo portan) re
lativam ente alta; la enferm edad de H untin g to n y la nefropata
poliqustica son e]emph>s.
A unque a presencia de u n gen mutado puede observarse en
muchos individuos, sus fenotipos an pueden ser diferentes. Por
ejemplo, las esclerticas azules y la estatura baja pueden ser las
nicas manifestaciones de la osteognesis imperfecta tipo l en un
individuo particular, m ientras que un herm ano que porta la mu
tacin idntica puede estar confinado a una silla de ruedas como
CA PTU LO 2
Enferm edad gentica
\3 ~rO
C-H$
fS
W
| Estatura
__j corta leve
1 >10 fracturas
] durante la niaz
r 1- A
___
~W Prdida prematura
t do ia audicin
K jJ
'"S
k
[
~] Deeromenio de
__ _ J la densidad sa
ffUftA 2-1 Penetrarais y expresividad en fa osteogntsis imperfecta tipo!. En este rbol genealgico esquemtico de ia enfermedad autonmica
.1ominante osteognesis imperfecta tipo I, la mayora de tes afectados muestra diferentes caractersticas fenotpicas de gravedad variable (exprs)
cad variable). Como se muestra, la asteognes-j Imperfec ta tipo i es por completo penetrante, porque cada tadMduo que transmtela mutacin
"
cierto grado de afeccin fenotpica. Aun as, s la s atura baja leve en e-3individuo indicado con ia flecha se hubiera considerado una variante
'ormal la enfermedad Habra sido no penetrante en este individuo. As, en t e ejemplo, los juicios acerca de penetrancia o no penetrarecia d@pen3n de os criterios para estatura normal y anormal.
.nsecuencia de mltiples fracturas y deformidades. La m uta'

j-. es penetrante en am bos sujetos, pero stss efectos varan, un
fenmeno llam ado expresividad variable. Tanto la penetrancia
reducida com o ia expresividad variable pueden suceder en pa
cientes que portan el mism o alelo m utado; por consiguiente, Jas

diferencias fenotipicas entre estos individuos podran depender
de ios, efectos de otros genes "modificadores, de interacciones
ambientales o del azar.
MECANISMOS DE MUTACIN Y MODELOS DE HERENCIA

Las mutaciones pueden caracterizarse por su naturaleza mo
lecular deiecin, Insercin o sustitucin de nueletido o por
efectos sobre el producto de gen (es decir, efecto nulo [neutral],
perdida completa de funcin (mutacin amrfica]., prdida par
. .ai de funcin {mutacin hipomrfica], aum ento de funcin
mutacin hipermrfica] o adquisicin de una nueva propie
dad mutacin neomrficaj). lo s genetistas que estudian orga\isunos experimentales a menudo emplean delacionesespecficas
para asegurarse de que un alelo imitado ocasiona una prdida
de funcin, pero Jos genetistas de seres humanos se fundam en
tan en estudios bioqumicos o de cultivo celular. Las mutaciones
amrficas e hipomrficas probablemente son el t ipo ms frecuen
te de mutacin en la enfermedad gentica de ser humano, porque
hay muchos modos de interferir con la funcin de una protena.
Para los genes autonmicos, la diferencia fundam ental entre
herencia dom inante y recesiva yace en que, en la herencia dom i
nante el estado o el rasgo de enferm edad que se est midiendo se
manifiesta cuando estn presentes una copia de! alelo mutado
v u na del alelo normal. En la herencia recesiva deben estar pre
sentes dos copias del alelo mutado para que el estado o rasgo de
enferm edad se manifieste. No obstante, para genes que se en
cuentran en el cromosoma X la situacin es un poco diferente
porque las mujeres tienen dos crom osom as X y ios varones slo
tienen uno. La herencia dom inante ligada a X se produce cuan
do una copia de un gen m ulante da por resultado el fenotipo de

enferm edad (en varones y mujeres); la herencia recesiva ligada a
X ocurre cuando dos copias de un gen m otante originan el fe
notipo de enferm edad (en mujeres). De este modo, dado que casi
todas las mutaciones son amrficas o hipom rkas, u n a copia
4 un alelo m ulante ligado a X en varones no est equilibrada"
con un alelo no m uante, como lo estara en mujeres; por tanto,
en ia herencia recesiva ligada a X una copia de un aieo m ulante
basta para producir un fenotipo de enferm edad en varones, una
situacin denom inada hem icigesad.
HERENCIA RECESIVA V MUTACIONES

P E PHP8PA DE FUNCIN_________ _ _ _ _
Como se mencion, casi todas las m utaciones recesivas se deben
a la prdida de la funcin dei producto de gen, lo que puede su
ceder por diversas causas, entre eas fracaso de la transcripcin
g traduccin de un gen, y falta de funcin correcta del producto
de gen traducido. Deben tenerse en m ente dos principios gene
rales cuando se consideran mutaciones de prdida de fundn.
En prim er lugar, puesto que la expresin de un alelo no mulante
por !o general no cam bia (es decir, no hay com pensacin de d o
sis], la expresin de gen en un portador heterocigoto de un alelo
C A PT U L O 2
Enferm edad gentica
d e prdida d e funcin se reduce a 50% de lo norm al. En segundo

lugar, p ara casi todas las vas bioqum icas u n a dism inucin de
50% d e la concentracin de enzim a no es suficiente para p ro
ducir un estado de enferm edad, l>e esta m anera, casi todas Jas
enferm edades suscitadas por deficiencia de enzimas* com o la fenilcetonuria (cuadro 2-2} se heredan de u n m odo recesivo-
HERENCIA DOMINANTE Y MUTACIONES

DE PRDIDA DE FUNCIN
Si 50% de u n producto particular no basta p ara que la clula o el
tejido funcione norm alm ente, una m utacin de prdida de fun
d o n en este gen produce u n fenotipo que se hereda de m anera
dom inante. Esas m utaciones a m enudo o curren en protenas estru^tutales; u n ejemplo es la osteognesis im perfecta tipo L que
se considera en detalle ms adelante. Casi todos los fenotipos
que se h eredan de m odo dom inante en realidad son s*m*dominantes, lo que significa que un individuo que porta dos copias
del alelo m o tante tiene afeccin ms grave que alguien que porta
una copia m otante y una norm al. Sin em bargo, para casi todas
las enferm edades heredadas de m anera dom inante, rara vez se
observan individuos m otantes hom ocigotos. Por ejemplo, la he-
C U A D R O 2 -2
reneia de la acondropasia, la causa gentica m s frecuente de

estatura m u y baja, p o r lo general se describe com o autosmica
dom inante. De cualquier modo, los raros apaream ientos de dos
sujetos afectados tienen u na probabilidad de 25% de producir
descendencia con d o s copias del gen im itante. Esto se traduce
en acondropasia hom ocigota, una enferm edad m uy grave y por
k> general fetal en el transcurso dei periodo perinatal; de esta
m anera, la acondruplasia m uestra herencia sem idom inante. I.a
enferm edad de H u n tington, una enferm edad neurologic a de
herencia dom inante, es la nica enferm edad de ser hu m ano co
nocida en (a cual el fenotipo m otante hom ocigoto es idntico
al fenotipo m ulante heterocigoto (io que a veces se designa un
dom inante verdadero".
ACCIN DE GEN DOMINANTE NEGATIVA

U na d a s e especial de m ecanism o fisiopatolgco, conocido
com o dom inante negativo, suele suceder en enferm edades ge
nticas de seres hu m an o s que afectan p rotenas que forman
com plejos oligom ricos o poim ricos. En esios trastornos, ti
alelo m utante da lugar a u n a pro ten a an o rm al desde el pun
to de vista e stru c tu ral que interfiere co n a funcin del alelo
Fenotipo,, herencia y prevalencia de trastornos genticos s*lecciona4os
UratM m s
Fenotipo
M scsnitntv gentico
i#wWenct
Sndrome de Do*vn
Retfaso mental y dei crecimiento, caracte

rsticas dtemrfkas, anomalas de-rgano
totente
Desequilibrio cromosmico; originado por

trisonua 21
wy.800; incremento del riesgo

con edad materna avaluada
Retraso mental
relacionado ton
Xfrgil
Retraso mental, facies caracterstica, testtcuios grandes
Ligado a X; ta expansin progresiva de DMA

inestable causa fracaso para expresar protei
na de unin a RNA que codifica para gen
* 1:1 500 varones; puede mani

festarse en mujeres; mecanismo
de mltiples pasos
Anemifc ciutas
faJciformes
Crisis dolorosa* recurrentes, aumento de a

susceptibilidad a infecciones
Autosmica recesiva; se origina por una mu

tacin sin sentido nica en ia giobtna beta
1:400 individuos de raza

negra
fibross qustica
infecciones pulmonares recurrentes, msufioenia pancretica exootna, esterilidad
Autosmica recesiva: causada por mltiples

mutaciones de prdida de funcin en un
canal de cloruro
1:2 000 sujetos de rara blanca;

muy rara en asiticos
Neuropata ptica
hereditaria de Leber
CeMra aguda o subaguda, miopatia o

rwurodegeneracin ocasionad
Mutacin de la cadena de transporte de

electrn codificada por mlDNA
1:5 000 a 1:10000
Epilepsia miodnic
eon fibras rojas
rasgadas
Contracciones musculares espasmti

cas peridicas controiadas, debtdad
jnusaar
Mutacin de tRftA mitocondria? en el mtDNA
1:10000 a 1:50000
Neuroftbromatosis
Mltiples manchas caf con leche, neufofcbsomatosls, incremento de ia susceptibili

dad a tumor
Autosmica dominante; producido pw

mltiples mutaciones de prdida de funcin
en una molcula emisora de seales
* 1:3 000; * S0% son mutacio

nes nuevas
Distrofia muscular
de Duchenne
Oebtffdad y degeneracin muscular.
Recesiva gada a X; causada por mltiples

mutaciones de prdida de funcin en protei
na muscular
*=1:3 000 varones; 33% son

mutaciones nuevas
Osteognesis
imperfecta
Aumento de la susceptibilidad a fracturas,

fragilidad del trito conjuntivo, escarti
cas a?Aiies
Heterognea desde tos pumos de vsta

fenotipi? y gentico
* 1; 10000
feniieetonura
Retraso menta! y det crecimiento
Autosmica recesiva; causada por mltiples

mutaciones de prdida de funcin en la
fenilaiansna hidroxitasa
*1: 10000
C A PT U L O 2
norm al. N ote qu cualquier lesin m olecular (esto es, delecin,
falta de sentido, sentido errneo o em palm e) puede pro d u cir
ob alelo de p rdida de funcin. N o obstante, slo las lesiones
m oleculares que d an un producto proieinieo {es decir, m u ta
ciones d e em palm e, de sentido errneo o sin sentido) pueden
d ar p o r resu ltad o un alelo d o m in an te negativo. La osteogne>$5 im perfecta tip o 11 (vase mas adelante) es u n ejem plo de
a n a m utacin d o m in an te negativa. A un cu a n d o los trm in o s
Enferm edad gentica
dominante'* y "recesiva'1 en ocasiones se usan p ara describir

m utaciones especficas, u n a alteracin de secuencia de DNA
en si no puede, estrictam en te hablando, ser d o m in an te o re
cesiva. Es decir, los trm in o s son apropiados p a ra el efecto de
u n a m utacin sobre u n rasgo p articu lar, En consecuencia, al
caracterizar una m utaci n p articu lar com o recesiva" se esta
haciendo referencia al efecto de ia m utacin sobre ei rasgo t|ue
se efct estudiando.
NDICE DE MUTACIN Y LA PREVALENCE DE ENFERMEDAD GENTICA

En el m bito de la secuencia d e DNA, las m utaciones de nucleotdo {sustituciones, nsercum es pequeas o dW edones pequefias) en seres hum anos ocurren a u n ndice de aproxim adam en>: 2 x 108 p o r cada nuck tid o por cada generacin de seres
hum anos o 150 m utaciones nuevas p o r cada genom a dtploide.
: :n em bargo, slo alred ed o r de 5% del genom a de ser hum ano
funcional, de m odo que casi n inguna m utacin nueva tiene
te te . Em pero, con alrededor de 23 000 genes en el genom a h u
mano, y u n ndice estim ado de m utacin perjudicial "por cada
x a s de 10"5 p o rc a d a generacin, 1a probabilidad de u n a rmei m utacin perjudicial en cualquier individuo es de alrededor
de 20%. Ms an, suponiendo que en el ltim o m ilenio hubo
; ) 000 m illones de nacim ientos nuevos, cada gen en el genom a
am an o probablem ente ha m utado (de una m anera perjudicial)
alrededor de i 00 000 veces diferentes. C on todo, desde u n a
perspectiva clnica, slo se han reconocido aproxim adam ente
? 000 trasto rn o s monognicos que originan u n a enferm edad en
*ef*s. hum anos. Ai considerar las posibles explicaciones de esta
disparidad, parece probable que las m utaciones perjudiciales de
muchos genes nicos son letales en etapas muy tem pranas del
desarrollo y, de esta manera no se m anifiestan en clnica, m ien.ras que las m utaciones perjudiciales en otros genes n o causan
u n fenotipo fcilm ente reconocible. La frecuencia general de

enferm edad atribuible a defectos en genes nicos (es decir, tra s
tornos mendelianos) es d e aproxim adam ente 1% de ia pobla
cin general.
F.1 cuadro 2-2 lista los principales sntom as, m ecanism os ge
nticos y prevalencia de las enferm edades que se consideran en
es?e captulo, asi com o de varias otras. La m ayora de los pro
fesionales dei cuidado de la salud, al m argen de su cam po de
inters, bailar en algn m om ent# las enferm edades ms fre
cuentes, como la neurofibrom atosis, fibrosis qustica y sndrom e
de retraso menta! relacionado con X frgil; oirs, com o la enfer
m edad de H untington y la deficiencia de adenosina desam inasa,
si bien de inters intelectual y fisiopatoiogico, es poco probable
que sean observadas po r la m ayora de los mdicos.
M uchas enferm edades frecuentes, com o la ateroscierosis y e
cncer m am ario, que no m uestran m odelos de herencia estric
tam ente m endelianos, tienen u n com ponente gentico evidente
a p artir de estudios de agregacin fam iliar o de gemelos. Estas
enferm edades por lo regular se describen com o nauitifactorteitss, {o <pie significa û e los efectos de u n o o m s genes mistados y
d e diferencias am bientales contribuyen a la probabilidad de <ûe
un individuo dado m anifieste el fenotipo.
* PROBLEMAS EN GENTICA CLNICA

a m ayora de los pacientes con enferm edad gentica se p re
senta d urante etapas tem pranas d e ia niez, con sntom as que
Analmente d an lugar a un diagnstico, com o retraso m ental
relacionado con X frgil o sndrom e de Down. Los principales
problemas clnicos en el m om ento de la presentacin so llegar
al diagnstico correcto y o rien tar al paciente y la fam ilia res
pecto a la evolucin natural y el pronstico de ia enferm edad.
E im portante evaluar la probabilidad de que suceda de nuevo
l m ism a enferm edad en la fam ilia, y d eterm in ar si puede diag
nosticarse d urante ei periodo p ren atal Estos problemas son el
:ema dei consejo gentico por parte de genetistas mdicos y co n
e je ro s genticos.
La com prensin de la siopatologa de las enferm edades ge
nticas que interfieren con vas m etabeas especficas los
llamados errores congoitos del m etabolism o-- ha llevado a
tratam ientos eficaces p ara enferm edades seleccionadas, com o
ia m ketM tria, la enferm edad de k orina de jarabe de arce y la
h o n ie d stm u ra . M uchas de estas enferm edades son raras, pero
se estn haciendo esfuerzos po r crear tratam ientos para trastor

nos m onognicos frecuentes, com o distrofia m uscular de D u
chen ne, ftbrosis qustica y hemofilia. A lgunas formas de terapia
se dirigen a reem plazar a protena m u lan te, y o tra s a am inorar
sus efectos.
PUNTO OE CONTROL
Defina gen, locas, alelo, mutacin, heterocigosidad, hemi
cfgosidad. poftmorfismo y fenotipo.
Cmo es posible que dos sujetos con ia misma mutacin
tengan diferencias d e la gravedad de un fenotipo anor
mal?
Esplique la diferencia fisioptogtca entre mutaciones
que actan mediante prdida de funcin y las que actan
por medio de accin d e gen dominante negativo.
10
C A PT U L O 2
Enferm edad gentica
f is io p a t o lo g a de e n fe rm e d a d e s g e n tic a s s e le c c io n a d a s
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
I.a osteognesis im perfecta es una enferm edad que se hereda de
m odo mcndeliano, que ilustra muchos principios de Ja gentica
hum ana. Es un grupo heterogneo y pldotrpico de trastornos
caracterizado por na tendencia hacia fragilidad de los huesos.
Los avances efectuados en el transcurso de ios ltim os dos d e
cenios dem uestran que casi todos los casos se producen por una
m utacin del gen C O JA I o COL1A2, que codifican para las
subunidades de colgeno tipo I, p ro lfl) y p ro tt2(), respectiva
mente. Se han descrito ms de 100 lelos m ulantes diferentes
p ara la osteognesis im perfecta; las relaciones entre las distintas
alteraciones de la secuencia de DNA y el tipo de enferm edad (CO
relaciones entre genotipo y fenotipo) ilustran varios principios
siopatolgicos en gentica hum ana.
M anifestado* d fnkas
l as caractersticas clnicas y genticas de la osteognesis im
perfecta se resum en en el cuadro 2-3, en et cual se em plean la
cronologa y la gravedad de las fracturas, los datas radiogrf
eos, la presencia de datos clnicos adicionales y los antecedentes
fam iliares, para discrim inar entre cuatro subtipos diferentes.
Toda las form as se caracterizan por increm ento de la suscep
tibilidad a fracturas (huesos frgiles"), pero hay considerable
heterogeneidad fenotipica, incluso dentro de subtipos indivi
duales, Las personas con osteognesis im perfecta tipo So IV son
presentadas en etapas tem pranas de la nifiez con una o algunas
tracto ras de huesos largos como consecuencia de traum atism o
m nim o o en ausencia de traum atism o; las radiografas revelan
osteopewia leve, poca o ninguna deform idad sea, y a menudo
evidencia de fracturas subelimeas ms tem pranas. N o obstante,
la msyorja de los enferm os con osteognesis im perfecta tipo 1 o
C U A H O 2-3
IV no sufre fracturas in tero. Los tipos I y IV de la osteognesis

im perfecta se distinguen p o r la gravedad (menos en el tipo 1 que
en el (V) y por el tono de la esclertica, que indica el grosor de
este tejido y el depsito de colgeno tipo i. l os individuos con
osteognesis imperfecta tipo I tienen esclertica azul, mientras
que la de aquellos con el tipo IV es normal o u n poco gris. En
el tipo I tpicamente hay 10 a 20 fracturas d urante la niez; la
incidencia de fracturas am inora despus de la pubertad; y las
principales caractersticas en el transcurso de la vida adulta son
estatura baja leve, tendencia a prdida de la audicin conductiva
y a veces denti oognesis imperfecta. Los sujetos con osteogne
sis im perfecta tipo IV por lo general experim entan ms fractu
ras que aquellos con el tipo y tienen estatura baja im portante
causada por una com binacin de deform idades de huesos largos
y de la colum na v erteb ral pero suelen ser capaces de cam inar de
m anera independiente. A lrededor de una cu a rta p arte de los ca
sos de osteognesis im perfecta tipo ! o tipo IV representa muta
ciones nuevas; en el resto el interrogatorio y el examen de otros
m iem bros de la familia revelan datos congruentes con herencia
autonmica dom nam e.
La osteognesis im perfecta tipo II se presenta en el momento
del nacim iento o am es (diagnosticada por m edio de ecografa
prenatal) con fracturas mltiples, deform idades seas, aum ento
de la fragilidad de tejido conjuntivo no seo y esclerticas azules,
y generalm ente suscita la m uerte durante la lactancia. Dos datos
radiogrficos caractersticos son la presencia de islas" aisladas
de m inerali/acin en el crneo (huesos wormianos) y un aspecto
arrosarado de Jas costillas. La mayor p arte de los casos de osteo
gnesis im perfecta tipo 11 representa una m utacin dominante
nueva, y no hay antecedentes familiares. La m uerte por lo gene
ral se produce por dificultades respiratorias.
La osteognesis im perfecta tipo III se presenta en el m om ento
del nacim iento o en la lactancia con deform idades seas progre
sivas* fracturas mltiples y esclerticas a?,ules. Tiene gravedud
Subtipos clini* y moleculares da ost*on*8!s. imperfecta

fe n o s ip o
Q erttlca
ftso fttto to stft m o lecu la r
Tips I
leve: estatura bs#< fracturas posnatsles, poca

o ninguna deformidad, esclerticas asles,
pedida prematura ie I* audicin
Autosmka dominante
Mutacin de prdida de funcin n la cadena proaUO

que ocasiona cantidad reducidade mfNA; la calidad
del colgeno es norma!; la cantidad est disminuida dos
veces
Tipo
P e rin a ta l le ta : fracturas prenatales graves,

formacin de hueso anormal, deformidades
graves, esclerticas azules, fragilidad del
tejida conjuntivo
Espordica autosmica
dominarne)
Mutacin estructural en !acadena prol(IJo proa2tf)

que tiene efecto leve sobre el montaje de heterotrime
ro; la calidad del colgeno es gravemente anormal la
cantidad a menudo tambin muestra de cremento
Tpcm
D eform an! p ro g resiv a: fracturas prena

tales, generalmente hay deformidades en el
momento de nacimiento, estatura muy baja,
por io general no son ambulatorios, esclerti
cas azules, prdida de la audicin
Autosmca dominante1
ftutatn estructural en la cadena proal 19o prou2{l)

que tiene efecto leve sobre el montaje de hetemtrime
11 la calidad del coisgeno es gravementeanormal; la
cantidad puede ser norma!
Tipo IV
D e fo rm an te co n esc le r ticas n o rm ale s;
Autonmica dominante
Mutacin estructura) en la cadena prou2(}o, con

menor frecuencia, pro1(l) que tiene poco o ningn
efecto sobre emontaje de heterotriroero; la calidad del
colgeno regularmente es anormal: la cantidad puede
ser normal
fracturas posnatales, deformidades leves a

moderadas, prdida prematura de te audicin,
esclerticas normales o grises, anormalidades
dentales
1Auuamicarecesiyjen iaros cso.
CA PTU LO 2
intermedia entre los tipos II y IV; la mayora de ios afectados
requerir mltiples intervenciones quirrgicas correctivas y
perder la capacidad para am bular hacia etapas tem pranas de la
adultez. Al contrario de otras form as de osteognesis imperfecque casi siempre se deben a mutaciones que actan de rn^do
om inante, el Upo 111 puede heredarse de una manera dom i
nante o (rara vez) recesiva. Desde una perspectiva bioqum ica y
molecular, es la form a que se entiende menos bien.
A unque diferentes subtipos de osteognesis im perfecta a
m enudo pueden distinguirse en el aspecto bioqumico, la cla
rificacin que se presenta en el cuadro 2-3 es clnica ms que
molecular, y ios fenotipos de enferm edad para cada subtipo
m uestran una gam a de gravedad, que se superpone -entre s. Por
ejemplo, algunos pacientes con diagnstico de osteognesis im
perfecta tipo II con base en la presencia de deform idades seas
graves m tero sobrevivirn muchos aos y, de este modo, se
superponen con el subtipo tipo 10. De m anera sim ilar, algunos
enferm os con osteognesis im perfecta tipo IV tienen fracturas
m ulero y presentan deform idades que dan pie a la prdida de la
am bulacin. La distincin entre esta presentacin y osteogne
sis im perfecta tipo i quiz slo sea posible si otros miembros
de la fam ilia afectados m uestran una evolucin ms leve
Se han sugerido otras subtipos de osteognesis imperfecta para
individuos que no renen las caractersticas de los subtipos a IV,
y hay trastornos adicionales vinculados con fracturas congnitas
que regularm ente no se considera que sean osteognesis im per
fecta 'clsica', fcn algunos casos las mutaciones de los genes que
codifican para el colgeno tipo I se han excluido com o causas
potencales de estos trastornos adicionales. De cualquier modo,
el m todo para la clasificacin clnica descrito en el cuadro 2 3 es
til para predecir la evolucin y el modelo de herencia de la en
fermedad en la mayora de los afectados. La clasificacin tambin
sirve como ur Mareo im portante dentro del cual correlacionar
anorm alidades moleculares con fenotipos de enfermedad.
Fsiopatologia
La osteognesis im perfecta es una enferm edad de colgeno tipo
I. que constituye la principal protena extr&ceular en el organis
mo. F.s el principal colgeno en la derm is, las cpsulas de tejido
conjuntivo de casi todos los rganos y la adventicia vascular y de!
wbo digestivo, y es el nico colgeno en el hueso. U na fibrilla
de colgeno tipo I madura es una estructura rgida que contiene
mltiples molculas de colgeno aglomeradas en una disposi
cin escalonada y estabilizada por medio de enlaces covalenter,
intermoleculares. Cada molcula de colgeno tip o m adura
contiene dos cadenas a l y una a 2 , codificadas por los genes COL lA l y COLA 2, respectivamente (fig. 2-2). Los genes COL!A I
y C O LIA2 tienen 51 y 52 exones, de manera respectiva, de los
cuales del 6 ai 49 codifican para el dom inio de triple hlice ente
ro. Las cadenas y f*2 se sintetizan com o precursores de mavor tam ao con extensiones de propeptido am ina y carboxilo
term inal, se m o n u n entre s dentro de la clula y finalmente se
secretan com o una molcula de procolgeno tipo Theterotrim rica. D urante el montaje intraceluiar las tres cadenas giran una
alrededor de otra y form an una triple hlice estabilizada por in
teracciones intercatenarias entre residuos prolina hidrox y resi
duos carbn no adyacentes. Hay una relacin dinm ica entre
la accin posiraduccionai de la prolil h id ro x lk sa y e l montaje de
Enferm edad gentica
Propeptido
amioo termina!
) r--,
o - /
- -------- -
li
OHgosacrtdo
cadenas pro
co "
1 iy Z S COOH
H-N'v
: 7
cooh
Propptid
earboxiio termina!
grtete (disulfuro
Enlace dlsuifurcs
ifftracadena
)
intercadena
Molcula dscofgeno
Dominios d e tripte h&s
- COOH
COOH
h 2n
Dominios no
d s trtpio hlice
Frocoigano
FIGURA 2-2 Montaje molecular del procolgeno tipo I. El procolgeno tipo i se moma en el retculo endoptsmico a partir de tres cadenas
pro que se asocian entre s empezando en sus earboxiio terminales. Un
requerimiento Importante para el montaje apropiado de la triple hlice
es la presencia de m residuo glicina en cada tercera posicin ert cada
una de las cadenas proa. Despus de secrecin, ios propptielos amino
y earboxiioterminales pasan por divisin proteofica y dejan una mo
lcula de colgeno de triple hlice rgida con dominios no de triple h
lice muy cortos en ambos extremos. (RKbujaa. con autorizacin, te Afberrs
B/t, Ma'etutor&b!ogyo i t e Cil, 3rd et. Gariarsd. i994.)
la triple hlice, que empieza en el extrem o earboxiio terminal

de la molcula. M agnitudes increm entadas de hidroxil,acin dan
por resultado una hlice ms estable, pero la formacin de h
lice evita la prolil hidroxilacin adicional. La naturaleza de la
triple hlice hace que la cadena lateral de cada tercer am inoci
d o apunte hacia dentro, y restricciones estrkas perm iten que
nicam ente haya un protn en esta posicin. De este modo, la
secuencia de am inocidos de casi todas las cadenas d e colge
no en la parte de triple hlice es (Gli-X-Y)n, donde Y es prolina
aproxim adam ente una tercera parte de las veces.
El defecto fundam ental en la mayora de los sujetos con osteo
gnesis imperfecta tipo I es sntesis reducida de colgeno tipo I
originada por mutaciones de prdida de funcin en CQL.IAL
Casi siempre el alelo C O L iA l m atante da lugar a gran dism i
nucin del mRNA (prdida de funcin parcial) o falta del m is
mo {prdida de funcin completa). Dado que el alelo C0L1A l
no m utante sigue produciendo mRNA a un ndice norm al (o
sea, no hay compensacin de dosis), la heterocigosidad para una
mutacin de prdida de funcin com pleta d a por resultado un
decrcmento de 50% del ndice total de sntesis de mRNA que
codifica para proocl(I), mientras que la heterocigosidad para una
mutacin de prdida de funcin parcial origina una reduccin
menos grave. Una concenlracin reducida de cadenas p.roal{I)
limita la produccin de procolgeno tipo , lo que lleva a: 1) una
cantidad dism inuida de colgeno tipo 1 norm al desde el punto
de vsta estructural, y 2) un exceso de cadenas pro2(I) no m on
tadas, que se degradan dentro de la clula (ng. 2-3).
12
C A P T U L O 2
En ferm edad gentica
O tipo
= d 3 P**1
xd
') pKXXl
v 50% del colgeno tipo I
prtxi2
Las cadenas proa? excesivas no se montan
C3 =---- *_
4ZD pmuV
| E~:..
1-- ,-------Woa2
*===1 finca
Cadenas de procoiageno
OI tipo tt
i 75% del colgeno tipo i normal
Heterntrmeros parcialmente m ontados
Molculas d e colgeno
FtUftA 2-3 Patogenia molecular de la osteogness imperfecta tipos I y II (OI}. El gen COL IA1 normalmente produce dos veces ms cadenas pro<
que el gen COLIA2. Por tanto, si clulas no mu tan tes ia proporcin entre cadenas proal y proal es de 2:1, que corresponde a la proporcin de
cadenas a i y o.2 en molculas de cogeno intactas. En ia osteognesis imperfecta tip o ! una mutacin (X) en uno de los atos COUAl {*) genera
falta de produccin de cadenas pmctl, o que da pie a una reduccin de 50% de? nmero total de cadenas proai, una reduccin de 50% en la
produccin de molculas d e colgeno tipo l intactas y un exceso de cadenas pro2 no tontadas, que se degradan dentro de* a clula. En la
csSeognesis imperfecta tipo l una mutacin en uno de es aleos COUAl ocasiona una alteracin estructural que bloquea la formacin de la triple
hlice y a secrecin de molculas d e colgeno parcialmente: montadas que contienen la cadena muante, iftedibujada de Thompson mw et cj. Centn m
Madkine, 5th i. Saunders, 199,}
Lxisten varios defectos m oleculares potenciales de los cules

dependen m utaciones de C O L IA ! en la osteogenesis im perfec
ta tipo i, entre ellas alteraciones d e una regin reguladora que
conducen a decrcm ento de la transcripcin, anorm alidades dei
em palm e q ue dan pie a concentraciones de estado estable reduci
da* de RNA y d eled n del gen COLLA i entero. De cualquier m a
nera, en muchos casos el defecto subyacente es u n cam bio d e par
de base nico que crea un codn de detencin prem aturo (tam
bin conocida com o u n a mutacin sin sen tid o ! en los exones
6 a 49, En u n proceso denom inado desccwtposi d n m ediada
p o r m utacin sin sentido las clulas reconocen precursores de
mRNA parcialm ente sintetizados que p o rta n e codn sin senti
d o y los degradan. Con el gen que codifica para el colgeno y m u
chos o ro s genes, la produccin de una p ro td n a truncada (como
podra predecirse a pa rtir de una m utacin sin sentido) sera m s
perjudicial para la clula que a produccin nula de protena. As
la descom posicin m ediada por m utacin sin sentido, que se ha
observado que o cu rre para m utaciones en muchos genes de m l
tiples exones diferentes, sirve com o un fenm eno protector y es
un com ponente im portante de la siopatologa gentica.
Un ejemplo de estos principios queda de m anifiesto a p a r
tir de ia consideracin de la osteogenesis im perfecta tipo -, que
se produce p or form as anorm ales en el aspecto estru c tu ral de
colgeno tipo J y que es m is grave que la osteognesis im per
fecta tipo L Las m utaciones en la osteogenesis im perfecta Jipo
pueden p roducirse por defectos en C O IJ A } o C O IJA 2 >y por
lo general son alteraciones sin sentido de un residuo glicina que
perm iten que la cadena peptdica m u tan te se un a a cadenas or

m ales en los pasos iniciales del m ontaje del trm ero (hg 2-3).
N o obstante, la form acin d e triple hlice es ineficaz, a menudo
porque la glicina sustituye a los am inocidos d e cadenas largas
La form acin de triple hlice ineficaz lleva a increm ento de la
m odificacin postraducciona! p o r prolil hidroxiiasa y u n ndice
de secrecin reducido. Estos parecen ser eventos crticos en la
patognesis celular de la osteognesis im perfecta tipo II porque
la sustituciones de glicina hacia el extrem o carboxilo term inal
de la m olcula generalm ente son m s graves que las quo suceden
en el extrem o a m in o te rm in a l
Estas consideraciones ayudan a explicar p o r qu la osleotf
nesis im perfecta tip o I es ms grave que ia tipo I, y ejemplifican
ei principio de ia accin de gen d om inante negativo. Los efec
tos de una sustitucin d e am inocido en u na cadena peptidicn
p r o a i () se am plifican en los m bitos tam o de montaje de triple
hlice com o de form acin de fibrillas. Puesto q ue cada molcula
de procolgeno tipo I tiene dos cadenas p r o a il) , slo 25% de las
m olculas de procolgeno tipo contendr dos cadenas prootld)
norm ales aun cu an d o nicam ente uno de los dos ald o s CO.IA l
est murado. A dem s, dad o que cada molcula en una fibrilla
interacia con varias oirs, a incorporacin de una molcula
an o rm al puede tener efectos desproporcionadam ente grandes
sobre a estructu ra e integridad de fibrilla.
Las mutaciones de colgeno que causan osteogenesis im
perfecta tipo i l l y tipo IV son diversas e incluyen sustituciones
de glicina en la porcin am ino term inal de la triple hlice de co-
CA PTU LO 2
Enfermedad gentica
13
igeno, algunas delec iones internas de COL i A l y CLIA2 que no

iteran d e modo im portante la formacin de la triple hlice, y al
gimas alteraciones poco comunes en las extensiones no de triple
hlice en ios a m ino y carboxih terminales de las cadenas p ro a .
Principios genticos
Como se describi, la mayor parle de los casos de osteognesis
imperfecta tipo .se produce por mutaciones de prdida de fun
cin parcial o completa en COI. i A ?. Sin embargo, en alrededor
de una tercera parte de los afectados la enferm edad se produce
por u na mutacin nueva; ms an, hay muchas m aneras en las
cuales las alteraciones de { secuencia de DNA pueden dism inuir
la expresin de gen. Por ende, hay una amplia gam a de aleles
m otantes (es decir, heterogeneidad a lk a l que representa un
desafio para la creacin de pruebas diagnsticas moleculares. En
una fam ilia en la cual se sabe que ocurre en clnica osteognesis
imperfecta lipo T, y un probando busca lina prueba diagnstica
para propsitos de planeador de la reproduccin, casi siempre
es posible usar anlisis de enlace en e locus CQLIAS. En este
mtodo, se distingue entre crom osom as que portan kis> aleos
COL2A motante y no im itante e?pleando polimorfismos ba
jados en D N estrecham ente enlazados, aun cuando el defecto
molecular causal se desconoce. Una vez que esta inform acin
encuentra establecida para una fam ilia particular, la herencia
del alelo muanle puede predecirse en em barazos futuros.
Para la osteognesis imperfecta tipo IH y IV las mutaciones
pueden suceder en C O L IA / o CO I.A2 (esto es, heterogeneidad
de facm), y en esta situacin el anlisis de enlace es ms difcil
porque es imposible estar seguro de cul locus es anorm al.
Para la osteognesis imperfecta tipos tanto 1 como IV, ia
pregunta de mayor im portancia en el m bito clnico a m enu
do muestra vnculo con la evolucin natural de la enferm edad.
Po? ejemplo, la toma de decisiones en cuanto a reproduccin en
familias que tienen riesgo de osteognesis imperfecta est muy
afluida por la probabilidad relativa de tener un hijo que nunca
va a cam inar y que requerir mltiples operaciones ortopdicas,
en contraposicin con un hijo cuyos principales problemas se
rn algunas fracturas de huesos largos e incremento del riesgo
de prdida auditiva neu rosen sorial y conductiva mixta durante
a niez y la adultez. Como qued de manifiesto a partir de la ex
posicin previa, tanto diferentes genes muanles com o diferentes
Mel m ulantes, asi com o otros genes que modifican el fenotipo
de osteognesis im perfecta, pueden contribuir a esta heteroge
neidad fenotiptea C uando la heterogeneidad allica ms que
de iocus es operativa, com o en la osteognesis imperfecta tipo 1,
la comparacin entre variabilidad interfam iliar e intrafam iliar
perm ite evaluar la contribucin relativa de diferentes afclos mu
lantes a la heterogeneidad fenotpica, Para casi todas las enfer
medades genticas, incluso la osteognesis imperfecta tipo I, la
variabilidad intrafam iliar es m enor que la interfamilar.
En la osteognesis im perfecta tipo 11 una copia nica del alelo
m ulante suscita el fenotipo anorm al y, por consiguiente, tiene
un mecanismo de accin dom inante. A unque el fenotipo tipo 11
en s nunca se hereda, hay situaciones en las cuales un individuo
de uno u o tro sexo con fenotipo norm al alberga un alelo m u
ante C O llA l entre sus clulas germinales, Estos sujetos con el
llamado m osaicism o gonadal pueden producir mltiple descen
dencia con osteognesis im perfecta tipo 11 (ftg. 2-4), un modelo
Mosaicismo gorrada! para !a osteognesis imperfecta

tipo H. n este rbol genealgico ciatoado el padre con fenotipo nor
mal (indicado con fe flecha) ha tenido dos hijos con parejas diferentes,
cada uno de los cuales padece osteognesis imperfecta (OI) auton
mica dominante tipo H, El anlisis del padre mostr que parte de sus
espermatozoides portaba una mutacin de COLfAl lo que indica pue la
explicacin de este rbol genealgico poco comn es mosaicismo de
linea germina), {ftJ>u)ad fie Co*wi OHefaf. Rjcmiraneef tethai ostexjgenes
imperfecta <**tft pJ*f*ntat noakrhm for a dominan! muUtton m a human type i
FIGURA 2-4
coflageri gen* COtlAl';. Aro J Hum G#n<?t 1990:<56:V->1,>
de segregacin que puede confndirse con herencia recesiva. De

hecho, muchas otras mutaciones, entre ellas la distrofia muscu
lar de Duchen ne> que est ligada a X, y la neurofibrom atosis tipo
L que es autosmica dom inante, en ocasiones tam bin muestran
modelos de herencia poco com unes que se explican por mosai
cismo gonadal.
PUNTO DE CONTROL
Cundo y cmo se presenta ia osteognesis imperfecta
tipo 11? A qu sucumben estos pacientes?
Mencione dos datos radiogrficos caractersticos en la osteegnesis imperfecta tipo ti.
Explique cmo la descomposicin mediada por mutacin
sin sentido puede ayudar a proteger a las personas afecta
das por una enfermedad gentica.
FENILCETONURIA
La femleetonuria constituye uno de los ejemplos ms notorios de
cm o la relacin entre genotipo y fenotipo puede depender de va
dables ambientales. Se reconoci por vez prim era com o una causa
hereditaria de retraso mental en 1934, y los intentos sistemticos
por tratar la enferm edad se iniciaron durante el decenio de 1950.
El trm ino fenilcetonuria* denota cifras altas de fenilpiruvato y
fenilacetato urinarios, que ocurren cuando las concentraciones
circulantes de fenilalanina, en circunstancias normales d e 0,06 a
0.1 mmol/I., aum entan por arriba de 1.2 mmoi/L. De este modo,
el defecto prim ario en la fenilcetomiria es la hiperfenilalannemia, que en s tiene diversas causas genticas.
La hsiopatoioga de la fen ik eto n u n a ilustra varios principios
im portantes en gentica hum ana. La hiperfeni 1alaninem ia se
produce por acumulacin de sustrato, que sucede cuando un
metftbolito interm ediario normal no se elim ina de m anera ade
cuada y sus cifras se increm entan hasta concentraciones txicas,
l a causa ms frecuente es la deficiencia de la enzim a fenilalanina
bidroxiksa, que cataliza la conversin de fenilalanina en tiro-
14
C A P IT U L O 2
E nferm edad gentica
sin a (vase m s adelante). Los individuos con m utaciones en la

fen ilalan in a hidroxilasa p o r lo genera! n o sufren falta de tirosna
porque el cu erp o puedu obtener este am inocido m ediante m e
canism os ind ep endientes de la fenilaan i n a hidroxiiasa. Em pero,
e n o tras form as de fe n ik e to n u ria o c u rre n o tra s m anifestaciones
d e la en ferm ed ad com o resultado de d eficiencia de p ro d u c to
te r m in a l q u e sucede cuando el p ro d u cto to rre n te abajo de una
e n z im a p articu lar se necesita p ara un proceso fisiolgico clave.
U na exposicin sobre la fe n ik e to n u ria ta m b i n ayuda a lus
tra r la lgica, y ia aplicacin, de program as de pruebas p ara d e
tectar enferm edades genticas basados en la poblacin. En EUA
cad a a o se p ractican anlisis para fe n ik e to n u ria e n ms de
10 m illones de recin nacidos, y el enfoque a c tu al en el tra ta
m ien to ha cam biado en varios aspectos. En p rim er lugar, el tr a
tam ien to ex itoso d e la fe n ik e to n u ria por m edio d e restriccin
de la fenilalanina en la d ie ta se acom paa, en general, de defec
to s neuropsicolgicos sutiles q u e slo se han reconocido d u ra nte
el ltim o decenio. De este modo* las investigaciones actuales se
enfocan en estrategias de tra tam ien to alternativas, com o la tera
pia gnica so m tica, asi com o en los factores sociales y psicolgi
cos que influyen sobre el apego al m anejo con dieta. En segundo.,
u n a generacin d e m ujeres tra ta d a s p ara fe n ik e to n u ria ahora
est teniendo hijos y se ha reconocido el fenm eno de fe n ik e ra m a te rn a , en el cual la exposicin m tero a hperfenialan in em ia m aterna da por resultado anorm alidades congnitas
in d ependientem ente del genotipo f e ta l El nm ero de gestaciones
e n riesgo h a aum entado en proporcin con el tra tam ien to exi
to so d e la fe-nilcetonuria, y en el fu tu ro representar un desafo
p ara los funcio narios de salu d pblica, m dicos y genetistas.
Manifestaciones clnicas
La incidencia de ia h iper ten i ala n ine m ia vara entre diferentes p o
blaciones. E n afroam ericanos es de aproxim adam ente 1:50 000;
en ju dos d e Yemen, de alrededor de 1:5 000, y en casi todas las
poblaciones del n o rte de E uropa, de aproxim adam ente 1:10 0 0 0 .
Las principales caractersticas fm otpicas de a fen ik eto n u ria
n o tratad a son retraso del crecim iento posnafal, retraso m ental
m o d erad o a grave, crisis convulsivas recu rren tes, hipopigm entaci n y exantem as cutneos eccem atosos. C on todo con el a d
v enim iento de p ro g ram as difu n d id o s d e pruebas p a ra detectar
h iperfen llaian inem ia en recin nacidos, las p f incipaies m a n ifes
taciones enoiipicas de la fen ik eto n u ria hoy o cu rren cuando el
tra tam ien to es parcial o cu a n d o se te rm in a antes de tiem po al
final de la n i e z o en el tra n sc u rso de la adolescencia. En estos
casos, reg u larm ente hay u n a declinacin leve pero im p o rtan te
del co ercien te intelectual, u n a serie de defectos de rendim iento
y d e percepcin especficos e increm ento de b frecuencia de p ro
blem as de aprendizaje y de conducta.
Las pruebas p ara detecta r fen ik eto n u ria en recin nacidos se
llevan a cabo en u n a pequea cantidad de sangre seca obtenida
a las 24 a 72 h de edad. La incidencia de resultados positivos
o in d e term in ad o s en las pruebas d e deteccin iniciales es de
alred ed o r de 1%; a continuacin se realiza u n a m edicin m s
cuan titativ a de 1a fenilalanina plasm tica, antes de las dos se
m anas de edad. En recin nacidos que son objeto de u n a segun
d a ro n d a d e anlisis el diagnstico de fen ik eto n u ria finalm ente
se co n firm a e n aproxim adam ente 1%, lo que proporciona u n a
prevalencia estim ada de fen ik eto n u ria de i :10 000, au n cuando
hay g ra n variaci n geogrfica v tn ica (vase antes). El ndice

d e resultados negativos falsos en pro g ram as de pruebas de de
leccin de fe n ik e to n u ria en recin nacidos es de alrededor de
t:70; la fen ik eto n u ria en estos desafo rtu n ad o s individuos por lo
general no se d etecta sin o h asta que ei retraso del d esarrollo y
las crisis convulsivas d u ra n te la lactancia o en etapas temprano
de la niez conducen a u n a evaluacin sistem tica p ara un error
congnito del metabolism o.
Los lactantes en qu ienes se confirm a un d iagnstico de fenll
cetonuria generalm ente se colocan en un rgim en con dieta en el
cual una leche sem sin ttica con bajo con ten id o de fenilalanina
pu ed e com binarse con alim en taci n rsg u laf ai seno materno.
Este rgim en se ajusta de m an era em prica p ara mantener cifras
plasm ticas de fen ilalan in a d e m m o/L o m enos, que todava
es varias veces m ayor q u e lo n o rm al, pero sim ilar a las concen
traciones que *e o b serv an en la llam ada h ip e rie n a la n in c m iu
benigna (vase m s adelante), u n d iagnstico bioqum ico que
no m uestra vnculo con fe n ik e to n u ria y q ue n o genera co m e
cuencias clnicas. La fenilalanina es un am inocido esencial <incluso los pacientes con fen ik eto n u ria deben co n su m ir peque
as cantidades p ara im p ed ir in an ici n p ro tein ica y u n estado
catablico. La m ayora de los n i o s requiere 25 a 50 m g/kg/dia
de fenilalanina, y estos req u erim ien to s se satisfacen al combi
n a r alim entos natu rales co n p roductos com erciales diseado-,
p ara el tra tam ien to de Sa fen ik eto n u ria . C u an d o se implemen
ta ro n p o r vez p rim era los p ro g ram as de tra tam ien to con dieta,
se esperaba que el riesgo de d a o neurolgico p o r la h iper feti 11
alan in em ia propia de la fen ik eto n u ria se lim itara a un periodo
de la vida, y que d tra tam ien to pudiera suspenderse luego de ln
n iez. N o obstante, ah o ra parece ser que incluso la hiperfenll
a lan in em ia leve en adultos (> 1.2 m m ol/L ) se relaciona con d
ficit neoropsicolgicos y cogniti vos; p o r tan to , el tratam ien to de
la fe n ik e to n u ria con d ie ta probablem ente debe continuarse por
tiem po indefinido.
C onform e u n n m ero cada vez m ayor de m ujeres con fenllcetonuria tratad as liega a la e d a d de procreacin, ha quedado
de m anifiesto u n nuevo problem a: la h ip erfenilalaninem in fe
tal p o r exposicin in trau terin a. Los recin nacidos en esos u \
sos m u e stran m icrocefalia y retraso del crecim iento de inicio
prenatal, cardio p atia co n g n ita y retraso grave del desarrollo,
independientem en te del g en otipo fetal. El co n tro l riguroso de
las cifras m aternas d e fen ilalan in a desde an tes de la concepcin
hasta ei p a rto reduce la incidencia de an o rm alid ad es del feto n i
la fen ik eto n u ria m aterna, p ero la concentracin plasm tica de
fenilalanina que es 'segura" p a ra u n feto en d esarrollo es de 0 12
a 0.36 m m ol/L , significativam ente m s baja q ue la que se con si
dera aceptable p ara n i o s o ad ultos afectados p o r fe n ik eto n u ria
que reciben dietas con restriccin d e fenilalanina.
Fisiopatologia
El d estin o m etablico n o rm a l d e la fen ilalan in a libre es la In
co rporacin hacia pro tein a o la hidroxilacin p o r la fenilalanina
hidroxiiasa para fo rm a r tiro sn a (fig. 2-5). P u erto que la ti rosi na,
no as la e n tla k n in a , se puede m etabolizar p ara p ro d u cir u
m arato y acetoacetato, la hid ro x ilaci n d e la fen ilalan in a puede
considerarse un m edio p a ra sin tetizar tiro sn a, u n am inocido
no esencial, y n m ecan ism o p ai a pro p o rcio n ar energa m edian
te la gluconeognesis d u ra n te estados de in anicin proteinica.
C A PT U L O 2
, Melanina
Catecotaminas
\
Cuerpos cetnicos
Sntesis de protenas
\Qfuconeognesis
ft<HJRA 2-5 Destinos metablicos de !a fenaianina. Puesto que el

:3tabolismo de te fenilalanina debe proceder mediante la tirosina, la
ralla de fenitetenirra hidroxilasa lleva a acumulacin de fenaianina. la
tirosina tambin es un precursor biosinttito para la meianina y ciertos
neurotransmisores, y ia falta ele fenilalanina hidroxitesa hace que ia
tirosina se convierta en mi aminocido esencial.
t n sujetos con mutaciones en la enilaianm a hidroxilasa la ti

rosina se convierte en un am inocido esencial. Sin em bargo, las
manifestaciones clnicas de la enferm edad no se producen por
taita de tirosina (ia mayora de las personas obtiene suficiente
m o ste a en la diela en cualquier caso), sino por acum ulacin de
tenilalanina. N orm alm ente no sucede transam inacin de fenilaanina para form ar fenilpiruvato, a menos que la* cifras en la
circulacin excedan 1,2 m m ol/L, pero la patogenia de las anorrealidades d d SNC. en la feniketonuria m uestra vinculo ms
con la fenilalanina en si que con sus metabolitos. Adems de un
efecto directo de las concentraciones altas de fenilalanina sobre
la produccin de energa, la sntesis de protena y te hoineoslasis
de neurotransm isor en el cerebro en desarrollo, la fenilalanina
tam bin puede inhibir el transporte de am inocidos neutros a
travs de la barrera hematoencealica, lo que da pie a una defi
ciencia selectiva de am inocidos en el lquido cefalorraqudeo.
Asi, se considera que las manifestaciones neurolgicas de la fe-
Enferm edad gentica
15
n i lee ton uria se deben al etclo general de la acum ulacin de sus

trato sobre el m etabolism o cerebral. La fisiopatologia del eccema
que se observa en la feniketonuria no tratad a o parcialm ente
tratada no se entiende bien, pero es u n a caracterstica com n
de otros errores congenito* del m etabolism o en los cuales hay
cifras altas de am inocidos de cadena ram ificada. La hpopigm cntactn en la feniketonuria probablem ente se origina po r un
efecto inhibidor de la fenilalanina excesiva sobre la produccin
de dopaquinona en los melanocitos, que es el paso lim itante en
la sintesi de melanina.
Alrededor de 90% de los lactantes con hipereniialaninemia persistente detectada por medio de pruebas de deuxcin
en recin nacidos tiene feniketonuria atipica causada por un
defecto de la fenilalanina hidroxila&a (vase ms adelante). La
mayora del porcentaje restante trne hiperfenilalaiiinem ia be
nigna, en la cual las concentraciones circulantes de fenilalanina
son de 0.1 a 1 m m ol/L . De cualquier m odo, alrededor de 1% de
los lactantes con hiperfenilalannem ia persistente tiene defectos
en ei m etabolismo de la tetrahidrobiopterina (BH4), que es un
cotactor eslequiom trico para la reaccin de hidruxilacin (lig
2- 6). Lam entablem ente la BII4 no slo se necesita para la tnalanina hidrosasa, sino tam bin para la tirosina hidroxlasa
y la triptfano hidroxilasa. Los productos de estas dos ltimas
enzim as son neurotransm isores cateeolaminrgicos y serotonrgicos; de esta m anera, los individuos con defectos del m eta
bolism o de BH4 no slo sufren feniketonuria (acum ulacin de
sustrato), sino tam bin falta de neurotransm isores im portantes
(deficiencia de producto terminal). Los afectados presentan un
grave trastorno neurolgico en etapas tem pranas de la niftez,
m anifestado por hipotonia, inactividad y regresin del desarro
llo, y no slo se tratan con restriccin de fenilalanina en la dieta,
sino tam bin con com plem ento de la dieta con la 8 H4, d o p a y
5-hdroxltriptfann.
feocetanas acumuladas
en ai plasma y ia orina
cuando {Fe} >1.2 mmol/L
5-bidroxtrtotfano
qBH?
Dihidropteridtna
raductasa
FIGURA 2-6 Metabolismo normal y anormal de te fenaianina. La tetrahidrobiopterina (%HA) es un cofactor para Ifenaianina hidroxilasa. tirosina
- droxiiase y triptfano hidroxilasa. En consecuencia, los defectos de la biosintesi* de BH4 o su metabolismo se traducen en fracaso de las tres
âcciones de hidroxilacin. La falta de hidroxiiacin de fenilalanina tiene efectos fenetfpicos debido a acumulacin de sustrato, pero la falta de
- droxilacin de tirosina o de triptfano tiene efectos fenotipkos como resultado de deficiencia de producto terminal. (6-PTS,
: -piruvoHtetrahidrobiopterina sintetasa; qBH2, qulnonoide dihidrobiopterlna.,)
16
C A P IT U L O 2
E nferm edad gentica
Principios genticos
La fenicetonuria es una de varias enferm edades m endefianas
que tien en u n a incidencia relativam ente alta; otra s son la fibrosi< quistica, d istrofia m uscular de D uchenne, neurofibroroatosis
tip o i y anem ia de clulas fe teiform es (cuadro 2 2), Estas e n
ferm edades n o co m p arten una caracterstica nica; algunas son
recesivas, o tra s do m in an tes, autonmicas, ligadas a X, y algunas
son tata es en etapas tem pranas de la niez, pero otras tienen
m uy po co efecto sobre a reproduccin (y la tran sm isi n de ge
nes im itantes hacia generaciones subsiguientes). F.n realidad* la
incidencia de un a enferm edad m endeliana est determ inada por
u n equilibrio d e factores, entre ellos el ndice al cual o curren
nuevas m utaciones y la probabilidad de que u n individuo de uno
u o tro sexo q ue p o rta u n a m utacin ia tra n sm ita a su descen
dencia. Fsta ltim a caracterstica la probabilidad, com parada
con la poblacin general, de tra n sm itir los genes propios hacia la
generacin siguiente se den o m in a aptitud. La aptitud reduci
da que se observa en m uchas enferm edades geneticas, com o ia
distrofia m u scu lar de D uchenne o la neurofibm m atosis tip o I
se equilibra con un n d ice de m utaciones nuevas apreciable, de
m odo q ue la incidencia de la enferm edad perm anece constante
en generaciones sucesivas.
Para enferm edades recesivas, com o la e n ik e to n u rts o la a n e
m ia de clulas fak ifo rm es ( o enferm edades recesivas ligadas a X,
com o la distrofia m u scu lar de Duchenne) o tro factor que puede
influir sobre ia incidencia d e la enferm edad es el hecho de si los
p o rtadores heterocigotos experim entan u n a ventaja o desventaja
selectiva en com paracin can pacientes no m ulantes hom ocigo
tos. Por ejemplo, la incidencia relativam ente alta de anem ia de
clulas fak ifo rm es en sujetos de ascendencia e n Africa occiden
tal se d ebe en p arte a la ventaba heteroegtica. que confiere re
sistencia al paludism o. Debido a que la s efectos perjudiciales de
la hom o d g o sidad p ara el alelo de la hem oglobina B fa k iform e
(HBBS) se eq u ilib ran por los efectos benficos de la heterocigosidad. In frecuencia general del alelo HBBS ha aum entado con el
tiem po en poblaciones donde el paludism o es endm ico.
Un factor final que puede co ntribuir a la incidencia alta de
u n a en ferm edad m endeliana es la deriva gentica, que se refie
re a la fluctuacin de Jas frecuencias de gen debido a m uestreo
aleatorio en m uchas generaciones. La fluctuacin es m ayor en
poblaciones m u y pequeas. Un fenm eno relacionado es el efec
to de fundador, que sucede cu a n d o una poblacin fundada por
un p eq u e o n m e ro d e ancestros tiene, p o r azar, una frecuen
cia alta d e u n a m utacin perjudicial. Un efecto de fundador y
la deriva gentica pueden o perar juntos para producir cam bios
g randes de la incidencia de enferm edades m endeliaiias. esp e
cialm ente en poblaciones pequeas fu ndadas por u n pequeo
nm ero de ancestros.
En el caso de la fenicetonuria, ia ap titu d de los afectados ha
sido h asta hace poco muy baja y las m utaciones nuevas son en
extrem o raras; no obstante, estudios genticos de poblacin pro
porcionan evidencia ta n to p ira un efecto de fu n dador com o para
ventaja heterocigtca.
La fenicetonuria tam bin es representativa de una clase de
enferm edades m endelianas para las cuales se estn haciendo es
flierzos p o r crear terapia gnica, com o hem ofilia y deficiencia
de o rn ltin a tra n sc arb a m i lasa. U n profundo en tendim iento de la
fisiopatologia de estas enferm edades es un prerrequisito im p o r
ta n te p ara la creacin d e tratam ien to s. C ada u n a de estas enfer

m edades se produce p o r p rdida de funcin para una enzimi
expresada de m an era especfica en el hgado; en consecuencia
los intentos por su m in istrar u n gen norm al a los sujetos afectado*
se han enfocado en estrategias p ara expresar el gen en hepato
citos. Sin em bargo, com o o cu rre para la hiperfeniialantnem ln
benigna, los individuos! con actividad enzim atica muy baja sor
norm ales en clnica y, por ende, p o d ra lograrse terapia gnie*
exitosa al expresar el gen blanco en slo u n a pequea proporcit
d e clulas hepticas.
PUNTO DE CONTROL
Cules son los defectos primados en ia fenicetonuria?
Por que !a modificacin de la dieta es un tratam iento nw
nos que satisfactorio de esta enfermedad?
Explique cm o ias estrategias de dieteterapia para error**
congrcitos del metabolismo depeneten de si la ftsiopa
toioga incluye acumulacin de sustrato o deficiencia d*
producto terminal.
Explique el fenm eno d e fenicetonuria materna.
sn d r o m e d i r et r a s o m en tal
RELACIONADO CON X FRAGIL
liste sndrom e origina una com binacin de caractersticas fe no

tpicas que afectan el SNC, los testculos y el esqueletd el. r ihmj
Estas caractersticas se reconocieron com o una entidad clmU
separada hace m s de 50 anos. Durante ef decenio de 1970 v
cre u n anlisis de laboratorio p ara e? sndrom e, cu ando se re
conocio que la m ayora de los afectados m uestra una anormal!
dad citogentica dei crom osom a X: fracaso de la regin entre la
bandas Xq27 y Xq28 p ara condensarse en m etalase. En luâr d
eso, esta regin aparece en el m icroscopio com o una constrlccli
delgada que queda sujeta a ro tu ra d u ran te Ja preparacin, lo qu
explica la designacin X frgil, l.os avances en el transcurr
del decenio pasado han ayudado a ex p licar ta n to la presee ia de
sitio frgil com o el m odelo singular de herencia mostrado po
el sndrom e. En algunos aspectos, el sn d ro m e de retraso m ent
relacionado con X frgil es sim ilar a o tra s enferm edades genti
cas causadas por m utaciones ligadas a X: los varones afectado
tienen afeccin ms grave que las m ujeres y la enferm edad nun
ca se transm ite de p ad re a hijo. Em pero, el sndrome rompe l->
reglas de la transm isin m endeliana p o r cu an to al m enos 20*
de los varones portadores no m anifiesta signos del mismo. I .
hijas d e estos varones n o p en etran tes pero transm isores *oi
no p enetrantes pero producen descendencia afectada, varones
m ujeres, con frecuencia cercana a las expectativas mendeliana
(% . 2 7). A proxim adam ente u n a tercera p arte de las portado
ras (aquellas con u n crom osom a X n orm al y uno anormal
m u estra retraso m ental im portante. Estas caractersticas p o n
com unes del sndrom e se explicaron cuando la regin sube rom o
sm ica que abarca el sitio frgil se aisl y se m o str que contleiv
u n segm ento en el cual la secuencia d e triplete CG G se repel*
m uchas veces: (CGG)n. El n m ero de repeticiones de tripete* e
C A PTULO 2
Enfermedad gentica
i7
FIGURA 2*7 Probabilidad de sndrome de retraso menta! relacionado con Xfrgil en un rbol genealgico artificial. Los porcentajes mostrados
ndican ia probabilidad de manifestacin clnica de acuerdo con la posicin en el rbol genealgico. Dado que los individuos que portan ei cromo
soma Xanormal tienen 50% de probabilidad de transmitido a su descendencia, la penetrando es de! doble de los valores mostrados, ta penetrancia
aumenta contada generacin sucesiva debido a la expansin progresiva de un elemento de repeticin de triplete {vase el texto). La expansin
depende de ia herencia materna d d alelo anormal* de sta manera, las hijas de varones transmisores normales (indicados con una T en 11-4) son no
cendrantes. Las mujeres portadoras obligadas se indican con un punto central. <Redfbjd. con autorizado*, de Nassbaum Rt Leibett*r OH. Prace x syndrome:
./niqs*> mutafion in m an ftrsnu fievCeftet. 1986;JQriaft)
muy poliinrko, pero en circunstancias norm ales es de menos

de 60. Un tam ao de repeticin entre 60 y 200 no produce un
fenotipo clnico o u n sitio frgil citogpntko, pero es inestable y
est sujeto a amplificacin adicional, lo que lleva a caractersti
cas tpicas de! sndrom e (figs. 2-8 y 2-9).
Xq27.3
Genotipo
teiaCpG
...(CGGk...
mRNA de FMR-
No muante
(Xactivo
No roeMada
n a 30 25
Expresad
Me muan!
(X inactivo)
Metada
n*325
No expresado
Premutacin
No metada
55 < n 200
Expresado
Mutacin
completa
Mediada
n > 200
No expresado
tGURA 2-8 Gentica molecular def sndrome de retraso mental

siatonado con Xfrgil. 8 sitio frgil citogentSco en Xq2?.3 est
otalzado cerca de una regin de DMA pequea que contiene una isla
Ct (vase ei texto) y el gen FMfl. Dentro de a regin no traducida
del gen FMR1 se halla un segmento inestable de 0NA 5~iCGG)n-3'
peitivo. 1cuadro muestra el estado de melilaetn de ia isla tpG, ei
tamao de ia repeticin de tpletes y si el mRNA que codifica para FMRT
te expresa dependiendo dei genotipo del cromosoma X. Ntese que
ai cromosoma X inactivo en mujeres no mutantes tiene una Isla CpG
-enfada y no expresa el mRNA que codifica para FMRi.Ei estado
z* Tietiiacin y expresin de (-MR! en alelos de premutadn y de mutason completa $e aplican a varones y al cromosoma Xactivo de mujeres.
>35 telos de premutacin y de mutacin completa en el cromosoma X
nactivo de mujeres muestran metacin de la isla CpG y no expresan ei
nRNAque codifica para FMRi.
El sndrome de retraso m ental relacionado con X frgil por lo ge

neral se reconoce en nios del sexo m asculino afectados debido
a retraso manifiesto del desarrollo hacia ios uno a dos aos de
edad, hiperextensibilidad de las articulaciones pequeas, hipotom a leve y un antecedente fam iliar de retraso m ental en varones
em parentados con la madre. Las mujeres afectadas regularmente
tienen retraso m ental leve o slo problemas sutiles de la capaci
dad visual y espacial, y la enferm edad puede no ser evidente o no
diagnosticarse sino hasta que se sospecha despus de identifica
cin de un pariente varn afectado. A finales de la niez o princi
pos de la adolescencia k>s varones afectados empiezan a m ostrar
testculos grandes y una facies tpica, que com prende rasgos un
p o to toscos, pabellones auriculares grandes, frente y m andbula
prominentes, cara larga y macrocefalia relativa (considerada e
relacin con la estatura), fcl sndrome es en extrem o frecuente y
afecta a alrededor de 1:1 500 a 1:1000 varones. La mayora de los
varones afectados son hijos de mujeres afectadas o que portan la
prem utadn, y no hay casos bien reconocidos de premutaciones
nuevas en varones o mujeres.
La herencia del sndrom e m uestra varias caractersticas poco
com unes y a m enudo se describe en trm inos de cifras de ries
go emprico (ig. 2-7). En p articular Ja probabilidad de que un
18
C A PT U L O 2
Varones transmisores
Premutacin
(padre)
Enferm edad gentica

Moeres portadoras
Mutacin compie!
Premutacin
{madra}
C apftrm atogneste
t
Oognesis
Premutacin
(todas as hijas)
Premutacin
expedida
(madre'}
}
O o g n esis
Mutacin completa
(hijo a hija)
(hijo o hija)
(Hijas)
Fenotipo
FMfi
f K3U8A 2-9 Transmisin y ampiteaein de la repeticin de tnptetes

de retraso menta! relacionado con Xfrgil, tas flechas gruesas muestran
expansin de ia repeticin de tripletss, que se creo ocurren de modo
posdgtico fuego de que la premutacin o (a mutacin completa se
transmite por medio de ia ifaa germina! femenina. Las flechas puntea
das representan las posibles consecuencias fenotpicas. Las hijas con ia
mutacin completa pueden no eapfesa el fenotipo de retraso mental
relacionado con X frgi. dependiendo de ia proporcin de clulas en las
cuates ei alelo muante se encuentra en el cromosoma X inactivo,
(edifeujad* de Tarietoft JC, Sal RA.Motoctlitir genstic advanc^s t frgil*? Xsyndrome
JPffdiair. W3;122:1694
individuo que p o rta un crom osom a anorm al manifieste carac

tersticas clnicas depende del nm ero de generacin a tr a
vs de las cuaes el crom osom a anorm al se ha transm itido y el
sexo del progenitor que lo transm ite. Por ejemplo, los varones
transm isores no penetrantes tienden a encontrarse en a mism a
herm andad entre s y co n mujeres portadoras no penetrantes.
Esto se refleja en concentraciones de riesgo bajas para herm anos
y herm anas de varones transm isores: 9 y 5%, respectivam ente,
en com paracin con 40 y 16% para sus nietos y nietas maternos.
Esta ltim a observacin, en la cual la penetra ocia o expresividad
(o ambas) de na enferm edad gentica parece increm entarse en
generaciones sucesivas, a veces se llama de m odo ms general
an ticip aci n gentica.
La anticipacin gentica en el sndrom e de retraso m ental re
lacionado con X rgil se origina por expansin progresiva de la
repeticin de tripletes. O curre un fenm eno sim ilar en varios
trastornos neurodegenerativos, com o la enferm edad de Huntinglo y 5a ataxia espinocerebekm (es decir, los nietos tienen
afeccin m s grave que los abuelos). Los trastornos neurodege
nerativos se originan por produccin de protenas anorm ales;
el retraso m ental relacionado con X frgil depende de falta de
produccin de una protem a n o rm a l Si bien Jos m ecanism os bio
qum icos son diferentes, las causas m oleculares subyacentes de
anticipacin gentica son idnticas, e incluyes expansin progresiva d e una repeticin de tripletes inestable.
Adems de expansin de repeticin de tripletes, la anticipa
cin gentica puede producirse por sesgo de averiguacin, que
se origina cuando una enferm edad leve o expresada de manera
variable es diagnosticada por vez prim era en nietos ci un r
bol genealgico de tres generaciones; se reconoce entonces con
facilidad en herm anos de los nietos que estn disponibles para
examen y prctica de pruebas. En contraste con la anticipacin
gentica causada por expansin de una repeticin de tripletes,
la anticipacin causada por sesgo de averiguacin perjudica ia
penetrancia aparente ms que la real.
Fisopatotoga
La amplificacin de ia repeticin (CGG>n en ei sitio fraXq27J
afecta tanto la Mutilacin com o h expresin del gen FM Rl. Este
gen ye! P N A inestable del cual depende ia expansin se aislaron
con base en su proxim idad ai sitio frgil togentico en Xq27. V
FM Rl codifica para una protena de unin a RNA que regula la
traduccin de molculas de inRNA que portan una secuencia
caracterstica en la cual cuatro residuos guanina pueden formar
enlaces intram oleculares*una llamada estructura d cuarteto G.
La repeticin (CGG)n est localizada en la regin no traduel
da 5 ' del gen FM Rl ( % 2 8). Este segm ento es de longitud muy
variable; ei nm ero de repeticiones, n. es igual a aproximada
mente 30 25 en sujetos que no estn afectados p o r el sndrom e
de retraso mental relacionado con X frgil ni son portadores del
mismo. En varones transm isores y en portadoras n o afectada,
el nm ero de repeticiones por lo general es de 70 a 100. lis no
torio q u e los telos con menos d e 50 repeticiones son muy es
tables y casi siempe se transm iten sin un cambio del nm ero
de repeticiones. C on todo, los alelos con 55 o ms repeticiones
son inestables y suelen m ostrar expansin luego de transmisin
m aterna; se dice que estos individuos portan una premutacin
A unque los portadores de prem utacin no presentan un sfndro
me de retraso mental relacionado con X frgil tpico, los estudios
indican que las po rtad o ras de ia prem utacin muestran una in
cidencia de 20% de insuficiencia o v rici prematura, micntrna
que los varones portadores de prem utacin tienen aumento del
riesgo de un sndrom e de temblor/ataxia, F.ft am bos casos, c
probable que ei m ecanism o se explique po r expansin somtica
de la prem utacin (vase ms adelante). Ei grado de expansin
se relaciona con fi nm ero de repeticiones; los alelos de premu
tacin con un nm ero de repeticiones de m enos de 60 rara vt*
se am plifican basta una m utacin completa, pero los alelos de
prem utacin con u n nm ero de repeticiones de ms de 90 gene
ram ente se am plifican hasta u n a mutacin com pleta. El nm ero
de repeticiones en la m utacin completa observado tanto cu
varones com o en mujeres afectados siempre es de ms de 200,
pero por lo general es heterogneo, o que sugiere que una ve/
alcanzado este um bral a m enudo sucede a m plifkacin adicional
en clulas somticas.
La expansin tfesde una prem utacin hasta una mutacin
com pleta tiene dos efectos im portantes: la transcripcin del #en
FM Rl cesa y e DNA que rodea el sitio de inicio de a tranicrip
ein del gen FMR l queda metilado. El fenotipo clnico es causado
por fracaso de la produccin de FM Rl; adems, la mediacin del
DMA circundante tiene inferencias im portantes para el diagnn
tico molecular. La instilacin ocurre en una denom inada isla
CpG, un segmento de varios cientos de pares ce bases justo lo
rrente arriba d d sitio de inicio de ia transcripcin de FMRl que
contiene una frecuencia alta de dinucletidos 5 -C G -3 ' en com
paracin con el resto del genoma. La m ediacin de ia isla CpG y
a expansin de la repeticin de tripletes pueden detectarse con
facilidad con tcnicas de biologa molecular, que son la base de
las pruebas diagnsticas do uso frecuente para sujetos en riesgo.
Principios genticos
Adems de a tendencia de los alelos de prem utacin (CGG)
a pasar por amplificaciones de longitud adicionales, la genti
ca m olecular del sndrom e de retraso m ental relacionado con
C A PIT U L O 2
\ frgil m uestra v a ria s caractersticas poco com unes. Com o se
escribi, cada in d iv id u o con afeccin fenotpica po rta un a m u
tacin com pleta d efin id a p o r un n m ero de repeticiones de m s
e 200.. pero ei n m e ro preciso de repeticiones m uestra conside
rle h eterogeneidad <*n diferentes clulas y tejidos.
,
Las pruebas diagnsticas para el nm ero de repeticiones CGG
eguiarraente se efec t an en cerca de i ' lnfodtos tom ados a
p artir de una p eq u e a ca ntidad de sangre perifrica. Hn pacientes
que p ortan un n m e ro de repeticiones de menos de 50 cada una
de las 10' clulas tie n e el m ism o nm ero de repeticiones. A un as,
en varones o m ujeres con afeccin fenotpica (es decir, aquellos
con u n nm ero de repeticiones de ms de 200} m uchas de las 10'
clulas pueden te n e r un nm ero de repeticiones diferente. Esta
situacin, que suele designarse mosaicismo somtico, indica
que p o r lo m enos p a r te de la am plificacin es pmcigtics, lo cue
dignifica que sucede e n clulas del em brin en desarrollo despus
d la fecundacin. A dem s de la metiacin de DNA relacionada
con u n gen FM R a n o rm a l, la m etiacin de muchos genes es
u n proceso norm al d u ra n te el desarrollo y a diferenciacin, que
ayuda a regular ia expresin de gen. Las clulas en las cuales un
gen p articular no d e b e expresarse a m enudo detienen ia expre
sin de ese gen m e d ian te metiacin. Por ejemplo, la globina slo
uebe expresarse en retic ulocitos, la albm ina en hcpatocitos y
ia insulina en ias c lu las B pancreticas. En el transcurso de ia
gametognesis. e in m ed iatam en te despus de la fecundacin,
modelos especficos de m etiacin tpicos de clulas diferencia
das se borran, n ic am en te para restablecerse en el desarrollo fe
tal. De este m odo, la m etiacin proporciona un cambio reversible
de la estructura de g e n que puede heredarse durante la m itoss de
clulas diferenciadas pero que se borran durante la meiosis y el
desarrollo te m p ran o . Este tipo de alteracin un cam bio feno' 5pico hereditario q u e no est determ inado por la secuencia de
DNA se den o m ina, am pliam ente epigentico.
El anlisis de rb o les genealgicos de sndrom e de retraso
mental relacionado con X frgil revea que uno de los factores
ms im portantes q u e influye sobre el hecho de si un alelo de
prem utacin est s u je to a expansin poscigotica es el sexo del
progenitor q ue tra n sm ite el alelo de prem utacin (iigs. 2-7 y 2-9).
C om o se com ent, u n alelo de prem utacin transm itido p o r una
mujer se expande h as! una m utacin com pleta con una proba*
rd id a d p ro p o rcio n al a la longitud de la prem utacin. Los aleles
de prem utacin cox\ un nm ero de repeticiones entre 52 y 60
rara vez se ex p a n d e n hasta una m utacin com pleta, y los que
tienen un nm ero d e repeticiones de ms de 90 casi siem pre se
expanden. En c o n traste, u n alelo de prem utacin transm itido
por un varn rara v ez se expande, si es que lo hace, hasta una
m utacin com pleta, independientem ente de h longitud del n
m ero de repeticiones.
La nocin de q u t tos aelos de la m ism a secuencia de DNA
pueden c o m p o rta rs e de m anera muy diferente dependiendo del
sexo del progenitor q u e los transm iti est estrecham ente rela
cionada con el co n c e p to de impronta gamtica. que se usa para
describir la situ a ci n que o cu rre cuando la expresin de un gen
p articu lar depende c k i sexo del progenitor que lo transm iti. La
im pronta g a m e t o a c ta a un puado de genes involucrados en
el crecim iento fetal o placentario, entre ellos los que codifican
para el factor de cre c im ie n to parecido a la insulina 2 (IGF2) y el
receptor de IGF tip o 2 (IGF2R); po r ejemplo, el gen IGF2 slo se
expresa en el crom osom a derivado del padre, m ientras que en al
Enferm edad gentica
19
gunos individuos el gen IGF2R nicam ente se expresa en el cro

m osom a derivado de la m adre. Los m ecanism os de a im pronta
gamtica dependen de modificaciones bioqum icas del crom o
som a que suceden en el tran scu rso de la gametognesis; estas
modificaciones no afectan la secuencia de DNA real, sino que
se transm iten de modo estable en cierto nm ero de divisiones
celulares (esto es, son epigentcas y contribuyen a la patogenia
de ciertos tipos de cncer).
PUNTO OE CONTROL
Explique por qu el sndrome de retraso menta! retado
pjado con X frgil muestra un modelo d e herencia poco
comn.
Qu es anticipacin gentica? Mencione dos explicacio
nes para etia,
Qu es un cambia epigentico?
NEUROPATA PTICA HEREDITARIA DE

LEBER, ENCEFALOPATA MiTOCONDRIAL
CON FIBRAS ROJAS RASGADAS Y OTRAS
ENFERMEDADES MITOCQNDRIALES
En casi todas las clulas del organism o la tarca indispensable
de convertir nutrientes en energa se lleva a cabo en las mitocondias, organelos sufocehares om nipresentes con su propio
genoma y reglas singulares de expresin de gen. A p artir del
decenio pasado los defectos de la funcin m itocondrial se han
reconocido cada vez m s com o im portantes causas de enferm e
dades en seres hum anos, desde afecciones poco frecuentes cuyo
estudio ha llevado a u n a com prensin ms profunda de los me
canism os fisiopatolgicos, hasta enferm edades frecuentes, com o
la diabetes y la sordera. Por un lado, las consecuencias de ia fu n
cin m itocondrial defectuosa son predecibles e ineepecificas.
La incapacidad para generar suficiente trifosfato de adenosina
(ATP) conduce a acum ulacin de cido lctico, debilidad y, a la
postre, a m uerte celular. De cualquier m odo, incluso la m itocondria contiene mltiples genom as m itocondriales; cada clula
contiene m ltiples m itocondrias; los requerim ientos de produc
cin de energa varan de u n tejido a o tro y, lo que tiene .mayor
im portancia, las m utaciones en el DNA m itocondrial slo afec
ta n a una fraccin de los genum as m itocondriales dentro de un
individuo dado. D ebido a estas caractersticas, los defectos de la
funcin m itocondrial se presentan en clnica con sntom as y sig
nos que son tanto especficos com o proteicos: ms an, el DNA
m itocondrial se tran sm ite p o r medio de los vulos, pero no por
los esperm atozoides, lo que da pie a un m odelo de herencia sin
g ular y caracterstico.
D escrita por vez p rim era p o r u n m dico alem n en 1871, la neu
ropata ptica hereditaria d e Leber (LHON) se presenta com o
prdida indolora, bilateral, de la visin, que ocurre en adultos j
venes. con m ayor frecuencia en varones. La prdida de la visin
20
C A PT U L O 2
Enferm edad gentica
puede ser repentina y com pleta o subaguda y progresiva; avanza

desde escotom as centrales hasta ceguera a! cabo de u n o a des
aos, y por lo general afecta arabos ojos en el transcurso de u n a
a dos meses. La enferm edad en ocasiones m uestra vinculo con
datos neurolgicos, entre ellos ataxia, d isartria o sntom as de
enferm edad desmie.limz.3nte, y puede relacionarse tam bin con
anorm alidades de la conduccin cardiaca. El exam en oftalm o
lgico m uestra telangiectasias per ipapi lares, m icroangiopatia y
tortuosidad vascular; en pacientes con datos neurolgicos (y en
algunos sin ellos) ios estudios de im genes de SNC pueden reve
lar anorm alidades de los ganglios basales y dei cuerdo estriado.
A diferencia d e la LHON. la encefalopata m itocondriai -con
libras rojas rasgadas (MF.RRF) se reconoci com o una entidad
clnte-a separada en fecha relativam ente reciente. Los sntom as
de presentacin generalm ente son contracciones m usculares espasm dicas peridicas y debilidad esqueltica progresiva,, pero
el inicio y la gravedad de los sntom as son variables. El t rm i
no fibras rojas rasgadas se reicre al aspecto histolgico del
msculo de los afectados, en el cual se acum ulan y agregan mitocondrias anorm ales en fibras m usculares individuales. O tros
sntom as pueden com prender prdida auditiva neurosensorial
ataxia, cardiom iopatia y demencia.
Rsiopatologa
La m aquinaria productora de energa central de las m itocondrias, ios complejos I a V de la cadena de tran sp o rte de electro
nes, contienen alrededor de 90 polipptidos. Casi todos estn
codificados por el genom a nuclear y, al igual que las protenas
requeridas para la replic&cin. transcripcin y traduccin del
genom a m itocondriai, se im portan hacia las m iioeoadrias des
pus de la traduccin. E genom a m itocondriai mism o (m t DMA)
t iene 16 569 pb de longit ud y codifica para 13 polipptidos que se
transcriben y traducen en las m itocondrias; el mtDNA tam bin
codifica para RNA ribosm ico m itocondriai y 22 especies de
t RNAfm itocondrial. Los complejos I, III, IV y V de la cadena
de tran sp o rte de electrones contienen subunidades codificadas
tan to por m tDNA com o por el genom a nuclear, m ientras que las
protenas que form an el complejo II se codifican en su totalidad
en el genom a nuclear.
1.a LHON y la MERRF se producen por m utaciones en el
m tDNA; la LHON depende de m utaciones en un com ponente de
la cadena de tran sp o rte de electrones, m ientras que la MERRF
sobreviene p o r m utaciones del tRNA m itocondriai, por lo ge
neral del tR N A Lys. Asi, desde una perspectiva bioqum ica, la
LHON se origina p o r u n a incapacidad especfica para generar
ATP, m ientras qu e la MERRF por un defecto general en la sn
tesis d e protem a m itocondriai De cualquier utiera, no se en
tienden por com pleto ios mecanism os fisopatoigicos que llevan
desde funcin m itocondriai defectuosa hasta anorm alidades de
rgano especfico. En general los sistem as afectados por enfer
m edades m itocondraks son aquellos en los cuales la produc
cin de ATP tiene un papel fundam ental, com o el msculo
esqueltico y el sistem a nervioso central. Adems, los defectos del
tran sp o rte de electrones pueden d ar por resultado produccin
excesiva de radicales libres txicos, lo que lleva a dao oxidativo
y m uerte celular, y puede contribuir a dem encia vinculada con
la edad. Por ltim o, varas protenas que en circunstancias n o r
males residen d en tro de las m itocondrias son clave en el control
de la apoptosis; de este modo, fas anorm alidades prim arias de 1

integridad m itocondriai pueden co ntribuir tan to a enfermedad
ai reducir k produccin de energa com o increm entar la m uertt
celular program ada.
Principio* genticos
Para protenas m itocondriaies codificadas p o r el genoma mi
d e a r e im portadas haca, las m itocondrias luego de la traduccin,
los defectos que orig in an enferm edad se heredan de una mane
ra m endefana tpica. No obstante, el m tDN A se transm ite por
vulo, no p o r el esperm atozoide, debido en p arte a que el vulo
contiene m s de 1 000 veces ms molculas d e mtDNA que el
esperm atozoide. Por consiguiente., enferm edades como LHON y
MERRF causadas p o r defectos del mtDNA m uestran u n modelo
caracterstico de herencia m aterna $Sg. 2-10} en el cual toda la
descendencia de u n a m ujer afectada tiene riesgo, pero los varo
nes afectados nunca transm iten ia enferm edad,
U na segunda caracterstica singular de las enfermedad*
causadas por m utaciones en e mtDNA es la naturaleza moialcu
d e la m utacin d en tro de clulas individuales. Tpicamente, un*
clula nica contiene 10 a 100 molculas de mtDNA separad.;
en e caso de una m utacin del m tDN A , slo una fraccin de la*,
molculas porta la m utacin, una situacin denom inada helero
plasmia. La m agnitud de la heteroplasm ia puede variar ip u d m
entre diferentes sujetos y tejidos; ms an, una clula germ inal
prim ordial fem enina con una m ezcla de molculas de mtDNA
norm ales y m utadas puede tran sm itir diferentes proporcione
hacia vulos hija (ftg. 2- H ), Tanto para LHON com o para M KK RI
las cifras de m tDN A m atan te pueden variar desde aproxim ada
m ente 50% hasta alrededor de 90%; en general, la gravedad de la
enferm edad se correlaciona con el grado de heteroplasmia.
U n principio final que se desprende de la fisiopalologa de las
enferm edades m itocondriales es la interaccin gentica entre
ios genom as nuclear y m itocondriai. U no de los mejores ejem
pos e la diferencia de sexo en la LHON, que afecta cuatro
cinco veces ms varones que mujeres. Esta observacin sugiere
que tal vez haya u n en en el crom osom a X que m odifica la gra
Ceguera
r"
i Prdida de a audicin
FIGURA 2*10 Herencia maternas Un rbol genealgico idealizado

que ilustra la herencia materna que sucede en enfermedad causada
por mutaciones en el DNA mitocondriai. Las madres transmiten a toda
su descendencia el mtDNA motado, no asi los padres. La expresividad
variable y la penetrancia disminuida son una consecuencia de
diferentes magnitudes de heteroplasmia.
C A PT U L O 2
mutante
Enferm edad gentica
21
o o o 0 o-
PHÎ
( 3 mtDNA normal
O O o O;
Hgado
Corazn
Cambio
. Clulas cjemwoales
FIGURA 2 11 Hfteropksroia y expresividad variable. La fraccin de molculas de mtONA mutadas dentro de una clula est determinada por un
combinacin deajsar y seleccin en el mbito celular durante el desarrollo embrionario. U s tejidos de adulto son mosaicos para clulas con distintas
fracciones de molculas de mtDNA mutadas, (o que ayuda a explicar por qu la dsfuncin mitocondrisf puede producir diferentes fenotipos y
gravedad variable.
vedad de u n a m utacin de tR N A *^ m itocondrial, y subraya la

observacin de que, a u n cuando e mtDKA m ism o codifica para
un g ru p o de com ponentes m itocondriates cave, el genom a nu
clear codifica para casi toda las protenas m ilocondm lcs.
SNDROME d e DOWN
Las caractersticas clnicas del sndrom e de Down se describie
ron hace ms de un siglo. Si bien ia causa subyacente u n a copia
adiciona] del crom osom a 21 se ha conocido durante m s de
cuatro decenios, la secuencia de DNA casi com pleta de! crom o
soma 21 aproxim adam ente 33 546 36 pares de bases slo
se determ in hace cu a tro aos y la relacin entre genotipo y
fenotipo apenas est em pezando a entenderse. El sndrom e de
Down es am pliam ente representativo de enfermedades aneuploides o aquellas producidas por una desviacin desde el nm ero
total norm al de crom osom as (euploida), El crom osom a 21. que
contiene poco m enos d e 2% dei genom a total, es uno de ios autosomas a c ro c n trk o s (los otros son e! 13, 14, 15 y 22), lo que
significa u n o en el cual casi todo el DNA yace en un lado dei
centrm ero. En g en e ra l la aneuploida puede afectar parle de

un autosom a o crom osom a sexual, o la totalidad del mism o. La
m ayora de los pacientes con sndrom e de Down tiene 47 crom o
somas (o sea, un. crom osom a 21 extra o n s o m a 21) y son hijos
de progenitores que tienen cariotipo n o rm a l fcste tif>o de a n e u
ploida regularm ente se origina p o r n o d isy u n ci n en el tra n s
curso de ia segregacin meitsca, lo que significa fracaso de dos
crom osom as homlogos para separarse (desunirse) u n o de otro
en ia anaase. En contraste, las enferm edades aneuploides que
afectan parte de un autosom a o crom osom a sexual deben in
volucrar en algn m om ento rotura y recuperacin de la unin
de DNA. Los reordenam ientos de DNA son u n a causa po co fre
cuente pero im portan te d e sindrom e de Down, y p o r lo general
son evidentes com o u n cariotipo con 46 crom osom a e n el cual
un crom osom a 21 est fusionado m ediante su centrm ero a otro
crom osom a acrocntrico. Este crom osom a an o rm al se describe
com o una tra n slo caci n ro b erso m an a, y a veces puede he
redarse a p artir de u n progenitor portador (fig. 2-12). De este
modo, el sndrom e d e D ow n puede originarse p o r diversas an o r
malidades cariotipicas que tienen en com n u n aum ento de 50%
de Ja dosis d e gen para casi iodos tos genes en el crom osom a 21.
22
C A PT U L O 2
Enferm edad gentica
P&UftA 212 Mecanismos que conducen ai sndrome de Down. Un rbol genealgico en el cust ia madre es norma! desd el punto ce vista
fenotplco pero es una portadora equilibrada de una transfocacin robemcnana 14;2t. EHa transmite tanto e) cromosoma que tiene la transiocarln
corno un cromosoma 21 normal a su hijo, quien tambin hereda un cromosoma 21 normal de su padre. Tres copias def cromosoma 21 en el hijo dan
por resultad sndrome de Down. (Reesibujada de Thompson MWet ai, C/wt:/m Medicine, 7th t. Saun<Js. 200?
El sndrom e de Down sucede en alrededor d e uno d cada 700
nacidos vivos y explica aproxim adam ente u n a tercera parte de
los casos de retraso m ental. La probabilidad de concebir un hijo
con sndrom e de D ow n m uestra vnculo exponencial con edad
m aterna creciente. Sin embargo en program as de deteccin casi
todos los em barazos afectados con sndrom e de Down se en
cuen tran en em barazadas de m s de 33 aos de edad (% . 2 U).
Este hlch o , com binado con la relacin inversa entre la edad, m a
tern a y el ndice de nacim iento general, significa, qu e ia mayora
de los nios con sndrom e de Down ahora son hijos de mujeres de
m enos de 35 aos de edad. La enferm edad generalm ente se
sospecha durante el periodo perinatal con base en k presen
cia de rasgos faciales y dism ricos tpico, com o foraqucdalia,
epicanto, pabellones auriculares pequeos, pliegues palm ares
transversales e hipotona (cuadro 2-4). A lrededor d e 50% de los
nios afectados tiene defectos cardiacos congntos respecto a
los cuales se busca atencin m dica en el transcurso de! periodo
per i natal in m ediato debido a problemas ca rd iorrespirator kjs. La
fuerte sospecha de la enferm edad con base en los datos clnicos
p o r lo general se confirm a p o r medio de carior.ipo en d transcur
so de dos a tres dias.
M uchas anorm alidades menores y m ayores o curren con
frecuencia increm entada en el sndrom e de D ow n, aunque dos
enferm os afectados rara vez Tienen e m ism o conjunto de an o r
m alidades, y m uchas anorm alidades nicas pueden observarse
en individuos no afectados. P er ejemplo, la incidencia de un
pliegue p alm ar transverso en el sndrom e de D ow n es de aprxi
m adam ente 50%, 10 veces ms alta que la que se observa en la
poblacin general, pero ia m ayora de los individuos en quienes
los pliegues palm ares transversos son el nico daio poco com n
no tiene sindram e de Down o alguna otra enferm edad gentica,
Edad materna (artos)

FJGURA 2-T3 Relacin entre sndrome de Oowr* y edad materna
ta frecuencia de sndrome de Down se incrementa de manera
exponencial con ei aumento de ia edad materna. La frecuencia en la
amniocentess (smbolos azules) es ligeramente superior en lactante*
nacidos vivos smbolos negros) porque los abortos espontneos son
ms probables en fetos con sndrome de Down. (Dato* tomados d* Scrtvr
CRe ai. jed5tors. TheMetobolk and Moecuhr fases ofiritmited Qlseant, 8th od
McGrw-Mil!, 2001.)
C A P T U L O 2
C UADRO 2"4
Caractersticas ?enotpitas- d e ss trisoma 21
Cefscen'sSka
Fisuras paipebrsles inclinadas hada arriba
Frecuencia
32%
Piel excesiva en la parte posterior de! cuello
81%
Braqulcefalta
75%
Artteulacones Mperexeml&les
75%
Puente nasa} piano
88%
Separacin amplia entfe el primer y segundo

dedos de los pies
68%
Manos cortas y anchas
64%
Epicantos
59%
Oeto meique corto
58%
Dedo medique curvo hada dentro
57%
Manchas de Bushfteld (hip^pasta del tris)
56%
Pliegue palmar transverso
53%
Pabe5'n auricular debiado chipopisko
50%
Protrusin de la lengua
47%
Datos tornados de Scriver ORr, editora). The Aecmatc atid fA o fw b jr Bases of
infrertfedOisease, ?th ed. MpGfaw-Hill, 5395.
La evolucin natural de! sndrom e de D ow n d u ran te la niez

se caracteriza p rincipalm ente p o r retraso del desarrollo, retra
so d e crecim iento e m m unodekienca. El retraso de! desarrollo
regularm ente queda de m anifiesto hacia los tres a seis m eses de
edad com o fracaso para alcanzar pu n to s de referencia del d esa
rro llo apropiados p ara la edad, y afecta todos los aspectos de la
funcin m otora y cognitiva. El codicenle intelectual m ed io es de
30 a 70 y declina con la edad. Em pero, el grado de retraso m en
tal en adultos con sndrom e de Down vara considerablem ente, y
m uchos sujetos afectados pueden v ivir de m an era sem iindependiente. En g e n e ra l las habilidades cogntivas so n m s lim itadas
qu e el desem peo afectivo, y nicam ente u n a m in o ra de los
afectados m uestra deterioro grave. El retraso del crecim iento
lineal es m o d erado y la m ayora d e los adultos con sndrom e de
Dow n tien e estatura dos a tres desviaciones estn d ar p o r d eba
jo de la que se observa en ia poblacin general. En contraste, el
crecim iento respecto a peso en el sndrom e d e D ow n m uestra un
au m en to p roporcional leve en com paracin con el de la pobla
cin general, y la m ayora de los adultos con sndrom e de D ow n
tiene sobrepeso. A un cuando el increm ento de la susceptibilidad
a infecciones es un d ato clnico frecuente a todas las edades, no
se en tien d e bien lu n aturaleza de 1a an o rm alid ad subyacente y
pueden detectarse anorm alidades d e laboratorio en la in m u n i
dad ta n to hu m o ral com o celular,
U no de los datos clnicos m s prevalecientes y notorios del
sndrom e de D ow n inicio prem atu ro de enferm edad de Alzheim er n o es evidente sino hasta la adultez. M bien en adultos
con sndrom e de D ow n n o es d etecta b k en clnica dem encia m a
nifiesta, la incidencia de cam bios neuropatolgicos caractersti
cos placas seniles y m ara as neurofibrilares es de casi 100%
Enferm edad gentica
23
hacia los 35 aos de edad. Las principales causas de m orbilidad

en el sndrom e de D ow n son cardiopatia cangenita, infecciones
y leucemia. La esperanza de vida dep en d e en g ran m edida de la
presencia d e cardiopatia congnita; la supervivencia hasta los ID
y 30 aos d e edad es d e alrededor de 6 0 y 50%, respectivam ente,
para Individuos co n cardiopatia congnita, y d e alred ed o r de 85
y 80%, respectivam ente, p ara aquellos sin dicho padecim iento.
Fisiopatoioga
El advenim iento de m arcadores m oleculares p ara diferentes
porciones d el crom osom a 21* p roporcion considerable in fo r
m acin e n cu a n to a cu n d o y cm o el m aterial crom osm ico
adicional surge en el sn d ro m e de D ow n, y el H u m a n Genome
Project ha proporcio n ad o u na lista de alred ed o r de 230 genes
que se en cu en tran en el crom osom a 21, En contraste, se sabe
m ucho m enos acerca d e p o r qu la dosis de gen au m en tad a para
el crom osom a 21 debe p ro d u cir las caractersticas clnicas del
sndrom e de D own.
Para la trisom a 21 (47,XX-+2! o 47,XY*21), m arcadores citogenticos y m oleculares que d istinguen entre las copias materna
y paterna del crom osom a 21 pueden em plearse p ara d eterm inar
si el vulo o el esperm atozoide contribuy con la copia adicional
del crom osom a 21. N o hay diferencias clnicas obvias entre es
tos dos tipos de individuos con trisom a 21, lo que sugiere que la
im pronta gam tca n o tien e u n papel im p o rtan te en la patogenia
del sndrom e de Down. Si es posible d istin g u ir am bas copias del
crom osom a 21 portadas p o r cada progenitor, p o r lo general se
puede d eterm in ar si el evento de n o disyuncin que condujo a
u n gam eto an o rm al sucedi d u ran te la anafase de la meiosis 1
o meiosis II (tig. 2 14). Estudios com o stos m uestran que aproxi
m adam ente 75% d e los casos de trisom a 21 se pro d u ce por u n
crom osom a m aterno adicional, que alred ed o r de 75% de los even
tos de no disyuncin (tan to m aternos com o paternos) se produce
en la meiosis I y que los eventos de n o d isyuncin tan to m aternos
com o paternos se increm entan con la edad m atern a avanzada.
Se h an pro p u esto varias teoras p ara explicar p o r qu la in
cidencia de sndro m e de Down au m en ta con la ed ad m aterna
avanzada (ftg. - - B ) . I,a m ayor parte del d esarrollo de clulas
germ inales en las m ujeres se com pleta an tes del nacim iento; los
oocitos se detienen en la profase de la m eiosis I (estado de dictioteno) d u ran te el seg u n d o trim estre de la gestacin. Una pro
puesta sugiere que las ano rm alid ad es b ioqum icas que afectan la
capacidad de los crom osom as pareados p ara d esu n irse de m odo
norm al se acum ulan en estas clulas con el tiem p o y que, sin u na
fuente renovable de vulos nuevos, la p roporcin d e vulos que
pasa por no disyuncin se increm enta co n a edad m aterna. C on
todo, esta hiptesis no explica p o r qu el v nculo entre la inci
dencia de trisom a 21 y edad m aterna avanzada se sostiene para
eventos de no disyuncin p atern o s as com o m aternos.
O tra hiptesis propone que los cam bios estru ctu rales, h o r
m onales e in m u n ia rio s que o cu rren en ei te ro con la edad
avanzada suscitan u n am biente m enos capaz de rechazar u n
em brin con desarrollo anorm al. As. sera ms probable que el
tero de una m u jer de edad m s avanzada apoye u n em brin
con triso m a 21 h asta el trm in o in d ependientem ente d e cul
progenitor contrib u y con el crom osom a adicional. Esta h ipte
sis puede explicar p o r qu los errores d e no disy u n ci n paternos
aum entan con la edad m aterna avanzada. A un as, no explica
24
C A PT U L O 2
Enferm edad gentica
ni
Moreral
Meiosis M
No
La no disyuncin tiene diferentes consecuencias dependiendo de si ocurre en la meiosis I o la m*Josis H. 1 gameto anormal tiene
dos copias de un cromosoma particular. Cuando la no disyuncin sucede en ia meiosis I cada una de las raptas se origina a partir de un cromosoma
diferente; en cambio, cuando k no disyuncin ocurre en la meiosis cada una de las coplas se produce a partir del mismo cromosoma. El pollmor
fismo tanto citogentico como molecular puede usarse para determinar a etapa y e! progenitor en el cual sucedi la no disyuncin.
ton
f JGUftA 2-?4
sytorteattn. de Thompson MW ef a. iSentKS irt Medx.tn<?, fth ed. Sayntters. 007.)
por qu la incidencia de sndrom e de D ow n producido por reordenam ientos crom osm icos (vase m s adelante) no se in c re
m enta con la edad m aterna.
stas y o tras hiptesis no son m utuam ente excluyanles, y es
posible que una com binacin de factores sea la causa de la rela
cin efctre la incidencia de trtsom ia 21 y edad m aterna avanza
da. Varios factores am bientales y genticos se h a n considerado
com o posibles causas del sndrom e de Down entre d io s expo
sicin a cafena, alcohol, tabaco, radiacin, y la probabilidad de
p o rtar u n o o m s genes que predispondran a no disyuncin.
A unque es difcil excluir todas estas posibilidades de la conside
racin com o factores menores, no hay evidencia de que alguno
de estos factores participe en el sndrom e de Down.
H aber tenido hijos previos afectados por trisom a 21 no altera
de m anera significativa el riesgo de recurrencia de esta ltim a.
C om o quiera que sea, aproxim adam ente 5% de ios cariotipos de
sndrom e de Down tiene 46 crom osom as en lugar de 47, com o
resultado d e translocaciones robertsonianas que generalm ente
afectan el crom osom a 4 o 2:2. C om o se describi, este tipo de
anorm alidad n o m uestra vnculo con edad m aterna aum entada;
no obstante, en alrededor de 30% de esos sujetos la valuacin
citogentica de los progenitores revela un llam ado reordena'
m iento equilibrado conyo 45,XX,-H(14q-,21q). D ado que el c ro
mosom a con translocaen obet tsoniana puede form ar par con
sus crom osom as acrocntricos nicos com ponentes en el mo
m ento de la meiosis, ia probabilidad de segregacin que da pie a
gam etos desequilibradas t*8 im portante (tig. 2-13), y el riesgo de
recurrencia p ara el progenitor que tiene el carotpo anorm al es
considerablem ente ms alto que para la t m o m ia 21 (cuadro 2-5).
A proxim adam ente 1% de ios cariotipos de sndrome de IX>wn

m uestra m osaicism o en el cual algunas clulas son nrmale y
algunas anorm ales. El m osaicism o som tico para trisomia ?l
u o tras enferm edades aneupioides puede surgir inicialmeme
de m anera precigtica o poscigtica, lo que corresponde a no
disyuncin en la meiosis o ia m itosis, respectivamente. En el prl
m er caso (en ei cual un cigoto es concebido a partir de un gami
to aneuplode) el crom osom a adicional despus probablemente
se pierde en la mitosis en u n a clona d e clulas en el transcurro de
la em briognesis tem prana. El rango de fenotipos observados en
ei m osaico de tn so m a 21 es grande; vara desde retraso m ental
leve con caractersticas dism orficas sutiles, hasta sndrome de
Down ''tpico, y no se correlaciona con la proporcin de c lu la
anorm ales detectadas en loibeitos o fibroblastos. No obstante,
en prom edio, el retraso m ental en la trisom a 21 m osaico por lo
general es ms lew que en la no mosaico.
Principios genticos
Una pregunta fundam ental en el entendim iento de la relacin
entre u n crom osom a 21 adicional y las caractersticas clnicas
del sndrom e de D own es si el fenotipo se produce por exprc
sin de gen anorm al o una constitucin crom osm icu anorm al
Un principio im p o rtan te derivado de estudios dirigidos a esta
pregunta es el de la dosis de gen, que establece que la cantidad
de producto de gen sintetizado p o r cada clula es proporcional
al nm ero de copias presentes de ese gen. En o tras palabras, ln
cantidad de proteina sintetizada po r todos o casi todos los gene*
C A PT U L O 2
Enferm edad gentica
25
tquilprado
Gametos desequilibrados
f KSURA 2-15 Tipas de gametos producidos en la meiasi por un portador de una tran&locacln robertsonlana. n un portador equilibrado
: 3? una transtocaein robertsonlana, diferentes tipos de segregacin en la meiosis dan pie a varios tipos de gametos, entre ellos gametos por
.: -ipieto normales (A), gametos que daran lugar a otros portadores de translocacin balanceada (8) y gametos que podran dar Sugar a progenie
'suploideO.
, ue se en cu en tran en el crom osom a 21 es de 150% de lo norm al

;t. as clulas con tricornia 21, y 50% de lo norm al en las clulas
. n m unosoraa 21. De este m odo, a diferencia del crom osom a
. no hay m ecanism o p ara la com pensacin de dosis que opera
n los genes autonmicos.
i a evidencia experim ental regularm ente apoya la opinin de
:,,e el fenotipo de sndrom e de D own se produce por expresin
rcrem entada de genes especficos, y no por un cfccto periudi:.i mespectfico de aneuplotdm celular. Rara vez. el cariopo de
a individuo con sndrom e de Down revela un reordenam ien crom osm co (por lo general una translocacin recproca no
equilibrada} en el cual slo u n a parte m uy pequea del crom oso
ma 21 est presente en tre s copias p o r cada clula {lig, 2-16). Estas
^rrvaciones sugieren que puede h aber una regin crucial dei
.,. omosoma 2.1 que, cuando est presente por t riplicado., es tanto
_ciente com o necesaria para producir sndrom e de Down.
La idea de que la dosis de gen alterada d e un g ru p o de genes
r? rucham ente enlazados puede producir u n fenotipo clnico
distinto tam bin es apoyada por la observacin de que varios
K sdrom es de anom alas congnias mltiples se deben a dete-
ciones intersticiales pequeas de autosom as particulares, que

suelen estar m ediadas por segmentos homlogos de DNA que se
encuentran en am bos extrem os de tos puntos de ro tu ra de delecin. Estas deleciones, q ue a m enudo nicam ente son detecta
bles con tcnicas citogencas o moleculares especiales, generan
m onosom a de ios genes localizados den tro d! segm ento elim i
nado. Esos sndrom es de gen contiguo (cuadro 2-6) en general
son raros, pero han tenido im portancia en la com prensin de la
fisiopatofogia de enferm edades-aneupiotdes.
CDADRO 2S Riesgo de sndrome de Down dependiendo

del sexo y i cariotipo de los progenitores
d # p r o g e n ie s:Ma vi*? anrmst
QsrfoSsip v
eM progw sffesr
M ujer
p o rta d o r a
V ftrta
p o r ta d o r
6,XX o 46,XY
0.5% {a ios 20 ano s d e

edad} a 30% (a ios 30
aos d e edad)
<0.5%
10%
<2%
14%
< 2%
100%
too%
*>Dq;21q5
en su mayo? p a rte 145
=b2lc|2q)
7.r:i tomates de Scriver CRte al. (4itor. The MetabsflCndMolecularfone* of

-eritedCHeas, ?h ad, McGraw-HISI. 15t$.
FSUfiA 2-18 Regin crtica del sindrome de Down {OSKDe manera

excepcional ios sujetos con sndrome de Down tendrn reordenamentos Cromosmicos que suscitan tricornia de nicamente urta porcin
dei cromosoma 21 tos genes APP. SODI TS2, CRYAl y C8S codifican
para protenas (precursor amioide, superxdo dismutasa, ei factor
de transcripcin Ets2, cristalina y cistationtoa beta-sintasa, respectiva
mente) que pueden participar en la patogenia del sndrome de Down.
E anlisis de dos grupos de individuos i indicado por las dos lneas
verticales) sugiere que los genes de los cuales depende e! sindrome
de Dovsm se encuentran en la regin de superposicin. (Redibujads, con
autorizacin, de Ttompson MVJtn al. Genetta rMedicine, 3th ec. Saundm. 1991.)
26
C A PT U L O 2
CUAOftO 26
Enferm edad gentica
fenotipo y cariotipo
te a leim os sndromes de 9 contiguo

Smdrtwn
Ungtf-Gfcfeon
Retraso meniaimswoecfaiia, exostosis sea,,

pie! redsndame
WAGR
Tumor de VVtfms, aniri

dia, gonsdi)b!a;toma.
re-raso mental
Prader Wii
Retrase mos< grave,

falta de eifeunvoJucio
sescQftitales flii.ertci*fattai y de euerp calloso
T5qt-qi3
tilier-Deker
fieirssc mental grave,

falta de drcunvotuclo
nescortkales tfiscncefalia) y de iuerpoc3lioso
17p13.3
8q24.t-q24J
Los portadores de translocaciones robertsonianas que afec

tan al crom osom a 21 pueden producir varios tip o s de gametos
desequilibrados (fig. 2-15). Sin em bargo, el riesgo e m a n e n de
que tal p o rtador tenga un jactante con sndrom e de Down es
ms alto que para oirs enferm edades aneupoides, debido en
parte a que los em briones con tros tipos de aneupioidas p ro
bablemente d an por resultado ab o n o s espontneos en etapas
tem pranas del desarrollo. De esta m anera, las consecuencias de
ia tn so m a p ara el desarrollo em brionario y feJal son proporcio
nales al nm ero de genes expresados a 150% de sus cifras nr
male;. Puesto que la m onosom a para el crom osom a 21 (y otros
iiutosoma) casi nunca se observa en lactantes nacidos vivos,
u n a lnea de razonam iento sim ilar sugiere que una disminucin
de 50% de k expresin de gen es ms grave que u n aum ento de
50%. Finalmente, las portadoras d e translocacin robertsoniana
m uestran riesgo de recurrencia em prico m ucho mayor que los
portadores varones, lo que sugiere que: 3) las respuestas selecti
vas coiftra aneuploidia pueden o p erar en clulas gam ticas, asi
com o somticas y 2) la esperm atognesis es m s sensible a ia
aneuploidia que la oognesis.
PUNTO DECONTROL___________
Cules son iss caractersticas frecuentes de las diver
las anormalidades Cadotpi-CM que causan sndrome de
Down?
Cules son Jas principales categoras de anormalidades
en el sndrome de Down y cul es su evolucin natural?
Explique por qu la trlscma 21 muestra vnculo con un
rango de fenotipos tan amplio, desce retraso mental leve
hasta el sndrome de Oovvn "tpico".
REPERCUSIONES DEL HUMAN GENOME

PROJECT Y LA VARIACIN GENTICA
HUMANA SOBRE LA FISIOPATOLOGA
Hi principal objetivo iel H uman Gettante Project e& determ inar
la identidad de todos los genes de los seres hum anos, y entender
los, y aplicar esta inform acin al diagnstico y tratam iento de

enferm edad. Una colaboracin internacional, en la cual el Mi*
tiotutf Hunid ti Cenm e Research Instituto coordin los esfuerzos
realizados en FAJA.* logr un hile fundam ental en 2003 cuando
se determ in Ja secuencia de DNA dei genom a h u m ano de aire
dedor de 3 mil m illones de nuclelidos.
El entendim iento de la funcin de lodos ios genes de los se
res hum anos se ha facilitado al determ inar las secuencias del ge
nom a de otros organism os vivos. Algunos estn estrechamente
vinculados con los seres hum anos en u na escala d e tiempo evo
lutvo, com o el chim panc, cuyo ge non 1a es aproximadam ente
98% igual que el del hum ano y de quien el ltim o ancestro co
m n con tos seres hum anos vivi hace alrededor de 6 millones
de aos. O tros estn relacionados de m odo ms distante, como el
ratn de laboratorio, la m osca de la fruta o la levadura para hoi
near; em pero, sirven com o valiosos organism os modelo para los
bilogos experimentales, incluso el ratn de laboratorio, cuyo
ltim o anees? ro com n con los seres h u m anos vjv i hace aprox l
m adam ene tX) millones de aos, com parte m s de 95% de sus
genes con el genoma hum ano. Estas consideraciones subrayan el
im portante principio gentico de que ios procesos de evolucin
han dejado valiosas huellas m oleculares que pueden usarse par
aprender ms acerca de lo s aspectos biolgicos del ser humano.
U no de los avances m s im portantes del Human Genonuf
Projcct durante los ltim os aos ha sido ti catlogo de varia
cin gentica hum ana com n, generalm ente llam ado el Hap
Map (que significa H apio t y pe Map). en el cual se ha efectuado
genotipificacin de ms de 3 millones de SNP entre paciente*
de ascendencia gentica diversa, en tre ellos poblaciones de Asia.
Africa, Amrica y F.uropa. Dado que las diferencias gentica*
com unes son un d eterm inante im portante de la susceptibilidad
a enfermedades como diabetes mdiiius, hipertensin, obesidad y
esquizofrenia, el objetivo principal del HapM ap es crear una
com prensin molecular d e esos determ inantes.
La idea de que la medicin de la variacin gentica hum ana
a una escala en el m bito de genom a podra proporcionar infor
rm cin sobre enferm edades frecuentes, como hipertensin, es
quizofrenia y cncer, subraya la perspectiva de que hay una gama
de enferm edad gentica, desde enfermedades raras heredadas de
una m anera m endelana (que lian sido el principal tema de este
captulo), hasta las denom inadas enferm edades genticas com
pteiaso m utifactoriales, para las tales la incidencia de la enfer
m edad est influida p o ru a com binacin de genes, am biente y el
azar. La identificacin de com ponentes genticos de las enferme
dades mult.factoriales es u n objetivo im portante del cam po de
la epidemiologa gentica, en el cual diseos de estudio basado
en epidemiologa se aplican a poblaciones cuya estru ctu ra faml
liares dudosa o se desconoce, y la medicin de SNP en genes can
didato se tra ta com o tactores de riesgo hipottico. Por ejemplo,
el alelo psilon 4 del gen que codifica para 1a apolpoprotein K
(APOE 4) se encuentra en alrededor d e i 5% de b poblacin o in
crem enta el riesgo ta n to de aterosclerosis. com o de enferm edad
de Alzheimer de inicio tardo. Con todo, ia APOE 4 es slo uno de
muchos genes que influyen sobre la susceptibilidad a estas en
ferm edades im portantes, y uno de los objetivos del HapM ap es
identificar y caracterizar esos genes, tanto p ara crear nuevos ta
iam ientos como para proporcionar tanta inform acin com o sea
posible a ios mdicos y sus pacientes en cuanto a susceptibilidad
a enferm edad en funcin de aspectos genticos.
C A PT U L O 2
i V hecho, en la actualidad hay considerable entusiasm o acer
a d potencia! de ia m edicina gentica personalizada, debido
parte a avances recientes en varias reas. En prim er lugar, ios
..r.ces tecnolgicos ahora hacen posible m edir con eficiencia
racin en m illones de SNP en m uestras de pacientes indivv
com o u n anlisis de laboratorio sistemtico. Este tipo de
Aii*h se ha aplicado a miies de sujetos en llamados estudios
: casos y testigos para identificar SNP particulares que suceden
n mayor o m enor frecuencia en casos en contraposicin con
vtigos. En segundo lugar, los avances en ei diseo y el anlisis
c ite tipo de mtodo, conocido com o el estudio <k asociacin
ti el m b ito de genom a o GVVAS, recientemente h an tenido
icho xito en la identificacin de nuevos determ inantes gen-os para obesidad, diabetes meilitus, enferm edad inflam atoria
es ti nal, arteriopatia coronaria y o tras enferm edades frecuenc*. Por ltim o, la disponibilidad de a secuencia del genoma
.m ano (sin ia cual c prim er lugar habra resultado imposible
em ificar ios m illones de SNP} junto con el catlogo HapM ap
variacin gentica hum ana com n hacen posible predecir
nacin de las secuencias dei DNA para segmentos especfi- ' del genom a, aun cuando esa secuencia no se ha m edido de
Jo directo. El motivo subyacente es que en Ja mayor parte
ios casos los SNP estrecham ente enlazados no estn distri
./dos d e m an eta independiente entre los seres hum anos, sino
- estn asociados de un m odo n o ai azar, en agrupaciones
. nocidas com o bloques de hapiotipo. Por ejemplo, si dos SNP
. .rucham ente enlazados se encuentran, cada uno, a una irc a d a de 3G%* ios crom osom as que portan am bos pueden
. -.'tir a una frecuencia muy diferente de 9%, que serta la prc.: :d n si ios dos SNP fueran p o r com pleto independientes. Este
r m eno, llam ado asociacin aiiica o desequilibrio de enia: t se debe a la historia evolutiva y de la poblacin de seres huanes; ei grado ai cual nuevos SNP {que surgen por mutacin)
Enferm edad gentica
27
se separan de SNP estrecham ente adyacentes (por recom bina

ci) depende de la distancia entre ios SNP adyacentes y de los
efectos de la historia de la poblacin sobre las posibilidades de
recom binacin.
Estos avances proporcionarn considerable inform acin para
el futuro de a m edicina gentica; muchos cientficos prevn que
pronto se em plearn de m anera sistem tica anlisis de labora
torio potentes pero econm icos que m edirn -a variacin gen
tica en todo el genoma para predecir ia susceptibilidad de un
individuo a enferm edades com unes y para tom ar las m edidas
apropiadas para intervenir o rnpdificar, o am bos, la evolucin de
stas. Por ejemplo, los pacientes que tienen riesgo alto de ciertos
tipos de cncer pueden beneficiarse a p a rtir de program as de
deteccin enrgicos.
Diferencias genticas com unes tam bin pueden ayudar a
identificar subgrupos de pacientes cuya evolucin probable
mente sea ms o menos grave, y que pueden m ostrar respuesta
a un tratam iento particular. Este ltim o m todo ib rm parte
del cam po de mayor tam ao de la farm acogenm ica, en la cual
ia variacin de secuencia en los cientos de genes que influyen
sobre la absorcin, el m etabolism o y ia excrecin de frmacos
es un determ inante im portante del equilibrio en tre la eficacia y
la toxicidad farmacolgicas. Por ejemplo, puede im aginarse que
anlisis para diferencias d e nucietido especficas en un grupo
de genes singulares para una situacin particu lar se podran
usar para ayudar a predecir la respuesta fisiopatolgica al dao
heptico de origen alcohlico, el tipo de rgimen em pleado para
tratar leucemia y ia evolucin de enferm edades infecciosas como
tuberculosis o infeccin por VIH. Este ltim o ejemplo ya cuenta
con cierto apoyo, porque determ inados alelos de los genes que c o
difican para receptor de quim ocina CCR5 y CCR2, que se encuen
tran en 10 a 25% de a poblacin, pueden retrasar la progresin
de las enferm edades vinculadas con infeccin por VIH.
ESTUDIOS DE CASO
Eva M . A a g a a rd , M l) y Y e o n g K w o k , M D
Vanse las respuestas en el captulo 25, pg. 671.)
i t'mmmmmmmm 4 v .sm * ;.n s *

Un nio d e cuatro aos de edad es llevado con dolor e hinchazn
dei muso derecho luego de una cada en el hogar. Una radiografa
revela u n a fractura aguda de! fmur derecho. El interrogatorio de
a madre revela que el nio haba tenido otras dos fracturas co
nocidas del hmero izquierdo y la tibia izquierda^ ambas con
traumatismo mnimo. Los antecedentes familiares son notables
por un problema de huesos en el transcurso de la niez en el pa
dre del nio, que disminuy a medida que lleg a la adukez. Se
contempla un diagnstico de osteognesis imperfecta.
Cules son ios cuatro tipos de osteognesis imperfecta?

De qu modo se transmiten genticamente?
Cules son los dos tipos ms probables en este paciente?
Cmo podran distinguirse en clnica?
El estudio adicional lleva a un diagnstico de osteogne
sis Imperfecta tipo l. Que datos clnicos podra esperar el
nio durante su vida adulta?
Cul es la patogenia de la enfermedad de este pariente?
28
C A PT U L O 2
Enferm edad gentica
Una recin nacida tiene resultados positivos en una prueba para

detectar fenllcstonuria (PKU). Un anlisis de suero con fines de
confirmacin llevado a cabo a las dos semanas de edad tam bin
resulta positivo, lo que establece e diagnstico de PKU.
CA SO
Una mujer joven es remitida para consejo gentico. TSene un hijo

de tres aos de edad con retraso de! desarrollo e hiperextensiblidad de articulaciones pequeas. El pediatra ha diagnosticado re
traso menta relacionado con X frgil. La mujer tiene 14 semanas
de embarazo {ste ser su segundo hijo). Los antecedentes fami
liares no son notorios.
Un joven d e 16 aos de edad se presenta con visin en em peo

ramiento en e transcurso de los ltimos dos meses. Not prim e
ro q u i s t a b a teniendo problemas con la visin central en el ojo
derecno y que estaba viendo una mancha oscura en el centro del
campo visual, ta mancha oscura se haba agrandado con et tiem
po y haba ocurrido tambin prdida de la visin central en ei ojo
izquierdo. Dos de sus tos maternos tuvieron prdida de ta visin,
pero su madre, otro to y dos tas maternos no tenan dificultades
m u ales. Ningn miembro de su familia paterna esfcafea afectado.
0 examen fsico revea roicroangiopata y tortuosidad vascular de
la retina. Las pruebas genticas confirman el diagnstico de neu
ropata ptica hereditaria de Lefcer.
_
C A S O
Cules son ios defectos metateilcos en personas con

PKU?
De qu manera estos defectos conducen a enfermedad
clnica en personas no tratadas con restricciones d e la die
ta apropiadas para PKU?
Cul es el m odelo d e herencia gentico, y cules son
algunas posibles explicaciones de por q u ei gen del
cual depende ia enferm edad ha persistido en el fondo
comn d e g enes a pesar de las obesas desventajas para
los afectados?
Cules la mutacin gentica d e la cu ai depende el retraso

mental relacionado con X frgil? De qu modo origina el
sndrome clnico de retraso del desarrollo, hipere*tensbl
lidad de articulaciones, testculos grandes y anormalida
des faciales?
Cu progenitor es e? portador probable de (a mutacin
gentica? Explique por qu este progenitor y los abueloi
no tienen afeccin fenotpica.
Cul as la probabilidad de que e4nio no nacido est afec
tado?
Cul es el defecto central en i neuropata ptica heredi

tana de le b er (IHGN)?
Cmo se hereda este trastorno y cul es el principio de
heteroplasmia?
Qu explica el hecho de que los varones tienen ms pro
habilidades de estar afectados que las mujeres?
-------- -------------- -
--------- --------------------
Una mujer de 40 aos de edad, recin casada y embarazada por

ve primera, acude a la clnica con una pregunta respecto a las pro
babilidades de tener un hijo con sndrome de Down.
Cul es e ndice de aparicin de sndrome de Down en la

poblacin general? Cules son algunas de las caractersti
cas clnicas comunes?
Qu anormalidades genticas importantes se relacionan
con sndrome de Down? De qu manera estas anormali
dades podran llevar a las caractersticas clnicas del sn
drome?
D qu modo ia edad de esta mujer podra contribuir a su
riesgo d e tener un hijo con sndrome de Down?
C A PT U L O 2
Una recin nacida de ascendencia juda de Yemen en presentada

en ia clnica peditrica. Los resultados de una prueba pava detectar
fenifcetomtrta fueron sospechosos para la enfermedad.
/
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Enferm edad gentica
29
Cul es la incidencia d e ia fenketonuria en ia poblacin

general? De qu manera ef riesgo difiere entre grupos tj
nkm ?
Cul es ei defecto primario en ia fenilcetonuria?
Cules son Jas manifestaciones clnicas de ia feniicetonu*
ra? Cul es la fisiopatologia que ias fundamenta?
Cmo puede tratarse ia ferrttastOfHJlla?
Cuando esta nia Siegue^ a la dad de procreacin, qu
debe decrsele en cuanto a ios riesgos para su hijo si q ue
dara embarazada?
MERRF y enfermedades
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C A P T U L O
Trastornos
del sistema inmunitario
[effrey L . Kishiyama, M D
wd funcin del sistem a inm unitario es proteger ai husped coninvasin por organism os extraos a! distin g u ir io 'propio
e jq "extrao. Dicho sistema es necesario p ara la superviven
.
Un sistem a inm unitario que funciona bien no slo protege
... husped c o n tra factores externos com o m icroorganism os o
vinas, sino que tam bin evita y repeie ataques por factores en
dgenos, com o tum ores o fenmenos autoinm unitarios. La dis
funcin o deficiencia de com ponentes del sistema inm unitario

conduce a diversas enferm edades clnicas de expresin y gravo
dad variables, que varan desde enferm edad utpica hasta art rit U
reum atoide, inm unodeficiencia com binada grave y cncer. F.ste
captulo es una introduccin a las complejas propiedades tisiol
gicas del sistema in m u n itario y a Jas anorm alidades que dan pie
a enferm edades de hipersensibidad e inmunodeficiencia-
m ESTRUCTURA V FUNCIN NORMALES DEL SISTEMA INMUNITARIO

ANATOMA
Clulas del sistema inmunitario

sistema in m u n ita rio consta de com ponentes tanto especifi. - com o i especficos para antgeno que tienen funciones se
. fadaf pero superpuestas. Los sistem as m m um tarios m ediado
.-or anticuerpos y m ediado p o r clulas proporcionan especifk*
xd y m em oria de a nt (genos encontrados con anterioridad, ta s
defensas naturales inespecficas incluyen barreras epiteliales,
e.iminacin m ucociliar, clulas fagoctkas y protenas del comem enta, A pesar de su falta de especificidad, estos com ponentes
a esenciales porque de ellos depende en gran p arte la innvu.dad n atu ral contra una vasta gam a d e am enazas am bientales
m icroorganism os. F.l conocim iento de los com ponentes y de
propiedades fisiolgicas de la inm u n id ad norm al es esencial
. ara entender los aspectos fisiopatogicos de las enferm edades
-c sistema inm unitario.
Los principales com ponentes celulares del sistema m m unita: son monocitos y macrfagos, linfocitos y la fam ilia de clulas
^ranuloctcas, que incluye neutrtilos, eosinlos y bas filos.
Los fagocitos mononudcares desem pean un papel funda{mal en }a respuesta inm unkaria. Los m acrfagos tis lares se
,'riva'n de ios m onocitos sanguneos y tienen una funcin esen, ; 4 en ei procesam iento de antgeno, la reparacin de tejido y
secrecin de mediadores de vital im portancia para ei inicio
: respuestas inm unitarias especificas. En respuesta a estimuicin antignica los macrfagos fagocitan el antgeno (fagoci>ts) y despus lo procesan y presentan en una form a recono
cible para los linlbctos T. Los macrfagos activados secretan

enzim as proteoltkas, m etabolitos de oxigeno activos (incluso
anin superxko y otros radicales d e oxgeno), m etabolitos drl
cido araquidn k o , monofosfao de adeaosina cclico (cAMP)
y ato c in a s com o nterleucina (IL)-i, IL-6, II. 8, y factor de ne
crosis tum oral (TNF), entre otros. Muchas clulas d en d rtk
epiteliales (p. ej., clulas de Langerhans. oligodendrocitos. clu
las de Kupffer} quiz co m p artan u n precursor heraatopoytico
com n, y funcionan para procesar y tran sp o rtar antgeno denle
las superficies cutnea respiratoria y gastrointestinal hacia tejidos
Hnfoides regionales.
Los linfocitos se e n c a b a n del reconocimiento especfico de
antgeno y de la m em oria m m unitaria. caractersticas de la inm u
nidad adaptativa. Se dividen desde los puntos de vista funcional
y tnotpico en linfocitos B derivados de ia bolsa y linfocitos 1
derivados del limo. Desde el punto de vista morfolgico, los lin
focios B y T no pueden distinguirse visualmente unos de otros al
microscopio, pero la citom etra de flujo y la inmunoienotipilkw
cin por medio de reconocim iento de marcadores de superficie
celular y agrupaciones de diferenciacin (marcadores CD) pe
miten distinguir entre ambos. Alrededor de 75% de los linfoel
tos sanguneos circulantes consta de linfocitos T, y 10 a 15% de
linfocitos B: el resto son linfocitos ni B ni T y suelen denominarse
clulas nulas"
Las clulas nulas probablem ente com prenden varios tipos de
clulas, entre ellos un g ru p o designado clulas asesinas natu
rales (NK, del ingls natural kiUer), Estas clulas parecen sei
distintas de otros linfocitos p o r cuanto tienen tam a o u n poco
mayor, con u n nuclolo en form a de rin, y aspecto granular
^linfocitos granulares grandes), expresan m arcadores de super
31
32
C A PTULO 3
Trastornos del sistema inm unltarlo
ASA
Adenosina desawwnasa
IPS
ADCC
Citotaxicidad mediada pof cuias, dependiente ele anti

cuerpos
MAC
Complejo de Afycabocterium avium
m e
Compiejo mayor de bistucompatibilidad
APC
Clula presentadora de
HAOPH
Nitetinamita adenioa dinucletkio fosfato
BCR
Receptor de clula 8
Clulas asesinas naturales
BTK
Ttrosina dnasa de Sruton
PAF
Factor ac tiwador de plaquetas
C 1 .C 2 ,* te.
factor 1 del complemento, factor 2 del complemento, etc.
PISO
Prostaglandin 0
lipopoHsacrdo
cAMP
Monofosfatode adenosina cclico
PHP
Purina nutebtldc fosfortlasa
CCR5
Receptor de quimocina subfamilia CC S
PTK
Proteina liroslrja tnasa
CD
Agrupaciones de diferenciacin
RAG
Gen activador de combinacin
CD4
Subgrupo de clulas T auxiliares
RANTES
coa
Subgrupo de clulas T dtotxicas
Ouimocina regulad* por activacin, expresad y secreta

da por clulas T ikjmales
C lulas LAK
Clula asesina activada por infoeinas
RAST
Prueba radloalergoabsorbeote
en.
UnfccJto dtctxico
SCIO
Enfermedad de inmunodeftelenda combinada grave
CXCR5
Quimiorreceptor subfamilia CKC 5
SIDA
Sindrome de fomunodeficiencia adquirida
Fab)
fragmento de unin a antgeno
TAME
w-ct-p-tosil-t-argininametnsief-esierasa
fe
Fromento csistafizable
TCR
Receptor de clulas T
FevRI
Receptor de (g de alta afinidad
T*1
Subgrupo Ti auxiliar
U fi
Receptor de Fe gamma
ThI
Subgrupo T 2 auxiliar
GM-CSF
Factor estimulante de colonias de^tanufoctos-macrfagos
T^7
Subgrupo T auxilia* secretor deiL-17
HBV
Virus de ia hepatitis B
*MG
Subgrupo Tauxiliar con fundn reguladora
HCV
Virus de ta hepatitis C
Tri
Subgrupo de clulas T reguladoras
HPV
Viras del papiloma humano
TLR
Receptor tipo Toif
HSV
Virus del herpes simple
TNF
Factor de necrosis tumoral
HZV
Viras del herpes soster
TSH
Hormona estimulante de la tiroides
ICAM-t
Molcula de adhesin interceiuar-5
V-CAJW-1
Nktituia de adhesin de clula vascular-1
IFN-?
merfarn-y
VH*
Pptido intestnai vasoactivo
Injswnoglobuilna
KLA
AgammaglobuJinemia ligada a-X
IVIG
inmunogiobuina por va intravenosa
X5C10
IL-1, tl-2, etc.
Interieucwia-t, mTerteucina-2, etc.
Enfermedad de nmunodeficiencia combinada grave

ligada a X
JAK
Clnasa Janus
VIH
Virus d e Ja m m um idefiaencia
JC
jateob-Creutzfeidt
ZAP-70
Proteina tlrosina cinasa ZAP-70
ficie celular distintos (CD56, CD161) pero carecen de receptores

de clula T especficos para antgeno (C p3 o TCR). Las clulas
NK, que se reclutan hacia sitios de inflamacin, poseen recepto
res de membrana para las molculas de inm unoglobulina G (IgG)
(FcyR), lo juc facilita la citotoxicidad m ediada por clulas depen
diente de anticuerpos (ADCC). I a unin de una clula cubierta
po r anticuerpo o sustancia extraa desencadena la liberacin de
perorina, una protena form adora de poro que da por resultado
cithsis. O tras funciones de las clulas NK son m uerte celular
independiente de anticuerpos, induccin de apoptosis en clu
las que expresan Fas e in m unom odu iacin de respuestas a virus,
enferm edad maligna y tejido trasplantado, mediante una potente
liberacin de interern-Y (IFN-7), TN F y otras ato cin as clave.
Los leucocitos pelim orfonucieares (neulrfilosl son las c
lulas granulockas que se originan en la mdula sea y circulan
en la sangre y lo& tejidos. Su funcin principal es la fagocitosis
humana
fio especfica para antgeno y destruccin de partculas y org a

nism os extraos. C ontienen grnulos citopism kos llenos de
enzim as que producen degradacin, y pueden producir tam
hn m etabolitos oxidavos con potentes propiedades an tim i
crobianas, com o el perxido de hidrgeno, el superxido y e!
cido hipohaloso. La presencia de receptores de com plem en
to y F e / sobre la superficie de neutrfilos tam bin facilita la
elim inacin d e m icrobios opsonizados p o r m edio del sistema
rettculoendotel ial.
Los eosifllos a menudo se encuentran en sitios de inflama
cin o en sitios de reactividad inm unitaria y desempean un papel
crucial en ia defensa del husped contra parsitos. Pese a muchas
similitudes funcionales compartidas con. neutrfilos, loa osinofilos
son mucho menos eficientes para la fagocitosis. Sin embargo, en
la respuesta inflamatoria de las vas respiratorias en t asma, pro
tenas citotoxicas derivadas de eosinfilos, entre ellas la protena
C A PIT U L O 3
Trastornos del sistem a in m u n ita n e
-viva mayor, m ediadores lipidosp. ej leucotrieno C4), radicales

:? oxgeno y ato cin as (p. ej., II-3) pueden inducir dao del epitedt las vas respiratorias y potenciar la respuesta alrgica.
Los b a s o s desem pean una im portante funcin en las res: .estas alrgicas de fase tanto inm ediata com o tarda. Estas
. r ulas liberan muchos de los mediadores potentes de enferm e
: :es inflam atorias alrgicas, entre eilos histam ina, leucot renos,
: stagi an dinas y factor activador de plaquetas (PAF), todos los
.ales tienen im portantes efectos sobre la vascutatura y la res
inflam atoria. Los basfiios estn presentes en la circu
icin, poseen receptores de alta afinidad p ara IgE (FeeRI) y
r.fdt&n respuestas de hipersensibilidad inm ediata {alrgicas).
33
Folculos
corticales,
ctulas B
Paracortsza.
clulas T
Senos
medulares,
histocitos
Cordones medulares,
clulas plasmticas
rganos del sistema nmuntario

f,*GU8A 3-1
'rios tejidos y rganos participan en las defensas de! husped

clasifican en el aspecto funcional com o el sistem a inm uni>-o. En los m am feros, los principales rganos nfoides son e!
Tid y la m dula sea,
odas las clulas del sistem a n rau n itario se derivan originaiv-'ite de la mdula sea, Las clulas m adre pluripotentes se
: .terencian hacia poblaciones de Iinfocitos, granuloctos, m o
n to s , eritrocitos y megacariocitos. En seres hum anos los Un*
cos B, que son las clulas productoras de anticuerpos, pasan
: maduracin tem prana independientedeantgeno hacia clulas
Avanocompetentes en la m dula sea. La deficiencia o disfuncin
;a clula m adre }>luripotente o de las diversas lineas de clulas
, .e se desarrollan a p artir de la m ism a pueden causar trastornos
: - eficiencia inm unitaria, d e expresin y gravedad variables.
La funcin dei tim o, derivado de la tercera y cuarta bolsas fa
ngeas em brionarias, es producir Iinfocitos 1', y es el sitio dedife-r.oiacin inicial de linfocito T. Su estructura reticular perm ite
: ,e un nm ero im portante de infocitos m igre a travs de l pa,:onvertirse en clulas derivadas del tim o por completo inm u- competentes. Las clulas T en desarrollo en la corteza del tim o
-, rfectionan de m odo positivo prim ero por su capacidad para
conocer pptidos propios (es decir, complejo mayor de histo. mpatibilidad [MHC]). En la seleccin negativa subsiguiente,
:? hilas T que reconocen vidamente pptidos propios son desi idas, lo que elimina clonas perjudiciales que reaccionan contra
: ieculas propias. En algunos modelos m urinos, enfermedades
inmuniarias com o e| lupus eritem atoso sistmico pueden
.crecer en ratones con vas apoplticas (muerte celular progra: dai defectuosas en clulas T que reconocen antgenos propios.
. limo tambin regula la funcin inm unitaria mediante secrecin
, mltiples horm onas que promueven la diferenciacin de linfoci: T y son esenciales para la inm unidad mediada por linfocitoT.
ha mam feros, los ganglios linfticos, el bazo y e tejido tinfoide asociado al in testin o son rganos nfoides secundarios
. '.ectados p o r vasos sanguneos y Linfticos. Los ganglios !in", eos se en cuentran dispersos tic m anera estratgica en toda la
M in iatu ra y son los principales rganos del sistem a inm unita: que localizan antigeno; prom ueven la interaccin entre una
kda y o tra, y la activacin de Iinfocitos, y evitan la propagacin
: t- la infeccin. Los ganglios linfticos tienen una red de clulas
vasculares y fibras que form an una co rteza y mdula, Los lincitos B, los precursores de clulas productoras de anticuerpos,
clulas plasmticas, se encuentran en la corteza (los folicu* y centros germ inales), asi com o en la m dula. Los Iinfocitos
Anatomia de un ganglio linftico norma!, {fedtbujada. con
autarteattn, de Chandrasonw P, tsyk CR: Conew*?Parbakfgy, 3rd ed. Orglnalment#

pufeiicado por AppJeron & la n g e Copyright 1998 Mc&raw-HiW Companies, Int.)
T estn principalm ente en las reas m edular y paracortical del

ganglio linftico {%. 3-1).
El bazo est dividido desde ios puntos de vista funcional y o
ru c tu ral en reas de iinfocitos B y de Iinfocitos T, similares a las
que se encuentran en los ganglios linfticos. F.l bayo filtra y proce
sa antigenos desde la sangre.
F.l tejido Imoidc asociado ai in testin o incluye las amgdala*,
las placas de Peyer del intestino delgado y el apndice. Al igual
que ios ganglios linfticos y el bazo, estos tejidos muestran sepa
racin hacia reas dependientes de ?i nocitos R y dependient es de
infocitos T, Las respuestas in m u n itarias de la mucosa tienden a
generar IgA especfica p ara antgeno, y con algunos antgenos
adm inistrados por va o ral puede ocu rrir anergia o tolerancia de
clulas T ms que estim ulacin inm unitaria.
Mediadores inflamatorios
Los m ediadores se lib eran o generan d u ran te respuestas in m u n i
tarias con el fin de co o rd in ar y reg u larlas actividades de clulas
inm unitarias p ara generar respuestasfisiolgicasocitotxicas. Lo
cascada del com plem ento consta de protenas plasm ticas que
son activadas po r form acin de complejos inm unitarios (ant
geno-anticuerpo) o desencadenadas p o r ciertas protenas de
superficie m icrobiana. Por m edio de activacin proteo)tica la
cascada del com plem ento genera protenas que aum entan la op
ionizacin, fagocitosis y citlisls de ios microbios. Es interesante
que las deficiencias hereditarias d e los prim eros com ponentes
de la cascada de com plem ento clsica (C l. C4 C2) se relad o
nan con enferm edad au toiom unitaria m ediada por complejos
inm unitarios. Las deficiencias de C3, en particular, m uestran
vnculo con increm ento del riesgo de infeccin, y las deficien
cas de los com ponentes clsicos tardos (C5-C9) se relacionan
con infecciones recurrentes p o r Neisseria sp. Et angioedemu
hereditario (HAE) sucede cu ando u n a deficiencia hereditaria
del inhibidor de esterasa C l lleva a episodios recurrentes de tu
mefaccin subcutnea o submucosa. El HAE pone de relieve la
interrelacn va superposicin de factores inm unom oduladores.
que regulan las vas del com plem ento, d e cin n a y fibrinoltica.
Las citocinas son m ediadores polipeptidicos solubles em isores de
seales, producidos luego de estim ulacin in m u n itaria. que di
36
C A PT U L O 3
T rastornos dei sistem a in m u n ita rio
la elim inacin dei antgeno m ediante eventos m ediados por an

ticuerpos que surge a partir de interacciones entre linfocitos T y
B (respuesta hum oral). La serie de eventos que inicia la respuesta
inm unitaria incluye procesam iento y presentacin de antgeno,
reconocimiento v activacin de linfocito, respuestas in m u n lta m s
celular y hum oral, y destruccin o elim inacin antignca,
'
Procesamiento y presentacin de antgeno

Casi n in g n inm ungeno ex tra o es reconocido por el siste
m a in m unitario en su form a natural, y se requieren captacin y
procesam iento por A PC, profesionales que expresan de m anera
constitutiva molculas del M HC clase II y molculas coestim uad o r as accesorias sobre su superficie, Esas clula especializa
das com prenden macrfagos, clulas d e n d ritk a s en ei tejido
linfoide, clulas de la n g e rh a n s en la piel, clulas de K upfer en
el hgado, clulas de la raicroglia en el sistem a nervioso y iinfocitos B. Las clulas dem irticas en el bazo y los ganglios linfticos
pueden ser las APC prim arias en el transcurso de una respuesta
inm u n itaria prim aria. Tras un encuentro con im ram genos, las
APC in ternalizan la sustancia extraa p o r m edio de fagocito
sis o pinocitosis, modifican la estructura original y despliegan
sobre su superficie fragm entos antignicos de la protena natu
ral en asociacin con molculas del M HC d a s e II (vase ms
adelante). Los antigenos independientes de clulas T, com o los
polisacridos, pueden activar clulas 13 sin la ayuda de clulas T
al unirse a receptores de clulas B BCR, o anticuerpo unido a
superficie), lo que conduce a respuestas de IgM rpidas, sin ge
neracin de clulas d e m em oria o clulas plasm ticas d e vida
prolongada. Em pero, casi todos los antgenos necesitan internalizacin y procesam iento p o r clulas 8 u o tra s APC, con recono
cim iento subsiguiente por clulas T CD4.
Reconocimiento y activacin de linfocito T

El reconocim iento de antgeno procesado por linfocitos T espe
ciaiizados conocidos com o linfocitos T auxiliares CCD4) y la ac
tivacin subsiguiente de estas clulas constituyen los elementos
cruciales en la respuesta inm unitaria. Los linfocitos T auxiliares
organizan las m uchas clulas y seales biolgicas (atocinas) que
son necesarias para llevar a cabo la respuesta inm unitaria. Los
linfocitos T CD 4 activados son principalm ente clulas auxilia
res secretoras de ato c in a , m ientras que los linfocitos T CD8 son
principalm ente clulas a to t x k a s asesina. Se h an identificado
varios subgrupos de linfocitos T CD 4 auxiliares; difieren en sus
modelos fenot picos de sntesis y liberacin de citocinas. Las
clulas T jji se desarrollan en presencia de IL-12, secretada por
macrfagos activados, especialm ente cuando existe infeccin
po r m icrobios intraeehiiares. Las clulas T y i elaboran F N -yy
TNF-(3, pero no 11-4 n i IL-5, y se h a hallado que participan en
la in m unidad m ediada p o r clulas y en reacciones de hipersensibilidad retardada tipo IV. Las clulas T}|2 se desarrollan en
presencia de JL-4, secretan 1L-4, IL-5 e IL 13* pero no FN y ni
T N F-p, lo que fac i Ha respuestas hum orales, pero tam bin han
quedado incluidas en la respuesta a alergenos y helm intos. Se
h an descubierto algunos otros subgrupos 'i' auxiliares que con
tribuyen a la regulacin inm unitaria. Los subgrupos de clulas
T u 17 parecen reforzar respuestas tem pranas de clulas fagoc
ticas m ediante su elaboracin de IL-17, y tal vez participen en

enferm edades autoim nunitarias, Las clulas T rts CD4+ expre
san receptores d e alta afinidad p o r IL-2 (CD25) y FOXT3, un
factor de transcripcin que puede su p rim ir enferm edad autoinm unitaria. l as m utaciones de FOXP3 se han relacionado con
enferm edad autoinm unitaria inflam atoria, disregulacin in m u
nitaria, pc4iendocrinopata y sndrom e ligado a X (IPEX). O tras
clulas T reguladoras (T ri, T ^ 3 ) parecen secretar las citocinas
inhibidoras li - lO y TG F-i, respectivam ente.
l,os linfocitos T auxiliares reconocen antgeno procesado
desplegado por APC nicam ente en asociacin con protenas de
superficie de clulas polim rficas designadas el com plejo m ayor
de histscom patibkSa (M HC). D urante el contacto clula con
clula entre T auxiliares y APC, el proceso de reconocim iento
doble se llam a restricci n de M HC, Los antgenos extraos exgenos que requieren u n a respuesta m ediada p o r anticuerpo se
expresan en asociacin con estru c tu ras del M H C clase II. Slo
las APC especializadas pueden expresar M HC clase II. Los genes
que codifican para M HC dist inguen lo propio de lo extrao, lo que
determ ina la capacidad de respuesta in m u n itaria a antgenos ex
traos, perm ite el rechazo de injerto y confiere susceptibilidad a
ciertos trastorno s autoinm uniiarios.
El com plejo de antgeno-M H C clase II form a el epftopo que es
reconocido p o r TC R especficas para antgeno sobre la superficie
de las molculas CD4. El TCR est com puesto de seis productos de
gen, subunidades <x y (5 de TCR, CD3 (subunidades y, 6 y dos e)
y cadenas
Adems de unin a antigeno modificado, la acti
vacin de clulas T depende de la coestiraulacin de m olculas
accesorias. Estas ltim as molculas sobre clulas T se unen a
Hgandos que se encuentran sobre APC, clulas epiteliales, endotelio vascular y m atriz extracelular, lo que controla la funcin
o migracin dirigida de clulas T subsiguiente (cuadro 3-2). tn
ausencia de esas seales, la clula T se puede fo le riz a rlo puede
pasar por apoptosis en lugar de ser activada. (Toterzacin se r e
fiere a la induccin de tolerancia p o r ocupacin de baja avidez de!
TCR en el cual, p. e i, la adm inistracin p o r v a oral de pequeas
cantidades de pptidos agonistas induce tolerancia inm unitaria.)
Los productos biolgicos que bloquean algunas de estas vas coestim uladoras se estn investigando com o agentes teraputicos
C U A D ft 3~2 $*>lcutas d e sup-erfke t clula T y APC,
y mss iRteracdoR es
M w pm
d upsrS de
deckiteT
CjiV2ra?r-eeeptor
d e APC
Receptor de
tlate CD3)
Antige? procesado
CD4
MHC clase
Presentacin de antigeno a
ciiita T auxfsrpor APC
C08
MHC clase 1
Presentacin de antgeno a
cuJa Tdtotxfcs
Ligando
C40
Activacin re clula 8 Induci

da por clula T
87
Proliferacin y difettndacin
de clula T
CD4Q{CDt54}
CD8
Presentacin d e antgeno
complejo dei MHC
CTIA-4
B7
Anergia de clula T
IFA-t
tCAM-1
Adhesin
C A P T U L O 3
'aciales |>ara prevenir rechazo de rgano trasplantado y en el

- ...r,io de algunas enferm edades autonraunitarias.
A ntes de que una clula T activada pueda diferenciarse, proz7", p roducir citocinas o participar en la m uerte de clulas,
.
de activacin se debe transducir hacia el citoplasm a o el
-vio de la clula. Las principales molculas em isoras de seal
. s; com plejo de TCR parecen ser el CD3 y d hotnodim ero o
; :rodm ero C. La presencia de m otivos de activacin detiro sin a
.: .rm m nocreceptor vinculados con cada com plejo TCR.facilita la
. v esic aci n de la em isin de seales. La un i n de 2AP-7Q, una
. lesna tirosina cinasa de la fam ilia Syfc (PTK), a subunida-- > D 3 e y C, despus de que se fosiorilan, es crucial p a ra a
: uin de seales torrente abaio. O tra enzim a im portante en
. cvacin de clulas T es CD45, un a protena tirosina fosfataLs n atu raleza crucial de estas enzim as en el desarrollo de Ho
v e ro s es subrayada por el descubrim iento de sndrom es de
i:ciencia de ZAP-70 y C P 4 3 , trastornos que suscitan diversas
r-.ras de enferm edad de nm unodeficiencia com binada grave
>CID, vase Enferm edades de inm unodeficiencia prim ara).
La activacin de clulas T no o curre de m odo aislado, sino
c arabin depende del m edio de citocina. I>e m anera autoerirdadera, las A PC involucradas en la presentacin de antgeeran II.-!, que induce la liberacin tanto de IL-2 como de
fN '-y a p artir de clulas CD4. La L-2 produce retroaccin para
r.udar la expresin d e receptores d e IL-2 adicionales sobre la
.p ertid e de las clulas CD4 y estim ula la produccin de diversos
.. K*res de crecim iento y diferenciacin celulares (d to d ita i) por
<..lulas CI>4 activadas. La induccin de k expresin t IL-2 es
special crucial para las clulas T. La ciclosporina y el tacro~..,i FK.506), dos inm unosupresores que se usan en la prevende rechazo de rgano trasplantado, funcionan al regular en
... "eccin descendente la produccin de L-2 por las clulas T.
Ctulas efectoras CD8

respuesta inmunitaria celular)
linfocitos T citotxicos (CTL) elim inan clulas blanco (c
'.a. infectadas por virus, tum ores o tejidos e x t r a t e ) , lo que
r-*?ituye la respuesta inm unitaria celular. Los CTL difieren de
- i.ntoetos T auxiliares en su expresin del antgeno de super-, ,t C D 8 y p o r el reconocim iento de antgeno que ha formado
rnplejos con protenas de superficie celular del M iC clase I.
>> m icroorganism os patgenos cuyas protenas logran tener
. o o al citoplasm a celular (p. e l , parsitos del paludism o) o
- v" fa expresin de gen de novo en el citoplasm a de la clula inv...,] (p. ej., virus) estim ulan respuestas de clulas T CD8 res*
agidas p o r M HC ciase . Tenias las clulas som ticas pueden
presar m olculas de! M H C clase I. Se h an descrito dos mecaynos im portantes p ara m atar clulas blanco, el prim ero com v n d e la secrecin de p ero n n a, una m olcula relacionada con
v que se inserta en la m em brana plasm tica de clulas blanco.
S ito con serina proteasas denom inadas granzim as, que d an pie
..
osm tica; el segundo incluye la expresin del ligando Fas
>re la superficie de CTL que se unen a Fas sobre la m em brana
b clula blanco para inducir apoptosis. Adems de m atar de
nodo directo clulas infectadas, las clulas T CD 8 pueden elai -x varias citocinas, entre d a s TN F y linfotoxina. Los CTL de
mora pueden vivir m ucho tiem po para proporcionar respuesde recuerdo e inm unidad contra infecciones virales la ten
Trastornos del sistem a inm u n tario
37
tes o persistentes. U n subg ru p o d e clulas T reguladoras CD8 +

puede suprim ir clulas T que en potencia reaccionan contra m o
lculas propias en la periferia.
Activacin de linfocitos B
{respuesta Inmunitaria humoral)
A! igual que la activacin de clulas T, la activacin de linfocitos
B se desencadena luego de que e antgeno se u ne a receptores dr
clula B {BCR; es decir, inm unoglofrulina u n id a a superficie), y
est regulada por m edio de unin a correceptor concomitantr.
En tejidos lnfoides secundarios fa liberacin de citocinas IL-2.
li - 4 , 1L-5 e 1L-6 p o r nfocitos T auxiliares activados promueve
la proliferacin y la diferenciacin term inal de clulas B hacia
clulas que producen an ticu erp o s a un ritm o alto, designadas c
lulas plasm ticas, que secretan inmuno-globulina especfica
p ara antgeno. Si fragm entos del com plem ento se un en a recep
tores de com plem ento de superficie de clula R al mism o tiempo
que el antgeno ocupa BCR, las respuestas celulares se incremen
tan. Las clulas T tam bin m o dulan la in m unidad hum oral me
diante su expresin de m em brana, dependiente de activacin, d r
proteina lig an d o CD 46. Por m edio d e contacto directo ent re c
lulas T y B, el ligando C D 4 0 se une al rece p to r d e C D 4 0 sobn la
superficie de clulas B, lo que induce apoptosis {muerte celu
la r program ada) o activacin de la sntesis de inm unoglohuh
n a , dependiendo de ta situacin. La im portancia de la unin de
ligando CD40-CD41) en la in m u n id ad hum oral n orm al queda
de m anifiesto p o r la inm unodeciencia congnita, sndrome de
hiper-IgM ligado a X. Un defecto de la sntesis de ligando C D 4 0
sobre clulas T activadas o rigina cam bio de isotipo" alterado
e hiper-lgM , con produccin deficiente posterior de IgG, IgA c
inm unidad hum oral alterada,
Si bien su principal funcin es la sntesis de inmunoglobulina.
los linfocitos B tam bin pueden un irse a antgeno extrao e Inter
naiizarlo ce m anera directa, procesar ese antgeno y presentarlo
a linfocitos T CD4. U n fondo com n de linfocitos B activados
puede diferenciarse hacia clulas de memoria., que responden
con mayor rapidez y eficiencia a encuentros subsiguientes con
estructuras antig n k aa idnticas o estrecham ente vinculada*.
Estructura y funcin de anticuerpos

Los anticuerpos (inm ttnoglobuias) son protenas que poseen
especificidad", lo q ue les p erm ite com binarse con u na estruc
tu ra antignica particular. Los sitios de un i n a antgeno p.irj
inm unoglobulina reconocern estru c tu ras tridim ensionales,
m ientras que los TCR se u n ir n a segm entos peptdicos cortos
sin estructura terciaria. Las respuestas inm u n itarias hum orales
(m ediadas por anticuerpos) d an p o r resultado la produccin de
un repertorio diverso (que se estim a en 109 a K r 1) de especi
fieldades de anticuerpo, lo que proporciona la capacidad para
reconocer una am plia gam a de antigenos y u n irse a los mismos
F.sta diversidad es u n a funcin de ia recom binacin som tica de
segmentos de gen dentro de linfocitos B en etapas tem pra as del de
sarrollo ontogentico. La$ m utaciones som ticas que suceden
despus de la estim ulacin antignica llevan a m aduracin de
afinidad*es decir, la afinidad prom edio de la unin a anticuerpo
aum enta d u ran te toda la respuesta in m u n itaria. La recom binu
cin som tica en clulas ta n to T com o B depende de genes ac
38
C A PT U L O 3
Trastornos del sistem a inm unitaro
tivadores de la recom binadn (RAG1 y RAG2), cuya deficiencia

conduce a falta de Hnfocitos T y B, una form a recesiva de SCiD,
Todas las molculas de inm unogloim Hna com parten una
estru ctu ra polipeptidica de cuatro cadenas, que consta de dos
cadenas pesadas y dos ligeras (ig. J-3). Cada cadena com pren
de una porcin anim o term inal, que contiene la regin variable
(V), y u na porcin carhoxlo term inal, que contiene cuatro o cin co regiones co n stan tes (). Las regiones V son estru ctu ras m uy
variables que form an ei sitio de unin a antigeno m ientras que
los dom inios C apoyan las funciones electoras de las molculas,
t as cinco clases {iscftipos) d e inm unoglobuinas son IgG, IgA,
IgM, IgD e gE, y se definen con base en diferencias de la regin
C de las cadenas pesadas, F.1 isotipo expresado por un lintcito
B p articular depende del estado de diferenciacin celular y del
cam bio de isotipo, un proceso caracterizado por em palm e de
mRMA que codifica para cadena pesada antes de la traduccin.
Diferentes isotipos contribuyen a diferentes funciones efectoras
con base en la capacidad de Ja molcula para unirse a receptores
especficos y su eficiencia para fijar com plem ent srico.
Mecanismos humorales
de eliminacin de antigeno
Los anticuerpos pueden inducir la elim inacin de antigeno extra
o m ediante varios m ecanism os. La u n i n d e a n ti uerpoa toxinas
bacterianas o venenos extraos puede originar neutralizacin
t> promover Ja elim inacin de estos complejos inm itniados de
antgcno-am icnerpo por m edio del sistema retlculoendotelial.
Los anticuerpos pueden cubrir superficies bacterianas, lo que

increm enta la fagocitosis p o r macrfagos en u n proceso co n o
cido com o opsonizacin. Algunos clases d e anticuerpos pueden
tb rm ar complejos con antigenos y activar a cascada del compie
m ent Cftjacn de com plem ento), lo que cu lm in a en lisis de la
clula blanco. Por kim o, la principal clase de anticuerpos, IgG,
puede unirse a clulas NK y luego form ar complejos con clulas
blanco y liberar citotoxinas (vase la exposicin previa sobre citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). La IgG cruza la
placenta y proporciona inm unizacin pasiva de recin nacidos.
Despus de la elim inacin exitosa de antigeno, ei sistema inm unita rio em plea varios mecanism os para volver a la hom eosta
sis basal. La IgG puede desactivar su propia respuesta a antigeno
m ediante la un i n d e complejos in m u n itario s que transm iten
seales inhibitorias hacia el ncleo de clulas B.
Mecanismos de inflamacin
La elim inacin de antigeno extrao por procesos celulares o h u
m orales est enlazada d e m odo integral a la respuesta inflam a
toria, en la cual las citocinas v los anticuerpos desencadenan el
reclutam iento d e clulas adicionales y la liberacin de sustancias
enzim ticas vasoactivas y proinflam atorias endgenas (m ed ia
dores inflam atorios).
La inflam acin puede tener efectos tan to positivos com o per
judiciales. F.l control estrecho de m ecanism os inflam atorios p ro
mueve la elim inacin eficiente de sustancias extraas; Ja m uerte
de microbios, clulas infectadas y tumores* as com o la preven-
F(GURA 3 -J Estructura de una molcula d e anticuerpo IgG de ser hum ano. Se describe a estructura d e cuatro cadenas y los dom inios variadle y
constme. <V, regin variable; C, regin constante. Se m uestran ios sitios d e divisin con pepsina y papana.} R*dt>ujKla, con autorizacin. de Sute* DP. Terr
AL. P#nkrw TG: (latir <Bor* totm m otogy. th Pd. Originalmente publicado por Appeton &t.nge Copyright ">1997 MeSraw-HH Comeantes. Inc.)
C A PT U L O 3
d n de enferm edad autotnm unitoria o reacciones <je hipersen*
sibilidad. C on todo, la activacin de linfocito no controlada y la
pro d u cd n de anticuerpos no refutada pueden ocasionar dao
de tejido y disfuncin de rgano, l a d isfu n d n im m m itada
:\ugena causa reacciones de hjpersensbi'idad, inm unodefi
; -.enca y m uchos de ios efectos d io ico s de ia autoinm unidad.
lo s desequilibrios dei sistem a inflam atorio pueden sobrevenir
p>r defectos genticos, infeccin, neoplasia^ y exposicin a des
encadenantes am bientales, aunque los m ecanism os precisos que
promueven ia regulacin anorm al y la persistencia de procesos
inflam atorios son com plejos y se entienden p x o ,
Respuestas inmuntarias de hipersensibilidad

-eii y C oom bs clasificaron ios m ecanism os de las respuestas
..irauniU rias a anttgeno en cuatro tipos de reacciones para per..vtir un en tendim iento ms claro de ia inm unopatogenia de la
enferm edad.
A. Tipo I
alergia clnica representa ia respuesta de bipcrxensibilIdad
ediada por IgE que surge por inflam acin perjudicial en res
puesta a la presencia de antgeflos am bientales norm alm ente
r.ocuos. Las reacciones anaficiicas o de hipersensibilidad In
mediata o cu rren tras unin de anlgeno a anticuerpos ?gE fijos
a superficie de! m astocito (clula cebada) o basfilo, y suscita
aeracin de m ediadores inflam atorios preform ados y recin
generados que producen las m anifestaciones clnicas. Los efemrios de reacciones m ediadas p o r tipo I son choque analctico,
-.nitis alrgica, asma alrgica y reacciones alrgicas a frmacos,
8. Tipo II
as reacciones citotxicas incluye la unin de anticuerpos IgG
IgM i antfgenos unidos de m anera covalente a estructuras de
,4 m em brana celular. La unin a ntgeno-anticuerpo activa, la
a s e a d a ael com plem ento y ocasiona destruccin d e 1a clula a
.i cual est u n ida ei anlgeno. Los- eiempios de lesin tisuar por
..se m ecanism o so n la anem ia hem olfica in m u n ita ria y la en::rmedad hem olitica por Rh en e! recin nacido. O tro ejemplo
t proceso m orboso m ediado por tip o I! sin m uerte celular es d
perifoidism o autoinm untario, un trastorno en el cual a n ti
cuerpos estim ulantes de ia tiroides estim ulan el tejido tiroideo.
C, Tipo III
Las reacciones m ediadas p o r complejos m m unitarios suceden
; uando estos ltim os se form an por la unin de antfgenos a ancuerpos con fijacin de com plem ento. Los complejos inm unita- os unidos a com plem ento facilitan ia opsonizacin por fagocitos
ADCC. Los complejos por lo general se elim inan de la circu
ic i n en el sistema re k; uloemtoea 1. A un as, el depsito de es
tos complejos en tejidos o en el endotelio vascular puede producir
în tisular m ediada por complejos inm unitarios al llevar a ac ;vacin del com plem ento, generacin de anafilaoxina, quim io
taxis de leucocitos poU m oronudeares, liberacin de mediadores
. d a o tis lar. La reaccin de A rthus cutnea, la enferm edad dei
aero sistmica, algunos aspectos d e la autoinm unidad clnica y
ciertas caractersticas de la endocarditis infecciosa, son ejemplos
cmicos de enferm edades mediadas por reacciones tipo ITI.
Trastornos del sistema m m u n itario
39
D. Tipo IV
La inm unidad mediada por clulas se encarga de las defensas del
husped contra m troorganism os patgenos Inr raceulares, aun
cuando la regulacin anorm al de este sistema puede traducirse en
hipersensibilidad de tipo retardado. Las reacciones de hipersensibi
lidad tipo IV no estn mediadas por anticuerpos sino por 1infbclttw*
T especficos para antigeno. Los ejemplos clsicos son las reacciones
de la prueba cutnea de tuberculina y la derm atitis por contacto.
Sntesis de IgE en la reactividad alrgica

La hipersensibilidad alrgica depende d la produccin inapro
piada y sostenida de IgE en respuesta a alergeno. Las ato cin as
de Tyi2 IL-4 e 11-13 son cruciales para el cam bio de isotipo
p o r m edio de induccin de transcripcin de lnea germ inal iltgenes que codifican para cadena p esada de IgE. La IL-13 tiene
aproxim adam ente 30% de homologa estru c tu ral con la LL- -4, y
com parte muchas de las actividades de esta ltim a sobre clu
las m ononucleares y Isnfodtos B. Hay una fuerte predisposicin
gentica hacia la aparicin d e enferm edad atpica. Se ha encon
irado evidencia del enlace de 5 q 3 t.l y el gen q ue codifica para
IL-4, lo que sugiere que la IL-4 o un gen cercano en este sitio
crom osm ico regula la produccin de IgE total.
En contraste, el tFN -y generado por 'F^ 1 inhibe la sntesis de
IgE dependiente de IL-4 en seres hum anos, .Asi, un desequilibi lo
a favor de la IL-4 sobre el IFN -y puede inducir la form acin de
IgE. E n un estudio, el l:N -y d ism inuido en sangre de cordn en
el m om ento del nacim iento se relacion con atopia clnica a los
12 meses de edad,
En procesos inflam atorios alrgicos, los linfocitos T h reprc
sentan u n a fuente de i t - 4 , as com o seales secundarias necean
rias para im pulsar la produccin de IgE por los linfocitos B. ( )t rn
citocina de Tjf2* la 11.-5, prom ueve la m aduracin, activacin,
quim iotaxis y prolongacin de ia supervivencia en eosinfi los 11
anlisis con hibridacin w situ d e mRNA de clulas T en blop
sias de m ucosa de las vas respiratorias de pacientes con rinitis
alrgica y asm a m uestran u n m odelo de T|2 distinto. La dem os
tracin de lneas de clulas T especficas para alrgeno que proli
feran y secretan grandes cantidades de IL-4 en el m om ento de la
exposicin in vir a ant igeno im p o rtan te apoya m s la existencia
de clonas parecidas a Tn'2 especificas. N o est clara la fuente or
ginal d e IL-4 de la cual depende la d ife ren d ad n de T u 2, aun
que algunas observaciones sugieren que hay un sesgo de 1^.1
durante el desarrollo fetal en individuos tan to atpicos com o
no atpicos. La "hiptesis de la higiene propone que exposi
d o n e s am bientales, posiblem ente a productos bacterianos com o
endluxina o DMA bacteriano, estimuan un cambio hacia T u l v
decremento subsiguiente efel riesgo de enfermedad atpica cltnic
Los fagocitos m ononucleares son la principal fuente de IL 12. lo
que.sugiere un m ecanism o por el cual los a figenos que tienen
m s probabilidades d e ser procesados por macrfagos, entre
elfos antgenos bacterianos y agentes patgenos intracelularen,
producen respuestas de T ^ L Hstud ios epidem iolgicos de nios
sugieren que ios que q u edan expuestos a cuidado en guarderas
a edades tempranas,, y aquellos con muchos herm anos, tienen
riesgo reducido de atopia y asma.
D esde el descubrim iento d e la IgE hace m s de tres decenios,
los cientficos han considerado diversas estrategias teraputica k
para inhibir de m odo selectivo la produccin y accin de lo*
40
C A PT U L O S
Trastornos del sistema inm untario
anticuerpos IgE. La investigacin se ha centrado en entender

tas m ecanism os que controlan la produccin de IgF. ent re ellos los
eventos moleculares de cam bio de clulas B hacia sntesis de IgE,
em isin d e seales por 1L-4 e 11.-13, interacciones con receptor
de superficie de clulas T y B, y los m ecanism os que im pulsan
ta diferenciacin de T h 2. Receptores de citocina solubles y anti
cuerpos m onoclonales producidos m ediante procedim ientos de
ingeniera gentica se cacuentfan en fase de desarrollo para el
propsito de neutrazacin de citocina en enferm edades alrgi
cas. M uchas de stas se dirigen de m anera especifica a L-4, IJL-5,
11. (3 o CD23 (un receptor de baja afinidad d e IgE). O tras estrate
gias experim entales com prenden tratam iento con agentes com o
oHgomjcletksos de DNA que estn sesgados hacia respuestas inm unitarias Ttf 1, Las inm unoterapias convencional y modificada
pueden funcionar ai elim inar {anergizar") en lugar de estim ular
respuestas de T ^ 2 a alrgeno am bientad Ademas de Ja inm unoterapia convencional (vacunas para alergia), la nica o tra estrategia
inm unorreguladora aprobada por la U.S. Foad and D rug Adrnin is tm tm i (FDA) para el tratam iento de enferm edades alrgicas
es d om alzum ab o anti-IgE. El omaiizumafe es un anticuerpo
monoelonat hum anizado, dirigido contra la regin de la cade
na pesada de IgE involucrada en la interaccin con receptores de
IgE. Estudios clnicos en pacientes con asm a han m ostrado que
este anticuerpo se. tolera ben y puede reducir sntom as y requeri
m ientos de m edicam entos en sujetos con asma alrgica.
PUNTO DE CONTROL
Cules son los componentes de las formas de inmunidad
innata y adaptativa, y fas distinciones entre las mismas?
Indique la funcin primaria del sistema inmuntario y tas
principales ciases de eventos m ediante ios cuales ve lo
gra esto.
Cul es el fenmeno de restriccin del MHC?
Qu seales son necesarias para ia activacin d e iinfoc;t.osT auxiliares?
Cules son las dos seales necesarias para la activacin
d e linfocitos T citotxicos?
Culss son las caractersticas estructurales comunes de
los anticuerpos?
Mencione cuatro mecanismos diferentes, por medio de ios
cuales ios anticuerpos pueden inducir la eliminacin de
antgenos extraos.
Cules son tos cuatro tipos d e reacciones inmunitarias en
el esquema de clasificacin de Ge-i! y Coombs? Mencione
algunos ejemplos d e trastornos en ios cuales cada una
est involucrada.
Cul es el factor crucial en el cambio d e la sntesis de kjA
hada el isotipo g? Cules son algunos factores secunda
os que contribuyen a la sntesis de
o que ia inhiben?
FISIOPATOLOGIA DE TRASTORNOS INMUNITARIOS SELECCIONADOS

RINITIS ALRGICA
Presentacin clnica
Las enferm edades alrgicas d e las v jas respiratorias, com o rinitis
alrgica v asma se caracterizan por d a o tstilar local y d isfu n
cin de organo en las partes alia y baja de las vas respiratorias,
que surgen por una respuesta inm unitaria d e hipersensibilidad
anorm al a alergenos am bientales norm alm ente inocuos y om ni
presentes, i,os alrgenos que originan enferm edad de las vas res
piratorias son principalm ente plenes de arboles, csped y m aleza
estacionales o inhalantes perennes (p. ej., antgeno de caros de)
polvo domstico, cucarachas mohos, caspa de anim ales v alg u
nos antgenos pro t n ico s ocupacmales). La enferm edad alr
gica es u na causa frecuente de problem as agudos v crnicos de
las vas respiratorias en nios v adultos. Tanto la rinitis alrgica
com o e asm a explican m orbilidad im portante, y la prevalencia
de los trastornos atpicus ha aum entado durante k>s ltim os
decenios. En un estudio dans, la prevalenca de rinitis alrgica
positiva para prueba cutnea en personas de 1$ a 4 1 aos de edad
se increm ent desde 12.9% en 1990 hasta 22.5% en 1998. La rinitis
alrgica se com enta aqu como un modelo parala siopatologa de
la enerm edad alrgica de las vas respiratorias m ediada por gL,
Causas
La rinitis alrgica implica la existencia de hipersensibilidad in
m ediata tipo (m ediada por igE) a alrgenos am bientales que
repercuten de m odo directo sobre ia mucosa de las vas respira
torias. La mucosa nasal film casi por com pleto las partculas de
m s de 5 sim. Dado que casi todos los granos de polen tienen ai
m enos este tam ao, se esperara que pocas partculas intactas
penetraran en la parte baja de las vas respiratorias cuando ia na
riz tiene funcin normal. FJ estado alrgico atpico se caracteriza
por una tendencia hereditaria a generar anticuerpos IgE contra
aiergemw am bientales especficos y las respuestas fisiolgicas
que surgen por m ediadores inflam atorios liberados luego de la
interaccin de aiergeno con IgF. u n id a a mastocitos. La presen
tacin clnica de la rin itis alrgica incluye p ru rito nasal, ocular
o palatino, estornudos parodsticos, rin o rtea y congestin nasal.
U n antecedente personal o fam iliar d e otras enferm edades alr
gicas, com o asma o derm atitis atpica, apoya u n diagnstico de
alergia. La evidencia de eosnofdia o busofilia nasal por m edio
de froti-s o raspado nasal tam bin puede apoyar el diagnstico.
La confirm acin de rin itis alrgica necesita la dem ostracin de
anticuerpos IgE especficos contra alergenos com unes m ediante
pruebas in vitro, com o la prueba radioalergoabsorbente o p ru e
bas m vivo (cutneas) en sujetos con un antecedente de sntom as
con exposiciones im portantes.
Anatoma patolgica y patogenia

Los cam bios inflam atorios en las vas respiratorias se reconocen
com o caractersticas cruciales ta n to de la rinitis alrgica com o
del asm a crnica. El entrecruzam iento de IgE unida a su p erfi
cie por antgeno activa mastocitos y basfilos de tejidos, lo que
induce ia liberacin inm ediata de m ediadores preformados y la
sntesis de mediadores recin generados. -os m astocitos y los
C A PIT U L O 3
Diisios tam bin tienen la capacidad p ara sintetizar y liberar cirocinas proinflam atoras y factores de crecim iento y reguladores
que interact an en redes complejas. La interaccin de mediadores cor diversos rganos y clulas blanco de las vas respiratorias
?L'de in d u cir una respuesta alrgica bifsica: u n a fase tem pra
na m ediada principalm ente por liberacin de h istam ina y otros
mediadores alm acenados (friptasa, quim asa, heparina, condroi:>n sulfato y TKF), m ientras que los eventos de fose tarda son
nducidos despus de generacin de m etabolitos del cido araquidnic (leucotrienos y prostaglandm as), factor activador de
. .aquetas y la sntesis de citocm a fie novo.
La resp u esta d e fase te m p ra n a o cu rre m inutos despus de la
\posicin a un a ntigeno. Tras exposicin ntranasa o am bien
tal a antigeno relevante., el individuo alrgico em pieza a esto r
nudar y p resenta aum ento de las secreciones nasales. Despus
Se alrededor de 5 m i sobreviene tum efaccin de la m ucosa que
a pie a dism inucin del flujo de aire. Estos cam bios son consejtivos a los efectos de m ediadores vasoactivos y conatrictores
ie msculo feo , entre ellos histam ina, N-a-p-tosiS i, arginina
T.etllster-esterasa (TAM E), leucotrienos, prostaglandina
PC1>2), y c i ninas y ciningenos de m asioritos ybasfilos. Desde
j: punto de vista histolgico, a respuesta tem prana se caracteri' por perm eabilidad vascular, vasodi lalacin, edem a d e tejido y
u n infiltrado celular leve, en su m ayor parte de granulocitos.
La resp u esta alrgica de fase ta rd a puede aparecer luego de
respuesta de fase tem prana (respuesta doble), o suceder com o
.:n evento aislado. Las reacciones de fase tarda em piezan 2 a
h despus de una exposicin inicial a antigeno, alcanzan acvidad m xim a a las 6 a 12 h y regularm ente se resuelven en el
anscurso d e 12 a 24 h. C om o quiera que sea, si la exposicin es
- -cuente o activa, la respuesta inflam atoria se to rn a crnica. La
respuesta de fase tarda se caracteriza por eritem a, induracin,
crem ento de la tem peratura, ard o r y picazn, y en el estudio
' m icroscopio por u n flujo de entrada celular im portante, prin:plm ente de eosinfiios y clulas mononucieares. Tambin
; eden o c u rrir cam bios congruentes con rem odelado de las vas
-piratonas e hiperreactivfdad de tejido.
Los m ediadores de la respuesta de fase tem prana excepto por
PG D j reaparecen durante Ja respuesta de fase tarda en ati
r i c i a de repeticin de la exposicin a antigeno. La falta d PGD 2
. n producto exclusivo de la liberacin de mastoctos, en presencia
c.e liberacin continua de histam ina, sugiere que los basfios, y
r.:.> ios mastocitos, son una fuente im portante de m ediadores en la
respuesta de fase tarda. Hay acum ulacin tem prana de neutrs y eosinfilos, con acumulacin posterior de clulas T activa
bas, que sintetizan a to c in a s ? h 2- Las clulas inflam atorias que
nnlran tejidos en la respuesta tarda pueden elaborar m s fae
nes liberadores de citocinas e histam ina que pueden perpetuar
ja respuesta de tase tarda, lo que lleva a hiperreactividad sosteni
da. bipersecrecin de moco, produccin de IgE, eosinofiliayateracin de la clula blanco (p. ej., bronquios, piel o mucosa nasal).
Hay fuerte evidencia circunstancial de que los eosmflos son
; tulas proinfam atorias clave en a enferm edad alrgica de las
tas respiratorias. Los eosinilos suelen encontrarse en secrc. .ones de la mucosa nasal de individuos con rinitis alrgica y en
\ esputo de asmticos. Los productos de osinfios activados,
:>m ola protena bsica mayor y a protena catinica eosinoflica,
.uc son destructivos para el tejido epitelial de las vas respiratorias
predisponen a reactividad persistente de catas ltim as, tam
Trastornos del sistem a in m u n ita ro
41
bin se lian localizado en las vas respiratorias de sujetos con

enferm edad alrgica.
F.l reclutam iento de eosinfilos y otras clulas inflam ato
rias hacia las vas resp irato rias es en gran p a rte resultado de
qu im o esn as y m o lcu las d e a d h e si n activadas. Existen dos
subfam ilias de quim ocinas, que difieren en las clulas que atraen
principalm ente y en la ubicacin de sus genes en los cromosomas,
Las quiroocinas C -C , entre ellas RANTF.S, MCP-L MCP-3 y eo
taxina, estn localizadas en el segm ento crom osm ico 7ql.l q2I.
y reclutan de m anera selectiva eosinfilos. Los leucocitos se lijan
a clulas del endotelio vascular p o r m edio de interaccin en! re
receptor y ligando d e m olculas d e ad hesin de superficie celu
lar de la familia de integrina, sciectlna y supergn de las inm uno
globulinas. La interaccin de estas molculas de adhesin y sus
contrarreceptores m edia u n a secuencia de eventos que com pren
d e m a rgm adn de leucocitos a lo largo de tas paredes de la mi
crovascuiatura, adhesin de leucocitos al epitelio, transm igracin
de leucocitos a travs de las paredes de los vasos y migracin a
lo largo de un gradiente quim iotctco para llegar a los com par
iim ienos de tejido. Tanto la produccin de quim ocina como In
expresin de molculas de adhesin estn reguladas en direccin
ascendente por m ediadores inflam atorios solubles. Por ejemplo.
Ia IL -i, el TN F y el LPS regulan en direccin ascendente los recep
tores de molc ulas de adhesin de clulas endotolales ICAM I.
V CAM - y E-selectina.
Manifestaciones dinicas
Las m anifestaciones clnicas d e enferm edad alrgica de las vas
respiratorias (cuadro 3-3} surgen a p a rtir de la interaccin de
mediadores de mastocitos y basfifos Con rganos blanco de las
partes alta y baja d e las vas respiratorias. Los sntom as de rini
tts alrgica aparecen inm ediatam ente despus de la exposicin
a un alrgeno im portante {respuesta de fase tem prana), aunque
muchos pacientes experim entan sntom as crnicos y recurrentes
con base en la respuesta inflam atoria de Jase tarda. .as com pli
caciones de la rinitis alrgica intensa o no tratada son sinusitis,
disfuncin de la trom pa de Eustaquio, disosm ia, trastornos del
sueo, exacerbaciones de asma y respiracin crnica por la bota.
C U A D R O 3 -3
Manifestaciones clnicas de rinitis alrgica
Sntomas 5s%n>s
Paroxismos d e estornudos
Picaan nasal ocular, palatina

Rlruwrea transparente
Congestin nsl
Mucosa nasal pftda.-azuiada
Pliegue as! transverso
Cianosis nraoftoitaria fojos morados M r&tos"l
Otitis media serosa
SosinefUia nasal
.Evidencia de lg especifica para aJe3no medante pruebas
cutneas o AST
42
C A PTU LO 3
Trastornos de! sistema ui inum i ario
A. Estornudos, prurito, htpersecrecin de moco

Los enferm as con rinitis alrgica presentan estornudos p&roxsticus crnicos o episdicos; prurito n a s a l ocular o palatino: y rio rrea acuosa desencadenados por exposicin a un aiergeno espec
fico. Pueden observarse signos s p rurito crnico d la parte *ita
de las vas respiratorias, entre ellos u n pliegue nasal horizontal
p o r frotarse la nariz a m enudo (saludo alrgico") y chasqueo"
del paladar por frotarlo con la lengua para aliviar el escozor. M u
chos m astocitos tisulares estn localizados cerca d s term inacio
nes iKrviosas sensitivas. Ei prurito y ios estornudos se producen
por estimulacin, m ediada por histam ina, de las fibras C. La hi
pe secrecin de m oco se produce principalm ente por excitacin
de vas parasmpticas-coUnrgicas, El m ejor tratam iento de los
sntom as de fase tem prana consta de evitacin de alrgenos im
portantes y adm inistracin de a m ihista m ineos por va oral o
tpica, que an? agn izan de modo com petitivo sitios receptares
Hj en tejidos blanco. El tratam iento con antiinflam atorios puede
reducir k inflamacin celular en el transcurso de la fase tarda,
o que proporciona alivio m s eficaz de los sntom as que ios antih stam tek o s solos. La inm unoterapia alergnka (htpasensibiliy.acin) ha mostrado eficacia en ia reduccin de lo sntom as y la
inflamacin en las vas respiratorias al inhibir respuestas alrgicas
de tase tan to tem prana com o tarda. Se han observado diversos
m ecanism os de m m unoterapia, entre ellos reduccin de aum en
tos estacionales de IL-4 e IgF. especfica para aiergeno, induccin
de SgGi e gG j especficas para alrgeno (anticuerpos bloqueadores), modulacin de la sntesis de a to c in a por clulas T al
increm entar las respuestas T h i e inhibir las respuestas
2, regu
lacin ascendente de Treg y regulacin descendente de respuestas
inflamatorias eosinoflicas y basoflkas a aiergeno. En un estudio
se hall que la inm unoterapia adm inistrada durante tres a cuatro
anos a individuos con alergia al polen del csped indujo remisin
clnica prolongada acom paada p o r una alteracin persistente de
la reactividad inm unitaria, que incluy dism inuciones sostenidas
de la respuesta cutnea tarda y de la infiltracin de clulas T y
excrecin de mRNA que codifica para IL-4 relacionadas.
8 , Congestin nasal
Los sntom as de obstruccin nasal pueden hacerse crnicos com o
resultado de m ecanism os alrgicos de fase tarda persistentes, La
mucosa nasal puede parecer de color azul plido y abotagada. Los
nios suelen m o strar signosde respiracin obligatoria por la boca,
asi com o aces larga, m axilares estrechos, pm ulos aplanados,
sobren lord ida notoria y paladares con a reo alto {ia llamada facies
adenoide). Estos sntom as no estn m ediados por histam ina y, en
consecuencia, tienen poca capacidad de respuesta a la terapia con
antihistam inicos. Suelen usarse sim patom im ticos por va oral
que inducen vasoconstriccin m ediante estim ulacin de recep
tores a-adrenrgicos, junto con antihstam m icos para tra ta r la
congestin nasal. Pueden emplearse descongesonantes por va
tpica para aliviar congestin aguda, pero tienen valor lim itado
en sujetos con rinitis alrgica crnica porque ei uso frecuente da
por resultado vasodilatacin de rebote (rinitis medicam entosa).
C Hiperractividad de las vas respiratorias

El fenm eno de sensibilidad nasal aum entada a cifras reduci
das de aiergeno despus de exposiciones iniciales a este ltim o
se conoce com o cebado. En clnica, el cebado puede observarse
en pacientes que presentan increm ento de sntom as al ftnal de

la tem porada del polen en com paracin con el principio efe la
tem porada. La inflam acin de tase tard a induce un estado de
hiperreactividad de las vas respiratorias nasales ta n to a irri
tantes com o a alrgenos en sujetos con rinitis alrgica crnica
y asma. La hiperreactividad de ia vts respiratorias puede d ar
por resultado sensibilidad aum entada a irritan tes am bientales,
com o hum o de tabaco y olores nocivos, as com o a alergenos
por ejemplo, plenes. N o hay recursos clnicos estandarizados
para evaluar con exactitud la hiperreactividad de fase tarda en
la rinitis alrgica com o los hay para asm a (exposicin a bronco
provocacin con m etcalm a o histam ina). D e cualquier manera,
se han identificado m arcadores genticos para hiperreactividad
de las vas respiratorias bronquiales. Tambin parece ser que la
infiltracin celular de fase tard a y los subproductos d e eosin
filos pueden infligir da o del ej>itelio de las vas respiratorias, k>
que a su vez puede predisponer a hiperreactividad de las partes
alta y baja de las vas respiratorias.
Evidencia que se est acum ulando apoya u n a relacin en
tre riniti alrgica y asm a. M uchos individuos con rinitis sesia
m uestra hiperreactividad bronquial m espectca, y estudios
prospectivos sugieren que la alergia nasal puede sei- un factor de
riesgo predisponente para la aparicin de asm a. Ei tratam iento
de sujetos que padecen rinitis alrgica puede o riginar dism inu
cin de los sntom as de asma y d la hiperreactividad bronquial a
la m etacolinay e ejercicio, y mejora del calibre de las vas respi
ratorias. Finalm ente, estudios especficos de fisiologa de Jas vas
respiratorias han dem ostrado que ia enferm edad nasal puede in
fluir sobre ia funcin p u lm onar por m edio de m ecanism os tanto
directos com o indirectos, fcsos m ecanism os pueden com prender
la existencia de u n reflejo nasobronquial (la estim ulacin nasal
causa constriccin bronquial), goteo posnasal de clulas y m e
diadores inflam atorios desde la nariz hacia la parte baja de las
vas respiratorias; absorcin de clulas y mediadores inflam ato
rios hacia la circulacin sistm ica y finalm ente hacia los p ulm o
nes; y bloqueo nasal y respiracin subsiguiente p o r la boca, lo
que puede facilitar la entrad a de desencadenantes asmagnicos a
ia parte baja, de las vas respiratorias.
D. Medicin in vivo o m vitro de IgE

especfica para aiergeno
Este es el recurso prim ario para confirm ar la sospecha de enfer
m edad alrgica. Pruebas cutneas in vivo co n alergenos que se
sospecha suscitan hipersensibilidad constituyen u na bsovaloracin indirecta para la presencia de IgF. especifica para alrgeno
sobre m astocitos o basfiios tisulares. La adm inistracin percutnea o intradrm ica d e concentraciones diluidas d e antgeno
especficos desencadena u n a respuesta de roncha y rubor inm e
diata en un individuo sensibilizado. Esta respuesta constituye
una "anafiiaxa local que se produce por la liberacin controla
da de m ediadores a p artir de m astocitos activados. Los resulta
dos positivos en ia prueba cutnea a alergenos transportados por
e! aire, com binados con u n interrogatorio y exam en sugestivos
de alergia, im plican fuertem ente ai aiergeno com o u n a causa de
los sinom as del pctente. Los resultados negativos en la prueba
cutnea con un antecedente no convincente de alergia arguyen
con firm eza en contra de n origen alrgico. Las principales ven
tajas d la s pruebas cutneas son ia sencillez, rapidez de prctica
y bajo costo.
C A PT U L O 3
Pruebas n i vitro proporcionan evaluaciones cuantitativas de
especfica para alrgeno en el suero. F.r est valoraciones
principio se hace reaccionar suero del paciente con antigeno
ido a un m aterial de fase slida y luego se etiqueta con aiicrpos ami-lgfc radiactivos o ligados a enzim as, listas pruebas
:nu noalergoabsorfeentes nm estran una c o rrec ci n de 70 a 80%
. n pruebas cutneas p ara plenes, t e r o s del polvo y caspia, y
tiles <?R pacientes que reciben terapia crnica con antihis
.. mineos, en quienes no pueden practicarse pruebas cutneas y
sujetos con derm atitis extensa.
c, Complicaciones de la rinitis alrgica

otitis inedia serosa y la sinusitis, son com orbidades impori ates en individuos con rin itis alrgica. A m bas enferm edades
- ..veden com o consecuencia de la obstruccin de las vas nasales
de ios agujeros de los senos paranasales en sujetos con rinitis
. rgicao no alrgica crnica. Lascompiicaciones de la rinitis er
.a deben considerarse e n pacientes con rinitis prolongada que
muestra respuesta a la terapia, asma resistente a tratam iento
bronquitis persistente. La otitis serosa se produce por obsrucn de la trom pa de Eustaquio por edem a e hipersecrecn de
mucosa. |.o s nios con otitis media serosa pueden presentarse
n prdida de audicin conductiva, lenguaje retrasado y otitis
- rd ta recurrente vinculada con obstruccin nasal crnica.
T rastornos de) sistem a in m unitario
43
La sinusitis puede ser aguda, sufragada o crnica dependien

do de la duracin de lo# sntom as. La obstruccin del drenaje
os te ornea tal en sujetos con rinitis crnica predispone a Infeccin
bacteriana en Sas cavidades ci tos senos paranasales. Los indi
viduos manifiestan sntom as de secrecin nasal persistente, tos,
molestias en los senos para nasa les y obstruccin nasal. El examen
puede revelar otitis meda crnica., edema infraorbrtario, muco
sa nasal inflam ada y secrecin nasal purulenta, El diagnstico
radiogrfico mediante radiografas o tom ografia com puterizada
(CT) revea opacidad de senos paran asa les. engrasam iento de
m em brana o la presencia de u n nivel hidroareo. K! tratam iento
eficaz de complicaciones infecciosas de rinitis crnica requiere
antibiticos, antihistam inicos y descongestionantes por va sist
mica, y quiz corticostcroides ifJtfanasaies o sixtmlcos.
PUNTO DE CONTROt
Cules son las principales manifestaciones clnicas de la
rinitis alrgica?
Cules son los principales factores causales en la rinitis
alrgica?
Cules son io, mecanismos patognicos en la rinitis alr
gca?
1 ENFERMEDADES DE INMUNODEF1CIENCIA PRIMARIA

muchos sitios potenciales en los cuales aberraciones del
.ârroH o en el sistema inm unitario pueden llevar a anorm adades de la inm unocom petencia (fijj. 3-4; cuadros 3-4 y 3-5).
uando estos defectos son de origen gentico se denom inan
as to m o s de inm unodefickncia prim aria. Esto contrasta con la
m unida^ alterada com o consecuencia de farm acoterapia, tn. . ion por VfH, m alnutricin o enferm edades sistm teas como
pus eritem atoso sistm co o diabetes melfitus.
investigaciones clnicas de varios defectos congnitos han
- r; tribu ido a caracterizar muchos aspectos de la fisiologa in-
Ligando
Receptor
Recomoinacsn
Metaooiismo ceiu&r
f (GURA 3*4 Esquema Simplificado de ios defectos en a activacin
dependiente de receptor de superficie ceuac que iievan a diferentes
:astomos de mmunodeficiencia primaria, fcn el cuadro 3-4 se listan. los
ndromes y dficit tnmuniterios que se observan en arios de estos
".jstornos de inmunodetciencia humoral, celular, de neutrfilos o
' irnbinada.
m unilaria norm al, l a naturaleza m ism a de u n delecto en las

respuestas im uunita.1ia s del husped sita a sujetos susceptibles
en riesgo aito de diversas enferm edades y trastornos inleccio
sos, m alignos y autoinm unitarios. La naturaleza del detecto lun
cional especifico influir de m odo im portante sobre el tipo de
infeccin que afecta al husped. En el cu adro 3-5 se listan algu
nos d e los m icroorganism os tpicos que producen infeccin en
pacientes que tienen diversos trastornos de inm unodeficiencia.
C ualquier m ecanism o inm unopafognico que altera la funcin
de linfocitos 1, o la inmunidad m ediada p o r clulas, predispone
al husped a infecciones oportunistas crnicas graves y en p o
tencia mortales, po r virus, m icobactenas, hongos y protozoartos,
que alecta algn sistema o tocios. De manera similar, la disfun
cin inrnunopatogm ea de linfocitos B que ocasiona deticiem ia
de a n tic u e r p o predispone al husped a infecciones pigenas
sinopulm onares y de mucosas. C onfrm e se est descubriendo
la base molecular de muchos trastornos de mmunodeiciencia
prim aria, ha quedado de manifiesto qu e diferentes defectos mo
leeulares pueden dar p o r resultado fenotipos clnicos comunes.
U>s linfocitos T desem pean u na funcin fundam ental en la
induccin y coordinacin de respuestas inm unitarias, y la disfuncn puede relacionarse con increm ento de a incidencia de fen
menos autoinm unitarios. sto* incluyen enferm edades similares
en clnica a la artritis reum atoide. el lupus eritem atoso sistmico
V citopenias he mato lgicas inm unitarias. Los enlrm us con res
puestas inm unitarias alteradas tambin tienen mayor riesgo de
presentar ciertas enferm edades malignas que la poblacin gene
ral. l a aparicin de cncer puede m ostrar vinculo con deterioro
subyacente de la vigilancia de tum or, disregulacin de la proli
44
C A PT U L O 3
CUADRO 3-4
T rastornas del sistem a m m u n ita rio
Trastornos de mwnaSeficMmeJa primaria
InmumKMkierwl combmKa
XSCID
Dofideftcla de cadena y comn
fimHin de sefl defectuosa de atocina
Deficiencia de ZAPATO
Emisin defectuosa de seales de TCR
Unfopeoia de clulas T CD8. disfundn de clulas T

CD4
Deficiencia de SCIO-ADA
Defecto entmtico
Clula T H clula 3-i. clula NK H
Deficiencia de P56,k
Tirosina cinasa vinculada con receptor de clula T,

defectuosa
Clula TW. clula BW, clula NK(+)
Deficiencia de JAft-i
Emisin defectuosa de se&stes de ctotna
Clula T {~)t clula 8 (+}, clula WKM
Deficiencia de SA<31
Defecto de recombinacin
Clula TH , cluia 8 H . clula WK(+)
Deficienta de PNP
Defecto de ensima
Clula T H
Deficiencia de MHC case 1
Defecto en e transportador relacionado con la pre

sentacin de antigeno (TAP)
Sndrome denfcitc desnudo, expresin nula de

MHC clase 1
Deficiencia de feHC clase
Transcripcin defectuosa da gene? que codifican

para S71BCclase 1
Sndrome de nfocto desnudo, expresin nula de

MHCclase 11
Aggmmago&tifoem.s ligaste a X
Defecto en 8TK
Maduracin suspendida de la lnea de clulas &
Irtmunodefciencia variable comn
Proliferacin y diferenciacin anormales re clulas 8

o funcin anormal de clula reguladora1
Trastorno hesefogneo con agammagtobullfiemia
Sindrome dehper-igM
Unin defectuosa a ligando CD40
Cambio anormal de tsotpc de inmunogSobuUna
La mayorfa tiene deletn del cromosoma 22qTl
Deficiencia compieta o parcial de clula T
Enfermedad granulomato-sa crnica
WADPHoxidas defectuosa
Metabolismo oxldatvo anormal
Deficiencia de adhesin de leucocitos
Defecto de la subunkJat CD18 de 3a molcula de

intearlna
Deficiencia de RAC2
i ximu n&zfkmm ia humor*
SrrniuHodsficieota c#M*r
Sindrome de DKeorge
Tfat^rmss * t-Suia* fagotrikas
Defectos variables. *un cuanrfo *i ms frecuente ei en kt diferenciacin termina! de liRforitos B.
CUADRO
3 5
Vincula d e d iferen tes gentes p at g e n o s con infeccin en trastorn o s d e tnm unadeficiencta prim aria
Hong*
3*cria
piênaa
5C1D
Hlpoplasia dei timo
M lcofeat^tas
Pneum?$tk
jffreva
4-
-r
AgammsJamj}inemia ligada a X
Inmunodefiaencia
variable corrisirt
Deficiencia de
compimento
Defectos fagoctitos
Ctonv; - asociacin; * aociacin nula.
P v iiltm
Oros
hmgo*
Virm
SiatiMi}
Tox&pti&rmi
hmiie
gM&
Zrymspitriditim,
+
+
C A PT U L O 3
reracin y diferenciacin celulares, transiocacioncs crom osm i*as du ran te re-ordenamiento defectuoso de gen que codifica para
receptor de antgeno, o la presencia de agentes infecciosos que
predisponen a transform acin celular o que !&causan, Los torno re* que ocurren ms a m enudo en individuos con inmunodeficien;ia son linfom a no de Hodgkn o enferm edad moproiiferativa
de clulas B, carcinomas cutneos y carcinom as gstricos.
Tradidonatm eofe las inm unodeficiendas prim arias se clasifi
can de acuerdo con el com ponente de la respuesta inm unitaria
prindpaim entealterado: la respuesta hum oral, la inm unidad me.uada p o r clulas, el com plem ento o la funcin de clulas fagoPlicas (cuadro 3-4). D istintas etapas del desarrollo caracterizan
m aduracin y diferenciacin de los com ponentes celulares del
esterna inm unitario. Las anorm alidades fisopatoJgica$ subya
centes que conducen a inm unodeficienda prim aria son diversas
comprenden: I) defectos del desarrollo tem prano en la m adu
racin celular, 2) defectos de eazim as especificas, 3) anormaliiades de la proliferacin celular y la diferenciacin funcional, 4)
.normalidades de la regulacin celular y 5) respuestas anormales
v. atocinas,.
Trastornos del sistema inm u n itario
45
ca, la identikacin de m utaciones especficas perm ite consejo

gentico mejorado, diagnstico prenatal y deteccin de porta
dor. Adems, la transferencia de gen especfico ofrece esperanza
com o terapia futura.
h Emisin d efec tu o sa d e se a les d e a to c in a la SC ID linad a a X {XSCID) es la rm a ms prevaleciente, que se produce
por u n a m utacin gentica en la cadena y com n d d receptor
de !L*2 rim rico (a$y). Esta cadena detctuosa es com partida
por los receptores para IL-4, IL-7, IL-9 e IL -15, lo que da pie a
disfuncin de todos estos receptores de citocina. La emisin de
seales defectuosa m ediante el receptor de iL-7 parece bloquear
la m aduracin norm al d e los linocitosT . Las respuestas de 1L-2
defectuosas inhiben ia proliferacin de clulas T, B y NK. lo que
explica ios defectos inm uniiarios com binados que se observan
en individuos con XSCID, Un defecto en ia cadena a del rectrp
to r de IL-7 tam bin puede llevar a una forma autonmica rece
siva de SCID por m edio de m ecanism os sim ilares a la XSCID,
pero con clulas NK intactas.
2 . E m is i n e f e c t u m a efe s e a le s d e r e c e p to r d e c lu la T
NMUNODEFICIENCiA COMBINADA
Enfermedad d inmunodeficienda
combinada grave
Pressntacn clnica
luchos trastornos de i n m unodcficienda prim aria se presentan
en clnica en etapas tem pranas del periodo neonatal. En sujetos
:-m SCID hay falta de tejido tnico norm al, y los ganglios linticos, el bazo y otros tejidos linfoides perifricos carecen de
.noeiios. En estos pacientes el, fracaso com pleto o casi compic del desarrollo del com ponente tanto celular com o hum oral
ei sistefna in m unitario da por resultado infecciones graves. El
5r>pectro de infecciones es am plio porque tam bin pueden su
frir infeccin abrum adora por agentes patgenos oportunistas,
virus disem inados y microorganism os intracelulares. La falta
;c crecim iento y desarrollo puede ser el sntom a de presenta: .o inicial, pero ia cam iidiasis mucocutnea la diarrea crnica
\& neum onitis son frecuentes. La inm unizacin con vacunas
ie virus vivos o bacilo de C&Imette-Gurin <BCG) puede llevar
.. enferm edad disem inada. Sin reconstitucin inm unitaria por
.T.edio de trasplante de mdula sea, la SCID es inevitablemente
.tal en el transcurso de uno a dos aos.

SCID es un grupo heterogneo de trastornos que se carac>.-rizan p o r fracaso de la m aduracin celular de clulas madre
litoides, que origina nm eros y funcin reducidos de I infocitos
;anto B co m o T, e hipogam m aglobulinem ia. Se ha descubierto
; base m olecular de muchos tipos de SCID (cuadro 3-4). Los
efectos genticos y celulares pueden suceder en muchos mbi: >$, em pezando con receptores de m em brana de superficie, pero
mbin incluyen deficiencias de la transduccin de seal o vas
bioqumicas metablicas. Aun cuan do los diferentes defectos
.-.moleculares pueden causar fenotipos indistinguible en clni
tam bin s han identificado los defectos genticos para va

rias otras form as de SCID autosm ica recesiva. La d c tk ie n d a
de ZAP-70 (protesna 70 asociada a zeta), una protetna tirosina
cinasa im portante en la transduccin de seal m ediante el re
ceptor de clula T, lleva a una falta total de linocitos T CD. La
2AP-7 desem pea u na funcin esencial en ia seleccin tnica
durante el desarrollo de clulas T. Por ende, estos sujetos poseen
linocitos T CD 4 defectuosos en e. aspecto funcional y carecen
de Hnfocitos T CD8 circulantes, pero tien en actividad norm al de
Imfbcitos & y clulas NK.
D eficiencias ta n to d e p56,c< com o de }ak3 (cinasa Janus 3)
tam bin pueden llevar a SCID por m edio de transduccin defee
m osa de seal. El p56lck es una lirosina cinasa relacionada con
receptor de clula T que es esencial para la diferenciacin, ac ti
vacin y proliferacin de clula T. }ak3 es un a molcula em isora
de seales vinculada con receptor de citocina,
3. Recom binactn d efec tu o sa d e g en q u e codifica p a ra re
ce p to r se han identificado pacientes con productos de gen
activador de la recom btnacin ( R A G i y R A G 2 ) defectuosos.
RAG1 y RAG2 inician la recom binacin de protenas de unin
a antgeno, m m unoglobuhias y receptores de clula T. El fraca
se para form ar receptores de antgeno conduce a una deficiencia
cuantitativa y funcional de liofocivos T y 8. L asctu lasN K n o so n
especiicas para antgeno, y p o r ese m otivo no quedan afectada-..
4 . Via d efec tu o sa d e sa lv a m e n to d e n u cle t/d o aproxi
m adam ente 20% de los casos de SC P se origina por una de
ciencia d e adenosina d esam in asa (ADA), una enzim a en la
va del salvamento de pu rin a que se encarga del m etabolism o de
la adenosina. La falta d e en zim a ADA produce acum ulacin
de m eabolitm de adenosina txicos dentro de las clulas. Estos
metabolitos inhiben la proliferacin norm al de 1infocitos y dan
pie a citopenia extrem a de Hnfocltos tanto H com o T. La defi
ciencia inm unitaria com binada y la presentacin clnica de este
trastorno, conocido com o S O D ADA, son idnticas a las de las
otras form as d e SCID. Esta enferm edad puede relacionarse con
anorm alidades del esqueleto y neurolgicas.
46
C A PT U L O 3
Trastornos del sistem a uim u n itario
IMMUftDiriCiEjNCIA MEDIADA
POR CLULAS
Aplasta timlca eongnita

(sndrome de DiGeorge)
Presentacin clnica y patogenia
Las m anifestaciones clnicas del im itm e d e D iG eorge refe
jan desarrollo em brionario defectuoso de rganos derivados
del tercer y cu a rto arcos farngeos, entre ellos el lim o, las paratiroides y el trete de salida del corazn. A veces tam bin puede
haber afeccin de ia prim era y sexta bolsas farngeas. Las an o r
malidades citogenticas, con m ayor frecuencia deleciones del
crom osom a 2 2 q , m uestran vnculo con sndrom e de DiGeorge,
particularm ente en sujetos que m anifiestan defectos cardiacos.
El sndrom e d e DiGeorge se clasifica com o com pleto o parcial
d ependiendo de la presencia o ausencia de anorm alidad fcnmuntarias; el espectro de deficiencia inm unitaria es am plo, varia
desde com petencia inm unitaria hasta estados en los cuales hay
infecciones en potencia m ortales p o r m icroorganism os tpica
m ente de virulencia baja. Q uienes padecen e sndrom e com ple
to tienen u na profunda tinforfiopenia T ocasionada por aplasia
del tim o con m aduracin de linfocitos T alterada, inm unidad
m ediada p o r clulas gravem ente deprim ida y dism inucin de fa
actividad de linfocitos T supresores. Casi nunca hay afeccin de
la produccin de linfocitos 8 y de inm unogobulina, aunque en
raros casos los individuos pueden presentarse con hipogam m aglobu li nem ia le w y respuestas de anticuerpos mi la so i nadecuadas
a neoanlgenos. En este subgrupo de sujetos la funcin T auxi
liar inadecuada corno resultado de interaccin disfuficiona! entre
clulas T y B, y la produccin inadecuada de citocinas, llevan a
in m unidad hum oral alterada.
El sndrom e de D iG eorge es verdaderam ente u n a an o rm ali
d ad del desarrollo y puede relacionarse con anom alas estru c tu
rales en el sistem a cardiovascular, com o tronco arterioso o arco
artico del lado derecho. I.as anorm alidades de las paratiroides
pueden llevar a hipocalcem ia que se presenta con letana o crisis
convulsivas neonatales. M s an, suelen observarse anormal
d ades faciales com o m icrognatia, hiperteiorism o, im plantacin
baja d e los pabellones auriculares con m uescas en ios m ism os y
surco nasolabial corto,
INMU H O PiPtaE N O A HUMOBfti. ______

Agammagiobulinemia ligada a X
P r e s e n t a c i n c l n i c a
A ntes designada agam m agiobulinem ia de B ruton, ia agamrna

gobtiUnem a ligada a X (XL A) se cree es ms hom ognea que ia
SCID desde ios puntos de vista fisiopatolgico y clnico. Es una
enferm edad de la niez; que .se presenta en clnica en el tra n s
curso de los prim eros dos aos de vida, con infecciones sinopulm onares m ltiples y recurrentes causadas principalm ente por
bacterias pigenas y, en grado m ucho m enor, p o r virus. Puesto
que ia o p so n tzad n eficiente de bacterias encapsuiadas necesi
ta u n i n a anticuerpos, estos pacientes que presentan deficien
cia in m u n ita ria hum oral sufren sinusitis, neum ona, faringitis,
bronquitis y otitis m eda com o consecuencia d e infeccin por

S. p tie u tn m m , otro s estreptococos y H. influenzae. A unque las
infeccionen por bongos y p o r agentes patgenos o p o rtu n istas
son raras, tas enferm os m u estran una susceptibilidad singular a
u n a ra ra pero letal m eningoencefaiitis p o r enterovirus.

Los individuos con XI. A p resentan panhipogam m agiobulinem ia,
con concentraciones bajas d e IgG, IgM e IgA. M uestran respues
tas inadecuadas a n ulas a la exposicin a anlgenos, aun cuando
la m ayora m uestra respuestas funcionales norm ales d e linfoci
tos T a pruebas in vitret as com o m vivo (reacciones cutneas d e
hipersensibilidad retardada). F.l defecto bsico en este trasto rn o
parece ser detencin de la m aduracin celular e n la etapa de Un
ocito pre B, En realidad pueden encontrarse nm eros norm ales
de linfocitos pre-B en ia m dula sea, au n q u e en la circulacin
prcticam ente no hay linfocitos R. Los tejidos linides carecen
de linfocitos B por com pleto diferenciados (clulas plasmticas
secretoras de anticuerpo) y los ganglios linfticos carecen de cen
tros germ inales desarrollados. Se ha aislado el gen defectuoso en
la XLA, el producto d e ste, BTK (tirosina cin asa d e Bruton), es
u n a protena em isora de seales especificas p a ra clulas B, que
pertenece a la fam ilia de protenas intracelulares tirosina cinasa
citopistnica, Las deleciones de gen y las im itaciones puntuales
en el dom inio cataltico del gen BTK bloquean ia fu ncin d e BTK
norm al, necesaria para ia m aduracin de clulas B.
Inmunodeficiencia variable comn

Presentacin clnica
Este trastot tio suele llam arsejhipogam m aglobulinem ia ad q u iri
d a o de inicio en ei adulto. Es el tra sto rn o p o r inm unodeficiencia p rim ara grave m s frecuente en adultos. Por ejemplo, en la
parte no latina de A m rica, afecta a u n estim ad o de 1:75 000 a
1:50 000 habitantes. Et espectro clnico es am plio, y los pacientes
poi lo genera! se p resentan d u ran te tos prim ero s dos decenios
de la vida. Los afectados usualm ente p resentan infecciones si
nt>puimonares recurrentes, entre ellas sinusitis, otitis, bro n q u i
tis y neum ona. Las bronquiectasias pueden ser el resultado de
infecciones respiratorias serias recurrentes, llevar a infeccin
p o r agentes patgenos m s virulentos y m odificar el pronsti
co a largo plazo. V arios trasto rn o s n o infecciosos im portantes
por lo general m u estran vin cu lo co n inm unodeficiencia variable com n, entre ellos m aiabsorcn g astrointestinal, trastornos
autoinm unitarios y neopiasas. Las enferm edades m alignas m s
frecuentes son Iinfbrreticulares, pero tam bin sobrevienen c a r
cinom a gstrico y cn cer cutneo. O cu rren tra sto rn o s autoin
m unitaros en 20 a 30% d e los enferm os y p u eden preceder a
las infecciones recurrentes. Las ctopenias au to in m u n itan as son
m s frecuentes, pero tam bin pueden observarse enferm edades
reum ticas. Las pruebas serolgicas para enferm edad infecciosa
o au tom m unitaria no son fiables en la h ip o g am m ag b b u lm em ia.
Las adm inistraciones m ensuales de in m unogobulina por va
intravenosa pueden reco n stitu ir la in m u n id ad hu m o ral, d ism i
nu ir las infecciones y m ejorar la calidad de vida.

La inm unodeficiencia variable com n es u n tra sto rn o hetero
gneo en ei cual la ano rm alid ad in m u n ita ria p rim aria es u n a
C A P IT U L O S
reduccin notara de la produccin de anticuerpos. La mayora
t e los enferm os m uestra u n defecto in v ttw d e la diferenciactt)
rm inal de I m it lo s B. La fenotiplicacin de linfocitos d e s a n
gre perifrica m uestra nm ero norm al o reducido de linfocitos
B circulantes, p eto fiama a atencin la escasez de clulas plas
mticas secretoras de anticuerpo* en los tejidos Hnfoides. En
agudo contraste con a XI. A, ningn defecto de gen n ic o puede
considerarse la causa de los m ltiples defectos que se sabe que
dan por resultado inm unodeficienca variable com n. En alre
dedor de 80% de los pacientes el delecto es intrnseco a la pobl*
:ion de linfocitos B, En el resto, varias anorm alidades de clulas
I conducen a defectos inm unitarios con deterioro subsiguien
te de a diferenciacin de clulas B. Estas raras anorm alidades
Je linfocitos T com prenden actividad aum entada de linfocitos
T supresores. produccin dism inuida de IL-2 y otras citocinas
sntesis defectuosa de factores de crecim iento d e linfocitos B,
com o IL'4 e 1L-6. E n algunos enferm os tam bin hay evidencia
expresin defectuosa dei gen q u e codifica p ara citocina en
clulas T decrcm ento de la ontognesis de clulas T y funcin
deficiente de clulas asesinas activadas por linfocina, Ms de
?0 % d e los pacientes tam bin tienen cierto grado de disfuncin
e linfocitos T, segn se determ ina por respuestas cutneas
nulas o d ism inuidas a antgenos de recuerdo. La disregnladn
n m unitaria puede co ntribuir a a m orbilidad y las cuantiosas
m anifestaciones autoinm unitarias relacionadas con inm unoder ciencia variable com n.
nmunoiefidencia con hiper-igM

Presentacin clnica
r n enferm os con este tipo de inm u n o d e tk k n c ia las cifra# scas de gG e IgA son muy bajas o nulas, p ero las de IgM (y
c ocasiones d e IgD) son norm ales o altas. La herencia de este
M storno pu ed e s e r aulosm ica, aunque es ms a m enudo ligada
i X. Esiejsindrom e se m anifiesta en clnica p o r infecciones picenas recurrentes y a n a gam a de fenm enos autoinm unitarios,
. >mo an em ia he mol tica Coom bs-posiiva y trom bocitopenia
nm unitaria.

,.a principal anorm alidad es la expresin defectuosa d e Cl>154,
un m arcador d e superficie de activacin de linfocitos T (tambin
. onockio com o ligando CD40 o gp39). D urante la evolucin de
respuestas inm unitarias norm ales, C D i54 ineracta con CD40
>bre la superficie de clulas B en el tran scu rso d e la activacin
celular e inicia la proliferacin y el cam bio de isotipo de inm u globulina. En el sndrom e de hiper-gM la estim ulacin defec:uosa de correceptor CD 40 durante interacciones entre clulas T
B da pie a deterioro del cam bio de isotipo de clulas B y produc
. n subsiguiente de IgM pero produccin nula d e IgG o IgA.
T rastornos d el sistem a in m u n itario
47
m unitaros. M ientras que las concentraciones sricas de otros

isotiposde m m im o g b h u im a tpicam ente son normales, las cifras
sricas de IgA en estos sujetos estn notoriam ente deprimidas:
suelen ser de menos de 3 mg/100 mi.
Al igual que en la inm unodeficiencia variable com n, el de
tecto funcional p rim ario es la incapacidad de las clulas B para
tener diferenciacin term inal hacia clulas plasm ticas secre
toras de IgA. Una deficiencia relacionada d subclases de lgC
(principalm ente IgG e gG4) e IgM m onom rica de bajo peso
m olecular se observa con cierta frecuencia y puede ser impor
ta n e en clnica. D ebido a la funcin d e la g secretora en In
in m unidad de Jas m ucosas, ios pacientes que tienen esta in
m unodetkienci a m enudo p resentan infecciones im portantes
que afectan las m ucosas del intestino, la conjuntiva y la vias
respiratorias. No hay terapia especfica, pero los enferm os que
p resentan infecciones recurrentes requieren antbioticoterap
expedita. U n subgrupo de pacientes puede reconocer a la lyA
com o un antgeno extrao. Estos sujetos tienen riesgo de reac
ciones d e transfusin de eritrocitos n o lavados u otros productos
de la sangre que contienen cantidades nfimas de IgA.
TRASTORNOS PE CLULAS FAGOClTICAS

La funcin defectuosa de clulas fagocticas se presenta con in
fccones en sitios de Interfax, entre et cu erp o y el m u n d o exter
no. En pacientes con trasto rn o s d e m scrfagos o neutrfilos se
observan infecciones cutneas, abscesos, gingivitis, linfadenitis
y cicatrizacin, inadecuada de heridas, recurrentes. La inm uno
deficiencia clnica que es m s difcil de evaluar, puede sucede
p o r defectos de la m igracin, adhesin, o z o n iz a c i n o muerte
de clulas fagoctkas.
Enfermedad granulomatosa crnica

Presentacin clnica
La enferm edad granulom atosa crnica tpicam ente e* libada a X y
se caracteriza por funcin alterada de granulocitos. Este trasto
no d e la funcin de clulas fagocticas se presenta con infeccionen
recurrentes de a piel, abscesos y granulom as en sitios de inflam a
cin crnica. Loabscesos pueden afectar la piel o las visceras ypue
den acom paarse de linfadenitis. Predom inan microorganism os
catalasa-positvos; de este modo, S. a u rem es el m icroorganism o
p a t g e n o m s frecuente, au n q u e ta m b i n o cu rren infeccionen
por bacterias gratn negativas y especies d e Aspergillus. Los grano
lomas sin caseificacin estriles, originados po r estm ulos Infla
m atorios crnicos, pueden llevar a obstruccin gastrom test i iml <>
de las viasgenitourinarias. La enferm edad granulom atosa crnl
ca tpicam ente se presenta en el t ranscurso de la niez, aunque :t
veces se reportan casos du ran te la edad a d u lta .
Deficiencia selectiva de SgA

es la in m u nodefidencia p rim aria m s frecuente en adultos,
; n una prevalencia de 1:700 a 1:500 individuos, {.a m ayora de
> afectados tiene pocas manifestaciones clin cas o ninguna,
i'ero hay increm ento d e a incidencia de infecciones de la parte
,:a de las vas respiratorias, alergia, asm a y trastornos autoin-
Lo defectos del gen que codifica para nicotina mi da adenina

dinucletido fosfato (N A D PH ) oxidasa inhiben el metabolismo
oxidativo y afectan gravem ente a actividad de m uerte por parte
de los neutrfilos. La NAD FH oxidasa se m onta a partir de dos
com ponentes de m em brana y dos citoslicos despus de activa
cin de clulas fagocticas, lo que lleva a conversin cataltica
de oxgeno m olecular en supersido. La explosin oxidativa y 1
48
C A P T U L O 3
Trastornos de! sistem a inm unitark)
m u erte intracelular dependen de a produccin de superxido,

que m s tarde se convierte en perxido de hidrgeno e hipoclorito d e sodio (leja). E n pacientes con enferm edad granulom atosa
crnica, o tras funciones de neutrfios. com o qufm iotaxis, fago
citosis y desgranulacin perm anecen intactas p ero la m uerte de
m icrobios es deficiente. La bacteria* catalasa-negaiivas se m atan
c o n eficacia porgue ios m icrobios producen pequeas cantidades
de perxido, q u e se concentra en agosom as, lo que conduce a
m uerte m icrobiana. Los m icroorganism os catalasa- positivos re
colectan estas cantidades relativam ente pequeas de perxido,
y m> son m uertos sin m etabolism o oxidativo de neutro Idos. La
herencia ligada a X se observa con m ayor frecuencia, pero form as
autonm icas recesivas y m utaciones espontneas tam bin pue
den llevar a enferm edad clnica.
Deficiencia de adhesin de leucocitos tipo 1

Las integrnas y sekctinas son molculas especializadas que des
em pean u na funcin cu a m igracin dirigida de leucocitos h a
cia sitios de inflam acin. Estas molculas de adhesin facilitan las
interacciones entre una clula y o tra y en tre clula y m atriz extracelular, lo que perm ite que los leucocitos circulantes se ad hieran y
rueden a lo largo de las superficies de clulas endotelales antes de
diapdesis hacia tejidosextravascuares. En la deficiencia de adhe
sin d e leucocitos tipo 1 la expresin defectuosa de molculas de
adhesin f^-m tegrina {CDU/CD18) da por resultado infecciones
recurrentes y cicatrizacin inadecuada de heridas. Sucede leuco
citosis porque las clulas no pueden salir de la circulacin y suele
haber infecciones recurrentes d e la piel, as vas respiratorias, los
intestinos, rea perirrectal, y rea s gingival y periodontai.
Inmunodeficiencia con hiper-lgE

Presentacin clnica
liste tra sto rn o a m enudo se d enom ina sndrom e de feb porque
los afectados sufren furnculos recurrentes com o et personaje
bblico atorm entado. La descripcin inicial d e este trastorno de
inm unodeficiencia se llev a cabo en dos nias de piel clara con
abscesos cutneos fros" estafiloccicos recurrentes relacionados
con furunculosis, celulitis, otitis recurrente, sinusitis, neum atooeies y un aspecto iciwl tosco. El m icroorganism o predom inante
aislado a p a rtir d e sitios de infeccin es 5. aureus, aunque tam bin
suelen identificarse otros m icroorganism os, com o H. influettzae,
neum ococos, microorganism o* g ra m negativos, AspergiBm sp y
C albicans. Es caracterstico q u e haya una derm atitis eccematoide pru rttica crcntka, retraso del crecim iento, facies rosca, osteo
penia, e hiperqueratosis d e las uas de las m anos, Tam bin se han
observado concentraciones en ex trem o altas d e IgE (> 3 O U f/
mi) en el suero de los pacientes.

Se cree q ue las cifras altas te IgE son consecuencia de disregulackwi d la capacidad derespuesta in m u n ita ria a citocinas, aunque
n o est clara si contribuye a a susceptibilidad observada a infec
cin. (Jiro s estados inm unopatofgicos pueden m o stra r vinculo
con concentraciones altas de IgE, entre ellos la enferm edad de
injerto co n tra husped, SIDA y sndrom e d e W iskott A ldrich. >e
h an d escrito varios defectos inm unitarios, pero an se descono
ce el defecto prim ario. La inm unodeficiencia hum oral es suge
rida por respuestas de anticuerpos inadecuadas a rteoantgenos,

deficiencia d e anticu erp o s IgA co n tra 5. aureus y cifras bajas de
anticuerpos contra antigenos carbohidrato. Las anorm alidades
funcionales de linfocitos son sugeridas p o r n m ero s absolutos
reduddos.de linfocitos T supresores, respuestas proliferativas m
vitm inadecuadas y defectos d e la p ro duccin de citocina. E n va
rios inform es tam bin se han d o cu m en tad o anorm alidades muy
variables de la quim io tax is de neutrfilos.
PUNTO DE CONTROl
Cules son las p rin c ip a d manifestaciones clnicas d e
cada una d e las cinco categoras de deficiencia inmuniza'
ra primara?
Cules son los principales mecanismos patgenos en
cada categora de deficiencia inmunitaria primaria?
Sndrome de inmunodeficiencia
adquirida {SIDA)
F.J SIDA es e! trasto rn o de inm unodeficiencia m s frecuente en
todo el m undo, y a infeccin por virus de ia inm unodeficiencia
hum ana (V IH ) es u na de tas ms grandes epidemias de la h isto
ria del ser hum ano. Es la consecuencia de una infeccin crnica
por retrovi rus que produce una condicin grave y que am enaza la
vida m ism a del individuo debido a d isfuncta grave de linfocitos
T auxiliares CD4, infecciones oportu n istas y enferm edad maligna.
Los retrovirus contienen RNA viral que es tra n sc rito por la tra n scriptasa inversa virai hacia DNA bkaten ario , que se integra en el
genom a del husped. La activacin celular d a pie a transcripcin
d e los productos de gen del V IH y replicacion del virus. El S DA se
define por evidencia seroigica de infeccin p o r V IH, con ia p re
sencia de diversas enferm edades indicadoras relacionadas con in
munodeficiencia clnica. En el cu ad ro 3 -6 se lisian ios criterios para
definii' SIDA y diagnosticarlo. El V IH se transm ite por exposicin
a lquidos corporales infectados o por contacto sexual o perinaaf.
La transm isibilidad del V IH m uestra vnculo co n la virulencia de
subtipo, h carga viral y factores im nunitaros del husped.
La infeccin aguda p o r VIH puede presentarse com o u n sn
drom e virai febril, autoiimlado* agudo, que se caracteriza por
fatiga, faringitis, mialgia* exantem a, linfadenopatia y virem a
importante sin anticuerpos contra V IH detectables. Luego de
una rase de virem a inicial ios pacientes m uestran seioconversion, y regularm ente se observa u n p eriodo d e alenda clinica.
Los tejidos linfticos se convierten en centros d e repiicactn viral
masiva d u ran te una etapa silenciosa" o asintom tca de infeccin
por V IH a pesar de ausencia de v iru s detectabies en h sangre
perifrica. Con el tiem po, hay una declinacin progresiva d e ios
linfocito^ T CD4, reversin de b proporcin norm al de linfocitos
i CD4:CD8 y m uchas o tras alteraciones inm unitaria. Las m anttestaciones clnicas se relacionan d e m anera d irecta con ei tr o
pism o tis Jar del V IH y con funcin in m u n ita ria defectuosa. La
aparicin de com plicaciones necrolgicas, infecciones o p o rtu n is
tas o enferm edad m aligna, seala notoria deficiencia inm unitaria.
La evolucin tem poral para ia progresin varia, p ero el tiem po
m edio antes de la aparicin de enferm edad clnica es de ap ro
xim adam ente 10 aos. A lrededor d e 10% de las personas infecta
das m anifiesta progresin rpida hacia SIDA en el transcurso d e
C A PT U L O 3
Trastornos del sistem a inrm m itario
49
C UA D RO 3"6 SIst&ma da clasificacin revisado en

para infeccin
por VIH y d&ftmcin <ta cas d# vigHanci d SIDA expandida para adoSescerses y adufos
. CSsoriiM d n k a i y d e &?<&&
Categrl$ cilisfcas.
C rtefw a sd ec h d a sT C D a
A kfeccin intonttlca *$u ta

iprimw l) p o r VIHa PGC
Slntem iea,
CO H nfem edade* ntw&cadaras

de SIDA
M o {C )
()> 500/J.4
Al
B1
Cl
2DOa499/ml
A2
82
C2
(3> < 200/ml
A3
63
C3
il. fititormededet mdudus *rt i*definn de a s o d e vi& fonna de SOA, de 1993;

Canddiasisdei esfago, bronquios. irquea o pulmones
+Cncer cervjcouierino iwsf
Coccidioidomicosis diseminada o extrapumonar
Criptococosis extrapumonar
Criptosporidiosis intestinal crnica {> t mes de duracin)
Enfermedad po? cjtGnegefQw ta (que no es de! hgado, et baso o de gangHos linfticos); tW?i$ por cUomegatevius {con prdida de 1.v&tn)
*encefalopata, relacionada con VIH
Herpes simple: lceras crnicas t> l mes de uracinj; o bronquitis. neumorsttis o esofagito
Histoplasmosis diseminada o SKtrapulmonar
(sospoi iasis intestina! crnica > 1 m es d e duracin)
*Sarcoma de Kaposi
*Unfoma de Brkitt {o trmino equivalente); Knfoma tnmuncbtstico (ertrnwo equfcsterwe); Jinfoma? cerebral primario
Complejo de Mycobacmum avhm o Mycobacterium kansas, diseminado o extrapulmonar
*teycotLctefhm tuberculosis, cualquier sitio (pulmonar o extrapuimonar)
*$ycabmter{um, otras especies o especies no identificadas, diseminado o extrapulmona?

Neumona por Pneomocystisgmed
* Neumona recurrente
* ieucoencefalopatia muitifeea progresiva
Septicemia por SaimvneSia recurrente
*Tosoplasmosts del cerebro
* Sndrome de emaciacin producido por VH
m , CMegwsras ctiscm:
At Categora A* consta de una# /nrfs de los enfermedades lisiadas a continuacin en un adolescente (>13 aos) o adulto con infeccin por VIHdocumentada.
Atedeben haber ocurrido tos enfermedades que se listan en t e categoras 8 y C.
infeccin ps? VfHa sintomtica

linfadenopata generalizada persistente
Infeccin aguda (pilmama por VJH con enfermedad eempafiante a antecedente de Infeccin por VIH aguda
(contina)
! !
&
>
n
>
e
52
C A P T U L O S
T rastornos d ei sistem a in m u n ita rio
d e candidiasis bucal persistente, m ientras que el v iru s de E ps

tein -B arr es la causa de la leucoplasia pilosa. Los pacientes con
infeccin p o r V IH que presentan candidiasis bucal tienen riesgo
considerablem ente m ayor de candidiasis esofgica, que puede
presentarse com o dolor retrosternal y dis&gia. Esta Infeccin y
su presentacin clnica caracterstica son ta n frecuentes quj? la
m ayora d e los mdicos k tratan con terapia antim ictica em pri
ca po r va oral. Si el paciente no presentara respuesta con rapidez,
es necesario explorar otras explicaciones de los sntom as esofgi
cos, entre ellas infecciones por virus del h erpes simple y CM V.
La d iarrea persistente, en especial cuando se acom paa de
fiebres altas y dolor en el abdom en, puede sealar e n tero co li
tis infecciosa. La lista de agentes patgenos potenciales en esos
casos es larga e incluye bacterias, M AC, protozoarios (Cryptos
p o ridium . m icrosporidios, sospora belli. Entamoeba histolytica,
Giardia lamblia) e incluso el V IH mism o. En estos pacientes ge
neralm ente se observan gastropatia y m alabsorcn relacionadas
con V IH . D ebido a sus concentraciones reducidas de cido gs
trico, los enferm os tienen increm ento de k susceptibilidad a in
feccin p o r Campylobacter, Salmonella y Shigella. La coinfeccin
con hepatitis v ira l (HBV, HCV, CM V) puede llevar a enferm edad
heptica en etapa term inal, pero afortunadam ente la institucin
de terapia an tirretro v ral muy activa {HAART) puede llevar a
u n a dism inucin d e la enferm edad clnica por HBV.
Las lesiones cu t n e a s por lo general vinculadas con infec
cin p o r V IH tpicam ente se clasifican com o infecciosas (por
v irus, bacterias u hongos), neopisieas o inespedfteas. Los vi
ru s del h erp es simple (HSV) y del herpes zoster (H ZV ) pueden
cau sar lesiones persistentes o progresivas crnicas en sujetos con
in m u n id ad celular alterada. El HSV regularm ente causa lesiones
bucales y perianales, pero puede ser u n a enferm edad definitoria d e SIDA cuando afecta los pulm ones o el esfago. 1 ries
go d e infeccin d isem inada p o r HSV o H ZV y la presencia de
m olusco contagioso parecen correlacionarse con la extensin de
la inm unoincom petencia. La derm atitis seb o rrd ea causada por
P iyrosportm ovale y las micosis cutneas (Candida albicans, es
pecies de derm atofitos) tam bin suelen observarse en pacientes
con infeccin por V IH. Staphylococcus, incluso S. aureus resis
tente a m eticilina, pueden originar la foliculitis. la furunculosis y
el im petigo am pollar que a m enudo se observan en sujetos con
infeccin p o r V IH, que requieren tratam iento enrgico para
p revenir disem inacin y sepsis. La an g io m ato sis b a c ila r es un
tra sto rn o derm atolgico en potencia fatal de lesiones de clulas
de! end o le o vascular en proliferacin parecidas a tum or, que
son el resultado de infeccin p o r Bartonella quintana o Barto
nella henselae. Las lesiones pueden sem ejar las de sarcom a de
Kaposi, pero m uestran respuesta al tratam iento con eritrom icina o te tracid in a.
Las m an ifestacio n es e n el SN C en individuo co n infeccin
p o r V IH co m prenden infecciones y enferm edades m alignas. La
to x o p lasm o sis a m enudo se presenta con lesiones ocupantes de
espacio, que causan cefalalgia, estado m ental alterado, crisis
convulsiva o dficit neurolgicos focales. La m eningitis criptoccica p o r lo general se m anifiesta com o cefalalgia y fiebre.
H asta 90% d e los sujetos con m eningitis criptoccica m uestra
resultados positivos en una prueba srica para antgeno de Cryptococcus neojorm am .
Hi com plejo cognitlvo-m otor asociado a infeccin por VIH, o
com plejo d e d em en cia p o r SIDA, es la causa que se diagnostica
con m ayor frecuencia de estado m en tal alterado en pacientes con

infeccin por VIH, Los enferm os tpicam ente tien en dificultad
con tareas cogaitivas, m em oria a co rto plazo inadecuada, fu n
cin m otora lentificada, cam bios de personalidad y dem encia
con m ejora y em peoram iento. H asta 50% de los individuos con
SIDA sufre este trasto rn o , tal vez suscitado p o r infeccin giial o
de m acrfagos p o r V IH , lo que pro d u ce cam bios inflam atorios
destructivos d en tro de? SNC. El diagnstico diferencial puede
ser am plio e incluye trasto rn o s inetablicos y encefalopata hipxica ocasionada p o r frm acos. O tra s causas de estado m ental
-alterado son neurosifiis, encefalitis p o r C M V o p o r herpes -sim
ple, linfom a y leucoencealopatia m u ltifeca i progresiva, una
enferm edad d esm id n iz an te progresiva causada p o r un papovavirus JC.
Las m anifestaciones en el sistem a nervioso perifrico de la
infeccin por V IH com prenden p o lineuropatas sensitivas m o
toras e inflam atorias. Casi 33% de los sujetos con enferm edad
por V1H avanzada presenta horm igueo, en tu m ecim ien to y dolor
perifricos en las extrem idades, estos sntom as probablem ente
se deben a prdid a d e axones nerviosos p o r infeccin nt:urol
d irecta por V IH. E l alcoholism o, en ferm ed ad d e la tiroides, s
filis, deficiencia d e v itam in a
toxicidad farm acolgica i'ddl,
ddC), polirradicu io n eu ro p ata ascendente relacionada con CM V
y mielitis transversa tam bin d an p o r resultado n e u ro p a ta s p e
rifricas. C on m en o r frecuencia, los pacientes con infeccin po r
V IH pueden presentar u n a polin eu ro p atia desm ieiin izante in
flam atoria sim ilar a! sndrom e de G uiliain-B arr; sin em bargo,
a diferencia de las polin eu ro p atas sensitivas, sta tpicam ente se
presenta antes del inicio de nm unodeficieneia m anifiesta en cl
nica. Se desconoce el origen de esta enferm edad, aunque se sos
pecha u n a reaccin au to in m unitaria. La re tin itis originada por
infeccin por CM V es la causa m s frecuente d e p rdida visual
rpidam ente progresiva en la infeccin p o r V IH . El diagnstico
puede ser difcil po rq u e la infeccin p o r Toxoplastna gondi, el
m icro in farto y la necrosis reirtiana causan prd id a de la visin.
Las en ferm ed ad e s m a lig n a s v in c u lad as co n V IH que suelen
observarse en el SIDA incluyen sarcom a de Kaposi, linfom a no
de H odgkin, linfom a p rim ario del SNC, carcin o m a cervicoute
ri o invasor y carcinom a de clulas escam osas. El deterioro de
la vigilancia y la defensa in m u n ltarias y el aum ento de la ex p o
sicin a virus oncognicos parecen co n trib u ir a la aparicin de
neoplasias,
El sarco m a d e K ap o si es el cncer m s frecuente- relaciona
do con V IH . En San Francisco !5 a 20% de los varones ho m o
sexuales con infeccin p o r V IH p resenta este tu m o r d u ran te
la progresin de la enferm edad. El sarcom a d e Kaposi es raro
en m ujeres y ni o s p o r razones q u e n o estn claras. Al co n tra
rio dei sarcom a de Kaposi clsico, q ue afecta a ancianos en el
M editerrneo, la enferm edad en sujetos co n infeccin por VIH
puede presentarse con lesiones cutneas localizadas o afeccin
visceral disem inada. A m enudo es u n a en ferm ed ad progresiva,
y la afeccin pu lm o n ar puede ser fa ta l En ei e stu d io histolgi
co las lesiones d e sarcom a de Kaposi co nstan d e u n a poblacin
de clulas m ixtas que com prende clulas endoteliafs vasculares
y clulas fusiform es d en tro de u n a red d e colgeno. El herpesvirus h u m a n o 8 m u estra vinculo con sarcom a d e Kaposi en in
dividuos con SIDA. El V IH m ism o parece in d u c ir cltocinas y
factores de crecim iento q ue estim ulan la proliferacin de clulas
tu m ora les en lugar de suscitar transform acin celular maligna.
CA PT U L O 3
fin clnica, el sarcom a de Kaposi cutneo tpicam ente se presenta
. >mo u na lesin cutnea nodular de color p rp u ra o una lesin
ucal indolora. Los sitios de afeccin viscera! son los pulm ones,
" ganglios linfticos, e! Jugado y el tubo digestivo; en este l
am o puede producir prdida crnica de sangre por hem orragia
tguda. En los pulm ones suele presentarse com o inH rados nolares bastos en am bos rganos, a m enudo relacionados con
: errantes pleurales.
El lmtoraa no de Hodgkin es en particular agresivo en suje- con infeccin por V IH, y generalm ente es indicativo de a l
eaci n inm u nitaria im portante. Casi todos estos tum ores son
'tom as de grado alto de clulas R, con tendencia a disemina"
.ion. El SNC suele quedar afectado com o sitio prim ario o como
. sitio extraganglionar de enferm edad disem inada.
La dspiasia y el carcinoma de clulas escamosas, anales,
:nbin se en cuentran con mayor frecuencia en varones hom o
. xuales con infeccin por VIH. Estos tum ores parecen estar
aculados con infeccin anal o rectal concom itante por virus
:d papiloma hum ano (HPV). F.n mujeres con infeccin por
, H la incidencia de dispiasa cervical relacionada con HPV es
. hasta 40%, y puede progresar con rapidez hacia carcinoma
cervical invasivo.
1 apego a regmenes con mltiples m edicam entos persiste
no u n desafo, pero est claro que ta terapia antirretrovirai
.eiora la funcin inm unitaria. Por razones desconocidas los
vientes con infeccin por VIH tienen un ndice extraurdna..inente alto de reacciones adversas a una am plia variedad de
nbioticos, y a m enudo presentan graves reacciones cutneas
Trastornos del sistema inm um tario
debilitantes. La hipersensibilidad y toxicidad farmacolgicas,

pueden ser graves, en potencia fatales y lim itantes con ciertos
agentes. El sn d ro m e de reco n stitu ci n in m u n ita ria es una re
accin descrita que ocu rre dias a sem anas luego del inicio tlr
HAAKT. La recada clnica o el em peoram iento de infecciones
por micobacerias, Pneumocy$tis> hepatitis o neuroigicas sucede
com o resultado d e un resurgim iento de la actividad inm unitaria,
que produce deterioro paradjico de la inflamacin, posiblemen
te conform e anlgenos residuales o agentes patgeno subcirrico
son atacados.
O tras complicaciones d e la infeccin por VIH son artritis, mi
patia, sndromes gastrointestinales, disfuncn de las glndula
suprarrenales y tiroides, citopenias hemticas y nefropata. Dado
que la enferm edad se describi por vez prim era en 1981, los cono
cimientos mdicos de la patogenia subyacente del SIDA se han in
crem entado a un ndice si n precedentes en la historia mdica. Este
conocimiento ha llevado a ia rpida creacin de terapias dirigida
a controlar 1a infeccin por VIH. as com o las diversas infeccione*
y cnceres oportunistas que aparecen com o complicaciones,
PUNTO DE CONTROL
Cules son tes principales manifestaciones clnicas del
SIDA?
Cuales son los principales pasos en fa aparicin de SIDA
despus de infeccin por VIH?
ai ESTUDIOS OE CASO
Eva M f A a g aard , M D y Y eon g K w ok, M D
anse las respuestas en el cap. 25, pg. 674.)
Un nio d e d o s m eses d e edad es adm itido a ia u nidad d e cuidajo s intensivos con fiebre, hipotensin, taquicardia y letargo. En e!
interrogatorio m dico destaca u na hospitalizacin similar a las d os
sem anas d e edad. Los d a to s notorios e n ei ex am en fsico son tem
peratura de 39 "C, a lg o d o n e ro bucal y e ste rto re s en lo* cam pos
pulm onares derechos. La radiografa d e trax m u estra neum ona
nultilobular. Dado el a n te c e d e n te d e infeccin grave recurrente,
i pe diatra sospecha un trastorno d e inm unoectencia.
53
Cual es a nmunodeftciencia ms probable en este nlho?

Por qu?
Cules son los defectos gentico y celular vinculados con
esta enfermedad?
Cul es i pronstico general para enfermos que tienen
este trastorno?
54
C A PT .O 3
Trastornen del sistem a in m u n itsrio
i ii
Un nio de 18 meses de edad es llevado a la sala de urgencias por
sus progenitores, con fiebre arta, falta de aliento y tos. & nio es
tuvo bien hasta ios seis meses de edad, desde e n to n m ha tenido
cuatro episodios de otitis meda y debido a su intensidad y recurrenoa se le administr antbioticoterspia profilctica durante va
rios meses. Recientemente se suspendieron ios antibiticos para
observar cmo evolucionaba. El da previo a la presentacin m a
nifest tos au e progres con rapidez hacia una enferm edad con
fiebre aia y letargo. Sus padres estn sanos y tiene una hermana
mayor =iana. Ei padre no tiene antecedentes familiares notorios,
pero un to materno muri por neumona durante \a lactancia. En
el examen de este iactanre mayor se encuentran desarrollo nor
mal. letargo y taquipnea. La temperatura es de 36 C y los ruidos
respiratorios estn disminuidos en ambas bases pulmonares. La
radiografa de trax muestra consolidacin de los lbulos inferio
res derecho e izquierdo, as como cenames pleurales bilaterales.
Se le admite al hospital y en los hemocultivos se asla 5treptococcus
pneumoniae ai da siguiente. Las pruebas inm unologas muestran
cifras muy bajas de anticuerpos IgG, IgM e IgA en el suero, y la citometrta de flujo muestra falta d e linfodtos 8 circulantes.
Un varn de 18 aos de edad se presenta con molestias de fiebre,

dolor faca! y congestin nasa! congruentes con un diagnstico de
sinusitis aguda. En el historial mdico destacan mltiples infeccio
nes de senos paranasaies, tos episodios de neumona y diarrea
crnica todos sugestivos d e sndrome de inmunodeficiencia pri
maa, f I estudio establece un diagnstico de inmunodeciencia
variabie comn.
Un varn de 31 aos de edad, usuario de drogas inyectables, acu

d e a ia sala de urgencias con una molestia principal de falta de
aiiento. Describe fiebres intermitentes y sudores nocturnos de un
mes de evolucin, relacionados con una tos no productiva. Ha pre
sentado taita de aliento progresiva, al principio nicamente con
el esfuerzo, pero ahora se siente disneico en reposo. Parece tener
dificultad respiratoria moderada. Los sgnos vitales son anormales,
ron fiebre de 39 X , frecuencia cardiaca de 112 latidos por minuto
ibpm), frecuencia respiratoria de 20/mm y saturacin de oxgeno
de 88% en aire ambiente. El examen fsico por lo dem s es normal,
pero llama la atencin que no hay ruidos pulmonares anormales.
La radiografa de trax revela un infiltrado intersticial difuso tpico
de neumona por Pneuf?ocysm, una infeccin oportunista.
Cul es el diagnstico ms probable en este paciente y

por qu?
Cul es el defecto ftsiopatolglco primario en ia enferme
dad y d e qu manera da pie a esta presentacin clnica?
Por qu los nios afectados por lo general estn bien has
ta que llegan a los cuatro a seis meses de edad?
Cules son las manifestaciones infecciosas de la inm unodeficiencia variable comn?

Cules son las anormalidades inmuntarias subyacentes
de las cuales dependen estas manifestaciones infeccio
sas?
De qu otras enferm edades tiene riesgo aum entado este
paciente?
Cul es ei tratam iento indicado?
Cul es la enferm edad subyacente d e la que es ms pro

bable que dependa la susceptibilidad de este hombre a
neumona por Pneumocystisl
Cul es ia patogenia d e la inmunosupresin causada por
esta enferm edad subyacente?
Cul es la evolucin natural re esta enfermedad? Cules
son algunas d e las manifestaciones dinicas frecuentes que
se observan durante su progresin?
C A PT U L O 3
REFERENCIAS
Trastornos del sistema in m u n itario
55
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I
Karen C. Bloch, MD, MPH
Las enferm edades infecciosas dan por resultado m orbilidad y

m ortalidad im portantes, sobre todo en los m uy jvenes, ios an..anos, los enferm os con alteraciones inm unitarias, y los despo>dos, los cuales son m s vulnerables a padecer enferm edades.
La patogenia de las enferm edades infecciosas depende de la
relacin en tre el husped hum ano, el agente infeccioso v el am
biente externo. En la figura 4-1 se representa un paradigm a de
esped-agente-am biente p a ra el estudio de enferm edades in
fecciosas. El agente infeccioso puede ser exgeno (es decir, que en
circunstancias norm ales no se encuentra sobre el cuerpo o dentro
ic m ism o) o endgeno (esto es, que se puede cultivar de m odo
u jiem ico a p a rtir de un sitio anatm ico particular* p ero que en
circunstancias norm ales n o origina enferm edad en e husped).
La infeccin se produce cuando u n agente exgeno se introduce
m u n husped desde el am biente, o cuando un agente endgeno
'a p e ra la in m u n id ad innata del husped y causa enferm edad.
La susceptibilidad dei husped es de sum a im portancia en estas
io s situaciones.
El am biente incluye vectores (com o insectos y otros p o rta
dores q u e tran sm iten agentes infecciosos) y huspedes o re se r
v o n es zo o ticos (anim ales que albergan agentes infecciosos y
que suelen ac tu ar para amplificarlos). P or ejemplo, el ratn de
patas blancas (Peromyscus leucftpus) sirve com o un reservorio
anim al p ara Borreia bitrgdorferi, la bacteria que suscita a enJcrm edad de Lyme. La garrapata Ixodes sirve com o u n insecto
vector. La infeccin en el ratn es asintom tica, y las bacterias
por lo general se m ultiplican en grandes cantidades en este a n i
mal. C u an d o las larvas de garrapata se alim entan de u n ratn
infectado, q uedan infectadas de m anera secundaria por B. burgJorferi y esta infeccin persiste cuando la garrapata m uda hacia
una ninfa. Despus, cuando una ninfa infectada se alim enta de un
ser hum ano, la bacteria se transm ite hacia el torrente sanguneo
del husped y pro d cela enferm edad.
El estudio de enferm edades infecciosas requiere entendim ien

to de la patogenia en el m bito d e la poblacin, el individuo, la
clula y el gen. Por ejemplo, en el m bito d e la poblacin, la p ro
pagacin de tuberculosis en la com unidad m uestra vnculo con
las interacciones sociales d e un husped h u m an o infeccioso. Se
presentan brotes de tuberculosis en refugios para indigentes, cr
celes, bares y hospicios, esto sucede cu ando u n caso tiene contacto
estrecho con personas susceptibles. En el m bito del individuo*
la tuberculosis sobreviene por inhalacin d e gotitas que se en
cuentran en el ambiente, las cuales contienen bacilos tuberculosos
transportados por e! aire. En el m bito celular, los bacilos activan
a las clulas T que tienen u na participacin fundam ental en la
contencin de la infeccin. Los individuos con u na respuesta de
clulas T alterada (p. ej., los infectados por V IH ) tienen m riesgo
en particular alto d e tuberculosis p rim aria en el m om enta de la
infeccin inicial, o de reactivacin de tuberculosis latente confor
me su in m unidad dism inuye. Por ltim o, en el m b ito gentico,
los sujetos con polim orfism os especficos en u n gen que codifica
para proteina de m acrfago es factible que tengan u n riesgo ms
alio de tuberculosis pulm onar.
Los m icroorganism os especficos tien en la tendencia a oca
sionar ciertos tipos de infecciones:
p or io generai causa neu m o n a, m en in g itis y bacteriem ia, pero
rara vez endocard itis (infeccin de las vlvulas del corazn};
es u n a causa frecuente de infecciones del tu b o
digestivo y de las vas u rin arias; especies de
infec
tan eritrocitos y clulas del hgado, as com o tam bin causan
paludism o;
causa disenteria araebiana,
abscesos hepticos, etc. En el cu ad ro 4 - i se p resenta un m
to d o clnico para o btener el interrogatorio de u n paciente que
considera ias caractersticas del husped y del am biente en la
identificacin de ios m icroorganism os ms relacionados con
sndrom es clnicos especficos.
Streptococcus pneumoniae
Escherichiacoli
Plasmodium
Entamoeba histolytica
I D EFEN SA S D E L H U SP E D CONTRA INFECCIN

F1 cuerpo hu m ano tiene la capacidad de controlar infecciones por
m edio de diversos m ecanism os. Las barreras fsicas obstaculizan
u entrada de bacterias desde el am biente externo y desde sitios
que p o r lo general estn colonizados en el cuerpo hacia reas
anatm icas estriles. C uando estas defensas del husped se tras

pasan, se activa el sistem a m m ttm tario (fig. 4-2). La in m u n id a d
co n stitu i va o in n a ta , p roporcionada p o r protenas preform adas
(p, ej com plem ento) y p o r clulas in m u n itarias (p. ej., fagocitos)
57
58
C A P T U L O 4
Enferm edades infecciosas

que son activabas p o r protenas extraas i especficas, perm ite qiu
haya una respuesta in m ed iata al cu erp o extrao, l-a. inmunidad
inducida o adaptas iva com prende respuestas adaptativas tant
tem prana com o ta rd a q u e son activadas po r protenas antigni
cas especficas (p. ej., produccin de anticu erp o s activos conlrw
las cepas especficas de 5. pneum m iiae, co ntenidas en )a vacan ti
neu m oc cica en u n individuo previam ente vacunado). La i
duccin de estas clulas receptoras in m u n ita rias especficas I jh
da varios das en el husped n o expuesto con anterioridad destl
el p u n to de vsta in m u n itario . La inm unidad protectora, qu<
ocu rre d e s d e s d e la exposicin inicial (infeccin o vacunacin)
m ediante generacin de ifo d to s de m em oria y anticuerpo es
pecficos para agente patgeno, perm ite q ue haya una respuesta
m ucho m s rpida a la reinfeccin. Estos com ponentes de la rcn
puesta n m u n ita ria se com entan en detalle m s adelante.
FlG lR 4-1 Las relaciones fundam entales involucradas en ti m odelo

d e interaccin husped-aqettte-am biente. En el husped, los m ecanis
m os patognicos se extienden desde ei m bito d e pobiaciones (p. ei
transmisin de persona a persone) h asta el m bito d e procesos celula
res y m oleculares (p. ej., susceptibilidad gentica).
C U A D R O 4-1
CommnmtUi ctet
Inemtgatctrlo
Histoa sobre
el padecimiento
actual
Historial mdico
(incluyendo fr
macos, cergias e
inmutaciones)
Vt&tosy exposi
ciones
Antecedentes
sociales
FLORA MICROBIANA NORMAL

El cuerpo hum ano alberga m uchas especies de bacterias, viru*
hongos y protozoarios. Casi todos stos son com ensales, o "lio
r a n o r m a r , definidos com o m icroorganism os que viven l<
m odo sim bitico sobre el husped h u m an o o d entro del mismo,
Obtencin de datos de un mterroQtorio en e diagnstico de enfermedades infecciosas
himna^mUHa siM*fl*o
para etfewkped
Caractersticas; ambtantaes
Sitio de adquisicin; hogar, hospicio,
hospital
Sexo
ntetresaterlc xfHttffk*
parlamente
Meningitis por Listerksen ancianos y
recin nacidos, poco frecuente en otioa
grupos;, epidemia de gripe durante el
invierno
Sntomas: duracin, intensidad, modelo
Temporada
Alteracin Inmunitaria (p. ej., infeccin

por V H trasplante, usodeestecoides,
quimioterapia, asplenta). Enfermedad
concomitante {p. ej., enfermedad pulmo
nar obstructiva crnica, diabetes, abuso
del consumo de alcohol}
Exposicin a agentes infecciosos (p. ej.,

hospitalizacin reciente, transfusin e
sangre)
Neumona por Pncumocyils J k w tt en

sujetos con infeccin por VIH: colitis por
a&mdittm difficile con antlbiotlroteripU
Consumo de drogas lp, ejv alcohol,

cigarrillos, tipo y ruta de uso d e droges
ilfcias}
Contactos sexuales
infecciones o agentes infecciosos rela

cionados con hbito* especfico del
husped <p. e j, endocarditis por S. aurnn
e n usuarios d e drogas inyectables)
Ocupacin
Instaiaciones d e vida congregada: dormi

torios, crceles, refugios, cuartetes
Exposicin en exteriores {infecciones

transmitidas por artrpodos)
Personas sin hogar
Virus d e hepatitis Ben individuos que

efectan flebotomas; meningitis menlngoccics en estudiantes universitarlos de
primer curso que viven en dormitorios d*
universidad
Viaje
Antecedentes
familiares
Tuberculosis, sndromes de inmunodefiriencia
Contactos domsticos
Reactivacin de tuberculosis latente
Remisin de
sistemas
Sntomas por sistema: constitucionales

{fiebre, escalofros, sudores nocturnos,
prdida d s peso); SNC (cefalalgia, confu
sin); sistffia cardiovascular (palpitacio
nes); pulmones (tos, falta de aliento): ge
nitourinano (secrecin, disuria); sistema
gastrointestinal (dolor ene! abdomen,
diarrea): piel (exantema)
Solucin d e la integridad de ia pei

(extraccin de sangre, traumatismo, ara
azo, acupuntura), dispositivo protsico
(sonda de foiey, dispositivo Intrauterino),
procedimiento odontolgico (Smpieza,
exodoncia), endostopia
Endocarditis luego de manipulacin

odontolgica; infeccin por ttanos des
pus de perforacin corporal con aguja
no estril; mononuctecsis aguda en
pacientes con fiebre y farngoamigdalitls
C A PT U L O 4
FtecOflOftimisRio por
i Inmunidad innata i
Pj
Ga 4 f)
fotoctaon jftfci&aa temprana
paforreadOS
Recttamieflt de
cuias foctoms
(fluccin
4 t W
Pospuesta
edaptativa tarda
infeccin
(>96 h)
Acivfitn de
ESminafXJf df
fecxwiocmiWs de
J .
TVariaparte de
ar-noan* haca
Pf fgmvmintoiries ]
sgen? infecOOBO
caulas ejactoraa _
fteeon^mieno
Expansin clona! y
por o y * s B y T
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8 preformacios,
cui T efeetoras
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agente irsfaceioso
RK^îmntQ PC* [J
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59
E&MifliSe&' fir
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fffKtoft* nespeeifcos
Eliminacin
de: agente
frecc-oso
Eliminacin mi
agenta infeoeioaQ
f t .
H.
ReeofKjeifnierfSo
Expansin impida, o
por c*Mx\m S y Tw .
<WmrMKHn haca !V>
J ii
eeiyiae T d* memoria 1 ck.4as
, o ambas]'
Memoria
inrwuHitara
Etsminacfeft
dahagense
infeccioso
S GURA 4-2 F * s de U respuesta del h usped a la infeccin. Durante la eta p a m s tem prana d e la infeccin miela!, predom inan m ediadores inesd eficos (com plem ento, fagocitos), t a inmunidad adaptatva produccin d e anticuerpos, estimulacin d e Rnfotitos) requiere expansin ctonal luego
3: 'conocim iento de anttgenos especficos. Una vez q u e se induce inmunidad contra un a g e n te especifico, la respuesta inmunitaria perm anece
: carada {cebada* de m anera que la respuesta a reinfeccin es ms rpida.
rero que rara ve?, suscitan enferm edad fig. 4 .i). Los sitios ana
micos do n d e por lo general se encuentran bacterias son ia piel
rafilococos y dSfteroides). la bucolkrm ge (estreptococos, anae Nos), el intestino grueso (enterococoSs bacilos entricos), y la
gina (factobacilos).
Resulta difcil d eterm in ar cundo un aislado es u n com po
n t e de ia flora norm al ms que un agente patgeno invasor.
>t ejemplo, el cultivo d e estafilococos a p artir d e una m uestra
:. sangre, p o r iog eneral, representa contam inacin de la piel en
m om ento de la flebotom a, o in d icar una infeccin del torren
; sanguneo que pone en peligro la vida. Los indicios incluyen
r
I
,~
' "*31 ............

Bacterias com ensales
*nx
sntom as y signos de infeccin (p. <?)., tos, fiebre) y la presencia

de clulas inflam atorias (p. ei., clulas p o lim o ronucleares en
el esputo, y produccin aum entada de neutifik>s in m ad u ro s
en la sangre?. El aislam iento de u n ag en te pat g en o obligado,
com o M ycohecterium tuberculosis, a p a rtir de cualquier sitio
es un diagnstico de infeccin. Por fortuna, pocos m icroorga
nism os son agentes patgenos absolutos. Por ejemplo, Neisseria
m etiingitidis (una causa bacteriana im p o rtan te de m eningitis)
puede cultivarse a p a rtir de la bueofaringe de hasta 10% d e los
individuos {sintomticos, en cuyo caso representa flora norm al
transitoria, incluso si est asin to m atk o , el husped puede servir
ISmi&n
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TLR
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d e la
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Reparacin
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respuesta
a ia lesin
Emisin d e sevs
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*>*<ncremento Capacidad
d e ia
Gteminuitia
sensibilidad p ara inducir
a a tesn
reparacin
Emisin d e seales
Pasal d e TLR
V
X
N*
Sensibilidad Decrcmento d e
aum entada la capacidad
& la lesin para inducir
reparacin
/
(SURA 4-3 Las bacterias com ensales secretan Jtgandcs de receptor tipo Toi! (TLR), que se u nen a TLf sobre la superficie del tejido intestina!
" n a l Esta interaccin estimula la emisin d e seales basales que p ro teg e contra lesin celular. La alteracin d e la emisin d e seales de TLR, o
- erradicacin d e bacterias com ensales vinculada con antibiticos produce alteracin de la capacidad del epitelio Intestinal p ara soportar lesin y
"tearar el dao celular. ;H*dbujJa, con autorizacin, de Madara J. 8u#dingan inKwrtneArchiteclurai contribultom of commenssri bacteria. NEngi i Wed. 2004;351:1686w
60
CA N T V t O 4
En fer m edades infecciosas
com o u n p o rta d o r, y tra n sferir bacterias hacia individuos sus

cep tibies. Las infecciones ocasionadas por com ensales que rara
vez causan enferm edad (p. ej., C undida albicans) o m ieroorga
nism os om nipresentes en el am biente que p o r k regular no se
consideran agentes patgenos para el ser hu m a n o (p. ei., com ple
jo d e M ycobactrium avititn; MAC) se d en o m in an Infecciones
o p o rtu n ista s . Estas infecciones ocurren de m anera casi exclu
siva en fowsjsedes con alterac io n es in m u n ita ria s , com o in d i
viduos co n infeccin p o r V IH o receptores de trasplante, I os
agentes son o p ortunistas, p o r lo que aprovechan la inm unidad
alterada dei husped p ara causar infeccin, pero es ra ro qu or
ginen enferm edad en u n husped sano*
El sitio a p a rtir del cual se cultiva un m icroorganism o es im
portan te para diferenciar entre colonizacin e infeccin. El ais
lam iento de cu alquier m icroorganism o a p a rtir de u n sitio por io
general est ril (com o 5a sangre, el liquido cefalorraqudeo el li
qu id o sinovia] a rtic u la r, o los tejidos profundos del cuerpo)
es diagnstico de infeccin. Por ejemplo, Bacteroides (el gnero
predom inante de bacterias en el colon) por lo general causa abs
cesos intraabdom iiiales y sepsis cuando se rom pe la integridad
de la mucosa del colon. Stapkylow xus epidermidis (un com ensal
com n en la piel) puede suscitar bacteriem ia despus de ia co
locacin de catter intravascular. El conocim iento de a flora e n
dgena com n puede ser til para determ in ar la causa de na
infeccin, y ayudar en la eleccin de antibiotkoterapia em prica.
C u an d o se altera la delicada simbiosis entre el com ensal y el
husped, la llora norm al p o r o general es superada p o r m icro o r
ganism os endgenos o exgenos, Este fenm eno, que puede ser
tran sito rio o persistente, se designa co lo n izaci n . Por ejemplo,
los antibiticos de am plio espectro d e s tru ir n la llora vaginal
no rm al (com o los lactobacilos) y p erm itirn el crecim iento exce
sivo de especies de C andida (levadura). C uan d o la flora norm al
q u ed a reem plazada en el am biente del hospital se dice que los c o
lonizadores son a d q u irid o s de m odo no so co m ial. La distincin
en tre in f ic io n e s ad quiridas en el hospital y en la com unidad
se h a ido d ifu m in an d o d u ran te los ltim os aos, esto se debe a
u n increm ento del cuidado m dico en el hogar o en instalacio
nes d e enferm era especializadas en sujetos que con anticipacin
h aban requerido hospitalizacin a largo plazo. Por este m o ti
vo, se usa el t rm in o m s am plio infecciones vinculadas con el
cuidado de la salud p a ra abarcar pacientes ta n to hospitalizados
com o aquellos con interacciones m dicas frecuentes (p. ei re
sidencia en hospicios, hem odillss am bulatoria, adm inistracin
d e antibiticos por va intravenosa en el hogar). Las infecciones
relacionadas con el cuidado de la salud son im p o rtan tes porque
los m icroorganism os a m enudo son resistentes a m ltiples a n ti
biticos. C on cierta frecuencia,la colonizacin progresar hacia
infeccin sintom tica. Por ejem plo, los enferm os hospitalizados
du ran te periodos prolongados a m enudo quedan colonizados por
bacterias gram negativas, com o Pscudomotms aeruginosa. Estos
individuos tienen entonces riesgo aum entado de infecciones que
ponen en peligro la vida, com o neum ona por Pseudomonas.
Los m ecanism os de defensa del husped que sirven para in
h ib ir la colonizacin por bacterias patgenas son: 1) elim inacin
m ecnica, 2) m uerte por fagocitosis y 3) privacin de los m icro
organism os de los nutrientes necesarios. Los colonizadores exi
tosos se h an adaptado para eludir o su p erar estas defensas. Por
ejemplo, ios gonococos (las bacterias que producen gonorrea)
ev itan la excrecin en la o rin a al adh erirse con pelos al epitelio
de a m ucosa de las vas urogenitales. Los neum ococos resisten

a la fagocitosis p o r m edio d e en c ap su lad n d en tro de una capa
de m oco que altera la captacin p o r neurfilos, Algunos estrep
tococos elaboran enzim as que se conocen com o hem olisinas, lu*
cuales destruyen los eritrocitos del husped, lo que les da acceso
a u n a fuente necesaria de hierro,
La colonizacin de los sitios qu e p o r lo general son estriles, o
q u e tienen muy pocos m icrobios son ms fciles porque no hay
com petencia de n u trien tes por p a rte de la llora endgena. Sin
em bargo, las defensas del husped en estos sitios son vigorosa
Por ejemplo, en circunstancias norm ales el estm ago es estril
porque pocos m icrobios pueden, sobrevivir a! pH gstrico or
m al de 4.0. Sin em bargo, si se em plean anticidos para dism i nub
la acidez gstrica, el estm ago y la trquea q u edan colonizados
con rapidez por bacterias g.ramnegativas.
La flora norm al im pide ia colonizacin m ediante diverso me
canism os. Esto* m icroorganism os a m enudo tienen una ventaja
selectiva sobre los colonizadores p o r cuanto ya se encuentran en
tablecidos en un nicho anatm ico. Esto significa que estn unido*
a receptores sobre a clula husped, y tienen la capacidad de me
tabolzar nutrientes locales. M uchas especies de la flora norm al
son capaces de p roducir bacteriocinas, protenas q ue son txicas
para otras cepas o especies bacterianas; para finalizar, la flora o r
m al prom ueve la produccin de anticuerpos que pueden m ostrar
reaccin cruzada con m icroorganism os colonizadores. Por ejem
po, un anticuerpo producido con tra . cal-, una bacteria gram ne
gativa q u e por lo general se en cu en tra en el intestino grueso,
m uestra reaccin cruzada con la cpsula de polisacrido ile una
cepa de N. m em ngitidis productora de meningitis. C uando se al
tera ia flora norm al (p. ej. p o r la adm inistracin de antibitico
de am plio espectro), u n a especie bacteriana pu ed e p red o m in ar.
bacterias exgenas pueden ad q u irir u n a ventaja selectiva, lo q u r
perm ite la colonizacin y predispone al husped a infeccin.
DEFENSAS CONSTITUTIVAS DEL CUERPO

Las defensas constitutivas del cu erp o hum ano son b arreras im s
pecicas contra enferm edades infecciosas que no necesitan con
tacto previo con el m icroorganism o. Estas defensas constan de
barreras fsicas (p. ei., ia piel) y qum icas (p. ej secreciones gAs
tricas cidas) sim ples q u e evitan la entrada de m icroorganism os
al cuerpo. A lgunos agentes Infecciosos u san u n vector (p. ej., un
insecto) para eludir barreras estructurales y tener acceso directo
a la sangre o los tejidos subcutneos del cuerpo. U na vez q ue un
agente ha entrado al cuerpo, las pri ncipales defensas constitu i vu s
son la respuesta inflam atoria ag u d a y el sistema de com plem ento
Estas defensas por lo genera! neutralizan el agente, reclutan clu
las fagocticas, e inducen u n a respuesta m s especifica por m edio
de inm u n id ad h um oral y m ediada p o r clulas. Las defensa
constitutivas del cu erp o son im p o rtan tes desde u n a perspectiva
evolutiva al perm itir a los seres h u m an o s enfren tar diversos ain
beotes nuevos y cam biantes, y adaptarse s los m ism os.
Barreras fsicas y qumicas para la infeccin

El epitelio escam oso de a piel es la p rim era linea de defensa co n
tra m icroorganism os encontrados en el m u n d o externo. A me
dida que las clulas de la superficie epitelial q u eratinizadas se
C A PT U L O 4
escaman la piel m antiene su barrera protectora al generar nue
ras clulas epiteliales por debajo de la superficie. La piel tam bin
c*i baada con aceites y hum edad proveniente de glndulas; sebceas y sudorparas, Estas secreciones contienen cidos grasos que
.nhiben el crecim iento bacteriano. El riego vascular inadecuado
e la piel puede ocasionar solucin d e continuidad de la mism i, e increm ento de la susceptibilidad a infeccin. Por ejempo,
h sujetos crnicam ente debilitados o confinados al lecho pueden
- - frir lceras por decbito com o resultado de presin constante
H*bre partes declive del cuerpo, lo que los predispone a infeccio"c. graves por flora cutnea que de o tra m anera es inocua.
A sim ism o, las m ucosas proporcionan una barrera fsica para
invasin m icrobiana. Las m ucosas de la boca, la faringe, el
esfago y h parte baja de las vas urinarias estn com puestas de
arias capas de clulas epiteliales, m ientras que las de la parte baja
tas vas respiratorias, el tu b o digestivo y la parte alta de las vas
n n arias son delicadas capas individuales de clulas epiteliales.
l? tas m em branas estn cubierta*; p or una capa de m oco protec ra que atrapa partculas extraas e im pide que lleguen a las
:?:ulas epiteliales de revestimiento. D ado que el m oco es hidro co, m uchas sustancias producidas por el cuerpo se difunden
. n facilidad hacia la superficie, incluso enzim as que tienen actidad antim icrobiana, com o iiso2im a y peroxidasa.
Respuesta inflamatoria
ando u n m icroorganism o cruza la epiderm is o la superficie
; ?,telal de las mucosas, encuentra otros com ponentes de las de
nsas constitutivas del husped. Estas respuestas son constituti
va > porque son inespectficas y no requieren contacto previo con
. m icroorganism o para ser eficaces. En clnica, los signos de inomacin (aum ento local de la tem peratura, eritem a, dolor e hinazn) son los datos tpicos de la infeccin localizada, la lesin
-.alar secundaria, y la respuesta del organism o a esta lesin. El
\ g o sanguneo h ad a d rea afectada se increm enta en respuesta
. asodilatacin, y los capilares se tornan ms permeables, lo que
: erm ite que ios anticuerpos, el com plem ento y los leucocitos cru
;.rn el endotelio y lleguen al sitio de lesin. Una consecuencia im
it a n te d e la inflam acin es que el pH de los tejidos inflam ados
vii dism inuido, lo que crea un am biente hostil para el microbio.
... iujo sanguneo aum entado hacia el rea perm ite el recluta
miento continuo de clulas inflam atorias, as como de los compo-m es necesarios para la reparacin y recuperacin del tejido.
C uando un m icroorganism o entra en tos tejidos del husped,
;tiva el sistem a de com plem ento y los com ponentes de la cas. .da de coagulacin, c induce liberacin de mediadores qumicos
:a respuesta inflam atoria. Estos m ediadores dan p o r resulta
do la perm eabilidad vascular increm entada y la vasodilatacin
;aracters*icas de la inflamacin. Por ejem plo, las anahlatoxinas
3a. C4a y C5a, producidas p o r la activacin del com plem ento,
muan la liberacin de histam ina a p a rtir de los mastocitos,
1.a histam ina dilata los vasos sanguneos y aum enta ms su p e r
meabilidad. Tam bin se libera bradicinina, lo que increm enta la
perm eabilidad vascular.
Las a to c in a s proinflam atorias com prenden interleucina-1
il.-l), JL-6, factor de necrosis tum oral, e interfern-Y- Estos
tctores, solos o en com binacin, prom ueven la fiebre, causan
gnos d e inflam acin local, y desencadenan respuestas cata
ln ic a s . En el transcurso de infeccin grave, la sntesis heptica
61
de protenas est alterada, lo que conduce a u n aum ento de las

protenas descritas com o reacta n te s de fase a g u d a . De m a
nera tpica, la concentracin srica de alb u m in a est reducida,
m ientras que hay increm ento del factor reum atoide, la protena
C reactiva, la ferritina y diversos inhibidores de proteinasa. Las
cifras sricas de zinc y h ierro dism inuyen ai m ism o tiem po, y el
ndice de sedim entacin eritroctica, u n m arcador inespedfico
de inflam acin, aum enta. Un estado catablico se increm enta
ms por aum entos sim ultneos de las concentraciones de cortisol, glucagon, catecolam inas y otras horm onas circulantes.
Las respuestas inflam atorias leves a m oderadas desem pean
im portantes funciones de defensa del husped. Por ejemplo, la
tem peratura corporal alta puede in h ib ir la replicacin viral. La
hiperem ia inflam atoria y la n e c ro filia sistem ica optim izan el
aporte de fagocitos hacia sitios de infeccin. El decrem ento de
la disponibilidad de hierro inhibe el crecim iento de microbios
com o Yersittia que necesita este elem ento com o u n nutriente.
C uando las respuestas inflam atorias se hacen extrem as, puede
sobrevenir d a o extenso de tejido, com o en el caso de la sepsis.
Sistema de complemento
Se com pone de una serie de protenas plasm ticas y receptores de
m em brana celular que son mediadores im portantes de las defen
sas del husped y la inflamacin (hg. 4-4). La m ayora de los efec
tos del sistem a de com plem ento que tienen im portancia biolgica
estn mediados por el tercer com ponente (C3) y los com ponentes
terminales (C3-9). Para que lleven a cabo sus funciones de defensa
del husped e inflamatorias, C3 y C5-9 deben activarse prim ero.
Se reconocen dos vas de activacin del com plem ento, las cuales
son: las vas clsica y alternativa. l a va clsica es activada por
complejos de antigeno-anticuerpo o partculas cubiertas por an
ticuerpo; y la va alternativa, por m ecanism os independientes de
anticuerpos, generalmente por interaccin con com ponentes
de superficie bacteriana. Ambas vas form an C3 convertasa (que
divide el com ponente C3 del com plemento), una protena clave
para am bas vas. Las dos vas proceden de modo idntico y se unen
a com ponentes de accin tarda para form ar un complejo de ata
que de m em brana (C5-9), el cual origina lisis de la clula blanco.
Una vez activado, el com plem ento increm enta tas defensas
m icrobianas de varias maneras; facilita la fagocitosis m ediante
protenas denom inadas opsoninas, las cuales cubren a m icro
organism os invasores, lo que los hace susceptibles a fagocito
sis, destruccin po r neutrftlos y macrfago. El complejo de
ataque de m em brana derivado del com plem ento se inserta en la
m em brana de un m icroorganism o blanco, lo que lleva a aum ento
de la perm eabilidad y lisis subsiguiente de la clula. El compie
mento tam bin acta de m odo indirecto por m edio de produc
cin de sustancias quim iotctcas para leucocitos, y mediante
prom ocin de la respuesta inflamatoria.
Los trastornos del com plem ento hereditarios m uestran v n cu
lo con increm ento del riesgo de infeccin bacteriana. Las infec
ciones especficas que se observan en pacientes con deficiencia
del com plem ento se relacionan con las funciones biolgicas del
com ponente que falta (fig. 4 4). Los enferm os que tienen una
deficiencia de C3 o d e u n com ponente de cualquiera d e las dos
vas necesarias para la activacin de C3 p o r lo com n tienen sus
ceptibilidad aum entada a infecciones por bacterias encapsuladas,
com o S. pneum onas y Haemophlus influenzile. En contraste, los
62
C A P T U L O 4

Va
clsica
Superficies
microbianas
Complejo
tnmunitarJo
03 J--
C1
activado
G4
C2
Infecciones vinculadas
con deficiencias de complemento
Va
alternativa
- Bacterias encapsuladas
Factor B
Factor D
lC3bBb|
Prope,dina
[CMBSb]
- - N. mmirgit>is
C3 eonvertasas
C3b
(C4b2b3bj
{C3bBb3b}
Anafilatoxinas
H 5 converasas
C7.CS.C9
| C5b-C9
- Infecciones por Neisseria
Complejo d e ataque de m em brana
l
FQUfA 4-4 Secuencia de reaccin del com plem ento e infecciones relacionadas con estados d e deficiencia. (Redibujada, con autorizacin, de Naim R
immunology. En: )av*etz, Melrvck, andAdetb&y's Medical Microbiology, llrt ad. Brooks Gf, Butel ,'S, Morse 5Afeditorsj. VtcGravY-HiS, 2004.)
1
individuos con deficiencias de C5-9 tienen resistencia no rm al a
bacterias encapsuladas porque Ja opsonizacin m ediada por C3b
est intacta. A un as, estos sujetos m uestran susceptibilidad ex
trao rd in aria a infecciones por N. m eningitidis y SI. gpnorrhoeae
que ponen en peligro la v ida, porque son incapaces de form ar un
com plejo de ataque de m em brana y, en consecuencia, no pueden
lisar la m em brana celular de Neisseria.
Fagocitosis
C uando h an penetrado Jas barreras naturales de la piel o las
mucosas, las clulas fagodticas neutrflos, monocitos y raacm agos constituyen la siguiente lnea de defensa del hus
ped, 1 proceso de internalizar m icroorganism os por m edio de
estas clulas (fagocitosis) Incluye fijacin del m icroorganism o a
h superficie celular. Esto desencadena u n a extensin de un sen
dpodo para en cerrar la bacteria en una vescula endocittica,
o tagosoma. El neutrfilo polim orfonuclear (PM N . del ingls
polymorphonuclear neutrophil) circulante es u n com ponente
im portante de la respuesta inm unitaria del husped que en au
sencia de infeccin circula fin un estado latente. C uando factores
quim iotctcos com o m etab o lito sdel cido araquidnico, o frug

m entos de divisin del com plem ento, in teract an con receptare*
de m em brana de PM N especficos, el neutrfilo queda activad.i
con rapidez y se mueve hacia los qm m ioatrayentes. Despus dt
fagocitosis, los m ecanism os m ediante los cuales el fagolsosom#
destruye el m icroorganism o pueden dividirse en procesos in d r
pendientes y dependientes de oxgeno. Los defectos funcionulcri
o las deficiencias cuantitativas d e neutrfilos son factores de r i o
go im portantes para la infeccin,
La neutropenia, definida com o u n recuento absoluto de m u
trfilos < 1 000 clulas/ji!, es u n factor predisponente com n
p ara infecciones bacterianas y m icticas que ponen en peligrn
la vida, fcl riesgo d e infeccin es inversam ente proporcional al
nm ero de neutrfilos; m uestra increm ento im portante con
el recuento de neutrfilos < 500 clulas/p.1. El riesgo de infee
cin guarda proporcin directa con la duracin de neutropentu
profunda. A nte el prim er signo de infeccin (p. ej., fiebre), en
necesario que estos pacientes reciban an b acterian o s d e am
plio espectro q u e tengan cob ertu ra contra bacterias patgenas
gram negativas. A dem s de in m u n id ad alterada, los huspedes
neutropncos suelen presentar o tro s factores de riesgo para iu
feccin, com o el uso a largo plazo de catteres venosos centrales
C A PIT U L O 4
.. re m a n e n c ia (que los predisponen a infeccin por estalioco> y C andida), y el uso frecuente de h iperalim en acin {que
- dispone a m icosis debida a M alassezia furfur).
Se han descrito varios trastornos hereditarios de la funcin
t n eutro filos. E sn d ro m e de C h d iak -H g ash i es un ra to tras:n o hered itario autosm ico recesivo en ei cual los neutrfHo^
enes u n p ro fu n d o defecto de la form acin de g ranulos intrace
...ares. Las bacterias npsonizadas, com o 5. aureus, son ingeridas
m anera n o r m a l pero las bacterias viables persisten d entro de
. clula, tai vez a la incapacidad de ios g rn alo s intracellares
los neutrfies p ara fusionarse con &gosomas y form ar fa. . sosomas. Los enferm os con sndrom e de Chdiak-Higash
. p erim entan infecciones bacterianas recurrentes que afectan a
- s'fiudo la piel y los tejidos blandos, asim ism o a fas p a n e s alta y
.! de as vas respiratorias.
La deficiencia de m ielopcroxrdasa es ei tra sto rn o ms fre..ente d e neutrlos con una prevaienda de un caso p o r cada
: 00 individen. En este trastorno, la fagocitosis, la quim otaxis
degranulacin son norm ales, pero la actividad ncrobicipara bacterias est retrasada. Por lo general, estos suieios no
,-:ren infecciones recurrentes. En contraste, la en ferm ed ad
ran u o m ato sa cr n ica es un g ru p o de trastornos hereditarios,
iterogneo en el aspecto gentico, caracterizados por el fracaso
; : b s clulas fagocitkas para producir superxidos, Este detecto
.a los neutrflos. monocitoss eosinilos y algunos macrfa. r La m uerte intraceular dependiente de oxgeno est alterada,
sto s paciente son susceptibles a infecciones recurrentes, que
. m enudo ponen en peligro la vida. Las personas con enferm eJ g ranutom atosa crnica tam bin tienden a form ar g ran u lo
ZU A 0 I O 4 2
m as en los tejidos, sobre to d o en los pulm ones, el hgado y el

bazo, y son en p articu lar susceptibles g infeccin p o r ,S. aureus y
especies de Aipergillus,
DEFENSAS INDUCIDAS DEL CUERPO

A un cuando las defensas de? husped constitutivas co n tra agen
tes infecciosos por io general son inespecficas y n o requieren ex
posicin previa al agente invasor, las defensas inducidas son muy
especficas y son alteradas desde los p u n to s d e vista cualitativo
y cuantitativo p o r exposicin arntigemea previa. En el captulo
3 se cubren los detalles de los aspectos fisiopatogicos del siste
m a in m u n ita rio d d husped. En ei cu ad ro 4-2 se m uestran las
infecciones vinculadas con defectos frecuentes en la respuesta in m unitaria inducida,
ESTABLECIMIENTO
DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Una enferm edad infecciosa sobreviene cu an d o u n m icroorga
nism o patgeno causa inflam acin o disfuncin de rgano. Esto
a m enudo es causado de m o d o d irecto p o r la infeccin en s,
com o cuando el agente causa) se m ultiplica en el husped, o de
m anera indirecta com o resultado d e la respuesta inflam atoria
del husped. M uchas infecciones son sufecimicas, y no producen
manifestaciones evidentes de enferm edad. P ara o casionar infec
cin m anifiesta, todos los m icroorganism os deben p asar p o r las
I n f e c c i o n e s v i n c u l a d a s c o n d e f a c t o c o m u n e s d e l a s r e s p u e s t a s o m w m t a r ia s hm rm orat y c # k i i a r
--rrtufliias
: *'cfenca o disfuncn d* lofocitos T
ejem plos m sitados 4* deftwflp

IwmunHara
AMt*h$ causales cem utm

inesCksres
Apasa o hipopiasia del timo
Usterla monocytogenes, Mycotactmom tuberculosis, Can

dida, Aspergillus, C.ryptocaccys r&ofoirmnSj herpes simple,
Trasplante de rgano slido
herpes zossef
Uso de cortir.osteroites
Embarazo
Ti^-cvGocia disfuncin de clulas 0
StOA
Pneumocystisjirovech citomegalovirus,. herpes simple, com

plejo de Mycobacterium avktM, C mofotmam, Candida
Agammaglobofineroi d e Smtor. ligada a X
Streptococcus pneumoniae, oros estreptococos.. Husmophitus infiugnaae, Neisseria meningitidis Staphylococcus au

reus, Klebmlia pneumonias, Escherichia cali, Gksrdia k/mbii.
P. iroveci, enterovirus
Agaromagfohulirmma
Leucemia linfoctica crnica
Welorna mltipte
lic e n c ia odwfurtn mixta de
Deficiencia selectiva de ioA
6. lambda, virus c e la hepatitis, 5. pneumonias, H. inftuenm#
HipogamimgjobuHnemia variable comn
P.proved, ciiomegaiovifus, $.pneumoniae, H. influenzae,

otfas bacterias
Maxia-telangectasia
S. pneumoniae, H. influenzae, 5. avreus. G. lamblia
nmunodeiciervda combinada grave
S. aureus, S. pneumoniae, Candidaaibfeans, P.jiroved, virus

de fa vacete, virus de fa rubola, dtoroegatoviius
-do y rproduckto con utofJjcadn de Madoff tC Ksspe? 01. introduction to infectious diseases: Hest-parasit* interaction. En: H ornfons Principles ofinternalM eaiaae,
~ n. fauct AS er or. (ecsanh Mc&iav/-Hift, 1998.
63
64
C A P T U L O 4
E nferm edades infecciosas
etapas (cu ad ro 4-3): 1) encontrar al husped 2} en trar a! hus

p ed , 3} m ultiplicarse y propagarse desde el sitio d e en trad a, y
4) causar lesin de los tejidos del husped, sea de m o d o directo
(p. ej., dto io x ln as) o indirecto (respuesta inflam atoria de! hus
ped). La gravedad de la infeccin vara desde asintom tica hasta
tata!, y la evolucin puede caracterizarse com o aguda, subaguda
o crnica, Independientem ente de si la infeccin es subdnica o
m anifiesta, el resultado es: I) resolucin {p. ej., erradicacin del
agente patgeno infeccioso), 2) infeccin activa crnica (p. ej
V IH o hepatitis), 3} excrecin asintom tica prolongada del agen
te (p. ej., estado de p o rta d o r de Samonrla typhi), 4) tateneia del
agente dentro de los tejidos del husped (p. ej., tuberculosis laten
te) o 5) m uerte dei husped por infeccin.
Excepto p o r infecciones a m o n ita s (adquiridas in tero) ori
ginadas p o r agentes com o el virus de la rubola, T. paidum y
citom egalovirus, los hum anos encuentran m icroorganism os p o r
vez prim era en el m om ento del nacim iento. D urante el parto, el
recin nacido en tra en contacto con m icroorganism os presentes
en el canal vaginal y la piel de la m adre. P o r lo general las bac*
ferias con las que tiene contacto el recin nacido son inocuas, y
para las q ue p o d ra n originar infeccin, el recin nacido p o r o
regular tiene inm unidad pasiva por m edio d e anticuerpos ad q u i
rid o s in tero de la m adre. Por eiemplo, los recin nacidos estn
protegidos co n tra infeccin po r H, inftuenzaepor los anticuerpos
m atem os d u ran te los prim eros seis meses de vida hasta que la in
m u nidad pasiva se am in o ra y el riesgo de infeccin por esta bac
teria aum enta. P or o tro lado, los recin nacidos cuya m adre tiene
colonizacin vaginal p o r estreptococos del gru p o B tienen mayor
riesgo de infecciones d u ran te el periodo perinatai, com o sepsis o
m eningitis p o r este m icroorganism o.
l a entrada directa hacia el husped (es decir, sin pasar por las
b arreras qum icas y fsicas habituales) o cu rre m ediante p e n e tra '
ckm . Esto sucede cuando: 1) un insecto vector inocula de m anera
d irecta el agente infeccioso en el husped (m osquitos transm iso
res del paludism o), 2) las bacterias obtienen acceso directo a los
tejidos de! hu sped p o r prdida de la integridad de la piel o las
m ucosas (trau m atism o o heridas quirrgicas) o 3} los m icrobios
tien en acceso m ediante instrum entos o catteres que perm iten ia
com unicacin en tre sitios, por lo g e n e ra l estriles y el m un d o ex
te rn o (p, ej., catteres venosos a perm anencia). El ingreso o cu rre
cu an d o un agente infeccioso entra ai husped por m edio de un
orificio contiguo con el am biente externo. Esto com prende sobre
to d o la inhalacin de gotitas en aerosol infecciosas (A i tuberculo
sis) o ingestin de alim entos contam inados {Sahnonella, virus de
la hepatitis A).
O tro s agentes infecciosos k> llevan a cabo de m odo directo en
mucosas o cru za n ia superficie epitelial p ara causar infeccin. Esto
p o r lo general sucede en enferm edades de transm isin se x u a l Por
ejemplo, ei V IH cru za la m ucosa vaginal m ediante penetracin de
macrfagos cargados de v iru s provenientes del semen,
D espus del en c u en tro inicial con el husped, el agente infec
cioso se m ultiplica con xito e n el sitio d e entrada. El proceso por
el cual el m icro organism o recin in troducido com pite de m odo
exitoso con ia flora n o rm al y se m ultiplica se designa coloniza*
d on (p. ej-, neum ococos q u e colonizan la p a rte alta de las vas
respiratorias). La m ultiplicacin del m icroorganism o en un sitio
po r lo general estril se llam a infeccin (p. ej., m ultiplicacin
de neum ococos en los alvolos, lo que suscita neum ona). Los
factores q ue facilitan la m ultiplicacin y propagacin d e infec-
CUA D R O 4 - 3 Establecim iento y resultado

d e enferm edades infecciosas
Etapa deinfscnv
Factores <*u toftuye sofcr* la tapa

de teinfeccin
Encuentro
Sitado inm unitario del h wlsped

Exgeno (ccHonfzadr
Endgeno Aflora normal)
Entrada
ingreso
Inhalacin
ingestin
Entrada por mucosas
Penetracin
Mordeduras o picadura* de insecto
Cortaduras y heridas
Yatrognica (catteres intravenosos)
Multiplicacin y
Tamao del mcalo
propagacin
Factores fsicos
Nutricin microbiana
Factores anatmicos
Santuario microbiana
Factores d e virulencia microbianos
lesin
Mecnica
Muerte celular
Inducida por prodacto microbiano
Inducida por ei husped
Inflamacin
Respuesta inmunitarla
Inmunidad humoral
Inmunidad celular
Evolucin de la
infeccin
Asintomtica en contraposicin con el poten

cial letal
Aguda en contraposicin con subaguda en
contraposicin con crnica
Resultado de la
infeccin
Resolucin automitada)
Crnica
Estado de portador (saprofita, en contrapo
sicin con parasitaria)
latente -> reactivacin
Muerte
Adaptado eti pai w n autortedon di* Schaecht M, MedofTG. Eherwtein Bl (til'
tort. M a h o n a m o tM iaobm t Oifsase. 3J *d. ppw cott Wt*ms. & Wrtktns, l W9.
C A PT U L O 4
65
ditis infecciosa causada p o r Streptococcus viridans, es fetal a m e

.. n son el tam ao del inoculo (la cantidad de microorganism os
nos que se reconozca y se trate de m odo apropiado.
r e d o s o s introducidos), los factores anatm icos del husped
Existen tres resultados potenciales de infeccin; recupera
; ej., funcin ciliar alterada en nios con brosis qustica), la
cin, infeccin crnica, o muerte. La m ayora de las infecciones
: >ponibilidad de nutrientes p ara el m icrobio, factores fisicoquse curan, sea de m anera espontanea (p. ej., rinovirus, la principal
cos (p. ej., pH gstrico), factores de virulencia m icrobianos,
causa del resfriado com n) o con terapia m dica (p. ej., d es
santuario m icrobiano (p, ei., abscesos). Un absceso es un caso
recial en el cual el husped ha contenido ia infeccin pero s
pus de tratam iento d e faringitis estreptoccica con penicilina).
.apaz de erradicarla, y estas infecciones localizadas por lo
Las infecciones crnicas son saprofitas, en cuyo caso el micro
'vneral necesitan drenaje quirrgico. Una vez introducidas, las
organism o no afecta de m o d o adverso la salud del husped, o
r.facciones pueden disem inarse a lo largo de la epiderm is (imparasitaria s, que producen d a o en el tejido del husped. Un
ejemplo de las prim eras es Salm&nea typhi, la cual reside de m a
-igo), a lo largo de la derm is (erisipela), a lo largo de tejidos
..^cutneos (celuluis), a lo largo de planos fasciaies (a sa tis nenera asintomtica en la vescula biliar de alrededor de 2% de los
. >ante), hacia tejido m uscular (miositis), a lo largo de venas
individuos despus de infeccin aguda. La infeccin crnica por
-('mboflebitis supurativa), hacia la sangre (bacteriem ia, fungeel virus de la hepatitis B a m enudo es saprolha, en cuyo caso el
virem ia, etc.), a lo largo de linfticos (linfangitis), y hacia
husped hum ano es infeccioso para el virus pero existe evidencia
anos (p. ei., neum ona, abscesos cerebrales, hepatitis).
clnica de d a o del hgado, o parasitaria, con d a o y cirrosis p ro
Las infecciones producen lesin directa del husped por megresivos del hgado. Una infeccin crnica es la latencia en los
tejidos. El virus de la varicela-zoster el agente que ocasiona la va
de diversos m ecanism os. Si hay suficientes microorganism os
> m de tam ao adecuado, ocurre obstru cci n m ecnica (p. e i,
ricela, sobrevive en los ganglios d e la raz dorsal; 1a reactivacin
nios con infecciones gastrointestinales por gusanos redonse traduce en una erupcin en 1a trayectoria de u n derm atom a,
: v es factible que se presente obstruccin intestinal). C on macon vesculas o ulceraciones superficiales, la cual se conoce com o
frecuencia, los agentes patgenos ocasionan una respuesta herpes zoster. C u an d o se excede ia capacidad del sistem a inmuulam ato ria secundaria intensa, la cual se traduce en com plkanario para controlar la infeccin aguda o ia crnica, la infec
cin da por resultado m u erte del husped. El cu ad ro 4 -4 resume
. ;-<nes que ponen en peligro la vida (p. ej., nios con epigkuitis
algunas estrategias de los microbios para superar las defensas
- : H. m jluenzae se presentan con obstruccin m ecnica de las
respiratorias consecutiva a tum efaccin intensa tic tejidos
nm unitarias del husped. U n tema u n fieador es que todos ios
ndos de la epiglotis). A lgunas bacterias producen n eu ro to siagentes infecciosos, aparte de los m ecanism os especficos,deben
reproducirse, y evadir los m ecanism os de defensa d d husped,
sa s que afectan el m etabolism o de la clula husped en lugar de
de modo exitoso. Este conocim iento ayudar al m dico a pre
ginar de m anera directa dao celular (p. ej.. la toxina tetnica
venir infecciones {p. ej., vacuna contra el virus de la influenza);
agoniza neuronas inhibidoras, lo que causa estim ulacin de
cuando ocurre infeccin, a tra ta r y cu rar (p. ej., antibiticos para
urona m otora sin oposicin, que se m anifiesta en clnica com o
infeccin de las vas urin arias p o r E, coii), y cuando no es posible
:.ez. m uscular sostenida). La m uerte de clulas .husped sucecu rar a infeccin, a prevenir transm isin adicional, recurrencia
por diversos m ecanism os. Shigella produce una citotoxina
o reactivacin (p. ej., proteccin de barrera para reducir la propa
. e causa la m uerte de enterodtos del intestino grueso, lo que
gacin sexual de infeccin por herpes simple genital).
: ?iona el sndrom e clnico de disentera. La lisis celular inacida p o r poliovirus, de clulas del asta anterior de la m dula
. -rinal, se traduce en parlisis flcida. La en dotoxina de bactePUNTO DE CONTROL
- . - gram negativas inicia una cascada de liberacin de citocina,
cual da por resultado sndrom e de sepsis y choque sptico.
M encione tres m ecanism os g en e ra les m e d ia n te los cuates
l a evolucin temporal de una infeccin se clasifica com o agu
los h u sp e d e s resisten a te colonizacin por b arreras p a
:a subagwda o crnica, y su gravedad vara desde asintomtica
tgenas.
5ta fatal. La mayora de las infecciones que em piezan como en
M encione tres m o d o s e n los cuales la ora norm al contri
;"i)edades leves y que son fciles de tra tar progresan con rapidez
bu y e al equilibrio e n tre la safad y la e n ferm ed ad .
tratam iento expedito. Tas abrasiones pequeas de la piel, al
Cules d efen sas del h u sp ed especificas contra infeccin
n o necesitan c o n ta c to previo con el m icroorganism o q ue
recer insignificantes, superm fectadas por $, aureus, productor
p ro d u ce la infeccin?
toxina del sndrom e de choque txico (TSST-t, del ingls m k
Cules son las categoras d e resultados p o r una infeccin?
c;k syndrome toxic) por lo general, originan Infeccin y m uerte
..m inantes. Incluso las infecciones indolentes, como la endocar
m ffSIO PATO LO GA DE SN D RO M ES DE EN FERM ED A D

tNFECCtOSA SELECCIO N A D O S
ENDOCARDITIS INFECCIOSA_______________
Presentacin clnica
- docarditis infecciosa se refiere a una infeccin bacteriana o,
...va vez, m ictica, de las vlvulas cardiacas. La infeccin del en-
dotelio extracardiaco se d enom ina end arteritis, y p o r lu general

origina enferm edad sim ilar en clnica a la endocarditis, EJ fac
tor que predispone con m yr frecuencia a endocarditis infec
ciosa es la presencia de vlvulas cardiacas anorm ales desde el
punto de vista estru ctu ral. Por ende, quienes tienen antecedente
de cardiopata reum tica o congnita, prolapso de vlvula mitral
66
C A P T U L O 4
C U A 0 H Q 4 -4
Seetdn de estrategias microbianas contra defensas nm unitarias del husped
M c n d e d e fa n s a
d el husped
M todo d e io s mkrobi&s- prn t& * im r r m tw
Ejemplo
Acciones del complemento
Enmssca*amiento d e sustancias actwadoras del complemento
Staphyhccicem<ufus, cpsula d e superficie

Meningococos, cubierta con IgA
Acciones fagociticas
Inhibicin d e ia activacin de complemento d e superficie
Schiitfoma rr.amoi, factores aceleradores d e la

descomposicin
inhibicin cte a accin del complejo d e ataque si*. membrana
Safmoneta, antgen O d e supeffde largo
Desactivacin d e la quimiotaxlna del com plem ento S&
Pieud&monas a&ugltKva
Inhibicin del reclutamiento de fagocitos
BonM dia pefiusis, parlisis d e a quimiotaxl* por

toxinas
Muerte microbiana de fagocitos
P. a&fugimsQ, leucocidinas
Escape de fagocitosis
Estafilococos, protefna de superficie A
Supervivencia luego d e fagocitosis
Tripanosomas, entran al citoplasma

Ricfcetsias, entran al citoplasma
Mytabacteum tubercubsis, inhibe la fusin de
lisosoma
CMamya psinacl inhibe lafusjnde llsoom
Legionelia, inhibe la fusin de lisosoma
trunumdad med acia por clulas
inmunidad humoral
inhibicin d e la va oxidativa de fagocitos
Estafilococos, produccin d e eatalasa contra Hj 0 2
Disminucin d e clulas T <D4
VIH
etrem en to d la produccin d e inmunoo lobsima pe*

clulas
Virus del sarampin
Inhibicin de la sntesis de ftofodnas
Leishmanla
Cambio de antigenos de superficie
Virus de la gripe
Neiseria gm onhoaae
Tryp&oosGma bruce
InmurdaJ humoral y mediada

por clulas
Protelsis de anticuerpos
Huemophikfs influenza^ SgAproteasas
incorporacin d e DMA hacia e penme del husped
Herpes simple
Herpes zmx&t
Modificadoy producido con autorizacin de xhaechtef M, fcwiraf.ein Bi. Engtorberg NC (editors). The psrasite's vy ( fife n: Mehoniam ofMkrabtolOaseoje 3rd ed. Lippiii
cot Williams * WKkins. 1999.
c o n u n soplo audible, u n a vlvula cardiaca artificial, o un an tece

d en te d e e n d o c a rd itis tienen riesgo au m en tad o de endocarditis
infecciosa. La infeccin afecto el hem icard io izquierdo (vlvulas
m U ral y artica) de m anera casi exclusiva, salvo en usu ario s de
d ro g asin y ectab les o, con m enor frecuencia, en sujetos con lesin
v alvular p o r u n catter en ia arteria p u lm o n a r (de Sw an-G anz),
en quienes p o r lo general se presenta infeccin del lado derecho
del co raz n (vlvula tricspide o pulm onar}-
Causas
Los agentes causales m s frecuentes d e en d o card itis infecciosa
d e vlvula n a tu ra l son h a d e n as gram positivas, entre ellas Streptococcus viruians, S. aurem , y enteroeocos, Las especie bacteria
nas especificas que suscitan endocarditis a m enudo pueden a n ti
ciparse con base en factores del husped. Los usu ario s de drogas
inyectables p o r lo general in tro d u cen S. aureus a la sangre cu n ti

d o usan agujas no estriles, o no lim p ia n la pie! d e m odo adccuu
do antes de la insercin de la aguja. Q u ien es en fechas recientei
fu ero n objeto de pro ced im ien to s odontolgicos tienen riesgo d<
bacterem ia tra n sito ria que consta d e lora bucal norm al, en es
p e d a l S. virid a n sy con en d o card itis subsiguiente. Las in feccio n o
de la s vas g enito u rin arias p o r en teio co co s pueden llevar u Inu
feriem ia y siem bra subsiguiente de vlvulas cardiacas daada
Los enferm os co n v lvulas card iacas protsicas tam bin tienen
increm ento del riesgo de en d o card itis infecciosa producida pot
o ra cutnea co m o S. epiderm idis o S. aureus. A ntes de la dis
ponibilidfid de antibiticos, la en d o card itis infecciosa era una
enferm edad progresiva y fatal. Incluso con antibiticos, el in d ia
de letalidad p o r en d o card itis infecciosa se aproxim a a 25%, y 1
cu racin definitiva a m enudo requiere ta n to antibioticoterapm
prolongada com o interv en ci n q u ir rg ica urgente para reern
plazar vlvulas card iacas infectadas.
C A P IT U L O 4
67
Pfttogmia
ros factores hem odinm icos predisponen a endocarditis: 1}
.. . chorro de alia velocidad que ocasiona flojo sanguneo furbuv-M, 2) flujo desde u n a cavidad de alta presin hacia tina de baja
. . ion y 3) un orificio estrecho que separa a las dos cavidades.,
e crea u n gradiente de presin. Las lesiones propias de endocar. ._>infecciosa tienden a form arse sobre la superficie de la vlvula ^
:-r la cavidad cardiaca que tiene la presin ms baja p. ej., sobre
. superficie veiJtxicular de una vlvula artica a n o rm a l y so
' 'c \a superficie au ricular de una vlvula m itra! anorm al), El d a o
endotelio p o r flujo san g u n e o tu rb u len to origina exposin de protenas de la m atriz extracelujar, lo que prom ueve el dep. de fibrina y plaquetas, las cuales form an vegetaciones estriles
: n d o ca rd itis iro m b tic a n o bac teria n a o en d o c ard itis m r n : :a . La endocarditis infecciosa ocurre cuando se depositan mi. .-.rganismos sobre estas vegetaciones estriles en el transcurso
bacteriem a {%. 4-5). N o todas las bacterias se adhieren igual
. . -:os sitios. Por ejemplo, E. cofa u n a causa frecuente de bacterier. .i. rara vez queda im plicada com o u n a causa de endocarditis.
: el contrario, m icroorganism os virulentos com o S, aureus a
re n u d o invaden el endoteito intacto, y originan endocarditis en
.....r-ncia de anorm alidades valvulares preexistentes,
Vna vez infectadas, estas vegetaciones siguen au m en tan d o
. amao, p o r deposito adicional de plaquetas y fibrina, fe que
ro rcio n a a las bacterias u n san tu ario contra ios m ecanism os
.. defensa de! husped, com o leucocitos polim ortbnucleares y
niplem ento. Por consiguiente, una vez que ia infeccin se esta ccc, la vegetacin infectada sigue creciendo casi sin obstculos,
e necesita ad m in istracin prolongada (durante 4 a 6 sem anas)
~ antibiticos bactericidas p ara que penetren en a vegetacin
;.:.ren esta enferm edad. Los antim icrobianos bactcriostticm ,
...... inhiben las b acterias mas no las m atan, son inadecuados. En
, . --iones te requiere extirpacin q u irrgica de la vlvula infec. j . para q u e haya curacin, en p a rtic u la r para infecciones p o r
::os gram negativos u hongos, s hay disfuncin m ecnica de
. h ua co n insuficiencia cardiaca congestiva resultante, o en
acciones de vlvulas protsicas.
Un dato caracterstico de la endocarditis infecciosa es la baerriem ia persistente, que estim ula los sistem as in m u n itario s
i.nto h u m o ral com o celular. Se expresan diversas inrm m oglo- :as lo q u e causa la form acin de inm unocom pleos, cifras
.-as increm entadas de tacto r reum afoide, e hipergam m ai r-uHnemia inespecfica. hi depsito de inm unocom ptejos a lo
. - de la m em b ran a basa! glom erular renal puede suscitar glo-:?ruionefritis ag u d a e insuficiencia renal.
. en d o card itis infecciosa es u n a enferm edad de m ltiples sistecon m anifestaciones proteicas. Por estas razones, los snto; - a p o r o general so n inespedficos, y el diagnstico at principio
iede n o considerarse en el diagnstico diferencial. En el cuadro
? se resum en las caractersticas im portantes del interrogatorio,
examen fsico, resultados de laboratorio, y las com plicaciones
c \.i en d o card itis infecciosa, Los datos cutneos sugestivos de
docarditis son nodulos de Osler, ppulas dolorosas en las ye' .is d e los dedos de las m anos y ios pies al parecer so n conse*
....ivas a depsito de m m u n o co m p k jo s, y lesiones d e Janeway,
FJGillA 4-S Patogenia de ta colonizacin de vlvulas por bacterias.

Estreptococos del grupo viridans se adhieren a cogulos de fibrina-pla
quetas que se forman en ei sitio de endotefk cardiaco daado (A). Los
estreptococos adherido? a fibrina activan monocitos para que
produzcan actividad de factor tisular (TFA) y citocinas iff). Estos
mediadores activan te va de la coagulacin, lo que ocasiona reclu
tamiento adicional de plaquetas y crecimiento de vegetacin {},
(fedbujada, con autorizacin, de Moretftoo P et<i ffatfogrMst o streptocoecai and
stphytococtd endocarditis, infec DisOin North Am. 2C02.16:297.)
lesiones h em o rrg k as indoloras-. en las palm as y las plantas,

producidas p o r rm crtw robolos spticos {%, 4-6). Los sntom as
y signos de endocard itis con frecuencia son agudos, subagudns,
o crnicos. Las m anifestaciones clnicas reflejan sobre todo: 1)
cam bios hem odinm ico s p o r d a o valvular; 2} sntom as y sig
nos de rgano term in al p o r m bolos spticos (m bolos del lado
derecho hacia ios pulm o n es, m bolo del lado izq u ierd o hacia el
cerebro, I bazo, ios riones y las extrem idades); 3) sntom as y
signos de rgano term in al p o r depsito de inrnunocom plejos,
y 4} bacteriem ia resistente con siem bra m etastsica de infeccin
(abscesos o articulacio n es spticas). La m uerte p o r lo general se
origina por colapso h em o d in m icn o p o r m bolos spticos hacia
el SNC, lo que se trad u ce en abscesos cerebrales o aneurism as
m ictcos y h em orrag ia m tracerebraL {.os factores d e riesgo
para un resultado fatal son infeccin valvular del lado izquier
do, causa bacteriana qu e n o es S. viridans, enferm edades conco
mitantes, complicaciones de endocarditis (insuficiencia cardiaca
congestiva* absceso de an illo valvular, o enferm edad em blica)
y, en u n estudio, m anejo m dfco s in interv en ci n q u ir rg ica
valvular,
68
C A PT U L O 4
CUADUO 4 -5
Diagnostico <Je endocarditis infecciosa y sus complicaciones
fn la r ro g a ta ffe
*m *w fsico
D a to s d la& aralW e
C o m p ta d e m e s
riefere, escalofros, fatiga, males

tar general {sntomas constitucio
nales sMspedficos, pueden ser
agudos, subsgudos o crnicos)
"Aiptto enfermo"
Hemocultivos positivos
Stexmi&M
fiebre
T Recuento feucocitico
Bac?f!emta persistente
taquicardia
Tndice de sedimentacin
er trocaica
Sndrome de sepsis
Hipotensin
t factor mwnatflide
Cefalalgias
Papedema
CT o WRI de lacxb&a
Dolor de espalda
Hlperwnsibltidad focal de la columna

vertebral
MRi de la columna vertebral
Debilidad foest
Examen neuroigica focal (debilidad,

hlperreflexia, signo de Babmsfei, etc.)
SNC
mbolos cerebrales
Aneurisma mlctico (con
hemorragia o sin e#a)
Osteomielitis vertebral
Absceso epidutai
Disnea
t Presin venosa yugular
Radiogafia de trax
Ortopnea
Sopos cardiacos
Electrocardiograma
Regurgitacin mitral
Edema pedio
Pulsos de Qutecfce
regurgitacin artica fRAJ)
Ecocardiegraf* transtorcic
Regurgitacin artica
Pulsos en martillo de agua

(regurgitacin artica RAI)
tcocardiogcafa tr answsafgica
insuficiencia cardiaca con

gestiva
Dolor torcico pleuritlco, tos
C a rd io v a sc u la re s {con e n d o
c a rd io * d e l la d o izquierdo}
SstMiotes
Absceso de anillo valvular
tefluj hepetoyuguiar
Perk^.rdisfe
Crepitacin
Radiografa de-toras
P u lm o n a re s ic n e n d o c a rd iti d e l la d o d erech o )
frote pleural
Embolos pulmonares
spticos
Dolor de flanco <odolor de
costado}
f
HipersensibiHdad de flanco
T 8 U fi ?
creadnoa
Kenale
Glomeruonefritis por nmu

nocomptjos
Alteraciones de! coksr de Ja
Piura
OWipitfQ]
Oiigtiria
fematune
mbolos de arteria renal
Sonograma renal
Absceso ntrarrenal
Absceso pertnfrico
Dolor abdominal
Mlpersensibilidad abdominal focal
Sonograma abdominal
Hepatom egalia
CT abdominal
G a s tro in te s tin a le s
Abscesos hepticos
Abscesos esplnicos
Ssplenom egaiia
embotes hacia arteria intestl

nal (isquemia intestinal)
Exantemas
lesiones focales
Molestias vwuales
Lesiones de Janeway (mculas hemorrgitas palma de las manos y

las plantas de los pies)
<M indoloras en
Hemorragias en astilla (lechos ungueales)

Hemorragia sufeconj'untival
Petequias
Mdulos de Osler (nodulo* dolorosos)
Manchas de ftoth {examen fundascpico
Biopsias cutneas (.bajo rendi

miento para e*diagnstico)
P iel, d iv e rso s
mbolos spticos
Vasclitis por inmunocomplejos
C A PT U L O 4
J GURA 4-6 Nodulo de Osier q u e causa doior dentro d e la yema de!

:-? o gordo en una mujer hospitalizada con endocarditis bacteriana
; . da. (Los nodulos de Osier son dolorosos, recuerde que "ouch! y
er em piezan con o".) Note las m ltiples lesiones d e lanew ay planas
*oloras en !a planta, <UsaiJ.4. con nutofuacin, de David A.Kasper. DO. MBA.
-
sds ortoSnampnrsen: Cfcuroiey H. Bacteria! endacarJitit tn: Usarme RP. S*wtth

'sydti*ijr,Cum{-<M.TyiingetjreditJs!. TheCoicr Atk(Fam<tyMedian?.
i'ork. NY: McGraw-HiM: 2009:205 -209.,
PUNTO DE CONTROL
Qu parientes tienen riesgo alto de endocarditis infec
ciosa?
Cules son las principales bacterias que ocasionan endo
carditis infecciosa?
Qu datos caracterizan, a la endocarditis infecciosa en
usuarios de drogas por va Intravenosa? fin sujetos con
vlvulas cardiacas protsicas?
Qu caractersticas hemodinrrucas predisponen a endo
carditis infecciosa?
Cul es el resultado de la endocarditis bacteriana no tra
tada?
Cules son los factores de riesgo para un resultado fa
tal? Cules son tas causas ms frecuentes de m uerte en la
endocarditis infecciosa no tratada?
MENINGITIS
Presentacin clnica
- sntom as por k> general relacionados con m eningitis bac >na y viral son inicio agudo de fiebre, cefalalgia, rigidez de
69
cuelk (roeningismo), fotofobia y confusin. La m eningitis bac

teriana origina morbilidad im portante (secuelas neurolgicas, en
especial prdida auditiva neurosensoriat) y m ortalidad; asi, exige
antibioticoterapia inm ediata. Con raras excepciones, slo se re*
quiere cuidado de sostn con analgsicos para m eningitis v ira l
Puesto que las presentaciones clnicas de las m eningitis bac
teriana y vira! con frecuencia son indistinguibles, ios estudios
de laboratorio de lquido cefalorraqudeo son esenciales para
diferenciar entre estas, entidades. El dato caracterstico de ia
m eningitis es la pleocitosis de leucocitos en el lquido cefa
lorraqudeo (leucocitos en el lquido cefalorraqudeo). La m e
ningitis bacteriana p o r lo regular se caracteriza por pleocitosis
neutroflica (predom inio de eutrfilos pol i m orfonuc lea res en
el liquido cefalorraqudeo). Las causas frecuentes de pleocitosis
lintritca son infecciones vrales (p. ei entero v iru i, virus del
Nilo occidental), micosis (p. el, Cryptococcus en personas con
infeccin por V IH ), e infecciones p o r espiroquetas (p. ej., neu
ros filis o euroborreliosis de i. y me). Las causas no infecciosas,,
com o cncer, enferm edades del tejido conjuntivo, y reacciones
de bipersem ibiidad &frm acos, tam bin pueden producir pleo
citosis lnoctica. El lquido cefalorraqudeo en la m eningitis
bacteriana por lo general se caracteriza p o r aum entos notorios
de la concentracin de protena, cifras de glucosa m uy bajas y. en
ausencia de antibioticoterapa previa, una tincin de Gram posi
tiva para bacterias. Suele haber superposicin im portante entre
los datos del liquido cefalorraqudeo en la m eningitis bacteriana
y no bacteriana, y la diferenciacin de estas entidades en el m o
m ento de te presentacin es un desafio clnico im portante.
Causas
Los datos microbiofgicos de.la meningitis? bacteriana en fcsxados Unidos han cam biado de m anera drstica despus de la in
traduccin de la vacuna conjugada contra H acm opkilus influen
za*. E uso sistem tico de esta vacuna en la poblacin peditrica
ha elim inado en esencia a H influenzae com o u n a causa de me
ningitis, lo cual se ha traducido en una desviacin d e la edad
m edia entre individuos con m eningitis bacteriana desde nueve
meses hasta 25 aos,
f.as bacterias que dan p o r resultado m eningitis varan de
acuerdo con la edad del husped (cuadro 4-6), F.n lactantes de m e
nos de tres m eses d e edad. E cot, Listera y estreptococos del
grupo B son las causas ms frecuentes de meningitis. En nios
de tres meses a 18 aos de edad, S. pneum ona? y .V, meningitidis
son las causas ms frecuentes; H influenzas es u n a preocupacin
entre nios no inm unizados, En adultos de 18 a 50 aos de edad,
S. pneum oniae y ,Y. m eningitidis son las principales causas de
m eningitis, m ientras que los ancianos tienen riesgo de m en in
gitis por estos agentes patgenos, asi com o p o r histeria. O tras
bacterias deben considerarse en sujetos luego d e neurociruga
(S. a ureas, P. aeruginasa), pacientes con cortocircuitos ventricu
lares (S. epidermidis> 5. aun'us, bacilos gram negativos), em ba
razadas (histeria), o enferm os neutropnicos (bacilos gram n e
gativos, entre ellos P. aeruginosa). La m eningitis subaguda o
cremica puede producirse por M. tuberculosis, hongos (p. ei
CocUlioides im m itis, Cryptococcus neoformans), y espiroquetas
com o Trcponcma paicum (la bacteria que produce la sfilis) o
B orr a burgdorferi (la bacteria que ocasiona la enferm edad de
Lyme). Fi diagnstico de m eningitis causada p o r estos m icroor
70
C A PIT U L O 4
CUADRO 4 -$
C ausasfrecuentes d e m eningitis b acterian a en EUA p o r e d a d dei hu sp ed

dad
SiîCWQanikmi pm-ipm
m m m 'ifotTfW -
gseptococos dsf g?upo S
fco//
Ustsrio mmocytogenes
3 rneses a TSssm
1B*SO*o5
N. meningitktis
pneumoniae
SaOtos grairmegativos aerobios,
ganism os patgenos puede retrasarse porque muchos son d if

ciles de cultivar, y necesitan tcnicas diagnsticas serolgicas o
m oleculares especiales.
Patogenia
La patogenia d e la m eningitis bacteriana incluye u n a secuencia
de eventos en los cuales ios m icroorganism os virulentos superan
tos m ecanism os de defensa del husped (cuadro 4-7).
La m ayora de ios casas de m eningitis bacteriana em pieza con
colonizacin de la nasofaringe por bacterias (lig. 4-7, panel A).
Una excepcin es tAsteria, que en tra al torrente sanguneo por
ingestin de alim ento contam inado. Las bacterias patgenas,
com o S. ptteu m oniaey N. m sningitidis secretan una gA proteasa
que desactiva anticuerpos de! husped y facilita la fijacin a m u
cosas. M uchos de los m icroorganism os patgenos causales ta m
bien poseen superficies tpicas que increm entan la colonizacin
de mucosas. N. m eningitidis se u n e a clulas epiteliales no cilia
d as m ediante proyecciones digitiform es conocidas com o pelos.
U na (-ez que traspasan la barrera de la m ucosa, las bacterias
tienen acceso al torrente sanguneo, donde deben superar los
m ecanism os de defensa del husped para sobrevivir e invadir el
SNC (fig. 4-7, panel B). La cpsula bacteriana, u n a caracterstica
com n a N. m em ngitidte, H. in flu en m e y S. p m u m o n k u . es el
factor de virulencia m s im portante a este respecto. Las defensas
del husped co n trarrestan los efectos protectores de la cpsula
neum occica al activar la va alternativa del com plem ento, lo que
CUADRO 4 -7
se traduce en opsonzacin, fagocitosis y rem ocin intravascul.w

del m icroorganism o. Este m ecanism o d e defensa est alterada en
individuos en quienes se ha practicado esplenectom ia. quienes,
estn predispuestos a bacteriem ia abrum adora y m eningitis por
bacterias encapsuladas* La activacin del com plejo de ataque de
m em brana del sistem a de com plem ento es un m ecanism o de de
fenss esencial contra enferm edad invasora por -V. m t'ningltldii,
y los sujetos que tienen deficiencias de b s ltim os componentes
d d com plem ento (C.5-9) tienen riesgo aum entado de meningitis
menngoccica.
Los m ecanism os por m edio de los cuales las bacterias patojo
as tienen acceso al SNC se desconocen en su mayora. Estudio*
experim entales sugieren que hay receptores para bacteria pat
genas sobre clulas del plexo coroideo, que por lo general luc
litan ei m ovim iento d e estos agentes patgenos hacia ei espacio
subaracnoideo t g. 4-7, panel C), La invasin del liquido cefalorra
qudeo f?or un agente patgeno que da por resultado meningitis
origina increm ento de la perm eabilidad de la barrera hemato
enceflica, con escape de albm ina hacia el espacio subaracnol
dea, donde Sos m ecanism os d e defensa del husped locales miii
insuficientes para controlar la infeccin. En circunstancias nnr
m ales, el lquido cefalorraqudeo no contiene componentes dd
com plem ento, o contiene cantidades m nim as. La inflamacin
de las m eninges conduce a concentraciones aum entadas, pero
an bajas* de com plem ento, inadecuadas para opsonzncin, fu
gocitosis y elim inacin de organism os patgenos menngeos en
capsulados. Las cifras de inm unoglobulm a tam bin son bajas en
Secuencia patognica del neuroiropism o bacteriano

%ss>e% d*l
Umpa m w & itp'm
Defensa s
1, Colonizacin o invasin de te-mucosa
SgAseaetora-
$sert$n de kjA proteasa
AcvkSadcar
auostass
gpiselk? de la mor>s9
feos adhesivos
Complemento
Svasin de la va alemativa por medio de cpsula de

posacirido
2. Supervivencia intravaseulaf
3, Cruce de la barrera hematoencelca
Endoteilo eerebra
Petos adhesivos
4. Supervivencia dentro de! LCR
Actividad apsnlca inadecuada
ftepfeactn bacteriana
Reproducido con autorizacin de QuoujHaieHo V. Scheid WM. aaeria! meningitis; Pathoqeriesls, p-athophysiotogy. and pi ogresv N
I992.327.64.
C A P T U L O 4
?i
j La JgAl {jrpteasa.
j degrada a ia
i ;gAl d ai husped
La bacteria s e m is
d e m anera directa al
receptor de! h u sped
\
S tm p t& c o c c u i,
om umonm
0 .
Epteto de Ib m ucos
u n # / ' >.*;
.*
-1
*, i * y *! M . M i !
Matriz extraeeuar sutoepiteHa
Torrente sanguneo
La cpsufa evita a
interaccin entre C36 y
receptores fagoctt&os
\?P,
Barrera hematoericeflica
1 -
P O
*
oi
Liquido cfifaiofraqukipfo
La itvmmodefsenGia local
permite la rapfccaetn
Antibiticos
Producios
bactena?ws
sudcapsulares
bacteriana ro conirotda
*S6RA 4-7
Pasos patognicos que Uevan a meningitis neumocctca. El neumococo se adhiere a la nasofaringe y la coloniza. La igA1 proteasa
; o te g e ai neumococo contra anticuerpos dei buesped (A}, lina vez en el torrente sanguneo a cpsula bacteriana ayuda al neumococo a evadir la
'
' sonlzactn (0). El neumococo tene acceso al ifquido cefalorraqudeo mediante receptores sobre ia superficie endotdia d e la barrera
'T.atoefKefSca {O. (Redibojada,oa autorizacin. d Kcedet U ta l Pathogenesw andpathoptysiolQgy o#pneurnocacca! merangttts. t mee* Infect Os. 2002^ 731.3
: liquido cefalorraqudeo, con un a proporcin prom edio de IgG

:r,:re sangre y liquido cefalorraqudeo de 00:1. Si bien la cam i
absoluta de in m u noglobu 1inas en el liquido cefalorraqudeo
-. increm enta co n la infeccin, la proporcin de inm unugobum en el liquido cefalorraqudeo respecto a la que se observa en
i suero perm an ece baja.
l a capacidad de m icroorganism os patgenos que causan
m eningitis, para in d u c ir u n a n o to ria respuesta inflam atoria en
espacio su b aracn oideo, co n trib u y e a m uchas de las conse. .en cas fisiopatolgicas de la m en in g itis b acteriana. A unque
capsula bacteriana es en su m ayor p a rte a causa de la su"ervivencia de m icroorganism os patgenos en el espacio iniv a c u l a r y en el liquido cefalorraqudeo, los com ponentes
i- superficie su b capsulares (es decir, la p ared celular y los li poisacridos) de las bacterias s o n d eterm in an tes en la infla: ci n m enngea. Se cree q u e los principales m ediadores del
n o c e so in flam ato rio son U. 1, IL-6, m etaloproteinasas de la
r.a triz , y factor d e necrosis tu m oral (TN F, del ingls tu m ora i
-:;r0sis factor). En el tra n sc u rs o de l a 3 h despus d e inocu
:in in tracistern al d e lipopolisacrido pu rificad o en un m o
delo en an im ales, hay u n a liberacin enrgica de T N F e IJL-i
..ziz e\ lq u id o cefalorraqudeo, que precede a la aparicin de
inflam acin. En realidad, la inoculacin d ire c ta d e T N F e IL-l

hacia el liquido cefalo rraq u d eo suscita u n a cascad a in fa m a
to ria idntica a la q u e se observa en ia infeccin b acterian a ex
perim ental.
La liberacin de ciiocinas y de enzim as proteoiiticas da pie
a la prdida d e la integ rid ad de m em brana, con la eonsiguien
te tum efaccin celular. La aparicin de edem a cerebral contri
huye a un aum ento d e la presin intracraneal, lo q ue produce
hernia cerebral que pone en peligro la vida (6g. 4-8). El edema
cerebral vasognic se origina sobre to d o p o r increm entos de
la perm eabilidad de la b arrera hem atoenceflica. Ei edem a ce
rebral cito toxico se produce p o r tum efaccin de los elementos
celulares del cerebro cau sad o p o r factores txicos provenientes
de bacterias o neutr n ios. El edema cerebral intersticial refleja
obstruccin dei flujo de lquido cefalorraqudeo, com o en la hi
drocefalia. La literatura m dica sugiere que los radicales libres de
oxgeno y el oxido ntrico tam bin pueden ser mediadores im pur
tantes en el edem a cerebral. O tras com plicaciones de ta m enin
gitis son vasculitis cerebral con alteraciones del flujo sanguneo
cerebral. La vasculitis lleva a estrecham iento o tro m b o sis d e va
sos sanguneos cerebrales, lo q u e se traduce en isquem ia y posi
ble infarto ce re b ral
72
C A PT U L O 4

R eac ci n <s) h u sped.
........ ...................A lte ra d o ra s
FIGURA A-g A ite ra d o c e s fcsiopstoigicas q u e co n d u c e n a iestn neu ro n a! w el tra n s c u rs o d e m en in g itis bac terian a . B88, b a rre ra
hem a to e n ceflica ; CBV. v o lu m en s a n g u n e o cerebral. ?fieditjjada. ton autcrizaoor, de Kot-de! U e t(I Pathogerwsts iwiri oathophysiology af pneu?n&coccal mcnlngftit
Lantt* trvfKr fjss. 2002:2:73!.}
La com prensin de U fisopatukigia de la m eningitis bacteriana

tiene inferencias teraputicas. Aun cuando la antfekticoterapia
bactericida es fundam ental para un tratam iento adecuado la
m uerte rpida de bacterias libera fragm entos bacterianos infla
matarlos lo que exacerba ia inflam acin y las anorm alidades de
la m icrovasculatura cerebral. Ln animales, se ha m osuado que la
antibiotkoterapia da por resultado bacterilisis rpida y libera
cin de endooxinas bacterianas, lo que origina aum ento de la
inflamacin en el lquido cefalorraqudeo, y edem a cerebral
La im portancia de la respuesta iu m u a ita r en et desenca
denam iento de edem a cerebral ha llevado a los investigadores
a estudiar la funcin de medica m entas an in fh m ato rio s ad y u
vantes para m eningitis bacteriana. F.l uso de corticostrodes
dism inuye el riesgo de prdida auditiva neurosensitiv en nios
con m em ip tis p o r F7. influenzas, y de m ortalidad en adultos con
m eningitis nenm occica, estos agentes se adm inistran de m ane
ra sistem tica en a antibiolicoterapia inicial.
C uando se presenta meningitis bacteriana adquirida en la co
m unidad con frecuencia existe un antecedente de infeccin de la
parte ab a de las vas respiratorias. Los enferm os c m antecedente
de lesin enceflica o neurociruga, en especial aquellos con es
cape persistente de liquido cefalorraqudeo, tienen riesgo alto de
m eningitis. Las m anifestaciones de m eningitis e n lactantes son
difciles de reconocer e interpretar; por tanto, el m dico debe
estar alerta en este sentido en la valoracin de cualquier recin
nacido tebrii.
La mayora de los individuos con m eningitis tiene uti inicio
rpido de fiebre, cefalalgia, letargo y confusin. A lrededor de la
m itad se queja de rigidez del cuello, sin em bargo en 30 a 70% el
examen revea rigidez de nuca- O tros indicios que se observan
en una proporcin variable de pacientes son estado m enta! alte
rado, nuseas o vmitos, fotofobia, sig n o de K ernig (resistencia
a la extensin pasiva de la pierna flexionada con el paciente en
posicin supina), y signo de B m d in s k i (flexin involuntaria de
la cadera y ia rodilla cuando el exam inador flexiona de m odo pa
sivo el cuello de! paciente). M s de la m itad de los pacientes con
meningococem ia presenta u n exantem a petequial o purprico

tpico, el cual predom ina en las extremidades.
Si bien en la m eningitis bacteriana a m enudo se observa un
cam bio del estado m ental (letargo, contusin), hasta u na tercera
parte de ios enferm os se presenta con actividad m ental normal.
F:n 10 a 30 % de los individuos hay disfuncin de p ar craneal, s r
nos necrolgicos tcales, o crisis convulsivas. El com a, el papiledem a y la trada d cC u sh m g (hradicardia, depresin respiratoria
e hipertensin) son signos om inosos de h ern ia inm inente (des
plazam iento del cerebro a travs del agujero occipital con com
presin del tallo enceflico), lo que anuncia m uerte inm inente.
Cualquier sujeto con sospecha de meningitis requiere p u n
cin lum bar urgente para tincin de Gram y cultivo de lquido
cefalorraqudeo, seguida de la adm inistracin de antibiticos y
corticosteroides. De m anera alternativa, cuando se sospecha un
proceso neuroigico local (p. ej., absceso cerebral) debe iniciarse
antibioticoterapia d e inm ediato, seguida por obtencin de im
genes cerebrales dem ografa com putarizada o im genes de reso
nancia magntica); slo se efecta puncin lum bar en ausencia
d e contraindicacin radiogrfica.
PUNTO DE CONTROL
Cul es la presentacin caracterstica de Ja meningitis
bacteriana?
Cules son los principales agentes causales d e la menin
gitis. y de qu manera varan con la edad u otras caracte
rsticas dei husped?
Cui es la secuencia tfe eventos en ia aparicin de menin
gitis, y cules caractersticas d e microorganismos particu
lares predisponen a meningitis?
Cules son las diversas causas de edema cerebral en pa
cientes con meningitis?
Por qu !a bacterilisis rpida en teora es peligrosa en la
meningitis?
Cules son las manifestaciones dinicas relacionadas d s la
meningitis bacteriana no tratada?
C A PIT U L O 4
NEUMONA
biticos, Los sntom as son inespecificos, y n o se diferencian de

m odo fiable las diversas causas de neum ona. Por consiguiente,
el conocim iento de los m icroorganism os causales ms frecuen
tes es crucial para d eterm in ar regm enes antibitico em prico*
racionales. Las causas bacterianas d e neum ona adq u irid a en la
com unidad varan con la enferm edad concom itante y ia grave
dad de la infeccin p u lm o n ar (cuadro 4-8).
S. pneum onas es el m icroorganism o que se asla con mayor
frecuencia en la neum ona adquirida en la co m unidad en indivi
duos tanto inm unocom petenescom o con alteraciones infiiunHa
ras. O tros m icroorganism os requieren consideracin especial
en huspedes especficos, o dgbido a la im portancia para la sa
lud pblica (cuadro 4-V). 151 entendim iento y la identificacin de
factores de riesgo del individuo (p. ej-, tabaquism o, infeccin por
V IH ) y los m ecanism os de defensa del husped {reflejo de la tos,
inm unidad m ediada por clulas) centra la atencin en los agentes
causales m s probables, gua la terapia em prica, y sugiere posi
bles intervenciones para dism in u ir riesgo ad icio n al Por ejemplo,
los sujetos que h a n sufrido apopleja y tien en alteraciones de la
capacidad para proteger las vas respiratorias, tien en riesgo de
aspirar secreciones bucofarngeas. Las precauciones com o evitar
lquidos fluidos en estos sujetos pueden am in o rar el riesgo de in
fecciones pulm onares futuras. De igual m anera, u n paciente con
infeccin por V IH , con u n recuento baio de linfocitos CD4, tiene
riesgo de neum ona p o r Pneumocystis, y es necesario adm inis
tra r antibiticos profilcticos.
Presentacin clnica
.>vas resplratoriasson el sitio de infeccin ms frecuenteporrai. r .ôrganismos p a t a n o s . En EUA, cada ao 1.2 m illones de pa. entes son hospitalizados por neum ona, con un estim ado ele
y* 000 m uertes. La neum ona, al igual que la gripe, es la principal
...usa de m uerte (por una enferm edad infecciosa) en dicho pas.
El diagnstico y tratam iento de ia neum ona necesitan c o
cim iento de ios factores de riesgo del husped, los agentes
:. recelosos potenciales, y exposiciones am bientales. La neum o.a es u n a infeccin del tejido pu lm o n ar causada por diversas
: cterias, virus, parsitos y hongos, que suscita inflam acin del
-rn q u im a p u lm o n ar y acum ulacin de un exudado inam a rio en las vas respiratorias. La infeccin tpica em pieza en los
eolos, con disem inacin secundaria hacia el intersticio, lo q u e
aduce consolidacin y alteracin del intercam bio de gases. La
reccin tam bin puede extenderse hacia el espacio pleural, y
cisio n ar pleu resa (inflam acin de la pleura, caracterizada por
.t.lor en el m om ento de la inspiracin). La respuesta exudativa
: ia pleura a ia neum ona se designa por d e rra m e p aran e u m ~ko, que p o r s m ism o puede quedar infectado y evolucionar
- d a pus franco (ernpiema).
Causas
posar de avances tecnolgicos en el diagnstico, en el 50% de
- casos de n eum ona adquirida en la com unidad no se iden:ca u n agente causal especfico, incluso en casos en los cua. se hace un diagnstico m icrobiolgico, p o r lo general hay
.. retraso de varios dias antes de que sea posible identificar el
m organism o patgeno, y d eterm in ar la sensibilidad a an ti
Patogenia
A unque la neum o n a es u na enferm edad com n, la padecen con
poca frecuencia sujetos in m u nocom peten tes. Esto se atribuye a
la eficacia de las defensas del husped, incluso a barreras an a
tm icas y m ecanism os d e lim pieza en la nasofaringe, a la p arle
CU AD RO 4 - 8 A gentes causales frecuentes de neum ona adquirida en la com unidad,

egn se determ ina por 3a gravedad d e la enferm edad
f$g>atixa*
e n te c a o s !
A m tw ty o
n fe c tf f t
e r r to w m e e n la ICUJ
in fe c c i n $ rs v # q u * r*ûi,e admiwAn a ia fCU)
o ieum aniae
: c-êam m iae
*
ttuenzae
5 sneum anfae
/ u s r e s p k a tw W
rc^ c ies d e LegiotmHg
<iio5 grflmng3tvo5
^'t-iCDS
* Aerobios (aspiracin)
. vareas
asraginosa
X
X
- : tacto de MatMtefi LA, Wunderlnk RG. Anzuelo A, ero/. Infettiouîseases Sodety c f Amer:a/Ae?can Thoracic Society Ccmensus uldeiines ort the Managmsm of
-~ianity-Acqured Pneumona m Adufes. Clin Infect D. 2007;44:227-72,
pe Ay 8, ddenovlfus, virus sincral respiratorio, y paramfluesiza.
73
74
C A PT U L O 4
CUADRO 4 -9
P acieres de t i o y causas d neum ona frecuentes, en hu sp ed es ad u lto s especficos

Agentes causales
Factor de Heigo
Sntomas ag u a
Sntomas crnicos sub agudas
Macantsne patognico y cemantarios
infeccin por VIH
5. pneumoniae
Mofaos
isftmcln de la inmunidad mediada por

clulas
H, influenza#
M. tuberculosis
Respuesta bumorai iterada
Gtomegalovirus
Hocfdia
Disfuncin de la inmunidad mediada por

clulas
Especies de Asperges
Hoitgcs
Neutropenia (trasplante de mdula sea)
Especies de Legk>neiia
M. tuberculosis
P,provec
P. aeruginosa
Trasplante de rgano slido o de
mdula sea
P. firmed
Enfermedad pulmonar obstructiva
crnica o tabaquismo
5, pneumoniae
Decremento de la eliminacin mucodllar
H. mtuemas
IWoraxefatatafrQfts
P. aeruginosa
Enfermedad pulmonar estructur at
ibonqueCtasias)
P. aeruginosa
Burkholeno cepscla
1 ftweus
Alcoholismo
K. pnevmoniae
Infeccin anaerbica mixta

Absceso pulmonar)
Aspiracin de contenido bucofaHoqeo
Anaerobios orales
Abuso de drogas inyectables
5. aureus
Exposicin ambiental o animal
Especies de LagktneQ
(agua infectada)
C. immitis {sudoeste de Estados

Unidos)
C. psittaci (aves)
H. tapsuiatum (este de
Mississippi)
C burnetii {'animales)
C neoformam {aves)
Propagacin hematgena
Inhalacin
Virus hanta (roedora^

exposicin institucional (hospital.,
hespido, etc.)
Bacilos gramnegativos
Microa&piraciones
P. aeruginosa
Sorteo de los mecanismos de defensa de la

parte alta de las vas respiratorias (intubacin)
S. aureus
Despus de gripe
Especies de Acnetoba<ter
Propagacin hematgena (catteres

intravenosos)
S. aureus
Alteracin da! epitelio respiratorio
S.pyogems
pisfwncn cHIar
Inhibicin de PMN
alta de las vas respiratorias, a los factores hum orales y celulares

locales en los alvolos. Los pulm ones norm ales son estriles por
debajo de las prim eras divisiones bronquiales im portantes.
Los agentes patgenos que causan infecciones pulm onares
llegan a los pulm ones m ediante una de cu a tro rutas: 1} inhala
cin directa de gotitas respiratorias infecciosas, 2) aspiracin de

contenido feucofarngeo, 3) disem inacin directa a lo largo de la
superficie de m ucosas desde la p arte alta del sistema respiratorio
hacia la parte baja y 4} propagacin hem atgena. En la figura -I v
se m uestran los m ecanism os de defensa antim icrobianos pulm o
C A PT U L O 4
nares. 1 aire que entra con partculas suspendidas queda sujeto
turbulencia en las vas nasales, y despucs a cam bio* repentinos
de !a direccin conform e el flujo de aire se desvia a travs d e la
;fnge y a ! largo de las ram as del rbol traqueobronquial. Las
partculas d e ms de 10 m m quedan atrapadas en la nariz o la fain g e , aquellas co n dim etro de 2 a 9 m m quedan depositadas en
a capa m u co d tiar; slo las partculas de m enor ta m a o llegan a
.os alvolos. A i tuberculosis y LepuneUa p m u n w p h ih son ejem
plos de bacterias q u e se depositan de m odo directo en la parte
\sia de las vas respiratorias por inhalacin de partculas peoue.is tran sp o rtad as p o r el aire. Las bacterias atrapadas en la parte
?a d e las vas respiratorias pueden colonizar la bueoannge, y
'espus ser tra n sp o rtad as hacia los pulm ones, ya sea por m edio
ie ' m icroaspiracin' o p o r aspiracin m anifiesta a travos de una
pigjotitis abierta (p. ej en sujetos que pierden el conocim iento
:ras ingestin excesiva de alcohol).
El epitelio respiratorio tiene propiedades p articu lares para
, mhatir la infeccin. Las clulas epiteliales estn cubiertas por
::ios que presentan m ov m iem os pendulares, cubiertos por una
. ;.pa de moco, C ada clula tiene alrededor de 200 cilios qu^ se
mueven h asta 500 veces/m im k que mueve la capa de m oco en.
seccin ascendente, haca la laringe. El moco en h contiene
75
com puestos antim icro b ian o s, com o lisozjm a y an ticu erp o s IgA
secretores. Los fum adores crnicas de c igarrillos tienen limpie
za m ucociliar reducida com o consecuencia de d a o de cilios y,
p o r end*, dependen m is del reflejo de la tos para elim in ar m ate
rial aspirado, secreciones excesivas, y cuerpos extraos.
Las bacterias que llegan a los hronquiolos term inales, co n
ductos alveolares y alvolos, quedan desactivadas sobre todo por
macrfagos y neutrilos alveolares. La opsonizacin del m icro
organism o por el com plem ento y an ticu erp o s increm enta la fa
gocitosis p o r estas clulas.
El deterioro de cu alq u ier nivel de las defensas del husped
aum enta 1 riesgo de neumona* Los nios con fibrosis qu?Mi
ca tienen actividad c ilia r defectuosa, y estn propensos a infec
ciones sinopulm onares recurrentes, en especial p o r $. aureus y
P. aentginost. Los individuos con n eutropenia, sea adquirida o
congenita, tam bin son susceptibles a infecciones pulm onares
p o r bacterias gram neg atv asy hongos. La estim ulacin antigm
ca de clulas T conduce a la produccin de linfocinas q u e activan
m acrfagos, con increm ento de la actividad bactericida. Los su
jetos con infeccin p o r V IH tienen d ism inucin d e los recuentos
de linfocitos T CtM , y est predispuestos a diversas infeccione
bacterianas {incluso p o r micobacterias) y micticas.
Sintss d e igA
Conducto
linftico
Ganglio
iinftico
Bacterias
alveolar
Diapdesis ce neutrefiios
consecutiva a irritante
Opsonioas
Glidas epiteliales
respiratorias
Clula calciforms
Mecanismos de defensa pulmonares. Los cambios sbitos de la direccin del flujo de aire en las vas nasales pueden atrapar agentes
genos potenciales. La eplglofls y el reflejo de la tos impiden la introduccin de partculas hacia la parte baja de las vas respiratorias. 61 epitelio
: -atorro ciliado impufca la capa de moro suprayacente (derecha) en direccin ascendente, hacia la boca. En ios alvolos, la inmunidad mediada
: clulas, les factores humorales y la respuesta inflamatoria, defienden contra infecciones de la parte baja de las vas 'espiratorias. {C, compemen" "dibujada, con autorizacin, de SfarchO A. aespHatot y system. En: M echanimsofM lcroblaDlsease, 4rh ed. Schaschter M et ni. (editor5;. Uppincatt WilBams & Wilkins. 2007.)
76
C A PT U L O 4
La mayora de los pacientes con neum ona tiene fiebre, tos, ta
quipnea, taquicardia y un infiltrado en la radiografa de trax.
Las m anifestaciones extrapulm onares que pueden proporcionar
indicios en cuanto a ios agentes causales son faringitis \Chlam ydia pneum ontae), exantem a con eritem a nodoso (micosis e
infecciones po r mcobactenas), y diarrea (Legioneta).
Las preguntas de esta seccin ayudan a guiar la terapia em
prica p ara pacientes que presentan sntom as congruentes con
neum ona: 1} la neum ona fue adquirida en ia com unidad o en
instalaciones de cuidado de la salud (p. ej., hospital, hospicio)?
2) Ei paciente tiene alteracin ir&mmitaria (infeccin por V il,
u n receptor de trasplantes)? 3) fil paciente es un usuario de d r a
gas inyectables? 4) El paciente tuvo una alteracin reciente del
conocim iento (sugestiva de aspiracin)? 5) Los sntom as son
agudos (das) o crnicos (semanas a meses}? 6) KJ paciente ha
vivido en reas geogrficas donde hay infecciones endmicas
especficas (kistoplasmoss, coccldtoidomicosis), o ha viajado a
las mismas? 7) El paciente ha tenido exposiciones 2oonticas
recientes vinculadas con infecciones pulm onares (psitacosis, fie
bre Q)? 8) El paciente podra tener una infeccin contagiosa de
im portancia para a salud publica (tuberculosis)? 9) La infeccin
pulm onar del enferm o podra relacionarse con una exposicin a
fuente com n (brote de infeccin por Legionella, o de gripe)?
m asivas vinculadas con la diarrea infecciosa pueden llevar a des

hidrataesn, colapso cardiovascular, y muerte.
t-as infecciones gastrointestinales pueden presentarse con
sntom as sobre todo de la p arte alta de? tubo digestivo (nuseas,
vmitos, dolor epigstrico d e tipo clico), sntom as del intestino
delgado (diarrea acuosa profusa), o sntom as d d intestino grue
so (tenesmo, urgencia fecal diarrea sanguinolenta). Las fuentes
de infeccin son transm isin de persona a persona (propagacin
fecal-oral de Shigella), transm isin por ei agua (Cryptosparid w n ) , transm isin por los alim entos (intoxicacin alim entaria
p o r Salm oneliao S. aumu$)t y crecim iento excesivo luego de ad
m inistracin de antibiticos (C hstrdium dijfidle).
Causas
Una am plia gama de virus bacterias, hongos y protozoarios
puede infectar d tu b o digestivo. Los sntom as casi siempre son
autoiim itados, y no se lleva a cabo valoracin diagnstica. Los
pacientes que acuden a solicitar atencin m dica tienen sesgo
hacia el subgrupo con los sntom as ms graves (p. ej., fiebre alta
o hipotensin), y alteraciones inm u ni ta as (p. ej,, infeccin por
V IH , o neutropenia), o duracin prolongada (p. ej., diarrea cr
nica, definida com o aquella que d u ra ms de 14 das). Una ex
cepcin son ios brotes grandes de enferm edad transm itida por
alim entos, en los cuales fas investigaciones epidemiolgicas pue
den detectar sujetos con variantes ms leves d e ia enferm edad.
Patogenia
Cules son los microorganismos patgenos importan
tes en sujetos con neumona adquirida en la comunidad
con base en la gravedad de ia enferm edad y ei sitio de
cuidado?
Cules caractersticas de! husped influyen sobre ia pro
babilidad de causas particulares de neumona?
Mencione k cuatro mecanismos por medio de-los cuales
los microorganismos patgenos llegan a los pulmones.
Cuites son las defensas efe? epitelio respiratorio contra
Infeccin?
DIARREA INFECCIOSA
Presentacin clnica
C ada o (en todo el mundo) rrah de cinco m illones de personas
la mayora de ellas nios menores de un a o m ueren por
diarrea infecciosa (cap. 13). Aun cuando la m uerte es un resul
tado raro de la diarrea infecciosa en EUA, 1a m orbilidad es con
siderable. Se estim a que hay m s de 200 m illones de episodios
cada ao lo que suscita 1.8 m illones de hospitalizaciones, a un
costo de 6 000 m illones de dlares (EUA) por ao. La m orbili
d ad y m ortalidad atribuibles a diarrea se deben en gran parte a
prdida del volum en y los electrlitos intravasculares, con insuiciencia cardiovascular resultante. Por ejemplo, los adultos con
clera pueden excretar ms de 1 1. de lquido por hora. C ontrasta
esto con ei volum en norm al de liquido perdido a d ia rto en las
heces (150 mi), y queda claro por qu las prdidas de lquido
n estadio integral de infecciones del tubo digestivo empieza

con el modelo clsico de interaccin husped-agente-ambenle.
Diversos factores del husped influyen sobre las infecciones del
tubo digestivo. Los pacientes de edades extrem as y con enfer
m edades concom itantes (p. ej., infeccin por VIH.) tienen ries
go ms alto de Infeccin sintom tica. Los frm acos que alteran
el m icroam beiue gastrointestinal o destruyen ora bacteriana
norm al (p. ej., anticidos o antibiticos) tam bin predisponen
a los pacientes a infeccin. Los microbios que ocasionan enfer
m edad del tubo digestivo se clasifican de acuerdo con el tipo de
m icroorganism o (bacterias, virus, protozoarios), propensin a ti
jarse a diferentes sitios anatm icos (estmago, intestino delgado,
colon) y patogenia (enterotoxignicos, citotoxigmcos, enteroinvasivos). Los tactores am bientales se dividen en tres categoras
am plias con base en el modo de transm isin: 1) por el agua,
2) por fos alimentos y 3) d e persona a persona. En el cuadro 4 10
se resum en estas relaciones, y se proporciona un m arco para
evaluar ia patogenia de las infecciones del tu b o digestivo.
l a s infecciones gastrointestinales pueden afectar el estm a
go, y causar nuseas y vmitos, o afectar ei intestino delgado y el
intestino grueso, en cuyo caso la diarrea es ei sntom a predom i
nante. El trm ino gastroenteritis p o r lo general denota infec
cin del estm ago y la parte proxim al del intestino delgado. Los
m icroorganism os que dan por resultado este trasto rn o son Bricillus cereus, 5. aureus, y diferentes virus (rotavlrus, norovirus).
t. cereus y i>'. aureus producen una n eu ro to x in a preform ada
que, incluso en ausencia de bacterias viables, tiene ia capacidad
de causar enferm edad, y estas toxinas representan causas im
portantes en intoxicacin alim entaria. Si bien los m ecanism os
C A PT U L O 4
CU A D RO 4 - 1 0
77
M todo para infecciones del tu b o digestivo
Paradigma
Categoras
Datos epidemiogicos
- mbiente
Transmitida por i agua
Cuntaminsci fece del abasto de agua
Vibriocholeras
Transmitido por jos alimentos
Alimentos coRtaminatos (bacterias o toxinas*
S.numis
te m p lo s
Persona persona (propagacin feca-orai)
Scftmoflella
Guarderas
Shgelio
Botavirus
-gente
Bacteriana
Ccmpyiobacter
Viral
Norovitus
Parasitario
"êsped
Sao
Entamoetfa histotytkti
Edad
lactantes, ancianos
. cot enterobemorrgica
Comorbfiida^
VIH
Crypt&spcridium
Acides gstrica
Uso de snt&cfcos
SoSmorteJIa
flora dei tubo digestivo
Uso de nlbttfcos
Ciostrdium diffidte
Estmago
Gastroenteritis
8. creas
Intestino delgado
Diarrea secretora
V.chfente
Intestino Grueso
Diarrea inflamatoria
Shigeflo
'visos se entienden poco, m uchos investigadores piensan que

- neurotoxinas actan d e m anera local, por estim ulacin dei
'tem a n ervioso sim ptico con un aum ento resultante de ia ac:dad p eristltica, m ediante activacin de centros em ticos en
cerebro.
a gam a d e infecciones diarreicas se tipifica por las diversas
vnitestaciones clnicas, y los m ecanism os por m edio d e Jos
: ie s E >l puede producir diarrea, l a colonizacin del tubo
i'Stivo de ser hum ano por fc. coli es universal; por lo genera}
. rree n cuestin de horas despus del nacimiento. N o obstante,
. Ando el organism o husped queda expuesto a cepas patgenas
; . coi que en circunstancias norm ales n o se encuentran en
lora intestinal, es factible que se presente enferm edad en el
- digestivo, o incluso enferm edad sistmica. Hay cinco cla
CUADRO 4* 11
ses principales de t . coli diarreognica: enterotoxigniea (F.TKC),

enterupatgena (EPEC), entefohem or rg ic a (EHRC), enteroagrcgativa
y enteroinvasva (RIEC.) (cuadro 4-41). Las carac
tersticas com unes a todas {as E. / patgenas son evasin de
las defensas del husped, colonizacin de la mucosa intestinal, y
m ultiplicacin con lesin d e la clula husped. Este m icroorga
nismo, al igual que todos los m icroorganism os patgenos para
el tubo digestivo, debe sobrevivir ai trnsito p o r el am biente gas
trico cido, y ser capaz de persistir en el tu b o digestivo pese a la
fuerza mecnica del peristaltsm o, y com petencia por los escasos
nutrientes con ia flora bacteriana existente. La adherencia puede
ser inespecfica en cualquier parte del tu b o digestivo) os con m a
yor frecuencia, especfica, con fijacin que ocu rre en reas anat
m icas bien definidas.
(EAEC),
Escherithia co/ en enfermedad dsaueita

Pobfadoses susceptibles
*8
Patee*
êsafFoilaiS*
?S55
e d esam
rsc
Viaeros que regresan
Menores de 5 aftas
fC
fiara
T-C
Sndrome cnifio
Diarrea acuosa
Sitio
Toxinas
Intestino delgado
Toxina lbil a! calar y

termoestafele
Todas las edades
Disentera (diarrea sanguino

lenta, moco, fiebre)
Intestino grueso
> intestino delgado
Enterotoxina tipo Sh/gelh
Nios, ancianos
Rara
Colitis hemorrgka; sndrome

hemolftico-urmco
Intestino grueso
Toxinas Shiga {Stx't y

Stx2i
p k
Rara
Menores de 2 artos
Diarrea acuosa
Intestino delgado
Desconocida
fMC
fiara
Nios
Diarrea acuosa swfsstente
intestino delgado
Entefotoxna termoestable enteroagregatlva
78
C A PT U L O 4
U na ve?, q u e se presenta colonizacin y m ultiplicacin, esta

preparado el te rren o p ara la lesin dei husped. La dia rrea infec
ciosa se diferencia en clnica hacia tipos secretor, inflam atorio
y heraorrgico; diferentes m ecanism o fisiopatolgicos expli
can estas diversas presentaciones. La d ia rrea secreto ra (acuosa)
se o rigina p o r diversas bacterias (p. e),, Vibrio chfleme., FTEC
EAggHC), v iru s {rotavirus, norovirus), y protozoarios (Ghirdia,
Q yp to sp o rkliw n). Estos m icroorganism os se lijan de m anera
superficial a enerocitos en la luz del intestino delgado. En el
exam en de las heces es notoria la ausencia d e leucocitos fecales,
aunque en raros casos hay sangre oculta en las heces. Algunos
de estos agentes patgenos elaboran e n te re to x in a s, protenas
q ue in crem en tan a produccin de adenosin m onoosato cclico
(cAMP, del ingls cydic adenosine monophosphate) intestinal,
lo q ue d a pie a secrecin neta de liquido. El ejem plo clsico es
el clera. La bacteria V. ch o k n n j produce toxina del clera, lo
que d a p o r resultado activacin prolongada de la atlem lil ctclasa
epitelial en el intestino delgado, lo que lleva a secrecin de c a n
tidades m asivas de lquido y electrlitos hacia la luz intestinal
(fig. 4-50). En clnica, e paciente se presenta con diarrea copio
sa ("heces en agua de arroz) que, e n ausencia de reanim acin
vigorosa con volum en, progresa hacia deshidratacin y colapso
vascular. La ETEC, un a causa frecuente de enferm edad diarreica
aguda en n i os de corta edad, y la causa m s frecuente de d ia
rrea en viajeros que regresan a Estados U nidos desde pases en
desarrollo, produce dos enterotoxinas. La toxina lbil al calor
(LT) activa a la adeniiil ciclas-a de u n a m anera anloga a la toxina
del clera, m ientras que la toxina term oestable (ST) activa a la
gu&nilit ciclasa.
l a d ia r r e a in f a m a to r ia es u n resultado de invasin bacte
riana d e la luz de la m ucosa, co n m uerte celular resultante. Los
pacientes q ue presentan estos sndrom es p o r lo general estn
febriles, y m anifiestan do lo r de tip o clico en la p arte baja del

abdom en, asi com o diarrea, que puede contener m oco visible. El
t rm in o d is e n te ria se usa cu ando hay nm eros im p o rtan tes dr
leucocitos, y sangre m acroscpica, en las heces. Los agentes pa
tgenos vinculados con d iarrea inflam atoria son EIEC, ShigeUu.
Salm n ella, C a m pvhhacter y Entam oeba histoiytias. Shigella, lo
causa prototipo de la disentera bacilar, invade ei enterocito me
d k n te la form acin de u na vacuola endoplsm ica, la cual sufre
isis d en tro d e la clula. Las siguientes bacterias proliferan en el
citoplasm a, e invaden clulas epiteliales adyacentes. La produc
cin de u n a cito to x in a. la toxina Shiga, conduce a destruccin
y m uerte celulares locales. La EIEC sem eja a Shigetki tan to en
clnica com o respecto al m ecanism o de invasin d e la pared drl
enterocito; sin em bargo, todava n o se ha identificado lacitotoxi
n a especfica relacionada con E IE C
La d ia rre a h em o rrg fca, u n a varian te de la diarrea inflama
toria, se origina sobre to d o p o r EH EC . La infeccin por . coli
0157:H ? se ha vinculado con varias m uertes p o r el sndrom e
hem oltico-urm ico, con varios brotes am pliam ente divulga
dos en Jos m edios de com unicacin, relacionados con alimento
contam inados. La EHEC causa u n a am plia gam a de enferm edad
clnica, las m anifestaciones com prenden: l) infeccin asintom
tica, 2) diarrea acuosa (sin sangre), 3) colitis hem orrgica (diarrea
no inflam atoria, co n sangre) y 4) sndrom e hem oltico-urm ico
(una enferm edad aguda, sobre to d o de nios, caracterizada por
anem ia e insuficiencia renal). La EHEC mi invade enterocito*;
em pero, produce dos toxinas tip o Shiga (Stxl y Sx2) que semejan
de m odo estrecho la estru c tu ra y funcin de la toxina Shiga. De
pues de la unin de la EH EC ai receptor de superficie celular, Ih
subunidad A de la toxina Shiga cataliza la divisin destructiva
de RNA ribosm icoj y suspende la sntesis de proteina, lo que
provoca m uerte celular.
FHHSiA 4-10 Patogenia de Vibrio choleras y coli enterotosignica (ETEC) en ta enfermedad diarreica. V. choferae y ETECcomparte mecanismos
patognicos similares en la causa de enfermedad diarreica. U s bacterias entran a la luz dei intestino delgado por la ingestin de alimentos contami
nados (Izquierda). Elaboran una endotoxtna compuesta de una subunidad A y de cinco subunidades 8. U s subunidad 8 se unen a la membrana
celular intestinal, y facilitan la entrada de parte de la subunidad A derecha). Despus, esto da por resultado activacin prolongada de la adeniiil
cidasa, y la formacin de adenosfn monofosfato cclico (cAMP), que estimula la secrecin de agua y electrlitos por las clulas endoteliales intestina
les. Sedibujada, ton autorizacin, de Vaughan M. Chotera and ceH reyulatian, Hosp Pact. 1.9S2;t?5!:145 S2.)
C A P T U L O 4
. s manifestaciones clnicas de las infecciones del tubo digestivo
ran dependiendo dei sitio de afeccin (cuadro 440), Por eiem.; x m la intoxicacin alim entaria estahioccica, los sntom as
p arecen varias horas despus de la ingestin de alim ento conta. .nado por S, aureus productor de neurotoxina. Los sntom as d e -.m icaci n alim entaria estafiioccica son vmitos abundantes,
./aseas y clicos abdom inales. La diarrea se encuentra presente de
-era variable con agentes que originan gastroenteritis, La dia?a acuosa profusa (no inflam atoria, sin sangre) m uestra vnculo
. ?. bacterias que han infectado el intestino delgado y elaborado
- a enterotoxia (p. ej.> Q ostrhiium perfringens, V. chleme). En
ntraste, los sntom as parecidos a colitis (dolor m la parte baja
:t abdom en, tenesmo, urgencia fecal) y una diarrea inflam atoria
sanguinolenta ocurren con bacterias <jue infectan con mayor
"Ctiencia el intestino grueso. El perodo de incubacin por lo re. _:ar es ms prolongado {> 3 dias) para bacterias que se localizan
4 intestino grueso, lo cual provoca invasin de la m ucosa del
. n, lo que causa fiebre, baceriemia y sntom as sisimicos.
PUNTO DE CONTROL
Cuntos individuos en el m undo mueren ai ao por dia
rrea infecciosa?
Cules son los diferentes modos de diseminacin de !a
diarrea infecciosa? D un ejemplo de cada uno.
Cules son ios diferentes mecanismos mediante ios cua
les los microorganismos infecciosos causan diarrea?
SEPSIS Y CHOQUE SPTICO

Presentacin clnica
sepsis es una causa im p o rtan te de m uerte en Estados Unidos;
:. ao ocu rren m s de 34 000 decesos, y ndice de letalidad
prxima a 20%. Los costos m dicos de la sepsis en dicho
exceden i? m il m illones de dlares cada ao. Los ndices de
, >i* siguen, au m entando com o consecuencia de avances m~
. . *v com o el uso difu n d id o de catteres irttravasculars a perinencia, increm ento de la im plantacin de m aterial protsico
e l , vlvulas cardiacas V articulaciones artificiales), y adm - .racin de m edicam entos im nunosupresores y qu.imioterFstas intervenciones contribuyen al aum ento de riesgo
.. mfeccin y sepsis subsiguiente.
? estudio de la sepsis se ha facilitado por m edio del estaMecino de definiciones de caso estandarizadas (cuadro 4 12). El
id ro m e de resp uesta in flam a to ria s is t m k a (SIRS, del ingls
';mk injiam m atory response syndremte) es un estado inflam am espedftc que puede observarse con infeccin, as com o
. estados n o Infecciosos, com o pancreatitis, em bolia pulm oe in farto de m iocardio. La leucopenia y la hipoterm ia, in. as en ia definicin de caso de SIRS, son factores predctivos
, : u n m al pronstico cuando se relacionan con sepsis. La sep - c define com o a presencia de SIRS vinculado con un factor
rep tan te infeccioso. La sepsis grave se presenta cuando hay
enca objetiva d e disfuncin de rgano (p. ej., insuficiencia
C U A D R O 4 12
79
Definicin clnica de sepsis
i. Sndrome cte ?isspu(?$ra inflamatoria sistmice iSIRS}

Dos o nsts df t que siguen;
1}Temperatura mayor de 38 ;C o m#RQf d* 36 cC
2) ffK uencla cardiaca mayor de 9G/m!n
3}F*#onmca respiteora mayor de- 20/min, a PaCOj menor de

32 mmHg
4) Recuento feucocftic mayor de
12 * 03/1 o menor de 4 x tO*/L,

o mayor de 10% de formas inmaduras (bandas)
ii. Seps
SSF6ms evidencia de infeccin
il. Sepsis grave

Sepsis ms disfuncin de rgano, hipotensin, o hipoperfuslcm
(incluso Jtidois Perica, eilguda,alteracin aguda de estado ment)
IV. Choaue sptico
Hipotensin (pe a reanimacin con lquido) ms anormalidades po#
hipoperustn
renal, insuficiencia heptica, actividad m ental alterada), por k>

general relacionada con hipoperfusin de tejidos. La etapa final
d e la sepsis es e choque sptico, definido com o hipotensin (pre
sin arterial sstlica < 90 m m H g o decrcm ento de 40 m m H g
p o r debajo de la presin arterial sistlica basa) sin capacidad de
respuesta a la reanim acin con lquido.
Causas
A un cuando a evidencia de infeccin es u n criterio diagnstico
para sepsis, slo 28% de los sujetos con sepsis tiene bacteriem ia,
y poco ms de 10% te n d r b acteriem ia p rim a ria , definida como
hem ocultivos positivos sin u na fuente obvia de siem bra bacte
riana. Los sitios frecuentes de infeccin en tre individuos con
sndrom e de sepsis (en ord en decreciente de frecuencia) son las
vas respiratorias, las vas gen itourinarias, fuentes abdom inales
(vescula, colon), infecciones vinculadas con dispositivos, e in
fecciones y heridas d e tejidos blandos.
Los datos bacteriolgicos de la sepsis evolucionaron en e
transcurso del decenio pasado. A m es la causa m s frecuente
eran las bacterias gram negativas {UnterobacUriaceae y Pseudomonas.), en la actualidad son los m icroorganism os gram positivos
los que ocasionan ms de 50% de los casos. Los estafilococos son
las bacterias que se cultivan con mayor frecuencia a p a rtir de a
sangre, esto es probable debido a u n increm ento de la prevalencia
de dispositivos para acceso venoso a p erm anencia crnicos, as
com o m aterial protsico im plantado. Por razones sim ilares, la
incidencia de sepsis p o r hongos se debe a especies de Candida,
ia cual ha aum entado de m o d o notorio d u ran te e ltim o d e
cenio. La sepsis relacionada con R aeruginosa, C andida, o m i
croorganism os m ixtos (polim icrobtana) es u n factor predictivo
independiente de m ortalidad.
Patogenia
Las diferentes etapas de ia sepsis <SIRS hasta choque sptico)
representan un continuo; los enferm os suelen p ro g resar desde
u n a etapa haca la siguiente en e tran scu rso de dias o incluso
80
C A P T U L O 4
h o ras despus d e la adm isin. La sepsis por lo general em pieza

con u n a infeccin localizada. Las bacterias p ueden invadir d o
rre n te san g u n e o de m a n e ra d ire cta (Jo q u e lleva a bactertem a
y resultados positivos en los hem ocltivos), o pu ed e n pro!iterar
d e m a n era local y lib erar to x in as hacia el to rre n te sanguneo.
Estas to x in as, por k general, surgen a p a r tir de u n com ponente
e s tru c tu ra l d e las bacterias (p. j., endotoxinas} o p o r exotoxi*
nas, que son protenas sintetizadas y liberadas p o r la bacteria. La
en d otoxina se define corno la p arte lip o p o lis a c rid o (LPS} conte n id a en la m em brana externa de b acterias gram negatvas. La
en d o to x in a est com puesta de una cadena d e polisacrido ex
te rn a (la cadena lateral O), que varia en tre las especies y es no
txica, y u n a p orcin lpida m uy conservada (lpid A), la cual
est em bebida en la m e m b ran a b acteriana externa. La inyeccin
d e en d o to x in a o li'pido A purificado es m uy txica e n a n im a
les; causa u n sndrom e anlogo al choque sptico en ausencia de
bacterias viables.
Hasta hace poco, la sepsis se atribua slo a estim ulacin exce
siva de la respuesta inflam atoria del husped, y liberacin descon
trolada de m ediadores inflam atorios. Si bien esto sin d u d a ocurre
en un subgm p o d e pacientes, el fracaso de las intervenciones m

dicas dirigidas & b loquear esta respuesta (p. ej anticuerpos monocionales dirigidos co n tra endotoxina, bloqueo de iL-1 y T N I\
antagonistas & b rad irin in a, inhibicin de la ciclooxgenasa con
tbuproeno) sugiere u n proceso m s com plejo. Los estudios han
m ostrado que, a m edida que persiste la sepsis, k inm unos uprexin
del husped desem pea u n papel crucial. Estm ulos especifico*,
com o m icroorganism o, inculo. y el sitio d e infeccin estim ulan
a las clulas T C D 4 p ara secretar ato c in a s con propiedades infla
m aterias (clulas T auxiliares tip o 1} o antim lam atorias (clulas
T auxiliares tipo 2) (fig. 4-11). E ntre lo sujetos que m ueren por
sepsis, h ay una p rdida im p o rtan te de clulas esenciales para I.
respuesta inm u n itaria ad aptativa (linfocitos B, clulas T CD4,
clulas d en d lio is), Se piensa q ue la m uerte celular program ad
p o r m ecanism os genticos, llam ada ap o p to sis, desem pea una
funcin clave n el d ecrem en to de estas lneas celulares, y regula .
la baja las clulas i n m u nitorias qu e sobreviven. Las consecuencia\
clnicas de la sepsis so n cam bios hem odinm icos (taquicardia,
iaquipnea), ventilacin in ap ro p iad a, y riego tisular inadecuado,
con dsuncin resu ltan te de rgano
4 - 1 \ ).
Endotoxina
i
Se une a ia proteina de unin a LPS
Citocinas
antHnftematoriae
Factor activador d p laquetas
Hipottamo
Fiebre
Taquicardia
Taqii'ipnea ^
i
Cka e n d o te li capitar
Pared del vaso
Disminucin dei volumen intravascula*
Vasodilataein
Marginacin da negtrtfos
Sntesis de xido ntrico
Adherencia piaqustaria
,
000 trombosis, o hemorragia, o ambas. qnta
f
Hipoxia celular s
Resistencia vascular sistmica baja, radicaas t oxigeno txicos
Acidosis tctica Disfuncin orgnica mltiple

{miocardio, pulmones, riones, hgado)
FIGURA 4-11 Secuencia p atognica de tos eventos e n el c h o q u e sptico. La activacin d e m acrfagos por en dotoxina y otras protenas da pie a lo
liberacin d e m ediadores inflamatorios y m odulacin nmunitaria q u e origina d a o cfel tejido del hu sp ed y, en algunos casos, !a m uerte. (Redlbujada,
con aucoftectft/d Hom DL stof. Whn,w thf microbSal componentenpficated n the pathoQenesis of 3eps>s? CUn Infec Dis. OO;3I.S52.(
C A P T U L O 4
A. Alteraciones hem odinm icas

Todas ias form as de choque dan por resultado riego tisu lar inade
cuado, d isfu n ci n y m uerte celulares subsiguientes (cap. 11). En
Us fo rm as n o infecciosas (com o el choque cardiognico e h'ipo. vimico), la resistencia vascular sistm ica est alta com o u n
r e c a n is m o co m pensador para m a n ten er la presin arterial. En
-5 tejidos h ip o p erfu n d id o s, hay increm ento de ia ex tracci n -de
igeno a p a rtir de os eritrocitos circulantes, lo que conduce a
" en o s oxigenacin de la sangre en la arteria pulm onar. En con
iste , en etapas tem pranas del choque sptico hay hipovolem ia
r r d ilatacin arterial y venosa inapropiada (resistencia vascular
't mie a baja) y escape de plasm a hacia el espacio extravase ular.
; -elu so co n correccin de la hipovolem ia, la resistencia vascular
'tm ica perm anece baja a p e s a r de u n au m en to com pensatorio
i gasto cardiaco. La extraccin ineficiente de oxgeno y la ht'perfusin tisu lar orig in an increm ento del contenido de oxgeven la arte ria pulm onar. Un estado circulatorio hiperdtnm tco,
e s c r ito com o c h o q u e d istrib u tiv o p a ra recalcar la distribucin
adecuada del tlujo san g u n eo h ac ia diversos tejidos, es el dato
"rm o d in m ico co m n en la sepsis. La liberacin de sustancias
coactivas (incluso xido ntrico) causa prdida de los m ecairnos norm ales de autorregulacin vascular, lo que suscita
^ e q u ilib rio s del flujo sanguneo, con cortocircuito regional e
poper fusin relativa d e algunos rganos. E studios en an im a. > han d o cu m en tad o cam bios predecibles dei flujo sanguneo
ca rg an o s, con notoria dism inucin del flujo san g u n eo ha. a el estm ago, duodeno, in testin o delgado y pancreas; d ec re
ta to m o d erad o de? iluto san g u n eo hacia d m iocardio y los
esculos esquelticos, y preservacin relativa del riego hacia
i riones y ei SN< i a depresin m iocrdica es un d ato frecuen
; en el choque sptico tem prano. Al principio, hay presiones de
enado card iaco bajas, y gasto cardiaco bajo com o consecuencia
decrem ento de volum en, y vasodilatacin. D espus de reem,\?o d e liquido, ei gasto cardiaco es norm al o est aum entado,
: ero la fu n ci n ventricular es anorm al. A las 24 a 48 ho ras luego
. m cio de sepsis, las fracciones de eyeccin de los ventrculos
-.Tqaierdo y d erecho estn reducidas, y se observa increm ento
... los volm enes al final d e a distole y de la sstole. Esta de: -. wn m iocrdica se ha atrib u id o a efectos txicos directos del
do n itrico, T N F .e lL 1. La fraccin de eyeccin d ism inuida y
depresin m iocrdica consiguiente son reversibles en quienes
breviven al p eriodo inicial d ei choque sptico,
8. Disfuncin vascular y de m ltiples rganos

m ayora de q uienes m u e ren p o r choque sptico tiene hiponsin resistente a tratam ien to , o insuficiencia orgnica m ui
rle. La h ip o tensin resistente a tra tam ien to puede suceder por
: > m ecanism os, En p rim er lugar, algunos pacientes no pueden
:ener gasto cardiaco alto e n respuesta al estado sptico, y pre, '.:an insuficiencia cardiaca de gasto alto progresiva. En. seg n : iugar, la insuficiencia circulatoria puede m ostrar vinculo con
dilatacin grave e hipotensin resistente a la reanim acin
liquido y la terapia vasopresora p o r va intravenosa.
I a aparicin de i t suficiencia orgnica m ltiple representa la
-r; term in al de u n proceso hiperm etablico que em pieza d u
n e ias etap as iniciales del choque. La insuficiencia de rgano
: produce p o r lesin m icrovascular inducida por respuestas
'amatorias local y sistm ica a la infeccin. La distribucin in
81
adecuada de flujo san g u n e o se ac en t a p o r alteracin de a deform ahlidad de los eritrocitos, con ob stru cci n m icrovascular.
La agregacin de neutrfilos y plaquetas tam b in pu ed e reducir
el flujo sanguneo . La desm arginacin de neutrfilos desde e!
endoteio vascular produce liberacin adicional de m ediadores
inflam atorios, y m igracin subsiguiente d e neutrfilos hacia los
tejidos. Los com p o n en tes del sistem a de co m plem ento se a c ti
van, lo que atrae m s neutrfilos y libera su stan cias que tienen
actividad local, com o pro stag lan d in as y k u co trien o s. El resulta
d o neto de to d o s estos cam bios es el colapso m icro v ascu lar y, p o r
ltim o, insuficiencia d e rgano.
El resultado de la sepsis depende de) n m e ro de rganos q u e
m u e stran insuficiencia: ia m o rtalid ad en tre enferm os co n in su
ficiencia orgnica m ltiple (tres o m s sistem as) p rom edia 70%.
Aparece insuficiencia resp irato ria en IS% d e los individuos con
sepsis. En el ex trem o m s grave del espectro est el sn d ro m e
de d ific u lta d re s p ira to ria ag u d a , caracterizad o por hipoxia re
sistente a tratam ien to , m e n o r ad ap tab ilid ad p u lm o n ar, edem a
pu lm o n ar n o cardiognico, e hip erten si n p ulm onar. La insufi
ciencia renal, que se observa en 15% de los casos, p o r lo general
es u n proceso m u ltifactorial, con lesin ad itiva p o r co rto circu ito
in trarren al, hip o p erfu si n renal, y ad m in istra ci n de agentes
nefrotxicos (antibiticos y colorantes p ara o b tencin de im
genes radiogrficas). O tro s rganos afectados p o r la sepsis son el
SNC (actividad m ental alterada com a) y la sangre (coagulacin
intravascular disem inada).
Las m anifestaciones clnicas de ia sepsis co m prenden las rela
cionadas con la respuesta sistm ica a las infecciones (taquicar
da. taquipnea, alteraciones d e a tem p eratu ra y de recuento de
leucocitos) y las v in cu lad as con d is fu n d n de sistem as espec
ficos (anorm alidad es cardiovasculares, resp irato rias, renales, h e
pticas y hem atotgicas). La sepsis en ocasiones em pieza con
indicios muy sutiles que pueden co n fu n d irse fcilm ente con en
ferm edades m s co m u n es y m enos graves. El co n ocim iento de
estos signos tem p ran o s de sepsis p uede llevar a la deteccin e
intervencin tem p ran as. Los signos inespccficos pueden incluir
taquipnea aislada (sin disnea), taq u icard ia aislada (con presin
arterial norm al), irritab ilid ad o letargo, y fiebre p o r lo dem s
inexplicable, escalofros, o m i algias. Las an o rm alid ad es d e labo
ratorio inespccificas pueden com p ren d er alcalosis respiratoria,
leucocitosis, y an o rm alid ad es leves de a fu n ci n del hgado.
PUNTO DE CONTROL
Cul es el ndice d e mortalidad por sepsis y choque spti
co en Estados Unidos?
Qu factores contribuyen a a sepsis vinculada con hos
pital?
Qu microorganismos se relacionan con mayor frecuen
cia con sepsis?
Cul es la funcin de! sistema nm unltano del husped en
ia patogenia de la sepsis?
Qu activa la respuesta inmunitarta?
Mencione algunas caractersticas hem odinmicas que
distinguen entre los sndromes de choque sptico y cho
q u e no infeccioso.
82
C A P IT U L O 4
ES T U D IO S D E C A SO
Eva M. Aagaard, MD
(Vanse las respuestas en el capit ulo 25, pg. 676.)
83
Varn d e 55 aos que de manera reciente inmigr proveniente d e
China, se presenta a Sa sala de urgencias con fiebre. Manifiesta que
ha tenido fiebres recurrentes durante Sas ltimas tres semanas, rela
cionadas con escalofros, sudores nocturnos y malestar general. El
dia d e hoy present nuevas lesiones decorosas en as yemas de los
dedos d e las manos, loque hizo que acudiera a a saa d e urgencias.
n el historial mdico destaca "haber estado muy enfermo cuando
era nio despus de un dolor d e garganta". En fechas recientes fue
objeto de varias exodoncias por caves dental avanzada. No est
tom ando frmacos. El exam en fsico revela un paciente febril, con
38.5 C, presin arterial de 120/80 mmHg, frecuencia cardiaca de
108 latidos por minuto i'bpm), frecuencia respiratoria de 16/min, y
saturacin de oxigeno de 97% en aire am biente. En el examen de
la piel se notan nodulos dolorosos en las yemas de varios dedos
d e las manos y de Sos pies. Hay mltiples hemorragias en astilla
en los lechos ungueales, y mculas hemorrgicas indoloras en las
palmas. En el examen oftalmoscpico se encuentran hemorragias
retinianas. El examen del trax resulta normal a la auscultacin y
ia percusin. El examen cardiaco es notable po un soplo holosistlico grado 3/6 que se ausculta con mayor intensidad en el borde
esternal inferior izquierdo, con radiacin hacia la axila. El examen
del abdom en y ia espalda no revela datos notorios.
Cul es el diagnstico probable? Mencione algunos ft

totes que predisponen a esta enfermedad. Cul es mA%
probable en este paciente?
Qu agentes infecciosos son ms probables que estn in
volucrados?
Qu factores hemodinamicos predisponen a esta cnft*r
rnedad? De q u m odo estos factores contribuyen al esta
blec imiento d e esta enferm edad y resistencia a respuesta*,
inmunitarias normales def husped?
Cmo se iaman las diversas lesiones que se encuentran
en manos y pies d e este hombre? Cul es el m ecaninno
patognico del que depende su formacin?
Cules son algunas otras manifestaciones clinkas ir*
cuentes de esta enferm edad? Cules son las causas mi*
frecuentes de muerte en esta enferm edad? Qu facionr.
son prediedvos de un resultado fatal?
Varn de 25 aos, el cual es llevado a la sala d e urgencias con fiebre

y en un estado desorientado e irracional, l e acompaa su esposa,
quien responde al interrogatorio. Ella declara que e! paciente ha
ba estado bien hasta alrededor de una semana antes, cuando pre
sent sntomas de infeccin de la parte alta de las vas respiratorias
que tardaron en disminuir. En la maana de la admisin, se quej
d e cefalalgia en intensa y progresiva, y nuseas. Vomit una vez.
Present letargo progresivo conforme transcurri el da, y ella lo
llev al hospital. 61 paciente no tiene otros problemas mdicos, y
no tom a medicamentos.
El examen revela un paciente febril con 39 X . presin arterial
de 95/60 mrnHg, frecuencia cardiaca de 100 bpm, y frecuencia
respiratoria de 18/min. Est letrgico y desorientado; ie cubre los
ojos con una mano. El examen fundoscpico no m uestra papiledema, cuello est rgido y hay signo de BrudzinsHJ. examen del
corazn, los pulmones y el abdom en no revel ciatos notorios. El
examen neurolgico es limitado por la incapacidad del paciente
para cooperar, pero parece ser no focal, no hay signo de Kernig (re
sistencia a extensin pasiva de la pierna flexionada con ei paciente
en posicin supina).
Qu diagnstico infeccioso se sugiere? Cules son lo

agentes causales ms probables e n este sujeto/ Cuales
serian si se tratara d e un recin nacido? Si fuera un nio?
Cul es la secuencia fisiopatoigica de eventos en Id op*
ridn de esta enfermedad? Qu caractersticas d e lo
agentes patgenos involucrados facilitan su capacidad
para producir esta enfermedad?
Cules son las posibles causas de edem a cerebral en *?stf?
paciente?
Qu pruebas deben realizarse para confirmar el diagnvtico? Qu clase de tratam ientos se debe iniciar o cnsul*
rar? Por qu?
A. P V LO 4
C A S O
1 3
Varn de 8 anos acude a la sala de urgencias del hospital con fie

bre agete y tos persistente. Ha tenido tos productiva con esputo de
color verde durante tres das, vinculada con falta de atiente, dolor
torcico pleuritico dei lado izquierdo, fiebre., escalofros y sudores
nocturnos. n el historial mdico destaca enferm edad pulmonar
obstructiva crnica que exige usa interm itente de esteroides. Los
frmacos que tom a son albueroL y bromuro d e ipratropio, y corti
costeroni es inhalados. El paciente vive en su hogar y es activo. En
el examen se encuentra fiebre de 38 X , presin arterial de 110/50
mmHg, frecuencia cardiaca de 98 bpm, y frecuencia respiratoria
de 20/ms'n. l a saturacin de oxgeno es de 92% en aire am biente.
S paciente es delgado, y se observa dificultad respiratoria m ode
rada: haba con oraciones de tres o cuatro palabras. En el examen
de los pulmones se encuenttan estertores en la base del pulmn
izquierdo y en la axila izquierda, -y sibtandas espiratorias difusas.
El resto de! examen no revea datos notorios, en la radiografia de
trax se observa infiltrado en el lbulo inferior izquierdo y en la lin
gula. Se diagnostica neumona,, y se adm ite ai hospital al paciente
para administracin de antibiticos por va intravenosa.
Mujer de 21 aos acude a solicitar atencin mdica debido a tiarea. Regres de Mxico el da anterior a su visita. El dia am es de
so, haba tenido inicio agudo de diarrea acuosa profusa, Niega
angre o moco en las heces. No haba tenido fiebre, escalofros,
2useas o vmitos relacionados. No tiene otros problemas m
dicos, y n o est tom ando medicamentos. En el exam en destaca
">persensibftkJad difusa en ia p an e media dei abdom en a ia palpac n, sin defensa ni hipersensibilidad de rebote. La prueba de gua. ac en las heces resulta negativa. Se sospecha diarrea infecciosa.
C A S O
Enferm edades i n fecciosa s
Con base en la enferm edad subyacente d e este individuo,

y la gravedad de ia enfermedad, cules son ios agentes
patgenos probables involucrados en este caso? De qu
manera cambiara e diagnstico diferencial si el paciente
requiriera admisin a la unidad de cuidado intensivo?
Cules son os mecanismos por tos cuales los agentes pa
tgenos llegan a ios pulmones?
Cules son las defensas normales del husped contra
neumona?
Cules son algunos factores d e riesgo dei husped fre
cuentes para neumona? Cules son los mecanismos pa
tognicos por los cuales aum enta el riesgo de neumona?
Cules de estos factores de riesgo estn presentes en este
paciente?
Cules son los diferentes modos d e propagacin de la

diarrea Infecciosa? D un ejemplo de cada uno.
Cul es el sitio anatmico probable de infeccin en este
caso? Por qu?
Cul es el agente patgen ms probable en este caso?
Cul es l mecanismo patognico mediante el cual da por
resultado diarrea?
1 5
Mujer de 65 artos es admitida al hospital con neum ona adquirida

tn ia comunidad. Se te trata con -antibiticos por va Intravenosa y
se le suministra oxgeno por medio d e cnua nasal. Se coloca una
sonda de Foley en -la vejiga urinaria. Al tercer da de hospitaliza
ro n se cambian antibiticos por va oral en anticipacin de egre
so- En e transcurso d e ia tarde dei tercer dia de hospitalizacin,
sacente presenta fiebre y taquicardia. 5e solicitan cultivos de
angre y crina. A la maftena siguiente, a mujer est letrgica y es
3 eif despertarla. La tem peratura s d e 35 X , la presin arteria)
de 85/40 mmHg, a frecuencia cardiaca es de 110 bpm, y ia fre
cuencia respiratoria es d e 20/min. La saturacin de oxgeno es de
en aire am biente, El examen de la cabeza y e cuello no revela
Satos notorios. El examen de ios pulm ones no revela datos que
l'fteran de ios q u e se encontraron en el mom ento de la admisin,
ton estertores en ia base izquierda. En el examen cardiaco destaca
n rimo rpido pero regular, sin soplos, galopes, ni frotes. El exa- en del abdom en resulta normal. Las extrem idades estn tibias.
! examen neurologas es no focal. Se transfiere a la paciente a la
CU para manejo de probable sepsis, y se le administran lquidos
. antibiticos por va intravenosa. Los cultivos de sangre y orina
riultan positivos para bastones gramnegativos.
Qu factores contribuyen a la sepsis vinculada con hos

pitalizacin?
Mediante qu mecanismo tos bastones gramnegativos
originan sepsis? Qu funcin desem pea la respuesta nmunitaria en la patogenia de la sepsis?
Describa ios cambios hemodinmicos que causan choque
sptico.
Por m edio de cules mecanismos ia sepsis suscita Insufi
ciencia orgnica mltiple?
Qu factores predicen un mal resultado en pacientes con
sepsis?
83
84
C A P T U L O 4
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C A P T U L O
Neoplasia
Mark M. Moasser, MD
crecim iento y la m aduracin celulares son eventos norm ales

i desarrollo de los rganos d u ran te la em briognesis, el ereienlo, la reparacin y la r m o d elad n de tejido despus de
" - lesin, La regulacin alterada de estos procesos puede d ar
: resultado prdida del contra! sobre el crecim iento, la difed a c i n y el confinam iento espacial de las clulas. Las neo- s de seres h u m anos representan en conjunto un espectro
: t enferm edades caracterizadas p o r crecim iento e invasin
rm ales de clulas. A un cuando los cnceres de m anera tpi. clasifican con base en sus tejidos de origen o localizacin
. -atm ica, m uchos tipos com parten caractersticas. Tam bin
considerable variacin en tre pacientes que tienen u n deternado tip o de cncer, ta n to en la naturaleza de las alteraciocelulares, as com o en la presentacin clnica y la evolucin
.. . 'a enferm edad, El reconocim iento d e enferm edad m aligna
- -,:desta p o r m edio d e exam en fsico o estudios de im genes
. ..ere la presencia en el organism o de alrededor de 1 000 mir,es de clulas m alignas. A veces puede reconocerse u n a fase
- t n i c a . Los signos preclm icos p o r lo genera! co n sta n de,
"'.'re otros, plipos en el colon o nevos disptsicos en la pie!,
cursores potenciales de carcinom a d e colon y rnelanom a
m aligno, de m an era respectiva, fcsas lesiones precursoras p o r

lo general m uestran datos de proliferacin celular anorm al sin a
dem ostracin de invasvidad, y pueden preceder p o r meses a aos
a la aparicin de u n a enferm edad maligna invasiva, o no progresar hacia clulas cancerosas d urante la vida del individuo. Con
mayor frecuencia, la fase preclnica no se detecta sino hasta que
ya hay cncer invasor, de m anera ocasional con m etstasis regionales o a distancia. C om o o cu rre con o tro s trastornos mdicos, el
entendim iento de la ftsiopalologa de la neopiasia se ha basado en
observaciones clnicas y anatom opatolgcas de series grandes de
pacientes. En cha ms reciente, se h an descrito las caractersticas celulares y m oleculares de clulas cancerosas, su elacin
con ciertas entidades, asi com o situaciones clnicas neoplskas,
lo cual h a extendido el conocim iento en este campo,
PUNTO DE CONTROL
,Cu| M )a fase precMnka de, c t n a f i
Cuntas cM as malignas debe haber antes d e q ue se hagsn evidervtes signos manifiestos de cncer?
.AS BASES MOLECULAR Y QUMICA DE LA NEOPLASIA

: proceso de neoplasia es el resultado de alteraciones de la fun. . celular a travs de diferentes sucesos, listos cam bios ienoricos confieren potencial prohfrativo* invasor y m etastsko
r >on los datos caractersticos del cncer, fcn general se cree
- bien no se ha probado de m odo concluyente que las alte. . iones genticas fundam entan todas las aberraciones celulares
.(.qum icas de las cuales depende el fenotipo m aligno. Ade- >de cam bios mutacionales que alteran ei cdigo gentico, los
. . ;nbios epigenticos tam bin fundam entan aberraciones celuy bioqum icas que contribuyen al fenotipo m aligno. Los
tm enos epigen ticos influyen sobre k expresin d e gen y la
. nducta celular, y aunque una vez adquiridos se transm iten a
- uas hijas con 1a divisin celular, no son cam bios en el cdigo
htico. U n ejemplo de esto es el silencian! enlo de ciertos ge;r p o r hiperm etlacin del DNA en la regin d prom otor. Un
-*mero cada vez mayor de cam bios genticos y celulares se est
catalogando a p a rtir del estudio de clulas cancerosas, tanto n

Ww. a p a rtir de tum ores prim arios de pacientes, com o m vitro,
a p a rtir de lineas de clulas cancerosas establecidas, cultivadas
en cultivo de tejidos. A lgunas alteraciones m uestran un vinculo
con fenotipos celulares p artcula jes com o u n ndice proHferativo, o un potencial m etasJsico, alto, A lgunos de estos; cambios
son especficos p ara cada tum or, aunque hay variaciones segn
la clasificacin de los tum ores. En ciertos (ipos de tum ores, una
alteracin gentica particular m uestra un enlace causal y es patognom mea de ese tipo de cncer, y puede desem pear un papel
im portante com o u n m arcador m olecular de esa enferm edad,
y com o un dato a considerar para la creacin de frmacos. Sin
embargo, casi nin g n tipo de cncer tiene caractersticas molecu
lares que les unifique en una clasificacin, Aun cuando muchos
de los tipos m s frecuentes de cncer se clasifican con base en
su sitio de rgano prim arlo , com o m am a o prstata, esta clasi
85
86
C A P T U IO
Neoplasia
ficacin contradice la naturaleza heterognea de los cnceres que

pueden surgir a p a rtir de ese rgano y, en realidad, lo que hoy m
denom ina cncer de m am a de hecho es una com pilacin de m u
chas enferm edades, antes difciles de categorr/ar. Avances tec
nolgicos en el anlisis de alta capacidad de procesam iento, de
todo d genom a celular, y de perfiles de expresin de gen celular
M al, lian perm itido la caracterizacin de tum ores por sus carac
tersticas moleculares. En estudios que estn en proceso se est
intentando en lazar las caractersticas moleculares con parm etros
clnicos predictivos y pronsticos im portantes. Si se confirm a, su
im portancia biolgica se encontrar establecida, y con e tiem po el
establecimiento de perfiles moiecitlares definir u n nuevo sistema
de clasificacin de los tipos de tu m o r de seres hum anos.
Si bien las carac terist L as fenotipicas progresivas de las neoplasu sse o rig u w n d e m a n e ra predom inante por alteraciones m olecu
lares secuenciafes y funcin anorm al de las clulas tum orales
en proliferacin, ahora est claro que en alg n nivel ia funcin
anorm al d e las clulas del estrom a del husped est involucrada
de m odo fu n dam ental en la progresin co n tin u a del tum or. No
est claro si la funcin anorm al de las clulas del estrom a en la
progresin in m o ral se debe a cam bios genticos en estas clulas
de husped, o s depende de com unicaciones entre u n a clula y
o tra establecidas por m edio de enlaces de em isin de seales
yuxtacrinas co n clalas tum orales. Las anorm alidades d e clu
las del estrom a pueden ser no proliferativas, com o ia secrecin
de factores d e crecim iento necesarios, o prohlratjvas, com o una
expansin de la red de vasos sanguneos para apoyar el creci
m iento de tum ores en crecim iento.
PUNTO DE CONTROL
cQu cambios fenotpicos por pasos son Jos datos caracte
rsticos dei cncer?
CAMBIOS GENTICOS EN LA NEQPLASIA

I!} m a n ten im ien to de la integridad genm ica es u n a ta re a celu
lar fu n d am ental. Un a p a ra to celu lar com plejo sirve para re c o
nocer d a o d't DN A o errores de la replicacin, activar pu n to s
de co n tro l p a ra susp en d er la rep lic a d o celu lar adicional, y
aplicar m ed id as correctivas o e m itir seales de autodestruccin. U no de Jos prim ero s fenm enos observados d u ran te el
inicio del tu m o r es la aparicin de defectos en los genes invo
lucrados en la m a q u in aria que protege et genom a. Esta funcin
in ad ecu ad a crea cierta inestabilidad inherente en el gjenoma,
q u e au m en ta m ucho a probabilidad de que o c u rra n m u tacio
nes genm icas o alteraciones estru c tu rale s, y luego perm ite a
los tum ores a d q u irir defectos de un n m e ro ilim itado de ge
nes ad icionales que les puede co n ferir una ventaja en c u a n to a
crecim iento. 1.a exposicin a radiacin ionizante y carcinge
nos qu m ico s son factores am bientales que pueden acelerar la
acum u laci n d e m utaciones perjudiciales. La clasificacin de
estos genes m utados ha sido una tarea fu n d am en tal de la o n
cologa m olecular porque identifica genes cuyas funciones son
im portantes p ara las clulas tum orales. Los genes que confieren
u n a ventaja de crecim iento en las clulas tum orales por m edio
de u n a alteracin con prdida de fu n d n se designan genes su
p r i o r e s de tu m o res, l os genes que confieren una ventaja en
cuanto a crecim iento por m edio d e u n evento de ganancia de

funcin se llam an protooncogenes, y sus homlogos activado*
se denom inan oneogenes. Los genes supresores d e tumores pite
den desactivarse m ediante mutacin d e cam bio di* marco le lee
tura, delacin de parte del gen o de to d o el gen, y silenciamiento
de gen por m edio de mef ilacin de promotor Los protooncoge
nes pueden activarse m ediante mutacin, amplificacin y sobre
expresin de gen, transSocacm crom osm ica, y quizs otro,
m ecanism os. En los cuadro* 5 } y 5-2 se listan ejemplos de on
cogenes y de genes supresores de tum ores. Hn general, durante 1.
alteracin con ganancia de funcin de u n protooncogn. slo un
alelo est murado. En contraste, du ran te la alteracin con prdida
de funcin de u n gen supresor de tum ores am bos alelos necesitan
estar desactivados. En ciertos casos, la p rdida de un alelo puede
causar dism inucin de la expresin de gen. Para algunos genes,
este decrem ento de la dosis d e gen es suficiente para perm itir v rr
cim iento de gnesis tu m o ra l
A dems de generarse p o r m edio de la m utacin de protooncogenes celulares, los oncogenes tam bin se pueden adquirir
m ediante la introduccin d e m aterial genm ico extrao, por lo
general transm itido por virus. A unque los tum ores inducidos pot
virus son frecuentes en anim ales, slo algunos tum ores de hcics
hum anos se orig in an d e m anera directa p o r infeccin viral. H
cuadr-- 5-3 lista los virus causales y sus enferm edades maligna*
reku ionadas. U no de esos virus, e v iru s de la leucemia hum.m.i
de clulas T. est d e m anera estrecha vinculado con el VIH, y
puede producir un tip o de leucemia de clulas i com o resultado
de protenas codificadas p o r el genoma viral que tienen la capa
cidad de activar genes hum anos latentes, El virus del papiloma
h u m a n o desde hace m ucho tiem po se ha enlazado desde el punto
de vista epidem iolgico con cncer cervical, y se ha hallado nu
los sero tipos enlazados ms a m enudo codifican para protenas
q u e pueden unirse a productos d e gen supresor de tum ores del
husped, y desactivarlos. n esta situacin, u n gen causal no
necesariam ente es introducido p o r el virus, sino que el genonm
viral tiene la capacidad de d irig ir la desactivacin de producto
de gen supresor de tum ores y, as. favorece el crecim iento y la
proliferacin, asi com o el potencial m aligno. La capacidad de Id-,
virus para m odular la m aquinaria celular del husped y en al
gunos casos retener genes de m am feros alterados que son onco
gen icos tal vez se ha ad quirido en el transcurso de a evolucin
de los mam feros, porque u n a clula m proliferacin activa pro
porcion a las condiciones ptim as para replicado de viriones y
propagacin de infecciones virales.
El genom a h u m a n o d ip o id eco n tien e de m o d o n atu ral alelo*
defectuosos de muchos genes, y au n cuando los alelos defectuo
sos son en su m ayor parte silenciosos en el aspecto biolgico, ru
el caso de los genes supresores de tu m o res, un alelo defectuo
so puedo conferir riesgo im portante de cncer a un individuo
v a todos los m iem bros de la fam ilia que albergan ese alelo. I a
prdida de funcin de un gen en tejidos de adulto es de m ane
ra estadstica m ucho m s probable cu a n d o slo existe un alelo
funcional en todas las clulas desde el p rincipio d e la vida, y la
susceptibilidad heredada a u n cncer casi siempre depende del
paso p o r Sa lnea germ inal d e un alelo de gen supresor de tu more*
dcfect uoso. M uchos de los genes supresores de tum ores ident itica
dos que a m enudo estn desactivados en tum ores hum anos espo
rdicos, tam bin se han correlacionado con sndrom es de cncer
hereditarios especficos. En fam ilias que tienen estos sndrome*.
C A PT U L O S
C U A D R O 5 -1
Neopiasia
Cncoger** representativos active* e n tu m o res d e seres hum anos
Qnes^n
?wndn ceittfar
Tipos d -tumor ftcfcivjsdes
Mesn&stte * activacin
SGFR/H&tl
Recept* de factor de crecimiento
Gijofefastomas, cncer** pu.mnnr y mamario
Mutvctn, smpEftcadn
*SR2/Niu
Receptor de factor de crecimiento
Cnceres mamario, avine, gstrico
AmpiHkacn
PMDWditwtDf
Regulador del cid clula*
Cnceres mamario y esofrfjita, tinforna,

denoma psratiroideo
Ampilfitsen, tramtoqattt
Mutacin
Ras, N-fos, H-Rs
P*oteina G, transduct ce seal
Mkpies tipos de tumor
5-Sof
Tfansdcdfi de seftai
Mltiples tipos detumf, meanomas
Mutadn
i?c
Adhesin y emisin cfs seales c'ttoesqusJKss. otras funcin
Cnceres de colon, mama y pulmn; sarco

ma; meiartoms
Sedesfenofe. rara vez mutado
:'-yc
Factor de transcripcin
Mitipes pos de tumor
Amp$teaetn, mutacin
%6
Leucemia
Amplificacin, sobreexpresin
OS
Pactar de transcripcin
Ms^pies tipos de tumor
Sotjratspresn
*r2/FGf3
Factor d crecimieno
Cnceres esofgico, gstrico, de cabera y

cuello
Amplificacin
'?*ps
Transducdn de sena!
leucem ia
Se desconoce
~zninQ
Tumores hipoftsarios, pancreticos, paratiroideos
Mutacin
4k
Receptor m indar de crecimiento
Carcinoma paratiroicteo, carcinoma medular

de ia tiroides; feocromodioma
Mutacin
CUADRO S '2
enes s u p re so m 4 tumores n p i t u o t e t i m desactivados *m tumores de seres tarinanes
j ia lnea rmtr! d e seres h&manos

%W>, spr*sr
tt m m
J'-uwd cekter
Tipos d feimot desactivados
Regulador del cido celular

Regulador dei d d o celular
MsKanlsmode
das Mfivein
Sndromes hes'terfstaro on un ateo

d esaettv sd s d e folftwtKgermfoal
Mltiples tipos de tumor
Mutacin
U-Fraumeni
Retinoblastoma, cncer pulmonar

de clulas pequeas, sarcoma
Deieckta, mutacin
Retinobiastome familiar
*K
Adhesin celular
Cncer de colon
Celedn, mutacin
Polposis adenomaosa familiar
3>TN
Transducdn de seal
misin de seales de
adhesin
Cioblastomas, cncer de prsta

ta, cncer mamarlo
Oeledn, mutacin
Pe Cowden
m u
Reparacin d* error d
coincidencia de bases
de DMA
Cncer d e colon, cncer emtome-trial, m eten?
Mutacin
Cncer d e colon hereditario sin

peSposi
h m jit
Reparacin de error de
ccncidenda de bases
deDNA
Cncer d e colon, metanoma
Mutacin
Cncer d e colon hereditario sin

potiposs
SxCAt
Reparacin de rotara de
doble cadena de OKA
Cnceres mamario y ovrico
Mutacin
Mamafte/ovrkro familiar
M G tt
Reparacin d e rotura de
doble cadena de DMA
Cnceres mamario y ovrico
Mutacin
MamarioAsvrico familiar
:AT-f
factor de transcripcin
Tumor de Wlms
Deiedn, mutacin
Tumo? de Wm durante ia niez
V*-
Activador de<STPasa
Sarcoma, glioma
Oetedn, mutacin
Neuro^rom atosis
*A?
f rotena del ctosqoefei
Schwawnorrw
Mutacin
Neuroftbraroatesis
Ubiquitina iigasa
Cncer renal, mltiples tipos

de tumor
Mutacin
Enfermedad de von Hppel-ndau
Regulador del ciclo celular
Melanoma, cnceres pancretico

y esofgico
Mutacin, delocin,
mediacin
Me&noma familiar
- - CDKN2
87
88
C A PT U L O 5
C U A D R O 5~3
Neoplasia
Virus ontognicas de ser humano

Tipo t cncer
rftSacfemsdo
tip o 4$ vfrus
MTLV-I
reviro* (virus RNA>
l.eueema/imfoma ce
ciutas T
Hepatitis #
Hepsdnavirus (virus
DMA hepatotrplro;
Carcinoma hepaocekiar
Hepatitis C
Hepadnaviru
Carcinoma hepatoceKfar
Cpstein Ban
Herpesvtrus
(virus DNA)
Carcinoma nasofarrvjeo
Unfoma d e Burkt?
Lln?oma mmunobtstlco
Enfermedad d e Hodgkin
HHV-8KSHV)
Berpsvfus
Sarconw de Kaposi
Unfowa de cavidad
corporal
HfVswottpos
16,18,33,35
Virus de! papScm

(vms DNA)
Carcinoma eervirai
HPV serotipos
5,8.17
Viras dei papiloma
Cncer cutneo
Carcinoma anal
0*v; HTIV, virus humano de te ieucmiatinforvw dcftiJatsT; HHV-S, h*M-pe?,viras

human0-8:KSV, herpesvirus del srcom deKspesi.
u n alelo defectuoso de! gen supresor de tum ores del cul depen
de el sndrom e se transm ite en la linea germ inal, y los m iembros
que albergan este genotipo heredan un riesgo alto de tum ores en
los cuales tam bin se ha perdido el segundo alelo. Una mutacin
hereditaria en u n alelo del gen p53 puede ocasionar el raro sn
drom e de Li-Praumeni, ei cual se caracteriza por la aparicin
tem prana de tum ores de hueso, m am a, cerebro y tejido blando
(sarcomas), ju n to con otros tum ores especficos para rgano (co
m o cncer suprarrenal). Las m utaciones hereditarias en alelas
nicos de los genes BRCA1 o BRCA2 confieren un riesgo alto de
cnceres m am ario y o v rk o . En el cuadro 5-2 se listan sndrom es
de cnce/hereditaros enlazados con muchos genes supresores de
tum ores. F.n contraste con telos nicos de genes supresores
de tum ores defectuosos, los aleles n ic o sd e oncogenes activados
p o r medio de m utacin no son silenciosos desde el p u n to de vsta
biolgico y, si estn presentes en la lnea g e rm in a l pueden tener
profundas m anifestaciones clnicas* incluso m uerte em briona
ria. Debido a este hecho, los sndrom es hereditarios relacionados
con transm isin m edante la linea germ inal de oncogenes ac ti
vados son mucho m s raros. Em pero, un ejem plo excepcional,
es el sndrom e fam iliar de neoplasia en d o c rin a mltiple tipo 2,
en el cual los heerocigotos que p ortan un oncogn RET activa
do en el crom osom a 10 tienen increm ento del riesgo de presentar
dos raros tum ores de la cresta aeural: feocrom ouiom a y carci
nom a m edular de tiroides junto con tum ores paratiroideos.
PROTOONCOGENES Y GENES
SUPRESORES BE TUORBS
ENFISiOLOGlA NORMAL Y NEOPLASIA_ _
Las protenas codificadas por protooncogenes y por genes supresores de tum ores desem pean diversas funciones celulares. No
sorprende que stas incluyan protenas que reconocen dao de
DNA y lo reparan, protenas que regulan el ciclo celular, protenas
que median vas de transduccin de seal de factor de crecimien

to, y que regulan m uerte celular program ada, asimismo, prote
as involucradas m la adhesin celular, protenas preteoliticas, y
tactores de transcripcin. An se desconoce la funcin de muchos
protooncogenes y genes o p reso res de t umores, \ m% mutaciones
que confieren ventaja selectiva a los tum ores son aquellas que se
traducen en inestabilidad genmica aum entada, eliminacin de
puntos de control del ciclo celular, desactivacin de vas de m uer
te celular program ada (apoplticas), increm ento de la emisin de
seales de factor de crecimiento, m enor adhesin celular, y au
m ento de la protelisis extraceiul&r. La expresin y las funciones
de muchos genes pueden quedar afectadas de m anera simultnea
por disregulacin de factores d e transcripcin. Con ios avances
rpidos en las tecnologas de secuenciacin y alta capacidad de
procesam iento para estudiar genom as normales y tumoralea, se
estn haciendo esfuerzos enrgicos p o r identificar todos los genes
supresores de tum ores y protooncogenes en el genoma hum ano.
Los genes supresores de tum ores com prenden protenas in v o
lucradas en el control del da o del DNA, control del ciclo celu
lar, m uerte celular program ada, y adhesin celular. Los ejemplos
incluyen tanto a protena de retinoblastoma como el inhibidor del
ciclo celular p i6, el cual funcionan en la regulacin del punto
de control G l d tl ciclo celular. 1.a prdida de estos genes p o r lo
general d a por resultado progresin irrestricta p o r el pu n to de
control G l/S. III gen supresor de tum ores p53 es u n guardin
crucial de la integridad del genom a, y sirve p ara reconocer dao
del DNA y en consecuencia in h ib irla progresin del ciclo celular
e inducir m uerte celular p rogram ada. La prdida de p53 puede
orig in ar replicacio celular co n tin u a a pesar de d a o del DNA.
y fracaso para activar la m uerte celular program ada. La im por
ta n d a fundam ental de la funcin d e p53 y de la estabilidad gen
mica en el proceso o n co g n k o es subrayada p o r el hecho de qui
las mutaciones d e p53 son las m utaciones m is frecuentes en c n
ceres de seres hum anos, y se observan en ms de la mitad de lo*
tum ores de los seres hum anos. El gen supresor de tum ores PTES
es una fosfatas involucrada en la regulacin de u na im portante
va de em isin de seales de supervivencia. La prdida de la fun
cin de PTF.N puede causar em isin de seales de supervivencia
sin oposicin, y fracase* para activar la m uerte celular progra
m ada. Las ca d h erin as son pro ten as involucradas en la adhesin
entre una clula y otra. La prdida de cadherinas puede su.sc.itai
adhesin celular reducida, desprendim iento de clulas, y m ets
tasis. En el cuadro 5-2 se presenta a n a pequea lista de ejemplos
de genes supresores d e tum ores. C uando se identifiquen en su
totalidad, la lista com pleta de genes supresores d e tum ores d*l
ser h um ano ser de m anera considerable ms grande.
Los protooncogenes com prenden protenas involucradas en
diversos pasos de la v a de em isin de seales d e factor de ere
cim iento extnjcelular, desde los receptores de m em brana, pa
sando por los interm ediarios de m em brana, hasta las protenas
que m edian las cascadas de em isin de seales citopls micas
El receptor del factor de crecim iento epidrm ico (EGFR, del in
gls epidem ial gr&wth factor receptar) se une a varios ligando
extracelulares y., en cooperacin con su homlogo el receptor 2
del factor d e crecim iento epidrm ico hu m ano (H ER 2, del ingls
hum an epidermal grow th fa cto r rectp tor-2), em ite seales hacia
vas proliferativas y apoptticas. La sobreactividad del EGFR o
HF.R2 puede llevar a u n control no regulado de la em isin de
seale de crecim iento y apoptticas. El gen que codifica para
C A PT U L O 5
:.GFR o H E R i est m utado o am plificado en casi la m itad de los
i obiastom as, est am plificado en una fraccin de cnceres m a
l a r i o s y o tro s cnceres epiteliales, y est activado en el aspecto
"utacio n al en u n a traccin de ios cnceres pulm onares. E.1 gen
HER2 est am plificado ea 20% de ios cnceres m am arios, y conu n pronstico ms om inoso. Ras es u n in terru p to r em isor
-j seales u n id o a m em brana que funciona con rapidez con.seUles posteriores al sitio de inicio de transcripcin (torrente abajo)
., receptores de m em brana en ei pu n to de ram ificacin clave de
em isin tic seales dtoplsm ica. La activacin m utacin!
Ras produce em isin de seales citoplsm tcas hiperactiva,
isregulacin de vas proliferativas y apoptficas. lias parece te im portancia crucial en la gnesis tum ora! porque cerca de una
cera parte de los tum ores de seres hum anos alberga Ras activadesde el pu n to de vista mutacional. R a fe s una serina-freonina
. lasa que funciona torrente abajo d e Ras. De m odo similar, ia
..uvacin mutacional d e R a puede llevar a biperactividad de
... em isin de seales y disregulacin de vas proliferativas y apopr.cas, y con frecuencia se observa en muchos tum ores. F.n ei
adro 5 -1 se presenta una lista parcial de los oncogenes identi tica; - en enferm edades m alignas de seres hum anos, junto con k>s tir * e tu m o r en los cuales se observan a m enudo, y la funcin
.ulular codificada p o r sus homlogos protooncogenes.
O tra va q ue a m enudo est activada en m uchos canceres de
. res h u m an o s es a va de em isin de seales de cfiasa P3. Esta
.a controla muchos procesos celulares requeridos para la tran s
rm acion m aligna, en especial porque su funcin es p erm itir
. ,:t la clula enfrente e estrs y responda ai m ism o. La activan d e esta va perm ite a las clulas adaptarse a, y sobrevivir en,
ndiciones de oxigeno bajo, nutrientes bajos, y otros am bientes
ersos y procesos de seales que conducen a increm ento de la
.lesis de p roteaa, produccin aum entada de energa, uso de
m etablicas alternativas, supervivencia celular, y prolifa. n celular. E sta va puede activarse po r seales previas ai sitio
n id o de transcripcin (torrente arriba}, o puede activarse
.n tro de la va por m edio de la activacin m utacional de PI3K
a seal to rrente abajo A kt, o por desactivacin m utacional de
.. regulador negativo PTEN.
Ahora est claro que la desactivacin de u n gen supresor de
..mores nico, o la activacin de u n oncogn nico es insuficiente
.
ia aparicin de casi todos los tipos de tum ores en seres hu
ros. En realidad, el proceso incluye la adquisicin secuencia!
La varios aciertos" d u ran te u n perio d o , lo que da pie a cam bios
: . .endale$ del fenotipo celular desde atipia, dispksia hsper: '.jjja, cncer in nitu, hasta cncer invasor y despus metast. La m ayor cantidad de evidencia p ara apoyar esta teora se
. generado a p a rtir del estudio m olecular del cncer de colon
sesiones preneopslcas identificabies incluso adenom as y
;pos del colon. Kn este modelo, el desarrollo progresivo de
, ;\asia desde lesiones prem algnas, lesiones m alignas, hasta
nes invasoras, m uestra un vnculo c o n u n nm ero cada vez
" v o r de anorm alidades genticas, en tre ellas tanto activacin
e oncogn com o desactivacin de gen supresor de tum ores,
v.>u xeora recibe mas apoyo p o r la identificacin de anorm ali: aies hereditarias de varios genes supresores de tum ores, todas
...^donadas con una fuerte tendencia fam iliar a la aparicin de
: ;.neer de cokm a edad joven.
A lgunas form as d e cn cer de seres hum anos parecen tener
acin m s simple. Una translocacin del brazo largo del cro
N eoplasia
KV
m osom a 9 haca el brazo largo del crom osom a 22 lleva a fusin

del gen BCR con el gen c-Abh y ocasiona expresin de la oncopro
tena UCR-Abl que se observa en la leucem ia miegena crnica
{CML, del ingls chronic m yebgenous leukem m ). La expresin
de este oncogn en las clulas hem atopoyticas en modelos en.
anim ales repr<>duce la enferm edad. Este evento oncogn ico se
observa en casi 100% de los casos d e esta enferm edad, y u n tr a
tam iento que inhib e la actividad de cinasa de esta o n co p ro teh u
produce rem isiones en casi 100% d e los pacientes. De esta mane
ra, en contraste co n el proceso de mltiples pasos involucrado en
casi todos los tipos de c a r d oognesis, los pasos necesarios para
la aparicin de CM L pueden ser m ucho ms simples.
La identificacin de genes supresores de tum ores y de oncoge
nes com o los facilitadores fundam entales de la gnesis tum oral
ha llevado a la hiptesis de que el cncer puede tratarse de m odo
exitoso m ediante tratam ientos que contrarresten las secuelas bio
qum icas de estas anorm alidades moleculares. Esto h a im pulsado
intentos por crear agentes teraputicos que pueden inhibir la fu n
d n de oncoprotenas activadas, o que pueden restitu ir la funcin
d e protenas desactivadas supresoras de tum ores,
HORMONAS FACTORES
DE CRECIMIENTO Y OTROS GENES
CELULARES EN LMNEOF1ASIAS
S bien los genes con alteracin estructural, clasificados com o oncogenes o genes supresores de tum ores, son mediadores clave de
neoplasia, no debe hacerse caso om iso de la funcin de los genes
n o alterados, y tal vez tiene igual im portancia en la carcinognesis. Protenas em isoras d e seal de todas ciases pueden im pulsar ei
proceso oncognico p o r m edi d e em isin de seales anormales:
anorm ales en tiem po, duracin o intensidad; expresin anorm al
en los tejidos, o localizacin anorm al en com partim ientos subce
lulares. La regulacin del crecim iento en organism os complejos
requiere protenas especializadas p ara el crecim iento, la m adu
racin, el desarrollo y Ja funcin norm ales de clulas y de tejido
especializado. La com plejidad del organism o h u m an o necesita
que estas protenas se expresen en p untos coordinados con pre
cisin e n el espacio y ei tiempo. U n com ponente esencia! de esta
regulacin es el sistem a d e horm onas, factores de crecimiento, e
inhibidores de crecim iento. En el m om ento de la un i n a protenas
receptoras especficas sobre la superficie celular o en el citoplasma,
estos factores conducen a u n grupo com plejo de seales que p ue
d en d ar p o r resultado diversos electos celulares, en tre ellos nrtognesis, inhibicin del crecimiento, cam bios de la regulacin del
ciclo celular, apoptosis, diferenciacin, e induccin d e un conjunto
secundario de genes. Los efectos finales reales no slo dependen
del tipo particular de factor y receptor que interactan, sino ta m
bin del tipo de clula y del m edio en el cual ocu rre acoplamiento
entre factor y receptor. Este sistema perm ite interacciones entre
una clula y otra, por las cuales u n factor secretado po r una clu
la o tejido puede en trar al torrente sanguneo e influir sobre o tro
grupo de clulas distantes (accin endocrina), o actu ar sobre clu
las adyacentes {accin paracrina). Una accin autocrina tambin
es posible cuando una clula produce un factor que se une a un re
ceptor sobre ia mism a clula o dentro de ella. La concentracin al
terada d e estos factores de crecimiento* as com o la sobreexpresin
o las m utaciones de los receptores, pueden m odificar b conducta
90
C A PT U L O 5
Neoplasia
de em isin d e seales, lo que contribuya a u n fenotipo maligno.

Sk> u n subgrupo de receptores de factor de crecim iento son protooncogenes. C on todo, muchos otros factores de crecim iento y
receptores d e factor d e crecim iento parecen tener im portancia
en e crecim iento y la progresin de tum or, aunque no se clasifican
com o protooncogenes, porque sirven com o causas de gnesis tu
m oral sin in currir en mutaciones o sin sobreexpresin.
Una ciase im portante de molculas em isoras de seales de fac
to r de crecimiento son las tm m n a cm asas de! receptor de factor
d e crecim ien to (RTK, dei ingls gr&wth factor receptor tyr&Sine
kim se$ \ Hay varias fam ilias de receptor d e tirosina cias, v en
modelos experim entales casi todas tienen la capacidad de tra n s
formar cuias si se activan o ne sohreexpresan. A un cuando todas
estas anorm alidades no necesariam ente se observan en tum ores
d e seres hu m anos que suceden de m anera natural, estos datos ex
perim entales ponen de relieve el potencial inherente en estas pro
tenas, y la im p o rtan te funcin que pueden desem pear en las
clulas tum orales pese a carecer d e la etiqueta de oncogn, Los
m iembros de ia fam ilia HER de KTK por logeneralesn mutados o
am plicados en los tum ores de seres hum anos, y ejemplifican el
im portante papel de ias KTK en la neoplasiade seres hum anos. En
muchos otros tum ores, tai vez tienen im portancia a pesar de tener
una secuencia y nivel de expresin norm ales. Por ejemplo, HERI
(tambin designado EGFK) no est m utado i sobreexpresado en
cnceres de colon, pero en ocasiones es activado por em isin de
seales autocrinas en las clulas cancerosas, y en terapias dirigi
das a EGFR se usan para tratar este tipo de cncer. .os receptores
de factor de crecim iento derivado de plaquetas (PDGF. de? ingls
p iaekt-ckrived growth cGr), receptores de factor de crecim iento
de fibroblastos, receptores del factor de crecim iento dei endotelio
vascular, y receptores de factor de crecim iento tipo insulina, son
fam ilias de RTK que funcionan de m odo sim ilar a RTK de ia tam ilia HER. En general, no se reporta m utacin o amplificacin de
estos receptores en tum ores de seres hum anos. A un asi, hay expre
sin increm entada en muchos tum ores o expresin aberrante en
los tunlbres de tipos de tejido que en circunstancias ordinarias no
se esperada que expresaran ese receptor. De m anera alternativa,
la produccin excesiva de ligandos de receptor se debe a diversos
m ecanism os (esto es, prdida dei sienciam iento epgentico d d
gen q u e codifica para e! ligando, o transcripcin de gen excesiva
del m ism o gen). En sistema* experim entales, cada uno de estos
sistemas de RTK tiene potencia) oncognco, lo que constituye un
caso circunstancial de que pueden ser participantes de im portan
cia en tum ores de seres hum anos.
A lgunas vas em isoras de seales de factor de crecim iento
funcionan para inhibir el crecim iento celular, y proporcionan
regulacin negativa en respuesta a estm ulos extraeduares. La
desen sibilizacin de clulas a esos inhibidores del crecim ien
to es com n en los tum ores. Un ejemplo de esto es el facto r de
crecim ien to tra n sfo rm a n te -p (TGF-{3, del ingls tm nsform m g
gm w th factor$'). El TGF-J5 tiene diversos efectos biolgicos.
En potencia inhibe ia proliieracin ce lu lar pero tam bin esti
mula ia produccin y el depsito de m atriz ex tracd u lar (ECM,
del ingls extraceUular matrix) y de factores de adhesin. Es
tas funciones son im portantes en la rem odelacin de tejido
en el tran scurso de la em briognesis y la reparacin de h eri
das. En algunos tipos de tum or, la respuesta antiproliterativa
a TGF-{3 se pierde en etapas tem pranas debido a m utaciones
en sus com ponentes em isores de seales posteriores al sitio
de inicio de transcripcin (torrente abajo). Comoquiera que

sea, la secrecin continua, y a m enudo ia sobresecrecin, dr
TGF-j$ por el tu m o r y los tejidos del estrom a da pie a aumenti'
de la produccin de FCM y factores de adherencia, asimismo
prom ueve las propiedades invasiva v metastsica de tumores.
O tro tipo im p o rtan te de receptores es la superfam ilia grande
de receptores n u cleares de h o rm o n as. stos com prenden los re
ceptores celulares para diversas horm onas, en tre ellas estn: es
trgeno y progesterona, andrgenos, glucocorticoides, horm ona
tiroidea, y retinoides, Las acciones de los estrgene tienen im
po rta n e ia fundam ental en la aparicin de cncer m am ario. En
m ujeres, la oobrectom a a edad joven ofrece proteccin consi
derable contra 1a aparicin de cncer m am ario, y en modelos ei
anim ales la c&rdnognesis m am aria se retrasa de m odo signiticativo en ausencia d e estrgeno. La proliferacin d e alrededor
de la m itad de los cnceres de m am a depende de estrgeno, s
bien estos datos im plican con claridad a la va em isora de sealede estrgeno en Ja carcm ognesis m am aria, en los cnceres nui
m arios n o se observan anorm alidades especficas del receptor
d e estr g e n o (ER, del ingls esrogen receptor); p o r ende, el I K
no re n e las condiciones necesarias para ser una proteina su p a
sara de tu m o r o u m oncoprotena. Es probable que, aunque la
prdida de ciertos genes supresores de tum ores o la activacin
de ciertos oncogenes lleva a la aparicin d e cncer m am ario. 1
funcin contin u a del ER es esencial d u ran te todo este proceso, \
sin funcin de ER no puede proceder. De m anera alternativa.
posible que la em isin de seales anorm ales del FR, quiz com<resultado de cofactore& alterados, interferencia, o estado de fus In
rlacinyim pulsela carcinognesis m am aria. A un cuandoqued
por d eterm in ar el m ecanism o m ediante el cual los estrgeno* \
su receptor im pulsan cnceres m am arios, su papel fundam ent.il
en esta enferm edad se encuentra bien establecida. Adems, lo
tratam ientos que funcionan al in h ib ir la produccin del ligan
do activo, o que in h ib en ia funcin del ER, son las terapias ms
eficaces para cncer m am ario creadas h asta ahora, y son m u\
activas en la prevencin y el tratam ien to del cncer de mama. I >r
m odo sim ilar, el receptor d e andrgeno (AR, del ingls atulro
gen receptor), desem pea u n papel crucial en la aparicin de c n
ccr prosttico, aunque en cnceres de prstata se h an reportado
m utaciones activadoras ocasionales del AR, Por el con trario , b
capacidad de los retinoides (ligandos p ara receptores de cido
rctinofco) que se sabe bien que particip an en la diferenciacin
de diverso tejidos en e tran scu rso de d esarrollo p ara suscitai
la diferenciacin de ciertos tum ores en m odelos de cultivo df
tejido se ha explotado com o u n m todo d e tratam ien to para leu*
cernia prom ieloctica aguda (A P I, del ingls acutepromyelocylii
leukemia). I.a APL se caracteriza p o r u n a translocacin crom o
som ica t(I5;17) que produce la fusin del gen P M l con el gen que
codifica para receptor d e cido retinm e- {RAR-<x, del ingls
retinoie acid receptor-}, La proteina de fusin resultante b lo
quea a diferenciacin de clulas progenitoras hematopoyticas.
y por ltim o conduce a la aparicin de APL. Esta protena de
fusin n o es transform ante po r s m ism a en m odelos experimen
tales, y n o puede clasificarse com o u n oncogn. o com o un gen
supresor de tum ores, clsico, pero est involucrada en el aspecto
causal en !a patogenia de la APL. D ado que la p rotena de fusin
contiene el dom inio de un i n a lig an d o de R A R -a, perm anece
sensible a ligando, y el tratam ien to de sujetos q u e tienen el li
gando de cido to d o -fram -retinoico ocasiona diferenciacin de
C A PT U L O 5
hilas tum orales, y rem isin com pleta en 3a mayora de quienes
Scnen esta enferm edad.
O tras protenas de m em brana funcionales no vinculadas con
t crecim iento tam bin pueden estar presentes en clulas tumora
El producto d e gen M B R -i pertenece a u na clase <k protenas
transportadoras de canal dependientes de ATP, y se encuentra en
gunas culas epiteliales normases. Su funcin fisiolgica tai vez
<a bom bear molculas txicas hacia fuera de la clula, pero en
la u n a s clulas tu morales, su sobreexpresin se traduce en salida
ie ciertos agentes quirnioierapiitkos, lo que da pie a resistencia
rmacolgica. En algunas situaciones, su expresin puede indu
c e por exposicin a largo plazo a quim ioterapia.
PROTENAS DEL E5TR0MA,

ADHESIVAS PROTEOLfT I C A S
l a {reservacin de la estructura de los tejidos en organism os
^ ak k eU ilares involucra la disposicin ordenada de clulas desv
:r-3 de u n m arco estru ctu ral. Este orden superior se requiere
ra ra m antener la estru c tu ra de ios tejidos y la funcin de rgay hay m ecanism os que perm iten la rem odelacin d u ran te
em briognesis o en el transcurso de la reparacin de heridas,
ras fam ilias d e protena sirven p ara c o n stitu ir la ECM. para
' legrar las clulas dentro de I fcCM, p ara fijar clulas una a la
:ra;. y para disolver y restablecer la ECM cuando es necesario.
! > anorm alidades de estas protenas ocurren a m enudo en las
; u p as m is tardas de la gnesis tum oral, explican la prdida de
-ruejura, y m edian el fenotipo invasivo y metastsico de cus- tum orales, Las iniegrina son una fam ilia grande de protei.-.. de m em brana que se u n en aligando d e k ECM , fijan clulas
- ECM, y activan vas de em isin de seales intracelularcs en
ssjsiesta a seales de la ECM. Las clulas tienen la capacidad de
presar cualquiera de un repertorio gran d e de com binaciones
msegrina, y no se entiende bien la especificidad de la expren s ntegrna. De cualquier m anera, las clulas tum orales
rueden reorganizar sus perfiles de expresin de iniegrlna a favor
: u.n fenotipo invasivo o m etastsico, Las cadherinas son una
-m illa de protenas de m em brana que funcionan en la adherenentre un a clula epitelial y otra. La prdida de la expresin de
: -cadherina se observa en algunos tum ores epiteliales de seres
P ia n o s que llevan a u n fenotipo ras invasivo. La expresin y
actividad de m uchas proteasas secretadas y tijas a m em brana
2-UX increm entadas e n las clulas tum orales. F.sto com prende la
'st ia de m etaoproeasas de m a triz exracelukr. y la fam ilia
:? protenas serina proteasa. La actividad deproieasa aum enta
os conduce a degradacin de la ECM, lo que desencadena la cas
a de act ivacin dei plasm ingeim, y activacin, de receptores
ansm em brana p o r m edio de desdeca m enlo y liberacin de
dom inios exrracekilares.
M ediante anorm alidades del depsito d ECM, de expresin
protenas de adherencia celular, y de actividad de proteasas
w m em brana y secretadas, las clulas cancerosas desarrollan un
:.'.i>iipo invasivo y por ltim o inetastsico.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO

Y LA OXIGENACIN EN LA NEOPLASIA
adem s d e anorm alidades de la proliferacin y la supervivencia
:r>,lares, la transduccin de seal, la adherencia y la migracin,
Neoplasia
VI
las clulas tum orales tienen cambios d e las vias metablicas para
satisfacer sus requerim ientos m etablkos increm entados, 1.a presin de oxgeno est dism inuida en fos tejidos inm orales, y la hpoxia inm oral em ite seales para que haya cambios d e la expresin
de gen para adaptacin al ambiente hipxico. Las clulas inm ora
les secretan A ctores de crecim iento aiftgiognkos, que em iten se aes para la proliferacin de estructuras vasculares hacia el tejido
tum or al para nutricin y oxigenacin. La identificacin de tacto
res tum orales que em iten seales para neovascularizacin patolgica ha despertado particular inters, porque esos factores podran
establecerse como blancos para la creacin de medicam entos te
raputicos y producir tratam ientos q ue inhiban la angiognesss
tum oral. 1 factor proangiogmeo m ejor estudiado es el facto r d e
crecim iento del endotelio vascular (VEGF, del i ngs vascularcwdotheiia gfxtwtii factor), u n m itgenopara clulas endoteliaies que
.suele sersecretado por clulas tum orales, y activa los receptores
del VEGF en las clulas endoteliaies, b que d a pie a la vasculari
zacin de mtvo. A unque en circunstancias ordinarias casi ninguna
clula expresa VEGF, la transform acin maligna a m enudo da por
resultado induccin de la expresin del VEGF p o r las clulas tu
morales sea de m odo directo p o r medio de los electos de o coge e s o la prdida de genes supresores de tum ores, o d e m anera indi
recta como resultado de hipoxia y k induccin de transcripcin de
gen inducida por hipoxia. O tros factores de crecim iento tambin
tienen efectos proangiognicos, ent re ellos el factor d e crecimiento
epidrmico el factor de crecim iento de fibroblasto, el PIXtF, el
factor de crecimiento transform ante-, entre otros.
CAMBIOS CELULARES EN LA NEOPLASIA

Los cam bios m oleculares de clulas neopsieas y su conducta
Senotipica constituyen u n proceso en evolucin constante. Cada
divisin celular puede o rig in a r anorm alidades genm icas adi
cionales, y diversas consecuencias enotpteas. Ciertos genotipos causan atributos proliferalivos, acerca d e supervivencia, u
otros atributos biolgicos qtte favorecen su expansin clona i.
Esas clonas metastsicas al final sobrepasan la poblacin de c
lalas tum orales, y cam bian su conducta clnica. Este proceso de
rem odelacin sucede repetidas veces con la divisin celular, y
recrean un proceso sim ilar a la evolucin, au n q u e en un m arco
tem poral m s rpido. Los atribuios q u e se adquieren en etapas
tem pranas durante la evolucin del cn cer .son proliferacin y
supervivencia aumentados. Los cam bios q ue se adquieren en el
punto m edio son la capacidad para superar lim itaciones espa
ciales ai invadir tejidos circundantes* la capacidad p ara sobrevi
v ire n condiciones con poco oxigeno y n utrientes, y la capacidad
para evadir las defensas in m u m ta d as del husped. Los cambios
t$ue se adquieren en etapas ms avanzadas de la progresin de la
neoplasia son ia capacidad para trasladarse hacia rganos dis
tantes y ia capacidad p ara resistir a tratam ien to s anticncer.
La naturaleza cam biante dei cncer, con ciclos repetidos de
proliferacin celular, ju n to con lneas celulares en expansin
constante, crea heterogeneidad d e la poblacin com pleta de c
lulas tum orales. La heterogeneidad de clulas tum orales es una
caracterstica com n de m achos tipos d e cncer. Aunque muchas,
o la mayora de las clulas que surgen de la divisin p o r s mismas
e la clula cancerosa tienden a multiplicarse, ios cambios con
ciclos de divisin celular repetidos suelen llevar a la prdida de
algunas de las propiedades ms fundam entales de las clulas can
cerosas ancestrales. Por ejemplo, m uchas de las clulas en u n tu
92
C A PIT U L O 5
Neoplasia
m o r son i capaces de d ar lugar a u n nuevo tum or si se aslan. De

hecho, solo u n a pequea proporcin de clulas cancerosas pareo?
ten er k capacidad de em pezar n ueras colonias de clulas cance
rosas ai se aslan o si em iten metstasis hacia un nuevo sitio en el
organism o. Estas clulas, llamada* clalas madre cancerosas, por
le general no proliferai! tan rpido, pero tienen la capacidad de
autorrenovacin y de g eix rar clulas hitas que pueden proliferar
con mayor rapidez, y producir nuevos tum ores.
PUNTO DE CONTROl
Qu e s u n oncogn?
Qu es u n g e n su p re so j turnara!?
Cules son los m ecanism os genticos m ed ia n te tos cua
tes ios o n c o g e n es se p u e d e n activar, o Sos g e n e s supreso
res tum orales desactivar?
Cul es el m ecanism o m s f re c u e n te d e d esactivacin d e
om iogn e n seres hum anos: infeccin viral o alteracin SO'
m tica?
Los esfuerzos actuales ex p lo ran las hiptesis de que: I)

los defectos en clulas m adre d e tejid o norm a! d en tro d e un
rg an o dan lugar a clulas m a d re cancerosas (vase u n a ex
posicin m s d etallad a en la seccin N eoplasias hem atolgi
cas, m s adelante) y 2) las clulas con d iferen ciaci n te rm i
n al (clulas no m ad re i u s u rp a n la m aquinaria em p lead a por
las clu las m adre no rm ales en el proceso de co n v ertirse en c
lulas m a d re cancerosas.
Qu es una clula m ad re cancerosa?

Cul es la toase m olecular 4 e casi to d as las susceptibilida
d es hereditarias a ciertos cnceres?
Nom bre algunos factores q u e apoyan o inhiben el crec
m ien to d e tu m o r p e ro q u e n o-estn im plicados d e m odo
d irecto en la g n esis tumoraJ,
Cual es la fu n ci n d e en zim as p rnteolticas e n las m e t s
tasis?
De algunos ejem p lo s d e c am b io s tem p ran o s, m ed io s y
tardos e n ia p ro g resi n d e neopiasta.
C LA SIFICA CI N D E LA S N EO PLA SIA S

El trm in o neoplasia describe un gran num ero de enferm ada
des de seres hum anos, con caractersticas en -extremo diversas.
Por consiguiente, la clasificacin de enferm edades neoplsieas
hacia categoras y subeategorias es muy til para entenderlas,
diagnosticarlas, estudiadas y crear i rata m iem os p ara ellas. La
transform acin m aligna, por definicin, suscita conduca celu
lar anorm al. Las clulas inm orales que lian retenido m uchas de
sus funciones tis lares especializadas y que tienen aspecto muy
sim ilar al de sus homlogos celulares norm ales, se identifican
co m o bien diferenciadas. Por ei contrario, las clulas inm orales
que lian perdido m uchas de sus funciones y que tienen poca si
m ilitud con sus homlogos norm ales se identifican com o poco
diferenciadas. Los tum ores poco diferenciados a veces son tan
anorm ales que es im posible reconocer de qu clula u organo
se originaron. No obstante, aunque las clulas tum orales poco
diferenciadas han perdido m uchas de sus funciones especiali
zadas, a m enudo todava es posible reconocer d e que clula des
cienden con base en caractersticas ms prim itivas.
La clasificacin ms am plia de ios. tum ores se fundam enta en
la caracterizacin ms fundam ental de los tipos de clula co n
base en sus orgenes em brionarios prim itivos. En el transcurso
del desarrollo em brionario tem prano, se establecen tres lineas ce
lulares: ecto d enno, endoderm o y m esedernio, Todas las clulas
subsiguientes, incluso los tum ores de adultos, pueden rastrearse
a u n o de esto tres orgenes celulares. Corno tales, los tum ores
se clasifican de m anera am plia hacia las categoras de carcinom a
si se o riginan a p artir de tejidos e c to d er m icos o e n d o trm ico s,
o co si sarco m as si se originan a p artir de tejidos m esodrm icos. incluso s son por com pleto irreconocibles por m edio de
anlisis m orfolgico, diferencias fundam entales de a expresin
de ciertas protenas, en especial filam entos interm edios com o
querainas y vim entina, identificarn a lnea de origen.
i
os carcin o m as son el tipo de cncer ms frecuente, e inciu
yen todos los cnceres de tejido epitelial que se observan a m e
nudo, com o los cnceres de pulm n, colon, m am a y prstata, l os

sarco m as surgen a p a r tir de tip o s celulares m esenquim atosos.
los cuales se orig in an y p red o m in an en los tejidos conjuntivos.
Las enferm edades m alignas de las clulas sanguneas, entre
ellas leucem ias y linfom as, son p o r lo general un subtipo de
sarcom as, porque son de origen -mesenqu i m atoso. Sin em b ar
go, debido a la n aturaleza m uy especializada de los tipos de c
lulas hem atolgicas, por lo general se agrupan, y se consideran
a en tid ad de neoplasias hem atolgicas, q ue com prende leuce
m ias y linfom as. La clasificacin adicional d lo s carcinom as y
sarcom as se hm a en el rg an o d e origen. En el lactan te y nio
en crecimiento, los tejidos mesenquimatosos son muy activo en
el crecim iento v ia rem odelacin, y ios tu m o res m esen q u m a
tosos son frecuentes, entre ellos tum ores de msculo, cartlago,
hueso y sangre. En adultos, los tejidos m esenquim atosos n o son
m uy activos, y los tu m o res epiteliales son con m ucho los mas
frecuentes, lo que incluye tu m o res de p u lm n , m am a, prstata
y colon. Los avances en el establecim iento de perfiles de expre
sin de gen de tu m o res h an perm itid o clasificar los tu m o res
con base en representaciones m oleculares caractersticas, y la
investigacin adicional en esta rea quiz d lugar a u n a clasi
ficacin p o r com pleto nueva d e fe*s tu m o res d e seres hu m an o s
con base en sus perfiles de expresin gnica,
NEOPLASIA EPITELIAL
Las clulas epiteliales se encuentran en recam bio constante; su r
gen a p a rtir de u n a capa basal q ue de m anera continua genera
nuevas clulas. La capa m a d u ra y funcional de clulas desem pea
funciones de tejido u rgano especializadas, y con la senescencia
al final se desprende. Las clulas epiteliales en proliferacin por
lo general observan lim ites anatm icos, com o a m em brana ba
sal que esta por debajo de la capa basa! de clulas en el epitelio
El potencial para dividirse, m ig rar y diferenciarse se encuentra
C A PT U L O S
Capa ce clulas epiteliales
m
46
m
m
m
m
m
m
<m
N e o p te ia
93
M embrana basa)
Hiperptasia
Norma*
A W m k W
mZmmrn
m
W
f e M
Carcinomainsfu/preinvasor
Carcinoma invasor
A 1=000metast5CO
e IGURA 5-1
Representacin esquem tica d e la transicin fenotpica d e clulas epiteliales desde hiperplasia h a d a carcinoma invasor.
:>'*ntro!ado de m anera rigurosa. El estm ulo para dividirse puei e ser au tnom o o exgeno com o una respuesta a tactores que
: revienen de clulas adyacentes o distantes. Seales y tactores
nhbidores tam bin pueden estar presentes, y funcionan com o
g uiadores negativos p ara frenar el crecim iento incontrolado.
1 fenotipo neopiasico de clulas epiteliales puede observarse
jam o u n espectro desde neoplasia hiperplsica. pasando por
preinvasora, h asta tuvasora y m ctastsica (figura 5-1). D ebido a
vus orgenes em brionarios, las enferm edades m alignas de origen
epitelial se d en o m inan carcinom as. La hiperplasia puede ser una
spuesta fisiolgica norm al en algunas situaciones, com o la que
c urre en el revestim iento del tero en respuesta a ios ejtrgenos
iintes de la fase ovulatoria del ciclo m enstrual. Tam bin puede
>er u n d ato anatom opatolgico y relacionarse con predisposi. ion a p ro g resar hacia carcinom a invasor. En esas circunstancias
ie hiperplasia, por lo general hay trastornos acom paantes de la
m aduracin que pueden ser reconocibles m edante exam en al
microscopio. Estos cam bios se designan displaia, hiperplasia
i2tpica, o m etaplasia, dependiendo del tip o de epitelio en el cual
se observan. La proliferacin m s agresiva y sin la capacidad
ra ra in v ad ir la m em brana basal se llam a carcinom a preinvasor,
carcinom a in situ. Por lo general, estas clulas carecen de la
.rapacidad p ara invadir la m em brana basal y em itir m etstasis,
aunque con el tiem po pueden progresar hacia carcinom a inva
sor, t rm in o que im plica que los lim ites tisuiares, en p articu lar
a m em brana basai* se h an violado. El carcinom a m etastsico
curre por m ed io del sistema linftico hacia ganglios linfticos
gionales, y m ediante el torrente sanguneo hacia rganos dis
cantes y o tro s tejidos, Sin em bargo, este m odelo de m etstasis
:\<3 es singular para las enferm edades m alignas epiteliales. Las
eoplasias epiteliales por lo general tienen propensin variable a
ropagarse hacia ganglios linfticos regionales y sitios distantes.
Se supone que la evolucin natural de casi todos los tum ores es

seguir este m odelo de propagacin con el tiem po. No se entien
den bien los cam bios genotipicos y enotpicos especficos nece
sarios p ara lograr esta propagacin; en algunos casos, pueden
com partirse a travs de tipos de tum ores, y en otros son singula
res para una neoplasia dada. C iertas caractersticas m oleculares
se han enlazado con caractersticas clnicas, au n q u e no se en
tiende por com pleto el m odo de accin exacto.
Desde el pu n to d e vista fisiopatoigico, las clulas malignas
deben ad q u irir ciertas caractersticas estru c tu rale s y funcionales
(cuadro 5 4). Se ha d escrito u n increm ento del ndice de creci
m iento por m edio d e varios m ecanism os para diferentes tipos de
tum or. Se sabe que la fraccin proiiferativa (el porcentaje de c
lulas en fase S, o en sntesis activa de DNA) es alto, y ms a n en
tum ores agresivos desde los puntos de vista histolgico y clnico.
Se h an observado cam bios de i m aq u in aria del ciclo celular re
gulada, entre ellos cifras anorm ales de c td n a s y o tras protenas
q u e regulan cinasas dependientes de ciciina de las cuales d ep en
de el ingreso de la clula hacia la fase S. A sim ism o, se han imitado
alteraciones d e protenas em iso ras de seales interm edias que
acoplan estm ulos de factor d e crecim iento y horm onales exter
nos con proliferacin. La capacidad de las clulas p ara m igrar y
pasar p o r barreras celulares y de la ECM puede estar aum entada
en clulas um orales. Esto puede o cu rrir m ediante la activacin
de cascadas de enzim as proteolticas desde d en tro de la clula
tum oral, o por m edio de la accin d e clulas del estrom a q u e se
dirigen a hacerlo com o resultado de factores producidos p o r c
lulas inm orales cercanas. M ediante m ecanism os sim ilares, las
clulas m alignas pueden in d u cir la form acin d e u n a m icrovasculatura que es esencial para apoyar el crecim iento continuo
de una colonia tum oral. O tras funciones necesarias para ven
cer las defensas in m u n itarias y sobrevivir a la destruccin por
tU A U & U tZ A C lD K J
^4
CAPTULO 5
C U A D R O 5 4
de neoplasia
H o ^ G .
N eoplasia
Cambios fenotsptcos en la progresin
1 fneiabtd gettmkia
Repaiaon de DNA alterada
Pumo de control aberram del ciclo celular

2. Proliferacin aumentada
se com entan con ms detalle. El cncer de colon es un ejemplo

de una neoplasia epitelial para la cual se h an estudiado bien las
lesiones p recursoras porque esas lesiones se pueden buscar y
obtener biopsia de las m ism as por m edio de colonoseopia. El tej
d o epitelial de la m am a tiene capacidad de respuesta a hormonas
esferoides y factores de crecim iento que tal vez participen en la
aparicin y la conducta dei cncer m amario.
Crecimiento autnomo
Anormalidades del-control d d ciclo celular
PUNTO DE CONTROL
Respuesta exagerada a estmulos hormonales o por factor

de crecimiento
Qu factores determinan el potencial maligno de tumo

res epiteliales en contraposicin con mesenquimatosos?
Cul es el trmino q ue se aplica a enfermedades malig
Falta de respuesta a inhibidores de! crecimiento o inhibicin

por contacto celular
1. Evasin del sistema imunttaro
as d e origen epitelial?
Cul es el espectro d e caractersticas del fenotipo neopl

steo en clulas epiteliales?
Modulacin y enmase atado ti* anttgerro
Efaboracsn de molculas antagonistas de fa respuesta inmunttaria

ii, Invasin de tejido y stoma
fijacin a la m ato ? extracelular
S eaed n de enzimas prcteorticas

R eclutam iento d e clulas def estrom a ara producir
e n m as proteolitcas
Perdida de la cohesin ce-tula*

. Capacidad para tener acceso a los linfticos y el torrente sanguneo, y
pat a safe1de los mismos
Mctidad celuat aumentada
Reconocimiento d e secuencias de pratena endoteiial
Modificaciones dei citoesqueteto
6. tstahlecimiento de focos metastsicos
Adhesin y fijacin celulares
Tropismo especifico para tejido
7. Capaodad para recluta vascularizacin para apoyar ei crecimiento
de $moi primario o metastco
S. Resistencia a frmacos
Metabolismo alterado de medicamento y desactivacin d e frmaco
Sntesis incrementada de enzimas establecidas como objetivo
Aumento del flujo de salid de medicamento
Reparacin del darto de DNA incrementada
frm acos antitum orates pueden estar m ediadas por el program a

gentico que las clulas tum orales ya poseen en forma latente.
Los ejemplos com prenden modulacin de ant genos y alteracio
nes del m etabolism o de m edicam entos o de vas m etablicas que
son el blanco de ciertos frmacos.
C o m o se describi antes, hay evidencia de que cambios fnotpcos separados que surgen por alteraciones genticas especficas
explican ia progresin desde liiperpiasia hacia neoplasia metastsica. Ms an, hay una imerrelacin entre estos cambios genticos
y el program a inherente de expresin de gen de un tipo epitelial
dado. O tras funciones muy reguladas de las clulas epiteliales son
tra n sp o n e activo o pasivo de iones o molculas, asi como sntesis
v secrecin de protenas especificas. Estas funciones tam bin se
pueden perder, alterar o incluso increm entar para tipos de tu
mores especficos y. de la misma m anera, pueden crear entidades
Sisiopatogicas y clnicas especficas. Dos neoplasias epiteliales
1. Carcinoma de colon
El m odelo de alteraciones genticas p o r pasos en el cncer >r
ilustra mejor por observaciones efectuadas en lesiones del colon
que representan diferentes etapas de progresin hacia la ener
medad maligna. C iertas alteraciones genticas suelen encontrar*en adenom as en etapas tem pranas, m ientras que otras tienden a
presentarse con m ayor frecuencia slo despus de la aparicin
del carcinom a invasor. Estos cambios concuerdan con el conccp
to de que es necesario que o cu rran cam bios enotpicos seriado
en una clula para que m uestren propiedades malignas compu
tas (m vasora y m etas fsica) (cuadro > 4 1 Dos lineas principal**
de evidencia apoyan el m odelo de las alteraciones genticas por
pasos en el cncer de colon.
1. A hora se sabe que los raros sndrom es fam iliares vincu
lados con predisposicin a cn cer de colon a una edad
tem prana, dependen de m utaciones d e la lnea germinal
La polposis adenom atosa fam iliar es el resultado de un
m utacin en el gen A PC. que codifica para u n a proteiru
de adhesin celular y que tam bin ha quedado implicado
en el control de la caten na {$, un potente activador de I
transcripcin. En los tum ores que despus aparecen, el
alelo restante se ha perdido. De m odo similar, el cncer u>
lorrectai hereditario sin poiiposis se relaciona con muta
clones de la linea germ inal en genes de reparacin de DNA
com o hM $H 2 y h M L H l. Estos genes tambin pueden estar
afectados en cnceres espordicos.
2. Los efectos carcinognicos de factores que se sabe que estn
enlazados con aum ento del riesgo de cncer de colon con*
tituven la segunda linea de evidencia para u n a base gen
tica para dicho cncer. Las sustancias derivadas de la llora
bacteriana del colon, asi com o alim entos ingeridos, o meta
bolitos endgenos com o los fecapentaenos, 3-cetosteroidcv
y ben7o}ipirenos, son mutagnicas. Las concentraciones
de estas sustancias pueden reducirse m ediante dietas con
contenido bajo de grasa y alto contt'Rido de fibra, as como
varios estudios epidemiolgicos confirm an que esas dietas
am inoran el riesgo de cncer d e colon. Adems, puesto que
el riesgo de cncer de colon espordico en pacientes de edad
avanzada est un poco increm entado en presencia de un
antecedente fam iliar positivo, quiz haya o tras anorm al i-
C A PT U L O 5
Neoplasia
95
dades genticas hereditarias que inveracfan con factores

am bientales para dar por resultado cncer de colo, La se
cuencia de cam bios genticos tal vez no necesita ser preci
sa para llevar a la aparicin de un cncer invasivo, aunque
cada vez hay ms evidencia de que algunas lesiones genti
cas tienden a aparecer en etapas tem pranas, m ientras que
otras pueden aparecer en etapas tardas en la evolucin de
la enferm edad natural. No todos los cambios fenotpicos
pueden explicarse por una anorm alidad gentica conoci
da, ni todas ias alteraciones genticas identificadas tienen
un resultado feftopico conocido, A pesar deesto, h n atu
raleza po r pasos de las anorm alidades genotpicas f fenotpicas se encuentra bien establecida.
El defecto molecular ms tem prano en la patogenia del cna-r de colon es la adquisicin de m utaciones somticas en el gen
PCen la mucosa del colon norm al, Este detecto origina reguivn anorm al de la ctenlo* & lo que conduce a proliferacin
ulu lar anorm al y a los pasos iniciales de la formacin de tum or.
L d e f e c t o s subsiguientes en ia va de em isin de seales de
TGF- desactivan esta im portante va inhibidora del crecimienv dan pie a la proliferacin adicional de mucosa tum orai y la
. / A ficin de adenom as pequeos. La activacin mutacional del
:*n A-ras i leva a activacin constitutiva de una im portante va
emisin de seales proiifefativas-, es com n en estas etapas, y
i.m e n ta a n ms el potencial prolferatvo de clulas tum orales
enomatosas. La delecin o prdida de expresin del gen DCC
::frecuente en a progresin hacia cnceres de colon invasivos.
. protena DCC es una protena transm em brana de la siperfar .jia de inm unoglobuiina, y puede ser u n receptor para ciertas
r fcu las extracelulares que guian el crecim iento celular, o h
>ptosis, o ambos. La desactivacin mutacional de p53 tam - rn es un paso que suele observarse en ia aparicin de cncer de
on invasivo, que se observa en adenom as tardos v en cnce-:.s invasivos tem pranos, y conduce a prdida de un im portante
- rto del control de! ciclo celular, y a la incapacidad para activar
v- vas apoplticas dependientes de p53. Se est investigando la
icntificadn de anorm alidades genticas en la progresin de
:y*:er de colon haca enferm edad meta bsica.
En paralelo con estas anorm alidades secuenciak*s en la regu. ;in de ia proliferacin celular. Sos cnceres de colon tam bin
. -quieren defectos en los m ecanism os que protegen la estbil i; . i genmica. stos con frecuencia incluyen m utaciones en gee reparacin de error de coincidencia de bases o genes que
an la inestabilidad crom osm ica. Los genes de reparacin
t. erro res de coincidencia de bases son una familia de genes
. . participan en la correccin de pruebas de DNA durante la
:
acin, Vcom prenden MSH2> MLHh. PMS1 y PMS2, Las mu
sones de linea germ inal en estos genes causan el sndrome de
. r-cer coksm ctal hereditario sin poliposis fHNPCC, del ingls
atitary nonpolyposis cohrectal cncer). Los cnceres de coion
hereditarios presentan inestabilidad genmica por defectos en
genes de i estabilidad crom osm ica (CIN, del ingls chrmo n' imiabiUty). l.os defectos en estos genes dan pie a ganancia o
. riid a de grandes segmentos o de crom osom as completos en el
"nscurs de la repiicactn, lo que lleva a aneuploida,
I.a adquisicin por pasos de anorm alidades genticas antes
:,everiras m uestra vinculo con alteraciones de la conducta feno:&de la mucosa del colon. El prim er cam bio en la progresin
,,'.i cncer de colon es el increm ento del nm ero de clulas
f 5GURA 5-2 Borde d e un plipo adenom atoso con cambio adenom atoso iJsqMftrda), en comparacin con glndulas mucosas normales
(<3reha). Este cambio se caracteriza por aum ento d e tam ao y estrati
ficacin d e ncleos, as com o prdida de la mirtina dtcplsm ica. Note la
disposicin d e los ncleos de: adenom a perpendicular a la m em brana
basa! (polaridad). 'Reproducida, coa ftutorizadn, rSeChanrifasams p, T&yor CE.
Conse P(foiaqy, 3rrt *ti. Pubicadji oiiginalm c-nt< por Appteton & lan g . Copyright &
1938 por Mtraw-Mili Companies, loe.)
(hiperplasia) en la superficie epitelial ilum ina!). Esto suscita un

adenom a, que se caracteriza por clulas arm adoras d e glndulas
q ue m uestran aum entos del tam ao y el nm ero de clulas, pero
no invasin de las estru ctu ras circundantes (figura 5-2), Es pro
bable que estos cambios se deban, a proliferacin increm entada y
prdida de! control del ciclo celular, pero antes de la adquisicin
de la capacidad para invadir la ECM. O tros cambios displsicos
com o la prdida de la produccin de m ucina y p olaridad celular
alterada, pueden estar presentes en u n grado variable. Algunos
adenomas pueden progresar hacia carcinoma in situ y por ltim o
hacia carcinoma invasor. U na caracterstica tem prana relaciona
da con estructura alterada aun antes de q ue suceda invasin es
la aparicin de vasos nuevos frgiles o la destruccin de vasos
existentes, que puede producir sangrado microscpico. Esto puede
probarse en clnica com o u n a determ inacin de sangre oculta en
heces usada para la deteccin y el diagnstico tem prano de cn
cer de colon p reinvasor e invasor. Se desconoce si rodos los
cnceres de colon invasores pasan por una etapa hiperpfsica o
preinvasora, V no se dispone d e inform acin respecto a enferm e
dades malignas epiteliales en general
O tros cambios funcionales en a clula y el tejido circundante
tambin se m anifiestan durante las etapas preinvasora e invasora.
Una vez que las clulas malignas invasors penetran la membra
na basaL pueden tener acceso a los ganglios linfticos regionales,
y puede ocurrir propagacin hacia ganglios linfticos periclicos
regionales. La entrada de las clulas hacia el torrente sanguneo
puede llevar a disem inacin a distancia en un modelo que refleja
el drenaje venoso. Por tanto, ia disem inacin hem atgena desde
tum ores de colon prim arios hacia el hgado es frecuente, mientras
que los tum ores rectales p o r lo general se disem inan hacia hgado,
pulm ones v hueso. Adems de consideraciones anatmicas, puede
haber tropism o especifico de clulas malignas neoclsicas m edia
d o por protenas de superficie que hacen que las clulas se alo
jen de preferencia en ciertos rganos a sitios.
El epitelio del colon est especializado para secretar protenas
de m oco y para absorber agua y electrlitos {cap. 13). F1 m anteni
96
C A PT U L O 5
Neoplasia
m iento d e una barrera ium inal estrecha, las diferencias de carga

intracelular, y la capacidad p ara excluir toxinas son otras fu n d o
nes especializadas. A lgunas de estas unciones se m antienen en
la progresin hacia neoplasia y pueden co ntribuir a u n fenotipo
especfico de la clula m aligna. U n ejemplo es Ja expresin de
u n a pm telnu transportadora de m em brana, M DR 1, presente en
varios tipos de epitelio, incluso en el colon. Se sabe que la MDR -
ocasiona la salida de varios com puestos desde las clulas, tal vez
com o un m ecanism o protector para excluir toxinas. n el cncer
de color avanzado, esta protena puede contribuir a la resisten
cia relativa de ste y d e oros tipos d e tum ores a diversos agentes
qylm ioteraputicos que son transportados por la M D R 4, En
algunos casos, la activacin d e un gen latente que codifica para
am genocarcinoem brionarkf (CEA, del ingls carcinoemhryomc
antigen} puede traducirse en cifras medtbles de la protena CEA
en ei suero de enferm os con cncer de colon localizado o m eisstsico, as com o con otros ad e n o a tre in o n m .
Cules son las dos principales lneas de evidencia a favor

de modelo e alteraciones genticas por pasos en el cn
cer de colon?
Mencione una explicacin de la aparicin frecuente de
sangre oculta en heces en sujetos con carcinoma de coion.
Cules son los dos genes cuyos produc tos cont iuuyen a!
fenotipo clsico de carcinomas de colon?
2. Carcinoma mamario
l.a m am a fem enina es una glndula especializada que pasa por
ciclos repetidos de cam bios inducidos por factor de crecim iento y
horm onas, que definen los diferentes estadios del desarrollo m a
m ario (fetal, pbera!, m e n stru a l vinculado con el em barazo y
crecim iento lactacionaL junto con involucin poslactacional).
La disregulacin de estos aspee (os biolgicos complejos condu
ce a un grupo diverso de enferm edades m am arias conectadas
de manera inherente con em isin de seales de factor de creci
m iento u horm onales. Los factores relacionados con aum ento
del riesgo de aparicin de cncer m am ario pueden proporcionar
indicios en cuanto a las fuerzas im pulsoras tem pranas. uso
prolongado de dosis altas de estrgeno exgenos es un actor
de riesgo que im plica la va de em isin de seales de estrgeno.
En contraste, la exposicin reducida a estrgeno protege con
tra la aparicin de cncer m am ario. Esto se ha dem ostrado en
modelos de carctnognesis m am aria en anm ales hembra ovariectom izados, y se confirm a por m edio de estudios clnicos que
dem uestran que las mujeres que h an sido objeto de ooforectoina
a u na edad joven tienen una dism inucin im portante de presen
tar cncer m am ario en ei tra n sc u rso de su vida. El xito clnico
de las terapias antiestrgeno proporciona pruebas de principio
esencial de la em isin d e seales d e est rgenos en la patogenia
dei cncer m am ario. Los agentes que inhiben la produccin de
estrgeno o la capacidad de estos ltim o s para activar el ER son
muy eficaces en el tratam iento de cncer m am ario tem prano o
avanzado, son activos en la suspensin de ia progresin de la
enferm edad en individuos con cnceres m am arios pteinvasores,
y son tam bin activos en ia prevencin p rim aria de cncer de
m am a en mujeres en riesgo. Aun as, si bien ahora se encuentr..

bien establecido el papel fundam enta! de la emisin de seales de
estrgeno en la patogenia de! cncer mamarlo, la evidencia hasta
la techa no impla* de m odo causal anorm alidades genticas ele!
ER o sus blancos posteriores al sitio de inicio de transcripcin (to
rrenle abajo) en la aparicin de cncer mamarlo. Parece ser que la
em isin de seales del ER es u n a va fisiolgica que existe en las
clulas epiteliales m am arias cuya actividad de emisin de seales
continua es favorable, o quiz incluso necesaria, para el procesu
oncognico. Comoquiera que sea, ia ya de em isin de seales de
estrgenos se encuentra intacta en slo la m itad de las pacientes en
quienes se diagnostica cncer m am ario; la mitad restante parece
tener expresin nula de actividad de ia via de em isin de seaUde estrgenos. Esto ha llevado a algunos investigadores a creer
que el cncer de m am a ER negativo es u na enferm edad diferente
con una fitopatologa alternativa, Es ms probable que haya paso*
moleculares tempranos com unes en la aparicin de cnceres .!>.
m am a ER-positivos y ER-negativos; de cualquier m anera, en un
paso tem prano o intermedio, estas vas divergen, y dan pie a la
aparicin de cnceres m am arios con fenotipos distintos.
A n no se han definido las vas d e em isin de seales espec
ficas que estn activadas en el aspecto patolgico o mutacionu.
en la progresin de las clulas epiteliales m am arias hacia cncer
preinvasor e invasor. No obstante, la tirosina cinasa de recepto
res de factor de crecim iento d la fam ilia d e receptor d e tactor de
crecim iento epidrm ico h um ano (HHR, del ingls hum an epi
derm algrow th factor receptor) son los principales candidatos. I .
am plificacin del gen H.ER2 y la sobreexpresin de la proteina
HER2 son com unes en los cnceres m am arios preinvasores o
invasores. Asimismo, Ja sobreexpresin del gen HERI, tambin
denom inado <3FR, se observa con m enor frecuencia. De m odo
similar, la protem a HER3 est sobreexpresada en casi todos los
cnceres m am arios. Los anticuerpos que se dirigen hacia el re
ceptor BER2 tienen actividad en el tratam iento del cncer mu
m ario, lo que confirm a m s la participacin de esta va emisor
de seales de receptor. Los receptores d la fam ilia HER activan
varias vas ule em isin de seales posteriores al sitio de inicio ditranscripcin (torrente abajo), entre ellas vas de proliferacin,
vas de apoptosis y vas metabik&s. La protena cinasa PJ3 a
m enudo se activa de m anera m utacional en cnceres mamarios,
io que incrementa la supervivencia y b respuesta ai estrs. Las
m utaciones desactivadoras de p53 tam bin suelen observarse en
cnceres m am arios, y m uestran vinculo con peo r pronstico.
La prdida de la estabilidad genmica tam bin es un even
to frecuente en la patogenia de cnceres m am arios. El grupo de
genes involucrados en el m ecanism o de reparacin del DNA re
lacionado con cnceres mam arios se identific en los sndrom es
de cncer m am ario y ovrico hereditarios. De 5 a 1(1% de lo
casos de cncer m am ario parecen estar vinculados con una pre
disposicin hereditaria y enlazados con predisposicin a cncer
ovrico. Desde hace mucho tiem po se ha notado agrupacin en
ciertas familias, y esto llev a la localizacin crornosmica de
genes de susceptibilidad a genes implicados putativam ente en
cncer de mama. Este proceso se designa anlisis de ligamien
to, p o r el cual puede m ostrarse que la caracterstica de apari
cin de cncer m am ario se segrega con ciertos m arcadores de
ubicacin crom osm ca conocida. Se identificaron dos genes s e
parados, BRCAl y BRCA2, m ediante clonacin posicional, que
describe diversas estrategias para idem icar con exactitud un
C A PT U L O 5
n en u n segm ento gran d e del genom a sin conocim iento de la
runcin dei gen, excepto ia presuncin de que las m utaciones en
fite gen deben observarse en pacientes susceptibles (p. ej mujeres
v\n cn cer m am ario en fam ilias con agrupacin dei mism o). Las
"litaciones hereditarias en ios genes BRCA y BRCA2 parecen
relacionarse con u n a probabilidad de hasta 80% de aparicin de
. ncer m am ario du ran te el lapso de vida. Las m utaciones en es:>genes tam bin m uestran vnculo con incidencia alta de Cn
cer ovrico, y pueden ilevar a aum ento de la incidencia de cncer
se prstata, m elanom as y cncer m a m ario en varones. Estos dos
n e s funcio n an com o genes supresores de tum ores, de m odo
; .ve ios tu m o res m am arios contienen ta n to la anorm alidad here: ta ria en u n alelo, com o u n a prdida som tica del alelo restante.
> bien ios casos espordicos {no fam iliares) de cncer m am ario
'.ira vez contienen m utaciones de BRC A h pueden tener expresin
..sro in u ifk de BRCA o anorm alidades en otras protenas que
n teract an con BRC Al p ara llevar a cabo lo que parece ser una
:ncin de reparacin d e DNA q u e involucra ro tu ra s de doble
. :ie n a en el DNA. Es probable que se identifiquen otras a n o r
malidades genticas hereditarias que confieran increm ento del
."jigo d e cn cer m am ario. En general, ser m s difcil identifi: it las que solo tienen p e n e lra n c ia m odesta (es decir, que Vio
nfieren u n aum ento leve del riesgo de cncer mamario).. La
;.en ti cad n de m utaciones con p enetrancia alta p erm ite que
< enferm os q ue las p o rta n adopten m edidas preventivas. La
. entificacin de m utaciones con p en e tra n d o o riesgo indefini- proporciona m enos inform acin, y se est en espera de que
rn iid io s fu tu ro s p uedan defin ir m ejor su riesgo.
Ei esquem a que se presenta en la figura 5 4 se aplica a a r a > progresivos hacia carcinom a m am ario invasor, y este espec- com pleto puede observarse en pacientes en quienes se practica
r ^psia p ara evaluar masas m am arias o anorm alidades m am ogr~;as. El carcinom a in situ de la m am a representa u n a lesin prein
aiva en la cual se observan proliferacin y morfologa de clulas
.ignas increm entadas, pero a n no es posible d em o strar inva*
h de la m em brana basal. En consecuencia, en esta etapa no pue... haber m etstasis hacia ganglios linfticos o a distancia, tal vez
-que todava no se ha adquirido ei fenotipo invasor. Tam bin en
'"a etapa pueden observarse ciertas anorm alidades moleculares,
. "re ellas am plificacin del oncogn H ER2 y mutaciones del gen
. rreso r d e tum ores p5.X aunque no se entienden bien los meca?nios po r m edio de los cuales operan estas anorm alidades.
El cncer de m am a por k> general se debe a ia transform acin
i'.igna d las clulas epiteliales secretoras. Sin em bargo, se reco
cen dos subtipos. Los cnceres que surgen a p artir de los con; Jeitos colectores se llam an carcinom as ductales, m ientras que
a que surgen a p a rtir de los lobulillos term inales se denom inan
. :,rdnom as lobuillares. Los carcin o m as d uctales incluyen casi
io s los cnceres m am arios, y los carcinom as lobuillares reprerr.an u n a m inora, lo s canceres m am arios tanto in situ com o
i sores caen d entro de estas dos clasificaciones com unes. Los
..rieres ductal y lobulillar tienen caractersticas morfolgicas
: -r;ntas, as com o caractersticas m oleculares especficas para
ia subtipo. Por ejemplo, los carcin o m as iobaliU ares tienen
ardida de a protena de adhesin celular E-cadherina, y por lo
reral crecen en un m odelo ms difuso, con m enos form acin
.. tum ores slidos densos. Por ende, los carcinom as lobuillares
m enudo son ms difciles de detectar en radiografas en sus tu
re s prim arios, e incluso en sitios de metstasis. Asimismo* los
N eoplasia
97
cnceres lobuillares tien en anorm alidades m enos frecuentes de

la protena supresora d e rum ores p53* y es raro que tengan a m
plificacin del gen HER2.
En lesiones qu e suelen anteceder a la aparicin de cncer m a
m ario invasor se observan cam bios progresivos de la m orfologa y
la conducta de las clulas epiteliales. La hiperpiasia ducial atpica
y la hiperpiasia lobulillar atpica son anorm alidades proliferativas del epitelio m am ario, y su presencia confiere u n aum ento del
riesgo de aparicin subsiguiente de cncer m am ario. El c a rc in o
m a d u ctal k m u (D O S , del ingls ducttl carcinoma in sito) y el
carcinom a io b u a r in s ita (LCS* del ingls lobular carcinoma
in situ} son carcinom as n o invasores que se relacionan de m ane
ra ms fuerte con la aparicin sim ultnea o subsiguiente de cncer
m am ario invasivo. A un cuando estos cam bios celulares progre
sivos se encuentran bien descritos en la progresin hacia cncer
m am ario, no est claro que s t e sean pasos secuenciafes que una
poblacin d o n al de clulas necesita experim entar p ara evolucio
n ar hacia cncer m am ario invasor. De m odo alternativo, stas
pueden ser diversas m anifestaciones de u n defecto de cam po en
el epitelio m am ario, el cual conduce a las clulas a progresar a lo
largo de cualquiera de las diversas vas oncogntcas paralelas. Por
ejemplo, e! riesgo conferido p o r el D O S n o slo es el de un cncer
ductal invasor subsiguiente, sino tam bin el de u n cncer lobuli
llar invasor, y o c u rre lo m ism o p ara el LCIS. Ms an, alrededor
de 50% de las lesiones de D O S tiene am plificacin y sobreexpre
sin de HER2, y slo 20% de los cnceres invasores m uestra esta
anorm alidad m olecular oncognica. A n es posible que el cncer
m am ario invasor y el cncer m am ario in situ su rjan a p artir de
u na va oncognica com n que al final m uestra divergencia hacia
puntos term inales in situ o invasor separados.
El dato caracterstico del cncer m am ario invasor es la capa
cidad de las clulas tum orales para cru za r ia m em brana ba
sai, invadir el estrom a, y tener acceso a estru ctu ras linfticas
y vasculares. La propagacin de clulas tum orales ms all de ia
m em brana basa! hacia ganglios linfticos regionales y hacia r
ganos distantes es ei resultado de eventos m oleculares q ue todava
no estn bien descritos. Las protenas de superficie celular involu
eradas en la adhesin y en la degradacin de la ECM quiz estn
involucradas. La conducta tnotpica del cncer m am ario vara
m ucho entre las pacientes, lo que indica la naturaleza diversa de
esta enferm edad. A lgunos cnceres m am arios em iten metstasis
con frecuencia alta m ientras que otros rara vez lo hacen; algunos
em iten m etstasis con rapide, m ientras que o tro s lo hacen tras
u n prolongado periodo latente: algunos em iten metstasis de p re
ferencia hacia d hueso, m ientras que otros prefieren el hgado o
los pulm ones com o sitios metastsicos, y aun otros prefieren el ce
rebro. C aractersticas m oleculares especficas deben fu n d am en tar
k>s diversos fenotipos de cncer m am ario, y d e hecho cabe a posi
bilidad de que el cncer m am ario sea u n a com pilacin d e muchos
subgrupos de enferm edad diferentes.
La creacin de tcnicas para d eterm in ar de m an era sim ult
nea la expresin d e 10 000 o ms genes est revolucionando el
m odo en que se clasifican los cnceres. Se en c u en tran en proceso
nuevas iniciativas que tal vez reclasik arn los cnceres m a m a
rios hacia subgrupos de enferm edad con im plicaciones prons
ticas y teraputicas especficas. El anlisis tem p ran o de perfiles
e expresin del gen d e m uchas pacientes ya ha identificado
subgrupos separados etiquetados com o u n g ru p o tip o epitelial
basal, u n gru p o tip o epitelial um nal, y un g ru p o que sobreex-
98
C A PT U L O 5
Neoplasia
presa HER2. El grupo basa! s* caracteriza p o r expresin baja o

nula de R y otros tactores de transcripcin, expresin aita de
ciertas queratinas, la m ini na, y ciertas i ntcgr inas. El grupo lum i
nal se caracteriza por la expresin de una agrupacin de factores
de transcripcin que com prende ER y se ha definido ms hacia
subgrupos A, B y C lam nales. El grupo que sobreexpresa H ER2
se caracteriza por la expresin alta de varios genes en el am pli
con HF.R2. Hstas representaciones m oleculares tienen im p o rtan
cia biolgica porque m uestran vnculo con distintos resultados
en cuanto a supervivencia. Estudios futuros de establecimiento de
perfil m olecular tal vez redelinan esta clasificacin prelim inar,
y quiz incluso clasifiquen a ios cnceres m am arios con base en
perfiles de quim roscnsbidad.
NEOPLASA MESENQUIMATOSA,
NEUROENDOCIHNA Y DE CLULAS
GERMINALES
Las neoplasia* mesenquimatosas, neuroendocrinas y de clulas
germinales explican una proporcin grande de los tum ores p ro
C U A D R O 5 5
pios de la niez, y de adultos jvenes, ai parecer porque estas c

lulas se estn dividiendo de manera activa y estn ms sujetas a
eventos mutacionales. En el cuadro 5-5 se presenta una lista re
presentativa de tum ores mesenquimatosos, neuroendocrinos y de
clulas germinales, as com o ios grupos de clulas embrionaria
a partir de ios cuales surgen. Debido a ia exteasa emigracin y
plegado de capas de clulas em brionarias en el transcurso del de
sarroik temprano, estos tipos de tum ores pueden no evoluciona
en sitios anatmicos especficos. Los tum ores neuroendocrinos wr
derivan de clulas que m igran p o r todo el cuerpo y han adquirido
capacidades enzimticas especficas y acumulacin de protenas
citoplsmicas que desem pean u n a funcin secretora. Como ta
les, suelen identikarse mediante ciertos marcadores enzinitico.
en especial, esterasa especfica. Aunque al principio se crey que
todos se derivan de ia cresta neural, no todos los tum ores neuroen
docrinos pueden rastrearse a esta ltima. De hecho, los tu moro
de esta clasificacin pueden no tener un ancestro embrionario co
m n. Sin embargo, esta clasificacin de tum ores se ha mamen ido
debido a sus singulares funciones secretoras especializadas. Lo
tum ores neuroendocrinos pueden secretar pptidos que tienen
actividad biolgica y producir sndrom es clnicos especficos deb
Neoplasia de clulas mesersquimaosas, neuroendoermas y germinales
Tipo
Origen em brionarie
Tipo d a jwwjpasia
Tumor de Wftms
Blastema mesanfrico
VesttcuSar, turnares d e clulas

germinales extragonadaies
Neuroblastoma
Neurobfsstos
Heiinobtastoma
Seminme
Coriocarcinoma
Ganglioneuroma
Tumores neuroendocrinos
Origen embrionario
Carcinoma embrionario
Cresta neural
Carcinoma de clulas pequeras
Tumores del senoendodrmlco.deUac&vjteHno

Tumores de clulas germinales
ovncaj
Sarcomade \aring
t
Tumor neuroecodrmico nmitive
Sarcomas
Ciuia mesenquimacosa
Melanoma maRgno
Rabdomiosarcoma
Msculo estriado
FeocromocHoma
Leiorniosereoma
Msculo liso
Carcmoide
Uposarcoma
Adlpocitc
Tumores endocrinos gastrointestinales
Osteosarcoma
Osteoblaso
Insutnoma
Condrosarcoma
Condrocito
Glucagonoma
Histiocitoma fibroso maligno
Rbrafetasto
Somatostatinoma
Sarcoma sinovia!
Clula sinovia!
Gastrinoma
Unfangiosarcoma
Endotelio linftico
VtPoma
Hemangiosarcoma
Endotelio de vaso sanguneo
GfiFoma
Sarcoma de Kaposi
Tumor htpofisados
Tumores cerebrales tntracranesiies
GiiabiastanWastrocitom.j
Precursores gllafes
Ependimoraa, oligodendroglioma.
meduiobiaste ma
Tumores cte clulas germinates
Teratoma (benigno)
Germinoma, dtegerminoma
Ciuia germina!
Clula endoteliai * fibroblasto*?
rtepatofelastoma
Ckia mesenquimatawi + hepAtocitoi
Mescteiioma
Clula roesotPliflJ
Schwannoma
Vaina de nervio perifrico
Menngioma
Fibroblasto aacnaideo
Carcinoma drenocof tica!
Mesnquima mesonfrco
Cnceres test*ular y ovrlco

somticos (no de clulas
germinales)
Mesnquima mesonsrico
C A PT U L O 5
o a sus actividades secretoras. Los tum ores de clulas gem inaos
; .ceden su rg ir d entro de los testculos o en s ita s extragonadavj a travs de tos cuales la clulas germ inales migran, durante d
sarr& ilo. l a s clulas m esenqumatosas, en virtud de m fu n dn,
-. encuentran distribuidas en todo el organism o, y k>s tum ores
.esenquimatosos pueden surgir en cualquier sitio anatmico.
C U A H O 5 -7
Neoplasia
99
Pptidos secretados por clulas carcmosdes
CaicSgdnkta
{astria
GReentna
Giucagon
1. Tumores carcinoides
Hormona dri&nocortjcQrpica (AtTH)
*s tum ores carcinoides son un tipo de tu m o r neuroendocrino.

..rgen a p artir del tejido de la cresta neural y, de m odo ms es: s-cico* a p a rtir de clulas enerocom afines, cuyo lugar de re::-m final luego de te m igracin em brionaria es a lo largo de la
. ,?a snbmucosa de los intestinos y de los bronquios pulm onares.
" jtno reflejo de este origen embrionario las clulas carcinoides
: presan las enzim as necesarias p ara producir am inas bioactivas
. mo Shidroxitriptam ina y otros m etaboltos de la serotom na
ir-oactvos, as com o diversas horm onas peptidicas pequeas.
';mbin se observan a m enudo granulos citoplsm icos tpicos
r vfuias neuroendocrinas. Asim ism o, otros tum ores que se orir :u n en la cresta neural pueden com partir estas caractersticas.
: contraste con las neopiasias epiteliales, ios cam bios imirfol. os que se observan con el m icroscopio ptico no se distinguen
-.ir clulas m alignas y benignas. La distribucin anatm ica de
- tum ores carcinoides prim arios es congruente con modelos
. desarrollo em brionario (cuadro 5-6), Los tum ores ca rem okks
ras ncopla.sias m esenqtiim atosas tienen m odelos sim ilares de
. askwt de teitdo seguidos por disem inacin local y a distancia
- i a ganglios linfticos regionales y rganos distantes, Las ca.serstlca* del recuento m ittico increm entado (un indicador
.. proliferacin rpida), pkom orftsm o nuclear, invasin inf*.ba y vascular, y un m odelo de crecim iento indierenciado. se
. ademan con un ndice m s alto de metstasis, y un pronstico
n k o m enos favorable.
v sitio frecuente de m etstasis de careinoide es ei hgado,
estas circunstancias en p articu lar con carcinoides del intes; m edio, puede h aber un conjunto de sntom as (sndrom e
...ircimmie) com o consecuencia de sustancias secretadas h a d a
tin g re (cuadro 5-7), Estas sustancias reflejan e! origen neundocrino del carcinotde, y la m aquin aria latente que puede
Cl A 0 H O 5 * 6 Localizacin de tu m o r cardnold* p o r sitio

i$ <s$m mforossark
fottmimtunUttrop
irnsatn* melo Inastino passeri?
oago
Veyuno
' ;rm a lo
Ileon
; ..udeno
Apndice
--vcreas
Color?
tadafcJBar y conducto btflar
Hgado
polla de Vaw
Ovario
_r;nge
Testculos
?j :-nquio
Cuafto uterino
PtetQ
Hormona de crecimiento
Hormona fimuann? d e ?o$ meianocfto (jS-MSH)
insulina
MotKfsa
Neuropptido K
Neurotensina
Pptfdo intestina! vasoactrvo
Poiipptidopancretico
S om atosm ina
Sustancia K
Sustancia 9
activarse de m anera inapropiada en el estado maligno. M uchos

de estos pptidos son vasoactivos y pueden orig in ar ru b o r in
term itente com o resultado de vasodilatacin. O tro s sntom as
q u e suelen observarse son d iarrea secretora, sibila ocias y saliva
cin o lagrim acida excesiva. La*exposicin a estas sustancias y
sus m etabolitos tam bin puede producir da o de tejido a largo
plazo. En sujetos con u n sndrom e carcinoide se lian reportado
fibrosis de las vlvulas cardiacas p u lm o n ar y tricspide, iferosis
m esentrica, e hperqueratosis de la piel. Un m arcador urin ario
de so frecuente com o u n auxiliar en e) diagnstico o para vigi
lar a individuos que estn recibiendo tratam ien to , es u n meta
b o to d e la serotonina, el cido 5-hidroxiindolactico (5-H iA A,
del ingls 5-hydr&xyindok(cetic d a d ), porque la produccin de
serotonina tam bin es caracterstica de tu m o res carcinoides y
otros tum ores neuroendoerm os que tienen la capacidad de cap
ta r precursores am in a y los descarboxlan.
PUNTO PE CONTROL___________________________
Cules son algunas de as hormonas y factores de creci
miento a ios cuates responde ei tejido mamario?
Cules son algunos factores relacionados con incremento
del riesgo de cncer mamario?
Cules son ios dos principales subtipos de cncer mamario?
Hacia qu tejidos t ienden a emitir metstasis los cnceres
mamarios, y por qu?
Qu productos producidos por tumores carcinoides re
flejan su origen embrionario?
Cules son algunos sntomas a corto plazo y Jas com
plicaciones a largo plazo precipitados por liberacin de
cantidades excesivas d e estos productos?
100
C A PIT U L O 5
Neoplasa
2. Cncer testkular de clulas germinales

Ei cncer Gesticular surge sobre todo a p a rtir d e clula* ger
m inales d en tro de los testculos. Las clulas germ inales son a
poblacin de clulas que d an lugar a los esperm atozoides .por
m edio de divisin m etica y, por consiguiente, en teora pueden
retener la capacidad p ara diferenciarse hacia cualquier tipo de
clula. A lgunas neopiasias te stiad a re s surgen a p artir del tejido
rem anente fuera de ios testculos debido a la m igracin de c
lulas germ inales hacia la lnea m edia que sucede al principio de
ia em briognesis. Esto va seguido p o r la form acin de la cresta
urogenital y a la postre por la agregacin de clulas germ inales
en el varo o el testculo, C om o se predice p o r este m odelo de
m igracin, las neoplasias de clulas germ inales testiculares extra g tm a d ales se encuentran en ei eje de la lnea m edia de ia parte
baja del crneo, el m ediastino o el retroperitoneo. La capacidad
pluripolente de la clula germ inal (esto es, la capacidad de una
clula para d ar lugar a un organism o com pleto) es ms evidente
en los tum ores de clulas germ inales benignos, com o los terao m a s m ad u ros. Estos tum ores suelen contener elem entos di
ferenciados d e las tres capas de clulas germ inales, incluso los
dientes y el pelo en lesiones designada s q u iste s d e rm o k k s. lo s tratom as m alignos tam bin pueden ex istir com o u n espectro
q ue une o tras neoplasias derivadas de la capa de clulas germ i
nales, com o sarcom as y carcinom as derivados del epitelio. Los
cnceres testiculares m alignos pueden coexistir con teratom as
m ad u ro s benignos, y el com ponente benigno en ocasiones slo
se hace evidente despus de que la enferm edad m aligna se ha
errad icad o con quim ioterapia
Las protenas expresadas en el tra n sc u rso del desarrollo em
b rio n ario o trofobistico, com o afa -etoproleina y ganado? ropina corintca h u m a n a se pueden secretar, y m edir en el suero. El
carcinom a te s tk u la r sigue un modelo de propagacin linftico y
hem atgeno hacia ganglios linfticos retroperitoneales regiona
les y rganos distantes, com o los pulm ones, el hgado, el hueso
y el cerebrjp. La sensibilidad extrem a de los cnceres testiculares
incluso avanzados a la radioterapia y la quim ioterapia tal vez
dependa de 1a naturaleza extraa de las clulas germ inales m a
lignas cu a n d o estn presentes en u n organism o m aduro. Esta
n aturaleza extraa puede crear actividad ms especfica de fe
nm enos adversos citotxicos, y estim ular rechazo inm unitario
ms vigoroso del tum or.
tisular temprana,. Varios de ios sarcom as menos m aduros que se

m ejan clulas ms prim itivas se observan en nios, porque este
com partim iento de clulas p o r lo general se est dividiendo con
m ayor rapidez. Estos sarcom as incluyen el rabdom iosarcom a y el
osteosarcom a, que se observan con m enor frecuencia en adultos.
El aspecto m orfolgico de ios sarcom as no com prende cambios
estructurales perceptibles, porque las clulas mesenqum atosas
m aduras norm ales, com o el m sculo o e cartlago, n o m uestran
p olaridad celular ni form acin de glndula. Ei pleomorfismo
nuclear y el ndice nntttco d eterm in an el g rad o de u n tum or;
u n grado ms alto se correlaciona con m ayor propensin a in
vadir estru c tu ras locales y distantes, y supervivencia ms breve.
Los sarcom as tam bin tienden a retener el aspecto celular y el
repertorio de protenas expresadas d e k clula original. D entro
de los osteosarcom as puede form arse m atrig sea de calcio y
fsforo, y en las radiografas puede observarse calcificacin de
estos tum ores. Hay m enos propensin a Invasin tisu lar direc
ta po r sarcom as q u e por enferm edades m alignas epiteliales. Sin
em bargo, puede haber destruccin de tejido cu an d o un sarcom a
com prim e tejido adyacente pero n o lo invade, lo que da pie a
la form acin de u n a seudocpsua. Los sarcom as m uestran d i
sem inacin metastasica hacia ganglios linfticos regionales y
rganos distantes, en especial Sos pulmones* Las caracterstica
histolgicas de alto g rad o y la ubicacin anatm ica son factor *
que influyen sobre la probabilidad y ia cronologa de metstasis.
Se h an detectado diversas anorm alidades genticas en sar
com as. Las m utaciones del gen supresor tu m oral p53 son la
lesin que se detecta con m ayor frecuencia, au n cuando esos
cam bios tam bin se observan en neoplasias epiteliales. El gen
su p reso r tumosra K b al principio se id e n tilk p o r m edio de
una m utacin m la lnea germ inal d e este gen en sujetos con
neurotbromatoss tip o 1. Bste sndrom e hereditario se caracte
riza p o r m anchas cutneas hiperpigm entadas (caf can leche) y
mltiples neurofibrom as benignos (tum ores benignos de clulas
de Schwann} bajo la piel y en lo d o el cuerpo. stos pueden de
generarse hacia ew rofibrosarcom as m alignos (schw annom a
m aligno). Desde entonces se h an detectado m utaciones de NFl
en sarcom as espordicos de diferentes tipos. Se sabe que la acti
vidad defectuosa o la falta de actividad de h protena N Fl causa
activacin aum entada d e las vas em isoras de seales de protcna C . D ado el grupo complejo de actividades celulares regida
por las vas m ediadas p o r protena G, n o se entienden por com
pleto los m ecanism os p o r los cuales las anorm alidades de N l; 1
contribuyen a! fenotipo maligno.
I PUNTO DE CONTROL
A partir de qu elem entos celulares d e ios testculos por
lo regular surge el cncer testicular?
Cules son algunos marcadores caractersticos que pue
den vigilarse en la progresin de cncer testkular?
3. Sarcomas
Los sarcom as constan de una fam ilia de neoplasias mesenquimatosas cuyo aspecto m orfolgico y distribucin anatm ica re
flejan los elem entos m esenquiraatosos tem pranos a p art ir de los
cuales se derivan (cuadro 3-3). Surgen en estructuras com pues
tas del tipo de clula m esenquiraatosa, o en ubicaciones donde
clulas rem anentes a la postre reposan en la va de la migracin
PUNTO DE CONTROL
A partir d e qu ciases de lugares surgen los sarcomas?
Qu ciases de sarcomas son ms frecuentes en nios?
tos sarcomas tienen ms o menos probabilidades de in
vadir de manera directa tejidos en comparacin con las
enfermedades malignas epiteliales?
Hacia qu sitios los sarcomas po? lo genera! emiten m e
tstasis?
Cul es la lesin gentica ms frecuente en los sarcomas?
Cules son las caractersticas d eia neurofifcromatosistipo
I, y cul es una base molecular probable para la aparicin
de neoplasi en este sndrome?
C A P T U L O S
NEOPLASIAS HEMATOLGICAS
Las neoplasias h em atologas son. enferm edades m alignas de c
lulas derivadas de precursores hem atopoyticos. La clula m adre
..ematopoytica verdadera tiene la capacidad de autorrenovacin,
de d ar lugar a precursores (unidades forroadoras d e colonias)
cue proliferan y m uestran diferenciacin term inal hacia u n a de
, uaiquier lnea (% u ra 5-3), D istintas neoplasias hematolgjcas
rueden surgir a pa rtir de cada uno de los tipos de clulas maduras.
Muchas de stas surgen en la m dula sea, circulan en el torren'
le sanguneo, y pueden infiltrar ciertos rganos y tejidos. O tras
ru ed en form ar tum ores en el tejido Unfolds, en particular linfo"us-, que surgen a p artir de linfoblastos, La lnea de una clula
hematopoytica y el grado de diferenciacin a lo largo de esa lnea
muestran vnculo con la expresin de protenas caractersticas
superficie celular, m uchas de las cuales son receptores, otras
-i\ molculas de adhesin y proteasas, y algunas m s son de
andn desconocida, Estos antgenos de grupos de diferenciacin
-D, del ingls clusters, o f differentiation) se han convertido en re
u s e s diagnsticos esenciales en el m anejo de neoplasias hema lgicas, y algunos tipos de enferm edades m alignas se definen
: >r modelos de expresin de CD caractersticos,
La u h raestru c tu ra celular y la m aquinaria d e la clula malig" - pueden sem ejar un poco las de su clula eje origen. Es notorio
: ,e los datos tpicos de estas neoplasias son un ndice prolifer-itvo increm entado, y detencin de la diferenciacin. El exa
en del ncleo de las clulas en inter fase a veces puede revelar
norm alidades crom osm icas, com o deleciones (monosoma),
CHulss "ifidKfrrsnciad**'
k Ctula
medre
litoide
i,ecmR4s
Ciesifics-
SEgudaa
cinFAS
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ernteas
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W '
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Laucemias
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vB g/ :<o nwcador
Unfotyaato 8
-^,',oi5*a5c
CPUOM
M*abasto
Mesjrrifilos y
oasfltoa
Menccica
gutfe
Morcwtica
crtmmii
f-AekDiCK'UJjtca
goda
inorwcittca
crntcai
Atel
pfCMTBÔCitlCe
Panottsmia
OM3 frffitre
WfvKtspoytica
vtia vfdadera
^ Ctele
CML
//Ift'afibrosis
S (clula maflr# miatokiei
m&tjw
rrrtjMe
l.wjcemla?,
j cp'&M&S
CRJ-Eos
m
Nqrro&lssto CFLME
wL\ Mwjfcwiocl'o
CFti Mofl
CPU- linilfedtowaJo-a <Mcotop-

GMgranutoeKc-monoetto
E'Sftmcito
Eos- eeanfifo
1O
duplicaciones (trisom a) o translocaciones balanceadas. C iertos

tipos de neoplasiashem atolgicas tienden a m o strar anorm alida
des crom osm icas estereotpicas. Dada su nat m aleza clonaL estas
anorm alidades sern evidentes cji todas las clulas malignas. En
algunos casos de translocacin crw nosm ica, se forma u n nuevo
gen de fusin y puede suscitar la produccin de u n a protem a de
fusin que posee funcin anorm al en com paracin con ios p ro
ductos de gen originales (cuadro 5-^1 Esta funcin p o r lo general
involucra prdida del control del ciclo celular, transducein de
seal anorm al, o expresin de gen reprograraada com o resul
tado de u n factor de transcripcin aberrante. En contraste con
los tum ores slidos, m uchas onfennedades m alignas hem atogicas estn enlazadas d e m odo especfico a ciertas translocaciones
crom osm icas; por tanto, los estudios de cariotipo son esencia
les en e diagnstico de enferm edades m alignas hematolgicas.
Por otro lado, los tum ores slidos a m enudo contienen m uch
sim as anorm alidades crom osm icas que n o son especficas para
enirm edad, o incluso reproducibes. O tro s cam bios gent icos
descritos en las enferm edades m alignas hem atofgicas son m u
taciones o deleciones de los genes supresores />53 retinoblastom a
(Rb}> y tu m o r de W ilm s (WTl}> y m utaciones activadoras en el
oncogn N -ras. O tro s cam bios genticos pueden detectarse en
la evolucin clona! de leucem ias conform e la enferm edad p ro
gresa hacia un a form a ms agresiva en la evolucin del paciente.
Este dato apoya m s la teora de que la neoplasia es el resultado
de alteraciones genticas po r pasos que corresponden a la adqui
sicin secuencial d e cam bios fenotpcos adicionales que favo
recen el crecim iento anorm al, la invasin, y la resistencia a las
defensas del husped normales.
Tipos da
ckila madura
en poi(fertn
Neoplasia
Megacartacita*
y paquet?i5
Erroisuceiro
BCjuta
6lUrdete
ycamta
TfOWW"
mesgafartacitica
AS*, Isucvrtt wgcHt&(M>esS4Cta

CWt; teucoma mwKnBrWica
clsofwte
!l'0p4toa__
AtU leucrwIWoe'iiMKHftgutto,
OLL tac^-nta i&tocusti 'Srca
Uasi*ycriKeitepairos C/SO'Sia#
e GttA 5-3 Clastfteacidn d e las leucemias d& acuerdo c o n ni tipo y a lnea celulares, dibujada, con autodmitt. tte<J>andasoma J.Tsytor CE. Ow&e
; -zicgy.. 3fded Pubiicdda fiflnalmem por Appleon &lange. Copyright S >993 por P/icGrew-Hili Conp^njes, rst.j
102
C A PT U L O 5
C U A D R O 5 -8
Neoplasia
Tram locaciwm cromosroteas d naopiastas hem-atoigkas
Nfaepiasla
Trewsloearfft
afm*9Smka
Uofoma folicular
til4;18)
Linfoma de clulas del manta
tW;U
IgH-xM
Gclina
Linfoma folicular
W ;W
igH-&c/-3
Represor de ?atranscripcin
linfoma difuso de t futas grandes
ta-M)
tgH/K/l>c/-6
Represor de la transcripcin
nfoma de Burkitt
ta*,14)
igH-myc
linfoma anapiskro de clulas grandes T/nufas
t(2;55
nm-ALK
Tirosina cinasa
CML
m 22)
ba-ahl
Tirosina cinasa
AMLM3
t05,\7)
PML-fAR
Facto de transcripcin
am
m m
AML1
Factof de transcripcin
Alt de clulas T
t(1;4)
faM-TCR
&m de fusin protmUte

por tr*mttnca&n
fu n t de ia prteta de fusin
Inhibidor de apoptosts
Ct*v*: IgH, aumentado de cadera psssds Oe iwnunogiofciulma; TCfi, re<:e*er de clula T: RAR, receptar de m k o mtinoico.
1. Unfomas
Los linfom as m alignos son un grupo diverso de cnceres deriva
dos del sistema inm uHilario, que se producen por proliferacin
neoclsica de linfocitos B o T. Estos tum ores pueden surgir en
cualquier lugar del organism o, con mayor frecuencia dentro de
ganglios linfticos, pero en ocasiones en otros rganos en los cua
les residen elementos linfoides. Un subtipo de linfom as com pues
to de mezclas de tipos de clulas con caractersticas biolgicas
singulares se llam an linfomas de H odgkin, m ientras que todos
los otros tipos de nfomas se denom inan linfom as no Hodgkin.
Varios factores se relacionan con ia aparicin d e linfom a no
H odgkin. stos incluyen estados de in m u nodecienca congnitos o adquiridos, com o SIDA o inm unosupresn yatrognica em picada en ei trasplante de rganos, La patogenia de algunos tipos
se relaciona con virus. Por ejemplo, la mayor parte de ios casos de
linfoma de B urkitt que ocurren en frica (form a endmica)
m uestra vnculo con virus de Epstein-Barr (EBV, del ingls Eps(etn-Barr virus)* m ientras que slo 30% de los casos de linfoma de
B urkitt que sucede en zonas tem pladas se relaciona con EBV. El
virus h u m an o de a leucem a-nfbm a de clulas T HTLV-I,
del ingls h u m an T-cell ku k cm ia lynrphoma virus 1) tiene un
papel causal en la gnesis de leucemia-linfoma, de clulas T del
adulto, en la cual las clulas m alignas contienen el virus integra
do. El herpesvirus hu m a n o -8 (HHV-fc, del ingls hum an herpesvirus-8) ha m ostrado vnculo con linfom a basado en cavidad
corporal, u n raro linfoma de clulas B que predom ina en pacientes
con SIDA, i a estim ulacin inm um taria crnica tam bin puede
ser u n m ecanism o causal en la aparicin de linfom a. Por ejemplo,
la gastritis crnica consecutiva a infeccin por He'ncoh&cter pyiori
puede d ar lugar a linterna* de tejido linfoide asociado a la mucosa
gstrica (MALT, del ingls mucosa-associated lymphotd tissue).
E la m ayora de ios enferm os que presentan linfom a MALT gs
trico localizado que reciben tratam iento con antibiticos eficaces
contra H. pyiori, puede o cu rrir resolucin del linfom a,
La clasificacin de los Im iom as ha evolucionado a lo largo de
varios decenios. La clasificacin ms reciente fue ideada por un
grupo internacional de especialistas en linfom a, reunido por la
O rganizacin M undial de a Salud (cuadro 5-9). El nuevo esque

m a caracteriza a los linfom as no H odgkin de acuerdo con la clu
la de origen usando u na com binacin de criterios: caracterstica*
clnicas y morfolgicas, estudio citogentico, e inmunorreactividad con anticuerpos roonoclonaies que reconocen antigenoa
d e clulas B y de clulas % asi com o determ inacin genotpica de
reordenam ientos de receptor d e clula B y d e clula T. Casi todo*
ios nfomas no H odgkin se originan en clulas 8, y expresan so
hre su superficie CD20, u n m arcador de clulas B. Su origen mo
nocional puede inferirse por m edio de caracterizacin de la clwnt
especfica de cadena ligera que se expresa: ios linfom as de clulas
B kappa o lam bda se sobclasifican com o expansiones maligna dr
clulas provenientes del centro germ inal, la zona del m anto, o h
zona m arginal de ganglios linfticos normales.
Los reordenam ientos de gen som ticos suceden po r lo general
durante la diferenciacin de clulas B y de clulas T. Los g e n o
que codifican p ara las regiones variable y constante de las cade
as pesada y ligera de inm unoglobulina son discontinuos en el
DNA de lnea germ in al de clula B, pero se com binan m ediante
reordenam iento som tico para p ro d u cir u na molcula de an ti
cuerpo funcional. El gen que codifica p ara receptor de clula T en
anlogo a la molcula de inm unoglobulina por cuanto segmento!
discontinuos de este gen tam bin pasan p o r reordenam iento so
mtico en etapas tem pranas del desarrollo de las clulas T. La hi
br id acin de DNA p o r m edio de anlisis de ekctrotransferencla
S outhern p erm ite ei reconocim iento de u na banda de movilidad
electrofortica que sirve com o u n a huella digital para una pobla
ci monoclonal de clulas d e linfoma.
Casi todos los linfom as no H odgkin m uestran anorm alidades
cario*picas. Las iransiocacioncs m s prevalecientes com prenden
t(8;i4), t(i4tl8) y 1;14) {cuadro 5-8). Cada translocacin incluye
el locus del gen que codifica para cadena pesada de inm unoglobulina en el crom osom a 14q32 con u n oncogn, La identificacin
y clonacin de ios puntos de ro tu ra h an identificado a 8q24 como
c-myc, IB q l com o b ci2 , y U q l3 com o bcl~L La proxim idad de
estos oncogenes al gen que codifica para inm unoglobulina oca
siona disregulacji y aum ento de ia expresin del producto de
oncogn.
C A PT U L O 5
C U A D R O 5 -9
!&$8fkacl*S# dw sopmm irsfîrfts,
d e la O rg m fo a d n M u n d ia l d la S alud
Lioema* t titu la s T
Linfoma* d a cfoiasft
y de ctwlas M
Gptosias, dchias precursoras

i 'fern lnfobistico da ciulas B
Linterna ttnfoWstico de clulas T
Linfomas maduros o p&ifMtcot

leucemia de clulas NKagresiva
nfoma de cfo'as g t* la zona

arginai espMwf
Linfoma/teuccwia de clulas T
de? adulto
.. nfoma de clulas $ de la zona

''.arginai de gafsgiios linfticos
Linfoma de clulas H&/T sxtr aganc|8ofr
, sforna MALT
nfoma de c.iu?as ? tipo eniaropatla
.sjcamia de ck?l&s pitosas
Unfoma de
rs!#nico
, .-<foma orcujgf
Urrfomas te cautas T subesrtneos primarios
_ro.ma de cKas dei manto
Micosis fuitgotde
. nfoma difuso de cluias 8

gandas
nfma snaplslcs de cHilas

frames
.. -sforna medssiiftico de clulas

grandes
Unfoma de clulas T psdfrteo
*/fenftade8ftts
Tttapatoes-
Unfoma de clalas T sngioinmune&istlco
Unf*n* S
Osfco; (inferna de Hodgkin co esclerosis nodular
C.isico: linfoma de Hodgkin rico en inocitos
C&K& linfoma de Modgkfn con celuaridad mixta
: sfexs tnfoma de Modgkn con deplecn de Iinfectos
v : clsico; tinforna de Hodcjkn nodutei abundante en tnfecito*
Los s u b a o s representativos de Sinfona no H odgkin com

prenden ios linfom as indolentes, com o el linfom a folicular, los
romas d e zona m arginal y es linfoma* agresivos, as com o
; ntom a d clulas del m anto, ei linfoma difuso de clulas
grandes y e? infam a de Burkitt.
Los linfomas foliculares son tum ores de bajo grado q u e pueden
ner presentacin insidiosa. La translocacin fI4;18){q32;q2) se
ju en ra en m s de 90% de los linfom as foliculares. I.a muta. 'n da po r refutado sobreexpresin de la proiena bcl-2 por esss clulas. El bci-2 es un oncogn que codifica para una protena
bloquea la apoptosis cuando se sobreexpresa. La ausencia
c translocacin bcl-2, segn se valora m ediante la prueba de
-.iaccin en cadena de poim erasa muy sensible, puede ser un
arcador p ara estado d e rem isin com pleta en individuos cuyos
ornas albergan esta transtacacin. La regresin espontnea
ri tam a o de ios ganglios linfticos es frecuente en sujetos con
.ifomas foliculares. A un as, esta d a s e de linfom a no es curable
103
con quim ioterapia estndar; si bien ei linfoma folicular tiende

a m ostrar u n a evolucin clnica indolente, en 40 a 50% de los
afectados ocurre transform acin haca u n grado m s agresivo
de linfom a hacia los 10 aos.
U n subtipo im portante de linfom as d e la zona m arginal son
los linfom as M ALT, los cuales pueden originarse en el estom a go, ios pulm ones, la piel, glndulas parairoides, tiroides, m am as
y otros sitios extraganglion a res, donde es tpico q ue se alineen
con las clulas epiteliales. Se ha establecido una relacin estrecha
entre linfom as MALT gstricos e infeccin p o r
El linfom a d e clulas del m anto se presenta en el estudio
histolgico com o u n a poblacin m ontona de clalas linfoides
atpicas de ta m a o pequeo a m edio, con u n m odelo nodular
o difuso com puesto d e clulas linfoides pequeas con esbozos
nucleares irregulares. F.l diagnstico de linfom a de clulas del
m anto se basa en criterios morfolgicos, con confirm acin por
m edio de tincin con anticuerpos monoclonales contra d elin a
DI (bcl-L). La translocacin t(l];I4 )q u c se observa en la mayora
de los casos d e linfom a de clulas d d m an to orig in a yuxtaposi
cin de! gen PRAD l en el crom osom a i 1 con el gen que codifica
para cadena pesada de inm unoglobuiina en el crom osom a 14.
Esto causa sohreexpresin del producto de gen PRAD !, la ciclina
D I. Ksta ltim a se une y activa a las i nasas dependientes de cicli
na, que se cree que facilitan la progresin p o r la fase G del ciclo
celular. Esta enferm edad es ms frecuente entre varones de edad
avanzada, v se presenta con adenopatia y hepatoesplenomegaila.
Los linfomas de clulas del m anto son m ucho ms resistentes
a tratam iento con quim ioterapia com binada que los linfom as fo
liculares, y son tam bin incurables.
El linfom a difuso de clulas grandes es el subtipo ms prevss
ledente de linfom a no H odgkin. Una tercera p arte de las p re
sentaciones afecta sitios extragngiionares, en especial cabeza
y cuello, estmago, piel, hueso, testculos y sistem a nervioso. Los
linfom as difusos de clulas R grandes a m enudo albergan m uta
ciones o reordenam ientos del gen BCL6.
La mayor parte de los casos de linfom a de B urkitt m uestra
v nculo con alteraciones del. crom osom a ?q24, lo que suscita sobreexpresin dec-Jvc, unoncogn quecodiica p a ra u n regulador
transcripcionai de la proliferacin, diferenciacin y apoposis ce
lulares. Los adultos que se presentan con cargas tum orales altas y
concentraciones sricas altas delacttfodeshidrogenasa tienen mal
pronstico. Laenferm ed ad con u na carga tum oralgrandepuedereladonarse con un sndrom e hlperm etabllco que se desencadena
por tratam iento a m edida que el tu m o r pasa p o r lisis repentina.
Este sndrom e puede llevar a hiperpotasem ia, hiperfosfatemia,
hiperuricem ia e hipocalcem ia que ponen en peligro la vida.
El linfoma anaplsico de clulas grandes se caracteriza por la
proliferacin de clulas muy tpicas que expresan el antigeno
CD30, Estos tum ores po r lo genera) expresan un fenotipo de clu
las T, y m uestran vnculo con la translocacin crom osm ica t{2;5)
(p23;q35}, k> que produce la protena de fusin nudeofosm inad n asa del nfoma anaptsico (NPM-ALK, de! ingls micteophosmin-anapiastic lymphoma kim s. La. activacin del receptor de
tirosina einasa ALK ocasiona u na seal mitognica no regulada.
O tro tipo de linfom a de clulas T es la leucem ia-linfom a de
clulas T dei adulto, u n a enferm edad agresiva relacionada con
infeccin p o r HTLV-L la cual se caracteriza p o r adenopatia ge
neralizada, hipergam m aglobuU nenrn policlonal, hipercalcemia,
y lesiones seas lricas.
H.pylari.
. -sfamali nfopfjsmacitito
Neoplasia
104
C A P T U L O 5
N eoplw ia
P or ltim o, d H nfom a de H odgkin se distin g u e p o r la p re

sencia de las clulas gigantes de Reed-Srernberg de la lnea de
clulas B, q ue se considera e tip o de clula m aligno en esta neopiasia. La clula de R eed-Stem berg constituye slo i a 10% del
n m e ro total, de clulas en especm enes anatom opatolgiem de
esta enferm edad* y m u estra vinculo co n u n infiltrado de clulas
in flam ato rias no neopl sicas.
2. Leucemias mieigenas aguda y crnica

La leucem ia m ieigena aguda (A M i. de ingls acute tn y d o g c
tam bin designada leucem ia n o linfoctica aguda
(A X L L del ingls acute
). es u n a neopiasia que se d esarrolla con rapidez progresiva derivada de p re
cursores hem atopoycos, o clulas m adre m ieloides, que d an
lugar a g ranulocitos, m onocitos, eritrocitos y plaquetas. C ada
vez hay ms evidencia de que eventos genticos que suceden en
etap as tem p ranas de la m aduracin de clulas m a d re pueden lle
var a leucem ia. En p rim er lugar, hay un tiem po de retraso de 5
a iO aos h asta la aparicin d e leucem ia tra s exposicin a agen
tes causales conocidos com o quim ioterapia, radiacin y ciertos
solventes. 3in seg u n d o lugar, m uchos casos d e leucem ia secun
d a ria evolucionan a p a rtir d e u n a fase preleucm tca prolon
gada que se m anifiesta com o un s n d ro m e m ielo d isp lsico de
hp o p ro d u ccin con m a d u ra d o an o rm al sin conducta m aligna
rea!. Por ltim o, el exam en de clulas p recursoras a una etapa
m s tem p ran a que la clona ex pandida m aligna en u n tipo dado
de leucem ia p uede revelar an orm alidades genticas, corno m onosom a o triso m a d e diferentes crom osom as, bn consonancia
co n el tem a m olecular general de neoplasia, se observan cam bios
genticos adicionales en la clona m aligna en com paracin con la
clula m ad re n o rm a l desde el punto de vista m orfolgico que
a precede y desde el pu n to de vsta del desarrollo.
Las leucem ias m ieloeticas agudas se clasifican con base en la
m orfologa y la tin ci n citoqum iea (cu adro 5-10). Los b asto n e s de
Autrr son p e r p o s de inclusin crtoplsm icos cristalinos, caracte
rsticos de todas las leucem ias mieloides, au nque no se observan
de m anera uniform e en ellas. A diferencia de la* clulas mieloides
m aduras, las clulas leucm icas tienen ncleos in m ad u ro s grandescon cro m atina abierta y nuclolos prom inentes. La aparicin de
los distintos tipos de A M I. refleja el tip o de clula a p artir del cual
se derivan. Las leucem ias M I se originan a p a rtir de precursores
m ieloides tem pranos sin m aduracin aparente hacia algn tipo
de clula m k lo id e te rm in a l Esto queda de m an tiesto p o r la taita de
nousleuketnm),
nonhmphmytic eukemia
C U A D R O S - 1 0 Clasificacin d e as
mletgnma* a g u d a s (AML)
Mt
Misiobia&tos sn diferenciacin
Melotetastos can cierto grado de diferenciacin
Mi
Leucemia protntetodtka aguda
M4
Leucemia miefomonocitica aguda
M5
Leucemia monoctica aguda
M6
Erltroeucemia
M7
Leucemia megacaobtstka
granulos u otros datos q ue caracterizan a las clulas mieloides mU

m aduras. Las leucemias M 3 son u na neopiasia d e promietocitus,
precursoresdeg ran u lo cito s, y lasckilas M 3 m u estran abundante
granulos azurfilos q ue son tpicos de prom ielocitos normales.
Las leucem ias M4 surgen a p a rtir de precursores mieloides qur
pueden diferenciarse hacia granulocitos o m onocitos, mientra*,
que las leucem ias M5 se d eriv an de precursores ya com prom et
dos hacia la lnea de m onocitos. E n consecuencia* las clulas tanto
M4 com o M 5 contienen el ncleo plegado y d citoplasm a d e coloi
gris caractersticos de los m onocitos, m ientras que las clulas M i
tam bin contienen granulos de u n m odelo d e tincin citoqum ici
granulocico. Las leucem ias M 6 y .M7 no pueden identificarse con
facilidad con base en datos morfolgicos, pro la in m u n o tin d o n
para protenas e ritro d ik a s resulta positiva en clulas M6, y la tm
cin para glucoprotenas plaquetarsas es evidente en clulas M7,
A ntes de la intro d u cci n d e tcnicas de gentica m olecular t-r
haban notado deicciones, duplicaciones y translocaciones bu
lanceadas, crom osrm cas, en las clulas leucm icas de algunos,
pacientes. La clonacin de las regiones d o n d e o cu rren transir,
caciones balanceabas ha revelado, en alg u n o s casos, un sitio d r
translocacin p reservado q ue fusiona d e m o d o reproduciblc un
gen con o tro, lo que* d a p o r resultado la produccin de u n a nueva
protena de fusin. Las leucem ias M 3 m u e stran u na frecuencia
m uy alta de la tran slo caci n t(i5;17) que yu x tap o n e el gen l*M I
con el gen
qcodifica p ara u n recep to r d e hormn.
esteroidecido retinoico, y PM L co d ficap ara un factor de trans
cn p c i n cuyosgenes blanco se desconocen. La p rotena de fusin
p asee actividad biolgica n u ev a q u e tai. v e z origina prolifer
cin increm entad a y u n bloqueo de la diferenciacin. Es inirrr
sanie que el cido retinoico puede inducir una rem isin temporal
de la leucem ia M3> lo que apoya la im p o rtan cia de la proteua
de fusin f.4It-PML. Jt m onosom ia de crom osom a 7 puede
observarse en leucem ias q u e surgen a p a rtir del sn d ro m e prr
leucm ico de mteiodispasia o en las leucem ias d e novo, y en a ni
bos casos este d ato se relaciona con el p eo r pro n stico clnico.
Esta m onosom ia, as co m o o tro s cam bios citogentcos seriados,
tam bin pueden o bservarse despus de u n a recad a de leucemia
tra tad a, u n a situacin q ue se caracteriza p o r u na evolucin m
agresiva y u n a resistencia a la terapia.
C om o neoplasmas hem atopoyticas, las leucemias agudftt
afectan la m dula sea, y p o r lo general m anifiestan clulas leuc
m icas circulantes (blastos) anorm ales. A veces, infiltrados leucm i
eos extra m edulares conocidos com o dorom&s pueden observarse
en otros rganos y en superficies m ucosas. U n aum ento notorio
del n m ero de blastos circu lan tes en ocasiones puede causa i
obstruccin vascular aco m p a ad a d e h em o rrag ia e in fa rto en
los lechos vasculares cerebral y pulm onar. Esta leu co stass su.sei
ta sntom as com o apopleja, oclusin de vena retin ian a e infarto
p ulm onar. En la m ayora de los casos de AML y o tras leucem ias
los recuentos de g ranulocitos, eritrocitos y plaquetas m aduros
en san g re perifrica estn dism in u id o s. Es probable que esto se
deba a que la m dula sea est atestada de clulas biasfco, as com o
a la elaboracin d e su stan cias in h ibidoras p o r las clulas leuc
m icas o alteracin del m icro am biente de! esro m a de la m dula
sea y del m edio de c ito d n a necesarios p a ra a hem atopoyesis
norm al. La susceptibilidad a infecciones p o r n m ero y funcin
d ep rim id o s de g ranulocitos y san g rad o an o rm al com o resulta
do de recuentos p laq u etario s bajos, son problem as frecuentes
que se presentan al p rin cip io en sujetos con leucem ia.
RAR a. RAR-
CAPTULO 5
chrok
La leucemia mielgena crnica (CML, del ingls

m yehnous ku kem ia ) es una leucemia indolente que se manifiesta por
nm ero incrementado de granuiocitos inm aduros en ia mdu_ sea y en ia circulacin perifrica. U no de los datos tpicos de la
ML es ei crom osom a B ladeliia, una caracterstica cUogentica
; ie se debe a transJocacin balanceada de b s crom osom as 9 y 22,
a u e produce un gen de fusin.. Ihr-ab, ei cual codifica para una
. rtasa que fosfcrila varias protenas clave involucradas er el ere
m iento y la apoptosis celulares. Kl gen de fusin puede recrear
n sndrom e parecido a CM L cuando se introduce en ratones. AI
/.al b CM L se transform a en leucemia aguda {crisis blstica), la
; J.ai se acom paa de cambien citogent icos adicionales y una evo-coi clnica sim ilar a la de la leucemia aguda. Huevas clases de
' medicamentos que bloquean ia cinasa bcr-abl al com petir con el
de unin a ATP, inducen rem isiones en la mayora de los in'iduos que se encuentran en tases crnicas de CML. Adems, la
-?>:Cenca a estos inhibidores de bcr-abl puede com prender am
cacin dei punto de rotura de bcr-abl, as com o el desarrollo
expansin clona}} de mutaciones en ia bolsa de unin a ATP de
. r-abl, que ya no perm ite la unin de inhibidores.
EFECTOS SiSTMICOS PE LA NEOPLASIA

luchos efectos de ksenferm edades m alignas estn m ediados no
, r las clulas tum oraies m ism as, sino por efectos directos e in
Erectos (cuadros 5-1I y 5-12). Los efectos directos (cuadro 5-11)
ncktyen com presin o invasin de estructuras vitales, com o va - sanguneos y linfticos, nervios, m dula espinal o cerebro,
'.aeso, vas respiratorias, tubo digestivo y tracto urinario. stos
ueden ocasionar u n m odelo de dolor tpico, as com o disfuactn
:e) rgano afectado y obstruccin de un conducto, fin ocasiones,
respuesta inflam atoria o desmoplsica del husped, ms que
si tum or en s, puede trad u cirseen el m ism o efecto.
Los efectos indirectos (cuadro 5*12) son heterogneos y se
-nnenden poco. D e igual m anera, el inicio y la evolucin clnica
* im predecibles. C uan d o afectan blancos distantes no afectaJos p o r tum or, se llam an en conjunto sn d ro m e s paraneoplsicm . A lgunos d e estos efectos son sndrom es estereotpicos que
>e producen p o r la elaboracin de horm onas pep td k as o citocias que tienen actividad biolgica especfica (cuadro 5-12). Los
; pidos secretados por u n a neoplasia dada pueden reflejar ei
te-do de origen, o ser el resultado de activacin de genes laten :e que en circunstancias norm ales no se expresan. Los ejem
plos frecuentes de fenmenos paraueopiscos son ei sndrom e
,e secrecin inadecuada de horm ona anidiurtica (SADH, de
.ngls syndr&me f hm ppntpriate antirfw retk hutm one), que se
>bserva ms a m enudo en el cncer pulm onar de clulas peque
as. El resultado de la produccin cc tpica de A OH es la reten
cin de agua libre e hiponatrem ia, que puedes suscitar alteracin
del sensorio, com a y m uerte. O tro pptido secretado en casos de
cncer pu lm o n ar de clulas pequeas es la ACTH, ei cual pue
de llevar a sndrom e de C ushing con adrem scorieosteroides ex
cesivos, fragilidad d e ia piel, redistribucin central de ia grasa
corporal, m iopatia prxima}, y otros datos, La bipercatcem ia
puede observarse en muchos tipos de enferm edades m alignas,
v sus diversas causas son secrecin de u n pptido parecido a
h orm ona paraf iroidea com o resultado de activacin dei gen que
vodifica para protena relacionada con horm ona paratiroidea
CU A D R O 5* 11
Neoplasia
105
Efectos sistm kos directos d e n eo pfosas
Ef*o
Statfrom* dinko
Compresin de vasos
Edema, sndrome de Savena cava

superior
invasin y erosin de vasos
Sangrado
invasin linftica
Unfedema
Invasin de nervios
Dolor, entumecimiento, disestesia
Metstasis cerebrales
O^bidad. entumecimiento, cefalalgia,
anormalidades de la coordinacin y de
la marcha, cambios visuates
Compresin de te mdula
espinal
Dolor, parlisis, incontinencia
Invasin y destruccin seas
Ooor. fractura
Obstruccin y perforacin
intestinales
Nuseas, vmitos, dolor. leo
Obstruccin de ias vias

respiratorias
Disnea, neumona, pfdida del volu

men pulmonar
Obstruccin ureter!
insuficiencia renal, infeccin urinaria
Invasin y metstasis
hepticas
Insuficiencia heptica
Metstasis pulmonares y
pleurales
Disnea, dolor torcico
infiltracin de la mdula
sea
PanciKjpeniat infeccin, sangrado
(PTHrP, del ingls prathyroid hormvne-reated proem), asi

com o la elaboracin de a to c in a s de accin iocai que aum entan
la captacin sea en reas de infiltracin tu m o ral de hueso.
En algunas enferm edades m alignas, com o el carcinoide,
varios pptidos activos pueden ac tu ar de m o d o conjunto para
producir una serie de sntom as V efectos tisuiares. Las citocinas-,
com o las m ferleucinas y ei factor de necrosis tu m o ral, pueden
ser la causa de fiebres y p rdida de peso relacionados con tumor.
A lgunos sndrom es paraneopiisicos m uestran v inculo con la
form acin de autoanticuerpos com o resultado de u na respues
ta in m u n ita ria a antigenos relacionados con tum or, o una p ro
duccin inapropiada de anticuerpos, com o pu ed e observarse en
neoplastas Hnfoides. Por ltim o, los productos cido nucleico,
cUoplsmicos y de m em brana de la desintegracin celular pue
den causar m orm aiidades c}e electrlitos y o tra s anorm alidades
mtahlicsas, as com o trasto rn o s coaguloptieos que suscitan
coagulacin o sangrado.
PUNTO DE CONTROL
Cules son os datos carsaerfstioos de las enfermedades
malignas hematogfcas?
Cules so o algunas caractersticas d e Sos fmfomas de bajo
grado?
Cules son algunas caractersticas de los linfomas de alto
grado?
106
C A P T U L O 5
C U A D R O 5 -12
Neoplasia
Efectos sistmico* indirectos de neeplasia$
Tipo d e ta m o r
Causa riel efecto indirecto
Sndrom e mitoteo
Bfectoi e seen?<4n d e horm ona o p p tkio
Pulmonar
ACTH
S'ndtome de Cushing
Pulmonar, mamario, renai otros
PTH o proteina reacionada con PTH
Hipercateemia
Pulmonar
ADR ANP
SIADH, hiponatremia
Clulas germinales* trofoblsico,

hepatoblastoma
Gonadotraprw {F5N. IH, JhCG)
Ginecomastia, pubertad precoz
Pulmonar, gstrico
Horrnoiw decrecimiento
Acromegalia
Cardnoide, neuroendocrino
Diversos pptidos vasoactvos
Rubor, sibBancias, diarrea
Sarcoma, mesoteiioma, losutne-mi
insulto, factor de crecimiento parecido a

insulina
Hipogucemia
Gastrointestinal
Desconocida
Acofitosi rngncam (Hipergueratosls e hiperpigmentaciOn en pliegues cutneos)
Gastrointestinal linfoma
Desconocida
Oneratosi* d e Leser-Trlst (seborrelcas grandes)
Linfoma, hepatoma, metenoma
Depsitos, de melanina
Melanosis (oscurecimiento de la piel)
nfoma
Autanticuerpos contra protenas
Ampollas cutneas
Sfettos utWM
5ubepJdrmic85
Leucemia mieioide
infiltrado?, cutneos neutrofllicos
Pulmonar, prosttico, colorrectat, ov rico,

cervical, oros
Desconocida
Pulmonar, testkular, enfermedad de Hodgkin
Desconocida
Encefalitis limbica
Pulmonar
Desconocida
Demencia
Pulmonar, otros
Desconocida
Esclerosis latera! amiotrOfica
Pulmonar, otros
Desconocida
Neuropata sensitiva o semitSvomotora

perifrica
Linfoma
Desconocida, autoanticuerpos?
Radicutopatia scendente (sindrome de

GuHan-Barr
Pulmonar, gastrointestinal
Autoanticuerpos contra canales de Ca2t

actlvides por voltaje
Sndrome de Eaton-lambert (parecido a

miastenia)
Sndrome de Sweet
Efectos neurolgica*
Degeneracin cerebelos* subaguda
fe tid i h&matolgteQs y coagufaptlcot

Varios
Desconocida
Anemia
Adenocardnomas (en particular gstrico)
Desconocida
Anemia hemotica mkroangioptica
Varios
Interleucna-l, -3 y factores de crecimiento
Granuloctosis
hematopcyticos
Oe Hodgkin, otros
Factores de crecimiento bematopoy&lcos
Eosinofilia
eosinoKScos
Varios
Desconocida
Trombocltosis
Afctenocarcinomas {en especial pancretico),

otros
Desconocida, fosfolipidos de membrana celula

res expuMtos
Trombosi 5
Atienocarciftoma (en particular prest tico)
Uracn>&&, otros m ediadoresde la fibrincHisis
Coagulacin Intravascular di&emlnada
(Connr/a,
C A PTU LO 5
C U A D R O 5-1 %
Neoplasia
10"
I?ecis slstmlcosindirectosd neaplasias (Continuacin)
Tipo ds tumor
Crs l fea* indirecto
diversos
tnierteudnH'f, factor de necrosis tumoral
SifPOfte riinko
iKtOS melubiicfs
Caquexia, anorexw
_ofoma, oos
Interieutfnas-I, -6
Fiebre
eoplasias heFnatigfcas
HipermetakKJismo/'pfodyctosde desinteftactn
celular
Mperuriceroia, hipftrpfltassma, hiperfosfatemia
Jsforna, otros
Hrpoxia tumoral
Aotdosis lctica
: .ve: ACTH, tw>rmoa adrenocorticQtrolC; ADH hotmonB smkfturici targtnlnavasopfesina); AWP, proteina Mtriurtica auricular. FSH, hojtnona stwutente del folculo;
'o, gonadotroplns winica humana; IH. hormona luteirvza?: PTR hormona paroidea; SiADH. sndrome de secrecin inapropiada de hormona antduretica.
ESTUDIOS D E CA SO
e o n g K w ok, M D y E v a M . A a g a a rd , M D
eanse tas respuestas en el cap. 25, pg. 678.)
( C A S O
1 6
Un varn d e 54 aos se presenta en la diniea con varias semanas

de rubor facial y diarrea. Los sntomas empezaron de manera intermitente, pero se estn haciendo ms constantes. Una recoleccin
de orina de 24 h revela cifras altas de cido 5-hidroxilndolactico
5-HfAA, de! ingls 5-hydm xyimjcieamk acid), un mecftbofito de la
seratonlna. Una CT del abdom en muestra una masa m e entrica
de 2 cm en el Ileon, y quizs tumores metastsicos ene! hgado.
C A S 0
Este sujeto tiene sndrome carcnoide maligno. A partir

de qu tipo d e tejido surgen ios tumores cardnoides, y de
qu m odo esto explica ei sitio del organismo donde apa
recen por vez primera?
Qu explica e vnculo frecuente entre sntomas sistmicos, el denom inado sndrome carcmoide, y tumores can
cnoide$?
Por qu la recoleccin de orina de 24 h para 5-HIAA es til
e n el diagnstico de sndrome tarcinoide?
1 7
Un varn de 54 aos acude a la clnica para un examen mdico

sistmico. Se encuentra bien y no tiene molestias fsicas. En ei In
terrogatorio slo destaca Que su padre tuvo cncer de colon a los
55 aos, El examen fsico resulta normal. Se com enta la prctica de
pruebas para detectar cncer, y se enva ai paciente a su hogar con
ios artculos paca prueba de sangre oculta en heces, y programado
oara una colonoscopla. La prueba de sangre oculta en heces resul
ta positiva, la cofcmoscopia revela un adenoma velloso, as como
un carcinoma de 2 cm.
De qu manera se cree que las dos lesiones adenoma y

carcinoma estn relacionadas?
Cules son las dos lineas principales de evidencia a favor
de ese modelo?
Describa las alteraciones genticas e n a progresin por
pasos del cncer d e colon , y ios cambios fenotpicos vincu
lados con estas alteraciones.
Cul es la explicacin de la sangre oculta en as heces de
pacientes con cncer coiorrectai temprano?
108
C A P T U L O S
N eoplasa
Una mujer d e 40 aos se presenta para ia evaluacin de una masa

en la mama izquierda. Tiene antecedentes familiares muy positi
vos; su m adre y una herm ana mayor han tenido cncer mamario.
En el examen fsico destaca una masa de 2 cm en la mama izquier
da. Una biopsia muestra carcinoma ductai invasor. E tum or es po
sitivo para receptores d e estrgenos y HER2.
Un varn d e 25 aos acude debido a agrandam iento testicula. E)

examen revela un ndulo duro de 2 cm de dim etro en el testculo
izquierdo. La crquiectom ia es diagnstica d e cncer testcular.
Un adolescente d e 16 aos, de apariencia sana, se presenta con d o

lor e hinchazn en una rodilla, de dos meses d e evolucin. Piensa
q u e su hinchazn em pez despus d e un fuego de ftbol soccer,
pero n<f ha observado ninguna mejora. El examen fsico muestra
notoria hinchazn de la rodilla y de la parte distal del muslo, Las
radiografas revelan una parte de la masa calcificada, de 3 cm, en
la parte distal del fmur, justo por arriba de la articulacin d e la
rodilla. Una biopsia revela un osteosarcom a.
Una mujer de 28 aos acude con su mdico d e atencin primaria

con molestias d e fatiga, fiebres intermitentes, y prdida d e 2.270
kg {5 libras) d e peso en el transcurso de un periodo de seis sem a
nas. En su historial mdico destaca un trasplante renal a los 5 aos
de edad realizado por enferm edad renal terminal resultado de
glomerulonefritis posestreptoccica. El exam en fsico revela dos
ganglios linfticos agrandados, enm araados, no hipersenslbles,
en la cadena cervical anterior izquierda; un ganglio linftico de 1.5
cm rme y no hipersensibfe en la ingle derecha, y agrandam iento
de! hgado. La biopsia de los ganglios linfticos en la regln cervi
cal revela linfoma folicular d e clulas hendidas.
Qu factores genticos pueden haber estado involucrados

en el riesgo d e esta paciente d e presentar cncer mamario?
Cules son los d o s subtipos principales d e cncer m a
mario?
e qu m odo se em plea ei conocimiento d e los recepto
res del tumor en e tratam iento del cncer mamario?
Describa a distincin entre cncer mamario invasor y ca
dn o m a n situ.
A partir d e cules elem entos d e los testculos por lo gene

ral surge el cncer testcular? Cul es el desarrollo normal
d e estas clulas?
Adems de los testculos, en qu o tro sitio podra surgir
cncer testcular? Cul es a explicacin d e esta distri
bucin?
Que marcadores sricos podran vigilarse para evaluar la
progresin de la enferm edad y !a respuesta a la terapia?
A partir de cules tejidos surgen los sarcomas?

Por qu muchos sarcomas son ms frecuentes en nios,
adolescentes y adultos jvenes?
Qu explican las calcificaciones que pueden observai se
en los ostsosarcomas?
Una teora declara que la estimulacin o la modulacin in

munitaria crnica pu ed e ser un paso tem prano en la llnfo
magnesis. Qu observaciones apoyan esta opinin?
Cmo se clasificara su linfoma? Cules son algunas ca
ractersticas de este grado d e linfoma?
A partir d e cul linea celular se originan los linfoma
foliculares? Cules son algunas de las m utaciones geneticas que se observan a m enudo en este tipo d e linfoma?
De qu manera u na d e estas mutaciones podra contri
buir a ia formacin d e linfoma?
Cul es el mecanism o fisiopatogico q u e ocasiona la fie
bre y la prdida de peso de esta paciente?
C A P T U L O S
C A S O
109
2 2
- -a mujer de 22 artos se presenta con fatiga, sangrado por las

sacias, y sangrado menstrua* abundante, de dos semanas de
- elucin. B exam en fsico revea una mujer plida con agranda
ento del bazo y petequias en las piernas. Una biometria hem* :s com pieta m uestra leucocitosis notoria {recuento leucodtico
578QOO) con anemia grave {hemoglobina de 7,8) y trom bocltor.*ma (recuento plaquetario d e 25 000), Las clulas blasto (clulas
jcm icas anorm ales inmaduras; com prenden 30% del recuen . eucoctico total- Una biopsia de mdula sea resulta positiva
:-sra AML del tipo MI,
C A S O
N eoplasia
Cmo se clasifican las leucemias en general, y d e m odo

ms especifico, cm o se clasifican las AML?
Qu explica los sntom as y signos de la paciente? Cules
otros sntom as o signos im portantes p u ed en estar p re
sentes?
Cules tipos de anormalidades genticas se traducen en
la aparicin d e leucemias? Cmo pu ed e usarse este cono
cimiento para tratar algunas leucemias?
2 3
. n varn de 60 anos es llevado a te sala d e urgencias en ambulana Tena b uena salud hasta el da anterior, cuando su esposa not
ei paciente pareca estar un poco desorientado. sta maana
a mujer no logr despertarlo y llam una ambulancia. En el histo: mdico destaca un antecedente d e tabaquism o de 40 cajetillas
- 3*0 . En el examen se nota capacidad d e respuesta a estmulos
sosorosos, pero el paciente es incapaz d e hablar o d e obedecer
: sen es. Los datos im portantes en la qumica sangunea son biporemia grave (sodio srico de T20 meq/LJ. La radiografa de trax
uestra un nduk) d e 2 cm en el cam po pulm onar derecho, sospe- oso de cncer pulmonar. La biopsia confirma el diagnstico de
cncer pum onar de clulas pequeas.
REFERENCIAS
Qu es un sntom a paraneopisko? Oe qu manera ejer

ce sus efectos?
Cul es el mecanismo probable d e ia hiponatremia de
este paciente?
Qu otros sndromes paraheopfsicos pueden observar
se en el cncer pulmonar?
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C A P T U L O
Ben Davoren, MD, PhD y Sunny Wang, MI)
t ESTRU CTU RA Y FU N CI N N O RM A LES

va de desarrollo particular, p ero lo que si est claro es que p ar
ticipan m uchos pptidos diferentes, llam ados cito c in a s (cuadro
6-1; vase tam bin e capitulo 3). Q u iz debido a que los leucoci
tos m aduros tienen u n a vida m edia m ucho m s breve en la circu
lacin, k>s precursores d e leucocitos p o r lo general superan en
nm ero a ios de eritrocitos, p o r una p roporcin de 3:1 en la m
d u la sea.
La principal horm o n a que estim ula la produccin de e ritro c i
tos ieritropoyesis) es la eritro p o y etm a. liste p ptido se sintetiza
en los riones, y regula la produccin d e eritrocitos m ediante
u n sistema de retroal i m entacin. C u a n d o las concentraciones
sanguneas de hem oglobina dism inuyen (anem ia), hay decrc
m ento del aporte d e oxgeno hacia los riones, y sin tetizan ms
eritropoyetina, lo que hace que la m dula sea produzca ms eri
trocitos. C uando las cifras de hem oglobina aum en tan , los ri o
nes producen m enos eritropoyetina, y la m dula sea, m enos
eritrocitos.
Respecto a los leucocitos, la situacin es ms compleja. Las c
CEMENTOS FORMES DE LA SANGRE
lulas ms com unes son los gram ilocitos. as denom inados porque
su citoplasm a est lleno de granulos. De stos, ios neutrfilos son
las clulas que m s prevalecen y de mayor im po rtan cia en la pro
Anatoma
duccin de inflamacin. La produccin de granulocitos (nclopoyesis) puede estar afectada p o r m uchas ato cin as en diferentes
4 Mdula sea y hematopoyesis
etapas del desarrollo. En la figura 6-1 se m uestra que la intedeucuando lo elemento* form es m aduros de a sangre son muy
cin a'3 (IL'J, d el ingls mterlettkm~3)i el factor estim ulante de
.rentes u n o de o tro en cuanto a estru c tu ra y funcin, todas
colonias de granulocitos (G-CSF, del ingls granulocyte colonyi ' clulas se d esarrollan a p artir de u n a poblacin d e clulas
stimulatmg factor) y el tacto r estim ulante de colonias de granuenitoras com unes, o c lu las madi-e, las cuales residen en la
kcitos-macrfagos (G M -CSF/del ingls granuiocyte macrophage
r.;*ia s ta . El proceso de desarrollo se d enom ina h em atopocolony stimulatingfactor) son los ms im portantes. Las tres pro
v
representa u n a en o rm e tarea m etabolica para el organis- tenas se kan purificado, secuenciado y clonado. Las dos ultimas
C ada da se producen m s de 100 m il m illones d e clulas,
protenas se usan con fines teraputicos. A diferencia del G-CSF.
hace de la m dula sea u n o de los rganos m s activos en el
el GM-CSF tam bin estim ula la m aduracin de u n a lnea de leu
-srpo. En adultos, casi toda la m dula sea activa se encuentra
cocitos diferente, la ln ea de m o n o d to s-m acr fag o s. Estas clulas
' . i i vrtebras, e esternn y las costillas. En nios, la mdula
tam bin form an parte del sistem a inm unitario (p. ef. fagocitosis
ci ms activa en los huesos largos.
de bacterias extraas), y pueden residir en la piel y o tro s tejidos,
La figura 6-1 m uestra el proceso de diferenciacin desde cno slo en la sangre. Su funcin, junto con la de las poblaciones de
.... m adre hasta eritrocito, gianulocito, liofocito, m onocito o
imfhcios B y T, se com enta con mayor detalle en el captulo 3.
Las p la q u etas no son clulas sino fragm entos d e clulas m ul
-..ueta m aduros. N o est del todo claro cules son los eventos
' r ranos que conducen a las clulas m adre en divisin por una
l micleadas de m ayor ta m a o que se orig in an en la m edula sea,
- sangre es u n lquido en extrem o com plejo, com puesto la n

ce elementos torm os (eritrocitos, leucocitos, plaquetas) com o
.
asma. Los e ritro c ito s son los elem entos form es m s abun..r.sfs; tra n sp o rtan oxgeno hacia las clulas del organism o p o r
r iio de su principal com ponente, la ftem ogtobtna. El nm ero
: ucooHos p o r lo general es de alrededor de 1/700 e! de erstro- y los leucocitos funcionan com o m ediadores de respuestas
.unitarias a la infeccin u otros estm ulos de in llam ad n . Las
uetas son ios elem entos form es que p articip an en la coagula
El plasm a est com puesto en su m ayor p arte por agua, elec. ::os y protenas plasm ticas, ios cuales son muy complejos.
- protenas plasm ticas m s im portantes en la coagulacin de
-rigre son Sos factores de la coagulacin. D ado que la sangre
: Jila en to d o el cuerpo, las alteraciones de la fisiologa norm al
- - sangre sea de ios elem entos form es o las protenas pas
;as-~ pueden tener am plias repercusiones adversas,
111
112
C A P T U L O 6
Trastornos de ia sangre
Ciuia madre
no comprometida
multpotartt*
Macrfago
tisuar
Clulas
poiimorfonuclearas
FIGURA 6*1 Hematopoyesis: desarrollo d e los elem en to s form es d e la sangre a partir d e clalas m adre d e la m dula sea. Las clulas q u e e stn por
d eb ajo de la i/nea horizontal se encuentra en la sangre periferica normal. Se m uestran las principales citodnas q u e estimulan c ada lnea celular parj
q u e se diference. {EPO, eritropoyetina; TPO, trom bopoyetina; CSF, factor estim ulante d e colonias G, granulodto; M. macrfago; IL, interleudna; SCF,
factor de Clulas m adre.) Vanse los detalles en el cuadro 6-1. (?dib*tjada, cor autorizacin, te Gaaong Wf. evew ofMedicai Physiology,
ed. McGraw-HlH, 200S.)
2'Jnd
llam adas m egacariocios. Las plaquetas son Cruciales p era la

coagulacin norm al d e ia sangre. La produccin d e plaquetas
tam bin es estim ulada por m ltiples ato c in a s , pero depende so
bre todo de ia accin de la IL- 3. IL-6 e L-11, y d e la trom bopoye
tina. Es u n p ptido que se produce en el hgado, los riones, ei
m sculo esqueltico y el estrom a de la m dula sea. U n m odelo
de tro m b o p o y csis propone que la trom bopoyetina se sintetiza
a u n ritm o constante. Sin em bargo, la cantidad d e esta h o rm o
na libre para in teractu ar co n precursores de plaquetas aum en
ta y dism inuye, tai vez com o resultado de m etabolism o por las
plaquetas existentes en la sangre. En consecuencia, un recuento
bajo de plaquetas estim ula ia trom bopoyests. U n segundo m ode

io sugiere que las concentraciones bajas de plaquetas pueden in
ducir produccin au m en tad a de trom bopoyetina en clulas del
estrom a de la m dula sea, por m edio de diversas citocinas, entre
ellas el factor de crecim iento derivado de las plaquetas (PDGF,
del ingls p la t e d eriv a i gr wth factor} y el factor de crecim ien
to de fibroblastos (3FGF, del ingls fibr b l stg ro w tk factor). Estos
dos m odelos no son necesariam ente excluyentes.
Por toda su com plejidad y actividad m etabolica, hay u na ini
p o rta n te regulacin de 1.a m dula sea m ediante la interaccin de
diversas citocinas. En circu n stan cias norm ales, slo los ciernen
C A F T tO 6
CUADRO 6-1
Cedrinas que regulan ia hematopoyesis
Citocma
sf&ftuiadfts
fu fe dfcsdft*
Eritrocito
Mtiitptes tipos d e clulas
Ctom&xito
&igaarodto
Genocito
Eritrocito
linfocitos T
Gfftnoiodto
Megacariocko
Monocto
Trastornos & la sangre
113
ios ms m aduros en cada lnea celular se liberan lia d a la circu

lacin general, &> que dem uestr esle control ex trem o sobre ei
desarrollo. Los com plejos m ecanism os de retroa mentacin
negativa deben funcionar p ara m antener cantidades circulantes
de cada elem ento form e a las cifras constantes a las cuales se
encuentran.
El exam en apropiado del desarrollo d la s clulas sanguneas
se realiza m ejor al m icroscopio, en u n fro ts de sa n g re delga
d o {ig. 6-2). El equipo tcnico m oderno que puede clasificar de
m odo ptico las clulas por tam a o y diversos p arm etro s de re
flejo ptico proporciona inform acin im portante, d e m anera e s
pecfica en cuanto a s los nm eros de clulas estn fuera de ios
lm ites norm ales (cuadro 6-2). Sin embargo., el exam en del rotis
sanguneo al microscopio, p o r lo general con tincin de W right,
da inform acin adiciona! una vez q ue se detecta u n a anorm a
lidad, y siem pre debe llevarse a cabo cu ando los datos clnicos
hacen sospechar u n trasto rn o de la sangre.
S.-4
Sssto
SLiS
Bosinfrio
Linfocite T
4.-6
Eritrocito
Clwia endoteates
Fisiologa
Gs&nutedtQ
Fibroblastos
A. Eritrocitos
Msgacaocit
Macrfegos
Los eritrocitos m aduros son clulas discoideas, bicncavas, lle

nas d e hemoglobina que funcionan co m o el com ponente trans
portador de oxgeno de la sangre. En contraste co n casi todas las
UnfocHosT
Monocsto
1-11
Efltrocito
Fibroblastos
C?anuodto
Osteofotestos
M9 *carioclt
S'fopoyetina
kntrodto
.. ,
Rin
Clulas de Kupfer
del hgado
Kf
Eritrocito
Mltiples tipos d e clulas
y - '; :
Granuksdto
Magacariadto
Monocito
3 C5f
ornuocko
Clulas endote lisies

Fibroblastos
M onodias
t-V.-CSF
gritrotfto
Clulas endotefates
GanuHxto
fibroblastos
Mfgacariocito
'
Morjfldtas
UnfottesT
W-CSF
Menocito
ndoteiiaies
Fibroblastos
Monocftes
^fombopoyetna
Mtgacarkscito
Hgado, rin
L, Intedeudn; CSf. factor estiRant* de colonias: <, irranulocto; t, macf. : SCK facsof de clulas madre.
f\A M A 6 - J Frotis delgado norma! d e sangre, observado a baj

po ttn cla {40xj con Tincin d e Wrigftt, Predominan ios eritrocitos, y se
observa que son discos dHgados con p alid er central vase el texto).
U s plaquetas son ios cuerpos oscuros, pequeos, y numerosos. Las
clulas de mayor tam ao con ncleo lobulado son neutrftios maduros.
En este frotis no se observan linfocitos ni monocitos.
1 4
C A P T U L O 6
C U A D R O 6 ~ 2 Valores marniate* o b te n id o s en recu e n to

san g u n eo au tom atizado, mritos form es d e la sangre
B v m m ta
&ltG v w n
AcluSwmi#r
Hemcglobfcw
>4 a T3 g/dl
12 a 6 g/dl
Hematcrito {porcentaje de
sangre que es entradlos)
42 a 50%
37 a 47%
Recuento eritrodtico
4.6 s 6 '< lO'Vui
4.2a5.4x>0*/tfl
Voturnen -corpuscular
medio WtCVJ
8D a tOO fl
80 a 100 8
fteaw nto ieocoetfco

ttota)
4000 a 11 OOO/î
4 o o e * ti oowiii
Neutrfilos
2 500 a 7 SOOîi
2 500 i 7 500/ul
Linfocito.
1 500 3 500/^1
1 500 a i 500/ttf
Monocitos
200 a 80Q/jj
2?>0a800/jii
Cosinfiios
$0 a 600/ul
60 a 60o/pt
tasfitos
< SOO/îl
< too/ni
PSacjuetas
*50000 a
aooooo/ni
750000 a
400000^1
o tras clulas, las clalas m aduras carecen de ncleo; ei ncleo

m expulsa du rante la fase final del desarrollo de los eritrocitos.
La presencia de eritrocitos con ncleo en el frotis de sangre p e
rifrica sugiere u n estado m orboso subyacente. Los eritrocitos
norm ales m iden alrededor de 8 jm de d i m etro , u n tam ao que
es m ayor que los capilares de calibre m s pequeo. Con todo, su
form a bicncava es confiere suficiente flexibilidad com o p an i
desliz&rsf a travs de capilares de pequeo calibre y sum inistra?
oxgeno a los tejidos. Una vez fuera de la m dula sea, los e ritro
citos individuales funcionan du ran te alrededor de 120 das antes
de q u e ei bazo los retire de la circulacin.
En u n frotis sanguineo tpico {coloreado con tin ci n de
W righ), los eritrocitos dom inan el cam po microscpico, y su
form a de disco bicncavo sem eja la de u n a rosquilla. Hay un
borde externo m s grueso que tiene aspecto rojo debido a la h e
m oglobina presente, y u n rea de palidez central donde el disco
es m s delgado. Los eritrocitos jvenes (reticulocitos) parecen
m s azules (basoflicos) porque a n contienen algunos ribosom as y m ito condras du ran te algunos das despus de la ex tru
sin del ncleo.
La hem oglobina es k sustancia ms im portante efi los e ritro
citos. Esta p roteina en realidad es u n tetrm ero, com puesto de
dos su bunidades de proteina a y dos subunidades de protena $
(en ia hem oglobina de adulto normal denom inada hem oglobina
A). C ada su b undad a o p contiene la porcin real d e un k m a
oxgeno dei com plejo, el hem. El hem es un com puesto cuyo to
m o de im po rtancia fundam ental es ei hierro; es est tom o el que
en realidad se u n e al oxigeno en Jos pulm ones y luego lo libera en
los tejidos del organism o. U na concentracin baja de hem oglo
bina en la sangre, por diversas causas (vase m s adelante), es la
an em ia, el tra sto rn o sanguneo general ms frecuente.
8. Granulocitos: neutrfilos,
eosmfMos y basfilos
Los granulocitos son los leucocitos m s com unes; de stos, los
neutrfilos son los m s abundantes, seguidos p o r los eosinilos y basftios {cuadro 6-2). D esde e p u n to d e vista del desarro
llo, los tres tipos son sim ilares: conform e m ad u ran , su ncleo se
to rn a ms contorneado y m ultlobulado, y cada u n o desarrolla
u n citoplasm a lleno de granulos: estos grnulos contienen diver
sas enzim as, prostaglandinas, v m ediadores de la inflamacin;
los factores especficos dependen d d tip o de clula. Las clula*,
progeniioras tem pranas para cada tip o de g ra n u la d lo (blastos")
son indistinguibles en el esam en de la m dula sea al m icrosco
pio, pero bajo !a influencia de diferentes citocinas, se convierten
en tipos de clula separados en el aspecto morfolgico.
Los basftlos contienen granulos d e color azul o prpura
m uy o scu ras cu an d o se colorean con tincin de iem sa o de
W right, Los grnulos de los bas filos son gran d es y po r lo gene
ral oscurecen el ncleo debido a su densidad. n circunstancias
norm ales, los basfilos funcionan e n reacciones de hipersensi
bilidad (cap. 3). A un as, su n m ero puede estar increm entado
en enferm edades no relacionadas con hipersensibilidad, com o 1
leucem ia miclgena crnica.
Los eosinfios contienen grnulos de m anera notoria Vmi
noflicos, grandes (que se colorean de rojo con tincin de Wright
o de Giemsa). Los ncleos de los eosinfios por lo general son bt
lobulados. En circunstancias norm ales, los eosinfios funcionai\
com o parte de la respuesta inflam atoria a parsitos dem asiado
grandes com o para ser fagodados p o r clulas inm unitarias indi
viduales. Tambin participan en algunas reacciones alrgicas.
Los neutrfilos contienen grn u lo s 'n eu tro flico s" (es de
cir, ni eostnoflcos ni basoflicos). Si bien predominan en la
sangre, e n realidad d esem pean su p rin cip al funcin en lo
tejidos; deben ab a n d o n ar la san g re al in sertarse entre las e
lulas endoteli&les de la v ascu latu ra p a ra alcan zar sitios de
lesin o infeccin. Sus g ran u lo s contienen enzim as muy activa v
com o k m elo pe to x itlasa, que, ju n to con los iones de oxgeno
radicales libres p roducidos p o r enzim as de m em brana com o Ia
n k o tin an w d a ad en in a d im id e tk io fosfato (N A D P H ,del ingls
ostdasa, matan
bacterias que los neutrfilos ingieren m ed ian te endocitosis o
agocitosis. Son ia "p rim era linea de defensa" co n tra bacteria*
patgenas, y los n m ero s bajos de ellos (leucopenia) llevan de
m odo d ire cto a u na incidencia alta d e infecciones bacterianas
im portantes (vase m s adelant). De todas las clulas producida
p o r la m dula sea, los neutrfilos com prenden la fraccin d r
m ayor tam ao. Su lapso de v ida en la sangre, de slo 8 h, e
de m anera considerable ms breve .que el de cualquier o tro tipo de
clula. La evidencia de su im p o rtan cia, y su supervivencia breve
se m anifiestan p o r lo com n, porque el exam en del frotis san
g u in e o al m icroscopio en u n paciente q u e tiene una infeccin
activa puede m o stra r no slo u n m ayor n m ero de neutrfiU
m aduros, m ultilo b u lad o s (neutrofilia), sino tam bin aumento
del nm ero de clulas m enos m aduras. Estas clulas m enos ma
d u ras liberadas a p a rtir de u n fondo com n de alm acenam iento
g ran d e
la m dula sea, se llam an banda* y tienen u n ncleo
en form a de h errad u ra caracterstico que Todava no est por
com pleto lobulado. La presencia d e estas clulas en la sanare
perifrica se d en o m in a u n a desviacin hacia la iz q u ierd a de 1
Hnea d e granulocitos.
nkatwmmdt' tdertim dinuckotide phosphatel
C A P T U J O 6
C Otros leucocitos:
nonocitos y linfocitos
seo los m o o o d to s com o ios linfocitos se derivan de la clula
- a d r e com n. Es la capacidad p lu rip o ten c ial generalizada de
clulas m adre para diferenciarse hacia estas clalas adems
.. los graniiioctos eritrocitos y plaquetas, o que hace que ei
plante de m dula sea sea u n a opcin teraputica p ara tras: rno.s y enferm edades m alignas del sistem a in m u n ita io . Los
' nocitos tienen un lapso de vida muy prolongado. quiz de
ros meses, pero slo pasan alrededor de tre s das en la circu:ion. En su m ayor parte residen en tejidos, y ac t an ah com o
---uiias in m u n ta rias que a g o citan bacterias y despus pueden
rusentar com ponentes de estas bacterias a im ocitos de una
era q u e am plifica y perfecciona an ms la respuesta inrau:a m (cap. 3). En la evaluacin d d frotis sanguneo, los tnonoci> son las clulas de mayor tam ao que se observan, con ncleos
guiares pero no m ultlksbulados y citoplasm a de color azul
ros q ue suele m o strar vacuolas prom inentes.
Los precursores de los linfocitos salen de la m dula sea en
pas tem pranas,, y requieren m aduracin ex tram edular {fue- de la m dula sea) para convertirse en clulas inm n itarias
, r. funcin norm al en la sangre o el sistem a linftico (g, 6-3).
funciones cruciales en e reconocim iento d e o "propio en
. ntraposicin con lo extrao" y en la m odulacin de casi to::& ios aspectos de la respuesta m m unitaria, se describen en el
. i p iu lo 3. E n el exam en del frotis de sangre ai m icroscopio, los
..-.focito so clulas pequeas de ta m a o u n poco m ayor que
. e u n eritrocito, con ncleo o scu ro que en esencia llena toda
,i lula; e n circunstancias norm ales slo se observa u n anillo
rigado de citoplasm a de color azul claro. Los grnalos son es.: vas o nulos.
O. P l a q u e t a s
1 plaquetas son los elementos formes de m enor tam a to en la
-'"gre. Son fragm entos de clulas m u tin u d e sd a s de m ayor
m ao que son ios com ponentes separados m s grandes de la
- .d u la sea (w gacariocitos), pero las plaquetas carecen de n;;eo, C asi todas las plaquetas perm anecen en la circulacin, pero
. " m inora considerable est atrapada en el. bazo; este fenrae: adquiere Im portancia e n diversas reducciones d d recuento
- -q u etan o m ediadas p o r m ecanism os in m u n itario s t ro m b o -
T rastornos de la sangre
115
ctopenia; vase ms adelante). En presencia de u n recuento

plaqueta rio norm al, tienen u n a vida m ed a en la circulacin de
alrededor de 10 das. En casos de tvom bocitopenia, su vida in e
d ia dism inuye, y se co n su m en en el m a n ten im ien to sistem tico
de la integridad vascular.
Las plaqueta?* son com ponentes integrales del sistem a de la
coagulacin. Su m em b ran a proporciona una im p o rtan te fuente
de bsfbtpkio, que se necesitan para la funcin de las protenas de!
sistem a de coagulacin (% f-4), y contienen im p o rtan tes recep
tores que perm iten la fijacin a clulas endoteliales (adhesin
p a q u etarta. de m od o que puede form arse u n ta p n p laq u eta
rio en respuesta a lesin de vasos sanguneos. E sto evita prdida
adicional de sangre luego de traum atism o* y Umita la respuesta
de coagulacin al sitio de lesin en lugar de p erm itir que la coa
gulacin proceda de m anera inadecuada.
El citoplasm a tam bin es im p o rtan te p ata ia fu ncin de las
plaquetas, en p articu lar los g ran u lo s d en so s y los g ra n u lo s alfa
intracelulares. El fenm eno de la activacin p laquetaria ta m
bin se llam a degranulacin, y puede iniciarse p o r exposicin
de plaquetas al factor de la coagulacin de la san g re activado
tro m b in a, a k adenosina 5'-difosfat (DP, del ingls adenm ine
S'-diphSphata) o a colgeno. Esta ltim a reaccin tal ve/, es la
m s im portante, y o cu rre cu an d o e colgeno, q ue en circuns
tancias norm ales se en c u en tra en la m em b ran a basa! p o r deba
jo d e las clulas endoteliales, queda expuesto a la sangre despus
de lesin. La activacin plaquetaria tam bin puede inducirse
por exposicin al facto r activador< te p la q u etas (PAF, del ingls
paielet-aclivating factor), una a to c in a fosfolpido derivada de
ios neutrios.
En el transcurso de la activacin de las plaquetas, los granulos
densos y alfa liberan m s activadores de actividad plaqueta ra,
com o ADP, y factor plaqueta rio 4, que tam bin puede unirse a
las clulas endoteliales. Tiene im portancia porque se u n e a i anti
coagulante de uso teraputico m s frecuente, la h ep arin a (vase
m s adelante). El ltim o paso en la actividad de las plaquetas es
la agregacin d e las m ism as, en la cual las plaquetas se pegan
unas a otras, y concretan el tap n plaquetario. F.n el exam en del
frotis sanguneo, las plaquetas son cuerpos g ranulares pequeos,
de form e irregular, d e color azul o p rp u ra. C u an d o el nm ero de
plaquetas se est increm entando com o resultado de aum ento
en la actividad de la mdula sea, pueden identificarse plaquetas
m s inm aduras p o r su m ayor tam ao.
Clulas T d e memoria
Timo
Z .
IffyGeHos S
Precursores de
Mnfccito ce la
mdula sea,
Clulas T
Inmunidad
*citotxicas celular
(en su mayo.* parte clulas T CD )
Clulas T auxiliares
(clulas T CD )
IflG
Unfoates B
Clulas plasm ticas -
Equivalente de la Oursa
(rvigado, mdula sea)
Clulas
5l5URA -3
8de memoria
igM igo
\g
Înmunidad
humoral
Desarrollo del sistema inmunitario a partir de la clula madre comn de la mdula sea. {Redihujada, con autetzatin, deGanong w?. tievim
\d ka i Pf'iysialQgy, 2?.nd 3. McGfaw-Hill, 200S.)
116
C A P T U L O &
Vra p f w o a s u la n t
FKHR* t M
Via
trorfiboiitic*
Sistemas d e la coagulacin y tromboNtico, q u e m uestran actividad -equilibrada en tre ellos.
PUNTO DE CONTROL
Cul es la proporcin entre eritrocitos y leucocitos en el
torrente sanguneo?
Cuntas clulas produce la m dula sea a diario?
Cules son los diferentes elem entos formes de la sangre,
y d e q u manera pueden distinguirse dichos elementos y
sus subtipos?
FACTORES Y CASCADA DE COAGULACIN

Anatoma
El sistem a d e la coagulacin tiene ua e s tru c tu ra y funcin m uy
com plejas. F.n este sistem a particip an m uchas protenas p ro d u
cidas por d iferentes tipos de clulas del organism o; adem s las
form as ta n to inactivas com o activas estn reguladas en. un lino
equilibrio. El sistem a de la coagulacin se activa de m anera in
m ediata cu a n d o hay prdida de sangre (la cu a i necesita d e te
nerse), pero tam bin confina su actividad al sitio de la prdida de
sangre. De lo co n trario , p odra suceder coagulacin en todo el
sistem a circulatorio, lo cual sera incom patible con la vida,
H sistem a d e la co a g u laci n tien e d o s co m p o n en tes prin

cipales: plaquetas (d escritas an tes) y los facto res de la coagu
I acin, q u e son p ro te n as plasm ticas. El resu ltad o final de 1.
activ id ad de los ta cto res de ta coagulacin es b asta n te sim ple
la fo rm acin de u n com plejo d e m o lcu las de fibrina y pl.
q u e ta s, en trelazad as, q u e p o n en fin a la h em o rrag ia d esp u o
d e alg u n a lesin. C o m o q u iera q u e sea, la com pleja cascada dr
coagu lacin p ro p o rcio n a v ario s p u n to s de co n tro l so b re este
evento (figura 6-4).
Los factores d e la coagulacin p o r So general no circu lan en
form as activas. C asi todos ellos son enzim as (serina proteasas) v
perm anecen en estado latente m ien tras n o se necesitan. Esto s.
logra al te n er o tras en zim as (otras p roteam s en la cascada) div
ponibes qu e pueden d iv id ir los {actores inactivos hacia activos
Es probable que las m uchas interacciones en la cascada perm i
ten que u n pequeo increm en to d e la actividad de dos enzim a
te m p ran as clave, los factores VII y XI, se am plifique. Esto da poi
resultado un cam bio o p o rtu n o d e la disp o n ib ilid ad de trom bina, que divide e! tbriogeno, lo que deja b rin a p ara fo rm a r el
cogulo. Todos los factores se identifican con nm eros rom anos
y las form as inactivas se describ en sin acotacin (p. ej factor II.
tam bin conocido com o p rotrom bina). Las form as activadas de
los factores se identifican p o r m edio de la letra a" (p. ej.. factor
Ha. tam bin conocido com o trom bina).
C A PIT U L O 6
Casi lodos lo s factores de a coagulacin se sintetizan en e h~
;4o, p e ro ei facto r XIII se deriva de las plaquetas, y el factor V III
sintetizado p o r tas clulas endoteliales. Los factores 11, V f, IX
X son en p a rtic u la r im portantes (cuadro 6-3), porque todos
renden de la enzim a heptica y-carboxilasa. La y-carboxiladepende de la vitam in a K, y el am icoagulante o ral war faria
::ua al in terferir con la actividad de la vitam ina R. D os de las
' tenas anticoagulantes, la protena S y a protem a C (vase
as adelante), ta m b i n dependen de la vitam ina K.
Fisiologa
i cascada de coagulacin, esquem atizada en la figura 6-4. es
. na interaccin m uy compleja y regulada de protenas. 1 paso
- .v iai para to d o el proceso, alrededor del cual se centra el equi:rio pro co ag u lante y anticoagulante, es a activacin del factor
-acia factor X a, El factor Xa forma un complejo con e! facr Va y calcio, y es aqu donde entran en juego los osolpidos
i. del ingls phosphdipids) de la m em brana de las plaquetas,
avadar a aseg u rar que k coagulacin est procediendo en el
. p r apropiado en a circulacin donde se requiere un cogulo, a
. ?er, en el ta p n plaquetaro. Este complejo de Xa-Va-Ca2+-PL,
trom binasa, convierte la protrom blna en trom bina, y puede
: A D 0 6 - 3
$SKi&rm d e la coagulacin d el plasm a

*&! $H-ed,dki
i c t t r s p e v ti& ty t m fm
--or 1 (ffe rt g e n o )
H g a d o
" tiot ta (p fo tro T ftjj a )
H g a d o
: tor III { tr o m b o p ja s d n a tis u la r)
Te#d
a c tx w lV (cateto)
'a to e V (p ro a c e te rin a i
H ig a d
Z'.x tz x V i ( o t e o t e t o = f e s o r V a)
; :x3 f V t (p r o c o n v e riin a )
H g a d o
- $ & o t VtU (ta c to f anth# m o fS co >
C lu la * e n d o te a ie s
v s e to r IX fac to r C fc rts tm a #
H g a d o
f a c u jf X {fac to f H u m - 'P tQ W zr)
M ig a d
- ittm 'Al ( a n te c e d e n te t t ro m b o p ia s tn a
? f s m tk a )
H g a d o
H z x o t X (fa c to r t * H aj ;m a n )
H g a d o
? 8c lo r XJII (fa c to r s a fe iife s d o r d e fib rin a )
P ia a u e ta s
; ^ tr o m b in a
H g a d s
s re in a C
H g a d o
'--owina S
H g a d o
^ s m n g e n
-^ b id o r d e U v a d e l fa c to r t is u la r
H g a d o
O lu a s n d o t e i a le s
T rasto rn o s d e Ja sangre
117
convertir m ltiples m olculas po r cada com plejo. N o es el resu l

tado de un i n simple, sino ms bien de la divisin proteoltica de
la protr<*rob?na, y el com plejo est libre para actu ar sobre otras
m olculas de p ro tro m b in a cercanas. Este m ecanism o p roporcio
na ms am plificacin d e un sistem a fu n d am en tad o en mltiples
niveles d e am plificacin.
La trom bina tam bin es u n a serina proteasa. D ivide la prote
na plasm tica obicua brn$em> hacia m onm eros de fibrina,
ios cuales son protenas insohibles pequeas, y ias pom eriza
entre s p ara form ar el com plejo fibrina. Este conglom erado des
pus se puede solidificar m ediante enlaces envalentes qum icos
catalizados p o r el factor XIHa, que se form a a p artir del factor
X il por m edio de la actividad pro teo lk a de k trom bina.
El control estricto de la actividad dei factor X em pieza tan
pronto com o se inicia la coagulacin. El factor ti su Lar, tam bin
denom inado ro m b o p la s tin a . es u n m aterial prole?nico con alto
contenido de ispidos que se libera en el m om ento de la lesin de
tejido. Activa de m odo d irecto el factor V il y, cu an d o form a co m
plejos con ei factor V'Ia, despus activa tan to el factor IXa com o
e factor X. De cualquier m anera, ei factor Xa se un e a o tra protei
na plasm tica (y un id a a lpido) llam ada ei in hibidor de la va del
factor tisu lar (TFPI, del ingls tissue fa cto r pathw ay inhibitor). El
TFP no slo inhibe i actividad adicional del factor Xa en s, sino
que la com binacin de factor Xa y TFPI inhibe en gran medida
el factor Vlla* La actividad d e protrom binasa to rren te abajo slo
puede sostenerse si la lesin inicial sigue generando suficiente
factor iX a (y V illa) para activar m s factor X. La va alternativa
para la produccin de IX a es Ja conversin de factor XI en Xla,
e resultado de la activacin del factor X II proteasa po r el. ciningeno de alto peso m olecular {el precursor del p ptkio vasoactivo
bradicinina) y cal crena (un# en/.ima) en presencia d e colgeno.
E colgeno expuesto por lo general es resultado d e una lesin
vascular, y da pe a la adhesin y agregacin plaquetarias (ya des
critas). El factor XI tam bin piusde activarse m ediante trom bina
en un paso de retro alim en tad n positiva diferente.
1 factor IXa necesita u n colaborador m s p ara activar ai
factor X: el factor VIII que p o r k> general form a com plejos con
el factor d e von W H lcbram l (vWF, del ingls von WHebrand
factor), la protena que permit.' que las plaquetas se adhieran a
las clulas endoteliales. 1 tactor V I I I s e activa p o r su liberacin
desde el vWF. Los factores V illa y lXa> e n presencia de fosfoipidos (de nuevo, p o r lo general provenientes de las plaquetas) y
calcio, activan al factor X.
Dos sistem as a ntcoagulantes com plejos tam bin ayudan a
controlar la coagulacin. F. p rim ero es el sistem a tro m b o ltk o ,
el cual est involucrado sobre to d o en 1.a disolucin de cogu
los que ya se han formado En este sistem a, la plas-mh, una
proteasa srica, divide a la fibrina, lo que o rigina desintegra
cin del cogulo y la creacin de pro d u cto s de degradacin de
a fibrina que inhiben a la trom bina. La plasm ina, que com pleta
este bucle d e rei roa 1imenfat: k>, se form a a p a rtir de su propia
proteina precurso ra inactiva, el p la sm in g e n o , p o r m edio de
la trom bina. El plasm ingeno tam bin puede dividirse m edian
te l ac tiv ad o r tis u la r del p lasm m g en o (i-PA, del ingls tissue
p la m in o g m activator) p a ra form ar plasm inaj e t-P y prote
nas relacionadas ah o ra se san en d in c a , p o r va intravenosa
o intraarterial, p ara desintegrar cogulos que se form an en las
arterias coronarias para tra tar ataques cardiacos, y en a rte
rias cerebrales, p ara tra tar apoplejas.
118
C A P T U L O 6
El segundo sistem a anticoagulante se caracteriza por un grupo

d e inhibidores de ios factores de la coagulacin, que com prende
ia a nt il rom bi na, proteina S y proteina C (vase ms adelante). La
an titrom bina es un inhibidor de proteasas, y M oquea de m anera
fsica la accin de las serinas proteasas en ia cascada. Su actividad es au m en tada basta 2 000 veces p o r ia heparina. La proteina
C, activada p or la trom bina, divide a factor Va hacia u n a fhr
m a inactiva, de m odo que el com plejo de protrom hinasa no
puede div id ir a la protrom bina hacia trom bina. La proteina C re
quiere proteina S com o un cofactor. Este com plejo tam bin des
activa el factor V illa.
ANALISIS d e l a b o r a t o r i o
DEL PROCESO P E LA COAGULACIN
Se dispone d e valoraciones para d eterm in ar ta n to las cifras abso
lutas com o la actividad de cada u n o d e los factores de la coagula
cin, pero en la prctica hay dos pruebas in vitro de la funcin de
coagulacin que se em plean a m enudo, am bas reportadas com o
segundos requeridos para form ar un cogulo: el tiem po de protrom bina (PT, del ingls prothrom bin time) y el tiem po de tra m
boplastina parcial activada (aPTT, d d ingls actyated partial
tltromboplasin time). Las pruebas estn diseadas de tal m anera
que los resultados estarn prolongados fuera del rango norm al
en diferentes estados patolgicos pero las alteraciones im p o rtan
tes de la va de la coagulacin de m anera inevitable levan a cam
bios en am bos anlisis a causa de las mltiples interacciones de
Jos facieres involucrados.
El PT es el anlisis que se usa en cllnica p ara m on to r e a r ios
efectos de la w arfarina. Puesto q u e ia w ararina genera decre
m ento de las concentraciones de todos los factores dependientes
de la vitam ina K, a a p o stre el aP T T tam bin se h ar anornrm

con dosis bastantes altas; no obstante, el tactor VII tiene la vidi
m edia ms breve de esos factores, de m o d o q u e sus cifras diami
m iyen prim ero. D ebido a su papel crucial en la coagulacin, l
p ro tro m b in a es el principal factor cuya actividad debe reducirm
p ara lograr y m an ten er anticoagulacin teraputica. K1 aPT'l
se prolonga con m ayor facilidad cu an d o hay cifras disminuida!
de actividad del factor VIII o factor IX, independientem ente d<
si estos tactores estn presentes a concentraciones bajas o estar
presentes a cifras norm ales, p ero otras m olculas los estn in
hibiendo de m anera activa. El aP T T tam bin es muy sensible *
la presencia de h ep arin a u n id a a am itro m b in a, y se em plea pu
vigilar los electos antcoagula ntes de la hep arin a no fraccionad
Las heparinas d e bajo peso m olecular (u n subgrupo purificad
especfico de h ep a rin a n o fraccionada} en com binacin-con U
antitrom bina, in h ib en de preferencia el factor Xa. En las dosli
de heparinas de bajo peso m olecular que p o r lo general s<- .i<l
m in istran para la prevencin d e tro m b o sis o el tratam iento tic
ia m ism a, el aP T T n o estar prolongado (ai menos n o hacia -i
"rango teraputico" hab itu al para la hep arin a n o fraccionada)
a pesar de evidencia adecuada d e eficacia de h anticoagulaclii
si la actividad del. factor Xa se m ide d e m o d o directo.
PUNTO DE CONTROL
Nombre ios factores de ta coagulacin dependientes die la
vitamina ft, y el rgano en e cual se sintetizan.
Las vas de a coagulacin extrnseca e intrnseca conver
gen con la activacin de cul factor d e la coagulacin?
Describa ios dos sistemas anticosguiames que participan
en a homeostasis de la coagulacin.
I PERSPECTIVA GENERAL DE LOS TRASTORNOS DE LA SANGRE

TRASTORNOS PE LOS ELEMENTOS FORMES
Los trastornos de los eritrocitos, leucocitos y plaquetas se separan
para com entarios porque en los anlisis de laboratorio se encuen
tra que uno u o tro es l ms anorm al. Sin em bargo, debido a la
naturalezaclonal de la hematopoyesis, muchos trastornos afectan
todos los elementos formes de la sangre. Esto tal ves*, se dem uestra
m ejor en la fase d e crisis blstica d e la leucem ia mielgena cr
nica, en la cual puede m ostrarse que casi todas las clulas tanto
mieloides com o Bnfoides en la sangre expresan u n reordenam ien
to de gen idntico, denom inado bcr-abl o crom osom a Fladelfia,
que ha surgido en ua clula progenitora anorm al nica,
1, Trastornos de los eritrocitos

Hay m uchas anorm alidades de los eritrocitos, pero las prin c i
pales son diversas anem ias. 1.a a n e m ia se define corno cifras
an o rm alm en te bajas de hem oglobina en la sangre. Hay varios
m todos de clasificacin, p ero los sistem as im perantes se basan
en el ta m a o y la form a de los eritrocitos.
En personas norm ales, los eritrocitos tienen tam a o y form a
uniform es, y la biom etra hem tica autom atizada m uestra un
volum en corpuscular m edio (MCV, del ingls m ean corpuacu

lar volunt) de cerca d e 9 0 l. que es el volum en estim ado de
una clula nica. Los sistem as autom atizados por lo general
reportan anorm alidades de los eritro cito s com o cam bios de la
concentracin d e hem oglobina, e) n m ero de eritrocitos, y el
MCV, Las c a u la s pequeas (con MCV bajo) se llam an microd tic a s , y las de ta m a o m ayor que ei norm al, m aerocilkas. l a
falta de uniform id ad relativa d e las form as fpoquilocitotis) o
los tam aos (anisocitoss) d e las clulas puede ayudar ms a
subeiasifkar trasto rn o s de eritrocitos.
Kn e cuadro 6-4 y ia figura 6 - :> se presenta la clasificacin
m orfolgica de las anem ias. En g en eral las anem ias microdtica*.
se deben a anorm alidades en ia produccin de hem oglobina, sen
en el nm ero de molculas de hem oglobina por cada clula, o en
el tipo de molculas de hem oglobina (hem oglobinopatas). I.h
anem ia por deficiencia de hierro causada p o r prdida crnica d*r
sangre, y las talasem ias, son ejemplos de anem ia m icrodtica.
Las anem ias m acro d tlcas reflejan m aduracin nuclear anor
m al o una fraccin m s alta de eritrocitos g randes, jvenes (re
ticulpcitos). C uando los ncleos de eritrocitos en m aduracin
parecen ser dem asiado jvenes y grandes p ara la cantidad de he
m ogJobina en el citoplasm a, la anem ia m a c m d tic a se denom ina
CA PTU LO 6
JA O R O 6*4
C iH H t o e i d n iw o r f o l g k a
y : a u s a s f r e c u e n t e s Js a n e m i a
Tifie
MCV
"''cr^citea
Aurriemado
Oeftdsnda de cido flteo
2. Trastornos te los leucocitos

Las anorm alidades del nm ero de leucocitos son frecuentes
(cuadro 6-3), m ientras que las de la funcin son raras. La tran s
form acin neoplastia en form a de leucemia (granulocitos y
m onocitos) o Hnfoma (iinfbciios) es bastante frecuente. Las
leucem ias se com entan en el capitulo 3.
Los cambios de! recuento de neutrfilos son la anorm alidad
kucocftica que se detecta con mayor frecuencia en la biom etria
hem tica automatizada. El aum ento de! nm ero de neutrfilos
(leucocitosis) sugiere infeccin o inflamacin aguda o crnica,
pero puede ser un signo de muchos estados o enferm edades,
entre ellos el estrs, porque los co rtk o stem id es suprarrenales
causan d esm a rg in aci s de neutrfilos desde las paredes de ios
vasos sanguneos.
La reduccin del nm ero de neutrfilos (neutropenia) puede
observarse en la infeccin abrum adora y en enferm edades be
nignas com o la neutropenia c k c a {vase ms adelante), pera
tam bin cuando la m dula sea queda infiltrada con tum or o
afectada por los sndrom es mielodisplsicos. A sim ism o, muchos
medicam entos pueden suprim ir de modo directo la produccin
en la mdula sea, y dado que los neutrfilos tienen la vida m e
dia m s breve en la sangre que cualquier clula producida por la
m dula sea, sus nm eros pueden d ism inuir con rapidez.
El nm ero de linfocitos puede variar de m anera considera
ble (cuadro 6-6). Los recuentos linfcticos p o r lo general estn
altos en presencia de infecciones virales, com o monom icleosis
infecciosa. Sin em bargo, los increm entos persistentes sugieren
enferm edades m alignas, en p articular leucem ia lin fo ctk a cr
nica, que puede no orig in ar sntom a alguno y d escubrirse de
m anera incidental en u n a biom etria hem tica sistem tica.
El decremento de los recuentos de linfocitos (iintfopema) es una
complicacin frecuente de la terapia con corTkosteroides, pero es
m s preocupante cuando hay estados de inm unodefkiencia; el
VIH infecta de modo directo los linfocitos, y la probabilidad de
infecciones oportunistas aum enta a medida que los recuentos
de linfocitos disminuyen, lo que origina SIDA.
Hlpotiroidlsmo
firmadas {sulfonamdas., Kiyvy'
dtna.asentes antineoptslcos}
Sndromes mdodispsicos
v.v.-Tvodtica
Norma}
un incremento de la masa de eritrocitos y concentraciones bajas

consiguientes de eritropoyetina, p o r m edio del m ecanism o de re~
troalm cntacin negativa {que ya se coment).
Defosentia de vitamina
AlCOiXi
Disminuido
119
Caesas futtwmftes
''crocttica
D6ciencfa de hierro
Talasamias
Anemia aplstica
Aramia d te nfenrtcds-d can ica
trae fk en ria renal crdn&a
Anemia hm oltica
Esfi&rocftosi
TsegaldbJtiGa. Estas anem ias su d en deberse a deficiencias de

;.mna {vitamina Bj? o cido flico) o a frm acos que inter: .'rn con la sntesis de DMA. La m aduracin nuclear anorm al
rJbin es factible que se deba a proliferacin clona! en k m: ,.'.i sea, loquesuscitaestadospreleucm icosllam adosladro*
a e s m lefodisplsko.
la s anem ias norm ociticas por lo general se deben a mltiples
...vsas como; decrcm ento del nm ero de precursores de eritroci- m ia mdula sea (insuficiencia prim aria denom inada anem ia
: .astica, reemplazo de elementos de la mdula sea con cncer,
. . ras infecciones virales o inhibicin, autoim m m itaria llam ada
ipla&ia e r itro d tic a pura), cifras bajas de eritropoyethia (por in-cencia renal crnica), o enferm edades inflamatorias crnicas
c afectan la disponibilidad de hierro en la mdula sea. O tras
. - emas norm ociticas pueden ser secundarias a un lapso de vida
,s breve de las clulas que se producen. Los ejemplos de este
nomeno son a prdida aguda de sangre; anem ia hem oticas
lu td in m u n ita m s, en las cuales anticuerpos o com plem ento se
" en a los eritrocitos y causan, su destruccin; anem ia d e clulas
ikiiorm es, en la cual la hemoglobina anorm al se polim eriza
blitera ia elasticidad habitual del eritrocito, y ia esferocstosis
hereditaria o ejrtocitosis h ered itaria, en la cual los defectos de
. membrana de kis eritrocitos afectan su capacidad para pasar
i t manera apretada a travs de la m krocirculackm capilar.
Las anem ias son muy frecuentes. Kn contraste, una concentra~n alta de hem oglobina, denom inada rk ro d ta sis, es rara. Los
crementos de las cifras de hem oglobina pueden o currir com o
. fenmeno secundario debido a concentraciones aum entadas
: critropoyetina, com o las que se encuentran en fumadores o
in personas que viven a altitudes elevadas (cuyas cifras bajas de
.igeno en la sangre estim ulan la produccin de eritropoyetina).
aunos tum ores, en especial los renales, tam bin pueden sintetir eritropoyetina. La poH dtem ia p rim aria es una anorm alidad
,:s la mdula sea. Este sndrom e mteloproliferativo conduce a
3. Trastornos efe las plaquetas

Las anorm alidades del nm ero de plaquetas se observan cort
bastante frecuencia, en p articular lo recuentos bajos (trombociopema), i-as causas se listan en el cuadro 6-7. La produccin
reducida de plaquetas se lleva a cabo cuando la mdula sea que
da afectada por diversas enferrhedactes, o cuando la produccin
de trom bopoyetina po r el hgado est alterada, com o en a cirro
sis. 1 increm ento de la destruccin de plaquetas es m ucho ms
frecuente. Hay tres m ecanism os generales, Puesto que en cir
cunstancias norm ales u n nm ero im portante de plaquetas reside
en el bazo, cualquier aum ento del tam ao o ia actividad del bazo
(hiperespknj&mo} d a pie a recuentos ms bajos de plaquetas. El
consum o de plaquetas debido a coagulacin activa tam bin dis
m inuir los recuentos. Sin em bargo, ms a m enudo hay consum o
m ediado por mecanism os inm unilarios producido p o r frmacos
o autoanticuerpos. Estos ltim os p o r lo general se dirigen contra
el antigeno d e la m em brana p aquel aria g p llb /llla.
120
C A P T U L O 6
T rastornas de la sangre
Norm al
* T am ao uniform e
* F orm a reguii
* C olar norm al
(normocfmici,
c e n tro u n p o c o
plido)
Macroctfcoa
Cuss d m ayor tam ao
Color normal
(normoermcos.
pero en las clulas
grandes no hay
centro plido)
Poiquitocitosla1
'Jk
40
Q &P
M icrocftjcos
hipoormico
AniS0Cjt093?
* Cuerpos d Howoll-
* Menor tam ao
* Color reducido
(hipocrmieo)
* AnfsocitosJft*
* Poiquilostsis*
doffy ocasionales (restos nucleares)
Anemia hewoMttea
N orroocfteos,
norm ocrroieos
Eritrocitos
Varia con la causa,

pero generalmente:
Reticulocitoa
individuales
Anisocitosis*
normales, pero
en m enor
nmero
Poiquilocitoss y p ,
Q
*
FIGURA 6 -8 A s p e cto d e io s e ritro cito s e n e frotis s a n g u n e o d e lg a d o , e n to s d ife re n te s tip o s m o rfo l g ico s d e an e m ia s. (1, p oiquilocitosis (variacin
d e la form al; 2, d n is d to s is [variacin d e l tam ao}.) (Redbujada. con aÔizsciwi, de Ctiandrasoma 9, Taylor C.R. Conche Pathohgy: 3rd d. Publicada miginalment* por
Appteton & lang*. Copyright 1998 por MeGraw-Hill Companys, Inc.)
CU A O & O 6- 5
Causan de recuentos anorm ales de ne*itr f il o s
N eutras#
tteimoj&ettia
Actividad incrementada de te mduits tee a
Decrcmento de la itfvid a d de fe m d u h s e a
Infecciones bacterianas
Medicamentos antineopisicos,, antibiticos, oro, ciertos diurtico,

antltiroWfflCM!, entihtetamfrticos, antipsfctteos)
Inflamacin aguda
leucem ia y trastornos meloproiffefatlvos
Liberacin desde el fnda sam n de b mdula s*ti
Exposicin a radiacin
Anemia megaoJsstica
Estrs (catecoaminas)
Neutxopenia tcifca
Corticosteroides
Neutropenia de Kostmann (infanta)
fcxposicin a endotoxma
Anemias aplsticas
teesmorgintidn b a d a h sangre
Infecciones bacterianas
Hfpoxemla
Sndromes mieiodispisicos
fieemptearo de la mdula sea por tumor
M em r supervivencia de nm trdM as
fistnfts (eatecolaminas)
Sepsis
Coricosteroides
infeccin por virus o rickettsias
Ejercicio
Destruccininrmmitaria reisdonada con frmacos

Destruccin inmuniaria relacionada con autoanticuerpos (lupus
eritematoso stetmico, sndrome d e Fefty)
Hrperesplenismo
GA P T U IO 6
CU A D R O 6 - 6
Causas d e recuentos anorm ales d linfoctto
^joitsS
...*fodtos medianos a grandes atp to s, predomina?*
infecciones virales (moffonudeosfe, parotiditis, sarampin, hepatitis,
rubola)
CUADKO
6 -7
i21
C am as d e anorcnaikades de Jas plaq u etas
TrQmkiKtXvsi*
Trastornos meioproliferaJivCH*, en especial trom bodtem ia esencial
Posesptenectoms
Repuestas mrounitaas activas, de manera particular en ni Aos

Toxoplasmosis
nfoma con cluas dcutentes
leucemia linfocltica crnica
Reactiva {posqairwgica, pashemofrgita.. anemias)

Trastornos inflamatorios
Enfermedad malignas
pequeo, maduros, predominantes

infecciones crnicas tubercuiosis}
Enfermedades attonrosjnitarias (masienia grave)
Wemfefixstop-nia
traduccin educido
Sterm edatrn metatolicas (enfermedad de Addison)

Onfoma con ctutos circulantes
Leucemia infocittca crnica
Ckfas inmaduras predominantes
Anemia aplstica
filtracin de? ia mdua sea
Deficiencias de vitamina 8 2 y foato
Leucemia nfocitica aUda

Lfnfoma tnfobistico
nfopen*
y-sdos de inmuncdeftciencia SfDA)
Radiacin o quimioterapia
Hereditaria
infeccin (VIH. parvovims, CMV)
V.oia con co'titostefoles;i i c amentos txicm

- m e de Cushing
Los tra sto rn o s funcionales de lab plaquetas son frecuentes,

specia) los tra sto rn o s adquiridos ocasionadlos p o r urem ia
-n c enca renal) o p o r aspirina, ios cuales inhiben a la enzi: plaquetaria ciclooxigenasa y dism inuyen la agregabidad
.c e t a r i a . Las anorm alidades hered itarias son ra ra s con la
crpcin d e la en ferm ed ad de von W iefenmd, que se produ.?r defecto cu a n titativ o o cualitativo del factor de von W i. . rand, la pro ten a tra n sp o rtad o ra de! factor VIH. Este tactor
. -v.Hn act a com o un puente en tre las plaquetas y el endoseasi, es cru cial para la form acin de? tapn p laquetario en
. :scada de coagulacin.
Los increm entos del recuento de plaquetas p o r arriba de k>
"n a! (tru m b ocitosis) se observan con relativa frecuencia, y
:n especial probable que ocu rran en la recuperacin despus
;emia p o r deficiencia de hierro en el m om ento de reabaste:?nto de hierro. En los trastornos m ieiopraierativos, com o
idtem ia, ios recuentos de plaquetas suelen ser altos. n la
" m b octem ia esencial, los recuentos plaquetarios pueden ser
. r ms de l 000 O/Jil.
Orifosis (canceiracioP,es hsss d e ramto.<jpoyetma)

Stiparttivie/Kfa disinimtid#
Mediada por mecanismos nmunHarfos Orioptica, lupus eritematoso siscmko, induod por frmacos, neonata! par igG materna)
H ipetesplenism o
Coagulacin imravascwlar $semr*ada

Prpura ucmfeodtop^niea trombtica, sndrome hemolitcoufmico
Vlvulas protsicas
cuam*tiv!j'ds.^laijietas
Hereditarios
Sndrome de Befnad-SouHf idefecto de adhesin
Trombasenia deQartzmanr- (defecto d e agregacin)
Enfermedad de fondo comn d e alniacenamiemo (defecto d e
granulos)
Enfermedad de von WHefcwsnti

Sndrome de W&ko'-ASdk;fr
RASTORNOS DE LOS FACTORES

DE LA COAGULACIN
rasto m os de a w im portancia de los factores de la coagu. son cu an titativos m a sq u e cualitativos, y por lo general son
'editarros m s que adquiridos (cuadro 6-8). Las excepciones
:'ta rega son los in h ib id o res d e factor ad q u irid o s, que son
. ' -.cuerpos que se unen a uno de los factores de la coagulacin,
Adquiridos
Uremia
Disproteinemiss
Enfermedad heptica crnica
Inducida por frmacos i*n especial aspirina)
22
C A PT U L O 6
CUAD B.O -
D eficientes d factor d e Sa coagulacin
Facftjr
nf 9 rmsd*d
$od lo d e h e n d
Frecuencia
sravBdad ta te enferm edad
fibringeno
Afibrinogenemia
Autosmca recesiva
Rara
Variable
Disfttwnoênemia
Autonmica dominant*
Rara
Variable
Parahemofifia
Autosmca recesiva
Muy rara
Moderada a grave
Automi mica recesiva
Muy rara
Moderada a grave
Hemofilia A
Recesiva ligada a X
Frecuente
Leve a grava
vWF
Enfermedad d e von WHterand
Autosmca dominante
Frecuente
leve a moderada
Factor JX
Hemofilia &
Recesiva ligada a X
Poco frecuente
leve a grave
Autosmca recesiva
Rara
Variable
Factor V
Factor Vil
factor VS!
Factor X
Factor XI
Sndrome de Rosenthal
Autosmca recesiva
Poco frecuente
Leve
Factor XH
Rasgo de Hageman
Autosmca recesiva o dominante
Rara
A sream tka
Ausosomica recesiva
Rara
Grave
Factor Xfll
m s a m enudo ei factor VIII. stos pueden o no traducirse en

problemas de sangrado clnico asi com o tambin pueden ser
en extrem o difciles de tratar. Los trastornos cuantitativos que
provocan con m ayor frecuencia sangrado son ia hem ofilia
(deficiencia de factor VIII) y la hem ofilia B (deficiencia de factor
IX). A m bas son rasgos recesivos ligados al crom osom a X, y los
varones afectados tienen cifras m uy bajas del factor V IH o IX.
No est claro p o r qu todos ios varones afectadas no carecen
por com pleto de actividad del factor V IH o IX. La hem ofilia A
es ms frecuente, con una prevalencia de LIO 000 varones en
todo el m undo. A m bos tra sto rn o s llevan a sangrado es p o n t
neo y a sangrado p ostraum tico excesivo, en p articu lar hacia
articulaciones y m sculos. Las m ujeres con el rasgo tienen 50%
de la ca n tid ad norma} de u n o u o tro factor, y t ienden a n o p re
sentar problem as d e sangrado; en genera], slo se necesita la
m itad de las can tid ad es norm ales de casi todos los factores de
la coagulacin p ara que haya coagulacin norm a!. La prueba
ei aP T T p o r io general est diseada p ara hacerse anorm al
cu an d o la actividad dei factor V II o IX cae por debajo de 50%
de lo norm al.
La deficiencia de vitam ina K tam bin conduce a declinaciones
cuantitativas de las concentraciones de los factores 11, V IL IX y X,
y de las protenas C y S; el resultado puede ser prolongacin del
tiem po de protrom bina,
Tambin hay anorm alidades hereditarias cuantitativas do 1

sistem as de anticuagulacin. Se p resentan deficiencias de proti
na S, de protem a C. y de antltrom hina, y d a n pie a problem* >
coagulacin an o rm al (vase la seccin siguiente).
Para finalizar es necesario incluir el estado de coagnlopoi
de consum o o coagulacin ntravasealar d isem in ad a (DK.\ d
ingls dissem inated intravascular coagulation). Este estado j>
lo general se debe a infeccin abrum adora, leucemias o llnl*
m as especficos, o hem orragia copiosa. Rn la DIC, se agotan ii
factores de la coagulacin. Tam bin suele haber activacin *
m ultnea de! sistem a fbrnolitico, y puede o c u rrir sangrado r
controlado en todo ei sistem a circulatorio. El PT y el aPTT |><
lo general resultan anorm ales.
PUNTO DE CONTROL
Defina Sa anem ia, y su g iera tre s causas, c ad a una, d* los
anem ias m scrocitca y m icrodtica.
Cules son algunas ca te g o ra s d e las enplicaciones para
u n in crem en to o d e c re m en to co n siderable del n m ero d e
leucocitos e n com paracin c o n el ran g o normal?
Cules so n ios tres m ecan ism o s g en e ra les d e la tro m b o
citopem a?
Cul e s la naturaleza d e tos defectos e n t e hemofilias A y B?
fisio p a to lo g a de t r a s t o r n o s sa n g u n eo s se le c c io n a d o s
TRASTORNOS D i
tos ERITROCITOS
1. Anemia por deficiencia de hierro

Etiologa
L anem ia.por deficiencia de hierro es la form a ms frecuente de
anem ia. A unque en muchos pases en desarrollo 1 hierro p u e
de ser deficiente en k dieta en naciones desarrolladas la p rin
cipal causa es la prdida d t hierro, casi siem pre por prdida de
sangre desde ei tubo digestivo o las vas genitourinarias.
Debido a la prdida de sangre m enstrual recurrenle, las mu

jeres prem enopusicas representan la poblacin con la mayo,
incidencia d e deficiencia de h ie r r a La incidencia en este grup
es an ms aita debido a las prdidas de h ie rro d urante el cm
bat azo, porque el feto en d esarrollo extrae con eficiencia hierr
m aterno para uso en su propia hem atopoyesis, En varones o ei
m ujeres posmenopusicas con deficiencia de hierro, el sangra!1
gastrointestinal p o r lo general es a causa. La prdida de sangn
en este em o es factible que se deba a trasto rn o s benignos, como
lcera pptica, m alform aciones arte-ravenosas, o angiodisplasla
(anorm alidades vasculares pequeas a io largo de las paredes del
C A P T U I O 6
cestino). Las causas ira s serias son enferm edad inflam atoria in-tm al o enferm edad m aligna. La investigacin endoscpica
a excluir enferm edad m aligna es indispensable en pacientes
una causa conocida de deficiencia de hierro.
Hay otras causas m enos frecuentes de deficiencia de hierro,
- *o casi todas se relacionan cot prdida de sangre: las principa* son tra sto rn o s hem orrgicos, hem optisis y hem oglobinuria.
P a to g e n ia
reservas de h ierro en ei cuerpo por lo genera! son suficientes
que d u ren varios aos, sin em bargo en personas sanas hay
- - rdida constante de hierro, de m anera que el balance de hierro
. rin d e d e la ingestin y absorcin adecuadas. El hierro en la die*
. absorbe sobre todo en el duodeno. La absorcin es m ayor en
: ntexto de anem ia, hipoxia y deficiencia sstm k a de hierro. Ei
-Tro tam bin se recicla desde eritrocitos senescentes m ediante
: to sis y lisis p or macrfago*. l a exportacin de hierro hacia
:..sma desde estos sitios celulares est regulada por \a hepci4?at, u n pptido de 25 am inocidos producido por ei hgado. La
r a d ma se une a fa ferm portna, una proteina transm em brana,
: .it induce su internalizacin y degradacin lisosmica. Cuan. as reservas de h ierro son bajas, la produccin de hepcdina se
ice, y se expresan molculas de ferroportina en la m em brana
lateral de los enterodtos, donde transfieren hierro desde el
plasma de ios enterocitos hacia ia ra n sfe rrin a plasm tica
vi conirario, cuando las reservas de hierro son adecuadas o
.an altas, la produccin de hepckna aum enta, k> que da por
.. tado la intern alizadn de 3a ferroportina y exportacin dis- .suida de hierro haca el plasma. F.n estados inflam atorios hay
crem ento de ta produccin de hepcidina, lo que lleva a tnter- acin de fe rro p o rtin a en macrfagos, y e atrapam iento de
r ro reciclado dentro de las reservas de macrfagos.
E hierro se alm acena en casi todas las clulas del organism o
~o ferriti na, u n a com binacin de hierro y de protena apofe: xa. Tambin se alm acena en form a de hem osidertna, que es la
"'.ina en parte despojada de la envoltura de proteina apoferriti. Ei hierro se tran sp o rta en la sangre unido a su proteina tra n s
flora ransferrina. D ebido a las completas interacciones entre
' molculas, u na m edicin simple del hierro srico rara vez
? las reservas de hierro en el cuerpo (vase m s adelante).
hierro se encuentra sobre todo en la hem oglobina y est
mefite tam bin en la m ioglobina, la proteina alm acenadora de
*eno del m sculo esqueltico. La principal funcin del hierro
mo el ion en el centro de la molcula tran sp o rtad o ra de ox. del organism o, el bem . M antenido de m anera estable en la
' " 'a terrosa p o r los otros tom os en el hem , el hierro se une de
-e ra reversible al oxgeno. Cada subunidad proteinica de la
' >globna contiene una molcula de hem.: dado que la hem o; r<ina existe com o u n tetrm ero, se requieren cuatro molculas
hierro en cada u nidad de hem oglobina. C uando hay deftdene hien*o. ei paso final en la sntesis del hem se interrum pe
. ra 6-6), En este paso, la enzim a frroquelatasa inserta hierro
rroso en la proto porfirina IX; cuando se interrum pe a sntede hem . hay produccin inadecuada de hem. La deficiencia de
inhibe la biosintesi* d e globina por m edio de u n in h ib id o r
S la tra d u cci n reg u lad o p o r hem (HR, del ingls heme-reted tm m la tio n a l inhibitor). La actividad del H R I alta (un
v ah a d o de la deficiencia de hem ) inhibe u n factor de inicio de la
- n scrip d n clave para la sntesis del hem , elF2. De este m odo,
123
hay menos hem y menos cadenas de globina disponibles en cada

precursor de eritrocito. Esto origina de maneta directa anemia,
un decremento de las cifras de hemoglobina de la sangre.
Chorno ya se mencion, el hem tambin es el aceptor de oxgeno
en la mioglobna, por ende, la deficiencia de hierro tambin con
ducir a menor produccin de mioglobina. Cabe decir que otras
protenas tambin dependen del hierro y casi todas stas son en
zimas. Muchas usan hierro en la molcula de hem, sin embargo,
algunas emplean hierro elemental. Aun cuando se desconocen las
consecuencia s exactas de la deftc iencta de hierro sobre su actividad,
estas enzimas son cruciales para el metabolismo, la produccin de
energa, la sntesis de DMA, e incluso la funcin del cerebro.
Patologa
Conforme las reservas de hierro se agotan, el m odelo del frotis
de sangre perifrica evoluciona. En etapas tempranas de la defi
ciencia de hierro, la concentracin de hemoglobina de la sangre
se reduce, pero los eritrocitos individuales parecen normales. En
respuesta a una cada de las cifras de oxgeno, las concentracio
nes de erropoyetina aumentan y estimulan a mdula sea, sin
embargo, las cifras de hemoglobina no pueden incrementarse en
respuesta debido a la deficiencia de hierro. Aun as, se supone
que otras hormonas tambin son estimuladas, y la mdula sea
acelerada" por lo general causa un recuento alto de plaquetas en
la sangre. Un recuento alto de leucocitos es menos frecuente, as
com o es notoria la ausencia de retkulocitos.
Con el transcurso del tiempo, te concentracin de hem oglo
bina de clulas individuales disminuye, lo que da pie al cuadro
clsico de eritrocitos microattcos* hlpocrm icos {figura
Esto se encuentra con mayor frecuencia com o un MCV anormal
bajo de eritrocitos en el hemograma automatizado. Tambin hay
anisocitosis y poiquilocitosis considerables, los cuales se obser
van en el frotis de sangre perifrica, y quiz se observen clulas
c dia n a. La forma en diana ocurre porque hay un exceso reativo de membrana del eritrocito en comparacin con la cantidad
de hemoglobina dentro de la clula, de m odo que la membrana
est apretujada en el centro.
Los resultados de laboratorio a menudo son desor ient adores.
Las cifras sricas bajas de ferritina son diagnsticos de deficien
cia de hierro, sin embargo, en casos obvios, las concentraciones
pueden ser normales; las cifras de ferritina aumentan cuando se
presenta inflamacin aguda o crnica o enfermedades impor
tantes, que por si m ism as pueden ser la causa de la prdida de
hierro {sangre). En muchas enfermedades hay decremento de las
concentraciones sricas de hierro, y las cifras de su transporta
dor en el suero, transferrina, tambin fluctan de manera que ni
una ni otra es un indicador constante de deficiencia d e hierro;
com o tampoco lo es su proporcin, ia saturacin de transferrina
Si las concentraciones de ferritina no son diagnsticas, la prc
tica clnica ahora se centra en la medicin del receptor soluble
de transferrina (sTfR, del ingls soluble transferrin receptor) en
el suero. Los receptores de transferrina (TfR, del ingls transferrin receptora) son glucoprotenas de membrana que facilitan e
transporte de hierro desde la transferrina plasmtica hada las
clulas del cuerpo. Los precursores erit roldes incrementan su
expresin de TfR de membrana en presencia de deficiencia de
hierro, no as de anemia propia de enfermedad crnica: algunos
TfR de membrana se liberan hacia el suero com o sTfR. La canti
dad de sTfR en el suero refleja la cantidad de TfR de membrana.
124
C A P T U L O 6
Trastornos de fa sangre
Clula froit
FIGURA & Sntesis del hem, que recatea la funcin del hierro y la Insercin del bem en cadenas d e giobina individuales para hacer hemoglobina. >
la funcin del inhibidor de fa traduccin regulado por hem (HJ) de la sntesis de gobma. Lss cifras normales de hem mantienen baja la actividad dei
HRi. o que preserva a sntesis de globins norma!.
Una proporcin alta entre sTfR y terr na predice deficiencia de
hierro cu ando se en cu en tran cifras bajas de ferritina, las cules
n o son diagnsticas.
Adems de la observacin de una respuesta hem atolgica a
com plem entos de h ierro em pricos, a biopsia de mdula sea
puede Uifirse p ara confirm ar un diagnstico de deficiencia de
hierro. En circunstancias norm ales, el hierro se encuentra en los
m acrfagos de la raduia sea, donde abastece a los precursores
de eritrocitos; la hem osidedna intraceiular se visualiza fcil
mente con tin ci n con azul de Prusia. Estos m acrfagos n o se
colorean en absoluto si hay deficiencia de hierro.
Todas la anem ias llevan a sntom as clsicos de m enor capaci
d ad de tran sp o rte de oxgeno (esto es, fatiga, debilidad, y taita de
aliento, en p articu lar disnea de esfuerzo) y la deficiencia de h ie
rro no es la excepcin, i.a reduccin de dicha capacidad conduce
a dism inucin del aporte de oxigeno hacia tejidos que tienen ac
tividad m eiablica que, sin em bargo, deben tener oxigeno; esto
lleva de nodo directo a fatiga. Los m ecanism os com pensadores
del organism o d an pie a sntom as y signos adicionales de an e
m ia. A lgunos pacientes estn plidos no slo porque hay m enos
hem oglobina p o r u nidad de sangre (la hem oglobina oxigenada
es de color rojo y da color a 1a piel), sino tam bin porque los vasos
sanguneos cutneos superficiales ge constrien, k> que desva
la sangre hacia estructuras ms vitales. Los pacientes tambin
pueden responder a la anem ia con taquicardia. Este gasto cardia
co aum entado es apropiado porque una m anera de increm entar
e! a p o rte de oxigeno a los tejidos es au m en tar el nm ero d e vecw

que cada m olcula de hem oglobina se oxigena en los pulmone*
cada hora. Esta taquicardia puede suscitar soplos cardiacos b e
nignos debidos al increm ento del tlujo sanguineo.
Se presentan anorm alidades del tubo digestivo porque ei
h ierro tam bin se necesita para clulas en proliferacin. Puede
o cu rrir glositis, en la cual faltan las papilas linguales norm ales
ai igual que atrofia gstrica con a d o r h d m (falta d e cido en c.
estmago}. La adetrhidra puede com plicar Sa deficiencia de hie
rro porque el hierro se absorbe m e jo ren un am biente cido, tilt
em bargo, esta com plicacin es poco com n.
En nios, puede haber im p o rtan tes problem as de desarro
lio, ta n to fsicos com o m entales. Los nios con deficiencia de
hierro, en su mayor p arte en regiones en desarrollo, tienen de*
em peo inadecuado en pruebas de cognicin en com paracin
con los nios que tienen cantidades adecuadas de hierro. I.a tera
pia con hierro puede rev ertir estos datos si se em pieza en etapa*
tem pranas durante la niez. Se desconoce el m ecanism o preciso
de la deficiencia d e hierro. O tro fenm eno inexplicable pero que
suele observarse en la deficiencia grave de h ierro es la pica, ur,
deseo de com er sustancias no nutritivas, com o arcilla o tierra.
M uchos pacientes no tienen sn to m aso datos especficos, y su
deficiencia de h ierro se descubre debido a anem ia que se obser
va en u n a biom etria hem tica obtenida p ara o tro propsito, lis
interesante que las anem ias leves (hem oglobinas de 11 a 12 g/dl
pueden tolerarse m uy bien porque aparecen con lentitud. Ade
ms de los m ecanism os com pensadores fisiolgicos ya com enta
dos {aumento del gasto cardiaco, desviacin del tlujo sanguinee
desde reas que tienen menos actividad m etabolica), tam bin
C A P T U L O 6
hay una adaptacin bioqum ica. La capacidad p ara tran sferir
oxigeno d esd e la hem oglobina hacia clulas depende en parte
de u n a m olcula pequea en los eritrocitos llam ada 2 ,3 -d if so g lic e ra to (2,3-DPG, del ingls 2,3-diphosphoglyccrate), Hn
concentraciones altas, hay increm ento de la capacidad p ara d es
cargar oxigeno en los tejidos. La anem ia crnica lleva a cifras
altas de 2,3-D PG en los eritrocitos.
O tro s pacientes que no se presentan con sntom as vinculados
de m o d o directo con la anem ia se presentan, en lugar de eso, con
>m iom as o signos relacionados de m a n era directa con prdida
de sangre. P uesto q u e el sitio ms frecuente de p rd id a in esp era
da (no m en strual) de sangre es el tubo digestivo, los pacientes a
m enudo tienen cam bios visibles en las heces. Puede h aber san
gre m acroscpica (bem atoejuezia), que es m s frecuente cuando
los sitios san g ran tes estn cerca del recto, o sangre de color n e
gro, alq u itra n ad a, m etaboli2ad a (m elena) proveniente de sitios
ms proxim ales. La prd id a im p o rtan te de sangre desde las vas
u rin a rias es m uy rara,
PUNTO DE CONTROL
Cul es la forma ms frecuentede anemia, y su causa ms
probable en una mujer premenopusca? En un varn?
Por q u ia concentracin srica de ferdtina a menudo no
es un buen indicador de s fa anemia se debe a deficiencia
d e hierro?
Cules son algunos trastornos vinculados con anemia
por deficiencia de hierro?
Cules son las adaptaciones fisiolgicas a anemia por de
ficiencia d e hierro que aparece con lentitud?
2. Anemia perniciosa
Etiologa
La anem ia p erniciosa es u n a anem ia megaloblstica en la cual
hay m ad u racin nuclear anorm al d lo s eritrocitos. A l co ntrario
de lo que sucede en m uchos o tro s tip o s de anem ia, com o la que
se pro d u ce p o r deficiencia de h ierro , la sntesis de hem oglobi
na es norm al. La anem ia perniciosa es el resultado lin al de una
cascada de eventos de origen au to in m u n tario . 1 efecto final es
una p rd id a de reservas adecuadas d e vitam in a B> (cohalam na), que es u n cofactor involucrado en la sntesis de DNA. Las
clulas en proliferacin rpida so n las afectadas ms a m enudo,
p red o m in an d o las clulas de la m d u la sea y las del epitelio gas
tro in testin al. El sistem a nervioso tam bin est afectado, lo que
dem uestra que sia es u n a enferm edad sstm ica. La anem ia es
la m anifestacin que se observa m s con m ayor frecuencia.
A dem s d e ia anem ia perniciosa, la deficiencia de cobalam ina
tam bin es factible que se deba a crecim iento bacteriano excesi
vo en el in te stin o (porque las bacterias com piten con el husped
por la cobalam ina), m alabsorein in testin al de vitam ina Bi2 que
afecta ei leon term in al (com o e n la enferm edad de C rohn), ex
tirpacin quirrgica del antro del estm ago (gastrectonm ) y, rara
vez, deficiencia en la dieta, que slo o cu rre e n vegetarianos es
trictos. En la dieta, la cobalam ina slo se encuentra en productos
de origen an im al.
La an em ia perniciosa es ms frecuente en sujetos de edad
avanzada d e ascendencia escandinava, aunque tam bin se en
T rasto rn o s de la san g re
] 25
cuentra en una am p lia v ariedad de g rupos tnicos. F,n EUA, las

m ujeres de raza negra son u n o de los g ru p o s afectados co n ma
yor frecuencia. De cu alq u ier m odo, la an em ia perniciosa slo
explica u n pequeo porcentaje de los pacientes con anem ia.
Patogenia
Los eventos iniciales en la cascada patognica em piezan en el es
tm ago (figura t> 7). Las clulas p arietales gstricas a! principio
quedan afectadas por u n fenm eno au to in m u n tario que c o n
duce a d o s efectos separados: p rd id a del. cido gstrico (aclorh id ria ) y p rd id a del fa c to r in trn se c o . La an em ia perniciosa
interfiere con la disponibilidad inicial y con ia absorcin de vi
ta m in a B}2- el cido de! estm ago se requiere para ia liberacin
de cobalam ina d esd e los alim entos, y el factor in trn seco es u n a
glueoproteina q ue se une a la cob alam in a y q ue se necesita para
la absorcin eficaz de esta ltim a en el leon term in al. Tanto el
cido gstrico com o el factor in trn seco se sin tetizan d e m an era
exclusiva en las clulas parietales.
Existe m u c h a evidencia d e destru cci n au to in m u n taria de
las clulas parietales: los pacientes que tien en an em ia perniciosa
presentan atrofia d e la m ucosa gstrica, y los especm enes anatom opalolgicos m u e stran infiltracin p o r linfocitos, que son c
lulas B producto ras de anticuerpos. A dem s, 90% o m s de los
pacientes tiene an ticu erp o s en el suero d irig id o s co n tra prote
nas de m em bran a de clulas p arietales. El principal antgeno
proem ico parece ser la H * K~ A TPasa, la b o m b a d e p ro to n e s,
de la cual depende la produccin de c id o en ei estm ago. Las c
lulas T citoxicas cuyos receptores reconocen a la H~-K+ ATPasa
tam bin pueden con trib u ir a ia atrofia gstrica. M s de la m itad
de los pacientes tam bin tiene an ticuerpos contra el factor in trn
seco mism o o el com plejo factor intrnseco-cobalam i na. M s an,
los pacientes con anem ia perniciosa tienen u na incidencia m s
alta de o tras enferm edades auto n m u n itarias, com o la enferm e
dad de Graves. Por ltim o, a terapia con corticosteroides, em
pleada com o la terapia de p rim era lnea para m uchos trastornos
autoinm unitarios, puede revertir los dalos anatom opatotgicos m la anem ia perniciosa. Pese a esta evidencia, an se descono
ce el m ecanism o exacto del evento incitante.
La deficiencia com pleta de v itam in a Bl2 ap arece con lentitud,
incluso despus de que se presentan a c lo rh id m y prdida de fac
tor intrnseco totales. Las reservas hepticas de vitam ina B2 son
adecuadas para varios aos. N o ob stan te, la falta de esta v itam i
na a la p o stre d a pie a alteraciones de la sntesis d e DNA, y en el
sistem a nervioso , a sntesis alterada d e miel i na.
En la sntesis de DNA, la cobalam ina, junto con el cido flv
co, es crucial com o un cofactor en la sntesis de d eso x i m id in a
a p a rtir de deso x iu rid iu a <% ura <>-8). La cobalam ina acepta un
grupo m etilo proveniente deS m etiltelrahidroolato, lo q u e lleva
a la form acin de d o s com puestos in tra c d u la re s im portantes. El
prim ero es la m ctilcobalam ina, fa cual se requiere para la pro d u c
cin del am inocido m etio n n a a p artir de a homockstena. El
segundo es el tetrah id ro fo lato reducido, que se necesita com o el
donador de carb o n o nico en ia sntesis de p n rin a, De este modo,
la deficiencia de co b alam in a agota las reservas de ietrahidrofolaio
reducido y altera ia sntesis de D NA debido a m e n o r produccin
de purina. Hn la deficiencia de cobalam ina, o tro s folatos reducido& pueden su stitu ir al tetfahidrofolao (lo cu a l tal ve explique
por qu las dosis farm acolgicas de cido folleo pueden revertir
de nanera parcial los cam bios megalobsticos en los eritrocitos,
126
C A PTU LO 6
Auteh^sfl*b8fclt redacte
por cttifs (Bp6 v;
Anatoma paoki^c-i
Anofmttficteaesde
Fntrrr&daei .'jfoJg-c#
r.liilas m praSfaracin
en otu ei ;;,ifpO
Osganetacion combinai
subagitda n ta rndtil.* spinai
FIGURA 6-7 Patogenla y efectos de ta anemia perniciosa (gastritis atrfica autoinmunitaria). (Rfihujad*,et i autorizacin, de Chxndrasoma P, Taylo CR
Conche Pathology. 3r<3 ed. PuWicsdawgmatfnentspar Appleton &Uinye. Copyright 1998 por Mc<kaw-HlWCompands, Inc.)
no asi los cambios neurolgicos, que se observan en la anemia

perniciosa). Sin embargo, se acumula m etiltetrah drofolato, que
por k> general es el donador de metilo para la coba lam na. Este
folato no puede retenerse dentro de la clula porque no puede ser
objeto de potiglutamadm la adicin de mltiples residuos de glutamato conduce a un compuesto cargado que no se difunde de
manera libre hacia afuera de la clula. Por consiguiente, en 1a ane
mia perniciosa tambin hay deficiencia relativa de folato. Adems,
la m etionina puede servir como un donador principal de grupos
metilo para estos otros M atos reducidos sustituyentes"; dado que
en la deficiencia de cobalamina no puede producirse metionina,
esto complica los problemas en ia sntesis de purina.
Se desconoce el mecanismo preciso de las consecuencias neurolgicas de la anem ia perniciosa, la desmeiinizadtta (prdida
de las vainas de mieiina alrededor de nervios). Se han sugerido de
fectos en a va de la metionina sintasa, pero no se han probado
experimentalmente. En lugar de eso, las observaciones en ratas
gastrectomizadas con deficiencia de cobalamina implican un des
equilibrio de ato cin as y factores de crecimiento como un media
dor potencial del dao en los nervios. La sntesis de la a to cin a
factor de necrosis tumoroi (IN F , de! ingls tum or necrosis/actor)
est regulada por la S- adenosil-metionina, un producto de la me
oi na. La deficiencia de metionina puede llevar de manera in
directa a neuropata m ediante produccin no regulada de T N f

una citociaa mielinoltica, entre otros mecanismos.
La produccin de succinU-coerzima A (CoA) tambin de
pende de ia presencia de cobalam ina. No est claro si una menor
produccin de auccintl CoA, que puede afectar la sntesis de vl
dos grasos, tambin est involucrada en la enferm edad desmiv
linizante.
P a to l o g a
Los trastornos gstricos vinculados con anem ia perniciosa estn
dom inados por el cuadro de g astritis atr tica crnica (ligui.
6-7). El epitelio cilindrico p o r lo general alto queda reemplaza
do por una mucosa m uy delgada, y hay infiltracin obvia de <.<
lulas plasmticas y linbcitos. Asimismo, la anemia pcrnicktta
aum enta el riesgo de adenocarcinom a gstrico. Asi, el examcr
anatomopatolgico tam bin puede revelar cncer.
El cuadro en el frois de sangre perifrica (figura 6-5) vara en
funcin de la duracin de la deficiencia de cobalamina. En etn
pas tem pranas, puede haber anem ia m acrodtiea leve, y suelen
observarse eritrocitos ovoides grandes (m aeroovaloei tos). Sin
em bargo, en la anem ia m egabbstca florida hay anorm al id
des en todas las lneas celulares. El cuadro clsico revela anisoci
C A PIT U L O 6
T rastornos de a sangre
127
Timelina
| Mtitena TH4.
TH4
^ p H 33f J r Metitcobafamrna
^ Homocistena
(cido tetra\ / /
vitamina Bn2
hkfofco)
3Pp~~------ Paita d e --------w m
7T
vitam ina B 12
\N-rrm \titH4 s
x*. Ck>batarnina-*'cH , ^ ^ k t e t i o n i n a - ^
cido ftico
4
____ objeto d e poiûtemactr__________________________________
&
Succinfl-CoA *k . ,u
^NVftam-na
Met&naSonit
GoA
Mi*iir*a
anerfnfi(|
Mh'---...- Fatta d e
'J
vitam ina 8 1S
*
cido
metmainico
Faita da meiionina?
?
* idR A 6 -8 Participacin d e la coba lamina (vitamina 813) y del cido ftico en ei m etabolismo de cido nucleico y de mtefcna. La faita d e
. c-i amina o d e cido fiico retrasa ia sntesis d e DNA (A), y la d e cobaiamina d a pie a prdida d e cido fiico, q u e no p uede m antenerse dentro de
'Muia a m enos q ue sea objeto d e poligiutamacin. l a falta d e cobaiam ina tam bin lleva a sntesis anorm al d e mielna, quis por una deficiencia
- Droduccln de m etionina B), (Re!tbu}*ca, con aytarttaooft, de Chandrasoma P. TfylcxCR. CofnizvPotbolotjy. 3rd s. Pybtesria orujinalrn^n por Appeton &tange
-jht 1996 por Wclarsw-Mi Campan#, ttvc.
? v poiquiocitosis im portantes de la lnea eritroctica, y hay

roiios hipersegm entados, lo que revea Ja dism nesia nuclear
sntesis anorm al de DNA (figura 6-9), En casos graves de
'.trata perniciosa, las serm eritroctica y leucoctica se eonin
con facilidad con leucemia aguda porque las clulas tienen
:-r:to m uy atpico.
>.n em bargo, la m dula sea es ia m enos sugestiva de la leusr:>u aguda, y en cada etapa de desarrollo de eritrocitos se ob
"'n cam bios megaloblsticos ncleos dem asiado grandes
m aduros en clulas con citoplasm a m aduro, lleno de hemo:na-. Estas clulas no se observan en la sangre perifrica
T-jue los eritrocitos anorm ales por lo general son destruidos
mdula sea (hem olisis Jotra m ed u la r; por procesos que
: -va 110 se explican. Esto agrava la anem ia. Los cam bios me
clsticos pueden observarse en la mdula sea incluso en
-- nca de cam bios obvios en el frotls de sangre perifrica.
Las anorm alidades de la m dula espinal constan de desmie*
.acin de las colum nas espinales posterolateraies, lo que se
.m i n a degeneracin com binada subaguda. l os nervios
:~.:ctcq$ tam bin pueden m ostrar desm ielinizacin. Esta i.. j la postre ocasiona m uerte de clulas neu roales, la cual
dente en el exam en anatom opatotgico. Puesto que las
as n o se dividen, las neuronas m uertas no pueden ser re
g az ad as por neuronas nuevas.
Los datos de laboratorio son laciato deshidrogenase {LDH,
adate dehydrogenase) y, a veces, bilirrubina indirec
t a s , en consonancia con la hem olisis que est ocurriendo en
td u la sea. Los eritrocitos iisados liberan d e m odo direc>H, y la hem oglobina libre se m etaboliza hacia bilirrubina,
1 concentraciones sricas d e vitam ina B12 por lo general estn
. a, lo que revela el estado de deficiencia. Por lo general hay
c u e r p o s contra factor intrnseco d etectabas, untas, ios innentos tanto de cido m etilm alnico (M M A, del ingls mehalante a d d ) com o de hom ocsteina en ei suero (figura 6-8)
muy predkrtrvos de deficiencia de vitam ina B12. i- prueba de
-ng. la cual evala ia absorcin oral de vitam ina B2 con y
sin factor intrnseco aadido, en la actualidad en desuso, debido

a la falta de disponibilidad de la vitam ina B12 co n m arcado ra
diactivo. Por lo general, el m todo es m ed ir prim ero la vitam ina
Bjt srica y, si el resultado es dudoso, obtener cifras sricas de
M M A y hom ocistena.
La presentacin clnica consta de uno o ms sntom as relaciona
dos con la deficiencia subyacente. La anem ia es ia anorm alidad
que se encuentra ms a m enudo, y suele ser m uy grave; pueden
observarse concentraciones de hem oglobina de 4 g/dl (menos
de u n tercio de lo normal). Este grado de anem ia es raro por
causas com o deficiencia de hierro. Los sntom as tpicos son fati
ga, disnea o m areo, esto porque u n a m asa eritrocftica reducida
equivale a dism inucin d e la capacidad de la sangre p ara tra n s
p o rta r oxgeno. La insuficiencia cardiaca congestiva de gasto
alto se observa con relativa frecuencia, con taquicardia y signos
de insuficiencia del ventrculo izquierdo (captulo 10). Dado
que las dem andas de oxigeno son constantes (o au m en tan con
el ejercicio) y la capacidad de tran sp o rte de oxgeno est dism i
nuyendo, k nica m anera de m antener la oxigenacin tisuar en
presencia de anem ia es increm entar el gasto cardiaco (es decir, el
nm ero de veces por m m ufcd'quecada eritrocito se oxigena por
com pleto en los pulm ones). Aun as, a la postre hay insuficiencia
del ventrculo izquierdo.
Sin em bargo, los m o m as pueden ser leves porque la anem ia
aparece con lentitud com o resultado del extenso alm acenam ien
to d e vitam ina Bj2 en el hgado. Los pacientes con anem ia por
lo general se adaptan con el tiem po a cam bios lentos d e la ca
pacidad de tra n sp o rte de oxigeno. En la deficiencia de vitam ina
B}2 se presentan los m ism os cam bios del 2,3-D PG que en otra
anem ias estim ulan el aporte de oxgeno hacia ios tejidos desde la
hem oglobina en ios eritrocitos.
Los sntom as gastrointestinales son m enos prevalecientes y
com prenden m alabsorcin, prdida de masa m uscular (poco
128
C A PT U L O 6
muta
Mduto 6 m
Calularitati
Hipefcftiulw
Prenormoblastos
t o s megaloblastos
muestran mayor
Normobasto tem prano
nuclear tarda
Normoblasto intermedio
||p
La sntesis d e hemoglobina
normal
Sanare partfrica
Retcutocltos 0 %)
Hay po co s
o no hay
(jL
Cuerpos d e Howell-.Jolly
(remanentes nucleares, debidos
a maduracin arda)
Eritrocitos
Macrocitos con
poiquik
L eucocitos m i sa n g re perifrica
j2b
fiari
Neurfio
FJGURA 6-9
Neutrofio
M? hipsrsey mentado
Hematopoyesis megaioblstica: cambios morfotgcos de ia mdula sea ola sangre perifrica visibles con examen al microscopic
(Reditoujada, ton aworizactn, do ChurMrdsoma P. Tayfor CR. Conche Pathology, 3rd i. Publicada ogn#tment po Appleton & laftge. Copyight 3998 .por McGfaw-Hill
Companies, inc..
frecuente), diarrea (ms frecuente), y glositis (ms frecuente).

En la glositis, faltan las papilas linguales norm ales independien
tem ente de si la lengua es dolorosa, de color rojo y "carnosa o
plida y {isa.
Los sntom as neurolgicos tienen m enos probabilidades de
m ejorar con terapia de reem plazo de cobalam ina. Al igual que
con otras neuropatas que incluyen la prdida de m ielina de ner
vios sensitivos perifricos grandes, el entum ecim iento y horm i
gueo (parestesias) ocurren a m enudo y son los sntom as que se
observan con m ayor frecuencia. La desm ielinizadn y la m uer
te de clulas neuronales en los "tractos largos" posterolaterales
d e Ja m dula espinal interfieren con ei sum inistro de inform a
cin de posicin al tallo enceflico, el cerebelo y la corteza sensi
tiva, Por tanto, los pacientes se quejan de prdida del equilibrio y
la coordinacin. El examen revela deterioro de la propsocepckm
(sentido de la posicin), y del sentido de la vibracin. Tambin
puede p resentarse dem encia verdadera cuando la desmieiimza d o n afecta el cerebro. Es im portante pero un poco inusual
que puedan presentarse sntom as neurolgicos en ausencia de

cam bios en el frotis de sangre perifrica sugestivos de anemia
perniciosa.
PUNTO DECONTROL
Nombre dos cofactores cruciales en la sntesis del DMA,
cuya deficiencia origina anemia perniciosa. En qu vas
bioqumicas especficas participan?
Por qu se observan defectos n e u r tic o s en ia anemia
perniciosa prolongada?
Por qu los sntomas de anemia perniciosa por lo general
son relativamente leves?
Se requieren cambios en e! frotis sanguneo perifrico
para que ia deficiencia de vitamina 8r tenga efectos neu
rotgicos?
C A PT U L O fe
TRASTORNOS PE LOS LEUCOCITOS _______
T rastornos d e ia sangre
129
diferenciacin de neutrfilos. Entonces, a m edida q ue el nm ero

de neutrfilos se reduce de nuevo hasta u n pu n to nas baio. la
produccin de elastasa d e ios neutrfilos tam bin declina, lo que
t. Trastornos malignos
perm ite que el nm ero de neutrfilos vuelva a increm entarse.
En a neutropenia cclica, se h a em itido la hiptesis de que ia
norm alidades ms im portantes de los leucocitos son los
elastasa d e los neutrfilos m uante puede tener u n efecto inhibi
co rn o s m alignos leucemia y linom a (capitulo 5).
dor excesivo, lo que ocasiona periodos prolongados de recuentos
bajos, y fondos com unes de alm acenam iento inadecuados para
2. Neutropenia cclica
m antener un recuento perifrico norm al de neutrfilos, Sin em
. tropem a absoluta se caracteriza par recuentos de neutrfibargo., u n a vez que salen de la m dula sea, los neutrfilos pare
<s menos de i 5J0 a 2 OGO/fil (> 2 SD por dbalo de la inedia en
cen tener un lapso de vida norm al (figura 6-10).
rmales} es u n problema que se encuentra a m enudo en m edidEl progenitor m ieloide para los neutrfilos ta m b i n puede
por lo general se debe a m uchas entidades morbosas (cuadro
producir m onocitos. En consecuencia, d u ran te niveles bajos de
Sin embargo, ia neutropenia cclica es rara. Despierta inters
nm eros de neutrfilos, la clula progenitora m ieloidc puede
;ae proporciona inform acin acerca d e la produccin y fundiferenciarse de preferencia hacia la linea de monocitos* lo que
n norm ales de neutrfilos. Se caracteriza por un historial, disda las ondas oscilatorias opuestas de neutrfilos y m onocitos
toda la vida, de decrcmento de los recuentos de neutrfilos que se observan en estos pacientes (figura 6-1!}.
cero o cerca de cero durante tres a cinco das seguidos cada
Las ondas tienen periodicidad notoriam ente constante. La
' semanas, y despus m uestran rebote. Es interesante que los
mayora de los pacientes tiene u n ciclo entre 19 y 22 dias, y la d u
r ;lientos d e neutrfilos en sangre perifrica y los recuentos de
racin del ciclo de casia sujeto es constante du ran te toda su vida.
r rxKos oscilan en fases opuestas en este ciclo de tres semanas,
Los neutrfilos. y m onocitos no son ios nicos elem entos de la
mdula sea que pasan por ciclos. Los recuentos d e plaquetas y
de ret'iculocitos tam bin pasa por ciclos, con la m ism a dura
filologa
cin del ciclo pero, en contraste con el recuento de neutrfilos en
Neutropenia cclica clsica com ienza durante la niez y se p ro la sangre, no se observan dism inuciones de im portancia clnica.
,'e por m utaciones en el gen ELA2 que codifica para una enziEsto quiz se deba a que los lapsos d e vida de estos elementos en
~ i anica, la elastasa de ios neutrfilos (NE, del ingls neutroph
la sangre son m ucho ms prolongados que el lapso de vida de los
.
La N E se encuentra en los grnulos azurolicos prim aneutrfilos. Puesto que se visualiza que mltiples lneas clula
- de ios neutrfilos y los monocitos. Hay alrededor de 100 casos
res pasan, por ciclos, parece que las m utaciones d e la elastasa de
u literatura mdica, la mayora de los cuales son congruentes
los neutrfilos tam bin aceleran el proceso e ap o p tm is (muerte
r, herencia autosmca dom inante. Sin embargo, tam bin se
celular program ada) en clulas progen toras tem pranas, a menos
-r e n ta n casos espordicos en adultos, y stos muestran vnculo
que se rescaten por m edio de G-CSF.
ilutaciones de la elastasa de los neutrfilos. La incidencia no
En las clnicas la adm inistracin d e dosis farmacolgicas de
rece tener una predileccin racial o sesgo de s e m
G-CS' (fiigrastim) a los afectados tiene tres efectos interesentes
que superan de m anera parcial la enferm edad. En prim er lugar,
Patogenia
aunque los ciclos continan, los recuentos m edk de neutrfilos
aum entan en cada pu n to en el ciclo, de m anera que rara vez se
- recuento de neutrfilos en la sangre es estable en individuos
presenta neutropenia. En segunde lugar, hay decrem ento inm e
-cuales, lo que refleja el hecho de que hay un gran fondo co~
diato de a periodicidad de ios ciclos desde 21 hasta 14 das. Ln
''UJ de alm acenam iento de granulocitos en a m dula sea, 1.a
tercer lugar, las fluctuaciones de otras lneas de clulas cam bian
tserva en la m dula sea excede ei fondo com n circulante de
en paralelo; su periodicidad de c id o tam bin dism inuye a 14 das,
*utrfiios por 5 a 10 veces. Este g ran fondo com n se requielo que sugiere que u n a clula progenitura tem prana en realidad
. porque se necesitan cerca de dos sem anas para el desarrollo
est en el centro de esta enferm edad. Sin em bargo, el hecho de
T:;>leto de u n neutrtrio a p a rtir de una clula m adre terapraque los ciclos no desaparecen dem uestra que hay otras anorm a
entro d e la m dula sea, aunque el lapso de vida prom edio
lidades que quedan p o r descubrir, y que puede haber un cid o in
sil neutrfiio m aduro en la sangre es de m enos de 12 h.
herente de todas fas clulas m adre en individuos normales que
a 1a neutropenia cclica, el fondo com n de almacenamiento
est m odulado por m ltiples citocinas en la m dula sea.
:"adecuado. Las mediciones diarias de recuentos de neutrfi en. la sangre revelan variaciones notorias de su nm ero. Esu- . > de la cintica de neutrfilos en pacientes afectados revelan
Patologa
el detecto yace m k produccin anorm al, ms que en la dis- * >:n anorm al de neutrfilos. Los neutrfilos se producen en
Las caractersticas anatomopatolgicas de la neutropenia ccli
separadas incluso en individuos normales. A medida que
ca se observan en su m ayor p arte en el laboratorio. El frotis de
eutrfilos se diferencian desde u n a clula progenitor temsangre perifrica parece norm al, excepto p o r la escasez d e neu: na. sintetizan elastasa de los neutrfilos, que se cree que inhibe
rfilos {maduros o inm aduros) du ran te ei p u n to m s bajo de
a ;;erenciacn de tos mieloblastos en un huele de retroalim encada cido. Los neutrfilos Individuales parecen norm ales. No
*c:m negativa. Esto suscita una onda oscilatoria con mximos
obstante, la m dula sea m uestra notorias diferencias segn el
rnminios de produccin de neutrfilos. Conform e el nm ero
d ia del ciclo en el cual se exam ina. D u ran te el pu n to ms bajo de
neutrfilos aum enta en la m dula sea, se obtiene un m xim o
cada ciclo, hay increm ento del num ero de precursores mieloides
- sne suficiente elastasa de los neutrfilos produce una m enor
tem pranos, com o prom ielocitos y mieloctos, y los neutrfilos
130
C A P T U L O S
m& M Melainieiocto
Monocito
o'
07
fSGURA b i t Varladdn cidica regular de m onodies, reticulocHos

y neutrOfilos m un paciente con neutropenia cidica, Note que los m onocitos y los reticulocitos rienden a aum em ar cuando k>s neutrdfiloi
disminuye. iliedibujadd, con automaton, de Date 0. Hammond WP. Cyclic nutvpenia: Aclinical review. Stood Rev. 98835:1?$.}
O
Oo
Oo
o
Oo Oo
L
fi
f
.-rf;
?%
Q
%
FJGUHA $- W Hiptesis d et bucle de reiroaSm entadn para explicar

ios ciclos hematopoytieo*. Se postula q u e laelastasa d e los neutrfilos
(?HE) inhibe la diferenciacin adicionad por uam ielobtasto. i on d a sinu
soidal d e color azul denota oscilaciones de! recuento d e neutrfilos. En
este modelo, la NE se produce por ia cohorte en diferenciacin terminal
d* neutrfilos y, por ltimo, produce retroaiiroem adn para inhibir
1-a produccin adicional de estos ltimos, b cual ocasiona prdida del
ciclo inhibidor al m enos por algn tiem po, hasta que la produccin
de neutrftios se reanuda, seguida de nuevo por ia accin inhibidora de
la ME de una m anera cclica', Redibujadade Horiwte MSw ai. Newtfophii
lastase in cycl< and sver* cc?gent* neutropenis. ioori. 2007 Mar >;H)95):8f7-24
Copyright American 5octery ofH*m$togy.
m aduros son im isuales, Este cu ad ro es sim ilar ai que se observa

en la leucemia aguda, pero 10 das ms tarde, conform e los re
cuentos de neutrlos circulantes estn aum entando, es tpico
que haya una mdula sea de aspecto p o r com pleto normal.
En general, la neutropenia po r cualquier causa plantea riesgo de
infecciones bacterianas graves, por lo general por organismo
entricos, debido a la alteracin de las defensas del husped en r!
tubo digestivo. Esto es en especial cierto cuando la neu tropeo la
se debe a la adm inistracin de agentes quim ioterapia), porque
la quim ioterapia tam bin afecta el revestim iento del tubo diy.es
tivo. Los neutrftlos con su capacidad para fagocitar bacteria *
liberar enzim as txicas y radicales libres oxidantes hacia ulto*
de infeccin, en circunstancias norm ales constituyen la primera
linea de las defensas del husped contra las bacterias que habitan
el intestino. Esos pacientes tam bin tienen riesgo de micosis si h
neutropenia dura ms de varios das; esto se debe a que se tequien
ms tiem po para que los hongos se reproduzcan e invadan el t<*
n e m e sanguneo. Las infecciones no tratad as de cualquier lipo
pueden ser m ortales, en p articular si el recuento de nculrliiot
es de menos de alrededor d e 250/^tl.
Entonces en ia neutropenia cclica, cabe esperar infeccK)
nes recurrentes, y se han inform ado m uertes p o r infecciones
p o r microorganism os intestinales. C ada ciclo se caracteriza por
m alestar general y liebre que coinciden con e) m om ento en que
los recuentos de neutrlos se esn reduciendo. Casi siempre
hay iinadenopatia cervical* al igual que lceras bucales, hsto*
sntom as por io general du ran alrededor d e cinco das, y luego
dism inuyen hasta el siguiente ciclo.
C uando ocurren infecciones, el sitio por lo general es predeci
ble. Las infecciones cutneas, de modo especfico abscesos pigrnos superficiales pequeos (furunculosis) o invasin bacteriana
de Ja derm is o la epiderm is (cefalitis), son los ms frecuentes >
muestran respuesta a la antibiotieoterapia, con pocas secuelas, t i
sitio m frecuente d*> infeccin p o r lo general son las encas y la
gingivitis crnica es evidente en alrededor de la m itad de los en
ferinos, Tambin es el problema ms notable cuando se da terapia
con filgrastim. O tras infecciones son poco com unes, pero cual
quier paciente que presente neutropenia tiene riesgo de infeccin
C A PT L LO 6
microorganism os que reside en el sistema gastrointestinal,
s pacos enferm os que h an requerido intervencin quirur... abdom inal d urante la neutropenU *e Han notado lcera#
ares a las q u e se observan en ia boca; esta destruccin de
. riera mucosa norm al tal ve?, facilita la entrada de bacterias
. -'inales h a d a ei torrente sanguneo. D ado que d periodo
."aayor susceptibilidad a infeccin es de slo algunos dias en
: . ciclo, ia mayor ia ce los pacientes tiene crecim iento y desa
.. o normales.
PUNTO DE CONTROL
;Cunto tiempo se necesita para qi? un neutrftlo se* d e
sarrolle des.de una ciuia madre en la mdula sea? Una
vez por completo maduro cul es su lapso de vida?
A qu magnitud de neutropenia aum enta de modo notorio la ncidervda de infeccin?
Cules son los sitios y tipos de infecciones ms frecuentes
observados e n sujetos neutropnicos?
Cul es ia anormalidad subyacente probabie en la neu
tropenia cclica?
TRASTORNOS PCAQUETARIOS
Trombocitopenia inmunitaria
elacionada con frmacos
t io io g i a
mbocitopenia, definida com o cifras de plaquetas p o r de
del rango de laboratorio norm al, es una anorm alidad irAun cuando hay m uchas causas (cuadro 6-7). siempre
; -. i fnsiderarse a posibilidad de una tjrombocitopema im nu.
- . aducida p o r frm acos.
! :chos m edicam entos han m ostrado vinculo con este teo
> los m s frecuentes se listan en ei cu ad ro 6-9. F n la prc... relacin entre u n frm aco dado y tro m b o d to p en ia por
-eral se hace en clnica m s que con anlisis especficos. La
"iicitopenia por lo general sucede por lo m enos 5 a 7 das
de ia exposicin al m edicam ento, si se adm inistr por
: nera. El frm aco sospechoso se suspende, y los recuentos
-quetas m uestran rebote al cabo de algunos dias. La repe: de la exposicin al medicam ento, el cual es raro que se
. . casi siem pre reproduce la trom bodtopenia.
... heparioa es la causa de m ayor im portancia d e rom
.->pena, debido a su uso frecuente en pacientes hospita..
su uso tam bin conlleva e potencial de producir un
orne trom btico que pone en peligro ia vida. La fisiopato. Je ia trom bocitopenia ocasionada por h ep a rin a tam bin
. .:ut se ha descrito de m an era m s com pleta.
.o y e n te
durante decenios se sabe que e! fenmeno de la tro m b o t-: a inducida por frm acos es de naturaleza inm unitaria,
n a n ism o s especficos han sido controvertidos desde hace
tiempo. La asociacin de anticuerpos con plaquetas da
>u destruccin en el bazo. Fi bazo acta com o el htro
"gre ms im portante, y reconoce com o anorm ales a las
CUADRO 6 -9
13 1
Frmacos comurwssju? puede causar
trom bodtopem a
Abciximab
FenQtM\w%
Acetaminoten
Ffuconsrl
Acetazoarnid
Furesswita
cido vaproico
Hepafia
Atopurmoi
Hdwcerotiaida
Amiodawn
Indvavir
Anfocefk B
tnt^s rt alfa
AntinfUmatorios noesterQideos
Mdios de contraste yodados
Aspirina
MetSddpa
AtorvMtatna
O'ntftsetftto
CaptdprH
Pente$n#s
Carbamarzepirta
PentoxJftHna
Cefaiosporfcw
Prednte&na
CimetidSna
P.GCainamida
Oo-pidogrw!
QJfifSftfta
Corotia-zida
Quilina
ClortatidcKia
RWtklina
Cocana
Rifampma
Dana?
Salfisdeof
Olgoxina
SufenatrikJas antibiotico e
hipoiuemlontea>
fetanoi
Tctepidlna
famotCSin
Vancof&isva
Fen'ftna
plaquetas unidas a anticuerpos y, de este m odo, las elim ina. La

elim inacin en ei bazo tam bin o cu rre en la trom bocitopenia
autoinm uaitaria (idioptica), que se observa con relativa fre
cuencia y es difcil e d istin g u ir en clnica de la trom bocitopenia
inducida por frmacos.
Hay diversos mecanism os que fundam entan la trom bodtopenia inm untaria inducida p o r lar macos. La trom bocitopenia in d u
cida por quinina o por A1N E com prende la unin estrecha d e a n
ticuerpos plaquetas normales slo en presencia del medicam ento
sensibilizante. Ei anticuerpo p o r lo general se dirige a epttopos
en kxs complejos de gfucoprotena lb /ia o i.vX, los priiKtpaies itx e p iw s plaqueta rios para tibrinogeno y factor de vun Wi
Uehrand. tespec ti va mente. Se piensa que los antibiticos como
la penicilina y ia cefalosporina llevan a destruccin de plaquetas
m ediante anticuerpos dependientes de hapteno. El frm aco acta
com o un hapteno, una molc ula pequea que solo desencadena
u n a respuesta ia m u n itaria cuando est unido a u n a molcula o
protena transportadora grande Algunos m edicam entos (como
sales d e oro, procainam ida, y quiz sufona midas) pueden inducir
auioanticuerpos que tienen a capacidad para unirse a plaquetas y
destruirlas, incluso en ausencia del frmaco sensibilzame.
P ara la heparm a, hay evidencia clara d e unin a u n a protena
plaqueta ra, el factor plaquetario 4 (PF4, del ingls p iu l^ k t factor
4). t PF4 reside en los granulos a!la de las plaquetas, y se libe -
132
C A PT U L O 6
Trastornos d e la sangre
ra cuando estn activadas. Se vuelve a u n ir a la superficie de 3a*

plaquetas por m edio d e a n a m olcula receptora de PF4 especka,
lo que increm enta ms 5a activacin pla q u eara . Tam bin se une
con alta afinidad a la heparna y a m olculas de glucosa minogiucano parecidas a la heparina presentas sobre el endoteito vascular.
Esta adhesin basada en un m ecanism o no inm um t ario a PF4 p u e
de llevar a trom boctopenia ieve mediante prom ocin de la unin
de plaquetas a fibringeno y agregacin subsiguiente. coaocida
com o trom feociopenia Inducida p o r h e p a rm a (HIT, dei ingls
heparirt m dttced ihrombocytoperiia) tip o I. Esto puede presentarse
en 30% de ios pacientes expuestos a heparinas, sin secuelas clnL
cas* Aun as, la com binacin de heparina con FF4 tam bin puede
actu ar com o u n estim ulo antgm eo que desencadena ia produc
cin de injiHiuoglobuina G (Ig, del ingls itnmunogfobuUn C)
dirigida co n traa com binacin. Esta respuesta inm unitaria se co
noce corno trom boctopenia inducida por heparina (H IT) tpo
II, Estos anticuerpos por io general se producen en 17% <fe los
pacientes tratados con heparina no fraccionada, y S% de los t r a
tados con heparina* de bajo peso m olecular. A lrededor de 20%
de esto pacientes con anticuerpos heparina-P F 4 presentar un
sndrom e clnico serio, q u e de m anera paradjica incluye tanto
trom boctopenia 5 a 10 das despus de la exposicin al m edica
m ento, com o u n estado protrom biico por m edio de aum ento
d e la activacin de plaquetas.
Plaquetas
IgG
a i /
PF4
La trom boctopenia o cu rre en a H IT Upo \ \ despus de una

serie de pasos. En prim er lugar, se libera PF4 a p a rtir de las pa
quetas sea por la h ep arin a m ism a o p o r otros estm ulos. La he
parina a continuacin se u ne al PF4, lo que form a u n complejo
antignico que o rigina ia produccin de anticuerpos IgG que
pueden unirse de m anera d irecta a su* com puesto. El nuevo
com plejo de gCi-heparina-PF4 se u n e a las plaquetas mediante
el receptor Fe plaquetario, por m ed io de su extrem o IgG. Lar
plaquetas unidas con este com plejo d an ticu erp o a continua
cin se destruyen en el bazo.
A pesar de la trom boctopenia resultante, la H IT tip o H con
duce a un estado p rotrom btico m ediante ! unin adicional de
la porcin heparin-PF4 al receptor d e PF4 sobre las plaquetas
lo que prom ueve el entrecru zam en to , ia activacin y la agrega
cin piaquetarios (Hg. 6- 2).
Puesto que cada extrem o d e esta molcula de IgG -heparina
PF4 puede unirse a u na plaqueta, es posible que las plaqueta*
queden entrelazadas por u na m olcula nica. M uchas plaque
tas po d ra n en realidad im eractuar de este m odo, lo que da pk
a agregacin y activacin plaquetarias adicionales. En clnica,
esto genera decrem ento del n m ero d e plaquetas circulantes, p e
ro tam bin puede llevar a la creacin de un tro m b o en el sitio d<
activacin. As, pese al hecho d e q ue la heparina es el am k o ag u
lante que se em plea con m ayor frecuencia, en este caso puede en
SacLssas
en ?a
sangre
de aHtT
Heparina f g
Meparn (parecido a hapannaj
/
Reacnvos:
i
_ Anticuerpos contra
FF4'heparina que
muestran reaccin
cruzada y conducen
a dao de clula
eodotea
toparn - PF4
O
AnCuerpo-hepaiina-PF4
Libera ms PF4 desde
Ff&URA 6*131 Patogenia de ia trombodtopenw inducida por heparina (HiTj. La IgG es &\ auoantkuerpo contra el complejo de 'neparina -PF4 las
plaquetas pueden unirse entre si y quedar activadas mediante (a interaccin dei receptor gG-Fc o 5a interaccin dei receptor PF4-PF4, o ambas. De
este modo, acurren agregacin y formacin de trombo. Ademas, la IgG puede unirse a la construccin de heparn-PF4 unida a clula endoteilai, y
causar dao vascular, que tambin puede desencadenar la formacin de trombo.
C A P IT U LO 6
T rasto rn o s de la sangre
133
-..dad desencadenar coagulacin. Ms an, la activacin de

Quetas p o r m edio de este m ecanism o lieva a cantidades incre: r.radas de PF4 circulante, las cuales pu ed e unirse a ms hepa.. v co n tin u ar el ciclo. El PF4 en exceso ut rabi* puede u n irse
, superficie endoteiial m ediante los gluco sarain trn can o s parei a h ep arin a antes descritos. De esta m anera, es posible que
-n ticuerpos contra la construccin de heparina-PF4 tam bin
-' can u n irse a las clulas endoielales, lo que puede llevar a
n de clula endoteiial; ello aum enta m s el riesgo de trom local al generar factor lisular y p ara finalizar trom bina.
.; ultim o, hay algunas pruebas de que los m acrfagos pueden
1?'.ir factor tisu lar en respuesta a estos anticuerpos, lo que es;.a ms la cascada de la coagulacin.
gadas para proporcio n ar fosiolpidos adecuados p ara la cascada

de coagulacin.
La relacin entre la probabilidad d e sangrado y el recuento
plaquetario no es lineal. La prueba de tie m p o d e s a n g ra d o que se
usa en clnica para evaluar k funcin d e las plaquetas ni siquie
ra em pieza a ser an o rm alm en te prolongada sino h asta que el re
cuento de plaquetas es de menos de 90 /pi. 1 sangrado espon
tneo es poco probable h asta q u e los recuentos plaquetarios son
de m enos de 20 000/pl, au n q u e todava es poco frecuente hasta
que son de m enos de alrededor de 5 000/pl, Esto supone que los
pacientes no tienen o tras anorm alidades de la hem ostasia, lo cual
no siem pre es cierto; p o r ejemplo, la asp irin a inhibe la agrega
cin plaquetaria y au m en ta la probabilidad de sangrado. C uando
sucede sangrado po r trom bocitopenia, suele ser d e m ucosas o su
perficial en la piel. Esto se observa ms a m en u d o com o sangrado
i 'o l o g a
por la nariz (epistaxis), pero puede o bservarse sangrado de las
lis de sangre perifrica no es notoriam ente anorm al a me

encas, el tu b o digestivo a la m ucosa de la vejiga urinaria.
que ios recuentos plaquetarios sean de m enos de alrededor
So
obstante, com o se mencion,, cu a n d o o cu rre trom bocito
'? 000/p.L y entonces p o r So general es an o rm al slo porque se
penia in m y m ta ria com o resultado de h ep arin a, puede presen
--van con relacin a pocas plaquetas. Por o tra parte, la form a
tarse coagulacin paradjica en lugar de sangrado. Esto puede
plaquetas por lo general es norm al, aunque pueden obsercausar un c u a d ro m uy desorientador, porque puede haberse
: plaquetas grandes. Estas plaquetas son menos m aduras y
adm inistrado h eparin a con fines teraputicos p ara otra tro m b o
c na com pensacin de la m dula sea para un recuento perisis; tam bin puede ser difcil d eterm in ar s la nueva trom bosis
v bajo de plaquetas: la produccin de estas ltim as a p a rtir
es u n a extensin del cogulo inicial o u n a nueva atrib u ale a a
. : .egacariocitos se increm enta. A un cuando los frm acos la
heparina. Sin em barga, la tro m bocitopenia sim u ltn ea propor
~ Jkia e n p articu lar pueden d a r por resultado agregacin
ciona u n in d ic ia
... ..eiaria in viv e in vitro, esto p o r fo general no queda de
C u an d o ocu rren trom bocitopenia v trom bosis inducidas por
'.iesto a! revisar el trotis de sangre.
heparina> la m anifestacin clnica de la nueva tro m b o sis depen
1 -i m dula sea casi siem pre parece norm al, si bien el nm ero
d er del sitio del trom bo. Casi todos los estudios de este trasto r
'.egacariocitos puede estar de m anera relativa aum entado, lo
no sugieren que cu a n d o se presenta trom bosis, o cu rre en el sitio. :ace suponer que refleje u n intento por increm entar el immede lesin o anorm alid ad vascular previa. De esta m anera, en pa
t plaquetas (fragmentos de megacarocito) en la circulacin,
cientes con enferm edad v ascular atero sd er tica, las trom bosis
btante, en algunos casos de trom bocitopenia m ediada por
arteriales son m ucho m s frecuentes q u e los cogulos venosos.
nism os in m unitarios, puede haber dism inucin del nm eSe observa inicio rpido d e dolor intenso, p o r lo general en una
. megacariocitos. Hay m uchas hiptesis respecto a la posiextrem idad, con frialdad y palidez d e a m ism a. No hay pulsos.
: m sa de esto, pero lo ms probable es que signifique que la
Esto puede poner en peligro la vida o al m enos la extrem idad
-nacin anigm ca de m edicam ento y protena plaquetara
porque el flujo de oxigeno hacia e! rea afectada se suspende, y
-\en est sucediendo en m egacanodtos, de m anera que estos
puede ser necesaria u na extraccin de cogulo o intervencin
:'.os. al igual que las plaquetas en la circulacin perifrica se
quirrgica de derivacin vascular urgente. Los cogulos venosos
destruyendo por m ecanism os inm unitarios. Por supuestam bin se presentan d e u n m odo sim ilar a los cogulos veno
esa destruccin no afectara al bazo, ya que requerira m uerte
sos tpicos (vase ms adelante). A dem s d e suspender la h ep a
. .c;ar dependiente de anticuerpos.
rin a . k>s pacientes con H IT tipo requieren anticoagulacin
t n pacientes que presentan trom bocitopenia y trom bosis inpara prevenir trom bosis y tratarla. l,os inhibidores d irectos de la
....... das p o r h ep a rin a, se observan trom bos que son d e m anera
trom bina (argatm b n , lepirudina, o b ivalirudm a) proporcionan
va ricos en plaquetas en com paracin con trom bos tpiu n m edio d ire c to de bloquear los efectos d e la tro m b in a, u n m e
o&servados en otras situaciones. Se describen com o "cogud iador p rim ario de la cascada de coagulacin.
Mancos, Los trom bos pueden ser arteriales o venosos.
anif estaciones clnicas

: esar de q u e el recuento piaquetario en la trom bocitopenia me.....u p o r m ecanism os inm unitarios puede ser en extrem o bajo
OO/ful en com paracin con u n valor norm al de ms de
oOO/jil), e sangrado im p o rtan te e s poco com n. M s a me- o hay form acin fcil de equim osis con trau m atism o m niC on recuentos plaqueta ros de m enos de alrededor de 5000/
.... ru ed en o c u rrir de m odo espontneo hem orragias pu n tifo r
. - pe teq u ias) en la piel o las m ucosas, listas son autolim itadas
: ju e los tactores de la coagulacin plasm ticos a u n estn in. o*, y slo se necesita un pequeo num ero de plaquetas agre
PUNTO DECONTROL
Cul
la categoria d e causa d e trom bocitopenia ms
frecuente?
Los anticuerpos contra cul proteina plaquetaria estn
implicados en la patogenia de la trom bocitopenia indu
cida por heparina?
Por medio d e qu mecanismo la trom bocitopenia indu
cida por heparina en realidad pu ed e incrementar la for
macin d e cogulo?
Por qu e sangrado im portante es poco comn en la
trom bocitopenia inducida por medicamentos?
134
C A PT U L O 6
TRASTORNOS PE LA COAGULACIN
1. Estados de hipercoaguablidad hereditarios
Causa
La form acin de cogulos sanguneos en vasos por lo dem s
norm ales es claram ente anorm al porque el sistema de la coa
gulacin en especies de mam feros est equilibrado de m anera
tanto positiva com o negativa p o r m uchos factores. Sin embargo,
hay varias enferm edades que producen coagulacin anorm al
(trom bosis). Los estados de coagulacin anorm al pueden ser
prim arios, en los cuales las anorm alidades se deben a p red is
posiciones genticas que afectan los factores d la coagulacin, o
secundarios (esto es, adquiridos) debido a cam bios en los factores
de la coagulacin, vasos sanguneos o flujo de sangre.
C om o apreci p o r vez prim era el patlogo Virchow hace ms
de 150 aos, existen tres factores que contribuyen a la formacin de
un cogulo anorm al (trombo); flujo sanguneo reducido, lesin
o inflam acin del vaso, y cam bios en las propiedades intrnsecas
de la sangre. Los cambios fisiolgicos persistentes en cualesquiera de
estos tres factores (triada de Virchow) se conocen com o estados
de hipercoaguablidad".
Los estados de hipercoaguablidad prim arios, o hereditarios,
son defectos genticos autonmicos dom inantes, Hsto significa
que los portadores (heterocigotos) estn afectados. Salvo por la
hiperprotrom binem ia, tintos conducen a dism inuciones slo m o
deradas (50%) de las concentraciones de los factores im portantes.
Pese ai decrcm ento modesto, los afectados estn predispuestos
a trom bosis anorm al. Estos trastornos son en realidad raros en
\ poblacin general, pero explican un porcentaje im portante de
pacientes jvenes que acuden a solicitar atencin medica a causa
de trom bosis. Los estados especficos que se van a com entar son
la resistencia a !a proteina C activada (la anorm alidad que se en
cuentra ms a m enudo), deficiencia de proteina C, deficiencia
de proteina S, deficiencia de antitrom bna, y la anorm alidad de
la protfom bina 20210 Ai. La hiperhoinocisteinem ia, un error
congnito del m etabolism o, tam bin es un estado de hipercoagulabilidad hereditario, pero dado que no afecta la cascada <ie la
coagulacin- no se com enta ms aqui.
Patogenia
En la cascada de la coagulacin, el factor V activado (Va) desem
pea u n papel esencial (iig. 6-13). Se necesita para la significativa
activacin del factor X (hacia Xa), que es el factor de control fu n
dam ental involucrado en toda la cascada. Asi, el factor Va cons
tituye un excelente punto de contro! negativo, de m odo que una
vez que ha em pezado la formacin de cogulo, no sigue adelante
sin restricciones.
La proteina C es el principal inhibidor de factor Va. A unque
es u n factor de ant coagulacin, su produccin depende de la
gam m acarboxilacin dependiente de vitam ina K, De la m ism a
manera que los factores de ia coagulacin il, VII, ! X y X. La p ro
teina C , cuando queda activada p o r la presencia de coagulacin
que genera trom bina. divide al factor Va hacia una form a inac
tiva y, de este modo, la activacin del factor X se lentica. No
obstante, la protena C por si m ism a slo tiene una influencia
dbil sobre el factor Va; su efecto negativo sobre el factor Va se
incrementa, por un eofactor protcnico. 5a proteina S,
Fragm entos v
in activa *-- !t - * (la
inactivos
^
-------------- - AT-r.eparlna
j
la
FIGURA 6-13 Papel fundam enta! de! factor Ven el control d e la

cascada d e coagulacin. La accin d e cada uno d e os factores de con
trol negativos: protenas S, C y antitrombna, se m uestra en color.
Aun asi, el tactor V no proporciona ei nico p u n to de con

trol negativo. La proteim C tam bin inhibe el factor V illa. I o '
factores II, IX, X, X I y XO (las serina proteasas) quedan inhibi
dos por una molcula diferente, la antitrom bna (AT, del ingle
antthm m hm ). La accin d e la AT en si tam bin est regulada \
depende mucho de Sa un i n de un acelerador, la heparina, o mo
lculas sim ilares que estn presentes en abundancia a lo largo de
las clulas endoxeliales que revisten la vasculatura. La evidencia
sugiere que la AT tam bin puede in h ib ir d com plejo de factor
V il-factor tisular.
El hecho de que las deficiencias de actividad d e proteina S
proteina C y an titrom bna ocasionan trom bosis significativa en
clnica, dem uestra u n concepto fundam enta!; es la falta de acti
vidad anticoagulante adecuada m s que la produccin excesiva
de actividad procoagufente, lo que caracteriza a casi todos loi
estados de hipercoaguablidad.
A. R e sisten cia a p r o te in a C a c tiv a d a . Es el estado de hipercoa
gulabilidad hereditario ms frecuente; 2 a .5% de la poblacin
general es heterocigoia p ara la anorm alidad. Ln una serie gran
de d e pacientes se encontr que hasta 25% de quienes presentan
trom bosis venosa sin u n evento incitante tienen resistencia a U
proteina C activada. La mayor parte de los casos se debe a una
m utacin simple de p ares d e bases de DNA en el gen que codl
fica p ara el factor V, donde ia g uanina (G5 es reem plazada por
adenina (A). Este cam bio de base sim ple d a pie a sustitucin del
am inocido arginina p o r glutam ina en la posicin 506, y el factor
V alterado se llama "factor V Leiderf. nom brado en honor de la
ciudad en los Pases Bajos donde se descubri. Este cam bio de
am inocido altera la conform acin tridim ensional del sitio de di
visin d entro del factor Va, donde k proteina C activada por lo
general se une para desactivarlo. D e esta m anera, las molcula'
de factor Va pueden seguir aum entando la conversin por el fac
tor Xa de protrom bina a trom bina (factor lia), y no se inhibe la
coagulacin.
B. Dnfitfaficha d e p r o ttn a C. Es frecuente, al grado que I de cada
200 individuos en la poblacin es un heteroeigoto. N o obstante
la trom bosis es poco frecuente entre estos individuos. Se piensa
que las familias que estn, propensas a trom bosis p ortan factores.
C A P T U L O 6
; ' tic o s adicionales, adem s de deficiencia d e p r o td n a C. que
: rem enta su riesgo d e trom bosis.
C om o ya se m encion, la protena desactiva ios factores Va
Illa, pero requiere protena S p ara su propia accin. La pro~5 C tam bin es dependiente de la presencia de f'cwfalpido
aq u etario y calcio. En la deficiencia d e protena C , hay m enos
licin del com plejo de protrom blnasa lo que lleva a form a. lie cogulo relativam ente sin restriccin. En circunstancias
rBales, parte de la trom bna en era d a en la cascada se une
. -n a proteina de las clulas endoteliales, la trom bom oduina
r>te com plejo activa a la proteina en p rim er lugar. Asi, este
: ele de retroalim entacin negativa' se pierde en la deficiencia
Se proteina C.
[>e cualquier m odo, a deficiencia de protena C no es siemt una enferm edad, ai co n trario de la anorm alidad de factor V
- en antes com entada. La deficiencia tip o 1 se refiere a indvi' que tienen cifras d ism in u id as d e protem a G La deficiencia
II den o ta casos con concentraciones norm ales de proteina
p-^ro con actividad baja de esta ltim a,
1 D eficiencia d e p r o te in a S, Tam bin es un tra sto rn o hetero
&
poco frecuente. La deficiencia de proteina S tipo 1 se refiere
. :u m con cifras bajas d e protena S libre y to t a l La deficiencia
~ II, que es la que se detecta m enos, se refiere a una prote, - que tiene fu ncionam iento anorm al. La deficiencia tipo (I!
. 'eere ski a concentraciones bajas de proteina S lbre. En la
- ala de la coagulacin, cuando ios factores Va y Xa form an
piejos en tre si, ei sitio de desactivacin en el factor Va est
culto d e la proteina C La proteina S, que n o es una proteasa
- 53 m ism a, expone este sitio de m anera que la proteina C puedividir el factor Va. P uesto que la proteina S es tan crucial, su
:: : .encia tam bin conduce a la accin procoagulante no reguadel factor X.a.
XB e fid e n d a * a n is tr o m b in s (AT, del ingls antithrombin de: ;cv). Es la m enos frecuente que cualquiera de los trastornos
.donados, con alrededor de i en 2 000 casos en la poblacin
fSfaL a AT se u ne a, c inhibe, no slo la trom bna (de ah su
r.t>re), sino tam bin a las form as activadas de los tactores IX, X,
XIL y quiz tam bin al complejo de factor V i-factor tisular,
: ; 'erencia del desdoblam iento proteoltico del factor Va por la
" . ema C, la AT se une a cada factor, y bloquea de m odo directo
_ actividad; no es u n a enzim a. Esta accin ea acelerada hasta
? veces de u n a m anera reversible por la, molcula antieoa a n te heparina. que se une a la AT por m edio de su secuencia
pentasacrido. El anticoaguante bndaparinux es una versin
-etica d e esta secuencia de cinco acridos y d e este modo,
ijabn puede unirse a la AT. En la deficiencia de AT mltiples
- de la coagulacin estn d e seq u ilib rad a , y la cascada de coa- aci n puede proceder sin restricciones. Se han reportado ms
100 m utaciones diferentes de AT, Los defectos m oleculares
I com prenden u n a reduccin paralela de antgeno y activi: m ientras q u e los defectos tip o IJ. incluyen una m olcula disu; tonal q u e tiene actividad dism inuida, p ero cifras norm ales
norm ales de antigeno.
H iperprotrom bin& m ki. Es una m utacin en la regin no tra, . da del gen que codifica p ara la protron ibina (una m utacin
s par de base nica, denom inada 20210 AG), la cual m uestra
135
vinculo con concentraciones plasm ticas altas de p ro tro m b in a y

aum ento dei riesgo de trom bosis. Se supone que esto da pie a u n a
generacin excesiva d e tro m b n a citan d o se activa el com plejo
d e protrom folhasa. Este tal vez es el seg u n d o esta d o d e hipe
coagulabilidad h ered itario m s frecuente, d esp u s del factor V
Leiden. Es la p rim era tro m b o i ia h ered itaria relacionada con
produccin excesiva de factores p rocoagulantes.
Patologa
Los datos anatom opatolgicos d e tro m b o s en estados d e hipercoagulabiidad son indistinguibles de los de. individuos norm ales
desde el punto d e vista genl ico en el aspecto anatm ico m acros
cpico, o m icroscpico, excepto porque en los estados de hipercoagulabilidad hay m ayor probabilidad d e ten er un cogulo en
sitios poco com unes. (Vase la seccin M anifestaciones clnicas,}
Casi todos los datos patolgicos de ios estados d e hspercoagu
labilidad hereditarios constan d e anorm alidades d e laboratorio y
los d ato s dependen d e cules anlisis d e laboratorio se solicitan.
En la evaluacin d e pacientes con sospecha de u n estad o de hipercoagulabldad hered itario , hay d o s tipos bsicos de anorm a
lidades de laboratorio. El prim er tipo es cuantitativo: valoraciones
inm unolgicas especficas pueden definir la cantidad relativa de
proteina 0 , protena S, an titro m b in a o fibringeno presente en
ei su ero de un paciente dado, pero no evalan la funcin d e cua
lesquiera de estas m olculas. El segundo tipo es cualitativo: las
valoraciones p ara actividad (m s q u e la can tid ad ) de proteina
C o proteina S m iden la capacidad (o la taita de capacidad) de
la proteina C o S del paciente p ara prolongar u n tiem p o de coa
guacin in vitro. La resistencia a la protena C activ ad a puede
valorarse con u n a evaluacin de la coagulacin diferente, pero
p o r lo general la presencia d e la m utacin especfica en el factor
V Leiden se evala m ed ian te la reaccin en cadena de polim erasa, porque se conoce la secuencia com pleta d e la molcula. La
reaccin en cadena d e p olim erasa tam bin se em plea para d e
te ctar a anorm alidad d e protrom bina 20210 AG. Las cifras de
p ro trom bina tam bin p u ed en m edirse, y se en cu en tran de m a
nera constante en el cu a rtl ms alto d e las concentraciones de
protrom bina halladas.
M anifestaciones clnicas
Casi todos los eventos trom boem blicos que se en cu en tran en
a prctica clnica son secundarios, n o prim ario s. Los pacientes
tienen por lo general cogulos d e saag re en las venas p ro f undas
de las piernas por dos razones; 1) debido a flujo san g u n eo lento
(en venas de alta capacidad q ue tienen flujo bajo) en com paracin
con otro s sitios, en particular^cuando hay in actividad (pacientes
confinados al lecho despus de intervencin q u ir rg ica o com o
resultado de enferm edad), y 2) porque las extrem idades tienen
m s probabilidades de su frir lesin q ue el tronco. Ei trau m atis
m o se traduce en com presin o lesin de vasos sanguneos; de
esta m anera, ios elem entos de a trad a de V irchow se observan
co n m ayor facilidad en las piernas que en o tro s sitios.
Estos cogulos venosos en las piernas (por lo general llam a
dos trom bosis venosas p ro fu n d as [DVT, del ingls deep v e m u s
thromboses|) por io general se p resentan con dolor, h inchazn y
enrojecim iento por debajo dei nivel del trom bo, con pulsos a r
teriales y riego distal de la extrem idad norm ales. D ado que el
regreso de la sangre hacia la circulacin central est bloqueado
136
C A P T U L O f
T rastornos de Ja sangre
en estos vasos de alta capacidad, las venas colaterales superfi

ciales que se en c u en tran justo por debajo de la piel puede ser
p rom inentes y estar ingurgitadas. La tum efaccin es m ecnica,
porque el flujo sanguneo arterial no rm a l contina hacia la extrem k iad m ien tras q u e la circulacin venosa est a iterada, lo que
lieva a ingurgitacin. F.l dolor ocurre sobre to d o com o resultado
d e la tum efaccin sola, p e ro tam bin puede presentarse por a c u
m ulacin de cido lctico en Jos m sculos d e las piernas, listo
o c u rre cu an d o la presin en las piernas se increm enta hasta el
grado en que altera el flujo sanguneo a rterial y ei ap o rte adeca
do de oxigeno a esos msculos.
Los -mbolos pulm onares, la principal fuente de m orbilidad
y m o rtalidad luego de DVT de las extrem idades inferiores, de
m an era tpica se presenta con falla de aliento de inicio agudo,
hipoxem ia, y u n historial qu e sugiere una DVT inicial que ah o ra
se h a desprendido y m igrado a travs de) lado derecho del co ra
zn hacia el sistem a arterial pulm onar. La presencia del cogulo
bloquea et flujo san g u n eo desde el corazn hacia u n a porcin
de pulm n; asi, La sangre que regresa desde ios pulm ones haca el
corazn n o est por com pleto oxigenada, El grado de hipoxem ia
depende de qu tanto del ktjo sanguneo est bloqueado, y de si
hay alg u n a en ferm edad pu lm o n ar subyacente.
La presentacin clnica de todos ios estados de hipercoagulabilidad es sim ilar, p ero hay algunas diferencias interesantes- Las
DVT tfenden a presentarse (ya sea que haya un estado de hipes*coagulabilidad o no) en individuos que tienen u n antecedente de
traum atism o, gestacin, uso de anticonceptivos orales, o am ovi
lidad, pero ra ra vez en adolescentes o adultos jvenes. Los estados
de hipercoagu labilidad hereditarios se sospechan en quienes se
presentan con un evento trom hom b) ico. p o r lo general porque
son jvenes o tienen cogulos recurrentes. Los eventos que o cu
rren si riesgos especficos, por supuesto, son en p articu lar sos
pechosos. D ebido a l m odelo dom inante de herencia, la sospecha
se desp iertlcu ando otros m iem bros de a fam ilia han tenido p ro
blem as de coagulacin, y esto subraya la im portancia de recabar
los antecedentes fam iliares.
A pesar de las distintas anorm alidades de a coagulacin casi
todas las trom bosis a n se presentan en sitios com unes (es decir,
en las venas profundas de las piernas con o sin em bolia pulm onar).
No obstante, otros sitios poco com unes son m ucho ms probables
que en sujetos sin trastornos de ia coagulacin subyacentes, com o
el seno sagital del crneo o las venas m esentricas en el abdom en.
Ai m argen de la propensin a coagulacin, las trom bosis arteria
les son en extrem o raras.
Es interesante que no todos ios pacientes quiz ni siquiera
u na mayora con u n estado de hipercoagulabiiidd heredita
rio presentan trom bosis sintomticas; esro es en particular cierto
para heterocigc-tos. C ada trastorno es un poco diferente, quiz
debido & la red u n d a n c ia de los factores en la ca sca d a de la
co ag u laci n , y (a penetrancia de cada estado varia en pacientes
individuales debido a factores que todava no se entienden. Por
este motivo, m uchos pacientes llegan a la atencin mdica con un
cogulo en u n sitio 3habitual" con un factor de riesgo tpico:
su frir u n a lesin, ten er u n a extrem id ad inm o v ilizad a, h aber sido

objeto de operacin, o ser m ujer y e s ta r em barazada.
Las deficiencias honocigotas de p rotena C o d e protena S
tienen la probabilidad ms alta de d a r p o r resultado enferm e
dad. A m bas enferm edades p o r lo general o rig in an trom bos'
que es fatal e n etapas tem pranas de la vida (p rp u ra fulm inante
neonatal), au n citan d o en alg u n o s pacientes p u eden n o presen
tarse sino hasta el segundo decenio de su vida incluso con estos
defectos profundos. Los heerocigotos para deficiencia de protei
n a C en realidad tienen pocas probabilidades de presentar una
trom bosis duran te su vida, au n q u e tienen alred ed o r de seis veces
m s probabilidades de hacerlo que los m iem bros d e la poblacir
general. Una propensin sim ilar es cierta p a ra el estado helerocigoto respecto a protei na C.
La deficiencia d e an titro m b in a es o tro defecto im p o rtan te en
lo que se refiere t la p robabilidad de presentar trom bosis, fcsto*
pacientes tienen u n au m en to de 10 veces d e riesgo d e presentar
trom bosis en el tra n sc u rso d e su vida.
La situacin es com pleja en el caso d resistencia a la protei
na C activada. Las protenas C y S a n pueden d ividir el factor
VICa, y la anorm alid ad dei factor V es u n a insensibilidad rea
tiva ms que absoluta a la pro ten a C activada. Todava hay co n
tro l negativo de la cascada d e coagulacin en ei paso del factor
X tam bin p o r el in h ib id o r d e la va del factor su ar (TFP1, de
ingls tissue facto r pa th w a y inhibiiorK
Los heerocigotos para resistencia a protei na C activada ta.
vez representan m as de u n tercio d e los pacientes con trombos*,
fam iliares. Sin em bargo, el riesgo de u n in d ividuo de presentar
u n cogulo es m s bajo que con la deficiencia d e p rotena S o
proteina C. La heterocigosidad p ara el factor V Leiden q u in tu
plica el riesgo d e trom bosis venosa d u ran te toda ia vida.
incluso el factor V Leiden hom ocigoo no cau sa d e manera
inevitable trom bosis. Se h a n descrito a fam ilias en as cuales la>
m ujeres hom ocigotas h an ten id o em barazos repetidos sin d ifi
cultades. Esto sorprende u n p o co porque la gestacin, un estado
de hipercoagtdahiiidad p o r si m ism o, conduce a decrem entos de
las cifras de protena S, q u e se esperara q u e am plificaran la re
s ile n c ia a te protei n a C. Sin em bargo, estudios de casos y testi
gos sugieren por lo m enos u n increm ento de 30 veces del riesgo
de trom bosis en contraposicin co n la poblacin general para
hom ocigotos para el factor V Leiden.
La m ayora d e las personas q ue tienen la m utacin d e protrom bna 22IU AG es heterocigota, co n u n riesgo de alrededor
de tres veces ms alto de trom bosis que en la poblacin general.
PUNTO DE CONTROL
Qu constituye la trada de Virchow d e factores q u e pre
disponen a la formacin de cogulos ntravasculares?
Us deficiencias d e cules protenas pueden suscitar trom
bosis im portantes en cfnica?
Cul es la base de la resistencia a ia proteina C activada?
C A P T U L O 6
T rasto rn o s de la sangre
137
I STUDJOS DE CASO
V. Aagaard, MD y Yeong Kwok, MD
las respuestas en ei capitulo 25, pg. 68!.}
. arn d e 65 anos que previamente estaba sano, acude a la df ôr fatiga d e tre i meses de evolucin. El interrogatorio revela
Jad difusa y sensacin de falta d e aliento ai caminar cuesta
i o a! subir ms de un tramo de escaleras. Todos Sos sntomas
~-npeorado poco a poco con el tiempo. No hay otras quejas y
r sin d e sistemas resulta por lo dem s negativa. 1 individuo
: en e antecedentes mdicos, antecedentes sociales o familia En e examen fisko, se observa algo de palirie?, con signos
" ? normales. E examen fsico no revela datos notorios salvo
: examen rectal, e? cual revela heces de color pardo, positivas
- guayaco (lo que sugiere la presencia de sangre en las heces)
: ' 35,sis d e sangre revela anemia.
- -lujer de 58 afto i de raza negra, se presenta a ia sala de ur

; as con molestias de fatiga y debilidad progresivas de seis
-i de evolucin. Presenta falta oe aliento despus de caminar
v as cuadras. En ia revisin de sistemas, menciona diarrea leve.
~' ~otado entumecimiento y hormigueo intermitentes en las ex- ' dades inferiores, y prdida del equilibrio al caminar. Niega
:s sntomas neurolgkos o cardiacos, y no tiene antecedentes
- ices de color negro o sanguinolentas, ni de otras prdidas d e
- are. En el examen fsico se encuentra taquicardia de 110 latidos
runuto bpm, otros signos vitales estn dentro de Jos lmites
'ales. En ei examen de la cabeza y el cuello destacan conjun" j ai plidas, y una lengua de color rojo y carnosa con prdida de
?.: >$$. Ei examen cardiaco m uestra un ritmo pido y regular, con
soplo sistco grado 2/6 en el borde esternal izquierdo. Los
'
del examen pulmonar, abdominal y rectal son normales, El
mfi ncurolgico revela sensacin disminuida a tacto y vibra
: - es leves en las extremidades inferiores. Se solicita ai consultor
'ematologta que valore a esta paciente debido a un hem ato-
Cul es la forma ms probable d e anemia en este hom

bre? Cul es la causa subyacente probable?
Cul es el mecanismo por el que este trastorno produce
anemia?
Qu datos podran esperarse en el frotis de sangre peri
frica?
Qu otros anlisis podran solicitarse para confirmar ei
diagnstico?
Cui es el mecanismo fisiopatolgico de la fatiga, debi
lidad y falta d e aliento de este paciente?, y por qu est
plido?
Qu deficiencia de vitamina es la causa probable de la

anemia de esta mujer? >e qu m odo esto se traduce en
anemia?
Qu datos podran esperarse en ei frotis de sangre peri
frica? Qu otros anlisis de sangre pueden solicitarse, y
cules resultados se anticipan? Qu anlisis podra dife
renciar las diversas causas de esta deficiencia de vitamina?
El estudio revela anemia perniciosa. Cul es la patogenia
de esa enfer medad? Cual es ia evidencia para apoyar un
origen autoinmunitario?
Cul e s el mecanismo fisiopatolgco de Jos sntomas de
taquicardia, parestesias y propiocepcin alterada q ue pre
senta esta mujer?
138
C A P T l LO 6
Un nio de se aos es (evado a ta sala de urgencias peditrica. Su

m adre declara que ha tenido malestar general y fiebre de 38.5 X
de tres dias de evolucin. No presenta otros sntomas totalizan
tes. En e) historial m dko son notorias mltiples enfermedades
febriles. La madre dice que parece que se enferma cada mes". En
el examen fsico destacan Hnfadenopata cervical y lceras buca
les. lo s analisis de sangre revelan un recuento de neutfiios de
20/t!. Se admite ai paciente al hospital. Los cultivos de sangre,
orina y lquido cefalorraqudeo resultan negativos, y ai cabo de
48 h el recuento de neutrftlos vuelve a lo normal. A continuacin
se le da d e alta.
Un varn de 36 aos fue admitido al hospital despus d e sufrir

mltiples fracturas de las extremidades inferiores al precipitarse
desde un edificio de tres pisos en un intento suicida. Las fracturas
exigieron reparacin quirrgica. No hay antecedentes persona
es patolgicos Importantes. i.os frmacos actuales comprenden
morna para aliviar el doior y heparm a por va subcutnea para
profilaxis d e trombosis venosa profunda. Se solicita consulta con
un hem atologo debido a un recuento plaquetarto en reduccin.
El examen fsico revela mltiples equimosis, y ambas extremida
des inferiores estn enyesadas. B examen por to dems resulta
normal. Los anlisis de laboratorio de los ltimos das revelan un
recuento piaquetaro que ha disminuido desde 170 OO/pi en el
m om ento de la admisin hasta 30 0004I cinco das ms tarde.
C.u es la patogenia probable de la neutropenia cclica?

Que evidencia apoya esta teora?
Qu aspectos de la presentacin de este caso apoyan H
diagnstico de neutropenia cclica? Cul es la evolucin
clnica esperada?
Suponiendo que el diagnstico de neutropenia cclica sen
correcto, qu datos se esperaran en el frotis de sangre
perifrica? Cules serian ios resultados del examen de la
medula sea en esta segunda admisin? Cules serian *n
dos semanas?
Cul es la causa ms probable de la trombocitopenia de

este hombre?
Mediante cu'-es mecanismos la heparina en ocasione
causa trombocitopenia?
Cules son as consecuencias clnicas posibles de la trom
boctopenia de este paciente?
c a s o
Una mujer de 23 anos acode a la sala de urgencias con una moles

ta principa? de mico agudo de falta de aliento. Se relaciona con
dolor en el lado derecho del pecho, que aum enta con ia inspira
cin. Niega fiebre, escalofros, tos u otros sntomas respiratorios.
Nto ha presentado hinchazn en las extremidades inferiores. No
ha estado enferma, confinada al lecho, o inmvil durante periodos
prolongados. Los antecedentes personales patolgicos notables
son un episodio de trombosis venosa profunda DVT en la extre
midad inferior derecha hace alrededor de dos aos mientras esta
ba tomando anticonceptivos orales. La paciente ha estado por lo
dems sana y en la actualidad no est tom ando medicamentos.
Los antecedentes familiares notables son la m uerte de! padre por
embolia pulmonar, En el examen fsico, la paciente parece ansiosa
y con dificultad respiratoria leve. Hay taquicardia de UObpm, con
una frecuencia respiratoria de 20/min. No hay fiebre, y la presin
arterial es estable. El resto del examen fsico y !a radiografa de t
rax resultan normales El examen de ventilacin perfusin revela
una alta probabilidad de embolia pulmonar, Oado t antecedente
de DVT, se sospecha un estado de hipercoaguiabilldad.
Qu constituye la trada d e Virchow d e factores que pr*disponen a trombosis venosa? Qu com ponentes de la
trada pueden estar presentes en esta mujer?
Cules son algunas causas de estados de hipercoagulabi
ldad hereditarios relacionados de manera especifica ton
a cascada de coagulacin? Cmo producen hipercoa
gulabilidad?
De qu modo podra evaluarse a esta mujer en cuanto
a la presencia de un estado de hipercoagulabilidad he
editado?
C A P T U LO 6
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C A P I T U L O

Catherine Lomen-Hoerth, MD, PhD
Robert O. Messing, MD
principales funciones dei sistem a n erv io sa son detectar,

y tra n sm itir inform acin La inform acin se recopila
hedi d e sistem as sensoriales integrados por el cerebro,
. .isa p ara generar seales hacia vas m otoras y del sistem a
a so autnom o para ei control de) m ovim iento y de fun. ' viscerales y endocrinas. Estas acciones estn controladas
neuronas, las cuaies estn inerconectadas p a ra form ar redes
v a i de seales <jue i ncluyen sistem as m otores y sensoriales.
ms de tas neuronas, el sistem a nervioso contiene clulas
_ 'giales que desem pean diversas funciones inm untade sostn, y m odulan ia actividad de las neuronas. Ei en' - ,?nenU> de la fisiopatologia de las enferm edades dei sistem a
.oso requiere con o cim ien to 4 e kts propiedades biolgicas de
: lulas neu rales y giiales, y d e las caractersticas anatm icas
redes neurates. En la prim era parte de este captulo se re
visan varios aspectos bsicos de la histologa, la fisiologa celulai

y la anatom a de sistem a nervioso.
La com prensin de tas causas de las enferm edades necrolgicas
requiere conocim iento d e m ecanism os moteculares y bioqumicos
Los descubrim ientos en los cam pos de la biologa molecular y la
gentica han puesto a disposicin inform acin im portante acerca
de los mecanism os de varias enferm edades. Ms adelante en este
captulo se analizan varios trastornos û ro l g ico s en los cuales so
conocen algunas de Sos m ecanism os moleculares de la patogenia,
entre ellos estn; enferm edad de neurona motora, enferm edad de
Parkinson, m iastem a grave, epilepsia, enferm edad de Alzheimer y
eventos vasculares cerebrales (apopleja), interesantes avances en
el entendim iento de estas enferm edades v la superposicin de las
m ism as estn llevando a nuevos blancos teraputicos, y a la espe
ranza de tra tar mejor estas devastadoras enferm edades.
ESTRUCTURA Y FUNCIN NORMALES DEL SISTEMA NERVIOSO

ISTOLOGA
neurona puede recibir miles de aterencias. La ram ificacin dol

axn p erm ite que varias clulas blanco reciban de manera si
m ultnea un mensaje proveniente de o tra n eurona. Cada rama
c a ro n a s
del axn term ina en la siguiente clula en na sinapsis. que o
r-r.n ap al fu n d n de las neuronas es recibir inform acin, tn
una estru c tu ra especializada para la transferencia de informa
.:aria y tra n sm itirla hacia o tras clulas, Las neuronas constan
cin desde el axn hacia m sculo, glndulas u ot ra neurona. Las
"es partes: d e n d rita s , que son prolongaciones alargadas las
sinapsis entre n euronas suelen o c u rrir entre axones y dendri
.
reciben inform acin desde el am biente o desde otras neutas, pero tam bin pueden su ced er en tre u n axn y un cuerpo
& cuerpo celular, q u e contiene el ncleo, y el axn, que
celular, en tre dos axones, o en tre dos dendritas.
_. .i: m edir hasta 1 m de largo y conduce im pulsos hacia los
Las seales se propagan elctricam ente a lo largo de los axones.
culos, las glndulas u otras neuronas (figura 7-1). Casi todas Al igual que otras clulas, las n euronas m antienen ei tam ao y la
suroas son m ultipolares, esto quiere decir que contienen
osm olaridd sobre (qg m ed ian te la accin de la N a ' -K -ATPa
ixn y varias dendritas. Las neuronas bipolares tienen una
sa, la cuaf bom bea de m odo activo Na* hacia fuera de las clula
rita y u n axn, y se encuentran en los ganglios coclear y
en intercam bio p o r KT. Esto da p o r resultado la form acin de
\b u lar, la retin a y la m ucosa olfatoria. Los ganglios sefisitigradientes de concentracin para N a+ y K~ a travs d e la m em
espinales contienen neuronas seudountpolares que muesb rana celular. La m em brana es casi im perm eable al Na+, pero la
t una sol proyeccin que surge del cuerpo celular y se divide
presencia de canales d e fuga de K+ p erm ite el flujo de K* hacia
os ram as; una se extiende hacia la m dula espinal y la o tra
afuera de las clulas. Esto produce u n a diferencia de la carga elc
la periferia. Los axones y las d en d ritas por lo general se
trica a travs de la m em b ran a, la cu al co n trarresta el tra n sp o rte
. -.lcan de m odo extenso en sus extrem os. La ram ificacin
de K~ d esde ia clula. El flujo de iones co n tin a en ta n to la fu er
. n tic a puede ser m uy compleja; com o resultado, u n a soia
za elctrica opuesta alcanza u n valor que equilibra la fuerza de
y b io l o g a c e l u l a r
141
142
C A P T U L O
Trastornos del sistem a nervioso

Dendritas
Axn tie
otra neuforia
/
0
Q ,Sinaps
Padcarlon
' Montculo cte axn
Cuorpos de Nissl
Segmento inicias des axn Oligodentrocito
Vaina de miena
- Axn
Ndulo ds Ranuisr
Rama axonal
colateral
Sistema n&rvoso central

Sistema rwvioK perifrico
" Clula de Schwann
Rams* colateral
/
*
Placas terminales motoras
FIGURA 7-1 Esquema de una n eurona m otora coloreada con NjssI. U vaina de mfelina es producida por ofgadendbeitos en el sistema nervioso
central y por clula* de Schwann en e sistem a nervioso perifrico- Note tes tres placas term inales m otoras q u e transm iten ei im pulso nervioso hacia
fibras de m sculo esqueltico estriado. Redtbuiads, con autorizacin, de Jurttjuelfft LC, Crneifo i: 8a$kHrôbgv. lOtft ed. McGr#w-Wilf, 2003.)
difusin, y la m em brana alcanza e p o te n cial d e eq u ilib rio para

K* (E k )- M F-k se calcula p o r m edio de ia ecuacin de N ernst:
donde
& - constante de gas (2 fecal/mol" 1 K~S)
Y - tem peratura absoluta (K.)
F - constante de Farad ay (2.3 x l 4 kcal V 1 m o l_1)
A '% - concentracin de K * fuera d i la clula
\K f] = concentracin de K + dentro de la clula
Hn casi todas las neuronas, el potencial de m em brana en re
poso (Em) es de 50 a 10 mV, y yace cerca del % dado que la fuga
de K + es el principal d eterm in an te de la diferencia de carga a
travs de la m em brana.
fc.l potencial de m em brana puede alterarse ai au m en tar !a per
m eabilidad de la m em brana a o tro ion, que im pulsa el potencial
de m em brana en reposo hacia el potencial de equilibrio para ese
ion. Las neuronas estn m uy espeelalkadas para em plear los
cam bios rpidos del potencial de m em brana para generar sea
les elctricas. Esto se logra m ediante can ales d e iones sensibles a

lig an d o y sensibles a voltaje q ue p erm ite n el paso de iones de
N a ', K +, O a2*, o CI~ en respuesta a estm ulos elctricos o q u
micos. Estos canales estn com puestos de com plejos de protena
em bebidos en la m em b ran a lipdica p ara form ar p oros acuosos
hacia el in terio r de la clula. En general, los canales son selecti
vos para una especie p articular de ion. U na serie de am inocidos
cargados d en tro de canales dependientes de voltaje detecta ca m
bios de voltaje, e induce un cam bio conform acional en el canal
pura alterar la perm eabilidad p ara ion. Hay sitios de un i n para
neurot ransm iso res com o ghitam ato, cido gam m a-am inobutri
co (GABA del ingls 'fyamitiohutyric a cid), glicina y acetilcolina
sobre canales sensibles a ligando y, c u a n d o estn ocupados, in
ducen u n cam bio conform acional para ab rir el canal.
Las seales elctricas se propagan en tas neu ro n as po rq u e un
cam bio de voltaje a travs de la m em brana en u n a p arte d e una
neurona se propaga hacia otras partes. La propagacin pasiva de
una alteracin del voltaje se debilita con l distancia desde la
fuente a m enos que procesos dependientes d e energa am plifi
quen la seal. La propagacin pasiva de seales elctricas fu n
ciona bien en distancias cortas, y es u n m ecanism o im portante
de propagacin de seal en las dendritas. Sin em bargo, la co m u
nicacin a g ran distancia p o r axones hacia term n ales nerviosas
necesita am plificacin. Esto se logra p o r m edio de la generacin
C A P IT U L O 7
de on d as de excitacin q u e se p ropagan p o r s m ism as, co n o c i
das com o p o te n c ia o s d e accin.
Un p o tencial d e accin se deriva sobre to d o de cam bios (de
fen d ien tes de voltaje) de la perm eabilidad d e la m em brana ai
Na* y K+ {
Si u n estm ulo despolarizante increm enta
el potencial de m em brana hasta alrededor de ~45 mV, los canales
d e N a' sensibles a voltaje se abren, lo que perm ite e flujo de e n
erada de Na+ y la d esp o la rizad o adicional hacia E\*a ( 50 mV).
Las reas d e ia m em brana cercanas se despolarizan a! um bral
p ara la activacin dei canal de N a \ lo que propaga u n a o n d a de
despolarizacin desde el sitio inicial. El potencial en reposo se
restituye con rapidez m ediante u n a com binacin de eventos. En
p rim er lugar, los canales de Na* se cierran co n rapidez y p erm a
necen en u n estado inactivo en U n to el potencial de m em brana
vuelve a concentraciones negativas d u ra n te varios m ilisegundos. l os canales de IC dependientes de voltaje se abren co n fo r
me ei potencial de m em brana alcanza un m xim o, lo que acelera
el flujo de salida de K* desde las clulas e im pulsa el potencia! de
m em brana de regreso al Ex- Los canales de SC*tam bin se desacti
van, pero con m ayor le n titu d que los de N a+, y esto puede biperpolarizar de m anera transitoria las clulas. D espus de esto, los
inte cam biadores de iones y las bom bas de iones de la m em brana
plasm tica co n trarrestan los flujos de ion y p ara finalizar restitu
yen el estado en reposo.
Las n eu ro n as tra n sm ite n seales qum icas hacia otra s clulas
en las sinapsis (
). Las clulas presinptio* y postsinptica estn aisladas desde el punto de v ista elctrico una d e otra.
T rasto rn o s del sistem a n ervioso
141
y separadas p o r u n a hen d id u ra sinptica estrecha. La em isin

de seales a travs d e la h en d id u ra se produce p o r m edio de la
liberacin de neurotransm isores desde la term inal d* ia neurona
presinptica. Casi to d o s los n eu ro tr ansm inores estn ahnace
nados en vesculas sinpticas u n id as a m em b ran a, y se liberan
hacia la hen d id u ra sinpca m ediante exocitosis dependiente dr
C a2+. La despolarizacin de la term in al nerviosa abre c a n a l
d e C aT sensibles a voltaje, lo que estim u la el finjo de entrad a de
C a2+ y la liberacin d e neu ro tran sm iso r. Los neurotransmisore**
se d ifu n d e n a travs de ia h en d id u ra y se un en a receptores sobre
canales de iones sensibles a ligando concentrados en la m e ni
brana possinptica. Esto o rigina cam bios de la perm eabilidad
local, lo q u e altera ei potencial de m em b ran a de la clula pon
sinptica. Si la respuesta es despolarizante, puede generarse un
potencia! d e accin si hay suficientes canales de Na* sensible
a voltaje cercanos, y el potencial de m em b ran a se ha elevado lian
ta ei. u m b ra l para su activacin. Los canales d e iones sensible a
recep to r son m uy selectivos para u n n eu ro tran sm iso r p articu
lar y p ara el tip o d e iones q ue hacen pasar, lo q ue determ in a 1
generan respuestas excitatorias o inhibitorias. En general, lo
neo ro t ra n s ra is o re s ex citato rio s, com o el glutam ato, abren en
nales d e catin que p e rm ite n el flujo de en trad a de N a4 o C a 3' y
generan u n p o te n cial p o s ts n p tk o ex c talo rio despolarizante
Los n e u ro tra n sm is o re s in h ib ito rio s, com o el GABA y la gliclmi
abren canales de Cl~ y generan u n p o ten cial p o s ts n p tk o in
h ib ito rio , lo qu e m antiene la m em b ran a postsinptica cerca del
E q (= -7 0 mV). La term in aci n de la seal se logra p o r medio
Tiempo
FIGURA 7-2 Conduccin dei Impulso nervioso a travs de una fibra nerviosa amielinica. En e! axn en reposo hay una diferencia de 70 mV entre
el Interior del axn y la superficie extema de su membrana (potencial de reposo). Durante e paso de impulsos, ms Na+ (flecha gruesa) pasa hada el
Interior dei axn que la cantidad de iC (flecha delgada) que se desplaza en la direccin opuesta. Por consiguiente, la polaridad de !a membrana
cambia {ia membrana se hace relativamente positiva en su superficie interna), y el potencial de reposo queda reemplazado por un potencial de
accin (4-35 mV aqu). ftedbujad. con autorizacin, de junijueii tx. Camero j, Basic Histology, lOlh ed McGraw-Hill, 2003.)
144
C A PT U L O 7
Trastornos dei sistem a nervioso
Astrocitos
''presnptica
Hendidura
sinptica
Membrana
postsinptica
FIGURA 7-3 Esquema de una terminal sinptica. ta s vesculas pasan

a travs de la membrana snptira y liberan una sustancia transmisora
hacia la hendidura sinptica. <wibu)ad3, con autorteacto, d* Wa#*v$tt SG.
inkaJ fVeurgcinatorny, 25th ed. McGra^-Hilt, 2003.)
de elim inacin del neurotransm isor desde la hendidura sinptica.

La ac e tik d in e ste ra sa hidroliza la acetilcolina en la m em brana
postsinpiiea. O tro s neurotransm isores com o el glutam ato, se
elim inan por m edio d e transportadores de m em brana especfi
cos sobre term inales nerviosas o clulas gliates.
No todos los receptores de n eu rotran sm isor son canales de
iones. M uchos receptores estn acoplados a enaim as celulares que
regulan k s cifras de seg u n d o s m ensajero n tra c e lu a re s para
m o d u lar la funcin de los canales de iones y m uchas o tras p ro
tenas celulares, to m ecanism o im portante m ediante el cual ios
m ensajeros regulan ios canales de iones es por m edio de la p ro
m ocin de la fo sforilacin de subunidades de canal. Por ejem
plo, la u n i n del neu ro tran sm iso r or adrenalina a receptores
j-adrenjgicos activa la enzim a a d e m il d d a s a y estim ula la
p roduccin de m onofosato de adenosina ck iic o (cAMP, del in
gls cydic adenosine m vnaphm phate). Este ltim o, a su vez, ac
tiva u n a pro ten a cinasa dependiente de cA M P que puede fosforilar canales de calcio sensibles a voltaje. En m uchos casos, esto
aum enta el tiem po que el canal perm anece abierto una vez que
se activa, lo qu e causa m ayor tujo hacia dentro de C a2* a travs
del c a n a l O tro s receptores de neurotransm isor, com o recepto
res {Xj-adrenrgicos, coiinrgicos mu&earmcos, o <ie ghuaraato
m etabotrpicos, estn acoplados a la enzim a fosfolipasa C , que
cataliza la hidrlisis del lpido de m em brana fosfatidlinosiol-4,
5-bisfosfaio. La unin de) neurotransm isor al receptor activa la
fosforilasaC para producir dos segundos mensajeros: l,2 -d iad l~
g lk e ro l e in c sito l l ;,4,5-trifcsfai. Hl diacilgHcerol activa va
rias enzim as de la fam ilia de ia pro tein a cinasa C, algunas de k s
cuales fesforilan canales de iones e increm entan o suprim en su
funcin. El i nositol - ,4,5 -trifosfato se une a un receptor intracelu lar que es p o r si m ism o un ionforo de calcio, h que perm ite la
liberacin de calcio desde reservas intracelulares hacia el ciosoi.
Esta seal de calcio activa varias enzim as dependientes de c a l
cio, entre ellas fosfatabas y cinasas que pueden alterar el estado
de fosforilacin y la funcin de varios canales de iones y o tras
protenas celulares.
Lit astrocitos desem pean diversas funciones meablicas iiv

munitariaSs estru ctu rales y de apoyo n u tricional necesarias para
la funcin norm al de las neurona?. Poseen m uchas prolonga
ciones que se radian desde el cu erp o celular, ro d ean vasos san
guineos y cubren la superficie del cerebro y la m dula espinal
(figura '
Los astrocitos ex.presan canales de iones sensibles a
voltaje y a ligando, y regulan las concentraciones de K ' y C a f
d entro <iel espacio intersticial. M uchas sinapsis estn envueltas
con prolongaciones astrocticas, y e rto p erm ite que los astrocitos
m odulen la neurotran sm isi n al regular las cifras extrae elularcs
d e estos cationes. Los astrocitos proporcionan apoyo estru c tu ral
y trfico para neuronas m ediante la produccin de molculas de
la m atriz extracelular, com o la lam inilla, y p o r m edio de la lib e
racin de factores de crecim iento, com o el factor de crecim iento
de nervios, factores de crecim iento de fibroblastos, y factor neurotrfico derivado del cerebro. Los pies term in ales d e las p ro
longaciones astrocrticas en los vasos sanguneos p roporcionan
sitios p ara Ja liberacin de citocinas y quim ioatrayentes du ran te
lesin del SNC. Los astrocitos responden a la lesin del cerebro
Astrocito protopism ico
jfy
y
Astrocito fibroso
Mscmglia
Oligodendrocitos
FlOiRA 7-4 Dibujos de clulas neyrogliales como se observan en

laminillas teidas mediante impregnacin metlica, Observe que slo
los astrocitos muestran pies terminales vasculares, que cubren las pa
redes de capilares sanguneos. {Reriibujida, con autorizacin, de Junqua-a j.c.
Camelia J. SeisicHlstotogy. JOth ed McGraw-HS!, 2003.)
C A PT U L O 7
-am en tar de tam a o y en algunos, casos de nm ero me
. . : :c un proceso denom inado astro c ito ss reactiva. F.sfe cam>
renoi p k o se caracteriza por un i acre m ent de las clulas que
r~exan protena cida fibriiar gHl, y por m edio de la sntesis
>eradti de citocinas que regulan respuestas inflam atorias y
rntrada d e clulas hem agenas hacia el SNC. Los astroctos
, 'in desem pean una funcin im portante en ta term inacin
expuestas neuronales al g uta m ato, el neurotransm sor exciio ms ab undante en d cerebro. Hn cultivos de clulas, las
- mas mueren si hay concentraciones alias de g k ta m a to salvo
.c haya astroctos. Los transportadores de glu tam ato presente
embranas celulares de astroctos elim inan gluam ato de
.apsis. Los astrocitos tam bin contienen glutam ina sintasa,
.onvierte el glutam ato en glutam ina, lo que destoxifica e
. tan to del glutam ato com o de am oniaco.
3 godendrocitos y clulas de Schwann

nem branas plasm ticas de los oigodendrocitas en el SNC
clulas de Schwann en el sistem a nervioso perifrico en
e s a los axones, Para m uchos axones, las m em branas de es;tulas gliales estn envueltas capa sobre capa alrededor del
lo que form a u n a vaina de mieina (figura 7-5). Se form an
. ;-aios en tre vainas de mieltna de la glia vecina, y producen
Julos d e R anvcr en los cuales una p eq u e ra parte del axn
. expuesta al espacio intersticial; y donde los canales de Na*
. dientes de voltaje estn agrupados en la m em brana axonai,
e jos nodulos, la miel i na asla el axn desde el espacio extra. .. ir, k q ue perm ite propagacin eficiente de la despolarizad^
e un nodulo hacia otro. Esto perm ite que k>s potenciales de
.. n se propaguen con rapidez al saltar desde un nodulo hacia
uiente en un proceso designado conduccin saltato ria,
T rastornos del sistema nervioso
Ciua d e Shwnn
145
Ncfcjios d a Ranvier
ftGURA 7-5 t\ftiell^ZBCn d e axones. A m b a a (a zûtarets: axn

amteHnlco. Artifes a a erectsa: axn meitmeo. Note q u e ia membrana
celular d e la clula de Schwann ha envuelto et axn. Abajo: mietimzdcin
d e varios axones en e; SNC p or un oitoodendrogtoclto. (dibujada, con
autorizacin, de Ganon# VWF. itxvt## o f Medica} Pbysiology: Zinc) e. MeCsr.w-Hdl, 2005 1
tejido daado, expresin au m en tad a o de novo de receptores de

superficie, incluso CD45 (antgeno leucocitario com n), MHC.
clases 1 y II, y receptores Fe de inm unogiobulina, y secrecin
de varias citocinas, interm ediarios reactivos dei oxigeno, y proteinasas. Esta respuesta funciona p ara elim in ar tejido m uerto
y destruir m icroorganism os invasores, pero puede con trib u ir a
d a o del SNC, sobre todo e n ciertas enferm edades inflam atorias
y degenerativas d d mism o.
PUNTO DE CONTROL
croglia
cuando ios linfbeitos v los m onocitos de la sangre perifrica
.n desdea circulacin y p a tru lla s e SNC, la mcm glia. que
en este ltim o, funcionan com o las principales clulas efeci inm um tarias. Parecen derivarse de precursores de la linea
- ::acrfagos-m onocitos en la m dula sea, e invaden e SNC
.ate el p eriodo perm atal. Las clulas d e la microglia se ac. ; por lesin, infeccin, o degeneracin neurona! cerebrales..
.Hvacin se caracteriza por proliferacin, m igracin hacia
Cuates son ias principales funciones de las neuronas, ios

astrocitos y la mkroglia?
Qu funcin desem pea ia mielna en la conduccin
axonai?
De qu depende el potencial de membrana en reposo y
la generacin d e potenciales de accin?
Cules son algunos de los principales neurotrar.smisores
en e sistema nervioso y qu efectos originan cuando se
unen a sus receptores?
EUROAN ATOMA FUN CIO N AL

de entender la neuroanatom a, es til estudiar las estrucu
. orno partes de sistem as tmcHmales.
SISTEMA MOTOR
n eu ro n as m o to ra s alta grandes de las asas ventrales de la
uto espinal y los ncleos motores del tallo enceflico (nde! nervio facial, ncleo m otor del nervio trigm ino, ncleo
sigue, ncleo del nervio hipogfoso) extienden axones hacia
nervios espinales y los pares craneales para inervar mscu-
los esquelticos. El d a o de estas n eu ro n as m otora in ferio res

produce prdida de todo el m ovim iento voluntario y reflejo, p o r
que com prenden la eferencia del sistema motor. Las neuronas en
la circunvolucin precentral y las regiones corticales vecinas
{neuronas m oto ras superiores) envan a sones para que hagan
sinapsis con neuronas m otoras inferiores. Los axones de estas
neuronas m otoras superiores incluyen fos tra cto s (haces) co rti
coespnal y corticobulbar. La corteza motora y 1a mdula espinal
estn conectadas con otros ncleos m otores cerebrales y del tallo
enceflico profundos, entre ellos el ncleo caudado, el putam en,
el globo plido, los ncleos rojos, ncleos subtalm icos. sustancia
146
C A P T U L O
T ra s to rn o s de! sistem a n e rv io s o
n eg ra, ncleos reticulares, y n eu ro n as del cerebelo. Las neuronas

d e estas estru c tu ras son diferentes de las neuronas m otoras cor
ticales (p iram id ales), y se llam an neuronas ex trap irara sd a les.
M uchas partes d e la corteza cerebral estn conectadas por tractos
d e fibras que v an a la corteza m otora p rim aria. Estas conexiones
son im p o rtan tes p ara m odelos de m ovim iento com plejos, y para
co o rd in ar respuestas m otoras a estm ulos sensitivos.
Raz dotsai
i !
Fibra ib
proveniente
del rgano
tendinoso
d e Goigi
1. Neuronas motoras inferiores

y msculos esquelticos
Anatoma
C ad a axn d e n eurona m otora afa hace contacto con alrededor
d e 200 fibras m u sculares, y juntas constituyen la u n id a d m o to ra
(tguiv." t ). Los axones d e las neuronas m otoras se entrem ezclan
p a ra fo rm ar races ventrales espinales plexos y nervios perifri
cos. Los m sculos estn inervados a p a rtir de segm entos espe
cficos d e ia m dula espinal, y cada m sculo est inervado por al
m enos dos races. Las fibras m otoras se reorganizan en ios plexos
d e m a n era q u e casi todos los m sculos estn inervados p o r un
n ervio perifrico. As, la d istrib u ci n de la debilidad m uscular
difiere en las lesione1 de raz espinal y de nervio perifrico.
Fisiologa
Las neu ro n as m otoras inferiores son la va com n final p a ra todo
el m o vim iento voluntario. En consecuencia, el d a o de neuronas
m otoras inferiores o sus axones ocasiona debilidad iacida de los
m sculos inervados. A dem s, el tono m uscular o la resistencia
al m ovim iento pasivo dism inuye, y los reflejos tendinosos pro
fu n d o s estn alterados o se pierden. Los reflejos tendinosos y el
to n o m u scu lar d ependen de la actividad de las neuronas m otoras
alfa (tignr. ' ), receptores sensitivos especializados que se c o
nocen con> h usos m usculares, y n e u ro n a s m o to ras g a m m a de
m en o r ta m a o , cuyos axones Inervan los husos. A lgunas n e u
ronas m o to ras gam m a estn activas en reposo, lo que hace que
las fibras del huso estn tensas v sean sensibles al estiram iento.
Neurona
Raz n w o sa
Nervio
Unin
ieuromuscuiar
Fibra m uscular
fJGiRA 7-6 C om ponentes anatm icos d e ia unidad m otora, (aedbujada, con autorizacin, d- Gc^wb^rg DA, Aminoff Mj, Simn RP n?ca!Neomogy: 3th
ed. McGraw-Hill, 2002.)
Intem eurona q u e libera

m ediador inhibitorio
- Neurona motora
Fibra a
, prove
niente
del h u s o .
m uscular
Raz ventrai
P laca terminal motora

en fibra extrafusa!
FCKjRA 7-7 Diagrama q u e ilustra tas vas d e las cuale> d e p e n d en e!

reflejo d e estiram iento y e! recejo d e estiram iento inverso, fcl estiram ien
to estimula el huso m uscular y el impuiso activa ia fibra la para excitar
ia neurona m otora. Tambin estimuia ei rgano tendinoso d e Golgi y ei
impulso activa la fibra ib que excita la interneurona para q u e libere el
m ediador inhibitorio glicina, Con el estiram iento intenso, la hlperpoiarteacn resultante d e te neurona m otora es ta n g ran d e q u e deja de
emitir descargas. {Redibujada, con uorUddort, cte Ganong, WF. fcvtewofMdica}
f*h)ntok>gy, 22nd ed. McGraw-fr-SIl, 20QS.)
Los golpectos sobre el tendn est iran los husos, lo cual hace que
enven im pulsos q ue activan alas neu ro n as m otoras alfa que, a su
vez, se activan, lo q u e se trad u ce en la breve contraccin m u scu
lar que se observa d u ran te el reflejo d e e s tira m ie n to m io ttico .
Las neuronas m otoras alfa de m sculos an tag o n istas se in h ib en
d e m anera sim ultnea. Las n euronas m otoras ta n to afa com o
gam m a estn influidas p o r sistem as de libras descendentes, y su
estado de actividad d eterm in a la m ag n itu d del to n o y la actividad
del reflejo de estiram iento.
C ada p u n to d e co n tacto en tre te rm in a l n erv io sa y m scu
lo esqueltico fo rm a u n a sinapsis esp ecializad a co n o cid a com o
u n i n n e u ro m u s c u la r com puesta d e la te rm in a l nerviosa m o
to ra p resin p tica y u n a placa te rm in a l m o to ra p o stsin p tica
(lisu ra '
Las term in ales presin p ticas alm ace n an vesculas
sinpticas que co n tien en el n eu ro tran sm iso r ac etik o lin a. La
ca n tid ad d e n e u ro tran sm iso r d en tro d e u n a vescula constituye
u n cuanto de neu ro tran sm iso r. Los potenciales d e a c d n d es
polarizan la te rm in a l nerviosa m o to ra, lo cu al ab re canales de
calcio sensibles a voltaje y estim u la la liberacin (dependiente
de calcio) de n eu ro tran sm iso r desde la te rm in a l, La a c etik o lin a
hberada cru z a la h en d id u ra sinptica d e la m em b ran a postsinpttea (placa term in al) do n d e se u n e a receptores cojinrgicos
nicotnicos. Estos receptores son canales de cati n sensibles a
ligando y, en el m o m en to de la un i n a ac etik o lin a, p erm iten
la en trad a de sodio ex tracelular hacia la placa term in al m otora.
Este despolariza dicha placa, q u e a su vez despolariza la fibra
m uscular. D espus de la activacin, los receptores colinrgicos
se desactivan con rapidez, lo que reduce ia en trad a de sodio.
P erm anecen inactivos h asta jue la acetilcoina se disocia del re
ceptor. Esto es facilitado p o r la enzim a acetilcolinestcrasa, q u e
bidroliza la a c e tik o lin a y est presente en la zona po stsinptica.
C A PIT U L O 7
147
Terminai nerviosa presin aprica
Sndrome de
Lambert-Eaon {anticuerpos}
Canal de
Ca2'
ics
icsidoa
Ca2*
nia grave
(anticuerpos)
Membrana muscuar postsinptica

; 3'JftA 7-8 Sitios de afeccin en trastornos de fa transmisin neuromuscular, izquierda:- is transmisin normal comprende flujo de entrada {indu
:. hqt despolarizado) de calcio Ca2+) a travs de canales sensibles a voltaje. Esto estimula la liberacin de acetiicolina (ACh) a partir de vesculas
"-ticas en la zona activa y hacia a hendidura sinptica. la AChse une a receptores de ACh y despolariza la membrana muscular postsinptica.
w&iax ios trastornos dp la transmisin neuromuscular se producen por bloqueo de canses de Ca2* (sndrome de lambert-Eaton o antibiticos
-?glucsidos), deterioro de la liberacin de ACh mediada por Ca2 ' (toxina botunica), o internali2acin y degradacin (inducidas per anticuerpos)
* i 1plores de ACh (miastenia grave). (Sedibujada, con atilanM cttv d e G teenbery DA, Amirwtf Mi. Simon RP. CnkaN&irotogy, Sth ed. *cGaw-Hill ?002.)
L-a tran sm isi n n e u ro m u sc u k r puede alterarse de varias m a. j s (% ttra 7-8). En el sn d ro m e im a s t n k o d e L a m b ert-Eatm Anticuerpos co n tra los canales de calcio inhiben la entrada
. .-cio hacia ia term in al nerviosa, v am in o ran la liberacin de
,...: v?iran$misor. En estos casos, la estim ulacin nerviosa repev j facilita la acum ulacin de calcio en la term inal nerviosa e
, .em enta la liberacin de acetiicolina. En clnica, los m senlos
. as extrem idades son dbiles, p ero si se m antiene la contrae
.. aum enta el poder. Jn el aspecto elecrofisiolglco, hay un
. -.m ent d e la am plitud d e la respuesta m uscular a ia estimua de nervios repetitiva. Los antibiticos am inogU icosdos
*
alteran la funcin de los canales del calcio, y dan lugar
. . .. sndrom e sim ilar. Las toxinas proteoHticas producidas por
itrihtm botulinum dividen protenas presinpicas espe; is, lo que evita la liberacin de neurotransm isor en sinapsis
. .v.. seurom uscuiares com o cdinrgicas parasiiapticas. C om o
. lado, los pacientes con botaH sm o presentan debilidad, vir. borrosa, diplopa, ptoss, y pupilas no reactivas grandes. En
. m&stenia grave (vase m s adelante), anticuerpos contra ei
. vrpSor de acetilcolm a {ACfcR, del ingls a ce tykh v lin f receptor)
.;. tn ico bloquean ia neurotran&misin al in h ib ir la funcin de
y activar iisis (m ediada p o r com plem ento) de la m emt^ ia a postsinptica.

Lo* nervios m otores ejercen influencias trficas sobre los
., v*i,os que inervan. Los msculos desnervados m uestran atro
n c a ra ; pierden ms de la mitad de su m asa original en dos
. - ' a meses. Las fibras nerviosas tam bin se requieren para la
an izad n de la placa term inal m uscular y para la agrupacin
d e receptores colinergico en esa regin. Los receptores en ti

bras desnervadas n o *e ag ru p an y se d isem in an a travs tir la
m em brana m uscular. Enseguida, las libras m usculares d entro de
u n a unidad m otora desnervada pueden descargar de m odo es
pontneo, lo que d a por resultado una contraccin spasmdica
visibk{*$cku.iadn) dentro de una porcin de un msculo. Fibras
individuales tam bin pueden contraerse de m anera espontnea,
lo que origina fibrilaciones, invisibles para el exam inador pero
jue pueden detectarse m ediante eleetrom iografa. Las fibrila
ciones por k> regular aparecen 7 a 2! d as despus d e d a o il*
neuronas m otoras inferiores o de sus uxonev
PUNTO DE CONTROL
De dnde proceden las neuronas motoras inferiores, y
hacia dnde envan asones?
Describa cuatro mecanismos que pueden alterar la fun
d n de la unin neuromuscular.
2. Neuronas motoras superiores

Anatoma
La corteza m otora es a regin a p a r tir de a cual pueden des
encadenarse m ovim ientos p o r m edio de estm u lo s elctricos
(igura 7-9). F.sto com prende el rea m otora p rim aria (rea -4
148
C A P T U L O
T ra sto rn o s d el sistem a n e rvio so
Area 6:
rea promotora
(parte del circuito
xtraptramidai)
Are 3-1 -2:

reas sensoriales
prind'pales poscentrales
Areas 5 y ?:
reas de asociacin sensoriales
reas 38 y 40:
reas <$ asociacin
Areas 18 y 19:
A reas d e asociacin visual

/
rea 17:
/
/
18
corteza visual principai

Acuerpo estriado)
Area 44:
rea de* lenguaje
motora iae Broca)
rea 42:
corteza auditiva
asociativa
reas 18 y 19:
reas de asociacin visual
rea 41
corteza auditiva primara
FISURA 7-9 Aspecto lateral de! cerebro. Las reas corticales se muestran de acuerdo cori Brodmann, con localsctones funcionales. {Re<ifeuja&. con
utortado, da Waxmar 5C. NefiMttmmy vftftCllnictiiC&retottoS' 2Sth d. MeGraw-Hili, 200IJ
de Brodm atin), h corteza prem otora (rea 6), co rteja m otora
com plem entaria (porciones m ediales de 6), y corteza sensoria]
prim aria (rea* X \ y 2). E n ia corteza m otora, los grupos de
neuronas estn organizados e n colum nas verticales, y grupos se
parados controlan la contraccin d e msculos indvkiuaies. Los
m ovim ientos planeados y los guiados por estm ulo# sensitivos,
visuales o auditivos, van precedidos por descaigas desde las cor
tezas prefrontal, somatosensorlaK visual o auditiva, qv despus
van seguidas por descargas de las clulas piram idales de la co r
teza m otora, que ocurren varios m ilisegundos antes del inicio
del movimiento.
Las neuronas m otoras corticales contribuyen con axones que
convergen en la corona radiada y descienden en la extrem idad
posterior de la cpsula interna, los pednculos cerebrales, h par
te ventral de la protuberancia anular, y el bulbo raqudeo. Estas
fibras constituyen los tra c to s (haces} co rlico esp in al y corticobulfear, y juntas se conocen com o fibras de neurona m otora supe
rior (figura 7-10). A medida que descienden por el diencaio y ei
tallo enceflico, las fibras se separan para inervar ncleos m oto
res cxtrapiram idales y de pares craneales. Las neuronas m otoras
del tallo enceflico interiores reciben aerencias provenientes de
fibras corticobulbares cruzadas y no cruzadas, aunque las neuro
nas que inervan a los msculos faciales inferiores reciben sobre
to d o fibras cruzadas.
Kn la parte ventral de! bulbo raqudeo, las fibras corticoes*
piales tiene una trayectoria en un tracto qu e tien e form a pi
ram idal en el corte transversal de ah el nom bre tra c to (haz)
p ira m id a l. En el extrem o inferior del bulbo raqudeo, casi
todas las fibras se decusa, aunque la proporcin de fibras c ru
zadas y n o cruzadas vara n poco entre los individuos. La m a
yor parte de estas fibras desciende com o el tracto co rtk o esp in al

lateral de la m dula espinal.
Diferentes grupo? de neuronas en la corteza controlan grupos
m usculares de la parte contraiateral de la cara, as com o del brazo
y la pierna contraaterales. Las neuronas cerca del extrem o ven
tral del surco central controlan los msculos de la caira, mient ras
que k& neuronas en ia superficie m edial del hemisferio controlar,
los msculos de las piernas (figura 7-10). Puesto q ue ios m ovi
mientos de la cara, la lengua y la m ano son compiejos en los seres
hum anos, gran p arte de la corteza m otora se dedica a su co n tro l
U sa organizacin som aotpica tam bin es evidente en el tracto
cortkoespinal lateral de la p arte cervical de la m dula espinal
donde las libras que van a neuronas m otoras que controlan los
m scalos de k pierna yacen en posicin lateral, y las fibras para
neuronas motoras cervicales yacen en posicin medial.
Fisiologa
Las neuronas m otoras Superiores son ia va com n final entre las
estructuras corticales y subcorticales, com o los ganglios basales, en la pan ead n , el inicio, la secuenetecn y k modulacin
de todo e m ovim iento voluntario. Se h a aprendido mucho res
pecto a la funcin n o rm a l de las neuronas motoras superiores
m ediante ei estudio de anim ales y seres hum anos con lesiones
cerebrales fcales. Las vas de neurona m otora superior pueden
interrum pirse en: la cortesa, la sustancia blanca subcortical.
a cpsula interna, el tallo enceflico o la m dula espinal. Las
lesiones de neu ro n a m otora superior unilaterales respetan los
msculos inervados por neuronas motoras inferiores que reciben
aerencias corticales bilaterales, com o ios msculos de los ojos, la
CA PT U L O ?
: SUBA ? - t 0 Representacin
? *3. McGraw-Hiii, 20S.J
i 49
esquemtica de vas de neurona motora superior, edibujada, con autorizacin., de Adw?w M, Vctor o. Principies vfNanoiogy,
r;Ktbuia, la parte alta de ia cara, ia faringe, laringe, cuello, t. x y abdom en. A diferencia de la parlisis causada por lesiones
; neurona m otora inferior, fa parlisis por lesiones de neurona
lora superior rara vez es com pleta durante un periodo pro-'gado. Las lesiones agudas, en particular de la m dula espinal,
-neaudo producen parlisis flcia y falta de reflejos espinales
vr. todos b s segmen tos por debajo de la lesin. En las lesiones de
... mdula espinal, este estado se conoce com o choque espina!.
' tipus de algunos das a semanas, aparece un estado conocido
. mo e*pastie*dad, el cual se caracteriza por aum ento del tono,
y reflejos de estiram iento hiperactivos. Una secuencia de even

tos sim ilar pero m enos notoria puede suceder con las lesiones
cerebrales agudas.'
Las lesiones de neu ro n a m otora superior ocasionan u n mode
lo caracterstico de debilidad, y cam bio de tono, de extrem idad.
Los m sculos de k s extrem idades que contrarrestan la fuerza
de gravedad se hacen ms activos en c o m p arad o s con otros
m sculos. Los brazos tienden a ad o p tar u na p o stu ra en flexin
y pronacin, y las piernas q u edan extendidas. En contraste, los
m sculos que mueven las extrem idades fuera de esta postura
150
C A PT U L O 7
T ra s to rn o s del sistem a n e rvio so
extensores de los brazos y flexores, de las piernas) estn debilita

dos, Hay increm ento del tono de los msculos que co n trarrestan
la fuerza de gravedad (flexores de los brazos y extensores de las
piernas), y si estos m sculos se estiran con rapidez* responden
con u n a detencin repentina, seguida p o r u n rpido aum ento y
despus u n a declinacin d e resistencia conform e el m ovim ien
lo pasivo continua. Esta secuencia constituye el fenm eno de
navaja de re so rte " Puede haber clono - -u n a serie de contrac
ciones m usculares involuntarias en respuesta a estiram iento p a
sivo en especial cuando hay lesiones de la m dula espinal.
Las lesiones de! tracto piram idal puras en anim ales se tradu
cen en debilidad transitoria sin e la s tic id a d , hn seres hum anos,
las lesiones de los pednculos cerebrales tam bin d a n lugar a
parlisis leve sin espasticidad. Parece ser que el control del tono
est m ediado por otros tractos, en particular las vas corcorubroespinai y cortkorreticuloespiaal. h'sto quiz explique poi
q u los grados de debilidad y espasticidad a m enudo no corres
p anden en pacientes con lesiones de neurona m otora superior.
La distribucin de la parlisis originada por lesiones de n eu
rona m otora superior vara con la localizacin de la lesin. Las
lesiones por arriba de la protuberancia anular alteran los m ovi
m ientos de k parte Inferior de la cara, e brazo y a pierna con
tra la lera les. Las lesiones p o r debajo de la protuberancia anular
respetan la cara, l as lesiones de a cpsula interna a m enudo
afectan p o r igual los m ovim ientos de la parte con ira lateral de
la cara, asi com o del brazo y la pierna contrafaterales, porque las
fibras m otoras estn aglom eradas de m odo estrecho entre s en
esta regin. En contraste, las lesiones de la corteza o de la sus
tancia blanca subcoriical tienden a afectar de m anera diferen
cial las extrem idades y la cara porque k s fibras m otoras estn
rep artid as en un rea de m ayor ta m a o del cerebro. Las lesio
nes cerebrales bilaterales originan debilidad y espasticidad de
los m sculos craneales, del tro n c o y de las extrem idades, lo que
conduce a d sartra, disfon a, distgia, paresia bifacial y, a veces.
Bajito y risa reflejos (p arlisis settdobulbar).
PUNTO DE CONTROL
De fina a corteza motora y describa su organizacin.
Las fibras de cules ncleos y en cuates tractos constituyen
las neuronas motoras superiores? Cul es su trayectoria?
Describa la organizacin somato tpica de las neuronas
motoras en ia corteza.
Cules son las caractersticas de la debilidad y el tono en
las lesiones de neurona motora superior?
Qu efectos tiene a ubicacin d una lesin de neurona
motora superior sobre a distribucin de la parlisis y la
espasticidad?
3. Cerebelo
Anatoma
La corteza cerebelos puede dividirse en tres regiones an a t
m icas (figura 7-15 Bl- F! lbulo floculondular, com puesto de
floculo y el n o d u lo del ver m is, tiene conexiones con ncleos ves
tibulares, y es im portante p ara el control de Sa postura, 3- del m o
v im iento de los oos. El lbulo a n te rio r (% u ra 7-lA ) yace en
posicin rostral a la lisura prim aria, e Incluye el resto del verm is.
Vermis
Hemisferio
Lbulo central
Lbulo
anterior
Lobulo
LObufO
flocuionodiftar
FKfUfSA 7-11 Divisiones anatmicas del cerebelo en la vista sagital

media: A) extendido (flechas) y (B) visto desde atrs. tRedibujad*. con
uwnzacin, d t Greenberg DA. Aminosf MJ, Simn sp_ Clnica!Kfvttriog.yt 'Rh i.
McCifflw-Hat. 2002.1
Recibe afereocias propioceptivas provenientes de m sculos y

tendones por m edio d e los tra cto s (haces) espnoeferebeiosos
dorsal y ventral, e influye sobre la p o stu ra, el to n o m uscular
y la m archa. 1 l b u lo p o sterio r, que co m p ren d e el resto de
los hem isferios cerebelosos, recibe aferencias im p o rtan tes que
provienen de la co rteza cerebral m ediante los ncleos pontino*
y los pednculos cerebelosos m edios, y es im p o rtan te para la co
ovdinacin y la planeacin de m ovim ientos hbiles voluntarios
iniciados a p a rtir de la corteza cerebral.
Las fibras eferentes de estos tbulos se proyectan hacia n
cleos cerebelosos profundos, que a su vez se proyectan hacia el
cerebelo y el tallo enceflico p o r m edio d e d o s vas principales
(figura 7-12). El ncleo del techo (ncleo fastigial) recibe aerencias provenientes de! verm is, y enva fibras hacia ios ncleos ves
tibulares bilaterales y los ncleos reticulares de la protuberancia
anular y el bu lb o raqudeo m ediante ios pednculos cerebelosos inferiores. O tras regiones de la corteza cerebelos* envan fi
bras hacia los ncleos dentado, em b o iifo rm e y globoso, cuyas
fibras eferentes form an los pednculos cerebelosos superiores,
las cuales en tran en la p arte superior de ia protuberancia anular,
y se decusa por com pleto en la parte in ferio r del m esencfa
lo, y viajan hacia el ncleo rojo contralateral. En e ncleo rojo,
algunas bras term in an , m ientras que o tras ascienden h a d a el
ncleo ventrolateral del tlam o, desde donde las neuronas dei t
lamo envan fibras aferentes ascendentes hacia la corteza m otora
del m ism o lado. Un g ru p o de m enor tam a o de bras desciende
Juego de la decusaein en es m esencfalo y term in a en ncleos
reticulares de la parte interior del tallo enceflico. De este modo,
C A PT U L O 7
Pednculo crebeJoso tntpcor
T rastornos del sistem a nervioso
Pednculo cerebeloso m edie
151
Pednculo cerebeloso inferior
' -<** eorsai
.: eo rojo
Ncleo vestibular
Extremidad ascendente
Extremidad descendente
r :.isac>n
Ncleo cuneiforme
NCeo ct rwtry
trigmino
Ncleo reticuis?
Ncteo olivar
inferior
Ncleo
arquead
: *C rsticufelf
"-at
Ncleo dorsal *
de Clarfce
"fraelos aferentes
1 Mastibutocffibtoo
Tracto aferent
1 Espinacarebatoso ventral
Tracto ferente
CorUcopontocefet>B03Q
Tractos etemnte*
2 Cerebetotaimico
3 Cerebetomifcral
4 Cerebatowtoular
2 Cuneccerebeteso
3 Nucteocerebeioso
a ReticuJeerebeiaso
5 Oi;vocoreb*oso
6 Acuatocerebeioso
7 Eapinocere&eloso dorsal
Tracto eferente
3 CVbetovast}tatlw
*5uA 7-T2 Conexiones det cerebelo en los pednculos eefebeloses superior, medio e inferior, tos pednculos estn indicados por sombreado
as reas hacia y desde fas cuales se proyectan, con sombreado azul. Redibujada. con utoriracin, de Cre*r*berg DA Amino# MJ. Simot>RP. cwwcatfNvwjhgy
VkSW-HH, 2002.)
t rebelo controla e! m ovim iento por m edio d e conexiones con

te /a p o tn r a cerebral y los ncleos del tallo enceflico.
r s io fo g a
rebelo se encarga de la coordinacin de grupos muscuv d co n tro l de la p o stu ra y la m archa, y la regulacin del
m uscular. En lugar de causar parlisis, el d a o del cerebe-ediere con el desem peo de tareas m otoras. La principal
testacin de la enferm edad del cerebelo es la ataxia, en la
ios m ovim ientos sim ples son de inicio tardo, y sus ndices
d e r a d n y desaceleracin estn d ism inuidos, lo que sustemblor de in ten cin y dhm etra (pasarse del objetivo").
;?siones de los hem isferios cerebelosos afectan las extreades, lo que p ro d u ce ataxia de las m ism as, m ientras que
tsiones en la lnea m edia afectan los m sculos axiales, y
. nan ataxia trunca) y de la m archa, y tra sto rn o s del raovi< rito d e k>s ojos. Las lesiones d el cerebelo suelen relacionarse
hipotona com o consecuencia de depresin de la actividad
u ro n as m otoras alfa y gam m a. Si una lesin del cerebelo
t? los pednculos cerebelosos es unilateral, los signos de
a de extrem idad aparecen en el m ism o lado de la lesin,
pero, si la lesin se encuentra ms all de la decusain de
::bras cerebelosas eferentes en el m etencfalo, los signos cli*
.H estn en el lado opuesto a la lesin.
PUNTO DE CONTROL
Cul 5 la funcin genera! de! cerebelo?
Cules son tas regiones anatmicas del cerebelo, qu
controlan, y mediante cuies otras regiones del cerebro
hacen conexiones?
Cules son tas consecuencias del dao del cerebelo, y qu
sntomas y signos se observan en pacientes can lesiones
del mismo?
Por debajo de qu panto las lesiones unilaterales del ce
rebelo se manifiestan en el lado opuesto?
4 Ganglios ba$ai@$
Anatoma
Varios ncleos subcorticales, talrm eos y del tallo enceflico son
cruciales para regular el m ovim iento voluntario y m antener la
postura. stos incluyen Jos ganglios basa les (esto es, el ncleo
caudado y el putam en [cuerpo estriado] ), el giobo plido, la sus
tancia negra y to&ndeos subtalm icos. Tambin com prenden los
ncleos rojos y los ncleos reticulares mesencefalicos. Las princi
pales vas que incluyen los ganglios basales form an tres circuitos
132
C A PT U L O 7
T rastornos del sistem a nervioso
neuronales (figura 7-13). El prim ero ese! asa cortcal-ganglionar

basa-talm ica cortical, Las aferencias Que provienen sobre todo
de k s cortease ptem oora. m otora p rim aria y sensitiva prim aria
(reas 1, 2, 3, 4 y 6) se proyectan hacia d cuerpo estriado, que
enva fibras hacia las porciones m edial y lateral de! globo plido.
Las fibras del globo plido form an el a sa y el fascculo lenticular,
que se extienden a travs de k cpsula interna y se proyectan
sobre los ncleos del tlam o ventral e intraiam inar. Los axones
d e estos ncleos se proyectan hacia las co rte/as prem otora y m o
to ra p rim aria (reas 4 y 6), lo que com pleta el asa. En la segunda
asa, ia sustancia negra enva fibras dopam m rgkas #I cuerpo es
triado, que tiene conexiones reciprocas con la sustancia negra.
Esta ultim a tam bin se proyecta hacia ia parte ventm m edial del
tlam o. La tercera asa est com puesta de conexiones reciprocas
entre el globo plido y el ncleo subalm ico, Fi m t d e o subtelmico tam bin enva libras eferentes a la sustancia negra y el
cu erp o estriado.
Fisiologa
Los circuitos de ios ganglios basa les regulan el inicio, la am p li
tud y la rapidez de ios movim ientos. Las enferm edades de los
ganglios basa es se traducen en anorm alidades de m ovim iento
y se conocen en conjunto com o ir a xim & m del m ovim iento. Se
caracterizan p o r dficit m otores (bradicinesk, acinesia, prdida
de reflejos posturales) o activacin anorm al de sistema motor, k>
que da lugar a rigidez, tem blor y movim ientos involuntarios {co
rea, atetosis, M is m o y distonia).
Varios n eurotransm isores se encuentran dentro d e ios gan
giios basa les, pero su participacin en estados m orbosos slo
se entiende en parte. Hay cifras altas de aceiik olin a d entro del
cuerpo estriado, donde se sintetiza en las neuronas de G olgi tipo
2 grandes y se libera a p artir de las m ism as {ligara 7-H). La ace
Corteza
ti Icol i a acta com o u n transm isor excitatorio en las n e u ro n a

del cuerpo estriado espinosas m edianas que sintetizan y liberar
el neurotW tmisor inhibitorio cid o ^ a m n o b u tir k o (G BA
y se proyectan hacia el globo plido, La d u p a m in a se sintetiza er.
las neuronas de ia sustancia negra, cuyos axones form an ia va
nigroestriatai que term ina en el cu erp o estriado. La dopam ina
liberada por estas fibras inhibe neuronas GABArgscas del cuer
po estriado. En la enferm edad de P arkinson, la degeneracin de
neuronas de la sustancia itegra da pie a la prdida de la inhibicin
dopam inrgica, y exceso relativo de actividad colmrgca. Esto
increm enta las eferen em GASAfgieas desde <e cu erp o estriado.
ycoiUfbuye a la escasez de m o v rm k ato que es u n a manifestacin
fundam ental de la enferm edad. LosanticoKnrgieos y los agonis
tas de la doparnm a tienden a restablecer el equilibrio norm al de
las aferencias cotinrgicas y dopainitir^cas del cu erp o estriado,
y son eficaces en e! tratam iento. La pafogen ia d e la enferm edad de
Parkinson se com enta ms adelante en este captulo.
La enfermedad de H u n tin g es se hereda com o u n trastorne
aulosm ico dom inante. C u an d o la enferm edad em pieza a edad
m s avanzada, los pacientes presentan m ovim ientos involun
torios, rpidos y bruscos (corea), y m uestran m ovim ientos de
contorsin de la p arte prxim a! de las extrem idades y el tranco
(atetos)- C uando la enferm edad com ienza en etapas ms tem
pranas de la vida, aparecen signos de parkinsonism o con temblor
(rueda dentada) y rigidez. Las neuronas GABArgicas espinosa?
de cuerpo estriado se degeneran* h que d a p o r resultado una
reduccin neta d e la# elerencias GABArgicas desde el cuerpcestriado. Esto contribuye a la aparicin de corea y atetosls. L>
antagonistas de la dopam m a que bloquean ia inhibicin de las
neuronas restantes del cuerpo estriado por bras del cuerpo
estriado dopam inrgicas, dism inuyen los m ovim ientos in
voluntarios. Las neuronas en planos profundos de la corteza
cerebral tam bin se degeneran en etapas tem p ran as de la en
ferm edad, y m s tarde esto se extiende a otras regiones de! ce
rebro, com o el hipocam po y e bipotlam o. De esta m anera, b
N d eo caudado y putam en
cerebral
j
Gl'O
GABA Oiu
i
i'itclso
1 subtalmic?
y mduia "
Cuerpo estriado L.
i (actto3*na}
<
GASA,
A -
GABA
Globo
plido. IS
_____i .
1SNPR ! SNPC
DA H
j Tlamo
espinal
FIGURA 7-13 Ssouema de las principales conexiones d e los ganglios
bsales. Las lineas continuas indican vas excitatorias; tas lneas disconti
nuas vas inhibitorias. u>s transmisores se indican en as vas, cuando se
conocen. GJu. giutam ata; DA, dopamm a. l a acetcoina es el transmisor
producido por ktem euronas e n e l cuerpo estriado (esto es, e! p u tam en
y e! nucieo caudado, que tienen conexiones similares). SNPR, sustan
cia negra, pars reticulata; SNPC, sustancia negra, pare compacta; ES,
segm ento externo: IS, segm ento interno. El ncleo subtatm ko tam bin
se proyecta haca ia pars compacta d e la Sustancia negra; esta va se ha
om itido en aras de ia claridad. (Sedifcxiiada, con autorizacin, de Sanong WF.
Revi?*- ofM etteal PhyyaSogy, 22ti ed. McGnaw-Htff, 005.)
Sustancia negra
RGURA M 4 Caractersticas anatm icas neuroqum icas sfmplilkadaj
d e ios ganglios basales. l a s neuronas dopam ina DA1 ejercen un efecto
inhibitorio neto, y ias neuronas acetcona (ACh) un efecto excitatorio
neto, sobre el gasto GABArgico desde e! cuerpo estriado, En la enfer
m edad de Parknson, tas neuronas DA se deg en eran . El efecto neto es
increm ento de gasto GABArgico desde el cuerpo estriado. (Redbâta,
con cutotteactn. di*Gresoberg DA, AminoffWU. Simn RP. mkat Neurolqy. Sth ed.
McGraw-Hi, 20D2 .;
C A P T U L O
enferm edad se caracteriza p o r defectos cognitlvos y alteraciones

psiquitricas adem s del tra sto rn o de m ovim iento.
El gen d d cual depende la enferm edad est localizado en ei
crom osom a 4p, y codifica p a ra u n a p ro ten a de 3 144 am inoei
dos, la h u n tin g tin a , que se expresa de m anera am plia e interne
tiia con varias protenas involucradas en el trco intracelular
y la endocitosis, la transcripcin de gen, y la em isin de seales
intracelulares. La pro ten a contiene una repeticin trinucletkio
CAG) de II a 34 copias que codifica para u n dom inio d e p d glu
tam in a, y est ex pandido en quienes tienen la enferm edad. La delecin del gen en ratones origina m uerte em brionaria, m ientras
que los anim ales heterocigotos estn sanos. Los ratones t r n s a
m eos con u n a repeticin expandida presentan un tra sto rn o n e u
rodegenerativo, lo que sugiere que ia enferm edad se produce por
el efecto txico d e una m utacin t ganancia de funcin.
Hay incevtidum bre en cuanto a los m ecanism os p o r los cuales
k h u n tin g tin a m uante causa enferm edad. La protena m uante
se degrada, y los fragm entos resultantes que contienen las repe
ticiones g lutam ina form an agregados, que se depositan en in
clusiones nucleares y citopism ieas. Estos fragm entos pueden
u n irse de m o d o an o rm al a o tras protenas, e interferir con el p ro
cesam iento d e protena no rm a l o alterar ia fu n d n m ito co n ai.
Los fragm entos nucleares pueden interferir con funciones del
ncleo, com o la expresin de gen, Por e jemplo, en la corteza cere
bral, la h u n tin g tin a m uante dism inuye la produccin de factor
n eu ro tr k o derivado d e cerebro ai su p rim ir m transcripcin.
Ms an, la h u n tin g tin a norm al es protectora p ara ias neuronas
corticales y d d cuerpo estriado, y bloquea el procesam iento de ia
procaspasa % lo q u e am in rala ap o p to sis (m uerte celular progra
mada). Por ende, ta n to la prdida d d apoyo n e u ro tr k o com o la
actividad de caspasa aum entada podran prom over la prdida de
clulas di:! cu erpo estriado en la enferm edad de H untington,
PUNTO DE CONTROL
Cufies ncleos com ponen Jos ganglios basales y cul es
su pape! funcional?
Cules son fas consecuencias clnicas d e las lesiones en
ios ganglios bsales?
Cules son algunos de los neurotraosmisores dentro de
los ganglios basales y cul es su pape en trastornos de la
funcin de dichos ganglios?
SISTEMA SOMATOSENSORIAL
Las vas som atosensoriales confieren inform acin acerca del
tacto, la presin, la tem p eratu ra, dolor, vibracin y la posicin y
el m o v im ien to d e p a rte s del cuerpo. Esta inform acin se tra n s
m ite hacia los ncleos dei tlam o, y se integra en la corteza sen
sorial de ios lbulos parietales para proporcionar conciencia de
la sensibilidad. La Inform acin tam bin se tra n sm ite haca n e u
ro n as m otoras corticales p ara ajustar los m ovim ientos finos y
m an ten er ia p o stu ra. A lgunas fibras sensitivas ascendentes, en
especial las fibras de dolor, e n tran al mesencfaio y se proyectan
hacia la am gdala y la corteza lrabica, donde contribuyen a las
respuestas em ocionales al dolor. En la m dula espinal, Jos e st
m ulos dolorosos activan vas locales que inducen la activacin
T ra s to rn o s d e l s istem a n e rv io s o
153
de neuronas m otoras inferiores y suscitan u n reflejo de retirada.

As, ias vas sornatosensorales propo rcio n an in fo rm aci n tctil,
que gua el m ovim iento y desem pea funciones protectoras.
Anatoma
D iversos rganos term inales especializados y term inaciones ner
viosas libres transducen estm ulos sensitivos hacia seales ncu
rales, e inician ia activacin de fibras nerviosas sensitivas. Las
fibras que m edian i sensibilidad cu tn ea proveniente del tronco
y las extrem idades viajan en nervios sensitivos o sensitivom o
tores m ixtos hacia la m dula espinal ( 1
" < ). Los nervios
sensitivos cutneos contienen fibras A5 jnieinicas pequeas que
transm iten inform acin respecto al dolor y la tem p eratu ra, fibras
m ielm eas de mayor ta m a o que m edian la sensacin del laclo
y la presin, y fibras C dei sistem a nervioso autnom o, que trans
m iten inform acin en c u a n to al dolor, am icK nicas, m s num ero
sas. Las fibras propioceptivas m ieinicas y las fibras aferentes, as.)
com o las eferentes del h u so m u scu la r se p o rta n en los nervios sen
sitivom otores de m ayor ta m a o , Los cu erp o s celulares de lar.
n euronas sensitivas estn en los ganglios de la raz dorsal, y
sus proyecciones centrales e n tran a la m dula espinal m ediante
las races espinales dorsales. La inervacin de la piel, los m scu
ios y el tejido conjuntivo circu n d an te es segm entaria, y cada
raz inerva una regin d e piel conocida corno u n d em iato m u
(
'<). Los cu erp o s celulares d e ias n eu ro n as sensitivas
que in e rv an la cara residen en el ganglio dei trigm ino, y envan
sus proyecciones cen trales e n ei n erv io trigm ino hacia el tallo
enceflico. La inervacin d e la ca ra p o r el trigm ino se divide
en tres regiones, cada u n a de las cuales es in erv ad a por una de las
tres divisiones del n ervio trigm ino.
Las races dorsales e n tra n al asta dorsal d e la m dula espinal
(
3), Las fibras m ienicas grandes se dividen en ram as
ascendente y descendente, y hacen sinapsis con neuronas gi i
ses dorsales denixo d e alg u n o s segm entos d e la m d u la espinal,
o viajan en las c o lu m n a s d o rsale s, y term in a n en ios ncleos
grcil o cuneiform e d e la p a rte in ferio r d d bu lb o raq u d eo en
el m ism o lado. Las n eu ro n as secu n d arias del asta d o rsal tan
b in envan ajam es en direccin ascendente hacia las colum nas
dorsales. Las fibras en estas ltim a s colum nas se desplazan en
direccin m edial co n fo rm e se aaden nuevas fibras, de m anera
que en a p a n e cervical d e la m d u la espinal, las libras de las
piernas estn localizadas en posicin m edial, y las de los brazos
en posicin lateral ( ... . ). Los ncleos grcil y cuneiform e
envan fibras que cru za n ia ln ea m ed ia en el bulbo raq u d eo y
ascienden hacia el tlam o com o el lem n isco m e d ia l (ti; .:
).
Ei sistem a de colum na d orsal-lem nisco tra n sp o rta inform acin
sobre presin, posicin de extrem idad, vibracin, direccin de
m ovim iento, reconocim iento d e te x tu ra y form a, y d iscrim in a
cin de dos puntos.
Fibras con m ielinizacn delgada y am ielnicas en tran en la
parte lateral dei asta d o rsal y hacen sinapsis con neuronas es
piales dorsales d en tro de u n o o dos segmentos. C asi todas las
libras secundarias provenientes de estas clulas cru za n la com
sura espinal anterio r y ascienden en la parte an tero laterai de la
m dula espinal com o los tra c to s (haces) esp m o aJm ico s late
rales. Se aaden fibras q u e c ru za n al lado in tern o del tracto , de
m odo que en ia parte cervical de la m dula espinal las fibras
de las piernas estn localizadas d e m anera superficial, y las de los
154
C A PtTU V O 7
Tra&tornos <e\ sistem a nervioso

Divisin mediai (fibras grandes)
Divisin lateral (fibras pequeas)
Tracto (haz) espinotalmico
Sacro
Tracto espinotalmico
FIGURA ? '1 5 E squem a d e u n s e g m e n to d e la m d u la espina* c o n su raz dorsal, clulas gan g fio n a re s, y rg a n o s sensoriales, l o s rg a n o s se n s o
riales q u e s e m u e s tra n (d e arriba a ab a jo ) so n e! co rp scu lo d e Pacirw, e! h u so muscular., el rg a n o te n d in o so , la te rm in ac i n e n c a p u lla d a , y te rm in a
ciones nerv io sa s libras. T am bin se m u e s tra la disp o sici n s o m a to t p ic a d e las fibras e n las co lu m n as do rsales, el tra c to e s p in o ta l m ic o y l tra c to
co rtic o esp in al. (ftedibujada, con autorizacin, de WaxmanSG. Neuroanatomy nHh Cfhticai Corretatom. 25tb d. McGiw-Hili, 2001.)
brazos, en planos ms profundos. Estas fibras llevan informa*

cin acerca d e dolor, tem peratura y sensacin de tacto.
La sensacin proveniente de la cara es transportada por fibras
sensitivas del trigm ino que en tran en la protuberancia anular
y descienden al bulbo raqudeo y la parte cervical superior de la
m dula espinal ^figura 7-18), Las fibras que llevan inform acin
sobre dolor y sensacin de tem peratura term inan en el ncleo
d el tra c to esp in a l del p a r cran e al V, a cual se contina con el
asta dorsal de la parte cervical de la m dula espinal. La infor-
Tiamo {ncleos
de transmisin
sansoriai eapedtkros)
Fascculos grcil
y cuneiforme
(columnas posteriores)
Tracto (haz)
espinotalmico anterior
/
i
espinotalmico lateral
(Tacto,
vibracin,
posicin d e articulaciones
;j ^ J L
j
p a c to ,
[presin
r
i
Doior,
[tem peratura
F 6 R A 7*1 ft D istribucin s e g m e n ta ria d e c u e rp o visto e n la p o s i

c i n d e c u a d r p e d o aproxim ada, in clu so la distribucin sen sitiv a d el
n e rv io trig e m in o (par cran eal V). (Redibujada., con autorizacin, de waxman SG.
Neurmnttomy mtb CflnaolConealiwn. 25tb ed, Mtfiraw-Hlifc 2003.
Clula del ganglio

d e la ra/ dorsal
Nervio
sensitivo
FGURA 7 -1 7 Vas sensitivas q u e tra n s m ite n in form acin so b re ta c to ,

p resin, vibracin, po sici n d e las articulaciones, d o lo r y sensacin d e
te m p e ra tu ra . (Redtbujda, ron autorizacin, de Greenberg DA. Amino#Mi, Simon
RP. CUricaiNeurology. Sth *d. McSww-HBI, 2002.)
C A P T U L O 7
Tamo
Tracto y njcleo
Lemnisco
trigeminal
Ganglio dtrf
trigmino
Ncleo principal
Ncleo io ncleo
caudai) y tracto
espinases d e scen d en tes
FIGURA 7-l*
Esquema de! sistema dei nervio trigm ino, ftedibujada,
con autorizacin, ae Waxman SG. N w ia a n o to m y with O tftea Correiattoff. 35th ed.

200-3.)
m arin sobre lacio, presin y p o stu ra l es ira n sm ilid a p o r fibras

que te rm in a n en los ncleos sensitivo p rin c ip a l y m esenceflico (tei n erv io trig m in o . Los axones que surgen a p a rtir d e Sos
ncleos del n ervio trig m in o cru zan la lnea m edia v ascienden
com o el le m n isco trig e m in a l en posicin justo m edial al tracto
(haz) espinotaim ico. Fibras de este ltim o tracto, el lem nisco
m edial y el lem nisco trigem inal se fusionan en el inesencfalo y
te rm in a n ju n to con fibras sensitivas que ascienden desde la m
d ula espinal en los ncleos del tlam o posteriores, sobre todo
en d ncleo v entral posterolateral. Estos ncleos del tlam o se
proyectan hacia la corteza som atosensorial p rim aria (reas 3, 1
y 2 de B rodm ann), y hacia una segunda rea som atosensorial en
la orilla fu p erio r de la cisura de Silvio (surco cerebral lateral).
La regin som atosensorial prim aria est organizada de m anera
som atotpica al igual que la corteza m otora prim ara.
15!
JB1 dao de estas vas pro d u ce u n dficit de 1a discrim inacit

de dolor y tem p eratu ra, y puede p ro d u cir tam bin sensaciomdoorosas an orm ales (disestesias) p o r lo general en el rea di
p rd id a sensorial. Ese tip o de dolor se d en o m in a d o lo r neu ro p
tico y a m enudo es d e u n ex tra o tip o ardoroso, horm igueante t
parecido a una descarga elctrica. P u ed e su rg ir a p a rtir de vario
m ecanism os. Las fibras nerviosas perifricas d a ad as se tornai
m uy m eca nosensitivas, y pueden activarse de m o d o espontnea
sin alg u n a estim ulacin conocida. Tam bin desarrollan sensIbi
lid ad a norad ren a lin a liberada a p a r tir de n eu ro n as posganglin
nares sim pticas. Los estm ulos elctricos pueden propagarti
de m a n era anorm al d e u n a fibra a o tra (conduccin efpticai
lo que increm enta la activacin esp o n tn ea do fibras mltiple
N europptdos liberados p o r nervios lesionados pueden reclu
ta r u n a reaccin inflam atoria q u e estim ula el dolor. En el nti
dorsal, las n eu ro n as espinales desnervadas p u eden tornarse o
po n tn eam en te activas. En el cerebro y k m dula espinal, la reor
ga n i acin sinptica o cu rre en respuesta a lesin, y puede reduci i
el um bral p ara dolor. A dem s, la inh ib ici n de vas que moduliti
la tran sm isi n de inform acin sensorial en la m d u la espinal y i
tallo enceflico p ueden favorecer el dolor neuroptico.
Los circuitos m o d u lad o res de d o lo r ejercen u na influem.U
im p o rtan te sobre la intensidad percibida de este ltim o. Una di
esas vas (figura ? ) est com puesta de clulas en la su stan
cia gris periacueductal d el m esencefalo, las cuales reciben librai
aferentes que provienen d e la co rteza frontal y del hipotln
m o, y que se pro y ectan hacia n eu ro n as del bu lb o raqudeo ro
troventrales. stas a su vez se pro y ectan en la sustancia bltnc
dorsolateral d e la m d u la espinal y te rm in a n en neuronas d r
influencia ccrticai
Fisiologa
A . D o lo r
Las term in acio n es nerviosas libres de fibras C am ielnicas y fibras
A delta m ielnicas de pequeo d i m etro en la pie! tran sm iten
inform acin sensorial en respuesta a estm ulos qumicos* t rm i
co s y m ecnicos. La estim ulacin intensa de estas term inaciones
nerviosas evoca la sensacin de dolor. En contraste con a piel,
casi todos los tejidos p rofundos son relativam ente insensibles a
estm ulos qu m icos o nocivos* P o r lo general, las enferm edades
inflam ato rias p ueden sensibilizar fibras aferentes sensitivas p ro
venientes de tejidos profundos para evocar dolor con la estim u
lacin m ecn ica. Esta sensibilizacin parece estar m ediada por
b rad icim n a, p ro stag lan d in as y leucotrienos liberados d u ran te la
respuesta inflam atoria. La inform acin d e fibras aferentes p ri
m arias se tra n sm ite p o r m edio de ganglios sensitivos hacia el
asta dorsal de la m dula espinal y despus hacia el tracto espinotalm ico contralateral, que conecta con neu ronas del tlam o las
cuales se p ro y ectan hacia la corteza som atosensorial.
FIGURA 7-19
Esquema de las vas involucradas en el control dei doloi
(Coftew'a de A. Basbaum.)
156
C A PT U L O 7
asa dorsal. Vas descendentes adicionales surgen a p artir de

o tro s ncleos del tallo enceflico ( b a ts co e m lm s, ncleo del rafe
posterior [dorsal], y ncleo reticular giguntocekikf). Los princi
pales neuroiransinisores Usados por estus sistem son endorfinas, serotonina y noradrenalina, lo que proporciona la lgica
p ara el uso de opoides, agonistas de la serotonina.. e inhibidores
de la recaplCin de serotonina y noradrenalina en el tratam ien
to de dolor.
Prdida d e toda
a sensacin
8, Propocepdn y sentido de la vibracin

Los receptores en los msculos, tendones y articulaciones p ro
p orcionan inform acin respecto a presin profunda y 1 posicin
y m ovim iento de partes del cuerpo. Esto perm ite determ in ar el
tam ao, et peso, a form a y la tex tu ra de un objeto. La infor
m aci se transm ite hacia la mdula espinal m ediante libras
m ielnicas A a y Api grandes, y hacia el hipotlarmo por m edio
del sistem a de colum na dorsal lemnisco. La deteccin de vibra
cin exige deteccin del tacto y cam bios rpidos de la presin
profunda. Esto depende de m ltiples fibras sensitivas cutneas
y profundas, y queda alterado por lesiones de mltiples nervios
perifricos, las colum nas dorsales, el lem nisco medial, o el tla
mo, pero rara vez por lesiones de nervios nicos. El sentido de la
vibracin suele estar alterado ju n to con la propiocepcin.
S;:l5
Sensacin
alterada
d e doior y
temperatura
C. Sensacin discr mi nativa

La corteza sensorial prim aria proporciona can d en cia de infor
macin som aiosensoial, y la capacidad p ara hacer discrim ina
ciones sensoriales. Los sentidos del tacto, el dolor, k tem peratura
y la vibracin se. consideran las m odalidades prim arias de sensi
bilidad, que estn d e m anera relativa preservadas en sujetos con
da o de la cortesa sensoria! o sus proyecciones desde el tlam o. En
contraste, reas complejas que necesitan integracin de m lti
ples estim ules som atosensoriaies y de estm ulos som atosensoriaies cor inform acin auditiva o visual, estn alteradas. stas
incluyen la capacidad para distin g u ir dos puntos de un o cuando
se tocan sobre la piel (d iscrim in aci n de dos puntos), localizar
estm ulos tctiles, percibir la posicin de partes del cuerpo en
el espacio, reconocer letras o nm eros dibujados sobre la piel
(g rafestesia), e idem icar objetos por su forana, tam ao y tex
tu ra (estereognosia).
O. Anatoma de 5a prdida sensorial

Los modelos de prdida sensorial a m enudo indican el nivel de
afeccin dei sistema nervioso. La prdida sim trica de la sensibili
d ad distai en las extrem idades, que afecta las piernas, ms que los
brazos, por lo general significa u n trastorno generalizado de m l
tiples nervios perifricos (pdineurojpatfa) Los sntom as y dficit
sensoriales pueden restringirse a la distribucin de u n nervio pe
rifrk o nico (mononeuropata} o dos o ms nervios perifricos
{momincuropatiamitipfe}. Los sntom as lim itados a un d erm atom a indican una lesin d e raz espinal (radkulopata).
En la m dula espinal, la separacin de tractos de fibras y la
disposicin sem ato t p k a de las fibras ocasionan modelos sepa
rados de prdida d e la sensibilidad. La prdida de la sensacin del
dolor y la tem peratura en u n lado del cuerpo, y de la propiocepcin en el lado opuesto^ sucede cuando hay lesiones que afectan
a m itad de Id m dula espinal en ei lado del dficit propioceptivo
(sn d ro m e d e B row n-Squard; figura 7-20). La com presin de la
* Sensacin alterada
d e propiocepcin,
vibracin, discriminacin
d d os puntos y de
posicin d e articulaciones
FJaUM y*26 Sndrome de B'own-Scfuard con lesiones en el ddme

nivel torcico izquierdo (no se muestran ios dficit motores).
con aotorsaift, efe Waxfrmd S<. N&troanatomy ivith Cl'nkai Cotrvlrwons, 2Sh cti.
MeGiaw-HiB, ?0Q3.)
parte alta de la m dula espinal se traduce en prdida de la sensii

cin de dolor, tem p eratu ra y tacto prim ero en las piernas porqiss.
las fibras espm otaJrm cas de la p iernas son ms superficiales
La com presin ms grave de la mdula espinal altera libras p ro
venientes d tronco. En pacientes con com presin de la mduU
espina!, la lesin suele estar por arriba del d erm atom a ms alte
afectado en el dficit. De este modo, los estudios radiogrfico*
deben adaptarse para visualizar la m dula espinal en ei nivel de.
dficit sensorial detectado en el exam en, y por arrib a del m is
mo. Las Sesiones intrnsecas q u e afectan las porciones cntrate*
de la. m dula espinal a m enudo alteran la sensacin de dolor y
tem peratura en el nivel de la lesin porque las fibras-que cruzar
la -comisura anterior y e n tran e n tos tractos espinotalm icos tie
nen situacin ms centra?. De esta m anera, el a gran da m iento dei
conducta cervical central en la siria g o raelia por lo general da
jugar a prdida de la sensibilidad ai dolor, asi com o a tem peratu
ra en los hom bros y los antebrazos (figura 7-21).
Las lesiones del tallo enceflico que afectan el tracto espinotalm ico d an por resultado prdida de la sensacin de dolor
y tem peratura en el lado opuesto del cuerpo. En el bulbo raqu
deo, esas lesiones pueden, afectar el ncleo del nervio trigm ino
espinal vecino, lo q ue or igina un. dficit sensitivo "cruzado que
afecta la parte ipsolatera de la cara y las extrem idades contralaterales. Por arrib a de! bulbo raqudeo, ios tractos {haces) espi
nla i m k o y trgem inotal m ico estn m uy juntos, y las lesiones
C A P T U L O 7
f Prdida de a
sensacin de dolor
y temperatura
T rasto rn o s del sistem a nervioso
157
VISIN Y CONTROL
PE LOS MOVIMIENTOS OCULARES
F.i sistem a visual es ia fuente m s im p o rtan te d e inform acin sen
sorial en cu an to al am biente, del ser hum ano. El sistem a visual
y las vas p ara el control de Jos m ovim ientos o culares figuran
en tre las vas mejor caracterizadas ilei sistem a nervioso. La fami
liarid a d con estas caractersticas n euroanatm icas suele ser en
extrem o valiosa en la localizacin de enferm edad neurolgica.
Anatoma
FIGURA 7-21 Sirngomielia (presencia do una cavidad en a mdula

espina! causada por desintegracin de formaciones nuevas
giiomatosas. que se presenta en dfnicft con dolor y parestesias seguidas
por atrofia muscular de las manos) que afecta la porcin cervicotordca
de 5 m dula espina!. ftedibujaca, con autorizacin, de Waxmart SG. Neuroana romy wlth Merjl Correiatkxts, 25th ed McGraw-Hilf, 2003.)
ah ca u sa# prdida de !a sensibilidad contrsiatera) de la cara y

las extrem idades. En el m eseacalo y el tlam o, las fibras del
lem nisco m edial corren juntas con fibras de d otar y tempera*. u~
ra> y es m s probable que las lesiones alteren to d a a sensacin
p rim aria en posicin contralateral a ia lesin. D ado que las ti
bras sensitivas convergen en el tlam o, las lesiones a h tienden a
suscitar prdida de la sensacin de dolor, de te m p eratu ra y propiaceptiva bastante igual en la m itad eo n tralateral de la cara y el
cuerpo. Las lesiones de a corteza sensorial en el lbulo parietal
alteran la sensacin d iscrim i nativa en el lado opuesto del cuer
po, m ientras que la deteccin d e las m odalidades prim arias de
sensacin puede perm anecer de m anera relativa intacta.
PUNTO DE CONTROL
Qu fib ra s portan informacin sobr e! dolor, y cmo
estn separadas de fibras que portan informacin sobra
propiocepcin en la mdula espinal?
Cules son ias diferencias de Sas caractersticas de *'a pr
dida sensitiva a diferentes niveles del sistema nervioso?
Cul es la funcin de la corteza sensorial en ei lbulo
parietal, y cules son los datos clnicos de{ dao de esta
regin?
1.a c rn ea y el cristalin o pro d u cen refraccin de las im genes y

ias enfocan sobre la porcin posterio r fotosensible de la retn.
La parte posterio r de ia retin a contiene los clases de clulas fotorreceptoras especializadas; b asto n es y conos, que transducer!
fotones haca seales elctricas. En la retina, (a im agen se invierte
en los pla nos horizontal y vertical, d e m odo q ue el cam po visual
inferior cae sobre las porcio n es superiores d e la retina, y el ca m
p o lateral es detectado p o r la m itad nasal de la retina.
Las fibras de la m itad nasal d e la retina atraviesan la porcin
m edial del nervio ptico y cru z a n hacia el o tro lado en el quia*
m a p tico (figura _J). C ad a tr a c to p tico contiene fibras que
provienen d e la m ism a m itad d . cam po visual de am bos ojos
Los tractos pticos term in a n en ios ncleos gen icu lad o s latera
les del tlam o. Las n eu ro n as d e dichos ncleos envan fibras hacia
1a corteza visual p rim aria en el lbulo occipital (rea 17, c o rle /*
ca lcarn a; ngura -v). Estas fibras form an las rad iacio n es p
ticas, as cuales se extienden a travs de la sustancia blanca de Ion
lbulos tem porales y la porcin in ferior de los lbulos parietales.
Los m ovim ientos de los ojos son producidos p o r los insu u
los extraocuiarcs, los cuales fu ncionan en p ares p ara m over lo
ojos a lo largo de tres ejes ( K u r a
i). Estos m sculos estn
inervados p o r los p ares m o to r o c u la r c o m n (oculom otor)
(), ro c le a r (iV ), y m o to r o c u la r ex te rn o (ab d u cto r) (Vi). 1
nervio m o to r ocu lar com n inerva los m scu lo s re c to s m edial,
s u p e rio r e in te rio r, v los m scu lo s oblicuos in ferio res. Tam
bien inerva el elevador d el p rp ad o ipsolatcral. El nervio m otor
o cu lar com n tam bin p o rta fibras p arasim pticas que m edian
la constriccin pupi la r (vase m s adelante). Las fibras del nervio
trociear se decusan antes de ab an d o n ar el tallo enceflico, y cada
nerviG trociear inerva el m scu lo o b licu o s u p er sor c o n tra s te r I
El n ervio moto* ocu lar externo inerva el m scu lo recto lateral
del m ism o lado.
Los centros de la m irad a de la corteza y ei tallo enceflico
inervan ios ncleos m o tG r e s extraoculares, y propo rcio n an el
control supranuclear d e la m irada. Un c e n tro d e la m ira d a ver
tic a 5.est ubicado en el teg m en to del mesencfalo, y los cen rom
d e la m ira d a la teral estn presentes en la fo rm acin reticuU i
p aram edian a p o n tin a. C ada cen tro de ia m irad a p rim aria lateral
enva fibras al ncleo ab d u cto r ipsolateral vecino y. po r m ed io del
fascculo lo n g itu d in a l m edia!, hacia el ncleo del nervio o cu lo
m o to r contralateral. P o r consiguiente, ia activacin del cen tro cic
la m irada lateral d erecho estim u la la desviacin conjugada de los
ojos hacia la derecha. Los ca m p o s o cu lares fro n ta les en la corteza
prem otora que estim ula el m ovim iento conjugado de los ojos al
ado opuesto, inician m o v im ien to s o cu lares sacdcos rpidos.
Los m ovim ientos oculares ms lentos involucrados en el acto de
158
C A PT U L O 7
T rastornos dei sistem a nervioso
Izquierdo
/ X
Temporai Nasal
Derecho
/ \
Nasal Temporal
P
. Radiacin ptica
- Lbulo occipital
PfGUISA 7 -2 2 Defectos- com unes de los cam pos visuales y sus b ases anatmicas, i) Escotom a centre! originado por inflamacin del disco ptico
(neuritis ptica) o te! nervio ptico (neuritis retrobulbar) izquierdo. 2) Ceguera tota! del ojo d erecho por lesin com pleta del nervio ptico derecho.
3) H em ianopsia bitem poral causada por p resin ejercida sobre el quiasm a ptico p o r un tu m o r hipofisarlo. 4) Hem ianopsia nasal dotecba cau sacpor una lesin perquiasm tca (p. ej.r arteria cartida interna calcificada). 5) Hem ianopsia hom nim a derecha por una lesin d el tracto ptico
izquierdo. 6 ) Cuadm ntanopsia superior hom nim a d erech a causada p o r afeccin parcial d e la radiacin ptica p o r una lesin en el lbulo tem p e
ra! izquierdo (asa d e Weyer). 7) Cuadrantanopsia inferior hom nim a derecha causada por afeccin parcial de la radiacin ptica por una lesin e n si
lbulo parietal izquierdo. 8 ) Hem ianopsia hom nim a derecha p or una lesin com pleta de la radiacin ptica izquierda. Un d efecto similar tam bin
puede producirse por lesin. 9) Hemianopsia hom nim a derecha (con preservacin macular} causada pof oclusin d e la arteria cerebral posterior,
(fietbujada, con aufwimtn, de Gfeeob&rg CA. Armnoff MJ, Simn flP. Ctinual Neurology, Sth t. McGraw-Hill, 2002.)
seg u ir con la m irad a objetos en m ovim iento estn controlado.1

p o r centros d la m irada parietoocciptales, que estim ulan la m i
rada conjugada hacia el lado del centro de la m irada. Estas reas
corticales controlan los m ovim ientos oculares m ediante sus co
nexiones con ios centros de la m irada del tallo enceflico.
El ta m a o de las pupilas est d eterm in ad o p o r el equilibrio
en tre eferencias parasim pticas y sim pticas a los m sculos
d e la pupila. .os ncleos de E d in g er-W estp h a i ocalom otores
parasim p ticos envan fibras en los nervios ocuiom otores que
hacen sinapss en los ganglios ciliares d en tro de las rbitas, e
in e rv an los m sculos constrictores d e la pupila.
La p orcin m otora de la dilatacin pupiiar est controlada por
un sistem a de tres neuronas (figura 7-24), Se com pone d e axones
provenientes de. neuronas en la p arte posterolateral del hiplalam o que descienden a travs del tegm ento del tallo encefalic,
lateral y la co lu m n a nterm edioaterai de la p arte cervical de k
mdula espinal hasta el nivel de T I. A h te rm in a n en neuronas
sim pticas pregangonares dentTO de la sustancia gris lateral t*
la parte torcica de k m dula espinal. Estas n euronas enviar;
axones que fo rm an sinapsis con n eu ro n as posganglionares en c
ganglio cervical superior. Las n eu ro n as posganglionares em iter
fibras que viajan con la arteria car tid a intern a y la prim era d iv i
sin del nervio trigm ino para in e rv ar el iris. Las libras tambin
inervan los m sculos tarsales d e los prp ad o s. El d a o de estavas ocasiona s n d ro m e de H orner, que co n sta de miosis, ptosi?
y en ocasiones sudoracin alterada ipsoiateral a la lesin.
C A PT U L O 7
Recto
superior
159
Oblicuo
inferior
Divisin oftlmica
i nervio trigmino
Nervio ciliar largo
^flscto
medial
Recto
latera] *
Recto
Oblicuo
interior
superior
Hacia glndulas
sudorparas
de la trente
Hacia msculo
liso del prpado
! t^cia la pupila
Hacia glndulas
sudorparas de
lacara
'tUk 7-23 Msculos extraoculafes que producen m ovimiento en

-t i posiciones principles de la mirada. 1 msculo recto media!
v..ce aduccin del ojo. y el recto latera!, abduccin. El ojo en
. ; : n es elevado por el oblicuo Inferior, y deprim ido por el oblicuo
: or; el ojo en abduccin es elevado por el recto superior y
- :' ~vto por el recto inferior, (ftedtbujada, con autorizacin, de Gtt*r>erg
'.or MJ, Simn RP, Clincal Ne*ttolo^yr 5th ed. McG;aw-Htl, 2002J
Arteria cartida externa

Primera
neurona
NTercera neurona
Ganglio cervical
superior
Mdula
espinal
"-sologa
Segunda neurona
FIGURA 7-24
i Visin
gastones son sensibles a luz tenue, y son ms num erosos en
regiones perifricas de ia retina. En la retinitis pigm entosa
- regeneracin de la retina que em pieza en la perferia. As, la
n crepuscular inadecuada es un sntom a tem prano de este
rno. Los conos se encargan de ia percepcin de estm ulos
:\n brillante., y de ia discrim inacin del color. Estn concen* en ia regin macular, que es crucial para la agudeza vi- En trastornos d e la retina o del nervio ptico que alteran ia
.... .e/a, la discrim inacin de color dism inuida a m enudo es un
tem prano.
*; procesam iento visual empieza en la retina, donde la infor
...>n recopilada a p artir de bastones y conos se modifica por
> de interacciones entre clulas bipolares, am acrinasy hori*ules. Las clulas am acrinasy bipolares envan sus eferencias
- ..i clulas ganglionares, cuyos axones constituyen el nervio
-"o . Los fot or receptores transm iten inform acin acerca de la
i titud absoluta de ilum inacin. Ll procesam iento reniano
t a Las clulas gangiionares sensibles a diferencias simullel contraste p ara la deteccin de los bordes de objetos.
_. > axones de clulas ganglionares term in a n de una m ane t .y ordenada en capas bien definidas de ios ncleos genicu; laterales. D ebido a la separacin de {as fibras en el quiasm a
:
los cam pos receptivos de clulas en el ncleo geniculado
r se encuentran en el cam po visual contra lateral. Las neudel ncleo geniculado estn dispuestas en seis capas, y los
.'.'les d e clulas gangonare de cada ojo term inan en capas
.-radas. Las clulas en diferentes capas m uestran alineacin
piada, de m odo que los campos receptivos de clulas en la
ma p arte de cada capa estn en regiones correspondientes
: ..as dos retinas. Una proporcin m ayor de clulas se dedica
i regin m acular de am bas retinas. Esto reeja el uso de la
; :< central de la retin a para visin de agudeza alta y a color,
i : t procesam iento visual ocurre en el ncleo geniculado, en
rular para ia percepcin del contraste y borde, y para Sa de;cn de m ovim iento.
Vas oculosim ptkas. Esta va d e tres neuronas se

proyecta desde el hlpotfam o hacia la columna intermediolateral de 1
m dula espinal, y luego h a d a ei ganglio cervical superior (simptico) y,
por ltimo, hacia la pupila, el msculo liso d e los prpados, y las
glndulas sudorparas d e la frente y la cara, l a interrupcin d e estas
vas ocasiona sndrom e d e Horner. (Redibyjada, con autorizacin d Gren
berg DA, Amirto Mi. Simon RP. QfrUcat
$th ed. McGraw-Hill, 2002.)
Hn la corteza visual p rim aria, los cam pos visuales de los ojos
tam bin estn representados en una proyeccin topogrfica. 1 tu
neuronas corticales estn organizadas desde ei pu n to de vista
funcional en colum nas perpendiculares a la superficie de la cor
teza. Las fibras del ncleo geniculado term in an dentro de la capa
IV de ia corteza visual, y las clulas den tro de una colum na por
arriba y por abajo de ia capa IV m uestran la m ism a preferencia
de ojo y cam pos receptivos similares. C olum nas de clulas ul
tem antes estrechas proporcionadas p o r u n ojo o por el otro ya
cen una al lado de o tra (columnas de dom inancia ocular). Un
enorm e cantidad de procesam iento visual sucede en la corie/.a
visual prim aria, incluso la sntesis de cam pos receptivos com
plejos y determ inacin de orientacin de eje, posicin y color.
La retina no est representada com o u n mapa en ia corteza, sino
que cada rea de la retin a est representada en mltiples colum
as y se analiza respecto a posicin, color y orientacin de lo*
objetos. Al igual que en el ncleo geniculado, una proporcin
im portante de la corteza visual p rim ad a se dedica al anlisis de
la inform acin derivada de las regiones maculares de am bas re
tinas. la s reas corticales 18 y 19 (y m uchas otras reas) propor
cionan niveles ms altos de procesam iento visual.
La organizacin anatm ica del sistema visual es til para lo
calizar enferm edad neurolgica (figura 7-22). Las lesiones de la
retina o de los nervios pticos (lesiones prequiasmticas) al
teran la visin del ojo ipsoiateral. Las lesiones que com prim en
la porcin central del quiasm a, com o los tum ores hipofisarios,
alteran fibras que se entrecruzan desde las m itades nasales de
am bas retinas, lo que se traduce en hem ianopsia bitemporal.
Las lesiones que afectan las estru ctu ras que estn p o r detrs del
quiasm a {lesiones retroquiasmticas) d an Jugar a prdida de
i 60
C A PT U L O 7
la visin en ei cam po contralateral de am bos ojos. Las lesiones

que destruyen por com pleto el tracto ptico, el ncleo genicu
lado lateral, o las radiaciones ptica* en un lado d an p o r resul
tado u na h em ian o p sia h o m n im a contralateral, La destruccin
selectiva de las radiaciones pticas del lbulo teasporal origina
c u a d ra n ta n o p s a su p erio r, y las lesiones de las radiaciones p
ticas parietales causan cuadraraanopsia inferior. Las porciones
posteriores de las radiaciones pticas y la corteza cacarina estn
regadas sobre todo por la arteria cerebral posterior, aunque la re
gin m acu lar de la cortesa visual recibe parte de .riego colateral
proveniente de ia arteria cerebral m edia. Por tanto, u n a lesin
de ia co rteza visual p rim aria por lo general suscita h e m anopsia
h o m n im a co n tra la te ra l sin embargo* si se debe a oclusin de la
artera cerebral posterior puede preservar la visin macular.
8. Movimientos le los ojos

Los m ovim iento* oculares conjugados estn regulados por in
form acin propioceptiva proveniente de estru c tu ras del cuello,
y p o r inform acin en cuanto al m ovim iento y la posicin de ia
cabeza proveniente del sistem a vestibular. Esta inform acin se
usa p a ra m an tener la fijacin en un p u n to estacionario cuando
se mueve la cabeza. n un paciente com atoso, la integridad de
las vas oculovestiblar y oculoceflica puede evaluarse m ed ian
te a m aniobra de! ojo d e mueca*. sta se efecta ai g ira r con
rapidez la cabeza, io que en circunstancias norm ales produce
m ovim iento conjugado de los ojos en la direccin opuesta en un
paciente com atoso. La irrigacin de odo con 10 a 20 m i de agua
fra reduce la actividad del laberinto en ese lado y desencadena
aistag m o rtm ico, en ei cual ei com ponente rpido es en direc
cin co n traria al odo irrigado en u n individuo consciente. En el
com a, el com ponente sacdicose pierde y a influencia vestibular
sobre los m ovim ientos o culares do m in a. La irrigacin con agua

fra ocasiona desviacin de los ojos hacia el odo irrigado- Estas
respuestas calricas se pierden en presencia d e lesiones del m e
sencfalo o de ia protuberancia anular, de d a o de los laberintos,
o d e frm acos qu e in hiben la funcin vestibular.
C Funcin pupilar
Ei tam ao de las pupilas est controlado p o r la cantidad de luz
am biental que detecta la retina {! u'
Las fibras de cada

retina te rm in a n d entro de ncleos predecales del mesencfalo
que envan fibras hacia am bos ncleos de f.dinger-W estpbal. Las
fibras m edian k constriccin pupila r cuando h ay luz brillante.
C uando la luz es tenue, este reflejo se inhibe, y predom ina a
influencia de fibras sim pticas, lo que se tradr.ee en dilatacin
pupilar. La* fibras conatrictoras papilares liberan acetileolina,
que activa AChR m uscarnicos y, de esta m anera, estim ula la
contraccin del m sculo esfnter p upilar del iris. T-as fibras pu
pilares sim pticas liberan or ad renali na, que activa receptores
cq-adrenrgicos, lo q ue d a lugar a contraccin del m sculo radial
del iris. Los m edicam entos que in h ib en receptores m u scarm ieos, com o la atropina, o que estim ulan receptores o^-adrenr
gicof,, com o la adrenalina, dilatan las pupilas, m ientras que los
que estim ulan receptores m uscarnicos o que bloquean recepto
res Oti-adrenrgicos d an p o r resultado constriccin pupilar.
PUNTO DE CONTROL
s t a
* *
Cu! es la trayectoria de las fibras desde a retina hasta a

corteza visual?
Cu! es la inervacin de ios msculos extraocufates?
Describa de q u m odo las lesiones en diversas partes de
las vas visuales causan defectos caractersticos de cam
po visual.
Luz
Msculo
s------ constrictor
d e Ja pupila
Nervio
ptico
S s..'
AUDICIN Y EQUILIBRIO
Anatoma
_ Ganglio
ciiar
Tracto ptico
Nceo
geniculado
lateral
FfGUfA 7-2S Base anatmica del reflejo pupilar a la la. Las lneas
punteadas representan ias vias visuales aferentes que van de la retina a
los ncleos pretectaiesdei mesencfalo, y ias lneas continuas, las vas
pupioconstnctoras eferentes que van del mesencfalo i las retinas.
Note que la iluminacin de un ojo da por resultado constriccin pupilar
bilateral. Redfcujada, con 3UKMi?acin. de Greenfcerg DA. Amlnoff Ai, Simon RP.
ClmicarbHtwlogy, 5th ed McGnwv-HlfL2002.)
Las estru ctu ras de odo m edio sirven para am plificar y tra n s
m itir .sonidos hacia la cclea, donde clulas sensoriales especia
lizadas (clulas ciliadas) estn organizadas p a ra detectar rangos
de am plitud y frecuencia d e sonido. Los co n d u cto s sem icircu
lares contienen clulas ciliadas especializadas que detectan el
m ovim iento del lq u id o endoH nftco contenido d en tro de los
conductos. Clulas ciliad*s sim ilares en el sculo y el utrculo
detectan m ovim iento de la m em brana otolUca, com puesta de
cristales de carb o n ato de calcio em bebidos en u n a m atriz. Las
clulas ciliadas del co nducto sem icircular d etecta n aceleracin
angular, m ientras que ias del utrculo y el sculo delectan ace
leracin lineal. Los axones d e neuronas auditivas y vestibulares
com prenden el p ar craneal V IIL que atraviesa el hueso petroso
(peasco del tem poral), el cual se une con ei nervio facial, y entra
a la fosa posterio r a travs del conducto auditivo. Las fibras au d i
tivas term inan en los ncleos cocleares de la p ro tu b eran cia a n u
lar, y las fibras vestibulares* en el com plejo nuclear vestibular.
Las neuronas cocleares envan fibras de m o d o bilateral hacia
u n a red de ncleos auditivos en el m etencfalo, y los im pulsos
C A PIT U L O 7
r ultim o se transm iten p o r m edio 4 ios ncleos geniculados
v r.lies del tlam o hacia la corteza auditiva en las circunvo. iones tem porales superiores. Los ncleos vestibulares tienen
nex iones con d cerebelo, los ncleos rojos, los centros de la
r rada del tallo enceflico, v la form acin reticular del tallo en. r'Aico. Los ncleos vestibulares ejercen considerable conim i
- -re la postura m ediante vas vest ibu loespinales, nibroespinareticuloespi nales descendentes.
s sotoga
4, Audicin
. tres tipos -de prdida de audicin: l) *ordeni conductiva, la
...i. se debe a enferm edades del odo externo o m edio, que altei a conduccin y am plificacin dei sonido desde el aire hasta
.. .lea; 2} so rd era neu ro s e a s e n J, que se produce por ener. o des de la cclea o del par craneal VIH, y 3) so rd era centra!,
i..^ d ie n te de enferm edades que afectan los ncleos cocleares o
* . m auditivas en el SNC. Debido a la redundancia de las vas
- :: riles, la mayor parte de ios casos de prdida de audicin se de sordera conductiva o neurosensoraL A dems de prdida
. adicin, las enferm edades auditivas pueden originar acfeno
-.Hitas), sensacin subjetiva d e ruido en el odo. El acfono que
-aduce po r trastornos de la cclea o del p ar craneal VIH sue
- :om o un tono no musical constante, y puede describirse como
ra id o s, silbidos, siseo, o estruendo. En la m ayora de los in d i
ciaos ocurren episodios transitorios de acfeno, y no m uestran
: -ilo con enferm edad. C uando es persistente, el acfeno suele
Alionarse con prdida de audicin.
Lis sorderas conductiva y neurosenortel pueden distinguirse
. m inar la audicin con u n diapasn d e 512 H z vibratorio* En
prueba d e K inne, el diapasn se sostiene sobre la apfisis roases por detrs de la oreja, y luego se coloca en el m eato audiSi el sonido es ms fuerte en ei meato, la prueba es positiva,
' lo general la prueba resulta positiva porque las estructuras
do m adia am plifican el sonido que se transm ite a travs del
. c En la sordera neum sensorial. si bien la percepcin del soni... ; l reducida la prueba de R nne an resulta positiva por, r .es estru ctu ras del odo m edio se encuentran intactas. En la
,ra conductiva, los sonidos* se escuchan con dificultad a tra- 7 atre y la prueba resulta negativa. En la pru eb a de Weber,
.i;apasn se aplica en la frente en h lnea media. En la sordera
.iuctv&> el sonido se escucha m ejor en el odo anorm al, men: n que en la sordera neurosensoria i el sonido se escucha mejor
; odo norm al. La au d io m etria perm ite distin g u ir va ros tipos
:c perdida de a audicin. En general, la sordera neurosertsorial
mayor prdida de fos sonidos de to n o alto, y la conductiva,
..>perdida de sonidos de tono bajo.
5. Fundn vestibular
contraste co n la audicin, la funcin vestibular con frecuen: >e altera p o r lesiones pequeas del tallo enceflico. Los m, ' vestibulares ocupan una porcin grande de la parte lateral
i tillo encefalico, y se extienden desde el bulbo raqudeo hasta
-esen cfalo . A unque hay extensas conexiones bilaterales enus ncleos vestibulares y otras vas m otoras, estas conexio: no son redundantes, pero esrn m uy lateralizadas, y actan
ir. aera conjunta p ara controlar la postura, d equilibrio y el
: m iento ocu lar conjugado.
Trastornos del sistema nerviosa
161
Los individuos con enfermedades del sistema vestibular se

quejan de desequilibrio y mareo. La enfermedad del cerebelo
tambin produce desequilibrio, pero ste a menudo se descri
be como un problema con la coordinacin ms que como una
sensacin de mareo en la cabeza. A menudo puede resultar d i
fcil interpretar la queja de mareo. Muchos pacientes emplean
el trmino ampliamente para describir sensaciones de aturdi
miento, debilidad o malestar general; por lo general se necesita
un interrogatorio dirigido para establecer s en realidad hay una
sensacin anormal de movim iento (vrtigo).
El vrtigo puede deberse a enfermedad de! laberinto o del
nervio vestibular (vrtigo perifrico), o a disyuncin del tallo en
ceflico y vas del SNC (vrtigo cent ral). P'n genera!, el vrtigo
perifrico es ms intenso, y muestra vnculo con nuseas y v
mitos, en especial si el inicio es agudo. Las enfermedades de las
neuronas del conducto semicircular o sus Fibras suelen ocasional
vrtigo rotatorio, mientras que k s enfermedades que afectan 1
utrculo o el sculo se traducen en sensaciones de inclinacin o
escora, como en m bote. Las lesiones traumticas y por isquemia
pueden dar lugar a prdida relacionada de audicin, La disfun
cin de un laberinto suele dar por resultado n sta g tn o rtmico
horizontal y rotatorio. La fase lenta del ntstftgmo se produce por
a accin sin oposicin del laberinto normal, que impulsa los
ojos hacia el lado de la lesin. La fase de sacudida rpida se debe
a una sacudida (sacada) rpida, que mantiene la fijacin.
El vrtigo que se produce por lesiones del SNC! por lo general
es menos intenso que el vrtigo perifrico, y a menudo muestra
vnculo con otros datos de disfuncin del tallo enceflico. Ms
an, el nistagmo relacionado con lesiones centrales puede estai
presente en la mirada vertical o en mltiples direcciones de la m i
rada. Las causas frecuentes de vrtigo central son isquemia del ta
llo enceflico, tumores del tallo enceflico, y esclerosis mltiple.
CONCIENCIA, ESTADO DE ALERTA

Y COGNICIN
Anatoma
La conciencia es el conocimiento de s mismo y del ambiente.
La cual tiene dos aspectos; estado de alerta, que es el estado de
vigilia, y cognicin, que. es la suma de las actividades mentales.
Esta distincin es til porque los trastornos neurolgicos pueden
afectar el estado de alerta y a cognicin de modo diferente. Kl
primero se genera por actividad del sistema activador reticular
ascendente (figura 7-26), compuesto de neuronas dentro del tallo
enceflico mesen-cefaiteo central la parte lateral del hipotlamo,
y los ncleos medial, fntraamnar y reticular del tlamo. Pt oycc
clones difundidas desde estos ncleos hacen sinapsis en campos
dendrticos distales de neuronas piramidales grandes en la cor
teza cerebral, y generan una respuesta de alerta 0 despertar. La
cognicin es la principal funcin de la corteza cerebral, en par
ticular d e la corteza prefronta y las reas de asociacin cortica
les de fos lbulos occipital, temporal y parietal. Algunas funciones
mentales especializadas estn ubicadas en regiones corticales es
pecficas. Varios ncleos subcortcales en los ganglios basales y
el tlamo estn de manera ntima enlazados con reas de asocia
cin corticales, y el dao de estos ncleos o sus interconexiones
con la corteza puede causar dficit cognitivos similares a los que
se observan con lesiones corticales.
162
C A PT U L O 7
Hemisferio
cerebral
Hoz dei cerefero

Ventrculos
laterales
Masa
suprateritoria
Uncus ------- ;----------
mU
(gancho)
*
I
4L. Tienda
del cerebelo
Amgdala cerebelosa ^
Sistem a activador
reticular de! taita enceflico
FIGURA 7 26 Sistema activador reticular de! tallo enceflico, y sus

proyecciones ascendentes hacia el tlam o y los hemisferios cerebrales.
(Redlbajada con autotrsaR, de Greenbecg OA. Ammoff &U, Simn lP. Clnica!
fêurolagy. Sth ed. WcGraw-HsK. 2002.)
Tallo enceflico
f GUSA 7-27 fiase anatm ica de ios sndrom es d e hernia. Una lesin
de m asa supfatentoriai en expansin p u e d e hacer q u e el tejido c e r e t e
se desplace hacia e! com partim iento intracraneal adyacente, lo que da
lugar a: 1} hernia cingulada bajo la hoz de! cerebro, 2) hernia
tram tentofiai hacia abajo (central), 3) hernia uncal sobre el borde de la
tienda, o hernia d e la amigdala cerebelosa hacia ei agujero occipital
Sobrevienen coma y, por ltimo, la m uerte cuando 2, 3 o 4 d a por
resultado compresin del tallo enceflico, iRedibuj*da. con automacin, de
GrWiberg OA. Aminoft MS. Simon RP ConiatiHeuroiogy, Sth ed. McGraw-HW, 2002.
Fisiologa
A. Estado de alerta
El sistem a activador reticular es excitado por u n a am plia varie
d ad de estm ulos, en especial, somatosensoriales, fcs ms com
pacto en ei m esencfalo y puede quedar daado por lesiones en
a parte central dei m ism o, lo que suscita falta de estado de vigilia
o com a. Los ncleos y las proyecciones superiores estn m enos
localizados, y e n consecuencia las lesiones en posicin rostral al
mesencfalo deben ser bilaterales para que causen cm a
l a d isfu n d n menos grave produce estados d e confusin en
los cuales la conciencia est obnubilada, y el paciente est soo
liento, desatento y desorientado. El estado de alerta est reducido
y el paciente parece sooliento o se queda dorm ido cor facilidad
si no recibe frecuente estim ulacin. Los pacientes ms despier
tos los perciben con lentitud, pero son distrados, y asignan igual
valor a estm ulos im portantes e irrelevantes. Las percepciones
pueden estar alteradas, lo que lleva a alucinaciones, y el enfer
m o puede ser incapaz de reconocer e interpretar un grupo com
plejo de estm ulos. La incapacidad para percibir de m anera
apropiada interfiere con ei aprendizaje y la m em oria, y con la
resolucin de problemas. Los pensam ientos se hacen desorga
nizados y tangenciales, y el paciente desorientado puede m ante
ner creencias falsas incluso ante evidencia de su falsedad (ideas
delirantes). En algunos casos, el estado confusional se presenta
com o delirio, c! cual se caracteriza por estado de alerta aum en
tado, percepcin trastornada, agitacin, ideas delirantes, aluci
naciones, convulsiones, e hiperactividad de! sistem a nervioso
autnom o (sudoracin, taquicardia, hipertensin).
El com a puede producirse por causas estructurales o metablicas. A lgunas lesiones estructurales de ios hem isferios cere
brales, com o hem orragias, reas grandes de infarto isqumico,
abscesos o tum ores, pueden expandirse en cuestin de m inutos
o algunas horas, y se traducen en hernia de tejido cerebral hacia
la fosa posterior (h su rs 7 27). Si la m asa en expansin es lateral
dentro del lbulo tem poral, puede im pulsar el uncus del lobuk
tem poral hacia la cisterna ambiens (mesencephaiicum) que rodea
el mesencfalo, lo que com prim e el tercer par craneal ipsolateral (h ern ia uncai). Esto da lugar a dilatacin pupsar v funcior.
alterada de los m sculos oculares inervados p o r ese nervio. La
presin continua deform a el mesencfalo y el paciente cae er.
com a con postura caracterstica de las extrem idades, Con la her
nia continua, se altera a funcin de la protuberancia anular, lo
que da por resultado prdida de las respuestas oculovestbulares
Por ltim o, se pierde la funcin del bulbo raqudeo y cesa la res
piracin. Las lesiones hemisfricas m s cerca de la lnea media
com prim en las estru ctu ras de la form acin reticular del tlam o,
y pueden origin ar com a antes de q ue aparezcan datos oculares
(h e n n a central). C on la presin continua la funcin del mesen
cfalo se ve afectada, io que hace que las pupilas se dilaten y las
extrem idades adopten u na postura caracterstica. Con la hernia
progresiva se pierden las funciones respiratorias vestibulares
pontinas y despus las del bulbo raqudeo.
Varios trastornos no estructurales que alteran de modo difuso
la funcin de! cerebro pueden producir un estado de confusin
o, si son graves, com a (cuadro *-!). Casi todos estos trastorno-'
son agudos, y muchos, eA particu lar los causados p o r frmacos y
toxinas m etabiicas, son reversibles. El exam en fsico general, los
anlisis para m edicam entos o drogas, y ciertos estudios sangu
neos, proporcionan indicios acerca d e la causa de estas encefalo
patas 'm etabiicas. C uando estos trasto rn o s suscitan com a, las
respuestas d e las pupilas a la luz p o r lo general estn preservadas a
pesar de funcin oc ulovesti bular o respiratoria alterada. Este
dato es m uy til para d istinguir en tre causas metablica y es
tructurales de coma.
Las neuronas en 3a parte dorsal del m esencfalo y, sobre todo,
en los ncleos den tro de la form acin reticular p ontina son im
portantes para el sueo. De esta m anera, las lesiones que afectan
la protuberancia anular pueden preservar el conocim iento pero
C A P T U L O 7
CU.A'Of?Q 7~ 1 C ausas no structuraies d e esta d o s
d e confusin y com a
Crisis convulsiva o estado posictaf prolongado
Encefalopata de Wernicke
Encefalopata heptica
Estados hiperosmolares
Frmacos (sedantes-hipnoticos. etanol, opioites)
Hemorragia subaracnotea
Hipercafcemia
Hpertermfa
Hpglucemia
Hiponatrem
Hlpotiroidtsmo
Hjpoxia
4t
isquemia cerebral globai

Meningitis y encefalitis
Tirotoxicosis
Uremia
alterar ef sueo, fin co n traste, las lesiones difusas de la neocorleza,

corno las q u e se p roducen por isquem ia cerebral global, pueden
p reserv ar e! sistem a activador reticu lar y centros de sueo del
tallo enceflico, lo que causa preservacin d e los ciclos de sueodesp ertam iento, pero incapacidad p ara in te ra c tu a r de m odo sig
nificativo con el am biente (coma vigi! o estado aptico).
8. Cognicin
Varios tra sto rn o s alteran la cognicin m s que ei nivel de conoci
miento. Regiones especificas de la corteza p o r lo general m edian
d ife re n te funciones cognitivas, aun cuando hay considerable
superposicin e interconexin entre estru ctu ras corticales y subcorticales en todas tas tareas m entales. C uando varias de estas ca
pacidades estn alteradas, se dice que el paciente sufre dem encia
<vase m s adelante).
C orteza prefronta! (
0 p o r lo reg u lar se refiere a las
oreas 9, 10, 11, 12. 45, 46 y 47 d e Brod.ma.nn e n las superficies
superior y lateral de los lbulos frontales y a c o rte /a a n g u la d a
anterior, paraolfatoria y o rb ito fro n ta l en posicin inferior y m e
sial. Estas regiones son esenciales para la pianeacin y la secuenciacin o rdenadas de conductas com plejas, ia atencin a varios
estm ulos o ideas de m anera sim ultnea, la concentracin y la
flexibilidad p ara alterar el enfoque de la concentracin, la co m
prensin del contexto y ei significado de inform acin, y ei control
de im pulsos, em ociones y secuencias de! pensam iento. El d a o de
los lbulos frontales o d e las conexiones co n los ncleos c a u
d ad o y m edial dorsal del tlam o se trad u ce en ei s n d ro m e del
l b u lo f r o n t a l Los enferm os pueden su frir alteraciones n o to
rias de a p ersonalidad y la conducta, m ien tra s que casi todas las
funciones sensitivom otoras p erm anecen intactas. A lgunos p a
cientes se to rn a n vulgares al hablar, desaliados, grandiosos e
irascibles, m ientras q u e otros pierden e inters, la espontanei
d ad , ia cu riosidad y ia iniciativa. El afecto puede hacerse aptico
y atenuado (abulia). A lgunos pacientes pierden la capacidad de
creatividad y d e razo n am ien to abstracto, asim ism o la capac

dad p ara resolver problem as, m ien tras que su pensam iento i
hace dem asiado concreto. Suelen d istraerse co n facilidad y ao
incapaces d e en fo car la atencin cu a n d o se es presentan m
tiples estm ulos. Las m anifestaciones m s n o to rias se observa
despus de d a o bilateral del lbuio frontal; el d a o un i lata
puede Llevar a alteraciones sutiles de a con d u cta que pueden h<
difciles de detectar. La afeccin de las reas p rem otoras pu<
de llevar a inco n tin en cia, in cap acid ad p ara desempear tare*
m otoras ap ren d id as (apraxia), in crem en to s variables del ton
m u scu lar (paratom a), y aparicin d e reflejos de asim iento y or
les prim itiv o s (succin y hociqueo).
E n alred ed o r de. 90% de las personas, ei lenguaje es u n a tur
cin del hem isferio izquierdo. M ien tras que en 99% de las per*
as diestras el hem isferio iz q u ierd o es d o m in an te, en alrededi
de 40% de los zurdos el hem isferio d erecho es dom inante par
el lenguaje, En la m ayora de los zu rd o s, la dom inancia,hem lt
frica p a ra ei lenguaje es incom pleta, y el d a o del hemiafci I
d o m in an te tiende a alterar el lenguaje m enos grave que en li
dividuos diestros. Las regiones corticales m s cruciales para <
lenguaje son el rea de Broca (rea 44), el rea de Wernicke (ri
22), ia corteza auditiva p rim aria (reas 41 y 42) y reas de n'
d a c i n frontal y tem p o ro p arletal vecinas (
). La lesi
de estas reas o sus conexiones con o tra s regiones corticales c!
lugar a afasia. Las lesiones en ias reas de! lenguaje frontal d
p o r resultado lenguaje no fluido, disrtrico , titu b ean te, m ientra
que las lesiones de rea de lenguaje tem p o ral originan Icngiuj
fluido q u e co n tien e m u ch o s errores o pu ed e estar por complot
desprovisto d e palab ras entendibles. Los en ferm o s con dao i!
las reas del lenguaje tem porales tam bin carecen de enlcnd
m ien to d e palabras habladas, El aislam iento del rea de lengua)
tem poral de los lbulos occipitales causa incapacidad pora lee
(alexia). Porciones del lbulo parietal adyacentes al lbulo ten
pora! so n im p o rtan tes p ara la recuperacin de palabras anlt
aprendidas, y el d a o aqu puede su scitar anonia. La regl
parietal in ferio r es im p o rtan te p ara la trad u cci n de mensa)
lingsticos generados en las reas de lenguaje tem p o ral hiu i
sm bolos visuales. El d a o d e esta regin pu ed e p ro d u cir in ci
pacidad p ara escrib ir (agrafa).
La m e m o ria requiere q u e la corteza som atosensorlal, audltl
va o visual p rim aria registre la inform acin. Las reas co rtlci
les posteriores involucradas en la co m p ren si n del lenguaje *
necesitan p ara el pro cesam ien to in m ed iato d e eventos hablada
o escritos y p ara recordarlos de inm ediato. Los hipocam po
sus conexiones en los ncleos dorsales m ediales del tlam o y lo
ncleos del cu e rp o m a m ilar del h ip o tlam o constituyen u n a re
d e sistem a lmbiccn crucial p ara el aprendizaje y ei pro cesam leu
lo de eventos p ara alm acen am ien to a largo plazo. C u an d o esta
reas estn d a ad as, ei p aciente es incapaz de aprender mievi
m ateria! o de reco rd ar eventos del p asad o reciente. Los sn to n u
m s graves suceden cu a n d o hay lesiones bilaterales; la enferm e
d ad unilateral ocasiona dficit d e ap rendizaje m s sutiles, l o
recuerdos que p erm an ecen d u ra n te a o s se consideran recucr
dos rem otos y se alm acen an en reas de la co rteza de asociacli
correspond ien tes (p. ej., co rteza visual p ara escena). Los recucr
dos rem otos p erm an ecen in tacto s en pacientes que tien en dafli
de estru c tu ra s Iim bicas n ecesarias p ara ei aprendizaje. A u n asi
p ueden perderse p o r d a o de reas de asociacin corticales, li
en tendim ien to de los m ecanism os p o r los cuales los recuerdo
164
C A P T U L O ?
Tra s to rn o s d i sistem a n e rvio so
recientes se tra n sie re n desde la red de m em oria Hmbica hacia !a

corteza d e asociacin para alm acenam iento a largo plazo es un
objetivo im portante de la investigacin actual.
la corteza de asociacin parietal es la regin sobre todo involu
crada en la integracin vssuomotora de tareas de construccin. La
corteza visual se re-quiere para la observacin, mientras que la cor
teza auditiva y la corteza tem poral de lenguaje se necesitan para
dibujar objetos cuando se ordena que se haga. La corteza parietal
inferior (reas 39 y 40) integra inform acin visual y auditiva, asi
com o ia corteza motora traduce las eferencias desde esta regin
hacia modelos motores. Asi, las lesiones de los lbulos parietales
por lo general se traducen en deterioro d e construccin. El dao
de uno u o tro hemisferio puede d ar lugar a errores de construccin.
Los dibujos pueden mostrar rotacin de objetos, desorientacin de
objetos en ei fondo, fragmentacin dei diseo, incapacidad para
dibujar ngulos de m anera correcta, u omisin de parles de una
figura presentada para copiado. A menudo es difcil determ inar
qu sitio est daado, aunque s el lenguaje est preservado es ms.
probable que haya u n dficit parietal no dom inante.
La capacidad de clculo, el razonam iento abstracto, ia res.

luein de problem as y varios o tro s aspectos de la in telig en te
son difciles de localizar porque requieren integracin de v..
ras reglones corticales. Suelen alterarse por enferm edades cu ;
dan por resultado dsftm cin cortical generalizada, com o k
que originan dem encia.
PUNTO DE CONTROL
______________________ j
Cul es !a red de neuronas que mantiene el desperta

miento y ta conciencia horm&es?
Cules son ios sntomas y signos de ia hernia cerebral
causada por lesiones cerebrales focales?
Qu funciones cogntivas estn controladas por los lbu
los frontales y por la corteza d e asociacin parietal?
Qu regiones de ia corteza son importantes para ei ten
guate y la memoria?
FISIO PATO LOGA DE TRASTO RN O S N EU RO L G ICO S SELECCIO N A D O S

La enferm edad del sistem a nervioso puede originarse p o r una
am plia variedad de enferm edades degenerativas, metablicas,
estructurales, neoplsicas o inflam atorias que afectan !a,s neu
ronas, la glia, o am bas. La disyuncin resultante se expresa por
hiperactividad neur ona}, com o se observa durante las crisis con
vulsivas, o por actividad dism inuida de neuronas, corno se o b
serva despus de una apopleja* Las anorm alidades funcionales
especificas que se observan dependen d la red de neuronas afec
tadas, Por ejemplo, puesto que la esclerosis lateral am iotrfica
es un trasto rno de neuronas m otoras superiores e inferiores, tos
dficit netirolgkos se lim itan al sistema motor, iin la enferm e
dad de Parkinson, las neuronas dopam inrgicas de h sustancia
negra se degeneran, lo que suscita sntom as e disfuncin del
sistem a m otor extr api rain idal. En pacientes con apopleja isqu
mica, ei conjunto p articu lar de dficit est determ inado por el
te rrito rio vascular afectado. Por ende, una com prensin de ia
fitopatologa de la enferm edad neuroigica necesita u n anlisis
de los -eventos que ocurren tanto en el m bito celular com o en
el de redes neuraJ.es.
ENFERMEDAD PE NEURONA MOTORA_

Presentacin clnica
Las enferm edades de neurona m otora afectan de m odo predo
m in an te las clulas del asta anterior de la m dula espinal, y se
caracterizan por em aciacin y debilidad de m sculos esquel
ticos. Suceden descargas espontneas de fibras nerviosas m oto
ras en degeneracin, lo que produce contracciones m usculares
espasm dieas conocidas com o fa s c k wlaeiones (vase antes). Es
caracterstico que la electrom iograa m uestre datos de desnervacin, incluso nm eros aum entados de descargas espontneas
({ ib d k d o ites) en e msculo en reposo, y u n decrcm ento dei
n m ero d e unidades m otoras detectadas durante la contraccin
voluntaria. Puede haber brote de fibras m otoras sanas restantes,
lo que conduce a la aparicin de grandes potenciales de unidad
m otora polifsicos (reinervacin).
Las atro fias m tsscu h re s espiras es {SMA, del ingls spimi.

muscular alropkies} son u n grupo heterogneo de entermedades genticas que se caracterizan p o r degeneracin selectiva &,
neuronas m otoras inferiores. La form a m s frecuente es autosmica recesiva con inicio en ei tran scu rso de la niez, y tiene
una frecuencia de 1:6 000 a !:l 000. La SMA d u ran te la lite
se h a dividido en tres tipos dependiendo d e la edad de inicio '
la progresin clnica. La SMA I es la atrofia m uscular espina;
infantil (enferm ed ad de W erd n g -H o $ tn an i, u n trasto rn o qu*
por io general se manifiesta en ei transcurso de ios prim eros tre?
meses de vida. Los lactantes que tien en esta enferm edad mus*
ran dificultad para succionar, deglutir v respirar. Se encuentran
atrofia y fascic litaciones en ia lengua y ios m sculos de las extre
m idades. La SMA 1 se d esarrolla con rapidez; d a pie a la muerte
por com plicaciones respiratorias, p o r lo general, hacia los tre:aos de edad. La SMA H empieza en la segunda m itad del p ii'
m er ao de vida, Progresa con mayor lentitud q u e ia forma in
fantil, y ios pacientes pueden sobrevivir basta la adultez, La SMA
HI (enferm edad d e Kugelfeerg-W elander) es u na form a juvenil
que aparece despus d e ios dos aos de edad. Los {yacientes pre
sentan debilidad de los msculos de la p an e prxim a 1 de las e&
trem idades, con preservacin relativa de los m sculos bulbares
El modelo de debilidad puede sugerir una miopatia falsa como k
distrofia de la cintura de las extrem idades, ms que una enferme
dad de neurona m otora. La evolucin es poco a poco progresiva.
y lleva a discapacidad durante la adultez. Las tres form as de SMA
se deben a deledooes o mutaciones en el gen de la supervivencia
de la neurona m otora 1 {SMN2, del ingls survivai m otqr neuron
1} en el crom osom a 5qi3. El producto dei gen SMN se expresa en
todos los tejidos, y parece estar involucrado en el metabolismo
del R N A . La prdida de la funcin de SMN prom ueve la apop t i
sis de neuronas motoras inferiores. Todava se desconoce la atusa
de Sa afeccin selectiva de las neuronas motoras. Estudios clnicos
recientes se dirigen a ajustar las concentraciones de la protena
de SMN para tra tar de m odular la progresin d e la enfermedad
em pleando frm acos com o hidroxiurea y cido vaiproico.
C A P IT U L O 7
F.n adultos, la enferm edad de n eurona m otora por lo regular
em pieza en tre los 20 y ios 80 aos de edad; ia edad prom edio en
el m om ento del inicio es de 56 aos. Por lo general es espordica,
pero es fam iliar en hasta 10% de los casos. Se han descrito diver
sas variedades, dep e n d ien d o de ia afeccin relativa de las n eu
ronas m otoras superiores o inferiores, y d e las clulas del asta
an terio r bulbares o espinales. Por ejem plo, la atrofia espinobuJ
b ar ligada a X es un tra sto rn o recesivo ligado a X. que p o r lo gene
ral se m anifiesta en clnica en el tra n sc u rso del cu a rto o quinto
decenio, y m uestra vnculo con una repeticin CAG expandida
en el gen q u e codifica p ara receptor de andrgeno. Ai igual que
o tros tra sto rn o s genticos relacionados con expansiones de re
peticin de triplete, ia neurodegeneracin m uestra vnculo con
inclusiones neuronales. La testosterona prom ueve la aparicin
de inclusiones, y tas m ujeres homocig<jtas p a ra la m utacin slo
presentan sntom as leves. En estudios se ha dem ostrado que las
hem bras d e ratn que p o rta n la m utacin m uestran deterioro
m o to r despus de adm inistrarles tesosterona, m ientras que la
castracin am in o ra ei deterioro en ratones m acho. Estos datos
h an llevado a probar antagonistas de ia h o rm o n a liberadora de
g o nadoirepina, que reducen la liberacin d e testosterona a p ar
tir d e los testculos, com o tratam ientos p ara ia enferm edad.
La form a m s frecuente de enferm edad de neurona m otora en
adultos es la esclerosis la te ra l am io tr fica ALS, del ingls amyo
tro p h k larem l sderosis), en la cual se en c u en tran dficit de neu
rona m otora superior e inferior m ixtos en los m sculos de Jas
extrem idades y bulbares. En 80% de los pacientes los sntom as
iniciales se deben a debilidad de tas m sculos de las extrem i
dades. Las m olestias a m enudo son bilaterales, pero pueden ser
asim tricas. La afeccin de m sculos bulbares ocasiona dificul
tad para deglutir, m asticar, hablar, respirar y toser. El exam en
neurolgico revela una m ezcla de signos de n eurona m otora su
p erior e inferior. Por lo general no hay afeccin de los m sculos
165
extraoculares o de esfnteres, i a enferm edad es progresiva y suc

le ser fatal en ei tran scu rso d e 3 a 5 aos; la m u erte a m enudo >*
produce por infeccin p u lm o n ar e insuficiencia respiratoria.
Paotegta y patogenia
En la ALS hay degeneracin selectiva de neu ro n as m otoras en
la corte/.a m otora p rim aria y las astas anterolaterales de la m
dula espinal. M uchas n euronas afectadas m u estran enferm edad
del citoesqueleto, con acum ulaciones d e filam entos interm edios
en el cu e rp o celular y en axones. Slo hay u n a respuesta leve *i<
clulas gliales y poca evidencia de inflam acin. Se desconoce la
causa, pero estudios b ioqum icos y genticos h an proporciona
do varios indicios.
A. EmMr* d seftales d e glutam ato

y procesam iento de RNA
El glutam ato ( ;
) es e! n eu retran sm iso r excitatorio ms
ab u n d a n te en e SNC. El glutam ato activa u na fam ilia grande de
receptores que abren canales de catin {receptores ionofrpicos)
o activan la fosolipasa C (receptores m etab o tr p k o s), que cata .
liza la form acin de segundo m ensajero, inositoi-l>4,5-trifosato
(P3). El flujo de en trad a de N a ' y C a 2+ a travs de canales de ca
tin sensibles a glu tam ato d espolariza las clulas, m ientras que
ei IP3 estim u la la liberacin de C a " h a p a rtir d e sitios de aimnt c
n am iento m traeelular. El efecto neto d e estos eventos es generar
un potencial pustsinptico excitatorio e Increm entar las cifras
intracelulares de Ca"~ libre en el citosol d e la neu ro n a postii
nptica. Esta seal de Ca*^ activa enzim as sensibles al calcio, y
te rm in a con rapidez p o r elim inacin de glutam ato de ia sinap
sis, y p o r m ecanism os p ara secuestro y extrusin de calcio en la
ciula postsinptfca. La alteracin de los m ecanism os nrmale*
FIGURA 7-28 N eurotram rnisin ghitam atrgica. La despoia fic c i n estimula la liberacin de glutam ato a partir d e term inales presinpticas h a d a la
hendidura smptca, do n d e se u ne a receptores d e g lutam ato ionotrpkos o m etab o tr p k o s, lo q u e estim ula el flujo d e Ca2* hacia den tro y la
activacin de fsfollpasa C (PtC, de ingls phospholspaie C}. La PIC cataliza la hidrlisis d e fosfatidino5itol-4(S-blfosfato {PiP;,, del ingls
phospbttfytno$itol-4,5'bispho$phate) pata producir in o sito H ,4,5-trifosfato {IP3, d e l Ingls iro$>tol-l,4,5-tmphospftai;e}, que origina liberacin de Ca2*
desde sitios d e alm acenam iento e n el retculo endoplsm ico liso {SER, del ingls smooth endoplasm ic reticvfam). Las acciones slnptcas del glutam ato
term inan sobre todo por captacin por m edio d e transportadores d e glutam ato (GT, d el ingls glutam ate transpo/ters} d ep en d ien tes d e Na * sobr* 1
glia. En astrocitos, la glutam ina sintetasa convierte el g lutam ato en glutamina.
166
C A PT U L O 7
T ra s to rn o s de! sistem a n e rv io s o
p a ra te rm in a r ia seal excitatoria conduce a aum ento sostenido

del Ca~" intraceiuiar, que se traduce en m uerte celular.
Ki glutam ato se elim ina de la sinapsis por m edio de protenas
de tra n sp o rte sobre astrocitos y term inales nerviosas circu n
dantes. En los. astrocitos, se m etaboliza hacia glutam ina y puede
tra n sp o rtarse de nuevo a neuronas para reconversin hacia glutam ato. En 60% de ios pacientes con ALS espordica hay una
dism inucin grande de la actividad de transporte de glutam ato
en la co rteza m otora y la m dula espinal, no asi en otras regio
nes del S N C listo se ha relacionado con prdida de la prote*
na tran sp o rtad o ra de glutam ato astroctica, tra nsportador de
am inocido excitatorio 2 (KA AT2, de ingls excitatory am ina
acid transportar 2), lo que tal vez se produce por un detecto del
em palm e d e su RNA mensajero. En cortes de m dula espinal en
cultivo, la inhibicin farm acolgica del transporte de glutam ato
induce degeneracin de neurona m otora. D e esta m anera, la pr
dida selectiva de un tra nsportador de glutam ato puede d a r lugar
a excittoxiddad en la ALS al increm entar las concentraciones
extraceluiares de glutam ato.
En fechas recientes se lia hallado u n a segunda alteracin de la
em isin de seales de glutam ato en neuronas m otoras espinales
de cinco pacientes con ALS. La edicin de RNA es u n proceso por
el cual codones especificados p o r gen son alterados por desam i
nasas d ependientes de RNA. En subunidades de receptor GluR2,
este proceso tiene eficiencia de casi 100%, y da p o r resultado
conversin de una glutam ina en arginina en el segundo do m i
nio tran sm em brana de esta subunidad , que dism inuye de m odo
notorio a perm eabilidad del calcio de una subclase im portante
de receptores de glutam ato. La eficiencia de edicin estuvo re
ducida en m s de 50% de las neuronas de los enferm os con ALS.
Dado q u e los ratones transgm eos que expresan G luR2 hecho de
m anera artificial ms perm eable al calcio presentan u n a enferme
dad de neurona m otora en etapas avanzadas de la vida, es posible
que la edicin defectuosa del GluR2 contribuya a la patogenia
de la ALS. Estos datos sugieren que la ALS espordica quiz se
produzca por un defecto en el m etabolism o del RNA.
8. Radicales libres
A lrededor d e 10% d e los casos de ALS es fam iliar y 20% de estos
casos fam iliares se debe a m utaciones sin sentido en d gen que
codifica para el saperxido dismuta sa dependiente de cobre y
zin ccito s iica fSOD l, del inglscytosoic copper-zim superaxide
dm m itas?) en el brazo largo dei crom osom a 21. La SODl cata
liza la form acin de perxido de hidrgeno a p a rtir de anin
superxido. A continuacin, el perxido d e hidrgeno es desto x iik ad o p o r la cataiasa o glutatin peroxidasa para form ar
agua. N o todas las m utaciones reducen 1a actividad de SODl, y el
trastorno p o r lo general se hereda com o u n rasgo autosm ico d o
m inante, lo que sugiere que la ALS fam iliar se produce por una
ganancia m s que por una prdida de funcin. Esto recibe apoyo
por el dato de que los ratones transgnicos que expresan SODl
m uante presentan enferm edad de neurona motora anloga a la
ALS fam iliar de seres hum anos, m ientras que los ratones que ca
recen de SODl no presentan enferm edad de neurona motora.
U na hiptesis sugiere que la enzim a m uante tiene u n a especifi
cidad de sustrato alterada que cataliza la disminucin de perxido
de hidrgeno para producir radicales de hdroxilo, y usa peroxinitrito para producir m iracin de residuos de tirosina en prote
nas, Esto es congruente con las concentraciones altas de protenas
de carbonilo en el cerebro, y de m trolirosm a libre en a m ee. ~

espinal, de pacientes con ALS. La SODl m uante tam bin pue-v.
desactivar ei EAAT2, lo que promueve ia excitotoxicidad.. A li
nas mutaciones tam bin promueven la form acin de agregados
SOD, que pueden ser neurotxkos.
C Protenas del ctosqueteto

Las neuronas m otoras t enden a ser m uy grandes, cor axones t
extrem o largos, y las protenas del citoesqueleto que mantienen k
estructura axonal pueden ser blancos cruciales para lesin d e neu
roa m otora. El hecho de q ue las inclusiones neurokm entosa> *
los cuerpos celulares y los axones proxim ales son u n a caracteri
ca tem prana de la anatom a patolgica de la ALS, ia cual apo\a
participacin de la disfuncin de neuronlam em o en a ALS. Mar
an, en algunos pacientes con ALS espordica se h an detectan
mutaciones en la subunidad de neurofiiam ento de cadena pe-,
da NF-H, del ingls hcavy chttin fwur&filament m bunit), lo qusugiere que las variantes de NF-H pueden ser u n factor de riesg
para ALS. La per i terina es o tra protena de filam ento nter mee,
que se encuentra con neuroilam entos en inclusiones neuronas
en la ALS y en ratones con mutaciones de SOD. La expresin .
periferina est aum entada en respuesta a lesin celular, y la expr:
sn excesiva de periferina origina una enferm edad d e neuro?-.
motora de inicio tardo en ratones. Las inclusiones q ue contiene:
periferina y neuroilam entos pueden interferir con el tra n s p o r ;
axonal, o que causa fracaso para m antener la estructura axona
ei transporte de macromolculas, com o los factores neurotrk*
requeridos para la supervivencia de neurona m otora,
i
|
J
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i
I
D* T D P 4 3
Un interesante descubrim iento de la proteina de u n i n a DNA Cu
respuesta transactiv a 43 {TDP 43, del ingls transactive respony,
D N A -bm dm gprotein 43) puede ofrecer nuevos indicios respect
a la causa de este trasto rn o . Esta p rotena recin descubierta e*
el principal com ponente de las inclusiones ubiquitnadas, taunegativas, que son el dato patolgico caracterstico d las ALS
espordica y fam iliar, asi com o de la dem encia frontotem poral
(FTD, de ingls frotttotem porai dem entia). Tam bin se encuen
tra en algunos casos de enferm edad de A zheim er y de enferm e
dad de Parkinson, Las m utaciones en este gen, que est ubicadc
en el crom osom a 1, se eosegregan con la enferm edad en formafam iliares de ALS y FTD, y no se en cu en tran en la ALS fam iliar
SODL La FTD y la ALS se superponen en alrededor de 15 a 25c
de los casos, y estos trastornos estn em p ezan d o a designarse
proteinopatas TD P 43. Se han identificado varios genes y re
giones de gen que suscitan tan to FTD com o ALS, com o TAR
DBP en el crom osom a |p36.2, M A P T en el crom osom a 7q2y DCTN1 en el crom osom a 2pl3.
PUNTO DE CONTROL
Cules son los d a to s clnicos d e la e n fe rm e d a d d e n e u ro
na m otora?
De cul g e n d e p e n d e n a lg u n o s casos d e ALS familiar, y
c u a te s u n m e c a n ism o m olecular p o stu la d o p o r m ed io del
q u e ta m u taci n suscita en ferm ed ad ?
Cules o tro s d o s m ecanism os p u e d e n participar e n la d e
g en eraci n d e n e u ro n a m otora?
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C A PT U L O 7
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Presentacin clnica
Ei p arkinsonism o es u n sndrom e clinico que se caracteriza por
rigidez brad cinesia, tem blor e inestabilidad po stu ral. En la m a
yora d e los casos se d eb e a enferm edad de P arkinson, u n tra s
to rn o idioptico con u n a prevalcncia de alrededor de I a 2 por
I 000. D u ran te la prim era m itad del siglo XX, el parkinsonism o
era u n a secuela frecuente de la encefalitis de von Econom o. El
parkinsonism o tam bin puede producirse p o r exposicin a cieas
toxinas, com o el m anganeso, d isu lfu ro d e carbono, l-m etil-4feni!-l>2,3,6-tetrahidropiridifia (M P T P del ingls -m ethyl-4phm yl-L 2 ,3,6tetmhydr(tpy?i'hie) y m onxido de carbono. Va
rios m edicam entos, en particular butirofenonas, fenotiazinas,
m e to d o p ram id a, reserpina y tetrabenazina, pueden causar p a r
kinsonism o reversible. El parkinsonism o tam bin puede p ro d u
cirse p o r trau m atism o enceflico repetido, o puede ser un dato
de varias enferm edades de los ganglios banales, en tre ellas enfer
m edad de W ilson, alg u n o s casos de enferm edad de H u n tin g to n
de inicio tem prano, sndrom e d e Shy-Drager, degeneracin estriatonigral, y parlisis supranuclear progresiva. En estos tra s
tornos, hay otros signos y sntom as ju n to con parkinsonism o.
Patologa y patogenia
En la enferm edad de P arkinson hay degeneracin selectiva de
poblaciones de clulas que contienen m o n o a m in a en ei tallo e n
ceflico y ios ganglios b sales en especial de neuronas dopam inrgicas p igm entadas de h sustancia negra. Adems* neuronas
dispersas en los ganglios basales, el tallo enceflico, la m dula
espinal y ios ganglios sim pticos contienen cuerpos d e inclusin
ciioplsm icos eosinofilie (cuerpos de Lewy). stos contienen
agregados filam entosos de a -s in u c k in a , ju n to con parkina, sin niina, neurofi la m en tos y protenas de vesculas sinpticas.
El estudio de la potente neurotoxlna M PT P ha revelado .in
dicios irfcportarites en cu a n to a la patogenia de la enferm edad
d e Parkinson. La M PT P es un subproducto d e la sntesis de un
opknde sinttico derivado de la m eperidina. E! uso ilcito de
preparaciones de opiode m uy co ntam inadas con M PT P dio
pi a varios casos de parkinsonism o a principios del decenio de
19MM989. La M PT P lesiona de m anera selectiva neuronas dopam m rgicas en el cerebro y ocasiona u n sndrom e clnico m uy
sim ilar a la enferm edad de Parkinson.
La M PT P entra al cerebro ( i;
) y la m onoaniino
oxidas B presente en la glia y en term nales nerviosas serotoner
gic as la convierte en N -m etll-4 -fem dihidropiridina (M PD P+),
que se d ifu n d e a travs de las m em branas glales y luego sufre
oxidacin no enzim tica y reduccin hacia ei metaboHto activo
V-fnetil-4-fentlpiridinio (M PP+). 't ran sportadores d e m em brana
plasm tica que por k general ac t an p ara te rm in a r la accin de
m o n o am in as ai elim inarlas de sinapsis, cap tan M P P \ El M PP+
in ternalizado in h ib e ia fosforilacin oxidativa al in teractu ar con
ei com plejo I d e la cadena de tra n sp o rte de electrones m itocond ria. Esto inhibe la produccin de ATP y am in o ra el m etabolis
m o de oxgeno m olecular, lo que perm ite u n a m ayor form acin
d e perxido, radicales hidroxilo y radicales superxido que re
accionan con lpidos, protenas y cidos nucleicos que causan
lesin celular. La evidencia de que el insecticida rotenona i (que
T rastornos dei sistem a nervioso
Astrooto
16
Terminal nerviosa d o p a m in a
MAO-B
A ^
M PTP ----------M PD PJ- r * M P P J------------ j M itocondria
V* Sitio de
captacin de
dopamina
FIGURA 729 Mecanismo propuesto de parkinsonismo inducido por
l-metii-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirdina (MPTP, de! ingls Imethyl 4
pheny'lZ3.6-tetrahyxiropyridirie). La MPTP entra a astrocitos del cerebro
y es convertida en W-metiM-fenildihsdropiridina (NIPDP*) mediante U
accin de la monoamioo oxidasa tipo 8 (MAO-B. de! ingls monaamlm
oxidase type 8). La MPDP* a continuacin se rnerabolte-a fuera de la clula
hacia Al-metl-4-fenilpfridinio (MPP*), que es captado por medio de sillos
de captacin de dopamina sobre terminales nerviosas de dopamina,
y concentrado en mitocondrfas. La alteracin resultante de la fundn
mitocondrial puede levar a muerte neurona!. (ftedibujada, con autorit<in,
de Greenberg DA, Amtnoff i/U, Simn RP. CWftto Neui obgy, 5th et. McGraw-Hifl, 2QQ) j
inhibe el com plejo m ito co n d rial l) da lugar a parkinsonismo ci

anim ales con degeneracin de neuronas dopam inrgicas nigme*
triadas e inclusiones citoplsm icas q u e sem ejan cuerpos de Lew)
apoya u n a participacin p ara la disfuncin m itocondrial y el dan<
oxidativo en la patogenia de la enferm edad de Parkinson. La ex
posicin al paraquat, un herbicida com n que esestructuralmrn
te sim ilar al M PP* e in h ib e tam bin el com plejo I, puede llevar i
degeneracin selectiva d e n euronas dopam inrglcas y agregacli
de oc-sinuctena. M s an, se ha. observado actividad alterada de
com plejo \ en lineas celulares derivadas de pacientes con enferme
dad d e Parkinson, y u na variante gentica de la XA D H deshidro
genasa 3 en e complejo l m uestra vnculo con riesgo reducido dt
la enferm edad en tre caucsicos. De este m odo, las alteracionc
de la actividad del com plejo m itocondrial I parecen tener impoj
ta n d a en la patogenia de la enferm edad de Parkinson.
N o estn claras las razones p o r las cuales las neu ro n as dopw
m'mrgicas parecen selectivam ente v u lnerables a la inhibicir
del com plejo I. A unque h ay controversias, cierta evidencia su
gere que st d o p am in a puede pro m o v er la ncurotoxicidad I
adicin de d o p am in a exgena es txica p ara las neu ro n as er
cultivo, U d o p am in a p asa p o r autooxidacin para gen erar rit
dicale superxido, o la m o n o am in a oxidasa k m etaboliza par
g enerar perxido de hidrgeno. Ei superxido d isniutasa ca u ll
m la conversin d e superxido en H 2O 2, que es convertido poi
la glutatin peroxidasa y c a ta h s a en agua. C o m oquiera que m.'4
el H 2O 2 tam bin pu ed e reaccionar co n h ie rro ferroso p ara loi
m a r radicales hid ro x ilo m uy reactivos. As, la d o p am in a d en lri
de neuronas do p am n rg icas puede p ro p o rcio n ar u na fuente dt
especies de oxigeno reactivo que, cu a n d o coexisten con funcin
d ism inuida del com plejo I, pueden prom over k m uerte celular.
A lrededor de 5% de los casos de enferm edad de Parkinson o
fam iliar, En estudios gentico se h an identificado mutaciones
causales en cinco genes, que proporcionan inform acin im por
ta n te acerca de las vas m oleculares involucradas en la enferm e
dad. Estos genes son los genes que codifican para ia a-sinuclenw
(PARK), p ark in a (PAMK2), Df-1 (PARK7), ubiquitm a-C -hidrol*
sa-Ll (PAjRITS), c i nasa 1 PTEN (hom ologo d e fosfatasa y tenslnu
6 8
C A P T U L O
T ra sto rn o s del sistem a ne rvio so
con delect en el crom osom a 10)-inducida (P1NKI}. y repeticin

cinasa 2 rica en teuctna {LRRK2).
Las m utaciones en el gen que codifica para a-sinuclena en
el crom osom a 4q2I-23 dan por resultado enferm edad de Par
kinson autosjftica dom inante. La u - s nuclena se encuentra en
term inales nerviosas en estrecha proxim idad a vesculas sinp
ticas. Se desconoce su funcin n o rm a l La expresin excesiva de
a s nuclena hum ana no m utante en ratones tr n c e m e o s or
gina la formacin de cuerpos de Lew y, decrem ento de term ina
les dopam tnrgicas en el cuerpo estriado, v rendim iento m otor
aiterado. En una fam ilia hum ana con enferm edad de Parkinsoo
autonmica dom inante se ha docum entado triplicacin genm ica de <y,-$mucems que lleva a expresin excesiva. Esto sugiere
que es la produccin de inclusiones horm onales que contienen
a-sinuclem a ms que un cambio de k funcin de esta ltim a
lo que contribuye a la degeneracin de neuronas dopam inrgicas. Es interesante que los ratones que carecen de a -sin u e k n a
son resistentes a los efectos lxicos del inhibidor dei com plejo L
MPTP, o que sugiere que la disfu n d n mitocondrial genera un
am biente que favorece ia agregacin de a-s i nuclena y ncurodegener acin.
Las protenas plegadas de m anera errnea, daadas o no
m ontadas por io genera! se degradan m ediante un proceso que
com prende fijacin covalente de uhkfuitina. Esta ltim a es una
proteina e 76 residuos que m arca protenas para procesam iento
por un complejo proteoltico (proteasom a). En una fam ilia con
enferm edad de Parkinson autosm ica dom inante se ha encon
trado una m utacin sin sentido en un com ponente del sistema
de ubiquit na -proieasom a, la ubiquUina ca rb o n io term inal hdrolasa LL Se han idem ilkado mutaciones en la parkitm en el
crom osom a 6q25 en casos de parkinsonism o juvenil autosm ico
recesivo. La parkina es una ubiquRina 3 ligi?sa que catalina la
adicin d e ubiquitina a protenas especficas para establecerlas
com o objetivo para degradacin. Las mutaciones conocidas
causan prdida de funcin, que qui z i conduce a una alteracin
d e la degradacin de proteina, De cualquier m odo, la mayora de
los enferm os con m utaciones de la parkim ) carece de cuerpos
de Lewy lo que sugiere que en ellos otros m ecanism os, com o el
estrs oxidativo increm entado, suscita rseurodegeneraein Las
alteraciones patolgicas mitocondriales en m utantes de Dresophiltt que carecen de parkimj apoyan este mecanismo.
A ltimas fechas se descubri la forma gentica ms conoci
da de la enfermedad de Parkinson. En 4% de los casos familiares
de enferm edad de Parkinson y 1% de los casos espordicos, las
mutaciones de LRRK2 son Ja causa. Es ms frecuente en sujetos
del O riente Medio v el su r de Furopa. Despierta inters que la p e
netrane sa no es com pkia y el riesgo d e adquirir la enfermedad
cuando la mutacin est presente aum enta mucho entre los 69 y
79 aos de edad. Esta form a de enferm edad de Parkinson tiende a
hacer ms benigna que la enfermedad de Parkinson idioptica.
PUNTO DE CONTROL_________
Cules son los datos clnicos del parkinsonismo?
Cules son algunas de las causas de este sndrome?
Cules son los dos mecanismos im portantes propues
tos para explicar la fisiopatologia de la enfermedad de
Parkinson?
MIASTENIA GRAVE
Presentacin clnica
La mtosena grav ees un trasto rn o aato in m u n itario de la tran
misin ntrurocnuscular. Los principales datos clnicos son isu ,
y debilidad fluctuantes que dism inuyen despus de un periok
de reposo y tras a adm inistracin de inhibidores de Sa acetilcv
nestemsai Los msculos con unidades m otoras pequeas, con:
los msculos oculares, quedan afectados con m ayor frecuencia
Los msculos bucotaringeos, flexores y extensores d d cuello, ti*
ia parte prxim a! de las extrem idades, y ios erectores de ia c>
kim na vertebral, por lo general quedan menos afectados. En e
sos graves, todos los m sculos son dbiles, incluso el diafrag^r,
y los msculos intercostales, y la m uerte puede sobrevenir pv:
insuficiencia respiratoria.
A lrededor de 5% de los enferm os tiene hipertiroidism o a
existente. La artritis reumatoide* el lupus ertem atoso sistsm k
y ia polim iostis tam bin son ms frecuentes en pacientes co:
m iastenia grave que en ia poblacin general, alrededor de 30
de los pacientes tiene un fam iliar m aterno con un trastorno au
toinm unitario. Estas asociaciones sugieren que los enfermos c<>m iastenia grave com parten una predisposidn gentica a entemedad autoinm unitaria.
La principal anorm alidad estru ctu ral en ia m iastenia grave a
una simplificacin de ia regin possinptca de la sinapsls necFomuscular. La placa term inal m uscular m uestra hendiduras
npticas escasas, poco profundas y de m anera anorm al ancha?
o falta de las mism as. Ln contraste, ei num ero y el tam ao dx
vesculas prest npticas son normales. Es posible que haya acu
mulaciones dispersas de iinocitos, algunos d entro de a vedi;
dad de placas term inales motoras. Hay g(j y el com ponente i'J
del com plem ento en la m em brana postsinptca.
Estudios electrofisiolgicos indican que la m em brana si
nptica tiene Fespuesta reducida a la aplicacin de acekoHns
Estudios con a-b u ngarotoxina m arcada con yodo-125, que se
une coa alta afinidad a AChK nicoUnicos musculares, muestra::
una dism inucin de 70 a 90% del nm ero de receptores por ca:
placa term inal en los m sculos afectados. En 90% de ios pacien
tes hay anticuerpos circuanles contra receptores, y el trastorne
puede transferirse de manera pasiva a anim ales por m edio t?
la adm inistracin de IgG desde pacientes afectados. Adems,
inm unizacin con protena AChR proveniente de msculo pitede producir m iastenia en anim ales de experim entacin. Los an
ticuerpos bloquean la u/iin de aceliicona y la activacin de
receptor (figura ~ 30). Ms an, los anticuerpos form an enlace
envalentes entre molculas receptoras, to que increm enta a in
ternalizacin y degradacin de receptor. El anticuerpo um do
tam bin activa la destruccin de la regin postsi nptica m edia
da por complemento, lo que produce simplificacin d e la placa
terminal. Muchos pacientes que carecen de anticuerpos contra e
AChR. tienen autoanticuerpos co n tra ei receptor de tirosina cinasa especfico para msculo {M uSKLquees un im portante m e
diador de la agrupacin de receptores de acetiicolina en la placa
term inal. Estos anticuerpos inhiben ia agrupacin de receptores
en ca u las m usculares en cultivo.
C A PT U L O 7
Anttaue; po contra
aceptar e>acetffcona
'y- AwtflooSna
Impulso nervioso
Rsoeptorsa.
df ar.etffcotina
-------_ Axan
Vaina
de mielina
Liberacin de acettcottna
por impulso nervioso
Sare alema de
clula musculams
Acetilcolifia
no unida
destruida por
!a conesierassa
mmmcrs narviosa fnoa

O
Placa iewntaai motora
1 anticuerpo contra receptor de

j
acetijcoina bloqu e el sftio receptor
Lesin ta r.s5aca twmim!
Receptores de acetlieoSa
medit por eoraptemento
sopr la ciula muscular
flU fl ?-30 Patogenia de la m iastenia grave, La acetilcolina liberada

?n ja term inacin nerviosa por el impulso nervioso por io generai se
une con receptores d e acetilcolina. Esto evoca ei potencial de accin en
el msculo. n la miastenia grave, los anticuerpos contra receptores de
acetilcolina se unen a estos ltimos e inhiben la accin, d e la acetlleoina.
El anticuerpo unido desencadena destruccln d e la placa terminal
mediada p or m ecanism os inmunitarios. ftedibujada. con autonzaci, da
Chandra sorna K Taylor C. Concise Pothciogy. it itd. Originalmente publicad* por
Appeton &Lat-ge. Copyright i998 por MtGiaw-ttit Companies, Inc.)
D u ran te la estim ulacin repetitiva de u n nervio motor el n

m ero de cuantos liberado a p a rtir de ia term inal nerviosa d e d i
na con estm ulos sucesivos. En circunstancias norm ales, esto no
ocasiona deterioro clnico porque el decrem ento de las cifras de
n eu ro lransm isor abre u n n m e ro suficiente de canales de AChR.
N o obstante, en Ja m iastenia grav, en la cual hay deficiencia
del nm ero de receptores funcionales, la transm isin neurom uscular fracasa a concentraciones m s bajas de liberacin de
cuantos, fin el aspecto electrofwiogicu, esto se m ide como una
declinacin decreciente del potencial, de accin m uscular co m
puesto d u ran te estim ulacin repetitiva de un nervio motor, En
clnica, esto se m anifiesta p o r fatiga n rascu iar con la actividad
sostenida o repetida.
El tratam iento ha am inorado la m ortalidad desde alrededor
de 30 hasta 5% en la m iastenia grave generalizada. Las dos e s
trategias bsicas p ara el tra tam ien to que se derivan del conoc
m iento de l patogenia son aum entar la cantidad de acetilcolina
en la un in neurom uscuar, e Inhibir la destruccin de AChR
m ediada por m ecanism os iam unitarios.
Al im pedir el m etabolism o de la acetilcolina, los inhibido
res de la colinesterasa pueden com pensar la declinacin norm al
del neu retran sm iso r liberado durante estim ulacin repetida. La
terapia con inhibidores de la colinesterasa tam bin puede tra
ducirse en un increm ento paradjico de la debilidad, conocido
com o u n a c risis colinrgica. Esto se debe a exceso de acetikolina. En el m bito m olecular, la unin d e acetilcolina prim ero
abre canales de cationes meo tnicos, pero con la exposicin c o n
tin u a al agonista ios canses se desensibiiizan y se desactivan de
nuevo. Los canales desensibilizados recuperan su sensibilidad a
la acetilcolina slo despus de que .se elim ina el neurotransm i
sor. La elim inacin de la acetilcolina se altera cu a n d o se in h i
T rasto rn o s dei sistem a nervioso
IM
be a actividad d e colinesterasa. Esto puede d a r lugar a bloqueo

de la neu ro tram m isl n p o r despoarizacin sim ilar al efecto del
agente p araltico despolarizante uecimleolrm o insecticidas or
ganofesfato y gaes nerviosos que inhiben de m odo notorio a la
acetikolinesterasa. Por consiguiente, la dosis d e inhibidores de
la colinesterasa se debe reg u lar con m ucho cu idado para red
cir la m iastenia, pero ev itar una crisis colinrgica.
La plasm a/reSis, los cor t icos tecoides y los nm unosupreso
res son eficaces p ara d ism in u ir las cifras d e anticuerpos contra
A ChR y su p rim ir ia enferm edad. Se cree que el tim o tiene im
p o rta n ciae n te patogenia de la enferm edad al proporcionar clu
las T auxiliares sensibilizadas c o n tra protenas del tim o que
m uestran reaccin cru zad a con AChR. En la m ayora de los en
term os con m iastenia grave, el tim o es h iperpisko, y 10 a 15%
tiene lim om as. La tim ecto m a est indicada cuando se sospecha
u n tim om a. La tiroectom a induce rem isin en 35% de los pn
cientes con miastenia generalizada sin tim om a, y reduce los snio
m as en o tro 45% d e ellos,
*
En pacientes con m iastenia grave negativa para anticuerpo
contra AChR con resultados positivos en la prueba para el an
ticuerpo contra MuSK, los datos clnicos y e! tratam iento son di
erentes. Los pacientes tienden a ser mujeres m s jvenes con
debilidad bulbar, y a m enudo se observa atrofia muscular, de nui
era particular en la lengua, lo q u e hace ms difcil el diaynst i
co. Los estudios d e estim ulacin repetitiva y de electrom iogral la
(EMG) de fibra nica en las extrem idades resultan norm ales, lo
que exige estudios faciales p ara hacer un diagnstico. Los inhib
dores de la colinesterasa suelen hacer que estos pacientes empen
ren, pero el intercam bio de plasm a es m uy eficaz, al igual que lu
terapia inm unosupresora menos convencional. La tim ectom a no
es claram ente beneficiosa e n esta poblacin.
PUNTO DE CONTROL
Cul es la presentsdn clinica d e la miastenia grave?
Cul es ia causa de este trastorno?
Cul es ia fisiopatologia de los siVrtomas en ia miastenia
grave?
EPILEPSIA
Presentacin clnica
Las crisis convulsivas son alteraciones paroxisticas de la funcin
cerebral causadas po r descarga sincrnica an o rm al d e n e u r o n a
corticales. Las epilepsias constituyen un g ru p o de trastornos
que se caracterizan p o r crisis convulsivas recurrentes. Alrede
dor de 0.6% de los habitantes de KUA sufre crisis convulsivas
recurrentes, y la epilepsia idioptica explica m s de 75% de los
trastornos convulsivos. En algunas form as de epilepsia idiopti
ca es evidente una base gentica. O tras form as son secundarlas
a lesin cerebral p o r apopleja, traum atism o, u n a lesin de masa,
o infeccin. A lrededor de dos terceras partes de ios casos nuevos
surgen en nios y casi todos estos casos son idiopticos u origi
nados p o r traum atism o. En contraste, las crisis convulsivas o la
epilepsia con in k io d u ran te la adultez se deben ms a m enudo a
lesiones cerebrales o a causas m etablicas, subyacentes.
170
C A PTU LO 7
Trastornos dei sistema nervioso
Las crisis convulsivas se clasifican con base en ios datos con ductuales y electronsiolgicos (cuadro 7-2). Las crisis tnico-cl
n icas generalizadas son ataques caracterizados p o r prdida sbita
de] conocimiento, seguida con rapidez por contraccin tnica de
m sculos, lo que suscita extensin de las. extremidades y arqueo
de la espalda. I-a fase tnica dura 10 a 30 s y va seguida por una
fase clnica de contracciones espasm dicas de las extremidades.
Las contracciones espasmdicas aum entan de frecuencia hasta
un m xim o despus de 15 a 30 s y luego se ralentizan de m anera
gradual en el transcurso de oros 15 a 30 &. A partir de entonces,
el sujeto perm anece inconsciente varios minutos. Conform e recu
pera el conocimiento, hay un periodo de contusin posictal que
du ra varios m inutos. En pacientes que tienen crisis convulsivas
recurrentes o una anorm alidad estructural o metabiica subya
cente, la confusin puede persistir algunas horas. Es posible que
haya anorm alidades focales en el examen neurogico durante el
perodo posictal Esos datos sugieren una lesin cerebral focal que
requiere estudio de laboratorio y radiogrfico adicional.
Las crisis le aiw encia tpicas em piezan en l tra n sc u rso de
la niez y por lo general rem iten hacia la adultez. Las crisis con
vulsivas se caracterizan por prdidas breves del conocim iento
que d u ran varios segundos sin prdida de ia postura. Estas crisis
pueden relacionarse con parpadeo, m ovim iento leve de la ca
beza, o contracciones espasm dicas breves de los m sculos de
las extrem idades. Al term in a r la crisis convulsiva, el paciente se
encuentra p or com pleto alerta. Las crisis pueden o c u rrir varias
veces du ran te e da, y alterar e! rendim iento escolar. El electro
encefalogram a (EEG) m uestra periodos caractersticos de espi
gas y ondas a u n ritm o de tres por segundo, en especia! despus
d e hperventilacin (figura 7-31). E tra sto rn o se transm ite com o
u n rasgo autonmico dom inante con penetrancia incompleta.
Algunas form as de epilepsia producen crisis convulsivas con
slo u na fase tnica o clnica. En otras, la crisis convulsiva se
m anifiesta por prdida repentina del tono m uscular (crisis a t
nicas). En la epilepsia mioclnca, suceden contracciones de
m sculos breves y repentinas, la s crisis mioclnicas se encuen
tran en ciertas enferm edades neurodegenerativas o despus de
lesin cerebral difusa, com o ocurre en el transcurso de la isque
m ia cerebral global.
Las crisis parciales se originan p o r enferm edad focal del ce
rebro. Por tanto, en general, eo pacientes con crisis parciales
CUADRO 7 -2
Clasificacin simplificada de crisis o*>wiaivas
i. Pare iaes {crisis convulsivas fecales}

A. Crisis parciales simples con sntomas motores., sensitivos, psqui
cos o dei sistema nervioso autnomo
8 . Crisis pardales com pilas
C Crisis parcaies secundariamense genm lw ads

t Crisis generalizadas
A. Cris de ausencia
B. Crisis tnico-clnicas
C. Otras miodonicas, tnicas, clnicas, atnicas?
simples o complejas deben buscarse lesiones cerebrales subya

centes, Las crisis parciales sim ples em piezan con fenmeno*
motores, sensitivos, visuales, psquicos o del sistem a nervio*:
autnom o, dependiendo de b localizacin del foco convulsiveEl conocim iento se preserva a m enos que la descarg convulsi
va se propague hacia otras reas, lo que se traduce en una crisis
tnico-clnica (generalizacin secundaria). Las crisis parciales
compe|s se caracterizan por el inicio rep en tin o de alterador
del conocim iento con m ovim ientos estereotipados, coordina
dos, involuntarios {autom atism os). Justo antes del deterioro de
conocimiento, puede haber un aura q u e consta de sensackme
abdom inales poco com unes, alucinaciones olfatorias o sensoria
les, tem or inexplicable o ilusiones de fam iliaridad (dj vu). I acrisis convulsivas po r lo general d u ran 2 a 5 m in , y van seguid por confusin posictal. Puede haber generalizacin secundaria. L
foco epilptico a m enudo yace en e! lbulo tem poral o frontal.
Patogenia
La actividad neu ro n al n orm al o cu rre de una m anera no sin
cronizada; g ru p o s de neu ro n as q u ed an in h ibidos y excitadode m odo secuencia! d u ran te la transferencia de inform acin
enlre diferentes reas del cerebro. Las crisis convulsivas suce
d en cuando las neu ro n as se activan de m anera sincrnica. La
clsse de crisis convulsiva depende de la ubicacin d e la activi
dad an o rm al y el m odelo de propagacin hacia diferentes par
tes del cereb.o.
RGU 8 k 7-31 Egf tf un paciente con crisis de ausencia (pequeo mal} tpicas, que m uestra un periodo d e actividad d e espiga y o n d a d e 3 Hx
generalizada icenrro del registro) que es d e m aneta bilateral simtrico y bsincrrtco. ta s derivaciones cor nm ero impar indican colocaciones de
electrodo sobre el lado izquierdo de fa cabeza, y ios nm eros pares, aquellas sobre el lado derecho. iRedtov/sde. ton autorizacin. deGreeR&ergDA, Aminc-P
MJ, Simn RP Clnica}fi}0ittotogy. 5t* ed. McGfaw-WM. 202.i
C A P T U L O 7
S u d en observarse descargas en espiga in terictales en registros
EEG de en ferm os epilpt icos. stas se deben a despolarizacin
sincrnica d e u n g ru p o d e n eu ro n as en un rea anorm alm ente
excitable de! cerebro. D esde el p u n to de vista experim ental, esto
se conoce com o el cam b io de despolarizaran parodstica, y va
seguido p o r po spotencial h ip e rp o ariz an te que es la correlacin
celular de la onda lenta q u e sigue a tes descargas en espiga en e
EEG. El cam bio se pro d u ce p o f corrientes despolarizantes gene
radas en sinapsis excitatorias y p o r flujo d e entrada subsiguiente
de sodio o calcio a travs de canales sensibles a voltaje.
fin circu n stancias norm ales, n eu ro n as excitatorias que est n
produ cien d o descargas activan in tern eu ro n as inhibitorias cerca
nas que su p rim en la actividad de la clula qu e est prod u cien d o
descargas y sus vecinas. Casi todas las sinapsis inhibitorias usan
el neu retran sm iso r GABA. Las co rrien tes d e potasio sensibles a
voltaje y d ependientes de calcio ta m b i n se activan en la n eurona
que est produciendo descarga p ara su p rim ir la excitabilidad.
Adems, la ad enosina generada a p a r tir de trifosfato de adenosma{ATPdel ingls adenosina triphosphate) liberado d u ran te ia
excitacin su p rim e m s la excitacin n eu ro n al al unirse a recep
tores de ad en o sina presentes en n euronas cercanas. La alteracin
de estos m ecanism os inhibitorios p o r alteraciones en canales de
:-on, o p o r iesin de n eu ro n as y sinapsis inhibitorias, puede p er
m itir la aparicin d e u n foco convulsivo. M s an, grupos de
neuronas p u ed en hacerse sincronizados si ios circuitos exctalo .ios locales se in c rem en tan por reorganizacin de redes neurales
juego de lesin cerebral.
La propagacin de una descarga local o cu rre m ediante una
com binacin d e m ecanism os. D u ran te el cam bio de desp o ja n .acin paroxstica se acum ula potasio exraceluiar, o que despo
t i z a n euronas cercanas. La frecuencia aum entada d e descargas
increm enta ei fluio de calcio hacia term inales nerviosas, lo que
aum enta la liberacin d e n eu ro tran sm iso r en sinapsis excitarorias p o r m edio de un proceso conocido com o potenciacsi
p o s te t n k a . Esto incluye increm ento del flujo de calcio hacia
d en tro a frav s de canales sensibles a voltaje, y a travs del su b
tipo '-m etil-D -aspartato {NMDA) d e calales de ion sensibles
a receptor d e glutam ato. Los canales sensibles a receptor de
NM DA regulan el paso de preferencia de iones de calcio, pero es
tn de m anera relativa inactivos d u ran te la transm isin sinptica
no rm al p o rq u e q uedan bloqueados p o r iones de m agnesio. 1
bloqueo p o r m agnesio se elim ina m ediante despolarizacin. En
contraste, el efecto de la neu ro tran sm isi n sinptica inhibitoria
parece d is m in u ir con la estim ulacin de alta frecuencia. Esto
puede deberse en p a rte a desensibilizacin rpida d e receptores
de GABA a co ncentraciones altas de GABA liberado. El efecto
neto de estos cam bios es reclutar n euronas vecinas hacia u n a
d escarga sincrnica, y ca u sar un a crisis convulsiva.
En la epilepsia secundaria, la p rd id a de circuitos in h ib ito
rios y el b ro te de bras a p a rtir de neuronas excatoria parecen
tener im p o rtan c ia p ara ia generacin de u n foco convulsivo. En
v arias d e las epilepsias dopticas, estudios genticos han iden
tificado m utaciones en los canales de iones. P o r ejemplo, las c o n
v ulsiones neonatales fam iliares benignas se h a n e n la ja d o con
m utaciones en dos canales de C sensibles a voltaje homlogos:
KCNQ2 codificado p o r un gen en el crom osom a 2ql3.3, y KCN Q 3 codificado por u n gen en el crom osom a 8q24, Dos form as
de epilepsia generalizada vinculadas con crisis convulsivas fe
briles se h a n enlazado con m utaciones en subunidades de canal
T rasto rn o s dei sistem a nervioso
I 'J
de N a+ sensibles a voltaje. O tra en ferm ed ad ra ra , la epilepsia (1

lbulo frontal n o c tu rn a autosm ica do m in an te, se relaciona co
m utaciones en e crom osom a 20ql3.2 en ei gen qu e codifica pai
la su bunidad 4 de receptores coiinrgicos nicotnicos n e u n
nales.
M odelos en an im ales h an pro p o rcio n ad o indicios respecto
la patogenia de las crisis de ausencia. Estas ltim as surgen a p i
tir d e descargas talm icas sincrnicas m ed iad as p o r activ ad o
de corrientes d e calcio d e bajo um b ral (corrientes T o "trnn*
to ras") en n eu ro n as del tlam o . F. antico n v u siv o eto su x im k l
bloquea canales T y su p rim e las crisis d e ausencia en seres hu mu
nos. Lo ms probable es q u e los canales T se activen despus ti
hiperpolarizaci n de la m em b ran a celular. La activacin de u
ceptores de GABAg bip erp o lariza n eu ro n as del tlam o y facil
la activacin del can al T. Los ratones letrgicos (ih /lh ) demuc
fcran periodos d e ausencia frecuentes aco m p a ad o s de descarga
de espiga-onda de 5 a 6 H z en ei EEG.. y m u e stran respuesta
m edicam entos em pleados e n la epilepsia d e ausencia en wrrr
hum anos. U na m utacin nica en u n gen en el crom osom a 2 d
por resultado este tra sto rn o autosom ico recesivo. Estos ratn
m u e stran aum en to del n m e ro de receptores de GARA b en I
corteza cerebral, y el ag o n ista de GABA y, baclofn, em p eo ra la
crisis convulsivas* m ien tras que los an tag o n istas las alivian. Est
sugiere que la regulacin o expresin an o rm al de la funcin .1
receptor de GABA?) pu ed e ser im p o rtan te en la patogenia de Id
crisis convulsivas de ausencia. Esto recibe apoyo p o r el dato ti
que ei y-hidroxibutirato, q ue o rig in a alteraciones conductuale
y electroencefalogrficas sim ilares a las que se observan duran
te ataques de ausencia activa receptores d e GABAjj y que I'
agonistas de G A B A r increm entan, y lo s an tag o n istas de GA HA
reducen, las descargas d e espiga-onda en ratas q ue tien en un
cepbilidad gentica a crisis de ausencia (ratas GAERS).
Los principales blancos p ara los an c o n v u h iv o s disponible
hoy son: l) canales de ion sensibles a voltaje q ue particip an en I
generacin de potenciales d e accin y en la liberacin de ncuro
tra n sm iso r, y 2) canales sensibles a ligando q u e m o d u lan la ex
citacin y la inh ib ici n sinpticas. M uchos frm acos act an po
m edio de m s de u n m ecanism o. Ei cu ad ro
lista vario s unt i
convulsivos y alg u n o s de sus m ecanism os de accin supuesto*
PUNTO PE CONTROL_____________________
Cul es a presentacin dinica d e ios principales tipos de
crisis convulsivas?
Cules son algunos trastornos que llevan a epilepsia s#*
cundaria, y qu cambios d e la estructura dei cerebro con
ducen a epilepsia secundaria?
Qu clases d e mutaciones se han relacionado con epltftp
sias idlopticas?
DEMENCIA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

1. Datos clnicos de la demencia
La dem encia es u n a declinacin ad q u irid a d e la fu ncin toletee
tuai, q u e causa prd id a de la independencia social. Hay deterio
ro de la m em oria y p o r lo m en o s o tra rea de la fu ncin cortical,
com o ei lenguaje, el clculo, la orientacin esp acial la tom a de
172
C A PT U L O 7
C U A D R O 7 "3
Trastornos de! sistema nervioso
Mecanismos s accin canocitot d cia m o s aniconvulsivos
Frmaco
$rln<l$Mttas indicacin#*
few toias
Crisis tOnico-tnicas g to e f e te d a s u i m parciales
Carbamazepins
Crisis tnco-cfnicas generakzadaa y cris, parciales
inhibicin de carvaies d e sodio y catete sensibles a voltaje
Fenobarbitai
Criais tnteo^tocai cjenersfeadas y trlm parciales
Aumento d e ia funcin defeesptor deGASA*
vaiproato
Crisis convulsivas tnico-dnk as generalizadas de ausencia,

miocintcas y parciales
incrementa ss cifras d e GASA ai inhibir ta sucdnico ssmaidehido deshidrogena sa
osumida
Crisis convulsivas de ausencia
nfitbitn d e esnaies de cafc n slb ies a voltaje, d e bajo

timbrai {tipo TI
Fefoamato
Crisis convuisivas tnlco-dmcas genera-ltadas y crisis parciales
Antagonista ds-l subtipo ?*MOA cte r e c e to re s de ghatawi&tc*

aumenta ia accin d e GASA efl receptores d e GABAa
Lamotriglra
Crisis eonvulvas tnico-clnicas generalizadas y crisis p a r c ia l
tob&ia a e canaes d e sodio sensibles a voltaje
Vitjabalia
Crisis parciales y secundariamente generalisadas
increment las concentf aciones d<?GASA ai inhib ia GASA

ransamnasa
Tagabna
Crisis partales
Cifres aumentadas de GASA al inhibir la retaptacio d e GASA
decisiones, el jim o y d razonam iento abstracto. En centraste

cot ios pacientes que tienen estados d e confusin, tos sntom as
progresan a b k fg o de meses a sitos, y el estado d e alerta se pre
serva h asta etapas m uy tardas de la enferm edad. La dem encia
afecta d e 5 a 20% de las personas de ms de 65 a o s de edad y,
un cuando no form a p a rte del envejecim iento norm al, su mes
dencia aum enta con la edad. Las causas m s frecuentes (cuadro
7-4) explican casi 90% de los casos. Es im portante reconocer
las causas tratables, y com prenden hipotiroidism o, deficiencia
de vitam in a 8$, neurosifilis, tu m o r c e re b ral hidrocefalia con
presin norm al (com unicante), y hem atom a su b d u rai crnico.
Adems, si bien la dem encia vinculada con infeccin por V IH
CUADf$0 7 4
causas d demmas
Enferm edad te Atetêimer (> 50% de k>s casos}
Mtipes Infartos cerebrales

Demencia con cuerpos d- lew?
Alcoholismo
HkJrocefjrfis mr>ptmtn normai
Neopfesias primarias o mtastscas en e? SNC
Demencia fromotemporat
Enfermedad ce Paffcinson
Enfermedad de Hurrtiwjton
Enfermedad de Ptcfc
Enfermedades p o r pitones p , ej. enfermedad ce Geutafeidt-JakofctJ
NtjfesH
infeccin por VH4
Hipotroidismo
Deficiencia de vitaminas fy2, Bfe, g, q nlacfna
Meningitis crnica
Hemaioma subdwa
s d e accin
inhibicin- d e ca n ato de sodio y cateto sensibles a voltaje
es incurable, pued e le n ific arse m ediante tra tam ien to a n tim

trovirai. A lrededor de 10 a i 5% de los pacientes rem itidos paras
evaluacin de dem encia sufre depresin C seu d o d eeaen d a"
que tam bin puede m o stra r respuesta al tratam iento.
La enferm edad cerebrovascular es la segunda cau sa m s fre
cuente de dem encia (despus de la en ferm ed ad d e Alzfeeimer
La dem encia sobreviene p o r m ltiples tu fa rlo s en el e m to ru
de vasos cerebrales im p o rtan tes (dem encia m u ltiin fa rta ) k
p o r infartos subco rticaies en la distribucin de arterio l s pene
Iranes pro fu n d as (esta d o la g u n a r, e n fe rm e d a d d e Bm sw an
ger5e n c efalo p a ta atero scler tic a s& bcerticai). t*or lo genera,
hay un anteceden te de progresin g rad u al d e dficit neurv
lgicos, signos focales en el exam en neurotgico, y mltipleinfartos en estud io s de im genes cerebrales. P or lo general h.v
un antecedente de hip erten si n u o tro s tacto res d e riesgo par
aterosderosis.
La intoxicacin crnica po r frm acos a m enudo se lista com:
u m catssa de demencia* pero de hecho ocasiona u n estado de con
fusin. Hay controversias en cuanto a la existencia d e desasna*
inducida por alcohol. A unque estudios en animales, y de clula*
en cultivo proporcionan evidencia d e u n electo neum xico i .
recto del alco h o l la dem encia en alcohlicos tam bin sobreviene
por deficiencia n u tn c io n al relacionada* por trau m atism o ence
flico recurrente y (rara vez) por degeneracin hepatocerebra.
adquirida, una com plicacin d la insuficiencia hep tica crnica
causada p o r cirro sis alcohlica.
2. Enfermedad de lzheimer
Datos clnicos
La enferm edad de A k h eim er es la causa ms frecuente de de
mencia, explica m s de
de los casos.
a n trasto rn o
progresa d e a poco con u n a evolucin d e 5 a 10 aos, y p o r h ge
neral em pieza con deterio ro del aprendizaje, y d e la m em oria re
ciente. A a postre aparecen anom ia, afasia y acaculia, lo t|u e s
traduce en prdida del em pleo y de fa capacidad pa ra adm inist rr
la s finanzas. La desorientacin espacial hace que los pacientes k
pierdan con facilidad* y las apraxias dan pie a dificultad para ci.d n a r, lim piar y cu id ar d e si mism o. Es posible que aparezca a s
50%
Es
qu
C A P T U L O 7
tra sto rn o de la m archa dependiente del lbulo frontal, con pasos
cortos y a rra s tra n d o los pies p o stlira llexionada, dificultad p ara
girar y tendencia a ca er hacia atrs (re r p u lsi n ) sim ilar a la
que se observa en la en ferm ed ad de P arkinson. En las etapas m s
:ardas, se pierde la cortesa social, y p u ed e n apa re cer sntom as
p siquitricos, com o p aran o ia, alucinaciones e ideas delirantes.
Los enferm os en etapa te rm in a l est n co n fin ad o s al lecho, y p r e
sen tan m u tism o e incontinencia.
Patologa
La an ato m a patolgica d la en ferm ed ad de A lzheim er se ca ra c
teriza p o r placas n eu rticas extracelu lares en la corteza cerebral
v en las p ared es de vasos sanguneos m e n n g eo s y cerebrales
}. E stas placas contienen u n ce n tro denso de m a terial
am iioide ro d eado p o r n eu ritas (axo&cs, dendritas) distrficas
astrocitc# reactivos, y m icroglia. O tro s cam bios estru c tu rale s
incluyen la form acin d e m a ra as neurofibrilars intraneuronaies, p rd id a neu ro n a! y s in ip tic a , astrocitosis reactiva, y
proliferacin de la m icroglia. H ay controversias acerca de c u a
jes caractersticas m u e stran m s vn c u lo co n la patogenia de la
en ferm ed ad . La form acin de placas n eu rticas es en p a rtic u la r
caracterstica de la enferm edad de lzheim er, p ero h ay poca
evidencia de q ue la evolucin o el inicio d e la enferm edad se
correlacione con el n m e ro de placas. Las m a ra as neurofibriiares son filam entos helicoidales pareados com puestos de una
form a h ip ero sforilada d e la pro ten a tau de ios m icrotbulos.
No son especificas p a ra la enferm edad de A lzheim er, y se obser
van en varios o tro s tra sto rn o s degenerativos. En general, todos
los cam bios patolgicos so n m s notorios en el hipocam po, la
co rteza en io rrin al, 3a corteza de asociacin y la parte hasnl del
.prosenctilo. Esto explica los sntom as te m p ra n o s d e prdida de
la m em oria y alteracin de las funciones corticales superiores,
con preservacin de la funcin sensorial y m otora p rim aria h a s
ta etap as m s avanzadas de la evolucin.
f Isiopatotogia
4 . P p ti o /> m o s e (A $* Es la p rin c ip al p ro te ic a en las pla
cas neu rticas; se deriva p o r protclisis d e u n a p ro te n a de m em
bran a, la p r o te m a p re c u rs o ra de a m ilo id e p (APP> de ingls
Placas amitoid^s
FGUSA 7-32 Piacas de amiloide en la corteza cerebral en ia enferme

dad de Alzheimer.
T rasto rn o s del sistem a n erv io so
173
$ -am yloidprecursorprotein) codificada p o r u n gen en el crom o

som a 21q21.3-22.05, La A PP in teract a con la m a triz ex trcela la i
y apoya el crecim ien to d e neu ritas en cultivos n euronales. '.vi
dencia gentica im plica al j5 en la patogenia de la enferm edad
d e Alzheimer, La m ayora d e los p a c ie n ta con trisom a 21 (sin
d ro m e de Down) presenta cam bios patolgicos indistinguibles de
ios que se o b serv an en la en ferm ed ad de A lzheim er, lo que su
giere que tener u n a copia m s del gen A PP in crem en ta el m e
tab o lism o de A PP hacia A (i. A lrededor d e 10% d e los casos de
enferm edad de A lzheim er es fam iliar, con inicio tem p ran o (ante
de los 65 aos d e edad) y h eren cia autonm ica d o m in an te. Kn
alred ed o r de 5% d e estas fam ilias, ia en ferm ed ad m u e stra fuerte
vn c u lo con m utaciones sin sentido que flanquean co n m ayor
rapidez la secuencia Af5 en el gen. APP. R atones transgnicos que
ex p resan A PP h u m a n a con estas m utaciones m u e stran cifras al
tas de AfJ, an o rm alid ad es conductuaies y placas n eurticas. L.r.
m utaciones de A PP d a n fugar a au m en to de la p ro duccin le
todas las form as de A|5 o, sobre todo, en la form a de 42 a m in o
cidos larga, el A f i^ , que se auioagrega y prom ueve la form acin
de placa. El A ji es txico p a ra n eu ro n as en cu ltivo, y estim u la la
produccin de citocinas a p a r tir de clulas d e la m icroglia. I I
Aji ta m b i n desencadena la liberacin de gfu tam ato a p a rtir d<*
clulas gliales, y p u ed e d a a r neu ro n as po r m edio d e excitotox i
cidad. Esta evidencia en laza la prod u cci n in crem en tad a de A11
en p a rtic u la r Aji;2, con en ferm ed ad d e A lzheim er, y sugiere que
el A( d a por resultado la neurodegeneracin. Ratones t r n s a
m eos que expresan form as m u lan te s de APP h u m a n a fam ilia
p resen tan dsfu n ci n sn p tica an tes d e d epsito de placa, lo que
indica q u e las fo rm as difusibles de A( son n eurotxcas. I stn
tal vez explique p o r qu el n m e ro d e placas y la gravedad de la
enferm edad m u e stran p o ca correlacin.
B. P rsse n H m a s, Las vas enzim licas que reg u lan la form acin
d e A|5 son reas cru ciales de investigacin a c tu a l y qu iz lie
ven a nuevos tratam ien to s. A lg u n o s indicios h a n provenido del
anlisis de fam ilias ad icionales con enferm edad de A lzheim er
La proteasa an clad a en la m e m b ran a RACE, o enzim a desdo
hladora de pro len a p recu rso ra d e am iloide p (BACE, del ingles
b e ia -a m y h id precursor protein c k a v in g cnzym ), que tam b in uconoce com o b eta-secretasa, div id e el APP en el a m in o term in al
d e la secuencia Ap. Esta divisin genera u n frag m en to carboxilo
te rm in a l de 99 am inocidos. U na seg u n d a activ id ad enzim llca
llam ada y-secrelasa div id e este frag m en to p a ra d a r Aji. Al rede
d o r de 70% de los casos fam iliares de en ferm ed ad de A lzheim er
se h a en lazad o con m u tacio n es sin sent ido en el gen PS-/S1H2,
q ue codifica p ara u n a p ro te n a co n sie?e d o m in io s tran sm em
br&na (p re s e n ilin a ! ) e n el cro m o so m a 14q24.3, O tro 20% de los
casos se h a enlazad o con m utaciones en o tro gen, S T M 2 (prese
n ilin a 2), en el cro m o so m a lq31-42. Las p ro ten as codificadas
p o r estos genes son. 67% idnticas en secuencia d e am inocidos y
tai vez tienen fun cio n es sim ilares. La ev id en cia actu al in d ica que
las p resen ilinas son su b u n id ad es de la y-secretasa, po rq u e rato
nes m ulantes que carecen d e u n a u o tra p resen ilin a m u e stran
funcin d ism in u id a de y-secretasa. y las m u tacio n es diseadas
p ara in h ib ir la fu n ci n d e asp artii proeasa p red ich a de las presenilinas elim in an la activ id ad d e y-secretasa. V ariantes m u an
tes de las presen ilin as relacio n ad as con en ferm ed ad d e Alzhei
n ier fam iliar au m en tan la pro d u cci n de A(342- Esto sugiere que
estas m utacion es o rig in a n en ferm ed ad de A lzheim er al alterar
174
C A PT U L O 1
de modo selectivo la actividad de la y-sec retasa a favor de la p r o

duccin de a form a productora de arnilode, m s larga, de A.
M s a n , la y-secretasa es im portante para procesar protenas
N otch y otros sustratos cruciales para la funcin neurona!, y los
ratones con deficiencia d e presen Ornas m uestran deficiencias de
ia m em oria espacia} y de la plasticidad sinptica. De esta m a n e
ra, ia deficiencia de 7-secretasa tal vez contribuya a la oeurodegeneracin en pacientes con m utaciones de preseniluia.
t , A p o lip o p ro tein o S . La m ayora de los pacientes con enferm e
d ad de A zheim er tiene ms de 6 0 aos de edad, y en alrededor
de 50% de estos enferm os la isobnna e4 de la apoiipoproena E
(apoE4) se ha identificado com o un factor de riesgo. I ,a apoF. es
una protena de 34-kDa que m edia 1a unin de lipoprotenas al
receptor de lipoproteina de baja densidad (I.DL, del ingls Jowdensiiy lipeprotein) y la protena vinculada con receptor de I.DL
(LRP, del ingls LDL receptor-reiated prvkin}, Se sintetiza y se
creta po r asirocitos y macrfagos, y se cree que tiene im p o rtan
cia para m ovilizar lpkfos durante el desarrollo norm al del sis
tem a nervioso y durante la regeneracin de nervios perifricos
despus de lesin. Hay 3 isoformas im portantes (apoE2> apoF.3
y apoE4), que surgen a pa rtir de diferentes aleios (e2, e3 y e4) de
un gen n ico en el crom osom a lVql3.2. El alelo e3 es el ms fre
cuente, explica alrededor de 75% de los alelo, m ientras que e2 y
e4 dan cuenta de un U>y 15%, de manera respectiva. El alelo e4
se relaciona con increm ento del riesgo e inicio ms tem prano de
enferm edad de Azheimer de inicio tardo taato fam iliar como
espordica. En contraste, la herencia de e2 m uestra vnculo con
decrcm ento del riesgo e inicio ms tardo. Es im portante no
tar que a enferm edad de A zheim er aparece en ausencia de e4,
y que m uchas personas con e4 escapan a la enferm edad. En con
secuencia, en la actualidad no se recom ienda la genotipifkacin
com o u n a prueba gentica til.
El m ecanism o m ediante el cual los aleios de apoE alteran el
riesgo de enferm edad es incierto. En neuronas en cultivo, a apo3
aum enta el brote de neuritas en presencia de lipoprotenas de muy
baja densidad, m ientras que apofc'4 inhibe el brote. Los pacientes
con enferm edad de Azheimer que son homocigotos para el alelo
e4 tienen placas seniles de mayor tam ao y ms densas que los
pacientes homocigotos p ara el alek> e3. La apoE se encuentra en
placas neurticas, y a apoE4 se une a AJ con mayor facilidad que
la apoE3. Por ende, la apoE4 tal vez facilite la formacin de placa
o am inore la depuracin de A$ desde el tejido cerebral Adems,
la apoE entra a las neuronas y se une a la protema relacionada con
microtbukw tai, que es el principal constituyente de las maraas
fieurobrikres. La &poE3 se une a tau con mucha ms avidez que
la apoE4. La unin de apoE3 a tau puede prevenir la formacin
de m araas neurofibrilares, y apoyar el montaje de microtbuios
norm al requerido para brote de neuritas.
EVENTO VASCULAR CEREBRAL

(APOPLEJA)
Presentacin clnica
1 evento vascular cerebral o apopleja es u n sndrom e clnic
que se caracteriza p o r el inicio sbito de un dficit neurologa
focal que persiste d urante ai menos 24 h, y se debe a una anc:
m alidat d la circulacin cerebral. Es la tercera causa p rn cip e
de m uerte en Estados Unidos. La incidencia d e apopleja se ir.
crem enta con la edad y es mayor en varones que en mujeres. L :
factores de riesgo im portantes son hipertensin, hipercolesterck m ia, diabetes, tabaquism o, abuso de alcohol y uso de anticon
ceptivos orales.
Fitopatologa
A. Aporte vascular
Los s m om as y signos focales que se producen p o r apopien;
se correlacionan co n el rea de! cerebro regada p o r el va&
sanguneo afectado. Las apoplejas pueden clasificarse en de
categoras principales con base en la patogenia: isqumica
hem orragia (cuadro 7-5). En el evento v ascular cerebral isqu
m ico, la oclusin vascular in terru m p e el flujo sanguneo l u
cia una regin especfica del cerebro, lo que causa u n m odc :
bastante caracterstico de dficit neurolgicos que se producen
por prdida de las funciones controladas p o r esa regin, El nsc
dlo de dficit suscitado p o r hem orragia es m enos predecib
porque depende de la localizacin del sangrado, y de factores
que afectan a fu ncin de regiones cerebrales distantes de h
hem orragia (p. ej., presin in tracraneal aum entada, edem a ce
rebral, com presin de tejido cerebral vecino, y ro tu ra con pa vde sangre hacia los ventrculos o el espacio suba rae notdeo).
C U A D R O 7 - 5 Clasificacin del evento
vascular cerebral (apopleja)
papfejfo Isqumica
Oclusin trombtico
Vasos de gran calibre laneras cerebrales principales)
Vasos d e pequeo calibre (apopleja acunar)
Oclusin venosa
Embotica
De arteria a arteria
Cardloemblica
PUNTO DE CONTROL
Cules son fas causas tratafoss de demencia?
Cules son los datos clnicos de la enferm edad de Al
zheimer?
6n cules protenas hay mutaciones vinculadas con for
mas familiares de enfermedad de Atehelmer?
Cul es la relacin entre apolipoprotena y enfermedad
de Alzheimer?
^m orragla Intraparenquimatosa
Hemorragia subaracnoidea
Hemorragia subdural
H fnw ragia eplduraf
Infarto isqumico hemorrgtcc
C A P T U L O 7
3. Apopleja isqum ica

Las apoplejas isqum icas se p roducen p o r oclusin trom btica
:*em botica d e vasos cerebrales. Los dficit neurolgicos p ro d u ci
dos p o r oclusin d e arte ria s de g ra n calibre ( sûra
) se p ro
ducen p o r isquem ia focal tel rea del cerebro regada por el vaso
afectado {. : a ; 34) y ocasionan sn d ro m e s clnicos reco n o
cibles (<- na-.
7 h). N o todos los signos e s t n presentes en cada
enferm o, p o rq u e la extensin de! dficit d ep en d e d e la presencia
ce flujo san g u n eo colateral., variaciones individuales de las c a
ractersticas anatm icas de ia vascu latu ra. la presin arterial, y
-s ubicacin precisa de la oclusin. La trom bosis p o r lo general
afecta la arte ria cartida interna, cerebral m edia, o basilar. Los
:.m om as suelen evolucionar d u ran te varios m in u to s y pueden
- precedidos p o r episodios breves de dficit focales reversibles
. '-nocidos com o ataq u es isqum icos tra n sito rio s. Los m bolos
provenientes del corazn, el arco (cayado) artico o las arterias ca
rtidas con frecuencia ocluyen la arteria cerebral m edia, porque
tra n sp o rtan m s de 80% dei flujo sa n g u n e o hacia el hem isferio
ce re b ral Los m bolos que viajan en las arterias vertebral y ba
silar por lo genera! se alojan en el vrtice d e la arteria basilar en
::ta o am bas a rte ria s cerebrales posteriores.
Las apoplejas isqum icas que com prenden oclusin de arten as de p eq ueo calibre suceden en ciertas ubicaciones, en las
cuales el riego depende de vasos sanguneos de p eq u e a calibre
que son arterias term inales, Casi to d as se producen p o r un cam
ino degenerativo en el vaso, descrito en el aspecto anatom opa"olgico com o lip ohialm o sis, que se origina p o r hipertensin
crnica y p redispone a oclusin. Los vasos afectados con m ayor
Arteria cerebral
anterior izquierda
T rasto rn o s del sistem a nerv io so
17
frecuencia son las arterias fenticuloestriadas, que surgen de I

p arte prxim a! d e la arteria cerebral m edia y riegan los ganglio
basalcs y la cpsula interna. Tam bin suele h ab er afeccin d e rn
m as de pequeo calibre de las arterias basilar y cerebral poste
rio r que p e n e tra n en el tallo enceflico y el tlam o. La ocluii
de estos vasos da lugar a peq u e as reas de d a o de tejido co
n ocidas com o in f a r to s {acunares. stos de m an era tpica ocu
tre n en el p u ta m en , el ncleo caudado, el tlam o , p rotubera m .
a n u lar y cpsula in tern a, y con m enos frecuencia en ia susian
cia blan ca su b co rtical y el cerebelo. Los in fa rto s lacunares pro
ducen varios sndrom es clnicos b asta n te estereotipados. Los do
m s com un es son apopleja m o to ra p u ra y apopleja sensoria
pura. En la apopleja m o to ra p u ra, el in fa rto p o r lo general culi
d en tro d e la cpsula in tern a o ja p ro tu b eran cia an u lar en p oli
d o n contralaterai ai lado dbil. En la apopleja sensorial p u ra, c
in fa rto por lo general est en el tlam o contralateral.
Varios trasto rn o s vasculares, cardiacos y hem atolgicqs pue
den originar isquem ia cerebral tcal (cuadro . 7). El ms frccucn
le es la a te ro s d e ro sis de las arterias de gran calibre del cuello y I.
base del cerebro ( f k a - " >>). Se cree q ue la aterosderosis surg
por lesin de clulas endoteliaies vasculares p o r fenm enos adver
sos m ecnicos, bioqum icos o inflam atorios (cap. 11). La Icfiir
endotelia! estim ula la fijacin de m o n o d to s y U ntadlos circulante
que m igran hacia 1a pared dei vaso y estim ulan la proliferadOi
de clulas de m sculo liso y fibroblastos. Esto conduce a la for
m acin de u n a placa fibrosa. Las clulas endoteliaies daftad
tam bin proporcionan u n nid o para ia agregacin y activactr
de plaquetas. Las plaquetas activadas secretan factores de cre d
Arteria comunicante anterior

Arteria cartida interna
Arteria cerebral
posterior izquierda
Artera cerebral
media izquierda
Arteria cerebral
anterior
Arteria cerebral
media
Arteria
comunicante
posterior
Arteria cerebral
posterior
Arteria csreoeioaa
superior
Arteria subclavia
izquierda
FIGURA ?-33
Arteria basilar
con ramas
pontinas
Arteria caretjelosa
anteroinferior
Arteria cerebelosa
posteroinferior
Arteria vertebra! tequierda
Arteria spinal anterior
Principales arterias cerebrales. A; vista anterior, B: vista inferior que m uestra el crculo d e Wiltis y arteras principales de tallo encefll
CO. {RtMbujada, con autorizacin, de Waxman SG. Neuroahatomy mth Clinical Corrlations, 25th ed. McG/aw-HM, 2003.)
176
C A P T U L O
posteriores
Anterior Media Posterior Artera
'coroidea
anterior
Arteria cerebral
vertebral
FIGURA 7-34 Territorios vasculares d e las principales arterias cerebrales. A: corte coronal a travs del cerebro. Bi corte horizontal a travs del
cerebro. C: riego vascular d e la corteza cerebral. (RedHwJada, con autwuactn, deChusid X. Conetotm NmjrfMnatomy4mfftnataMtNtwobgy, I9th d.Ongvt*inwRi
p u l i c a r i a p t t s J t p p t e t o n S# t a n g e . C t y / T K j h v *
p o s t& c & t a w * W S l C o m p a r a t s , t a c .*!
m iento que estim ulan la proliferacin adicional de m sculo liso y

fibroblastos. Por ultim o, puede haber increm ento del tam ao de
la placa y ocluir el vaso, o puede romperse, k> que libera mbolos.
C Hemorragia
Los hem ato m as eptttrales y subdu rales de m anera tpica su
ceden com o secuelas de lesin enceflica. Los hem atom as epidurales surgen por d a o de una arteria, por lo general la arteria
m enngea media, que puede rom perse por un golpe en el hueso
C U A D R O 7 -6
tem poral. La sangre diseca ta duram ad re desde el crneo, yeor.

prim e el hem isferio que yace por debajo. La p rdida inicial de
conocim iento por la lesin se debe a conm ocin cerebral y pue
de ser transitoria. Los sntom as neurolgicos reaparecen alo
nas horas m s tarde a m edida que el hem atom a ejerce un efec:
de m asa que puede ser bastante grave com o p ara causar hernU
cerebral (figura 7 27). Los hem atom as subdurales a m enudo
form an &p a rtir de sangre venosa que se escapa desde venas cor
tic a les desgarradas que form an puentes con el espacio subdura
Territorios vasculares y datos clnicos en la apopleja isqumica
Aitarla
IfeMtorto
33$nsyfl*omas
Cerebral anterior
Corteza frontal mediai y parietal, cuerpo cattoso anterior
Paresia y prdida de la sensibilidad d e la pierna y el pe contralaterales
Cerebral media
Corteza frontal lateral, parietal, occipital y temporal, y

sustancia blanca adyacente, ncleo caudado, putamen,
cpsula interna
Afasia (hemisferio dominante}, desatencin (hemisferio no

dominante), prdida hem sensorial contialateral, hemianopsa
homnima, hemiparrja
Vertebral (cerebelos
posteroinferiort
Bulbo raejudeo, parte nfcriordei cerebelo
Ataxia terebelosa ipsol8 rerai,slnd?ome efe Horner, prdida

sensorial cruzada, rwstagmo, vrtigo, hipo, dlsartria. dssfagia
Basilar (incluso cere

belos ameroinerio?,
cerebelosa su per ter)
Parte inferior dei mesencfalo, protuberancia anular,,

partes uipenor y media del cereneo
NLrtsgmo, vrtigo dipopa, desviacin oblicua, parlisis de

la mirada, prdida hemisensofial o prdida sensorial cruzada,
disartria, hemiparesia o cuadriparesia, ataxia cerebelo sa ipsoiateral, sndrome de Borne?, coma
Cepfcral posterior
Territorio distai: c o rte occipital mediai y temporal, y

sustancia blanca subyacente, parte posterior del cuerpo
cattoso
Hemianopsla homnima contrastera!, dislexia sin agrafia.

aiucin aciones y deformaciones visuales, defecto d e memoria,
ceguera cortical (oclusin Slatera)
Territorio prxima!: paste superior del mesencfalo,

tlamo
Prdida sensoria, ataxia, partffefe del tercer par, hemiparesia

corrtraiatersl parlisis d e ia mirada vertical desviacin oblicua,
bemlbafismo, coreoatetosis, iteracin del conocimiento
CA PTU LO 7
Cw ADRO 7*1 Enfermedades

m s M}ema m rebrai focal
177
Artsra comunicante anterior

Arteria cerebral arrme*
'ptottatwot vasesiares
itwomtjscu&r
, 5t*mtca (pylKfterrtis nodosa. lupus, de Huas jijantes. de

->-ijenef, de Tikyasu)
iMC p*mw
-'e-irujid* ts/flUs, tuberculosis, rmctea, bactrrana, p er herpes
Ct-iWf)
Arteria cartida interna

Arteria
cerebral media
Arteria
comunicante posterior
Artera
cerebstosa superior
aswks
K<.
c*bfaS posterior
Artera cerebeosa
anteroinferlor
Arteria cerebeosa
<*cujd pof dit>ds o frmacos (cocana nfstamtaasi
g^,.
posteroinferior
Artera v*rebra!
le c c i n de arteria cartida o vertebra
' fr'&ro iMisrutf
FIGURA 7-55 Sitios de p re d ic c i n (reas d e color rojo oscuro) para

la ateroscierosis en la circulacin arterial intracraneal.
con
utortacin, de Ckeenfaem DA, Aranof M, Simn RP. CUnica NMrotctgy, Stfc e&
; J|fcgrafta
WcGfaw-Hllt, 2002.)
. >onesm raer aneales progresivas mltiples {sndrome moya moya)

'vfccwis venow o de veno
que surge por una debilidad congnta en las paredes de vasos de

gran calibre en la base del cerebro. Los aneurism as se hacen sin
iom icos durante la adultez, por lo general, despus del tercer
T'r-oo myr!
decenio de la vida. La rotura increm enta de modo repentino la
v# ; opal temtica
presin intracraneal, la cual puede interrum pif d flujo sangu
neo cerebral y ocasionar una lesin concusiva generalizada. Esto
a mas
se traduce en prdida del conocim iento en alrededor de la mitad
f'cocsr&ti'i
de los pacientes. Cuando las hem orragias son muy grandes, la
isquemia cerebral global puede d ar lugar a dao cerebral grave
i 4)io c v*?vuU mittdi
y com a prolongado. Ms tarde puede sobrevenir isquem ia focal
"yi paradjica
por vasospasmo de arterias en el sitio de rotura o cerca del mis
tno. La recurrencia de hem orragia durante ios prim eros dias es
0*1a auricular
una complicacin frecuente y que suele ser fatal
>*. J a s cardiacas protsicas
La hem orragia iiitrajHtreitqttraatosa puede producirse por
aum entos agudos de la presin arterial, o por diversos trastornos
' jifim o
toldaros
que debilitan los vasos. El hem atom a resultante cansa un dficit
S-'^bociosls
neurolgco focal al com prim ir estructuras adyacentes. Ms an,
ios efectos metabiicos de la sangre extravasada alteran la funcin
^r-temi*
del tejido cerebral circundante, y los vasos cercanos se com pri
5- ^-madsd de ctulas falciformes
m en, b que origina isquemia local, a hipertensin crnica es
el factor predisponente que se observa con mayor frecuencia. En
SsaSKtotS
sujetos hiperfensos, aparecen aneurism as de C harcot-Booeha rd
%i' :-aos d Wpe*eoagufcbiiid3d (bomociswlrierna, deficiencia d e
pequeos en las paredes de arteras penetrantes de pequeo ca
-: : i la ^ sndrom e anttfsfoHpido, enferm edad d e clulas fokiofmes}
lbre, y se cree que son los principales sitios de rotura. Son ms
vulnerables los vasos de pequeo calibre que tambin estn in
volucrados en el infarto lacunar. Las hem orragias hipertensivas
se pueden rom per por traum atism o menor, sobre todo en ocurren sobre todo en los ganglios basales, d tlam o (figura 7-36),
. . .nos. La sangre est a baja presin y los sntom as suscitados
la protuberancia anular, y el cerebelo, y con menor frecuencia
- cecto de masa pueden no aparecer durante varios das.
en la sustancia blanca subcorticaL O tras causas de hem orragia
U hem orragia subaracnoidea puede ocufrir por traum atis
intraparenquim atosa son m alform aciones vasculares, las cua
: nceftlca, extensin de sangre desde otro com partimiento
les con!sene vasos anorm alm ente frgiles susceptibles a rotura
,i;,a el espacio subaracnoideo o rot ura de un aneurism a arterial
a presiones arteriales normales, y ciertos tum ores cerebrales,
e J*unei cerebral sucede debido a presin intracraneal au
com o el glioblastoma m ultiform e, que induce proliferacin de
- . tada, y por efectos txicos que se entienden poco de la sangre
vasos frgiles dentro del tum or. Ciertos tra sto rn o s de las p la
-r-.- racnoidea sobre el tejido y los vasos cerebrales. La causa ms
quetas y de la coagulacin pueden predisponer a hem orragia
'cuente de hem orragia suba rae notdea espontnea (no traumintracerebral al inhibir la coagulacin. La cocana y las anfeta
es la rotura de un aneurism a cerebral aculado, que se cree
m inas suscitan incremento rpido de la presin arterial, y son
af<âc5
178
C A PIT U L O 7
CT en hemorragia intracerebral bipeftensiva. La sangre

se observa como una seal ce alta densidad en el sitio de hemorragia
en el tlamo (flecha izquierda) y su extensin hacia el tercer ventrcu
lo (flecha superior) y las astas occipitales de los ventrculos laterales
spsolateral (flecha inferior) y contralaterat (flecha derecha). (Reproducida
FIGURA 7-36
con autorizacin, .te (keenberg DA, Amina# MJ, Simn RP. CllrikclNeurotogy, Sth ed.
McGfawHiH, 2002-1
causas frecuentes de hem orragia in tr aparenquimatosa en ad u l

tos jvenes. La hem orragia puede m ostrar vnculo con sangrado
espontneo p o r el aum ento agudo de la presin arterial, rotura
de u n vaso que tiene una anorm alidad oculta o vasculitis in d u c i
da p o r frm acos. La an g io p ata a m ilo id e cerebral es un t rster
n o que sucede sobre todo en los ancianos, y puede relacionarse
con en ferm ed ad de Alzheimer. El depsito de am iloide debilita
las paredes d e vasos corticales de pequeo calibre, y produce h e
m orragia lobular a m enudo en varios sitios.
O. Excitotoxiddad
Casi todos los esf uerzos por intervenir en la apopleja se han cen
trado en la vasculatura. F.n la apopleja isqumica, estos esfuerzos
incluyen restituir la circulacin por m edio de endarerectom ia
qui rrgica, y reducir la trom bosis con anticoagulantes, antipiaquetarios y trom bolticos. Un m todo com plem entario es intentar
dism inuir ta vulnerabilidad del tejido cerebral a dao isqumico.
F.sto se basa en observaciones de que la homeosiasis del glutam ato
en el SNC se altera de m anera notoria durante isquem ia, lo que
da pie a concentraciones increm entadas y txicas de glutam ato
extracelular.
Las neuronas en planos profundos d entro de u n foco isqu
m ico m ueren p o r privacin de energa. Sin em bargo, en el bor
de de la regin isqum ica, las neuronas parecen m o rir debido
a estim ulacin excesiva de ios receptores de glutam ato (figura
7-37). C om o ya se m encion, el glutam ato se libera en sinapsis
excitatorias, y las d ir s de glutam ato en el espacio extracelular
en circunstancias norm ales se encuentran de m anera estrecha
reguladas por sistem as de recaptacin dependientes de sodio en
las neuronas y la glia. En la glia, el glutam ato se destoxifica r - |

m ediante conversin en glu tam in a p o r m edio de la enzim a
1
pendiente de ATP, glutam ina sintetasa. La glutam ina a continua I
cin se libera por la glia y es captada p o r las neuronas, donde < |
reem paca en vesculas sinpticas para liberacin subsiguiente. L |
isquem ia priva al cerebro d e oxgeno y glucosa, y la alterad i
resultante del m etabolism o celular agota las reservas de en e re - |
de las neuronas y ia glia necesarias para m antener gradientes ct 1
iones transm em b ran a a o r males. Esto 1leva a acum ulacin de N -' |
intracelular y colapso de) gradiente de Na* transm em brana, c%.-- s
a su vez inhibe la captacin de glutam ato. Las reservas de energ . |
en declinacin tam bin dism inuyen la conversin de glutam ato * |
glutam ina en la glia. A m bos eventos prom ueven la acumulad* r |
de glutam ato extracelular, la cual estim ula a los receptores de eL- J
t a mato en neuronas circundantes, lo que ocasiona entrada a I
C a2* y Na+. La entrada de cationes despolariza estas ncuror.: \
lo que estim ula el flujo de entrada de C a2+ adicional a travs & *
canales sensibles a voltaje.
La isquem ia tam bin altera la hom eostasis dei K \ lo qot |
conduce a un aum ento de ia concentracin de K+ ex tracelu ..' i
(K1| t>). La actividad neurona! puede increm entar con rapidez a *
{K1], y una funcin im portante de las clulas gliales es manten* \
esta ltim a a alrededor d e 3 mxnol/L p ara ayudar a las neurona? i |
m antener su potencial de m em brana en reposo. Dos transporta,
dores dependientes de energa tienen p articular im portancia par.
la elim inacin del K+ extracelular p o r la glia: uria Na* K* ATPa v ;
y un transportad o r de anin que co transporta K r y Na* con G
En la isquem ia, estos m ecanism os dependientes de energa r
casan, y la glia ya n o puede captar el Kr liberado hacia el espac
extracelular. Esto despolariza las neuronas porque el gradiente
K~ a travs de m em branas neuronales determ ina la m agnitud J .
potencial de m em brana en reposo. La despolarizacin activa
liberacin de neurotransm isores, lo que aum enta la acum ulador
de glutam ato er sinapsis exciatorias y en el espacio extracelular
El efecto neto d e estos eventos es un trem endo flujo d e en
trada de Na^ y C a"+ hacia neuronas a travs d e canales de i>
nes sensibles a glutam ato y a voltaje. La sobrecarga resultante d-:
C a2* intracelular parece ser en especial txica y puede excede
la capacidad de la n eu ro n a para e x tru ir el catin o secuestrarla
Esto se traduce en activacin sostenida de diversas enzim as ser.
sibles al calcio, entre ellas proteasas, fosfolipasas y en<k>nucle
sas, lo que da pie a m u erte celular. En apoyo de u n mecanismo
excitotxico de m uerte celular en la apopleja estn estudios er.
anim ales que dem u estran una reduccin del ta m a o de las le
siones isqum icas despus de tra tam ien to con antagonistas da
receptor de glutam ato.
Cules son las diferencias entre la presentacin clnica de

la apopleja causada por isquemia y la apopleja causada
por hemorragia espontnea?
Cules son las causa* ms frecuentes d e apopleja?
Qu funcin desem pea el giutamato en la lesin neuro
na! durante isquemia?
C A PT U L O 7
179
A Z 7*37 Excitotoxscidad en la isquem ia neufonai. 1 agotam iento dei aporte d e energa inhibe la Na+-K+ ATPasa, o q u e d a pe a acumulacin
-- - '-acelular y una declinacin de N a? extracelular. fcl aum ento del K* extraceiular despolariza terminales nerviosas, lo q u e causa liberacin de
?.c. 1 decrem ento del Na* extracetular aminora a captacin de g utam ato dependiente d e Na*. (o q u e potencia ios efectos sinpticos
j^ a to liberado. Esto genera un increm ento sostenido delC a2 intracelular en la clula posts in ptica, lo que lleva a m uerte cefukir. La X" en
- : denota inhibicin de Id Na* Kf TPasa {izquierda}, transportadores d e gutam ato (derecha), y glutam ina sntetasa, Otras abieviauras se
- - en el pie de la figura 7-28.
STUffrlOS DE CASO
M . A agaard , M D y V eon g K w ok , M D
.
Us respuestas m c.I capt ulo 23, pg. 684.)
arrt de 63 aos acude a la clnica por dificultad con la mar

? y a coordinacin, con vados meses de evolucin. Le resulta
: caminar y en varias ocasiones por poco se cae-, en particular
-do intenta cambiar de direccin. Tambin ha tenido dificultad
- usar las manos y varias personas han notado que le tiemblan,
r examen fsico destaca un temblor en reposo en laa manos
- desaparece con el movimiento intencional. Tiene una marcha
jotrando los pies, con dificultad para girar. Se encuentra la denada rigidez en rueda dentada en los brazos, una sensacin
: acudidas con la flexin y extensin pasivas de los brazos.
Cul es e diagnstico ms probable? Qu factores clni

cos hacen probable este diagnstico?
Cules son los cambios patolgicos subyacentes de los
cuales depende la presentacin clnica?
Cules son algunos mecanismos moleculares posibles de
ios qu dependen los cambios patolgicos?
ISO
C A PIT U L O 7
T rastornos de! sistema nervioso
s AA o j o
Una mujer de 35 aos acude a la drnca por una molestia prtntipai
de doble visin. Reporta doble visin intermitente y con empeora
miento progresivo en el transcurso de rededor de dos meses, rara
vez ai principio pero ahora a diario. Trabaja como programador a de
computadoras y ios sntomas se incrementan mientras ms tiem
po mira con atencin a pantalla d e la computadora. Tambin ha
notado carda de los prpados, que parece empeora? con o trabajo
prolongado frente a ia pantalla. Ambos sntomas se reducen con ei
reposo. La paciente por fo genera! est fatigada, pero no ha notado
otra debilidad o sntomas neurolgfcos. Los antecedentes personaes patolgicos no son notorios. En el examen fsica slo destacan
los datos furolgicos. 8 examen de los pares craneales revea m o
vimiento lateral alterado del ojo derecho, y ptosis MateraL que em
peora cor los movimientos repetitivos de los ojos, los exmenes
motor, sensitivo y de ios reflejos no revean datos notorios.
Un varn d e 73 anos es llevado por su esposa que manifiesta pre

ocupaciones respecto a memoria de su cnyuge en empeoramien
to. El paciente es un ingeniero retirado que en fechas recientes se
ha estado perdiendo en el vecindario donde ha vivido 30 aos,
5e le ha encontrado vagando y a menudo ha sido llevado a casa
por vecinos. Cuando se le pregunta respecto a esto, el paciente
se enfada y se torna defensivo* y afirma que slo estaba tratando
de hacer algo de ejercicio. Tambin ha tenido problemas para ves
tirse y para calcular el balance de su chequera. Un examen fisico
no revea datos notorios, excepto por una puntuacin d e 12 de
30 en el 8&r~Menta Status Examination, una prueba de funcin
cognitiva. Un estudio metablico resulta normal, Una tomografia
computanzada de la cabeza muestra atrofia cerebral generalizada,
aunque quiz es lo que se esperara para su edad. 5e le diagnostica
demencia, quiz por enfermedad d e Alzheimer.
Un varn de mediana edad es transportado a la sala de urgencias

inconsciente y acompasado por una enfermera de piso mdico,
la enfermera declara que el paciente estaba formado delante de
ella en la cafetera del hospital cuando de manera sbita cay al
suelo. Despus tuvo una 'crisis tnico-clnica generalizada'1. La
enfermera solicit ayuda y lo acompa a la sala d e urgencias. No
se dispone de otra informacin de! historial. En et examen fsico, el
paciente est desorientado y carece de capacidad d e respuesta a
rdenes- Est respirando de manera adecuada y est recibiendo
oxgeno mediante puntas nasales. Los signos vitales son; tem pe
ratura, 38 'C; presin arterial 17$/9C mmBg; frecuencia cardiaca,
105 latidos por minuto bpm, del ingls beats per minute); frecuen
cia respiratoria, 18/min. La saturacin de oxgeno es de 99% con
la administracin d e 2 L de oxgeno. En ei examen netirolgico
destacan pupilas reactivas de 3 mm, reflejo nauseoso intacto, m o
vimiento disminuido del ado izquierdo del cuerpo, y reflejo?; de
Sabiraki bilaterales. El examen no revela otm s datos notorios.
Cul es el diagnstico probable? Cul es te patogenia d

esta enfermedad?
Qu otras manifestaciones fteurolgcas podria esperarse
observar?
Cul es el mecanism o por el q ue !a debilidad d e ios
msculos oculares d e esta paciente aum enta con la acti
vidad prolongada?
iQu enferm edades relacionadas deben investigarse en
esta paciente?
Qu tratamientos deben considerarse?
Si se lleva a cabo una biopsla cerebral, cules seran tos

datos probables?
En qu parte de! cerebro son ms notorios los cambios, y
de qu modo eso explica la progresin de los sntomas?
Cul es la participacin del ppiido amilolde en la enfer
medad de Alzheimer?
Las pruebas genticas tienen en 1a actualidad una parti
cipacin en la determinacin de! riesgo d e aparicin de
enfermedad de Alzheimer?
Describa qu quiere decir el trmino crisis tnico-clnica

generalizada.
Cules son algunas de las causas subyacentes de los tras
tornos convulsivos? Qu causa podra despertar ms pre
ocupacin en este paciente?
Cul es la fitopatologa probable d e las crisis convulsivas
en este paciente?
C A PT U L O 7
.arn de 72 aos es ftevado a a sala d e urgencias por inicio

- aao t debilidad dei lado derecha. Si paciente estaba &
. - nda cuando de pronto perdi fuerza en e lado derecho del
e?po, d e m odo que fue incapaz cte mover el brazo o la pierna
. .ches. Tambin not prdida de is sensacin en dichas extie-des y dificultad para hablar. Su esposa llam at nm ero de
r cencas y fue llevado a la sala de urgencias. E historia! mdi. i i notorio por hipertensin d e larga evolucin, hpercotesteco
- - 3 y 'te le p a ta coronaria recin diagnosticada. En ei examen
. : 4 presin arterial es d e 190/100 mmHg. En et examen neu; -gico destaca cada del lado derecho de a cara y una hemipa: . 2 derecha densa. Hay reflejo deBafeinski en et lado derecho. La
. ' ;; cerebro no muestra evidencia de hemorragia. Se admite al
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181
Cul es el diagnstico? Qu arteria o erntorio vascular

quiz est afectado?
Cules sor. algunos factores de riesgo para esta enferme
dad?
Cules son los posibles mecanismos por medio de los cua
les este varn present estos dficit neurolgicos focales?
Cules son los ms probables en este paciente? Por que?
Qu trastorno subyacente puede ser la causa? De que
manera da por resultado apopleja?
E n f e r m e d a d d
S * r : r a le s
Trastornos del sistem a n ervioso
Parkinson
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C A P T U L O
Enfermedades de la piel
othy H. McCalniont, MD
: El
NORMAL ---- -
es, el rgano m s accesible del cuerpo hum ano. Su fun-s:ca es protectora. Como u na barrera, la piel evita la
- _cin y la enferm edad al m antener la hum edad dentro y
. .rntes patgenos fuera. Sin em bargo, la caracterizacin de
; como una m era '"envoltura de plstico es una grave sub
un de la complejidad anatm ica y fisiolgica de esta es~ra v ita l
: *erencia de los rganos parenquim atosos, la disfuncin
r. -'c ie n c ia de rgano term inal no es un prerrequisito para
- p o s tic o de una enferm edad de la piel, porque todas las
r.edades cutneas pueden observarse en clnica al margen
electos funcionales. Entre la im presionante variedad de
-o s cutneos neoplsicos, inflam atorios, infecciosos y gealgunos slo desencadenan aberraciones triviales de la
- :*ura o la funcin de la piel, m ientras que otros conducen a
:: -encias profundas y mrbidas.
contraste entre folculos pilosos term inales grandes que se en

cuentran en el cuero cabelludo, el rea de la barba, y la piel geni
tal, y ios folculos pilosos vellosos pequeos que se encuentran en
casi todos los otros sitios.
DATOS HISTOLGICOS
En la microscopa ptica, dos capas cutneas im portantes son

fciles de identificar: u n epitelio escam oso estratificado, la ep i
d erm is, y una capa de tejido conjuntivo, la derm is. Alguno
consideran al tejido adiposo subyacente u n a tercera capa, y se
denom ina el subcutss
La epiderm is consta de queratm ocitos dispuestos en cuatro
sustratos: las capas basal, espinosa, gran u lar y crnea (figura
S I). Los quera ti noctos bsales incluyen el fondo com n pro
liferativo de querattnocitos. Estas clulas se dividen, lo que da
f
por resultado progenie que se desplaza hacia la superficie cut
- HATOMA
nea. Conform e los querattnocitos se mueven hacia el exterior, se
aplanan de m anera progresiva y acum ulan filamentos de quera
tegum entario consiste en una capa de tejido, de l a
tina en el citoplasma. Los queratinocitos individuales estn muy
" ~ de grosor, que cubre todas las superficies expuestas del
unidos entre s por uniones intracelulares designadas desmoso
. La piel se fusiona de modo ininterrum pido con la envolmas (figura 8-2). Las uniones desmosmicas se observan como
i imilar desde el punto de vista estructural de los mucosas,
espinas delicadas entre clulas en cortes microscpicos con
i piel difiere de la mucosa por cuanto contiene estructuras

vencionales y son ms visibles en la capa espinosa epidrmica
c*exos, como las unidades ecrinas que exudan sudor, y las uni(figura 8-3). Los filamentos de queratina estn enlazados dent ro
. r :biculosebceas que producen pelos y aceites. Hay considede la clula y estn tam bin fijos a ios desmosoroas, lo que forma
: iriacin del grosor y la composicin de la piel, dependiendo
u n a red que es im prescindible para la integridad estructural.
requerimientos de un sitio corporal particular; por ejem
Los m elanocitos y las clulas de Langerhans son clulas
piel ms delgada cubre los prpados, donde la delicadeza
dendrUicas intercaladas entre los querattnocitos de la epider
- ovilidad son esenciales, t a piel ms gruesa est presente en mis. Los melanocitos, ubicados en ta capa basal, sintetizan un
biocrom o de color pardo rojizo, la melanina, y ia distribuyen
rre superior del tronco, donde la robustez excede en im porhacia num erosos queratinocitos adyacentes p o r m edio de sus
. a la movilidad. Las superficies de las palm as y las plantas se
dendritas (figura 8 -1). Esle sistema de distribucin perm ite que
-eterizan por: densidad alta de unidades sudorparas ecrinas,
: ;e refleja la im portancia de esta regin en la regulacin de la
la m elanina proporcione u na pantalla dispersa contra los ra
7 eratura; ausencia de pelo, que podra interferir con la senyos ultravioleta en potencia perjudiciales del Sol. Las clulas de
Langerhart* com parten una morfologa arborizada similar, pero
. :n, y acentuacin de la capa crnea (vase ms adelante), lo
se encuentran en la porcin media de la capa espinosa. Las clu
j contribuye a la adhesividad leve necesaria para manipular
las de I.angerhans son clulas presentadoras de antigeno deriva
-ros con habilidad, Et tam ao de las estructuras entre ios sitambin puede variar mucho, lo que se ilustra mejor por el
das de la mdula sea (vase captulo 3).
183
i&4
C A PIT U L O S
Enferm edades de la pie)
Capa cmoa
(estrato crnee)
Cap* granular
(strato granuloso)
C apa aspi?K>sa
C apa asal
Dermis
Untri dermoepidrmica
fiG UHA 8 -? Si bin d esde e p unto d e vista biolgico la epiderm is
m uestra u n gradiente d e diferenciacin, se reconocen cuatro capas
separadas con b a se en el aspecto al m icrosiopio. Los cjueratinucos
germ inativos cbicos sirven com o un fundam ento para la capa basal;
las clulas con ab u n d an te citoplasm a y desm osom as prom inentes
constituyen la capa espinosa; las clulas con g tanutartad cltopSasrnica
originada por una acumulacin de complejos d e gueratlna y o tra s pro
tenas estructurales se encuentran e n la capa granular, y tos querat'mocltos anudeados, aplanados, com prenden Sa capa crnea parecida a
m em brana, dura. &fdlbujada, con aut&rtzzctn, deOrkitt M Mataeh Hi. Baftl MV
t'dito ts . OtrrftUoirjgy- Q ftyinalm ene p ublicado p u f A ppM xin & lu n y e . Copyright H
1991 por Mi.G(awKi C om pontes, Inc.}
La unin derm oepidrm ica, o zona de la m em brana basal

es una estru ctu ra que une la epiderm is a a derm is, y contribu
ye a la barrera cutnea. La unin de la epiderm is y la derm is
est dispuesta de un m odo ondulante para aum entar el rea de
superficie de unin entre am bas estructuras y para resistir a
fuerzas de corte. Las proyecciones hacia abajo de la epiderm is se
d enom inan crestas in terp ap ila res. y Jas proyecciones hacia arri
ba de la derm is superficial, p ap ilas drm icas (figura 8-5). Aun
cu ando Ja m em brana basa com prende una banda eosm olica
delgada (de color rosado) debajo de las clulas bas&les en cortes
microscpicos convencionales, tiene una com pleta estru c tu ra de
FISURA & -2 En una vista ultraestructural d e un queratinoeito d e ser
Humano i A), m uchos desm esom as (B) aparecen com o placas que urier
de m odo estrecho dos m em branas celulares. Con cada aum ento muy
alto {C), p uede apreciarse 1a fijacin d e filamentos d e qoeratm a citopte
micos (F) a los desm esom as. {Reproducais, con utocizadn, de JunquefeA i-C.
Cara*iroJ, StiicHH mbgy, lOttv e& McGraw-HiH, 003.
FIGURA 8 - 3 Con microscopia ptica convencional, Sos muchos

desmosom as d e a capa espinosa aparecen como fijaciones delicadas
("espinas") entre queratinocitos individuales.
niltipes capas que se extiende desde los hem idesm osonu

de los ijoerat m ocitos ba sales hasta los fascculos d e colgeno de
la derm is superficial (figura 8-6), La lm ina densa y la i m u
lcida son dos de las capas de la zona de la m em brana basal y *
designan as debido a su aspecto eiectrodenso y electrolcido er
la visualizacin utraestructural.
La derm is consiste en un gel de tejido conjuntivo compites ien su mayor parte de protenas y m ucopolisacridos (la llamad.-,
sustancia fundam ental). Lsta m atriz sirve com o el andam io <ju-.
apoya las redes neurovascuiares complejas, las cuales tienen un
trayectoria a travs d e ia piel, y apoya tam bin las estru ctu ras ds-
C A P T U L O S
Enferm edades de la piel
l Kf>
FIGURA S- 4 Si roelanodto del ser humano despliega una morfologa cor ramificacin, y las dendritas de te clula mantienen contacto con 35 a 40
queratincdtos adyacentes en una estructura nnuticeSula? denominada la unidad de mefanina epidrmica. La fundn de la unidad es la dispersin
eficaz de pigmento mefanina, empacado en organeios que se conocen como metanosomas, a travs de un rea de superficie amplia. edbuja<to, con
jutofizactn. ie Junquera 1.0, t metroJ. Bask Hhtohgy, 10th ed. McGraw-Hill, 2(3.'i
los anexos ecrinas (glndulas sudorparas} y foliculares (pelo).

C asi todas las p ro ten as estru c tu rale s fibrosas de la d erm is estn
com puestas d e colgeno tipos I y III, y una red de m icrofibrijlas
elsticas tam b in est entretejida en to d o el espesor de ia derm is.
Los fihroeitos, las u n id a d es sintticas de las protenas estm ctuf
rales, son om nipresentes, y hay ta m H In m astocitos y clulas

in m u n ita ria sd e n d ritic a s dispuestas de m anera o rdenada en toda
a derm is. U na exposicin sobre la estru c tu ra fina de ia derm is
las redes vascular y n eu ral y las e stru c tu ra s d e los anexosest ms all de objetivo d e este captulo.
I PERSPECTIVA GENERAL DE LAS ENFERMEDADES CUTNEAS

En el sentido m s am plio y sim ple, hay do s tip o s de enferm eda
des d e la piel: crecim ientos y exantem as. U n crecim iento cutneo
es u n quiste, u n a m alform acin o u n a neoplasia benigna o m a
ligna, algo q ue se presenta en clnica com o una protuberancia en
la piel. Un exantem a es, con raras excepciones, u n a enferm edad
cu tn ea n o neoplsica; se designa con m ayor precisin u n a e n
ferm edad cu tn ea inflam atoria o u n a d e rm a titis , '.os aspectos
iisiopatoigicos del gran nm eru de tu m o res y exantem as des
critos estn m s all del objetivo de este captulo, y ia exposicin
s e enfocar en nueve exantem as prototipicos.
TIPOS DE LESIONES EN LA PIEL

Los m dicos interesados en la pie{ aprendieron hace dcadas que
el d iagnstico y la clasificacin exactos de los m uchos m odelos
d e derm atitis d ep e n d an de una n om enclatura estandarizada
p a ra la descripcin y la docum entacin de exantem as. C uando
se usan en asociacin con algunos adjetivos bien elegidos, los

t rm in o s q u e se em p lean p a ra describ ir los tip o s prototpicos de
lesiones cutneas in flam ato rias (las d en o m in ad as lesiones pri
m arias) perm iten la d escripcin vivida de u n exantem a. Para
ilu strar la im portan cia d e la term inologa, im ag in e que est trn
ta n d o d e describir la enferm edad d e un paciente p o r telfono u
otro m dico. H ablar acerca de u n ex an tem a elevado de color
rojo quiz describa bien la eru p ci n en cierto sentido, pero lu
im agen m ental evocada p o d ra ser cualquiera de docenas de en
trm edades cutneas. La n ic a m an era de cara cte rizar con exac
titu d u n a erupcin es m ed ian te el uso de t rm in o s definidos con
precisin.
Los tipos ms im p o rtan tes de lesiones p rim arias son m c u
las y parches, ppulas y placas, vesculas y am pollas, p stu las y
nodulos. Los trm in o s m cu la y parefee d en o tan reas planas
de pigm entacin alterad a sin cam b io d iscernible alg u n o de tex
tu ra . Las m culas tien en cm o m enos d e d i m etro , m ientras
que los parches exceden 1 cm . Las p p u las y p la cas son lesiones
186
C A PT U L O 8
Enferm edades de 1a piel
TIPOS DE ENFERMEDADES
CUTANEAS INFLAMATORIAS
!f ' . ' '
F(GURA 8-5 La configuracin ondulante d e la unin derm oepidrm i

ca se com pone d s extensin; de la epidermis hacia abajo, conocidas
com o crestas imerpapilares, y extensiones d e la dermis hacia arriba,
conocidas com o papilas drmicas.
D iferentes procesos inflam atorios afectan d istin tas estruc:

dentro de la piel y m uestran modelos microscpicos d iert : ,
La experiencia lia m o strad o que el anlisis de m odelo puede
vir com o un m edio til de diagnstico y clasificacin. El an ide modelo depende de reconocim iento preciso d e !a disi r .
cion d e h inflam acin d entro d e la piel, asi com o de reco r..o
m iento de las estru ctu ras especficas afectadas p o r la reacc
inflam atoria. Hay nueve m odelos de d erm atitis (cuadro gura S-7). O cho de estos modelos, y algunas de las enerrned.. .
que ios originan , se com entan en detalle a continuacin.
PUNTO DE CONTROL
Cules son las dos Junciones de barrera bsicas de la ptei
En qu difieren la piel y las mucosas? Por qu son Impor
tantes estos trminos?
Cules son Jas principales lesiones primarias? Por que
son importantes estos trminos?
Cules son los principales modelos de enferm edad Infla*
matara de !a piel?
Cul es el valor de conocer el modelo microscpico e
inflamacin (fe una lesin cutnea? Qu informacin adi
cional se requiere para que esta informacin sea ms til?
cutneas palpables* elevadas, en las cuales el ancho de la lesin

excede su grosor. Una ppula es pequea, de l cm o m enos de
dim etro, m ientras que una placa excede l cm. Las vesculas y
am p o llas son espacios llenos de lquido dentro de la piel. Las
vesculas tienen m enos de 1 cm d e dim etro, m ientras que las
am pollas exceden 1 cm . Una vescula o am polla que contiene
liquido pu rulento se conoce com o u n a p stu la. Un nod u lo es
un a lesin cutnea redondeada, slida, con d i m etro y grosor
casi iguales.
FISIOPATOLOGA DE ENFERMEDADES CUTNEAS SELECCIONADAS

DERMATITIS PSORIASIFORME:
PSORIASIS
lim itado de placas fijas, pero la presentacin clnica vara de m i

nera considerable.
Presentacin clnica
Epidemiologa y etiologa
La psoriasis es u n a enferm edad cutnea crnica frecuente, p e r

sistente o con recadas, con descam acin. Las lesiones indivi
duales son distintivas en su form a clsica: escam as bien delim i
tadas y eritem aiosas. y cubiertas por escam as nacaradas ftgura
8-8). La m ayora de los pacientes con psoriasis tiene un nm ero
La psoriasis afecta de 1 a 2% de los individuos de am bos sex en casi todos ios g ru p o s tnicos. La edad de inicio ms frecu en t
es a los 30 aos sin em bargo la psoriasis puede aparecer poc
despus del nacim iento, y se ha d o cu m en tad o psoriasis de ut
inicio en individuos de 100 aos.
Ouffatinocitos basaies
Hem idesm osom a ^
Lmina besa!
Antgeno d&i
penkjode
ampollar
Fibrillas de anclaje -
la minlna
Cotg&no t!pe IV
B _________ <y4v
s*
Lmina lcida
Lmina densa
Dermis superficial
Colgeno
FIGURA 8 -6 Esquema d e la zona d e la m em brana basal d e la epidermis de ser humano. (Redibujicte. con atiToracin, de Orkin M, Maibach Hi, OaWmv ted~
otsj. Dermatology. OtfgfMlmente publicada por Appleton &tange. Copyright 1991 por iV-cGtaw-Wrti Companies, *nc.)
C A P T U L O H
CUADRO 8 1
E nferm edades de la piel
IP
Modelos de enfermedad cutnea infamatori
Morfalo
Descripcin
Pr&t&pWi
Dermatitis perivascular
Infiltrado inflamatorio perivascular sin afecdn importante de

la epidermis
Urticaria
Dermatitis espongttica
Infiltrado Inflamatorio relacionado con edem a epidrmico

intercelular (espongosis)
Dermatitis alrgica por contacto (dermatitis

por roble venense)
Dermatitis psoriasiforme
infiltrado inflamatorio vinculado con engrasam iento epidrmi

co como resultado d e alargamiento d e fas crestas interpaptaies
Psoriasis
Dermatitis de nterfaz
Reaccin infamatoria cftotxica con cambios prominentes en

ta porcin baja de la epidermis, caracterizada por vacuotizacin
de queratinocitos
Eritema multiforme, liquen plano
Dermatitis vesiculoaropoilar
Reaccin inflamatoria relacionada con divisin imraepldrmca

6 subepidrmics
Penfigoide ampollar
Vasculitis
Reaccin inflamatoria enfocada en las paredes de vasos

cutneos
Vasc ulitis leucGcitodstca
Folleufitis
Reaccin inflamatoria dirigida contra unidades fcilcuiosehceas
Faiftxits por acn
Dermatitis nodular
Reaccin inflamatoria con un infiltrado drmico nodular o difu

so en ausencia de cambios epidrmicos importantes
Sarcoidosis cutnea
Panic ulitis
Reaccin inflamatoria que afecta la grasa subcutnea
Eritema nodo so
V arias lin eas de evidencia h an establecido que hay factores

genticos que c o n trib u y en a la ap a rici n de psoriasis. Hay u n
n d ice a lto d e co n c o rd a n cia p a ra p so riasis en gem elos m onocigticos. y u n in c rem en to de la incidencia en fam iliares de
in d iv id u o s afectados. Los p ro d u cto s de gen de a icios clase I
especficos de? com plejo m ayor de h isto c o m p atib iid ad (M H C ,
'"del ingls m ajar hstocamp&tib il y com pex) e st n sobreexp resad o s en pacientes con psoriasis. Sin em bargo, la psoriasis
n o es u n sim ple tra sto rn o gentico p o rq u e algunos in d iv i
duos susceptibles n u n c a p resen tan lesiones caractersticas. En
o tro s in d ividuos p redispuestos, varios factores am bientales,
en tre ellfs in fe cci n y lesin fsica, pueden serv ir com o desen endenantes d e psoriasis (c -a d ro 8 -2).
Histopatologa y patogenia
La p soriasis es la form a prototpica de la d erm atitis psoriasiforme* un m odelo de enferm edad in flam a to ria cutnea en la cual la
epiderm is est engrosada com o resu ltad o d e alargam iento de las
crestas in te rp a p ila re s (figuras x -7 y 8-9). En las lesiones psoriscas, el e n g ra sa m ie n to ep id rm ico refleja epiderm opoyesis
excesiva (proliferacin epidrm ica). El aum ento de la epiderm opoyesis se refleja en aco rtam ien to de la d u raci n dei ciclo celular
de los q u eram ocitos, y duplicacin de la poblacin celular proliferativa. D ebido a estas alteraciones, la piel de las lesiones co n
tiene h asta 30 veces m s quera ti nocitos p o r cada rea de unidad
q u e la piel n orm al. En estudios ai m icroscopio, la evidencia de
proliferacin excesiva tam bin se m anifiesta com o num erosas
figuras m it ticas intraepidrm icas.
D u ra n te la m aduracin de queratinocitos norm ales, los n
cleos se elim in an a m edida que las clulas e n tra n a la capa crnea
y se condensan p ara fo rm a r un a envoltura sem iperm eable. E n la
psoriasis, el tru n c am ien to dei ciclo celular da pie a u n a ac u m u
lacin de clulas d en tro de la capa crnea, con ncleos retenidos.
un m odelo q u e se conoce com o paraqueratosis. Conforme \

a cum ulan clulas pa raquera tsicas lo s n eu tro filos migran lu
eia la capa crnea. En el estudio histopatoigico, la descam acii
n acarada de las placas psorisicas co n sta de u na capa gruesa di
queratinocito s paraqueratsicos, con m uchos neutrfilos inler
calados. A veces, el n m e ro de neutrfilos en el estrato crneo r
tan gran d e q u e las lesiones adoptan u n aspecto pustular.
La psoriasis tam b in induce h ip erprolieracin de clula
endotelJales que causa dilatacin p ro n u n ciad a, to rtu o sid ad i
increm ento de la perm eabilidad de los capilares en la d erm is su
perfida! (figura 8-10), Las alteraciones vasculares co n trib u y o
al eritem a brillan te que se observa en clnica. Los cam bios cu
pilares son ms p ro n u n ciad o s en los m rgenes de avance de 1
placas psorisicas.
T ras a o s d e estu d io , se han. d o cu m en tad o m uchas a or
m a lid a d es in m u n ita ria s en la piel psorisica, p e ro rio se ha en
tabiecido u n a secuencia ex acta de eventos que al final susciti
hip e rp ro lieraci n epidrm ica. La relacin en tre psoriasis \
m olculas d a s e dei M H C especficas im p lica a los linfocito!
CDS, po rq u e el com plejo d e p ro te n a clase 1 del MHC y un
xgeno se en c u en tra establecido com o el ligando del rcccptoi
de clulas T de clulas C D 8 (cap. 3). T am bin se h a reportad
sobreexpresin de g ran n m e ro de a to c in a s . La sobreexpn
sin d e in te rle u d n a -2 (1 1 2 ) es u n a ab erraci n frecuente, si mi
es q u e fu n d am en tal, q ue se refleja en la observ aci n de que la
te rap ia con 11.-2 p o r va sistm ica p a r a en ferm ed ad maligim
m e tast siai pu ed e p recip itar exacerbaciones graves d e psori
sis en indiv id u o s p redispuestos.
Los datos fu n d am en tales de las placas d e psoriasis son margina
cin bien definida, eritem a brillan te y descam acin blancuzca
o nac arad a n o confluente. Las lesiones p u eden o cu rrir en cual
188
C A P T U L O S
Enferm edades d e la pie?
v v y |^ i
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<5
Dermatitis peasco!
sin cambio epidrmico
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9
Dermatitis psoriasiform
Dermatitis espoogtica
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Oefrnatitis de interaz
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Vasculitis d e vasos d e pequeo cafibr
Isilf* WM
' S\:> * * i1
i f
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f f e & S "'*'" # 4 %
I 3 .. 3 1
FfiMcufittg
Dermatitis nodular
flGURA #-? Nue*ve modwos de enfermedad cutnea infamatoria. (Vase tambin el cuadro 6-1.)
quier sitio, sin e m b a rg o , suele haber afeccin del cuero cabellu

do, as com o en las superficies extensoras de Jas extrem idades
y las superficies d e flexin. La psoriasis por lo general afecta el
lecho y ia m atriz, ungueales, lo cual da uas distrficas con h o
yuelos o engrosadlas de m anera notoria. N o hay afeccin de las
superficies m u cosas.
La nica mane ifestacin extracuinea de la psoriasis es la a r
tritis p&orisica, una artritis oligoarticular, asim trica, defor
m ante, que pued< afectar articulaciones pequeas o grandes. Es
tpico que haya a Seccin de las articulaciones nterfglngicas dis
tales de tos d e d o s de las manos y de los pies. La artritis psorisica
se clasifica co m o u n a de las espondiioartropatias seronegativas,
distinguibles d e i a artritis reun ato de por ausencia de autoanticuerpos {los designados factores rumatoides) o inmunocompejos,
circulantes, y por enlace con aleios clase I del M HC especficos, en
tre ellos el HLA-S27.
May m uchas v a ria n te s de psoriasis, todas sim ilares en el estu
dio histopafolgico, pero con diferencias considerables respecto
a distribucin c ln ic a (cuadro 8-3),
PUNTO DE CONTROL
Qu evidencia apoya una participacin de mecanismos
genticos en la aparicin de psoriasis? Cul involucra al
ambiente?
Qu tipos de clula muestran hiperprcrfiferacin en la
psoriasis?
Q udefectos inmunitarios se han identificado en a psoriasis?
ommAims m mimmzt.
u q u en pla n o
Presentacin clnica
El liquen plano es una erupcin-on picazn, caracterstica, q ip o r k> regular se presenta con m uchas ppulas pequeas. Las k
CA PTU LO 8
C U A D R O $ -2
Enferm edades de a piel
189
faetnque fcndweeR psoriasis o I* Katef&an
f'acto foteos
Traumatismo (el denominado fenmeno d e Koebne)
Abrasiones
Contusiones
Oestjan'Gs
Quemaduras
Quemadura por fu?. sotar
Mordeduras
Incisiones quirrgta;
CSrsa fro
Bronquitis vwai
Faringitis estreptoecfca
Infeccin por virus de la omunodecienca humana (VIH)
fiSediesm estos# vifi-srtet
Antipatdcos
$*$ Psoriasis tipo placa clsica {psoriasis vulgar? que consta

, aisn marginadas, con descamactr. que se acentan sobre las
tisoras ete Jas extremidades. (Sep<wluckJ, can 4t*torit*cic>r, de Grw
.
OanMVleditoft). Dermotobgy- Appleton&Lnge, W U
Litio
Bkjqueadores jj-adrenrglcos
Supresin de coHcostaroides
individuales tienen bordes angulosos superficie plana, y

violceo, atributos que form an la base de m descripcin
--ijl com o ppulas de color p rp u ra poligonales prurigiK-Il). Las ppulas individuales del liquen platu
.ones m uestran cualescencia y form an placas de mayor
Es tpico que sobre las superficies de las lesiones se ena rayas blanquecinas dim inutas, apenas visibles a simple
gis# se conocen com o estras de W ickham .
:& M A 8-9 Caractersticas histopatotgicas d e la psoriasis a aumento

: -as crestas interpapilares estn de m anera notoria y uniforme
: -adas, y a capa crnea suprayacente contiene clulas con ncleos
- * dos (paraqueratosis), un modelo que refleja ei recam bio epidrrni : mentado.
1La luz vltrevicrfets UVj e tsosh bajas inhibe Ib psoriasis y durjnfe decent se ha usaci como una terapia effc*f. la (oz UVslo exaterb. >piyifjsi> twando at ptesatHc
a dosis txitdi (qiWfiatitS? por z solar).
El liquen plano por io general apareceen el transcurso d la adul
tez y con frecuencia afecta m s a las mujeres que a ios varones.
Si bien ios tactores que desencadenan liquen plano perm anecen
oscuros en muchos pacientes, est claro que d exantem a repre
PKURA JS-1!0 n una placa pstwisica a aum ento alto, son evidentes
ios capilares dilatado* en una parte edem atosa d e la dermis superficial.
190
CA PTULO 8
C UADRO 8 -3
Variantes d* psoriasis
i'Jaim
sjf dratrfott
<trwi datos
Psoriasis tipo placa

^psoriasis vulgar)
Placas estaciowr* grandes con estarnas prominentes, cpje por fe

general sfect d cuera cabelludo y las superficies xtensoras de las
extremidades
Psolasis en gou$
Ppulas o placas, pequeas con descamacin, por lo general de 0.5 a

5,5 era de dimetro, dispersas sobre el tronco y la parte prxima! d e las
extremidades
Psoriasis eritrodrmica
Placas ejitemaiosas genersSizad&s que aiectan la cara, es tionco y las

extremidades con slo teacamacin leve
Psoriasis postular, generalteada
Erupcin generalizada de pstulas estriles que afectan piel eritemato sa del tronco y las extremidades, a menudo sn afeccin d e la cara
Psoriasis pu&utef, localizada
Piscas ersmatasas c>n descamacin tachonadas con smstulas, que

afectan las pa&nas, plaas y uas
Psoriasis inversa
Placas eritematcsas c o r descamacin ligera, qwe afectan las regiones

axilar e inguinal. con preservacin de reas por lo regular afectadas en
!a enfermedad tipo placa
sena una reaccin in m u n ita m m ediada por clulas que daa

de m odo directo o Indirecto queratinocitos banales de ia epider
mis. Observaciones que sugieren un m ecanism o m ediado por
clulas incluyes a aparicin de erupciones parecidas a liquen
plano com o un a aw nifestacin de enferm edad de injerto contra
husped despus de trasplante de mdula sea, y la aparicin
de una erupcin parecida a liquen plano en ratones despus de
ia inyeccin de clulas T autorreactivas. sensibilizadas. A unque
ei liquen plano casi siem pre es idioptco, los frm acos son una
causa establecida de liquen plano o de reacciones parecidas al
mismo. El oro teraputico y los antipaUidieos son los m edica
m entos in estrecham ente enlazados con ia aparicin de e ru p
ciones iquenKks, sin embargo, se ha acum ulado una larga lista
de otros agentes (cuadro 8-4).
Hstopatotogia y patogenia
Lesiones con frecuencia inducidas o exa

cerbadas por faringitis estreptoccka
S relaciona con fieb/e; puede uceder

durante fa gestacin
(figura 8-12). El infiltrado en la derm is papilar est com puev

en su mayor parte, si no es que por completo, de Imfocitos T. h
gimas de las clulas T tam bin se encuentran dentro de la e?.
derm is, donde se hallan queratinocitos lesionados, vacuoladcadyacentes. Glbulos eosnofiicos densos (de color rosado), qu-.
se conocen com o cuerpos, coloides, tam bin son identificaba?
CUADRO S - 4 Medicamentos que inducen reacciones

iquftnoides (parecidas a liquen plano?
rot*Ng<lk*tio
Antipirfdieaj;
Qumacrina
Quinidin*
Quinina
El liquen plano es una forma de derm atitis de nterfaz liquenuide, un tipo de enferm edad cutnea inflam atoria en la cual un
infiltrado dense de linfocitos ocupa la derm is papilar y la derm is
superficial inm ediatam ente subyacente a la epiderm is, en aso
ciacin con vacuolijcacn de ia p a n e inferior de la epidermis
Ctorocfuma
PBncSamHaa
D iu r t ic o s t la t d ic o s
ppffaHtyMAtfoi
IWftW fe
Teteacicllna
Estreptomicina
Dapsona
Isoniatda
Aotkost9}il.siyos
Carbamazepina
FttsRA -1 1 Populas con parte supei'Of piaa, poligonales, pruriginosas, d e lqu? plano, ubicadas en un sitio frecuente, la superficie
flexora de la mueca.
Panitofna
Mntn?amModoe no m im niw s
C A P T U L O 8
FISRA B 'l 2 Dates histopatolcglcos de! liquen plano a aumento

baja Hay un infiltrado de ItnfbcHos parecido a banda sobre la unin
dermoepidrmica, y algunos queratinoritos adyacentes a infiltrado
muestran vacuolzacin citoplsmlca.
d en tro d e la epiderm is y el in liltrad o (

}. D ichos cuer
pos representan queratnocitos a n a d e a d o s, condensados, que
han sucum bido a la reaccin inflam atoria. Aun cu a n d o los quera in o d to s son las clulas mas afectadas por el ataque de lin
tocitos, los m elanocitos pueden quedar destruidos de m anera
coincidental en la reaccin com o espectadores inocentes. A
m edida q ue los m elanocitos quedan daados .se libera pigm en
to m elanina, y m acrfagos drm icos conocidos com o nielan
gos lo fagocitan.
Ene rm edades de la piel
I*) I
En lesiones incipientes d e liquen plano, predom inan lint

citos T auxiliares CD4, y algunas de fas clulas se h an hallad
en proxim id ad a m acrfagos y clulas de Langerhans (cap. 3),
En contraste, en lesiones m aduras la m ayor p a rte del infiltrado
est com puesto de clulas T citotxicas CDS. Se piensa que esf.
cam bio de la com posicin del infiltrado de clulas T refleja los
aspectos aferente y eferente del desarro llo de las lesiones. D u ran
te la tase aferente, an tgenos causales se procesan y se presentan
a clulas T auxiliares, qu iza en el contexto de d eterm in an tes de
H LA especficos, i o s linfocitoi C D 4 estim ulados a continua
cin elaboran a to c in a s especificas que llevan al red u tam ieu i"
d e linfocitos citotxicos. Se cree q u e entonces la citotoxicdnd
m ediada por clulas, y a to c in a s com o el in terer n -y y el factoi
de necrosis tu m o ral (TNE, del ingls tum or necrosis fa c to r) con
tribuyen a la v ac u o liza a n y necrosis de queratnocitos corno un
evento secundario.
El aspecto clnico de las lesiones del liquen p lano refleja vn
ras alteraciones sincrnicas en la piel. l a densa disposicin dr
linfocitos en la d erm is superficial produce el aspecto elevado
con parle superior piaa, de cada ppula o placa. La reaccin
inflam atoria crnica induce acentuacin de la capa crnea (hi
perqueratosis) d e ia epiderm is, que contribuye a la coloracin
blancuzca superficial percibida com o estras de W ickham . SI
bien los m uchos m elanagos q u e se acu m u lan en la d erm is p.i
pilar contienen u n pigm ento de color negro-pardusco, el hecho
de que las clulas pigm entadas estn em bebidas en u na m atriz
coloidal com o la piel p erm ite dispersin extensa d e la luz, un fe
nm eno que se conoce com o efecto Tyndal!. As, el ojo hum ano
in terp reta una lesin d e liquen plano com o o scura o violcea a
pesar del hecho d e q u e el pigm ento q u e sirve com o la base pm .<
la coloracin es m elanina.
F.l liquen plano afecta ta n to la piel com o las m ucosas. Las pap
las por lo general m u estran distrib u ci n b ilateral V sim trica
Los sitios afectados con m ayor frecuencia son las superficies
flexoras de las ex trem id ad es, la piel de los genitales y las m uco
sas. R ara vez el liquen p lan o afecta la m ucosa de rganos inler
nos, com o el esfago. Casi n u n ca se ob serv an lesiones cutneas
en las palm as, las plantas o la cara.
En general, las v ariantes de liquen p lano pueden agruparse
en tres categoras,
P fr '
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#
* t
r*
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V
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. . / '
* *
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% 1*
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V* ***
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%
** .
i.?
A, Ppulas de liquen piano dispuestas

en una configuracin poco comn
En estas variantes, p apujas in d iv id u ales caractersticas de li
quen p lano e s t n ag ru p ad as en u n m odelo d e m ayor tamaAn
distintivo. En el liquen p la n o an u lar, ppulas liquenoides pe
quenas m u estran coaiescencia y fo rm a n un an illo d e m ayor tu
m ao. Tam bin se h a n observado m odelos lineal y zo sten fo rm e
d e liquen plano. C u an d o el liquen p lano se p resenta en u n a con
figuracin poco com n, hay probabilidades d e q ue no siem pre
se diagnostiq u e o de qu e se em ita u n d iag n stico errneo.
i. t
PiSURft 13 Queratnocitos necrticos (designados cuerpos co

loides) en una lesin de liquen plano aparecen como glbulos redon
deados (flecha) a o largo de la unin dermoepidrmica. Tambin hay
clulas necrticas evidentes en ia epidermis superior.
B, Ppulas de liquen plano dispuestas

en sstts distintivos
A unque el liquen plano casi siem pre es difundido, a veces las p
pulas estn restringidas a u n sitio especfico del cuerpo, com o la
i 92
C A P lT lI LO 8
En ferm edades de la piti
boca (liquen pa to oral) o tos genitales. Cerca de 25% de los pacien

tes con liquen plano tiene enferm edad lim itada a las mucosas.
C Ppulas de lleguen plano con morfologa

clnica poco comn
A lgunos ejemplos de liquen plano desafun el reconocim iento
clnico porque el aspecto de las lesiones individuales es atpico.
Pueden observarse lesiones, erosivas, vesiculuam polla res, atrticas e hipertrficas. En el liquen plano erosivo, la reaccin de
interfaz que se dirige contra ta epiderm is es tan profunda que
toda la epiderm is se to rn a necrtkra y sobreviene ulceracin. El
liquen plano veskuloam poflar una enferm edad estrecham ente
vinculada, tam bin se caracteriza por una reaccin de interfaz
intensa que ocasiona necrosis de la zona de unin epidrm ica en
un trente am plio. C om o resultado de necrosis de la capa, h a s a t la
epiderm is se desprende de sos fijaciones drm icas y se form a una
vescula. En el liquen plano atrfico, el ndice de destruccin de
queratinocitos p o r la reaccin de interfaz liquenoide excede e
ndice de regeneracin de la epiderm is, y esta ltim a se atena
en consecuencia. En contraste, en e liquen plano hipertrfico
el ndice de regeneracin de la epiderm is desencadenado por ia
reaccin de interfaz excede ei ndice de destruccin, y se for
m an lesiones gruesas, verrugosas, hiperqueratsicas. Todas estas
variantes son sim ilares desde el punto de vista htstopaolgico.
con la excepcin de los focos de ulceracin que se observan en el
liquen piano erosivo.
PUNTO DE CONTROL
Qu clufas cutneas quedan daadas por reacciones inmunitarlas mediadas por clulas en el liquen plano?
Qu medicamentos han quedado implicados con mayo*
frecuencia en erupciones Bqueniformes?
Qu alteraciones sincrnicas en la pief se reflejan en el
aspecto clnico del iquen plano?
DERMATITIS DE INTERFAX:
ERITEMA MULTIFORME
Presentacin clnica
El eritem a m ultiform e es una erupcin cutnea aguda que se
presenta con u n am plio espectro de gravedad clnica, t a e ru p
cin p o r lo general es breve y autolim itada, pero ios ataques re
petitivos o generalizados pueden ser incapacitantes o incluso en
potencia fatales. C om o su nom bre lo indica, puede observarse
variacin d e la morfologa de las lesiones, pero la mayora de los
pacientes se presenta con u n m odelo m on o m rfk o en un brote
dado. La lesin prototpica es una m cula de color rojo o una p
pula delgada q u e se expande en direccin centrfuga y forma un
centro oscuro o necrtico, lo que crea u n modelo parecido a d ia
na (figura S U ) .
El eritem a m ultiform e es una enferm edad cutnea poco frecuen
te pero distintiva, que afecta a arabos sexos casi por igual. La
FKSUfiA #-14 Una lesin en diana un m odelo tpico que se o b stf

en e eritema m ultiforme consiste en una ppuia o placa con una
zona central d e necrosis epidrmica rodeada por un anillo d e entero?
(Resrcxlutkla, cgn autorizacin, d e Jordoft R fedTOcJ Im m unoiagic Oisea ses of
the Skin. Originalmente pubt.ad*! por AppietOrt & Langa-, Copyright ^ 1991 por
MeGrsw-Hf Compontes, Inc..)
incidencia m xim a sucede en ef tran scu rso del segundo a cuar

decenios de ta vida, y el inicio d urante la lactancia o en etap.
tem pranas de la niez es tina rareza. Al igual que el liquen p
no, el eritema m ultiform e representa u n a reaccin inm unita:
mediada por clulas q ue term ina en necrosis de queratinocu
epidrmicos. a infeccin p o r v iru s del herpes simple y las re.
ciones i frm acos se h an establecido com o las causas ms
cuentes de eritem a m ultiform e. O tro s casos h u idiopticos.
Histopatologia y patogenia
fc eritem a m ultiform e es una form a prototpica de derm at::
de interfaz vacuolar. En contraste con el liquen plano, que y
lo general se presenta con u n infiltrado iiquenokie denso que
traduce en oscurecim iento d entro de la derm is superficial, er.
eritem a m ultiform e el infiltrado inflam atorio es escaso. De em odo, los queratinocitos vacuolados que estn de m an era v>.
siderable distribuidos d en tro de la capa basal epidrm ica, $
notorios ante un infiltrado escaso, y los queratinocitos daad
fundam entan el nom bre de <ste m odelo de enferm edad cu tr..
inflam atoria.
El infiltrado d rm ico n el eritem a multiform e est compue*'
de una mezcla de linfocitos i CI>4 y CD8. Tambin se encuentr
clulas etotxicas C D 8 dentro de 1a epiderm is, en p r x im a .
con queratinocitos vacuolados y neurticos. Los queratinocr
que m ueren en el tran scu rso de ta reaccin inflam atoria se taro.:
anudeados y se manifiestan en el estudio al m icroscopio car
cuerpos redondos, densos, eosinoflicos, sim ilares a los cuerp
coloides del liquen plano {figura 8-15).
Aun cuando el liquen p lano y el eritem a m ultiform e son d*
tintos en los aspectos clnico, m icroscpico y causal, parec
com partir u n a va patognica en la cual agentes incitantes esjx
cficos reclutan linfocitos electores hacia la epiderm is y la vk
m is papilar. Despus de este reclutam iento, ios q u eratin o d :
quedan iesionados y son muertos p o r las influencias negativ.
com binadas de citotoxicidad y citocinas, com o el interfern
y e lT N R
...
C A P T U L O S
E nferm edades de la p id
193
buey" o scu ro suele m o stra r vacuolizacin epid rm ica p ro n u n

ciada, con reas d e necrosis epidrm ica casi com pleta.
Datos histopatolgicos c d eritema multiforme, un tipo

de dermatitis de mterfaz vacuolar. Hay un Infiltrado modesto de itnfod
ios en ta vec indad de Ja unin dermoepdrmiea donde son notorio los
queratinoctos vacuolados y necrticos,
FIGURA 8 -15
M uchos casos d el llam a d o eritem a m u ltifo rm e m e n o r se de

encadenan p o r infeccin p o r v iru s del h erp es sim ple. Desde
h ace m ucho tie m p o se haba sospechado u n a relacin entre
eritem a m ultiform e e infeccin herptica con b ase en la docu
m en taci n d e lesiones d e h erp es sim ple precedentes en sujetos
co n eritem a m ultiform e. El vnculo se fortaleci despus de que
se m o str q u e la farm acolerapia an th erp tica , en form a de
a c k lo v ir p o r v a o ral, su p rim e la ap a rici n de lesiones de eri
te m a m u ltifo rm e e n alg u n o s individuos. E stu d ias m oleculares
h a n co n firm ad o la relacin al co n firm ar la presencia d e D NA
del v iru s de h erp es sim ple d en tro d e ta piel d e lesiones de e ri
tem a m u ltifo rm e. El virus DNA de! h erp es ta m b i n es dem os
tra b ie d e n tro de iin fo cito s de sangre perifrica, y d en tro de piel
d e las lesiones despus de resolucin, p ero n o d e n tro de psd sin
lesiones. E stos d a lo s sugieren que el DNA vira! se disem ina
d esd e la in feccin p rim a ria en la san g re perifrica y queda in
te g rad o en ta piel en sitios b la n co especficos. Tos fragm entos
d el genom a del v iru s del h erp es despus co ntribuyen a la a p a
rici n de u n a respuesta electora ciotxica en su tejido blanco
elegido, la piel.
Hl aspecto c ln ic o parecido a diana d e m uchas lesiones de eri
tem a m ultifo rm e refleja diferencias zonales d e la intensidad d e la
reaccin inflam atoria, y sus efectos perjudiciales. En la periferia
d e u n a lesin de eritem a m ultiform e, slo q u ed a n de m anifiesto
inflam acin escasa, edem a feve, y vacuolizacin sutil de la epi
d erm is en el halo eritem atoso externo. En contraste, el ojo de
El eritem a m ultiform e p o r lo reg u lar se lim ita a ia piel y las m u

cosas. Las lesiones aparecen co n rapidez en b ro tes, y al principio
e st n distrib u id as sobre superficies acra les* si bien co n cierta fre
cuencia o c u rre d isem in aci n prxim a! haca d tro n c o y la cara.
Se o b servan erosiones y lceras en m ucosas en alred ed o r d e 25%
de los pacientes, y k m ucositis p u ed e ser el n ic o d ato de presen
tacin de la enferm edad. A u n q u e ei eritem a m ultiform e es u n
tra sto rn o epitelial, tam b in p u ed e h ab er sn to m as conattucio
nales in e sp e d fk o s, co m o m a lesta r general.
A un cuando el espectro del eritem a multiform e existe com o un
continuo, u n paciente d ad o p o r lo general se clasifica com o con
e n ferm ed ad m en o r o m ayor. El tra sto rn o s e d en o m in a erie
ma m u ltiform e m en o r cu a n d o h ay legiones dispersas con
finadas a la pie!, o cu a n d o la s lesiones cu tn eas se o b serv an <*n
relacin con afeccin lim ita d a de las m ucosas. U n d iag n stico
de eritem a m ultiform e m ayor se basa eri la presencia d e afeccin
p ro m in e n te de al m en o s 2 d e 3 sitio s d e m u co sa: b ucal, anogr
n iia l o conjuntiva!. M uchos ejem plos de eritem a m ultiform e
ta m b i n m u e stran afeccin c u t n e a d isem in ad a grave. El eri
te m a m u ltifo rm e m ay o r c o m p ren d e el sndrome de Stevens
Johnson, u n t rm in o q u e c o n n o ta p ro fu n d a afeccin de la
m ucosa con o sin lesiones cu tn eas, asi com o necrlisis epi
d rm ica txica. En esta ltim a , q u e rep resen ta m s a m enudo
u n a reaccin id o sin crtica a u n m e d icam en to , vastas regione
de la piel y m u co sas su fren n ecro sis extensa (
) con
vesiculacin secu n d aria. E n el es tu d io m atom opatolgico, I
necrlisis epidrm ica t x ica es s im ila r a u n a q u em ad u ra grave
p o r cu a n to la in teg rid a d d e la piel de u n p ac ien te se pierde p o r
co m p leto , con riesgo a u m e n ta d o resu ltan te d e secuelas infei
ciosas y m etablicas.
FfGUftA 8-16 La necrlisis epidrmica txica es una forma de eritema

multiforme que por lo general representa una reaccin adversa a
u n frmaco. B eritema matulopepuiar generalizado del tronco y tas
extremidades va seguido por descamacin extensa, como se ilustra en
ia espalda de este paciente, como resultado de necrosis epidrmica t <>*.
p a c ie n te s suelen ser admitidos a una u n id a d de quemados, para
cuidado a g u d o . {Reproducida, con auotisadn, de Lveii A. Toxic epideemaf
necroiyss: The scafcfed 5*n iyfidrom: a rpapprandl. 8r J Dermato). l9?9;fQ0M}:6S>- O
{94
C A PT U L O 8
PUNTO DE CONTROL
Cul es la estn prototlpca en el eritema polimorfo?
En qu se parece e eritema multiforme al liquen piano, y
en qu difiere de este ltimo?
Cules son algunas complicaciones de la necrisis epi
drmica txica?
DERMATITIS VESICULOAMPOLLAR:
PENFIGOIDE AMPOLLAR
Caractersticas bistopatdgicas de penfigoide ampc
llar, Hay una hendidura subepidrmica que contiene muchos eosn*
y lnfocftos, y se observa un infiltrado similar en !a dermis superficial.:
el aspecto ukraestructural, ia separacin est dentro de la lmina le :.
de la zona de la membrana basa!, al nivel del antgeno del penfigoide
argollar (figura 8-6).
FIGURA 8 - 1 ?
Presentacin clnica
h'l pengoide am pollar es una enferm edad con form acin de
vesculas en la cual aparecen espacios llenos de lquido, tensos,
d entro de piel erittm atosa e inflam ada. Las am pollas en el penfi
goide am pollar aparecen debido a separacin entre la epiderm is
y ia derm is (vesiculados subepidrm ica) com o resultado de na
reaccin inflam atoria especfica dirigida contra protenas es
tructurales. El trm ino penfigoide refleja la sim ilitud clnica
del penfigoide am pollar con el pnfigo, otra form a de enferm e
dad cutnea con form acin de vesculas que se caracteriza por
vesiculacin intraepidrm ca m s que subepidrm ica. Es im por
tante d istinguir entre penfigoide am pollar y pnfigo, porque el
prim ero tiene u n pronstico ms favorable.
El penfigoide am pollar por lo general es un tra sto rn o propio
de ancianos. Hay escasos inform es de penigoide am pollar en
nios y adultos jvenes, sin em bargo, la gran m ayora de los
pacientes son de ms de 6 0 aos de edad. No hay predileccin
p o r algn gnero.
D u ran te aos se h a sabido que en el penigoide am pollar hay
depsito de inm unogiobulinas y com plem ento a lo largo de la
u n i n dcrm oepidrm ica. Los anticuerpos depositados son esped tico s para antgenos d en tro de la zona de la m em brana basal y, de esta m anera, ei penfigoide am pollar representa una
form a de enferm edad cutnea aulom m unitaria. N o se han
identificado los tactores especficos que inducen produccin de
auloa nicu erpos.
En estudio al microscopio, las biopsias de lesiones de pengoide
am pollar desarmldas por com pleto m uestran una hendidura
subepidrm ica que contiene linfocios, eosinfilos y neutrfilos,
as com o m aterial eosinoflico (de color rosadlo) que representa
m acrom olculas extravasadas, com o fibrina (figura 8-17). Un
infiltrado inflam atorio de eosinfilos, neutrfilos y linocios
tam bin es evidente en la derm is por debajo de la hendidura.
Estos datos representan las consecuencias de una reaccin in f a
m atoria centrada en la zona de la m em brana b asal
Es factible obtener inform acin sobre esta reaccin a p artir
de m icroscopa de inm unoftuorescencia directa, en la cual an
ticuerpos contra im nunoglobulina G (IgG), gA, IgM, y com
plem ento, m arcados con fluorocrom o, se incuban con piel de
lesiones. U sando u n m icroscopio ultravioleta para focaliza:

fluorocromo, se encuentran anticuerpos m arcados que son e.peci ticos para igG y para el com ponente del com plem ento C?
una distribucin lineal a lo largo de la unin derm oepidrm :. (figura 8-18). En pacientes con penfigoide am pollar tambin t
kkntificabie IgG circulante que se une a la zona de la membre.'..
basa! de la epiderm is de seres hum anos. Estos anticuerpos ti
e n la capacidad de fijar com plem ento y se ha confirm ado p<r.
genicidad por m edio d e inyeccin en anim ales de laboratorio, t
ios cuales los anticuerpos se unen a la zona de un fon e inducen ...
form acin de am pollas.
La caracterizacin del antgeno u n id o p o r estos autoan*.
cuerpos ha producido u n a protena de 230 k D a dentro de 1.
lm ina lcida. La protem a, conocida com o el antgeno de
penfigoide am p o llar se h a localizado al com plejo herm dim osm ico, de la clula basa! epidrm ica (figura 8-6), No se ;...
establecido con exactitud su fu ncin estru c tu ra l o funcional
Con base en estos datos, se cree q u e la form acin de ampol':.
empieza con la un i n de IgG al antgeno del penfigoide am p
liar, con activacin subsiguiente de ia cascada de compemen:
clsica (cap. 3). F ragm entes de com plem ento inducen desgrar ::lacin de m astocitos, y atraen neutrfilos. La presencia de eos.
moflios en el infiltrado del penfigoide am pollar quiz es v ;
reflejo de la desgranulacsri de mastocitos, porque los granule
de estos ltim os contienen factores quim iotcticos de eosmo:los. Los granulocitosy los mastocitos liberan m uchas enzimas tz
el transcurso de Ja reaccin, y se cree pue Ja d^jeslin enzimii*. j
es el mecariiamo p rim ario que est detrs de a separacin en 'i ]
la epiderm is y la derm is. Tam bin es posible que el antgeno c ,
penfigoide am pollar tenga una funcin estru ctu ral esencial que
queda alterado p o r ia u n i n a auloanticuerpos, lo que eonduci
a divisin.
lo s pacientes con penfigoide am pollar se presentan con am p o
llas grandes y tensas sobre una base eritem atosa (figura 8-19
fa s lesiones estn distribuidas con mayor frecuencia en la?
extrem idades y la parte baja del tronco, pero pueden formarse
C A PIT U L O 8
Enferm edades de ia piel
195
FGUSA 8-19 Ampollas tensas grandes sobre bases erternatosrt\ *>

encuentran distribuidas en la parte baja del tronco y la pane proxtmat
de las extremidades de este anciano con penftgoide ampollar, Hopio
ducida, con automacin, de Jordn Rf, fedit&fj, nvnonoatjii:
o (tu- Skin.
Originalmente* pubicda por AppleKm&Unge. Copyright 1991 povMcGrflw Mili
Companies. Inc.)
nos pacientes con pengoide am p o llar h a n presentado lelous

cutneas de modo sincrnico con u n diagnstico de ent*( uied.u I
m aligna, sin em bargo, en estudios cuidadosos con testigos pa
reados para edad no se ha dem ostrado increm ento de la inciden
cia de pentlgoide am pollar en pacientes con cncer.
FIGURA 8-18 Datos de inmuno-fluorescencia directa en la piel lesio
nai de un paciente con penftgoide ampollar. Cuando cortes teidos
con fluorocromo se observan con un microscopio de luz ultravioleta,
una banda ineal brillante, que significa depsito de in m u n o g o b u tin a
G, es evidente a o largo de la unin dermoepdrmica. (Reproducida,
con <\yteri3cin. de Jordor- RE editcf]. im m unologie Distases o theSkin. Origirwrfmsnte p|b!icda po-r Appleton &tin g e . Copyright * 1991 pqw VkGrw-Hilf
Compaas, toe.)
am pollas en cualquier sitio. La m ayora de los pacientes expe

rim enta p rm ilo considerable en asociacin con las vesculas
quista desencadenado por los muchos eosinfilos en el infiltrado
drm ico. H asta un tercio de los pacientes m uestra lesiones en las
mucosas, p o r lo genera] inocuas en clnica en contraste con
las variantes de eritem a m ultiform e.
A lgunos pacientes con penftgoide am pollar se presentan con
placas eritem atosas, pruriginosa, sin form acin de vesculas
d u ran te u n p eriodo prolongado, pero p o r ltim o ia m ayora de
los enferm os presenta vesculas. Este m odelo se conoce com o
penfigoide am pollar preeruptivo o uriicarial. El exam en de inm unofiuorescencia e istopaolgico de biopsias de esos pacien
tes revela depsito de unin d* autoanticuerpos y com plem ento
en vinculo con un infiltrado rico en eosinfik>sk lo que im plica
q ue la reaccin inflam atoria es idntica a la del pengoide am
pollar convencional. A n no se ha encontrado una explicacin
para la form acin retardada de vesculas que se observa en estos
pacientes,
i pengoide am pollar es una enferm edad slo de ia piel y las
m ucosas, y nunca se ha docum entado afeccin sistmica. Algu-
PUNTO DECONTROL
En qu difieren eS pnfigo y el pengoide, y por qu es
importante la distincin?
De qu modo la unin d e ig a! antigeno del penfigoido
ampollar causa formacin de ampollas en lesiones de
penftgoide ampofiar?
Hay una conexin entre penigoide ampollar y cncer?
VASCULITIS:
VASCULITIS LEUCOCITOCLASTIC A
Presentacin clnica
La vasculitis leucocitocstica es u n trasto rn o inflam atorio qiu
afecta vasos sanguneos de p eq ueo calibre de la piel, y que poi
lo general se presenta com o u na eru p ci n de ppulas rojizas o
violceas, un m odelo conocido com o p rp u ra p alp ab le ( lig m >
!v 20). Las lesiones aparecen en brotes, v las ppulas individuales
persisten varios dias o sem anas, v con frecuencia menos de un
mes. Si bien cada lesin individual es transitoria, la duracin de
la erupcin puede variar desde sem anas hasta meses, y en caso
excepcionales pueden aparecer brotes d u ran te u n periodo de va
rios aos.
V6
CA PTU LO H Rnferm edades de ia pie!
FIGURA 8 -20 Ppulas purpreas dispersas sobre U xtftmidad infe

rior en la vasculitis teucottodstica, ReprosfaiCida, con auto/t2*ct6o, d* swdon
K M fto r).in xm in o h g u . OiHeass oftfrv Skin. OrigjnsJwente publicad per Appieftm &
tange,Copyrlgti? >991 pe McGtw HflCampa*, irte.)
La vasculitis leucocitoclstica puede aparecer a cualquier edad,
y la incidencia es igua! en am bos sexos. Los precipitantes ms
com unes son infecciones y frm acos. Infecciones bacterianas
p o r m kobacterias y virales pueden desencadenar brotes, pero
las erupciones posestreptoccicas y posestailocdcas son ms
frecuentes,
lin a am plia variedad de m edicam entos se ha establecido
com o desencadenantes de vasculitis leucocitoclstica, entre ellos
antibiticos, diurticos tiazkia, y anttinflam atorios no esteroidos. Entre los antibiticos, los derivados de la penicilina son ios
principales agentes causales.
molculas que desencadenan vasculitis leucocitoclstica son :

munocomplejos, y consisten en anticuerpos u nidos a antigen
exgenos que por lo general se derivan de protenas microbian
o frmacos. Se han d o cum entado inm unocom plejos circular
tes m ediante valoraciones de laboratorio de suero de pacicn?
con vasculitis leucocitoclstica activa; ia presencia de cojnpel
circulantes tam bin puede deducirse con base en el d ato de cor
cent raciones sricas bajas de com plem ento en el transcurso ^
exacerbaciones. A n se desconocen los factores exactos que di
pie a! depsito preferencia! de tnm unocom piejos d en tro de va
sos cutneos de pequeo calibre (vnulas), pero el hecho de q i .
las vnulas m uestran perm eabilidad de m anera relativa alta a - .
un ndice de flojo relativam ente bajo quiz es contribuidor. 1
complejos depositados son detectables d en tro de las paredes x
ios vasos por m edio d e anlisis de in m u n o fluorescencia d irc c
(figura 8-21).
D espus de q ued ar atrapados en los tejidos, los inirranocnm
piejos activan la cascada de complemento y sobreviene p r
duccic localizada de fragm entos quim iotcticos (com o C 5a;
molculas vasoactivas (cap. 3). Los qiu m ioat rayentes im pulsar
neutrfilos hacia fuera de la luz vascular y hacia las paredes Ce
los vasos, donde la liberacin de enzim as neutrolicas d a lug*
a destruccin de ios inm unocom plejos, los neutrios y el va?
En el estudio a m icroscopio, esta etapa se caracteriza por i.
infiltrado de neutrfilos, polvo nuclear neutrofiieo y protein
(fibrina) en 1a pared del vaso, un m odelo que histricam ente ha designado "necrosis fibrinoide" (figura 8-22). A lo largo de .
reaccin inflam atoria, la integridad del conducto queda de m.
era progresiva alterada. C onform e los intersticios celulares >-.
am plan, hay exudado de eritrocitos y fibrina a travs de la parte;
del vaso, y entran a la derm is circundante.
Las lesiones de vasculitis leucocitoclstica son elevadas v
putares porque a piel de las lesiones est alterada y expandid i
por un intenso infiltrado vasocntrico q u e contiene mucho*neutrftios. 1.a calidad eritem atosa o p urprica d e ia vascult
leucocitoclstica es atribuible a la extravasacin de muchos eri
trocitos que se acum ulan en la derm is de lesiones p o r comptet
desarrolladas. En pacientes con vasculitis leucocitoclstica re
petitiva o persistente, los restos de eritrocitos extravasados Mr
m etaboii/an hacia hem o sid en n a. que se acum ula dentro de n e
crfagos siderfagos) en ia derm is profunda. La hemosderir-.idrm ica puede contribuir a u n aspecto clnico oscuro, violceo
sim ilar en clnica a los cam bios pigm entarios que se observan er
el liquen plano, pero distin to en el aspecto a natomopatolgic.
d e los mismos. C uando se resuelve la erupcin, la hiperpgmentacion se resuelve poco a po co al cabo de u n periodo de semana
a meses a m edida que la hem osiderna se resorbe.
El nom bre de este tra sto rn o transm ite sus principales atrihu
tos anatom opatoigicos, a saber, una reaccin inflam atoria que
afecta vasos sanguneos en asociacin con una acum ulacin de
restos nucleares n ec r tk o s (leucocitoclstica). Los pasos clave
que contribuyen a este m odelo son la acum ulacin de m olcu
las desencadenantes d en tro de las paredes de los vasos san
guineos d e pequeo calibre, la estim ulacin subsiguiente de ia
cascada de com plem ento con la elaboracin de qu im ioat rayentes,
y entrada de neutrfilos con liberacin de enzim as oxidativas. lo
que term ina en destruccin celular y fragm entacin nuclear. Las
Las lesiones de vasculitis leucocitoclstica pueden form arse er.
cualquier sitio, pero por lo general estn distribuidas en la parte
baja d la s extrem idades, y en reas declive. A unque las lesione?
p u rp re a s incluyen el m odelo d n ico ms frecuente, pueden
aparecer varios otros modelos morfolgicos, entre ellos vesiculopstulas, ppulas necrticas y lceras. Estos modelos sueler,
reflejar cam bios isqum icos secundarlos superpuestos sobre
ia ppula vascultica prim aria. Las vesicnlopstulas se form ar
despus de que la necrosis isqum ica d e la epiderm is da por
C A PT U L O 8
197
fGURft -2l La microscopa de inmunofluorescenda directa ocaitea el componente C3 del complemento dentro de las paredes de vasos
cutneos de pequeo calibre. Los fragmentos d e complemento estn presentes luego de ia activacin de la cascada de complemento por
inmunocomptejcs. El depsito de inmuno^lobuiina dentro de las paredes de los vasos es deiecabie con ei mismo mtodo. Sepvoucta. con autoriza
cin, ck- -odo RE {editor], im m unotogic Distwet of tbeSkin. Originalmente publtaKa poi Apple ixm & Lanye. Copyright* 1991 pos AAcGr^-w-Hill Cornfwnws, ftc.j
resultado separacin su epidrm ica o luego de acum ulacin

drm ica masiva de neutrfilos consecutiva a depsito de in ran
iiocomplejos. Las ppulas, escaras y lceras necrticas son lesio
nes en crapa term in al que se form an despus de necrosis totai
de te ep id erm is y la derm is superficial. En esencia, estas lesiones
representan in fa rto s vascuftlcos,
La vasculitis ieucociodsica no es slo una derm atitis, sino
q ue a m enudo form a parte de una vasculitis sistm ica que afecta
vasos de pequeo calibre. En esos casos, k erupcin vascular se
acom paa de artralgias, mialgias y m alestar general. Las artraigias y m ialgias en ocasiones son atribuibles a cam bios vascu
ticos en vasos de pequeo calibre en cpsulas y tejido blando de
articulaciones. Tam bin puede haber afeccin v ascu lticad e ios
riones, ei hgado y ei tu b o digestivo. Esa afeccin de rganos
abdom inales suele presentarse en clnica com o dolor abdom i
nal. Los estudios de laboratorio son im p o rtan tes p a ra evaluar
posible d eterioro renal o heptico.
PUNTO DE CONTROL
nism os in m u n ita rio s especifica a u n a sustancia que ha tocado

la piel. La fose aguda se caracteriza por p pulas eritem a tosas,
vesculas y am p o lla s confinadas al rea de co n tacto p rim ario del
alergeno ( % i i ->-M2 !->. A m enudo las vesculas se rom pen y ori
ginan rezum am iento y form acin d e una costra am arillenta.
Ks im posible recabar datos fiables sobre fa incidencia de Ju der
m atitis alrgica po r contacto debido al gran n m ero de persona
afectadas, incluso aquellas con enferm edad leve que no buscan
atencin mdica. C on todo, se ha estim ado que el trasto rn o
cuesta m illones de dlares cada ao en costos m dicos directos
relacionados con la ocupacin y prd id a d e productividad.
Se desconocen los factores que d eterm in an cules individuos
reaccionarn a cules sustancias, au n cuando se cree que p a iti
cipan ios tip o s de HLA. A lgunos modelos d e d erm atitis alrgica
p o r contacto en; an im ales d em u estran modelos d e herencia au
tosm ica.
Por qu las lesiones de vascu ils ieucocitodstca son ps

pulares?
Cules son los factores precipitantes ms frecuente? de
vasculitis feucGcitodstica?
Cuando la vasculitis ieucocitodstca forma parte de una
vasculitis sistmica, qu sntomas adicionales por lo g e
neral se observan?
DERMATITIS ESPONGITICA:
DERMATITIS ALRGICA POR CONTACTO
Presentacin clnica
-a derm atitis alrgica por contacto es una erupcin, por lo gene
ral pruriginosa, causada p o r una reaccin m ediada p o r meca-
FKaURA 822 Datos histopetogicos de la vaseulis eucocitoclstica,

una forma de vasculitis de vasos de pequeo calibre. Hay neutrfilos,
restos nucleares neuiroflicos.. y depsitos de protena amorfas dentro
de la pared expandida de una vnula cutnea.
598
C A PT U L O 8
FISURA &*23 Dermatitis alrgica por contacto producida por intoxi

cacin por hiedra venenosa. Vesculas confluentes, lineales, eruptivas,
con eritema circundante. (Reproducida, con autorizacin, da Hurwiti RM, Hood AF.
Pathology ofth a Skin: Atfat of m izol P&thoiagica! Corretotion. Apretn & tange. 1938.)
C om o el t rm in o derm atitis espongitica" lo indica, la espongiosis es el dato patolgico caracterstico de esta categora de enfer
m edades de h piel. El trm ino espongiosis" se refiere a edema
de la epiderm is, que separa a los queratnociio u n o de otro. En
el estudio ai microscopio, ei edem a hace visibles las espinas", o
desm osom as, por lo generaJ indiscernibles, quc inerconectan los
q ueratinocitos (figuras 8-7 y 8-24). La espongiosis puede ser leve
y apenas perceptible en ei estudio ai microscopio, o tan masiva
que es evidente en clnica com o una am polla. La derm atitis e s
pongitica se acom paa de una cantidad variable de inflamacin
per ivascular que puede estar alrededor del plexo vascular super
ficial o de los plexos vasculares superficial y profundo, o tener
distribucin perivascular e intersticial (figura 8-25). El infiltrado
p o r lo general est com puesto de iinfbciios, pero en ia derm atitis
espongitica suele haber presencia sim ultnea de nm eros im
p o rtantes d e eos no filos.
La serie de eventos que lleva a la aparicin de derm atitis alr
gica po r contacto se ha estudiado d e m anera intensiva, y se sigue
estu d ian d o as, poique ei m ecanism o de aparicin d e hipersensibiKdad por contacto en la piel es anlogos} rechazo de rganos
** *
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* I
FKURA S'24 Dermatitis alrgica por contacto. El edema intercelular

ha hecho que las "espinas" (desmosomas) ntrelos queratinodtos sean
visibles.
FGtftA 8-25 Datos histopanofgicos de la dermatitis alrgica por

contacto, un tipo de dermatitis espongitica aguda. Hay un infiltrado
perivascular e intersticial de clulas inflamatorias. La palidez de la de
mis papilar se debe a edema. Mote la escama-costra de suero y clulas
Inflamatorias sobre ta epidermis.
trasplantados m ediado p o r clulas. I-as reacciones de hipersensifoildad retardad a (tipo IV) constan de dos fases; induccic:'
(sensibilizacin) y desencadenam iento. En la fase de induccin
e) alrgeno que ha en trad o en contacto con u n individuo qus
nunca haba quedado expuesto a ese alergeno se u ne a u n a prc
tena endgena y la altera, lo cual hace que parezca extraa. Esl;
com plejo de pro ten a-ak rg en o a continuacin es interceptad
por las clulas de vigilancia in m u n ta m de la piel: fas clulas &
Langerhans. Estas ltim as son clulas d en d riticas d e riv a d a
de 1 m dula sea que residen en ia epiderm is y form an una re;
en la nter faz del sistema m Tramitarlo con ei am biente. Fag
citan el complejo lo d egradan de m anera parcial (lo 'procesan'
m igran hacia los ganglios linfticos, y p resentan fragmenteantignicos sobre ia superficie celular junto con u n a molcuU
del M HC-L Las clulas de Langerhans con com plejos de am
geno-M H C -il sobre la superficie se po n en en contacto con oc
luas T indiferenciadas que poseen receptores d e clula T qc
reconocen de m odo especfico el com plejo de M HC-I-alergerv:
La unin de ios receptores de clulas 'i' al com plejo de MHC-U
alergeno en el contexto de molculas coestim uladoras im por
tan tes en a superficie de las clulas de Langerhans estim ula U
expansin clona! de clulas T reactivas. Este proceso progresa
durante un periodo de das. Si ia exposicin a alergeno es tran
sitoria, la p rim era exposicin a m enudo no causa u na reaed e
en el sitio de exposicin. A un as, u n contingente d e clulas e
m em oria arm ad as y listas ah o ra est p atru llan d o la piel, er
espera de que el akrg en o reaparezca. Se dice que el individuo esu
sensibilizado.
La fase de activacin em pieza u n a vez q u e el individuo xens
hi i izado encuentra de nuevo ei antgeno. Las clulas T de m em o
ria de la exposicin previa han estado patru llan d o con frecuenc
ia piel. Las clulas d e Langerhans de nuevo procesan antgeno
m igran hacia los ganglios linfticos, p ero tam bin suceden prc
sentadn y proliferacin de clulas T en el sitio de contacto cor,
el alergeno. Las a to c in a s Inflamatorias liberadas p o r las culsv
T especficamente reactivas reclutan y estim u lan clulas T inepecificas en las inm ediaciones, f surge u n asa de am plificador
que term ina en d erm atitis reconocible en clnica. Esta complete
serie de eventos requiere tiem po, lo que suscita el retraso de 24
48 h entre la reexposcin y la erupcin. M uchas personas han ex
perim entado este retraso en su propia experiencia personal cor
C A P T U L O S
ia hied ra venenosa o el roble venenoso. Estos trastornos nunca
em piezan m ien tras se est com pletando e trabajo en el ja rd n o
d u ran te la excursin, sino siem pre u n o o dos das m s tarde.
La hipersensibildad retardada satisface ia necesidad del orga
nism o de defensa contra invasores perjudiciales, com o virus; las
clulas T que responden reconocen clulas infectadas por virus y
as m atan de m anera selectiva. La aparicin de alergias po r con
tacto representa una aberracin de este m ecanism o protector, y
el alergeno desencadena u n ataque en cierto m odo no selectivo de
clulas T que d a a la epiderm is y produce derm atitis espongtica en el estudio histopatLgico, y u n a erupcin co n form acin
de am pollas, erilem atosa, pruriginosa, en clnica.
Pocas enferm edades de la piel estn ta n bien integradas e n el
lxico del pblico general com o la intoxicacin por hiedra ve
nenosa y p o r roble venenoso, las cuales figuran entre las causas
m s frecuentes de d erm atitis alrgica por contacto. P ara quienes
h an tenido ia desgracia de experim entar u n caso de intoxicacin
p o r hiedra o roble venenoso (la llam ada derm atitis por Rhus, por
el gnero de ia planta involucrada), las caractersticas sobresa
lientes de ia erupcin son bien conocidas; se m anifiestan com o
un a erupcin erifcematosa en extrem o p ruriginosa sobre reas de
la piel expuestas de m anera d irecta a tas hojas de ia planta aiergnica. La erupcin consiste en ppulas eriteinatosas, papuloveskuias, vesculas o am pollas, a m enudo en una distribucin
lineal donde la hoja tuvo contacto con la piel. Si bien k s estras li
neales son tpicas, no siem pre se notan porque la erupcin ad o p
tar el m odelo de la exposicin. U na m ano cubierta con alergeno.
q u e despus toca la cara puede ocasionar un exantem a en una
configuracin 110 lineal.
Un concepto errneo frecuente en cuanto a la derm atitis por
R h u s es que en el liquido de vesculas rotas (o incluso tocar el
rea que m u estra vesculas) hace que la erupcin se disem ine. En
realidad. ama vez que la erupcin ha aparecido, el alergeno se ha
u n id o d e m o d o irreversible a otras protenas, o se h a degradado
tanto q ue no puede transferirse hacia otros sitios. La d isem in a
cin aparente de ia erupcin hacia otros sitios puede explicarse
p o r varios posibles escenarios. En p rim er lugar, el alergeno R hus
es bastan te estable, y p u ed e persistir sobre ropa no lavada y c o n
serv ar d u ran te u n ao la capacidad de in d u c ir derm atitis alrgi
ca p o r contacto. El contacto inadvertido con ropa contam inada
u o tras superficies contam inadas puede in d u c ir nuevas reas de
derm atitis q ue a m enudo se cree que representan disem inacin,
y n o contacto adicional. (El lavado de 1a piel con jabn y agua
poco despus del contacto con la savia per judicial p o r lo regular
suspender la aparicin d e ia erupcin.) En segundo lugar, la
derm atitis alrgica por contacto intensa puede in d u cir una e ru p
ci n sobre piel que n u n c a ha estado en contacto con alergeno.
Este fenm eno que se entiende poco se denom ina autosensbili
bacin La erupcin p o r autosensihilzacin consta de ppulas o
papulovesculas eritem atosas a m enudo confinadas a las m anos
y los pies, per que pueden ser generalizadas. El m odelo de lesio
nes individuales no es lineal t geom trico, com o lo es en el sitio
o riginal d e derm atitis alrgica po r contacto.
Es im p o rtan te que Rhus no es sino una causa de derm atitis
alrgica p o r contacto. La lista de antgenos conocidos asciende a
miles, y hay incontables m aneras en que estas sustancias entran
I9>
en contacto con la p ie l A m en u d o u n m odelo geom trico poco

n atu ral de u n a eru p ci n se debe a u n a enferm edad "al rev*",
causado p o r u n a sustancia con ia cu al se tiene contacto. Es un
p o rta n te destacar que u n a erupcin p o r contacto no aparece de
inm ediato en el m om ento del contacto, sino slo Juego de un
retraso de 24 a 48 b. Esto en ocasiones dificulta la identifica
cin del agente causal, dad o que el tiem po de retraso oscurece in
conexin entre la exposicin y la erupcin. Las pruebas de par
che constituyen u n a tcnica clnica til para ayudar a identifica!
con precisin una posible causa cu a n d o el co n tacto con una m is
tancia desconocida se sospecha com o el origen de una erupc in
persistente o recurrente. En las pru eb as d e parche, u n panel
de pequeas can tidades de antgenos estandarizados se apli
ca de u n m odo ord en ad o en la piel n o afectada (por lo general
en la espalda) y se deja colocada d u ra n te 48 h. A continuacin w
retiran los parch es y la piel se inspecciona p ara buscar eritem a
o vesculas; siem pre que hay u n a reaccin, se n ota la sustam i.i
que la indujo. Las lecturas se efectan de nuevo a las 96 h para
detectar reacciones con re tra so prolongado. P ara que sean t il i
en clnica, las reacciones positivas en p ru eb as d e parche deben
correlacionarse con el m odelo de la erupcin original y el con
texto clnico general.
PUNTO DE CONTROL
Qu es la espongiosis?
Cules son las dos fases de ia aparicin d e la dermatftift
alrgica por contacto? Qu pasos participan en caria
una?
Que participacin tienen Jas pruebas de parche en pa
cientos con sospecha de dermatitis alrgica por contacto?
PANICULITIS: ERITEMA NODOSO___________

Presentacin clnica
La paniculitis es un p ro ceso inflam atorio que o c u rre en la jra
sa del subcutis. El eritem a n o d o so es la form a m s frecuente de
paniculitis; se presenta m s a m enudo con no d u lo s de color rojo
hiperscnsibles en la parte baja a n te rio r de las piernas (hvuir.i
>< 26), E nm ero de lesiones es variable, sin em bargo, al princi
pio suele haber u n a docena o ms.
Puesto que el in filtrad o en la pan icu litis o cu rre en piano
pro fu n d o s en la piel, la dem arcacin de lesiones individuales a
m enudo es indistin ta. Ei inicio d e eritem a n o doso puede acorn
p aarse de fiebre y sntom as constitucionales en especial a
trajgias, La eru p ci n p o r Jo general du ra de semana a meses
El eritem a nodoso es u n a en ferm ed ad frecuente, au n q u e n o se
dispone de datos exactos acerca de su prevaiencia. Las mujeres
parecen en particu lar susceptibles a su ap aricin, y hay u n pre
dom inio en m ujeres adultas en com paracin con varones adul
tos, de 3:1. N o sucede as en casos d u ran te la niez, que afectan
a am bos sexos po r igual. Ei eritem a nodoso representa una vu
com n final de inflam acin q ue puede aparecer en respuesta a
200
C A P T U L O 8
<*,
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FIGUftA 8 27 Datos histopatotgicos dei eritem a nodoso, una fot' r

d e panicuiWs septat. t o s tabiques estn en g rasad o s e inflamados, Hgpoca inflamacin d e ios lbulos d e grasa
FIGURA 8 26 Eritema nodoso en la parte baja de las piemas de una

mujer. Las iesiones son placa* y ndulo* de colo.' rojo o rojo pardosco,
dolorose, ftrmes. Los bordes de !as !esk>nes son indistinto*, ifteproducWa,
con autoraacin, de HurwHzHM, Mod Af Patafoyy o f (ite Sktn- Atim ofCtlnicat-Pathologicai Comtiatior). Originalmente pubticd<Ja poi AppleWt & Lsnge. Copyright
1998
pos McGraw-*titt Compsmes, ine!
cu alq u iera de varias causas generales, en tre ellas infeccin, m e

dicacin, h o rm o n as {incluso em barazo), y enferm edades infla
m atorias. La faringitis e stre p to c o c ia , ios m edicam entos que
co n tien en su liona m ida, ios anticonceptivos orales que contie
n en estrgeno y la enferm edad inflam atoria intestinal, son in
ductores bien conocidos del trastorno.
Histopatotogia y patogenia
La p an icu litis puede separarse en do s categoras am plias con
base en 5a d istrib ucin d e la inflam acin- paniculitis, sobre
tocio septaf, y p a n iculitis lobulillar (figura 8-7). Los tabiques
son las divisiones fibrosas entre los co m p artim ien to s de grasa, y
co n tien en ios fascculos neurovasculares. Los lobulilos son ios
conglom erados de adipocitos delim itados p o r tabiques. El m o
d ificador p rin c ip al significa que el proceso inflam atorio no
est de m an era estricta confinado a u n co m p artim ien to nico
sino que, d e hecho, con frecuencia se propagar de uno a otro.
U n paso im p o rtan te p a ra establecer u n diagnstico histopatogico especifico es d e te rm in a r d n d e es-t ubicada la m ayor
p a rte de la respuesta inflam atoria.
Hn el caso del eritem a nodoso, la respuesta inflam atoria (cu
rre en el co m p artim iento sepia!, y consiste en Iinfbcitos, hisiio
citos y g ranulocitos {neutrfiios y eosinftlos) (figura 8-27). Los
histiocitos m ultinucleados d en tro de los tabiques son u n dato
d e considerable u tilidad diagnstica (figura 8-28). Los tabiques
est n engrosados y pueden hacerse fibrticos segn la densidad
del infiltrado y de la duracin d e la reaccin. A un cuando el in
filtrado se encuentra en su mayor p arte confinado a los tab ;. subcutneos, en el eritem a nodoso p o r lo general hay u n elem ?'
to de necrosis grasa en k>s bordes de Ins lobulilos subcutn'
La evidencia de necrosis g rasa puede o bservarse en la forma
u n infiltrado de m acrfagos espum osos (cargados de Mpidos
la periferia de lobulilos subcutneos, o en form a d e peque::
h endiduras estrelladas d en tro de m acrfagos m ultinucleados
que indica u n elem ento d e necrosis grasa H pom em branosa
La hiptesis favorecida respecto al m ecanism o d e ap a rto
del eritem a nodoso e s la de una reaccin de h ipersensibilic.
retardada que sucede en la grasa septal. N o se h a encontrad
depsito de inm unocorapteos en las lesiones. Todava se deconoce por qu la hipersensibilidad sistm ica est localizada i'
la grasa d e una m an era tan distintiva d esd e el p u n to de vista
microscpico.
C om o se m encion, el eritem a n o d o so se presen ta com o n
d u las hipersensibles de color rujo a ro jo -p ard u sco , u b ic a d o s .
planos profundos. C o n fo rm e las lesiones envejecen, evoluci
n an hacia parches m s parecido a eq u im o sis o placas delg.
das. E! eritem a n o d o so tien d e a o c u rrir en la p a rte anterio r *.
las espinillas, pero p u ed e afectar los m uslos, ia p a rte ex ten so :.
fi'* .
! .*
'-*y
a ***
FIGURA 8-28 Eritema nodoso. Este tab iq u e m uestra m ltiples clula,

gigantes mufcinucfeadas. Note el fondo fibroso pro m in en te con clula
ridad aum entada.
C A P T U L O 8
de los an teb razo s y, rara vez, el tronco. D ado que la lesiones re
presen tan una. respuesta de hipcrscm ibilidad a algunos estim a ios incitantes, p ueden p ersistir o seg u ir apareciendo en brotes
du ran te la n o tiem po com o el estm ulo est presente. E n el caso
de eritem a n o d o so vinculado con estreptococos, las lesiones
tal vez se resolvern d u ran te algunas sem anas despus de antibiotieoterapia exitosa de la infeccin p rim aria. U na evolucin
prolongada de eritem a nodoso debe d a r pie a u n a bsqueda de
infeccin persistente y o tras causas posibles. El eritem a nodoso tam bin puede ser el signo de presentacin de la sarcoidosis
(vase la exposicin que sigue).
PUNTO DE CONTROL
Cules son las dos categoras generales de !a panculas?
En qu categora d e panicults cae el eritema nodoso?
Cules son las caractersticas clnicas del eritema ncdsso?
Las caractersticas bistopatogicas?
Cules son algunos factores precipitantes frecuentes del
eritema nodoso?
DERMATITIS NODULAR.* SARCOIDOSIS

Presentacin clnica
La sarcoidosis es una enigm tica enferm edad sistm ica, con u n
espectro clnico m uy variable, desde ppulas cutneas asintom ticas leves h asta enferm edad pulm o n ar que pone en peligra la
vida. Las lesiones a m enudo son ppulas o nodulos drm icos de
color ro jo-pardusco que pueden suceder en cualquier lugar sobre
ia superficie cutnea, pero que tienen una predileccin especia)
p o r la cara (Hul ra -29). Pueden o c u rrir granulom as nodulares
sim ilares erfel rbol pu lm o n ar y otras visceras.
HURA 8*29 Ppulas d e colar pcffdo-r-ojizo sobre el pecho, tpicas de

sarcoidosis. (Reproducida, con autorizacin, de HurwiU RM, Hood M .Pathology o f
ik e Skirt: Atas o f Cltnical-PatbofogicolCorrection. Originalmente publicada por Apple
ton & Lange. Copyright * 1998 por McGraw-Hill Companies, inc.)
E nferm edades de 3a piel
201
La sarcoidosis puede afec tar a p acien tes d e cu a lq u ier ed ad u or
gen tnico, pero p red o m in a en ad u lto s jvenes; en EUA es ms
frecuente en afroam ericanos. E ntre esta poblacin, los estim a
dos de p re v a le n c e de la en ferm ed ad varan de 35.5 a 64 casos
p o r 100 000 habitantes en com paracin con 10 a 14 casos por
100 000 habitantes en sujetos d e raza blanca, En Europa, las po
blaciones irlandesa y escan d in av a tien en au m en to del riesgo,
Se h an propuesto m uchas causas d e sarcoidosis, incluso agen
tes infecciosos. Entre stos, las especies de Mycobacterium (en
p articu lar M. tuberculosis) se han favorecido com o so sp ech o
sos, si bien la investigacin ha arrojado resu ltad o s contradi*.'to
ros. O tros agentes causales propuestos son H istoplastna, v iru s
y p artcu las extraas sistem atizadas d im in u ta s (que pueden in
citar u n proceso reactivo en individuos susceptibles), au n q u e no
hay evidencia slida q u e apoye estas causas sospechadas. En un
in fo rm e se hall m aterial ex tra o p o larizad o en piel en ferm a de
pacientes con sarcoidosis, au n q u e los autores recalcaron que este
dato ta! ve?, refleja la p ropensin de las lesiones de sarcoidosis a
aparecer alrededor de u n nid o de m aterial ex tra o en los pa
cienfces afectados, y no im plica que k treodoss se produzca
de m odo directo por detrito s extraos. N o est claro el grado al
cual a herencia gentica d eterm in a la susceptibilidad de un in
dividuo a sarcoidosis, aun cu an d o u n a incidencia de sarcoidosis
m s alta que ia esperada en tre h erm anos de pacientes afectados
es sugestiva de u n a p articipacin gentica,
Las sarcoidosis se m anifiestan en el estudio ai m icroscopio com o
acum ulaciones de m acrtagos tisulares (es decir, histiocitos),
conocidas com o granulom as, situadas d entro de la derm is ()>
-v y H- >;), Ai c o n tra rio de los granulom as fuberculoides
propios d e la tuberculosis, los gran u lo m as sarcotdeos son no
caseificantes, y n o m u e stran necrosis coagula!iva central, l^>s
histiocitos m u lin u d e ad o s que se form an p o r 1a fusin de clu
las individuales son u n dato frecuente (:>,u ra 8-32). El aspecto
tpico de ios granulom as sarcoideos al m icroscopio consta de
u n pequeo n m ero d e linfocitos alrededor d e los granulom as
(granulom as desn u d o s). Este aspecto co n trasta con el infiltra
d o linfoctico denso q u e cubre los granulom as en m uchos otros
tra sto rn o s granulom atosos, en tre ellos tuberculosis. Los granu
lom as sarcoideos pueden o cu p a r casi to d a la d erm is en la piel
afectada, o slo o c u rrir e n focos relativam ente pequeos que
son m uy espaciados, i,as tin cio n es h istoqum icas para m icroor
ganism os infecciosos p o r io general resultan negativas.
De ia. m ism a m an era q ue la cau sa de sarcoidosis p erm an ecr
desconocida, los m ecanism os de la form acin d e granulom as en
la sarcoidosis no se entienden p o r com pleto. En general, cier
tos estm ulos antignicos desencadenan u na reaccin de clulas
T (vase la discusin previa sobre la patogenia de la d erm atitis
alrgica p o r contacto). Los an tgenos presentados en ei contexto
apropiado inducen a las clulas T que responden a lib erar di
versas ato c in a s. Las a to c in a s especficas fa c to r q u im io t c tic o
d e m n n o d to s y fa cto r in h ib id o r d e la m ig raci n , ju n to con
m uchas otras, reclutan m acrfagos hacia ei sitio y d irigen a las
clulas para que p erm an ezcan ah. Si bien los linfocitos son un
com ponente pequeo de gran u lo m as sarcoideos en el estudio al
202
C A P T U L O 8
FIGURA 8-32 Sarcoidosis, Clulas gigantes multinuelftftdas, cornc

ia que se observa aqyf en el centro del campo, son frecuentes en los
granulomas sarcoideos,
de este m o d o eri in lepra leprom atosa, y la falta de u na reacc-.-#

supresora eficaz p erm ite la proliferacin no controlada d e bi$4
los M. leprefe.
FIGURA 8*10 Patos hl&topatotgieos de (a sarcoidosis, una .dermatitis
nodula, Note el infiltrado denso
clulas Inflamatorias er) la mayor
part# de la dermii-.
m icroscopio, m cree que son crucial* en la patogenia de la e n

ferm edad.
E studios d e la organizacin de granulom as sarcoideos su g ie
ren n m odelo do disposicin de linfocito sim ilar al de la lepra
tu berculolde, u na en ferm ed ad en la cual una potente respues*
ta in m u n ito ria m antiene los m icroorganism os de M. k p m c en
control relativo. En estas enferm edades, los linfocito presentes
en los centros de los granulom as son CD4 positivos, m ientras que
las clulas CDB positivas estn d ispuestas en la periferia, Esta
estru c tu ra q u ia i p erm ita que 1a.s clulas auxiliares C D 4 d ir
ja n la respuesta in m u n ita ria al centro alrededor de un antgeno
perjudicial, m ientras que las clulas supresoras CDft lim itan la
extensin de la respuesta. Los granulom as no estn organizados
FIGURA *11 Sgreoidosis. Histiodtos con colorecin plida forman

agregados nodulares entre ei colgeno d la dermis.
F.l cu ad ro clinico de la sarcoidosis es b astan te am plio. El e>pr,

tro de sntom as en un paciente individual depende d cueoi
tejidos estn afectados y e n q u m edida. Hay varias p re s e n ta c i-;
nes prototpicas. U na consiste en lin ad cn o p aim biliar p u lm o fi
bilateral (originada p o r g ranulom as sarcoideos en ganglios h s
fricos peribiliares) y eritem a n o d o so agudo, u n a com binaci *
conocida com o sn d ro m e de.Lfgren. 1. fiebre. las artralgia*. *-1
uvetis y la afeccin del p arn q u im a pu lm o n ar, son frecuente*
en el sindrom e de Lofgren. O tra v arian te de sarcoidosis afei
ta la nariz* con ppula parecidas a cuentas en los bordes de !cm
orificios nasales, lista presentacin se conoce com o lupus pernio*
un t rm in o un poco antiguo que todava se i m de m anera cor
siderable en derm atologia. En fechas recientes m ha propuc-:
la designacin sarcoidosis del bo rd e n asal p ara esta v an a n te!
Este d ato cu tn eo p o r lo genera! indica afeccin im p o rtan te Cv
rbol tra q ueobro n q u ial o del p arn q u im a p ulm onar.
Slo alrededo r de un tercera p a rte de los pacientes co n sar-1
coidosis sistm ica presenta en ferm ed ad de la piel, au n q u e 8C \
de los enferm os con sarcoidosis d e la piel tiene enferm edad m 4
tm ica concurren te. P or lo reg u lar hay afeccin de los p ul m one j
y en cualquier caso de sarcoidosis siem pre dfcltt' Investigarse
posibilidad de afeccin pulm onar. El esp ectro di? lesiones de sa.
coidosis en la pipi i m p r e n d e ppulas, placa. y ndulos del co k s I
de la piel a rojo-pardusco; p rd id a de pelo (alopecia) en el cue- !
cabelludo u o tro s sitios; alteracin de la pigm entacin; lceras 1
m uchos o tro s m odelos que im ita n m uchas otra enferm edad |
Las ppulas o los fldulw drm icos nuevos <|U<? surgen dentri?!
de tatuajes que h a n estado presentes in cluso d u ran te m uch
aos son u n fenm eno m uy reconocido en ia sarcoidosis. Es- 9
no debe sorprend er porque el pig m en to del tatuaj es u n cuerp 1
ex tra o que es fftgueitadp p o r los macrfagciis jsularcs, y tal u : |
sirve com o un nid o p ara la ap arici n de l e s i n de sarcoidosis, I
El d iagnstico de sarcoidosis puede ser d ifjl y suele ser d e l
exclusin; slo puttde em itirse con c o n t a b a guando el espe-
tro clnico es c o n g ru e n ti con sarcoidosis, y l i s investigacin?'
C A P T U L O 8
E n ferm ed ad es d e la. piel
20
estndar no han revelado un origen claro (infeccioso o de otro

tipo). Los estudios tiles son radiografas de trax y de huesos,
;on datos .sugestivos de sarcoidosis, o una biopsia de piel u otro
tejido afectado, que muestra los granulom as sin caseificacin t
picos de la enfermedad,
PUNTO DE CONTROL
Quin adquiere sarcoidosis? Cun frecuente es?
Qu modelo de enfermedad cutnea inflamatoria mues
tra la sarcoidosis?
De q u manera la anatom a patolgica de las lesiones
cutneas de la sarcoidosis corresponda a la? lesiones di
nicas?
FOLICULITIS Y PERIFOLICULITIS; ACN
FIGURA 8 -34 Acn vulgar. U s ppulas de color rojo y las costras

con cicatrices ocasionales son caractersticas d e la a c n inflamauxw
(Heproducida, ccn autorizacin. l HufWUs RM. H.qod AF pathology
SWvvîKu
0! Clh>:f.>!-Po!hlogza!Cormkitioit Qflglpslmente ptfjjliacl por AppimWn M Ang
Copyrlgta 1996 por McGraw-Hill C e n a n te s , Inc.)
Presentacin clnica
La acn se presenta con mayor frecuencia com o com edones ba
>ados en folculos, ppulas inflamatorias, o pstulas en la cara, el
cuello, el pecho y la espalda (iguras 8 - ; y s - h ), Los adolescentes
estn afectados de manera estereotpica, pero la acn neonatal y
a del adulto tambin son frecuentes, La acn noduloqustica des
figurante, con formacin intensa resultante de tejido cicatrizal no
aparece antes de la pubertad-
Epidemiologa
La acn vulgar es tan frecuente que alguno, autores dicen que
afecta a casi todas las personas en algn m om ento de la vida.
La incidencia m xim a es a los 18 aos de edad, aunque un
nm ero im portante de adultos de hasta 40 ao de edad son
afectados.
FIGURA 8-33 Acn vukjflf, Hay m uchas p pulas con tapones de

gtflor negro centrales llam ados c om edon es abiertos o ''puntos negros"',
(Reproducida, con autori0i$t$fti i". Hurwltz RM, Hcipti AF. fotb&igy f the Skin: Atftn
ttCtiniciii- Pathaiogimi Cmv/Afrn Originalmente pufcBSsada fwf A?i?leton & laog#,
fepyright & 199g per MCii'ftWHl!! Compart, Jnc.J
En el estudio hisopatolglccs la acn com edn lea se rnanificiti

com o un folculo am pliado con un tapn de queratina denso a
sa iu undbulo. S el orificio folicular est expandido, se dice qu<
k (aln de acn es un com edn abierto. SI el orificio es nornw
y ei folculo est expandido por debajo de la superficie de la piel
la lesin recibe el nombre de com edn cen a d o . Por lo genera
suetukm cam bios inflam atorio secundarios dentro de unidad ci
folic ulares taponadas, K1 tapn quertinoso dentro del conduc
lo folicular puede acom pasarse de neutrfiios, lo que crea un
listn pusttflar. Las lesiones inflamatorias de acn son una con
secuencia de rotura de folculos con derramam iento reu]tant<
de restos queratinosos hacia la derm is periflicular, lo que den
encadena una reaccin Inflamatoria densa con una mezcla di
neutrfilos, lin fo d to s c histocitos (figura 8-35).
El entendim iento de la evolucin de las lesiones de acn lu
dado lugar a terapias que son eficaces para la, mayora de los afci
lados. Hay cuatro com ponentes esenciales para la aparicin d<
lesiones de acn; 1} taponam iento de la unidad foiiculo^bci*
2) produccin de sebo; 3) crecim iento excesivo de la bacieri,
Pwpfatiibacterum t w m dentro del folculo obstruido, y 4) ui<
respuesta inflamatoria secundaria. La form acin de tapones d<
queratna dentro de folculos es n proceso complejo que se ere
est controlado por m ecanism os genticos en el mbito clula i
Los queratinocitos se tornan pegajosos y no se desprenden di
m otlo apropiado, lo que suscita taponam iento folicular, Al con
trario de la creencia comn ser sucio" no produce acn<\ y li
limpieza vigorosa o frecuente no mejora la enfermedad. C om o
quiera que sea> alguna sustancias exgenas, com o los cosm tl
cok oleosos o los productos para el cuidado del cabello basndoi
en vaselina pueden promover L formacin de com edones y, d
esta manera, exacerbar la acn.
De cualquier m odo, lo folculos taponados solos nunca se
convertiran en algo ms que comedones si n o fuera por la prod uedfl de sebo y la proliferacin de P, acns. Este ltim o es un
m icroorganism o Comensal ele la piel. Sin embargo con el abun
24
C A P T U L O H E nferm edades de la piel
FKiUftA 8*35 D ates histopaolglcos d # la acn. Hay un fe'gui m

un tap n t* queraim a central; t a s p aredes del folculo se han roty, y
m ochos neutrfitos llenan la derm is alrededor del folculo. Esta Igi^n
corspondterJa a una Cpala erltematosa observada ffn la acn
IftRwMtWt (i;urd 33H
dam e s*ab<> com o una fuente de alim ento dentro del ambiente
bien protegido de un folculo taponado, ocurre crecim iento ex
cesivo de tenes* El sebo se desintegra hacia tas lquidos y d*
dos graso* libres que lo constituyen. Los derechos de querafina
y el sebo que no logran salir del folculo expanden de manera li
bre d conducto folicular. Las bacterias liberan factores quim o
tctico* para fleutrfios,, y su infiltracin del folculo ocasiona
ormactn de pstulas. Las enzim as neutroflicas debilitan a
pared del folculo, y este ltim o se rompe, o que libera gran
des cantidades de reactivos inflam atorios hacia la dermis. U nfbeitos aiacrfagos y ms neutros muestran respuesta, y la
lesin com ednic se transforma en una ppula, una pstula o
un ndulo, inflam ado, de acn. La rotura folicular y una intensa
reaccin inflamatoria secundaria pueden traducirse en profun
da formacin de tejido cicatrizal en algunos huspedes.
El espectro de gravedad de la acn es bastante amplio. n el re
ctn nacido, io s andrgenos maternos estim ulan el agranda-
m iento de las glndulas sebceas y la produccin excesiva t

sebo por las mism as, La presencia de sebo promueve el creci
m iento excesivo de P, acns, y surge acm en tanto lo s andr
genos maternos no se elim inan y laa glndulas sebceas no m
atrofian hast un tam ao neonatal normal. La produccin im
portante d fceb no em pieza de nuevo sin o hasta la pubertad,
Bajo la estim ulacin de los andrgenos a partir del m om ento
de la pubertad, las glndulas sebceas se agrandan de nuevo
y produce sebo en las reas sebceas d fi cuerpo, a saber la
cara, el cuelio, d pecho y la espalda (son las reas ms afectadas
p or la acn), El inicio puede ser gradual 0 rpido, y la gravedad
puede variar desde ppulas y pstulas, sobre todo com ednitas
a inflamatorias, Hasta nodulos dolorosos m uy inflamatorios,
Las variantes con formacin intensa d telido cicatrizal puedtm
ser de inicio muy rpido, y presentarse con sntom as sistmico
de fiebre y artralgie*
La acn puede presentarse com o com ponente de un sin
drome, com o en la enferm edad ovrica poliqustca (esto es,
sndrom e de Stelli Leventhal) o el llamado sndrom e SAPHO
Csinovitis* ttcni /ustu losis palmopantar, /?i p crostosi is y oste
tis). Al m enos e*n el sndrom e de Stein Leventhal, puede ha
ber influencias horm onales que predisponen a la aparicin de
lesiones de acn. Los tratam ientos de acn a m enudo son poli
facticos, y abordan a restitucin de la cjueratinizacin y des
carnacin norm ales en los queratinoclto foliculares mediante
anlogos de la vitam ina A (es decir, retinodes) por va tpica o
sistm ica, control de P, acns y de la i fk m a cl n con antbi
ticos (como perxido de b enzoilo por va tpica o entrom icina
o tetraciclina por via oral), y dism inucin de la produccin de
sebo con frm acos retlnoides o antlandfgenos com o la espi
tonolactorit- Cabe hacer un com entario prctico: por lo gene
rai se dan instrucciones a los pacientes de que eviten el lavado
excesivo de la caira, porque n o es til para am inorar la acn, y
puede dar por resultado irritacin secundaria, lo que hace que
los tratam ientos por va tpica sean m enos tolerables. Todo Jo
que se necesita es lavado suave de la cara u na vez al da con un
lim piador facial o un jabn, suave. Tambin se recom ienda el
uso de cosm ticos no grasosos, por lo general los etiquetados
com o no cm edognicos, as com o productos para el cuidado
del cabello sin vaselina.
PUNTO DE CONTROL
Porqu algunos lactantes presentan acn? Qu factores
explican su resolucin espontnea?
Cul s la fisiopatoioga d e la aparicin d e lesiones en la
acn?
Cules son algunas categoras de tratam iento amplias
para la acn, y qu aspecto de la patogenia de la acn
abofda cada una?
C A P IT U L O S
E n fe rm e d a d e s de la p ie l
20?
- DIOS D I CASO
M D y Yeong Kwok MI)
. :v puestas en
captulo 25. pg. 686.)
v :.;v B aos se presenta por exantem a de varas semanas

..... ia cual parece estar progresando, El examen revela
: jn parecidas & placa sobre (ai superficies extensora
"*m idad#s tanto superiores com o inferiores, as como
mritfM en el cuero cabelludo- Las placas son eritemato
carnacin nacarada y estn bNi marginadas.
r * 5 0
/Cul es el diagnstico probable? Esta enferm edad de la

piel es gentica, ambiental, o ambas? Con base en qu
evidencia?
Cules son los mecanism os fisiopatolgits que estn de
tras de ia aparicin d e las placas, la descamacin y el erite
ma tpicos de este trastorno?
Cules defectos Inmunitarios han quedado implicados en
pacientes que tienen esta enferm edad cutnea?
3 5
jjer cto 3S anos, quien a ltimas fechas regres d e frico,

>
la clnica quejndose d e un pxantam i, En el transcurso
m - >je present un exantem a con picarn n am bos brazos.
*" e am w tdftntM personales patolqkm notorios, to s med*
*--os tom ados en fechas recientes incluyen cloroquina para
: axii de paludismo, \ examen revela mltiples ppulas
s isas pequeas sobre las superficies flexoras de los brazo,.
. ^n es tienen bordes angulares y parte superior plana. Algu
*? as leiones tienen estras de color blanco dim inutas sobre
. :*rficie, apenas visibles a simple vista.
. -rujer d e 27 arlos se presenta a l*i clnica de urgencias por

- interna con picazn, de color rojo, q u e apareci de manesentina ei da anterior sobre los brazos y las piernas, y se
- '- t hacia el tronco. Niega tener lceras en la boca o en el
cenital, No tiene antecedentes personales patolgicos no
excepto por episodios ocasionales de herpes genital. El
v ms reciente fue alrededor de dos sem anas. La mujer por
. --'eral tom a aciclovir por va oral en tales ocasiones, pero su
> : octn se ha agotado, de modo que no lo tom durante
. ?imo brote. Pn el exam en fsico se observan mltiples pputem atosat sobre los brazos, las piernas y el tronco. Muchas
- : ppulas tienen un rea central oscura o clara, de manera
as lesiones tienen aspecto de diana. No hay evidencia de
: : on de mucosa.
Cul es el diagnstico probable? Cul es la posible causa

subyacente?
Cul es el mecanismo fisiopatolgico por el cual se for
m an estas lesiones cutneas?
Qu cambios hstopatolgicos en la piel son Id causa dela aparicin de estas lesiones com o ppulas violceas con
estras de color blanco diminutas?
Cul es el diagnstico probable?

Cul es el mecanismo fisiopatolgico por medio del cul
se forman estas lesiones cutneas? En q ue se parece esta
enferm edad ai liquen plano, y en qu difiere del mismo7
Qu factores pueden haber desencadenado este exante
ma? Qu evidencia apoya este vinculo?
De q u depende el aspecto parecido a diana de estas le
siones. y qu m uestra el estudio histopatolgico?
206
C A P IT U L O 8
E nferm edades de la piel
Un varn de 65 aos acude a la clnica de dermatologa con una

queja de ampollas que aparecieron en el abdomen y las extremi
dades en el transcurso de la semana anterior. Las lesiones consta
ron al principio de parches de color rojo seguidos por formacin
de ampollas. Son pruriginosos pero no dolorosos. El paciente no
tiene otras molestias; y niega afeccin de las mucosas. El examen
slo muestra mltiples ampollas grandes y tensas con una base
eritematosa, sobre la parte baja del tronco y las extremidades,
Se considera que el cuadro clnico es ms congruente con penfigoide ampollar.
Un varn d 60 aos se presenta a la clnica por un exantema re

crrente. Declara que durante los 2 a 3 meses anteriores ha tenido
varios episodios de un exantema indoloro, no pruriginoso, er la
par distal da Im extremidades inferiores. Describe las lesiones
com elevadas y de color prpura, En el historial mdico destacan
Hepatitis C Sin antecedente de cirrosis y neuropata perifrica.
1 padefte o ltimas fechas ha recibido tratamiento para otitis m$dls
imoxtelllna. No ha tomado otro frmacos. En el examen
fsico slo son notables mltiples ppulas de color prpura-rojizo
5obr<& la parte dista! de las extremidades Inferiores (prpura pal
pable). La plyl subyacente est hiperpigmentada. la biopsia revela
neutrfilos, restos neutroflicos, y depsitos de protena amorfos
que afectan los vasos sanguneos de pequeo calibre, congr uente
con necrosis fibrlnoide.
Una mujer de 30 aos acude a la clnica por "un exantema con pi

cazn en todas partes". Not picazn en las piernas, que se torna-'
ron de color rojo y quedaron cubiertas de ampollas unos dos das
luego d e haber Ido de excursin a un rea muy arbolada. Dicu
que rompi las vesculas por rascarse, y despus el exantema se
hizo considerablemente peor y se extendi por todas partes Ista
convencida
que ei exantema no podra deberse a hiedra v e
nosa porque* ya estuvo expuesta a esa planta antes y no pre#jt
un exantema. En t i examen hay vescula y ampollas ritematmas
en rayas lineales m ambas piernas. Algunas reas muestran ft*
zumamianto, con una costra amarillenta, Hay placas eritematosas
poco definidas tachonadas con papulovesleulas en el tronco y los
brazos,
Cul es el principal diagnstico diferencial para ampollas

mltiples? De qu modo difieren estas enfermedades, .
por qu es importante la distincin?
Cul es el diagnstico ms probable, y qu se esperan
que mostrara el examen histolgico?
Qu se esperara encontrar en la microscopa por inmunofluoresceneia directa?
Cul es el mecanismo supuesto de la formacin de ampo
llas en el pengoide ampollar?
Cul es @1 diagnstico dermatolgico probable? Cule;

son algunos posibles precipitantes de esa enfermedad e'
este paciente?
Cul es el mecanismo patognico subyacente por el cual
se forman las lesiones?
Qu caractersticas histolgicas son la causa de la apari
cin de las lesiones como papulares y purpricas?
Acerca de cules otros sntomas se debe interrogar a este
paciente? Debe solicitarse algn anlisis de laboratorio?
Cul es ei diagnstico probable? Qu dato en el examen

fsico es ?l principal signo?
Qu hizo que ia erupcin se propagar?
De qu manera explica el diagnstico a la paciente a la luz
del hecho de que no present un exantema despus de
exposicin conocido a hiedra venenosa f n el pasado? Por
qu el exantema no apareci sino hasta dos das despus
de la exposicin aprente?
C A P T U L O 8
C A S O
207
4 0
a mujer de alrededor de 45 aos se presenta a la clnica con

exantema en las piernas, de dos meses de evolucin. Nora que
antema em pez poco despus de que sirvi de niera a su so a quien tenia 'dolor de garganta". La paciente al principio tuvo
. olor d e garganta ella misma, pero dej de causarle molestias
--c j s de q u e tom durante dos das antibiticos que le haban
: ;' d o de una prescripcin previa. El examen revela varios n. os eritem atosos poco definidos, dispersos, hipersensibies a la
:: acin, en ta part anteroinferior d e las piernas.
Cual es el diagnstico probable? Cul es la causa proba

ble? Qu podra explicar la persistencia de la erupcin?
Cuales son algunas otras causas frecuentes de esta enfer
medad?
Cul es el mecanismo fisopatolgco de la formacin de
lesin cutnea?
Cules son los datos hlstopatolglcos de esta enferm e
dad?
:. h sh 11 i n rw fiT w m m ifffm ffim M
arn afroamericano de 52 aos acude a la clnica por un exan

s de varios meses de evolucin, el cual ha estado em peorando.
~ . isin de lo* sistemas es notable por tos crnica. El examen
t 3 mltiples ppulas basadas en la dermis, d e color rojo-par: . ; ; en el tronco, los brazos y la cara. Varias lesiones estn agru
~is cerca de ios orificios nasales. 1 examen por lo dem s no
* - a datos notorio.
Cul es el diagnstico probable? Qu informacin es ne

cesara para confirmarlo?
Qu sistema (adems de la piel) tiene riesgo d e afeccin
por la enferm edad con h# en el exam en clnico?
Cules son las caractersticas histopatolgicas de esta en
fermedad?
Cmo se present
clnica?
Tia de 15 aos se presenta a la clnica quejndose de "gra

de seis meses d i evolucin. Ha estado em pleando un lquido
n ta ^ri receta para lavado de la cara, cuatro veces al da para
nar el aceite y la suciedad, pero no ha ayudado. El examen
n* 2 varias docenas de ppulas y pstulas ed e m ato sas sobre la
y la porcin central de la cara, con com edones abiertos y
ados dispersos.. Se contempla un diagnstico de acn Inflama: moderado,
GERENCIAS
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Mor qu la prctica de limpieza meticulosa no ayud a

aliviar la enferm edad? Qu recomendacin da usted a la
paciente respecto a la limpieza facial?
Cul es el ciclo d vida dt? una ppula inflamatoria de
acn?
Cules son alguna! categoras, generales del tratam iento
di la acn, y q u com ponente d e la aparicin de lesiones
aborda cada una?
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C A P T U L O
Enfermedad pulm onar

Thomas J. Prendergast, M I), Stephen J. Ruoss, MD
y Eric J. Seeley, MD
t i principal papel fisiolgico de los pulm ones es poner oxge

no a disposicin de tos tejidos para m etabolism o, y elim inar el
principal subproducto <te ese m etabolism o, tl d ixid o de car
bono. Los pulm one.1 desem pean esta fu n d n a! m over el aire
que se inspira de m odo que quede en estrecha proxim idad iti
lecho capilar pulm onar para permitir el Intercambio de gases
por m edio de difusin sim ple. Esto se consigue con una carpii
de trabajo m im m i, se regula con eficiencia en un am plio ran
go de dem anda metablica, y tiene luja t con proporcin estrecha
entre la ventilacin y la perfusin pulm onares. 1.a extensa re
de superficie del sistem a respiratorio tam bin debe protegerse de
una amplia variedad de infecciones o nocivos fenm enos adver
ser profundas. La lesin o disfuncin d e las vas respirato!

da por resultado enferm edades pulm onares obstructivas, en
ellas bronquitis y asma, m ientras que la list n del parnquli
pulm onar puede producir enferm edad pulm onar rstrlctlvi
vasculopatia pulmonar. Para entender las presentaciones cll
cas de la enfermedad pulmonar, primero es necestio compren
la organizacin anatm ica y funcional de ios pulm ones que
term ina la funcin norm al.
sos ambientales.
Los seres hum anos poseen un sistema respiratorio co m p lejo
y eficiente que satisface estos requerim ientos diversos. Cuando
ocurre lesin d com ponentes del sistema respiratorio, se alte
ra la funcin integrada del conjunto. l,as consecuencias pueden
Cules son los principales dos p a p e l fisiolgicos de loi

pulmones?
Cules son los lequerttnlentos para la fundn pulmonai
xitosa?
PUNTO DE CONTROL
I ESTRUCTURA Y FUNCIN NORMALES DE LOS PULMONES

ANATOMA
El sistem a respiratorio maduro consiste en los pulm ones cubier
tos por la pleura visceral, contenidos por la pared del trax V
por el diafragma: en con d iciones normales este u ltim sirve
com o el principal m sculo fuelle para la ventilacin. Los pul
m ones se dividen en lbulos, cada uno dem arcado por pleura
visceral interpuesta. Cada pulm n ptt* un lbulo superior y
u n o inferior; l lbulo m edio y la Ungula Son los terceros lbulos
en los pulm ones derecho e izquierdo, Al final de la espiracin, la
m ayor parte volum en de los pulm ones es aire (cuadro 9-1),
mientras que casi la m itad de la masa de los pulm ones consta del
volum en de sangre. El hecho de que el tejido alveolar slo pesa
250 g en total, pero tien e un rea de superficie total de 75 m 2,
atestigua la delicada estructura de la regin de intercambio de
gases de los pulm ones.
Las fibras de tejido conjuntivo y el urfact&nte sirven para
m antener la integridad anatm ica de esta rea de superficie
grande y compleja. Las fibras de tejido conjuntivo son estructu
ras de colgeno, elsticas y m uy organizadas. Se irradian hacia
los pulm ones, dividen segm entos, revisten las vas respira!o
y los Vasos, y apoyan las paredes alveolares con una red hi
muy elstica y delicada. El soporte elstico m u llid!reccioiu l
proporciona esta red perm ite que io s pulm ones, desde los ah
los hasta las vas respiratorias de conduccin, se sostengan
m ism os y retengan la perm eabilidad de las vas rcspirntorl
pesar de cam bios grandes del volum en.
El surfactan te es un material com plejo c|ue producen lus i
las alveolares tipo II, y est com puesto por mltiples fosfolpi
y protenas relacionadas especficas. La presencia de surfacli
que cubre la superficie epitelial alveolar origina una notoria
m inucin de la tensin superficial, lo que perm ite la expan
de los alvolos con una presin de d istensin trnspulm oim
m enos de 5 cm H $0, En ausencia de esta capa activa de supi
ci, la tensin superiicil creciente que se vincula con un de
ment del volum en alveolar durante la espiracin colapsari
alvolos. La presin de distensin requerida para volver a exj
dir estos alvolos sera m ayor que la que el esfuerzo ventila i
normal podra producir. A s, la funcin fisiolgica del sin
tante aumenta la estabilidad anatm ica de los pulm ones.
210
C A P T U L O 9
C U A D R O 9-1
E nferm edad p u lm o n ar
Componente dol pulmn humano norm!
Cwnpowrtte
Gas (capacidad residuai
funciona!)
Tejido
Velum (ml) o ma* g)
Groan*
tem
2 400
*00
Sangre
400
Hiimn
00
Estructuras de sostn
Paredes alvM an
50
250 a J0
HpileUo
60 ao
0.18
Endotelio
50 70
0.10
intersticio
100 a 185
0.22
Reproducido, con jjutori;t acin, de Muay JF, Nade! JA. U x th a o k a fRespiratory

M ediane, 4th ad, Copyright Elsevier/Ssundeti, 2005.
Anatoma de las vas respiratorias y epitelial

La divisin anatmica adicional de los pulm ones se basa, sobre
todo, en la separacin dei rbol traqncobronquial hacia va*
respiratorias t conduccin, que permiten el m ovim iento del
tire desde d am biente externo hacia reas de intercambio de
gases, y imd<ie respiratoria* term inales, o M a n , las va
nwphtatarM y ustruetqrtt *l'ol^rti relacionadas que partt% M de m odo d irteto en el aferestmbio de gases {figura - l ) .
Las va# respiratorias de conduccin proximales se revisten de
clulas epiteliales cilindricas seudoestrntlficadas ciliadas, las
cuales se apoyan en un esqueleto cartilaginoso en su* paredes,
y contienen glndulas secretoras et) la pared epitelial. El epitelio
ciliado tiene una orientacin uniform e de cilios que se mueven
al unisono hacia 1 faringe. Esta accin ciliar, junto con la cap
de m oco que producen las glndulas ubmucosas secretoras de
m oco, proporciona un m ecanism o para c| transporte continuo
de material contam inante o excesivo hacia fuera de los pulm o
nes. Las vias respiratorias tambin tienen m sculo iiso circunfe
rencial pero, al igual que con las glndulas secretoras, se reduce
y despus s pierde conform e las v|as respiratorias se ramifican
en posicin m is lejana hacia el pulm n, y dism inuyen de calibre.
Las vas respiratorias de conduccin de menor tam ao son los
b ron qu olos no respiratorios. Se carseteruan por una prdida
de) m sculo liso y del cartlago, per por retencin de un epitelio
cbico que puede ser ciliadu, y que nu es un sitio de intercam
bio de gases, i o s lbulos de los p u ln w w s se dividen en iobttll
los m enos p a n d o * , se definen com colecciones de unidad#
respiratorias term inales que las delim itan de manera incompleta
tabiques de tejido conjuntivo. Las unidades respiratorias tertnl
nales son la unidad fisiolgica y anatmica final de los p u lm o
nes, con paredes de clulas epiteliales alveolares delgadas que
perm iten et intercambio de gases con s! techo capilar alveolar.
El principal sitio de resistencia para el flujo de aire en los p ul
m ones se eneuem ra en los bronquios d* ttman m edio (figura
9-2). Esto pare! contradictorio, porque M esperara que las vias
respiratorias de tpenor calibre fueran el principal sitio de f*
sistcncla. La ramificacin repetitiva de las vias respiratorias de
pequeo calibre conduce a un incremento profundo del rea
de corte transversal que en circunstancia* normales no contri-
FICURA9-1 Subdivisin de las vas respiratorias de conduccin y o-,

las unidades respiratorias terminales. Este esquema muestra las sube
visiones de las vas respiratorias tanto de conduccin como respirato
ras, La ramlfieadiin sucesiva produce generaciones crecientes de vas 1
respiratorias, e m p m n d o can la trquea. Note qut los segmentos de
los pulmones donde acurre el intercambio de gases slo se encuentr;despus de ramificacin extensa, con reduccin remeomitante del ca
libre de las vias respiratoria* e incremento del rea de corte transversa
total figuras 9 j y 9 ) lRff^lt*iia<ta,conaGfieei<Jfl,deWelMEa.Afa*iiaoff^'
t f t h e H um an Ujng. jprrtgf. 1*6,3,'!
,08
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.04
Kmnqufelos
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o
10
Q#nracin de v i respiratorias
FIGURA 9-2 locsllucifl del principal sitia de es'stenca al flujo de
tire. Las vas rnspiralsrlas d i segunda I quinta flenwaclnnes incluyen
los bronquios segmentarlo* y bronqulolos de mayor libre, que p a
tentan la mayor ilMMfria I flujo de aire en individuo normales. Las
vas respiratorias ti menor tamao contribuyen con poco pese a su meor calibre debido al enorme nmero dispuesto #n paralelo, Compares
con la figura 9 3.R*lt>u)*fls, ton autonraclcn, d W.s, Htiptratoty Phyolog,
Jhe EssentsoH. 4h *d. Wii^ms & WHkins, 1990.)
C A P T U L O 9
huye de m od o significativo a la resistencia de las vas respirato
ras (figura 9-3). En condiciones patolgicas* com o e] asma, en la
cual lo s bronquios y los bronquolos de m enor tam ao quedan
estrechados, la resistencia de las vas respiratorias puede aum en
lar mucho.
El sistem a arterial pulm onar corre estrecham ente vinculado
con el rbol bronquial en ram ificacin, de principio a fin de los
pulm ones (figura 9 4), El control del flujo arterial y del calibre
de los bronquios se encuentra regulado de manera estrecha, y
esta d isp osicin anatm ica proporciona el entorno ideal para la
voincidencia continua de la ventilacin y lo perfusin hacia d ife
rentes segm entos pulm onares.
Sistema nervioso pulmonar

Los p ulm ones estn ricamente inervados con fibras neurales que
provienen d e Jos sistemas parasimptico (vagii), simptico, y tos
sistemas que se con ocen com o no adrenrgicos, no colinrgi
co (N AN C ), Las fibras eferentes incluyen; 1) fibras parasimpticas con fibras eferentes colinrgica m u s c a r n t e que median
la broncoconstricein, vasodilatacin pulmonar, y secrecin de
glndulas mucosas; 2) fibras simpticas, cuya estim ulacin causa
relajacin del m sculo liso bronquial, vasoconstriccin p ulm o
nar, e inhibicin de la actividad de glndulas secretoras, y 3) el
sistema N A N C , con mltiples transmisores implicados, entre
ellos trifosfato de adenosina (ATP, a d m o s im trlphsphate), xido
ntrico (NO, r titrk oxide)* y neurotransmisore# peptdicos, com o
500
400
f0
1 300
I
200
-
3
O
de conduccin ,^~.)?ona respiratoria
100
4
" Bronquipos
m '
terminal*
0
.._ jJ ___>_
10
15
20
Generacin de vas respiratorias
FIGURA 9-3 Generacin de vas respiratorias y r$a de corte

transversal total de las vgs respiratorias, Ntanse gl M nente en
extremo rpidodel reg de orte transversal total m ia ion a respiratoria
(fomprese con Ja figura M), y la disminucin de la asistencia como
una consecuencia del nertmento de! rea de corte transversal (corrprese con la figura \lj, parti resultado, la veloddd antergrada del
gas durante ia InspiraclSR m hace muy baja al nivel de tes bronquolos
respiratorios, y la difusin cte gases se convierte en el principal m odo ci
ventilacin. (Redibujada, ten utoriMCin, de Wesl Jt. K'g'fi/Wtf/Physiohgy; Tht
disentais, Ah ed. WiHlarfij. &Wilkifls, 1990.)
E n fe rm ed ad p u lm o n a r
sustancia P y pptido intestinal vasoactivo (V IP, m so a c tiw ini

tinal peptide). El sistem a N A N C participa en eventos inhib tori
entre ellos broncodi lalacin, y puede funcionar com o el equi libi
recproco predom inante para el sistema Colinrgico excitador,
Las fibras aferentes pulm onares constan sobre todo d e libi
sensitivas vagale? y comprenden:
1. Fibras que provienen de receptores de estiram iento bn

copulm onares, se ubican en la trquea y los bronqu
proxim ales. La estim ulacin de estas fibras por infic*
del p ulm n suscita browcodatadn y un increm ento
la frecuencia cardiaca,
2. Fibras que provienen de receptores de irritantes, tam bi
se encuentran en las vas respiratorias proxim ales. 1.4 <
tim u acin de estas fibras p or diversos estm ulos ineaj
cficos desencadena respuestas eferentes, entre ellas i*
b ron coco m trcd n y secrecin de m oco.
3. Fibras C o libra de receptores yuxtacapilares (juxtnni
Hary [J])> son fibras am icli nicas que term inan en el puu
quim a pulm onar y la paredes bronquiales y m u rs ir
respuesta a estm ulos qum icos. Las respuestas reflcju* q
se relacionan con estim ulacin de fibras C son un mod<
d e respiracin rpida y superficial, secrecin de m oco, r
y lentificacin de la frecuencia cardiaca con la in sp ir a ti
Anatoma vascular y linftica
El sistema vascular pulm onar tiene dos com ponente p riiic lj

les; los vasos pulm onares y los vasos bronquiales (figura >
l.att arterias pulm onares son vasos revestido de msculo li
que torren con el rbol bronquial y proporcionan perfusin i
parnquima pulm onar. Sott muy sensibles a la P O j alveolar,,
una respuesta vasoconstrictora hipjdea prom inente. Esto pi
porelona un m ecan ism o sensible para hacer que la perfusit
1* ventilacin alveolares coincidan. Las venas pulm onares, t
ve*, drenan el parnquim pulm onar alveolar, y adoptan u
trayectoria en los tabique* Intralobullllares distinta de la del li
brcmcovascular pulm onar, Los vasos bronquiales se derivan dt
circulacin sistm ica y proporcionan sangre a casi toda la , i
tructuras intrapulm onares, excepto el parenquim, incluso el i
bol bronquial, el sistem a nervioso y los linfticos pulmonar,
coma los tabiques de tejido conjuntivo, l as arterias branquia
se anastom osan con capilares de la circulacin pulmonar. |x
contribuyen con slo I a 1% de la circulacin pulm onar tul
Rsl# flujo puede aum entar de manera notoria en presencia de I
iiam acin crnica, y ser una fuente im portante de lien,optisi,.

Los linfticos pulmonar se desarrollan junto con los 1
mas de las vas respiratorias y vasculares de los pulm ones. 1
linfticos se encuentran en espacios de tejido conjuntivo de
pleura visceral, la vaina perilwoncovascular. y los tabiques Int,
lobullllares. Los linfticos se encuentran en posicin tan di'
corno los bronquolos respiratorios term inales, pero n o entr
al espacio de tejido conjuntivo de las paredes alveolares (tini
i 4), De este m odo, el liquido que logra entrar al Intersticio
veo!tir debe m ovilizarse en la corta distancia hasta la regln de I
bronquolos term inale pam tener acceso a los linftico* de di
naje. La pleura tanto visceral co m o parietal contiene linftli
vinculados. Estos vaso* en especial, los linfticos que se
k clo n a n con la pleura parietal se encargan de la elim in aci
rpida d e lquido del espacio pleura!.
212
C A P T U L O 9
VOLMENES Y CAPACIDADES PULMONARES, Y EL ESPIROGRAMA NORMAL

l volumen de gas en ios pulm ones se divid# en volmenes y capacidades., com o s# m uestra en las barras a la izquierda d e la figura que
aparece a continuacin. Los volm enes pulmonares son primarios: no se superponen entre ; volumen de ventilacin pulmonar ([VT;
es la cantidad de gas inhalada y exhalada con cada respiracin en re p a s a Un volumen d e ventilacin pulm onar normal e una persona dp 70 kg es de alrededor de 350 a 400 ml. El volumen residual (fRVj,
} es la cantidad d e gas q ue queda
en los pulm ones ai final de un exhalacin mxima, ta s capacidades pulm onares estn com puestas de dos o m- volmenes pulmonares.
La capacidad vital ({VC,
es la cantidad total de p s que puede exhalarse luego d e una inhalacin mxima, La capacidad
vital y e volumen residual constituyen juntos la capddad pulmonar total ([TLC],
o !a cintid'ftd total d e gas en ios
pulm ones al final de una inhalacin mxima. La capacidad residual funcional ({FRCl,
la cantidad de gas e r
los pulm ones al final de una respiracin de volumen de ventilacin pulm onar en repose, (1C
capacidad inspiratoria
IRV
i volumen de reserva inspiratoria; BRV
volumen d e reserva ipiratorla.)
& espirogram a qui se m uestra a la derecha en la figura est dibujado en tiem po real. La primera respiracin de volumen de venti
lacin pulm onar que se m uestra tom a 5 s, lo qu e ndica una frecuencia re s p ira to ria ^ 12/min, La maniobra de ca p acid a d vital forzada
UFVC], force vital capacily) em pieza con ia inhalacin desde Is FftC hasta la TLC (que dura alrededor de 1 s) s#$uida por una exhalador
forzada desde la TLC hasta ei RV (que dura aproxim adam ente s). La cantidad d e qm exhalado durante el prim tr s$undo d e esta ma
niobra es el volumen esp ira to rio fo rzad o en un segundo ([FSV^], forced expratory volume In 1 second). Los sujetos normales expulsar
alrededor de 80% de la PVC durante el primer segundo. La reladn mtre ei FEV^ y la fVC (llamada FEVi%) est disminuida en pacientes
con enferm edad pulm onar obstructiva, y aum entada en aqullos con enferm edad pulm onar restrictiva.
ridaivolume}
imfdual volume
vital capadty)
[impimtaryrn&vevolume
totalungcapadty),
twKttonalresidualcapadty) m
insplratorycapadtyl
expratoryreservavohime],
;Ftedibuite. cot stertteckM, de 3t*ub foC-d tafe ftoiphattyPHystotefy, Churchill Uving*tne, 1991.)
Estructura y funcin inmunitarias

D e todos los rg anos de! cuerpo, los pu lm o n es tien en una e x p o
sicin sin g u la r a fenm enos adversos am bientales. La ventilacin
n o de esfuerzo en u n ad u lto totaliza alred ed o r de 6 000 L de aire
al diuv u na ca n tid ad que se increm enta d e m an era considerable
co n la actividad. Esta exposicin a un am biente abierto, no est
ril, im p o n e u n riesgo c o n tin u o de fenm enos adverso txicos,
infecciosos o inflam atorios. A dem s, la circulacin p u lm o n ar
co n tien e ei n ic o techo capilar en el o rg an ism o a travs del cual
to d o el volum en san g u n eo circulante debe fluir en cada ciclo
cardiaco, C o m o consecuencia, el p u lm n es- u n tam iz vascular
oblig ato rio y fu n cio n a com o u n sitio p rincipal d e defensa c o n
tra la disem in acin hem atgena de infeccin u o tra s influencias
nocivas. 1.a p roteccin d e ios pulm ones c o n tra lesin am biental
e infecciosa incluye u n a serie de respuestas com plejas que tiene
la capacidad de p ro p orcionar una defensa o p o rtu n a y exitosa
co n tra el ataq u e m ed ian te las vas respiratorias o el lecho vascu
lar. P ara propsitos de exposicin, es conveniente separar estas
respuestas en d o s categoras principales protecciones tsicas y
q u m ica s inespecificas, y las e stru c tu ra s y acciones in m u n ita rias
especficas, las cuales funcionan de tal m o d o q u e previenen
lesin del rea epitelial y vascular m uy g ra n d e de los pulm ones,
o invasin m icro biana de la m ism a (cuadro 9-2).
PUNTO DE CONTROL
Cules son las funciones d e los ilstemas. de tejido conjun
tivo y de surfactante en ia funcin pulmonar?
Cul es la funcin d e la accin ciliar del epitelio respira
torio?
Porqu los bronquios de tam ao m edio ms q ue las vas
respiratorias de pequeo calibre son el principal sitio de
resistencia al flujo d e aire en lo* pulmones?
Culi son las fu ndones fisiolgicas de los sistemas neurales eferente parasimptico, simptico y IMAMC d e los pul
mones?
Cules son las categoras de receptores sensoriales vagales aferentes?
Cules son las diferentes funciones de las arterias pulm o
nar y bronquial?
Qu m ecanism o sensitivo tienen las arterias pulmonares
para igualar la perfusin con ia ventilacin alveolar?
Cuales son los com ponentes del sistema de defensa inespectco d e los pulmones?
Cules son los com ponentes humoral y celular de siste
ma de defensa inmunitario especfico de los pulmones?
C A P T U L O 9
E n ferm ed ad p u lm o n a r
Arteria pulmonar
Nervios vasom otores
UnMHeo
Arteria bronquial
Nervio b roncom otor
Vena pulrticm&r
Nervios vasomotoras
f IGURA 9-4 Anatoma do las vas rospiratenas, vascular y linftica de los pulmones, ts te diagrama demuestra los vnculos anatmico general,",
vas respiratorias y t e un id a d respiratorias term nate con los sistemas VMculary linftico d* los pulmones, lo s puntos Importantes son como
sigue: I) el sistema arterial pulmonar corr adyacente Wrbol bfOnquinl, mientras que las venas pulm onar d e drenaje se enuw mrun a distancia o
' wk respiratorias: 1) las arterias bronquiales, ramas de origen arterial ititm lco proporcionan el tliflO sanguneo d e la pared bronquial; 3) los
linfticos se e(Kuntf*n adyacentes a los sistemas tanto arterial como venoso, y son muy abundantes en tes pulmones, y 4) los linftico se encuen
tran tan lejos *h posicin dlswl como los bronquiolos respiratorios terminales, perd no penetran en la pared alveolar. (A, alvolo: A>, conducto
alveolar lalveahr <ik|: HB, bronqulolo respiratorio Ifplrtitory bronchblj; TU, branquM o Terminal [femtrw/b m ch to lel) O M fetwtfe.owrteidan,
i as
>?aub HC. Th |>hy8i)$y <ttpulmemary edem a. Hurrt Patito!, i&?$5:419.)
FISIOLOGA
En reposo, los p ulm on es captan 4 L/m in d1 aire y 5 L/m in de
sangre, los dirigen de manera q ue quedan st 0.2 f.im u no de otro*
y luego regresan am bos a sus fondos com u n es respectivos. Con
el ejercicio mximo el flujo puede aumentar a 100 L/m in de ven
tilacin y 25 L/min de gasto cardiaco, D e este m od o, los pul
m on es desem pean su principal funcin fisiolgica de poner
oxgeno a disposicin de los tejidos para m etaixjlsm o, y elim i
nar el principal subproducto de ese m etabolism o, el dixid o de
carbono, Los pulm ones desem pean esta tarea en su mayor par
te sin control consciente, y m antienen siempre la P a C 0 2 dentro
de una tolerancia de 5%. Es una magnifica hazaa de tubera y
control ncuroqum ico evolutivos.
Propiedades estticas:
adaptabilidad y retroceso elstico
Los pulm ones m antienen su parnquima en extrem o delgado
en una enorm e rea de superficie por m edio de una compleja
estructura de sostn de fibras de colgeno y d astin a. D esde el
punto de vista anatm ico, as co m o fisiolgico y funcional, los
pulm on es son rganos elsticos.
Los pulm ones se inflan y desinflan en respuesta a camb

del volum en de la c&j torcica sem irrgida en la cual estn m
pendidos. Una analoga sera inflar un fuelle de herrero al ti
de las asas, lo que Incrementa el volum en del fuelle, rcdvur
presin y produce flujo de entrada de aire, Et aire entra .
pulm ones cuando la presin en el espacio pleural disminuye -1
expansin de la pared del trax. El volum en de are que en
a los pulm ones depende del cam bio de la presin pleural y
la adaptabilidad del sistem a respiratorio. La adaptabilidad
una propiedad elstica intrnseca que relaciona un Cambio
volum en con uno de presin. La adaptabilidad tanto de In |
red del trax, com o de los pulm ones, contribuye a la adapiub
dad del sistem a respiratorio (figura 9-5). La adaptabilidad d<
pared del trax no se m odifica de m anera significativa con el >
lum en torcico, al m enos dentro del rango fisiolgico. La adi
labilidad de los pulm ones vara de m od o inverso con el voluiv
pulm onar. A capacidad residual funcional (Ju n ctio n a l resid
capacity LRC]), ls pulm ones son m uy adaptables, alrededor
200 m l/c m l^ O . Asi. un decrem ento de presin de 5 cm H jO ,
el espacio pleural, im pulsar u na respiracin de 1 L. La tend
ca de un cuerpo deformable a regresar a su forma basal en
retroceso elstico, El retroceso elstico de la pared del trax
determ inan la forma y la estructura de la caja torcica. D os co
ili
C APITO LO 9
C U A D R O 9 -2
Enfermedad pulmonar
0 f n (* s p u lm o n a r .
Pared del
-TLC
..
100
i p e fe n s ln e p * c tta s
l.PqpM N(l6n
S.TS
IV.
78
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79
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Praai'-. stlk tranursaw (o t HQ
a, t qweirF,aujals (m o t
fe. A(v*ol iyrfectimtas}
. Componisntes celulares (entre eltos li*ln)!>,inplerento,
protenas sMtfscHuUes, defensinss)
a. No fagisilflc*
epitelio j * (ai viss respiratorias d* f.hfigtdn

b a s i t e MtlrsitorlB terminiti
feFasesirtie
f if t i tf l maiKK d f t | M fr*
*M m
*)
PIGURA 9-5 Interaccin s tos proptabd* d* pr#jln-volumen a t

les pulmones f la nar*d torcica. 0 volunten pw lm w w en raposo (ca
pacidad resid.ua!funcional [FRC, fa n a n n e '' M u a tw a c W re p re sn
el punto ds equilibrio <tent el retroceso e l de lo* pulmones
(tendencia 8 )!apsar>*> |s pared del t tm (indi*.' $ desplaza
tu d a fuera/ esia
cqulllt)nMls. Otros volmenes puirr.crtares tambin i j v ! tefilttfse al hac e r fe n w lM *# diagrama. : j
capacidad iMmen WMt (U C otai lung p w /ly i I punto dandi
(os msculos nstrfmods* no pu*den
suie|*nt tuer? carne
para vencer re n tatlco d e los puim o n it y i f m d dl tira. 8
volumen m d uil !BV, mWwf nokiimb*)<w nto stand* los mscuio
pirateras w puerists grfar suficiente fu m w m o p#'a w neer
retroceso lH ko de I, pare ti torcica. L adaptaWlsjad se calcula r .
tomar la p e n d to estas relscipnsMri* presl&n y volumen a un
volumen specSw, f a t t au la adaptatJialjsd de te* pulmn*! m*
*or a voltetene pulnw nsre bajo, perodlmnlnupe "nuche, ptir *>*
* dos tercios d * b irupnc ! vital. tM m w tt. a.ut-m M ik U m p m ^
%5/atogy, Cfwî U vins^n^ W,}
dMwwpMmiMntyii
s, Inhib* m* p io ii ja Mfc,o! {jt,<t ( ,rotease atetar
d* I m w w * * secreter;*;
fe. A nt|9H tw s (p, ej trflsfflw tOWfOTioa, glwtl#n,
#>mW
ti. D r e n a s inimieltariss especificas
t. t e d a s por anticuerpos trm p u m a iWKflilwrtas dependientes
stettafpdw
#, tom u n jfo b a lln secretaria (S$A)
b. ifim unw niM 'w s rica*

i Prewntacin d Mttgm> a lin io *
, M attW asos y (n onoct
k lu te w m l ta
.O H ih it^ W llite s
i. tir .puntes t-muMiar as mediadas par telas (dependientes d#

itofadtsd
*, M ediati |Mf titoclnas
fe- o to tem tew w j M a r *
4, tesiistfestas wrmtrttarias caMar-eifl de lint. nos
OSB0WIWW de maswxfcos
fcC tytfM ilM tftti etw lndfes
ponente* cowirtt>yw al ftroesoeli#tico pij|jotsr, Bl prinwi

8 la elastjeki! det sjtdoi el segiindo s* ItMAaii con tas f c
m necesarias par# a m b la r la forma de 1 \0 0 fy,i ire-lwjuij
del jiw tio {figura i> 6 i. Ls expansin de iut, (Htirnones reiiuiea
vencer f b m d psrfltfe locales <jw <pn dlrettamcnte prt
poreionte n u (mmwm p erficia J lx a l, l * t a it n uporfic^
es una pr<^jW i l*|e que refleja tu w ayfif raeein entre fn
len las de u n ibjUM&i ffl que en tw m<>Wcalw & se liquido
gat adyacente, En in g ftrkt de aire-S<uido 4 i l pulm one. i
m olculas dt* g* m k Werftz ww
con ras f r e n
m s que a# el ir* m est por mfa# 1 a ) $ m una ( m i
neta, que jwnta ls i te n la s d e a g # e n e l pl 8 d#la nterfa?.
1 interna n ttm d t w bre u m pftrfttith wrvtk m f u m a
ta pra cnlapsar la m rv. 1.a ley i t iip la e anlfica esta 'tien
m la presin, m t w w f k p ira m antener berty la m ( w w il
easo represi nt*;!a f . un.i esfera) e* directam enie proporciona. I
1* tensin su p eflei# en la intrraz, e |twnjwnti propprciowl
M radio de 1 w f m 0 $ m 9-7).
El m r f t m l i es jhj m ezcla d e fiw!ip>di>* (otee to d q dipaItitoilfosatdilixilins [OIPC. d tp a lm ito yl/ih ^p h m tylch o U w }
p rotenas surfec-Wn** pecificas. Esta mc4&tiia hdrof&Wc
desplazan l* <nuk' ula t? ag u a desde i titvfM tic aire-liquida,
(o que arosEOra (a
su p erfic j. Bsf# M d u fd n tien e trs
inferencia f ig o t g lW n p rim er lugar, distiMy la presin d i
(ftro c e so l s tii d e m pulm ones. k><!amlHW<t O p resi n a e a sari p a u M m . to t a a w rto n a m m tf d te j o f o h respiraci.
fin segundo fcjtgar,
q u e las f y e m t k S ^ r r f t d e vari cc
l a rta d e jp w rfe Jf li * la f . lo q ue pro m u ev e (t estabilidad ai
w o la r y protege (*#8 e le c ta (figura 9*7) |. a tercer luga;.:
C A P T U L O 9
3URA 9-6 Efecto de las fuerzas de superficie sobre ia adaptabilidad

jj lim onar: un experimento sencillo que demuestra el efecto de 13tensin
:'-V43rfkia| en la injera# Ire-lquido de pulmones de ato extirpados. S
'mt?& con soiu<dn Mitin#, no hay fuerzas de superficie que vencer, y ios
.. r-ones se adaptan y no muestran diferencia hlstreslsi entre las cur
ie se inflacin y desinfyicln. Cuando se infla con * m la presin requeri. para distender f! pusmn es mayor a cada volumen* U diferencia entre
"-"3s representa la cofttrit?UCln de ias fuerzas de **jp*dtete. Tambin
H una histresls prontjncladaoue refleja sjurfctanê reeditado hacia e
mi alveolar durante la Inflacin (Inf), donde reduce ms las fuerza?.
- Derficie durante la d*$Jnftacin (Pef). îbn/osM, aw autorijtacin, de
v 5 ^ TE- Pulmwary 8Urt'fttwit N 09IJ Med Wl;284;1t8SJ
r .M la reduccin dt? b presin hidrottica en e Intersticio pe

rilar que protluc# la tensin superficial. fcmo dism inuye las
serzas que prom ueven la transudacin de lquido y la tendencia
a cum ulacin de edem a intersticial.
Lo estad patolgicos quiz se deban a cam bios del retroclstico de los pulm ones que se vinculan con aum ento de
J -a adaptabilidad (enfisema), decrem ento de la adaptabilidad (fiI Iws pulmonar; figura 9-8), o alteracin 4*4 surfactante con
crem ento de las tuerzas de superficie (sndrom e de dificultad
? - ratoria fiel lactante [IRDS, dei ingls nfant m p r a to r y dh~
syndrome).
E n fe rm e d a d p u lm o n a r
215
FIGURA 9-7 La im portanda de la tensin superficial SI,dos alvolo

conectados tienen la misma ten&in superficial, entonces mientras miiv
p$qu#ftO es el radio, mayor es,la presin Que tiende a to la p w la etfeia
gs& podra llevar a inestabilidad alveolar cuando unidades de menor
tamao se vacan hacia otras de mayor tamao. Los alvolos tpica
mente no tienen la misma tensin superficial porgue ias fu eaas de tu*
p:frfeie varan de acuerdo con el h m de superficie como resultado de
la presencia de surfactante. Debido a que la concentracin relativa d*
gyraetante en ia capa super%ial de la esfera se incrementa conforme 1
ficjfl d i la esfera disminuye, el efecto del iy/factarite est aumentado
volmenes pulmonares b$jos, Hito tiende a contrarrestar e| incremento
de presin necesario para mantener abiertos los alvolos a volumen
pulmonar disminuido, y aftade estabilidad a los alvolos, que de otro
modo podran tender a colapsame uno hacia otro- De esta manera, el
surfactante protege contra el colapso regional de unidades pulmonares,
un estado conocido como aeeiaetasil, ademas de u s otras fundones,
ir, radio del alvolo: T, tensin superficial; P, presin de gas.)
Propiedades dinmicas: flujo y resistencia

. r.rlacin de los pulm ones debe vencer tres fuerzas que se
r en: retroceso elstico, incluso fuere* de superficie; inercia.
stema respiratorio y resistencia al flujo de aire. D ado que la
- ::ia es insignificante, el trabajo de la respiracin se puede di
r en trabajo para superar las fuerzas eliHticrt, y trabajo para
'icer la resistencia i flujo.
La resistencia a) flujo depende de Ja naturaleza de este ltimo.
I 3 condiciones de flujo laminar o aerodinmico, ia resistencia se
--'be por m edio de la ecuacin de PoiseuiHe la resistencia
| directamente proporcional a la longitud de la va respiratorias
2 viscosidad del ga. v inversamente proporcional a la cuarta
encia del radio. Una disiminucin del radio de las vas respi
I
rias a la mitad da pie a un aumento de 16 vece? de la resiste'
i - i las vas respiratorias. En consecuencia, e calibre de las vas

- r . ratonas es el principal determ inante de U resistencia de las
as en condicione de flujo laminar. En condiciones de flujo
artwlento, la presin de Impulso necesaria para lograr un indiel flujo dado es proporcional ai cuadrado del ndice de flu jo,
-io turbulento tam bin depende de la densidad del gas, y no
. viscosidad de este ltim o.
$ IGUftA 9-8 Curvas de pre#n=velum en espiratorias estticas en

normales y en pacientes con enfisema y brosls pulmonar. La
anormalidad fisiolgica subyacente
ei enfisema es un aumento
natorln de (a adaptabilidad pulmonar. Esos pacientes tienden a respirar
a yoHimenes pulmonares muy altos Aqullos con fibrosis pulmonar ue
nan pulmones muy poco adaptables, y respiran volmenes pulmona
res b0jOS- (Redibujd,a, con <>yilZjjein, d?PWde NR, Mfefclern PT. Lung mechanlc
1 tiMAM* Un: Vol III, Pan 2, o# Man a to o * aFWystolagy. Sct|on 3. Itespfratory System
PtfWifT AP[editor], Amercaft
Seefaty, 1986.)
Ma
C A M T U IO
La mayor parte de h resistencia a la respiracin normal urge

en los bronquios m edianos, y n o en ios bronquioios de tttnor
(amano (figura 9-2). Hay dos rasiones principales para I A lo
contrario a 1# intuicin. En primer iugr, i iluto de aire en el
pulm n norma! no et lam inar sino turbulento, por lo meiW
desde 1 boca hasta las Vas respiratorias perifricas pequerta*.
D e esta manera, donde el iviio es m s alto (en los bronquio se$*
mentaro* y subsegmentitrlos}, la resiatenca depende sobre todo
de los ndices de flujo. Hay una transicin hacia flujo laminar
que se aproxima a tos bronquiolos terminales com o un com *
cueneia del increm ento del rea de corte transversal, e ndices
de flojo reducidos (figura >-,!). En toSbronquioias ttsp lrtw ifl
y ios alvolos iiO hay un flujo m asivo de gases, y e! movttk>i#a
de 5 sucede por difusin. Un las vas respiratorias perifricas
pequeas, el calibr tic las vas respiratoria s el principal d e
term inante de ia resistencia, 1 calibre de las vas respiratorias
es bastante pequefto, pero la ramificacin repetitiva crea un mimero muy grande de vas respiratoria* pequea disptala! en
paralelo. Su resistencia se sania de m odo recproca, lo que bsc
que su contribucin la desistencia total de las vias respiratorias
sea menor en coadleWrses normales,
l a resistencia de las va* respiratorias se determina por varios
factores. Muchos estados morbosos afectan el tobo del msculo
liso bronquial y s e :: aducen en brontnionstriccion, lo que dft h
gar a un estrechamiento anormal de las vas respiratorias. EtMl
tUtmas tambin pueden estrecharse por hipertrofia {bronquift*
crnica) o infiltracin (srcoidcuis) de la mucsa de k s vias res
pirateras. Rti el aspecto fisiolgito. ia traccin radial del intersti
cio pulmonar apoya las vias respiraron, y aumente kit ctllb nf a
medida que se incrementa el vo!m i pulmonar, P m el contrario,
con lb si* e volusfitv pulmonar tfstnlrtUye, et c*NM* de las vis
respiratorias tambin jo hace, y la n tM * itd t i! flujo de aire mimen
ta. i,e sp a c e n te cot obrtWtcdft del flujo de aire stwien resplrst s
volmenes pulmonares grandes en un esfuerzo por manittiar el
retroceso elstico pulmonar; esto apoya un calibre m s grande de
las eas respiratoria*. y. de esta manera, m inimi* la resistencia.
El anlisis en trminos de flujo laminar y turbulento asutne
que fas vas respiratorias son tubos rgidos. En realidad, son muy
compresibles. I,a compresibilidad d las vas respiratorias funda
menta el imprtame fenmeno del flujo independiente del e s u e f
irt. Una anrigua observacin dtaica m que ls ndices de flujo de
aire distante la espiracin f e pueden incrementarse hasta Un
cierto punto con t \ esfuerzo. Ms all de ese pumo, tos aument
adicionales del esfuero no incrementan tas ndices de flujo. Este
fenmeno se explica por el concepto de un pauto d p r e s to igual
La presin pleural, por lo general, es negativa (subatnwsfttk'a)
de principio a fin de una respiracin tranquila, La presin peri
branquial que rodea a las vias respiratorias de conduccin refleja
la presin pleural. Por ende, durante ta respiracin tranquila, t las
vas respiratorias ia rodea ia presin negativa que las ayuda it man
tenerlas abiertas. Las presiones pleural y perbronquial pueden
hacerse positivas durante la espiracin forzada, En este Caso, a las
vas respiratorias las rodea la presin positiva; El punto de presin
igual ocurre donde la presin dentro de tas vas respiratorias
es igual a la presin peribrooqujal circundante, b que lleva a in es
tabilidad y colapso potencial efe las va respiratorias (figura 9-9).
El panto de presin igual no es un sitio anatmico* sino un
producto funcional que ayuda a esclarecer diferentes mecanismos
t obstruccin de! flujo de aire. Puesto que la presin que impulsa
FIGURA 9 -9 t \ concepto de punto de protn $u*. Para que el af

fiuy a a travs cte un twbo, debe haber una diferencia de presin entre t !
ds extremos, t I a%a de la respiracin tottad con la glotis abie"a
esta presin impulsora ** la diferencia enti la presin alveolar (la s - ^
de la presin pteurtl y de la presin de retroceso elstico pulmonar , a
presin atmosff te# (qu& se Supone que es igual a cero). La resistenc i
de friccin ocasina urna disminucin de esta presirt impulsora a lo
largo de la trayectoria de las vas respiratorias de conduccin. En alg_punt, la presin impulsora puede ser igual a la presin perlbronqu s
circundante; en est caso, la presin transmut a! neta es de cero. Este
define el punto de presin igual, Torrente bajo (hacia ia boca) desde *
punto de presin Igual, la presin fuera de las vas respiratorias es ms-yr
que ia presin impulsora dentro de las mismas, i sta presin negativa ;
neta tiende a toMpSar las vas respiratorias, lo que se traduce en c o r presin dlnmk*. Laferia de la espiracin til en relacin directa c r
e incremento de la presin que rodea vas respiratoria* tota pables.
u|o se torna independiante del etfurzo. (P^ presin pleurait i\.
presin de re tro car elstico pulmonar [lnQ eMirk m&l prnture):
Pafvvp resi n a lv o li; Pwm, presin atmosfrica.)
el flujo de aire espiratori la presin de retroceso elstico p-d

monar, un decremento de ia presin de rciim eso conducir a ce*
del flujo r votme#* pulmonares ms altos. Loa pacientes con err
ftsema pierden el retroceso elstico pulmonar y pueden tener de
terioro grave del flujo espiratorio, incluso cori vias respiratorias di
calibre normal, Por el contrario, un aumento de la presin de re
troceso se opondr a la compresin dinmica, t o s pacientes o *
brosis pulmonar pueden tener ndices de lujo anormalmer.
altos pese a reduccin grave de los volmenes pulmonares.
presencia de enfermedad de ias vias respiratorias incrementa .
reduccin de la presin a lo largo de las vas respiratorias, y pue*
generar un putito de presin igual a volmenes pulmonares alto
El trabajo de la respiracin
Durante respiracin tranquila se necesita poca energa par*
mantener los m sculos respiratorios: alrededor de 2% del con
sum o de oxgeno basai. El aumento de la ventilacin en seres hu
m anos normales consum e poco oxgeno hasta que la ventilada ;
se aproxima a 70 L/mn. En pacientes con enfermedad pulmonar
los requer menlos de energa son mayores en reposo y se i nere
mentan de modo notorio con el ejercicio. l.o* pacientes que tien e
enfisema pueden ser incapaces de aumentar su ventilacin ps:
ms de un factor de 2 porque el costo de oxgeno de la respirador;
excede el oxgeno adicional puesto a disposicin del cuerpo.
C A U T t
Jna ventilacin jpo m inuto constat# puede lograrse por me

de mltiples com binaciones de frecuencia respiratoria y vo>
_~en de ventilacin pulmonar. Los d& componentes del trabajo
si* ia respiracin ~~las fuerzas elsticas y la m a te r tc i* a! flujo se
, t ;tan de m&ilgfft fuftas por cambios 4 la tV& oesda respi ria y la profundidad de la respiracin. La ietst<ftcia elstica
rrdnimiza
respiracin rpida y tpeffkaS; las fuerzas
te resistencia sa iftttimi'zan por respiracin1de volum en de ven
acin pulmonar jgr:Wfe, y lenta. La figure 4 0 muestra de qu
re d o estos dos com ponentes pueden sumarse para proporcionar
- :rabajo total de respiracin para d it a n le * frecuencias a una
: .ilacin por m inuto constante. El punto ti referencia para fe
. ' racin es &q8 pMnt al coa! el trabajo total de k respiracin
. minimizado, fcn *res fittm saos normtites ato sucede a una
: encia respiratoria de alrededor # iS/O. En diferentes en
---.edades, tfst m odelo est alterado para compensar la aor
.dad fisiolgica subyacente.
: stribucin de la ventilacin y la perfusin

| - re in h a lad a mi *e d istribuye p o r igttti i t o d u 1* regiones d
pulmones, Mil- un individuo sano, esto m debe sobre todo a la
rr.etra fractal de ramificacin repetitiva de las vas respira
snas y de los vasos, y ios efectos de la ftitfxa de gravedad sobre
: resin pleural La presin pleural vara d la parte superior
. inferior de Ira* pulm ones por alrededor de 0.2$ cm H 20/cm .
--.as negativa *rt 1 vrtice y ms positiva en la base. El efecto
: p la za hacia Una distribucin anteroposterior en la posicin
~: r*a, y disminuye en gran medida (aun cuando no se suprime)
.edad eeh).
La ventilacin regiona l depende de la presin pleural regional
l - ra *l 1). La presin pleural ms negativa en el vrtice de los
-nones da por resultado mayor expansin; de \m alvolos api
' Dada la tfm a de la curva de presin-volumen de lo
. -nones, la daplabilidad pulmonar es mayor a volm enes pul
.tres bfcjos, y la ventilacin se distribuye de preferencia a Jos
I fe -lo s inferiores de la F&C.
B flujo sanguneo pulmonar es un Sistema de baja presin
. - funciona mi un cam po gravitacin! a travs de 30 cm vert. . s. La distribucin del flujo sanguneo foaeia los pulmones no
Normal
E nferm edad pulntoriir
217
es uniforme en condiciones de reposo. En U posicin vertical.

hV un incremento casi lineal del flujo sanguneo desde lo parte
superior hasta la inferior de los pulm ones. En la figura 9-12 se
presentan los detall?# d e distrib u ci n .
M ltiples factores, sMi.if <le la. fuerza de g rv id d , regulan
*l fli|o sanguneo. El m is im p o rtan te es la vsfltttotifttffcdit
p u lm o n a r hip xlca Las clulas de m sculo liso de las arterola
pulm onares son sensibles a la P 0 2 alveolar (tonsiderablementc
m s qu e a la P O 2 arteria!). A m ed id a q u e la POg aivyolar d ism i
nuye, hay constriccin artH olar, u n aum ento d e la resistencia
local al flujo, y redistribucin del flujo a regiones de K J j alveolar
m s alta. ste es u n m ecan ism o m uy eficaz cu ando se regional!
tu . Puede a m in o ra re n g ran m edida el flujo sanguneo local sin
tut increm ento im prtam e de la presin arterial pulmonar media
cuando afecta m enos de 2D% de la circulacin p ulm onar. La h i
p o s la alveolar global orig in a hip erten si n pulm onar.
Proporcin entre ventilacin y perfusin

El papel funcional de los pulmones es colocar aire ambiente cu
estrecha proximidad con la sangre circulante para permitir el in
fercambo de gases por difusin simple. Para lograr sto, el aire y
a! flujo sanguneo deben dirigirse hacia el m ism o lugar ai m ismo
rtempo, En otras palabras, Ja ventilacin y la perfusin deben sci
proporcionales. La falta de proporcin entre ventilacin y perfu
sin, o desproporcin
yace detrs de casi Indas las a norma
Edades del intercambio de
y COj.
M el individuo normal, una ventilacin por minuto en r*po#o
tfpia es de 6 L/min. Alfffedor de una tercera parte de esta canti
dad llena las vas respiratorias de conduccin* y eo&tHtuye espacio
muerto o ventilacin desperdiciada. N>r consiguiente, la ventila
d alveolar en reposo es de alrededor de i L/min. mientras que
el flujo sanguneo en la arteria pulmonar es d 3 L/min. Esto da
Ma relacin general entr ventilacin y perfusin tk 0 J . C om o se
m encion, ni la ventilacin ni la perfusin se distribuyen de ma
era homognea. Ambas st reparten de preferencia hacia regiones
declive en reposo, aunque el aumento del flujo dependiente! de la
fuerza de gravedad es ms notorio con ia perfusin que con la ven
fiadn. Por tanto, 1a proporcin entre ventilacin y perfusin e*
ms alia en el vrtice, y ms baja en la base (figura 9-13).
M vU m M M o a
aumentara
ntrtmtoto da fa
15
20
F re c u e n c ia re s p ira to ria (re s p ira c io n e s p o r m in u to )
''CUMA 9'10
Minmizacin dei trabajo dfe la respiracin. stos diagramas dividen el trabajo total de ia respiracin a la m isma ventilacin por
- ' -:o hacia com ponentes elstico y de resistencia. Sn enferm edades que au m entan las fuerzas elsticas (p. ej., fibrosis pulmonar), el trabajo total
~ ni miza m ediante respiracin rpida y superficial; con ef increm ente d e la resistencia a! flujo d e aire (p. ej., bronquitis crnica}, el trabajo total se
**.123 por m edio d e respiracin lenta y profunda. (ftedlbujada, Cot autorizacin., de Nm n JF. Nimn'!, ssplratory P iryw b g y, Ath t*d. Buttcrworh Hefnt.-naiin, 1^93.)
218
C A P IT U L O 9
E n fe rm ed ad p u lm o n ar
P r e s i n p s u r a l ( c m H g O )
FIGURA 9 -1 1
pi$ tr|b u d n d e la ventilacin - d ife re n te s volm enes
pulm onares. 6! efecto de la fuerza d e gravedad y I p eso del pulm n
h acen q u e la presin pleural se haga m s negativa hacia el v rtice del
pulm n. El efacu? d e e ste cam bio d e presin m a u m en tar la expansin
d e alvolos pcale?,, Ai capacidad pulm onar loial, A volm enes pylmO'
nares altos, la curv# d e a daptabilidad del pulm n s?s plana; los alvolos
e st n ex pandidos c * por Igual p orque las diferencias re presin dan
lugar a cam bies p tq u e fio s del v olum en pulm onar. 0 : capacidad residual
funcional. D urante respiracin tranquila, los lbulos Inferiores e s t n en
la porcin em pinada dn la curva d e presin-volum en. Esta adaptabilidad
Increm entada &volm enes m s bajos es el m otivo p o r e cual la ventila
cin a !a capacidad residual funcional (PTC, funrtkmal residualcapmhy)
esta distribuida preferentemente hacia los lbulo Inferiores- C: volumen

residual. Por defeco de la FRC puede haber unidades pulmonares declive
que estn expuestas a presiones pleurales positivas. Estas unidades
pueden coiapsarse, lo que da pie a la formacin re reas dei pulmn que
tienen perfusin, pero que no estn ventilada. (H *jm p ra,o on auw*Mi&n,
dwHinshsw HC, M w s y JF.fifMes! o f tt)*Cb&$l,4tfa W ^ M tlph, W8$auo}f?, W 9 .)
Las alteraciones de las relaciones veniilackW perfusin tienen

im portancia extrema, y fundam entan el deterioro funcional en
m uchos estados morbosos. 1.a distribucin puede favorecer rela
ciones V/ 0 altas; el caso lim itante es el esp ado m uerto alveolar
(ventilacin sin perfusin, o / 0 ,*)t o puede favorecer relacio
nes V? bajas: el caso lim itante es un cortocircuito (perfusin sin
ventilacin, o
. 0), Estas dos desviaciones afectan, de m odo
diferente J a fu n d n respiratoria.
A lrededor de una tercera parte de ]a ventilacin por m in u
to en reposo en individuos norm ales va a llenar las vias respi-
ratonas de conduccin principales, ste es el espacio m uerto

an atm ico; representa ventilacin haca reas que n o participan
en el intercam bio de gases. Si las regiones de los pulm ones que
intercam bian gases estn ventiladas, pero no per fundidas, com e
puede ocurrir en la em bolia pulm onar o i diversas form as de
vasculopata pulm onar, estas regiones tam poco funcionan en e
intercambio de gases. Se designan espacio m uerto alveolar, o
ven tilacin desperdiciada (figura 9-14, panel inferior). Desde
#1 punto de vista funcional, cierto porcentaje del trabajo de la
respiracin apoya entonces la ventilacin que n o participa en ei
Intercambio de gases, lo que reduce a eficiencia general de la
ventilacin. En ausencia de com pensacin respiratoria, un in
cremento del espacio muerto alveolar causar alteraciones tant
de la PO? arterial com o de la PCO?, arterial; la
d ism in u i
r y la PaCOj aumentar. Sin em bargo, dado que el centro dv
control respiratorio es en extrem o sensible a cam bios pequeo
de la P a C 0 2, la respuesta m s frecuente a un Increm ento de i
ventilacin desperdiciad?* es un aum ento 4 e ia ventilacin por
m inuto tota! que m antiene la PaCO^ casi constante. La PaC>2 enormal o puede catar reducida si ia fraccin de ventilacin qut
c desperdicia es grande. La A-a
est incrementada (como se
com enta m s adelante en la seccin C am bios de ias relacione
ventilacin/perfusin).
Sucede un cortocircuito cuando la ventilacin se elim ina
pero la perfusin contina, com o podra ocurrir con la ateten
(asa, o en reas de consolidacin pulmn' i,alvolos llenos vis
liquido o de restos infectados) (figura o 14, panel de en m edio
Ese cortocircuito de derecha a izquierda perm ite que el flujo ve
n oso m ixto pase a. ta circulacin arterial sistm ica sin entrar er.
contacto con el gas alveolar. Esto suscita una dism inucin tant
de la PO com o de la PCO2. l a razn puede observarse en
diagrama: la unidad respiratoria restante est solireventilada er.
comparacin con tu flujo sangu neo (flecha grande).
La bipervent ilacin de algunas regiones pulm onares pued-.
com pensar para un cortocircuito a travs de ptras regiones, per.
slo para un posible aum ento de la PC O 2 V no para la reduccin
de la PG j. La razn tt$ rencilla: el contenido de C O 2 de la sangr.
muestra vn cu lo lineal con la ventilacin alveolar, y es inversa
mente proporcional * la m ism a. El increm ento de la ventilacin
hacia una unidad respiratoria puede dism inuir el contenido di
C 0 2 de la saigre que abandona esa unidad. El contenido de CO;
de la mezcla es la medit de las dos unidades, Puesto que la P C 0 2 1
directam ente proporcional al contenido de COj el decrcm en
to del contenido de CO de ias unidades hperventiladas co m
pensa ia falta de ventilacin hacia ei espacio muerto.
El con ten id o de 0 de la sangre n o guarda relacin lineal cor
la ventilacin alveolar (:iguru 1 i 5). La forma slgm oide de la cu r
va de d isociacin de oxigeno-h em oglobina ndica que la sangre
est saturada casi al m xim o co n ox g en o a ventilacin basal. F
aum ento de la ventilacin hacia una unidad respiratoria no in
crementa de m anera significativa el co n ten id o de Cb de la sangr .
que abandona esa unidad, El con ten id o de C)| de Sa sangre que
sale de un rea con tyQ baja es la m edia del con ten id o norma!
de oxigen o en la sangre, y sangre desaturada que pas por cor
tocircuito. El con ten id o reducido de o xgeno de la m ezcla tiend
a yacer en 1a parte em pinada de la curva tk d isociacin de os*
g en o-h em oglob in a. Bi resultado es que las reducciones mode*
las del con ten id o de o xig en o dan p e a d ism in u cion es grande
de la PO >.
C A P T U L O
FIGURA 9~12 Efecto flhs te presin hldrosttlca cam bante sobre la distribucin elei flujo 5nguno pulmonar- El flujo sangunea capilar en dlferw
'es regiones del pulmn est regido por tires presiones: arterial pulmonar, venosa pulmonar, y alveolar, U presin arteria! pulmonar debe ser mayo
que la venosa pulmonar para mantener perfusin antergrada; por ende, hay tees disposiciones potenciales d e estas variables. Zona 1: Pû > Prt
> Pven. No hay riego Capilar en reas donde la presin alveolar es mayor que la presin de perfusin capilar. Pufc&to que la presin alveolar normal
mente es de cero, seo ?k> tucede donde la presin arterial pulmonar meds es m enor que la distancia vertical desde la arteria pulmonar, Zona a-.
Pan > P3iv > Py. la presin arterial pulmonar excede la presin alveolar, pero la presin alveolar excede la presin venosa pulmonar. La presin
impulsora a lo largo il capilar se disipa par resistencia al flujo hasta que la presin tranwnwat m negativa y ocurre compresin. Esta zona de colap
a continuacin regula el flujo, que es Intermitente y depende de presin*?? venosas pulmonares fluttuante*. Zona 3 Pm > Pven > PB)V. El liujo es
independiente de la presin alveolar porque la prest venosa pulmonar excede la presin atmosfrica. Zona 4: sona de compresin extraalvcolm
fn las regiones pulmonares declive, la presin intersticial pulmonar puede exceder la presin arterial pulmonar. En este caso, el flujo capilar lo ritr
mina la compresin cta v#o* xtraalveolare>. El lado derecho del diagrama muestra una distribucin casi continua del flujo sanguneo desde la par
superior de! pulmn hasta la Inferior, lo que demuestra que en el pulmn normal no hay zonas diferenciadas, Rl pulmn norma! dei ser humano a r
abarca 30 em verticale*; la mitad de esa distancia est por arriba de la arteria pulmonar y la aurcula izquierda, y los presiones arteriales pulmonar**
representativas son de 53/11 cmH20, con una media de 19 cmH20, Por consiguiente, no hay una zona 1 fisiolgica en seres humanos en posicin
vertical excepto quizs al final de la distole. La p rf sn de la aurcula Izquierda promedia 11 em M |0,yes suficiente para crear condiciones de zona
dos terceras partes de la distancia desde el corazn hasta el vrtice, Comoquiera que sea, en pacientes q u e reciten ventilacin mecnica con prt>:
positiva, la presin alveolar no es atmosfrica. En condiciones de presin positiva al final de te espiracin (PEEP), la P,|Vpuede ser de hasta IS a 20
cmH20 , Esto 4n potencia cambia toda la distribucin del lujo sanguneo pulmonar. (Adaptada y fairnprw. con
te Hughes JMetol- Eifect. pf lung
volume on the dl&tnfcwlofl of pulm^nary blood flowIn irdn. toplr Pbysiol. 156S,4{1):S8->';m
Q
"'n
Nmero de costilla
FIGURA 9-13 Distribucin âmblante de la ventilacin y la perfusin
por el pulmn en posicin w tlc a l. la s dos lneas ras raflejan los
aumentos progresivos d# la ventilacin y la perfusin, la pendiente
e$ ms em pinada para la perfusin, por tanto, la proportion entre
ventilacin y perfusin m ms baja en la base y ms alta n el vrtice.
)F?<?dlbujada, con tsutorfain, le West JB. Ventarin/bload ftawtwigns exchattge, Sift
tWi,Oxford Btsckweill, 19^.)
La desproporcin entre ventilacin y perfusin regularme*

succde entre lo s extrem os de cortocircuitos y ventilacin di
p erdldada, El efecto sobre los gasea arteriales de los cambios
la distribucin de relaciones ty<5 puede predecirse a p artir di
discusin de ios casos lim itantes (figura 9-16), En la parte sui
rior de l figura 9-16 hay una unidad respiratoria en la cual
un lado (B) la ventilacin se reduce, pero la perfusin se moni
ne. Esto define un rea de relacin V /0 baia. 1 efecto sobre
funcin pulm onar puede entenderse al dividirla en un rea o
relacin V /Q norm al (A) y un rea de sangre que pasa por c<
toeirctiito (C). El defecto fisiolgico de reas de V7<5 bajas es
mi lar al efecto de cortocircuitos: h ip erem ia sin hipercapniu.
diferencia entre ellas tambin puede observarse en este esqueiv
1.a sangre que pasa por cortocircuito no entra en contacto con
air^ inspirado; en consecuencia, n in gu na cantidad de oafgn
adicional que s* sum inistra al aire inspirado revertir la disn
ilttdtt de la PO j arterial sistem ica. Un rea con V /0 baja enl
en contacto con el aire inspirado, y puede revertirse con aum r
to del oxgeno inspirado. Un cortocircuito verdadero es el ca
lim itante de un rea con V/Q baja en la cual la relacin es ccrv
20
C A P T U L O
E n fe r m e d a d p u lm o n a r
FfUjO sanguneo
uniforma
V ntlacln
unifrme
Sangre
venosa mixta
li
VNV
s
<?
si
s
Ideal
San9f* arterai
A
Ventilacin
nula
fluj Sftguineo
unorm hada
Ay
hca a
POj (mMs)
FIGURA 9-15
Curva d e disociacin d e exgpno-Hemaglobma. pH d*

7.4D, te m p e ra tu ra d 38 VC, (E3stos tomadosij1Stjvemghsus JW. Appl Physfei,
tMaemoa.)
Cortocircuito
absoluto
sanguneo
Ventilacin
uniform hacia
uto Im&ia A
Rujo
Ay 8
Y
A
a\
/ \ v
v y
f&p&Cl
muerto sveosar
C
FIGURA *14 Tres modelos de relacin venviladn/pet'fusln. En as1
esquema, les crtulos representan unidades respiratorias, y los tubos, las
i/as respiratorias de conduccin. Los conductos coloreados representan
el
sanguneo pulmonar, que entra al lecho capilar como sangr#
venosa mixta $te color azul) y sale como sangre aHerlali&ada (de calor
la s fechas grandes muestran la distribucin d#l #% inspirado,
y tes tsequ^fts, difusin de Og y CO* En el caso idealizado (A), la PO3 y
la PCO2 a la 'valida de am bas unidades son Idntica. Vame t yC. Los
detalles se presentan en el texto. R edibujada, c o n autor&oPni d e Cernir# l
P tysiotogy &fPes&xotian, 2 n d ! . Y**f f e o k , 1?/4 0
En.lapiarte Inferior de la figura V-16 hay una unidad rtf&pran

tora en la cual en un lado el flujo san gu n eo se redujo (H), pero
se m an tien e la ventilacin. Esto define un rea de proporcin
\YQ alta. Bl efecto sobre la funcin pulm onar puede entenderse
a i d ividir la unidad en un rea con una relacin V /0 norm al (A)
y (esta ve?) uti rea de ventilacin desperdiciada (C), C om o es de
espetar, e! efecto d e relaciones V/ 0 a^ as es increm entar la canlidiad d e ventilacin necesaria para mantener una PC O j arterial
norm al. D ado que el sistem a de control respiratorio es muy sen
sible &cam bias pequeos de 3a PaCC^* y que los pulm on es tienen
un enorm e exceso de capacidad, el efecto fisiolgico de reas de
V /Q altas es aum entar la respiracin para m antener la PaC(>2.
Esto puede efectuarse de m o d o inconsciente, Se convierte en un

problem a cln ico cu an do el ind ivid u o n o puede m antener u n in
crem ento de la ventilacin por m inuto.
Los gases it t in g r e arterial detectan alteraciones im portantes
d la funcin respiratoria. Un intento por evaluar anorm alidades
m s sutiles del intercam bio de gases e* calcular la diferencia en
trela PO ? alveolar y arterial, Esto se llam a A-a A PO j o A*a DO,
1.3 membrana glveoiocapiiar perm ite equilibrio com pleto de a
tensin de axljjtnu alveolar y en la j capilares term inales bajo
la proporcin V<0 norm al. Em pero, m i Individuos norm ales ha;
una A a APO> pequea com o resultado de cortocircuito de de.
recha a izquierda a travo* de las venas bronquiales y las vena de
T ebesio del henitcardio izquierdo. Esto explica alrededor de 2%
del gasto cardiaco en reposo, y lleva a una A-a A P O j de 5 a 8 mm
H g en adultos jvenes sanos, i o s valores norm ales aum enta
con la edad, quiz co m o resultado de cierre de v ia s respiratoria
declive con desplazam iento consiguiente hacia relaciones
bajas. Los increm entos adicionales de la A a JC reflejan rea
de relacin ''70 baja, in cluso cortocircuito. El aum ento de la
concentracin fraccionaria de oxgeno en el gas inspirado (FIO;
tam bin increm enta este valor: una A a AIO j n orm al respiran
d o oxgeno a 100% es de alrededor de 100 ram H g.
Control de la respiracin
Los pulm ones se in flan y d esinflan de manera pasiva en respues
ta a cam bios de la presin pleural. Por ende, el control sobre la
respiracin yace en el control de los m sculos estriados sobr
todo el diafragm a, pero tam bin los m sculos intercostales y de
la pared del abdomen^*- que cam bian & presin pleural.
Estos m sculos estn bajo control tanto autom tico co m o vo
luntario. El ritm o de la respiracin espontnea se origina en el
Callo enceflico, de m od o esp ecfico en varios grupos de n eu
ronas que se interconectan en el bulbo raqudeo. La investiga
cin sobre la generacin del ritm o respiratorio identifica que se
origina en neuronas en el com plejo pre-B6tzinger. Las neurona*
respiratorias son inspiratorias o espiratorias y pueden activarse
en etapas tempranas, tardas o de una manera en aceleracin
durante el ciclo respiratorio. Sus eferencias integradas Constitu
yen una seal eferente por m ed io del n ervio frn ico (diafragma
C A P T U L O 9
FIGURA 9-1
Ventilacin
Flujo sanguneo
Ventilacin
Flujo sanguino
2.
Desproporcin entre ventilacin y perfusin. (Azul, desoxigenada; rojo, oxigenada.) Vns los detalles en el texto. (ftdb)dA. con
autorizacin, de Gamros l Phystlagyot Respiratiti, 2nd #d. Ygar fcok, \9H.)
v n erv io s esp in ales (in terco stales y de h p ared ab d o m in a l) para

g en e ra r co n traccin y relajacin rtm ic as de la m u s c u la tu ra res
g ira to ria. El rgulftdo es respiracin is p o n t n e a sin p articip a
cln co n scien te. C o n todo al p o n e r aten ci n a la respiracin,
<1 le cto r p u ed e a g u a n ta r su respiracin. C om er, hablar, cantar,
n ad a r, y defecar d ep e n d en del co n tro l v o lu n ta rio sobre la re*pl
raci n auto m tica.
q u im orrectpto res est n a m p lia m e n te d isp erso s e n to d o el t

lio enceflico. E stn se p a ra d o s d e las n eu ro n a* q ue g en e ra n
ritm o respirato rio , La resp u esta v e n t ila to r i a u m e n ta d a al Ine r
nento de la P a C 0 se m e d ia p o r cam b io s d el p H d e quim il
receptores. La b u rrera hem tO enceflica p e rm ite la d ifu si
libre d e C 0 2, n o as de iones d e hid r g en o . El C C h ne h id ra ta li
A. A f e re n t e s senso riales
La frecuencia, p ro fu n d id a d y cronologa de la respiracin esponhi
nea se m o diiiean p o r inform acin que pro p o rcio n an al ce n tro res
p irato rio sensores ta n to qum icos com o m ecn ico s (figura 9 1"),
H ay qu in U o rrece p to res en la v ascu latu m p erifrica y en el ta
llo en c e f lic o Los q u lm io rre c e p to re s p erifrico s son los cu erp o s
caro td eo s que se ubican en la bifurcacin d e las a rte ria s c a r ti
d as p rim itiv a s y los c u e rp o s a rtico s cerca dei cayado (arco) de
la a o rta . Los c u e rp o s ca ro td eo s son, en p a rticu lar, im p o rta n te s
en seres h u m a n o s; fu n c io n a n co m o sensores d e la oxigenacin
a rterial. Hay u n au m e n to g rad u al de la activacin del cu e rp o
ca ro td eo en respuesta a u n a d ism in u ci n de la P aO j. E sta res*
p u e sta es m s n o to ria p o r debajo de los 60 m m H g . U n incre
m e n t d e la P aC O j o u n d ea -e m en to del pH a rte ria l p otencia la
resp u esta de los c u e rp o s c a ro td e o s a d ec rc m en to s d la PaO^.
En seres h u m a n o s, la v en tila ci n a u m e n ta d a q u e se observa
en resp u esta a la hipoxia d ep en d e slo de los cu e rp o s carotdeos.
La resecci n b ilateral del c u e rp o ca ro td eo , q u e se lleva a cabo
p a ra tra ta r d isn ea m n u sv a lid a n te , y que p uede o c u rrir com o
u n a co n secu en cia in v o lu n ta ria d e tro m b o e n d a rte re c to m a caro td ea, pro d u ce p rd id a co m p leta de este im p u lso ventilatorio
hipxico. La respuesta a u n in c rem en to d e la P aC i perm an ece
in ta c ta . Los q u in iio rre c e p to re s centrales m e d ia n la respuesta a
ca m b io s de la P aC O j. C a d a vez h ay m s evidencia d e q u e estos
Cerebro
{conte!
voluntario)
Tallo
Wicsflico
conirol
automtico)
Mdula
espinal
Fibras efarntes motor
respiratorias e s p in a l^
ti g
__
Pulmones y
vm alta d
M sculos
!H6' vas
respiracin
respiratorias
da a
Pmgioceotres
Receptores ulmowa y da la
parte aita de tes vas w ra t rl^ s
Guimiorroceptoma ;
Artar iaies peritras
Del bulbo raqudea, cWf BMC
FIGURA 9-17 Representacin esquemtica d&f sistema d e control rs

piratorio. Se muestran las Interreiaciones entre el controlador del SNC,
efectores y sensores, al igual que las conexiones entr est>s componen
te s . [Rpdtbujada, con autorizacin, de Berger AJ e ai. fteglatlon of respiraron. N Pny
.1Med 1977;297;92.138,154.)
, '2 22
C A P T U L O
E nferm edad pulm onar
ca cido carbnico, que se ioniza y reduce el pH del cerebro. Los

quim ior receptores centrales quiz responden a estos cam bios de
la concentracin intracejular de iones de hidrgeno.
Hay una gran variedad de receptores de estiramiento pulm o
nar que se localizan en el msculo liso y la mucosa de las vas
respiratorias, cuyas fibras aferentes se encuentran en el nervio
vago. Se activan en respuesta a distensin pulmonar. El volumen
pulm onar creciente disminuye la frecuencia respiratoria ai inca*
mentar el tiempo espiratorio. Esto se conoce com o el reflejo de
Hering-Breuer. Hay fibras C amiel nicas situadas cerca de los ca
pilares pulmonares (de ah el nombre receptores yuxtacapilares
[J]>. Estas fibras estn inactivas durante Ja respiracin n orm al
pero pueden estimularse de m odo directo por la administracin
intravenosa de sustancias qumicas irritantes, com o la capsaicina. Parecen estimular el impulso respiratorio aumentado en el
edema intersticial y la fibrosis pulmonar, El movimiento del es
queleto que transmiten propioceptores m articulaciones, m scu
los y tendones, ocasiona un incremento de la respiracin, y puede
tener cierta participacin en la ventilacin aumentada propia del
ejercicio. Por ltimo, hay receptores en Jos husos muscular* m
el diafragma y lo* msculos intercostales, que proporcionan retroalimentann sobre la fuerza muscular, Quiz participen en la
sensacin de disnea cuando el trabajo de la respiracin es despro
perdonado efi relacin con la ventilacin.
B. Respuestas Integradas
En condicionas normales en personas sanas la cifra de ion hidr
geno en U regin de los quimlarrceptores centrales determina
Impulso para respirar. Los cambio* del pH de quimiorreceptores los determina, en gran parte, la PaCO. En condiciones
normales, la PaQj no es una parte importante del impulso res
piralurio btuwl.
La respiracin la estimula un decrcmento de la PaOj, un in
cremento de la PaC 02 o de la concentracin de ion de hidrgeno
de la sangre arterial (disminucin del pH arterial).
La ventilacin aumenta aproximadamente 2 a 3 L/min por
cada 1 m m H | de incremento d la FaCOa- Esta respuesta (figura
V-18) sucede primero m ediante sensibilizacin del receptor del
cuerpo cartMfO. ste aumentar su activacin en respuesta a
una PaCC> incrementada, incluso en ausencia de c a m b ia de
la PaCK Esto explica alrededor de ) 5% de la respuesta ventila*
toria a la hipersapnia. Casi toda la respuesta est mediada por
cambios d d pH en la regin d los qulm iorreceptom centrales.
Los cambios del pH arterial son aditivo a cambios de la PaCCK
Las curvas de respuesta al CQs en condiciones de acidosis me
tahjca tienen una pendiente idntica, pero se desvan hacia la
izquierda. La respuesta ventilatoria a un aumento de la PaC<>
dism inuye con k edad, el sueo y el acondicionamiento aerbico, y con el trabajo incrementado de la respiracin.
La respuesta individual a la hipoxettfa es en extremo variable,
En circunstancia normales, hay poco aumento de la ventilacin
en tanto la PaCh no dism inuye por debajo de 50 a 60 mmHg.
En este punto, hay un rpido incremento de la ventilacin que
alcanza su m xim o en aproximadamente 32 m mHg. Por debajo
de esta eifra, los decrementos adicionales de la PaQ? conducen
a. depresin de la ventilacin. La PaCOg aecta la respuesta a la lii
poxa. Un aumento de la PCO? alveolar desviar la curva de res
puesta de Os llocip n ica hacia arriba y a la derecha (figura 9-19).
FIGURA 9-18 Respuesta ventilatoria al CGj, Las curvas representan

cam bios d e Ja ventilacin por m inuto grafieados contra cam bios de
la PCQ2 en <lre inspirado a diferentes valores d e PCty alveolar. Hay un
increm ento linea! de la ventilacin con la PCO^ creciente, El ndice d e
a u m en to es mayor 9 valores d e pq- m s bajos, p#ro las curvas em p ie
zan d esd e u n p unto com n donde la ventilacin d e b e fm a r en respues
ta a PCO; reducida- Cn seres hum anos despiertos, el d esp ertam ien to
m antiene la ventilacin incluso cu an d o la PCO disminuye por debajo
de e sta cifra; c u an d o reciben anestesia leve, suceda a p t m En el caso de
la acidosis m etbltea, f s t a interseccin X se desplaza hacia la izquier
da, pero ia p en d ien te d e Iss lineas perm anece easi sin cambios. Esto
indica q u e io? ftQ$ d e la acidosis m etablca w ts h separados de, y
son aditivos a, is efectos d e la acidosis respiratoria. fJTPS (tem peratura
y presin del cuerpo lboc)y\, saturado con vapor d e a g u a j (Redibujasia, con
tnwfKac|i%df OQng yw, I M w of M&klfPlwsiQt&j/i 22nda. McGraw-Hlll, aooi.;
Una dism inucin de Jas cifras arteriales de ion de hidrgeno

incrementa la ventilacin por minuto. Esta respuesta se produce
por estimulacin de los cuerpos carotideo, y es independiente
de cambios de la. PaCOg, Hay una respuesta a k acidosis m etab
lica grave en ausencia de cuerpos carotideo. Sa supone que esta
respuesta la median quJmiorreceptores centrales* tal vez repre
sente alteracin de la barrera hematoenceflilica.
C. Situaciones especiales
1. Hiporcapnia crnica. En pacientes con hipercapnia crni
ca, el pH del cerebro regresa hacia lo no/m al por cambios
compensadores de las coneentracHmes de bicarbonato.
Esto hace que los quimiorreceptores centrales sean menos
sensibles a cam bios adicionales de la PaCOj arterial En
este caso, la ventilacin por m inuto de m paciente puede
depender de estm ulos tnicos provenientes de los cuerpos
caroti dos, l! sum inistro de cifras altas de oxigeno inspi
rado a ese paciente podra reducir las eferendas del cuerpo
carotideo y llevar a una dism inucin de la ventilacin por
m inuto. En raros casos, esto puede ser suficientemente
extremo com o para dar lugar a un aum ento rpido de la
PaCOjt y coma,
2. H ipoxia crnica, l a residencia a largo plazo a altitud
elevada
la apnea del sueo con episodios repetidos
de desaturacin grave de o x g e n o - puede atenuar la
C A P IT U L O
respuesta ven tilatoria h ip xica. En esos in d ivid u os, la

aparicin de enferm edad p ulm on ar e hipercapnia puede
suprim ir estm ulos en d gen os para la respiracin. Este
m od elo se observa en pacientes con sndrom e de obesidad-hpoventilacin.
3. E jercicio. El ejercicio puede increm entar hasta 25 veces la
ventilacin por m inuto en reposo. El ejercicio extenuante,
pero sub m xm o en una persona sana tpicam ente no da
por resultado cam bio, o slo un aum ento leve de la PaQ
com o producto de flujo sangu neo pulm onar increm en
tado, y mejor coincidencia entre 1.a ventilacin y la p erfu
sin, sin cambio, o con un decremento leve de la PaCCh. Por
consiguiente* los cam bios de la oxigenacin arterial no son
un factor detrs de la respuesta vem ilatoria aum entada al
ejercicio. N o se conoce, con certeza* el m otivo del incre
m ent de la respuesta ventilatoria. D os factores con tribu i
dores son la produccin aum entada de dixido de carbono
y el increm ento de la descarga aferente desde propioccpuv
res de articulaciones y m sculos.
PUNTO DE CONTROL
Cules son los com ponentes del retroceso elstico pul
monar? Cul es la funcin del surfactanle?
Cules t m fuarnas que j e oponen d eb e n vencerse nor
m alm ente part inflar los pulm ones?
Cuales son ios cuatro factores que afectan le resisten#
d e las v/as respiratorias?
Cules son los com ponentes del trabajo de U respiracin'
Cules tactores regulan la ventilacin, y cules la perfusin?
De q u m odo la ventilacin y la perfusin norm alm ente
coinciden?
Cules son los efectos del cam bio d e las cifras d e C02 y O;
sobre el control respiratorio?
12
P a02
FIGURA 9-19 Respuesta ventilatoria tsoepnica a la hipoxia. Estas,
curvas representan cambios re la ventilacin pof minuto traficada
#fiir8 cambios de la 0 alveolar cian d o la PCO alveola* se man
tiene constante a 3?,
o 49 rnmHg, Cuandp la PCOj est en ei rang-;
normal {37 a aa mmHg5 hay poco incremento de la ventilacin hasta
que 1.3 PO2 se reduce s 50 a 60 mfnWg. Esta respuesta no es lineal,
como lo es is respuesta a una PC02 aum entada, pero semeja una hi
prbola rectangular a ailnu&tica a ventilacin infinita (a una PQj entre
30 y 3) y ventilacin sin estimulacin tnica por los cuerpos carn
deo* (que ocurre por arriba tie una PO2 d e 500 mmHg'h No se muestra
| d#ermento di? ia Ventilacin por minuto que s u e s te con la hipoxif
xtff m a (valores de PQ* por debajo de 30 mmHg) como resultado de
d^pi'esln del centro respiratoria
mv #uw?i^n,.dRO#na
VVf.
q\ Mfdtiqt Piiplolapy.
?ptl L Mc<jr$w^HI!t, 200S-
FISIOPATOLOGA DE ENFERMEDADES PULMONARES SELECCIONADAS

ENFERMEDADES PULMONARES
OBSTRUCTIVAS: ASMA
Y ENFERMEDAD PULMONAR
OBSTRUCTIVA CRNICA (EPOC)
HI problema fisiolgico fundamenta! en las enfermedades ob s
tructivas es el aum ento de la resistencia al flujo de aire, com o
resultado de dism inucin del calibre de las vas respiratorias de
conduccin. Este increm ento de la resistencia puede originarse
por procesos: 1) dentro d la luz, 2) en la pared de las vas respiraarias, o 3) en las estructuras de apoyo que rodean a las vas res
piratonas. Los ejem plos de obstruccin iutflittft comprenden las
secreciones aum entadas que se observan en el asma y la bronqui
lis crnica, El engros m iento de la pared de la* vas respiratorias
y el estrecham iento de estas ltim as pueden producirse por la
Inflamacin que se observa tanto en el asma com o en la bronqui
tis crnica, o por la contraccin del m sculo liso bronquial en el
asm. El enfisem a es el ejem plo clsico de obstruccin causada

por prdida d e la estructura d e apoyo circundante, t colapso
espiratorio de las vas respiratorias que provoca la destruccin
de tejido elstico pulm onar. Aunque las causas y las presentado
IW* clnicas de estas enferm edades son diferentes, k elementos
com unes de su fito p a to lo g a proporciona# inform acin,
1. Asma
P resntacln clnica
El asm a es una enferm edad que se caracteriza por inflamacin
y obstruccin del flujo de aire de las vas respiratorias, as com o
por la presencia de sntom as interm itentes, entre ellos sbllan
cias, sensacin de estreche?, en el trax, falta de aliento (disnea),
y tos, junto co n hiperreactivdad bronquial dem ostrable. I
exposicin a alrgenos definidos o a diversos estm ulos tnespe
d i t o * inicia una cascada de eventos de activacin celular en la,
viu respiratorias, lo que suscita procesos inflam atorios tanto
224
C A P T U L O 9
agudos com o crnicos m ediados por toda u n a gam a, com pleja e

integrada, de c ilo d m s y o tro s m ediadores liberados b a lIm e n te ,
l a liberacin de m ediadores puede alterar el to n o d d m sculo liso
de las vas respiratorias y la capacidad de respuesta de esiw lti
m as, p ro d u cir h ip e r secrecin de m oco, y d a a r el epitelio de las
vas respiratorias. Estos eventos patolgicos producen an o rm ali
dad crnica de la estru c tu ra y la funcin de las vas respiratorias.
La p o sibilidad de variacin considerable de la m a gnitud y las
m anifestaciones de la en ferm ed ad d e n tro de individuos y entre
indiv id u o s con el tiem po, es in h e ren te en la definicin d e asm a.
Por ejem plo, m ien tras que m uchos asm ticos tien en sntom as
poco frecuentes y leves, o tro s pueden te n er sntom as persistentes
o prolongados m u y graves. D e m a n era s im ila r los estm u lo s ini
d a d o re s o exacerb an tes pueden ser m u y d is tin to s en tre pacien
tes individuales.
CU AD RO 9 -3
Asma: fa c to re s
Mediadores fislOldg&os y farmacolgicos te eonsracdn newmal de

msculo liso
Histamina
Metacolina
Trifosfato de adenosina
Agentes fisicoqumicas
Ejercicio; blpervnfliadn con aire fro y teco
Contaminantes del aire
Dixido d$ adufre
Dixido de nitrgeno
Infeccin1! Espiratorias virales {p. ej., nfluens A)
Sustancia* ingeridas
Etiologa y ep idem iologa
Propranoll
Aspirina; ntiinfamatorios: no esteraldeo*
El asm a es la en ferm edad p u lm o n a r crnica m s frecuente; afec

ta hasta a u n a tercera p a rte d e los adolescentes en algunos pases.
Los ndices d e previdencia m s altos se re p o rtan en A ustralia
V N ueva Z elan d a; en KUA la previdencia es d e 4 a 8%. El asm a es
m s frecuente en m enores y o c u rre m s a m e n u d o en nios que
en nias. Los d atos sobre m u e rtes p o r asm a son Incom pletos y un
p o co variables, p ero sugieren una tendencia hacia increm ento de
lu hosp italizaci n y m o rtalid ad en el tra n sc u rs o d e las ltim as
dcadas & p esar d e m ayor d isp o n ib ilid a d de tra ta m ie n to faria*
colgico ejRcfftr H ay varas explicacionesk en tre ellas los efectos
secu n d arlo s p erjudiciales de tos frm acos, y la exposicin cada
vez m ayor &co n tam in aci n en interiores e in d u s tria l
L<? aiopia> o la p ro d u cci n de a n ticu erp o s de in m unoglobu
Una E (Ig*) en respuesta a exposicin a alrgenos, es frecuente
en asm tico s, y juega un papel en la evolucin de la en ferm e
d ad. H1 asm a convencional m ente se divide en asm a ex trn seca y
asm a in trn seca en funcin de la presencia o ausencia de ato pa
ac o m p asan te . Existen alg u n as diferencias caractersticas entre
los dos grupos. Por ejem plo, el asm a in trn seca se ca ra cte riza por
u na edad de inicio m s ta rd a, una ausencia d e sensibilizacin
alrgica ap aren te m ediante la prctica de pruebas, y tendencia
hacia m ayor grav ed ad de la enferm edad. Aun asi, los dos tipos
c o m p arten las caractersticas patolgicas de inflam acin, hiper*
reactiv id ad y o b stru cci n de las vas respiratorias, de m odo que
la d istin ci n no resulta til en clnica.
1.a ano rm alid ad fundam enta! en el asm a es la reactividad au
m entad a de las vas respiratorias a estm ulos. Hay m uchos agentes
desencadenantes q u e se conocen p ara el asm a {
), y
p ued en clasificarse com o: 1) m ediadores fisiolgicos o farm aco
lgicos de respuestas d e vias respiratorias de asm ticos, 2) a l r
genos q u e p u eden in d u cir inflam acin y reactividad d e las vas
respirato rias en ind iv iduos sensibilizados y 3) agentes o e stm u
los isicoquim icos exgenos que ocasionan hiperreaetividad de las
vas respiratorias. A lgunos de estos agentes desencadenantes pro
ducirn respuestas slo en asm ticos (p, ej., ejercicio, adenosina),
m ientras q u eo t ros p roducen, de m anera ca racterstica. increm ento
de respuestas en asm ticos, que pueden usarse p ara d istin g u ir
los d e individuos norm ales en condiciones de prctica de pruebas
controladas (p. ej., h ista m in a , m etacolina; vase ms adelante).
Los asm ticos tien en respuestas te m p ran as y ta rd as a e s t
mulos d esen cad en an tes. D u ran te la respuesta asm tica tem pra-
Alrgenos
Sustancias qumicas d e bajo peso m olcula (p, ej penicilina, isocianatos, anhdridos, cromato)
Molculas 0rgnv.as complejas <p. ej., caspa d e animales, caros del
polvo. en*<mH, polvos de madera)
na, hay un inicio de estrech am ien to d las vas resp irato rias en
el tra n sc u rso de 10 h 15 rnn d espus de la ex p o sici n , y m ejora
hacia los 60 irtln. Esto a veces pu ed e ir seg u id o p o r u n a respuesta
asm tica tardiu, q u e ap arece 4 a 8 h luego d e u n estim u lo inicial,
A un cu a n d o los m ecan ism o s que d an lugar a estas d o s respuestas
son diferentes, form an p a rte de u n proceso co m n de inflama*
cin de las vias respiratorias.
Patogenia
N o hay u n m ecanism o n ico co nocido q u e sirva p ara explicar
la aparicin de asm a en to d o s los in d ividuos. C o m o qu iera que
sea, hay eventos co m u n es q u e cara cte rizan los p rocesos p ato l
gicos q u e d an por resu ltad o asm a. Es im p o rta n te reco n o cer el
papel fu n d am en tal d e la in flam aci n de las vas resp irato rias en
la evolucin dei asm a.
Los eventos m s te m p ran o s en las respuestas d e las vias res*
p ira to rias d e asm tico s son la activacin de clulas in flam ato rias
locales, sobre to d o m asto cito s y eosinfdos. Esto p u e d e suceder
p o r m ecanism os dep en d ien tes d e IgE especficos, o d e m o d o ift
d ire c to p o r m edio de o tro s procesos (p. ej,, estm u lo s osm ticos
o exposicin a irrita n te s qum icos). Los m ed iad o res de reaccin
aguda, en tre ellos leu co trien o s, p ro sta# lan d in as e h ista m in a , in
ducen con rapde? co n tracci n del m sculo liso, liipersecrecin
de m oco, y vasodlatacn co n escape en dotelial y fo rm aci n de
edem a local. Las clu las epiteliales tam bin parecen p articip ar
en este proceso al lib erar leu co trien o s y p ro stag lan d in as, asi
co m o citocinas inflam ato rias en el m o m en to de la activacin,
A lgunos de estos m ed iad o res p refo m iad o s y d e accin rpida
poseen actividad qu im io tctica; reclutan clulas inflam atorias
adicionales, com o eosinfilos y neutrftlos, hacia la m ucosa de
las vas respiratorias.
Un proceso crtic o q u e aco m p a a a estos eventos agudos es
el reclutam iento, la m u ltiplicacin y la activacin d e clulas in-
<
C A P T U L O
flam to ras inraum itarias m ediante tas acciones de u n a red d

a to c in a s y q u im o cin a s q u e se liberan localm ente. Las citoclnas
y q u im o cin as p articip an en una serie com pleja y prolongada de
eventos; que o rig in a n p erp etu aci n de ia in flam a ci n y de la hlpcrreactividisd d e vas respiratoria*! locales (cuadro 9-4). Estos
eventos incluyen p ro m o c i n d el crecim iento de m astocitos y
eosinlosr ltjd de e n tra d a y proliferacin de linfbcitos T} y dife
renciacin de- Unfoclto* B hacia clulas plasm ticas productoras
de IgE y de |A , U n co m p o n en te im port a rite d e este p ro ceso pa
rece ser la d iferenciacin y activacin de i (m ocitos T auxiliare
del fenotipo 7 ^ 2 , fistos linfbcitos T'h2, p o r m edio d e su p ro
du cci n de d to c n a s , en tre ellas IL 3. IL-4. IL-S, IL-6, IL-9, 11*
10 e IL 13. pro m ueven la activacin de m a sto d o s , eosinfilo
v o tra s clulas electoras, e im pulsan la pro d u cci n de IgE p o r
clulas B, todo ios cuales son co m p o n en tes patolgicos del fe
n o tip o del m M , As m e d ian te sus m ediadores especficos, estafe
clulas m ltiples p a rtic ip a n en los procesos p r inflam atorios
q ue estn activos en las vas respiratorias de asm ticos. Entre
estas fig u ran legin de clulas epiteliales y d en u d a ci n de las vas
resp irato rias, m ayor exposicin d e nervio sensitivos aferentes,
y la co n sig u ien te hiper reactividad del m scu lo liso m e d iad a por
m ecan ism o s ftetn*ies; la regulacin ascendente de la activacin
de m a sto ciio i y eosinfilos m ediada por fgF y la liberacin de
m ediadores, in cluso m ediadores agudos y de accin prolonga
da, e h ipersecrectn de g l n d u las suhniueosas con au m en to del
volum en de m oco, Al m ism o tiempo la pro d u cci n de factores
de crecim ien to , com o T G F -p, TGF-fi y factor d e crecim iento de
fibroblastos ( l5GK fih ro h la g nnvth fn c f por las clulas epitelia
les, asi com o p o r m acrfagos y o tra s clulas in fa m a to ria s , im pul
san el proceso de rem odelado de tejido y <Je brosis subm ucosa
d e vas respiratorias, kvta ibrosis subm ucoaa puede ca u sa r obsru e d n fija de \m vas respiratorias que puede ac o m p a ar a la
inflam acin cr nica do la m ism as en el asm a.
CUADRO 9*4
Activador o
A*ma: e v e n to s
celulares
da clula epitelial
Liberacin de citClns (11-8) y quimodns, fon qglmotaîi o activa

cin de neiittfios
Presentaran de antgen a Knfociios
Hperplssis # h^rtMcnscin de clulas epiteliales secretoras
M u e rte
m a g n H d a u m e n t a d a d e t o t e l e j o i n a u r a ie s
s e n s o ria l# * d las v a s
respiratorias
Activacin ds lirtfoctos
Exposicin amlgeno con proliferacin de linfodts
Expresin incrementada de citocinas y qulmodnas; activacin de
clulas atcters adicionales (clulas eridr^kas, mastoeitos, eosi
nfilos, mscrf3$os,v
Activacin de ^lut&s 8 sntesis aumentada de lyP
Activacin Iltcrmentada d Unfocitos por cltocinas locales
Activacin de matcUos y eosinfilos
Liberacin por eosinfilos de mediadores citotjdcos y proinflamatorios agudos
Activacin de roastaeito* mediada por iQls, con liberacin aguda
de mediador ip, j htstamn, euctrienes, factor cifrador de
plaquetas)
Nueva expresin de mltiples crtocinas por mastocits, con activa
cin de clulas electoras mltiples, como con linfocitos
223
Patologa
Los datos histoptolglcos del asm a reflejan k*f procesos celul i cm
en juego. La m ocosa d e las vas resp irato rias est engrosiulu
ed e m ato sa e infiltrad a co n clulas in flam a to rias, so b re to d o Un
ocitos, eosinfilos y m asto clto s. Se observa m scu lo liso d e Uih
vas respiratoria* h ip e rtr fico y co n trad o . t9 clulas epwliu
les b ro n q u ia les y b o n q u lo la re s suelen e s ta r d a a d as, en parto
por productos de eosinfilos com o p ro ten a feisica m ayor y la pro
te n a q u im io t ctica de eosinfilos, q u e son i intoxicas paro el
epitelio. La lesin y m u e rte ep iteliales dejan p o rcio n es de la luz
de las vas resp irato rias d en u d a d as, lo que ex p o n e fibras aferen (
tes del sistem a n ervioso a u t n o m o y qu iz n o eolinrgicas, no
ad renrgicas, que p u ed e n m e d ia r h ip e r reac tiv id ad de las vas
respiratorias. Se o b serv an h ip erp lasia de g l n d u las secretora!
h ipersecreci n d m o co , co n ta p o n am ien to de vas respira
to rta s p o r m oco, u n d ato n o to rio en el asin a grave. In clu so en
vas respiratorias de asm tico s con afeccin leve se encuentran
n m e ro s in c rem en tad o s d clulas in flam a to rias en ia m ucosa
y subm ucosa, y e n o ta q ue io s m io fib ro b lasto s subepiteliaUiN
p ro iiieran y p ro d u cen colgeno in terstic ial au m en tad o ; esto
p u ed e explicar el co m p o n en te de o b stru cc i n relativamente lija,
d e las vas resp irato rias q ue se ob serv a en alg u n o s asm tico*
Los d ato s an a to m o p ato lg ico s q u e se en c u en tran en el asma
grave letal corren parejas co n los eventos pato l g ico s unten
d escritos, p ero reflejan la m a y o r m a g n itu d del fenm eno adver
so, Se n o ta n lesiones y p rd id a epiteliales m grave? d e las va
respiratorias, a m en u d o c o n o b stru c c i n grave y com p leta de la
luz d e las va ti resp irato rias p o r ta p o n es de m&co.
Fisiopatologia
Los eventos celulares locales en las vas respiratorias tienen Irn
p o rta n te s efectos sobre la fu n ci n p u lm o n a r C o m o u n a conae
tie n d a de la Inflam acin y d e la h ip e rreac v id ad del msculo
liso d e las vas resp irato rias, estas ltim a s m u estran estrechez, lo
que p ro d u ce u n In crem en to d e la resistencia de las vas respira
forias (fRawj airw ay rssistance) (recuerde q ue aw 1/ra d io '1)
De esta m a n era, d o n d e en circu n stan cias fisiolgicas norm ules
las vas respiratorias perifricas de p eq ueo calibre n o coutii
buyen de m o d o significativo a la resistencia al flujo de aire, en el
asm a, co n fo rm e estas vas resp irato rias se estre ch n , colaboran
m ucho con la o b stru cci n del flujo de aire, La h ipersecrecin de
m oco y ios estm u lo s b ro n co co n stricto re s adicionales pueden
exacerbar la fisiologa p u lm o n a r o b stru ctiv a. La fu n ci n neural
bro n q u ial tam bin p arece p a rtic ip a r en la evolucin del asm a, I
bien esto probab lem en te es d e im p o rtan c ia secu n d aria. 1.a estl
m u lci n de receptores de irrita n te s bro n q u iales va seg u id a por
tos y bron co co m tficci n refleja m e d iad as p o r libras eferentes
vaga les, Q uiz tam bin p articip en n eu ro tra n sm sores p ep tld l
eos. El n eu ro p p tid o p ro in flam ato rio su stan cia P puede liberarse
a p a rtir d e fibras aferentes am ieln ieas en las vas resp irato rias, e
in d u c ir contracciones d e m sculo liso y liberacin de m ed iad o r
a p a r tir de m astocitos. El p p tid o in testin a l vasoacivo (V IP , va
s o a a ive intestinal pt-ptide) es el n c u ro tra n sm so r p ep td ico de
alg u n as n eu ro n as n o ad ren rg icas, no colinrgicas d e las vas
respiratorias, y fu nciona co m o u n b ro n co d ilatad o r; la in te rru p
cin d e su accin p o r desd o b lam ien to del V IP pu ed e prom over
la broncoconstriccin.
226
C A P T U L O
E n fe rm ed ad p u lm o n ar
La obstruccin de las vas respiratorias ocurre de manera d ifu

sa, aunque no hom ogn ea,en la totalidad de lo pulm ones. C om o
resultado, la ventilacin de unidades respiratorias se vuelve no
uniform e, y la proporcin entre ventilador, y perfusin se Hile
ra, H ay reas de relaciones V/Q tanto aw rtp alm en te bajas com o
altas-, las regiones con proporcin
bstja contribuyen a hipoxem ta. El cortocircuito puro es poco cocth en el astnaauo cuan
do el taponam iento con m oco es un dato frecuente, en especial
en el asm grave, mortal. La tensin arterial de CQ*, por lo gene,
ral es norm al a baja, dada la ventilacin aumentada que se o b
serva en exacerbaciones de asma- Incluso 1 hipercapnia leve
debe considerarse un signo om in oso durante un ataque grave de
asma; indica obstruccin progresiva de las vas respiratorias, fa
tiga m uscular, y veril Ilacin alveolar en dism inucin.
Las m anifestaciones del asm a se explican con facilidad por 1
presencia de inflam acin y obstruccin de las vas respiratorias.
A . S ln t g m a s y s ig n o s . La variabilidad de los sntom as y signos
es una indicacin del trem endo rango de gravedad de la en fer
m edad, d esd e enferm edad leve e interm itente hasta asina crni
ca, grave y en ocasione mortal,
1, Tos L tos se produce por la com binacin de estrecha
m en) de las vas respiratorias, hipersecreein d e m oco,
y k W pert'actvdad aferente nouttJ que se observan con
la in flan w cln de las va* respiratorias. Tambin pu ed e ser
una tw eciw enei# de inflam acin metipecfiea despus de
!fecd<>!W superpuestas, en particular virales, en asmti
COI, S virtud de! estrecham iento por com presin y la alta
velocidad; del llttio de aire en la vas respiratoria centra
es, la tos proporciona suficiente f u e r de corte y de pro
pulsin para elim in ar el m o co recolectado y las partculas
retenidas de Iflf vas respiratorias estrechadas.
2, S b ik n d a s . *4 contraccin del m usculo Uso, junto con la
biperseereein y retencin d e WO, ocasiona dism inucin
del cal ibre de las vas respiratorias y ttMjo de are turbulento
prolongado, lo que se traduce en sibllancias auscuHatora y
audibles. i a intensidad de las sbdancias no se correlaciona
b ta i con la gravedad del estrecham iento de las va* espita
orlas; com o un ejemplo, con la obstruccin extrema de las
vas respiratorias, el flujo de aire puede estar tan reducido
que la* tubilincias apenas son defectibles, si es que lo san,
3, D isn ea y ten ta ci n d e estrechen en el trax. Las sensacio
nes de disnea y de estreche/, en el trax dependen de di
versos cam bios fisilgicts concertados. El mayor e t f i W
m uscular que se requiere para superar el increm ento de I
resistencia d e las vas respiratorias se detecta por m edio
de receptores de estiram iento del b u , principalm ente de
.msculos intercostales y la pared dei tra*. La hpenjjfl
cin p or o b stiuccin de las vas re9p.it tortas da Uig.u a
distensin tor.u ica. La adaptabilidad pulm onar s e a m in o
ra, y el trabajo de la respiracin a u fiiflta, lo que tambin
delectan lo* nervios sensitivos de la p reo torcica y se n u
nffiewa tinto sensacin de e s tr e e h en. el trax y d t e ts i.
A m edida tjne I# obstruccin empeora, el increm ento de it
desproporcin Vl. da por resaltado h Ipw em ia. l a tensin
de C O j arterial en aum ento y, m s tarde, la h ipoxem ia ar
terlai en evolucin (cada una sola o juntas com o estm ulos

slnrgicos) estim ularn el im p u lso respiratorio m ediante
los quim iorreceptoees perifricos y centrales. Este esti
m ulo, en presencia de fatiga de los m sculos respiratorios,
origina disnea progresiva.
1. Taqttijm ea y taq u icard ia. En la enferm edad leve puede no
haber taquipnea ni taquicardia, pero son casi universales
en las exacerbaciones agudas.
5. Pul p aradjico, El p ulso paradjico es na reduccin de
m s de 19 rnm Hg de la presin arterial sstlica durante la
inspiracin. Parece ser una consecuencia de hiperinfkcln
pulmonar, con alteracin del llenado del ventrculo Izquier
d o, junto con increm ento de la circulacin venosa hacia el
ventrculo derecho durante inspiracin trns vigorosa en la
obstruccin grave. Con el volum en al final de la dlstole del
ventrculo derecho aum entado durante ja inspiracin, el ta
bique in te m n n e u k r se m ueve bada la Izquierda, lo que
altera el llenado y el gasto del ventrculo izquierdo. La co r
secuencia de este gasto d ism inuido es un decrem ento de la
presin sisllic durante la inspiracin, O pulso paradjico.
6. H ip o xe m ia, La desproporcin i !(] cada vez mayor, epn
obstruccin de la ; vas espiratorias, produce reas de re
aciones V/ttj bajes, lo que suscita lilptaeiillt. El cortocir
cu ito e t p o c o com n en el asma.
7. H ip e rcap n ia y aeldosis re sp ira to ria . En el asm a leve a
m oderad, 1 ventilacin es norm al o est increm entada, y
la p C O j arterial es norm al a est tsm utuida. En ataques
graves, la obstruccin de la* vas respiratorias persiste o
aum enia, y v b r e n m e fatiga de os m sctiios respiratorios
con. la iluclj! de hiperventliacto alveolar e hipercapnia
y acidoss respiratoriacrecientes. Tiene im portancia notar
que esto puede ocurrir en presencia de taquipnea co n ti
nua, q ue n o m equivalente a hiperventllacin alveolar,
8 . Defectos ob structivo* p o r prueba-, de fu n ci n pulm o
n a r. Lo s paciente* con asma leve pueden tener funcin
pulm onar por com pleto n orm al entre las exacerbaciones.
D urante ataque de asma activos, todo los ndices d e flujo
0"
s
tlfWfipo (a)
vs'wne.-i (U
f 'GURA 9-20 Defecto vMjlatorip obstructivo. V muestran
espiioqramas y curvas da flujo-volumen de un paciente notmal paneles
Superiores) y uno con un dfiecto ventitetorio obstfctlvo (panelas
Inferiores), ttk'ifeulads, -ftiraupfteein, cte,Viny ir.
.id., TwtSxMtt of
tapito!ory Medkitse, 41Hea. C-e^fiyht Bsevifw/Sswnden,. /r,}U
C A P T U L O 9
de aire espiratorio estn reducidos, entre ellos el l-'HVi, la
FEV j/FV C (FEV}%), y el ndice de flujo espiratorio m xi
mo (figura 9
La FVC suele tambin estar dism inuida
com o resultado de cierre prematuro de las vas respirato
rias antes de la espiracin completa, La administracin de
un broncodilatador produce decrem ento de la obstruccin
del flujo de aire. C om o consecuencia de la obstruccin del
ilujo de aire, el vaciamiento incom pleto de las unidades
pulmonares al final de la espiracin ocasiona hiperinflacin
aguda y crnica; y puede haber incremento de la capaci
dad pulm onar total (TLC, total lung capm ity), la capacidad
residual funcional {VRCt fu n c tio n a l residual capacity), y el
volumen residual (KV, residual volunte). La capacidad de
difusin pulm onar para m onxdo de carbono (DLCO,
pulmonar}' diffusing c a p a tfty fo r carbn m onoxid) con fre
cuencia est aumentada por el volumen pulmonar {y de la
<angre capilar pulmonar) incrementado.
H iperreactividad bronquial, l as pruebas de provocacin
bronquiales revelan hiperreactividad inespedfica en la
mayora de los asmticos, incluso aqullos con enferm e
dad leve y resultados norm ales en las pruebas de funcin
pulm onar sistemticas. La hiperreactiyidad bronquial se
define como; 1) dism inucin de 20% de! FHVj en respuesta
j. un factor desencadenante que, a k m ism a Intensidad, cau
sa m enos de un cambio de 5% en un individuo normal, o
: aumento de 20% del FEVj en respuesta a un bronco
dilatador inhalado, La m etacolina y la hiatamina son los
agentes para los cuales se establecieron pruebas desea
.adunantes estandarizadas. Se han usado otros agentes
. ara establecer sensibilidades a exposicin especificas; los
ejemplos son dixido de azufre y disodanuto de tolueno.
20}.
PUNTO DE CONTROL
C u^ es el problem a fisiolgico fundam ental en la enfer
m edad pulm onar obstructiva? D un ejemplo de cada una
de sus tres fuentes principales.
C ules son los eventos patolgicos que contribuyen a la
anormalidad crnica d e la estructura de las vas respirato
rias en el asma?
^Cules son la tres categoras de agentes que pueden
desencadenar asm?
Cules mediador#* de accin aguda contribuyen a las
respuestas de las vta respiratorias de asmticos?
.Cules io n algunas caractersticas hlstopatoldgicas del
asma?
Nombre tres rabones d e aum ento d la resistencia de las
vas respiratorias en el asma,
Por q u la PCOj arterial por lo general it baja en exa
cerbaciones de asma?
Cules son algunos de los sntomas y signos frecuentes
del asma aguda?
: i POC: bronquitis crnica enfisema

'i-rn ed ad p u lm o n ar o b stru ctiv a crnica* u n trm in o deli-m ente im preciso, que se em plea p ara d en o tar u n proceso
caracteriza por bronquitis crnica o enfisem a, y que pue6r*ar a ob stru ccin de las vas respiratorias, m ism a q u e en
227
ocasiones es parcialmente reversible. Si bien la bronquitis crnica

y el enfisema suelen considerarse procesos independientes, com
parten algunos factores causales, y a menudo se encuentran juntos
en el m ism o paciente. Es con el fin de incluir ambos bajo la misma
categora amplia que la definicin sigue siendo imprecisa; refleja
lo que hoy se sabe acerca de la evolucin de estas enfermedades.
Presentacin clnica
A . B r o n q u itis cr n ic a . La bronquitis crnica se define por un
historial clnico de tos productiva durante tres meses del ao
por dos aos consecutivos. Hay disnea y obstruccin de las va*
respiratorias, intermitentes o continuas, a m enudo con un ele
ment de reversibilidad. El tabaquismo de cigarrillos es con mu
cho la causa principal, aunque otros irritantes que se inhalan
pueden producir el m ism o proceso. El evento patolgico que
predomina es un proceso inflamatorio en las vas respiratorias,
con engrasam iento de la mucosa e hipersecrecin de m oco, lo
que da lugar a obstruccin difusa del flujo de aire.
B. E nfisem a* Hl enfisema pulm onar es una enfermedad que se
caracteriza por agr andam iento irreversible de los espacios a.
reo dslales a los bronquolos terminales, y se acompaa de des
truccin de sus paredes sin fibrosas evidente. En contraste con la
bronquitis crnica, el defecto anatom opatolgico primario en el
enfisema no yace en las vas respiratorias, sino ms bien en las
paredes de la* unidades respiratorias, donde la prdida de teji
do clstico da por resultado prdida de la tensin de retroceso
apropiada para oportar lat vas respiratorias dlstale?. durante
la espiracin. La destruccin del espacio areo se acompasa de
disnea progresiva y obstruccin irreversible, sin tos productiva
importante. M is an, la prdida del rea de superficie alveolar y el
lecho capilar acompaante para el intercambio de gases contribu
ye a lu hpoxia y disnea progresivas. Pueden hacerse distinciones
patolgicas y causales entre diversos modelos de enfisema, pero la
presentacin clnica de todos es similar.
Etiologa y epidem iologa

Debido a la superposicin de estas dos enfermedades en indtvi
dos, y a las causas com unes que se encuentran en ambas, en lo:,
datos epidem iolgicos por lo general se consideran ambas enfei
medades juntas baio el titulo de KPOC. l.a liPOC afecta a na
de 10 m illones de personas en EVA; la bronquitis crnica es el
diagnstico en alrededor de 75% de los casos, y el enfisema en
el resto. La incidencia y la previdencia dp EPOC, y la mortalidad
por la misma, se Incrementan con la edad, y son ms altas en
varones, sujetos de raza blanca, y personas de nivel soeioecon
m ico ms bajo. El tabaquismo (fumar cigarrillos) persiste com o
la principal causa de la enfermedad en hasta 90% de los pacien
tes con bronquitis crnica y enfisema. D e cualquier m odo, slo
15 a 20% de los fumadores presenta EPOC. Se desconocen la
rabones de las diferencias de la susceptibilidad a enfermedad,
pero tal v& incluyan factores genticos. El factor de riesgo nico
Identificado de mayor im portancia para la evolucin de la EPCX
-"-adems del tabaquismo de cigarrillos* es la deficiencia de in
hibidor de oq proteasa. Su talla puede llevar a inicio temprano
de enfisema grave. El inhibidor de ctrpfoteasa es una protena
circulante que tiene la capacidad de inhibir varios tipos de pro
teasas, incluida la elastasa de neutrfilos, que est implicada en la
228
C A PT U L O 9
Enferm edad pulm onar
gnesis de enfisema (vase Ja seccin de Rsiopatologia ms ad e

lante). ta s m utaciones auiosm kas dom inantes, en especial en
habitantes del n orte de Europa, originan concentraciones sricas
y tisulares anorm alm ente bajas ele este inhibidor. So que altera el
equilibrio de la sntesis y la protelisis del tejido conjuntivo, Una
m utacin homocigota (e! genotipo 2 2 ) da por resultado cifras de
inhibidor de 10 a 15% de lo norm al. El riesgo de enfisema, l? par
ticular en fum adores que p o rta n esta m utacin, est aum entado.
Estudios de poblacin sugieren q u e la exposicin c m n k a u
polvo (incluso slice y algodn) o-a vapores de sustancia qu m
ca s puede llevar a EPQ C, pero Ja contribucin de estos factores
parece ser menor en com paracin con el uso de tabaco.
A, B ronqu itis crnica. En Ja bronquitis crnica se observan va
rios cam bios patolgicos de las vas respiratorias, aun cuando nin
g u n o e s patognom nlco de esta enferm edad, Los datos clnicos de
la bronquitis crnica pueden atribuirse a lesin y estrecham iento
crnicos d e las vas respiratorias, l as principales caractersticas
anatomopahvlgcas son inflam acin de las vas respiratorias, en
especial las de pequeo calibre, y la hipertrofia de glndulas m u
cosas de vas respiratorias grandes, con increm ento de la secrecin
de m oco y obstruccin acom paante de las vas respiratorias por
m oco (figura 9-21). La mucosa de las vas respiratorias m uestra
infiltrado variable p or clulas inflamatorias* entre ellas leucoci
tos poli m o rtonuclca res y nfocitos, La inflam acin de mucosas
puede estrechar considerablem ente la luz bronquial. Cotilo una
consecuencia d e la Inflamacin crnica, el epitelio cilindrico seu >
d?H$m u(kado ciliado norm al a m enudo se reemplaza por me
tapasia escam osa en parches, Hn ausencia de epitelio bronquial
ciliado n o rm a l la funcin de limpieza m ucocliar est gravem ente
reducida o suprim ida por co m p M o La hipertrofia e hiperplasa
de las glndula submucosaa son caractersticas prominentes* las
glndulas suelen constituir ms de 50% del grosor de la pared
bronquial. La hiperplasia de glndulas mucosas se acom pasa de
hipersecrecwVn de moco, lo que contribuye al estrecham iento de la
luz. A m enudo hay hipertrofia del m sculo liso bronquial, y p u e
d e observarse hipersensibilidad a estm ulos broncoconstrictores
inespecficos (incluso h isl am i na y metacolma). Los bronquelos
suelen estar infiltrados con clulas inflam atorias, y estn defor
mudos con fibrosis peribronquial relacionada. C on frecuencia se
observa im paccin de moco y obstruccin de la luz de vas respi
ratorias de calibre ms pequeo. En ausencia de algn proceso su
perpuesto, com o neum ona, el parnquim a pulm onar, donde
sucede el intercam bio de gases, integrado por unidades respirato
rias term inales, est en su mayor parte indem ne. El resultado de
estos cambios com binados es obstruccin y alteracin de la elim i
nacin d e secreciones, de las vas respiratorias, crnicas.
La obstruccin n o u nibrm e dlas vas respiratorias propia de la
bronquitis crnica tiene considerables efectos sobre la ventilacin
y el intercam bio de gases. La obstruccin con tiem po espirato
rio prolongado suscita hiperinilacin. Las relaciones ventilacin/
perfusin alteradas incluyen reas de relaciones V/Q altas y bajas.
Estas ltim as son en su mayor parte la causa de la hipoxemia en
reposo ms im portante que se observa en la bronquitis crnica,
en com paracin con el enfisema. El cortocircuito verdadero (per
fusin sin ventilacin) es poco com n en la bronquitis crnica.
B. g n fise m a . Se cree que el principal evento patolgico en el e n
fisema es u n proceso destructivo co n tin u o que produce un d es
equilibrio de la lesin por oxidante local y actividad proteoltica
cartlago
FIGURA 9-21 Anatoma de la pared bronquial, iat* uctura de una

pared bronquial n o rial. En a bronquitis cfnkfi, ti cjrosor de las
glndulas mucosas aumenta, y puede expfcsarM turno la proporcic"
de (b-c)/(a~d! site se conoce como el indis dfteid. (fiedibujads. con
juUMizacion, defbyrtlNCK VVM. Chroftic airflow obi?ructiaii ift lunq disee. In: Ma
Problerm in ParbQlQC/y, IMfWngton J l (editor). Saurwferj W M
(en particu lar elastolflk a) causada por u na deficiencia de ir.- i

bidores de proteasa (figura 9-22). Los oxida m es. sean endger i
(anin super*ido) o exgenos (p, ei., hu m o de cigarrillos), v-M
den in h ib ir la funcin p rotectora norm al d e los inhibidores m
protcasa, In que p erm ite la destruccin progresiva de tejido.
!
En contraste con la bro n q u itis crnica-, q u e es u n a e n fe rr I
dad de las vas respiratorias, el enfisema es u na enferm edad _d
parnquim a p u lm o n ar circu n d an te. Las consecuencias tilgicas se producen p o r tres cam bios im p o rtan tes: 1) destr...
cin de unidades respiratorias term inales, 2) p rdida del le f
capilar alveolar y 3) p rdida de las estru c tu ras de sostn de -1
pulm ones, entre ellas tejido conjuntivo elstico, La prdida
este ltim o tejido produce un p u lm n con retroceso elstico c ;s|
tninuido y adaptabilidad aum entada. En ausencia de retro c.
elstico norm al, se pierde el apoyo norm al de vas respirato: 4
no cartilaginosas, Sobreviene colapso espiratorio p rem atu ro 3%
las vas respiratorias, con sntom as de obstruccin y datos ti-. j
lgicos caractersticos,
El cuadro auatom opatolgico del enfisem a consiste en c& \
Iruccin progresiva d e unidades respiratorias term inales o
parnquim a pulm onar distal a bronquiolos term inales. Los carsj
bios inflam atorios de las vas respiratorias son m nim os, si . $
hay. aunque en vas respiratorias de conduccin grandes puedej
observarse algo de hiperplasia de glndulas de moco. El interst:.
de las unidades respiratorias alberga algunas clulas inflama'::ras, pero el principal dato es u n a prdida de paredes alveolares i
agrandam iento de espacios areos. Tambin se pierden capiL
alveolares, lo que puede traducirse en decrem cnto de la capac ic.
de difusin, e hipoxem ia progresiva, en especial co n el ejercicK
La destruccin alveolar no es uniform e en todos los ca~.n
de enfisem a. .Se han d escrito variantes anatm icas con base 2?
el m odelo de destruccin de la u n idad respiratoria term ina
cino, com o tam bin se le conoce). En el enfisem a cen tro acir .
la destruccin se enfoca en el cen tro de la u n id ad respirar- i
term inal; hay preservacin relativa de los bronquiolos r e s p /:
torios y los conductos alveolares. Este m odelo se re la c io n a ,.
C A P T U L O
Oxidantes
Hume rtft eigarriHo!____
Oxidante
Eiastasas
22 i
Antioxidantes
i
#?arom@ pulmonar
F e n m e n o advfris# p u lm o n a re s
Umacrago
Antielastasas:
3t,*antipt,oteaaa
t^maaroQlobulina
Inhibidor mucoso
bronquial
/ --- ------
yecolgeno
FIGURA 9-22 Ewquftta de a hiptesis ct Is ^te&tssa-ante-astasa deS gnsams. La activacin ss representa por lneas continuas* y la inhibicin
por lneas discontinuas. l pulmn est protegido contra ef dao eiajtslftiso por I inhibidor de l a.)'pfateas-a y la a 2-mac:ro9*te,*M,''>1: inhibidor d*t
moco bronquial pftfeg las vas respiratorias, U testasa se deriva d i los wutrfilos, pero ios rntcr&fagoit secretan una metiloprot?ina*a pareci
da a elastasa, y pueden ingerir y ms tarde Hbtfr elastasa de n*utrftfl, t i l oxidantes derivantes d e los neutrftlos y macrtogat, o de humo de
cigarrillos, pueden desactivar al inhibidor d e Mi prteasa, e interferir m ft la reparacin de la matfte pulmonar. Los antioxidantes endgenos, como I
superxido dlsmutasa, l glutaiin y la c a ta b a protegen a los p u lm en contra lesin por Oxidante.
mayor frecuencia,; con tabaquism o prolongado. El enfisem a patiacinar com prende destruccin global d# te unidad respiratoria
term in a l con distensin ditusa del esp a d o areo. Este m ode
lo tpicam ente, aunque no de manera singular, se observa en
la deficiencia d* inhibidor de trprnteaa, Es im portante notar
qt*e la distincin entre tos dos n iod eloi u , en su mayor parte)
anatom opatologicj no hay diferencia im portante de la presen
racin clnica. Un m odelo adicional de en tW m a, de relevancia
clnica, es el enfisem a ampollar. Las am pollas son espacios a
reos continentes grandes, formados por mayor dest ruccin local o
distensin progresiva de unidades pulm onares, Son im portante
debido al e& fto com presivo que pueden tener fobre el pulm n
circundante y el espacio m uerto fisiolgico grande vinculado
con estas estructuras.
M anifestaciones cnicas
A . B ro n q u itis r& n ka. Las m anifestaciones cln icas de la bron
quitis crnica UH'u sobre todo, el resuht^l del proceso obstruc
tivo e inflam atorio de las vas respiratorias.
1. Tos p ro du ctiva. La tos es productiva de esputo espeso, que
suele ser purulento, debido a la inflam acin local en pro
ceso, y a la probabilidad alta de coonacin e infeccin
bacteflatla. La viscosidad del esputo est incrementada
en su mayor parte co m o resultado de la presencia de DNA
libre (de alto peso m olecular y m uy viscoso), que proviene
de clulas fisadas. C on el aum ento de a inflam acin y la
legin de m ucosa puede ocurrir h em op tisis, pero por lo
general es escasa. La tos, que es m uv eficaz en la limpieza
de vas respiratorias norm ales, es m ucho m en os eficaz d e
bido al estrecho calibre de las vas respiratorias y al mayor
volum en y viscosidad de las secreciones.
2. S ib iis m ia s , Bl estrecham iento d las vas respiratorias y la
obstruccin por m oco persistentes pueden producir sibilancias localizadas o ms difusas. Esto quiz tenga capaci
dad de respuesta a broncodilatadores, lo que representa un

com ponente reversible de ia obstruccin.
Crepitacin gruesa in sp ra to ria y esp ira to ria. El Incre
ment de la produccin de m oco, utito co n funcin de
fk ien te del sistem a m ucodliar, deja secreciones excesivaen las vas respiratorias, incluso con el aumento de la ton
Se escuchan de modo prominente en vas respiratorias d<
mayor calibre dratite la respiracin de volumen de Ventl
1acin pulm onar o con la tos.
Exam e n cardiaco. La taquicardia ex frecuente en par
cuar cot ex acerb acio n es d e bronquitis o con hpoxemia,
Si la hipoxeillia es im portante y crnica, el resultado puede
ser hipertensin pulm onar, y el exam en cardiaco revela ui|
ruido de cierre de la vlvula pulm onar (P ) prominente, n
presin venosa yugular alta y edem a perifrico debido
insuficiencia del hem icardio derecho.
Estud ios de Im genes, Los datos radiogrficos tpicos
el trax incluyen increm ento de los vclrrtene pulmonar
con diafragma relativamentedepriiriido* Congruente con lili
perinflacin. Son frecuentes las densidades lineales para
lelas (lneas d va de tranva) de endiosam iento de lai
paredes bronquiales, t i corazn puede estar aumentado d<
tam ao, loque attgiere sobrecarga de volum en del hem ica rd ln
derecho. Se observan, a menudo, arterias pulm onares pro
m inentes, y soti congruentes con hipertensin pulmonar, I
Pruebas de fu n c i n p ulm o n ar. En las pruebas de funcii
pulm onar la obstruccin difusa de las vias respiratoria 1
demuestra corno una reduccin global de los flujos y vol
m enes espiratorios. F.l F E V , a FVC, y la relacin FKVj!
FVC (FEV}%), estn reducidos. La curva de flujo-volumcr
muestra lim itacin considerable del ilmjo (figura 9 2u)
A lgu nos enferm os pueden m ostrar respuesta a los brurt
codilatadores. La m edicin de los volm enes pulm onar^
revea un increm ento del RV V la FRC, lo que refleja airi
atrapado en tos pulm on es co m o resultado de obstrucci
(
230
C A P T U L O 9
E n fe rm ed ad p u lm o n a r
difusa de Im vas respiratorias, y cierre tem prano de las

vas respiratorias a volm enes pulm onares m s altos. La
DLCO es norm al, lo que refleja u n lecho capilar alveolar
preservado,
7, G ases en sangre arterial. La desproporcin entre ventila
cin y perfusin es frecuente en la bronquitis crnica. La
A-a A PO j est aumentada, y la bipoxem ia es frecuente d e
bido a reas im portantes de relaciones v /Q bajas (cortoeir
cu ito fisiolgico); la liipoxem ia en reposo tiende a ser ms
profunda que en. el enfisem a. C on la obstruccin cada ve?,
mayor, se observa P C 0 2 creciente (hipercapnia) y ad dosis
respiratoria, con alcaloss m etabliea com pensadora.
8. P o licitem ia . La hipoxem ia crnica se relaciona con un au
m ento variable del hematcrito, m ediado por eritropoyetina. C on la hipoxia m s grave y prolongada, el hem atcrito
puede increm entarse a bastante ms de 50%.
8 , E n fis e m a . El enfisem a se presenta com o una enferm edad no
inflam atoria que se manifiesta por disnea, obstruccin progre
siva e irreversible de las vas respiratorias, y anorm alidades del
intercam bio de gases* en especial con el ejercicio.
1. R uidos resp iratorios. En el enfisem a tpicam ente hay dis
m u nicin d la intensidad de los ruidos respiratorios, lo
que refleja decrem ento del flujo de aire, tiem po espiratorio
prolongado, e hiperinflacin pulm onar prom inente. Las si
bilandW i cu ando las hay, son de menor intensidad. Los
ruido* de Iim vas respiratorias, incluso crepitacin y ron
ti idos son. poco comunes en ausencia de procesos auper*

orno Infeccin.
2. Exam en cardiaco. Puede haber taquicardia corao en la
bronquitis trnica, en particular con exacerbaciones o hi
poxem ia. La hipertensin pulm onar es la consecuencia
frecuente de la obliteracin vascular pulmonar y la hipoxc*
m a concom itante. El exam en cardiaco puede revelar cierre
prom inente de b vlvula pulm onar {Pj aumentado, coro
ponente pulmonar del segundo ruido cardiaco) o presin
venosa yugular alta, y el edema perifrico que sobreviene
por insuficiencia del hem icardio derecho,
3. E stud ios de Im genes. Suele haber hiperinflacin-, con.
hem idiafragm as aplanados e increm ento del dim etro a o
teroposterior del trax. La destruccin del parnquim a da
lugar a atenuacin de las marcas vasculares perifricas pul
m onares, a m enudo con dilatacin de la parte proxim al de
la arteria pulm onar com o resultado de hipertensin pul
m onar secundaria. Tam bin pueden observarse eanjttog
q usticos o ampollares.
4. Pruebas de fu n cin p ulm on ar. La destruccin del paren
quim a pulm onar y la prdida del retroceso elstico e los
pulm on es son las causas fundam entales de las anorm al! da des que se observan en la funcin pulmonar. La prdida
de retroceso elstico en el tejido pulm onar que apoya las
vas respiratorias da por resultado compresin dinmica,
aum entada d e e*tas ltim as (figura %% en especial du*
rantc la espiracin forzada: todos los ndices de flujo catn
reducidos., C on 1 colapso prematuro de las vas respira
torias, el FEVt, la F V C y la relacin FEVj/FVC {PEV|%)
estn reducidos. Al igual que con la bronquitis crnica y el
asm a, la curva de flujo-volum en espiratoria m uestra con si
derable lim itacin del flujo (figura 9 20), La prolongacin
del tiem po espiratorio, el cierre tem prano de las vias res

pirateras originado por prdida del retroceso elstico, y
el atrapam iento consiguiente del aire, causan increm entos
del RV y la FRC, La TLC est aum entada, aun cu ando una
cantidad considerable de este increm ento suele provenir
de gas atrapado en unidades pulm onares que se com u n i
can m al o n o se com unican, incluso am pollas. La DLCO
por lo regular est dism inuida en proporcin con la m ag
nitud del enfisem a, lo que refleja la prdida progresiva de
alvolo y sus lechos capilares.
5. G ases en san g re arterial. El enfisem a es una enferm edad
que consta de destruccin de la pared alveolar. La prdi
da de los capilares alveolares crea reas de ventilacin alta
en com paracin con la perfusin. T picam ente, los indi
viduos con enfisem a se adaptarn a relaciones V/Q altas
al aumentar su ventilacin por m inuto. Pueden m antener
concentraciones de PO2 y de PCO2 cercanas a lo norm al
pese a enferm edad avanzada. El exam en de jos gases arte
riales siem pre revela un increm ento de i a A-a APQa- C on
la gravedad mayor de la enferm edad y la prdida ad icio
nal de la perfusin cap lar, hay decrem ento de la DLCO, lo
que da pie a desaturacin de h em oglobina arterial que se
vin cu la con el ejercicio y, por ultimo* en reposo. La hiper
capnia, h cidos!* respiratoria y una a k alosis m etablica
com pensadora, son frecuentes en la enferm edad grave.
6 . P olicitem ia. Al igual que en la bronquitis crnica, la hi
poxem ia crnica a m enudo se relaciona con un heinat
crto alto.
PUNTO DE CONTROL
Cui es la principal causa de la bronquitis crnica?
Describa ios cambias, fisiopatolgkos en el enfisema en
contraposicin con la bronquitis crnica,
Las mutaciones que tienen lugar en cul propina muestran
fuerte correlacin con riesgo incrementado de enfisema?
Nombre ocho sntomas y signos d<i bronquitis crnica,
Nombre seis sntomas y signos d e enfisema,
ENFERMEDAD PULMONAR RESTRICTIVA:

FIBRQSIS PULMONAR IDIOPATICA
El trm ino enferm edad difusa del parnquima pulm onar d e
nota un am plio conjunto de procesos fftifm om w s, algunos de
causa desconocida, cuya caracterstica com n es la infiltracin
d e clulas inflamatorias y acumulacin de liquido, y formacin de
tejido cicatrizal en el parnquima pulm onar (figura 9-23). La
consecuencia com n de estos diversos procesos patolgicos es la
brosis pulm onar difundida, lo que suscita retroceso elstico pul
monar aum entado y decrcm ento de la adaptabilidad pulmonar,
que se conoce corno enfermedad pulm onar restrictiva.
La enfermedad difusa del parnquim a pulm onar suele d en o
minarse enferm edad pulm onar intersticial, pero el modificador
Intersticial es una caracterizacin inadecuada del proceso fi
top atologa. 1 intersticio pulm onar es el espacio anatm ico
lim itado por las membranas basa les del epitelio y el en d otdo,
y en circunstancias norm ales contiene clulas m esenquim atosas
C A P IT U IO 9
Sfiterfdari pulm onar
23
x v
parttnquimatosa difu (e tiffu s#

V
p^rerictynwi Iting Gmmes

[KLDjl
Neumona intentici! idionttlca

-iP F
- m que no son IPF
-OIP
'COP
RBILD
m ?
rAIP
-y ?.
fRtfi9.maPM
(3sa* doaconocdas iaSNajittaai*)
-r.tutis conocidas (oaurtKJntia
por hsieraeiiaibfKiad)
-VMcutapatia del oigeno 0 .

-inducida por l m m a * P- ?j amigdarona, btearoleinatf
-Ccupadoinal (noiirnocofwcssis de Ics trabajadores dei carbn)
-Ambientai (p, e> aebsstesit}
|
j
Oti-9a.orrrtBSfla.OPUD
tAM (iWangiolfriomintstosi^
Nsurnons aasinotilpa
Histiocitjal clulas do ungw+ians
FIGURA 9-23 atapf,ia* de enferm edad 0 w $ dpi parnquima pufmengr qye suelen llevar a enfermedad pulmonar restrittiva, En austfww
de en % m d a$ mftll^MHA subyacente o antecedente d e quimioterapia &f&dt0iifnpla fa enfermedad difusa del parenourna pulmonar puede 9 rup*i
se en trminos.^ n # t '# P gn les categoria*. clnicas mu? m muestran. Dii*,
Intersticial dtfw a M fffm p^m W f m w m m f ), RWiA #f<w ridad pulmn#*
relacionada con frronfiiMtelMW r e s p
i r a t o
r i a i n t m t i t & h k j e t g IP, neumona dkip
tica aguda iftcutff kttPWRthls pneumona), COP, n eu ro n i #n prântatct erptognlte icryptogwteQfQfinimg p m in m i ; NSIP, neunwoi'a in te rn ic i
inespecfca (onSiWftfc HWtttttfapneitrmnia); Lift neumona intersticial Hrrf<^tea Oymphmymntersritmlpnmmonia},
(p. ej., fibroblastos}, m olculas de la m a triz extracelular (p. e l , c o

lgeno, elastin a y prQfeoglucanos), y &l$u,nog.$iCpUos tisnJar>e$,
en tre ellos mastociu># y Mnfocitos. l a s enterm gladss pulm onares
JnJtersticalea n o w a s tr in g e n tpteamiMite ai inlersticlo anat
lco, sino qu& tam bin co m prenden
clel epitelio al
veolar, y de la m ucosa de las vas respiratoria d e conduccin, La
fibrosis resufteftte p o r lo general se observa en todo e.l parnquim a p u lm o n ar, c o n afectos globales sobre a estru c tu ra y ia fu n
cin de los pul m onm ,
F.l p ro ceso palul$*co y las consecuencia fisiolgicas que se
o b serv an en la lib r o s p u lm o n a r -dioptica so n |(picos de o tra s
causas d e efiferm eda^ difusa del p ar& fujo# pu lm o n ar, en p a r
ticu la r en sus etap as avanzadas. P or esa ra&^t M ibrosis p u lm o
n a r idioptk.& se fi&ff&to com o ejem plo,
Etiologa y epidemiologa
I # libro!j p u lm o n a r idiopatica tpiearneÛ e p r o n t a en

n.ranscum ) del q u in to ii pUimo decenio d e la vida, con, u
l^pedoiiUilo l i p i 'o en varonfs* N o h ay u n agente C|wal <joe
conojea- Mw aposiciones ambientales y fnfernwdad;* uii

tim le a s apeelftea?^ p u ed en p ^ d u d r vsa m o d e lo d io ic o similm
si n o es que Idntico al q ue m. o b serv a en U Obrosis pulmona
Idioptica, C u a n d o
evala a u n p aciente que tie w enferma
d a d d ifu sa del p a r n q p im a p jl m o n a r es im p o rta n te comidera
causa altern ativ as, p o rq u e esto p u ed e a lte ra r Jas opciones pm
evaluacin 4 e
m iento.
d escrito i?a frrn faimilla
4 fjbrosrt* p u lm o n ar, p e ro e rara; los casos tp ico s n o p arec e
tener u n a base gentica.
Fisiopatologia
Presentacin clfnica
I .a fib ro s p u im o iw f jdtoptlca, q w m o tiu k * to n to libros s p u l
m o n a r intersticial o alviwl itis fibrosa t# ariplogriica. es u n a enfer
Ijtedad ra ra d e orinar* desconocido. So c a ra c trlm por inflam acin
crnica de las p aredes alveolares, lo que p roduce librosis y des
tracci n de la estru c tu ra norm al d e los pulm ones, difusos y p ro
gresivos, E te (?(** oti 61o ocasiona un defecto restrictivo, con
ventilacin iterada jjisw tnento de) trabajo di* la respiracin.sino
lesin vascular d w lo K v a y obliterante cjuc piw de alterar grave
m ente la perfusin p u lm o n ar y el intercam bio dt* (pwas n o rm a l .
C o n re g u la rid a d la (Ibrosis p u lm o n a r id>,>p4tua se presenta
co n in icio in sid io so de disnea progresiva, y tos ac o m p a a p o r u n a
I* seca y persisten!*, f o r lo genera! n o hy f f b l'e ni d o lo r to r
i. seo. C o n ia p rogresin de la en ferm ed ad , la disnea a m e n u d o
em p eo ra y w eseto lueltWO en reposo, S u d n o b fV a rse cianoftl
d ig ital y dedo e n palillo de tam bor. En !a etjtpfls ms tarda ic
(i. en ferm ed ad , a hipet tewsin p u lm o tta f crcciem e puede llevar
a in suficiencia del h8iiCiido derec h o y edem a p erifrico ,
Se dM cnnow el enm eno adverso prim arlo qtfi lleva a la re api i

a fibunfca, IncJusaen laaeulcrm eaades pa.retiquipwtpuias diftiwi
de causa conocida, com o |a enfermedad pulm onar por liipenen
sbilidad o asbesto!*, no se estableci con claridad los ew u lu
etpecficos en el inicio de la enfermedad. N o obsla>ile, hay mt
serif; com n de evnta<e|ulare que tneoiac. y regulan el prociw
lUtCanittoni) y 1 respuesta Sbrtjca en la fibrosi* pulmonar idi
pitica, osi eqm o f otras enfermedades difusas de} partoqulm
(MlmaMr. E*te tjrop de eventos (
), Inckiy: i) UUn
titular inicial; 2) lesin y ad ivsetn v a sn d a is. ron aum ento 4
la permeabilidad, exudacin de protenas plasmtica hacia el n
PKIt) fxtravascular, y trom bosis y truonblisis variables; 3) lesioi
y activacin epiteliale, con perdida de la integridad de barrer
liberacin de mediadi>res proinflauiaurlos; -1) ncrenwnio dr l
adherencia di>eucitos al endotelio activado, so n irtw ito de leu
utwitos activados hacia
intersticio, y S) lesj y procesos d e re
p araft tt co n tin u o s q o t se c a ra c re ti/a n p u r alteracin** de la
poblaciones d e h d a s y au m en to d e ia produccin d e m atriz.
32
C A P ftm O 9
QUADRO 9 - 5
Evento* luisres involucri
n ia festn y fiferosH p v im o n a r tt
lestn tiuiaf
Activacin y c t r b * r * ile ^rrrM^bitsd dei #feli vaiolar, con

trombosis r timbiiiiils
va\t\ y retinan spftetol
Ftuj Nada eterttro, attv* y BraJNwwtri d# Unitoti

tesidn,!moaelKi yftbnMfc iM w c i aSkfenW-
Perpetuisi SIS! ! ifsmatif(fe tejido

Resotirt iiKaistlli o tatr de twtiitots nttfstltttl
pr^,ft>r;i:;i>ri > fibrtttlast y protytdn d'iro d Mdcu&S.
densittiiS
M t e o K t y m b M M ptete!
S e Cree q u e u n n g atu a fext ensa y eop taj tte clula* e f e t w w
chttes b lan co , y m s productos spicificos, tm d i.i tos eventos
ttiUmatottos y fibrifco er< te boss p u lm o n a r idioptica.
El ew isto fe io p a o l g ic o Inicial en la flbnttUr pulm onar Itflo
tica es lesin y ar.tivcin dc epitelio y el endoielio .lvolan 1,
a s ciulss epiteliales tipo I se pierden y se reemplazan por clulas
if><> II en proliferacin, La# clulas epiteliales d i las varespiratitt partllpan ia s rcekittmtenhi y 1actetcin (meilfados por
ito d na) de clula* i ftem alotias, tw tw ellas nntriltlo y linfociM, fi rev.lutttK m oy la a c tu a c i n tanto de n m tt ftb s ctm tte
ru a d a tam bin estn m ediados por te listn y la ac tivactii de!
rata*)* vin cu lan *sf ix u r n ip m e llo tte la accin cootdinadbt
miSpIrt citocm as y el d tt$ftepue te un repertorio c p d fi
o d i mtcul* d adhesin lu te r u n t o n titu la s eplw toi*
w no mi lucdtW a eupeH tosi. U fibroblasto* tambin se t i
t> piw iis.iltiK.iiw* ptoinitematirias lcale, con proliferacin
i c nterteto, la submueo*a, y la lu alveolar. Los fibroblastos
escmpeftaii dita funcin doble: ii)crw tutan evento* irtflitiM*
v is t e s t e s m ediante Su liberadt de dtocin as, ministras su?
i(nt>u.en las molcula.? de m atri, ntrt ellas colgeno, q u nei*
lucran en la tibrois tlsulst. l a perpetuacin de o r m odelo de
etlwKiM y proliferacin de brobiasujs y el alim ento del ilpta de m atrii de tejido-* produce bajo la in luetck de clulas
iiflamatorlas. stas n o slo com prenden linfocitos. maerfogs
Iveotercs y ncittmiUo, sino umbiCtl itiastod los y cm imifilo finrilc-ntes, q ue rituistrafi iR tM ncnM variable del nm ero.
!.os d atoi histolgicos predictli t u anormalidades fisiolgicas
ue se vftssaian ei i enferm edad difusa d d parnquima pymj' . Elprocesftde tesin y formacin de tejido cicatr a a l de los pulio n es n o ed uniform e o sincrnko. l.a enfermedad tpicamente
s ;u; proceso n o |ui*:iji{neo, con reas de lesin y ftbrtisi* ftt
aaaa <|e stselen essai- cwi'eme?cladas a t a pulm n iilatfvam tttte
reservado. D urante las etapas teMprtifls de k enfeiinedd, Is
lilracini de estructuras alvekre* por leucocitos acompaa a
t hiperplasw epitelial tipo II en placas en los alveolos, La destru:
ti del epitelio alveolar norm al tambin da por resultado cambi
a p a r a n te de lo produccin y el recambio de su rfactantei c t i
lento de la tentfn fljerfteial ateeolar eti unidades pulmonawrt
feta d a s. Rst va jeguito por leiu oritosis t t e la r cada Vei mayor,
rolifcracin de tibroblastoi, y formacin creciente de teido cica
ri!, Se ftcueatfa notorio increm ento de! nm ero de lin fo c to s
-crai pnedomtranca d e clulas Y y nastocitos en el infervtio atvecfar y las r e g to e su b m u cos. El d epsito de colgeno y
elastina est notoriam ente aum entado. En etapas m s tardas de

te evolucin de te enferm edad, se observa destruccin alveolar
progresiva, etiti reas grandes de fibroris y espacios areas resid eates revestidos por epefo cbico! s to aparece en tes radio
grafas com a Im genes en pana) de abiijsts. C on esta destruccldti
alveolar, el lecho c u t a acompaanti! e t t i obliterado, tamWtl
i. tt un m odel * n placas.
Este m o d io d k s i n pulm onar orlgri una fisiologa altera
da que indure retroceso elstico incretijerttiidn y poca adaptabi
lidad pulmonar, liitercaniho d e gases aliirad, y anorm alidades
vasculares pulm onares,
A. Sntom as y signos
1, Tos. Cktii la deform acin bronquMi y bronquiolar que
acompaft iti d i t e fibrtico de tes ntd sd es respiratorias
termtoatefc sucede irtitatin crnica de tes vas respirato
rias, lo t|utr causa tos crnica. SI bien tes clulas epiteliales
pueden juedaf leskindas, no se observan btpersecrecii
de m oco Ri na tos productiva.
2 , D isnea y taqw pitea. Mltiples factores contribuyen a la
disnea ti l,t fibrosis pulm onar, C'oti te ftbrosis de! parti*
quima pulmonar, asi co m o con una reduccin de los eftc
tos normal del surfactante, se requiere inyor presin d<
distensin para la inspiracin. Las estim ulo* aumentados
proveniente d fibras C en pared ifeoteres fibrticas
o receptis* de estlram ieuto de la pared dei trax pueden
detectar 1 IVwr incrementada neaNtUrU para Inflar los
pulm ones ttisnos adaptabls.
lediti capilar disminuid'.'
y engrosativcrtc <!f Sa membrana capitel contribuyen a la
limitacin d la difusin y al aum ente de la hipoxia con c!
Cjerdcit. CUtndo bay nfermedad grave, el itltircambio dr
gases atfraelo con desproporcin V?{| puede producir hipoxla incluso eri reposo. La taqaipnett es a consecuencia d
ia hipoxia y l impttiso increinfntado a iw t lk s t o por est
m ulos de retptores sensoriales putninares. U n m odelo d
respiraetit iplda y superficial ndura el (rabajtr de la venti
lacin atitt el retroceso elstico puitMta traientado.
3, Crepitacirt n sp iratoria, A metw4t> hay crepitacin iiis*
piratori seca, fina y difusa, y rcllciti la abertura sucesiva
en el m om ento de a inspiracin de ttatdades respiratoriss
que estn colapsadas debido a la fibrosis y te prdida del
surfactnte norm al.
4, D ed o s e p a lillo d e tam bor. Lo dedos de las m anos y
los pie* en p alillo de tam bor sor) titi dat frecuente, pero
se desconoce te causa. N o hay Un ttlace estaM ecido con
alguna varible fisiolgica especifica, in cluso hipoxetnia,
5, E xam en cardaco. AI igual que con la hip osen tia por otra
causas, l cx.iracR cardiaco puede revelar evidencia de
RI
hpertcnsii* pulm onar con rm d od eeerredetevlvu iap u l

m onar (Pj) promit'tente, Esto pued acom paarse de so
b r e c a r a u d escom pensacin del llem icrdlo derecho, con
presin vefioM yugular alta, soplo i t regurgitacin tricus
p id e, o un tercer ruido cardiaco 83) del lado derecho.
B. Estudio s de im genes
i o s datos radiogrfico* caractersticos son volm enes palm o
nares pequeos, Cn densidades aum entadas ms prom inentes
C A P T U L O 9
5
10
Tiempo (a)
233
20
Ejerciclo
Volumen (L)
5 GURA 9-34 Defecto ventilatorio restrictivo, $<?muestran los

.* r rogramas y las curvas de flujo-volumfi para un sujeto normal
sneles su p rio re s ) y un paciente ron un A fe c to ventilatorio
astrictivo (pan#!#* Inferiores). Compara con k figura 9-20. Redbujito,
- itorizadf. de Murray ih Nadel JA. Textbaok offesti/forary Medicine. 4th ed.
: : .r ght ElsVieWlaynesf*, 2005.}
.a periferia d e los pulm ones. La fibromi* que rodea a espacios

. reos pequeo expandidos se observa com o Im genes en pa
! de abjas, C uan d o hay hipertensin pulm onar, las arterias
im onares cen trales se ag ran d a n , m ientras que la destruccin
- n ia r perifrica suscita atenuacin rpida de vasos fuera de
s regiones biliares.
C. Pruebas de funcin pulm onar
a hbrosis pulmonar tipicamente produce un modelo ventilato^
restrictivo, con reducciones de la TLC, et FEVj y la FVC.m ien
. > que mantiene una relacin FEVj/FVC (FEV%) preservada
incluso incrementada (figura 9-24), F.l aum ento del retroee*
elstico ocasiona ndices de flujo espiratorio normales a iti*
-ementados cuando se ajustan para el volumen pulmonar, La
IC O en la fibrosi pulmonar se reduce de manera progresiva en
.n d n de la obliteracin fibrtica de los capilares pulmonares,
0. Gases en sangre arterial

i hipoxemia es (recuente en la fibrosi pulmonar, y se produ
: por un espacio muerto fisiolgico aumentado, y ventilacin
r m inuto relativamente tija. Esto conduce a un aumento de
reas con desproporcin de VYQ tanto alta com o baja. E! dete*
\ >ro de la difusin empeora con la gravedad de la hbrosis; ste
nrribuve de manera frecuente e importante a la desaturacin
'ducida por ejercicio pero causa m enos hipoxia en reposo, a
enudo, salvo en presencia de enfermedad grave (figura 9-25).
incremento del gasto cardiaco durante el ejercicio disminuye
tiem po de trnsito para la sangre a travs de lechos capilares
.volares, lo que aumenta la limitacin de la carga de oxgeno
:e la hemoglobina. Tambin hay decremento de la P C 0 2 arteai com o consecuencia de incremento de la ventilacin bajo los
nim ulos de hipoxia y fibrosis pulmonar. Slo durante las etras ms tardas de la enfermedad o durante ejercicio cuando
, retroceso elstico pulmonar y el trabajo de la respiracin au-
f
0
0.25
0.5
Tiempo en los capilares (8)
0.75
H6URA 9-25 Cambio de fa PaOj a lo largo del capilar pulmonar. El

tiempo de trnsito tipleo en reposo para un eritrocito a travs de un en
pilar alveolar es de 0,75 s. En el pulmn normal, la diferencia de presin
pardal y el Indice de difusin de 0 a travs de ! barrera alvpolocapIlM
asegura saturacin completa de la hemoglobina en .2S s. A&, incluso
con el tiempo de trnsito capilar ms breve propio del ejercido, al
pulmn normal permite saturacin en esencia completa de la hemoglo
bina en ei capilar alveolar. Si la barrera alveoiocapilar se engruesa, como
ocurre en ia fibrosis pulmonar, lo indices de difusin estn disminuidos,
y la sangre alveoiocapilar puede no estar saturada por completo con Oj
incluso en reposo. t i obvio que con el ejercicio progresivo puede hdbi
mayor desaturacin de ia sangre arterial
utonmim i*
West JB. M m o n a r y Pathophy%iQtagy; t'he ta e n ik ih , <jth un. Phlaijtflphlfl: Lipptncott
Williams & Wfcirs. 2003.5
mentados evitan ventilacin apropiada, la PaCOj se incrementa

por arriba de lo normal. La hipercapnia es un signo grave, que
implica incapacidad para mantener ventilacin alveolar adeca
da com o resultado de fraccin de ventilacin desperdiciada (Vi/
V t ) alta o trabajo de la respiracin excesivo.
PUNTO DE CONTROL
De qu manera la enferm edad pulm onar intersticial
afecta la funcin de los pulm ones?
Nombre cinco eventos en la fisiopatologia de la fibrosis
pulm onar idioptica.
Nombre ocho sntom as y signos de fibrosis pulm onar
idioptica,
EDEMA PULMONAR
Presentacin cHnica
El edema pulmonar es la acum ulacin de lquido excesivo en el
espacio extravascular de los pulm ones. Esta acumulacin puedo
ocurrir con lentitud, com o en un paciente con insuficiencia re-
234
C A PT U L O 9
Enferm edad pulm onar
na! oculta,. o d i modo repentino, com o en un paciente con insu

ficiencia dei ventrculo izquierdo luego de un in fa rto agudo de
m iocardio. El edema pulm onar se presenta m s a m enudo con
disnea. sta es la respiracin percibida por un paciente como
incm oda o desencadenante de ansiedad, y desproporcionada
p ara la m agnitud de la actividad. Al principio el paciente slo
nota disnea con el esfuerzo, pero puede progresar a disnea en
reposo. En caso graves, el edem a pulm onar puede acom paar
se di* lquido de edema en el esputo, y dar lugar a insuficiencia
respiratoria aguda.
Causas
C UA D RO 9 -6
Canias de edem a pulmonar
P r 6 tr s m w * t ctptflar N m o n w w n e n t a d a
Incremento cte la presin de la aurcula izquierda

Insuficiencia dei ventrculo izquierdo, aguda a crnica
estenosis de vlvula mitrai
Hipertensin venosa pulmonar
Enfermedad venpaclusiv# pulmonar
Volume sanguineo a p ila r mentado
Expansin eje volumen '/atrogmea
Insuficiencia renai crnica
El edem a p ulm onar es un problem a frecuente que se relaciona

con diversas enferm edades m dicas (cuadro 9-6). A la luz de es
tas mltiples causas, es til pensar respecto del edem a pulm onar
en trm inos de principios fisiolgicos subyacentes.
Disminucin de i presin intersticial

Reexpm in rpW* de pulmn cotapsado
Decremento de la p resan coloidoosrotiea dei plasma
Hlpoalbumnimia'. sindrome nefritico, insuficiencia heptica
Fisiopatologia
Todos los vasos sanguneos m uestran escape. En el ser hum ano
adulto, el escape desde ia circulacin pulm onar representa m e
nos de 0.01% del flujo sanguneo pulm onar, u n a filtracin basa!
de alrededor de 15 m l/h. Dos tercios de este flujo suceden a tra
vs del endotelio capilar pulm onar hacia el espacio Intersticial
p e r k a p ik r (figura 9-26). Este es uno de do espacio extravasen*
Iftren m m pulm ones el especio intersticial v los espado*
al*1!!-- que contienen as alvolo* y las vas respiratorias de
im m U m . B itas dos espacios estn protegido* por barreras dHe
rentes. El endotelio capilar pulm onar Umita la extravasacin hacia
el espacio Interst icial, m ientras que el epitelio alveolar reviste los
espacios aereo y los protege contra el m ovim iento lbre de liqui
do. HI liquido de edem a no entra con facilidad en el espacio al*
veolar porque el epitelio alveolar es casi im permeable al paso de
protena. Esta barrera de proteina crea un potente gradiente os
m tico que favorece la acum ulacin de lquido en el intersticio,
La cantidad de lquido que crU2 el endotelio capilar pul
m onar }a d eterm inan el rea de superficie del lecho capilar, la
perm eabilidad de la pared del vaso, y la presin neta que la im
pulsa a travs de esa pared (presin transm urai o im pulsora),
La presin transm urai representa ei equilibrio entre las fuerzas
hidrosttcas netas que tienden a sacar liquido del capilar, y las
fuerz-as coloidosm tcas netas que tienden a m antenerlo dentro
La ecuacin de Stari i ng Jv ** {{Pe ~ Pi] - (T (/te - iti}) ilustra tiste
vnculo de m anera matem tica, donde Jv es el m ovim iento neto
de liquido hacia dentro o hacia fuera de los pulm ones, Pe es la
presin hidro&ttiea capilar. Pi es la presin h idrosttica nter
tid a l, o es fl coeficiente de reflejo, y Tte y fti son las presiones
îdrosttica capilar e intersticial, Un desequilibrio de uno o
ms de estos cuatro factores -perm eabilidad endotelio! capilar,
perm eabilidad epitelial alveolar, presin îdrostatica, y presin
cololdosmMc*- yace detrs de casi todas las presentacin**
clnicas ilei fdetna pulm onar,
En la taquigrafa de la prctica clnica, estos cuatro tactores m
agrupan en dos tipos de edem a pulm onar; cardiognico, qu
se refiere a edema que se origina p a r un aum ento neto de la p r r
sin tran sm u rai (hidrosttica u Ountica), y no cardiognico,
que se refiere edem a que m pro d u ct por increm ento de la per*
m eablitimi> El prim ero es un proceso mecnico, y el segundo
In g a rn e w to d e te ifteynteal^lllderl d e l e f id o te llo ca p ita r pu lm o n a r
Toxinas circulantes: bacwiamia, pancreatitis aguda

Neumona infecciosa
Coagulacin intravaseuter diseminada
Traumatismo no to relo acompaado de hipotensin 'pulmn de choque
Edema pulmonar por ahitudas levadas
Despus 4e d e ilv^cln cardiepwlmpner
Permea&itidas^ eîiâlâ alveolar aufoent-ftdii

Toxinas inhaladas; lp M , fosgeno, cbit), Humo
Aspiracin de t # i gtfico rtdo
AhogjmlMW o wmiti(}affllem<j
Disminucin do t u r b i ti por ventilacin m 4 n l* e m t5sl<Sn posi
tiva de vdumari de var-dladn pulmonar ilta
Reseccin pulmonar (lb*tlmW m u musite> de yngio llnfrtkio

ragionai
Diseminacin iinfurtsjftta, dii carcinoma
luego <t nos;-im aut'menw
Edema pulmonar lt*UTO9 n t o

;cD;etk,s.5an.,tr,jw(>
Transfusiones millifjls
uno inflam atorio; sin embargo, estos dos tipas de edema puta;
n ar no son excluym e, sino que estn i!l!incnte enlaza
dos; el edema pulm onar ocurre cu ando lo prstn tra n sm u ra .
excesiva para un perm eabilidad capitel* dsidft, f e r ejemplo- *.*
presencia de epitelio capilar daado, pequen. >au Memos de U pre
sin ttaniTOUral p af lo dem s norm al p u ed ori$inar grnce.<
increm entos de la formasin de edema. De m odo similar, si la ba
rrera epitelial a lv l r W daada, inclusa Is filtracin b asa'..
travs de u n endaw ite intacto puede kjsm Inundacin alveoi..
C A P T U L O
E n fe rm e d a d p u ito n a r
235
Los derrames pleurales que se observan en pacientes con au

ment de la presin venosa pulmonar representan otro reser
v o para lquido de edema, uno que puede alterar la funcin
respiratoria menos de lo que hara tener el m ism o liquido en rl
parnquima pulmonar. Por ltim o, hay evidencia de que el li
qtudo de edema puede pasar a lo Sargo del intersticio hacia el
mediastino, donde es captado por los linfticos.
En algn nivel critico no definido despus de que los inters
ticios perivascular y perbronqulol se han llenado, el incremento
de fe presin hidrosttica intersticial hace que el lquido de edr
mu cutre al espacio alveolar (figura 9-27). An se desconoce la
va haca el espacio alveolar,
B apa l
Edema pulmonar intfiratlcgl
'(GURA * S d t m t pulmonar Intersticial. Mtesmt electrnica

- ,e muestr el tabique alveolar y un capilar pulmonar wt el corte
antvcrMt AI* oarechji, la membrana bas*l dt eplttll# alveolar y I
5-ao telu s m iW m
fn sorisecuerw, *W (HWM es alfada
' ? |im), te u*l opuroia el w ifruniow (te {* f i'ihliia t acumula:.o de liquido d* k m . Par stf* p t t ,#1 eMd MttntfcW omtens
ti do conjuntivo # t i f continuidad een I tfjlfle eunjuntlvo
-.o 4 bI iniaw iio perivasulsr y pcimronquia'. II IjjwM de edema se
stumul primero en 1 tpgclo pericspUar. U mtnuidad de los esac to s intersticial#* proporciona una va para *1 n>pvlmiMo de liquido
:* edema en d a * en central, lejos de reas de !nWfBbto de gas.
alvolo; IR 0 \u h epitelial [sp;rWw/S)j 8M, membrana basal
bjsement memtorffnttli IS, paci intersticial ntersIWpifipJce); R8C
4- trocito lrd Woodcs//!; Cf, liquido pericapllsr IptrteBpfcry fluid],
8 >\ S
__
fftapa II
Llenado d a alvolos en medialuna
Ita p a III
inundacin alveolar
END, c ^ lu l^ ^ n d o trlia 1,} îrodufidfl cen aumtfaactfl, d i risl'wan AP, PuIrk,,

*r< edems.crculMten, l9?3;ii#:3SO.J
V arios o M cm lM iM siyudan a la e lm in t n del ultrafiltrado,

protegen o tt ln iq u m u l w i n com o edwns* pulm onar. Aun
;a los tabiques avepluK s carecen de lln fM , hay linfticos
u u tv e o ia re
ti p a c i p erissflw <jne eliminan todo el
-/trafiltrado, El intersticio pericapilar coln*) CMP el intefstcto
rervasaiar y prltWM)ual. 1* presin intersticial ah es ne
gativa comparacin pon el intersticio p^tkitpikr, de manera
eue el liquide d i edema se desplaza en d lW fi central, lejos
Je los espacios nttn* pn efecto, los :nicrtkioi perivasculaf
> peribroiiqulal acttjim como un sumidero par el lquido 4
f iem a. Pueden r aiW k a alrededor de S08 m con slo un
.m ent pequeflo 4e I presin hidrostilca intersticial, Puesto
: este lquido d# edema est desprovista de protena en corn.-racin con 1 * n g . hay un equilibrio osmfttkn que favore:e la resorcin d f s j s i-i intersticio hacia el i'wic r.te sanguneo,
ista es i p rn cip e i t e de resorcin d* liquido desde estas
reas de recoleccit), Lo* intersticios perivastulM y peribroncuial tamWn son tpntlguos con los tabiques riiertobtiHlkws y
i pleura vi-.!. En s o de edem a pitlmoa#, hay incremento
:sl flujo intersticial hacia el espacio pleural donde los linfli. - de la plema
son muy eficientes
eliminacin.
$
FIGURA9 -27 Etapas 4 la cumulacin d e liquido d e edem a pulmo
n#r< US tres colum nas representan trps vistas anatm icas de la cumula
tn progresiva d e lquido <J edem a pulmonar. De izquierda a derecha,
la* columnas representan u n corte transversal d el haz foroncovascwlar,
q u e m uestra el tejido conjuntivo axo q u e rodea la a-'ttWa pulm onar y
Is .part! bronquial, un corte transversal d e alvolos fijos en inflacin,
y el p ila r pulm onar en eort# transversal. U prim era e ta p a consto do
dcuntulacin excntrica d e liquido en el e s p a d o intersticial perlcapilf. U limitacin del liquido d e e d sm a a un lado del capilar pulmonar
m antiene la transferencia d e gasea mejor q u e ia acumulacin simtri
ca. Cuando la form acin d e liquido de e d em a excede la eliminacin
linftica, distiende el Intersticio pisribronquial vascular, A esta etapa, no
Hay Inundacin alveolar, pero se observa algo d e llenado en medialu
na di alvolos. La tercera e ta p a es l inundacin alveolar. Ntese que
cw&a alvolo individual esta por a n n p le to inundado tiene llenado en
m edialuna mnimo. Este m odelo q u ll ocurre deOido a que el edem a
alveolar interfiere con el su rfactam t y, por arriba d e cierto umbral, hay
un aywfnto d e las fuerzas d e su p w fiei que increm enta considerable
m ete 1 presin transm ural y da por resultado inundacin. (Redibujaiu
Cn utanracin, de Nunn lh Nunn's Aiplini ftespirotoryPbyiobgy. th ed. Copyright
Il^Wir.'gtteiWoHh Hejiwmion, 2005.)
256
C A P T U L O
9 Enfermedad p u lm o n a r
Ett el caso dei edem a pu lm o n ar cardksgnico, el a iaw ftto de

la presin traism ufal puede p ro d u c ir p o r inctetnef 4* la
presin venosa pulm onar (que suscita aum ento de U p m l a &1
d rosttica caplark Iftcereftto de la tensin superite tal alveolar
(lo que am inora la presin hidrosttica intersticial), o presin
coloidosmca capilar reducida. C uando l ndice de ultffilttacin aum enta ms. a!M de t capacidad de los linfticos pedcpi
tares p ara elim inarla, se acum ula lquido in te w k la l. Si el indif
de truiacir* sigue superando la elirij'?ad6 pir m edi * tos
llti& to a , resultado es inundacin alveolt1. t b id o a que m un
ultra Alt nido de plasm a, el lquido de edem a del edema pulrm uar
cardognlco al principio tiene ti contenido bajo de pro td n a,
p o r lo general m enos de 60% del contenido de protena del plas
ma del paciente.
El edem a pu lm onar no cafditigftieo (por increm ento de la
perm eabilidad) a veces se llam a en clnica sndrom e de dtfktiL
tad respiratoria aguda (ARDS, acul m spitaiy d id h s s tyndf*
m&). Se acum ula liquido alveolar com o resultado de prdida d
ht Integridad dei epitelio alveolar, lo que perm ite que los Solutos
y molculas grande, com o la albmina entren al espacio lveo
lar. Estos cam bies pueden producirse p o r lesin d irecta del e p t
teo a l m i a r por toxinas inhaladas, o por infeccin pulrtthar,
suceder luego de lesin p rim aria del endoteo capilar por toklas circulantes com o en la sepsis, o la pancreatitis. Esto contrasta
cor el edem a pid m o n ar cardiognic, en el cual tanto el epltlio
alveolar com o ef endotelio capilar por lo regular est n Intactos.
Defeo a t barrer epitelial lerada, el lquido de edem a en si
edema p o r auniento de t peffttcftU ldad dent un cmiitfiido ab e
de p&Htift*. p o r lo general ms de 70% del contenido de pote*
na del p ie rn a , La lista d t causas de lesin potencia le es am plia,
y se relaciona con un grupo diverso de entidades d iftic a f (euadrt*
9 '6 ). Este sndrom e agrupa mucho problem as diferentes por
que com parten lesin del epitelio alveolar' y d a o ele), sufacta-nte
pulm onar, que producen cam bios caractersticos de la m ecnica
y la funcin pulm onares,
Con lestones por inhalacin* com o la que produef g$
mmta M durante Primera Guerra Mundial, hay lesin qumica
directa del epitelio alveolar, que altera esta barrera celular orrnalmente estrecha. I-a presencia de lquido con alto contenido
de protena en d alvolo, en especial la presencia de productos d
degradacin de ftbringeno y fibrina, desactiva el surfacante
pulmonar, lo que ocasiona incrementos grandes de a tensin
superficial. Esto se traduce en dism inucin de la adaptabilidad
p,'Imanan e inestabilidad alveolar, que da pie a reas de atdtee
tusia, La tensin superficial, aumentada disminuye la presin
hidrordtte Intersticial y favorece el m ovimiento de lquido
adicionas hacia el alvolo. Una monocapa de surfctante daada
tambin puede incrementar la susceptibilidad a infeccin.
Los tactores circulantes pueden ac tu ar de m odo dire cto obre
d endoteffc* capilar, o afectarlo m ediante diversos m ediadores
im m m itarios. U n caso frecuente es la bacteriem ia por grrtingativs, 1.a endotoxina bacteriana no da lugar a d a o endotelal
de abanera directa; hace qwe los eutrfilos y macrf&gi&s se ad
hieran a superficies endoteliafes y liberen diversos mediadores
tttk m ato rk js, com o Icucotrienos, trom b o x an o s y ^ o s ta g la n d i
as as com o radicales de oxigeno que d an por resultado lesin
p o r oxidante. T anto los raacrfogos com o los neutrfilos pueden
liberar enzim as proteofiticas que originan dao adicional. Tam
bin puede h aber estim ulacin de m acrfagos alveolares. Las
sustancias vtM M lV M pueden causar vtfttcoistriccjn p u lm o

n ar intensa, 1# que lleva a insuficiencia ctpi|<Jr,
Los datos am ttom opstogicos del edem a p n m o n a t por
aum ento de la p erm eab ilid ad reflejan estos cam bios. Los p u l
m ones estn m uy edem atosos y pesados. La superficie tiene as
pecio violceo, y exuda lquido h e m o rm g k o desde la superficie
pleural cortad. Ai m icroscopio, h ay inftltjracft celular de lo<
tabiques interalvelares y el intersticio por clulas inflam ato
rias y eritrocitos. Sfe observa d a o de lo ntUmocitos tipo l t que
deja u n a barrera alveolar d en u d ad a. n ausencia d e epitelio al
veolar se form an m em branas hialina, las cuales son hojas de
m aterial proelm k eo de co ld r rosado, co m puesto d e protenas
plasm ticas, iibjlUa y restos celulares coagulados. n alguno
casos o cu rre ftbrosis. Em pero, tam bin pu ed e b eber recu p eracirt com plet con regeneracin a p artir d e Ins neum octos tip
II del epitelio alveolar.
Los edem as pulm onares ta n to cardiogitlco eo tn o m cardiogenco se producen p o r Increm ento de! agua pu lm o n ar e x tr a v a s
la?, y am bos pueden suscitar insuficiencia respiratoria. D adas ladiferencias de 1 fbloptoioga, n o sorprende que las m anifesta
ciones clnica* *eai m uy diferentes en los dos sndrom es
A. Edema pulititi ruar p or aumento da la presan

transmurat (dama pulmonar cartlltfgnlta)
t t increm efttos tem pranos de la presin venosa p u lm o n ar pue
den ser asintomtlecu, Es posible que el paciente slo note disnea
d t esfuerzo leve o urta los no-prodctiv estim ulada p o r activa
cln de receptores dt? Irritantes, acoplados con fibras C. Cuando
la posicin de decbito produce redistribucin de sangre o li
quido d edeuia. ptif lo general acumuadt m 8s exfremidade:inferiores, hacia la circulacin venosa, que au m en ta el volumer.
sanguneo torcico y la presiones venosas pulm onares, ocurrer.
ortopnea y disnea paroxstica nocturna,
Los signos d in fc o s em piezan con la acum ulacin de liq u i
d o intersticial, ft exam en fsico puede revelar u n te rcer ruid*
cardiaco, pero en el ed em a p u ram en te in tersticial h ay escasez
d e datos p ulm on ares, El signo m s tem p ran o en a n a radiogra
fa e t ra x suele ser in crem ento del calibre d e los vasos de.
lbulo superior {red istrib u ci n vascular p u lm o n a r') y acu
m ulacin de lqu id o en los espacios pervaseuiares y peribronquial ( form acin de m anguitos"). La rad io g rafa tambier,
puede mostrai- linca h d e Kerley, que rep resen ta liquid en
ios tabiques ntrlobulillare?,. I.a adapfahiidad p u lm o n ar se
a m in o ra, y $1 paciente em pieza a resp irar con m ayor rapide:
y m s superficialm ente co n e! fin de minim & ar el trab ajo els
tico aum entado d e la respiracin. C onform e em pieza ia in u n
dacin alveolar* hay reducciones adicionales del volum en y la
adaptabilidad pulm onares* C o n alg u n o s alvolos llenos de h
q uido, hay un Increm ento de la fraccin del p u lm n q u e esta
p erfin d ld a, p ero po co ventilada. Esta desviacin hacia rela
ciones V/Q bajas ocasiona u n aum ento de la A-a A PO 2, s ni
es qu hipoxem ia franca. El oxgeno com p lem en tario corriga
la hipoxem ia. La PaCQ ? es n o rm a l o baja, lo q u e refleja el im
pulso increm entado p ara respirar. El paciente pu ed e to rn arse
sudoroso y ciantico. El esp u to puede m o stra r lq u id o de ede
C A P T I , t ) 5>
. q ue es 4 Color ro sad o p o r tte m o w u jli >.ijnlir. y espum oso

Pr la pro teln * . (, auscultacin rev ek M ejHtacIdn piratera,
*:-bre to d o e las bM doi.de la prest!) h id n .s tic s es mayor,
ero 01 potencia en. la to talid ad de iitifH p u lm ones. Puede
'.i* ro nquido y SlMlflClas ( " t u t u s rdac*"). h t radiografa
ts te s tra reas iUt MMttdatcttti alveolar,
2J7
PUNTO DE CONTFOL
Cuites cuatro facwres participan en it p r tx t e t n de
edem a pulmeiat? ,!.> q u i modo qud#n a t o a d o s *n
'.usas cardioj(#filS en w ntfaposicin ta n ntJ taidiog*
nicas d e edent pulftwilr?
Cules son I cansas fri uentes d e edertt fKlWonaf no
cwdtognlco?
CI d a to de le putw ones dependiente d* d M I pulmorwt por aum ento de 1 permeabilidad es rmersiBle? D t ser
H i, cmo?
Cules son ls dos n itm e s principales por l*S cuH a
m enudo se rqulh vintfaicn mecnica n *1 edema
pulmonar grav?
i . E d e m a p u l m e n * r p o r a u m e n t o d e I
3 rm e a b itld a d ( t d e m p u lm o n a r n o ta r d lo g n ic o )
-i brm a ms (red ien te de edem a puinwM t* p o iftcfrntento del
irrneablildad W l AKO.S. fc! ARDS u 1* vf cam tn final d#
..rus erttermeiiiKks m dicas graves, tod.ts 1 cuales-conducen.
ju m en to del W M p c a p t a pulm onar El ri$0 d e pi-esetrta; mes clnicas liisluyc todos ios diagnsticas n I atildad de
..idado intettsiv# (U CI) d e adultos, efitre rito sepsis, aspiracin
i contenido giWUk, neum ona y puncroittttfs. C o n todo, hay
s e rv a d o * clnica* q u t reflejan la ftisieptotega.
Despus t1 t o i r tje n o adverso n id a l p. el.. u n episodio d
: cteriem ia di1 t e grado), M g u k rtm M e h y b u periodo de es
.ibilidad q t refleja el tiem po que se M M | para que diverso
-.d iad o res
d a e n la integridad d* tos apilare!
: ulm onarss, El >vti lactan te se desactiv, !>que i pie a u n iflcrem eato Im porta M d las f u m a s de itp rfk te y notoria dism i
'ion de la tapM W tidad p ulm onar. Otrsiftw las p rim eras 24
9 h luego d i fcjtBUMto adverso, el p a ita s te puede xperlm en
trab ajo s I #plf*3s aunietttiO i (|sie se m anifiesta por
:.snea y taqutjsbs, p era sin norm alidades en la radiografa tfe
rax. A esta iajM te m p ran a, a A-a S M j refleja edem a alvi nlar
vlejproporetl '/tjj, y je corrige pcr nserti de increm ento de la
r.O.i y de la Ventilacim p o r m inuto. E! esttidit anaUimopatul*
* feVek tem a alveolar, hem orragia y triectas. Es p o sb k
i-jt el cu ad ro sitte m ejore, o q u e huya a n deem isento idl...niai de la .id.ipuhilk..!. y alteracin de te s ..apilar*. pttlitto
areS Id que IWya a reas d e o jrto c ircutt veR W e hipoxem ia
-slsten tea trttuftitettto. Lacam binacift d e lta b a jo de ia respira. ; j n aum entado e hipoxem ia progresiva por lo general requiere
entilacii M etiM C ij El llenado alveolar 60 liq u id b tateittato.
- o conduce a n tlo r eficacia del su rftstaitte , e Increm ento de 1
w lectala. Este rro-c '. qu e d a pie a r d u a t n de la adaptablli.
;ad pulm n!1t e decir, pulm ones m( rgidos), es heterogneo
f puede au m en tar d desequilibrio entfe i# ventilacin y la perfil*
s-.n. Las p r t l t o m altas requeridas para v M S k r a estos p aden h pueden i t d r en c e s o alvoto norittals y dism in u ir fl
iu jo sanguteti Jlaisl ir i s de ventilacin adecuad*, t a hipexe
-:1a suele ser p w ftm da, y puede sobret'enlr hipercapnia debida
i ventilacin d e aciu jnueH o creciente, Es posible que las rs
.egrafias revekfi infiltrados alveokres difusos o "alborismci
ro ia r de lo* pulm ones, to que reptesentg llenado alveolar con
uente difuso, lil e^ttidio @ratomopatii!gi;o rrvekt d a o lveo
ar d ifu so (OAD), que se ca racteriza por clulas inflam atorias y
Ja form acin de m e m branas hialinas, l a ftttirtalid*d es de SO a
40%. La mayorl de los pacientes m uere p o lg u n a com plicacin
e su enferm edad de p resen iad n , no p o r hipo*r.w resistente
a tratam iento. L* trtayor p a ite de quienes sobreviven recuperar
a n d n p u lm o n ar casi norm al, pero el tiem po necesario p ara su
recnpefttcin puede prolosgarse a seisoincSuo 1J ttses. Un n
a e r o im p o rtan te presentar nueva enferm edad reactiva de las
vas respiratoria o fibrosis pulm onar,
F.nferm edad p u lm o n a r
EMBOLIA PULMONAR
Presentacin ctfntea
La palabra "m bolo" #o ifcflV& ti- u n a palabra f f w p que ig

nifica ta p n . U n m bolo p u lm o n af consiste en m aterial que
(!en* acceso al sistema venoso y despus hacia i circulacum pul
m onar. P inalm ente .iK iinza u n vaso cuyo calibr m dem asiado
pequeij com o para prttHl ei paso lbre, y all se fbrm a u n n
jwn, ( p e ocluye la lu y o b tttti]* I perfusin. Hay mucho tipos
de m bolos pulm onares. l niAs frecuente es la trcrtnboembolia
pulm onar, que sucede cu an d o trom bos venoso) prlnclpslm ente
pt-yvenientes de tes tXti-etHidade* Infeflotes, 8ii$i*fi h # d a la clr
cuifclAtt pu lm o n ar (cuadro '>7)i
Una futsetn so h m l d* I* m K fO dretilaeln pulmonar es
elim in ar m bolos venusos. T.o* julm one* poseeii tatito exceso
capacidad ftm ctoM l com o u n rff vascular redundante, In
s{U luice de ellos un exi.cis.uu filtro p ara im p ed ir ja irombsw y
agregados p k q u e ta ta s pequeftos ten g an acceso k Circulacin
sisim ica. A un as, los tOmboHifedos gt.m dcs. o1una acumu
lacin d e trom bonsbolos de m enor tam afto, puedti tra d u c ir 1
Mi considerable d e w td r o de ia funcin cardiaca y respiratoria,
y m uerte,
CU AD RO 0 -7
Mtarta!
Tipos M m bolo# pulm onar*

SHis^neKfk*
Aeste
Aif*
0|eraci6n cafdiaca, neuroctrugia. flwnpulatkwi

hajopiada de catteres v e m m Cntre*
Ctfp>?!Waflo
Pleasde dispositivos intravenoso!*, talco
mbolos sptcas
Endocarditis, tromboflebitis
Srasa
FraGtMfa de hueso largo, pesuccim
Huevos de parsitos
Esjuistosorrylasjs
Liquido amnitico
Trabajo de parto actlv*
Trombo
Troiiboli venosa profunda
Tumor
Gartnoma de ctotas renal con fnvain de la

ven cava
238
C A PT U L O 9
Los trom bom boos pulm onares son frecuentes y d an lugar

a m orbilidad im portante. Se en cu en tran en la autopsia en 25 a
50% de los pacientes hospitalizados, y se consideran u n a causa
co n trib u id o ra im p ortante de m uerte en un tercio de ellos. C om o
quiera que sea, el diagnstico se hace antes de la m uerte en slo
10 a 20% de los casos.
Etiologa y epidemiologa
La em bolia pu lm o nar (PE, pulm onary etnboiimm) y la trom bosis
venosa p ro tu n d a representan un con tin u o de una enferm edad
nica que se ha denom inado enferm edad trom boem blica ve
nosa (VTH, venou throm boem bolic distase), i os trom bom bolos casi nu n ca se o rig in an en la circulacin p ulm onar: y llegan
ah al viajar a travs de la circulacin venosa.
M s de 95% de los trom bom boos pulm onares surge a p artir
de tro m b o s en las venas profundas de la extrem idad inferior: ve
nas popltea, femoral e iliaca. La trom bosis venosa por abajo de
las venas poplteas o que o curre en las venas superficiales de las
piernas es frecuente en clnica, pero no es un factor d e riesgo para
trom boem bolia pu lm onar porque los trom bos en estas ubicado
nes rara vez m igran hacia la circulacin pulm onar sin extenderse
prim ero p o r arrib a de la rodilla. D ado que menos de 20% de los
trom bos en la pantorrilla se extender hacia las venas poplteas,
los trom bo en la pantorrilla aislados pueden observarse con
pruebas M riadas para excluir extensin hacia el sistem a p ro fu n
do* y m necesariam ente requieren antlcoagulacin. En ocasiones
trom bosis vw o h m en. las ext rem idades superiores o en el
lado derecho de! corazn; esto ocurre m s a m enudo en presencia
de c a t te r * intravenosos o alam bres de m arcapasos cardiacos, y
puede ser de im portancia clnica creciente a m edida que se incre
m enta el uso de catteres intravenosos a largo plazo.
Por tanto, los factores de riesgo para trom boem bolia pulm onar
son aqullos para la aparicin de trom bosis venosa en las vena
profundas de las piernas {trombosis venosa profunda) (cuadro
9-8). El patlogo alem n R udolfV irchow declar estos factores de
riesgo en 1S5A; estasis venosa, lesin de la pared vascular, y activa
cin aum entada del sistem a de coagulacin. Estas observaciones
todava son vlidas,
El factor de riesgo m s prevaleciente en enferm os hospitali
zados es estasis p o r inm ovilizacin, p articu larm en te en quienes
se realizan p rocedim ientos quirrgicos. Se inform a que la n d
denca de trom bosis de vena de la pantorrilla en paciente que
no reciben profilaxis con heparina luego de reem plazo total de
rodilla es de hasta 84%; y es de m s de 50% despus de interven*
cin q u ir rg ica d e la cadera o de prostnfectom a. 1 riesgo de
trom boem bolia p ulm o n ar m o rtal en estos pacientes puede ser
de hasta 5%. En consecuencia, los m dicos que atienden a estos
enferm os deben estar conscientes de la m agnitud del riesgo, $
in stitu ir terapia profilctica apropiada (cuadros 9-8 y 9-9).
La enferm edad m aligna y el d a o de tejido en el m om ento de
la o peracin son las dos causas m s frecuentes de increm ent
de la activacin del sistem a de coagulacin, Las anorm alidades
en la pared del vaso contribuyen poco a la trom bosis venosa en
contraposicin con arterial. De cualquier modo, la trom bosis
previa puede d a a r vlvulas venosas y llevar a incom petencia
venosa, lo que prom ueve la estasis.
Los avances ah ora perm iten la identificacin de trastornos
gentico e n hasta u n tercio d e los pacientes no seleccionado
C U A D R O 9 -8
Factores de riesgo para trom bosis venosa
lucewiawto dota estasis venosa

Reposo en cama
inmovilizacin, en particular despus de intervencin tjwirrgica

ortopdica
Estados de gasto carriiac bajo
Itfnbaraso
Obesidad
Hiperviscosfdad
Daft vascular tosai, en ^ptCWi trombosis previa to n vlvulas
incompetentes
Catteres venosos centrai
friad cada vez mayor
lesin isutar: ntrvecin quirrgica, traumatismo, infarto fie miocardio

Enfermedad maligni.
resends de un antlaiagulanw de lupus

Sndrome nefritico
Uso de smlconeeptlres orale, en partieiifar administra eM>n de estrno
Trastornos d* la ossute)!) g m ttic w mM wwli i p m N C activada

(factor V uadenfc mulatti. ite KI2TO de pronwnMws hitwrho.notatnrii v v n wmwt*b!l de i metitanMWimWfotoIno mOw.tas
MTHFR); d#ScKl de jfiflmwiMna III, proteina C s w sof*?tor,
proteina S, o de plaminA9*no; brlngeno <Hfuniiti sndrome de
anticuerpos snosfeili(3l(ta
con trom bosis veno*, y p i m s de 1# m itad :- !>. pacientes cctfom bosis fam iliar (cuadro 9 8). Ahora s rt e l w que tos va
fiantes genticas ptteden tn teractu ar can o tm fstetores (p. e>
uso de anticonceptivo orales, detcicr,:;as en o dieta) y *um<
lar el riesgo de trtintbftsl#,
Fisiopatologa
t o s (rom bos venoso e 4 ti co m p u esto s d e un# a s a friable t
tlbrina. con mucho eritrocitos y a l g n letK O to s y pisq u is
atrapados ai a ja r en la n u tr/.. C u an d o u n tro m b o venoso 'va :
h a d a la circulacin p u lm o n ar, orig in a una am plia garoa de cair.
N os fistopatulgtoa (cuadro 9*10).
A. Cam bios hemndlnmicos

Todo paciente ta n u n m bolo p u lm o n ar tiene cierto grado d i
obstruccin m eenic*. F.l efecto de esta ltim a depende de it
proporcin de circulacin p u lm o n ar ob stru id a, y de la presencia
au sen cia de enferm edad card io p itlm o n ar p ressiten te . En su
etos sin esta ltim a, k presin arterial p u lm n s# increm em .
en proporcin ctin la fraccin de la circulaci p u lm o n a r ochda por m bolos. S esa fraccin es d e m is de pMjxImadamem-.
un tercio, la presin arterial p u lm o n ar au m en iam fuera del
m ite norm al, y puede causar distensin del ventrculo derecho
La circulacin p u lm o n ar puede ad ap tarse f m a e m S to del flu:
pero esto depende dei 1) reclutam iento de capilares perfu n d
C A P T U L O
239
CUADRO 9 - 9
Riesgo de trombos! veno* profunda o d e em bolia pulmonar posoperatoria en pacientes
sueno reciben profttoxis con anticoaguianfe
Categora de retgo
: esg ateo
inciAtemia 4* trombosis
v e n ^ a profunda
eniapftt.rrll|a
ineldanciada
tromfefKVflM
profunda
InsWNBKia
<e ilrofcwo
polmoftarfata#
40 a 80%
10*20%
laS%
10 a 40%
2410%
o.i # 07%
10%
*W
< Q.01%
i. Edad >40
2. Anestesia >30 mi
3, Al menos uno de los us siguen:
.intervencin ^rftyjcji ortopdica
b. Operacin p$r tratar cncer plvico o abdominal
c. Antecedente de trombosis venosa profunda &embolia pulmonar
d. Coagutopata hereditaria
Riesgo moderado
1-Edad >40
2, Anestesia > 30 min
3. Por Imenos ww de totfactores de riesgo secundwrtos que siguen:
a. tamovUizacln
b.$feesidad
e, trifermddd te llf s
d.&odeeT.rgenos
e. Ven vareos#*
f. PW$!M8
;esgo bajo
l.Cuaiguieredad
2. Anestesia < 30 mln
3. Ningn tactor de riesgo secundario
edificado y reproducido, ten *uteizacin,te Mert 6 . Upd*t*i #p vein thramfeoslj an pulmonar* fmbo(sm proptylxl& in artftopsdi; stffgery. Mec Clintafth Aro.
'53:77:397.
>s de m an era Insuficiente, y que pueden m eMar d is p o n ib le

;bido a o b stru ccin, y 2) relajacin d e vasos centrales, que no
acede de m odo instantneo. En sujetos con enferm edad car
lo p u lm o n ar preexistente, los aum entos de las presiones en la
rteria p u lm o n a r no se correlacionan con la m a gnitud de la ern.'olizacin, En estos estudios hubo relativam enie pocos tidyi*
vios ta n to con enermeclftd card io p n jm o n ar preexistente com o
:on oclusin arterial extensa. Una correlacin puede oscurecer'
.( por la posibilidad de que lo* m bolos m asivo, pueden matar
8Ujto# con funcin card iaca alterada, p u eden p ro d u cir un in

crem ento agudo de la resistencia vascular pu lm o n ar. Esto lleva
distensin ag u d a del ven trcu lo derecho y u n a reduccin m o rtal
del gasto cardiaco. E sas presentaciones notorias o cu rren en menos 4 e S% de los casos y son en esencia intratables. Sirven par*
p o n er de relieve la im p o rtan c ia de la p ro duccin p rim aria de
trom bosis venosa.
. sujetos que tienen enfermedad cardiopulmonar preexistente, o

i*l vez hacerlos d sn itw M inestables com o para ijtie se practisjue angiografia,
La complicacin 14 devastadora y temida de la trom boem
: olia pulm onar aguda n la oclusin stiblta de la va de flujo de
ijlida pulmonar, lo que reduce el gasto cardiaco cero y sus,ita colapso cardiovascular y muerte Inmediato, lo s m bolos
randes que no ocluyen por com pleto los vasos, en especial en
t.a tromboemhoiia pulm onar dism inuye o elimina la perfusin

dista) 1 sitio de la oclusin, E! electo inm ediato os aumentar 1
proporcin de segm entos pulm onares con relacione* ifl) altas.
Si hay ttbstruccin cmplela del flujo, la relacin V/Q llega al
Infinito. Esto representa el esp ado muerto alveolar. Un ncrement de la ventilacin de espacio muerto altera la excrecin de
dixido de carbono. Esta tendencia por lo general se compensa
por hipervemilacin, lu e g o de varias horas, la hipoperfusln m
Cam bios de las relacione ventilacin/perfusin
240
C A P T U L O
E nferm edad pu lm o n ar
C U A D R O 9 - 1 0 Cam bios f*topataMflict> n 1 *mbHa p u lm n

... ------- -------- ------- '
.............." ..........................
m o fa slap atm sM r
pulm *
H S p jW P iw
Mailtm<t da t u t k , oiwervado
DKMnwnio de 1* M encta vasculM pulM M r
0tistrt*l4nvaffiul*(
VaSoaMStrteW msdlada por trombo* A? y serotonlria
IntercafflW* de gases
Pwsin Itwemaritada de unidades puWn*> csn rlaciones

/O b a^ s
r ; diminuida {toiporawi
Decremento dei g as cardiaco con r e t t a # de la PO^ venosa

mrta
CortocffiuHo ste defeciva a fetqofetxia
Obstruegn vsseular
',|wt-io im w rtastejter wirentado
Perfusini awroftt*da de undades

V/OaHas
Trabaje d* 1# respiracin
Control miatofte
Bscnjiuem da la adaptaliWad (sulmsnw
Prdida de surfctanie, io que origina etima y homtmagia

aiveoiams
Ifieremenro d> 11 resistencia n las vas i a f | M N
Sroncocom^C'Wfi rfleja
Frecwtml* respiratoria eumentada iWtwKeotMclft
Estimulitfn
!<.!k - to n la produccin t sorfactnte por clula svecilares

tipo B, El surkcuint se. agota, I que ocasiona edema alvwtiif,
colapso alveolar, y reas de atetes, tati*. El edema y el tlapso
pueden traducirse en unidades pulmonares con poca ventila
cin o ninguna Si hay p * rttto de estos gm en to*, habr un
aumento de 1#* unidades pulmonares con k ilo %<! bija* B
in s de cwrtoclrsuitu verdad}, timbas de la le * fltribtt*
r n itipuM at tM rM
C.
re iactnei
Hipoxemla
La h ip o stftia leve moderadsi con un PaCO bala o *i d a

m is n xu aitB en la tfom boem bolla pulmonar aguda. La hlpomrir.'.a leve puede oscurecis por la tendencia ft depende: de la
oximetra sola, porque ms de la mitad de los paciente? tendr
saturaciones de oxgeno (SQj) por arriba de 90% (figura 9-18),
Histricamente se crey que te a -a pQ era a indicador m is
sensible de embolia pulm onar porque compet para la presen
cia de bipocapttia y 1 cantidad de B O j inspirada, N o obstarttft
el reciente estudio Prospectiva Iw etigattof a f Piltm ontliy h itbatUm D iagsls il (PIPB 11) cuestiona. e creencia. En tm
tercio d e t e pacientes con una PE aguda identificada medame
P#Oj (mmMD)
d* feceptores de irf)t3ie
omografia aimptitarUada (TC), se encontr na A a P j d

menos de 20, que #* normal o casi nnrttial dependiendo de ...
edad del paciente (figura 9-2),
N ingn rteatilsM O explicar por co m p eto la hipoxem u
D os fiausas se ltm m encionado previatuti*. Ui incremento es
Im unidades pulmonares con proporctoiie V /0 baja Itera ti
Aporte de oxlaenn. 6 sujetos- cuya enfermedad subyacente k :
Hmtt incapa de aumentar ventlitelA por m inuto, un in
crementa de la unidades pulm onares con la c lo n ei V/0 altas
tambin puede dar tugar a hipoxemia. Et alfim * trtdividuos coa
funcin cardi* alterada preistentt o con im bolo* grande;
que dan por resultado distensin aguda 8*1 ventrculo derech,
puede haber decremento deJ gasto cardiaci, con u t dism inu
cin resultante de la concentracin de oxigen venosa mixta; i m
una causa importante de ipuxemia en pacientes muy gravePor ltim o, ptied* haber cortocircuito verdaderos de derecha ;
iiquierda, los ctale se han descrito en tm porcentaje pequeo de
pacientes coa hipoxemla grave en la situacin de tromboetnboL:
pulmonar aguda, Se efe que stos represetitati cortocircuito t
la artera pulmonar a I vena pulmonar, O quir abertura del agu
jero oval, pero se desconoce su ubicacin precisa.
OHeranea A-a 0, mmHs)
F te u w t 9-1 Diferencia de PO y A-a Oj arterial en 74 pacientes con PE del estudio PIOPED il. La sangre para cuantlficsr los gases arteriales se
e x tra jo m ie n tra s te s p a c ie n te s e s tu v ie r o n re s p ira n d o aire a m b ie n te (fteptodurida, cor autorizacin, de Stein PD ex a i atraca! ehaacterstes of pattent* wrth acute
Dulmwsafif erooolism: data from PiGPfO |j, Am i Med. 2007; 1?.0:871)
C A P T U L O 9
l a o b s tro e t j*l de ra m a s de pequefto califere d i la arte ria pul
- m a r q u e s t w tim o arte ria s te n itm fe conduce a in fart
: J m o n a r eft s lw d e d d e 10% de lo* e ntetm a*. Por o genera!
jestra vnetiltf to n alguna anormalidad ewsm ttitante de i
reculacin WOBâlal, com o se observa m paciente con ir,su#
.iic ia del w s ir tia lo Izquierdo y au nn tn c r tn k a de las prest*
s de la au rw k Izquierda,
* . Sntoma* y signo*
triada d ate d e (nteSn repentino d i d tsn w , dolor torcico
. .M tico y hcmt'pM * ocurre en un minora d tos pacientes,
u n estu d io Rmndf d e n t e d e s u jit a i to n PE h u b o d isn ea en
'-) d e los w M i 5> I d o lo r torcico plettrftico e s tu ro presente
; - U % d la V ise s, i. disnea q u iz se produce p o r broncocom
.ccin refleja^ i com o p o r in c rem en to de la presin arterial
...m onar, prdida de I# adaptabilid ad p u lm o n ar, y estim ulacin
i fibra* C . En pacientes cot m bolo* grandes,, tal vez haya u
. m ent de d te f ts t f i ag u d a de! h e iiilc ird io derecho. El dolo*
rcico p f c u r i tl a m ucho m s fre tierns q u e el in fa rto pul-mar; u n g ru p a t u su gerido que el do lo r se o rig in a p o r reas
hem orragia p u lm o n ar, La hem optisis s* observa co n el lu
ir lo pulittotif, pero tam bin puede pioduU te por transm isin
; ; presiones arteriales sistm icas h a d a 1# (ttierovsculatura por
aedio de aitartsMsi b ro ncopulrtiotsaM , ttft alteracin cap...- subsiguiente. PUede reflejar ed en pum onaf hemorrgico
. *r agotam iento de sur facante o lesin espitar relacionad cola
-iuirfilos. El ltiope puede sealar un m bolo m asivo.
El signo ms convincente n o se enctw ntr* en el trax sitio en
i piernas: u na pantorrilla hinchada, Hipersensiblc, caliente y en jeclda q u e proporciona evidencia de fortibosis w n o a p aftn x, La a tiseraia do esa evMeitia no excluye 1 diagnstico, porque
.;: esam en clnico ca re c e d e sensibilidad, y 1 falta d signos puede
. dicar que todo #1 Irai ribo lia ctnbolzad.', t u s d ato s de la auscul^c i ii del t k m son frecuentes p ero Itw sp ed ik o s, La atetectasia
ru ed e llevar a c w p a ti n te p lr to rl ! el in fa rto p uede causr
u n frote de friccin pleural focal, y la liberacin d e m ediadores
ru ed e suscitar s& ilatidas, E s la e m b te a d rt grande, es posible
j ,ie se en cu entren signos d e distensin aguda del ventrculo d fcho, com o t u elevacin del ventrculo d re h o , y acentuacin
el com ponente p u lm o n a r del segundo ru id o cardaco,
B. E l e c t r o c a r d i o g r a f a
Menos d 25% re los cardiogramas resulta norm al en presencia
de tromboembfiii pulm onar aguda. Sin embargo, los d atos pf
general stl Ittspecificos, Las anormalidades ftis frecuentes
-m taquicardia slrtusal, inversin de !a dada T en las derivacio
nes precordiales, y cam bios inespeefteo* de 14* ondas ST y T. El
dato clsico de un m odelo de distensin aguda del ventrculo
ierch o en el F.CG una onda S profunda en la derivacin 1
v tanto tma and* j com o una onda T invertida en la derivacin
11 ( S ^ j T j ) Se observ en 11% de los pacientes en el U roklnate
Pulm oM r} Ettbttlislrt Ttia,
C. Datos de laboratorio
En m s de dos terceras partes de los pacientes se observa au
mento de la A-a A R K . y la hipoxem ia e uft dato frecuente pero
E nferm edad pulflfkMttr
241
especfico. La m edci d! producto de degradacin de la fi

brina entrecruzada, di.Tures 0 , puede emplearse pitra excluir el
diagnstico de PE en p a s t e le s que se considera que llenen un
probabilidad de PE faja antes de ia prueba con base en criterio
clnicos. D ependiendo d la valoracin especifica y de la pobla
eitt de pacientes, el di m ero D tiene sensibilidad tita (US a 99%) y
especificidad moderad# i la (40 a 93%), Casi todo ios estudios
sugieren que e d in e r o O no puede usarse para excluir PE en un
paciente con una probabilidad intermedia alta de PE am es de
la prueba.
En pacientes cii PE p f lo general se m ukil el papudo nu
triurtieo cerebral RNP, h m in natriuretc pe/Midd, un indica
dor de distensin vMtrtcular, y las troponinas cardiacas, que
indican muerte de tw loctto cardiacos. Debido a sensibilidad y
sptw ilkadbajas, esto marcadores no puede titplearse par
diagnosticar PE. Empero, se ha m ostrado que un incremento del
H.N'' o de las troponinas n b situacin de) Pli conocida se co
relaciona con la pntiia de sobrecarga del ventrculo derecho,
y mayor riesgo de resultados adversos, entre ellas insuficiencia
respiratoria y muerte,
0, Estudios de mAgtnes
La rad io g rafa de fra* result n o rm a l en slo 12% de los pa
clntes co n tro m b e e n ito ll# p u lm o n a r co n firm ad a en el estudio
WOPBU. t o s dato* ms frecuentes fu ero n atelectasla, infiltro
dos parenqumatoso, y d erram es pleurales. C oa todo, la pre
valencia de esto s d atos fue ig u al en pacientes hospitalizados sin
sospecha de trom beablU pu lm o n ar. Lo oltgduenit* local (slg
no de W esterm ark) o iteS de o p acid ad au m en tad a basadas en
la pleura que rep resen tan h e ttM n ii^ ti iAtftpfrtUittimatOM (giba
de H am pton ) son raras, La fM H ognfi* del tait n requiere para
excluir otra s enferm edades p u lm o M re# freettentes, y para per
rttilir (a interp retaci n d la g ain m ag rafa de veH iikcM n/pcrfuti n . p e ro n o establece el d iag n stico por si m ism a, Paradjica
m in re, p u ed e ser ms tll cu a n d o resulta n o rm a l en presencia <lr
hipoM m la grave aguda,
E. Gam m agraf* de ventllaci6n/perfu*10t>

Una gaminagrafa de perfusin se obtiene a! Inyectar alb m in a
microagregada con un tam ao de partculas de 30 a 100 Jim en el
nlsiema s ^ o s o , y permitir que las partcula* b o b een hacia el
lecho capilar pulm onar (dim etro de aproxitsadam ente lOpml.
la sustancia se marca con un istopo de tecnecio con em isin
gamm a (Tc-99m pertechetato) que perm ite obtener imgenes de
la distribucin del flujo sanguneo pulmonar, Una gttmmagraflu
d e ventilacin se efecta al hacer que el paciente respire xenn
(Xe-133) o un aerosol radiactivo, y llevar a cabo ganimagrafiax
secuenciales durante la inhalacin y la exhalacin. Una gamma
grafa de perfusin norm al excluye trombuemboli pulmonar
im portante en clnica. Un defecto de perfusin segm entario o
de mayor tam ao sn un rea normal desde el punto de vista ra
diogrfteo que muestra Ventilacin norm al es diagnstico. Esto
se designa un defecto desproporcionado, y es m uy especifico
(97%) para trom boenlblia pulmonar.
Aun as, slo una m inora de as gammagrafas de ventila
cin/prfusin revela datos claramente diagnsticos. El estudio
PIOPED dem ostr que las gam m agrafas de veritlacn/perfu
sin diagnsticos pueden estratificar el riesgo de tromboembolin
242
C A P T U L O
C U A D R O 9-11
, V , ' / -,,
Valores predictlvot poiJvo y negativo de i an^lografta con TC par embolia pulmonar f|) aguda
V''
fm
Ato
Pal
i /rjiPiri* if&
H +ii4. * yMcieiwtec
TC + {pfoUdWitad de PS presente)
22/23
96
93/ m
22/38
58
TC - (probabilidad de PE ausente}
WIS
60
121/136
158/164
96
k*&uit*dQ* 4* M TC
PC +/nrtt, t* pac lentes
Datos tomados
Miiifitteteefpr competed !omogfphy fot cute py|mon*y m W . N fing J Med. 2 0 6 ;3 S 4 ( 1 1?~232?,
1Probabilidad clnica basada en te puntuacin d Woflj; mimos de 2,0, probabilidad bflje; 3,0 6,0, probabilidad moderad*; ms de 6 .0. probaoitfad lia,
pulmonar de ap paciente, A dem s, dpntrp de las categpritts (fe)

estudios con probabilidad alt, med y baja, la evaluacin p is
parle del mdico, antes de la prueba de la probabilidad de tromboem bolia pulmonar, puede estratificar m is a los pacientes,
F. Tomogruf computarizada
y angiografia pulmonar
La tomografia computarizada con administracin de m edio de
contraste por va intravenosa (nglografl pulmonar con TC) ha
suplantado ampliamente a la gammagraila de V/ 0 com o ia me
ior prtteba inicial para diagnosticar PE, La fuerza diagnstica 4*
esta roodalMftd el obtencin de I m g t * yace en so valor pred k tlv o negativo alto y su capacidad pr Identificar otrasenfcr,
mudade que pruduMsn d ts n y dolor torclco p. ej diseccin
ntie# y MMttNMit Mltiples estudios mostraron sensibilidad
y e*pfiici(ad altas de esta lcnlca d* obtencin de m genes,
autique la tit llldades diagnsticas dependen en parte de la sulectl n de pacientes, y de la experiencia M radilogo que interpreta
las i ni genes. En el estudio PIQPED 11 se evalu la ngtografia
con TC par el diagnstico de PE, y s# hallnron sensibilidad d i
83% y especificidad de 96% (cuadro 9-11), Varios estudias in d i
can que el riesgo de PE despus de una TC con resultados n pp -
CU A D R O 9 - 1 J Resolucin <1* tromboambotla pulmonar

tratada con b*p*rina, evaluada mediant gammagrafla
de perfusin t<sr|*da
Tiempo de$pti
Nm*ro de
IfiaiMftMftta
m * m
24 b
70
?n
2 dia
68
*30
3. das
65
21 SO
ScMas
69
32*31
Telia*
6;
4232
M dim
62
56 30
3 m em
60
75*26
6 WSBS
55
77 25
Um ssei
50
77 23
Tomado d# Tw ijfe k ln m Puimonory mifotiam Triol. CirOftetfem, I973;47supp 2)I.
tlvos en pacientes can una probabilidad clinic baja o interm edia

de PE es de m enos de 2%. C o n gruente con pi p rin ter estu d ia PIO PED en el que se com p araro n la g am nw grafia de
y la angio
grafa p u lm o n ar tradicional cuando se in terp reta la anglografia
pulm onar con T C , debe tom arse en cuenta la probabilidad antes
de la prueba, basada en puntuaciones de riesgo clnico. Si los re
sultados son discordantes, debe considerarse la prctica d e ms
pruebas, com o gam rpsgrafia de i'/Q o ecografa P o p p ler de U
extrem idad inferior.
G . R e so fu c t n
La variabilidad en tre pacientes es tan g rande q ue es difcil hae r generalizaciones, til m ayor n m e ro d e pacientes vigilado de
m anera seriada con evaluaciones cuan titativ as estuvo en el Uro
kinase P ulm onary Embolism Trial. En ese estudio, gam m agra
fas de perfusin seriadas m o straro n resolucin considerable de
los defectos de perfu si n a los 9 a 14 d as (cu ad ro 9-12). Estudios
ms recientes,, algunos d e los cuales m ip ren d e ro n angografo.
cuantitativa, han tendido apoyar la evolucin tem poral de estus datos.
E n algunos pacientes los m bolos p u lm o n ares no se resuelven
por com pleto, sino que se o rganizan y q uedan incorporado en
a p ared arterial p u lm o n ar com o u na m asa <i|sna epitelizada
que ocasiona lo q ue te conoce com o tro m bem bolia p u lm onar
crnica. E tta en tid ad se presenta co n estenosis de las arterias
pulm onares centrales con h ip ertensin p u lm o n ar e insuficien
cia del ventrculo d erecho (cor pulm onale! relacionadas. El tr a
tam iento e s quirrgico,
___________ ____________ ____________

PUNTO DE CONTROL
Dnde se origina 95% de las tromfeoembcHas pulmo
nares?
Cutes spn es factores de riesgo para tw nbom boios
pulmonares?
Qu cambios bemodinmicos se desencadenan por las
tromboemboltes pulmonares importante?
Qu cambies # n los relaciones ventilaci(Sn/(rfusln s*
desencadenan fK las tromboembolia p u lm v w e s impwtwrt#?
Sugiera algurws plicaclones posible# par I Wpoxemta
enia tromboembolia pulmonar.
Cules sem \m manifestaciones elfilcas f i s romboemboa pulmonar?
CA PIT U L O 9
Enferm edad pu lm o n ar
243
I ESTUDIOS DE CASO
Eva M. Aagaard, M ) y Yeong Kwok, MD
anse Jas respuestas en el cap, 25, pg. 690.)
Jna mujer de 25 artos de edad, que estaba bien, acude al con

sultorio por falta tlw alterno y sensacin de wtf&chez en el trax,
episdicas, lo s smteamas han aparecido y desaparecido durante
dos aos, pero Id paciente declara que en los ltimos das em
peoraron, suceden 2 o 3 veces ai mes. Nota que los sntomas n
ntensiftcan durante los meses de primavera. No tiene sntomas
nducidos por ejercicio o nocturnos, tos anteedntes familiares
notables son asma en el padre. La paciente es soltera y traba
ja como secretaria en una empresa de alta tecnologa. Vive con
una com padra de cuarto, que se mud con ella dos meses an
tes. U c o m p a r a de cuarto tiene un gato, U paciente fuma de
manera ocasional cyapdo sale con amigos- #* bedor social y
no tiene a n te c e d e n te s d e consumo ce drogas, (n el examen des
tacan sibilarw s leves ai final de la espiracin. |l interrogatorio y
el examen fsico son congruentes con un diagnstico de asma; se
solicitan pruebas de funcin pulmonar par confirmarlo.
Cules son las tres categoras de agentes que pueden

desencadenar asma? Cules son algunos desencadenan
tes posibles en esta paciente?
Describa ios eventos tempranos de los cuales depende
la patogenia del asma. Pe qu modo esto se traduce en
inflamacin crnica, e hpgrreactlvldad, de las vas respi
ratorias?
Qu mecanismos patognicos dan lugar a los sntomas de
lbiiancias, falta de alienta y sensacin de estrechez en el
trax de esta paciente?
Qu resultados podran aperarse n las pruebas de fun
cin pulmonar? Por qu?
Un varn de 6$ afros de edad acude a la clnica quejndose de

falta de aliento, Otilara que esta ltima ha si.d progresivamente
m s intensa n s tran scu rso de los ltimos dos muses, de manera
que aora la pr$s#nta al caminar una cuadra. Ms an, ha tenido
tos no productiva. Niega fiebre, escalofros, sudores nocturnos,
dolor torcico, onopnaa, y disnea paroxstlca nocturna. No ha
notado tem en las extremidades inferiores, | | interrogatorio
mdico no revela dato* notorios. n el examen fsico destacan
frecuencia ffplratofia de 19/min, y creptjcth inspirator)a seca
y fina que se ausculta en ambos campos pulmonares. Hay dedos
en plido de tamborhace un diagnstico de flbrosls pulmo
Cules son los evento? celulares involucrados en la lesin y

la fibrosis pulmonares en la flbrosls pulmonar idioptica?
Qu mecanismos fisicspsiiislgicos dan por resultado los
sntomas de disnea y tos d $ste paciente? Qu mecanis
mos patgenos originan !$s Hgnos de taquipnea,. crepita
cin inspiratori^, y dedps @n palillo de tambor.'
Qu se podra esperar q u t mostrara la radiografa de t
rax? Las pruebas d funcin pulmonar?
nar I d io p to v
244
C A P IT U L O
E n fe rm e d a d p u m o n r
Un varn de 72 aflos d e edad acude a la tala de urgencia par falta

d e aliento grave. Tiene hipertensin mal controiada de U rg e v o
lucin, y antecedente de artetiopsta coronarte y dos nftos de
miocardio. Alrededor de una semana antes de a admisin tuvo
un episodio de dolor torcico retroestein! en una duracin
aproximada d e 30 mln. Desde entonces ha notado falta de stleht
progresiva hasta el grado en que ahora tiene disnea cor. fuer
zos mnimos, como caminar de un lado a otro del cuarta Percibe
falta de aliento d nuevo inicio mientras est acostado. Slo est
cm odo cuando se apoya sobre tres almohadas. A veces s# des
pieria por i* taita de aliento aguda, en el examen el pctente est
aietov, m pienori artenat a e l&ortoo mmHq. frecuenta rtltac* de IOS,'mln, tretuemAa respiratoria Oe Slt/mSis, y n a t u r a l t i e
oxgeno de 88% en aire ambiente, fcl paciente est ptuto, tro y
diafortico. U presin venosa yugular es de 10 cmHjO. la auscul
tacin del trax revea estertores en ambos pulmones ftst los
campos pulmonares medios. En el examen cardiaco se fituentra
taquicardia, con S3 y $4 audibles. No se auscultaron soplos o fro
tes rvi hay edema en las extremidades. El ECG muestra hipertrofia
del ventrculo Izquierdo y ondas Q en las derivaciones anterior*! y
laterales, congruentes con el antecedente de hipertensin e infar
to de miocardio. La radiografa de trax revela infiltradas bilatera
les congruentes con edema pulmonar. Se admite al pctente a 1
UCI con un diagnstico de insuficiencia cardiaca congestiva y p o
sible infarto de miocardio.
Un vatn de 57 a t a dt edad es objeto de reemplazo total de ro

dilla por enfermedad articular degenerativa grave, Cuatro das lue
g o de la intervencin quirrgica presenta Inicio agudo de falta de
aliento y dolor torcico pleurtico del lado derecho. Ahora tiene di
ficultad respiratoria moderada, con una frecuencia respiratoria de
28/min. frecuencia cardiaca de 120 latidos por minuto (bpm. twofs
per minute), y presin arterial de 110/70 mmHg. La saturacin de
oxgeno es de 90% en are ambiente. 61 examen pulmonar es normaL El examen cardiaco revela taquicardia, pero por lo dems no
se encuentran datos notorios. La extremidad Inferior derecha pos
quirrgica cicatriza bien, y muestra edema con signo de Gdete
2+-. hipersensibilidad de la pantorrilla, eritema e incremento local
de la temperatura. La pierna izquierda es normal. Tiene sign de
Homari a la derecha. Se sospecha embolia pulmonar aguda,
Cul son los cuatro factores qu* explican la mayor par

de los caso de edem a pulmonar? Cules son las causai
probables del edem a pulmonar da este paciente?
/D e
manera la funcin cardiaca Inadecuada causi
edema pulmonar?
Dnde surgi la embolia pulmonar?

Cules son los factores de riesgo para tromboembolia ds
este paciente?
Cules son los cambios hemodlnmicos que se observad
en It embolia pulmonar aguda?
Qu cambios podran esperarse en las relaciones ventila
cin/perfusln? Cul podra esperar que fuera la A a PO.
d e este paciente?
C A F fT U U ) 9
QQQEQi
p uttontt
24!
MaM |
nS S b r h
M VI'CVI d r ,<*<>. d* ertad se presW ts * hw ptt! cori tos fi,

b r alta y fe to a l t e , i emp#oi'mifttai * a n e o d ? ds
svoiuclftrt. Ert t l e x tr r m fisico se nia lU lptu ifM suends
espiratoria d e WffilM, h ip s x a con ttw a tld n b ija <ft oxigeno
:S9%), y fietsii; j *S, l a radiografia d* t li* rsyfa infiltrados eri
am bos IdbtHf in fe r , Urta biomulrl nmtattea com pleta re
,-ela un racMMO f c w e o c t o alto. Se im i *1 (swwnse al hospltal. A p esar d* lr a tn l* io co oxigeno y *niibl4ticos. Sa hlpoxls
se acenta y Si ntBSItan Intubacin *m9tr|4i y veM iltln
m etnica. In te i fNHflCKUWvM se atla tnptcecajsp/K U m nlat,
t>esea v en tted fi * # * m pleantta ion'tettruc iones altas d
w lgeno, las eifr ite oxigeno en san g ie
perm anecen ba<
>s La radio#ati (je trax muestra pron>t>*l*n ile infiltrados en la
totalidad de ffflM t campo* p u lm n . 5# diagnostica sfndrom ite dficulUtf m p k m a w aguda (A M S.
REFERENCIAS
H II
{Cules son t o jfrinipales factores sio|fit<>l6v l0s n el

AWDS que susciten cumulacin d e liquido eXtfiSVascul
#n los pulmn*?
Cules son la ti u M t frecuentes de ASM?
Qu explica I* hipla grave que suele tttrarse en <4
AROSa pesar tl uj da ventilada' mecflits y concentra

tlories altas dslgw?
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C A P T U L O
enfermedad del corazn
Fred M, Kuswmoto, MD
1 mdico involucrado en el cuidado cotidiano de pacientes suele

confrontar enfermedades del sistema cardiovascular. El contici
miento 4e los procesos fkiopatolgicos uby$#mte relacionados
coi) enfermedad* de? corazn y de los ya&pa sauguineos pro
porciona n m^rco crucial para ei manejo #$?}. paciente. En
;aptulo se abordan enfermedades del corarn y en el siguiente.
enfermedades de lo, vago mguneps. Aqu se resumen la estEttetwra y funcin cardiacas normales, y despus se comentan
las mecanismos jSsiopatolsgos para problemas c a r ia co s en
c a r a d o s a menudo, on hincapi en arritmias, insuficiencia
cardiaca congestiva, *dlqpatfj| valvular, rtericipati* coiana ~
ria, y enfermedad perica rdic.
ESTRUCTURA Y FUNCIN NORMALES DEL CORAZN

ANATOMA
1 corazn es n f p n o complejo cuya principal uncin est bonv
?ear sangre ^ travs de ls circulaciones pulm ona r y sistmica; el
cual se com pone de cuatro cavidades musculares,' las cavidades
e bom beo principal*! los ventrculos lnqnierdo y derecho, y
.as aurculas izquierda y derecha, que aetiao u tu to bom bas de
;ebado de la* cual#* depende al final de 20 30% el llenado
-entricw lar (figura 101 A). La circulacin venosa perifrica desde
las vena* cav# Inferior y superior llena la aurcula y el ventrculo
ierechu? (a travs d 1 vlvula tricspide jjbitsrta) (figura 10. B), C on la cc.nl'UTrtn auricular m s sangre iUiye a travs de la
alvula tric sp id i y com pleta el llenado del ventrculo derecho.
Enseguida, el v e n t i t e l a derecho bom bea sangr no oxigenada
hacia la arteria pul<flottr a travs d l vlvula pulm onar (figura
10-1C). La sangre f'-iigenada regresa de 1 pulmones a la au
rcula izquierda por medio de cuatro m is pulmonares (figura
30-IU). La cn lriA secuencia! de la .w fcu la y el ventrculo
:zquierdo bombe Migre de regreso h ada n tjidos perifri
cos. La vlvula mitrili para la aurcula y o) ventrculo izquier
dos, y la vtvul artiin separa el ventrculo jquletdo de la aorta
gura 10 l D y O I),
1 corazn yac? libi* en el saco pertefdcf). fij a estru ctu ras
n'.ediastncaa sle fi tes grandes vasos, U utaftt el desarrollo
em brionario, | coiiiiiin se invagina h a d a i saco pericrdio) a
manera de un plfiij (pie em puja hacia u n glabt! parcialm ente
inflado, El saco per arduo est eonipiu! de una capa Intera s <w*a (pericardio visceral}, I cus est adosado al miocar
dio, y na capo externa fibroso denominada pericardio parietal.
En circunstancias normales, aipetjedor de 40 a 50 m i de liquido
trnwpurente, que tal ve* m un ultraftltrado de plasma, llena el
p a ca entre las capas del m o ptcrilico,
tas arterias coronaras principal izquierda y derecha surgen
a partir de la raz de la aorta y proporcionan el principal riego
Mnguineo al corazn (figura 0 2), La gran arteria coronarla
principal izquierda por lo g tn u rtl se ramifica hacala arteria des
.'endenu' anterior izquierda y la Brteria coronaria circunfleja. l a
coronaria descendente a n w .o r iqujerda emite ramas diagonal
y ssptitl que riegan la paced anterior y el tabique 4 A corazn. de
ttwnjrrst respectiva. La enromarla circunfleja contina alrededor
tj*l corazn en el u n o aurkuloventrivular Izquierdo, y emite
arlerii marginales obtusa* de ([(o calibre que riegan I pared
tib del ventrculo izquierdo, a coronaria derecha viaja en el
suoai sorlculoventrieular derei w y riega el ventrculo dejecho
medanle ramas marginales agudas, la arteria descendente postiofi que riega las paredes posterior e inferior del ventrculo
r/quedo nace de la coran?la derecha en 80% de tes personas
((|u l*cin dominante dmucb), y de la artera circunfleja en el
rH) (s'.jrculacin dominante Izquierda).
La contraccin de la* cavidad* cardiacas est coordinada
por varas regiones en el coriun que estn compuestas de (m o
citos con propiedades d aMtomticdswj (nttrcap asas) y de con-
247
248
C A P T U L O G
T rastornos cardiovasculares: en ferm ed ad del corazn
Aorta
Ligm#mo arterioso
A ftv te pulm onar izquierda
Trnco pulmonar
Apndice auricular d erecho
Apndice auricular izquierdo
Aurcula dsrocha
Arteria coronaria d esc* n aem #
fmrl&r izquierda en el euro
interventricular
Arteria coronarla d erecha en

el aureo auncuiovenW eular
laureo coronarlo)
Ventrculo izquierdo
Ventrculo d#fcho
Vrtte*
Vena cava superior
Aorti
A pndice auricular
Arteria pulm onar d erecha
Tronco pulmonar
Venas pulmonar
Ventrculo dareeno
Posa oval
.Vlvula tricspide
Orificio da m m coronario
Vana cava inferior
perfc&nlca
Vana c ava superior
Tronco pulmonar
Apindic auricular izquierda
Vlvula pulmonar
Apndice aucular derecho
Infundbulo
Aurcula derecha
Banda parietal
M sculo papilar del c ono
Vlvula tricspide
C resta supraventricular
Banda septal
izquierdo
Vena cava inferior

Banda m oderadora
(trabcula septomarginal)
FIGURA W M Anatoma d el corazn. A: Vista anterior del corazn. 8 : Vista del lado d erech o del corazn con la pared d e la aurcula derecha
reflejada para m ostrar fa aurcula d erecha. C: Vsta anterior del corazn con la pared anterior elim inada p ara m ostrar la cavidad del ventrculo
d e re c h o . Red'bujada, con autom acin, de CheitHri MD, Sokolow M, McSioy M8. Clnica! Carctiology, th ed. Originalmente publicada per Appleton & U nge. Copyright e 1993
per Mcjrdw^Hjtt Companies. Inc.) {contina)
T ra s to rn o s c a rd io vas culares : e n fe rm e d a d dl c o raz n
C A P T U L O O
249
Aorta
Tronco pulmonar
Apndie auricular izquierdo
Msculo papilares
antemlataral*
Cuerdas te'icjli losas
pulmonares
Vlvula mitral
Ventrculo izquierda
Aurcula izquierda
Sane coronarlo
Vena cava inferior
Msculos papilSNa
posteromedial es
Tronco pulmonar
Aorta
Apenles auricular izquierdo

Fosa oval
Vlvula artica
Venas pulmonares
Ventrculo izquierdo
Auricula izquierda
Vena cava Inferior
Tmbculas carnosas del coraxn

Sano coronado
*IGURA 10-1 (Ce*titwacln) Anatoma dl corazn. O Vista del hernkardio izquierdo con la pared del ventrculo izquierdo voltead hacia atrs
; 3'a mostrar la vlvula mitral. E: Vista del hemteardla izquierdo desdeal lado Isquierdo con la pared libre del ventrculo Izquierdo y !s vlvula mitral
minada para favalar ia vlvula artica. (HedttaJjMiA, cenautorteadn, deCbpiflin MO, Sokolow W.Mdtrey M8, Glnlce!CattHology>fith d. ongiroMwwsttfpublicada por
- letn &Lantj* Copyright 1993 por McGraw-HiH CtWflfdrtfes, Int.)
Arteria coronaria derecha

Ariana coronaria
principal izquierda
Rama circunfleja
Rama
descendente
anterior
Rama
aeptal
Rama
marginal
obtusa
Rama
Rama descendente posterior
-GURA 10-2
Arterias coronarias y sus principales ram as en seres

" jm an o s. (Redibu|flda, con autorizacin, d e Ross 6 The cardiovascular system. n
er.tak o f Human Pftyitology. Ross G [editor). Copyright 1978 by
-blisheis, Inc., Chicago.)
Book Medical
duecin, especializadas (figura 10 3). Las clulas en ios nodos

sin o au ricu lar (SA) y a u rk u lo v e n tric u la r (AV) tienen ndices d<
rnarcapasos rpidos (nodo SA: 60 a 100 latidos/m in; no d o AV: 40
a 70 latidos/m in), y el fascculo de H is y las bras de P u rk in je se
caracterizan p o r frecuencias de conduccin rpidas, D ado q u r
tiene el ritm o m arcapasos intrn seco m s rpido, el nodo SA por
lo regular es el sitio de in icio del im pulso elctrico cardiaco du
cante u n latido cardiaco no rm al. El im pulso A con tin u aci n des
polariza con rapidez las au rcu las ta n to izquierda com o derechu
conform e viaja hacia el n o d o AV. La velocidad de conduccin se
lentifica desde 1 m /s e n el tejido au ricu lar hasta 0,03 m /s en el
tejido nodal. D espus de) retraso en el nodo AV, el im pulso i t
m ueve con rapidez p o r el fascculo d e H is (1 m /s) y las fibras de
P urkinje (4 m/s) para d esp o larizar de m anera sim u ltn ea am
bos ventrculos. Las au rcu las y los ventrculos estn separados
p o r u n a red fibrosa q u e es in erte desde el p u n to de v ista elctrl
co, de m odo que en condiciones norm ales el nodo AV y el fas
cicuta de H is contiguo form an la nica conexin elctrica entre
las aurculas y los ventrculos. Esta disposicin p erm ite que la
aurculas y los ventrculos latan de u n a m anera sincronizada, y
m in im iza la posibilidad de retro alim en taci n elctrica entre la*
cavidades.
250
C A PT U L O 10
T rastornos cardiovasculares: enferm edad del corazn
Potencial d e accin
Vena cava superior
Nodo snoauricular
Vas internodales
Nodo auriculoventricular
Fascculo d e His
Rama derecha del fascculo
Sistem a d s Purkinj
j .la.,
0.2
Fascculo posterior izquierdo
0.4
O)
Tiempo (s)
FIGURA 10-3 Sistema d e conduccin del corazn. Se m uestran potenciales de accin transm em brana tpicos para los nodos SA y AV. otras partes
del sistema d e conduccin, y los m sculos auriculares y venriculares, junto con la correlacin con la actividad elctrica registrada fusca d e las clulas
(esto es, el electrocardiogram a (ECGj). Los potenciales d e accin y el ECG estn traficados en el mismo eje d e tiem po pero con diferentes puntos cero
en la escala vertical. 61 intervalo PR se m ide d esd e el inicio de la o nda P hasta I inicio del complejo QR$. <IAP, fascculo anterior izquierdo lleft anterior
faiade]} (Bfidibujia- ran uterlzadn. detsong WF ftnviewofMedico! Pt)ysiolQ0&
eri. McGraw-Ht, 2005.)
I actividad elctrica del corazn puede m edirse desde la up erlk ie del cuerpo en posiciones estandarizadas por m edio de
electro*rdlografia. En el electrocardiogram a (ECG), la onda P
representa la despolarizacin del tejido auricular ; el intervalo de
onda d e c t roe a rd iagr fico (com plejo QRS), la despolarizacin
ventricular, y la onda T, la repolarizacin v en tricu jar (figura
10-3). Puesto que a despolarizacin ventricular norm al ocurre
de m odo casi sim ultneo en am bos ventrculos por lo genera!
en el tran scu rso de 60 a 100 m s el com plejo QRS es estrecho,
A un cu an d o la actividad elctrica de ios tejidos de conduccin
especializados pequeos no puede m edirse de m anera d irecta a
p a rtir de la superficie, el intervalo en tre la onda P y el inicio del
com plejo QRS (intervalo PR) representa, sobre todo, el tiem po
de conduccin del nodo AV y el fascculo de His.
HISTOLOGIA_________________________________
Los m iocltos ventriculares por lo general m iden 50 a 100 m m de
largo y 10 a 25 m m de ancho. I.os m iocitos auriculares y nodales
son de m enor tam ao, m ientras que los del sistem a de Furkin*
je son de m ayor tam ao en am bas dim ensiones. Los m iocitos
estn llenos de cientos de fascculos estriados paralelos designados miofibrllla#, l as m iofibrilias estn com puestas de unidades
repetitivas, llam adas sarcm eros, las cuales form an la principal
unidad contrctil del m iocito (figura H M ). Los sarcm eros son
e stru c tu ras complejas com puestas de las protenas contrctiles,
tniosina y actlna, que estn conectadas por puentes, y un ennv
piejo de pm telna reguladora, troporniosim t. (Vase la seccin
Fisiologa celular, ms adelante.)
FISIOLOGA
Fisiologa de todo el corazn
Dado que ios ventrculos son las bom bas fisiolgicas prim arias
del corazn, el anlisis se ha enfocado en estas cavidades, en
especial el ventrculo izquierdo. La funcin efe? los ventrculo
intactos por lo general se estudia al evaluar relaciones de p re
sin-tiem po y de presin-volumen.
En el a n lisis de p fesi n -liem p o (figura lfl-5), las presiones
en las cavidades del c o r d n y los g ran d es vasos se m iden durante el ciclo cardiaco y se grafican en funcin del tiem po. A.
principio del ciclo cardaco* la au rcu la b,t|uirda m contrae lo
que fuerza el paso de sangre adicional al ventrculo izquierdo
y da p o r resultado u na onda a en ei trazo de presin de la au r
cula izquierda. Al final de la distole, la vlvula mitriti se cierra,
lo que produce el p rim er ruido card iaco (j)t eslo va seguido
por u n breve periodo de contraccin isovolum trlca d u ran te la
cual las vlvulas ta m o artica com o m itrai estn cerradas, sin
em bargo el ventrculo izquierdo se est contrayendo de modo
activo. C uan d o la presin in tra w n tric u la r aum enta hasta Sa
m agnitud de la presin artica, la vlvula artica fie abre y fluye
sangre hacia la aortl. Mb all de este p unto, la aorta y el ven
trculo izquierdo form an una cavidad contigua con presiones
iguales, pero el volum en del ventrculo izquierdo dism inuye a
m edida que se expuls sangre. 1.a contraccin del ventrculo iz
quierdo term ina y em pieza la relajacin v entricular. asim ism o
se alcanza el final de la sstole cu an d o la presin ifitraventricuUr dism inuye p o r debajo de la presin artica, Enseguida se
cierra la vlvula artica y se escucha el segundo ru id o cardiaco
T ra s to rn o s card io vasculares: e n fe rm e d a d d ei co raz n
C A P T U L O 10
251
0Bf:o Intercalar
55S - * E
H em ^
fin
Fibrillas
RMIfid ssreoplsmico
h .
/,8 * tW
^-*-Ca*nia terminal
espilar
fibrilla
Di* in#re#i
S re m a
f i g u r a ia -4
A Mcrigrafa eieeonim H mBsfttte cardiaca (.as, )1b** gru borrosa? son dlscas in o ra ta le (x 1J 00. o>xi4iMa.<M
itonjaclf de Bteo w, f# to w . ATpatonk oinim lep, )#* sd. im n m , W J 8: O le ra n del n-.scglo cardiaco corfti s observa con si micros*! po
ptico ItrntUni y #l m tew cw iio eiectrnk fe#jt; H ncleo,)

ne norm al-aorf^nS h t W N
<on ria e ta . <t tru*i$ i, en Btit>*t*ksn. mkmkmwoi MfKtim "<
Med. 19Q7;277:7^ft,)
S?). D u ran te toda |a sistole, la sangre se h* acum ulado poco a

p aco en h u ric u li iaquirrda (porqte ta viSIvid mis ra ?st cerra
da), lo que origina la onda v en el t r a le presin de la aurcula
izquierda, E n I tratinujO de a prim era fose t la distole re
'ajacin K ovolumetfiea ao hay cami> d d w tafiw n ventrinifer,
in cmiiai-g;,. a lajueti! co ntinua det v* n ufc|p conduce a a i
reduccin exponer', mi f ia presin dl ventffcuta izquierda, El
leado tfe t e lilitiu vitti tr io d o e m p cu a n d o h presin del
B ism a cae p o r d eb ito d i la presin de la au rin i! izquierda y la
>lvula n itral se Ire, >, rela/acin venfrlcalnr u n procese
prolongado pe eiapfeM tes del cierre de |a vlvula artica y
*e estlende ms all d sl iti<wtiu e la abertu ra de la vlvula

in ltril. El indice y la m a g n itu d de la relajacin v entrieular de.
p en d iti de m ltiples faciore* enm a; frecuencia cardiaca, grosor
de U pured, volum en y furnia d i la cavidad, presin artica, tono
mjMttKo. y presencia o luisencia de istjuemi* m iocardica. Un
W* 6twla vlvula m itrai m fa t* . hay un p erio d o in t a l de lleno
do rpido del v en id !) qye aptribflye crni 7(1 a W fe del voluI W d# sangre, y o c u rre i s u m ayor p a rte debido al gradiente
d f pr*in au ricu k iv en tflco k r, Hacia i m itad de 1 distole, el
fiuto fwsia el venti-,Cilio /.uienlo se h leatificado v el ciclo car
dtKC em pieza de nevu ttm la siguiente contraccin auricular
25 2
C A P T U L O
10
T ra s to rn o * c a rd io va s c u la re s : e n fe rm e d a d d e l c o ra z n
Volumen
del ventrculo
izquierdo (#h
c', sa vlvula
mitrai se eMwra;
en o', se tabre)
p
ECQ
V frr
____
J x l
B B j M W " 'W p
i:,
2
3
4
Fases d! cielo cardiaco
'i
FIGURA 10-5 Diagrama cte eventos ers el ciclo cardiaco. De arriba hacia abajo: presin (en milmetro; de mercurio) en la aorta, el ventrculo izquier
do, Ja aurcula Izquierda, arteria pulmonar, ventrculo derecho y aurcula derecha; flujo sanguneo ml/s) en la aorta ascendthta y la arteria pulmonar;
ECG. Abscisa, tiempo en segundos- (La abertura [pmtig] y el cierre id&siny) valvulares estn indicados mediante AO y AC, de manera respectiva,
para a vlvula artica; MG y MC para ia vlvula rmtral; PO y PC pera la vlvula pulmonar; O y C p#ra la vlvula tricspide;) Eventos del ciclo cardiaco
a una frecuencia cardaca de 75 laldos/min. la s fases del ciclo cardiaco Identificadas por medio de los nmeros en la parte inferior son como sigue:
1, sstole auricular; 2, contraccin ventrlcfar isovolumtrica; 3, eyeccin ventrlcular; 4, relajacin ventrkuiar fcovolumtrlea; 5, llenado ventrlcular.
Note que al final en te sstole ia presin artica cte hecho excede la presin en ef ventrculo izquierdo. Sin embargo, el momento de la sangre la
mantiene Huyendo hacia fuera le ventrculo durante un periodo breve, Las relaciones de pres-ln en el ventrculo derecho y la arteria pulmonar son
simulares. iRedtotijd*. can auwiaddn, de MHhot Wft. ?h* eiroHation. En; MircfoxMPtiytiofogy. 2 vois. Mountca.it! v8 tctof]. Motby, 980.)
El an lisis de presin-tiem po del ventrculo derecho es sim ilar

pero con presiones m s bajas porque lu im pedancia al flujo en el
sistem a v ascular p u lm o n ar es m ucho m s baja que en la c irc u
lacin sistm kuEn el an lisis Je presin-volum en (figura 10-6}* la presin
du ran te d ciclo cardaco se grfica en fu n ci n de volum en ms
qu e del tiem po. D u ran te la distole, conform e el volum en ven-
tric u la r se increm enta ta n to d u ra n te el p erodo d e llenado r

pido inicial com o d u ra n te a co n traccin au ricu lar, la presin
venfricular aum en ta (curva da). La form a y la posicin de esta
cu rv a, la relacin de presin-volum en dtoatlica, d ep e n d en de
las propiedades d e relajacin, el retroceso elstico, y la distensibilidad, del ventrculo. La cu rv a se desvia hacia la izquierda
(presin m s alta p ara u n v o lum en dad o ) si hay dism inucin
C A P T U L O 10
T rastornos cardiovasculares: enferm edad de! tat&in
253
S36URA 10*6 Ai Asa de p resan volumen pt& f ventrculo izquierdo, DfMit* la distole el ventrculo juitrdo se llena y la presin aumenta a
ki largo de la curva d* presin-volumen d itd k a desde di hasta a. La lnea *fe representa la contraccin isemtrfca, y be, la fase de eyeccin de la
*stle. La vlvula artica se Cierra en el purtd, yla presin se reduce a lo larg ce <i (relajacin isovolumtrica), hasta que la vlvula mitral se abre
*n ef punto dy se r#f*te el cfdo. la distancia de tea c representa el volumen slltlico expulsado por ese latido. El punto a representa el final de la dii
sle, y el punto c, efinal de la eisfole. fi: Si I ventrculo Izquierdo est lleno ptfr Cantidades variables *. A', ", y se permite que pase por contraccin
ovotumtrlca, pueril definirse una relacin lineal la relacin de presfn-v?>iufnen bovoiumtrica.
de la relajacin dl ventrculo, o si este ltihio pierde retroceso

-Usttco o se tom a ms rgido. Al principio d t la tiste, la con
-.faccin ventrlcttlar activa nspiexa ye! vdm tfa permanece sin
u m b io s (periodo de contraccin isovdutfcirk) l t). Cuando
i presin del ventrculo izquierdo alcanza la presin artica, !
avula artica se abre y el volumen ventrkular d is m in u a me
i ida que el ventrculo expulsa su sangre (curva be). A final de
>i sstole (c), la vlvula artica se cierra y empieza la relajacin
^ volum trica (fi). Cuando la vlvula mitral se abre el ven
inculo empieza a llenarse para el siguiente ciclo cardiaco y se
repite todo el proceso. El rea comprendida por esta asa reprc
cuta la cantidad de t raba jo efectuado por el ven rk ata durante
, n ciclo cardiaco. La posicin del p u n to 4 depende de la cu rv a
de p resi n -v o lm ien a ls t fk a iso voto m tric a . SI i*n ventrcu
? se llen a con can tid ad es variables de sangre (preeargas) y se
, erm ite que se ettaiga pero se evita que la vlvua artica
abra, existe enottccs u n v n c u lo lineal, d en o m in ad o curva
e presin-voium n sistlca isovohim tric (figura 10-6B). La
ren d ien te y ! posicin d e esta lnea d e r r b e n el estado con*
rctil in h e ren te del ventrculo. Si la co n tractilid a d se incre
menta con c a ie te ta i in a s a otros in tro pos positivos, la lnea se
desviar haca la i&cjuerda.
Las relaciones de presin-volum en ayudan a ilu stra r los etec*
ios de d iferentes est re sores sobre el gasto Cardaco. 1 gasto car*
iia c o del ventrculo es el p ro d u cto de la frecuencia cardiaca
el volum en de sangre bom beado cor cada latido (volum en sistolteo). La anchiar del asa de presin-volum en es la diferencia
rn tre los volm enes al final de la distole y al final de k sstole,
el volum en s s t fk o (ligura 10-6). Este ltim o depende de tres
arm etros: co n tractilid a d , poscarga y precarga (figura 10-7). J
m bio del estado co n tr c til del corazn m odificar la anchura
del asa d e presin volum en al ca m b iai la posicin d e la curva d r

presin sistlica isovolum trica. La im p ed an d a co n tra la cual el
corazn debe trabajar m designa pascarga; la poscarga lumen
U da (presin artica p ara el ventrculo izquierdo) cau sar una
reduccin de! volum en sistlica. La precarga e t la can tid ad de
llenado del ventrcu lo ai final de la distole. H asta cierto grado,
m ientras m is se d istiende u n miocio o u na cavidad v en trk u lar,
m s se con traer (relacin de Frank Starliag), de manera que
el increm ento de la precafga d ar pe a u n au m en to del volumen
sistlico.
Las relaciones de presin-tiem po y de presin Volumen son
cruciales para entender los m ecanism os fisopatolglcos de en
ferm edade que afectan to d a la fu n ci n d e la cavidad ventricu
la, com o insuficiencia cardiaca o anorm alidades valvulares.
Fisiologa celular
M o cito s ventrtewfdr* y auriculares
ti\ m ecanism o celular de la contraccin de miocitos despus de es

intulacin elctrica es dem asiado com plejo com o para abordarlo
a fondo en esta seccin, pero pueden hallarse excelentes exposiclo
es sobre el acoplam iento electrom ecnico. En resum en, cuando
se estim ula el mocito, los canales de sodio sobre la m em brana d r
superficie celular (sarcolema) se abren, v los iones de sodio (Na*)
fluyen a favor de su gradiente electroqum ico hacia la clula. Esta
entrada repentina de iones es la causa del trazo ascendente agudo
del potencial de accin del m iocito (fase 0) (figura 10-8). Despus
hay im a fase de m eseta, du ran te la cual el potencial de m em brana
celular perm anece desde u n p u n to de vista relativo sin cambios
debido al flujo de iones de calcio (C a2+) hacia d entro y el flujo de
254
C A P I TU W
10
T rastornos cardiovascular? s: enferm edad del corazn
Volumen {mi)
Vnlumwn imi)
FIOURA19-7 Ai U poscanja crederti* desde l>(tasta b' ttemimiy# ! vslurnfn sistiice dssde tic si b s'. B; -.a piscara* eresisi desde a hasta
> increti a( volumen sistlico desd b* bM bV, peto a expansa del aurnente de la preatn al S W la diastole. Ci & estado centrctll
credente dssvt 1 relacin de presin-volumen Isovolumetrca hasla la laqulerda, lo que Incrementa I volumen sistlico desde
hasta b'c
iones <lc potasio (K+) hacia t o r a a travs de varios canales de p o

tasio especializabas diferentes. La polarIzaein sucede debido id
Sujo hacia fuero continuo de K despu de que el flujo de enl rada
de C** te ha detenido.
Oentro de a clula el cambio del potencial de membrana pur
el flu haet dentro sbito de Na' y I incremento subsiguien
te del C 1' Intracelular, hace que el rrtlc!o sarcoptanico lt?
bere grandes mimeros de Iones de calcio mediante ca n a l de
liberacin * Cu11 ep eciaitaifcs. S deM nocc el mecaniamit
exacto de emisin de tettale. Sin embargo, una vez n el ciio-
plasnia, el C** lltarttda i partir del retcula rcoplsroico se

me con as pmtena reguladoras tropooitw y fropomiostaa, A
continuacin se pertttU que la miosina y |a actna interacten
y los puentes entre II s flexional, la <jw l i a contraccin
(figura l>-9). El p r o # d* relajacin tambWtt S (tiende poco
pero parece comprender 1 regreso de C s3+ .al Articulo sarcoplsmico por m edio d* s protenas ,#wtebt4 ta en el retculo
arcoplsmko tronsnrwwbtana: Ca2+-XPasa y sfelambn. La
recaptacin de
es utl proceso activo que fecjuire trifosfato
de d e n o sta <ATP).
C A P T U L O 10
T ra s to rn o s c a rd io va s c u la re s : e n fe rm e d a d d e l co raz n
Clulas del nodo s musai o AV
255
Clulas auriculares o vwrtricuares
GURA 10-8 Cambios d e las conductancias inicas de tas cuales depende la generacin de potenciales de accin para tejido ventrieular o auricular
serecha) y urca clula del nodo sinusal o AV (izquierda). 6r las clulas nodales, no hay gnales rpidos de Na*, de modo que el trago ascendente del
; oiencial de accin es mucho ms lento, la despoiarsacin diastlica observada en las clulas nodales se debe a decrememo del flujo de salida de Kf y
Sujo de entrada lento da Na1 y Ca2+. Ca2~ (T): flujo de entrada mediante canales del Ca**' <T); Ca2+ (L); flujo de entrada por medio de canales del Ca2* 11).
8. Clulas m a r c a p a s a
PUNTO DE CONTROL
: potencial de accin de clulas m #rcapaso es diferente del des*

Cules son las diferencias en las propiedades d e marcariio p itra Ioj* m iocitos ventrculares y a u rk u lsre# (fig u ra M)8).
pasos y d e conduccin en diferentes regiones del corazn,
y por qu estas diferencias ap lic a n la observacin de que
\ o hay canales de sodio rpidos, de m odo ftf# la despolarizalos Impulsos elctricos cardiacos por io general surgen en
;.on fase ce ro rpida fio se observa en clulas d el nodo SA ni del
@I nodo SA?
.odo AV. A dem s, estas clulas se c a ra c te r iz o por autom atici
escriba el anlisis d# prtsln-tiem po durante todo el ri
, d aum entada p o r u n a dspota rizaen fa#g 4 espontnea rela
d o cardaco.
va m ente rpida. Una com binacin de flujos de R4 hacia fuera,
Describa el anlisis de presin-volumen durante todo el
de NA+ y C a2* hacia dentro, dism inuidos, a travs de canales
Icio cardiaco.
,?pecializa4os, parece ser la causa de este cam bio dinm ico del
Qu son p recaria y posc&fya?
potencia! de m em brana, t,as m iofibrillas son escasas, si bien esDescriba de manera breve el mecanismo molecular del
presentes, en las clulas m arcapasos especializadas.
acoplamiento electromecnico en la contraccin de mlocltos cardiacos,
Mioaina
Cabe** da
Tropomiosina
* GURA 10-f fnlclo de la contraccin muscular por #1 a2+. Cuando el Ca2+ se une a la troponina C la tropomleslna es desplazada en direccin
steral, lo que expone si sitio de unin para miosina fofere la actina (rea oscura), A continuacin, la hidrlisis de ATP cambia la conformacin de la
:oeza de miosioa y fomenta su unin al sitio expuesto, 6a aras de la sencillez, slo m muestra una de las dos caberas de la molcula de miosina-ll.
1 i rebujada, con eotorlzadn, te Canong WF. R e v ia v c f Mtttegi Ptiyfafagy. 22nded. McGfvv-Hlil, 2001,)
256
C A PT U L O 10
Trastornos cardiovasculares: enferm edad del corazn
f is io p a t o l o g a d e t r a s t o r n o s c a r d io v a s c u l a r e s s e l e c c io n a d o s
ARRITMIAS
En repeso, el corazn p o r lo general se activa a una frecuencia de
50 a IDO latidos/m ijiv Los ritm os anorm ales del corazn {arrit
mias) pueden clasificarse com o dem asiado lentos bradlcardas)
o dem asiado rpidos (taquicardias),
Bradlcardla
La b rad k ard ia puede surgir por dos m ecanism os bsicos, En
prim er lugar, el decrcm ento de la autom attcidad del nudo inu>
sal puede p ro ducir frecuencias cardacas lentas o pausas de la
frecuencia cardiaca. Si la actividad de m arcapasos del m ido si
nusal cesa, el corazn por lo general se activa a un ndice m is
lento p o r otro* tejidos cardiacos que tienen actividad d# t&tcapaos (figura 10-10). La autom atieidad reducida del nodo 1
rmsal puede o c u rrir d u ran te periodos de increm ento del tono
vagal (sueo, m asaje del seno carotideo, desm ayo com n), son
la edad, y com o consecuencia de frm aco* (betabiojueadf<?s,
bloqueadores de lo canales de! calcio),
En segundo lugar, puede haber frecuencias cardacas- lentas $1
se im pide que el im pulso cardiaco active los ventrculos de ma
nera no rm al debido a con d u cd d n bloqueada (figura 10-II). Pues
to que el an illo valvular fibroso es Inerte en el aspecto elctrico,
el nodo AV y el fasdeulo de Bis por lo general form an la nica
conexin que tiene actividad elctrica efte las aurculas y ios
ventrculos. A unque n a disposicin es til para evitar a'lro ali
m entacin entre las dt# cavidades, tam bin hace que el nodo AV
y el fascculo de Mis sean sitios vulnerables para un bloqueo de
la conduccin entre las aurculas y los ventrculos. A un cuando
el bloqueo puede observarse en las ram as derecha o izquierda del
fascculo, no es un hecho que se presente brdicasdia, porgue los
ventrculos an pueden m activados por ti fascculo contraaieraL El bloqueo aureuloventtfculsr se h a clasificado com o de
p rim er grado cuando hay un tiem po de conduccin aurieuloven
trculai* anorm alm ente prolongado (intervalo PR > 0.22 s) pero k
activacin d e las aurculas y ios ventrculos todava dem uestra un
vnculo 1:1. En el bloqueo aricuioventricular de segundo grado
algunos de ios im pulsos auriculares, mas no todos, se conducen
hacia los ventrculos, Por ltim o, en el bloqueo d e tercer grado
no hay relacin entre la actividad auricular y la ventricular, El
bloqueo aunuloventricular puede suceder con la edad, con el
aum ento de a feren d as vagales, y com o efecto secundarlo de cier
tos m edicam entos. 1 bloqueo auriculoventricular a veces ta m
bin puede observarse en trastornos congnitos, cotilo distrofia
s : . f; -
m uscular, eseterosls tuberosa, y lupus rn te m ato so sistmico

m aterno, asim ism o en trasto rn o s adquirido, com o sarcoidosis
gota, enferm edad de Lyme, lupus ertem atoso sistm ico, espon
dilitis anquilosante y arterio p ata coronaria.
La bradicardia o riginada p o r dism inucin de a automaticidad o bloquio de a conduccin exige evaliicn p ara detecta:
causas reversibles. Sin em bargo, suele necesitarse im plantacion
de un m arcapasos perm anente.
Taquicardia
Las taquicardias pueden su rg ir a p a rtir de tres m ecanism os celu
lares bsicos {figura 10-12). En p rim er lugar, ei increm ento de .
autom aticidad ocasionado p o r d esp o larU ad n fase 4 ms rpida
puede traducirse ett frecuencia cardiaci* rpida, Rn segundo le
gar, si la re p d a rii c l n se retrasa (periodo d e m eseta prolonga
do), en ocasiones pueden o c u rrir despolarixaclones espontnea{causadas pr reactivacin de canales del sodio O del calcio) er.
la fase 3 o a fas 4 del potencial de accin. Ritas despolarizad^
nes se llam an actividad desencadenada porque dependen de h
existencia de uti potencial de accin preced ate, Si estas d esp earizaciones aleaitzan un um bral, pued# sobrevenir taquicardia
en ciertos estado patolgicos. En tercer fug&f, y m s a menu
do, las taquicardias pueden surgir por un circuito de reentrada.
C ualquier enferm edad que da p o r resultado regiones p a ra l is
pero separadas desde el purrto d e vista elctrico, con velocidade
de conduccin diferentes (com o la z a m iiitofi& de u n Infar
to de m iocardio, o una conexin au ric b v efttricu lar accesoria
puede servir com o el su strato para u n circuito de reentrada.
El ejemplo m ejor estudiado de las taq u lar ritm ias de re e n tr a n
es el sndrom e de W oll-Parkinson-W hlte (figura 10-13). Com
se mencion* el nodo V p o r lo general form a la nica conexior.
elctrica entre s aurculas y los ventrculos, Q u i? ! debido a for
macin incom pleta del anillo, en alrededor de de cada 1 00
personas se encu en tra u a conexin au riculoventrlcular acce
soria, por lo general com puesta de tejido au ricu lar o ventricula:
norm al. Puesto que parte del ventrculo es preexcitado en k
va accesoria ms que m ediante el nodo AV, el IC O de superficie
m uestra u n intervalo PR co rto y un com plejo QRS relativam ent e
ancho, con un trazo ascendente em pastado, lo q ue se denomir.;.
una o n d a delta. D ado que las aurculas y los ventrculos esta:
enlazados por dos conexiones paralelas, las taquicardias d e reen
trada se inician cort facilidad. Por ejemplo* u na contraccin au
ricular prem atura se po d ra bloquear m la via accesoria per:
an conducirse hacia los ventrculos por m edio del nodo AV. Si
Tira de ritmo que muestra bradicartBa originada por pausa del nodo slWusal. U actividad auricular (flechas) csa de manera
_r-g-o se alrededor de 3 s se observa un latido de escape de Unin (J, del ingls fontional).
C A P T U L O
10
T ra s to rn o s c a rd io va s c u la re s : e n fe rm e d a d d el
?I6URA 10-11 tira <jft rttroo que demuestf loqueo cardiaco de teref sfaita (complete) sin asoeiaetn entre la actividad aurlulif (ti*) y I
iSnritular (pwnts!.
u tra n sc u rrid suficiente tiem p o de HMM i* iju* 1* va acceso

ria ha recu p erado d ts tn l k a d , el im p u t e ca rd iaco p uede vi*
jar de m o d o re tf g ra d o h a d a ia a u rid ila sobre la v a accesoria
. iniciar u n a taûggtrda d e reentrada,
El m ejo r ejinttpfo de fes ta q u fcard in t pf ti v id a d d esen ca
denada es el m ir m e de Q T largo. H aee m is i e 40 aos, i#estigadores d escribieron varias a g r u p taires de pacientes con
m sn d ro m e cBtsgftito v inculado can Un Intervalo Q T largo y
irritm ia s vetrttiiiuisft. t o s datos h an m o stra d o que d intervalo
Q T largo puede iteherse a varios defectos <te cana! d e ion espec
a o s . P o r ejemplo *1 decrem ento de la funcin d e canales de poso ileva a uit p eriodo d e m e se ta prolongado (Hgura 10-14), L
de m eseta ptW tenga en et tejido v e rtrie u la r Conduce a un
Staarvalu Q T prktysWlo. Estos p acan e st n propensos a .viciad deseni; ta r a d a debido a reaciivucld de lo* canales dpi
din y c a ld o (p M d rsp o la r a c io n e s tem pranas), l a actividad
. en cad en ado en tos ventrculo p u d e Itevar arritm ia* ven
.(ares que ponen en peligro la vida,
A p arte del M g te lm ts , el M todo p ara l m nneio c h u n o in.nedtat d e tm * to rd liis d ep en d e d e si el com plejo QSS es estr-o o am plio, Si el com plejo QRS es etrech o , I* despolarizacin
i* los ventrculo debe esta r ocurriendn p a t lo general por los
;^ d o s d e co nduccin especializados del co razn, y la arritm ia
;.3e esta r o rig in n d o se en el n o d o AV o p o r arrib de! m ism o
upraventricula?! (figura 10-15).
U n com plejo QRS am plio sugiere q ttt la activacin venricutar n o est suced ien d o de m a n era n o rm a l p o r lo tejidos de
, ?r.duccin esp*ialir.ados del corazn. La ta q u icard ia surge
-'rtr d e tejido vnfttrlcular, o es u n a tM )ucrdi upravetttricui : c o a condut cin ab e rra n te p o r el H iet d e H ts-P u rk in je o
..na v a accesoria Se h a n creado criterios par d is tin g u ir entre
quicardia vcn trlcu lar y supraventricular aberrante.
INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA

i fu n ci n de bom beo inadecuada del cw a z n , que d a pie &
: >ngestin ctfigjftda p o r lquido en tas p u lm o n es y los tejidos
eriericos, es un m u l ta d o final recurrente d e m uchos procesos
e enferm edades cardiacas. En EUA a i rededor de 3 000 000 de
?crso n as padecen insuficiencia cardiaca congestiva; cada afiose
rep o rtan ms de 400 000 casos nuevos.
presentacin clnica
t% m uy variables p ara u n paciente in d iv id u a l los sn to m as y sig*
r os dep en d en de la rapidez con la cual sobreviene la insuficien:ia cardiaca y de si afecta el ventrculo izquierdo, el derecho, O
^mbos.
Auomaticidati a u m sn tad a
D esencadenada
AD
i'
FMSURA 10-12 Las taquiarritmias pueden surgir por tres mecanKmn

En prime*- fugar, el aumento de la automatiddad por despolarlm ln
fas 4 ms rpida puede causar arritmias. En segundo lugar, en cierta-,
circunstancias, las despoiariaaclones espontnea* durante la fase 3
(EAD, posdespolarizaetenes tempranas [early afterdepolriMtom}) o
la fase 4 (DAD, posdespolariaciones tardas Vote atterttepoiariiatlom])
pueden alcanzar de manera repetitiva el umbral y suscitar taquicurdia
s t parece ser ei mecanismo de la taquicardia venttlcular polimorfa
(toraodes de pointes) que se observa en algunos pacientes que stn
tomando procainamida o quinidlna, y en las arritmias relacionada-
con toxicidad por digoxifta. En tercer tugar, el mecanismo mi frecuem
para taquiarritmla es ia reentrada. n la reentrada flay dos vas paratolo
con propiedades de conduccin diferentes {tal ve? ert la ?ona bord
de un infarto de miocardio o una regin de isquemia mtocrdica). El
impulso elctrico por lo genera! viaja por la va rpida y la va lenta
(regln sombreada), pero eri el punto donde las dos vas coriveryen el
impulso que viaja por la va lenta queda bloqueado porque el tejido
refractarlo por la despolsfizadn reciente mediante la via rpido (a). SI
embargo, cuando un latido prematuro aicana el circuito puede ocurr
bloqueo en la va rpida, y el impulso viajar por la Via lenta (regln
sombreada) (b). Despus de viajar por la va lenta el impulso puede
entrar de modo retrgrado a la va rpida (que debido al retraso ha
recuperado excitabilidad) y despus reentrar en la va lenta para
empezar un asa continua de activacin, o circuito de reentrada (c).
25 8
C A P T U L O
10
T ra s to rn o s cardio vasculares: e n fe rm e d a d del co raz n
FIGURA10-13 Taqyiarrtfmia de reentrada producida por sndrome dt- Wlff Parkinsort-Whte, A: Los primeros dos latidos demuestran ritmo sinusal
con preexciaeln de tos ventrculos sobre una va accesoria. La flecha grande muestra la onda dwfta Una contraccin auricular prematura (APC, del
Ingls atrltilpnmalmtcontrmion) bloquea la va accesoria, loque lleva a m n m tkd a n del complejo OHS. asimismo, las awfcujas se activan de maners
retrgrada por medio de la va accesoria (flechas pequeas), y sobreviene taquicardia supraventrcular. fis n 1 panel de la izquierda se describen de
modo esquematice les primeros dos latidos de la tira de ritma B complejo QRS es amplio debido a la activacin de los ventrculos tanto por el nodo AV
como por la va aceeserla. El panel de en medio describe la contraccin auricular prematura, 1 cual queda bloqueada en la va aeeesarl per conduce
por el nodo AV, fcn el panel da a derecha, la aurculas se activan de maneta retrgrada por la va arta, y se Inicia un circuito de reentrada.
1. Insufklancia ventricular izquierda

Pres*fttaeM clnica
Los pacientes to n insuficiencia ventricular izquierda se presen
tan mn a menudo con una sensacin di* falta de aliento {Manea),
en particular cuando estn acostado (ortopoea) o por ia noche
<T>Cv
Na*
(disnea p aro x istk a neturna) m s Ma, pueden jw:}tfse de

esputo teido de rojo (hem optisis), y a veces (I* Jolor tro estertuJ. La im u tc te a c l strd ia c a tam bin puede c t m r f'atga, no;,
turla y desorientacin.
El m i n e n fsico p o t to regular revela frecuencias tssp ir.ito ru
y cardiaca altas, La p4l p e d e estar plida, fra y sudorosa. Er.
!a insuficiencia di grave, la palpacin d e las pulsos peri
fricos puede revelar l#tidos fuertes y dbiles alternantes (puls :
alternante). La auCulteiB de los pulm ones revea ruidos an o r
males, designados estertores, que se h a n d escrito com o hojacrepitantes. Adems, las bases de los cam pos pulm onares pue
den m ostrar matide* a la percusin. En el <xttwn cardiaco t.
Im pulso apical a m enudo est desplazado en direccin lateral >
es sostenido. Al an seu h af el corazn pueden escucharse el ter
cer y cu a rto ruidos cavdu..os. D ado q u e m uchos pacientes cor
insuficiencia venrieuiar izquierda tam bin tienen iRsuficienc
acom paante de! ventlenlo derecho, tam bin m posible qus
Iwya signo de insuficiencia v entricular derecha vase la >
guente seccin).
Etiologa
FIGURA 10-14 Bfl fciertos pacientes con d sndrome de QT largo,

la funcin del nal de potasio est fdJjcWei (fichas diagonales),
lo que conduc # prolongacin de! potencia! de accin de miodtos
ventrieulares, y prolongacin del Intervalo QT. |i algunos casos la
reactlvadn de* los canales del sodio y calcio puede llevar a actividad
desencadenada qw# puede iniciar arritmias vernaculares que p ow n
en peligro la vida.
La insuficiencia cardw ca es u n com pleja fisiopstotgico reUd o n ad o con d isfu n d p n del corazn, y es u n pu n to term ina!
ffecuente de muclMt* enferm edades del sistem a cardiovascular
H ty m uchas causas posible* (cuadro 10-1), y en <n p p e n te d a
jtem pre debe b u s e tn e i motivo especifico de l tMMJficlenc:;
cardiaca. En general, * (iltim a puede producirse por: 1) cargade trabajo inadecuad im puestas sobre el i u rartn . t o o sobre
arga de volum en o de prssin; 2) llenado restrin sld n del corazo:
I) prdida de raiocitos. a 4) reduccin de la ft)tr#ctilidad d
miocitus. Cualesquiera de la s causas puede lnclf Una secucr.
Ci de evento en evolucin que se describen a u n tlin a a . ion.
C A P T U L O 10
Aleteo auricular
Fibnlacin auricular
Trastornos cardiovasculares; enferm edad de! corazn

C U A D R O 1 0 -1
l.q u ie id j
C ausas da insuficiencia ntricular
Vlvulas t o n regurgitacin (mUraf o artica)

t s t e d o i d e g a s to rito; anem ia, hlpertirokism o
H ipertensin sistem ica
Taquicardia re
reentrada del nodo AV
Taquicardia de
reentrada auriculovontricular
Obstruccin del flujo de salida; estenos)* artica, hipertrofia septal

asimtrica
Prdida d m s c u lo
infarto <Je miocardio por arteriopatla cotonarla
Enfermedad del tejido conjuntivo; lupus ritematojo sistemico
de c o n tia c t i i d
VMitfiOS: tlcohiit, cbate, <w,m* f.'n

taquicardia auricular
iflfecclws: irate*. baciari*

MutMiones gentte! de la M truturt ce*utr a t protenas
tMc6nw(o
__
______
'm ithiyidv
ta<mtt8 mlwl
tnt.,"icilaa iJertMiHii MKMflttil tirilv* y w k *
(WtaM iw
FIGURA 10*1
En la taquicardia supravemrlcular, >j com plejo QRS

ss estrecho porque los ventrculos son despolarizado* por los tejidos
de conduccin epcl$JiMidos norm ales (regln d i color azul claro),
Cinco posibles iritm lnt encuentran a m enudo, fin primer lugar, en la
sprilacin auricular m ltip le circuitos de reentrada pueden llevar a la
activacin catica d e la aurcula. P uesto q u e los Impulsos estn alcan
zando et njjdo M s intervalos irregulares, la despolarizacin ventricular
es irregular. En seg u n d a lugar, en el aleteo aurcula un circuito d e
m acrorreentrada, q ue vija en direccin ascendente* jl tabique interau
ricular y en direccin d escendente por las p aredes laterales, p u ed e acti
var las aurculas d e un m odo regular a alrededor d e 300 latdos/min. El
nodo AV slo p uede conducir cada segundo latido o cada tercer latido,
de m anera q ue lo$ ventrculos se despolarizan a 150 o 100 latidos/min.
En la taquicardia d e reentrada del nodo AV. hay vas lentas y rpidas en
la regin del nodo AV, y p uede form arse un circuito d e m icrorreentrada.
En cuarto Jugd. e n la reentrada auriculoventrjcular hay una coleccin
anorm al e n tre la aurcula y el ventrculo, d e m odo que p uede form arse
un circuito d e rnacrorreentrada e n el cual el n od o AV forma la va lenta,
y la conexin auriculovemricular anorm al, la vis rpida, Por ltimo, en
ia taquicardia auricular un foco anorm al d e actividad auricular como
resultado d e reentrad, actividad d e sen c a d e n a d a o autom aticidad
anorm al, p u e d e activar la* aurculas d e una m anera regular.
W rm daj irSm :,> mllelde!
C U A D R O 1 0 - 2 CmfelM ftutepuioW gitot r*Utin*di>s

tn la Insuficiencia cardi.
9M# feducdo (disf uncln

Uenasto disminuido (dl*MKWndlt&ltal!
ActlV(tn dei sistema jfm|Sisleo

AetiVdtin dei sistema ti* nlM ^nglosw sitt!
U tM wittn d e vasopreslr
tfeswln decitoci
j*jo# c e lu la r# #
Fisopatoogia
Mwftulcln im rsclulet
La fisiopatologia de 1 Insuficiencia cardiaca

compleja y debe
entenderse a nuil tiplea niveles. Por lo general, la investigacin se
ha enfocado en los cambios hemodinntl&as del corazn insu
ficiente, al considerar al corazn com o un rgano aislado. Con
todo, estudio del corazn insuficiente han recalcado la impor
tancia de comprende? cambios en el mbito celular y las inter
acciones neurohormoildes entre el corazn y otros rganos del
cuerpo {cuadro Hi 2),
SweniibUlfflciSn adnsttifgi
d e miocKos
(Seex^tesin d e pro ten a s con
Muerte celular (apoposs)

Fi&rosl*
lint,**
259
360
C A P T U L O
Id
T ra s to rn o # c a rd io v a s c u la re s : e n fe rm e d a d d el c o ra z n
A. Cambi** h e r m M m k m , En I aspecto heroodiftm kc

la insuficiencia cardaca puede surgir por* funcin sis U1!ica
diastMc en em peoram iento o, ms a menudo una comttim *
cln de ambas. En la d h u n c n is t lic a la curva de pmfne
sistlica sovoam trica de la relacin de presln-vdum en ft
desviada hacia abajo (figura 10-6A) Esto dism inuye el Voiu
men sistlico d corazn con tin decrem ento concom itante
dei gasto cardiaco, Para mantener el gasto cardiaco e corazn
puede responder con tres m ecanism os compensadores: ti pri
mer lugar, e aum ento del regreso de sangre haca e corazn
(precaria) puede llevar a increm ento de la contraccin de los
carcomeros (relacin de Frank-Sterling). En la relacin de presin-voSumen, el cor azoti opera en a' en lugar de en . y hay
VoHwhTi (mi)
in c rem en to del volum en sistlico, p ero al co sto d e au m e n to de

la presin al fittai de ia distole (figura U M 6D ). En seg u n d o
lugar, el in crem en to de la lib eraci n ,Je ^Sfecolam inas puede
au m e n ta r el gasto ca rd iaco ta n to al ftcrtft#ntar la frecuencia
ca rd aca com o l d e s v ia r la cu rv a iso v o lu m M ca sist lica hacia
la iz q u ierd a (figura 104 6 C ). P o r ltim o , et m scu lo card iaco
puede h ip e rtro fiarse, y el volum en v e n tric id a / p u ed e au m en
ta r, lo que desvia ta cu rv a d tast lica hacia la d erech a (figur.
10-16B). Si bien cad a u n o de estos m ecan ism o s com pensadores
puede m antener p o r a lg n tiem p o el g aste card iaco , cad a uno
tie n e h ab ilid a d lim itad a p ara hacerlo, y s k raz n subyacente
de la d isfu n ci n sistlica p erm an ece sin tra tar, el co raz n ai
final m u e stra insuficiencia.
Volumen (mi)
VOkmwn (mi)
f 16URA10-16 A: La disfunctn sfttlca se representa al desviar la curva de presin-volumen (volumtrica hacia la derecha (lnea discontinua), le
: ae disminuye el volumen sistllco. El ventrculo se puede compensar al (6) desviar hacia la derecha la relacin de presin-volumen diastica (lnea
a scentinua) as incrementar el volumen o la elasticidad del ventrculo Izquierdo, (C) aumentar el estado contrctil (linea discontinua) medante activa
re n ae caiecoiaminas circulantes, y (D) incrementar el llenado o la precaria {* a *').
C A P IT U L O
L
|
f
.
|
l)
Trastornos cardiovasculares; enfermedad del corazn
261
puede em p eo rar la In tu t & ftd cardiaca. M s eft, la hlperac

En la disfuM cbki d u s to fc a la posicin de la cu rv a sistlica
(volum trica pw m unece sin cam bios {la co n ttactilid ad de los tividad sim ptica si? trad u ce en cam bios celular perjudiciales
(vase Ja siguiente seccin),
aoiocitos est preservada). A un asi, la cu rv a de presin-volum en
La presin arterial reiuri reducida estim ula la libe racin de
: astlica est desviada hacia la izquierda, coW im aum ento
renina y aum en ta ia produccin de angiotem lfta II. Tam o la an
acom paante d la presin dei ventrculo izquierdo ai final de la
giotensina II com o la activacin sim ptica d an lugar a vutsocons
i s to le , y sintom* de insuficiencia ctfrdntc* congestiva (figum
friccin arterio lar glom ^rulaf eferente, la cual ayuda m antener
IT). La d is tin c i n dlastlica puede estar present* en cualel ndice de filtracin g lo m eralar a p esar de Un gasto cardiaco
.îer enferm edad que cause relajacin reducida, dism inucin
dism inuido. I.a angioien&m IT estim u la la sintesi* de aldosieni
el retroceso elrtstlrn, o increm ento de la rig id e/ del ventrculo.
U hipertensin, que a m enudo lleva a aum entos del grosor de la
tta. que da pe a resorcin de sodio y excrecin de potasio p o r lo
rared del ventrculo izquierdo, puede suscitar disfuncin dias*
riones. N oobstantt* se inicia un crculo v id im i puesto que la hl
peractlvidad continua del sistem a de renina-anglotensina lleva a
soiiea al cam biar les tres p arm etro s. A sim ism o, la falta de apor
vasoconstriccin grave, increm ento de la poscwrga, y decrcmerttu
te suficiente de attgre a los m ioeilos (isquem ia) puede produci!
iisfu n c i n dldstica ai d is m in u ir la relajacin. Si la isquem ia es
adicional del gasto cardiaco y del ndice de filtracin glom erular
La insuficiencia cardiaca se relaciona con liberacin aumerrtu
grave, com o en d in fa rto d e m iocarditi, p im k o c u rr ir d a o Irre
versible d e lo* m iocitos, co n reem plazo de las clula# contrctiles
da de vasopresina a p a rtir de la parte posterior de & hipfisis. I .a
vasopresina es o tro potente v asoconstrictor que tam bin prom ue
par tejido fibro$u que llevar &disfufclil sistlica. En la mayo
Ve la resorcin de agua eri los tubulo renales.
*: j de los pacienten u n a com binacin le d ls fu n d n sistlica y
La insuficiencia card aca m u estra v nculo con liberacin de
: astlica es la causa de los sntom as de insuficiencia cardiaca.
ltocna* y o tro s pptido# circulantes. Las ci toe i as son u n a fu
m illa heterognea de p rotenas secretadas por macrfago, hn
3, C a m b io s liurhtlfn& reS* Luego de una lesin dei corazn
focitos, moiiiocitos y clulas endoteliales en respuesta a lesin.
,'u ad fo MM)< Se observa increm ento tic la secrecin de neurLas taterlcucina (!L) y el factor de necrosis Him oral (T N f, del
>rmortas y d to c in a s endgenas. A! principio, la actividad
ingls tin w r necrosis factor) son los dos principales g rupos de
am entada de! sistem a adrenrgico v del sistem a de ren i na
citocm as que pueden te n er u na funcin fisiopasolgica im p o r
ngiotehsinft proporciona una respuesta com pensadora que
ta n te en la insuficiencia cardiaca. En pacientes co n insuficiencia
m antiene el riego de rganos vtales. C o m oquiera que sea, cori
tiem po estos cam bio pueden llevar a d eterioro progresivo de
cardiaca se ha enco n trad o regulacin ascendente del gen que
codifica para el T N l, con in crem en to acom p a an te de las c i
funcin cardiaca.
fras plasm ticas de T N F s o la circulacin. El T N F parece tener
El in crem en to de la activ id ad sim patica sucede en etapas
im portancia en el ciclo de h ip ertro fia v m u erte celular de mine
.m pranas de la Insuficiencia cardiaca. Las concentraciones
tos (apwptosls) (los cuales se describen en la siguiente seccin)
- asm ticas alias de nom drerm U na o ca sio n an au m en to de la
D atos in vitrv prelim inar* sugieren que la L- l puede acelerar la
m tractilid d c a r i a t a , y u n Increm ento de la frecuencia carh ipertrofia de m iocitos, O tro pp id o im p o rtan te para m ediar
.haca q u e al p rin c ip io ayuda a m a n ten er el gasto cardiaco. De
afg an o s d e los efectos lisio patolgicos observados en la in sufi
ja lq u e r mrtner, los au m en to s co n tin u o s conducen a un in
ciencia card iaca es el poten te v asoconstrictor en d o teli na, el cual
; rem ento d t la prcctrga (com o resu ltad o de vasoconstriccin
se lber a p a rtir de las clula endotellales. D atos p re lim in a r
enosa) y?de la poscarga (por vasoconstriccin arterial), que
han sugerido q u e la liberacin excesiva de endoteli na puede sci
la causa de la hip erten si n en las arterias pu lm o n ares que se ob
serva en pacientes con insuficiencia cardiaca del ventrculo 1/
quierdo. La en dotena tam bin se relaciona con crecim iento de
m iocitos y depsito de colgeno en la m a tr intersticial.
flGURA 10-17 0 a defuncin diastlica la relacin de presindlumen diastlita est desviada hacia arriba y hacia la izquierda (linea
discontinua), lo que da pie a una presin afta del ventrculo izquierdo al
nal de la distole iK, y decremento del volumen sistlico.
C Cambios c e /u /o re s, L o scam blos ftsiopatologicos en el am bilo

celular son m u y com plejos e incluyen cam bios dt: la m anipula
clon dei C a2+, los receptores adrenrgicos, el ap arato contrctil,
y la e stru c tu ra de los m iocitos.
En la insuficiencia ca rd iaca ta n to el ap o rte tta C a 2 ' al apara
to co n tr c til corno la reca p tac i n d e C a2+ p o r d retcu lo sarco
plsm ico se le n tifk a n . A lg u n o s inv estig ad o res h an In fo rm ad o
co n cen tracio n es reducidas de cido ribonucleico m ensajero
(m R N A ) p ara los canales de lib eraci n d e Ca*+ especializado
De m o d o sim ilar, los m io cito s d e co razo n es in su ficien tes tic
n eh cifras d ism in u id as d e m R N A p ara las dos p ro ten as del
retcu lo sarcoplsm ico; fb sfokm lbn y C a 2* ATP&sa.
En el co raz n h u m a n o h ay dos c lise s de recep to res adre
n rg icos. Los receptores cq a d re n rg .c o s son im p o rtan tes para
la in ducci n d e h ip ertro fia m io crd ica; las concen tracio n es
de receptores ctj estn u n p o co au m en tad as en la insuficiencia
cardiaca. Esta ltim a m u estra vincuk) con im portante desensibl
262
C A P T U L O
T ra s to rn a s ca rd io va s c u la re s : e n fe rm e d a d del c o ra z n
lizacin de receptores i-adrenrgicos com o resultado de activa

cin simptica crnica, Este efecto est mediada por regulacin
descendente de receptores pradrenrgicos, desacoplamiento
trrense abajo d i la va de transduccifi de seal, y regulacin
ascendente de protenas G inhibidoras, Todos estos cambios cor,
ducen a decrcmento adicional de la contractilidad de miocitos.
Los miocita cardiacos no pueden prolilerar una ve* que hatl
madurado hacia U forma adulta. Sin embargo, hay u a recambio
constante de las protenas contrctiles que constituyen el tremero. En respuesta a los estreses hem odinm icos relacionados
con la insuficiencia cardiaca, la angiotensjns U, el TNF, la or
adrenalina y otras molculas, inducen | sntesis de proteina m e
diante mediadores intranucjeares de lu actividad de genes com o
c-fos, c-juil y c -myc, Esta da por resultado bipsrtrofia de m iocitos
con un increm ento del nmero de sarcmeros y reexpresin de
formas fetal y neonatal de m iosina y troponina. La reexpresjn
de protenas contrctiles fetales origina #1 desarrollo de m iocitos
grandes que no se contraen per lo general y tienen actividad de
ATPasa reducida,
El corazn se agranda en nespuest a estrs h em odlnm ico continuo, Los cam bios del tam afio y ] form a del m iocardio
vinculados cois insuficiencia cardtica se llam an en conjunto
rem odelado del ventrculo izquierdo. Varios cam bios titulare*
parecen m ed iar este proceso. En p rim er lugar, la insuficiencia
t t nktd M M con prdida de m t e it q s por u n proceso d e
no m in ad o apopiiMis (m uerte celular program ada). Al co n trario
<M
d(' n ccm tls, t e tlol* p o p t tk as al principio de m tK rttn dUtninMfcln del volum en de I, clula sin alteracin de
la m em b ran a e d ^ lir . Sin em bargo, conform e el proceso apoptd eo cotttlniJi. (4 tniocito al final mupre, y q u ed a n agujeros"
en el m iocardio, L prdida de miwcitas im pone estrs au m en
tado sobre los jkKitos restantes. Las sedal proliferativas que
estim u lan la h ipertrofia de m iocitos, com o el TNF, aceleran el
proceso d e apoptosis, A unque I apoptosis es un proceso n o rm a l
esencial en rganos constituidos de flulas en proliferacin, en 8)
corazn la apoptosis inicia un circulo vistoso por el cual la kvm i
te celu lar causa Increm ento del estrs que da pie a hipertrofia y l
aceleracin adicin! de la apoptosis.
Un w g u n d s cambio tisular que se bserv? en la imams
u
cardiaca es un aumento de la cantidad de tejido fibroso en lu es
pacios. intersticial* del corazn. El depsito de colgeno se db e
a activacin de fibroblastos y muerte (fe miocitos, La liberacin
de etutoteiiua H e a depsito de colgeno intersticial. El incie
ment dsl tejido conjuntivo aumenta l* rigidez de la cavidad, r
desvia I* curva d i presin-volumen diastica hacia la izquierda.
Por itlm o, la insuficiencia cardiaca muestra vnculo con
dilatacin gradual del ventrculo. Este proceso tal vez dependa
del deslizamiento" de m iocitos com o resultado de activacin de
eoiagenasas que alteran la red d t colgeno,
El aumento de a presin capilar pulm onar en comparacir.

con la presin onctica del plasma hae<? que el lquido se
mueva tocia los espacios intersticiales 4*1 pulm n (edetm
pulmonar), lo que puede observarse en la radiografa de
trax (figura 10-18). El edema intersticial tal vez estimula
receptores J yustacapilares lo que, a su vez. suscita respira
cin superficial y rpida refleja. El reemplazo de aire en k
pulm ones por sangre o lquido intersticial puede producir
un decremento de la capacidad vital, fisiologia restrictiva
atrapamiento de aire com o resultado del cierre de las va;
respiratorias pequeas. El trabajo de 1 respiracin se in
crementa a medida que el paciente trata de distender pu'.
m ones rgidos, I que puede llevar a fatiga de los msculorespiratorios y i l a sensacin de disnea, U\s alteraciones
la distribucin de la ventilacin y la perfusin ocasionar
desproporcin relativa entre ventilacin y perfusin, con
ampliacin consiguiente del gradiente de Oj alveoloartcrial, hpoxetnia y aumento del espacio muerto. El edema de
las paredes bronquiales puede llevar a obstruccin de vas
respiratorias pequeas, y producir sibilamela (asma car
diaca). La falta de aliento ocurre en la posicin de decbit,
(ortopnea) debido a la acumulacin reducida de sangre r.
las extremidades y 1 abdomen y, dado que el paciente est..
operando en la porcin empinada de 1 srva de presin volunten diastica, cualquier incrementi-- del retorno de
sangre conduce * aumentos notorios de Jw presiones ver.triculares, Los pudente* por lo general aprenden a m inim i
zar la ortopne ti dormir con la parie (perlai del cuerpo
apoyada en dos o ms almabadas. El nieto repentino de
dificultad respiratoria grave p erla noche - disnea paroxistica nocturna tal vez sucede debido al poyo adrenrgicc
dism inuido de la funcin ventricular que curre con el sue
a, el incremento del retorno de san g re com o se describi,
y depresin nocu im a normal del centro respiratorio.
2. Fatiga, tU sorientiuitin. La 'aliga quiza surge debido
incapacidad del corazn para proporcionar cantidades
apropiadas d i sangre a los m sculos esquelticos. La des
orientacin puede surgir en la insuficiencia fid iaca avan
zada debido a fiego Insuficiente del cereta),
M anifestacin* clnica*
Sntom a
!. -'# & tliento, ortopse. dlswfn p aioxistiea u k tu in a
Aun i ando m uchos detalles de los mecanismos fisiol
gicos para la sensacin de falla (ie Hiato no estn aro.,
es probable que el evento incitante 8 un incremento (I*
las p resi n capilares p u lm on ar corno una consectien"
d a de presiones altas del ventrculo y la aurcula izquierdos.
PK3URA 10-ia fladfo^ttfl* iiasteraamwior d twn i wi varn

-en edema pulmonar f u # ocasionado por ktsuftelRto ventricular
injuierda, NoteM wlI*ft alas de murcilago, ai *gMndamlemo
siei corazn, e) tam a a aumentado de os vasos al lM superior y
ir. congestin venosa vulmG'osr. ReprodMeid!, con sutortiwieifr* de CNitlto
MO, SofcoiowM, Mcrtnn M0 CtfotWCardiQlogy, 6h va. Grlg!iaili|ln>publicad pot
Appieion & Langa, Copy.--J'.; $ IS93 por McGraw-Htii CwRies, ine.i
C A P T U L O 10
? N octu ria. La insuficiencia cardiaca puede llevar a perfu
sin renal reducida durante el da mientras el paciente se
encuentra en posicin vertical, lo que slo se normaliza
por la noche mientras el enferm o yace en posicin supina,
con diuresis consiguiente.
4. D olor
Si la causa de la insuficiencia es enfer
medad de arteria coronaria, puede haber dolor retroesternal
consecutivo aisquem ia (angina de pecho), Adems, incluso
sin isquemia, la Insuficiencia cardiaca aguda puede tradu
cirse en dolor retroesternal por m ecanism os desconocidos.
; E xam en fsico
Esterto r, d erram e p leu ral. El lqu id o aum entado en
ios espacios alveolares por los m ecanism os antes descritos
puede auscultaras corno estertores. El increm ento de las
presiones capilares tam bin puede dar lugar a acuoiu
lacin de liquido en los espacios pleurales,
im pulso apical desplazado y sostenido, Kn la mayora de
las personas, la contraccin del corazn puede apreciarse
por m edio de palpacin cuidadosa de 1 pared del trax
(im pulso apical). Bl im pulso apical normal se siente en la
lnea m ed ioekvisu lar en el cuarto o quinto espacio inter
costal, y slo es palpable durante la primera parte de la
sstole. Cuando el im pulso apical puede sentirse durante
la ltim a parte de la sstole, es sostenido, Los im pulsos sos
tenidos sugieren que hay aumentos del volum en o la masa
del v in tfc y lo ^ p ie r d o , Ms an, tito hay increm en
to del volum en del ventrculo Izquierdo c u n o *m m eca
nism o com pensador de insuficiencia cardiaca, el im pulso
apical est d esp to a d o en direccin lateral.
3. Tercer ru id o cardiaco (S3). El tercer ruido cardiaco es un
sonido de tono bajo que se ausculta durante el llenado
rpido del ventrculo al principio de la dtatole (figura
10-19A). Se d e w o iw d m ecanism o e w s io del cual d e
pende la gnesis del tercer ruido eardiaQ, pero el ruido
p a r e c producir por desaceleracin sbita de sangre
conform e se aV<Uisii los lm ites elsticos de la cavidad
ventricular, o par el Impacto real de I* pared ventricular
contra i* pared del trax Si bien un tercer ruido cardiaco
es normal en nlftos y adultos jvenes, rara ve se ausculta
en adultos sanos de ms de 40 aos de t a i n estos in d i
viduos, la presencia de un tercer m id o cordiaco es casi pa
tognom nica d i insuficiencia ventricular, Los volm enes
y las presiones aumentados a) final dfl I ssto le caracters
ticos del corazn in eficie n te, quiz son ja cansa del tercer
ruido cardiaco prominente. Cuando sur jw debido a in su fi
ciencia ventricular Izquierda, el tercer ruido cardiaco por
lo general su ausculta mejor e n d vrtice, Puede hallarse en
enferm os con disftmcin diastlica o slstllc#.
4, C uarta ruido cardlaso (S<). En circunstancias normales,
los ruidos que surgen por la contraccin auricular n o m
auscultan; sin embarjgo, si hay incremento de I# rigidez dei
ventrculo en ocasiones puede auscultar* un sonido de
ton o bajo al final de la distole que sucede da manera con
com itante con 1* contraccin aurcula! (figura 10-19B). Al
igual que to n el tercer ruido cardiaco, se desconoce el m e
canism o precis de la gnesis d fl cu a n ruido cardiaco.
Aun as, tal ve* surge por la desaceleracin repentina de
la sangre en un ventrculo no adaptable, o por el im pacto
T ra sto rn o s cardiovasculares: en ferm ed ad de) co raz n
263
sbito de un ventrculo rgido contra la pared del tora*.

Se ausculta mejor en posicin lateral sobre el vrtice en
el punto de im pulso m xim o, sobre todo, cuando el pa
ciente est girado de forma parcial hacia el lado izquier
do, Ei cuarto ruido cardiaco por lo general se ausculta en
cualquier enferm o con insuficiencia cardiaca causada por
disfuncn dastlica.
5. Piel p lid a, fra y sudorosa. En la insuficiencia cardaca
grave suele observarse vasoconstriccin perifrica, la cual
m antiene el lujo sanguneo hacia los rganos centrales
y la cabeza. E n algunos casos, la piel tiene aspecto oscu
ro debido al contenido reducido de oxgeno en la sangre
venosa com o resultado de extraccin aumentada de o x
geno desde los tejidos periferico que estn recibiendo llu
jo sanguneo bajo, La induracin ocurre cuando el calor
del cuerpo no se puede (|ilpar a travs del lecho vascular
constreido de k p ie l
2. Insuficiencia ventricular derecha

P l a n t a c i n clnica
Los sntom as de nsuficlitci ventricular derecha son poi ult
de aliento, edem a pedio y dolor en el abdomen,
I,os datos en el exam en fsico son sim ilares a los de la insiktondK ventricular izquierda, pero en diferentes posicin,
porque anatm icam ente 1 u tr c u lo derecho sp encuentra
eti po*lein anterior, y la derecha del ventrculo izquierdo <h
gura 10*1), Los pacientes con in*uki*ua ventricular derecha
pueden tener un tercer ruido cardiaco que se ausculta meior en
el borde esternal, o un empujn sistlico sostenido del ester
nn, I- inspeccin del cuello revela presiones venosas yugulares
a li . La causa ms frecuente de insuficiencia ventricular dere
cha es insuficiencia ventricular izquierda, a m enudo tambin
hay signos de esta ltim a.
Etiologa
1.a insuficiencia ventricular derecha por lo genera) se debe a varias
causa! orno ya se m encion, puede deberse a insuficiencia ven
trittlar Izquierda debido a) incremento de la poscarga mpues
ta sobre el ventrculo derecho. La poscarga aumentada tambin
puede suceder por anormalidades de las arteria o los capilares
pulmonares. Por ejemplo, el incremento del flujo por un corto
circuito congnito puede causar constriccin reactiva de la ar
terfa pulmonar, aumento te la poecarga del ventrculo derecho
y, pur ltimi), insuficiencia ventricular detecto*. Bato ltima puede
ocurrir orao una secuela 4* enfermedad pulmonar (cor pn/mo
tint debido a destruccin de| lesho capilar pulm onar vasocons
triccin de las arteriolas pulmonares inducida por bipoxia. U
Insuficiencia ventricular d efedi tambin puede producirse poi
isquemia del ventrculo derecto, por lo regular en presencia de un
infarta de miocardio de pared Inferior (cuadra 10-3),
PI il |.utologia
La fisiopatologia de la insnffcletsela ventricular derecha es si
m ilar a la descrita para e| veniriculo Izquierdo. Puede haber
anorm alidades tanto sistlica com o diastllcas del ventrculo
264
C A PIT U L O 10
Trastornos cardiovasculares; enferm edad del corazn
FIGURA t<M 9 A: ronocardiogram a qap m uestra e tercer ruido cardiaco (Sj) tpico. Sigue 1 seg u n d o ruido (S2) por 0.16 s, Cortte tie Roche
LaborMor^DMlonrfMrrfmai'-i orfw, tac.) 8: Fonocrdlotjrama que- m uestra un cuarto ruido csrdltm (5*) y su vinculo con #1 primer ruido (S).
derecho y, p o r lo general* suceden debido a cargas inadecuadas

im puestas sobre el ventrculo, o prdida prim aria de la contrac
tilidad de miocitos.
Los pacientes con insuficiencia aislada del ventrculo derecho
(hipertensin pulm onar, c o rp n h n o m lc) pueden tener una causa
mecnica para la insuficiencia ventricular izquierda. F.l tabique
interventricttlar por lo general est abultado hacia el ventrculo
derecho d e pared ms delgada y presin m s baja, C uando la
presin en el ventrculo derecho *e Increm enta en com paracin
con la del izquierdo, I tabique inltrventfieuliir puede abultarse
hacia la izquierda e im pedir llenado eficiente del ventrculo iz
quierdo, lo que puede llevar a congestin pulm onar. Rara ve*, el
abultam iento puede ser tan acentuado que puede haber o b stru c
cin parcial del tracto d e salida del ventrculo izquierdo. Este
fenm eno se designa un efecto de B ernheim invertido",
A , F alta t a liu n to . C om o ya se com ent, si hay insuficiencia
ventricular Izquierda, puede sobrevenir falta de aliento debido a
edema pulm onar. En pacientes con insuficiencia del hem lard i
C U A D R O 10-3
Causas de insuficiencia ventricular derecha
fei*uftei#nc$* de hemteardfc ixâierfe

Obstruccin precaplter
Congn&a (cortocircuitos, obstruccin)
Mjpeftensin pulmonar tdlopatica
fewwfece!* p rim a rle d e i v e n trc u lo d e r e c h o
Infarto d e ventrculo derecho

(M nem ete
Vasoconstriccin inducida por hpoxia

Embota pulmonar
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
derecho suscitada por enferm edad pulm onar, la taita de alien*

puede ser una m anifestacin de la enferm edad subyacente (p. e
em bolia pulm onar, enferm edad p ulm onar ob stru ctiv a crnic.
En algunos enfermo con insuficiencia ventricular derecha
congestin de las venas hepticas con formacin de ascitis p u c j;
obstaculizar la funcin n orm al del diafragm a y co n trib u ir a
sensacin de disnea, Adems, el gasto cardiaco d ism inuido del
hem k ard io derecho, p o r *i solo, puede producir ac ulosis, hip
xia y sed de aire, S la causa de insuficiencia del hem icardio de
rech es un defecto en el hem ivardio izquierdo, com o esteno:s
m itra!, el inicio de la insuficiencia del hem icardio derecho e-,
ocasiones puede d ism in u ir los sntom as de edem a pu lm o n ar de
bido a la carga reducida im puesta sobre el ventrculo izquierda
S . Presin v i n a ta y u g u la r a fta . La posicin de las pulsaciones
la vena yugular interna puede observarse d urante el exam en de
cuello (figura I0-20A). La distancia vertical por arrib a del c o n
zn a la cual se observan las pulsaciones venosas es u n estimad
de la presin de ia aurcula derecha o de la presin venosa cer.
t ral. D ado que ia posicin de la aurcula derecha no puede dete;
m inarse con exactitud* ia altu ra de la pulsacin venosa yugt;
se mide en relacin con el ngulo de Louis en el esternn. A con
tinuacin se puede calcular de u n m odo aproxim ado la pres
en la aurcula derecha ai a a d ir 5 cm a la altu ra de la colum na v
nosa (porque la aurcula derecha se encuentra alrededor de 5 err
por debajo del ngulo). Las pulsaciones venosas yugulares p lo general se observan a m enos de 7 cin por arriba d e la au rcu :.
derecha. Hay presiones auriculares altas en cualquier m oiner:
en que esta distancia es de ms de 10 cm. Las presiones auricula
res altas indican qu e la precarga del ventrculo es adecuada, per.
que la funcin ventricular est dism inuida y se acum ula liquido
en el sistema venoso. O tras causas d e presiones yugulares altar
adem s de insuficiencia cardiaca son taponam iento pericrdico
pericarditis constrictiva y em bolia pulm onar masiva.
Adem s de la posicin relativa, es posible evaluar las form a
de onda individuales de! pulso venoso yugular. Tam bin puede*
reconocerse tres ondas positivas (d, c y v) y dos negativas (x y .
(figura |0-2iR). La onda a se produce por presin de la aurcula
C A PT U L O 10
ngulo de Louis
QRS
T rastornos cardiovasculares: enferm edad di corazn
263
PUNTO DE CONTROL
Cules son tas presentaciones clnicas de la insuficiencia
cardiaca congestiva d tl ventrculo izquierdo? De la insufi
ciencia ventriculw derecha?
Cules son las eutro categoras generales qu explican
casi todas ia s u m d Insuficiencia c a r im congestiva?
Explique las diferencias entre la fisiopatologia d# la Insufi
ciencia cardiaci congestiva causada por disfuncin sistlica
en contraposicin con dastfica.
Cules son fas principales manifestacin! clnicas y com
plkaciones d la insuficiencia cardiaca del hemicardio iz
quierdo en contraposicin con la nsuficienct cardiaca del
hemicardio df reebo?
CARDIOPATA v a l v u l a r
I_ _ L
S-,
* GURA l0 -2 0 Af Examen d el pulso venoso feûiar y estimacin d e

crestn venosa, IRA* aurcula derecha [right atnum]', RV, ventrculo
-echo [right ventrtcls}.) S formas d e onda d ep resi n venosa yugular
- 'dacin con el l&etnxaidiagrdma (onda P, complejo QRS, y onda Ti

i primer y secundo ruidos cardiacos (5j y %). La parte inferior del
0 descendente x (incde con el primer ruido cardiaco (5j). La onda v
. -de justo despus de que el impulso apical M siente ai mismo tieni
l e el segundo ruido cardiaco (S) se escucha, Vase en el texto una
catin adicional de !as formas de onda venosa yugulares.
-?echa transm itida p o r la contraccin auricular. La onda c por
general no est presente en el exam en al lado de la cam a; se
. -re qu e surge por Abulta m iento de la vlvula tricspide durante
... contraccin ixovolu m trica del ventrculo derecho. Se cree que
razo descendente a*se debe a relajacin auricular y desplaza*
;=nto del anillo tricuspide hacia fthjo d u ran te ia sstole. La
ida v surge por llenado continuo de la aurcula derecha durante
i ultim a parte de la sstole. Una vea que se abre la vlvula tri. -ride, la sangre fluye hacia el ventrculo derecho, v empieza
a/o descendente y. La evaluacin de las form as de onda induales adquirir p articu lar im portancia cuando se com enta
: rm edad p e rk t ica.
: A nasarca, a scits, e d e m a p e d io , reflujo h epatoyu gu lar,
:o io r en e t a b d o m e n . La presin alta eri el hem icardio derecho
a pie a acum ulacin de lquido en 1a circulacin venosa sistmi
:a. La congestin venosa puede m anifestarse por edem a genera
/ad o (anasarca), ascits (acum ulacin de liquido en el espacio
; critoneal), y edem a en zonas declive (hinchazn de los pies y las
mas). La presin ejercida sobre el hgado du ran te alrededor de
> pu ed e llevar a desplazam iento de sangre hacia la vena cava;
. ando el ventrculo derecho no puede d ar cabida a este volum en
adicional, puede observarse un aum ento de la presin venosa
ugular (reflujo hepatoyugular). La expansin del hgado por
cumulacin de lquido puede ocasionar distensin de la cpsula
heptica, con dolor acom paante en el cuadrante superior d ere
cho del abdom en.
Las vlvulas cardiacas d islu tid o n ales pueden clasificarse com o

estrechas (estenosis) o co n escape (regurgitacin), A unque la
vlvulas tricspide y p u lm o n ar pueden hacerse disfuncionalcs
en pacientes con endocarditis* lesiones congnita* o sndrom e
carcinoide, tas anormalidades* valvulares p rim arias del hem icar
d io derecho son raras y rto se com entan aqu. En esta seccin se
abordan ios m ecanism os fisiopatolgicos d e las vlvulas artica
y m itrai estenticas y con regurgitacin.
La figura K) 21 presenta una clasificacin general de los so
plos cardiacos. C ualquier proceso de enferm edad que ctea flujo
tu rb u len to en el corazn o los g r a n d e vasos puede traducirse
ett un soplo. Por ejemplo, el defecto del tabique interv en ir leu
lar m uestra vnculo con u n soplo sistlico debido a la conexin
io te m n tr lc u la r anorm al y a la diferencia d presin entre los
ventrculos izquierdo y derecho; el conduelo arterioso perm ea
ble se relaciona con un soplo co n tin u o debido a u n a conexin
persistente en tre la artera p u lm o n ar y la aorla, Sin em bargo, las
lesiones valvulares son la p rin cip al causa de soplos cardiaco,
As, un enten d im ien to de los soplos cardiacos proporciona In
form acin acerca de los procesos fisiopatolgieos subyacentes de
lesiones valvulares especficas.
Los soplos cardiacos pueden ser sstlicos o d iastl icos: du ran te
la sstole^ m ien tras el ventrculo izquierdo se est contrayendo, la
vlvula artica se abre y la vlvula m itrai se cierra. Puede o cu rrir
flujo tu rbulen to debido a una vlvula m itrai incom petente, lo que
lleva a regurgitacin de sangre de regreso hacia la aurcula, o por
una vlvula artica estrechada. D u ran te la distole, la situacin
se Invierte, con llenado del ventrculo izquierdo a travs de una
vlvula m itrai abierta m ien tras la vlvula artica est cerrada. 1*1
flujo tu rbulen to sucede cu an d o hay estrecham iento de la vlvula
m itrai o incom petencia de la vlvula artica. La estenosis de las
vlvulas po r lo general se produce con lentitud con el tiempo;
las lesiones q u e dan p o r resultado regurgitacin valvular pueden
ser crnicas o agudas.
1. Estenosis artica
Presentacin clinica
Para todas las causas de estenosis artica, por lo general hay un
periodo latente prolongado de o b struccin que se increm enta
266
C A PT U L O 10
ii
(a) Soplo cte eyeccin isttica artica despule de un chasquido

da eyeccin y que termina antes del segundo ruido cardiaco
)Sopt dyscin sistlico pulmonar prolongado en la estenosis

pulmonar grave, que dura toda fealatole riel vanlriajlo izquierdo
y termina antes de que una vlvula pulmonar retrasada y
disminuida *9 haya cerrado
, L m / \AAW AA.m l . ,
(c) Soplo psnslsllico de regurgitacin mitrai o tricspide o de
deftcte tel tabique interventiieufac
J L iVVvVvW
(d) Sopte dattlico inmediato de regurgitacin artica o pulmonar
jJwv
(#) Sop diasitoiiso tardo de estenos^ mitriti despus del
snaqyido d$ tabrturs
y re rasado (tardus) respec to al im pulso apical. La palpacin

trax revela un im pulso apical que est desplazado en direcci- r
lateral, y cu sostenido. A la auscultacin se escucha u n sop
raesosisllko, ms fuprte en la base dei co,rasin, y a m enudo c :
radiacin hacia la escotadura esternal y el cuello. D pendiend
de la causa de la estenosis artica, puede auscultarse u n ru id o t
expulsin artica nitido de tono alto, justo despus del primeruido cardiaco. Por ltim o, a m enudo hay un cu a rto ruido car
diaco 4
{S).
Etiologa
El c u a d ro 10-4 lisia y describe diversa caucas de esteno?
artica.
Fisiopatologia
l a vlvula artica n orm al mide alrededor de 3,5. 4.0 cm . Por !
general hay estenosis artica seria cuando el rea es de menos *
0.8 cm - En este punto, el gradiente sistlico mre el ventrcui
Izquierdo y la aorta puede exceder 150 m m llg , y en la mayor...
de los pacientes es sintom tica (figura IO-22A). La obstruceier
fja del flujo de alida im pone u n a poscarga gr ande sobre el ver.
irc u la Los m ecanism os com pensadores del corazn pueden en
tenderse al exam inar la ley de Laplace para una esfera* en la cu:1 tensin de pared T) es proporcional ai producto de la presiec
transm ur! (P) y el m m cavitari fr), e inversam ente proporci*
nal al grosor de la pared (W)s
TP*
()} Sopl coflHw de conducto arterioso pSfnnwaWa; ms fusrt

#n t momento del segundo ruido BBrdit
m t*
(h) Sepis efe ilujt de entrada cfeastHco coito luay de un tercer
ruido owJiftco
I __jJ-
En respuesta a la sobrecarga d e presin (P aum entada), ;

grosor de la pared del ventrculo izquierdo se Increm enta e
m anera notoria - m ien tras que el rad io de la cavidad perm am
ce sin cam bios p o r repllcacin paralela de sarem eros. Este cam bios compensa#**, llam ados 'h ip ertro fia cncnt.ric
reducen el aum ento de la tensin de pared qua se observa en ...
C U A D R O 10 4
A lm anafa patolfjica
Congnita
U vlvula pMede ser

unictisplM, cspide
tricspide con fusin
pardal ds I hojuelas,
gl flmu anormal puede
lfvar n
y calcficaci da 1**Muelas*
lar 1
aparecen
slntarwii antas de ios 30
fleumc
U nflamwlrtn del tejido

origina adhesin y fusin
d las csmlyras. Puede
o,curtir fifcifesis y calcifica
cin de las fintas de as
hpjMfJa* dtaMo a flujo
turbU"lntp wntinuo.
Ppf lo
aparecen
sntoma eflf los 30 y
lot ?0 afta. Amenudo
la vlvijJa tambin
muesca regurgitacin,.
SuiMa
valvulopa
tia W M aeqropaftante.
Degenerativa
Las h0jul4* se tornar

Efle*ibte*> habido 3
d e p i l o ds calcio en
iasfeasas, ta i puntaste
las. hijuelas, permane
can tilftyfra relativa
flotmis,
t caufla m4 probable
(li Soplo teteslstlico de regurgitaetn mitra! inaignificarrte dsst

el punt de vista nemodinmico
*1
li#-*-*- Sistole - ~ .*]**. Ubatole
FIGURA 10-21
La cronologia de |os prneipslâ soplos cardiaco,
con len titud antes de que aparezcan sntom as. En orden des*
candente de frecuencia, los tres sn to p # caractersticos de es*
teos! artiea acm dolor rct.m e8iem al (angina de pecho) ncope e insuftcienela cardiaca congestiva (vase ante). Una v m
que aparecen sntom as, el pronstico
om inoso de no tratarse
la obstruccin; las esperanzas de vida prom edio son de 2, 3 y ?*
aos para an g in a de pecho, sincope insuficiencia cardiaca d?
m anera respectiva.
En el
fsico, la palpacin tk l iwjto ascendente caro
tdeo revela u na pulsacin (pulso) que s dism inuida {paryus)
Caus* de estaaste artica
TSp
clnica
d
rtica en
pactantes tns de 70
ao, tri #*fm~ial pre-
vlj?t;i#nie art pacientes

con dlafeate ? hipercolast*fv)lsmia-
C A P T U L O 10
Vlvula artica
tricspide
T rastornos cardiovasculares; enferm edad del corazn
Engrasam iento y esten o sis
267
Dilatacin posestentica d e
la aorta ascen d en te
Vlvula artica calcificada
Vlvula artica estentica vista d e sd e arriba
Aurcula izquierda
Vlvula artica
bicuspide
Hipertrofia dei
ventrculo izquierdo
Ventrculo derecho
200'
Ucjm
\^)Wmeiztjier- 'Je
th b U M
100
M T {jttkSM *> A
hm sitr^
8om*a
/vji------
B
.2
.4
Tiempo (s)
Ir
Volumen (mi)
MGURA10-22 Esteno*!* artica. A; Dibujo del htmtftrcHo izquierdo y ima vista oblicua anterior izquierda qu# muestra las caractersticas anat
micas de la estenosis artica, Note las estructurar, agrandadas: ventrculo Izquierdo (n@rosado); dilatacin pMMt*ntlfia de la aorta. B Dibujo que
muestra las caractersticas auseultatorias y hemodlnmlcas de estenosis artica predomname. Las principales caracterstica* son hipertrofia del
f>ntricuio izquierdo; sop desyeccin sistlico. (5C, chasquido de eyeccin [ejectlttfi tffck); SM, soplo sistlico l*ysro/fcmwfmurJ; P, vlvula pulmonar;
, vlvula artica.) iH|*tjibujac*.ein Mtorizacin,deCMtln Mi1), okotow M. McMroyMB. Cllik&tCqfitiobgy, 6th ed O/iginijiment jjMBIlMf pe App|ton & Unge. Copyright
1993 por (VTcGfaw-Hiii Comentes, k*c.) C Asa de preslrvvojumen en la estenosis artica. II ventrculo izquierdo n engruesa y se hace menos adaptable,
I0 que fuerza a la curva de presin-volumen diastllca hada arriba; ello se traduce tft pffslfii alta en el vtntffeulo Izquierdo al final de la distole ().
Dado que el ventrculo izquierdo debe bombear contra un gradiente fijo (Incremento d$la poscarga}, Ib aumenta a br Por ltimo, la hipertrofia del
ventrculo da lugar a lncr?fi1Sfito de la fuerza inotrplca, que desva hacia !a Izquierda a la curva de presin Isovolumtriea.
estenosis artica (vase Regurgitacin artica). El anlisis de asas

de presin-volum en revela que p a ra m a n ten er el volum en sistilco, y debido a dism inuciones de la adaptabilidad vnrricular, la
presin d d ventrculo k q u le rd o al final de la di$!ole se incre
m enta de m o d o significativo (figura 10--22C), F.l ventrculo grue

so conduce a u n a onda a pro m in en te en los trazos de presin de la
Aurcula Izquierda a m edida que el ventrculo se hace m as depen
diente de la contraccin au ricu lar para llenar el ventrculo.
2.68
CAPTULO f
T ra sto rn o s c a rd io vas c u lare!: e n fe rm e d a d d el
A . S in ta m o s
1. A ngina de pe-cfea, La angina puede ocurrir debido a v a
rios im canlsiftos, En primer lugar, alrededor de k mitad
de los enfermos con estenosis artica tierte arteHopta
coronaria concomitan? i m u lta n te , inclusu stt arteriopatu coronaria important, la combinacin de demandas
aumentadas de oxgeno debido a hipertrofia ventricular,
y <3ecre ment le aporte com o resultado de compresin
excesiva de ios vasos, puede llevar a isquemia relativa de
ios mneteos. Por ltimo, se ha sealado obstruccin de ar
teria coronarla por mbolo de calcio que surgen a partir
de una vlvula artica estenfica calcificada* aun cuamiu es
una causa poco frecuente de angina.
2. Sincope. El sincope en la esteno]artk po$ lo ru tilar m
dtbe a reduccin del riego cerebral por la obstruccin fija,
pero tambin puede suceder debido a arritmias anenla
res transitorias con prdida de la contribucin auricular
eficaz ai llenado ventricular. Ms an, en paderteft con
estenosis artica se observan con mayor frecuencia arrit
mias que surgen a partir de tejidos veOtrcmarcs, y pueden
originar sncope.
3. Insuficiencia cardiaca congestiva. (Vase la exposicin
previa sobre insuficiencia cardiaca.) El incremenin pro*
gresvo de la presin del venlreuio izquierdo al final de
la distole puede causar presin venosa pulmonar alta y
lern a p u lm o n ar
8.
fftee, tu esto que hay una obstruccin tija al flujo,
el trazo ascendente carmdeo est dism inuido y es tardo. 1.a
hipertrofia del ventrculo i-qutardo hace que el impulso apical
se desplace en direccin lateral y se haga sostenido, l a mayor
dependencia de la contraccin auricular es la causa del S,* pro
minente, l flujo a travs de! orificio restringido suscita un soplo
Distole
corazn
rnesosstlicu. El soplo por lo general se ausculta mejor en la base

del corazn, pere anele irradiarse hacia l cuello v el vrtice. El
soplo por lo general es creciente-decret tente, y en contraste con
la regurgitacin mitra!, el primer y secundo ruidos cardiacos
por lo general #g auscultan con facilidad- Conforme empeora el
estrechamiefio de la vlvula artica, f soplo alcanza un mxi
mo en etapas ms tardas de la sistole. Cuando hay calcificacin
de las hojuela, el soplo tiende a tener una calidad ms spera.
Un ruido de eyeccin artico, el cual se produce por la detencin
repentina de tas hojuelas a medida que se abren, slo e escucha
cuando las hojuelas permanecen bastante mviles, com o en la
malformacin congnita de vlvulas.
Si
bien la obstruccin del flujo de sangre desde d ventrculo
izquierdo a menudo se debe a enfermedad valvular, la obstruc
cin tambin puede ocurrir por arriba por abajo de la vlvula
y puede estar presente de manera un poco igual que la estenosiartica valvular. En ocasiones desde el naci miento puede haber
un reborde membranoso que obstruye de manera parcial el fluic
justo por encima de la vlvula en la aorta* fn estas circunstan
cias, el soplo sistlico por lo general se ausculta mejor en el pri
mer espacio intercostal en el borde esternal derecho. Fn algunos
pacientes qut? presentan hipertrofia grave del corazn puede su
ceder estenosis subvlvular (figura 10 2,1 ). Esta entidad clnica
bien reconocida cardlomiopata hipertrfica tambin puede
manifestarse por un soplo sistlico creciente-decreciente que se
nota en el examen fisico. De cualquier modo, la obstruccin de.
tracto de salida m la eardiomiopata hipertrfica es dinmica
la obstruccin es mayor cuando la precaria est disminuida por
volumen intraveiitricular reducido. Por esta razn, hacer que
paciente se ponga de pie o lleve a cabo la maniobra de Valsah
(esfuerzo espiratorio con la glotis cerrada), de los cuales ambodisminuyen la circulacin venosa, hacen t|ue el soplo aumente
Estas dos maniobras producen un decremento del soplo debiti
a estenosis valvular, porque menos volumen sanguineo absolut.
fluye a travs de la vlvula artica estentica.
Sstole
Aorta
Aon a
Auricula derecha
Aurcula izquierda
Prtne$x3!*5& date;
hipertrofia dai ventKcuto tquierdo

(en partcula? sepial), diafuricin
diaaiiioa: obstruccin dei ?tujo
de salida sistlico, movimiento
anterior sistlico de la vlvula
mitrai' vaciamiento excesivo del
ventriCtiO izquierdo.
Factewsa variabfae:
gravedad; magnitud de
ta.reaitneia perifrica; ia
resiatemeia y i volumen
sanguineo bajos llevan
a obstruccin.
Ventrcuio derecho
Tabique hipwlrofiaUo
FIGURA 10-23 Cardiomiopala hipertrfica (vista latera! izquierda). Se muestran Jas principales caractersticas. (Redibujada, con autorizacin, de Cheitlin
MD, Sokofow M. Mdlroy MB. m cai Cafdtoloyy, 6th ed. Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright 'C 1993 por McOraw-HHI Compares.. Int.)
C A PT U L O 10
p
%
S
U
T ra s to rn o s c a f d lo v t f k i M ! e n fe rm e d a d dt'l c o f l n
269
2. Regurgitacin artica
Ktiotegfa
P r ttacW fi ifnle*
l a regurgitacin aftls* ag u d a y crnica p u e s tM M H or

m a tid a d valvulares ti ti# 1 rafe s n i c a (cuadro iti-S),
La fgtirgitsstil arttea puede ser rA flki o goda. En la fe-'

rargitaein a rttea crnica, hay un periodo Miente prolongado
t n el transcurso del cual d paciente p erttan e astm om tice
- informe el r a z n muestra respuesta * I# carga de volume.
usrtdo los m w s n ls m o s com pensadores fracasan q uedan de
m anifiesto lHiMt* de insuficiencia ule) hilUlrdlo izquierdo,
En la reg u rg ltat ti a rtic a aguda #B hay m ecan ism o s com ,'snsadores, de m a n e que aparecen h it* de aliento, edema
ru im o n a r e hij*ttsn*iii sbitos, a tm tu u b con colapso a>
dio v a sc u lar
.1 sam en (isleo <lt> pacientes que tisert regurgitacin arca crnica rev*l* pulsos h ip erd ln m te ( f y t t t t ) . El Im pulse
-pical es hipififtiriico v est desplaciste ft direccin lata*
ral. La a u sn iltslta p on te revelar tres tspltw n sopl pro.
: jdiastlico d # f t lo, tiii retum b t a t lte f denominad!
ti soplo de AtUS Fltrn, y un soplo IstSfcd, Sute1haber un
;rcer ruido cardac. to obstante, en la W gurgitadn artica
guda a m entid* lio hay signos perifrico y en m u dw casos t
npulso del ventrculo Izquierdo es normal. A la auscultacin,
opio d iastlit e bastante ms siive f e soplo de Austili
Jnt, si lo hay, S Corto, l primer nudo csid lco ser suave y
veces faltar.
CUADRO IO S
i ,i regurgitacin a rtk a Iftlpot una carg dr vuiumen sobre el

Ventrculo izquierdo prqte rttMtie la distoi* 14 sangre entra
al ventrculo tatito desde Mt au rcu la fcsju ierd ao ftiedede la aor
f*. Si l regurgitacin preee con lentitud, el c o rir n responde
til Increm ento de la presin diastllca m ediante alargam iento
4t! fibras V ap licaci n d* lo comeros en sel ie. lo tju: da pie a
ti aum ento de los volm l ies V entricalares. O do que la presin
ist lle perm anece d* t a t a t i relativa sin cattibl, I Iflaenumi ) de la tensin de pared p o r m edi de k ley de .aplace pue
i m p e ris a rs e m ediante u il aum ento adicional del grraoir de
S pared. Bsta respuesta, hipertrofia excntrica ..asi deignada
ioiquc la cavidad w n ifc u iar se ag ran d a en direccin lateral en
I t f f se hace e x s ritfi respecto a su posicin n o rm a l en
plica k form a ventrieUlar ditercm e que se obsrvii tai sujetos con
regurgitacin artica r n etitrp cici n con aquellas con esteno
sis artica (hipertrofia m e s tric caussida por lt sobrecargo de
presin sisflica). En conclusin, !* regurgitacin nrtica crnica
Jev# a etw rm es volm enes veirtficulares com a se dem uestra m
C *itl*rgu rsf(t*M M rttai

Causa
m *
ivukii
Atmwsiidafes d f
f
Artica
Plslopatologla
Dilatacin
lndocafditf
Enfermedad NMJmatic*
Acuit s c^rika
espondilitis Kn^tlosante
lôrfo general crrilc
C ongna
Crnica
Aneurisma rtfea
Aguda o c r n ia
Trastornes heredttafio$ d*r tejido conjuntivo
Por b generaf crnc
Sindmm* d e M&rfm
$ndtt3<f>*> de Ehlers-Oank
Ostey^Mix imperfecta
Infamacin
Aortitis (t# Ttefssu)
Por m general c n its
smis
Pffo general crntea
nfrrrw-(adfts artrtica
Porto general crKIt*
Espndilo anquilosante
Sindmm# d fteiter
Artritis ru m a to id e
Lupus riematoso sismnico
Necrosis GWstica d e ia media
Desgarros con prdida del apoyo
comi sural
Aguda o cfnisa
traumatismo
Por o general aguda
Diseccin, a m enudo por hipertensin
Por lo general aguda
CA PIT U L O 10
las asas de presin volumen (figura 10*24)- El ventrculo izquier

do opera com o una bom ba de baja adaptabilidad; m aneja vol
menes al final de la distole y sistlico grandes, a m enudo con
poco increm ento de la presin al final de la distole. Adems,
no hay un periodo de relajacin o contraccin isovolum trca
verdadero debido al flujo persistente hacia el ventrculo desde
la circulacin sistmica. La presin del pulso artico se amph

La presin diastlica se reduce debido al flujo de regurgitack
de regreso hacia el ventrculo izquierdo, y adaptabilidad aumen
tada de los grandes vasos centrales (en respuesta a increment
del volumen sistlico); el volumen sistlico aumentado conduct
a incremento de las presiones sistlicas (figura 10-2 4 0 .
A o rta
V lv u la a o rtic a in c o m p e te n te
A u r ic u la iz q u ie r d a
V e n trc u lo iz q u ie r d o
d ila ta d o e h ip e rtro fia d o
C s p id e s v a lv u la re s
fiU r c a s r e tra d a s
V e n trc u lo d e re c h o
In s u fic ie n c ia
artica
2
0.4 0.6
Tiempo (**)
0,8
1,0
Volumen (mi)
FIGURA 10-24 Insuficiencia (regurgitacin) artica. A: Dibujo del hemlcardlo Irquierdo en la proyeccin oblicua anterior Izquierda, qu muestra
las caractersticas anatmicas de la insuficiencia artica. Note las estructuras agrandadas: ventrculo izquierdo. aorta. &: Dibujo qu$ m uestra las
caracterstica auscultatonas y hemodlnmicas d i la insuficiencia artica predominante. Los principal# d a tm son ventrculo izquierdo hipertrofia
do, grande; aorta grande; volumen sistlico aumentado; presin de pulso amplia, soplo diastlico. (5M, soplo sistlico [systollc murmurj; A, vlvula
artica; P, vlvula pulmonar; DM, soplo diastlico | (fiastolic m urm ur],) 8*dlbu|rta, son autorizacin, d Cheilite MO, SekolowM. Mdlroy M8.CHntm Cmrtitiogy, 6th
cd. Originalmente pubiitsda por Appleton &Latteo, Copynjjht c 1993 por McGraw Hiii CwWiMies, hc.) C: Asa de preslOn-VOlumen en la Insuficiencia artici crnica.
El agrandam lento notorio del volumen del ventrculo izquierdo desva le curva de presin-volumen dlastOUca hacia la derecha. La hipertrofia del
ventrculo desva la curva d e presin-volumen isovolumtrca hacia la ltqurda ino se muestra), pero al final ti ventrculo se dilata y la contractilidad
disminuye, y la curva de presin-volumen laovolmica se desva hacls la derecha. El volumen sistlico enorme, aunque el volumen sistlico eficaz
quiza m uestre Cambios mnimos porque gran parte del increm ento del volumen sistlico se escapa d e regreso hacia el ventrculo. Puesto que el
ventrculo se esta llenando de m anera constante desde la vlvula mitrai I vlvula artica incom petente, no hay periodos Isovolum^tfitos
C A PT U L O 10
Manifestaciones Unicas
Falta d e atien to , Puede aparecer edem a pulmonar, en espe,.al si la regurgitacin artica es aguda y el ventrculo no tiene
empo para compensar el aumento repentino del volumen. En
i regurgitacin aortica crnica los m ecanismos copipensadores
in a i fracasan, y el corazn empieza a operar en |a porcin ms
opinada de la relacin de presin-volumen dastlica.
, E xam en fsica
1. Pulsos biperdlnm ieos. En la regurgitacin artica crni
ca, una presin de pulso ampliada es li causa de varios ssg
nos perifricos caractersticos. La palpacin de los pulsos
perifricos revela un incremento sbito y despus dismi
nucin de la presin (pulso en martillo de agua o de C o
rrigan), En paciente con regurgitacin nrtica crnica se
han descrito batiboleo de la cabes isigtio de DeMusset),
pulsacin rtmica de la vula (signo de Mtler) y pulsacin
arterial observada en el lecho ungueal (pulso de Quinci),
2. Soplos. Tres soplos cardiacos pueden auscultarse en pacien
tes con regurgitacin artica: en primer lugar, el lujo d d
volumen de regurgitacin de regreso hacia el ventrculo iz
quierdo puede auscultarse como un soplo pfotodiastlfeo,
silbante, de tono alto, que por lo generai se percibe mejor a
lo largo del borde esternal izquierdo, i n segundo lugar, el
soplo retumbante descrito por Austin Ptinl puede auscul
tarse en el vrtice durante cualquier parte de la distole. Se
piensa que I soplo de Austin Flint se ntidute por flujo d
regurgitacin desd# 1vlvula artica que ejerce presin so
bre la hojuela anterior de la vlvula mitra), |t> que ocasiona
estenosis mitrai funcional. Por ltimo, en el balde esternal
izquierdo puede auscultarse un soplo sistlico crecientedecreciente, que se piensa que surge por el volumen sistli
co aumentado que fluye a travs de la vlvula artica.
En la regurgitacin artica aguda, grave, el soplo protodiasjlico puede ser m is suave debido a la igualacin
diasUmca ripida de las presiones ventricular y artica. El
primer ruido cardiaco es suave debido a) cierre temprano
de la vlvula mitrai por regurgitacin nrtica y presione
vetuncuiares Ma(,
3. Tercer fw ido cardiaco. Puede auscultarse un tercer ruido
cardiaco debido i la insuficiencia cardiaca concom itan
te, o debido al llenado diastllco temprano exagerado del
ventrculo Izquierdo.
4. im pulso apical, El impulso apical est desplatado en d i
reccin lateral debido al incremento de volumen del ven
trculo izquierdo.
3. Estenosis mitrai
Prew ntB cW r c ln ic a
; ,>s sntomas de esternisi itral son disnea, ftilga y hemoptisis.
; o ocasiones el paciente se queja de palpitacene! latido caraco rpido. Por ltimo, el paciente con esteiwtl* mitrai puede
,esentarse con sntoma? neurolgico* com o intuitMcimicntD o
.blidad IriWBitiriu 4 las extremidades, perdida repentina de
, visin, o dificultad eoa la coordinacin,
El soplo caracteristicu de la esteriori,t mitrai es un retumbo
- astlice de tono bajo, tardo. Ms an, puede auscultarse un
T rastornos cardiovasculares: enferm edad de! corazn
271
chasquido de abertura pm todiastllco (figura 10 25]. La auscul

tacin de los pulm ones puede revelar estertores.
Etiologa
La estenosis mitrai es por lo com n una actela de cardiopatia
reumtica (cuadro 10-6). Con poca frecuencia, puede producirse
por lesiones congnitas o depsito de calcio. Las masas auricu
lares (rotiomas) pueden canear obstruccin intermitente de la
vlyula mitrai.
Fisiopatologia
En circunstancias, normales la vlvula mitrai es bicuspide; la
Caplde anterior tiene alrededor de dos veces 1 rea de la cs
pidi! posterior, El rea de la vlvula mitrai por lo genera! es de 5
S 6 c o r : la estenosis mitra! importante en clnico por general
ocurre cuando hay decremento ttel rea de la vlvula m en osde
| cm*. Puesto que la obstruccin del flujo protege 1 ventrculo
contra cargas de presin y volumen, la relacin d e presin volu
men del ventrculo izquierdo muestra de manera relativa poca
anormalidad adems de volm w e* reducidos. Sin embargo, el
anlisis de los trazos htraodiam fcos muestra el aumento carac
terstico de las presiones de la retcula izquierda (figura IO 25BI
Por cate motivo, la principal normalidad fisiopatolgica en la
estenoei mitrai es la presin veno pulm onar sita y |as presio
ne ulta en el hemicardio derecho (arteria pulmonar, ventrculo
y prlcttl* derechos), Ea paettsntes ten estenosis mitra! v w n d a
pur io nnral se o b t e m n dilatacin y fundn siflica dismi
nuida del ventrculo derecho.
Manifestaciones cllnica*
A. S in tam os
I. Palta de alien to, feemoptisia y o rto p n w . Todo estos sin
tomas se presentan debido a presiones de la aurktda iz
quierda, venosa pulmonar y capilar pulmonar altas (los
mecanismo reales se describen en la seccin sobre insufi
ciencia cardiaca congestiva!,
J, Palpitaciones, El incremento dl tamafto de la aurcula iz
quierda predispone a lo* paciento* con estenosis mitrai a
arritmias auriculares, Por lo general se observa actividad
auricular catica (es decir, Itbrilacin auricular! Puesto
qqe el llenado ventr jctilar es en particular dependiente de
la contraccin auricular en pacientes con estenosis mitrai,
cuando se pierde la o,trac d o n organwada de la aurcula
puede ocurrir descom pensacin hertiodintniic aguda.
3, Sintonas neurolgico*. El decremento del flujo de salida
da pie a dilatacin de ! aurcula izquierda y estasis del
(lujo de sangre. En alrededor de 20% de los pacientes con
estenosis mitrai la ecocardiografia revela trombo en la au
rcula izquierda y la previdencia aumenta coa la edad, asi
c o n la presencia 4 fdirilwln auricular, la gravedad de
la estenosis y cualquier m lu cci n d d gasto cardiaco. En
#% de los paciente con ritmo slnusal y en 32% de aque
lio con fibrilacin auricular crnica o p a r o x is ta suceden
eventos cm blicos que llevan a sntomas neurolgico*.
Adi-nus, el agrandamtvnto de la aurcula izquierda a veces
puede ejercer presin sobre el nervio laringeo recurrente y
llevar a ronquera (sindrome de Ortner).
272
C A PIT U L O 10

Aorta
Aurcula izquierda MQfmm y agrandada
V lv u la m itr a i e t n t ie a v is t a
r n e te l a s u p e rfte te a u r ic u la r
t e n d in e * e n m a ra a d a s
r f t o t o m itr a i
y a n g rr ta a d a
Ventrculo izquierdo pequeo
200
ig*
wfmta m u
100*
J .U 1
T iem po (a)
Volumen (mi)
Estenosis mitrai, hi Dibujo del hem kardio izquierdo en la proyeccin oblicua anterior izquierda, que m uestra las caractersticas
anatm icas de la estenosis mitrai. Note la aurcula izquierda agrandada, y el ventrculo izquierdo p equeo. B: Dibujo q u e m uestra las caractersticas
auscultatorias y hem odinm lcas de la estenosis mitrai. Los principales d atos son engrosam iento y fusin d e las cspides da la vlvula mitrai, presin
alia en la aurcula izquierda, agran d am ien to d e la aurcula izquierda, chasquido d e abertura y soplo diastlico. (PSM. sople presisttteo
r n u m u ti O S , chasquido de abertura (opening snap); M, mitrai; T, tricspide; A, artica; P, pulmonar; D M . soplo diastiico
murmur).) (ftedibujacs
cots auiwteacin, de Nener F\i. Htort wj 5; CI9AColtectton o Medical fliustrattent. CISAfarmacutica! Co..
C: Asa de presin-volumen *n la estenosis mitrai. El
FtGftA 10-2S
[astofc
lle n a d o de3 v e n t r c u lo iz q u ie r d o s e r e s t r in g e d e s d e
h a s ta
a', lo
q u e d i s m in u y e e l v o lu m e n s is t lic o a
B. S-M&meit fsico, En la auscultacin del corazn e\ retumbo

diastiico ocurre debido a flujo turbulento a travs de orificio es*
trechado de la vlvula mttral, Puede auscultarse un chasquido
de abertura profodiastlico. anlogo al soplo de eyeccin des
crito para la estenosis artica. El chasquido de abertura slo se
escucha cuando las hojuelas son desde el punto de vista relativos
mviles.
Suceden estertores porque las presiones capilares pulmonares
altas conducen a acumulacin de liquido intraalveolar.
[presystNc
b'c'
4. Regurgitacin mitra!
Presentacin clnica
I.a presentacin de la regurgitacin mitra! depende de la rapidez
con la cual sobreviene incompetencia valvular. La regurgita
cin mitra! crnica genera sntomas de m odo gradual con el
tiempo. Las molestias frecuentes son disnea, fatigabilidad fcil y
palpitaciones. Los pacientes con regurgitacin mitral aguda se
C A P T U L O 10
UA O R O 1 0 * 6
C ausas d e este n o sis m itrai
Tij
umtlca
,3:cificada
Isngnita
CUADRO 1 0 -7
.................
Aguda
Cuerdas tendinosas rata*
Endocarditis inf#<isS
Traumatismo
fiebre. reumtiw*9wda
Por lo general causa r#$Mt$it*icfc&ri mitral,

pero puede suscitar isf&rmsl mitral en
algunos casos.
P or Jo general se
durante la lactan
273
C ausai d a regurgitacin miteni
Tipo
E la m is frecuente, gi astrecham iem ose
produce por fusin y engroM mfento d e las
comisuras, cspides y suardM tendinosas.
Los sntomas por te $efieYt aparecen 20 aos
despus de fiebre ftyffitlea a ju d a .
cia o fa rriftez.
scuiopatia cfcl
: : ageno
T ra sto rn o s card io v ascu lares; en ferm ed ad del co raz n
"Espontnea"
M acutos papilafes rotes& .
dilfuncionates
Isquemia
Infarto de mtocaedfc
Lupus eritem atosa ist#iTiG<3 y artritis reumatolde (rara).
traumatismo
Absceso miocttllm
r r e n t a n con ftSotttftS d e insuficiencia del h em icard io zquier

: falta de aliento, o rto p n e a y choque, La reg urgitacin itiitr!
. . . ida a arle rio p a ta co ro n aria pu ed e su sc ita r d o lo r torcico.
En el exam en fnico se en c u e n tra m soplo reg u rg itan te panro lk o q u e se au scu lta m ejor en el v rtice y a m e n u d o se irradio
'-..;ia la axila. Este soplo suele oscurecer el p rim e r y segundo
- dos card iacos. C u a n d o la incom petencia d e la vlv u la m itraI
grave, a m enudo hay u n tercer ru id o cardiaco. E n la regurgi
d o n m itra! crnica el im p u lso apical suele ser h ip e rd in m ieo
f est desplazado en direccin lateral.
Hsjuela perforada
Endocarditis infaeti&s
Traumatismo
Crnica
infamatoria
................. ......
Cardiopatia reumtica
Enfermedad vap ular del colgeno
InfactkSn
^miocarditis infecciosa
Degenerativa
Degeneracin miWttMttM de 1
hojuelas valvulaes
Calcificacin del anillo mitrai
E tio lo g a
el p asad o Ui eard lo p at reum tica uxplicaba la m ayor parte
los casos de regurgitacin m itral. El prolapso de vlvula m i
1ah o ra qui* es la causa m s frecuente, seguido po r la arterio*
f
-coronaria. t a s p u n ta s de las ho ju e la an terio r y po sterio r de
vlvula m itral se m a n tie n en en su sitio d u ra n te la contraccin
:itr ic u la r por m e d io de los m sculos papilares an tero lateral y
1 tero m ed lal, IM vlvulas estn conectadas a los m sculos pa
v eares m e d ian te delgadas e s tru c tu ra s fibrosas llam a d as cuerdas
tendinosas. En pacientes con p rolapso de vlvula m itra l el tejido
cional presente en el a p a ra to v alvular puede s u frir degene
..io n m ix om atosa hacia la q u in ta o sexta d cad a de vida. l a
r p r g ita c i n m itral aparece entonces com o resu ltad o d e coap*
Cin in ad ecuada de las hojuelas valvulares p o r ro tu ra sbita de
> cu erd as tendinosas- En la a rte rio p a a co ro n aria la o b s tru c
.. m de la arte ria co ro n aria circunfleja puede llevar a isquem ia o
' . ra ra d e los m sculos p apilares (cuadro 10 7).
fis io p a to lo g ia
ja n d o la vlvula m itral no se cierra de m a n era ap ropiada du*
ta n te la sstole hay reg urgitacin d e sangre hacia la au rcu la iz
.uierda desde el ventrculo. En la regurgitacin m itra l crnica
m ecan ism o co m p en sad o r p ara esta carga d e v o lu m en es si
- ilar a los cam bios qu e se o b servan en a reg urgitacin artica,
:. ven trcu lo y la au rcu la izquierdos se d ilata n y p a ra norm ali-ar la tensin de p ared en el ventrculo ta m b i n hay hipertrofia
n com itan te de la p ared v en trcu lar (vase an tes la exposicin
hre la ley de Laplace). El llenado diastlico de v en trcu lo se
n crem en ta porqu ah o ra es la sum a del g asto del ventrculo
ie re c h o y el volum en de regurgitacin del latid o previo. En la
fcetura o dlfuncidnde las

Ctterstes tendinosas o da
Im mtieulos papilares
Indocardtht Inkttloie
frafim aten
fiebre rurrwitica^df
Espontanea"
isquemia
nfarode miocardi#
Absceso miocrdio
Cong*nKa
Anorroaiidadesdel desarrollo
regurgitaci n m itral ag u d a la carg a de volum en rep en tin a sobri

la au rcu la y el ven trcu lo n o se co m p en sa p o r m ed io de agranda
m iento e h ip ertro fia de cavidad. El aum ento sbito del volumen
au ricu lar da pie a ondas v au ricu lares pro m in en tes, con transmi
sin d e esta presi n alta a los capilares p u lm o n ares, y la aparicin
de edem a pulmonar (figura 10-26).
A. S n to m a s
1, E d em a p u lm o n ar. El increm ento rpido de la presin capi
lar p u lm o n ar en la regurgitacin m itral ag u d a lleva al inicio
repen tin o d e edem a p u lm o n ar, el cu al se m anifiesta po r taita
de aliento, ortopnea y d isn ea paroxstica n o ctu rn a. En la re
gurgitacin m itral crnica los sntom as aparecen de m ndo
274
C A P IT U L O 10

Vlvula mitrai incom petente observada
d e sd e la superficie auricular
Apndice auricular izquierdo agrandado
Aurcula izquierda
agrandada
Cuerdas tendinosas ratas

Ventrculo iz q u ie rd o ------
agrandado
.2
,4
Tiempo ()
Volumen (mi)
FKSUftA 10-26 insuficiencia (regurgitacin) mitrai. A: Dibujo del hemicardlo izquierdo en la vista lateral Izquierda, q u e m uestra las caractersticas
anatm icas d e la Insuficiencia mitrai, Note las estructuras agrandadas! aurcul* izquierda, ventrculo Izquierdo. B: Dibujo que m uestra las caracterstic
au scu ltatola* y H#modinmicas d e la insuficiencia mitrai, lo s principales datos son flujo d e regreso sistlico hacia la aurcula Izquierda, ag ra n d a m ie ^
de esta ltima, agrandam iento del ventrculo Izquierdo (hipertrofia en lesiones agudas), onda v prom inente causada p o r llenado tanto d esde las vena:
pulm onares com o d esde el chorro d e regurgitacin, soplo holosistlico, (3, tercer ruido cardiaco; SM. soplo sistlico [systolicmurmur1; A, artica; P, pv
monar.) (RtdbuMti. ton autorizacin, de Cheltlin MO. Sokplow M. tocllroy MS. O fkitl Camiobgy. 6th ed. Originalmente publicada por Appleton &U nge. Copyright 1993 p e
McGraw-Hli Compaas, Inc.) C: Asa d e presin-volum en en la insuficiencia mitrai Los volm enes v e n tr k u la w au m en tad as desvian 1 cur va d e presinvolumen dlastilca hacia la derecha, El volumen sistlico est increm entado porque el ventrculo ahora p uede expulsar sangre h ado la aurcula
izquierda d e baja presin. Con las cargas de volumen crnicas, la curva d e prsin-volumen isovolmica por ltim o se desva haca la derecha.
gradual, pero en algn m om ento lo m ecanism os com pen

adores fracasan y aparece edem a pulm onar, en especial con
el ejercicio.
2. F atig a, La fatiga puede aparecer debido a d ism in u ci n del
flujo san g u n eo an ter g rad o hacia los tejidos perifricos.
3. P alpitacin # * . El a g ran d a m ie n to de la au rcu la izquierc

puede llevar a la ap arici n d e fibrilacin au ricu lar y
pitaciones aco m p a an tes. Los pacientes con fibrilack
au ric u la r y reg u rg itaci n m itral tien en u n a incidencia cc
20% de evento cardioem blicos.
C A P T U L O t)
3. Examen fsico
1. Soplo holosistjico. El flujo de regurgitacin hacia la au
rcula da lugar a un soplo de tono alto que se ausculta du
rante toda !a sistole. El soplo empieza con c! primer ruido
cardaco, contina hasta el segundo ruido cardiaco, y es
de intensidad consMnte de principio a fin d I sistole. Por
ltim o, term ina cuando la presin del vetitrieulo izquier
do dism inuye hasta una cifra igual a la de la presin de
la aurcula izquierda durante la relajacin Isovolumtrica.
A diferencia del soplo de estenosis aortica, la intensidad
del soplo vara p oco a medida que la frecuencia cardiaca
cambia, Ms an, el soplo n o cambia d e intensidad con la
respiracin. Por lo general se ausculta mear en el vrtice
y a m enudo se irradili hacia la axila. SI la hojuela anterior
se ha roto, el soplo de regurgitacin mitrai en ocasiones se
irradi hacia la espalda.
2. Tercer ru id o cardiaco. Se ausculta un tercer ruido cardiaco
si hay insuficiencia cardiaca. Debido al llenado aumenta
do y rpido del ventrculo durante la distole, en pacientes
con regurgitacin mitrai grave tambin se puede auscultar
en ausencia de Ijwqfttencia manifiesta,
3. Im pulso apical desplazado e liiperd inm lcn. Wincremento compensador del volumen y del grosor de la pared del
ventrculo izquierdo en paciente con regurgitacin mitrai
crnica se manifiesta por desplazamiento lateral del im pul
so apical, Pue*(u que el ventrculo ahora tiene una cavidad
de j>iii baja (la aurcula izquierda': hacia Iti cual etyectar
sangre, el im pulso apical suele ser hipcrdii.mteo. Cuando
la regurgitacin mitrai aparece de manera sbita, el Impul
so apical o o est desplazado ni es hipcnJM njieo, porque
el ventrculo Izquierdo n o ha tenido suficiente tiempo para
producir aumentos de volum en compensadores.
PUNTO DE CONTROL
Cules sor las presentaciones dinicas de cada una de las
cuatro principis^ categoras de cardiopatia valvular?
Cules son la* causas ms frecuentes de cada categora
de cardiopatia valvular?
Cul es la pitoynla de cada categoria de cardiopatia val
vular?
Cuies son ls principales m anifestadonesdfnleas y com
plicaciones d e Oficia categora d e cardiopatia valvular?
T ra s to rn o s c a rd io va s c u la re s ; e n fe rm e d a d d ei c o raz n
275
sucede con el esfuerzo y se ha mantenido estable durante un pe

riodo prolongado, se designa angina estable. Ss el door ocurre
en reposo, se llama angina inestable. Por ltimo, aparte del factor
precipitante, si el door torcico persiste sin interrupcin duran
te periodos prolongados y se ha presentado dao irreversible de
miodtoj se denomina infarto de miocardio.
En ^1 examen fsico el paciente con arteriopatia coronaria pite
de temei un cuarto ruido cardiaco, o signos de insuficiencia car
di ac congestiva y choque. Sin embargo, ms que cualquier otro
problema cardiovascular, el diagnstico inicial se fundamenta en
el interrogatorio.
Etiologa
La obstruccin aterosclertica de los vasos epicrdcos de gran
calibre es con m ucho la causa ms frecuente de arleriopati.
coronaria. El espasm o de las arterias coronarias por diverso
mediadores, com o la serotonina y la histam ina, se ha descrito
bien, y es ms frecuente en japoneses. Rara vez, las anormalidw
des congnitas pueden originar enfermedades de arteria coro
nidria (cuadro 10-8).
Fisiopatologia
III flujo sanguneo coronario lleva oxigeno a ios m iocitos y eli
mina productos de desecho, com o dixido de carbono, cido
lctico y iones de hidrgeno, El corazn tiene un requerimiento
metablico m uy alto; aunque alo representa 0.3% dei peso coi
parid da cuenta de 7% d d consum o de oxigeno en reposo del
organismo. La isquemia celular ocurre cuando hay incremento
de la demanda de oxigeno en comparacin con ei riego arterial
m xim o, o una reduccin absoluta d d aporte de oxigeno. Aun
cuando las situaciones de demanda aumentada com o la tirotoxi
cosls y ja estenosis artica, pueden causar isquemia miocrdica,
en la mayora de los casos clnicos se debe a dism inucin del
aporte de oxgeno. El decremento del aporte de oxigeno rara ve/
puede surgir por contenido reducido de oxigeno en la sangre
com o sucede en la intoxicacin por m onxido de carbono o
en k anemia pero depende ms a m enudo de anormalidades
de arteria coronaria (cuadro 10-8), en particular enfermedad
C U A D R O 1 0 -8
eau d artriopata coronaria
C om entarte*
AtefOflerosis
la causa ms frecuente. Los factores d e riesgo son

hipertensin, hipereelesteraiemia, diabetes melittus,
tabaquismo y un s u c e d e n t e familiar de ateroscerosiv
Espasm
Ei vasoespasmo coronario puede presentarse en

cualquier
pero es ms prevaitciente en
Japoneses^ U vasoconstriccin parece estar mediada
por htetamina, sertonina, catecolaminas y factores
derivados dei sndotelio, Dado q u e ei espasmo puede
ocurrir en cuaicMer momanto, el dolor fetroesternal
a menudo n s muestra vnculo con desfuerzo,
ARTERIOPATA CORONARIA
Presentacin clnica
i', dolor retro esiem al os el jfntoma ms frecuente vinculado con
. teriopatia corona r <puilo regular se dcscribc a wo sordo y a m e-do puede irrad iarse p o r d brazo o hacia ia m andbula. N o em; ?ra co n u n a respiracin profunda y puede relacionarse con falta
aliento, diafrestsi nuseas y vmitos. Este com plejo sintom tico
:ero se ha d enom inado an g in a de pedio, o " d w m el pecho;
. ta frase fue em pleada pOf vez prim era por Hcberdgn en 1744.
En clnica, la anghwt m clasifica de acuerdo con el factor pre
s t a n t e y con dyracin de los sntom as. SI el do lo r slo
Causa rara d e arterlopat/a coronaria. Pueden suceder

por vegetas l&nes sn pacientes con endocarditis,
C e r n ila
Hay anormalidades congnitas d e arteria coronaria

en t a 2% de \$ poblacin, Con todo, slo una pequen
fraccin d e estas anormalidades causa isquemia
sintomtica,
276
C A PT U L O M
Trastornos cardiovascular enferm edad del corazn
ateroadertica. La Itôcai l m iocrdlca puede surgir por tina

com binacin de increm ento d la dem anda y dism inucin del
a p o r ta i abuso del consum o de cocana aum enta la dem anda
d e oxigen (al inhibir la receptacin de noradrenaU na
trro i
naciones nerviosas adrenrgcas en ei cortun) y puede reducir
el aporte d e oxigeno al suscitar vasoespasmo.
La aterasd erosis d e arterias co ro n arias de grn calibre persst com o la causa predom inante v angina y de in fe ri dfc rttto*
carpi, Las estras grasas elevadas, que aparecen com o mancha
o raya# d e coktf maH'Uo en las paredes d los vasos, m tf m v an en tas arterias to r itfftaft en la m ayora d e ios m e m e o s
de cualquier poblacin hacia los 20 aos de edad (cap, U). Se
en cu en tran sobre todo en rea expuestas a las tenskm es de cor
te increm entadas, com o los p u n to s de flexin y las b ifu rc ad o
nes y se piensa que surgen por m igracin de clulas espUrrtnsas
macrfagos aisladas hacia reas de lesin crnica m n im a d e la
ntim a. En m uchas personas este proceso progresa coft migra*
t tt adiconai de glias espumosas proliferacin de clulas de
m sculo lis#*, y depsito extracufar de grasa y colgetn {lisura
I#-?*). La extensin y la incidencia de estas lesiones avartgeta*
v aran entre las personas en diferentes regiones geogrfica* y
g rupos tnicos.
Los procesos fkiopatogicd!* subyacentes difieren para cada
presentacin clnica d e arteriopata coronaria. Los paciente
con angina maUhk p r lo general tienen estrecham iento lijo de
una o varas arterias coronarias. Dado que las arterias corona
ras de gran calibre p o r lo general funcionan com o conductos y
m ofrecen insistencia al (Utfft, la luz arterial deb# estar ^ d e id a
90% para producir isquem ia celular cuaitdo el paciente est en
reposo. Sin em bargo, con #1 ejercicio una dism inucin de 50%
del tam a o de la lu? puede llevar a sntom a. En paciente con
angina inestable U form acin de fisuras en la placa aterosclertk a puede llevar a acum ulacin de plaquetas y episodio tra n si
torios de oclusin trom btica, que por b genend d u ran 10 a 20
asn. Adems, la liberacin de factores vasoconstrictores! por las
plaquetas, com o trom hoxano A j o serotonina, y la disfuncin
endoteHai* pueden producir vasoconstriccin y co n trib u ir ade
crem ento del flujo, En rl infarto de m iocardio 1* lesin arteria

profunda por ro ta ra de placa puede ocasionar la form acin dt
un trom bo fijo y persistente. in v estigado reciente ha recalcad*
que la com posicin d e la placa m ediada p o r inflam acin ti en?
im portancia en 1; presentacin clnica, La prdida de la m atril
exfracelular y la necrosis celular debida a la respuesta infla m ate
ria parecen ser los m ediadores clave en hi rotura de placa.
El corazn recibe su energa sobre to d o a p a rtir de A TP ge
nerado medan** fosforilacin oxidativ de cidos grasos libre*
aunque pueden Usarse glucosa y otros carbohidratos, En e
transcurso de 60 segundos despus de odussn de arteria co ro
n aria la tensin de oxgeno m iocrdica etl las clulas afec tad a
se reduce en esencia a cero, las reservas cardiacas de fosfatos t
alta energa quedan agotadas con rapidez, asim ism o, las clula*
se desvan tam bin con rapidez hacia el m etabolism o anaerobio
con produccin consiguiente de cido lctico, La d isfu n d n de U
relajacin y cimtr&cdn miocrdica ocurre en cuestin de se
gundos, incluso inte del agotam iento d! fosfatos de a lta ener
gia. Se desconoce la base bioqum ica de fcftt an o rm alid ad . Si *.
riego no se resfiSUye en el tran scu rso de 40 60 m in em pieza u?,
estado irreversible de lesin, caracterizado por tum efaccin mi*
tocondral difusa, d a o d e la m em brana celular y agotam en:
notorio del glucgeno. No est claro el m ecanism o preciso por t
cual sucede darlo irreversible, pero se han postulado co m o po>;
bies causas el agota m iento grave de ATP, el au m en to de la s cifra*
de calcio e x tiw lu la r , la acidosi lctica y ios radicales libres.
En preparaciones experimentales* f el m iocardio isqum ic.
se riega en el tra n sc u rso de 5 m in la funcin sistlica regresa cor.
p m n titu d , m t'nlras que las anorm alidades d ia b lic as p u ed e
requerir hasta 40' m in para norm alizarse, C u an d o hay p e r io d o
prokm gados de isquem ia de h asta ! h- puede req u erirse ha?,
ta un mes parti r e h u i r la funcin ventrfculaf. C u an d o el cor*
zn dem uestra este p eriodo prolongado de funcin d ism in u id ,
pese a riego norm al, se dice que el m iocardio esta atu rd id o
Se entiende poco la base bioqum ica d d atu rd im ien to . Si la res
f itucin del riego ocu rre ms tarde, o M sucede, a m en u d o '
regresar la funcin sistlica al rea afectada.
Eridoteiio
Lmina
fritte
M#m
Intima
Media
Lmina
Estos
externa
Adventicia
FIGUA10-27 Mecanismos de produccin de atererna. Ai Estructura de arteria muscular norma!. La adventicia, o la capa ms externa de Ja arteri*
sobretodo de fibroblastos reconocibles entremezclados con clulas de msculo liso dispuestas en forma laxa entre jM cU Ios de colgeno y
rode&das por pmteOgiucimos;, Pot lo general est separada de la media por una hoja discontinua de tejido elstico, la lmina elstica extema. I ; Se
forman agregados pteciaetartes o microtrombos* como resultado de adherencia dlas plaquetas al tejido conjuntivo subentoteliai expuesto. Las
a s u e t o s que se adhieren al tejido conjuntivo liberan grnuios cuyos constituyentes pueden entrar a la pared arterial. Pe est modo ios factores
plaquetarios interactan con constituyentes de! plasma en la pared de la artera, y pueden estimular los eventos que s* muestran en la ilustracin si
guente. C: Las clulas de msculo liso migran desde la media hacia ia ntima, a travs de fnestraciones en la lmina elstica interna, y se multiplicar
de manera activa dentro de la ntima. Las clulas endoteliales se regeneran en un Intento por volver a cubrir la ntima expuesta, la cual se engruesa
con rapidez debido a proliferacin de msculo liso y formacin de nuevo tejido conjuntivo. (Redibujada, con HKoruacin, de Rom p Glomset ja. The p a tb o g -
c o n s t
MSofailiro5c.fK}si.fPart !.]NEngf JMcd. I976;295:569.i
C A P T U L O 10
Manifestacin! clnicas
* . Dolor torcico
* dolor torele por tra d ici n se ha tribuido a isquem ia. Aun
. evidencia ffls reciente1sugiere qu# eii ftteto lt* con arterio: itia co ro n aria 7^ $0% de ios e p is o d io d e
en realidad
, asiHtoM itii O ro n d o bay dolor rei
se piensa que
*t m ediad p tt fibras aferentes sim pticas qU inervan la alt;u la y el ventfkk>. D esde el corazn kis b ras cru za n ios gan
dos sim pticos torcicos su p erio res)' l i tjflo races dorsales
racicas superiores de la m dula espinal. E n la mdula espinal
i im pulsos tal vez convergen con im pulsos qy*? provienen d
ras estru ctu ras. F,sta convergencia quiz es el mecanismo del
; or de ia pared torcica, a espalda y *1b razo que a vecis acom
; a a ia andina de pecho. La im portancia k estas fibras puedi
a m o s tra rs e tttf receptores de iraaplatfte cardiaco. C u an d o estos
z term os pirn-U an aterosclerosi s perm anecen p o r com pleto
mtomticos, siti k aparicin de angina.
La evidencia sugiere que el desencadenante real de la estiu la d n nerviosa es la adenosina. La ad m in istra ci n lenta ?
ienosina eo Ins arterias coronarias puede producir ios sntom as
..ractersticOR de Ingina* sm evidencia t isquem ia. M s an, *1
,->queo del receptor de adenosina (Pj) cot am iflofilrta conduce
: decrem ento de ls sntom as de angina a p e w t de grados sim i'
j.res de isquem ia.
Tres factores ftiK quiz explican la gf#n proporcin de epiv dios asintointicos m n: k fu n c i n d# fcras aferentes, reduc*
. .on transitoria del fisgo y distintos umbrales de dolor entre io*
: diente#. L d efu ncin de nervios tiM tt* Jmcd* traducirse
isquemia iiiiejWiMi Los receptte* de trasplant cardiaco no
ersten dolor cardiaco pese a aterosclerosi importante. La heu
palia perifrica m d iabtici puede explicar el increm ento de
s episodios de isquem ia Silenciosa descrito en este grupo de pa=
.icntes. La dism inucin transitoria del riego tam bin puede ser
,n m ecanism o im portante de isquem ia s lte fic k m A i cabo de al
nos segundos luego de cese dei riego, pueden observarse attor
vialidades sistolks y dastlicas. La. angina es im evento desde
. punto d e vista relativo ta rd k n ocurre despus de a! m enos 30
t isquem ia, P a r finalizar, ios umbrale? e dolor que difieren
ntre los pacientes tai vez explican la p r e v a l i d a alta de isquem ia
silenciosa. La presencia de angina m uestra correlacin m oderada
con u n decrem ento d e la tolerancia al dolo. Se desconocen los
m ecanism os de um brales de dolor diferente, pero quiz se de
-an a diferencias e las endor finas plasmticas.
T rastornos cardiovasculares; enferm edad dtfl corazn
277
n udo con hipotensin {hflque) vinculada.

el choque
puede relacionarse clin arterio p at coronaria erj varias sita
d o n e s especiales. St o cu rre necrosis del tabique p o r oclusin de
ia coronara descendente an terio r izquierda, pu ed e sobrevenir
ro tu ra m iocrd ica con la form acin de u n defecto de tabique in
te rv e m rk u la r. La ro tu ra de las p ared es libre an terio r o lateral
p o r oclusin d e la co ro n aria d escendente an terio r izquierda o
circunfleja, de m anera respectiva, puede llevar a la form acin de
d erram e y tap o n am ien to perlcrdcos. La ro tu ra del tejido mi
c rd k o p o r lo general sucede 4 a 7 das despus del evento is
tfufftco agudo, cuando la p ared del m iocardio se ha adelgazado
f m encuentra en el proceso de curacin. La descom pensacin
hem o d in m ica rep en tin a d u ra n te este periodo debe dcspcriut
sospecha de estas com plicaciones. P or ltim o, la oclusin de In
a rte ria circunfleja puede d ar lugar a isquem ia y disfuncin o ro
fera m anifiesta de los m scu lo s papilares, lo que puede producir
regurgitacin m itral grave y choque.
U,
Braditardia
l o s in fa rto s de m io card io d e p ared in fe rio r p o r lo general sur

gen p o r oclusin de la c o ro n a ria d erecha. P uesto que el Aren
lie tejido del ven trcu lo iz q u ierd o reg ad o por1 esta arteria c
p eq u e a, los paciente p o r lo general n o se presen tan co n In
suficiencia cardiaca. C o m o q u iera q u e sea, la u rteria q ue pro
p o rcio n a riego san g u n e o al n o d o AV se ram ifica a partir de 1
a rte ria descen d en te posterior* d e m o d o q u e los in fa rto s de mo
e a rd io de p ared atiterln r en o casiones m u e stran v in c u lo con
conduccin lentificada o n u la en el n o d o AV. A dem s de la *
q em a las an o rm alid ad es d e k coduccln del n o d o AV puc
den o c u rr ir debido a la activ aci n refleja del n ev io vago, 1
cual inerva el nodo AV,
La disfuncin del n o d o sinus-al ra ra vez se observa en 1 en
fermed-ad de arteria coro n aria, porque esta rea recibe sangr
desde las arterias coronarias ta n to derecha com o Izquierda.
, Nuseas y vmitos
t a s nuseas y ios vmitos pueden su rg ir po r activacin del nervio
v aguen presencia de uft in fa rto de m iocardio de pared inferior.
t,
Taquicardia
Las concentraciones de cateco lam n as p o r lo general e st n altan

en pacientes con in farto de m io card io . Esto ayuda a m antener
el volum en sistlico, p ero da pie a u n au m en to d e la frecuencia
cardiaca.
8, Cuarto ruido cardiaco y falta efe liento

Ustos dos d ito s pueden presentarse debido a disfuncin dias
tlica y sistlica del m io card io isqum ico, {Vase a exposicin
previa sobre n su lk iettcta cardiaca congestiva,}
C. Choque
El sitio d e oclusin de arte ria coronaria determ in a la presen
tacin clnica de la isquem ia o el infarto de m iocardio. Com o
regla general, m ientras m s m iocardio es regado por el vaso
ocluido, m s im p o rtan tes e intensos son los sntom as. P or ejem
plo, la obstruccin de la a rte ria coronaria principal izquierda o
de la p a rte proxim al de la descendente an terio r izquierda p o r lo
reg u lar se p resentar com o insuficiencia cardaca grave, a me
PUNTO DE CONTROL
Cul es la presemacln clnica de la arterfooatla coronarla
a o largo del continuo desde angina estable, pasando por
angina inestable, hasta infarto de miocardio?
Cules son las causas ms frecuentes d# arteriopata co
ronaria?
n qu dijeren iafc fitopatologas de la angina establ*, la
angina inestable y <?l infarto d e miocardio?
Cules sor las principales manifestaciones clnica* y compiiesciones de la arteriopata coronaria?
278
C A PT U L O 10
ENFERMEDAD PERICRDICA
La en ferm ed ad pericrdica puede com prender inflam acin del
p ericard io (pericarditis) o cantidades anorm ales de lquido en
el espacio en tre los pericardios visceral y parietal (derram e.pericrdico).
Pericarditis
P r e s e n ta c i n c ln ic a
El paciente se presenta con dolor retroesternal intenso. Las des
cripciones del dolor son variables, pero el cuadro habitual es el de
inicio de dolor retroesternal agudo con irradiacin h acala espal
da y que em peora con la respiracin profunda o la tos. F.l dolor
m enudo depende de la posicin: em peora en la posicin de dec
bito y se reduce al estar sentado, o al inclinarse hacia delante.
En el exam en fsico el frote p ericrd k o es paiognom nica de
pericarditis. Se trata de un ruido spero de tono alto, a m enudo
con dos o ms com ponentes. En ocasiones, la inflam acin co n ti
nua del pericardio lleva a fibrosi y a la aparicin de pericarditis
constrictiva (figura 10-28). El exam en del pulso venoso yugular
es crucial en el paciente que tal vez tenga pericarditis constric
tiva. La presin venosa yugular es alta, y las form as de onda in
dividuales a m enudo son bastante prom inentes. M s an, puede
haber un increm ento Inadecuado del nivel de la pulsacin veno
sa yugular con la inspiracin (signo de Kussmaul). En el exam en
fsico quiz se noten hepatom egalia y asciti s- La auscultacin del
corazn puede revelar u n ru id o de tono alto llam ado golpe pericrdieo, justo despus del segundo ruido cardiaco, que suele
im itar un tercer ruido cardiaco.
FIGURA 10-28 Imayen d e resonancia m agntica d e un corte trans

versal d e trax que m uestra sngrosamlentG pericrdko (flechas) en ur
p a d e n te con pericarditis constrictiva. (Cortesa ds CMtggl'U Reproducida,
con autorizacin, de Sokolov/ M, Mcllroy MB. Clinical Cardluleiy, tn d.Ofiginalme!
publicada por Appleton $ Un. Copyright 1993 par Mc6 rw*Hil) Companies. Inc
C U A D R O 1 0 -9
C u i de pericarditis
Infecciones
Virales: virus coK&arkie
Bacterianas
Tuberculosis
Purulenta: *Haftto<kie*rneumocciea
E tio lo g a
Por protozoarios: amibiass
El cu adro 10-9 lista las causas de pericarditis aguda. Los virus,

en especial los coxsackie, son la causa ms frecuente de pericarditis aguda. Los virus quiz tam bin son la causa de la pericarditis
idioptica",
Mictica: actinomlcosis, teccldioidomicosis
F is io p a to lo g ia
Esclerotteffnla
F.n la pericarditis, el examen al microscopio de especmenes

pericardicos obtenidos en el momento de una intervencin qui*
rrgka (p. ej decorticacin o ventana) o de la autopsia, mus*
tra signos de inflamacin aguda, con nmeros aumentados de
leucocitos polimorfonucleares, incremento de la vascularidad )
depsito de fibrina. Si la inflamacin es de duracin prolongada,
el pericardio puede hacerse fibrtlco y mostrar tejido cicatrizal
con depsito de calcio.
El pericardio muy fibrtico puede Inhibir el llenado de los
ventrculos. En este punto, aparecen signos de pericarditis cons
trictiva (vase la siguiente exposicin),
Artritis reumatote
M a n ife s ta c io n e s c ln ic a s
V iic u io p itli d i)
Lupus eritema loso sistmico
Neoplasia
Metablica
Insuficiencia renal
Lesin
Infarto de miocardio
Pasinfarto
Postoracotoma
Traumatismo
A . O o b r retro este rn a l. El dolor retroesternal tal vez se deb* a

inflamacin del pericardio. La inflamacin de la pleura adyacen*
te puede explicar el empeoramiento caracterstico del dolor con
la respiracin profunda y la tos.
Radiacin
Idioptica
C A P T U L O 10
8. Examen fsico

Ruidos
1. F ro te
fric c i n , Se piensa que el frote de friccin pericrd ico surg? p o r friccin en tre las superficies pericrdicas visceral y p arietal, P or tra d ic i n se describe que el
fro te tien e tres com ponentes, cada u n o relacionado con
m o v im ie n to rp id o de u n a cavid ad cardiaca. El co m
p o n en te sistlico, que tal vez m u e stra vinculo con la
co n tracci n ventricuar. es el m s frecuente y el que se
auscu lta con m ayor facilidad. D u ran te !a4j4tlp hay dos
co m ponentes: urto al p rin c ip io de la distole, o rig in ad o
p o r llen ad o rp id o del v entrculo, y o tro com ponente
m s silencioso q u e sucede al final de la distole, que se
p ien sa q ue se debe A 1 co n tracci n auricular- Los co m p o
n entes diastlicos m enudo se fu sionan {Je m anera que
se au scu lta con m ayor frecuencia un frote de dos co m p o
n en tes o d e vjtv$M,
2. Signo* t k constriccin. En el paciente con pericarditis
con strictiv a el llenado diastlico te m p ran o del ven trcu
lo o c u rre p or lo general, pero el pericardio engrosado, no
elstico, in terru m p e e llenado d e m o d o sbito. Este cese
del llenado puede observarse en la cu rv a de p resin-tiem
p o del ventrculo, y quiz es la causa del golpe diastlico
(figura 10-29), A dem s, el vaciam iento rpido de la a u r
cula conduce a u n trazo descendente y nojtorio que hace
q ue la on d a v sea ms notable e n el tra zo de la presin
au ricu lar (figura 10 JO). La presin vei\osa sistm ica est
Ira, p o rq u e i?t flujo que entra al corazn es lim itado. Por
lo general con la inspiracin la d ism inucin de la presin
Intratorcica w? tra n sm ite n\ corazn y el llenado del lado
derecho del corazn aum enta con un decrem ento acom
p a an te de la presin venosa sistm ica. En pacientes con
p ericard itis constrictiva esta respuesta n o rm al se evita y
aparece signo de K ussmaul (figura lO-.U). La presin ve
nosa sistm ica Ita puede cau sar acum ulacin de lquido
en el hgado y ! espacio intraperHone&i, Jo que da pie a
h epatom egalla y asdtis.
Normal
insuficiencia ventricular
derecha
Fonocardiograma
2 /9
t" <' I '< *
ECG
PMSUft A 10-28 Fonocardiograma de golpe peticfdico

protodiastlfco, agudo, tpico (K). Cortesia de Roche Uhoratprtei Divisici of
HoffsriivU Roche, Inc.)
DERRAME Y TAPONAMIENTO
PERICARPICOS ____________
Presentacin clnica
El d erram e pericrd ico p uede presen tarse en respuesta a cual
q u ie r causa de p ericard itis, de m an era que e paciente puede
presentar dolor retro estern ai o frote pericrd ico co m o se d escri
bi, M s an, el d erram e pericrd ico puede aparecer con leu
titmd y ser asintonttlco. D e cu alq u ier m odo, el llenado rep en tin o
d c lc s p a cio p e ric rd co co n lq u id o p u e d e ten er cunsecuenciasdesaitro sa s ai lim itar el llenado ven trieu lar (tap o n am ien to peri
crdico). Los pacientes con tap o n am ien to pericrdico su d en
quejarse de falta de aliento, p ero el d iagnstico se realiza con
m ayor frecuencia al n o ta r Jos signos caracterstico s en el exa
m en relacionados con tap o n am ien to p ericrdico.
El taponam iento pericrdico se acom paa de* signos cara cte
rsticos que surgen p o r el llenado lim itado del ventrculo. Los tres
signos clsicos de tap o n am ien to pericrdico se llam an triada de
Bcck en honor al cirujano que los describi pn i93x, 1) h ip o ten
sin, 2) presin venosa y u gular alta y 3) ruidos cardiacos apa
gado. Adems, es posible que haya u na reduccin d e la presin
sistm ica con la inspiracin (pulso paradjico).
Pericarditis
pOh^trictiva
Taponamiento
pericrdio
" C HA 10-30 Formas du Ufida de presin venase yugular en diversas clases de enfermedad cardiaca. En la Insuficiencia ventrlcular derecha la
- rson venosa yugular media est alta, pero las formas e onda permanecen de manera relativa sin cambio. SI la Insuficiencia ventricular derecha se
>ompaa de regurgitacin nicuspldea, Ja onda v pU&d hacerse ms prominente (porgue la aurcula derecha esi recibiendo sangre que proviene
v*?o de la circulacin w m u sistmica com odai v&ntrleulo derecho). En la pericarditis constrictiva el trazo descendente y se hace prominente
?e -sue el ventrculo derecho se llena con rapidez al Ufftelpio de la distole. En tOMrtfite, en ef taponamiento jMtftettHco, el ventrculo derecho slo
* ^na durante el principio de la sstole, de modo q u t slo se observa un trazo dtfSMftdente x. Tanto en la pericarditis constrictiva como en el
reinamiento pericrdico, 1$ presin venosa yugular media e*t alt.
280
C A P T U L O 10
T a s to rn a s c ardio vasculares; e n fe rm e d a d d el co raz n
ECG
FISURA 1031 P i c o n e s en la artera hum eral y ia aurcula b r e c h a que m uestran pulso 0 artfl|iqQ en un paciente ttff pericarditis constrictiva y
m au m en te e ia p a s i n fite t aurcula derecha con la nsprsrtt W gn de> Kussmaui). Las pfe!ione auriculares tan to s ilc ic a com o dastlica se
im entafl COn fe inspiracin. &*dib'.jMfe. con Mitrlzrclrf, d eCWltiltt VO ttekofow W, Mcilroy Mfl. CfMmf C&rMa)y, Sih ed. Otlginilmatft publicada por Applcton &
i.oflge.pyttght * I993 por
vomp-riias, wej
E tio lo g a
Casi a ia lf u te r atu sa d pericarditis puede suscitar derram e p*
rie rd k o .
fih b p m tb g
En cifdito&aiak rm al#t i>ericrdio *f iWno con tin pe*
quefta can tid ad de lquido (30 a 50 tt) con una presin intra
pericrdiea <jue por k general es casi la misma jue k presin
ifitra jla im i Coft la adicin si&ita d Uquidt? la presida perkr
d k a puede incrementarse, a veces hasta la cifra de las presiones
d d ventrculo y la a s m a d a derechos. La presin d e distensin
trm sn tu ra f del, v ettirk u o dism inuye y h cavidad se coiapsa, lo
que im pide llenado apropiado del corazn a p artir de k circuaci venosa ijrfmca. Las cu a tro cavidades del corazn ociiân
u n 9U&8B relativo fijo en saco p e ric d k o y la evaluacin
de h h em odinm tea revela equilibrio de las presiones d ia b li
cas YentrkuLar y *m la artera pulm onar, coft k s presiones ert las
aaFfcUns derecha t Ifciqit lerda, todas acerca de la presin intrapericrdice,
Afiansfestadones clnicas
D ado que las manifestado*;# clnicas de d erram e p ercrd k o
sin Japonarnkirrto son smllircs a las de la pericarditis* to se
d e r r ib e n aqu- Eh luga? de eso, se describen los m ecanism os
sopato.lgkos de ios sntom as y signos de taponam iento ferierdic.
A . Fatta de& t le n ta , ,a dionea es el sntom a ms frecuente de u

popam iento perkdrdfco, La patogenia qu iz m uestra vnculo cus;
un decrem ento d d gasto cardiaco y, eii algunos enferm os, con ;
presencia de edem a pulm onar.
B. P te tt n v e n a ta y u g u la r a lta . En eme caso, la presin veno
yugular es alta (figura 10-30). M s an, el tap o n am ien to cardia:
altera la dinm ica del llenado auricular. fc d h OftsUncias tu
m ales el llenado a u ricu lar o cu rre primero durante la eycccio
vem riclr itt&Z descendente y) y despus cu an d o a vlvuu
tricspide se afore (trazo descendentes), En t taponam iento car
diaco, la aurcula pde llenarse durante k contraccin ventricila rd e m anera que todava puede observarse el tra zo descendenu
x. N o obstante, citando la vlvula tricspide se abre, se evita r
llenado adicional de la aurcula dereh a porque el tam a o de l
cavidad est lim itado por el lquido psfird fco circundante. Pe
esta razn, el trazo d iscen d en te y n o m observa en el enferm o qus
tiene taponam iento pericrdico. La prdida de este ltim o traz
en presencia de presin venosa yugular alta siem pre debe desper
tar la sospecha de tap onam iento pericrdi*.
C. H ip o te m t fl* ?,a hipotensin sucede debido h g asto cardiac
reducido.
O. P u lso p a r a d jk a . La presin arterial ifitlica p o r lo genera
dism inuye 10 a Lt m m H g con la Inspiracin... El decrem ento im
peratorio acentuado de la presin arterial sistlica {> 20 m m H g
es u n signo im portante en el diagnstico de taponam iento cardia*
co, pero tam bin puede observarse ert a enferm edad pulm onar
CA PT U L O 10
./ave y, menos a m enudo, en la pericarditis constrictiva (tigu*
10-31). O curre declinacin inspiratoria notoria del volumen
stlico del ventrculo izquierdo debido a la reduccin del vo
men del ventrculo izquierdo al final de la distole. Con la im
racin, el reiorno aum entado de sangre increm enta el llenado
:1 ventrculo derecho, lo que hace que el tabique in te rv e n ti
. -Jar se abulte hacia la izquierda y dism inuya el volum en del
entrculo izquierdo al final de la didtde (efecto de Bernheim
verso). Asimismo, durante la inspiracin, hay decrem ento del
o hacia la aurcula izquierda desde las venas pulm onares, lo
..e reduce ms la precarga del ventrculo Izquierdo,
Trastornos cardiovasculares.' enferm edad dct corazn
PUNTO DE CONTROL
Cuates son las presentaciones clnicas de cada forma de
enfermedad pgricrdca ya comentada?
Cules son las: causas ms frecuentes de la pericarditis y
del derram e jMsriefdico?
Cules son ia* principales m anifestacin clnicas y com
plicaciones d# la pericarditis y del derrame peHcrdlco
con taponamiento?
:. R u id o s cardiacos a p a g a d o s . F.l lquido perica rdico puede

icer que los ruidos cardiacos se tornen apagados o indistintos.
m ESTUDIOS DE CASO
I
Eva M. Aogaard, MD y Yeong Kwok, MD

in s e las respuestas en el cap, 25, pAg. 681.)
IMS
m m m
Un varn d 59 a o s e* llevado a la sala de urgencias en ambul
ancia despus d# experimentar un piodlo sincopa!. Declara

que estaba co rtan d o en el parque cuando de repente perdi el
conoc miento. Niega sntomas que hayan precedido al evento, y
no tena dficit o sntomas en el momento de despertarse. En la
'visin de sistemas menciona que en tl transcurso de ias ltimas
semanas ha tenido sensacin de presin retroesternal relacionada con el ejercicio. Cada episodio se alivi con e reposo. Niega
ralta de aliento, disnea de esfuerzo, rtopnea y disnea paroxstl
:a nocturna, in lu historia! mdico destacan mltiples episodios
ce faringitis durante la niez. El padftnt* por lo dems est bien.
No hay antecedentes familiares importantes. El sujeto naci en
Mxico y se m ude a EUA a ios 10 aos de edad. No fuma, no bebe
alcohol ni consume drogas. En ei examen, la presin arterial es
de 110/90 mmMg, la frecuencia cardiaca es d e 95 latidos/min, la
Secuencia respiratoria es de 15/min y la saturacin de oxgeno *s
de 98%. El examen del cuello revela pulso tanto parvas como tor
dos. En el examen cardiaco se observan impulso apical sostenido
y desplazamiento lateral del mismo. Tiene un soplo mesosistco
grado 3/6, ms fuerte en la base del corazn, que se irradia hada
el cuello, y un soplo protodiastlico, silbante, de tono alto, grado
6, a lo largo del borde esternal izquierdo. Un ruido S4 es audible.
Los pulmones estn despejados a la auscultacin. El examen del
abdomen no revela datos anormales. No hay edem a en ias extre
-nidades inferiores. Se sospecha estenosis artica.
Cules son las, causas ms frecuentes de estenosis artica?

Cul es ms probable en este paciente? Por qu?
De qu modo la estenosis artica produce sincope?
Cul es el mecanismo feiopatolgico por el cual la este
nosis artica ocasiona angina de pecho?
De qu man&ra la estenosis artica se traduce en los sig
nos antes descritos?
Con base en el modo en que se present este paciente,
cul es su esperanza de vida si se deja sin tratamiento?
282
C A PT U L O 10
Un varn de 64 aos se presenta en la clnica con falta de aliento

en empeoramiento, de tres meses de evolucin. Encuentra que le
falta el aliento luego de caminar una cuadra o de subir un tramo
de escaleras- Se despierta por la noche haciendo esfuerzos por
respirar y Tiene que apoyarse sobre almohadas para dormir. En el
examen fsico la presin arterial es de 190/60 y los pulsos son hlperdlnmicos, El impulso apical est desplazado hacia la Izquierda
y hacia abajo. Hay estertores sobre am bos campos pulmonares.
El examen cardiaco revela tres soplos separados: un soplo proto
diastlico de tono alto, ms fuerte en el borde esternal inferior iz
quierdo; un retumbo diastlico que se ausculta en el vrtice y un
soplo sistlico creciente-decreciente que se ausculta en el borde
esternal superior Izquierdo. La radiografa de trax muestra cardiomegalla y edem a pulmonar, y la ecocardiografia, regurgitacin
artica grave con ventrculo izquierdo dilatado e hipertrfico.
Un varn da 45 aos se presenta con un antecedente de falta

de aliento, latidos irregulares del corazn y hem optisis. Nota
q tit durant# las ltimas dos semanas ise ha "sofocado" con fa
cilidad con actividades menores. Asimismo, ha tosido con algu
as m anchal de sangre en algunas ocasiones. Ha notado latidos
cardiacos rpidos y, a veces, una sensacin de palpitaciones en
el pecho. Proporciona un antecedente d$ haber estado enfermo
durante varia* semanas despus de una farlngoamlgdalitis grave
en la niez. En el examen fsico se notan pulso de 120 a 130 lat*
dos/mln, y ritmo Irregular. Hay pulsos venosos yugulares disten
didos y crepitacin en la base de am bos campos pulmonares. El
exam en cardiaco revela latido cardiaco irregular, as com o un s o
plo diastlico decreciente suave, ms fuerte en el vrtice. Un ECG
m uestra ftbrilacln auricular, asi com o evidencia de agranda*
m iento de la aurcula izquierda.
Un varn de >9 aos acude a la sala de urgencias por dolor r e t r i

ternal "opresivo" de 4 h de evolucin, El examen cardiaco resulta
normal; no s# auscultan soplos ni ruidos cardiacos anormales, Un
ECG revela elevacin del segm ento ST en las derivaciones precor
diales laterales y las enzimas cardiacas muestran evidencia de I#
sin miocrdica. Se procede a cateterismo cardiaco urgente qua
muestra un trom bo en la arteria circunfleja izquierda. Se practica
angioplastia con xito y se coloca una ndoprtesis. Se vigila al
paciente en la unidad de cuidado intensivo cardiaco. El individuo
est bien hasta I da siguiente, cuando presenta falta de aliento
y disminucin d& l#s saturaciones de oxgeno, sbitas. El examen
fsico ahora revela distensin venosa yugular, estertores en ambas
bases pulm onatai, y un soplo holoslstiw silbante ms fuerte $n
el vrtice, Irradiado hacia la axila.
Qu explica la dilatacin e hipertrofia del ventrculo iz

quierdo en la regurgitacin artica?
Cul es la fisiopatoiogia de la presin d e pulso amplia {di
ferencia entre la presin arterial sistlica y dlastlica) y de
los pulsos hiperdnmicos?
Qu explica los soplos que se auscultan en este pacien
te?
Cules son los mecanismos subyacentes de los cuales d e
pende la falta de aliento que presenta este paciente con el
esfuerzo y por la noche?
Cul es el diagnstico probable en este paciente, y cules

son los elem entos en I interrogatorio, el examen fsico y el
ECG que apoyan l diagnstico?
Cul es el principal mecanismo fslopatolgico en esta
enferm edad, y de qu manera explica el latido cardiaco
irregular, la falta de aliento y la hemoptisis?
Qu complicaciones neurolgicas puede presentar este
paciente?
Qu explica la descom pensacin repentina <1 este pa

ciente?
Cul es la principal alteracin fislopatolgka
esta en
fermedad?
Qu cambios en #1 corazn tienen lugar i\ esta enferme
dad aparece con lentitud y no de repente?
C A PT U L O lfl
Un varn d e 55 aos se presenta en la clnica por dolor retroesterna!. Declara que durante los ltimos cinco meses ha notado
sensacin de presin retroesternal intermitente, irradiada hacia el
brazo izquierdo, El dolor sucede sobre todo cuando hace ejercicio
rigoroso y se alivia con el reposo. Niega falta d e aliento, nuseas,
vmitos, o dlaforesls vinculados. Los antecedentes personales
oatolgicos im portantes son hipertensin e hlperllpldemia; El pa
ciente est tom ando aienolol para la presin arterial alta y est
comiendo una dieta con bajo contenido de col es tero!. El an tece
dente familiar notable es la muerte del padre a los 56 aos de edad
oor un infarto de miocardio. El paciente tiene un antecedente de
tabaquismo de 50 cajetillas por ao y est tratando de abandonar
el hbito. El examen fsico est dentro de limites normales, con la
excepcin d e la presin arterial, que es de 145/95 mmHg, con una
frecuencia cardiaca de 75 latidos/min.
Un varn de 35 aos acude a la sala de urgencias por dolor retroesternal. El dolor se describe como de 8 en una escala de l a
10, retroesternal, de naturaleza aguda. Se irradia hacia la espalda;
em peora al inspirar a profundidad, y disminuye al Indinarse ha
cia delante, En la revisin de sistemas el paciente ha notado una
enferm edad parecida a gripe" durante los das anteriores, que
incluye fiebre, rlnorrea y tos. No tiene antecedentes personales
oatoigicos y no est tom ando frmacos Niega consumo de ta
baco, alcohol o drogas, En el examen fsico se observa zozobra
moderada por dolor, con presin arterial ce 125/85 mmHg, fre
cuencia cardiaca de 105 latidos/min, frecuencia respiratoria de
18/min, y saturacin de oxgeno de 98% en aire ambiente. En la
actualidad se encuentra febril. En el examen de la cabeza y el
cuello destacan moco claro en las vas nasales y eritema leve en
a bucofajringe. El cuello es flexible, con llnfadenopata cervical
anterior con agrupacin de mltiples ganglios pequeos, conti
guos y endurecidos. El trax est despejado 3 la auscultacin. No
nay distensin de las venas yugulares. El exam en cardiaco revel
taquicardia con un ruido spero, de tono sito, con tres com po
nentes. El examen del abdom en y de las extremidades resulta
normal.
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T ra s to rn o s cardio vasculares, e n fe rm e d a d de! co razo n
283
Cul es el diagnstico probable? Cmo clasificara su

diagnstico en clnica?
Cules son las causas ms frecuentes de esta enferm e
dad? Cul es la ms probable en este paciente?
Cules son los factores de riesgo de este paciente para arteropata coronaria?
Cul es el mecanismo hipottico por el cual se forman
placas aterosclerticas?
Cul es el mecanismo patognico por medio del cual la for
macin de placas da lugar a los sntomas mencionados?

Cules son las causa ms frecuentes de esta enfermedad
y cul es la ms probable en ste paciente?
Cul es el mecanismo fislopatolgico del dolor retroester
nal de este paciente?
Cul es el ruido que se ausculta en el examen cardiaco?
Cual es su causa?
Cules son las dos posibles complicaciones d e esta e n
fermedad? Qu podra usted buscar en el examen fsico
para asegurarse de qu Mas complicaciones no estn
presentes?
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Enfermedad pericrdica
C A P I T U L O
enfermedad vascular
11
Igor Mitrovic, MD
: n este captulo se revisan la estructura y funcin nrmale*

.i com ponente vascular del sistem a cttrdUiva.HCular, y despus so
-nsidera la fitopatologa de tres enferm edades frecuentes que
los m dicos en ejercicio suelen o bservan aternsdem sis, hiper

tensin y choque.
>ESTRUCTURA Y FUNCIN VASCULARES NORMALES

ANATOMA E HISTOLOGA
. vasos sanguineos son un sistema de conducto cerrado que
nsportan sangre desde el corazn hasta los tejidos, y de re
. -. o al corazn. Toda la sangre fluye a travs de los pulmones,,
era la circulacin sistm ica se com pone de muchos circuitos
f re n te s en paralelo (figura U -l). Esto perm ite que haya am*
- lia variacin del flujo sanguneo sistm ico regional sin cambio
: r. rlujo sistmico total.
hn la figura 112 se m uestran las caractersticas de ios di*
:-sos tipos de vasos sanguneos en seres hum anos, N ote que
.forme l dim etro de los vasos dism inuye, su nm ero en el
anism o aum enta, de m odo que el rea de corte transversal
ai se increm enta,
Todos los vasos sanguneos estn revestidos por una capa
..ja de clulas endoteli ales. En conjunto, estas ltim as cons
.iven u n rgano notorio que secreta sustancias que afectan el
: m etro de los vasos y perm iten su crecim iento, su reparacin
_r.do estn lesionados, y la formacin de nuevos vasos que lle. sangre hacia tejidos en crecimiento,
, asos arteriales
orta, las arterias de gran calibre y las arferilas, se com ponen
.: una capa externa de tejido conjuntivo, la adventicia-, una capa
i i a de msculo liso, la inedia y una capa interna, la intim a, la
Itptado, an autorizacin, de Ganong P. Cardiovascular Disease. Chapter 11

ViPhee SJ, Ganong WF. Pathophysiology o f Disease: An Introduction to C iin kal
;
5th edition. New York, NY: McGraw-HiU; 2006
cual contiene la cap de clulas endoteli ales y algo de tejido con

juntvo endotelial. Las paredes de la ao rta y las arterias de gran
calibre contienen abundante tejido elstico, gran p arte del cual
se oncem ra en la Lmina elstica interna, una b an d a prom i
tiente que se encuentra en tre la intim a y la media, v otra banda,
la lm ina elstica esterna, entre la m edia y la adventicia (figura
I !- t). Los vasos son distendidos por la fuerza de eyeccin car
dica du ran te la sstole y el tejido elstico les perm ite retroceder
durante la distole. Esto m antiene la presin d k st lica y ayudu
al m ovim iento antergrado de la sangre. Las paredes de las ai
teriolas contienen menos tejido elstico que las arterias, pero de
m anera proporcional m s m sculo liso (figura 11 ). El msculo
est bastante inervado por fibras nerviosas noradrenrgica, la*,
cuales tienen funcin conatrictora. En algunos casos, hay una
inervacin colinrgica, la cual tiene funcin vasodilatadora. Las
arterias y las arteriolas ofrecen considerable resistencia al flujo
de sangre y se conocen com o los vasos d e resistencia.
Capilares
Las porciones term inales de las arteriolas, a veces denom inadas
m etarteriolas, dren an haca los capilares. En direccin d e la co
rriente, las aberturas de Jos capilares estn rodeadas por eafin
teres precapilares de m sculo liso. Hay controversia acerca de
si las m etarteriolas y los esfnteres estn inervados. Los mismos
capilares estn formados de u na capa nica de cilulas endoteliales. Fuera de estas clulas en ocasiones hay pericltos, que son
clulas fibrosas cuya funcin se desconoce (figura 11 4). Los ca
pilares se anastom osan de m anera extensa y aun cuando cada
capilar slo tiene de 5 a 9 Jim de dim etro, hay muchos de ellos
285
286
C A PT U L O I I
T rastornos cardiovasculares: enferm edad vascular
-Icabeza, brazos!
Lmina elstica Interna
Cerebro -
Adventicia
Vasos coronarios
Hprnicardioi t j-Pulmones
derecho
b
Madia
Hemioardio
l_ L
izquierdo
intima
Lmina apatica Xterna
Arteria heptica
V
a- [Hgado
FIGURA 11-3
8 a20. tracto ^
Vena porta I(jastfontestinalj
Corte transversal de upa arteria de ptKjuato calibre,
tfte d ib u ja d i. c o n a u W M C tO ft. d Coorg WF. fttv te w a iM c d x c w Vhyfiutogy. 22nd ec
McGraw-Hill. 2005.)
| Tronco i ptefnsj
FIGURA 11*1
Diagrama de la circulacin en el adulto. iRedibujada. con
autorizacin, cte Qanortj WF. feview ofMedicalPhytfalog# 7.2ndecf. Meaw Hill, 2D0S.)
que el rea de curte transversal total de todos los capilares es k

alrededor d<? 4 500 cm 2.
A lgunas sustancias cruzan la# paredes de los capilar* por
medio 4 t tran sp o rte vesicular, un proeena que incluye endoes-tosi de plasm a. m ovim iento de las vesculas form adas de este
m odo a travs del citoplasm a de Ja clula endotelal y exoctosis tt #j lado d d tejido. Sin mteargt, d$4@ un punto de vistsi
relativo poco m aterial se mueve de esta manera y casi todo $
intercam bio de liquido y solutos o cu rre en las uniones entre las
Aorta
Arteria
clulas endotellales. En el hgado hay grande* brechas entrt

las clulas endoteliales (cap. 14). En lo* tejidos endocrinos, e.
intestino delgado y los ri Aon, tejidos en loa cuales hay thr
masivo de material a travs de las paredes de lo capilares, e
citoplasma de las clulas cndoleliales se atena para formar e>
tras llamadas fcncitrtclones; dicha estra* parecen estar cerr jdas mediante una membrana discontinua que permite el pa*de sustancias de hasta alrededor de 600 nm de dimetro. En e
msculo esqueltico, el msculo cardaco y muchos otros tejido?
no hay ferursl raciones, pero las uniones enl re clulas endoteli a'*
permiten el paso de sustancias de hasta 10 nm dt* dimetro. Pe*
ltimo, en los capilares cerebrales hay zona* de oclusin (unir
nes intercelulares hermticas) entre tas clulas imdateliales. Esta'
SBonaa de oclusin p#p.mitn muy poco transpwlte paaivp y sor.
un componente clave de la barrera hematoenciiHca, El agua y t.
C0 2 entran al serehtx* con facilidad, pero el movim iento de ca>.
Arterloifl
Esfnter
precapiiar
Vnulas
Vena
Vana cava
O o O O-oOQ
Dimetro 25 mm
Grosor de pared 2 mm
Endoteli |
4 mm
1 mm
ft
| Htn
$Q )m
35 Mm
30 .tm
? 4m 0 nm 5 mm
1 urn 2 lm 0.5 mm
1
i
30 min
Tejido elstico
'TJWBW'
Msculo liso
I
20
Tejido fibroso
Superficie de
fuerza de
friccin tota!
aproximada (cms)
Porcentaje de volumen
de sangre* contenido
450Q 4 000
i
40
18
* En vaspa aieternicpa. May etro 12% en el <?ora*4n y |$ % #n la cireuiacl6 n pwlm$*W<

FIGURA 11 -2 Cflfacterfstkas de ios vast* sangulneos sist&mlcm Los
raogo da tam aftn d#w3e la aorta y la vena cava hasta los capHare*.
sefs, Physiol Hv, 1fS4i34i619.)
tfansversales d e b s vasos rio i#stan dibujados a escafa defelô a! enorm s

# Burton AC. 8eteio of wwcfcila ta function of she tiwaes ditto wHefbioqdvps-
C A P T U L O
11
T ra sto rn o s card io vasculare*: e n fe rm e d a d va s c u la r
287
Pericito
Fenestracionea
o poros
Unin
interdigital
Lmina
basal
1IGURA 114
' ro
Corte transversal de capilares. Ixquierda! tipo de capilar continuo que 3 encuentra en I msculo esqueltico. Derecha: capilar de
fenestrado. 'fifdifcujad. cor automacin, de Orblsor Jt. Smith eds. Penpberal Bloot W tutff, Baltimore, Williams &Wllklns, 1S62.il
das las otras sustancias hacia d en tro y hacia afuera del tejido
.trebral se efecta sobre todo por m edio de protenas de tra n s
arte en las clulas endoteliales.
Vnulas y venas
..as vnulas son m uy sim ilares a los capilares; las cuales tienen
rededor de 20 Jim de dim etro y su rea de corte transversal
nal aproxim ada es de 1000 cm 2, stas dren an h a d a venas que
enen can tidades m odestas de m sculo liso y tejido elstico en
> paredes delgadas, y prom edian 5 m m de dim etro. Las ve
as d ren an hacia las venas cavas superior e inferior, que a su vez
ire n an haca la aurcula derecha del corazn. Las paredes de las
m as a diferencia de la de las arteras y arteriola, se distienden
'n facilidad y pueden expandirse para d ar cabida a ms sangre
n m ucho aum ento de la presin intravascular. Un consecuencia
conocen com o vasos de capacitancia. Estn inervadas y su
rrnisculo liso puede contraerse en respuesta w estim ulacin or
icrenrgica, lo cual em puja la sangre hacia el eorastn y el lado
.rterial de la circulacin. La ntim a de las venas de las extrem i
dades est plegada a intervalos para form ar las vlvulas venosas
ue evitan el flujo retrgrado.
Linfticos
:.os vasos linfticos de m enor calibre e s to form ados de tubos
y ndoteliales, El lquido parece en trar en ellos a irav# de uniones
isas en tre las clula* endoteliales. D ren an hacia tubos endote.alas d e mayor llb r * que tienen vlvula* y paredes contrctiles
;ue contienen m senlo Uso, de m odo que el liquido que con<nen se m ueve en direccin central. Lo* linfticos centrales
renan hacia las ven* subclavias derecha e itjuietda. D e esta
u e r a el sistem a linftico drena el liquido exceitv en los tej
a s de regreso hacia t sistem a vascular.
PUNIO DECONTROL
En qu difiere la composicin de la pared d e una arteriola
y de una arteria?
Cules son tos modos de tra s p o r te a travs d e I pared
capilar? En qu drgimo 11 mayor I transporte?
Por q u las vena > llsmsn vasos d capacitancia?
FISIOLOGA
Consideraciones biofsicas
En cualquier sistem a form ado p o r u n a bom ba y un sistem a ce
rrad o de tubos, com o el corazn y los vasos sanguneos, el tlujo
de liquido entre los dos extrem os del sistem a depende de la dife
re n d a de presin generada p o r |a bom ba y la resistencia del tlujo
den tro de los tubos:
En 1 sistem a cardiovascular eMo se traduce en:

CO & L J I g
donde CO es el gasto cardaco (effrrftac output), MAP es la pre
sin arterial m edia (m ean arterial prensare) y lra es la presin
en la aurcula derecha (p r m u r e i ti (he rght atrhtm ). Dado que la
Pra por lo general es de cerca de 0 m m H g, esta expresin tiene
el corolario que sigue:
M A P CO x R
De este m o d o la presin arterial prom edio se increm enta
cuando hay un aum ento del gasto cardiaco o cu ando hay d is
m inucin del d i m etro de ios vasos sanguneos (sobre to d o de
las arteriolas).
El flujo en los vasos sanguneos es la m in a r {es decir, una capa
de sangre m uy delgada ju n to a la pared del vaso no se mueve, la
capa siguiente se mueve con lentitud y la capa siguiente se mueve
2M
C A PT U L O I
Trastornos cardiovasculares: enfermedad, vascular
con mayor rapidez; el flujo ms rpido est en el centro). Poi o

generai el flujo m suave y n o se genera midK Sia em barga, m gl
flujom acelerado se hace turbale nto cuando se akusnâ ria Vidcld ad c r itk a . E estrecham iento de ttn vaso sanguneo o Je Ma
vlvula c a r i a v a da por resultado flujo m i rpido en la recin
coTtrssfiida. porqtte foty Increm ento de la enerad, c la s ic a ck ite
jo y dism inuye e potencial d e energia (p rincipio d e B erm udi!)
Por ende, k velocidad critica se alcanza ms frecuente: La tif
huteci origina ruido. El m dico que tev& a cabo u n exam en
scucii est ru ido a travs dei stetoscopio como1u n opto. Eli
idioma Siigli esto se llam a b r u ti o m u rm u n y am bos trm inos
suelen Usarse com o sinnim os, si bien "m a rm ar^ se aplic con
mayor frecuencia al ruido que M escucha obre el cara&i* y
bfttt'* al %\m m ctndha. obre vat> attgafntfoa. I m jfwidos t
Korotko' que se iitscultftn sobre una arteria por dbalo de un
m an g u ito d e presin arterial (vase ms adelante) son un ejemp\o de t i t o ltimo.
Los principales factores qu? determ inan el flujo ert un vaso
sanguneo son la diferencia de presin entre sus dos extremos,
el radio d vaso y la viscosidad de la s&ngre. La relacin pit
de expresarse matemticamente por m edio de U frm ula de
Poftttille-Hftgeit:
dcmde;
F iljfo
PA
* diferencia de presin entre los do extrem os del tubo
f\ ** viscosidad
t - radio el tubo
i ~ longitud el Cubo
Puesto jue el flujo es ij*iial a la diferencia d presin dividida
pn# fe. ttiftifelelici* (Rj,
R a 53
n r4
tScte que e flujo vara de m anera directa y a presin a la in
versa. cm i cuarta potencia de radio del vaso, fes por eso qtie
los cambkw pequeos del dim etro de las arteriolas, los prineL
pales vasos de resistencia* causan cam bios grandes de presin.
Por ejemplo, cuando el radio de uto vaso se duplica, la resistencia
dism inuye a
e <su valor previo. Por contrari, un kftcfitv
ao pequeo del dim etro arterial produce un aum ento ifitilivam ente n o torio de la presin arterial. La viscosidad tam bin
tiene u n efecto, pero, excepto a valones muy ditos o muy bajos, el
efecto es gJqueo. L viscosidad es aum entada eri la p d ld tefflia
y dism inuida en k anem ia.
En la figura .11-5 se m uestra la relacin entre !a presin de
distettsidw y la ieusin de pared. Esta relacin se llam a ley de 1Uplace. D eclara que la tensin de pared (T) en una viscera hueca
es igual al producto de la presin de p a re d (o tra n sm u ra l) (fty y
el radio <r) dividido por el grosor de la pared ( W);
En estru ctu ras de pared delgada el grosor de 3a pared es irtslgnifjcatc, sn em bargo en estru c tu ras com o las arterias se con
vierte en u factor im portante. La presin de pared es la presin
d entro de a viscera m enos la presin fuera de la viscera* pero en
FIGURA 11-5 Uy M Uplace. En un objeto HujC (p. i-, viscera, vase;

sanguneos), la pasin el? distensin <P) es iyuai la tenssn de pared
(T>. (ftedibujda, roi* teWwwidru eleG&teng Wfc fte v im o Mediati PftysMogy, 22rtfl
ed. McGraw-HIII, J05.)
el hum ano esta ltim a es insignificante. !%r de, n u n a v is

cera hueca digtftliMe l presin transrm m d a equilibrio es igual
a la tensin di? pared dividida por los d<w radios principales de h
curvatura del objeto (rj y rj)
La operacin de esta tev en los pulm ones se com enta en ti

captulo ^ Ef un c ilin d ro com o un vaso sanguneo u n rado e*
Infinito, de manera qUtt
V * 1
t
As, m ientras ms pequeo es el radio d un vaso> m enor c>
la tensin de pared que se requiere par1 equilibrar la presin
distensin. Por ejemplo, la tensin de la pared en Ja ao rtaes de airededor de l? 000 cllnas/cm, m ientras que eri los capilares es de
alrededor de 16 dlnWcm. ste es el motivo por el cual los capila
res delicados de la pared delgada no se culaps-an. La ley de Laplacc
tam bin se aplica tff corazn. C uando el corzn est dilatad-,
debe desarrollar ffiu tensin d e pared para funcionar. Por tanto,
su trabajo est Increm entado,
Con estos principios y la figura 11-2 en m ente, m s el hecho
d e q u e los principales sitios d e resistencia vascular son las arterilas, es posible com prender Jas presione! en las diversas parte*
de! sistem a vascular (figura 11-6) y la velocidad de flujo en ella*
Las presiones slstllca y diastiica en la ofta y a-s arterias de
g ran calibre ion estables, y hay u n a gran presin del pulso, L
presin norm al es de alrededor de 120/80 in m H g en adultos j
venes sanos. rt las artoriolas hay una reduccin rpida de m o d o
que a presin cti las entradas de los capilares es de alrededor
d e 37 romHg, y k presin de pulso ha desaparecido. En los ex
trem os de los capilares es de alrededor de i 7 rnm H g, y cae de
m anera uniform e en el sistem a venoso alred ed o r de 5 m m H g
en la entrada de las venas cavas hacia la aurcula derecha.
velocidad dism inuye eri las arteriolas, es baja en los capilares d e
bido a la superficie de corte transversal total y aum enta de nuevo
en las venas de gran calibre,
C A P T U L O
II
T ra s to rn o s cardio vasculares: e n fe rm e d a d v a p u la r
289
fliiim , a la presin diftstHc, el m id o deaptirfe A unque la

p t a l n dastlica im>dki& e m anera d irecta 0 i i un catter en
la artera hum eral se correlaciona m ejor con ia desaparicin del
r\ildo en adultos sanos, en nlfto* y despus de hacer ejercicio se
correlaciona m ejor con el cam bio hacia u n ruido apagado.
Presin arterial normal
?iURA 11-6 Diagrama de los cambios d< prtfHft y velocidad a

êditfa tjue k
fluy isor b circulad* ftotifflMi*. (TA, rea d
::-te transversal tof*f ele los vasos que se feiefeffltnt# desde 4.5 cm2
i- ia aorta Ha*td 4 00 erJ tt los capilares
11-2J; fif, resistencia
-ativa, que i ms fllta U las arterolas.) $e$lsUjata, <an atiterim tricte
:^-:Ofg WF*.
^Mf/k/Pfiyf/efî', 22rHS d.Wf6*>Mll, 2065.)
Las presiones ntes m encionadas son, por supuesto, las fegis

radas con lo* pacientes en posicin supina,
Debido al peso de la sangre hay un Increm ento de presin
n la posicin tte pie tanto en las arterias ctno en k s venas, <te
v./7 riim H g p o r cft cerrtfttdto p o rd e h ij ckl corazn domfe
m rntdi, y un dtchtfiento Gorrcapomli^riif' de 0.7? m m H g por
cada cefitimtftito por arriba del corazn, $ e este m odo, cuando
.a presiniU'fH'ti m edia al nivel del cora&ft es de U)0 m m H g, k
presin arterial m edia en u n a arteria de grrt calibre en el pie d
n adulto de talla prom edio en posicin t pie es de alrededor
i e 180 m m H g, y en lis cabeza es de alrededor de 62 m m Hg.
Medicin de la presin arterial

l a presin arterial puede m edirse de m anera d irecta al insertar
na aguja en tw- arteria- 0 e niodo altfftfttivo Hiede m edirse
por m edio de! rtfctodo auscultatorkx 1 m anguito nfiabk por
.dos conocido* conectado a u n m anm etro, se coloca alrededor
el brazo al nivel del corazn y se coloca Un estetoscopio sobre la
rteria hum eral p o r debajo del m anguito. El m an g u ito se insufla
por arrib a de la presin si3tiica sospechadla y despus se desnfla con lentitud, A la presin sistlie s ausculta u n ru id o de
golpeteo tenue a m edida que la sangre em pieza a pasar ms por
ebajo del m anguito, C o n la reduccin adicional de k presin
el ru id o se hace ms fueie, y despus tit y apagado antes de
esaparecer. stos son los ru id o s de K om ilofl? que se produ
:en p o r flujo tu rb u lento en la artera hum eral. El cam bio de un
ruido intens hacia u n o apagado sucede cuando la sangre em
pieza a p asar bajo el m anguito de m anera continua, aun cuando
arteria an est parcialm ente cerrada. El flujo continuo tiene
in a calidad auditiva diferente de la del flujo interrum pido* Por
La presin arterial norm al ert la arteria h um eral al nivel del

IM 2H en adultos JWtlM y MBOs es de alrededor ti* 120/tK)
tm H g. afectada p o r tnuehos factores, entre cites em ocin y
ntistadad, y en alguno individuo la presin arterial s mayor
cuaiido )a m ide u n m dico en la d in ic a que du ran te las activida
des norm ales en el hogar (Mpertenstn de bata M anta ) 1as
presiones sistlica y diasWlca p o r lo general dism inuye hasta
20 m m lig durante I suefo. En hip en en so s, el decrem ento du
fante el m eno est reducido o es nulo.
May u n acuerdo general respecto a qu e la presin arterial au
Inenta con la edad, p ero ha habido Incertidum hre en cuanto a
l m agnitud del incaftleril po rq u e la hipertensin ejs u n a en ter
M edad frecuente cuya liti ideitela aum enta con li edad. C on todo,
tes individuos que tienen presin arterial sistlica < 120 m m H g
de los SO a 60 afto y n an e a p resentan hipertensin clnica,
aunque tengan presiones sistiieas que se increm entan durante
toda la vida (figura 11-7). Este aum ento quiz sea la m s cerca
na aproxim acin al increm enti >en individuos stinos. I .os sujetos
con hipertensin leve n o tratad m u estran un aum ento de modo
ilgrilficattvo m s rpido de I presin sistlica, fcn am bos gru
po ia presin diastllca tam bin se increm enta, pto despus
em pietti dism inuir al legttr s la edad m ediana, conform e la
rigide* te I arterias attrttetla. En consecuencia, la presin del
pulso se Increm enta con la d ad ,
lis Interesante que las jsfttsiones arteriales sistolica y ti tantlica
son m s bajas en mu)ef Jvenes que eti vreme* jvenes ha
fa los 55 a 6S altos, despus de los cuales se hacen com parables
fiado que hay una correlacin positiva entre la presin arterial y
la incidencia de ataques cardiacos y evento vascular cerebral
(apopleja) (vase ms adelante), la presin arterial ms baia antes
de la m enopausia en mu|*rs tal vez sea u na rar.n poi' la cual, en
prom edio, las mujeres vive m s tiem p o que los varones.
Circulacin capilar
En los capilares la velocidad de! flujo sanguneo est dism inuida
porque, bien el dim ef de vasos nicos es pequeo, hay un
rea de corte transversal to tal grande. Es en el lecho capilar don
e los nutrientes abandonan la circulacin y los desechos entran
a la m ism a. Las fuerzas que suscitan m ovim iento del soluto y
solvente a travs de bis p aredes d e los capilares se d enom inan
fu erza s de S ta rlin g en h o n o r del fisilogo que las describi por
Ve?, p rim era y analt su fu n d n . Son la diferencia de presin
h idrostatica a travs de lt pared capilar (presin capilar menos
presin i isolar) y el gradiente de presin osm tica a travs de la
pared capitar (presin otictica capHar menos presin onotica
fsular). 1 gradiente de presin hidrosttca es hacia fuera por
i|ue la presin tlsuiar es baja, y el gradiente de presin onctic.
s h a d a dentro porque las tnoiculas grandes que se encuentran
en la sangre no cru ra n la p ared capilar. Sin duda alg u n a la ma
29 0
C A P T U L O
T ra s to rn o s c a rd io v a s c u la re s ; e n fe rm e d a d v a s c u la r
Diasttica
. Sistlica
175
95
165
90 -
105 -----------1----- *----- 1----- 1----- 1------1----- 1----- 1----- ----- 1
55 l---- 1-----1-----t---- 1-----1-----uJLj----- -----i~~~J

<$
$ $ $ < & $ a* & $
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Edaci (aos)
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4> Q
Edad (anos)
E dad lanosi
FIGURA 11 -7 Efectos de la edad y el sexo sobre las presiones sltliM, diasttica y del pulso en seres humanos, to s datos sen de un grupo grande
de individuos que se estudiaron cade dos aos du rante toda su vida adulta CirupQ 1: individuos que tuvieron presionas arteriales slstlkas
< 120 mmHg a los 50 a 60 anos. Grupo 4: individuos que tuvieron presin arterial sistlica a 160 mmHg de ios SO a 60 aos y que no haban recibido
tratamiento para hipertensin (es decir., sujetos con hipertensin leve, no tratada). Los valores para mujeres se muestran en las lineas de color negro
continuas y ios valores para varones en las lineas d e color rojo discenti nes. ilMibujada, con aatoUMclori, da Prankln ss stai- HsiêilyriamlGpfltwmsofaiereiatetj changas in folcati pressure: The Framlngham M*(irTStudy. Clrctilatlon, 19S>7;*3;30#I.)
yur parte tlci movimiento neto de sustancias hacia afuera de un

(lar tpico acurre en su extremo rtrioUr, donde el gradiente
de presin neta es hacia fuera sobre todo pesrque la presin hi*
drosttica en el capilar (alrededor de 37 mmHg; figura ll-B) e*
mayor que !a presin onctica. A medida que la resistencia capi
lar y is filtracin de manera progresiva producen una reduccin
de la presin fridvcisttca a lo largo de la longitud del vaso, el
gradiente de presin onctica dirigida hada dentro se hace oisis
grande que e| gradiente de presin hidrojtdtlca, de manera que,
enul extremis vtnular el lquido ss resorbe, i >eeste modo, el flujo
neto es hacia fuera del capilar en el extremo arteriolar y hacia
dentro dei capilar en el extremo vemtlar. Cu lquier soluto y so!
vente excesiva en lo* tejidos es captado ppr los vasos linftico
y trasladado a la circulacin venosa mediante los conductos lin
fticos principales. El flujo en los linfticos pequeos es pasivo,
pero en los conductos linfticos de mayor (antao hay vlvulas y
las paredes se contraer!.
FIGURA 11-8 Representacin esquemtica de jradienws de presin

(f> a travs de la pared fie un capilar de msculo, i.* nmeros en los
entremos arteriolar y venuiflt del capilar son las presionen hidrosttkas
en milmetros de mercurio f n estas ubicaciones. Las echas indican la
magnitud ydireccin aproximadas del movimiento de liquido. En este
ejemplo, la presin diferencial en el extremo a artuftoi del capilar es
de 11 mmHg ([3? - I] 55) hacia afuera; en ei extremo Opuesto, es de
9 mmHg (25- 117 - 1)) hada dentro. RedbUjada, con aMitili/atin, d e Ganong
w r ffevew o f M ediad PHyadOiiy, 23f*d ed. McGraw-MII. 2505.)
C A P T U L O
REGULACIN DEL SISTEMA

CARDIOVASCULAR
Dada la n a tu r a l * vital del sistem a cardiovascular en m an te
ner el flujo san gu n eo haca rganos vitales y el njuste del flujo
de m anera que t m en tad o en tejidos activos y dism inuid
en lo* inactivos, no sorprende que hayan evolucionado mutiples m ecan ism os reguladores cardiovasculares, l o s ajustes
cardiovasculares se realizan al alterar la salida d esde a bomba
(el co razn ), m od ificar 1 dim etro de los vasos de resistencia
(sobre tinto las arttfftol-as) y alterar la can tid ad de sangre acu
m ulada en lo v a s o id e capacitancia (las venas),
i a g u la c i n del gasto cardiaco se exp lic en el c p ta lo
10. hl calibre d las arteriolas est regulado por m etabolitos
vasodilatadores producidos en tejidos que tienen actividad m e(ablica, p or m sd y d el proceso de utorreguladn, m edante
diversas sustancias vasorregulacbras producidas por clulas
endoteHal.es, por m ed io de horm onas va so ctlv a s circulante?,
y m ediante u n sistem a de nervios vasom otoras que inervan los
vasos sa ngu neos y el corazn- La descarga e tus n ervios vaso
m otores est g u ia d a por retro*lim *ntaaeln per m ed io de los
barorrecepfores d e s e n o carotideo y del cayado de la aortaq u e
vigilan Sa preatn en la* arterias (sistem a b a r a tm e p to r de alta
presin), y los b&mffeceptores en las aurcula cardiacas y las
grandes venas (sistem a barm receptor de bajf presin).
Metabolitos vasodilatadores
D iversos cam bios (tablleos que estn sucediendo en tejidos
activos producen telas que Mata los vm que riegan tas
tejidos. Esto ayuda a ssegnrar el increm ento del flujo sangu
neo necesario para poyar la actividad tisilsc aumentada. Un
vasodilatador im prtam e es el C 0 2, otro es el Kf . y la adenosina
dilata los rasos sangitlneos en algunos tejidos. Adems, el incre
mento de la temperatura y el d escenso del pH qwe ocurren en
algunos tejidos que tienen actividad metablfca tienen un efecto
vasodilatador,
Autorregulacin
M uchos tejidos tienen la capacidad de m a n t t w r un flujo san gu
neo constante durante cam bios de la presin de perfusin; este
proceso se designa a u to n e g u la r i n N o se h establecido la base
fisiolgica de la autorregulacin U n factor es la respuesta mjognlca a la d istensin del m sculo liso en arrtelas; conform e la
presin dentro de un vas aum enta su m sculo liso se distiende
y su respuesta es contraerse, til m sculo liso se contrae en au
sencia de in ervad o extrnseca, O tro factor puede ser la acum u
lacin de metaijctllt vasodilatadores.) cuim tlo 1 flujo hacia un
tejido est reducido los uetabolitcni n o *e ciim uian por lavado y
se acum ulan in clin a en ausencia de tneiwnerBO de la actividad.
Sustancias secretadas por el endotelio

Lo vasos sanguneo* estn revestidos por un# e * p continua de
clulas e n d o M M lesy esu s clulas desem pean tina funcin vital
en la regulacin de k funcin vascular. Mswtran respuesta a
cam bios del flujo (tensin de corte), distensin, diversas sustan
cias circulante# y m ediadores inflam atorias. Kn respuesta a estos
11
T ra s to rn o s c a rd io v a s c u la re s :
enferm edad, v a s c u la r
291
estm ulos secretan sustancias reguladoras de crecim iento y sus

tan das vasoactivas. I,os factores de crecim iento regulan el <fou
rrollo vascular y son im portantes en varas enferm edades. U
sustancias vasoactivas producidas por el endotelio por lo genera
actan de un m o d o para, rio para regular el tono vascular. In
cluyen prostaglandinas, co m o la prostacidina y tromboxano
Mido ntrico y endoteinas.
A. Prostaglandinas y tromboxanos
1. pi ostacicljna se produce en las clulas endoteliaks, y el trom

boxa.no A 2 en las plaquetas a partir de su precursor com n, e
cido araquidnico. El trom boxano A? causa agregacin plaque
tafia y vasoconstriccin, mientras que la prostacciinaprom uew
l vasodllatactn. Hl equilibrio entre am bos es u no cfc os me, .1
tism os que favorecen la vasoconstriccin local y la i'ormacii
de cogulo en sitios de lesin vascular, m ientras que imptdct
que el cogu lo s e extienda, lo que m antiene el Sujo norm al 1
reas no lesionadas vecinas El equilibrio entre trom boxano A
plaqutario y p rostacidlna endoteiial puede cam biar por la 1
m ipistracin de dosis bajas de aspirina. El trom boxano A y I,
pm staciclina se producen a partir del cido araquidnico me
diante la va de la eiclQoxigerwsa, La aspirina origina inhibidor
irreversible de la ciclotw lgenasa. Aun as las clulas ndotellalr
sintetizan ms cidooxigenasn cu pocas hotas, n o as las plaque
(id circulantes, y slo aparece nueva clclooxigennsa plaqueturh
m edida que nuevas plaquetas entran a la circulacin al cabo di
un periodo de das. Por ende, la adm inistracin crnica de do
sis pequeas de aspirina dism inuye la coagulacin Intravasculm
durante periodos prolongados, y e s til para prevenir infartos d<
m iocardio, angina inestable, ataques isqum icos transitorio
evento vascular cerebral.
8. xido ntrico
I, produccin de un potente vasodilatador por las clulas en

dotelhiles se sospech por vez primera cuando se not que I,
elim inacin del endotelio de anillos de tejido arterial convirtk
la respuesta dilatado) norm al a la acetilcolina en una resp u oii
de estrechez. El agente del cual depende esto se llam prim en
tactor relajante derivado del endoteio, sin embargo, ahora si
sabe que es el xido n tric o (NO, del ingls nitric. oxide)- El N(

produce a partir d i I rgihlna (figura 11-9) en una reacct
Catalizada por la xido n itrito sintasa (NOS, de! ingls niirii
oxide synthase). Se han clonado tres form as de NOS; N O Sl, qu<
sti encuentra en i sistem a nervioso; NOS2, que se encuentra n
los macrfagos y en clulas iiiimmHaras relacionadas, y NOS
que se encuentra 1 clulas endoteliales. t a N O Sl y la N 0 S 3 se m

tiv:-i;s por agentes que aum entan el Ca''* intracdular, entre ello,
los vasodilatadores aestileollna y bradieinina, m ientras que li
N 0 S S se activa por citodm w , El NO que se form a en las clula,
endotellales se d ifu n de hacia clulas de m sculo liso vasculai
adyacentes, donde activa 1 gu anilil cid# soluble, lo que pro
ducc m onofosfato cclico de gw m osina (cGM P, del ingls cyelli
g u u m m n e m o n o f m p k iM ', figura i 1-9), El c G M ! m edia la rela
jacin del m sculo Uso vascular.
14 vasodilatadores que actan por m ed io del N O In vivo m
dio com prenden acctik o lin y bradicinina, sin o polipptldr
Intestinal vasoactivn (V1P, del ingls vasoacttve in testin a l po
typuptide), sustancia P y otros polipptidos. Ms an, diversa:
sustancias que producen vasoconstriccin in vivo tendran tir
292
C A P T U L O
11
T ra sto rn o s c ardio vascular*: e n fe rm e d a d vas c u lar
<h * NADPH
NOS
tioi
Tetrahitrobrapterina
FAO
PMN
Citrulina +NO * NADP
Guan&l /***
cfciaRa {
sotuW V *. cGMP
Retajttctn d msculo so
(GURA IT*# Sntesis de xido ntrico (NO) a partir de arglftim m l?m

clulas endotellalss, y su accin mediante estimulacin de gtJsftlIil d*
tasa soluble y generacin de monofosfato de fluanosina cdt (c&MP)
para producir relajacin de clulas de msculo liso vascular, l forma en
doteldi de la xido ntrico slntasa (NOS) es activada por Ca2+ Intrastular
aumentado. y un Incremento del Cai+ es producido por la mlmlinfl
(ACh), bradkmina o fuerza da friccin que acta obm ia membrana
celular. El tioi, la terahidrablopterina, el flavina adenina dinuetHi
(FADi, y el flavina mononucletid (FMN) son factores necesarios.
<jTP, trifosfato de ûanosina. ReCfbujada, con utt1etri.. d Camttnj WF
lipptidos reidfrmd con las sarafb fo x itw , polpptidos qut

se encuentran en venenos de s e rp ie n te C ontienen 23 residuo*
am inocido y dos enlaces disulfuro (figura II 10). Al paree;
todos se liberan a p a rtir de prohorm onas de mayor tam a o (en
dotelnas grandes) p o r enzim as corivefdras de endoteli iu
La T-2 y la BT-3 est en el intestino y los riftones, y la ET-?
tam bin est en 1 cerebro. N o se hrt establecido sus fu n d o
les en esto* rganos, En las clulas endoteliaies parte de la ET- !
que se produce en tra a la circulacin sin em bargo la mayor
p arte de Id mism a ne d ifu n d e hacia el m sculo liso en la v<f
cindad. Asimismo, la ET-i es sobre iodo un vasoconstrictor lo
cal que acta de un m odo panierino.
Hormonas circulantes
que afectan I msculo liso vascular
Las horm onas en la circulacin que tienen efectos generales soba
el sistema vascular son vasoconstrictores y vasodilatadores. Leprincipales vasoconstrictores son noradrenalina y adrenalina
(cap. 2), vftsopresina (cap. 19), y angtoteiisna U (cap. 21). Loa
principales vasodilatadores son el pptldo Intestinal vasoactivv
(VIP, del ingls vasm etive in testim i p e p tk k \ cap. 13), las cninay los pptios natriurticos,
ftm w e fM td K a t r& fiioicw : 3*nded. M<aw-witt, JOOS.;
A . C in irtas
efecto conatrictor de m anera considerable mayor si no liberaran
d e m anera sim ultnea NO. Por consiguiente, el N O es un im por
ta n ^ regulador local del flujo sanguneo, Su im portante papel
en la regulacin del sistem a vascular u Indicado por el ta c h o 4
q ue la adm inistracin lenta de anlogos de am inocido* d i ar
g intna que inhiben 14 NOS ocasionan increm ento de la presin
arterial. De este m odo, parece ser que la NOS est actuando de
u na m anera crnica para m antener dilatado el sistema vascular.
El NO causa g ran parte de la hiperem ia reactiva, la vasodia
tacin v e flujo sanguneo aum entado que suceden en tejidos y
rganos despus de que se elim ina una obstruccin transitoria
d e su ap u rte sanguneo. Puede observarse en el antebrazo lue
go de oclusin del riego sanguneo por arriba del codo, y puede
c u a lific a rs e al m edir el increm ento de! volum en del antebrazo
m ediante ptetism ografia. La vasodilalacin dependiente de NO
tam bin puede m edirse en clnica ai determ inar 1a respuesta de
dilatacin a dosis graduadas de aceticolina inyectada por va
inraarterial.
Avances recientes en el cam po de la investigacin del NO
h an llevado a la identificacin de dim etlargirtina Asimtrica
(A DMA. del ingls sym m tir k -d i fnvthyargmi n), a ti inhibidor
endgeno de enzim as NOS, Estn surgiendo datos que enlazan a
la A DMA con disfuncin endotelial, m ortalidad cardiovascular
y enferm edad renal crnica.
f.l N O est presente en muchos tejidos adem s del sistema
vascular. Su funcin en algunos de estos ejidos se com enta en
o tro s captulos de este libro.
Las cininas son dos polipptidos vasodilatadores vinculados

llam ados b ra d tin ln a y i<tiJ~bradkiuina (figura 11-11). La anv,
Serafotoxina b
C . Endotefiinas
Las clulas endoteliaies tambin producen endotelina-1 (FT-1), el
vasoconstrictor ms potente hasta ahora descubierto. Tres endoteliaas estrecham ente vinculadas se han identificado en mamferos:
ET1, endotelina 2 (ET-2), y endotelina-3 (ET-3). Todas son po
FIGURA 11*10 Estructura de las endoteiihas de ser humano y una de

las sarafotoxnas de veneno de serpiente Los residuos aminocido que
difieren de la endotelina-1 estn indicados en verde. (Redtbujadi, con
dutorizadn, de fmnontj Wf. Heview o f Medical Physiology, 22nd ed. McGraw- Hill, POO'S
C A P T U L O
|<l IKI
i^-A r~ P ro-P ro-G !i-F e-^r-^-Â rg
| Aminopeplida&a
.A^-Pro-Pro-G-Fe-S^r-f'fQ 'Fe-Arj
tkn ki
*i<5URA n - 1 1 C tifim U fisll-foradieniriu lfflfea) p u e d e convertirse
i - bradidnirt (fo3|) por m edio d e la a m ln o p ^ tid a sa . to s pp ttd o s
:n desactivadas p&t ! dninasa I (Kl) pcf fs dnnasa ff (Kll) en los sitios

"dicados pW las
tortas, Redibujad*. ce SioriMcMn. de Gmong Wf,
i e i o fM ed ititiPhp&f&% 22fided. McGr&w-Hit, 330S.)
pepticiasa p m c k co n v e rtir el decapptido H siL bradienina en

non ap p tid o b a d lcln ln a. A rabos m h ie tab d izan . hacia frag
r e n to s inactivos- por m edio de la cfbo&peptkfowa cinasa o
. d ip ep tid ik u rb oftipeptidasa cinasa H. La cinasa II y la enzim a
: invertidora de ngiotenslna son la
enzim a, d e m anera
;/jc la inh ib ici n de la enzim a convertldr de an g io ten sin a para
d tratam ien to % hip e rten si n o insufkiefteia cardiaca aum enta
i cin in as plasm ticas y tisulares.
Las cinmta s i fo rm a n a p a r tir de dos sin Jn g en o s; cinin;.eno d e alto peso m olecular (HMW* d ii ingls k ig h -m o kc u lm
eight) y cinl#g?nd de bajo pes m olecular (LM W , del ingls
n>-mlecuar*wmght). Estas protenas p recu rso ras de cininas
*-;>n p ro d u cto s d Un gen nico producido p o r em palm e a lte rn a
ivo. Las pitrteasas de las cuales depende la divisin de cin in ..n o s son la ettlictem, una fam ilia de enzim as codificadas en
jie s h u m a n o s p o t tre genes situados y fi el crom osom a 19.
La lisil-b m d ld n ln a y i bradicinln son aobre to d o h orm onas
mulares producidas, p o r ejem plo, por los rones y por gn
dulas q u e tiene secrecin activa, pero tam bin se encuentran
pequeas cahtidiutes en k sangre circulante, A ctan sobre dOS
receptores, i\\ y
am bos acoplados a protenas G. Las cinins
ncrem entan el flujo san g u in eo hacia glndulas que tienen secre
cin activ al p ro d u cir v a s o d ila ta d o r, y cu a n d o se inyectan por
:a sistm ica son V asodilatadores relativam ente potentes.
B. H o r m o n a s f t u t r i u r t f c a s
El p p tk lo la tr ttit tk o a u ric u la r (atra!) (ANP, del ingls airiti
natriuretic p v p tk k ) es un polipptido que contiene 28 residuo#
am inocido q ue $e secreta a p a rtir de la s aurculas cu a n d o ios
m iocitos auriculares e st n distendidos. El p p tid o n a t r iu r tk o
cereb ral (BNP* ingles bratn n a tr iu w t peptide) originalm ert*
tr se aisl a p a r tir del cerebro de an lfti k s de experim entacin,
r.o o b tan te rt seres h u m a n o s es secretado p o r los m iocitos veninculare, y p o r lo general se conoce com o jpptido n a tr iu r tk o
tip o [3. El CHP m tercer tipo de pptidb n atriu rtico tam bin
>c en cu en tra en sre hum anos. Estos pptidos o rig in an natriU
resis, q u iz al au m en tar el ndice d e filtracin goinerular, que a
su vez causa excrecin d e sal y agua, lo q u e reduce el volum en
-.m guneo v d ism inuye la distensin sobre los m iocitos auricu
,;ires. A ntag o n izan los efectos p reservi de la angotensina II y
tras h o rm o n as presaras. A ctan al in c rem en tar el cG M P in*
:racelular. Los tres tien en actividad vasodilatadora, pero el C N P
.ifiere p o r cu a n to al p arecer tiene m ayor efecto sobre las vnu
las q u e sobre las arteriolas. A n no se ha establecido su funcin
:>iolgica. Sin em bargo, sus concentraciones circulantes estn
a m e n ta d a s en insuficiencia cardiaca congestiva y la m edicin
(I
T ra s to rn o s ca rd io va s c u la re s : e n fe rm e d a d v a s c u la r
292
del pp tid o n a triu r tk o tip o $ circu lan te cada

Se em plea m
en el d iagnstico diferencial y fe evaluacin de insuficiencia ca
di sea. ts to s tres ppHdos n atriu rtico s se en cu en tran en diver
sos tejidos adem s del corazn.
O tra h o rm o n a n atfh trtlca que act a l In h ib ir la Na4-'
adenosn trifosfatM (ATPaaa) est p resen tf en la circulacin
sin em bargo increm enta k presin arterial m lugr de reducirla
Hay evidencia considerable de que esta h o rm o n a en realidad es U
ouabafoa y de que e? secretad a po r las gln d u lassu p rarren ales.
Control neural mediante el sistema

simptico vasomotor
Eli el c u a d ro I l- l se ro&ifnen los factores que a f e d m el calibre d<

las arteriolas en el cuerpo y, p o r tanto, la residencia perifrica y r
flujo sanguneo tisu k r. sta lista incluye los k d o res ante com en
tdos m s a lg u n a polipptdos adicionales que tienen fedoi
m enores o especiales, Tam bin com prende el conttol de la presii
arterial por nervios sim pticos vasom otores n o ia d ren rg k o s y en
algunos casos colinrgcos que in erv an las arteriolas. A dems di
la extensa inervacin de estos vasos d e resistencia* hay inervaclr
m oderada d e los v jso s de capacitancia.
La descarga d e los nervios vasom otores norad ren rg ico s p m
voca estrecham ien to de las arterio las q u e in erv an , y al la dexcur
ga es generalizad a m s que local, hay u n au m en to de la prt/iir
arterial. A dem s, las descargas de nerv io s sim pticos noiadrc
nfgicos q u e in erv an el c o ra t n increm en ta k presin arteria
^1 au m en tar la fuerza y la frecuencia de la contraccin cardUcai
(efectos InotrOpico y c ro o trpico, lo qu e Increm enta el volu
m en M lco y el gasto cardiaco. La estim ulacin oradrenr
%k& tam bin inhibe d efecto de la cstin m laci n vagal, que ci
circunstancias norm ales ralen tiza k frecuencia cardiaca y din
m inuye el gasto cardaco.
E p rin c ip al co n tro l de la d escarga vasom otora es la regula
cin p o r retroalim en tcl n p o r m ed io de los barorrecqjtoreK er
las porciones de alta y baja presin del sistenia circu lato rio (liû
ra 11-12). Los baro rrecep to res son terminaciofte nerviosa sen
sibles a U distensin* ubicadas en los senos cam tleo s y el cayaJ
(arco) artico e n el lado arteria!, y e n las paredes d e las grande!
venas y las aurculas card iacas en el lado venoso* Las libras ner
viosas tra n sm ite n Im pulsos en los pares craneales IX y X hacia e
bulbo raqudeo , donde las fibras te rm in a n en el ncleo del tra*
to solitario (gu ra U*13). D esde el n cleo n eu ro n as d e segund<
orden pasan a la porcin cau d al de la cara ventrolateral del bul
bo raqudeo y sus alrededores, D esde ah , n eu ro n as inhibidora
de tercer orden pasan a la p arte vcntrolateral ro stral del bulbt
raqudeo, la localizacin de los cu erp o s celulares de las neuro
as que controlan la presin arterial. Los abones de estas neu
lo n a s d escienden hacia la m d u la esp in al e in e rv an los Cuerpoi
celulares de las n eu ro n as sim pticas pregangl tona res q u e re#u
lan la presin arterial, en el co rd n gris n term ed lo lateral de l<
m d u la espinal. Los ax ones de las n euronas p reg an g lio n arr
aban d o n an la m dula esp in al y hacen sinapsis en las neuronai
posganglionares en la cadena g an g lio n ar y los ganglios colate
rales, as com o en las clulas secreto ras d e eatcG olam inas en li
m dula s u p ra rre n a l Los aitones de las n eu ro n as noradrenrgl
cas posganglionares in e rv an los vasos san g u n eo s y el corazn
En la figura 11-13 se m u e stran estas vas y el m e d iad o r s in p tia
probable en cad a sinapsis en la cadena. N ote en p a rtic u la r qu<
294
C A P T U L O
11
T ra s to rn o s cardio vasculares: e n fe rm e d a d va s c u la r
CUADRO 1 1 '1 Resumen de factores que afectan

el calibre de las arteriolas
rI Presin
-C
Estf*chmlnt
arterial
Faetom locales
Temperatura local reducida
Tallo
enceflico
* I Frecuencia cardaca
Autorregulacin
Serotonina piaquetaria liberada loatm en te
~ 4 ' Volumen sistlico \* J
I________
Productos de aih)la<; endoteliates

xj^Dimetro del
Endotlina-1
FIGURA 11*12 Regulacin por retroalimentacin d e la presin arter a;

sistmica por foaraw tfiptores. Redihujada, con gtorixactn, d Gancmg WF.
Hormonas
Nordr<?nalna
Heviewof Medical PhyaialfHjy, 2nd ed.McGraw HUI 2005.]
Adrenalina isalvo en el msculo esqueltico y el hgado)

Arginna-vasopresina
Arîotenaina II
Inhibido*' cf Na4 -Kr ATPasa circulante
Neuropptldo Y
Ctsntml mural
Aumente m la Hsfccarp el# nervios vaomatores
__
_____
Dli*t#H
factores locami
Aumento de CO', Kf, adenosina y lactato
O2 disminuido
Oecrgmsnto del pH local
Temperatura local aumentada
Productor d clulas endotelales
xido ntrico
Hormonas
Pptldo intestinal vasoactvo
CGRPy. fpfpitido relacionado con I qtfii que codifica
para Sa Clcltonina, la forma a)
Sustancia f*
HIstBmina
Cinimiis
Pptido nUiurticos (ANP, BNft CMP.i
Adrenalina #n el msculo esqueltico y si hgado
Conimi tttiwfiQ
Activacin re fibras dictadoras soltntff iiis hacia

fmseul? esqueltico
Desst^,* reducida de nervios visonito^snoradrenrgicos
la actividad aum entada de las fibras aferentes de baror recepto

res producida por increm entos de la presin arterial inhibe la*
eerencias vasom otoras sim pticas, m ientras que el decrementi,
de la descarga aferente de barorreceptor estim ula las e fere n c
vasom otoras sim pticas, Esto se desencadena por el enlace di
neurona secretora de cido y-am inobutrico (GB) inhibido;
entre las porciones caudal y rostral de la cara ventrolateral de
bulbo raqudeo. M s an. la descarga aum entada de ba rorree e-/
lor estim ula fibras aferentes del ncleo del tracto solitario qiu
van al ncleo m otor del nervio vago y el ncleo am biguo. Fst
increm enta la descarga vaga! al corazn, lo que reduce la tre
cuencia y el gasto cardiaco.
Hay circuitos recprocos auxiliares entre el ncleo del ta..'
solitario y porciones ms dorsales del tallo enceflico y el hipotlam o que suavizan y ajustan la respuesta de la va de b a ro rre
ceptor, pero a regulacin neural p rim aria de la presin arteri.:
est m ediada po r la via de barorreceptor en el bulbo raqudeo.
Adems de efectos directos sobre la descarga vasom otora. L
va de barorreceptores produce cam bios de la funcin endocrin
que au m en tan el valor hom eosttico de las respuestas de b a ro m
eeptor. La descarga del #1tierna nervioso sim ptico increm enta .
secrecin de la m edula suprarrenal, aunque tas contribucionede las catecolam inas circulantes al aum ento de la presin arteria
son relativam ente pequeas. F1 increm ento de la descarga sim
ptica tam bin aum enta la secrecin de renina por los riones
el increm ento resultante de la angiotensina circulante no soi<
acta de m odo directo sobre el m sculo liso vascular para oca
sionar vasoconstriccin, sino que tam bin aum enta la secrecior
de aldosterona. Esto a su vez increm enta la retencin de Na
agua, lo que expande el volum en de lquido extracelular. Tarn
bien hay aum ento de la v e r e d n de vasopresina relacionado cor
descarga vasom otora Increm entada. Esto est m ediado p o r u n .
va que va del bulbo raqudeo al hipotlam o, L* vasopresina ex
pande el agua corporal total y, de esta manera* ayuda a restitu;
el volum en de liquido extracelular, aun cuando m eontribucir
es relativam ente pequea.
La funcin de los baror receptores puede probarse en an im a
les de experim entacin y de m odo juicioso en seres hum anos. 2
a d m in istra r en form a lenta el frm aco presor fanllefrina a dife
rentes dosis, y a cada dosis m ide la dism inucin de la frecuenc.
cardiaca al d eterm in ar el intervalo entre las ondas R (interra.
C A P T U L O 11
Fibras aferentes
d e berorreeaptor
T rastorn o s card io v ascu lares: en ferm ed ad vascu lar
295
i u lb o raqudeo
(Qlu)
NT3
Parta torcica de
la mdul spinal
Mtuia
1 ? suprarrenal
IQURA. 11-13 Vas bislesg Involucradas en el control de la presin arterial por t !- bulbo raqudeo. Las vas fanntes varales que van hacia el cor
is n no se muestran. Los nûrotransmisores probables en las vas estn indicados entre parntesis. (ACh, acetilcollna; GASA, cido y-aminobutlrico;
<u, glutam ata NE, noradrsnsllna; CVLM, IVLM y HVI.M, partes ventrolateral caudal, intermedia y cara del btjlbci raqudeo, respectivamente; IML. co
rrna gris inlermedioltersl; IX, nervio g!osofarng?o: NTS, ncleo del tracto solitrio; X, nervio vago.) Rtfdi&yjaia itefteis 0J et al. Role of adrenaline neurom
; (he ventroteteral medul fthe Cgroupl in the tonic and phasle control of arterial piessur, Clinfexp Hypertens LA]. tS94;:221.J
xR) del ECO. En la figura 11-14 se muestra un ejemplo de los

multados de este Upo de pruebas.
1800
1600b
Sistema simptico vasodilatador
Pendient 33,3 ma rrimH^1

Umbral 124 mmHg
1400 1200
A dem s del sistem a sim ptico v aso co n stricto r, parece h a b e r u n

este rn a sim p tico v aso d ilata d o r que co n siste en n euronas anaM ticamente sim p ticas pero fu n cio n alm en te colinrgcas que
tcrv an vaso* san g u n e o s en ol m sc u lo esqueltico. Este siste
m a es activ ado p o r u n a va que pasa d esd e la corteza cerebral
travs del h p o t la m o y el bu lb o ra q u d e o sin in terru p ci n
; co rd n g ris in te rm e d io lateral de la m d u k espinal. La tu n
t n d el sistem a y su Im p o rtan cia en el co n tro l ca rd io v ascu la r
persisten co m o u n terna d i debate, p e ro q u iz mi] 1 cau sa d e la
d ism in u ci n sbita de a presin a rterial, as com o el desm ayo
que p u ed e n o c u r rir en r tla d n con em ocin intensa.
1000
800
600
80
100
120
140
160
Pf&sfian sistlica (mmHg}

f I6URA 11 14 Decremento (mediado po bamrrefiejo) de la frecuen
cia cardiaca durante la admlnlstreetn lenta de fenllefrina en un sujeto
humana. Note que ios valores para ! intervalo RR dei ECQ, gradeados
n @l$je vertical, son Inversamente proporcionales a la frecuencia
C#rdi$d. (Redibujads, cqn autorlofin, d# Kftrfy K ral, j-ffeet* of fentanyl-dlaxepftfn-iMrmis oxide anaesthsia on arterwl fearoreflax control of heart rate In man. B J
A rW tth, 1886,'58:406.)
296
C A PT U L O i l
T ra tto rn o * cardiovasculares} afcrm edad vascular
PUNTO DE CONTROL
Por qu los cambios pequeos en el dimetro dft Ijs
arteriosas tienen fecto* relativamente grandes sobre te
presin arterial?
Por qu la velocidad del flujo sanguneo disminuye mu
cho en los capilares y despus aum enta en las venas?
Qu categoras d e factores estn involucradas en la regu
lacin del dimetro de las arteriotas?
Por medio de qu mecanismo el NO, producido por las
clulas endoteales, acta como Un vasodilatador?
Cules s<m los principales vasoconstrictores y vasodilata
dores hormonales?
Cul es la participacin de los barorreceptores en la regu
lacin por retroalimentacln en la fase de regulacin de
preci* sita y baja del sistema circulatorio?
a f i s i o p a t o l o g a d e t r a s t o r n o s v a s c u l a r e s e s p e c f i c o s
ATEROSCLEROSIS
Prevatencia
e importancia
Una enferm edad que afecta las arterias de calibre grande y m e
dian d e casi todo ser humano a! m enos en sociedades en las
cuales ios alim entos con alto contenido de eolesterol son abun
daiites y- econm icos, es la aterosclerosis. Esta enferm edad
empieza durante la nftez y, en ausencia de factores que la tele*
ren, evoluciona con lentitud hasta que se encuentra muy exten*
dida en la vejez.. De cualquier m anera, una am plia variedad de
tactores genticos y am bientales la aceleran (vase m s adelante).
Se caracteriza por engrasam ientos fibrosos localizados en ia p a
red arterial, relacionados con placas infiltradas por lipido que a la
postre se calcifican. Las placas antiguas tam bin estn propensas
a ulceracin y rotura, io que desencadena la formacin de tro m
bos que obstruyen el flujo. En consecuencia, la aterosclerosis con
duce a insuficiencia vascular en las extrem idades, anorm alidades
de ia circulacin renal y dilataciones (aneurismas), e incluso ro
tura de k aorta y otras arterias de gran calibre. Tambin da pie
a enferm edades graves y que ponen en peligro la vida del corazn
y el cerebro, debido a la form acin de cogulos intravasculares en
sitio de las placas.
En Estados U nidos y en casi todos los pases desarrollados,
se ha calculado que la aterosclerosis es la causa subyacente de
alrededor de 50% de las m uertes. La mayora de los pacientes
con infarto de m iocardio y de aquellos con evento vascular
cerebral originado p o r trom bosis cerebral tiene aterosclerosis.
l a incidencia de cardiopata isqum ica y evento vascular cere
bral ha estado declinando en EUA desde 1963, sin em bargo la
aierosckrosis todava es muy frecuente. De este m odo, la ateroscerosk subyace y es sobre todo la causa de una porcin grande
de los problemas clnicos observados por mdicos que atienden
a pacientes adultos.
Patogenia
El evento inicial en la aterosclerosis es la Infiltracin de lipopi.
tenas de baja densidad (LL>L, del ingls low-dimaUy lipoptotein.hacia la regin sutiendoleiial. El endotclio gsta sujeto a fuerza
de fricci n (tensin de corte), la tendencia a ser arrastrado
deform ado por k angra que fluye. Esto <?s ms n o to rio en p u n
ios do n d e las arterias se ram ifican, y <58 aqu do n d e los lpidos
acum ulan en mayor medida.
Las LDL se oxidan o alteran de oirs m aneras. Asi, las LDL
alteradas activar diversos com ponentes dei sistem a in m u n ta n innato, entre ellos macrfagos an ticuerpos naturales, y p ro
tenas electoras Innatas, com o protena reactiva y com ple
m ento. Las LDL alteradas son reconocidas p o r u n a fam ilia de
receptores recolectores que se expresan sobre macrfago>
Estos receptores recolectores m edian Ja captacin de LDL oxi
dadas hacia macrfagos* y la formacin U clulas espumosa*
(figura 11-15). Las clulas espum osas form an estras grasa*
Las estras aparecen en la ao rta durante ia prim era dcada de b
vida, en las arterias coronaras du ran te la segunda dcada, v er
las arteras cerebrales d u ran te la tercera y cu arta dcadas.
Las LDL generan diversos efectos perjudiciales, en tre ello?
estim ulacin de la liberacin de citocinas g inhibicin de la p ro
duccin de NO, Las clulas de msculo liso vascular en la vecin
dad de clulas espum osas son estim uladas y s? m ueven desde
la m edia hacia la ntim a, donde prolifera, depositan colgeno
y otras molculas de m atriz, y contribuyen al volum en de la le
sin. Las clulas de m sculo liso tambin captan LDL oxidadas
y se convierten en clulas espumosas. Se acu m u lan lpidos tanto
dentro de ia clula com o fuera de la misma.
Conform e las lesiones aterosderticas envejecen las clulas T
del sistem a inm unitario, as com o los macrfagos, son atrados
hacia ellas. El caldo intraceiular en las placas contiene diver
sas sustancias perjudiciales, entre ellas ozono. En general, se ha
m ostrado que las lesiones tienen muchas de las caractersticas de
u na infeccin leve. Los factores de crecim iento y las citocinas in
volucrados en la m igracin y proliferacin celulares tam bin >e
C A P T U L O 11
T ra sto rn o s cardiovasculares: en ferm ed ad v ascu lar
297
Estra grasa
ntima
y }
ParMula* que
contUintn lpido
^
Citocina
Clulas s*"
espumosas
A T
Macrtego
(monocito diferenciado)
<
Citocina
*
Clulas da
miculo lito
n divisin
>
Factor
ICtON* \'
J
crecirnlftntu1
/
/
' 'i Migracin
lai
M o c i n de clula
de msculo liso
"Clulas d e m sculo liso
s <)HA 1l*tS formacin de una estra $rasa n una arteria. Luego de lesin vascular los monocito* se unn al snddMllo y despus lo rucan hada
* espacio sube ndotul III y se convierten ert mserfagas tsulares activados, Los rnacrfagos captan lipoproteinas de baja densidad (LDL) oxidadas y
v* convierten m clulas espumosas. Las clulas T liberan citocinas qus tambin activan rnacrfagos, Ms an. las d to d n as causan proliferacin de
:? ulas de msculo liso, Bajo la influencia df* factores d>? crecimiento las clulas de msculo liso despus se mueven hacia el espado subendotelial
. ;nde produ& Colgeno y captan LDL, lo que contribuye a la poblacin de clulas espumosas. (Rpfliftujoda, ron auroriracln. de HajjnrDP. Nicholson AC
-rosderosis. AmSdntS. >$9S;83:460.)
-aducen en clulas de m sculo liso y clulas endoteliales, y hay

. idencia de elem entos de respuesta a la fuerza de friccin en l
D S A flanqueado' de genes importante en las clulas endoteliaVarios investigadores han buscado bacterias en las placa,
en un nm ero Importante se ha encontrado Chlam ydophilu
:t um oniae, un m icroorganism o que por lo general muestra
nculo con infeccin respiratoria. N o obstante, tambin se han
- .filado otros m icroorganism os, y es dem asiado pronto com o
;.\ra determ inar si las clam idias son agentes causales o slo in; .alios coincidentales en las lesiones.
A medida que las placas maduran se forma una capa fibrosa
bre ellas, la # placas con capas defectuosas o rotas estn ms
propensas a rotura, Las lesiones solas pueden deformar vasos
"asta el grado en que quedan ocluidos, pero por lo general es la
tura o ulceracin de las placas lo que desencadena la trombolo cual bloquea el flujo sanguneo.
Una caracterstica de la aterosclerosis que est recibiendo con*
' Jerable atencin es su vn cu lo con liberacin deficiente de NO
- asodilatacin defectuosa. C om o se m encion las LDL oxida.ias inhiben la produccin de NO. Si se adm inistra con lentitud
.etilcolina m ediante un catter hacia coronarias norm ales, los
vasos se dilatan; sin embargo, si se adm inistra cuando hay ate

rosclerosis, los vasos se estrechan. Esto indica que la secrecin
endotelia! de N O es defectuosa.
Relacin con el colesterol

y con otros lpidos en la dieta
La transformacin de un m onocito en un macrfago que ingie
re lpido comprende la aparicin sobre su superficie de un tipo
nico de receptor de LDL oxidada, el receptor recolector, y los
m onocitos son estim ulados para producir estos receptores por
m edio de la accin del factor estim u la n te de co lo n ia s de na
esfagos secretado por clulas endoteliaes y clulas de m sculo
liso vascular. Cuando se form an com plejos de LDL oxidada rr
ceptor, se internalizan, y los receptores se reciclan hacia la m em
brana, mientras que el lpido se almacena.
Es obvio que la acum ulacin de lpido en clulas esp u m o
es un evento clave en la evolucin d e lesiones aterosclerticas,
y se encuentra bien establecido que el decrem ento del coleste
rol plasm tico lentifica el progreso de la aterosclerosis. En la
298
C A PT U L O I I
lipoproteins lipwa
FIGURA 11-16 D io ram a simplificado dft los sistemas d e lipoprotena para transportar lpidos en seres hum anos. En el sistema xg#no, quilom krones rico? en tfigiieridos provenientes de la dieta se convierten en rem anentes d e quliomlcriVi ricos n ster d e coiesterol n o t a n t e la accin
d e la ipoprotefna llpssa, En el sistema endyeno, {ipoprotenas d e muy ifraja densidad (VIDL) ricas en trgllcrldos sen secretadas p o r hgado y
convertidas en lippprotenas de densidad litiwmiKlia (IOU y desp u s en Upeprotenas d e baja densidad (LP ricas e n ster d e coiesterol. Parte d e las
I D t e ntran al espacio subendoteliai de I35 arterias, se oxidan, y desp u s son captadas por m acrfagos Me se convierten e n clulas espum osas. LCAT
edtina-colesterol aeiltMmferasa, t a s tetras# lo quilom icrones rem anentes de qgilpmterdn, VI Dt, IDl y LOL identifican tas ap o poteinas primarias
que se gficu^ntin sn ello*.
figura ti l w m w rn c n la* principales vas para el metabolis

m o .de los llpidos ingeridos, Puesto qvW tos Upidos son desde el
punto de vista relativo inaolubles, se transportan com o partcu
las de lpopm teina especiales que aumeffl> su solubilidad. El
coim ero) y lo* trlglicridos de la dieta estn empacados en los
quiiomfcroues cubiertos de protena en clulas epiteliales intes
tinales, Bajo la influencia de la lipoprotena lpasa, oslas partcu
las liberan trglicridos hacia depsitos de grasa y msculos, y
los remanente? de quilom icrones reswliantcs son captada por
el hgado. Este ltimo tambin sintetiza coiesterol y lo empa
ca con protenas especficas para formar lipoprotena* de muy
baja densidad (V I.D L , del ingls very fow-density lipvprotaini).
.Estas partculas de lipoprotena entra a la circulacin y bajo i
influencia de la lipoprotena Upa&a, ceden triglicridoj* u los teji*
dos. De este m odo, se convierten en liyjoprotenas de densidad
interm edia ( I P U del ingls inicrmedittc'knsity lipoprotein) y
lipoprotena de baja densidad (LpL, del ingls low -tfetuity Ib
poproteim) ricas m coiesterol Las i.D| proporcionan colesteml
a los tejidos. Suministran a todas las clulas el coiesterol pan k
produccin do membranas celulares y otros usos. Tambin pro
porcionan casi todo ei coiesterol que es el precursor para todas las
hormonas cMeroides, C omo se mencion, las LDL oxidadas son
captadas por rnacrfagos y clulas de msculo liso en lesiones
aterosclerticas. f*or otro lado, las Mpoprotfinas de a lta densl'
dad (H DL, del ingls high-demity lipoprottiru) toman coiesterol
a partir de clula* perifricas y lo transportan al hgado, don
de se m e ta b o to , lo cual mantiene bajo el coiesterol plasmtico
y tsular. Par *8t# m otivo se denomina; tiles terol bueno tt$
contraposicin con e coiesterol de LDL, el cual es el coiesterol
malo". Se
haciendo esfuerzos por incrementar las HDL por
medios farmacuticos en el tratamiento de aierosclerosi#.
Dado que la aterosck ro sis es u n a ano rm alid ad tie vasos san g u
neo* a rte ria le s puede afectar casi a cualquier rgano en el cuer
po. En ocasiones se detectan placas alerosclerticas calcificada
en radiografas, y es posible la visualizacin angiogrfica de pa
redes arteriales deform adas. F.ropero, en general, la aterosclerosi*
es asintom tica hasta gue aparece na d e sus complicaciones.
En las arterias coronaras el estrech an ilen to atero scler tia
que reduc m s d e 75% la luz de una arteria coro n aria da por
resultado angina de pecho, el dolor retro stern al que se produce
Cuando se acum ulan sustancias p r o d u c to m de dolor en el mi
cardio. P or lo general, el dolor aparece d u ran te esfuerzo y des
aparece con el reposo conform e las sustancias .se elim in an por
lavado p o r la sa n g ra C u an d o las lesiones aterosclm H icas o rig i
nan cogulos en una arteria co ro n aria, y oclusin dg a m ism a, ei
m iocardio regado p a r la arteria m uere (nfario d m iocardio'
Bl in fa rto de m iocard io tam bin se com enta en d captulo 10.
En la circulacin #r$bral el b loqueo a rterial en el sitio de
las placas aerosclerticas causa enferm edad vascular cerebral
trom btica, lo cual se com enta en el captulo 7, En la ao rta ab
dom inal la aterosclerosis extensa pueble llevar a dilatacin aneu
risma! y ro tu ra del vaso. En los vasos renales i ftr#cham iento
localizado de una o am bas arterias renales suscita hipertensin
renovascular (vase m s adelante). En la circulacin q ue va h a
cia las piernas la insuficiencia v ascular produce claudicacin
interm itente (fatiga y p o r lo general d o lo r al cam inar, q ue se
alivia con el reposo.), Si la circulacin de una extrem id ad esta
gravem ente alterada, la ptel se puede ulcerar. k> que ocasiona le
siones que cu ran con lentitud. Tam bin puede seder gangrena
franca de las extremid&de- C on m enor frecuencia, pueden ocu-
C A PT U L O 11
CUADRO 1 1 -2
Trastornos cardiovasculares.' enferm edad v ascular
tradas o m ittm e d u d m que M iaran le produccin do atrodrosis y los
299
c*u**le<
tsta d o o an fariM tM
Mecanismo
leero masculino (/ mujeres despus de la menopausia!
falta del efecto de distminuclnde COI de tos irgar.os. tos espsenos nute actan al
Incrementar et nmero de receptores de IB U n el Medi.
-Itecedente familiar (ie cardiopata Isqumica, apopl)!
Qui? mltiples mecanismos genticos.
-'iperlpldeml* primar)*
Trastornos hereditarios te producen deficiencia de llpeprotema llpasa (tipo li, nReplorej

ds tDl. defectuosos (tipo lia), apoproteina E(tipo lili anormal, deficiencia de apopnrtslrw C
(tipo V), ocausa desconocida (tipos b y VI,
perlipittemia secundaria'
Trigltcridos circulante* mmtadss producido por ciiurtteos, blouueadores

g-adrenrgieps, ingestin aneeslva de alcohol.
*abau}smo
Probable lesin Mpxi de clulas entteteiiales inausida por monwdo de etfwnq.
hipertensin
Aumento je la fuerza de friccin, con <Saftf>del endotelto.
Diabetes nellltw (tipos* y Jl
Oecremwto de la eliminada heptica de X desde la *lultv siutosacn aumenta

da de colgeno, qu* ipcreroenta la unin de U5t a las paretles de los vasos sartfluineos
Obesidad, er especial <;b:,isd abdominal
No establecido, peto la obesidad muestra vinculo sn diaftetes tipo2, Wpwtrigllceridemla,

hipercolesterolemi e hipertensin, todas las cuales >n (clresele riesgo por ti mismas
ndromenefttito
Produccin heptica aumentada de pidos y ilpoprstein# (*).
-.oe-rirod-strc.
Formacin reducida de receptores de LO. en el hids.
-ipoprete/naialaltt
Noestabicci*>.
Momoclttfn plasmtica alta
No estapteeido, OulM la homocistefna IrwremeMatla educe mas -IjO y otras molculas

de ogerw iwctvas ttus fstnentari ia formacin de l,pt. owdadas.
u ttp*<?lMWilm! y la MftttfigiiMfWemls m 'a m m d t 'i t w
rir form acin d e coagulo y obstruccin por e n e ltim o en vasos

ûe riegan tos in testinos y o tras p artes del organism o.
Factores de riesgo
f
...orno se m encion, I evolucin de la ateroscte'ots es acelera
ba p o r u n a am p la variedad de factores genticos y am bientales
factores de riesg). fisto se resum en en el ruad 112, Es obvio
4ue tra ta r las enferm edades o los estados aceleradores que son
"atab les, y avitai 1 qus son evitables, d eb e n * dism in u ir la in
cidencia d e in fe rio s de m iocardio, enferm edad vascular cerebral
otras e i B p ta lW * d la aterosclerosis,
Los t t g w j aum entan la elim inacin d e lesterol p o r el
agado, y la evolucin de la aterosclerosis es m enos rpida en las
mujeres p rem en o p usicas que en los varones. A dem s, evidencia
epidemiolgica m uestra que la terapia de peeroplMO de estrge>os protege al sistem a cardiovascular en mujer? posinenopijsicas, P or o tra p arte, la dtwis grandes d e e s tr |e rti Increm entan
.i Incidencia de cogulo* sanguneos, e incluso dosis pequeftas
producen u n au m en ta lev de la coagulacin, M i* an, en varios
studios,el tra ta m lfittB con estrgenas de m u e r te sm enopucas no im p id i se g m i4 ataques cardiacos, H o soh estableci
do a raz n d e la# d jw s p m d a s entre los d a tn i epidem iolgicos
y experim entales.
El efecto del Increm ente de las cifras p lu sraitlc s de homoclsiena y molcula reltttomldas com o h o tn o t lM y Iw nocisteina
iiolactona, u n a enferm edad a veces designada hljw hom ocisieltemia, m erece htlM pf. Sitos aum entos se relacionan con ate-
voderois acelerada, y la m agnitud del Increm ento en el plasma

guarda correlacin positiva on 1 gravedad (le la aterosclerosis.
t a s om sntrsciones notoriam ente altas que se originan p o r mu
taclono docu m en tad as d e genes im p o rian trs son raras, pero
suceden aum entos leves efl 7% de la poblacin genera!. N o se lia
ttbleddo el m ecan ism o del sutil d ep en d e e! daflo v ascular acr
t o d o , no obstante la to m a ? Istelna es u n a Im p o rtan te fuente de
H iO , y otras form as rea,, u v as de oxigeno, y esto tal y ei acelere
la oxidacin de LPL.
l a hom ocistefna es u n Interm ediario en la sntesis de m e
tan Uu. Se m etaboltaa p o r #n?.las d ependientes de vitam ina
1%, v itam in a B u y cido fluo. Los com plem entos de Ja dicta
can estas v itam in as causan decrcm ento de la hom ocisteina pas
m itic a , por lo general a 1o norm al. La determ inacin de si esos
com plem entos tam bin reducen I incidencia de la aterasderosi*
acelerada requerir estudios clnicos prolongados y cuidadosos,
til em bargo los resultados d i eso* estudios basta la fecha no son
cutjcluyentes.
Ep la actualidad hay videncia ab ru m ad o ra d e q u e d ism i
n u ir la* cifras plasm tica de eoiesterol y triglcr|dos, e In
crem entar las de H DL, lentlflca y en a lg u n o s caeos, revierte, el
procesal alernsclertico. El d e t!em en to deseado de los lipldo
en ocasiones puede lograr con slo restriccin en la dieta de
c.ilt'siciol, grasas satu ra d as y irtm t, si bien la restriccin en la
d ira Inicia un au m en to co m p en sad o r d e la sntesis de coleslerol
etf el cuerpo. C u an d o el tra ta m ie n to con d ie ta n o es suficiente,
se recurri r a reducir I in m e rs i n de m evakm aiu en colesterol ctm statina, m edicam ento que in h ib en la -m etilg lu tarll
ew n u tm a A reduelas h eptica (H M G -C oA , del Ingls hepailc
300
C A P T U L O l i
$~meihylgutaryl coenzym* /t), la enzima que cataliza esta reac

dn, es beneficioso. Los inhibidores de la H M G -C o A reductatfrt
disponibles en la actualidad son atorvastatina* lovastatin, pra=
vastatina, sinvastatna, lovastatina y rosuvasttin,
Cuando hay hipercolesterolemia grave debida a defecto COR*
gnito de receptores de L D L , la terapia grtica puede ser una
opcin. Con todo, a pesar de resultados prelim inares pro mi so
ros, la terapia gnica en seres humanos parece ser inalcanzable
en tanto no se creen mejores medios de transferencia de gen.
Se encuentran en desarrollo otros mtodos para retrasar la
aparicin de aterosclerosis o evitarla mediante tcnicas de bin*
logia molecular.
El tra tam ien to an tio x id a n te con agentes c o m o el a -to c o fe m i
vitam in a E y (J-caroteno, se h a usado para in h ib ir la oxidacin
de LDL, y esto dism inuye ia incidencia de cam bios atero sd er tieos en anim ales de experim entacin. A un asi, los resultado del
tra tam ien to am ioxidante en seres h u m a n o s por lo general han
sido desalentadores o negativos.
Los v aro n es que tu rn a n u n a cajetilla de cigarrillos al d a tie
n en increm en to de 70% de la m o rtalid ad p o r ca rdiopata aq
m ica en com p aracin con los no fum adores, asim ism o hay ta m
bin u n au m en to en las m ujeres. D ejar de fu m a r reduce ?l riesgo
de m u erte y de in fa rto de m iocardio. Los electos perjudiciales
de fu m a r son d a o endotelial orig in ad o p o r hipoxia inducida
p o r m onxttlo d e carbono, Q u iz tam bin haya o tro s factores
involucrados. D e esta m anera, deiar de fu m a r es u n im p o rtan te
recu rso p ara retrasa r la evolucin de la aterosterasis,
D ebido al increm ento de la tuerza de friccin im puesta sobre
endotelio por u n a presin arterial alta, la hipertensin es o tro
im p o rtan te factor de riesgo m odiftcable que incide en la ate
roscleross, El decrcm ento de la presin arterial tiene su m ayor
d etecto en la reduccin de la incidencia de evento vascular ce re
bral, p ero tam bin hay electos beneficiosos sobre la cardiopata
isqum ica. C o n Jos m todos m odernos de tra tam ien to la presin
arterial en h ip ertensos por lo general puede d ism in u irse a cifras
norm ales o casi norm ales, y el decrcm ento de las apoplejas, los
in farto s de m iocardio y a insuficiencia renal producidos por ese
tra tam ien to es u n claro testim onio del valor de reducir este fac
tor de riesgo o elim inarlo.
Los diabticos presentan com plicaciones m k to v ascu k res y
m acrovasculares (cuadro 18-9). Estas ltim as m uestran vinculo
sobre to d o con aterosclerosis. Hay u n a duplicacin de la Inciden
cia d e infarto de m iocardio e n com paracin con los no diabticos.
La insuficiencia circulatoria grave en las piernas con gangrena es
relativam ente frecuente; hay ms apoplejas trom bticas, y la in
suficiencia renal es un serio problem a (cap. IB). A este respecto,
despierta inters el hecho de que se ha com probado que el control
rig u ro so d e la presin arterial en diabticos es ms eficaz para dis
m in uir las com plicaciones cardiovasculares que el control rig u ro
so de la glucosa en la sangre,
Ei sndrom e tlefttic y el hipotiroidism o tam bin aceleran la
progresin de aterosclerosis, y son enferm edades tratables.
PUNTO DE CONTROL
Cul m causa ms frecuente de m uerte en EUA entre
individuos di? ms d e 45 aos?
Cul es el m ecanism o hipottico d# s formacin d e placa
ateroscierttea?
Cules son algunos m odos en los que las placas aterosderticas pueden originar lesin cardiovascular?
Nombre los cinco factores de riesgo tratables que acele
ran la progresin de la aterosclerosis,
HIPERTENSIN
La hipertensin rio es slo u n a en ferm ed ad sino u n sn d ro m e
con mltiple* causas. La causa casi siem pre perm an ece deseo*
nocida, y las casas se ag ru p an baio el t rm in o hipertensin
esen cial (cuadro 1-5). Sin em bargo, co n frecuencia se estn
d escubriendo m ecanism os que explican la hip erten si n en n ue
vos subgrupuss d la a n te rio r categora m onoltica de hp erten
sin esencial, y el p o rcen taje de casos en la categora esencial
sigue declinando. La h ip erten si n esencial i m enudo se llama
hipertensin p rim a rla , y la hip erten si n en la cu al se conocen
las causas, hipertensin secundaria, aunque esta separacin pa
rece un poco artificial. En este captulo m co m en tan la patogenia
de la hipertensin y sus com plicaciones en trm in o s generales,
y despus, las CUSM especficas de los mbgrupos definidos en la
actualidad, y las caractersticas singulares, i es que las hay, que
cada u n a agrega a los d atos generales en pacientes con presin
arterial alta.
C U A D R O 1 1 *$ frecuencia estimada de diversas formas

de b ipertsnii en la poblacin hipeft&nsa general
P orcentaje
d a poblacin
Hipertensin esencial
88
Hipertensin mnai
RenovasUlat
Parenqutmatosa
Hipertensin endocrina
Aldosteronisma primario
Sndrom# de Cushihg
O.t
Feocromocitoma
0.1
Otras formas suprarrenales
0.2
Tratamiento con estrgenos

(hipertensin por anticonceptivos orales ")
Diversas (sndrome de Uddle, coartacin de la aorta, etc.)
0.6
Modificado, de Williams GH. Hypertenwve vascular disease. En: Harrison's Principles of

Internal Medicine, IS Hied. Braunwnld Eet at. (editors) McGraw-Hill. 2001.
C A P T U L O U
'tra sto rn o s cardiovasculares: enferm edad v ascular
301
Patogenia
Presentacin clnica
Las p au tas iketuflite* del fo in t N atiom tl C&mmittee m Preven

tion, DetecUmt, valutttion, a n d TreotnuHi o f ttg h Blood P m *
sure definen a I presin arterial norm al com o presin sistlica
< 120 m m H gj y d i a s t t a < 80 m m H g .1 h ip e rten si n se deft
ne com o u na presin arterial de m s de 140/90 m m H g en adul
tos en p o r 1 m enos tres visitas consecutivas ti con su lto rio del
m dico. Se considera que las persona cuy presin a rterial est
entre lo n o rm a l y 140/90 m m H g, tienen pre hip erten si n , y las
personas ctya presin a rterial cae en Mi categora d eben mo=
d i c ar de m an era apropiada su estilo de vida para d ism in u ir su
presin arterial a m enos de 120/80 m m Hg C om o se m encion
(figura 11-7), la presin sistlica p o r lo general aum enta duran
te to d a la vida, y la asttica se increm enta h asta los 50 a 60
aos de edad, pero despus se reduce, de m odo que te presin
del pulso sigue aumentando. En el pasado se ha hecho hincapi
en el tratamiento de individuos con presin diastlca alta. De
cualquier mailer, ahora parece ser que. de m odo particular st
ancianos, el tratamiento de la hipertenuifi sistlica tiene igual
importancia o es an m s im portanti en la dism inucin de las
complicaciones cardiovasculares d e hipertensin.
La causa ms Frecuente de hipertensin es el incremento e
la resistencia vascular perifrica. N o obstme, puesto que la pre
sin arterial es Igual a la resistencia peirfrea total por el gas
to cardiaco, los aumentos prolongados de este ltim o tambin
pueden causar hipertensin. stos s observan, por ejemplo, en
el hipertiroidlsmo y el beriberi. Adems, #1 Incremento del v
lumen de sangre causa hipertensin sobre todo en individuos
con exceso de m inerlocort icoides o insuficiencia renal (vase
ms adelante), y el aumento de la viam dad de la sangre, si es
acentuado, puede incrementar la presin arterial
La hipertensin por i m ism a n o pro d u ce sntom as, La cealal

glas, la fatiga y el m areo av eces se atribuyen a hipertensin, pero
tos sntom as inesptcH cos com o estos n o son m s frecuentes en
h pertensos que en testigos n orm otensos. En lugar de eso, la en
ferm edad se descubre d u ra n te pruebas de deteccin sistemtica
o cuando los pacientes buscan atencin mdica por .sus com
plicaciones. Estas com plicaciones son serias y en potencia leta
es, C om prenden in fa rto de miocardio insuficiencia cardiaca
congestiva, apoplejas tro m b tica v hem orrgiea, encefalopata
hipertensiva, e insuficiencia renal (lisu ra 114") Kfl p o r eso m'
a la hipertensin se le conoce com o El asesino falencioso'.
En la hipertensin tem p ran a tam poco hay signos, y los cam
bio# observables por lo regula r slo se en cu en tran ft casos graven
Avanzados. P uedes Incluir retnopatia hiperiertsva (es deci.
ArtertaUt estrechadas o bservadas en el exam en de fondo de ojo)
y, m casos m s graves, hem o rrag ias y exudados ret ulanos Junto
co n tum efaccin de la cabeza del n ervio ptico (papilcdema). Id
fcombeo prolongado co n tra u n a resistencia perifrica alta pro
d uce hipertrofia del ventrculo izquierdo, el cual puede dcteciai
se jm r m edio de ecocardiografia, y agrartdam ienfo cardiaco, qui
puede detectarse en el exam en fsico. Es im p o rtan te auscultai
con el estetoscopio sobre los ri nones porque en la hipertensin
renal (vase m s adelante} el estrecham iento de las arterias rena
les puede ocasionar soplos, Estos soplos p o r lo general son con
ti m os de principio a fin del ciclo cardiaco. Se ha recomendado
<jue se determ in e la respuesta d e la presin arterial al cambiar L
posicin de sentado a la. p o stu ra de pie. En la hipertensin en
d a ! en ocasiones la presin arterial au m en ta al ponerse de pie,
tal vez debido a una respuesta sim ptica hpef activa a la posi urti
erguida. Este increm ento p o r lo general n o se observa en otra
1
| tequwnia infarto |
1 da miocardio
|
FIGURA 11-17
NffOasctwosis e
insuficiencia renal
Retinopatfa
Patogenia de ias complicaciones producidas por hipertensin arterial. LVH, hipertrofia del ventrculo izquierdo, (ftedibujaria.con
autorizacin, de Oeshmukh R al. Chapter 13 en: PthophyskilogycfHeart Disease: ACollaGoratr/e PrajdctofMedical Studcnts vrid Faculty. Lilly LSet al [editors], 3rd editorv Willumi
&Wilkms. 2003.)
302
C A P T U L O I I
T rastornos cardiova?5CUlares: enferm edad vascular
formas de hipertensin. La mayora de los individuos con h i

pertensin eaencial (60%) tiene actividad normal de renina en el
plasma, y 10% muestra actividad alta de renina plasmtica, Sin
embargo, 30% tiene actividad baja de renina plasmtica. En al
gunos de estos pacientes puede haber decremento de la secrecin
de renina por un volum en de sangre expandido, pero en otros no
se ha establecido la causa, y la hipertensin esencial con renina
baja an no se ha separado del resto de la hipertensin esencial
com o una entidad separada.
En mucho# pacientes con hipertensin }.a enfermedad es be
nigna y progresa con lentitud; en otros progresa con rapidez,
Datos estadsticos indican que en promedio la hipertensin no
tratada reduce 10 a 20 anos la esperan?.* de vida. La aerosclerosi
se acelera y esto a su vez lleva a cardiopata isqumica con angi
na de pecho e infartos de miocardio (cap. 10), eventos vasculares
cerebrales trombticos y hemorragias cerebrales (cap. 7% e in
suficiencia renal (cap. 16). Otra complicacin de la hipertensin
grave es la en c efalo p a ta h ip e rten siv a, en la cual hay desorien
tacin, estado de conciencia alterado y crisis convulsivas. Esta
enfermedad, que necesita tratamiento vigoroso, quiz se debe a
espasm o arterioiar y edema cerebral.
E n todas las formas de hipertensin aparte de la causa, la en
fermedad puede acelerarse de pronto y entrar a la fase maligna,
fin la h ip e rte n s i n m a lig n a hay necrosis fibrinoide disem inada
de la media con fibrosis de la ntim a en arteriolas, lo que las
trecha y conduce i retinopata, insuficiencia cardiaca congestiva
e insuficiencia renal, graves y progresivas. Sin tratamiento, la hi
pertensin maligna por lo general es fatal en un arto.
MANEJO
Una exposicin sobre e! tratamiento de 1 enfermedad est ms
all del objetivo de este libro. Sin embargo, cabe hacer notar que
en todas las formas de hipertensin el tratamiento m oderno con
bloqueadore* ftdrcncrgicos, inhibidores del sistema de renia
angiatensiua, inhibidores de lo* calale* del CaJ+ y diurticos,
dism inuye la presin arterial, a m enudo cifras normales. Ms
an. estos tratamientos retrasan las complicaciones o las evitan,
y prolongan la esperanza de vida. Con todo, 110 son curativos y
deben continuarse por tiem po in d efin id a As. la hipertensin
esencial es com o la diabetes mellitus: se puede controlar, mas
n o curar, SI puede identificarse una causa de la hipertensin, su
tratam iento [m ed dar por resultado curacin. Por tanto, es ini
portante identifica f esos casos.
Causas
A. Coartacin da la aorta
El estrechamiento congnito de la aorta por k> genera! ocurre en
posicin justo dlsitd al origen de la arteria subclavia izquierda. La
resistencia perifrica est aumentada por ttrrba de la eonstrtecin. Por c o n f u ie n te , la presin arterial est alta en los brazo*. 1
cabeza y el trax, pero dism inuida en I piernas, Aun asi, puesto
que e! estrechamiento es prxima! a las arterias renales, la secre
cin de renina est incrementada en la mayor parte de los casos
de coartacin com o resultado de 1 reduccin de la presin ar
ferial en las arteras renales. Esto tiende a aumentar la presin
C U A D R 01 1 -4
Sensibilidad a l* tul en ser hum anos

Porcftftfcg* <1M v M u o s
Normales
Hifwrtensosr
Sujetos de taza htanca

Sensibles a t sal1
30
55
Resistentes a la sal
70
45
Sujetos de raza negra

Sensibles a ta sal1
Resistentes a Ja sal
3?
73
66
27
Cortesa de Weinfoeg MW, Data froro Luft fC et aj, Salt semltiyHy ond resistan of
folood pressure. Hypertension. lW ;l7($upp! I): H02.
'pfeflinuf.irr$te lpr*^K>n fUtrl*! media > IQramWgx m hriMrndfiy dieta cao
b*jo contenido ele &tl.
arterial en todo el organismo. La elim inacin de la estrechez al

resecar el segm ento ocluido de la aorta por lo general cura la
enfermedad.
B. Sensibilidad a I al
Mediante endogam i ulcclva, Dahl logr desarrollar dos cepas
de ratas: ratas sensibles lo sal que mostraron un incremento de
I presin arterial cuntido se les alim ent con un dieta con alto
contenido de sal y ratas resistentes a la sal que no lo hicieron.
Se estn investigando los m ecanism os genticos de los cuales
dependen estas diferencias de cepas. Tal ve* haya una divisin
sim ilar de seres hum anos hacia grupos sensibles y grupos re
sistentes, a la sal, aun cuando sin duda alguna las lneas entre
los grupos son m enos claras. Alrededor de 30% de los sujetos
de raza blanca con funcin renal y presin arterial normales es
sensible a la sal en comparacin con 55% de los individuos de
raza blanca con hipertensin esencial (cuadro 11-1), Por razones
que se desconocen, un pnreentaje ras grande de hipertcnsos de
r*za negra e sensible a )* sal. Estas cifras tienen gran im portan
cia en trm inos de recom endaciones acerca de la ingestin de
1 en la hipertensin. Cabe destacar que las cifras que acaban
de citarse se refieren a individuos con funcin renal normal y
secrecin norm al (o dism inuida) de horm onas mineralocortleoides. Cuando la funcin renal est dism inuida la secrecin de
m ineralocorticoides e*M aumentada, o hy increm ent de lo
efectos de los m nersioeorticoides, hay retencin anormal de sal
y agua, y se produce hipertensin con este fundam ento (vase
ms adelante).
Si bien los mecanism o genticos de los cuales dependen las
diferencia* de la sensibilidad a la sal todava se desconocen, estu
dios recientes han proporcionado nueva inform acin que mejora
la comprensin de I9 hipertensin mediada por sal. La sal parece
activar dos vas que dan pie a contraccin del m ile n io liso vascu
lar: 1) la sal estim ula u n ibgrupo de prnfefn** f l (fn -ij) que se
encarga de la ctlvacifi de la m iosina cinasa d cadena ligera, a
cual fosforila a la m iosina para iniciar ta cotunsctn, y 2) la sai
estimula la va de la Rho/Rho cinasa, que inhibe I fosfatas de
cadena ligera de m iosina para prevenir la relajacin del m sculo
Uso. Diferencias individuales de estas vas y d em isin de sea
les estn detrs de la hipertensin relacionada con *al.
C A P T U L O 11
C. A n o r m a lid a d * i m ile s
la observacin de G oidblatt de que el estrechan!entode la arteria
renal aum ent la presin arterial en anim ales da experim entacin
fue seguida con rapik/. por la dem ostracin d d m ism o evento en
seres hum anos, C o m a ju ie raq u e sea,esto fue segid(} por desalen
lo cuando se en c o n tr que la hipertensin n-aiai producida por
istrecharaiento de una o am bas arterias renales slo explicaba 2%
Je los casos de hipertensin clnica (cuadro 11-3). Kl pstrechamien
io es posible que se deba a terosclerosis, crecim iento fibroelstico
excesivo de la pared de I# arteria renal, o s I presin externa sobre
el vaso. 1 estrecham iento inicial reduce la presin rteriolar renal
v esto lleva a increm ento de la secrecin de renina. FJ sistem a de
enina-angiotensina se com enta en los captulo* 16 y 21, P e cual
quier m anera, en m uchos casos algn o tro m ecanism o m antiene
de form a ir n ic a la hipertensin. Se d escanaee a naturaleza de
este o tro m ecanism o.
E n raras circunstancias, tu m o res de las lu la s yuxtaglonerulares secretoras de renina pueden prodw fir hipertensin.
La o b stru cc i n urtera! puede d a r p o r resultado hipertensin
en an im ales y qu iz en seres hum anos al tunwfttar a presin in
tersticial renal y, de este modo, d ism in u ir el gradiente de presin
a travs de las clulas yuxtaglom erulares secretoras de renina.
Las g lo m e n ilim e fritls a g u d a y cr n ica, y otras form as de
a itrm ed ad renal difusa pueden o rig in ar hipertensin cuando
a p rdida de la capacidad para excretar sal p t suficiente grave
como para que se retengan Na* y a g u a , y se expanda el volum en
sanguneo,
En el d ta m e 4# U d d lc hay m m e t n anorm al de sodio por
jos riones con expansin del volum en de liquido extracelitlar, lo
que causa hipertensin pero no increm ento de Sus m inera locarticoides circulantes. La retencin de sodio m debe a activacin
constitutiva d.e los canales de sodio epiteliales (l:KC, del ingls
tpithelia sodunt d u u m elsi Los canales son inhibidos p o r lo am io rid a y cada uno tiene tres subunidades. En pacientes con sn d ro
me de Liddle se han docum entado m utaciones actvadoras en los
jenes que o d itk a n para 1 subundad p o la stibtm idad y.
Tam bin se ha descrito una m utacin en 1 receptor de m inera
ocorticoide qu e c a p * retencin de Na+ renal t hipertensin. Esta
mutacin hace al receptor activo desde el pnn)ii de vista constenivo, y hace que 1* pm gerterona y ios esteroidfis vinculados acten
como agonistas, El r**wltiido es hipertensin (te 'n id o tem prano
que se exacerba de W notoria en el trjr.xctut.n del embarao.
D. Anormalidad* de sistema d ranln* afliot*nma

La secrecin au m entada de angiotensingeno a p a rtir del hgado
puede p ro d u cir hipertensin. La secrecin de este precursor de la
angiotensina (cap. ? |) est bajo control en d o crin o y es estim u la
da p o r cstrgenos, Par tanto, est increm entad an m ujeres que
tom an anticonceptivo orales que contienen grandes cantidades
de n t rgenos. C uan d o el angiotensingeno circulante est a u
m e ntad o se tb rm a flj# tngiotensina H y la presin a rte ria l se
increm en ta. La c o m p M tw a n norm ! p ir a s t respuesta es de.
crem en to de la secrecin de ren in a po rq u e la angiotensina 11
ejerce retro aiim ein.i, ton d ire c ta sobre la* citd as yuxtaglo
m erulares para reducir f secrecin de renin. No obstante, en
algunas mujer* la com pensacin es incom pleta y los estrgenos
ocasionan u n au m en to im portante de la presin arterial. La in
d d en c ia d e esta h lp n tensin p o r a n tto n c e p tlv o s o ra le s en
fe
poblacin hiperten sa general es de alred ed o r i% (cu ad ra ll-J).

A lgunas de las m ujeres q u e padecen la enferm edad tienen h i
pertensin esencial subyacente, la cual se desencadena p o r lo
estrgenos, pero en o tras la hip erten si n se cura al suspender
el tratam ien to con estrgenos. Se ha in fo rm ad o que la muta
clones en el gen que codifica p ara angiotensingeno, los cuales
producen increm entos leve del angiotensingeno circulante se
observan con m ayor frecuencia en pacientes con hipertensin
esencial que en individuos con presin arterial norm al.
. Trastornos de la glndulas suprarrenal*

U n notorio n m e ro de anorm alidades suprarrenales da lugar a
hipertensin, stas co m prenden sobre to d o enferm edades en la
cuates hay secrecin excesiva de roineralqeortK oides, sin em
hrgu el exceso de secrecin d e camisol tam bin d a po r resultado
hipertensin al igual que la secrecin excesiva de catecolaminns
p o r tum ores de m dula su prarrenal,
f , f i r m o d a m in tr a to f u r t h u i t k . L t fo rm a e l i s i a d e hipe
tensin por exceso d e m inerelocorticokles (sndrom e de C onnl
es el hiperaldosteronism o p rim ario o rig in ad o p o r u n tu m o r de
la zona glom erular de la co rte ja su p rarren al (figura 2117) que
secreta grandes ca n tid ad e s d e aidosterona. la concentracin
alta de aidosterona e n ru la n te conduce a retencin d e N a" con
expansin del volum en de liquido ex tracelular e hipertensin
qte por lo general es leve p ero que puede r grave. D ebido al
m ecanism o de escape (cap, 31), no sucede edem a, np obstante
hay prdida crnica de K ' $ H En consecuencia, el dato c
m eteristico del h ip e ra id o rte ro n tsn p rim ario es Ja hipertensin
con la caracterstica a ad id a de hipopoasem lB. Sin em bargo, no
siem pre hay hipopotasem i, La actividad de ren in a plasm tica
es baja y puede haber alcaltjsis.
U Itipersecrecin de d eso x lam ieo stero n a (P O C ) tambin
puede causar hipertensin por c e s o de mm cralocorticoides. I a
P O C tiene m enos actividad m ineralocorticoide que la aLiostero
na, sin em bargo cu ando est presente en cantidades aum entada
puede causar retencin im portante de N a'. La secrecin de P O C ,
a diferencia de la d e Id o tteran a. se increm en ta f o t hiperaerecin crnica de h o rm o n a tid ren o eo rtlco tr p iea (A CTH del
ingls ttdrenocartaHwpli; harm otw ), de m o d o que cualquier
enferm edad que produce u u aum ento crnico d e la secrecin de
ACTH tam bin p uede ocasio n ar exceso d e m im tralocorticol
des, sta es la situ aci n en L, deficiencia de lT a iild ro xila sa;
la deheiencia evita la simen! de ortisol y p o r en d e la secrecin
de A CTH est in crem en tad a. Em pero, la via bin sln ttica que
lleva P O C se en c u e n tra in tacta y la secrecin d e P O C est
aum entada. La D Q C tam b in explica la h ip e rten si n que se
en c u en tra en la form a h ip erten siv a de la h lp a rp la s l* su p ru
ranal n g n i ta . Esto se debe a deficiencia de ll-h id ro x llasa,
la cual im pide la con v ersi n de P O C en cprttaw tafo q B , lo que
h#ce que la P O C circu lan te se in crem en te. A dem s, se eyita
la conversin de u -d e io x lo r tls o ! en co rtiso l, lo que hace que
aum ente la secrecin de ACTH.
Un# form a interesante de hipertensin p o r m ineralocoril
cides es el ddostarewiiM r n * d l W e co n g lucocnrtlcoide
(ORA, del ingls lu eo cu rH tM 'n m e d ia b k a ld o s tm m m ) , En
este trastorno au tosm ico d u in tn an te la ACTH produce h iper
secesin prolongada de aklosterona, s com o d e glucocorticol
des, Lo* genes que codifican p ara la aidosterona tas* y la llfl
304
C A PT U L O 11
hidroxilasa son 95% idnticos y estn lo c a lta d o s m uy ju n to s en

el crom osom a 8. En el C R A hay enrecruisanitento desigual d u
ran te el desarrollo, y la porcin 5' reguladora d el gen que codifi
ca p a ra te 11-hidroxilasa est fusionad 1 re g i n codificadora
del g en q u e codifica p a ra la aidosterona sintasa, de m anera que
la A C T H jh o ia da lugar a la in duccin d e a ld o ste o n a sintasa. La
hip erten si n qtus sobreviene es d e gravedad variab le, iso obstante
s u d e ser m s grave qu e la h ipertensin propia d l hiperaidoste^
ro n israo p rim aria. Tal vez esto se debe a q u e los tu m o re s que dan
p o r resu ltad o hiperaktasterouism o p rim ario ap a re c e n en etapas
m s avanzadas 4 la vida, m ien tra s qtie el d efec to in g n ito ew
el GRA est presente a p a rtir 4 e la vida e m b rio n a ria tem prana,
Las apoplejas son frecuentes en sujetos con G R A . Este ltim o
puede tratarse con la ad m in istraci n de glucocorticoides en d o
sis q ue p r im e n 1 secrecin d e A CTH . SI la d o s is se elige con
cu id ad o la Inhibicin de la ecrecUin de ACTH puede lograrse
sin producir los datos clnicos d el m rem e de C ush in g.
O tra enferm edad que im ita H efecto de la secrecin excesiva;
de m ineralocortltM ides es el e n e prente d m ineralocort ico i d n vitm . los receptores de m lneralocorticotde son tan
sensibles a tos glucocorticoides com o lo son a lo s m ineralocorticoides, pero la vito slo las horm onas m neralocorticolde* o ri
ginan efectos m liw ralocortkoides. Esto se debe a la presea en
la cercana del receptor, de M udroxiesternidc deshidrogenas*
tipo 2, u n a erwlnitt que convierte los gliw oeortlcpide a srliso l y
cortteostew .ua #n su derivado inactivo )l ceto Oiigura II IR), S!
hay tah a o n g n i de esta n titn * o queda in h ib id a por iusian-
cas com o el regaliz (ajenjo), el cual contiene el in hibidor de en

sima cido gludrretn feo , los glucocorticoides tienen actividad
m ineralocorticoide. asi com o glucocorticoide. in vive. D ado que
en circu n stan cias no rm ales os g lu co co rtico id es estn p resen
tes en cantidades m ucho mayores que los m inersiow rticoides, su
efecto es relativam ente grande.
2 , E xceso d e g lu i o a r tk o i d e s . La incidencia de hipertensin
es m ayor q u e lo m ai en el sn d ro m e de C'Mshing, lo que in
dica que el cortil ! s timo los m neralo c r Mides, pueden
causar hipertensin. No m ha establecido el m ecanism o in v o
lucrado, aunque hay varias p o sib ilid ad En prim er lugar, los
glucocorticoides estiin u lan la secrecin de angiotensingeno por
el hgado y, com o *t mencion, esto Increm enta la angiotensiiia II circulante a m enos que la inhibicin p o r retro allm en tad n
de ia secrecin de rf}ltij# sea capa* de o m pensar el aum ento. En
segundo lugar, la ACTH estim ula la secrecin de R G C , y cuando
se encuentra en grande* cantidades este M eroltk tiene apreciable
actividad m jnerato cw tteild e. E n tercer lugar, Swy videncia de
que los glococortiaild es sensibilizan el m senlo ilsfl vascular ai
afecto contrctil de la* atecolam tas. En cu a rto lugar, el cortsol
c e siv o puede a b ru m ar la U -h id ro x e stero id deshidrogenas
lpo 2 renal, lo que mi*c|a activacin del receptor de m ineralocorticolde p o r e! corita),
I, Secrecin txceriva 4* catscolaminat Lo* aum entos de

la secrecin de noi ad ren alin a por la m d u la uprMWnsI Incre
m entan las presiones sistlica y dastlle, y tos au m entos de
la secrecin de ad ren alin a p u eden ten er el p iltm o efecto. Los
tnm ores de la m d ttls su p rarren al (teoerom ocitom as) (cap, 12
producen hiperten si n , Las tu m o res secretores de norad ren ah na p o r lo reg u lar ocasionan hip erten si n sostenida al igual que
tos secretores d# ad ren alin a. C on to d o , alred ed o r de 15% ile los
tum ores secreta de m u d o episdico, lo que se Iradnce en brote
interm itentes de palpitaciones, cefalalgia, ghico n iria, e h ip er
tensin sistlica extrem a, Se producen ios m ism os sntom as p o r
la inyeccin rpida ite una dosis alta d e adrenalina.
Los feo cro m o iito n ial pueden d iagnostica rae a| m ed ir las caSKolam ioas circu la 0 tu s m etabolitos. De m an era alternati
v* es posible a d m in W )' lo n id in a , u n agonista -adrenrgco
que ac t a d e m anera entrai p ara d ism in u ir tes erenca sim
pticas. Por co n sg u e m e, produce d ecrem ento 4 s ia presin a r
terial en pacientes con h ipertensin esencial, n o o listante tiene
poco o n in g n electo s o t e la presin a r t e r i a ] s u j e t o s con feo
crom ocitom as. N o e ha establecido el m ecan ism o p o r el cual
la clonidina acta de m anera cen tral para red u cir la descarga
sim ptica, y quiz Influya receptores d e im id a ! ,
La extirpacin q u ir rg ica d e u n feocrom ocilnraa da p o r realtado curacin en mwchos pacientes. A un asi, los feocrom o
citom as pueden ser m ltiples, recu rren tes, y m t m alignos, con
m etstasis,
P, Hormonas natiiurticas
fWHJM 118 Conversin de cortisol w #y derivado n-ceto,

cortisona, por la llfj-tiMroxteswnld* deshidiogsnasa (HP-MD)
tipo 2. Esta erwlm tambin cataliza la convexin de corticosterone
en su derivado 11-eto, i ! dahidrocoitioHterofa. to s derivados ceto
no se unen a receptores de mineraloeoicoide, Reacciones similares
son catalizadas por le tijl-MSP tipo i, pero son reversibles, mientras
que las etaltda* par la ti j}-HSD tipo 2 no lo son.
Bn v ista d s que la reten ci n d e Na* o rig in ad a p<ir exceso de

tiiineralocorticoid es calis h ip e rten si n , tal m>. parezca so r
pren d en te que n a to m iH ia n a trlu r tlc a u i n i w n ss u n a causa
sospechada de h ip e rten si n . El A N P y otro p p ttd o s rtatriu.
tic o s de origen card iaco cau san p rd id a de soditi en la o rina
y p o r lo general dism in u y en la p resi n arterial. H ay adem s
C A P T U L O 11
una sustancia natriurtica parecida a la digital en la circulacin.
Su fuente parecen ser las suprarrenales, au nque tam bin se ha
afirm ado que es secretada por el hipotlam o. Esta sustancia, que
puede ser o u ab ana de origen natu ral, inhibe a la Na+*K+ ATPasa.
Esto produce prdida de Na+ en la orin a , pero el C a2+ se acum ula
en las clulas debido a la dism inucin del gradiente de Na* a tra\s d e la m em brana celular. El increm ento de G r + intracelular
hace que el m sculo liso vascular se contraiga, Por tanto, la p re
sin arterial est aum entada. De cualquier modo, an no se esta
blece la im p o rtan cia fisiolgica y fisiopatolgica de esta horm ona
n atriurtica, y la hlpersecrecin de la m ism a todava n o puede
considerarse u n a causa que provoque hipertensin clnica.
G. Trastornos neurolgicos
El sistem a n ervioso desem pea u n papel clave en el control de la
presin arterial en individuos sanos (vase antes), La clonidina y
otros frm acos producen decrem ento de la presin arterial al ac
uar sobre el cerebro para reducir la descarga sim ptica, y varios
J los tra tam ien to s ms eficaces para la hipertensin crnica ac uan de m an era perifrica para d ism in u ir el efecto de la descarga
sim ptica vasom otora a lo vasos sanguneos y el eorazn. Estas
,otras observaciones sugieren que la h ipertensin d in ic a podra
producirse po r anorm alidades del SNC. La interrupcin de los es
sim ules aferentes d e s d t los barorreceptores al SNC en anim ales
<ic ex p erim entacin ocasiona increm ento de la presin arterial.
No obstante, se ha hecho nfasis en las variables de la presin
arterial en esos anim ales ms que en cualquier aum ento c o m
ante de la presin arterial m edia. Hay cierta evidencia de que
, presin crnica sobre i a cara ventrolateral del bulbo raqudeo
figura 11-13) causada por an orm alidades anatm icas m enores
paede tra d u cirse ert hipertensin en seres h um anos, Sin em b ar
go, esta evidencia es controvertida, y an es im posible d ec ir que
i 5ta es u n a causa establecida de hipertensin,
T rastornos cardiovasculares: enferm edad v ascular
305
hiperinsulinem ia, hip er p id em ia y obesidad que la poblacin

general o que pacientes con h ip ertensin p o r causas desconoci
das, Esta com binacin de anorm alidades a veces se conoce como
sndrom e X, y en fechas recientes sndrom e m etahlico. se ha
especulado que la resistencia a ia insulina da lugar a aum ento de
las secrecin de insulina, y que la h ip erinsulinem ia resultante
estim ula el sistem a n ervioso sim ptico, lo q u e d a p o r resultado
hipertensin. P or o tra parte, la correlacin n o pru eb a causa y
efecto, y los pacientes con tu m o res pan cretico s secretores de
in su lin a (insulino m as) n o tien en in c rem en to de la Incidencia
de hipertensin. M s an, en perros y en seres hum anos sanos,
la adm inistracin prolongada de Insulina tiene u n efecto vaso
dilatador leve m s que un efecto vasoconstrictor, y en u n estudio
cuidadoso de pacientes obesos con hipertensin esencial la ad
m in istratio n prolongada de insulina caus un a reduccin peque
a m s que u n aum ento de la presin arterial. D e esta m anera, si
bien todava no se establece la causa de la resistencia a la insulina,
hiperinsulinem ia, obesidad e hlperlipidem ia en la hipertensin,
parece poco probable que la resistencia increm entada a la insuh
na sea una causa im p o rtan te d e hipertensin esencial.
PUNTO DE CONTROL
Describa cinco signos en la Hipertensin de larg evolu
<!n grave.
Nombre 10 cauta conocida* je hipertensin y un m ed io
por el cual cada una p o d r Identificarte com o la causa de
hipertensin m un p*ci*nt*,
Cul es el efecto sofero I prtslftn arterial de alterar el gen
que codifica pata I# form* de NOS de tes clulas endoteita
les en ratones?
CHOQUE
H. xido ntrico
na observacin interesante en anim ales de experim entacin
t i que la ad m in istraci n de m edicam entos que inhiben la p ro
duccin de N O increm enta la presin arterial. A dem s, hay auiento sostenido de la presin arterial en ratones con delecin
Je genes en los cuales se ha alterado la expresin gentica de la
arm a endotellal de NOS, Estas observaciones sugieren que el
NO tien e u n efecto crnico de decrcm ento d e la presin arte
>ial, y suscita la posibilidad de que la inhibicin de ia produccin
.de tos efectos del NO po d ra ser u n a causa de hipertensin
en seres hum anos,
I. Facilitacin di intercambio de Na+-H+

En alred ed o r de 50% de ios pacientes con hipertensin esencial
hay increm en to 4c* la funcin de un in terca tobiano* de N a+-H+
.guiador del pH , potente en las m em brana celulares. La vi
dencia indica que esto se relaciona con un polim orfism o en el
gen que codifica para u n a de las subunidades de una protena
Q q ue facilita la funcin de la p ro te n a ti. Em pero, queda por
determ in ar la im portancia general de esta anorm alidad.
F.l trm in o choq u e se em plea para d en o tar diversos estados,

en tre ellos, el q ue aparece con rapidez despus de la interrupcin
de la m dula espinal y, en idiom a ingls (shockl la respuesta al
paso de corriente elctrica a travs de! cu erpo (descarga); y la
reaccin atu rd id a a m alas noticias (conm ocin). En el presente
contexto, se refiere a u na an o rm alid ad del sistem a circulatorio
en la cual hay riego su lar in a d ecu ad o d ebido a u n gasto cur
d itc o relativo o del to d o Insuficiente. Las causas se d ividen en
c u a tro grupos: volum en in ad ecu ad o d e san g re para llen ar el sis
tem a vascular (choque hipovolm ico); au m en to del tamao de!
sistema vascular producido por vasodilatacn en presencia de un
volum en san g u n eo n o rm a l (choque d istrib u tivo, vasogni
co, o d e resisten cia M ); g asto in ad ecu ad o del co raz n com o
resultado de a n o rm alid ad es m o crd icas (choque ea rd io g n i
CU), y gasto card iaco in suficiente com o resu ltad o de o b stru
Cln del flujo d e san g re en los p u lm o n es o el c o raz n (choque
obstructivo). En el c u a d ro H -3 se presen tan ejem plos de los
estados o en ferm ed ad es q u e pueden o rig in a r cad a tipo.
J. Relacin con resistencia a ia insulina
Choque hipovolmico
os pacientes con hipertensin esencial y sus fam iliares normo*

tfnsos tien en u n a incidencia m s alta de resistencia a la insulina,
El choque hipovolm ico se caracteriza p o r hipotensin; u n pul

so rpido y filiform e; piel fre plida y hm eda; sed intensa,
306
C A PIT U L O 11
C U A D R O 1 1 * 5 Tipos di ch o q u e cor #jm pos d e fados

o en ferm ed ad e s <|U p u c d ocasionar ada tip o
Chocj* hiptivctimko decretw ente d al volum en eangufnao)
Hemorragia
Traumatismo
Intervencin quirrgica
Quemaduras
Prdida de liquido relacionada con vmitos o diarrea
Cho*|W* tflstrlNstefl va*odlSe<&

Sdenominaste ct?que vas-^# #p&v f f
UVb&n
M ft)
Desmayo (choque neurognitc)

Anafilaxia
Sepsis (tambin produce hipovolemia debido a a v ie n to d
ia permeabilidad capilar con perdida de liquido hada ios tejidos)
C hoqu* irdtefnlo {gasto cardiaco i8<ftwt
p w un tora*** enfermo)
infarto de miocardio
insuficiencia cardaca -congestiva
Arritmias
0**<lM obstru Ilv itthi* wwlr M fUije da saar)

Neumotra* si tensin
embolia pulmonar
Tumor cardiaco
Taponamiento perierdieo
respiracin rpida e in q u ie tu d o, de m o d o alternativo, letargo.

n volum en de o rin a est de m anera notorio dism inuido. Aun
as, n in g u n o de esios d a to s se encuentra presente de m anera in
variable, El choque hipovolm ieo por k> general se subdivide en
categoras con base en |a ca u sa. FJ uso <je trm in o s com o c h o q u e
hem orrgico, traum tico, q u ir rg ic o y por quem aduras, es has
ta cierto p u n to beneficio* porque aunque Hay sim ilitudes entre
estas diversas form as de ch o q u e, hay caractersticas im portantes
que son especifica* para c a d a una.
En el choque hipovolm ico v en otra form as de choque, el rie
go inadecuado de los tejidos lleva a giuelisls aerbica increm en
tad 5 con produccin de g ran d es cantidades de cido l c tic a En
casos graves, las cifras de lactato en aangrtf aum entan desde un
valor n orm al de alrededor d e 1 m m nl/l. hasta 9 m m ol/L o ms. Ui
acidosis lctica resultante dep rim e el m iocardio, causa decremeu*
to de la capacidad de respuesta vascular perifrica a (as catead*
am inas, y puede ser b asta n te grave corno para causar coma.
M ltiple reacciones com pensador e n tran en juego para
m an ten er el volum en de lq u id o xtr& cdular (cuadro 11*6) )U
g ran n m ero de reacciones que se han adquirido p o r evolucin
indica la im p o rtancia del m a ntenim iento del volum en sangtd
neo para la supervivencia.
U na reduccin de la p resi n del pulso o de la presin arte*
riai m edia dlam lnuye el n m e ro de im pulsos que ascienden al
cerebro desde los harorreceptores arteriales, to que suscita des

carga vasom otora increm entada. La vasoconstriccin resultante
es generalizada; slo preserva los vasos del cerebro y del cora
zn. Los vasos coronarios estn dilatad o s debido ai m etabolism o
m iocrdico aum en tad o com o consecuencia de un increm ento de
la frecuencia cardiaca. La vasoconstriccin en la piel explica la
frialdad y la palidex, asim ism o la vasoconstriccin en los rio
nes explica ia dism inucin de la fu ncin r e n a i
La respuesta cardiaca inm ediata a la hipovolem ia es la taq u i
cardia. C on m ayor prdida d e volum en la taquicardia puede que
dar reem plazada po r bradicardia, m ien tras que con hipovolemia
muy grave reaparece taquicardia. La b radicarda es factible que se
deba a una respuesta de un reflejo depresor m ediado p o r el vago,
quiz relacionado con lim itacin de la prdida de sangre.
La vasoconstriccin en los ri o n es produce decrem ento de
ia filtracin giom erular, listo reduce la p rdida de agua, no obs
tante llega a un grad o en el cual los p roductos nitrogenados de!
m etabolism o se acum ulan en la san g re (astofm ia p rerren a i). Si
la hipotensin es prolongada puede h aber d a o grave de los t
bulos renales, lo que conduce a insuficiencia renal aguda.
La dism inucin de la presin arterial y el decrem ento del p o
der de tran sp o rte de
de la sangre producido p o r la prdida de
eritrocitos ocasiona estim ulacin de los quim torreceptores carotideos y articos. Esto no slo estim ula la respiracin sino que
aum enta la descarga vasoconstrictora. En la hipovolem ia grave
la presin es tan baja que ya n o hay descarga alguna desde los
barorreceptores carotideo y cardacos. Esto ocu rre cu ando la
presin arterial prom edio es d e alrededor de 70 m m Hg. En estas
circunstancias t*i se suspende la descarga aferente desde ios quiiniorreceptores p o r m edio del seno carotideo y k n nervios vagos,
hay una dism inucin paradjica de la presin arterial en lugar de
un increm ento.
La hipovolemia causa un aumento notorio de las concentra
Cienes circulantes de las hormonas presaras angiotensina II, adre
nalina, noradrenalina y vasopresina. Tambin hay incremento de
Ja secrecin de ACTH Y tanto la angiotensina 1! como la ACTH
dan lugar a un aumento agudo de la secrecin d i adosterona. La
retencin resultante de Na y agua ayuda a reexpandir el volumen
sanguneo.
C U A D R O 1 1 -6
por hipovolemia
acciones compensadoras activadas
Vasoconstriccin
Taquicardia
Venoeonstdcdn
Taqyipnea
hom b ro torAcleo aumentado
Inquietud incremento d*l (novmiento det mUscule esqueltico

aumentado ten algunos cait)
Movimiento aum entado d# Slfjuido intersticial h ieli fot chilares
Secrecin aum entad N ystapresina
Secrecin aumentada de glyfiocortcoides
Secrecin aum entads d e repina y aidosterona
Secrecin aumentada de ritfopoyetna
Sntesis aumentada d e prnt^lnas plasmticas
C A P T U L O
Choque refractario
A lgunos enferm os con hipovojem ia o choque sptico m ueren
poco despus del inicio del padecim iento, y o tro s se re cu p e
ran a m ed id a que los m ecanism os com pensadores poco a poco
restituyen la circulacin a lo norm al. En un g ru p o interm edio
de pacientes, el choque persiste d u ra n te horas y evoluciona de
modo g ra d u a l Por ltim o alcanza un estado en el cual ya no
hay respuesta a frm acos vasopresores, y en el c u a l incluso si
v*l volum en san guineo regresa a lo n orm al, el gasto cardiaco
perm anece dep rim ido. Hate estado se conoce com o choque re
fractario. A m enudo *. denom ina choque irreversible, y los
pacientes m ueren p#se a tra ta m ie n to vigoro. C om oquiera
que sea, m s o m enos pacientes se salvan conform e se in c re
m enta la com prensin de los m ecanism os ti oopat (lgicos y se
mejora el tra tam ien to , En consecuencia, choque refractario'
parece ser u n t rm in o ms apropiado.
Diversos factores parecen causar el choque refractario. Los
esfnteres precapila res se estrechan d u ran te varias horas, pero
despus se relajar m ientras que las vnulas poscapilares p er
manecen cerrada; por ende, la sangre fluye haca los capilares
y perm anece ah, Diversos m ecanism os de retroalim entacin
positiva contribuyen al estado refractario, Por yjemplo, la isque
mia cerebral deprim e la descarga vasom otora y cardiaca, lo que
hace que la presin arterial dism inuya y que el choque empeore.
Esto, a su vez, da por resultado un decrem ento adicional dei flujo
sanguneo cerebral. Adems, el flujo sanguineo m iocrdico est
reducido en el choque grave. La insuficiencia miocardica hace
que la accin *k bom beo del corazn sea menos eficaz y, por con
siguiente, hace qu ej choque sea peor y dism inuye an ms el
llujo sanguneo m iocardico.
Una com plicacin del choque que genera m ortalidad m uy
alta es el d a o pulm onar con produccin de sndrom e de difi
cultad respiratoria aguda- La causa parece m r da lio de clulas
endoteliales de capilar, y d a o de clulas epiteliales alveolares
con la libeqscin de A tocinas (cap. 9).
Choque hemorrgleo
El choque h en w rrgko quiz es la form a de choque ms e s
tudiada porgue se produce con facilidad en anim ales de expe
rim entacin. C on h$jftprr*gia m oderada (5 a 13 m l/kg de peso
corporal), hay decrem ento de la presin del pulso pirro la presin
arterial prom edio puedo perm anecer n o tim i. Con la hem orra
gia m s grave, la presin arterial siem pre dism inuya.
Despus de la hem orragia, la proteina plasm tica que se pierde
en la sangre derram ada se reemplaza de m anera gradual m ediante
sntesis heptica, y iu cifras de protenas plasmticos vuelven a lo
norm al en tres a cuatro dias. El aum ento de la rltropoyetina circu
lante increm enta la formacin de eritrocitos, pero quieren i a
8 semanas para restituii las cifras de eritrocitos a lo normal.
El ch o q u e tr a u m a tk parece si hay d a o grave de m sculos
y huesos, ste #s el Up 4e choque que m observa en bajas de
guerras y en victim a s b i d e n t e s automovilisuvos. El sangrado
hacia reas lesionadas s h principal causa de ese tipo de choque.
La cantidad de sangre qu# puede perderse haca un sitio de le
ion que parece relativamente m enor es notoria; por ejemplo, los
msculos M motilo pueden dar cabida a 1 1 4 sangre extravasa
da, con aum ento del dinttro del m uslo de slo 1 cm.
II
T ra s to rn o s cardio vasculares; e n fe rm e d a d vas c u lar
307
La desintegracin de m sculo esqueltico es un serio proble

m a adicional cuando el choque se acom paa de aplastam iento
extenso de m sculo (sn d ro m e d e aplasRamiento). C uando se
alivia la presin sobre ios tejidos y estos ltim os reciben o tra vez
riego sanguneo, se generan radicales libres, lo que causa des
truccin adicional de tejido (lesin inducida por reperu*6).
El increm ento del C a2+ en las clulas d aadas puede alcanxar
concentraciones txicas. G randes cantidades de K' entran a la
circulacin. La mioglobina y o tro s productos provenientes del te
jido reperfundido pueden acum ularse en los riones, en los. cu a
(es la filtracin glomervilar ya esti d ism inuida p o r hipotensin
y los lbulos pueden q u ed ar obst ruidos, lo que cansa am ula.
El choque quirrgico se debe a com binaciones en diversa
proporciones de hem orragia externa, san g rad o hacia tejidos le
sionados y desh id ratad o ,
fin el choque por quemaduras hay prdida de plasma desde
superficies quem adas y el hT)acrito aum enta m ugisr de dis
m inuir, lo que produce hem oconcentracin grave. M s an, hay
cam bios metablicos complejos. Por estas razones m s los pro
blema de infeccin de superficies quem adas y lesin renal fciles.
CUftndn las quem aduras de tercer grado cubren m s de 73% del
re#{fe superficie corporal, la m ortudad 0$ de cerca de 100%,
Choque distributivo
En el choque distributivo e observan casi todos los sntom as
y signos antes descritos, De cualquier m odo, la v a s o d ila c i n
hace que la piel est caliente en lugar de fra y pegajosa. El clu>
q u t an a h l c tic o es u n buen ejem plo de choque distributivo. En
esta enferm edad, u n a reaccin alrgica acelerada ocasiono libe
racin de grandes cantidades dy hU am m a, lo que se traduce en
v a s o d ila c i n im p o rtan te. 1. preg n arterial se reduce porque
el tam ao del sistem a extravase ul*v excede la cantidad de sangre
aun cuando el volum en sanguneo es norm al.
Un segundo tipo de choque distributivo es el choque neurog
nie& m. I cual una prdida repentina de la actividad del sistema
nervioso autnom o sim ptico (como se observa en las lesiones del
encfalo y de la m dula pista l.) da lugar a vasodilatacn y acu
m utacin de sangre en las venas, La, dism inucin resultante del
retom o venoso am inora el gasto cardiaco y suele producir des
mayo o jncope, u na prdida transitoria y sbita del conoci
m iento, il sncope postura! (hipotensin ortosttica) es una
form a ms benigna y m ucho m s frecuente; sucede al levantarse
despus de estar sentado o acostado, Esto es frecuente en suje
tos oue estn tom ando m edicam entos que bloquean la descarga
sim ptica o sus efectos sobre los vasos sanguneos. Colocarse en
posicin horizontal re&Utuye el flujo sanguneo hacia el cerebro,
pon lo que se recupera el
La presin sobre el
seno s&fOtdeo pro d u cid a, p o r ejemplo, p o r u n cuello apretado
puede causar bradcardia e hipotensin suficientes para originar
desmayo (sncope del seno carotideo). El desmayo causado por
diversas actividades ha recibido nombres apropiados com o sin
cope por miccin, p o r tos, por deglucin y po r esfuerzo.
til sncope suscitado p o r choque neurognico p o r la general es
benigno. N o obstante, debe disinguirse del sncope producido
por otfas causas ys p o r tanto-, a m p la investigacin. A lrededor de
25% des los episodios d e sncope es de origen cardiaco y se debe
a obstruccin tra m o ris del flojo de sangre a travs del corazn,
o a reducciones sbitas del gasto cardaco ocasionadas p o r d i
308
C A P T U L O
11
Trastorno s cardio vasculares: e n fe rm e d a d va s c u la r
versas arritm ias cardiacas. Adems, el desmayo es el sntom a de

presentacin en 7% de los pacientes con infarto de m iocardio.
O tra form a dtf choque distributivo es el choque sptico Esta
enferm edad (cap. 4) en la actualidad es la causa ms frecuente de
m uerte en unidades de cuidado intensivo en Estados Unidos. Es
una enferm edad com pleja que com prende elementos de choque
hipovolm lco originados por prdida de plasma hacia los tejidos
(paso h a d a el tercer espacio") y choque cardiognico o rig in a
do p o r toxinas que deprim en el m iocardio. M uestra vnculo con
produccin excesiva de NO, y la terapia con frm acos que reco
lectan NO puede resultar beneficiosa.
El sndrom e de choque txico cstreptoccico es una form a
en particu lar grave de choque sptico en la cual estreptococos
de! grupo A infectan tejidos profundos; la protena M sobre la
superficie de esas bacterias tiene un efecto antifagoctico. Taro*
bien se libera haca la circulacin, donde forma agregados con el
fibringeno,
Choque obstructivo
El cuadro de choque congestionado tam bin se observa en el
choque o b stru ctiv o , Las causas son tro m b o s (mbolos) pulm o
nares masivos, neum otorax a tensin con torsin acodam iento)
de las grandes venas y sangrado hacia el pericardio con presin
externa sobre el corazn (tap o n am ien to cardiaco). En estas dos
ltim as enferm edades se necesita intervencin q u irrgicaurgente para prevenir la muerte. En el tap onam iento cardiaco ocurre
pulso paradjico. En circunstancias norm ales la presin arterial
dism inuye alrededor de 5 m m llg d u ran te la inspiracin. En el
pulso paradjico esta respuesta est exagerada y la presin a rte
rial dism inuye 10 m m H g o ms com o resultado de increm ento
de la presin del liquido t?n el saco pericrdico sobre la superficie
externa del corazn, hn em bargo, el pulso paradjico tam bin
sucede con respiracin laboriosa en el asm a grave, el enfisema y
ia obstruccin de la p arte alta de las vas respiratorias.
Choque cardiognico
C uando la funcin de bom beo del corazn est alterada al g ra
do de que el flujo sanguneo haca los tejidos ya no es suficiente
para satisfacer las dem andas m etahlicas en reposo, sobrevie
ne choque cardiognico. Esto se debe con m ayor frecuencia a
in farto extenso del ventrculo izquierdo, pero tam bin puede
producirse por oirs enferm edades que alteran de m anera grave
la funcin ventrlcular. Los sntom as son los del choque hipovo
lmico, ms congestin de los pulm ones y las visceras causada
po r insuficiencia del corazn par expulsar toda la sangre veno
sa que regresa a dicho rgano. En consecuencia, la enferm edad
en ocasiones se designa choque congestivo. La incidencia de
choque en pacientes con in fa rto de m iocardio es de alrededor
de 10%, y la m ortalidad es de 60 a 90%.
PUNTO DECONTROL
Cules son la*; cuatro principales formas flsiopatolgicas
de choque?
Nombre tres consecuencias ftsiopatolgicas d e la acidosis
lctica en el choque,
Nombre tres factores que tienden &hacer refractario a un
choque.
Describa cinco formas especificas de choque nipovolmco.
Nombre tres formas especificas de choque distributivo y
distngalas del choque hipovolmlco.
ESTUDIOS DE CASO
E v a M . A a g u a rd , M D y Y e o n g K w o k , M D
(Vanse k s respuestas en el cap, 25, pg. <W4.)
Un varn t# % aos acude a la clnica para un reconocimiento me*

dico d e rutina. No ha consultado a un mdico en 10 aos. Al llegar
st' not que tiene presin arterial de 160/90 mmHg.
Este hombre tiene hipertensin? Por qu i o por qu no?

Qu signos podra haber si hubiera tenido hipertensin
de larga evolucin?
Cules son algunas d e las complicaciones importantes de
la hipertensin?
Cules son algunas causas de la hipertensin?
C A P T U L O 11
Una mujer joven es llevada a la sala de urgencias en ambulancia

despus d e un grave accidente automovilstico. Est inconscien
te. La presin arterial es de 64/40 mmHg; la frecuencia cardiaca es
de 150 latidos/mln. La mujer es intubada y recibe ventilacin m a
nual. No hay evidencia de traumatismo craneotnceflico. Las pu
pilas son d e 2 mm y reactivas. Se retira ante estmulos dolorosos. 1
examen cardiaco no revela soplos, galopes ni frotes. Los pulm ones
estn despejados a la auscultacin. El abdom en est tenso con re
duccin d e los ruidos intestinales. Las extrem idades estn fras y
hm edas con pulsos filiformes. A pesar de reanimacin enrgica
con sangre y lquido, la paciente muere.
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T rastornos cardiovasculares: enferm edad vascu lar
309
Cules son las cuatro causas fjsiopatolgkas principales

del choque? Cul fue la causa de choque en esta paciente?
Qu mecanismo patognico explica la falta d e capacidad
de respuesta d e esta paciente? Cul da cuenta de las ex
tremidades fras y plidas?
Qu formas de choqu hipovolmico han estado presen
tes en esta paciente? Por qu?
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C A P I T U L O
Trastornos de la mdula
suprarrenal
12

y Stephen J. McPhee, MD
La m d u la s u p ra rre n a l secreta catecoiam inas (adrenalina, oradrenalina y dopam ina). Las catecoiam inas ayudan a preparar
i individuo pan* hacer frente a situaciones de urgencia. El p rin
cipal tra sto rn o de la m edula suprarrenal es el feocrom ocitom a,

u na neoplasia caracterizada por la secrecin excesiva de catecoi
am inas.
1 ESTRUCTURA Y FUNCIN NORMALES DE LA MDULA SUPRARRENAL

ANATOMA
La m dula suprarrenal es la porcin central de color rojo-par
dusco de la glndula suprarrenal (figura 2.1 2). A veces hay tejido
m edular accesorio localizado en el retroperiioneo cerca de los
ganglios sim pticos o a lo largo de la aorta abdom inal (paragangiios) (figura 12-),
HISTOLOGIA
La m dula su p rarrenal est form ada de clulas polidricas d is
puestas en cordones o grupos. D esde el pu n to de vista em b rio
nario, las clulas de la m dula su p rarren al se derivan de las
clulas de la cresta neural. Las clulas m edulares estn inerva
das p o r fibras nerviosas prega nglio na res colm rgicas que llegan
a la g lndula por m edio de los nervio* esplcnicos. La m dula
suprarrenal puede considerarse un ganglio sim ptico especiali
zado, en el cual las fibras nerviosas sim pticas preganglionares
que usan acetleoHna com o neurotransm isor) hacen contacto
directo co n clula? posganglionares, las cuales secretan catecoi
am inas de m odo directo hacia la circulacin. Esta relacin ej>
anloga a los otros paraganglios simpticos que conectan fibras
nerviosas simpticas colinrgicas preganglionares con fibras posganglionares que emplean catecoiam inas com o neurotransrniso
res. Las clulas del psrnquim a m edular acum ulan y alm acenan
-us productos horm onales en grnulas secretorios densos y pro
m inentes, de ISO a 350 n m de dim etro. En el aspecto histolgico
:stas clulas y f i nulos tienen alta afinidad por sales de crom o
reaccin croma fin) y, as, se denom inan clulas croma fines, y
contienen grm ilos croma fines. Los granulos contienen las cate
colam inas adrenalin a y noradrenalina. Desde el pu n to de vista

morfolgico, pueden distinguirse dos tipos de clulas medulares:
clulas que secretan adrenalina, las cuales tienen granulos de
m ayor tam ao, m enos densos, y#clulas secretoras de n o rad re
nalina, las cuales tienen grnulas de menor tamao, muy densos. No
se han identificado clula separadas que secreten dopam ina;
90% de las clulas m edulares es del tipo secretor de adrenalina
y 10%, del tipo secretor de noradrenalina.
FISIOLOGA
Las catecoiam inas ayudan a regular el m etabolism o, la co n trac
tilidad del m sculo cardiaco y liso, y la n eurotransm isin.
Formacin, secrecin
y metabolismo de catecoiaminas
ta mdula suprarrenal secreta tres catecoiaminas! adrenalina,
noradrenalina y dopam ina. La secrecin o cu rre tras la liberacin
de acetilcoiina a p a rtir de las neuronas pregangjltM res que in er
van las clulas medular, La figura 12-2 m uestra las principa
les vas biosintticas y los principales interm ediarios horm onales
para las catecoiam inas. En los seres hum anos, la m ayor p a rte de
h produccin de catecoiam inas (80%) de la m dula suprarrenal
es adrenalina. La noradrenalina se encuentra sobre todo en las
term inaciones nerviosas del sistema nerviosa sim ptico y en el
SNC, donde funciona com o un neu ro tran sm iso r im portante.
A lrededor de 70% de la adrenalina y noradm?nalinaas com o
9;?% de la d opam ina que se encuentra en el plasm a se conjugan
con sulfato y son inactivas. En el estado supino la concentra
is 1
312
C A P T U L O
12
Trastornos de la m dula suprarrenal

Tiroaipia
Tiraeina
hidrosciias.a
Dopa
Dopa
(Jeaearboxliaea
Dopamin
Dopamna
(J-hidroxiiasa
HO
> = \
"K\
Nor*n(in
Fm Jetmlurana-N-meW VanaterBsa
FIGURA 12-1
Distribucin anatm ica del te ja s r ramafin extrasuptarenai en e! recin nacido. (Redibujactci, con autorie^t, d* Coupland R. The
N a f im tH b m y a f tfm C hfim yf n Ceil. iongw#, S, 1&&,)
0
U
cln plasm tica norm al de adrenalina Ubre es de alrededor de
30 p g /m l (0,16 n m o l/, 1 ); h a y u a a u m e n to #
H <\
16 i 0 0 % m 1 p o
sicin d e pie. Las cifras plasm ticas norm ales de nofadrenallna

libre son d e alrededor de 300 pg/m t H ,8 nmol/'L), y la concentra
cipn plasm tica d d opam ina Ubi ss d. alrededor de 35 pg/m
(0.23 nm ol/L),
Casi to do el m etabolism o de catgeoJaral as tiene lugar den
tro de las m is m p clalas donde se sintetizan, obre todo d eb i
d o a escape de ^fttecolaminas desde reservas vesiculares hacia
el citoojasm a. Estas reservas vesiculares existen en equilibrio
dinm ico; el escape pasivo hacia fuera e$t eontraequilbrado
p o r tra n sp o rta astlvo hacia dentro, el cual m t i controlado por
tra n sp o rtad o res de m onoam ina vesiculares. En las neuronas catecolam inrgicas, la presencia de m onoam inooxidasa en el cito'plasm a conduce u ia form acin de catecolnidehdos reactivos. La
p roduccin d e etoi aldehidos txicos depende de la dinm ica
del intercam bio de m onoam ina vesicular-axoplsm ico, y una
conversin (catalizada por enzim a) hacia laidos o alcoholes no
txicos. En nervio sim pticos, d aldehido producido a p a rtir
de n o rad renalina se convierte en 3>4 dihidroxifenilglicol. La
O m etilacin extraneuronal subsiguiente da pie a la produccin
de 3-m etoxM hidroxlfenilgcoi, y su oxidacin en el hgado
catalizada p o r el alcohol y la aldehido deshsd rognasas lleva a la
form acin de cki yanililm andlico (V M A , del ingls vaniliylm m d elte ach). M com paracin con la deftami nacin intraneuronal, la O -m etiladn exraneuronal d e noradi'en&llna y adrenalina
hacia m etaiw rlnas representa vas m enores del metabolismo.
La fu ente de m ayor ta m a o nica de m etanffrina es la m
d u la su p rarrenal. En la circulacin las catecolam inas tienen
u n a v ida m edia breve de alred ed o r d e 2 m i. En circunstancias
no rm ales slo se excretan m uy p eq u e as cantidades de a d re
n alin a libre (alrededor de 6 pg/da) y n o rad ren a lin a (alrededor
de 30 ig/dia), sin em bargo se excretan a diario alred ed o r de
70 n g d e VMA,
y
8
H QH3
A ^ -C ~ N H
\ _ /
Adrartsna
FIUftA12*2
Btosnt##is # eafoiamln;is. <Kdibyjad(to<\utorizo-
Cin, tN Greenspan FS, GardJW OS M ltertJ. &as ernd Cllni& if^herinais^jy. 7ih I
MOfSW'HIll, 2004.)
Regulacin de la secrecin de catecolaminas

U is estm ulos fisiolgicos afectan Ja a creci m edular m edian
te el sistem a nervioso, t a s clulas m edulares secretan cateeol
am inas despus de la liberacin de acetilcolina a p artir de I
neuronas p r e p s g lio n a r e i que ias inervan. La secrecin de ca
fecojam inas es baja en el estado basal y dism inuye an ms du
rante el sueo. En situaciones de em ergencia hay un incrementa
de la secrecin d e cat*elaminas suprarrenales com o parte di
la descarga sim ptica genera libada que sirve para preparar al In
dividuo p ara ei estrs (respuesta de "lucho o huida"). Id estic
uiiflSgico, com o e estros psicolgico, fsico (p. ej., mecnico
trmico) y m e u b lc o (p. ej- blpoglucem a, ejercicio) condute
i* secrecin de ca teco lam i* m
Mecanismo de accin de las catecolaminas
Los afectos de la ad ren alin a y la n oradrenalina estn m ediado

por sus acciones sobre dos slses de receptores: receptores rx <
$ 'ftdrenrgicos (cuadro U l ), Los receptores ex se bdividen r
receptores nej y a 2, y los inceptores 0 , en receptores
[i* y
Los receptores a j m ed ian la contraccin del m sculo liso en loi
vaso* sanguneos y las vas genitourinaria (GU), y aum entan I*
gajgenlsis. Los receptores 2 m edian la relajacin del iub<
digestivo y la vasoconstriccin de alguno vasos sanguneos. L01
receptores 3 tam bin producen descenso d e la secrecin de in
C A P T U L O 12
CUADRO 12~1
T rasto rn as de la m d u la su p rarren al
Efectos fisiolgicos d# tas eatocoXamtas sobro Sos rcaptores adrenrgcos d t tojldos seleccionados
rgano o ta n d o
Receptor d rin & ftfi
SBCt
Corazn {miocardio
ft
incremervto te la i m m d e contraccin (inotrpco)
v|*i
ndice d e cantraecsn aum antado aonotfplco)
Pi
Incremento d e la excitabilidad (predispone a arritmia*)
Pi
Velocidad d e conduccin dei nodo AV aumentada
Vaso, sanguneos (msculo Uso vascular)
a,, a 2.
Vasoconstriccin, hip^f tensin
fc
V aso d ilaci n
Rin {caulas yu*togamerulare*)
fh
incremento d a i ii^rjcifi de rebina
a,
Tono de esfnter auri*nado (hiperpdam adn); decrcmento

d e la rnotilidad irfflajftdtt)
fc
Mpiilldad nwlucWa (Mifajactn)
tib e racin dismimikl da insulina
intestino, (mscuto liso Intestinal)
Pncreas M it o s P)
Decremento d e la llb#rac|n d e glucagon

fh
Incremento d a Ift )ibat< d e insulina

G luconeogn^s
Higads
a v fe
Incremento d la Hbtrastfl di? g iw t^ e n

t3lutt^n!iils aufiwrtdd
Mbf acin da JMjWMfe
Tejido adpCH
Uplste reducid
lncreman?o da la HpOllSlS
Pe! (p. 4 jp îrnlvlis specrinas e n las manos, aailai)
ai
Sudoracin aumentada
Puimn iimicul? liso bronquial)
fe
Dilatacin d a brongufo* y bronquoios
tero {rm&eul
a,
Contraccin
fe
Relajacin
Vejiga rtnffrr}# {^scilîiso genitourinario)
U\
Contraccin
Msculo esquottô
fc
fe
genitourinario)
Relajacin
Vasodilaacin
incremento da la glyq<?gnisis
Liberacin aum entada de cido lctico
Plaquetas
Agregacin
SNC
Incremento del estad d sierta, ansiedad, temo*
Nervios p tftt rf #
Disminucin <k fa liberacin d e noradrenailna
Casi torios los toldos
p3
Aumento d e la salotlQfKtts
Incremento del ndice rnatabco
Modificado y fjfcpfldycido, con autorizacin, de Crn/ampan FS, Gardner 0-G (editen). Basic<ndClnica!Sndocrfeology, 7th ed. McGraw-HiH, 2004.
313
314
C A P T U L O 12
T rastornos de la m dula su p rarren al
sulina. L o s receptores pj m edian un incremento de la frecuencia

y la fu erza de la contraccin m iocrdica, as com o estim ulan la
lipiisis y la liberacin de renina. Los receptores
median
la relajacin de m sculo liso en ios bronquios, vasos sanguneos*,
vas G V y tubo digestivo, y aumentan la gluconeognesis y glucogenlisis hepticas, la glucogenlisis muscular, y la liberacin
de in su lin a y glucagon.
La em isi n de seales posreceptor intraeelitlar es diferente
para cad a subclase de receptor adrenrgtco. La estimulacin de
receptores cxi -adrenrgicos da por resultado un incremento de las
cifras ntracelulares de Ca2+. En primer lugar, hay activacin de
la fosfolipasa C por la protena estimuladora de la unin a nu
cletido guanina, G#. II,a fosfolpasa C hdroliza el fosfolipide
unido a membrana, fosfatid ilinositol-4,5-bistmato, para gene
rar dos seg u n d os mensajeros: diacilgcerol e inosltol-1,4,5-tr jf$fato. El d ja d lglk erol a su vez activa a la proteina cinasa C que
fosforila d iversoi sustratos celulares. El inp&itol4 4,5-trifosfato
estim ula la liberacin de Ca2+ intracelular que entonces inicia
diversas respuestas celulares.
La activacin de receptores o^-adrenrgcos origina una re
duccin d e 3',5Vmonofosfato de adetiosina cclico (cAMP> cyclic
a d n o sm e 3 ,5 'm m o p h c $ p h a te ) intracelular, El m ecanism o in
cluye in teraccin de receptor con una proteina Q inhibidora, G,
Jo que d a pie a inhibicin de adenilil c ic la # # . L a dism inucin de
la concentracin de cAMP lleva a un descenso de la actividad
de la proteina cinasa A dependiente de cAMP. La protena Q\
tambin estim ula los canales de K' e inhibe canales de cateto
sensibles a voltaje,
Por o tra parte, los receptores |J-adrtmrgieos estim ulan \&
adenilil ciclasa, lo cual est mediado por G, De esta manera,
la activacin d e receptores fi-adrenrgico conduce a un au^
m ento d?l cAMP, activacin de proteina driasa A dependiente
de cA M P y fosforilacin consiguiente de diversas protenas ce
lulares, La protena G v tambin puede activar de m odo directo
canales d e l Ca + sensibles a voltaje en la membrana plasmtica
de m scu lo cardiaco y estriado.
Los receptores x(- y Pi-adrenrgico por Je general se en
cuentran en rgano* y tejidos (p. ej., corazn * intestino) que es
tn profu sam ente inervados por y situados de m anera que
quedan a ctivad os co facilidad m ediante la estim ulacin d en
los n erv io s simpticos, lo s receptores otj- y Sj^drenrgicos
estim u lad os sobre iod o por la noradrmulina, yn especial la l i b
rada por term inaciones nerviosas. En contraste, los receptores
a ' >' ftradrenrgieo* por lo regular estn situados en sitios d es
pus de la unin en rganos y tejidos (p. cj,, vm'tsculo liso uterino
y bronquial) lejos de sitios de liberacin de noradrenaiina. Los
receptores Cj- y J^ ^dfenrgicos son estim ulados de preferencia
por catecolam in as circulantes, en especial adrenalina.
D e est* mocloi las diferencias de la distribucin en el tejido, la
accesibilidad por libra nerviosas, las preferencia de adrenalina
en contraposicin ton noradrenalina, asi com o las diferencias
de la em isi n d e semk* posreceptor, son la causa de los diversos
efectos d a las caiecola minas de una manera especfica para r*
gano y p ara cl k.
Efectos da las catecolaminas

Las catccolam iM s e han designado com o lai hormonas d e 1
lucha o h u itla po rq u e ws efectos sobro el com A n . tos vasos s a n
guneos, el m sculo Uso y el metabolismo ayudan al organi,

mu a responder al estrs. El cuadro 12-1 muestra los principali''
efectos fisiolgico* de la catecolaminas,
En la circulacin perifrica la noradrenaiina causa vasocun
friccin en casi todos los rganos (por m edio de receptores x ,
14 adrenalina suscita vasodilataciji ed iitic receptores P? er
el mijsculo esqueltico y el hgado, as com o vssoconw rici
en otros sitios. La primera por lo general supera ! segunda y por
ese motivo la adrenalina por lo general disminuye 1 resistenti.'
perifrica total.
La noradrenallna produc incremento de !** presiones rtr
rieles tanto sistlica como diBSiUca, E l atneio de la presr
arterial estimula los barurreceptores caroti dos y rlco8,li qu<
ocasiona bradicardia Ritte y MBS reduccin del gasto cardiaco
L# adrenalina causa una ampliacin de la presin de pulso, sir
embargo, no estimula al mismo grado los barorreceptores. de
manera que hay incremento notable del pulso y del gasto ca

eliaco, E n consecuencia, tes feocromociiomiB y otros tumorede la mdula suprarrenal <jue por lo general secretan noradiv
n|in, dan pie a vasoconstriccin v a un aumento de la presin
arterial.
Les efectos de las uiteculanim as sobre el metabolismo com
prenden efectos sobre la glucogenlisis, lipiisis y la secrr
cin de in su lin a, mediados por los re ce to re s tanto a com
(3 drenrgicos. Estos efecto metablico se originan sobn
todo por la accin de la adrenalina obre cuatro tejidos blanco
hgado, msculo, pncreas y tejido adiposo (cuadro 12-1). El
resultado e u inerii m ento de las cifras de glucosi} as como di
Acido graso* libres circulante. El p o r outneaudo de cslu.
dos sustancias ayuda a proporcionar un aporte adecuado tic
combustible metabolico ai sittema nervioso y al msculo du
ranfe estrs fisiolgico,
La cantidad de adrenalina y nrwad rena lina p la s m ili '
circulantes necesaria para producir estos diversos efectos se
ha w n tifica d o al adm inistrar las cafecolam im u en sufetos tu
reposo. Para la tordrcislin<t, el umbral para los efectos ca
dovsculares y m etablico es una concentracin plasmtica
d alrededor de i 5 0 0 pg/m l, unas cinco veces la cifra basai
Ufi Individuos norm ales k concentracin plasmtica de noi
adrenalina rara y** ex c ed ette umbral, Sin em bargo, para la
adrenalina e! umbral pur taquicardia sucede a cifras plasma
(leas de cerca de 50 pg.-lii. o alrededor de dos veces la con
ccnfrcin basai. E l umbral para increm entar la presin re
rial sistlica y (a lipllsl est u nos 75 pg/m l para aum enm
la glucosa y el lactito, a unos 150 pg/rnl, y para incrementar 1,
secrecin de insulina, a alrededor de 40 pg/m l. Fn individuo.
>j h las cifras plasmtica de adrenalina suelen eseeder es
to* umbrales.
Se desconoce el efecto fisiolgico de ! dopamna circuanle

P esd e el punto de vista central, la dopantlna acta para inhibli
la setjecin de p rolw iin, En la periferia, en dosis pequeas, I
dopamina inyectad* da por resultado vusodilatacisi renal, qui
z i al unirse a un receptor dopam inrgico especifico. En dosi'
moderadas tambin o r ig li vasodllatscn de las circulaciones
weseptrica y coronar, n i cm o M ocorntrieda en I perife
ra. Tiene un efecto inotrdpiee positivo sobre el corazn, meds
d o por accin sobre los receptores $|-adrenrgicos. La dopamimi
en dalis moderadas a grand*! aumenta la presin arterial sistli
ci sin afectar la presin d|tlica.
CA PT U L O 12
PUNTO DE CONTROL
-;.v:
Cul es el origen embrionario de las clulas de la mdula

suprarrenal?
Qu fibras nerviosas inervan la mdula suprarrenal?
Qu catecolaminas secreta la mdula suprarrenal de se
res humanos? De st?s, cul es el principal producto?
Cules son los principales estmulos fisiolgicos de la
secrecin de catecolaminas?
Cules son los subtipos y la distribucin dlos receptores
d e catecolaminas?
Qu procesos fisiolgicos controla cada subtipo de re
ceptor de catecolaminas, y de qu modo las catecolaminas
desencadenan cada uno de estos procesos fisiolgicos?
315
Perspectiva general de los trastornos

de la mdula suprarrenal
El feocrom ocitom a es un tum or poco frecuente del tejido de la
mdula suprarrenal que causa produccin de cantidades excesi
vas de catecolam inas. Los pacientes por lo general se presentan
con hipertensin sostenida o episdica, o con u n sndrom e que
se caracteriza por palpitaciones, taquicardia, dolor rctroesternal, cefalalgia, ansiedad, palidez, sudoracin excesiva, hiperglucemia y glucosuria, episdicos. Los feocrom octom as a menudo
pueden curarse si se diagnostican y tra tan de m anera apropiada.
Series de autopsias sugieren que m uchos feocrom ocitom as no se
sospechan en clinica.
f i s i o p a t o l o g a d e t r a s t o r n o s s e l e c c i o n a d o s
DE LA MDULA SUPRARRENAL
Los feocrom ocitom as son la principal entidad patolgica de la
mdula suprarrenal, O tros tum ores de la m dula suprarrenal
de sus precursores em brionarios Incluyen neuroblastom as y
ganglioneurom a*, l os neuroblastom as son uno de los tum ores
ms frecuentes de principios de la niez. Kn respuesta a la te ra
pia (o incluso de m odo espontneo), los neuroblastom as pue
den diferenciarse hacia ganglioneurom as. Estos dos tum ores
-ecretan catecolam inas, pero por lo general no hay sntom as
debidos a exceso de1eateeolam na porque no alcanzan las con
cent ra d o n e s que se observan con los feocrom ocitom as. La fai
la de la m d u la su p rarrenal (p. ej., despus de ad ren a lee toni ia
.ilateral) por lo general se tolera bien, aun cuando en ocasio
nes pueden observarse sntom as com o h ipotensin ortosttica.
Los paragangliom as del sistem a nervioso parasim ptico que a
m enudo surgen en las reas de la cabeza y el cuello estn re
-acionados de m anera estrecha con los feocrom ocitom as, sin
em bargo, son diferentes.
FEOCROMOCITOMA
Los feocrom ocitom as son neoplasias de las clulas crom atine de
a mdula suprarrenal o de sitios extram edulures. Estos tum ores
secretan cantidades excesivas de adrenalina, noradrenalna, o de
ambas (rara vez dopam ina). Casi todos los feocrom ocitom as se
cretan noradrenalna y suscitan hipertensin sostenida o, menos
a menudo, episdica. Los feocrom ocitom as que secretan adre*
nalina producen hipertensin m enos a menudo y con mayor
'recuencia ocasionan hiperglucem ia, glucosuria, y otros efectos
metabolico, episdicos.
El cu a d ro 12 2 resum e las caractersticas clnicas de los
feocrom ocitom as, los cuales son raros; tal ve/ se encuentran
en m enos de 0,1% de los pacientes con hipertensin, y en al*
rededor de do individuos por m illn de habitantes. Los feo
crom ocitom as ocu rren en am bos sexos as to m o en todos los
grupos de edad, no obstante, se diagnostican ms a m enudo
en el tra n sc u rso de la cu arta o q u in ta dcada de la vida, ln
com paracin con los adultos, los nios con feocrom ocitom as
tienen ms probabilidades de tener tu m o res m ultifocales asi

com o extrasuprarrenales, y casi siem pre debe excluirse un sn
drom e fam iliar causal.
F! diagnstico es im portante porque la liberacin repentina
de catecolam inas a p artir de estos tum ores du ran te interven
cin quirrgica o parto obsttrico puede resultar letal, Desde
el punto de vista clsico, el feocrom ocitom a fue denom inado el
"tum or de 10% porque 10% sucede en paragnnghos extrasu
prarrenales, 10% est fuera del abdom en, 10% es mltiple, 10%
es bilateral, cerca de 10% no se relaciona con hipertensin,
10% ocurre en nios y 10% es maligno. En investigacin reciente
%c han revisado algunos de estos nm eros. As, antes se crea que
alrededor de 10% sucede com o p arte de un sndrom e familiar.
C U A D R O 1 2-2
Dato clnicos del feocromocitoma
Oatas
epidemiolgicos
Adultw ambos sexos; todas las edades, en

particular de 30 a 50 aos
Conducta biolgica
V0% benigno; 10% maligno
Secrecin
Cifra* a lt d e cawcoiaminas; casi todo* secre

tan noradrenalina
Presentacin
Hipertensin sostenida o menos a menudo

episdica, sudoracin, palpitaciones, hiperglu
cemia, glucosuria
clnica
fin ocasiones es sintomtico (se encuentra

de maner# incidental en una TC. e IRMI
Setos
matroscpteos
Masa, a menudo hem oagka;

9 a 21% extrasuprarrenal
^lateral,
Datos
Nidos de clulas grandes, estrema vaseular
fftlcfoscpicos
Mtidicado de Chandiasom I! Iytof CUeditors). Concite lattwlfyy. lrnl el
Oflyirijilmente publicado poi ppMtm &Lcinge. Copyright .
)yu,6fjw Hill
C am ines, Ine,
316
C A P T U L O 12
C U A D R O 12*3
T rastornos dv h m edula suprarrenal
principales sndromes genticos vinculados con focrmcitoma
Sndrom e
0 U d n ic o t
r*ocrotrw tom as/para9*n9tom a*
$*
to e m
MEN-2a
CKinom medular d* Is tlrotetes
50% presenta feocromocitoma
lO q lU
ftipfpiasifl paretiroidea
jlaterai f#o<;rmoc!toma asincrnico
17}11.2
3P265
PGUSOHP
3p26-25
Pfocfomocltotna
MEN-2b
Cfttinom a medular da la tlfldes

Psoeromacitoma
ftongfioneuroroas
Hbito marfanoide
NFI
Msurofihrorrwis
0 J a 5,0% p l a n t a feocromocitoma
ffl * 50% tU tos pacientes es hlperrenso)
M achas caf con leche

M$yo$ de Lsch
90% fowign
Heurofibromas ftiextforrnew
fispiasia esferoidal
10% toiiat*al
Gemas pticos
Ps axilares o inguinales
6%xtr*$Mf?*wnal
Fe^crofytortfffi
VHl
Ht msn0i<?hlsômas { s m ty m
vertebral, ratlrn)
p r n iM t fm m n m d m tm
d$ $M *s m p\m . clulas gJarns

F&oeromocitoma
PG IM
P s^ an g H o m as pamirnp.ftv e simptico)
30% dei fee-remocitorna $0H$ m irtino
rôeromocitoma
m sem e
m noa
MEN, neoplasia wdt?onr<a PuMple; NH. nBu/oi^rofT^^ls t p a 1;VHL, sndrome de von H tppl Ufidaw; PGL, paraganglioma;$M> utituwodeshidrogenas#.
Modificado, con flutqriaci). tie Bryant ,| e l , W^fiheiwig gytems? The expand*? q w b $>?#* al diagnosis. J Mat) Cwkwf ft. QQSjSSI196,
pero ahora parece ser que en realidad alrededor de 20 a 30% de

lot casos es familiar, Asimismo, a aparicin en sitios extrasu
prarrenales parees ser ms alta (9 a 23%) y pueden encontrar
feoeromocitomaa multifocales en cerca de un# tercera parte de
los caso* n el transcurso de la niez.
Etiologa
Varios sndromes genticos, todos transmitid* de una manera
autosmica dominante, muestran vinculo ta n incremento del
riesgo de feocromocitoma y paraganglioma del sistema ner
vioso simptico o parasimptico (que ocurren sobre todo en las
reas de la cabeza y b| cuello). La mayor parto de los casos fa
miliares se produce por uno de cuatro Bferanws como: neuro
fibromatosis tipo 1, sndrome de von Hippsl-ndau, neoplasia
endocrina mltiple tipo 2 (MF.N-2, del ingls m ultiple endocrine
neoplasia type 2), y sndrome de paraganglioma familiar (cuadro
12-3). Ahora se encuentra bien definida la base gentica de estos
sndromes. Los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (enfer
medad de Recklinghausen) tienen una incidencia aumentada

de feocromocitoma que se produce por mutacin del gen NFI i
eoeromocitom a es frecuente en familias con enfermedad de von
Hlppei-Undau, que se produce por mutaciones de| gen supresor
tvmtoral VHl.,
En el sndrome Mfc'N 2 sindron de Slpple). los feocromo
Mioma suceden en relacin con carcinoma medular productor
de calcitonina o hiperplasla de clulas C de los adenomas pro
ductores de hormonas tiroidea y paratiroidea (PTH, del ingli
Im raihyroid herm ane) de |a* paratiroides. En la MBN-2b, los feo
eromocitomas ocurren en asociacin con carcinoma medular d>
la tiroides y muchos neuromiis de la mucosa bucal. Cerca de 40"
de los pacientes con MliN 2a y M E N -2b tiene feocromocitoma
biiwrales. El gen del cual dependen la MEN-2a y la MEN-21
hora se ha localizado en l cromosoma 10qU.2. En 1993, en m>
d e dos docenas de familias con MEN-2a se hallaron mutacin,
puntuales de sentido errneo del proUxmtpgn RET, un gen qu,
codifica para receptor de tlrosina cinasa expresado a cltras ba
jas en tejido tiroideo de ser hum ano normal, y a concentrado-
C A P IT U L O
nes altas en el tejido de carcinoma m edular de la tiroides y de

-eucrom oaiom d Despus se docum ent que la posicin de la
mutacin en R iiT muestra vn cu lo con el fenotipo de enferm e
dad. Cualquier mutacin del protooncogn
tina posicin
especfica (u id o a 634) se relaciona con feocrom ocitom a com o
parte d e M N y as mutaciones en una posicin diferente
codn 918), con feneromocitoma com o parte de MEN-2b, Es
a s m utaciones de Une# germinal del protooncogn
fueron
ios prim eros ejemplos de una mutacin puntual ontognica que
icta de m odo dom inante y que da por resultado una neopla
sia hereditaria en s e r n hum anos, Estas mutaciones de sentido
errneo pueden detectarse por m edio de anlisis de D N A , k que
permite ia identificacin de portadores de MI'.N.
En fecha m s reciente se ha determ inado que otros casos femiliares de feocrotnocitoma tambin transmitidos de manera
utosroiea dom inante, se originan por mutaciones de la linea
germinal en genes que codi fican pars subcompflnentes del co m
plejo de suiaum u deshidrogenas (SP H D , SP H B , SDHC).
Las m utaciones de lnea germ inal en fET, V H l, SDHB,
iD H C y S P H D , en conjunto, explican ms de 20% de los easos
e feocrom oclloraos aislados. Enire los pacientes con fcuc>moctom a, incluso aquellos con sndrom e hereditario conocido
>con un an teced en ti femiliar, la frecuencia de m utaciones de ia
lnea germ inal en estos cuatro genes juntos se aprusima 30%
Dada la free tW i* slt de m utaciones de la linea germ inal, al
juno* expfrtos ahora recom iendan evaluacin gentica, cau sij gentico y quiz prusbitS genticas, par# todas los pseienie*
con feocram acltom i, en particular aquellos eoo un anteceden
fam iliar, enferm edad m ultlfee! <>diagnsti! a m es d e l S)
Sos de dad. Empero, este lm ite de dm! tai W n o capte iodo
ios casos herdit$F; por ejemplo, 1 edad media en el nwmett
o d eld ia g n stso de tocrom od ton w s par SflMD e* de 45 t e ,
Las pruebas genticas tambin pueden ser tile* para Investigar
familias d e ppriiMfcOT* de m utaciones detectadas.
Casi tod os lo feoerom odtom as (alrededor de 9Q% suceden
en el aMnrnen y es! todos stos (85%) e n fin la m dula su
prarrenal. l o s efjcrom ociiom as extrusttprar renales (in d u so
paraganglioroas sim pticos y parasimptico) se encuentran en
el reaperlrren!, el rgano deZnckerkaridl, lit vejiga urinaria, el
corazn, el cuello y la parte posterior del m ediastino (figura
1- - 1). A lgu nos de estos tum ores pueden llevar a sntom as muy
especficos (p, tj el fcocrom ocitom a de la vejiga urinaria puede
causar una crin# hlpertensiva con la miccin), l o s feocrosnoci:omas e x tm u p ra r rmales explican 10% dtdosfeocrom ocltanw w
en adultos, y 30 10% de los eom im o-iton u rj en nios. Por lo
general son d e mayor tam ao que lo* feeerom ocitom as suprarenales.
D esde e) punto de vista macroscpico, (os feocrom acitaniss
quiz estn bien circunscritos, pero varan d* tam ao; el peso
vara desde m enos do l g basta varios kilogram os (figura 12-3).
Son rumore , m uy vinculares y a m entid tienen reas quisticas, necrtica o hemorrgicas. En *1 estudio #1 m icroscopio el
ttunor consiste en clulas pleom orfes grandes. dispuestas etj
hojas separadas por stroma m uy vascular. En 1 citoplasm a hay
granulos de alm acenam iento que contienen cM colamlna, s i
milares a los qtts w observan en las .luU di |a m du* suprarenal norm al, L m m itosis son raras, pero la invasin tumor!
de la cpsula y !<>s vasos sanguneos supmrrenales es frecuente
incluso e n feocrom oetom as b enignos, Alrededor d e 10% d e los
12
T ra s to rn o s de la m d u la s u p ra rre n a l
317
HUTen
RET
FISURA 12-3 Corte tiimsyersa) de una glndula supraraw l que

mwetra un feocromocitome relacionado con htp#rpts*i de }a mdula
en un paciente con nep|*sia endocrina mltiple tipo lia. tambin
tuvo un carcinoma mdula d* Is tiroides y un feacromocitnma grande
en lsuprarrenal opuesta. tf*0taiucita. con rte/lgaelfMi, <i*CwidrasorTO P.
TrtylfCI. ConchePalh&ti'jy. /d #4. Oflgmalmente pbflcad^ r>a AppteffSn &tange
Capyfight v m po McGfiw-Hl Campantes, Inc,)
feocrom ocltom ss es m aligno. La enferm edad maligna slo se

establece tras encotttrw una m etstasis cu un sitio donde por
So general n o se dem uestran clulas crom afines p, ej hgado,
pulm n, hueso o tere tes), Ls factores de pronstico desfavora
ble que sugieren un cvoiuiin m aligna son tathaftii grande del
tumor, extensin ocal, edad m s joven, tum ores n contenido
nfttplode de U N A y mutacin de H fftR,
Patogenia
Casi todos ios feosm nw ltitm a liberan de m odo predom inan
te n oradreiatioa. a*i u tw u tambin liberan (tdrtmtl)na (cuadro
1 M ). Rara ve* un fe o w e a m ltw m lib era s su ptayor parte slo
sdrsnalina o dopmina
En alrededor de la mitad tle os pacientes cu n feocroniocitom a
l*s m anifestaciones dlflisasj varan de intensidad y ocurren de
una manera episdica o w x stlca . l a s paroxismo muestran
v i a d o con descarga
de catecolaminfts desde el tumor,
El suceso repentino d* calfeolam inas suscita hipertensin, pal
pitfldones, taquicardia, dlnr retroesternal, cefelalgi#, ansiedad,
pttlidez, y sudoractu sxeeslva. Esos paroxw ntis par lo genera!
sutitiden varias veces a itt sem ana, sin em bargo pueden ocurrir
h*ta 25 veces a) da e oln una v e z cada algunos m eses. Los
paroxism os por lo general dvran I5 m a u m ents, n o obstante,
pueden durar por vari* das. C onform e tr tn c n * el tiem po
los paroxism os por le | e n i i se hacen m s freeûnttss pero con
frecuencia n o cambian de caractem ticM . U n paroxism o tpi
co puede producirse p m tivldades que com prinwti el tumor
(p, *j., flexin, levantam iento de objetos, ejercicio, defecacin,
consum o de alimento* o palpacin profunda del abdomen) y por
o b ra em ocional o atwledsd.
Otros pacientes tienen tumores con secrecin persistente y
sntomas m s crrtnl!*, tntre ellos hipertsnslc'Mt ten id a . N o
hitante, esos -enfermos casi siempre sxperinentsfl paroxismos
relacionados c incrementos transitorios de i* liberacin de
cateeolaminas, la expflleliin a cifras altas de et*colaminas
circulantes a largo pU><? parece no producir la r#pu#*tas hem od ln m icas clsicas qu$ te observan despus de sidmtnistracin
;>(itda de catecplamlnat. E*to q u i se dba en parte i desenslbiliiitcin del sistema ratdteVMcwlar a la catecokm lnas, y tai vez
318
C A P T U L O O
CU AD RO 12"4
T rastornos de la m dula s u p ra rre n a l
M anifestaciones ftsio p a to t g k a s y clnicas del exceso de catecolam inas

Exceso de atecetawfcwi
Yftjido feWH
iftctoftsiolfl:
ManMesttins *viQp*tote#s
MantfeMactowe clinkw
Corazn
Frecuencia cardiaca aumentada
Taquicardia
Palpitacs
Taqularri.|?f&
Angina de pecho
Consume miocrdico de O2 aumentado
Angina de pecho
Miocarditis
Insuficiencia a Saca congestiva
Incremento de la ewttractljdad
Cardlomloptfti
Vasos sanguneos
Constriccin arteriolar
Hipertensin
Cefalalgia
Insuftctonc;# cardiaca cong*nv#
Angina de pecho
Vgnoeon&triccin
DeCeirtentedei volumen plasmtico
Mareo
Hpoteniir rtosttlc^
Colapso circulatorio
Intestino
Relajacin Intestinal
Motilfifad im t Minal alterada
Pncreas (clula* 8)
Supresin cte fe liberas; ln

de imtuUna
lntotwtn$ta megr&ohidraios
Higado
Produccin aummda
fleo
Otot'pocin
Msua
glucosa
ni!sf neis a ffeohidf*tM
ttiper#Ux.eml*
Slucosuria
Adiposo
tipsfe
incremente -de cidos grasos <&?
Prdida de p m
Piel (glndulas otrtcia.}

i
Cuello de la vsjiga
Estimulacin
&)t.orin
Oaforesis
Contraccin
Presiona wf^fraifs altas
Mtencin urinaria
incremento del ndice roetabijco

basa!
Produccin dgesior aumentada
intolerancia al csior
Casi todos los tejidos
udorac$n
^rdlci de P6i
Modificado. ctmaiaorttacMn de Werb^l 55. Ob*r KP. PheothfsmxEytorraa: updateon diagnosis., iecsliiation, and tnanagemPtM ed Clin North Am 199S}W3>.
explique p o rg u algunos pacientes con feocrom ocitornas son por

com pleto asitomtk'os
Las m anifestaciones clnicas del feocronincitom ft se d e b e n a se
crecin au m entada de adrenalina y noriKirennlina. El cu ad ro
12-5 lista las m anifestaciones que a m enudo se in fo rm a n .
Los cinco sntom a clsicos en paciente yon tfeocrom ocito m a so eeAlsvIgfli palpitaciones tf^nspifS&in* palidez y
o rto stass. El d ato d p resentacin m s te U f te <le feocrom o cito m a es la hipertatisn. En cerca de la m itad d e los casos
la h ip e rten si n es sostenida, sin em bargo la p re s i n arterial
m u e stra flu ctuaciones notorias con presiones m x im a s d u ra n
te paroxismos sintom ticos. Durante un episodio hipertensivila presin arterial sistlica puede increm entarse hasta a 30
rnmHg- En alrededor de u n a tercera parte de los casos la hi
p er tensin es en verdad interm itente. A lgunos individuos con
teocm tnocitom a no p resen tan hipertensin. El aum ento de
la presin arterial producido por el exceso de catecolamina
se produce por dos m ecanism os: vasoconstriccin de arterio
tag mediada por receptor <x. lo que lleva a u n increm ento de U
resistencia perifrica, asi com aum entos (m ediados por re
ce p to r ) del gasto cardiaco, y la liberacin de renina, lo que
conduce a concentraciones circulantes incrementadas de an
gio tem in a II. La resistencia vascular perifrica total aumenta
da tal vez es la causa p rin c ip al del m antenim iento de presione*
arteriales altas.
C A P T U L O
C U A D R O 12-5
D ato s c ln ic a s d l fe o ro m o c to m n
Sntoma#
Mareos
PwMeml WW
67
Cefalalgia
59
Palpitaciones
50
Oiafwesis
50
Episodio de ^ m a y o
40
Dolor m?q
35
P#did de peso
30
Ansiedad
19
Nuseas, vmitos
19
Mareo
1$
Bochornos
14
Debilidad, miga
14
Dolor en el abdomen
14
Disnea
13
13
Estre.^nfiervtQ
11
Dolor torcico
Doior en ei flanco
Sntomas vls&alej
Diarrea
Signos
Hipertensin
Sostenida
48
Paroxista
44
Fiebre
38
Taquicardia
Hipotensin ormtnc#
Masa palpable
Choque
MipergiueernS*
Hipercakeml
Polciemia
Motii tkvKlu, ta n awKîeacl^ de W w b e SS, O ber KP, M w aciw pnocytom *: UpdiW

01 d tig ic , : 'a j; 2.i[tao nh'l m fiig e m en t. M J C lin Morti*, A,. 1995:79:135,
12
T rasto rn o s de la m d u la su p rarren al
319
La crisis hipertensiya puede precipitarse por diversos larmacos, entre ellos antidepresivos trid clico s, m edicam entos
antidoparoinrgicos, m etodopram ida y rsaloxona. No deben
adm inistrarse }-bloqupdores sino hasta que te haya estable
cido bloqueo (}. De otro m odo, el bloqueo de los receptores
fo-adrenrgicos que promueven la va so d ila ta d o r, permitir la
activacin de recep to ra adrcnrgico sin oposicin, y producir
vasoconstriccin e hipertensin notorias.
La vasoconstriccin perifrica, mediada por receptores a ,
ocasiona tanto paliiU facial com o m anos y pie fros y hm e
dos, La vasoconstriccin tronica de los lechos arterial y venoso
da pie a una d ism in u cin del volum en plasm tico y predispo
ne a hipotensin postural. En t>tros pacientes, la hipotensin
ortosttica muestra v n cu lo con decrem ento del volum en sistllco cardiaco y respuesta alterada de la resistencia vascular
perifrica total a cam bios de la postura, quiz esto es indicati
vo de capacidad de respuesta arteriolar y venosa reducida. La
capacidad de respuest* dism inuida de la vasculatura a la noradfenalina en sujetos co n feocrom ocitom a tal vez se relacio
na con regulacin descendente de receptores a adrenrgicos
producida por ios Increm entos persistentes de las cifras de or
adivnalm a
El cuadro 12-6 resume las com plicaciones del feocrom ocito
ma. Si no se reconoce y no se trata, el feocrom ocitom a puede
com plicarse por retinopatia hipertensiya (hemorragias retiniari o papi!edema) nefropatla; Infarto de m iocardio, originado
por miocarditis o vasospasm o de arteria coronaria; edema pul
monar, consecutivo a insuficiencia congestiva del hem icardio
izquierdo o a causas no eardiognicas, y apopleja por infarto
cerebral, hemorragia intracraneal, o em bolia, El Infarto cere
bral sobreviene por hipereoagulablidad, vasospasm o o ambos.
I4 hemorragia se presento eom consecuencia de hipertensin
arterial grave. Los m bolos pueden producirse en trombos mu
rales en pacientes con cardiomiopata dilatada,
El leo y Ja obsipacii son tpicos. Aun as, puede ocurrir
diarrea com o resultado de lo produccin suprarrenal rara de
pptido intestinal vasoactivo (VIP, del ingls v a a w flv e intestinfll fe p ttd f) o dopam ina,
n el transcurso del embarazo el feocrom ocitom a puede llevr a morbilidad matero# im portante y muerte fetal,
Los efectos m etabljcos te las catecotomimw circulantes ex
cesiva* aumentan las concentraciones tanto de gjucoso com o de
cltjos grasos libres en 1# sangre. K1 Incremento de la gluclisis y
glucogenlisis en com binacin con inhibicin de la liberacin de
insulina mediada por receptor adrenrgico, ungiran el aum en
to de las cifras de glucosa en la sangre. Adem s, lo adrenalina
estimula la produccin de la glucosa m ediante g la o n eo g n esis
y dism inuye la captacin de glucosa (mediada por Insulina) por
tejidos perifricos corno el msculo esqueltico. En el ocrom ocilotna, la hom eostasis alterada de la glucosa tam bin puede de
pender de desensibiliM cin del receptor [5-adrenrgco, el cual
t-iiusa resistencia relatv a 1 insulina. La intolerancia la gluco
sa es frecuente y puede presentarse diabetes mellitus,
,a adrenalina incrementa las concentraciones sanguneas
de lactato por estim ulacin de la glucogenljsls y glu lisis. Un
aumento del consum o 4 g e n o por estim ulacin del m etabo
lismo por caiecoktmiiM i ocurre en com binacin con una reduc
cin del aporte de oxigeno ,i los tejidos por vaauoruticcion. lo
que lleva a acumulacin de lactato.
320
C A P T U t.0 2
CUADRO 12-6
T rastornos de la m dula suprarrenal
Complicaciones del feocromtxtoma
C a r(U ovculi
Renal**
Arritmias
Estenosis de arteria renal (suscitada por acortamiento per masa upranw ali
Taquicardia ventricular
Torsades dtpQ lnm
Infarto renal
fcmdwrin* y unetablkas
Sndrome de W<ff4%teiisenWh'rte
Hipergiucemla, intolerancia a la glucosa cetoacidosi diabtica
Fibrilacin vento* ufar
Hipoglueemia
Cambias ECG
TlretOHlCOds (transitoria)
Elevaciones o dtpre6erfls del segm ento ST
Reactivacin de enfermedad d e graves
Ondas T Invertas o s a n a d a s
H ip w k 'g m la
Intervalos QT prJ<^p<ifo$
AeM& lctica
Hbf
Onda? f sKas o picuda

Cardiomtopatia
Esquetk*
Dilatada
Mlcr^trombos seos (por hewGCOjwmracfn)
Hipertrika
Srauuida^tiiia
Hipertrofia dei ventrcuo izquierdo
Cutnea*
Vaseulftls leucoeitoclsricj
Miocarditis
Hemorragias Mbendocrdies.- ntrkjcrdlca
CrJ*<#
Infarto agudo de miocardio
g w b ^ m m t e # Ni sensibilidad
^ p la f ti n intrawaicuiardi^
WW1*. #*** convwfivflsi, rab d ^ id llm itw u t n e l# renal aguda, muerte
PMimdMlM'fi
edema pulmonar (no cardognico)
fiastroIneJnal?#
leo
GbsUpacn
Megacolon
Dolor abdominal #$ud
E n algunas ocasiones los feo cro m o d tom as tam bin pueden

p ro d u cir horm ona# pepdicas que conducen a fenm enos paraneoplscos especficos; por ejemplo, putide presentarse hipereal
cerna vinculad con produccin excesiva de pptido relacionado
con P T H (PTHi'K d#l Ingls PTH -retal n i p&pthl} en casos de
feocrom ocitom as m alignos (com o en algunas otras enferm e
dades m alignas) o con produccin excesiva de PTH m ism a en
casos de tcocrom oeitum a vinculado con hlperparatiroidism o
relacionado con M iN 2a. En ocasiones, la produccin ectpica
de h o rm o n a adraio co rtico tr p ica (A CTH , del ingls adrenacartkotropic h o rm o m ) pop jfeocromocitoma puels? Itevar a sn d ro
m e de C ushing "ctpieo. Se han d cscd lo ataos raros en los
cuales un feocroniodlom a produce V IP (Jo qtip origina diarrea grave), horm ona liberadora de h o rm ona del crecim iento
(G H RH , del ingln g m w th h o rm one-rehm n^ Itp m o n ) (lo que
ocasiona acrom egalia), horm ona liberadora d e corticotropina
(CRH, del ingls w rtw tropm -rtileusing h o r tm w ) (sndrom e de
C ushing), insulina (hlpoglucem ia) u o tras horm onas peptdicas.
Un increm ento del ndice m ctablico puede tra d u cirle en per

dida de peso (o, en nios* fali# de aum ento de peso), y la altera
cin de la prdida de calor p o r vasoconstriccin perifrica puede
d ar lugar a u n in crem ento leve de la tem peratura corporal ha sal
intolerancia al calor bochorno o au m en to de la sudoracin.
D urante paroxism os ios pacientes pueden experim entar
ansiedad notoria, y cu ando ios episodios son prolongados o gra
ves, puede haber alteraciones visuales, parestesias o crisis con
v is iv a s . Estos episodio p o r lo general n seguidos por un.
8en#fldn de fatiga o agotam iento. A lgunos pacientes se presen
tan con psicosis o desorientacin.
Q uiz haya m olestias en t abdom en causadas p o r u na masa
suprarrenal grande. Es n o to rio que algunos pacientes con feo*
erm nneitom a son p o r c o m p e lo ^sintom ticos.
Lo feocrom ocitom as qu*? liberan ad ren alin a generan mam
f#8ti|fc'oneSi clnicas un po co diferentes, ] m sntom as y signos
com prenden hipotensin, taquicardia notoria, presin del pulso
am pliada, arritm ias cardiacas y edem a pu lm o n ar no cardioge ni-
C A P T U L O
:o. l.a necrosis h em o rrgica aguda del tu m o r puede presentarse

- principio co m o dolor abdom inal ag u d o con hipertensin n o
toria, seguida p o r h ipotensin, choque y m uerte rep en tin a com o
onsecuencia de cese rep en tin o de la produccin de catecolam i
nas (crisis de eocrom ocitom a fu lm in a n te ), La m u erte tam :ien pu ed e sobrevenir po r colapso cardiovascular consecutivo a
asoconstriecin prolongada y p rd id a del volum en sanguneo
hacia el intersticio.
Los pacientes con feocrom ocitom as productores de adrena
..na p u ro s p u eden m o stra r hipotensin debido a vasodilatacin
perifrica inducida p or adrenalina. O tro s pacientes con vaso
constriccin arterial grave pueden parecer estar en choque. En
iros, la vasoconstriccin prolongada propia de u n a crisis hiper.ensiva p uede llevar a choque.
El feocrom ocitom a se d ia g n o stica al d e m o stra r cifras a n o r
m alm ente altas de catecolam inas o de sus p roductos de des
integracin en el plasm a o la orin a . Lm Increm entos de las
concentraciones p lasm ticas de m e ta n e frin a son m ayores y
m s co n sta n tes q ue los de las catecolam inas plasm ticas o las
m e tan efrin as u rin a rias. Esto tal vez se debe a que las meta*
nefrinas p ersisten en el plasm a d u ra n te m s tiem p o q u e las
catecolam inas y m u e stran m enos variabilidad en respuesta
a cam bios d e la p o stura. Una valoracin fiable que m u e stra c i
fras p lasm ticas y u rin a ria s au m en tad a s de m e tan efrin as p o r
k> general es suficiente p ara establecer el diagnstico, SI hay
.ntom as p aroxistleos, el establecim iento del d iagnstico quiza
.xija m u estre de sangre o recolecciones de o rin a cro n o m etra
das d u ra n te u n episodio. Se h an m ost ra d o en estudios c rre la
iones po sitiv as significativas en tre la excrecin de m e ts tb o lte
iu catecol am in a y el volum en del tu m o r.
Las clulas tu m o rale s d e feocrom ocitom a p ro d u cen g ra n
des c a n tid ad e s d e m e tan efrin as a p a rtir d e catecolam inas que
escapan d e las reservas y se m e tab o lizan p o r m e d io de la ca-e c o l- -m e tiltra n sm s a (CG M T, del ingls catechol-O -m ethy/
trans/erase) presente en clulas de feocrom ocitom a. D e esta
m anera, esto s m etab olitos son en especial titiles p ara d e te c ta r
:eocrom ocitom as, As, las c o n c en trac io n es plasm ticas alta s de
m e tan efrin as librea en pacientes con feocrom ocitom a quiz
?e deben en su m ayor p a rte a m e tab o lism o antes y n o despus
ie lib eraci n de ca teco lam in as hacia la circulacin.
Las cifras plasm ticas de cro m o g ran ln a A (las cuales se en*
ju e n tra en gran u lo s crom a fines) son d e un m odo significativo
::is altas en pacientes con feocrom ocitom as m alignos que en
aquellos con tu m o res benignos. De este m odo, las co n c e n tra d a
nes n o tablem ente altas de cro m ogrum na pueden o rie n ta r hacia
el d ia g n stico de u n feocrom ocitom a m aligno, Las cifras sricas
ie cro m o g ran ln a tam bin pueden m onitorearse d u ra n te 1a qui
m ioterapia d e feocrom ocitom as m alignos para m e d ir la respues
ta tu m o ra l y para detectar recada.
La a d m in istra ci n del an tih ip e rten so r clonidina p uede u sar
se para diferen ciar entre h ipertensin esencial e h ipertensin
causada pov feocrom ocitom a. Este potente antagonista a 2 e sti
m ula receptores a- en el cerebro, lo que dism inuye las eferencias sim pticas y la presin arterial. Se ad m in istra p o r va oral
una dosis de 0.3 mg y en el tra n sc u rs o de la 3 h siguientes se
c u a n tik a n de m an era p eridica la presin arterial y las concentracones plasm ticas de las catecolam inas. La hipertensin
12
T ra s to rn o s de la m d u la s u p ra rre n a l
321
esencial depende en p a rte d e la liberacin d e las catecolam inas

m ediadas. La ad m in istraci n de clonidina p o r lo general su p ri
me la actividad del sistem a n ervioso sim ptico y d ism inuye m u
cho las cifras de norad ren alin a, lo que reduce la presin arterial.
N o obstante, en pacientes con feocrom ocitom a, el frm aco tiene
poco o n in g n efecto sobre las concentraciones plasm ticas de
las catecolam inas porque estos tu m o res, que no se cree q u e estn
inervados, se co m p o rtan de m an era aut n o m a. De este m odo, la
presin arterial p erm an ece sin cam bios.
Una vez q u e se hace u n diagnstico de feocrom ocitom a, el
siguiente paso es localizar las) neoplasia(s) p o r m edio de rad io
grafas pa ra p erm itir la ex tirpacin quir rg ica. Puede em plearse
tom ografa co m p u tarlzad a (TC) o resonancia m agntica (IR M )
en la localizacin del tu m o r, La T C y la IR M tienen buena sen
sibilidad pero poca especificidad p ara d electa r feo cro m o d to \m a. E studios d e im genes nucleares, co m o g am inagrafa con
yodo-131-m etavodoben/.ilguanidina o con in d io -llh D T P A -D F e-pentetreotida, tien en sensibilidad lim itad a p ero m ejor esp e
cificidad en el diagnstico. Por ejem plo, la especificidad de la
gam m agrafa con yo d O 'L M rnetayodobenzilguanidna es muy
buena p ara co n firm ar q u e u n tu m o r es u n feocrom ocitom a y para
excluir enferm edad m etastsica, M s an, la tom ografa p o r
em isin de positrn con A- [flor-18J-ti uo ro dopa ni ina puede
ayudar ta n to en el diagnstico com o en la localizacin del tu
m or en pacientes con resu ltad o s positivos en las pruebas bioqu
micas. A lgunos feocrom ocitom as tam bin expresan receptores
de som atostatina y pueden obtenerse im genes d e ellos con OctreoScan, que usa agonistas de receptor de som ato statin a radiom arcados.
La in terv en ci n q u ir rg ica en pacientes con feo cro m o ci
tom a, Incluso reseccin del tu m o r en s, incluye el riesgo de
com plicaciones im p o rtan tes. Las co m plicaciones o p erato rias
y p o so p erato ras m u e stra n v n cu lo d e m an era d ire cta co n la
presin a rte ria l sistlica p reo p era to ria , el ta m a o del tu m o r,
la excrecin de cateco lam in as u rin a ria s y su s m etab o lito s, as
com o la d u raci n de la anestesia y el n m e ro de in terv en cio
nes quirrgica}*. El e n te n d im ie n to de la fito p a to lo g a del leocrom ocitom a tien e im p o rtan c ia cru cial en la p rep araci n del
paciente p ara operaci n , Por ejem plo, co m o ya se m encion, es
im p o rtan te qu e la hip e rten si n n o se tra te con ($bloqueadoresf
los cuales p o d ra n ca u sa r em p eo ram ien to p arad jico de 1a h i
perten si n al p e r m itir estim u laci n a sin oposicin. En lugar
de ello pu ed e em plearse con eficacia u n b lo q u e ad o r de recep to r
a , com o la fe n o x ib n m m in a.
PUNTO DE CONTROL
Qu m utaciones cin ticas se encuentran en pacientes
con feocromocitoma?
Cules son ios sntomas y signos del feocromocitoma?
Cules son slgun-ss complicaciones del feocromocitoma
no tratado?
Cules son los efectos metablicos y neurefgicos del
feocromocitoma?
Cmo se hace e diagnstico d e feocromocitoma?
322
C A PT U L O 12
ESTUOIOS DE CASO
E v a M . A a g a a rd , M D y Yeo n g K w o k , M D
(Vanse las respuestas en el cap. 25, pg. 694.)
Una mujer de 39 aos acude al consultorio quejndose de ansie

dad, cefalalgia y palpitaciones episdicas. Declara que sin llevar
una dieta reductiva ha perdido 6.8 kq 05 libras) en el transcurso de
los seis meses anteriores. El examen fsico resulta normal excepto
por presin arterial de 200/100 mmHcj y una frecuencia del pulso
en reposo de 10 latidos por minuto, U revisin del expedienta
muestra que las presiones arteriales previas siempre han sido nor
males, incluso seis meses antes. Se contempla un diagnstico de
feocromocitoms.
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General
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Qu otros datos deben recabarse en el interrogatorio?

Por qu son importantes los antecedentes familiares?'
Qu pruebas de laboratorio deben solicitarse, y cules re
sultados deben anticiparse? Si las pruebas de laboratorio
son no diagnsticas y la sospecha es alta, qu otra prueba
puede efectuarse?
Cui es la patogenia de tos sntomas de ansiedad, cefalai
gia, palpitaciones y prdida de peso en feotromocitomas?
f ^ o c ro m o c ito m a
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C A P T U L O
lason C. Mills, MD, PhD,
Thaddeus S. Stappenbeck, MD, PhD
y Nigel Bunnett, PhD
Las enfermedades gastrointestinales; (G l) se presentan m s a

menudo con u n o ms de cuatro clases ce sntomas y signos co
mues-, 1 ) dolor en el abdomen o el pecho; 2 ) ingestin alterada
de alimentos p. ej., que se origina por nuseas, vmitos, disfu
vascularidad del tubo digestivo y de la dificultad de aplicar pre

sin en el sitio de sangrado,
La enfermedad G I crnica puede complicarse por malnutricin y estados de deficiencia. stos ocurren porque muchas
gia [dificultad para deglutir], o d in ofa gia deglucin dolorosa],
enfermedades G l primarias causan malabsordn {fracaso para
o anorexia llalla de apetito]); 3) defecaciones alteradas (es decir,
absorber un o o ms nutrientes necesarios que se encuentran en
diarrea o estreimiento), y 4) sangrado del tubo digestivo, que
los alimentos que se ingieren).
ocurre sin aviso* 0 va precedido por uno o ms de los anteriores
La enfermedad del tubo digestivo puede presentarse como
, uadro I /M). Sin embargo, no todos los casos de una enferme
obstruccin (bloqueo del movim iento del contenido por el tubo

digestivo) parcial o completa causada por adherencias y este
nosis que se forman por proliferacin de tejido conjuntivo en
dad G I particular se presentan del m ism o modo. Por ejemplo,

a enfermedad ulcerosa pptica, aun cuando se acompaa de
dolor en el abdomen puede ser indolora,
La enfermedad G I puede limitarse al tubo digestivo (p. ej., eso
iagitis por reflujo, lcera pptica, enfermedad diverticular), ser
una manifestacin de u n trastorno sistmico (p. ej., enfermedad
respuesta a inflam acin. Los sntomas y signos de obstruccin

pueden variar desde nuseas leves, dolor en el abdomen y anorexia, hasta vmitos en proyectil e hipersensiblidad de rebote. En
casos graves, la obstruccin puede producir perforacin, infarto
inflamatoria intestinal), o presentarse com o una enfermedad sistmica causada por un proceso patolgico G I prim ario (p. ei,,
y sangrado, hipotensin, choque, sepsis y muerte, La gravedad de
deficiencias de vitam ina por malabsordn), Dado que diferentes
do al cual la obstruccin altera el flujo sanguneo hacia la regin
partes del tubo digestivo se especializan en ciertas funciones, las
afectada, y la etapa en la evolucin natural del proceso al cual el
causas, consecuencias y manifestaciones ms prominentes de la

enfermedad difieren de un sitio anatm ico a otro.
pacintese presenta para recibir atencin medica,
En el apa aguda, la enfermedad GI suele complicarse por deshidrataein, sepsis o sangrado, o por sus consecuencias, como
: hoque, La deshklrat acin puede suceder como n a consecuen
cia de alteraciones, Incluso sutiles del ingreso o egreso de lqu i
do porque el volumen del m ism o que pasa por el tubo digestivo
a diario es enorme (vase ms adelante). La sepsis puede p r o
ducirse por alteracin de la funcin de barrera contra agentes
patgenos en el ambiente, entre ellos bacterias que residen en
los sntomas depende de la magnitud de la obstruccin, el gra
PUNTO DE CO N T RO L
Cules son los principales sntomas y signos t1> la enfer
medad Gl?
Cules son algunas complicaciones sistmlcas agudas de
la enfermedad Gl primaria?
Qu manifestaciones sislmicas adicionales pueden su
ceder como resultado de enfermedad Gl crnica?
el colon. La tendencia a sangrado es un reflejo de la tremenda
I ES T R U C T U R A , FU N CI N Y CO N TRO L D E L T R A CTO G A STR O IN T ESTIN A L

ESTRUCTURA DEL TRACTO
GASTROINTESTINAL____________ ____________
desde la boca hasta el ano, y rganos glandulares relacionados
t i tracto G l es uno de los sistemas ms complejos e importantes,
que m ide 7 a 9 rn de largo en el adulto, comprende la boca, el

mVfago (23 a 25 ero), el estmago, el intestino delgado (duode
Incluye el tubo digestivo, una estructura hueca que se extiende
(glndulas salivares, pncreas, vescula biliar e hgado) que va

can su contenido hacia el fubo (% u ra 13-1). El tubo digestivo,
324
C A P T U L O 13
CUADRO 13~1
Presentaciones frecuentes de enfermedad gastrointestinal
Principal sntoma sigo 6i
Esfago
Estmage
Dolor
Acaiasia, reflujo
Oteera gstrica
lcera duodenal
Cncer gstrico
Sndrome de intestino irritable
Veskui billar
C<êlitiasis
Enfermedad dlvwtlfiuiar
ingestin alterada
Disfagia
Acaiasia, reflujo
Nuseas, vmitos
Acalasia, reflujo
Gastroparesia
aastroentefitis aûda
Cncer es;?f$lect
OsJetttails
Obstruccin
Defecaciones ah rlAft
Estreimiento
irfermedad div^feular
Neuropata autonmica
diabtica
Diarrea (incluso esteattarrea)
intervencin ejytrrgica gstrica,

sndrome de vacamefHo rpido
Gastroenteritis
Coietttals

Enferme^ inflamatoria
intestina*
Neuropata awtsiimic&
diabtica
Sangrad
Hematemesis
varice* originad#* par

bjpemnsiiin sartal
Desgarro de la muesa (p. ej
despus de arca## violentas)
Heces ssnuirwtents
(Incluso melena, sanp?
franca, y sanre oculta)
Vrices
picera Astrica
Enfermedad Inflamatoria
intestinal
Oicera dufsdanal
Enfermedad divi*ttcuia
Cncer de colon
Gastroenteritis
infarto
a 7 m), el intestino grueso (ciego y colon;
sitio de origen o es probable q\i( haya em itido metstasis {esto es
1.0 a 1.5 m ), el recto y d ano. El tubo digestivo se conecta con
que se haya disem inado hacia regiones distantes del organismo)
no, yeyuno e leon;
las glndulas salivares el pncreas y la vescula biliar, las fue n
La subm ucosa es una capa de tejido conjuntivo laxo por debajo
tes de secreciones Hfxmrims que tienen un papel esencial en la
de la mucosa, que contiene vasos sanguneos y linfticos de cali
digestin.
bre mayor, y un plexo nervioso del sistema nervioso intrnseco
La pared del tubo digestivo est compuesta d cuatro capas
o entrico, que se denom ina el plexo nervioso subm ucoso (de
principales. Desde la It? hacia afuera, stas incluyen la m u c o
Metssner). Este plexo nervioso tiene particular im portancia p a u
sa, subraucosa, n w m ih ir s externa, y serosa (figura 13-2). La
el control de la secrecin en el tubo digestivo. Rn algunas ren*
estructura precisa de algunas de estas capas, sobre todo la mu-
la lubm ucosa tam bin contiene glndulas y tejido linfoide. la
vosa, vara de una regin del tubo digestivo a la siguiente. La
m m a h r i s externa est compuesta de un a capa circular inter
mucosa tiene tres componentes: clulas epiteliales especializa
na y una longitudinal externa de m sculo liso, y se encarga de
das que revisten la l\m la lm in a propia subyacente, un a capa de
k inutilidad del tubo digestivo. Lntre estas capas de msculo nc
tejido conjuntivo que contiene vasos sanguneos y linfticos
encuentra el plexo nervioso m ie n l rito (tle Auerbach). una di
de pequeo calibre, clulas inm unitarias y libras nerviosas, y la
vltfe&n del sistema nervioso entrico que regula la m otil idad. La
m uscular!$ m ucam a, una capa delgada de clulas musculares.
serosa es una vaina externa de clulas epiteliales escamosas y te
La m uscular i $ tnucata e es una im portante frontera en la deter
jldos conjuntivos, donde los nervios y vasos sanguneos de mayor
m inacin de si el cncer del tubo digestivo an se localiza en su
calibre viajan en u n lecho de tejido conjuntivo y adiposo.
C A P IT U L O 3
Boca
llantas
N adar
LsnQua
Glndulas salivaras
ftKing
Esfago
Retraso
Cte3s
325
Se indican lo tiempos que

tarda is orimera Bdrto o una
cotniil en s t a u w diversas
partes de* (ubo iitsgo de
abandonar l boss
*t*w 0o
Cnil*
Pao.-.-n da! lonco
CMW
EhM b? pitrico
Hgado
PiXiii! (jirica
Conducto
Vescula teiliar
Consueto pancretico
Esfnter de Gddi
1 a 5 min
Pncreas
(U Oltim parte de la
rnmitfl tarda 3 a 5 horas
m tonar el estmago)
S.5 horas
intestino <tei#ado
Ouodemo
Yeyuno
fteon
Vlvula HsocecsJ
T ran sys
Descendente
Plvico o sigmoide
Ciego
Apndice
Recio --------- - -----Conducta r stmleros a n a l
El reoti fisrmalmente est

vacio, SKWpto justo untes
d#i(ecSBin
GURA 13-1 Pregi# del alimento * 1 Urge <:i-i tu digestivo. El alimente pas por caroWst m*eW w, mi como qgimtos, w r (wceHe dneo
para atosoln y Mfmllaein, (Re4l6#iii, mu M w m slm as Mackwna, sitami*, ihmmeii
**>&il thwthW iivinsfm, i.m i
FUNCIONES DEL TRACTO

GASTROINTESTINAL
d a c) organismo. L digest es el proceso que convierte ios

nutriente que se encuentran en los alimentos en productos que
La funcin getterai del tracto G I ct captar nwtrctites y procesar!

hacia un a forma jtt# I cuerpo pueda usar, y elim inar desechos,
Los principales procesos iwioigicos que suceden cu ci tracto 01
Iragisentan el alimento, lo mezclan con secreciones digestivas

y lo impulsan a lo largo dtfl tubo digestivo, y procesos qum( H (p. ej.i enzimas digestiva) que degradan ios componentes de
son d ig eM ifiii, -i re cid i), m otildad y bW CW .
la* limemos (protenas, grasas, polsacrdos) hacia productos

que se pueden absorber (aminocidos, cidos g M . monosac-
A. Digestin
ridfjs). Las enzimasdigsittV surgen a partir de gltadiilas exoSlaas (glndulas salivar, pncreas, vescula billar, * hgada)
y d clulas y glndulas en !t mucosa, o se encuentran obre la
stipetficie apical de d e r t clulas epiteliales,
E! aiiroeuti se l(iva 4 la boca como partietti# grandes que con

tienen j?icrottVf>lulas que n o son de inmediato absorbibles ha
las citiia de 1 mucosa p w M w absorber, i >digestin compren

de procesos tsico (p. j masticacin, corttraccktne* G I) que
326
C A P T U L O 13
Capa de musculo Mesenterio (unin del tubo digestivo

circular interna
a la pared dei abdomen)
Conducto t glndula relacionada

(transporte de secrecin)
Lmina propia (sostn)
Mesoteiio (cubierta
protectora; decremento
de la friccin)
Submucosa (sostn)
Serosa (sostn)
M u sc u f rtt m u c o s a e
(motiiidad de la mucosa)
Capa d msculo
longitudinal externa
(motiiidad)
Plexo submucoao (control

da la actividad secretora)
Ganglio irsftteo
(defensa inrounitaris)
Vellosidad (incremento
de la superflui# de la mucosa)
Glandula en la lmina
propia (swcrtcin)
Capa de msculo---- circular interna (motiiidad/
Plexo mentrico (control
de las contracciones musculares)
FIGURA 13-2
Glndula en ia capa gybmweosa {secrecin)
Btruttura esquemtica de una porcin del tubo digestivo, con diversos componentes posibles, {ftdlbu)ac}, <m autorizactn, d
BevetanderG. Outl'two Hismlogy, 7th e d Mosby. 1$71,)
B, Secrecin
uno tambin puede desencadenarse por estmulos especifico*
Durante el proceso de digestin se *etTetan grandes volmenes
come distensin, aferencla ncuroimles u hormonas. Los brote

breves de espigas se traducen en actividad motora o fsica, y lo<
de liquido hacia la lux del tubo digestivo, ta s aeereeionefs surgen

a partir de glndulas exocrnas (glndulas salivares, pncreas,
vescula biliar) y desde clulas epitelial que revisten ia luz
gastrointestinal (o glndulas que se conectan a la luz). La carga
diaria de liquido en el tubo digestivo es de alrededor de 2 L de
ingestin, y 7 L de secreciones (1.5 L de saliva, 2.5 I de jugo gs
trico, 0.| L de bilis, .1.5 l. de jugo pancretico, y 1 1 de secreciones
intestinales). De este total de 9 L, alrededor de 100 mi term inan
en las heces a diario; el resto se recicla (figura 13 3).
C. Motiiidad
Las secreciones y el contenido lum inal se mueven desde la boca
hasta el ano, y se mezclan por medio de un proceso que se designa
motiiidad, debido a las contracciones coordinadas del msculo
ms prolongados, contraccin muscular crnica. La contraccin

tnica sucede en esfnter (compuertas' que permiten el mov i
miento adicional por el tubo digestivo slo durante la relajacin
La actividad elctrica fsica ocurre en las regiones interpuesta*
dtl tubo digestivo (entre esfnteres).
D. Absorcin
Los productos de la digest in (aminocidos, pptidos pequeo,
mamisacridos, cidos grasos) se introducen al cuerpo median
te el proceso de absorcin, Las molculas absorbidas pueden
pasar a travs (ruta transcelular) o entre (ruta paracelular) Ij
clulas epiteliales que revisten el intestino para entrar al sistem.:
sanguneo o linftico. En general, este transporte puede suceder
liso. Las clulas de msculo liso tienen un potencial de membra

na en reposo (excuso pequeo de carga negativa) en su interior
como resultado de la actividad de bombas en la membrana plas
I n d i
de flujo
m iM
Concentrai#*#
de iones m eq/t
H** K* c r hc o 3'
Osmoii
fidod
mosm/kg
mtica. C uando una clula se despolariza, esta diferencia de po

tencial se suprime de manera transitoria, lo que genera una seal
9000
60
15
Variabio
a deslizamiento de filamentos de actina y mlosna. y 2 ) se propa

ga hacia clulas vecinas, lo que ocasiona la respuesta coordinada
3000
140
6 100
30
t*otnk:a
de la contraccin muscular. La d e s p o la riz a d ^ de un a clula
1000
140
00
70
laotnic
puede ocurrir de tnodo espontneo o en respuesta a u n estimulo

neural u hormonal, y depende de las caractersticas especficas de
10
40 90 15
30
l$otnica
15 60
que: 1 ) desencadena eventos dentro de esa clula, lo que conduce
diferentes clulas. El msculo liso G l muestra diferencias de las

propiedades contrctil en diferentes regiones del tubo, lin a)gu
as reas suceden polarizaciones oscilatoria* de onda lenta*
y en otras reas, despolarizaciones en espiga" rpidas. Cada tipo
ocurre con una frecuencia intrnseca caracterstica, pero cada
Opacidad de absorcin
colon (3 a 4 L'dla)
13-5 ndices d flujo aproximados por da y constituyente*
Inicos del liquido que pasa por diferentes niveles del intestino. (Redttnj!
jda en autorizacin, de Pin# KO, Kwj* GM Pordtran JS. Ontwa. 1: Gmitmtnteulnol
Ql&tmw-, 5th ed. Sleisemgof MH. Pfitdtfan JS (dltcs}. Saunders, 1993.1
C A P T U L O 13
w r m edio de un mecanismo pasivo, independiente de energa,
3uc ocurre
327
de de un gradiente electroqumico que se estableci mediante
en favor de un gradiente electroqumico (de carga
transporte activo prim arlo. La Na-K ATPasa mantiene una
' concentracin), o mediante un proceso activo, que requie
concentracin intracelular baja de Na*, y un potencial negativo
re energa, que sucede contra un gradiente electroqumico. Ef
interno en las clulas epiteliales, lo que proporciona el gradiente
transporte pasivo puede ocurrir por medio de difusin simple
electroqumico para el transporte activo secundario de muchas
movim iento molecular al azar) de molculas no cargadas que
molculas absorbidas. Por ejemplo, la glucosa se absorbe contra
?asan con facilidad por la membrana plasmt ica de capa lipdica.
u n gradiente de concentracin a travs de h m em brana apical de
As, ios cidos grasos de cadena corta se absorben en el intes
clulas epiteliales en el intestino delgado por m edio de transpor
tino delgado, ta s molculas cargadas que no pueden cruzar la
te activo secundario con iones de Na* m ediante el transportador
membrana plasmtica se difunden a travs de canales (protenas
SG1.T1. Se transportan dos iones de N a h en favor de su gradiente
:ranamembrana) especializados dentro de la membrana apical y
electroqumico (generado por la Na-K ATPasa), y arrastran con
âsolateral de clulas epiteliales; por ejemplo, el agua se absorbe
ello un a m olcula de glucosa. Para molculas de mayor tam a
mediante difusin a travs de canales de agua o acuaporinas en el
o, como las protenas, el transporte sucede ai tomarlas desde
intestino delgado. Algunas molculas que se absorben por medio
la m embrana plasmtica, y despus por m edio de fusin de ve
de difusin se unen a protenas transportadoras en la membrana
sculas de membrana con esta ltim a. Estos procesos se llam an
plasmtica que facilitan su transferencia hacia la clula (difusin
endocitosis (captacin hacia clulas epiteliales) y exocitoss (ex
facilitada). Por ejemplo, la fructosa se absorbe hacia las clulas
portacin desde clulas epiteliales).
epiteliales del intestino delgado mediante difusin facilitada por

medio del transportador GLUT-5 de la membrana apical.
El transporta activo requiere energa nietblica. Hay dos
ciases de transporte activo. En ei transporte activo primario,
i a molcula de transporte en s hidroliza trifosfato de adenosina (ATP). Un ejemplo de transporte activo prim ario es la Na*K
ATPasa que se encuentra en la m em brana basolateral de las c
Adems de las im portantes funciones del tracto G I que se re

lacionan con la digestin y absorcin, el tracto digestivo tiene
otras funciones que son esenciales para el m antenim iento de la
salud y la homeostasia.
i . Defensa
dulas epiteliales intestinales, que expele tres iones de N a+ desde
i mucosa ti-1 tubo digestivo es la superficie de mayor tam ao
.as clulas en intercambio por dos iones de K+ que se bom bean
de! cuerpo que est expuesta al ambiente, y a) intestino; al igual
haca las clulas. Este transporte desigual de Iones genera u n po
que la piel, debe proteger
tencial transmembrana (negativo dentro; es decir, el transporte
terno. La defensa incluye proteccin contra tesinas, bacterias y
es clectrognko). En el transporte activo secundario, el trans
virus que se ingieren, itsi como contra las b&cterias y toxinas
portador en s no hidroliza ATP, sino que el transporto depen
>ue norm alm ente existen en el intestino grueso (cuadro 13-2).
CUADRO 13-2
#1
organismo contra
ambiente ex
Mecanismos da defensa dl tracto GI (y cr*rtties de estructura y fundn involucradas)
orinas de defensa
einii'turslac
4wjptacins
Mecanismo d defensa
Opresin de gen que codifie* par

nifi*#
Impide el contacto directo del

cidoconel epitelio
Oefam* cor.ra clde

Produccin de moco
Nmeros grandes de clulas <te superi*

ele del estmago secretoras de moco
Produccin de bicarbonato
(matea alcalin*)
Glndula* d Sfurmtr duodenales
Produccin de prostsawfina
Clulas productoras de prostaglandln

aspee*! en l> lamina propia
Zonas de odusin
formacin # ?onas de oclusin
Sicatfeonst del pftereas
Abeitwa del conducto pancreitica

hacia el duodeno
fiewueste de la secreti il feido

gstrico
Neutraliza et 6cWs que abandona

al estmago
Sistema inmunirio secretor
Tejido llflfci* ewdado con la mucos y

clulas epitelial transdtticas
Maquinaria para la transcitotto de

inmunogiabuiina
Extiende hacia la lu d.-i tubo

digest) la prontcctn ds la inmu
nidad transportad ja r i sangre
Recambio fpidts el ctalas

epiteliales
Proliferacin celular en glndulasArlp

tas; liberacin de ttalas hada la t e
Neutraliza cualquier k Ido que

produce solucin de continuidad
del epitelio
(presin de gen o codifie pur#
lcIw igen asasIy K O K iai
Atena la produccin de M do
Evita la solucin * continuidad
del epitelio
Defensa contra infeccin
Mlcroblota norme) del CBlon
Acido dei estrna
Umita las tonseeuttnlfssde la

infeccin cter.tt<..ut(>>.
induce la expresin de protetes
anuimlcrobianas especfftas lapglepftlna4, Reg3y)
Glndulas gSstri;*! que contienen

cluias paretai*
Mltiples controles humorales

lthfe la secrecin dejtcid ihiMmina, acetiicolin y gasinoti)
Mata a mlcroefgitnlsmt
patgenos en *1 mm#nto dla
ingestin
328
C A P T U L O 13
Ciertos pptidos secretados hacia la luz intestinal con
tribuyen a la defensa y la curacin. Las defensinas soi
pptidos antimicrobianos que secretan las clulas epe
lales en el intestino. Forman orificios en las paredes d*
Linfocito 8
Linfocito T
Clulas plasmticas
Macrlagos
Mastocitoa
Eosinfilos
Clulas
epiteliales
clulas bacterianas, y les impiden colonizar el intestino

delgado. Los pptidos trbol se secretan hacia la luz de
tubo digestivo con moco. Entre sus muchos efectos, pare
Lmina
propia
intestinales
cen promover la curacin de lesiones de la mucosa.
F. Regulacin del equilibrio de lquidos

y electrlitos
El intestino delgado recibe
Linfocito
8 a 9 L de lquido con electrlitos, >
secreta otro litro de lquido y electrlitos, al da. Casi todo el li

quido se absorbe. De esta manera, la secrecin y absorcin deben
regularse para mantener l equilibrio. La secrecin aumentada o
la absorcin dism inuida da lugar a diarrea, que puede ser faiul
debido a la prdida de liquido y electrlitos.
Intestino
G , Excrecin
Vello
sidades
Los productos alimenticios no digeridos, las bacterias, y cierto
Placa de
Peyer
r/
1
Ganglio linftico
co
mesentrlco
I *
i waust
f r
^Pcircuiaoln
f
t Unta del
'
Glndula
mamaria
Cuello uterino
Vagina
metales pesados (p, ej cobre y hierro que se expulsan en la bilU)

se excretan en las heces,
PUNTO D E C O N T R O L
Otero
Tejido linfoie
relacionado
con los
bronquios
! tem iti
Cules son las principales funcin** del tracto Gl?

Describa las cuatro capas principales del tubo digestivo en
un corte transversal,
Qu volmenes de lquidos se transfieren hacia dentro y
fuera del tubo digestivo cada dia?
Describa el mecanismo genera! del transporte de electr
litos a travs de clulas epiteliales.
Describa el mecanismo de defensa del tracto Gl.
FK5URAfl3*4 Caractoristcas sistmicas y local de la inmunidad

intestinal. iHeillbujdtfti. W\utorliacin, de Kagnuff M, Iwtiwitology and disease*of
the gtfont*itnil UetC-liv; o*trointei(itial Qkeat*, fitti v. Slehenger MH, Fordtran
JS (editor]. Sauotsts, 1991)
La m agnitud del problema se ilustra por la observacin de qu

hay ms clulas bacterianas en el colon d d ser hum ano que clu
las. en todo el cuerpo, la defensa comprende dos mecanismos.
MECANISMOS D I REGULACIN
P E I TRACTO GASTROINTESTINAL
Los procesos de m otilidad, secrecin, digestin y absorcin e
tn bajo estrecha regulacin fisiolgica por nervios, hormonas \

sustancias paracrinas (figura 13-3).
1. Defensa in m u n ita riu . E) sistema inm unitario de la mu

eos, o tejido linfbide que se relaciona con el intestino
(GALT), incluye las placas de Peyer (agregados de clulas
linfbides en el intestino delgado) y poblaciones difusas de
clulas inm unitarias de la mucosa (figura 13-4). El GALT
A. Control neural
La inervacin G l tiene dos componentes.
L Inervacin intrnseca por el sistema nervioso entrico
protege contra bacterias, virus y toxinas, y permite la to

lerancia de sustancias de la dieta y bacterias en potencia
El sistema nervioso entrico es la tercera divisin del sistr

ma nervioso autnom o (figura 13-6), Una neurona entric.
inm unogntct.
2. Defensa o inmunitaria. Estos mecanismos compren
tivo y, de este modo, es intrnseca al intestino. El sistem.
den secrecin de lquido gstrico e intestinal, electrlitos

y moco, y las tonas de oclusin (uniones Intercelulares her*
mlicas) entre las clulas epiteliales. Las secreciones neu
traiizan y eliminan por lavado bacterias y macromolculas
en potencia perjudiciales, y las zonas de oclusin evitan su
ingreso hacia los tejidos.
tiene su cuerpo celular dentro de la pared del tubo di gen
nervioso entrico itit'luye una serie de plexos nerviosos coi

ganglios, que se extienden desde el esfago hasta el recto
organizados hacia dos componentes principales: 1 ) el plext
miemrico, o de Auerbach, que se encuentra entre las ca
pas de la musculatis externa, y 2 ) el plexo submucoso di
Meissner. que yace en la submucosa. El sistema nervio
C A P IT U L O 13
Neural
329
G I de un a manera refleja sin aferencias del sistema nervio
Neurona sensorial
so central (SNC). Por este motiva, a m enudo se designa di
Interneurona
cerebro pequeo". Las neuronas entrica emplean m u

chos neurotransmisores, entre |o* que destacan ios neuro
pptido*.
Nsurona motora'
Nsumlransmisor
El grado ai cual el SNC g u a I sistema nervioso en
Clula sensorial
trico varia con la regin f as funciones caractersticas de

las estructuras derivadas del intestino anterior embriona
rio (p. ej peristajtismo esofgico, relajacin del esfnter
esofgico inferior, acomodacin y peristaltlsmo gstrico,
funcin del esfnter pllrlco) dependen ms de control
del SNC, Empero, as funciones de estructuras que se de
rivan <k los intestino medio y posterior embrionarios
(p, ej., peristaltismo y secrecin mucosa Intestinales) pue
den continuar sin participacin del SNC,
Paracrirtp
Clula sensorial
La im p o rtu n e ^ dfn ic a del sistema nervios entrico se

observa en s n d ro it! clnicos en las cuales u pierde su
IfiWM
*
y :
V
funcin, So que puede ocurrir a varios niv!tss. En la aca

lasia esofgica, por ejemplo, como resultado de defectos
del sistema nervioso rotrico, el cuerpo dpi esfago est
j Clula
1 j fclanfio
[
I
*"*
in m v il, y el csfittr Inferior muestra contraccin tnica,

lo que hace que 1 Ingestin de alimentos sea difcil o im
Agente paracrino
posible. D e m od o similar, la prdida de la funcin del sis

FIGURA 13-5 Mecanismos neurales, endocrino y p*rcrlnos de con
trol en el tubo digestive,
tema nervioso cntci ico en sndromes de seudoobstruccin

del intestino delgado o enfermedad de H rsshlprung en c1
colon tiene grave* onw cusnclas clnica*, entre las dolor
en el abdom en, distensin, y n riesgo df> perforacin in
tcsinal desastrosa,
entrico es m uy te n s o : tiene tantas neuronas como hay en

la m duld espinal, Contiene neuronas sensoriales o sierra
I (a v#cw se l!* denom ina twufons aferentes primarias

intrnsecas UPAN, in lrim k p rim a r y i# r e n f nm rm s]) que
Inervacin extrnseca por nervios paraslm pticos y sim

pticos. Las cum iM * xtrnseca que inervan ) tracto G I
tienen ei cuerpo celular fuera de 1* pared de; intestino, y
permiten que haya comunicacin bidrccciofl! entre el ce
dMectoij el Miibiemu (p, ej el pH intestinal, o sm oM idad,

estiramiento dr pared), interneuronas (Jos conectles}., y
neuronas secretomotoras o eferentes que controlan m u
rebro y el intestino (el je cerebro-intestino) (figura 13-7).
chos tipos de clulas para estimular la motllidad, secrecin,

absorcin y funcin inm unitarias del tracto G l, o in hib ir
Esta com unicacin puede regular la funcin del sistema

nervioso entrico o controlar de manera directa la actividad de otros tipos de lulas.
las. Asi, el sistema nervioso entrico puede regular el tracto
Plexo mientrico
circular
Poso muscular
-<
Neuronas sanfeorteilss
(rnecanorreceptort#,
quimiorreceplorea)
1*;
i^mueoso
onrjucinal
Plexo de las vllGsjfaQ#i
Plexo perigiancMar
Neuronas
< secretonsotoraa
FIGURA 13-$ El Mifm nervioso entrico. lpilercj#: El sistema nervioso fitfto del intestino delQAtto muestra que las neuronas entricas estn
organizadas en dos ptexp* nerviosos: el $s*bmueoso y mientrico; oifos plexos Intuyen los plexo? muscular profundo, penglafiMaf y eje lj vello
sidades. {ftccjibujatrt, cm Mtoridcfn. tteCostaW, Fumes* J{?, tJewellyn-Smith II. M*itbw*ti'y9t the enteric ncfvmi!
ffi; Pbysblpdyofth*
2ntf
ed, Johmon i.m{SMterj. fw Press. 1987.) DereH; gl irtma nervioso entrico comprende neuronas serwciflal#*. Ifttsrneuronas y (WMWtm motoras. Hay
arcos reflejos eomj#te& dentro del sistema nervioso entrico.
33
C A P T U U ) 13
Simptica
Parasimptica
Neuronas d ia divisin parasimptica dei sistema nervioso
autnome m proyectan desde el bulbo raqudeo y las
regiones sacras de la mdula espinal
Neuronas de la divisin simptica del sistema nervioso autnomo

m proyectan hacia ei intestino desde los segmentos torcoss
y el primer segmento iumar de la mdula espinal
Btil&s
raqudeo
raqudeo
(Complejo vagai
dorassi}
Regin
tOf^fiOiumbar
Parte sacra
de la mdula
pial
plvicos
ganglio prevertebral
1. Celiaco
2. Mesenterico superior
3. Mesentrio Inferior
Nervio vago
o pivt^p
Ganglio prv#rt&ral
(nicotinico)
^ _____
# i (nicotinico)
Nervio
Preganglionar
Poaganglionar
{entrico)
wpientao
frngganglionar
Poagangllonaf
| (muscarinic/
infestino
intontito
FIGURA 1-7 U Inervacin extrnseca d&l tubo ejlga&fvo por los mrvim &m$impticos y simpticos, Los nervios pa/mimpticos prega rglon.-ir*\
que provienen del bulbo requideo y d& la parw mera d# la mdula *splnsl proyectan fibras en ios nervios va|$ y plvico, respetivamente, hacia
la pared del tubo digestivo, e inervan neuronas entricas que funcionan tomo nffvlos paraiimpticos posâflîkinares Los nervios simpticos
preganglionarts proyectan fibras desde las regiones tnracoiumbares de la mdula tspinal hacia los ganglios prevertebrales, donde Inervan nervios
simpticos posgangltenares que se proyectan h#a el tubo digestivo, tos nervios preganglionares tanto paraslnipticos como simpticos liberan
acetilcolna (ACh), qu* activa receptores iUcotlnl* en nervios posganglionares. U * nervios parajimptie! poifanglipnara liberan acetilcolna y
pptidos, mientra que los nervios simpticos posge?'Roares liberan noradffcnalina (NE, del ingls noi'&pinephrlne},
f
En la lorv9dn f>araslmptka, el nervio v a p (par craneal X)
inerva el esfago el estmago, la vescula lliar l pncreas, y la
primera parte d intestino, ei ciego y el a t o prxima). El nervio
plvico de la parte sacra de la mdula espinal inerva el colon distal
y el recto, lo* cuerpos celulares pregangliunares en el bulbo ra
qudeo (vago) o la parte sacra de la mdula espina! (nervio plvico)
proyectan Obran haca algunas neuronas entrica en la pared del
intestino que, de e*te modo, en cierto sentido son nervios parasimptieos poaga a fia re . Los nervios preganglionares usan acetl
colina como neuwtransmisor, que activa receptores nicotinkus
en las neuronas entricas, Los nervios entricos posganglionares
emplean acetlcoto qae acta sobre receptores muscarnicas)
y neuropptidos como neurotransm sores. Lit estimulacin parasimptica puede estimular e inhibir tas fundones CL
En la in ervacin sim ptica, los nervio Simpticos pregan
glionares surgen a partir de cuerpos celulares en la parle tor
cica de la mdula espinal, y proyectan libras liara los ganglios
paravertebrales (ganglio mesentrico ceico, craneal y caudal).
Liberan aeeilcolina gamo neurotransmior que nteracta con
receptores n ic o tin k o s en los nervios posgangionares, Las libras
posgang)junare* inervan algunas neuronas en cricas o inervan
de manera directa clulas efectoras en el tubo digestivo, como
las clulas de msculo liso vascular. ?.a noradrenalina es el prin-
ctpal neurotransmisor posganglionar. La inervacin simptk*
6uele ser inhibidora de las funciones CL

En lo que se refiere a ios nervios sensitivo extrnseco*. lo
tract< de nervios parasiinpAticog y simpticos tambin llevan
fibras sensitivas desde el intestino hacia cuerpos celulares que
se ubican en ganglios nodoso* yen los ganglios de la ra* dorsal
t>6 cuerpos celulares de los ganglios nodo&os y de la raz dorsal
\continuacin proyectan fibras hacia el tallo enceflico (de*
de los ganglios nadnos) o 1 mdula espinal y (desde los gan
glkis de la raz dorsal)- l-*n fibras nerviosas sensitivas en la
jW d d e i tracto G detectan el pH y la osmolalidad de la muco
a> y pueden mostrar respuesta a aminocidos o glucosa, tem
peratura, tensin y tacto, De este modo, los nervios sensivos
extrnsecos detectan cambios en el ambiente del intestino, y
desencadenan reflejos centrales que Inician cambios secretonu
pres para mantener la hometasis normal. Los nervios sensltl
vos t*s i rnsecos tambin contribuyen a la inflamacin y el dolor
0 |. Las terminaciones nerviosas sensoriales en la pared del lo
testino detectan cslmulm qum icos y mecnicas nocivos, entre
ellos cido, agentes inlnm U irbs y distensin. Estos estmulos
desencadenan la liberacin de los n turopptidos, sustancia Py
pptido relacionado con el gen que codifica par calcitonin.
desde las terminaciones de nervios sensoriales dentro de la p#
C A P T U L O 13
red del intestino, donde inducen la extravasacin de protenas
plasmticas y la infiltracin de granuloeitos y v a s o d ila c i n
rteriolar para dar por resultado in flam a c in neurognica. Los
331
PU N TO DE C O N T R O L
de las proyecciones centrales de estas neuronas donde pa r
Cules son los tres mecanismos de control generales que

se observan en el tracto Gl?
Cules son los dos componentes del sistema nervioso en
ticipan en la transm isin del dolor. Se necesita m s investiga*
trico?
:i n para definir los mecanismos de inflam acin neurognica

v dolor G l.
Cules son Jos tres tipos generales de neurona entrica?

Describa la inervacin parasimptica y simptica del trac
B. Control hormonal
to Gl.
Cul es el vinculo entre los sistemas nerviosos entrico y
central?
mism os estm ulos inducen liberacin de neuroppptidos des
Las horm onas son mensajeros transportados por la sangre, se

iberan a partir de clulas o glndulas endocrinas hacia la circu
lacin, que los lleva hacia clulas blanco distantes (figura 13 5).
Este m ecanism o de regulacin endocrina se descubri en el
Msculo liso gastrointestinal
tracto G l en 1902, cuando Rayliss y Starling descubrieron la

hormona secrctjfia en el intestino delgado y mostraron que es-
A. Estructura del msculo liso gastrointestinal
'm ua la secrecin del pncreas exocrino. Desde entonces, se ha
Las dos capas de m sculo principales que controlan la m otilid ad
identificado gran n m ero de horm onas en todas las regiones del
del tubo digestivo son la capa circular interna y la longitudinal
tracto G l. A este respecto, el tracto G l es el rgano endocrino de
externa de la m uscularh exlerna. V aran de grosor en diferen
mayor tam ao.

Las horm onas G l tienen varias caractersticas en com n. Se
secretan a partir de clulas endocrinas que estn dispersas en
tes regiones del tubo digestivo; p or ejemplo, los m sculos estn

engrosados en el antro gstrico, donde las contracciones fuer
tes desintegran el alim ento antes de que pueda entrar al intes
toda la mucosa del estmago y el intestino, ms que estar con
tino delgado, y las capas musculares se engruesan para form ar
centradas en glndulas especializadas, Esta distribucin difusa
esfnteres. La mayor parte del m sculo del tubo digestivo es
hizo que la purificacin fuera un a tarea en verdad herclea; se
msculo liso, excepto la faringe, partes del esfago, y el esfnter
requirieron m uchos cientos de kilogram o de intestino para ais-
anal externo, que se com pone de m sculo estriado (esqueltico).
lar algunos m iligram os de horm ona pura. Las hormonas G l son
Hl m sculo liso G l es sim ilar al m sculo Uso que se encuentra en
; eptidos, y muchos de estos pptidos estn presentes no slo en
otros rganos. Las clulas fusiformes se agrupan en fascculos
clulas endocrinas, sino tam bin en nervios del sistema entrico
mediante vainas de tejido conjuntivo. Las uniones intercelula
y el SN C (cuadro !3 3). As tienen doble funcin: com o hor
res comunicantes (conexiones comunicantes) entre las clulas
monas y neurotransmisores. Despus de la alim entacin, hay
permiten que las seales pasen con facilidad de un a clula a otra,
cifras alia!* de muchas horm onas G l en la circulacin. C uando
de m anera que la contraccin de fascculos sucede de m od o sin
se a dm inistran para reproducir las concentraciones plasm '
crnico, Las clulas Intersticiales de Caja! form an una extensa
ticas posprandales, estas horm onas tienen mltiples efectos
red de clulas estrelladas en las capas musculares del estmago y
biolgicos, que varan desde la estim ulacin de la secrecin de
el Intestino que se relacionan con clulas de m sculo liso y neu
acido gstrico, hasta la supresin del apetito. El papel fisiolgi
ronas entricas (ftgura 13-8). Tienen dos funciones; en prim er
co de algunas horm onas G l se ha establecido con claridad m e
lugar, transm iten inform acin desde las neuronas entricas ha
diante la demostracin de que los antagonistas de los receptores
cia las clulas de m sculo Uso; en segundo lugar, ton las clulas
de horm onas bloquean ciertos procesos fisiolgicos. C on todo,
marcapasos, que tienen la capacidad de generar el ritm o elc
en muchos casos no se dispone de dichos antagonistas, y queda
trico bsico u ondas lentas, que son un a caracterstica constante
por determ inar ia im portancia fisiolgica de hormonas que no
del m sculo liso G L Los anim ales que carecen de clulas inters
p ueden a nt agoniza t m
lisiles de Cajal m uestran m otilidad G l notoriam ente anorm al,

Incluso vaciam iento gstrico defectuoso, y estasis intestinal o
C. Control paracrno
Muchas sustancias que se usan para la emisin de seales in
tercelulares se elim in an con rapidez del lquido extracelulaf
por m edio de captacin hacia clulas cercanas o por degrada
cin enzim tica F.sas sustancias tienen una vida media breve
leo. Los defectos de las clulas intersticiales de Cajal pueden

mostrar v nculo con alteraciones de la m o tilid ad en pacientes, y
sta es u n rea de investigacin activa.
B. Electrofisologia del msculo liso gastrointestinal
en el lq u id o extraceular y, en consecuencia, slo son capaces
La clulas de m sculo liso G l tienen u n potencial de m em b ra
de regular clulas vecinas. Las sustancias paracrinas se liberan a
na en reposo de ~4 a -80 mV, com o resultado de las conduc
partir de clulas sensoriales no neuronales y neuronas, y regu
Utieias relativas de iones ele K+, N a+ y Cl~, Una Na* *.K+ATPasa
ian la funcin de clulas vecinas ms quv influir sobre rganos
electrognica contribuye de manera significativa al potencial de
distantes por m edio del paso por la circulacin (figura 13-5 y
m em brana en reposo, Se sabe menos respecto de \m propiedades
a la d ro 13-3), Lo*ejemplos son histamna y somatostatina, que
electrosolgicas de las clulas intersticiales de Cajal, debido,
se liberan a partir de clulas en el estmago para controlar la se
en parte, a dificultades para aislar estas clulas para estudio.
crecin de cido, y serotonina (5 hidroxitrptamina [5 HTJ),

que se libera en el Intestino delgado para controlar la actividad
El potencial de m em brana en reposo de las clulas de m sculo

liso vara de m odo caracterstico con el tiem po, y se llam a una
del nervio vago.
onda lenta o ritm o elctrico bsico. Las ondas lentas ocurren de
332
C A P T U L O
CUADRO 13-3
13
Productos d secrecin del tracto gastrointestinal

Aotfon* fisiolgicas
Sitio de ftiracn
Estmulos
para ia liberacin
Asociacin
conenfwmadftd
Gastrina
Islmula la secrecin de cido y

el crecimiento de la mucosa de
glndulas oxinticas gstricas
Antro gstrico {y
duodeno*
Pptidos, aminocidos, dis

tensin, estimulacin ygl
Sndrome de ?oMnger-0U'
son, enfermedad ukerow
pptica
CCK
Estimula la contraccin de la ve
situla biliar, la secrecin pftpcrv*
tica de enzimas y bicarbonato, y #1
crecimiento del pncreas exocrlno
Duodeno y yeyuno
Pptidos, aminocidos,
cidos grasos de cadena
larga (cido)
Secretina
Estimula la secrecin pancretica

d* bicarbonato, ia secrecin d
bicarbonato biliar, e crecimiento
del pncreas exocrino, la sacre
ctn de protenas; inhibe l #-
er#dn de cido gstrico, efectos
trficos de la gastrina
Duodeno
cido grasa)
GIP
Cstlmula ia liberacin de nÛna;

(Inhibe la secrecin de cido
gstrico)
Duodeno y yeyuno
Glucosa, aminocidos,
cidos grasos
Motilina
Estimula la motHdad gstrici

y duodenal
Duodeno y yeyuno
Se desconoce
Polippticta
pancretico
Inhibe la secrecin pancretfl d

bicarbonato y enzimas
Islotes de lng*rham
pancreticos
Proteina (grasa y glucosi)
Snteroglucagon
Aumenta Ja giucca# en la
ilion
G t o s r y grasa
Somatostatin
inhibe la liberacin de m\ tedas

las otras hormonas ptptdigjM
Mucosa del tubo di#e**

tivOi Islotes de Umgar
baos pancretico
El cido estimula Is liberacln.eivago la Inhibe
Clculos butait*
prostaglandings
Promueve el flujo sanguneo,

incrementa ia secrecin de meco y
bicarbonato a partir de 1 mucosa
gstrica
Mltiplas
Diversos
Gastritis y enfermedad ulce

rosa Inducidas por AINE
{>stimula la secrecin de cido

gstrico
Mucosa de glndulas
oxinticas
Gastrina y otros dejna=

eidos
VIP
fielsja esfnteres y t msctfo

circular Intestinal; esMmuto la
secrecin imesttnal y pancrottet
Mucosas y mKuloii
del tubo digestivo
Sistema nervio entlrio
ftambesina
fesjimula la liberacin de gashing
Mucos gstrica.
Sistema nervioso entrico
Encefalinas
Stimula la contraccin de
msculo liso; inhibe 1 secrecin
Inttstinai
Mucosa y mseuteliao
del tubo digestivo
Sistema nervioso enterite
factor intrnseco
Se une a la vitamina B,3 para fa tf'

tarsu absorcin
Clulas parietales del

estmago
Secrecin constitutiva
Destruccin autommunitaria que da por restirado

anemia perniciosa
Mucina
lubricacin y proteccin
Clulas caliciformes
a lo largo de toda la
mucosa intestina) y las
clulas cuptrfleiilt M
estmago
Irritacin del tubo digestivo
Moco viscoso en la ftbrosis

qyistlco. Atenuacin en
algunos casos de lcera
pptM
cido
Impide la infeccin; Intel# la

digestin
Clulas parietales de)

estmago
Gastrina, histamina,
aeetcolina, AINC (Indirec
tamente)
Enfermedad cido pptica
Productos
Hormonas verdaderas
Hormonas candidato
Sndrome de intestino irrita
be; gmVopi'tsja diabtica
N rurinw i
f
Hlstamina
Heurecrtoei
Diarm secretoria
Otros productos
t,o parntesis Indican comp>3ttnt#s y efectos menores,
C A P T U L O 13
333
Propagacin de ondas lentas en la red

de las clulas intersticiales de Cajal
Red de ciuas
intersticiales en la
regin maroapasos -
-m /
NP
%
'
y Activacin espontnea de
corriente marcapasos
Conduccin lectrotmca
de ondas lentas
Despolar<zacin y activacin
de canales del Caz+ de tipo L
Clulas intersticiales
de Cajal intramusculares
Neurona
motora entrica
&
* Aferencias neuraies hacia

lulas intersticiales de Cajal
y conduccin hacia msculo liso
Varicosidad *
FIGURA 13-8
Diagrama de las clulas intersticiales de Cajal en el Intestino, que muestra su interaccin con nervios y clulas de msculo liso entricos.
3 a 5/min en el estmago, y de 12 a 20/min en el intestino. Las
nicas. Las contracciones peristlticas son ondas de contraccin
clulas Intersticiales de Cajal establecen la frecuencia de las on
en m ovim iento que im pulsan el material que se digiere a lo largo
das lentas, y estas ultimas se transmiten entre clulas por medio
del tubo digestivo. F. perista!tismo comprende contraccin del
de las uniones Intercelulares comunicantes (conexiones com un i
msculo liso mediada por mecanismos neurales en el lado b u
cantes). Nervios y hormona m odulan la am plitud de las ondas
cal de un bolo de material que se est digiriendo, y relajacin del
lentas. Segn la am plitud de las ondas lentas y de la excitabilidad
msculo mediada por mecanismos neurak en el lado anal de
de! m sculo liso, las ondas lentas pueden originar potenciales de

accin. Si la despo&rktcin de onda lenta alcanza un umbral,
dicho material. El peristaitsmo sucede en la laringe, el esfago,

el antro gstrico, y los intestinos delgado y grueso, Las contrac
se activar una serie de potenciales de accin. Los potenciales
ciones segmentarias producen segmentos contrados estrechos
de accin despolarizan la membrana de las clulas de msculo
ent re segmentos relajados. Estos movim ientos permiten la mez
liso, e inducen un flujo hacia dentro de Iones de Ca~+ hacia el
d a del contenido lum na l con secreciones de! tracto G I. e in
citoplasma a travs de canales del C a ^ sensibles a voltaje en la
crementan la exposicin a superficies mucosas donde ocurre
membrana plasmtica y desde reservas intraceiuares, lo que cau
absorcin. La segmentacin sucede en el estmago y el Intestino.
sa contraccin. Qu hace que suceda un potencial de accin? La
tm modelos de motiSkiad patolgicos incluyen espasmos, que
presencia de neurotremsmisores u hormonas que se liberan cerca
son contracciones muy fuertes y a m enudo dolomsas que ocu
de las clulas de m sculo Uso altera los potenciales de m em bra
rren continuam ente d una manera disreguiada, y el leo, en el
na en reposo de las clulas, lo que hace que las oscilaciones del

potencial de membrana (las ondas lentas) tengan ms o menos
cual hay actividad contrctil dism inuida o nula. Ei leo suele de

pender de irritacin del peritoneo involucrada en intervencin
probabilidad de alcanzar un umbral e iniciar un potencial de ac
quirrgica, peritonitis y pancreatitis, Se necesita m s investiga
cin. A un asi, n o todas las ondas lentas inducen potenciales de
cin para entender los mecanismos de estas contracciones anor
accin y contracciones resultantes. La explicacin es que las neu
males, lo que q uiz d pi a terapias mejoradas.
ronas motoras inhibidoras del tracto (I son muy activas y, de

esta manera, Im piden la generacin de potenciales de accin y
contracciones. Los potenciales de accin y las contracciones slo
pueden ocurrir cuando estas neuronas motoras inhibidoras se
desactivan por afereneias provenientes de nter neuronas; de este
modo, la inhibicin tnica sirve para controlar la excitabilidad
inherente de las clulas marcapaso,
C. Propiedades mecnicas del msculo
Cules son los reguladores positivo y ro*ptvo de los po
tenciales de accin sis as clulas de msculo Uso?
Cules son las fundones de las clulas Intersticiales de
Cajal?
Cules son los tipos generales de contracciones que se
observan en el tubo cli^tstivo luego de una comida?
liso gastrointestinal
Varios modelos de contraccin caractersticos pueden observarse
en el m sculo liso GL Las contracciones tnicas se representan
mejor medante esfnteres que actan com o vlvulas unidirec
cionales para prevenir el m ovim iento retrgrado de material
desde regiones distale hacia regiones ms proximales y, as, fa
cilitar el flujo en una direccin aboral. Las partes proximales del
estmago y la vescula biliar tam bin muestran contracciones t
BUCQFARINGE Y E S F A G O _____
Anatoma e histologa
La bueoaringe proporciona entrada al tubo digestivo durante
la deglucin y haca las vas respiratorias durante la respiracin.
334
C A P IT U L O 13
Comprende las cuerdas vocales, que separan las dos vas y pro
esfnter esofgico superior. Receptores de estiramiento vagale
porcionan la base estructural para el lenguaje. Gran parte de la
en la pared dei esfago detectan distensin por el bolo e inducir

un reflejo vagovagai, durante el cual los nervios motores vagakri
inducen una onda de contraccin que se propaga a lo largo de
bucofaringe se reviste con epitelio seudocilndrico y ciliado de

tipo respiratorio.
El esfago es un tubo hueco (de 25 a 30 era de largo, y de 2 a 3
cm de ancho). La pared del esfago consiste en una capa de clulas
esfago a 3 a 5 em/s. Esto se denom ina perUJaltsm o prim a

rio (figura 13-9). A medida que la onda de peristaltismo pri
epiteliales, una capa interna de msculo circular, un plexo ner

vioso mientrco, y una capa externa de msculo longitudinal. El
m ario alcanza el esfnter esofgico inferior, el esfnter se relj

para perm itir que el bolo entre ai estmago. La distensin de
primer tercio del esfago est compuesto de msculo estriado,

el tercio m edio es msculo estriado y liso mezclado, y el tercio
esfago por ei bolo puede iniciar otra onda de contraccin qn<

se designa perstaltismo secundario. A m enudo se requiera
inferior es msculo puramente liso. El esfago .se delimita por

un esfnter esofgico superior (un engrasamiento bien definido
de msculo circular estriado) y un esfnter esofgico inferior
ondas repetitivas de peristaltismo secundario para lim piar c
{un anillo de msculo Uso de 3 a 4 cm. que muestra contraccin
gleo inferior.
esfago de alimentos. Diversas hormonas y neuroiransmisous

alimentos y frmacos puedan afectar el tono del esfnter esofji
tnica). Los dos esfnteres generan zonas luminales pequeas
La im portancia de la m otllidad bucofaringea y su contro
de presin alta, mientras que el resto de la lux esofgica est a
se observan en pacientes que sufrieran apopleja o padecen dr
una presin igual a la de las cavidades corporales circundantes.

Entre las degluciones, los dos esfnteres estn cerrados, lo que
menclii. La incapacidad para deglutir de manera apropiada mu

le hacer que sean incapaces de manejar sus propias secrecin
evita la entrada de aire y cido gstrico ai esfago. La regulacin

del esfnter esofgico inferior tiene especial importancia porque
bucales, lo que produce aspiracin de! contenido bucal hacia loi

pulmones, con aparicin de neum ona. sta es una causa fli
controla el paso del material que va a digerirse hacia el estmago,
cente de muerte en individuos que tienen esta clase de ir.'
e impide e). reflujo de contenido gstrico hacia el esfago, donde

puede daar ia mucosa. Entre las degluciones, el esfnter esof
tornos del SNC. Las alteraciones del tono del esfnter esofgu i
inferior son un motivo Importante de reflujo esofgico, que <
gico interior est contrado, en gran parte por mecanismos eo-
presenta como pirosis.
linrgicos vagales, Durante la deglucin, la* fibras inhibidoras

vagales permiten que el esfnter esofgico inferior se relaje, quiz
por la liberacin de neuretransmisores inhibidores desde nervios
PUNTO DE CON TROL
entricos, entre ellos xido nt rico y pptido intestinal vagoaetivo
(V1P, vasoaettw! intettinal peptidt).
Reflejo de la deglucin
La deglucin empieza como un proceso voluntario que con rapi
dez se hace un mecanismo reflejo involuntario, Durante la fase
Cul es la diferencia hutelAgicj emt I tercio proximal y

los dos tercio: eJIswles del e#fago?
Cujes son las fundan *5 de l<? esfnter esofgicos su
perior e Inferior, y # quw mudo *st*n guiada,?
Describa las tres fases dt reflejo de deglucin.
bucal voluntaria. la lengua empuja un bolo alimenticio hacia la

parte posterior de la boca, y hacia la bucofaringe. A partir de ah,
el proceso es involuntario. En la fase farngea, el bolo alim enti
ESTOMAGO
cio estimula receptores de tacto en la faringe, Seales sensoriales

pasan por medio de tos nervios glosofrngeo vago y trigm ino
hacia el centro de la deglucin en el bulbo raqudeo y la protu
Anatoma e histologa
berancia anular, l os msculos motores pasan a travs de pares
El estmago es un rgano glandular complejo, custodiado po
craneales para controlar un proceso involuntario que dirige el

alimento hacia el esfago y que evita el paso del alimento hacia
dos esfnteres: el esfnter esofgico interior y el esfnter piln. <
las vas respiratoria*, l a respiracin se interrumpe y el paladar

blando se eleva, lo que cierra la abertura yi'ingea de la na sota -
que constan de un hoyuelo, un cuello, y urna base, que aumentai

de modo notorio el rea de superficie y se revisten con clula
ringe e im pide que entre alim ento a las aberturas internas de las
epiteliales especializadas, p.l estmago puede dividirse en va
fosas nasaes, La lengua se presiona contra el paladar duro, lo

cual cierra la abertura bucal de la faringe, La epiglotis cierra !a
glotis, lo que bloquea la abertura larngea. Los cartlagos que
ra regiones con base en la estructura y la funcin. El cardiu

e* una pequea regin dista! al esfnter esofgico inferior, qm
estn alrededor de la laringe se juntan, con lo que se restringe

ms la entrada del alimento a las vas respiratorias. C uando to
das las aberturas huta la faringe estn cerradas, una onda de
contraccin muscular empuja el boio alimenticio hacia la aber
tura del esfago. Conforme el alimento alean* el esfago, el
esfnter esofgico superior se relaja para permitir el paso del m a
terial y luego se cierra despus de que el bolo ha pasado. La tase
esofgica de la deglucin empieza cuando el bolo pasa por el
(figura 13-10). La mucosa est compuesta de glndulas simple
n.O secreta cido, 1 cuerpo es la principal parte del estvnag"

Las glndulas gstricas en el cuerpo contienen clulas parietalo
que secretan cido clorhdrico y factor intrnseco, y clula
principales, que secretan pepslngeno, El cuerpo es un rc*a
vorlo que es un sitio im porta rite de digestin gstrica. B1 antn
p il i ko es la regin distal del estmago que secreta la hormn

gastrina a partir de las clulas G, Es muy musculoso, muele r
alimento, y regula el vaciamiento gstrico. Todas las regin*
del estmago secretan moco y bicarbonato.
CAPITULO 13
335
Deglucin seca
FIGURA 1 H
eristaltismo primario del e s fifa Los trazos muestran pr^s.ion^s en las regiones indiadas del esfago en reposo y en varios
momentos luego de I d ilu c i n . UES, esfnter esofgico superior (upper *wph(t$Mlsphincter); LES, esfnter esofgico Inferior (faw&t cophtjgeal
sphlncter). Rdlbuladti a partir de datos en Conklin Jl, Cftmtensen J. Motor functiom efth<? phftrynx and esophagus, lo: Phymilocfy.efthe Gastrointestinal Tmt. 3?d #d.. Johnson ik
editorj. New V?fk, LlppIncoVftaven, 1994.}
Secrecin de cido gstrico
La H +T C ATPasa es un heerod imero de una subunidad a (la

unidad que tiene actividad cataltica) y una subunkiad
El estmago secreta varios productos. De stos, el cido clorh

drico es tal ve el ms importante desde el punto de vista fisio-
(involu
crad en la determinacin de la ubicacin IntraceluJar). La 1-T-K*
patolgico. La secrecin de cido por las clulas parietales de
ATPasa bombea iones de H"1 desde la clula a travos de la m em

brana apical en intercambio por iones de C (figura 13 1 1 ), ste es
las glndulas gstricas sucede en u n modelo diurno basal, pero
un ejemplo de transporte activo prim ario impulsado por ATP, que
puede estimularse por factores tan diversos como pensar en ali
bombea iones de H +contra un enorme gradiente de concentracin

(1 milln; 1). Las zonas de oclusin (uniones intercelulares her
mentos, la distensin del estmago, y la Ingestin de protena.
mticas) entre las clulas evitan la reentrada de iones de II hacia la
A. Mecanismos moleculares de la secrecin de HCI
mucosa. Los iones de K' que entraron a las clulas a continuacin
Los mecanismos mediante los cuales las clulas parietales secre
se reciclan hacia la luz o entran al lquido intersticial por medio de

canales de K+. Para mantener la electroneufralidad, los iones deC l
tan H C I hacia el estmago se han estudiado de manera intensiva
se secretan de m odo pasivo a travs de la membrana apical hacia
por la importancia de la secrecin de cido para la digestin y en

estados morbosos, Las clulas parietales tienen forma piramidal.
la lux a travs de canales de C l . lo que forma HCI. Los iones de H +
Su membrana expresa una H +-lC ATP oim*. un transportador
anhidrasa carbnica genera Iones de H +para secrecin, y iones de
activo prim ario del cual depende la secrecin de HCI. Las clu
las parietales muestran u n notorio cambio de aspecto cuando
nes de Cl . Los iones de C f entran contra su gradiente eiectroqu
se estimulan para que secreten HC I (figura 13*11). E n el esta*
mico, impulsados por el flujo de salida de HC O V en favor de un
do no estimulado, una red tububvesicu lar que contiene la H*-K*
gradiente electroqumico. La secrecin de H C O j" hacia la sangre
ATPasa caracteriza a las clulas. En el m om ento de la activacin,

las membranas tubulovesiculares se fusionan con la membrana
forma la marea alcalin. que puede llevar a alcalo&ls cuando la
plasmtica par formar una membrana canalicular con micro*
tiene el balance osmtico tm tosas las regiones.
vellosidades. El resultado es u n incremento de 50 a
100
veces del
secretados los proporcionan H jO y C 0 2> que forman H jC O j, La

H C O j", que entran al lquido Intersticial en intercambio por io
secrecin de iones de H* es excesiva. El m ovim iento de agua man
rea de la membrana apical, e insercin de m is bombas de H +-IC
Un entendim iento de fes mecanismos de secrecin de H C I

por las clulas parietales perm iti la creacin de inhibidores de
ATPasa hacia la membrana plasmtica, Este reordenamento

promueve la secrecin de HCI.
la bomba de protones (PPL proton pum p inhlbitors), una cla

se de medicamentos que inhiben la H+-KT ATPasa. Los frmacos
336
C A P T U i- 0 13
nfermedad gastrointestinal
Tipo <30
mucosa
Cardie
Cuerpo
Secrecin
Del cardias
Moco
Del fondo
Moco.
cido.
pepsina
Pilrica
Tipo de
clula
Bfc
^
gestacin
Clula (Jy
lioyuele/
auptifiei!?/
fovlar
Clula ce
euelio mucoso
C lu la
1 parlerai
fS>
G&iula zim oQnica
(principa!)
Acido, factor
lntrna#co
PepsinOgeno
Pilrica
FIGURA 13-10 AflflttWla C histologa del estfnagt? Redibujada, con autori;(i,(e florn WF, Boulpaep 61. lediti?,! Medica!Pltysioiogy. Sawders,, 200?,.)
como el omeprazol, vut benzimidazol, u inactivos a cifras de
dteamentos experimentales, llamados antagonistas de la lnmibi
pH neutras pero cuando se acidifican (en ei estmago), se unen

a grupo HufbidriJfi de residuos cisterna en la superficie externa
de cido, interfieren ci m odo competitivo con la unin de ion K

para bloquear la secrecin de cido, Estos frmacos se emplea*
ampliamente para inhibir la hl persecrecin de cido gstrico, qui
ocasiona enfermedad ulcerosa,
de la
K+ ATP<mu lo que inhibe de manera Irreversible la ac
tividad y bloquea la hpersecrecin de cido gstrico. Otros me-
C A P T U L O 13
En reposo
337
Estimulada
FIGURA 13-11 tftCHN'fo de cido .por las clulas parieates, Arrife*; en #1 memento de te estimulacin. 1 red tubuiovisIcular en Ja .ctula parietal se
fusin par# tefrwnf tina extensa membrana fpalteuar con mterovellesldadt ( eye aumenta l k m de superficie, Afo**> mtantenos de secrecin
de HCI por tes clutes parietales, estimulados por hfetamin? atetiicolir^ y gMtrinft, Vase el s^nificado cte Ixt abreviaturas t n el pte
la figura 13-2.
8. Estimulantes inhibidor* d* I secrecin
da HCI
Los tres principal eitim ulaoes J e la secrecin de iones le H
nistas; este efecto se conoce como potenciacin
1 .a potenciacin
requiere que dos molcula* d setal diferentes ir im n a recep
son a cetlkoiina, |#tritw e h is ta m iiu , lo* cuales estim ulan la se
tores que actan por m edio de diferente mecanismo* intraceluIsstes. El C a J+ y el c A M P ititracelulares aum entados activan los
crecin de i|CI e inducen cambios de forma caractersticos de
canales de K* sobre la m em brana apical de clulas parietales, lo
la clula parietal estimulada. La a c e tik o iia se libera a partir

de neurona* vagales posganglionares o entricas durante la aii-
que promueve el flujo de salida de iones de K' desde las clulas,

listo hiperpoiarifl la clula (ms negativa en e! interior) para
mentacin. Se une a receptores m uscarinlco* tipo M i sobre las
promover la secrecin de iones de C i a travs de la m em brana
clulas parietal* para estimular la secrecin de iones de H 4. l,a
apical. El C a 3* y el cAM I* tam bin increm entan la insercin de
gastrina es un a horm ona peptidica de 17 o 34 am inocidos, que

se secreta a partir de ls clulas G en el a nlro gstrico durante la
canales de C T e H*-K* A tra s a hacia la m em brana apical. Los

efectos com binados son estimular la secrecin de MCI.
alimentacin. La gastrina se une a receptor tipo B de coleci-
La gastona tam bin regula 1 crecimiento del epitelio gstrico:
tocinina (CCK, thttleytektnin) sobre las clulas parietales, que
La gastrina excesiva que producen ciertos tu rn e n u s a hiper-
tam bin estitnutin la secrecin de iones de H*.

Los receptores tanto de acMilcolina com o de gastrina activan
pm liferacin de glndulas gstricas y clula, parietales, y exceso
las m ism as va de transduccln de seal: activacin de ia fosfo

pasa C jJ, lo que lleva a generacin de inositoi trifosfato que rao
gado puede llevar a ulceracin de la mucoso, esteatorrea como
viliza C a ?+ desde reservas Intracelulares, y diacilglicerol, qttr
enfermedad se denom ina sndrome de /ollinger-tllison
acliv* ia protema cinasa C , Puesto que tanto la acetiieolina como
adm inistracin excesiva de inhibidores de la bomba de protones
la gastrina aeln mediante vas intraclulates similares, los

electos com binados de la gastrina y la acvulcolina son aditivos.
hipersecrecin de cido gstrico y aum ento del crecimiento de
de secrecin de cido gstrico. El cido excesivo en el intestino del

resultado de desactivacin d i Itpasas pancreticas, y diarrea. Esta
La
puede dar lugar a pH lum lttai alto prolongado, que estimula !a
Lahistam in es una sustancia paracriiia secretada por clulas
la mucosa, La term inacin de la farmacoterapia da por resultado,
que se parecen a enterocromaiines (EC L, ( nietwhromuffm-likt.)
entonces, u n rebote de la produccin de cido por l contenido
y mastocitos en i mucosa del cuerpo gstrico durante la ali

mentacin. 14 hisfum ina se une a receptores H sobre las clulas
incrementado de clulas parietales y clulas Ci,

Adems de los mecanismos directos m ediante los cuales a
parietales para etlvar la adenilil ciclas y aum entar el c A M R
(icetilco)ina, gastrina histam ina estim ulan la secrecin de H CI
Este ltim o activa a | proteina cinasa A para estim ular la secre
a partir de las clulas parietales, la acetiieolina y la gastrina tam
cin de iones de H*. i. com binacin de hlstam ina y acetllcolma
bien activan, de manera Indirecta, la secrecin a actuar sobre
o gastrina puede increm entar el ndice de produccin de cido
clulas parecidas a cnleriicromafines para promover la libera
hasta
10
veces sobre las cifras bsales, un efecto m ucho mayor
C ite de h istam iw que, a su vez, estim ula lar, clula* parietales.
que el que predecira la simple adicin de los efectos de los ago
La Im portancia de la hixtatnina para ia secrecin de Iones de H*
338
C A P T U L O 13
se ilustra por estudios con antagonistas

los receptores
de hisum ina, como la cimetidina. Estos medicamentos no slo
tim ulan la liberacin de gastrina a partir de clulas G en el pilero

Las clulas G son clulas endocrinas de tipo abierto, que tiener.
inhiben la secrecin de iones de H + estimulada por histamina,

sino que tambin bloquean los efectos de la acetlkolina y a gastrina, con !o cual se confirma la va indirecta. Son eficaces dado
4tn borde en cepillo, lo que es permite detectar de m odo direct

el contenido del estmago. A continuacin, la gastrina estimula U
secrecin de cido. La acidificacin del ploro activa la liberacin
que impiden la potenciacin, y se usan ampliamente para tratar

hipersecrecn de cido gstrico.
La somatostaUmi un pptido de 14 o 2$ aminocidos, es un
4e somatostatina, que inhibe ia secrecin de cido por medio dr

un asa de retroalimeotacirt negativa, como se describi.
Durante la fase in te s tin a l los productos de la digestin dr
protenas, al entrar al intestino delgado, pueden estimular la li
beracin de gastrina a partir de clula G en el duodeno. Mucha *
inhibidor importante de la secrecin de cido gstrico, La somatostatina inhibe de modo directo la secrecin de protones al ac
tivar receptores sobre las clulas parietales, que m acoplan para
producir inhibicin del cAMP. La somatost^titm tambin inhibe
la secrecin de gastrina e histam ina, io que inhibe de manera
sustancias, entre las que dlestaean grasas y cidos activan 1* w

creci de hormonas a partir del intestino d e ja d o que inhib-:
la secrecin de cido gstrico, Los ejemplos son secretina y co-
indirecta la secrecin de protones, La sonifttosfatina se secreta

por las clulas P en el cintro y el cuerpo gstricos. Las clulas, D
leeistocinina,
! infeccin por Htste&tmeier p y h r i es la causa de casi toda *
en el antro gstrico tienen contact directo con la luz del est

mago (clulas endocrinas abiertas), Jo que les permite detectar el
contenido lum inal, Los protones en el antro estimulan la secre
las lceras gstricas y duodenales que no producen los frmaco

p, gj,f medicamentos parecidos a aspirina). H. pytori vive en la
cin de somatostatina, que acta com o un agenta paracrino para
y convierte la urea m C.% y amoniaco. El amoniaco anwftytua

&\ciflo lum inal y protege ai organismo. H .p y b ri tamhjnsecrc
in hib ir la secrecin de gastrina por clulas C? vecinas y, de este!

modo, am inora de manera indirecta la secrecin de cido gs
S$ tie moco del esimap*. donde ja enzim a ureasa est aetiva
ta protenas que m odulan im repuestas inmnnttarias, y altera d<

manera directa la vas de emisin de seales de clulas de la
trico. ste es u n ejemplo de regulacin p or ret reai i mentacin

negativa. Las clulas P en el cuerpo gstrico no tienen contac
to con la luz (clulas cerradas) y, de este nodo, to pueden de
mucosa. Ms de 1a m itad d i h poblacin m undial est infectada

por H, pylori. La infeccin cali siempre e* leve e jndetectablr
tectar protones luminales. En lugar de e&o. mltiples factor*
Comoquiera que sea, en algunas personas, a infeccin c o nd uu
neurohumorales (p, ej noradrenaln, CC'K VIP) aumentan la

liberacin de somatostatina par #1 cuerpo p e r ic o io que, a u
vez, inhibe la produccin de acido de manera indirecta al redu*
cir la liberacin de histamina a partir de clulas KCL y de m odo
4 mHamacin sintomtica* ulceracin. e incremento de riesgo d<

cncer gstrica
directo al in hib ir a clulas parietales, La A C h vagal y la citocina

T H I interfern'Yinhiben liberacin de somatosfaima y promueven la secrecin de vido.
C Regulacin integrada de (a secrectn

de ci|o gstrico
La secrecin de cido gstrico entre las comidas m baja, Durante
la alimentacin ocurren tres fases de secrecin de cido (figura
13-12). La fase ceflica (~ 30% de respuesta) de la secrecin se
Otras secreciones gstricas

Las clulas principales en as glndulas del cuerpo ftstricc
secretan pepsnjteno. un precursor Inactivo (mgeno) de la
proteasa activa, pepsina, i a acetilcolnia es el principal estimo
iante de la secrecin de pepsingeno, si bien otros factores <p el
pa trn a) tambin estimulan h\secrecin. Una v w liberado hacia
a luz del estmago, el cM gstrico y la pepsina preexistente
convierten el pepsingeno en pepsina. La pepsina tiene un pH
ptim o de 3.0 y, de este modo, est activa en el estmago- 1
una endopeptidasa que empieza la degradacin de las protrina*
inicia al ver, oler, degustar y deglutir el alimento. Estos estmu

los activan el ncleo motor dorsal del nervio vago en el bulbo
fa dieta hacia p p tid o i p e cualquier muera, la pepsina slo

representa 10 % de la digestin total de protena.
raqudeo, y originan descarga vagal y nervios mejores parasimpticos. La estimulacin tiene varias consecuencias. En el cuer
Las m ucinas son glucoprafeina* de alto peso molecular secre

por clulas mucosas de la g l n d u la ^ strica se n el cuerpo
y e antro. El esqueleto peptidico de las mweinas est densamenn
po gstrico, los nervios posganglionares liberan acetilcolini, que

activa de manera directa clulas parietales p or receptores M3.
La acetilcolina tambin induce la liberacin de histamina a par*
tir de clulas enterocromafines, loque estim^l di? modo indirecto
la secrecin de iones de H* por las clulas parietales. En el an
tro, la estimulacin vagal induce liberacin del pptido, pptido
liberador de gastr im , a partir de fibras posgangllonares, lo que
estimula la liberacin de gastrina y, asi, activa de manera in d i
recta la secrecin de Iones de H +. La acetikolia tambin inhibe
la liberacin de somatostatina a partir de clulas P en el cuerpo
gstrico y el ploro para estimular la secrecin de Iones de H*.
La fas* gstrica I 70% de respuesta) de 1 secrecin es induci
da por e8tfmylo4fitntr del estmago, Los nervios sensoriales vagales detectan distensin gstrica con alimentos, y desencadenan
un reflejo vagovagai durante el cual los nervios motores vagales
liberan acetileolina en el estmago y promueven la secrecin de
cido. Las proleina* y los aminocidos parcialmente digeridos es
poblado con cadenas laterales de carbohidratos enriquecidas con

grupos sulfato. Las m u e n p se combinan con tosfalpidos* bk-ar
bonatoy agua para formar la capa de gel mucosa que se adhiere a
1$ superficie de las clulas epiteliales del estmago, ?.sta capa fotm proteccin fsica para las clulas epiteliales contra dao por
1
trituracin contrctil 4 i#* alimentos, as com o sustancia

nocivas como cido, pepsina y cidos biliares, La acetilcolina y la
irritacin de la mucosa estimulan la secrecin de rnueina.
Las clulas epiteliales del cuerpo y el aniro gstricos secretan
iones 4e H C O 3 . A unque la secrecin de H C O 3 " es menor en
comparacin con la secrecin de iones de H\ el H C O j' tienr
importancia en la defensa epitelial. Los iones de H C O 3 queilan
atrapados en el gel mucoso para formar una capa no agitad
en proxim idad al epitelio, donde el pH es de 7,0 en comparacin

eon LO a 3.0 en a luz. La MetleoWna y e cido mraluminal es
tim ulan la secrecin de HspOj,
C A P T U L O 13
339
PK5URA 13-12 Regulacin de la secrecin dss io d o gstrico por nervios y hormonas. Durante la fase ceflica de la digestin, nervios collnrgicos
vagales estimulan de modo directo las clulas parietales e inducen la liberacin de histamina a partir de clulas ECl, que tambin activan a fas clulas
parietales. Las fibras vsgales tambin liberan pptldo liberador de gastritis (GR del Ingls gatrin-rekaslng peptide) en el antro para inducir la secre
cin de gastrlna, que se transporta en el torrente sanguneo para inducir la liberacin de histamina y estimular las clulas parietales, Durante la fase
gstrica de la digestin, el alimento en el estmago desencadena reflejos vagovagales, y activa tambin la secrecin de gastrlna. U acidificacin del
antro gstrico estimula la liberacin de somatostatina, que inhibe la liberacin de gastrina y, asi, la secrecin de cido; la ACh vaaal Inhibe la
liberacin de som#tstatna, (ACh, aceilcolina; G, âstria; S, somatostatlna; M3-H, receptor muscarinleo 3; HJ-R, receptor de histamina 2 CCKB-R,
receptor B de coleciitoclnlna IcMecystaklnln 8 receptor]'. ECL, parecida a emerocromafln [enrerorbmmrtflfin-W!: 6RP-R, receptor de GRP)
El ftctof I n f r i n m o es una glucoprotena secretada por las

clulas parietales. que se requiere pam la ibsorcln de vitam i
y entonces la vitam ina Si se une a ia transcobalamtna II, una
na B|j fcobalamina). Esta ltim a no se sintetiza en las clulas de
el hgado.
ios mamferos, v 1 nica fuente es la dieta; k carne, el pescado, lo*

productos lcteos, pero n o verduras o frutas, En el estmago, el
La destruccin de clulas parietales por mecanismos autoin

mitnitarios suscita deficiencia de vitam ina B i; y anemia pernicio
cido y la pepsina liberan vitam ina B jj desde protenas acarrea
sa, que se produce por sntesis alterada de purlna y tintina, para
doras en 1 dieta. El ambiente cido perm c unin de vitam ina
1 cual se requiere ritam ln a 0| 2 , La nica terapia fiable consiste en

Inyecciones regulares de vitam ina B I2 por va intramuscular.
B u a h a p to c o iiin a (factor R), una glucoprotena producida pol
pratena que se necesita para la exociosis y el transporte hacia
las glndulas salivares y las glndulas gstricas. El complejo de

vitam ina Bij-bapUicorrina entra al duodeno, donde las pmteasas
pancreticas digieren ia haptocorrin. El factor intrnseco Ubre
tambin entra ai duodeno. El factor Intrnseco se com bina con
vitam ina Bt en *1 ambiente menos cido det intestino delgado,
lo que forma un oniptejo resistente a degradacin para transpor
MOTIUDAD GASTRICA
A. Modelos d motildad gstrica
En trm inos de inutilidad, las regiones prxim a! y dista! del es
te hacia el Ik o n Keaptores especficos obre clulas epiteliales
tmago son distintas. El cuerpo gstrico es un reservurio para la
que revisten el Ileon *e unen al complejo de vitam ina Bjj-faetor

intrnseco, que en captado hacia las clula mediante endncluwis,
digestin gstrica. Durante cada deglucin, la distensin del es
El complejo absorbido se disocia dentro de las clulas epiteliales,
se relaje en preparacin para recibir el alim ento, un fenmeno
fago induce un reflejo vagovagal que hace que el cuerpo gstrico
340
C A P T U L O 13
que se conoce com o relajacin receptiva. C uando el alim ento
La cotecistocinma, cuya liberacin las estimula la grasa, actu.
entra al estmago, este ltim o se relaja ms para dar cabida a una
sobre receptores en nervios sensoriales vagalcs para producir ui
com ida de 1.5 L sin aumento de la presin, un fenmeno desig
reflejo vagovagal que am inora el vaciamiento gstrico.

La importancia del control del sistema nervioso sobre la mo
nado alojamiento, que incluye reflejos entricos vagovaga 1 y en

alim ento ingerido. El antro del estmago es m uy musculoso, y en
tilidad gstrica se refleja en la incidencia alta del sndrome di

vaciamiento rpido (nuseas, meteorismo, rubor y diarrea es
ese sitio las contracciones sirven para fragmentar ei alimento, y
plosiva) que ocurre como una consecuencia de dism otilidad ti!
facilitar asi la digestin. El esfnter pilrico controla el ndice al
estmago en algunos pacientes en quienes se practicaron proci
cual las contracciones antrales im pulsan alimento parcialmente
dmenlos quirrgicos, com o gastrectomta parcial y vagotonu
digerido, o quimo, hacia el duodeno. D urante ei ayuno, el antro

est relativamente inactivo, con contracciones fuertes ocasionales
no selectiva.
tricos locales. De este modo, el estmago es un reservorio para
que suceden cada 75 a 90 m in . Estas contracciones intensas, de

5 a 10 m in de duracin, forman parte de la onda general de con
PUNTO DE C O N T RO L
tracciones que barren toda la longitud del tubo digestivo durante

el ayuno: el complejo mioelctrico migratorio, La alimentacin
altera dicho complejo, y ahora el antro se contrae a m enudo a un
ritm o de alrededor de tres contracciones por minuto. Estas ondas
lentas de contracciones peristlticas se producen a partir de c
lulas intersticiales de Cajal que muestran actividad espontnea
en la zona marcapasos de la parte media del cuerpo del estma
go y barren hacia el antro. C uando el potencial de m embrana de
clulas musculares se despolariza para alcanzar el um bral, se ac
tivan potenciales de accin. Las contracciones ocurren durante
la fase de meseta del potencial de accin. La gastrina y la acetil
colina estimulan la contraccin al incrementar la m agnitud y la
duracin de los potenciales de accin.
8. Vaciamiento gstrico
Inmediatamente despus de una comida, el estmago puede
contener hasta 1 L de material, que se vaca con lentitud hacia
el intestino delgado, El vaciamiento gstrico est regulado por
alteraciones de la rnotildad de las partes prxima! y distal del es
tmago, el pilero, y el duodeno. El vaciamiento gstrico se desen
cadena por un aumento del tono (presin ntralum nal) en la parte
prxima^ del estmago, incremento de la fuerza de las contrac
ciones antrales, abertura del ploro, e inhibicin de las con
tracciones segmentarias duodenales.
El ndice del vaciamiento gstrico depende de la composicin
Describa los tipos de clulas que se encuentran en la mu

cosa dei cuerpo y el antro gstricos, e indique los produc
tos de cade tipo de clula,
Cules son las funciones de las partes prxima? y clistel
del estmago?
Describa a base Inica d t la secrecin de HCI por las clu
las parietales gstricas.
Nombre un neurotr&nsmisor, una hormona y un agentt*
paracrino que estimul la secrecin de cido a partir de
las clulas parietales.
Nombre un ppfde que inhibe la secrecin de cido a
partir de las clulas psrifftfttes.
Describa los mecaniimos de las fases ceflica, gstrica *
intestinal de la secrecin d t cido gstrico.
Nombre dos tipos d t medicamentos con mecanismos de
accin distintos que pueden usarse para tratar hipcrsecre
cin de cido gstrico
Cul es ia participacin de las clulas parietales en la ab
sorcin de vitamina
Describa dos procesos por medio de los cuales la mucosa
gstrica est protegida contra cido en ia luz.
Cules son los modelos de motidad en el cuerpo y el an
tro gstricos?
De qu manera la composicin del material que se dgie
re en la luz del intestino delgado afecta el ndice de vacia
miento gstrico?
qum ica y fsica del quim o que entra al duodeno por medio de la
estimulacin de vas tanto neurales com o hormonales. Los s
lidos y los lquidos se vacan a ndices diferentes: los lquidos se
vacan con rapidez, y los slidos slo lo hacen despus de una fase
de retraso. H1 cido, la grasa y las soluciones hlperosmolares que
entran al duodeno kntifican el vaciamiento gstrico m ediante
estimulacin de mecanismos neurales y hormonales. Las neu
v e s c u l a b il ia r
Anatoma e histologa
ronas sensoriales que estn en el duodeno, tanto vagales como
La vescula biliar es un m eo m uscular con un volum en en repci
espinales, muestran respuesta a los nutrientes, Ion iones de H + y
so de alrededor de 50 m i y se encuentra en la superficie inferid
el contenido hiperosmolar del quim o. Los nervios motores va-
dei hgado. Se conecta con el sistema biliar heptico por med
gales disminuyen las contracciones antrales, contraen el ploro,
del conducto cstico, que lleva al coldoco, cuya abertura h.i
y producen decremento de la m otilidad gstrica proximal. Esto
d a la parte proxim al del duodeno est controlada por el c
ocasiona inhibicin por retroalimentocln Intestinal (ralentizacin) del vaciam iento gstrico. El principal mediador vaga!
fifiter de O d d i. El coldoco y el conducto pancretico, por I

general, se unen en posicin justo proxim al a este esfnter.
que estimula la a m trac d n es la acetiieolina, El V1P y el xido n

trico son mediadores twuronales que inhiben h contraccin. M u
Fisiologa
chas hormonas liberadas por clulas endocrinas en el intestino

delgado quedaron implicadas en la inhibicin por retroalimen-
A. Secrecin de bilis
tacin del vaciamiento gstrico. La secrctltia, cuya liberacin

la estimula el cido, inhibe las contracciones antrales y activa la
co y hacia la vescula biliar a travs del conducto cstico. Se ni mi
contraccin del esfnter pilrico para ralentizar el vaciamiento,
cena ah hasta que la estimulacin de la contraccin de la vescul
La bilis, que se sintetiza en el hgado, fluye por el conducto hept
C A P T U L O 13
biliar expulsa el contenido de esta ltim a de regreso, a travs
del conducto cstico haca el coldoco y a travs del esfnter de
Odd hacia el duodeno. Los estmulos para la contraccin de la
vescula biliar y la relajacin del esfnter de O ddi necesarios para
341
clulas caliciformes y las clulas neuroendocrinas migran hacia

afuera de las criptas y hacia las vellosidades adyacentes. Estas c
lulas luego mueren por apoptosis en las puntas de las vellosida
el flujo apropiado de la bilis comprenden tanto horm onas como
des, y sufren extrusin hacia la luz del intestino; el lapso de vida

promedio es de alrededor de cuatro a seis das. Por otra parte,
aferencias neurates. La grasa en el intestino estimula la secrecin
las clulas de paneth son de vida m s larga (~ 60 das) y migran
de la horm ona C C K a partir de las clulas L La C C K da lugar a
haca la base de la cripta donde estn er estrecho contacto con

las clulas madre epiteliales.
contraccin de la vescula biliar y relajacin d d esfnter de O dd i.

Dependiendo del tiempo que permanece en la vescula biliar, la
bilis se concentra. La composicin de la bil se modifica ms por
a produccin de mucina bajo el control de prostaglandinas, y
por la saturacin del coles tero de la bilis controlada en parte pol
Digestin y absorcin
en el intestino delgado
los estrgenos. Lo* trastornos ms prominentes de la vescula
El intestino delgado es 4 principal sitio de digestin y el prin
biliar incluyen Ja formacin de clculos (vase ms adelante),
cipal sitio para la absorcin de nutrientes. As, es conveniente
INTESTINO DELGADO
revisar todos los pasos de la digestin en el tracto <1 1 . y despus

considerar los mecanismos mediante los cuales se absorben es
tos nutrientes.
Anatoma histologa
A. Carbohidrato*
Tres regiones pueden distinguirse a lo largo del intestino del
Los carbohidratos, que * encuentran en la dieta como polisac-
gado de alrededor de 6 a 7 m de longitud. El esfnter pilrico

marca el principio del duodeno, que es en su mayor parte retro*
ridos y disacrido*, deben digerirse hacia monosacridos para

er absorbidos. Los microbios intestinales contienen un gran
perifoneaI y est j& en su lugar, y m ide 30 a 25 cm de longit ud.
repertorio de glucsido hidroiasas que ayudan en la desintegra
Debido a este p i n t n el contenido del estmago por k> re g u la
cin de polisacridos vegetales complejos. Las (x amllasas en las
entra al duodeno en chorros pequeos que contienen partcula

pequea* en suspensin- En I duodeno, el contenido gstrico
secreciones salival y pancretica dividen enlace.de a*L4 glucosa

en polmeros grandes de alm idn para formar fragmentos (d-
ve mezcla con las secreciones del coldoco y de conducto p a n
flcridos, trisacridos y ogosucndo*). Las ollgosacaridasas y

dhacaridasas en e! borde en cepillo de enterocitos digieren frag
cretico. Ms all d d duodeno, el intestino delgado es m v il y

est suspendido m la cavidad per henea! por un meseniero, Los
dos quintos pfoximales consfiluyen e! yeyuno Los tres quintos
mentos pequeos hacia los monosacridos, glucosa, galactosa y
distales forman *j leon, que termina en ia vlvula leocecal al

principio del Intestino grueso.
U absorben a travs de te membrana apical de lo enterocitos por

m dio del m ism o lranpi>riador; SOLTL Tambin sucede capta
fructosa. La glucosa y la galactosa, junto con do iones de Na*,
Las caractersticas estructurales macroscpicas ms notorias
cin pasiva de agua, b que mantiene la osmolalldad en ambos
del intestino delgado son muchas vellosidades (proyecciones de

la mucosa de alrededor de 1 mm de altura) (figura 13-13). Cada
lados de ia m em brana celular. La extrusin de N a+ hacia afuera

de la mem brana basolateral por la Na+-K+ ATPasa proporciona
vellosidad conMeite una rama term inal nica de los rboles ar

terial, venoso y linftico. Las vellosidades quintuplican la capa-
un gradiente electroqumico de Na+ que impulsa la absorcin

de glucosa y galactosa contra sus gradientes de concentracin.
cidad de absorcin y permiten transferencia eficiente ai sistema

circulatorio de sustancias absorbidas desde la luz del intestino
por los en tera dlo s (clulas epiteliales dg superficie). La micros*
La fructosa se absorbe haca la clula mediante difusin facilitada

travs de la membrana apical por medio de un transportador
copia electrnica revela que cada enterocho contiene 3 000 a

5 000 mtrovvJioMdade*, fvaginaciones de la m embrana plas
mtica en el lado apical de la clula, que aumentan
200 veces ms
el rea de superficie de absorcin. Muchas enzimas digestivas

expresadas por las clulas epiteliales del intestino se localizan
en tos extremos
estas microydlosktades. En conjunto, estas
diferente, GLUT-3. Las tres hexosas abandonan la clula median

te difusin facilitad por medio de u n transportador comn.
LLT-2, que se ubica en la membrana basolateml.
La intolerancia a la lactosa es el problema ms frecuente
de la digestin de carbohidratos; se produce sobre todo por la
reduccin de la actividad de lactasa en adultos, lista ltim a se
mcrovelosidades densamente agrupadas constituyen u n 'bar
expresa con norm alidad %concentraciones altas en el yeyuno de

seres hum anos recin nacidos y lactantes. En muchas partes del
de en cepillo' que m ira hacia la luz intestinal.

Las invaginaciones del epitelio intestinal qae rodean a las ve
m undo, las cifras de lactasa disminuyen de manera gradual lue

go del destete; sin embargo no se reducen en poblaciones donde
Ilosidades se llam an criptas de Lieberkhm Estas estructuras
ios productos lcteos son una porcin im portante de la dieta del
son la .ubicacin 4 tes clulas madre del epitelio intestinal, y sus

hijas en proliferacin que juntas amstantcm cnte producen nue*
adulto. La actividad de lactasa es lim itante para la digestin de

lactosa en la mayora de los adultos en todas las otras regiones
vas clulas epiteliales diferenciadas que forman el revestimiento
del m undo. Si la lactasa m deficiente, la lactosa no digerida no
epitelial del interino. Cada cripta contiene clula madre tetra-
se absorbe. La lactosa no absorbida retiene agua en la luz para

mantener la osmolalidad del quim o equivalente a ia del plasma.
potenciales m o cerca de la base de la cripta que origina los cuatro

tipos de clulas epiteliales maduras: entrnenos de absorcin, c
Ksta retencin de liquido suscita dolor en el abdomen (clicos),
lulas caliciformes secretoras de moco; clulas enteroendocrinas
nuseas y diarrea, la fermentacin bacteriana d lactosa en la
secretlas de hormonas, y clulas de P&Mt h secretoras de ppti*

dos antm ierobiam isy factor de crecimiento. Los enterocitos, las
parte distai del intestino delgado y en d colon ^ a c e rb a ms es

tos sntomas.
342
C A P T U L O 13
B Intestino grueso
A Intestino delgado
Pliegues circulares
(de Kerckring)
Ctua d# absorcin
Clula de Paneth
FIGURA 13-13
Saundprv 3003.)
Anatoma e histologa de los intestinos delgado y grueso,
Las mutaciones del gen que codifica pura SCiLTl alteran la

absorcin de glucosa v galactosa en algunos pacientes, los cuales
presentan diarrea cuando consumen azucares que norm alm ente
se absorbe mediante SGLTL por defectos de la absorcin de Na+,
m ono saca rtdos y agua. En contraste, !a fructosa, que se absorbe
Clula madra'progentora
con autorizacin. efeBoron Wfcgoutpsepft. t*diuw4|. MniittiH^yyîniogy.
(tripsina, quim otripsna , e a rta p e p td a sa s), lo que da oligo

pptidos pequeos y aminocidos libres. Las peptidasas sobre la
superficies de clulas epiteliales intestinales se necesitan para U
digestin de oligopplido de mayor tam ao para dar pptldu

de menor tamao y aminocidos adicionales. Los dpptido* \
por medio de GLUT-5, no produce diarrea,
tripartidos se absorben hacia los enteradlos a travs de cotram.

porte activo secundario con iones de H~ por el cotransportador
B. Protenas
de oligopptidos, PepTL Los iones de H4 en la luz los propor
Las protenas que entran al intestino se derivan de la dieta y de

las clulas desprendidas de la mucosa. La digestin de protena
ciona u n transportador de N+-KT en la membrana apical 1.<

captacin de am inocidos desde la luz sucede por medio dr
varios transportadores Cada transportador es especfico parj
empieza en el estmago mediante la accin de la pepsina, pero

casi toda la digestin de protena ocurre en la luz del duodeno
y el yeyuno por medio de la accin de protestas pancreticas
diversos grupos de cadena lateral: cidos, bsicos, neutrale*

e m ino. La captacin de casi todos los aminocidos hacia en
C A P T U L O 13
343
terocitos est acoplada a eotransporte con iones de Na+ que es
hacia el retculo endoplsmco liso para remontaje hacia trigii-
impulsado por la Na^-C ATPasa en la membrana basolateral.
cridos con 2-rnonoglicridos absorbidos, Los trigiicridos, los
Los dipptidos y tripptidos que se absorben se hidroiizan ha
esteres de colesterol y los fosfolpidos se com binan con protenas
cia aminocido dentro de los en terocitos m ediante peptidasas

citosiicas independientes, Los am inocidos salen de la clula a
especficas en el aparato de Golgi de ios enterodtos, y se m ontan
travs de la membrana basolateral por medio de transportadores
lateral. de ia clula. Entran al sistema linftico a travs de los ca
de am inocidos independientes de catin, io s lactantes pueden

absorber protenas m ediante endocitosis, lo que proporciona un
sanguneo. D urante una circulacin relativamente breve, sufren
mecanismo para transferencia de ifim unoglobulinas y, de esta
fiplisis parcial por iipasas de superficie ccluiar y adquieren ms
manera, de in m un id ad pasiva, desde la m adre hacia el hijo.
componentes protenicos. El hgado es el principal destino de los
C. L pdos
Los trigiicridos constituyen alrededor de 90% de ios lpidos de la
remanentes de q u lo m k r n . Note que los quilom icrones sirven

como los transportadores primarios de vitam inas Iiposolubles
en la circulacin.
dieta; el colesterol. los fosfolpidos, los s^ngollpidos, cidos gra

sos y vitam inas lipo solubles conform an el resto. Los 1{pidos en
O, lquido y electrlito*
la dieta prim ero se emulsifican por m edio de digestin mec
El intestino delgado es el principal sitio de absorcin de agua. El
hacia quilom crones, que se exportan desde la m embrana baso

nales intraendoleliales grandes, y despus se liberan al torrente
nica (masticacin, contracciones antraks, segmentacin) que
agua se mueve hacia adentro y afuera de la luz del intestino para
produce gotitas finas que estn suspendidas en liquid o acuoso.
mantener su contenido iaopsmtico con el plasma. De este modo,
La digestin de lpidos empieza en el estmago m ediante la ac
el transporte de agua en una u otra direccin es pasivo; es secun
cin com binada de Upasa lingual deglutida desde las glndulas
dario y proporcional al m ovim iento de iones (en especial iones de
salivares, y lipasa gstrica que secretan las clulas principales
N a 1 y CI") y nutrientes, En el intestino delgado, la absorcin de
de las glndulas- gstricas en el fondo gstrico! estas lipasas coiv

vierten los trigiicridos en cidos grasos y dlglcridos. Casi toda
agua es mayor en clulas epiteliales maduras en las puntas de las

vellosidades. La secrecin de agua es mayor en clulas inm adu
a digestin de 1pidos ocurre en el duodeno y el yeyuno, Los
ras en las criptas de las vellosidades. La mayor parte del paso de
lpidos en k lux forman mcelas com o resultado de tas propie
agua (y de iones) sucede por medio de transporte transcelular a
dades emnlsiikantes- de las sales biliares, los fosfblpidos y la

contracciones del estmago y el intestino para mezcla. La e nzi
travs de acuaporinas, una familia de canales de agua. Tambin
ma de mayor im portancia en la digestin de lpidos es la ipasa
hay algo de transporte paracelular de agua y iones. Las clulas

epiteliales que revisten el tubo digestivo se interconectan m e
pancretica, La lipas se secreta com o u n a enaima activa, pero
diante zonas de oclusin (uniones intercelulares hermticas). Di
la actividad completa requiere un pH alcalino y un in a un cofactor que se denom ina coHpaa, La procolipasa tam bin se se
has zonas son y n poco permeables; permiten que algo de agua y
creta en el jugo pancretico y la tripsina la convierte en colipasa
iones pequeos se muevan entre la luz y la mucosa por medio de

transporte paraeelular, La resistencia de las zonas de oclusin es
en la luz intestinal. La Hpasa slo es activa en ia interfazentre
m\determinante de importancia del grado relativo al cual ocurre
aceite y agua de la gottas de trglicrido. La colipasa promueve
el transporte transcelular y su resistencia varia de principio a fin
la un in de la Upasa a la superficie de ncela* y, de este m odo,
de los intestinos. Las zonas de oclusin son ms permeables en
facilita la digestin. La lipasa divide los enlaces ster de cido
el duodeno y el yeyuno; m hacen poco a poco menos permeables
grasos en las porciones 1 y 3 del esqueleto de glicerol de los tri

glicridos para dar cidos grasos Ubres y u n
monoglicrido.
La principal barrera para absorcin de IJpidos es una capa

n o agitada en la supericie de los enlerocjtas, que no se mezcla
(m* apretadas) en el leon y el colon. El m ovim iento de iones y de

solutos orgnicos de mayor tam ao a travs de zonas de oclusin
est ms restringido,
P,1 yeyuno es el principal sitio de absorcin de Iones de N a+.
cadena corta y media que son hidrosoiubies, y los cidos grasos
f u absorcin de Na+es transeelular, sea mediante cotransparte

con nutrientes (azcares, aminocidos) o por m edio de inter
cambio de Na+-K+, Tambin hay absorcin paralela de Na+
de cadena larga monoglicridos, Itsof&fwUpdos y colesterol en
y C|' mediante una ruta psracelular. Los iones de H C O 3 ' se
las m kelas se difunden a trav* de la capa no agitada haca la
secretan en la parte prosim al del duodeno, pero en el yeyuno
con facilidad con el lquido de masa en la P' intestinal debido fj

la superficie m uy contorneada del epitelio, Los cidos grasos de
superficie de los enterodtos. La secrecin de protones crea un m i
se absorben grandes cantidades de iones de H C O r y CT. En
croambiente cido en la superficie de los enterodtos y promueve
el Ileon, el H C O r se secreta y se absorbe ( X , I a absorcin de
la protonactn de cidos grasos, Los ieido grasos, monoglic-
iones de C desde la luz de) Intestino delgado sucede por m edio
ridos, U&otbsfoljpidos y colesterol profanado# abandonan 1 a

ncelas. A l carecer de carga (protonados) y, as, ser liposolu-
de transporte paraeelular pasivo. El transportador de glucosa
bles, se difunden con facilidad haca la clula, Los cidos grasos

< 10 tomos de carbono de longitud pueden pasar a travs de las
acoplado a Na+ (SGLTl) en la membrana apical del intestino

delgado capta dos iones de Na+ con cada m olcula de glucosa.
Esta propiedad es fundam ental para la creacin de soluciones de
clulas y entrar a la sangre de manera directa. La captacin de

cidos grasos de cadena larga (y algunos W oiipidos) parece es
rehdratacin ora! teraputicas eficaces que contienen glucosa.
tar m ediada por una protena transportador-i de cidos grasos
tos durante diarrea grave (p, cj., clera).
especializada (prole!na de unin a Acido# $ras de la m em bra

na de mk-iroveilaskHlt's). Dentro dei eMterodo. los cidos grasos
La absorcin de elect rlllos y agua la regula n horm onas y neurotrnsmiores. Por ejemplo, la angiotensina H y la aldosterona,
de cadena larga w Unen a protenas de un in a cido graso que
qtie se generan y liberan durante deshdrataei, promueven

ia absorcin de N aCl en el intestino.
transportan l$s i d d o s grasos de cadena larga recin absorbidos
Na1, C l y H C 3 para mejorar la captacin de agua y electrli
344
C A F lT W O
13
Luz
............ --------- 1--- ---- Na*
Liquido intersticial
3Na+--- ----
CFTB _ ^ j
C r* - r
~ oAMP
c r Q - f p
cAMP
& *K'
Numnsi 6ufomU00S9
FIGURA 13-14 Mecanismos de secrecin de tquete y 8tectrlito& por ias &k*ts epiteliales de Iss cripta* fnmstln&ffls. Arrlbft* base inica ste la se
crecin le iones fie O ' y Ws*. Abajot wpiAlsliityrt t* k $cln eslqui-cp y $Mti'|its. por m w m m ^ mtllselfW SilMflMCOKJS d* Ij* tmlrw propia.
Los mastocitos activaos liberan histamiw, que acta de manera directa infere )#&ftlulas epiteliales, o ttbrt neuronas* submycosas para estimular h
liberacin de acetifc#!*), que a continuacin intervfftg sobre las clulas epi?$)lal*g,
Secrecin en el Intestino delgado
VIH y acetlcolin. Los ecfetaiogus paracrin on bradicini

na. serotonina, htstam ina y prostaglandirtas. Algunos productos
Las clulas de las criptas de Lieberkhn sea sitios im po rta n
de caulas inm unitarias ic t lv in de m odo indirecto |a secrecin al
tes de secrecin de etecttlitos y agua. La N a .K* ATPasa en la
actuar sobre neurona submtlsosas par inducir ia liberacin
m em brana basolateral de tas clulas epiteliales proporciona los

gradientes electroqumicos par* si transporte activo secunda
estim ular la secrecin. Lo MtrctagogM lumfnale* son toxina,
rio y la difu sin 4 otro iones. U n transportador de Na-K 2 C i en la m em brana basolateral media la captacin de iooes de
baclerianas. U na toxina del M a n m odifica tas protenas G y. de

esta m inera, activa de m odo permanente la adem lil ciclas c n
Na+, C f y K hacia la clula (figura 13-14). faete es un ejemplo
crenwnta las concentraciones intraceUtlares de cAMP. l a activa-
de t ransporte activo secundario. con ia entrada de iones de N a+.

un gradiente1 electroqumico im pulsa la captacin de iones de
d d fl fuerte de ios canales 4 CI" apicales de bilm de las cripta*

se traduce en secrecin masiva de iones dt' C f y, por ende, de
K* y C F contra gradientes electroqumicos, El exceso de iones
agita y iones de Na*, Loe pacientes con clera pueden excretar
de K sale de la clula mediante canales de K* btiolaterales que
20
de atclilcolina o VIH, que luego acta sobre los enterocitos para
pueden regularse por tedio de C a 2+ y cAM P. Los iones de C I"
L de liquido de diarrea al da, lo que lleva a deshidratacin

l pida y muerte. U n In iU m ien to econm ico y efica* es ia rehi
se d ifunden a travs de U m em brana apical de |o* enterocitos y
dtaiasin oral con soluciones que contienen glucosa. La glucosa
hacia la luz del intestino travs d i u sana lele CI" regulado por
im pulsa el cotransporladqr de sodio glucosa hacia ei transpot
cAM P. Esta secrecin elcctrogmca de iones de C f proporciona
te' de ambas molcula I n f la los enferacltos, y con ellas cloro y
una carga negativa pequea para la lu? en relacin con el liquido
agu. lo que compensa el flujo de salida de liquida m ediado por
intersticial, lo cual Impulsa la secrecin de iones de Na+m ed ian

te una ruta paracetulir, lil agua sigue por las rWs*s transcelular
a toxina bacteriana. Puesto que estos cutransportadores no se
y paraceliilar para rnanfener isoosmolaiidad con ei plasma, De

esta manera, el retttltado neto es la secrecin de X aC l y agua.
dial es m ucho m enor que la del intestino delgado (12 L/da).

Un tipo de canal de ton de C I * en la membrana apical lo
La secrecin de liquido y electrlitos elim in a pwr lavado pro

ductos y toxinas bacterianos de la superficie del epitelio y, asi,
codifica el gen del cual depende la fibrosis quistica, y se llama

el regulador de conductancia de ia fibras)* quistica ( C I TK, del
participa en la defensa d la mucosa. Muchas sustancia, que se

denom inan secrrtagugos. estim ulan la secrecin de liquid o y
en muchas clulas epiteliales de todo el organismo. Las mutacio
electrlitos tanto en salud com o en enfermedades (figura 13-14).
nes en el conducto dan lugar a plegado inapropiado y degrada
Los secretagogos (leurotransmisores del plexo submucoso son
c i
encuentran en el colon, su capacidad de absorcin m t m a (S U
ingls, cystk fib w sii coHducMHC* regulatnr). Bl G F l'R se expresa
prematura de la profefna del canal. La secrecin de iones de
C A P T U L O J.3
Actividad contrctil
Complejo motor
migratorio
Alimentacin
i
.U I
345
Duodeno -
Ayuno-----
.. i
"i
.. r
t~
Titmptj (h)
HSURA 13-1$ Actividad mecnica del intestino delgado en ayunas y desoos de come, Las registras <son de presiones intratumlnales medida
en las regiones indicadas del intestino de un ptrro consciente. Los complejo mioelctricos migratorio* en el estado de ayuno se Iteran por la
alimentacin, que induce segmentacin y tpmrft>nes peristlticas. 8<Jbu}**#, consutwtogfo<a tm Wf, eouipsep a
Mm!m%te/ogy.
Saunders, JOOS,!
Cl~ y, por consiguiente, de iones de Na* y ftgua est dism inuida.

En las vias respiratorias, esto da por resultado produccin c
secreciones espesas que alteran Ja ventilacin,
msculo que inducen ondas de contraccin que duran alrededor

de 5 m in . Estos complejas mioelctricos migratorias tardan 90
m n en pasar por el Intsi Ino delgado; para el m om ento en que el
complejo m o elctrico m igratorio llega al leon, empieza otro en
Motilidad del Intestino delgado

A. Actividad elctrica del msculo
del intestino delgado
Hn el duodeno de! er h u m a n o ocurren ondas lentas a una fre
cuencia de U a 13/min. La frecuencia de ondas lentas declina
hasta el leon, ta s ondas lentas pueden relacionarse o n o con
potencales de accin. En el intestino, las ondas lemas solas no
originan contracciones. Sin embargo, c uando los potenciales de
accin se activan, causan contracciones fuertes pero m uy locali
zadas, cuya m agnitud depende de la frecuencia de los potencia
les de accin, ta s ondas lentas son por completo intrnsecas: se
generan dentro del intestino, y q u iz dependen de los potencia
les de m em brana inestables de las clulas intersticiales de Gajal.
La frecuencia con la cual los potenciales de accin se activan
depende de la excitabilidad de las clula musculares, que est
influida por hormonas circulantes, nervios extrnsecos, y el sis
tema nervioso entrico.
B. Actividad mecnica dei msculo

del intestino delgado
D urante periodos de ayuno el intestino est en reposo. Em pe
ro, cada 90 a
120
m n hay brotes de potenciales de accin en el
el estmago. Estas onda# de contraccin e lim in a d contenido

del intestino delgado, al actuar com o u n am a de llaves para
mantener la luz relativamente lim pia, lo qui? m in im iz a el sobrecrecimiento bacteriano (figura 13-15). El complejo mioelctrico
migratorio muestra vinculo con cifras que pastan por ciclos de
motilina. una horm ona pcptdica de 22 am inocidos que secrela las clulas endocrinas en el duodeno, i a motilUia puede ac
tuar sobre el sistema nervioso entrico para rgultel complejo
mioelctrico migratorio. Su liberacin parece eurtar bajo control
neural, aunque el contenido lu m n a l tam bin puede estim ular la
liberacin de m otflina. El efecto de la m otilin a es inducir la c o n
traccin del m sculo liso gstrico e intestinal durante el periodo
interdigestivo entre las comidas.
Durante la alimentacinlos complejos mioelctricos m igrato
rios cesan, q uiz por la accin del vago y horm onas intestinales
como gastrina y eoltclsodmna (figura 1JUB), Los complejos
mioelctricos migratorios quedan reemplazado? por contrac
ciones fsicas que son breves (algunos segundos en cada sitio)

y estn restringidas a tramos cortos del intestina (algunos cen
tmetros). Las contracciones fsicas sirven tanto para mezclar
el alim ento com o para impulsarlo por el intestino delgado. Las
contracciones segmentadas rtmicas proporcionan la principal

actividad de mezcla local en el intestino delgado. En este proce
so, un segmento corto st* contrae, m ientras que los segmentos
346
C A P T U L O 13
Estimulacin mecnica del msculo (distensin)
Nervio
sensorial
Nervio motor excitador
Nervio motor inhibidor
VIP
NO
SP
ACh
Relajacin
Nervio
awisodai
r
Ora!
u
Ktirnutacion qumica o macanios de ia mucosa
Lux
FIGURA 13*1 El reflejo peristltico def Intestino delgado. Nervios semorifties entricos detectan estimulacin qumica o mecnica de la muco**,
o estiramiento Un? la capa muscular, Las seales se transmiten en una direccin Qfi 0 anal por interneuronas. Los nervios motores excitadores liberan
acetilcoiina (ACh) y sustancia P (SP), que causan contraccin muscular
el lado oral del estmulo. Los nervio* motores inhibidores liberan pptido
intestinal vasoactivq (VIP, vasoactive intestlmlp#ptm) y xido ntrico (NO), qu
rtajjactn muscular #n I tacto anal del estmulo.
adyacentes estn relajados. A continuacin, el segmento contra

do se relaja mientras que los segmentos adyacentes previamente
peristaltsmo. La inhibicin de k m otilldsd kmtifica el trnsito

intestinal, lo que permite absorcin ms completa, de manera
relajados se contraen. Conforme estas aml'racciones alternan, se

fuerza el movimiento del quim o en ambas direcciones, mezcla
que el volumen que entra ai color est reducido, y sobreviene

estreimiento.
do con secreciones tk clulas, y se pone en contacto con clu

las que revisten la luz, Ondas cortas de pertefaltismo impulsan
el quim o en direccin distal, y mezclan q u im o en segmentos su
cesivos y^lo impulsan por el intestino,
C. Reflejo peristltico
La estimulacin qumica o mecnica que ite localiza en el intes
tin o delgado suscita una contraccin en el lado oral del estmu
lo, y relajacin en l lado anal; estas respuesta las controla el
sistema nervioso entrico. Las neuronas sensoriales que mu"
tran respuesta a sustancias qumicas (p. ej>, cidos) o estmulos
mecnicos (percusin de la mucosa o estiramiento del msculo
con un bolo de alimento en digestin) activa nterneiironas as*
cendentes excitadoras, que despus inervan, neuronas motoras
excitadoras (figura 1116). Estas neuronas liberan neurotrans
misores excitadores, eeiicolina y e neumpgptido sustancia
P, que activa receptor? en clulas de mCUO circulares para
desencadenar contraccin. l as neuronas sensoriales tambin
excitan interneuronas descendentes que Inervan neuronas m o
toras inhibidoras. stas, a su vez, liberan newroh&nsmisores in
hibidores, V IP y xido ntrico, que relajan el msculo circular.
Los opiceos, com o la morfina, que son muy eficaces para el
alivio del dolor crnico {p. ej., dolor por cncer), tienen el efecto
secundario perjudicial de in h ib ir la m otilidad de! intestino del
gado. La accin de lo opioides sobre nervios entricos inhibe la
secrecin de neurotrammisores excitadores f, por ello, inhibe el
PUNTO DE CONTROL"
Describa el reflejo hormonal mediante el cual la grasa en
el intestino estimula la secrecin de bilis.
Describa ei mecanismo por medio del cual la glucosa se
absorbe a travs d las membranas apical y basoiateral de
los enterocltos.
Cul es el mecanismo dg absorcin de iripptido* a tra
vs de una clula epitelial intestinal?
Cul es la participacin de la bilis en ta absorcin de ipi
dos en ei intestino?
Liste tres mecanismos generales de absorcin de Iones de
Na+en el intestino delgado,
Describa el mecanismo de secrecin de liquido y electrli
tos en las criptas de Liebefkbn.
Nombre dos neu^w sm lsorffs que son secretagoios.
De qu modo ciertas toxinas bacterianas estimulan la
secrecin de lquido y elfctrlitos en las criptas de lleberkhn?
Describa el modelo de metilldad intestinal durante el ayu
no y despus de comer,
Nombre una hormona que mantiene 1 modelo de mo
tiiidad propio del ayuno y una que induce el modelo de
motilldad posprandial en *1 intestino delgado.
Nombre los neuroirarigmi&ores que median los extremos
ascendente y descencte-mi del reflejo peristltico.
C A P T U L O 13
347
COLON
Secrecin del colon
Anatoma e histologa
El principal producto de secrecin del colon es la mucina, un

conjugado de glucoprotena complejo que sirve para lubricar e
im pedir que los lados opuestos del tubo digestivo se peguen en
El colon del adulto mide LO a 1.5 m de longitud. Sus diversos

segmentos (ciego; colon ascendente, transverso y descendente;
sigmoides V recto) participan en la absorcin de agua y electr
litos, secrecin de moco, y formacin, propulsin y almacena
miento de material no absorbido (heces). U1 colon tambin es el
lugar donde residen casi todos los microbios intestinales.
tre s (lo que colapsa el tubo). Ms an, la m ucina desempea una

funcin protectora a medida que pptidos antimicrobianos e inm unoglobulinas se unen a molculas de m ucina, lo que forma
una barrera para microbios y agentes patgenos intestinales.
Motilidad del colon
La superficie del colon consta de un epitelio cilindrico sin

vellosidades, y con pocos pliegues, salvo en la parte dista! del
recto (figura 13-13). Las clulas epiteliales comprenden clulas
A diferencia del estmago y el intestino delgado, el colon rara

vez est inactivo, aunque es menos fcil caracterizar su actividad
de absorcin y contienen micro vellosidades sobre su superficie,
que la del estmago, que tiene el modelo conocido como relaja
as como clulas caliciformes secretoras de moco. Las criptas del

colon contienen clulas caliciformes, endocrinas y de absorcin,
cin receptiva, o que la del intestino delgado, que despliega el

modelo que se conoce como complejo motor migratorio y accin
y clulas madre epiteliales.
de vaivn segmentaria. C on todo, algunos modelos son discern
Digestin y absorcin en el colon
bles, como el reflejo gaslroclico (peristaltismo masivo del co

lon luego de una comida). Los trastornos de la m otilidad del
La digestin en el colon sucede como una consecuencia de la

accin de la microbiota del colon. Acidos grasos de cadena cor
ta liberados por la accin microbiana sobre la fibra de la dieta
son una fuente principal de energa para el colon. Lo que es ms
importante, estos cidos grasos de cadena corta promueven la
supervivencia de epitelio sano del colon, mientras que inducen
apoptosis (muerte celular programada) en clulas epiteliales que
progresan hacia transformacin maligna.
colon son complicaciones frecuentes de la neuropata autonm i

ca en pacientes con diabetes mellitus y pueden producir moles
tias G1 graves. La continencia de las heces exige contraccin del
msculo puborrectal y el esfnter anal. La defecacin incluye re
lajacin del puborrectal por medio de los nervios parasimpticos
sacros, lo que ocasiona enderezamiento dei ngulo aor rectal.
La distensin del recto genera relajacin refleja de los esfnteres
interno y externo mediada por actividad simptica,
La absorcin de liquido y electrlitos se lia estudiado bien y

es una importante funcin del colon, Hasta 5 L de agua pueden
absorberse cada da a travs del epitelio del colon. Adems, di
cho epitelio tambin puede captar sodio contra un gradiente de
concentracin considerable. La aldosterona. una hormona que
participa en la homeostasis de lquido y electrlitos, aumenta la
conductancia de sodio del colon en respuesta a dism inucin de
volumen; de este modo, desempea una funcin significativa en
el m antenimiento del equilibrio de lquido y electrlitos.
PU N TO DE CON TROL
De qu manera la motilidad del colon difiere de la que se
observa en el intestino delgado?
Cul es el principal producto de secrecin del colon?
Qu volumen de agua es capaz de absorber el colon por
da?
PER SP EC TIV A G EN ER A L D i TR A ST O R N O S G A STR O IN TESTIN A LES

TRASTORNOS P E LA MOTILIDAD___________
Los trastornos de la m otilidad afectan todas las regiones im por
tantes del tubo digestivo. D ado que la motilidad del tubo diges
tivo es un resultado complejo de la contraccin de msculo liso
presenta despus del nacimiento con incapacidad para expulsar

meconio, o ms tarde tienen estreimiento grave, El defecto es
tructural es la falta de neuronas mientricas en ia parte distai del
colon por u n defecto congnito por el cual las clulas precurso
ras de la cresta neural no migran de manera apropiada.
Los trastornos de la motilidad del estmago son gastropa
resia, una complicacin de la diabetes mellitus, y dismotilidad
bajo control neural y hormonal, la motilidad anormal del tubo

digestivo puede ocurrir por dao de msculo liso G1 o de los
como consecuencia de operacin del estmago, por reseccin de
mecanismos neurales y hormonales por los cuales est controla

da, o por ambos, Un ejemplo de dao del msculo que conduce
parte del estmago o por vagotoma. La vagotoma compren

de transeccin quirrgica de los troncos del nervio vago, lo que
a m otilidad anormal se observa en la estrechez esofgica como
evita la secrecin de cido estimulada por el vago y la regulacin
resultado de ingestiones de custico o por reflujo de cido. El
d i la m otilidad gstrica, Antes de la disponibilidad de los anta
control neural anormal de la m otilidad se observa en la acalasa

esofgica, Los trastornos de la m otilidad esofgica se caracteri
gonistas de los receptores H : de histam ina, y de los Inhibidores
zan por disfaght y odinofagia. Un ejemplo de un defecto neural

que afecta la m otilidad es la enfermedad de Hirschsprung; estos
pacientes tienen menos de dos aos de edad y la patologa se
de la bomba de protones, la vagotoma selectiva dr*l estmago

se empleaba como trata miento'para la hipersecrecMn de cido
gstrico. La vagotoma en ocasiones todava se efecta como tra
tamiento para sndrome de Zollinger-Ellison (es decir, hiperse-
348
C A P T U L O 13
crecin de cido y enfermedad ulcerosa pptica grave causadas

por un tum or secretor de gastrina).
Los sntomas y signos de trastornos de la m otilidad en el es
en cualquier lugar a lo largo del tubo digestivo desde la part

inferior del esfago hasta el duodeno. Al parecer la secrecin de
cido alta es ms im portante en la aparicin de ulcera duodenal,
tmago dependen de su causa; puesto que la vagotoma corta
mientras que la defensa reducida de la mucosa (p. ei., por secre
fibras qvie influyen sobre ei sistema nervioso entrico, as como
cin de moco dism inuida en algunos casos) es un factor mas
las libras previstas que influyen sobre la secrecin de acido,
crucial en la aparicin de ulcera gstrica. Los trastornos de la
una complicacin clsica de la vagotoma es m otilidad gstri
secrecin que afectan el hgado y el pncreas se comentan en Ion
ca alterada. Hsro puede presentarse en clnica como obstruccin
captulos 14 y 15. La diarrea, el principal trastorno secretor del

intestino delgado, se comenta ms adelante.
parcial de la salida, o como vaciamiento demasiado rpido del

contenido gstrico hacia el duodeno, con desviaciones de lquido
y sntomas vasomotores resultantes (sndrome de vaciamiento
rpido). A u n as. los pacientes a veces pueden presentar snto
mas de distensin del estmago, nuseas, saciedad temprana, y
vmitos, sugestivos de obstruccin parcial de la salida gstrica.
Para am inorar estos ltim os sntomas se lleva a cabo piSoropla*
tia (corte de las fibras y del esfnter pllrco) para hacer menos
competente el esfnter, de m odo que el alimento pueda pasar con
mayor facilidad hacia e! duodeno. La neuropata intrnseca (p.
ej en la diabetes mellitus) da por resultado retraso del vacia
miento gstrico, nuseas, vmitos y estreimiento, ms que el
sndrome de vaciamiento rpido clsico, Se desconoce la base
fisiopatolgica de estas diferencias.
Ln el intestino delgado y el colon ocurre m otilidad alterada
en el sndrome de intestino irritable, que se caracteriza por epi
TRASTORNOS DE LA DIGESTIN
Y
ABSORCIN
En ocasiones hay digestin y absorcin importantes en el aspecto
fisiolgico de principio a tn del tubo digestivo; de hecho, la eli
cucia de la terapia con nitroglicerina por va sublingual parp pu
Cientes con angina es un testimonio de la eficacia de la absorcin
sublingual. Com oquiera que sea, los trastornos de la digestin \

absorcin prominentes en clnica se enfocan en el intestino del
gado y el colon, y en los rganos accesorios (pncreas e hgado
cuyas secreciones (enzimas digestivas, bicarbonato \bilis) se in
cesila n para la digestin v la absorcin en el intestino delgado.
sodios recurrentes de dolor en el abdomen, meteorismo y dia

rrea, que alternan con estreimiento en ausencia de enfermedad
orgnica o anormalidades estructurales detestables. A n no est
clara la causa de esta enfermedad,
MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES
DE ENFERMEDAD SISTMICA
Una am plia gama de estados y enfermedades sistmicos pued*
TRASTORNOS DE LA SECRECIN___________
producir sntomas en el tracto GI. stos incluyen trastornos en

docrnos que alteran el control de las funciones del tracto (*1 o
Los trastornos de la secrecin que se reconocen en clnica afec
que predisponen a pancreatitis o enfermedad ulcerosa pptk.
tan la produccin de cido, factor intrnseco o moco por el es
complicaciones de la diabetes mellitus, entre ellas la neuropata
tmago; jn zim as digestivas y bicarbonato por el pncreas; bilis
autonmica y cetoacidosisj embarazo; trastornos de delicien

di!, entre ellos deficiencia de xtnc, niacina y hierro, y sndromes
por el hgado, y agua y electrlitos por el intestino delgado, en

respuesta a secretagogos.
neoplsicos, reumatolgicos y otros (cuadro 13-4).
La secrecin de cido gstrico incrementada o la defensa de

la mucosa dism inuida puede predisponer a lceras ppticas; s
tas son regiones bien definidas de erosin a travs de la mucosa,
circundadas por tejido al parecer norm al. El dao que induce ei

cido puede suceder en forma de una lcera, sea en el estoma
go (lcera gstrica) o en la primera parte del intestino delgado
(lcera duodenal). La lesin inducida por cido tambin puede
Cules son algunos sntomas de la dismoUlidad esofgica?

Por qu la vagotom su^le crear trastornos motores en el
estmago?
ocurrir en forma de inflamacin ms difusa y menos demarcada
FISIO P A T O LO G A O E TR A ST O R N O S D E L ES FA G O
Los principales trastornos del esfago se relacionan con funciones
motoras: las alteraciones del peristaltismo y el tono aumentado
del esfnter esofgico Interior se observan en la aealasia esofgica,
mientras que la relajacin inapropiada del esfnter esofgico infe
rior origina esofagiti* por reflujo.
ACALASIA ESOFGICA_________
Presentacin clinic
La aealasia esofgica es un trastorno motor en el cual el esfnter

esofgico inferior no se relaja de manera apropiada. C om o re
sultado, se crea una obstruccin funcional (esto es, obstruccin
C A P T U L O 13
CUADRO 13-4
349
Manifestaciones gastrointestinales de enfermedades s&tmkas, y sus mecanismos fistopaolgicos
tnfvtrm4*4 a eitade
Gl comtimeKtta asociadas
Wmw s Mk m
Enfermedad rMd*
TiroJdtt autclnmunitara
AetorMdri y trema pemlckK*
Owtrui*n wtotoi*wnirH de clulai plleteles
Hipottrodismo
Reflujo o f ig l
Disfuncin reesfnter esofgico inferii
Bezoares
Oismotillded gsttes
Estreimiento
OismotiUdd iMsttlnai
Matebrercn
Atrofia de velwlddes e insuficiencia piwcrettat
Ciarte y ptl)dsc(* peso
HIperwottWKd Intestinal ton trfmHto rM fo y

roalafssordOt)
Dota en *1Monten
ii H W W K !
Diarrea
MafstisoiTiN littt ^ origina por .prld del efe*

trofeo detearttesstetoMessobfe el bordeen cepillo
datettf.'i<r
Xtee*syvmltO
Mwradn twiuMspor Mpercaicemtt) de la transduc6n de seui ti* usa atocia y dlsmotlMad gnWcas
Pancreatitis
AotawM f f t m t r n (inducida por H ptK tkx m t de

eralmwpsni-NtStte
Snfermedid M do p4ptte
Secrecin atiiriends* d e q u e Induce i.*folpeieelcemia
ffiAtnlfin *sefstai, 9-fl<4,(te n(Wln

delpsysWWiyfecTiti
SeuropHi* ju ta n *
Nauseas vomitai ilo'u m 1 state
tewaii m tanto gtotrita
Hef:,r fPOTtssWgtai; n i ww* y ym i i m s u es! siit*Bwl*nto y hemorroWS
fieno*. de ia presin nei tero grvido sobre! esfnter

esofgico M$W< vaciamiento gstrico, ampo d#
trnsito inleslixsi y retorno venoso
Sindromi 4s iflalabsorcln
Bordeen
Oolor, fiepre, saturado, asdtis, otmtuo <... petforacin
Metjttwti feon msiyor frecuencia cwet mamarlo,

melaron, reiitoma breneogntai del ptlIfniSnS
Sntomas pafaneoplsicos e hlperlmi*
pidos ptSiMts poi tunw
Trastomss
Hamatvsma intmmural
Hemorragia
Estado*, de hlpr!oafjutobiUdad
M ano Inttijttna!
isqusjuteifrtesflfil
Disproteinemias
HemoffSg, obstruccin, amiioidasis
Infiltraci^
fsclwwjemiid
Disfaga, taje esofgico, otostmxWn, sengmto.

perforacin, seudoobstruccln, pancreatiti!, pnlabsorcWn
inflarnatMn, vatculitis, oHiterecifi vascular, almila de

veBostddss
Lupos eritemstose sistmico
Nuseas, vffiite, ulceracin de * mussi
intemastft, v^cuiitis obstruccin vascular, etrofis de

vellosidades
Artritis reomatotete
tewss&Mcit, gastritis
s<atewi5|rfneiW
Hipertiroidsmo
Enfermedad
insuficiencia suprarrenal
Enfermedad j>#f#twd*B
Hiperparaflroidism primario
Qiafeat** meltltu
Embarazo
Estado de defkfanela
Zinc, niadna
0 enterocitos atetado
Oftncer
Enfermedad* h*W 8*t0 tes
Trastornos mjmai#cos
{Contina}
350
C A I riJ .O J3
CUADRO 13-4 Maniff Macimws gastrointestinales d* enfermedades wtmica,

y su* mecanismos fisiepatolgieos iC oatinvatiin)
Krtfermadad astado
MattJfaMWiomts m comnmente sajada
Meeanianto
Maiabsorci
Infiltracin, atrofi# muscua*. dianettUdad
Infarto
Infiltracin, isquemia de la mucosa infarto
Doler en #1itedemen. sangrado Gl, perfoiaeln

intestinal
Gastritis, d u o d e n a pancreatitis
Motilirtad Intestinal alterada, con nuttjtt, vmitos,

er^nice
Comutileadn alterada de los eternas nervinos

central y
w
lacera QjWtfoduodenales (de Cuibinfl)
Cam&io hsmtidjfiAmce*. o Incrementad*ta du

dad vaga!, a n t a
Asma
Refajo pfgieo
Aspiracin eulmenar noctMrna
Fibrosii quistica
Diarrea. malatesorcin y prdida de ptQ
insuficiencia pancretica exocrina
Trtttonios roetabii** intiltratw

(dislipidemias; sarcotosis,
amiiotosis)
Trastorno renal**
(incluso insuficiencia tend crnica y
trasplante renal)
TfasftMWOft weu'o!
{incluso lesin de 1* modulo espinal,
distrofia mlQtnlea.. en&rmedad del
5NC)
Traitormo* pwimtmat'
Reproducido, con autofimifv de Hunter T8,

d JC, &dtreiw<stMl complctiotu af leukaiwl* and its ueatment. AJR Aw i H9t>tno, ift*4;M3:Si3:Wey 5>A. Tumbii^tA
Maldige&ttun and m*tlab!><wfi0. In GcntrakimttnaiOitetm, M ft d, 5t!$en$*r MH, fardtrtft JS adttOfS). Saundw. 19; y $kTt, l#H>rtger MM. ftfects of sy.'-terotr and mea
tesilnal dljease oo the <jut. m Gt&troiMestlnetOtaras 4th d. IttiMHHIWf MH. FerdMW JS tdltors! Saunder*. 1989,
por funcin anormal en ausencia de una masa lesin visible),

que se manifiesta com o disfagia (Incapacidad para deglutir), re
gurgitactn y dolor retroesternal. E una enfermedad progresiva
Bsotigteo. (s interesante <jm la inyeccin de toxina b o tu lin k a

en 1 esfnter esofgico infcflnr dttmliiuye la vias excitadoras v
en la cual aparece deformacin grave del esfago observable en

estudios radiogrficos,
de esta manera, am inora ten sntomas. Ademas de disfuncin del

esfnter esofgico inferior, en la aca|*tla suele observarse prdi
da del peristaltstno norm al en (i cuerpo dej esfago, congruem.
E tio lo g a
cuft I , hiptesis de degeneracin del plexo mientrico, Tambin

hay variaciones de acalasia en lts cuales e! perista Itismo norm a
Se desbnoce la causa subyacente de la acalasia esofgica, que

ocurre con una incidencia de 0.5 a 1.0 por 100 000 habitan
tes por ao. La degeneracin del plexo micntrco y la prdida
de neuronas inhibidoras que liberan V P y xido ntrico, que
dilatan el esfnter esofgico inferior, pueden contribuir. La
afeccin esofgica en ia enfermedad de Chagas, que se susci*
ta por dafto de los plexos neurales del esfago por el parsito
Trypanomm trun!, es muy parecida a
1*5
acalasia esofgica.
Varios trastornos, entre ellos enfermedades malignas, pueden

presentarse con caractersticas de presin manomtricas o da
tos radiogrficos similares a los que m observan en la acalasa
esofgica idioptica.
q u d reemplazado por contracciones simultneas de amplitud

grande o pequea.
A i cabo de meses y ao?. !# dlsfuncln del esfnter csofglc,
inferior se traduce en tremendo agrandumiento del esfago
Normalmente proyectado sftmd un conducta directo hacia 1

estmago, en casos avanzados de acahtia el esfago puede con
tener hasta 1 L de material ptrido. Infectado, que impone ur
riesgo alto de neumonja p ar aspiracin, Sin tratamiento, lo p*

sientes muestran prdida je pe.o progresiva y grave, cu doloi
rtftresternal en empeora miento, ulceracin de la mucosa, in (re
cn, y rotura esofgica ocastetj*!, que culm inan en la muerte.
Aunque la acalaiia f manifiesta como u n trastorno motor de!
i SOFAGITIS POR REFLUJO
__
_ _ _
msculo liso esofgico, de hecho se debe a inervacin defectuosa

de msculo liso fB l cuerpo esofgico ftl el esfnter esofgi
co inferior. El tono del esfnter esofgico inferior se caracteriza
por contraccin tnica con relajacin intermitente producida por
un arco reflejo nejrai vase antes). En la Kalasja, est an ms
contrado, y no s relaja de m odo apropiado en respuesta a la de
glucin, por la prdida parcial de neurona* en la pared del esfa
go. As, la atalas puede considerarse u n trastorno ocasionado
por vas inhibidoras defectuosas del sistema n e rv io entrico
Presentacin clnica
El sntoma de presentacin predominante de reflujo es dolor re
troegternal de tipo ardoroso (pirosis) originado por lesin roeti
rrenie de la mucosa, con frecuencia empeora por la noche, cuandt
el paciente se encuentra en posicin supina, o luego del consumv
de alimentos o frmacos que reducen el tono del esfnter ew%l
co inferior,
C A P T U L O 13
CUADRO 13*5 Factores que Influyen *isr la presin

en el esfnter esofgico inferior
Hormona*
Aijmr.o
Oetr.ni#o
Qs*tftna
Secretlna
Mirtillos
CotecModnina
Sustancia)
Qucaion
SaraatoMaina
PptldB Inhibidor gstrico
!6if)
Putldo intestinal vasoactW VW
prUestisrona
Agentes
murales
Mimen
teonittu
aifa-ssiranrjieo
Agonistas ijeta-adrenir9iW
Afmtgouistas
ijets-adrenrgicos
Antagonistas aifa adrentricos
Agonistas eollnrgkes
Anicollrirgico^
Cernida de proteina
Grasa
Chocolate
Stano)
Menta
Otri
Mietami rta
AitieWos
Calein*
Mitsetotramid
AcalM :aci4r gstrica
Rompendone
Tafesqtilsmo
fitwtaslandlnafj
GMttfin
351
Retraso del
vacipiManto
gstrico
Frecuencia
aumentada de
filiaciones
transitorias
del LES
Incremento
de le acidez
PerdWa den
perletaitismo
secundario
iua$o de
reiejacloneB
transitorias
del LES
fono dism inuido^
del LS
_ Tejido
* ccstr?ai "* Incom petente
Lesin recurrente
Cncer -
Esfago
de Barrett
Estrechez
Dolor
Obstruccin
Perforacin
FiCURA 13-17 Fisiopatologia da la enfermedad por refiMio gastroesofgico. IES, esfnter esofgico Inferior, del ingls lewtt eiopfiojea
aptilmer.
volumen o la presin del estmago (p. ej obstruccin parcial o

completa de la salida gstrica), y enfermedades que incremen
tan la produccin de cido, En ocasiones, la esofagill* por reflujo
puede producirse por lesin por sustancias alcalinas (p. ej re
te jo de jugo pancretico a travs tanto de u n esfnter pilrlco
Incompetente como de u n esfnter esofgico inferior relajado).
U hernia hiatal, u n trastorno en el cuaj una porcin de la par
te proximal del estmago se desliga hacia la cavidad torcica
Clin desplazamiento hacia arriba del esfnier esofgico inferior,
puede contribuir a la aprte!ti de rctlujo.
Complejo motor
migratorio
Pwittjlandina Sj,
En circunstancias noraw jkf, si esfnter esofgico inferior que

niWMtra contraccin tnica proporciona una barrera eficaz para
inererneato de la presin
Intraabdominel
U m m im
S refajo de cido desdi 1 estmago hacia el esfago. Esto se

refuerza por ondas peristlticas esofgicas socundarias en res
Mepeiitlf, morfina
puesta a relajacin Sratu.m..tl.i del esfnter esofgico Inferior. La
Oijtpsmm.
effcd# de esa barrera puede quedar alterada por prdld a del tono
del esfnter esofgico interior (es decir, lo opuesto de la Malasia),
firn.iue'i-srs,-wios
tanate dl calcio
OlajeMrn
8*iWttirieM
Reproducido. <on autQrlic6R.de DiamarH NE. PhysMogy f tteesQphagys..*:
GastiQiotcttiiviWliittt, Sift ec, SleisertgerMH, Pardtran JS ditofsi. Saundrs, 1593.
aumento de la frecuencia d* relajaciones Iraw tort. prdida del

perlsitaltismo seomdarits despus de una retejastn transitoria,
incremento de volumen del estmago o la presin en el mismo,
0 produccin aumentada de cido, todos los cuales pueden hacer
ms probable e! reflujo del ew tenldo cido del estmago, sufi
ciente para originar dolor o erosin. El reflujo recurrente pue
de daar la mucosa, lo jsw? causa inflam acin, de ah el (rmino
softgitis por reflujo". H reflujo recurrente en ! predispone a
Etiologa
reflujo adicional porque el ielldo cicatrizal que se torma con la

1u n c i n del epitelio Inf1m>ld>'hace al esfnter esofgico Inferior
la s c$m m fceswettW de la esofegiti# por flu jo son aquella

enferm edad que tan por resultedii jH ir i n persistente
o repetitiva de t rmiiosa esofgica a acido- Uius comprenden
poco a poco menos competfpi* como barrer.
trastornos tjuf iitgrementan Indice de rrjw lones transitorias

espontneas dci esimter esofgico inferior (euadro 13-5) o que
Kn 1 m ayor parte de io* eaw t de enfermedad pr reflujo esoS giO , puede identificar* un* r e de m o t o flstapatolgicos
comunes (figura t i- 17), 1 dfto recurrente de la mucosa esof-
alteran los reflejas que siguen # las rla)sfiort*s transitorias de

dicho esfnter m una onda secundaria
p*ft*W ltno esof
gico. Tambin contribuyen las enfarmedaf que aum entan el
Aun cuando la eiofagtu* # una consecuencia del reflujo de

Si4), tambin puede producirse por reflujo de pepsina o bilis.
gte* uscitr, infiltracin de granlenlo y eosnfilo, hlperplass <ie clulas basafes, y i fina! ia aparicin de le , sangrantes
352
C A P T U L O 13
y friables, y exudados, sobre la superficie mucosa. Estos cambios

anatomopatolgicos preparan el terreno para la formacin de ci
frecuente es la formacin de estrecheces en la parte dstal del

esfago. La obstruccin progresiva, que al inicio es par a limen
catrices e incompetencia del esfnter, lo que predispone a ciclos

recurrentes de inflamacin.
tos slidos, y ms tarde para lquidos, se presenta como disfa

ga. Otras complicaciones de! reflujo recurrente son hemorragia
El incremento de la frecuencia de relajaciones transitorias

del esfnter esofgico inferior puede suceder en parte en res
puesta a aumento de la distensin gstrica. En circunstancias
normales, dichas relajaciones se acom pasan de incremento del

peristaltsmo esofgico; por tanto, los individuas con defectos
sugieren que el tabaquismo y el abuso del consumo de alcohol,

vinculados con reflujo recurrente, producen u n cambio de l.u
en vas excitadoras que promueven el peristaltismo pueden

tener riesgo m entado de aparicin de reflujo esofgico. En
caractersticas histolgicas del epitelio esofgico desde esca

moso hacia cilindrico, que .s' denomina esfago de Barrett. Fii
la esofagitis por reflujo se han notado cambios de los tipos de
2 a 3% de los casos el esfago de Barren da pie a la aparicin de
prostaglandin que produce el esfago, lo que quiz contribu
adenocarcinoma.
perforacin; ronquera, tos o sibijancias, y neumona como

resultado de aspiracin de contenido gstrico hacia los p ulm o
nes, en particular durante el sueo. Estudios epidemiolgico
ye a deterioro de la cicatrizacin, y predispone a recurrencias.

En contraste con otras formas de lesin mediada por cido, la
Infeccin por H. p y h r l no parece contribuir a Ja aparicin de
reflujo o esofagitis.
La pirosis es el sntoma habitual de la esofagitis por reflujo; em
peora en la posicin de decbito prono. El reflujo recurrente
PUNTO DE CONTROL
Cules son las funciones de la estructura del esfnter eso
fgico inferior en Igt acalaslay la esofagfts por reflujo?
Cules son Jas causas posibles de acalasi?
Cul es la relacin del reflujo esofgico con el esfago de
Barrett y el cncer?
puede generar diversas complicaciones, La complicacin ms
f is io p a t o l o g a d e t r a s t o r n o s d e l e s t m a g o
Los trastorno* que auelen afectar el estmago reflejan la im por
tancia de su funcin como un rgano secretor, en particular de
cido y factor intrnseco. Los trastorno de la secrecin de cido
ocasionan enfermedad cido pptica, mientras que la prdida
de secrecin de factor intrnseco se traduce en incapacidad para
absorber vitamina
* lue se manifiesta como anemia per
niciosa. El principal trastorno de la m otilidad del estmago es
la gastrpareshi,
nos, en particular, suelen presentarse con una complicacin tic

lcera duodenal, pero sin antecedente de dolor.
Etiologa
Diversas causas de incremento absoluto o relativo de la produc
d n de cido (figura 13*12) o de dism inucin de las defensa*
de te mucosa (cuadro 134) predisponen a enfermedad cido
pptica. Un agente infeccioso especfico, la bacteria Hettcobae
te r p y h ri, queda implicada en la predisposicin a varias forma
ENFERMEDAD CIDO PPTICA
de enfermedad cido pptico, entre ellas lcera duodenal, lceu

gstrica y gastritis (figura U 18).
Presentacin clnica
Los pacientes con enfermedad cido pptica s presentan con
dolor abdom inal o retroesternal de tipo corrosivo o ardoroso,
crnico, leve, originado por erosin superficial o profunda de
la mucosa 01. Las complicaciones repentinas son sangrado dei
tubo digestivo, que da por resultado hematemesis o melena, y
perforacin e infeccin, que origina dolor abdominal intenso
y signos de abdomen agudo (falta de ruidos intestinales, defensa,
hipersensibilidad e rebote). Esta ltim a presentacin refleja el
hecho de que en algunos casos la enfermedad cido pptica pue
de ser indolora durante las etapas tempranas, y slo detectarse
cuando lleva a un desastre intraabdom nal.
Clsicamente, U lcera duodenal se presenta como dolor
epigstrico de tipo corrosivo o ardoroso que ocurre 1 a 3 horas
luego de la com ida con frecuencia despierta fti paciente por la
noche; ios anticidos o el alimento generan alivio. De cualquier
modo, muchos pacientes en quienes n s tard se documenta l
cera duodenal no presentan este perfil de sntomas. Los ancia
Los agentes corrosivos (cido y pepsina) que secreta el estmaa*
desempean una funcin clave en la lcera gstrica, la lcera
duodenal, y la gastritis erosiva aguda, Cada una de estas enfer
medades tiene una patogenia distintiva, pero que se superpon
lo temas comunes son secrecin excesiva de cido, odecremenu
de la defensa de la mucosa, Todava no est claro por qu una
forma de enfermedad cido pptica, pero no otra, aparece er.
un individuo. La infeccin por H. pyiart puede suscitar enfer
medad cido pptica medanle mltiples mecanismos, em p
ellas alteracin directa de la transduccln de seal en clula*
de la mucosa e inm unitaria, que a su vez puede aumentar ia
secrecin de cido y am inorar las defensas de la mucosa. En
la figura 13*19 se ilustran las complejas interacciones entre U
infeccin por H. pylori y su ubicacin y virulencia, junto con su*
consecuencias clnicas (p, ej., inflamacin, secrecin de cido
aumentada o disminuida).
C A P IT U L O 13
353
Negativo por* H. pylori
i
t w ie k iiw
/'i
lceras
Cncer
Positivo para H. pytori
duoden al
# ***.
A rtlln lam ato rtos "'f -,
te w w
m> MMroidtw ~ w t t m k m 1
/ ' u n fe m s
{^2 u m jY
:IGURA 13-18 Relacin de la infeccin por H. pylori con enfermedades da Uparte alta det tubo digestivo, U figura muestra que la mayora dlos
jacientes cofi lcera jaslroduodenal o linterna o adenocarclnoma gstrico tambin ha estado infectada puf ti. pylori. De cualquier modo, note que
os crculos no estn a escala, porque el cncer gstrico ocurre en < 1% de las personas infectadas ppr H. pylori Asimismo, observe que las relaciones
intre las diferentes enfermedades son ms compleja* que o que se representa, porque los pacientes con cncer con frecuencia tambin fian tenido
leers, MAIT, tejido llnfelde que se relaciona con la mucosa (mucosa-S|SO<(fiWlyrnôtft?ss(ieMB*lb|iMiMn*utorm6n.dClwU,,8roii.iR
aihophysloiijgy o liirifter,*! and gastric uker and eastrlc carcrr. FjMj. 290l;32?!9&9,)
H.
pylori es un jente patgeno en extremo frecuente; se
incuentra en ms de la m itad de la p o b ls c w del m undo! lo
mucosa. El crter ulcero feal con frecuencia est circundado
ndices de Infeccin io n atin m i* alto en los pitee* ms pobre*
por un rea de m uco* intacta pero in flam ad*, lo que sugiere

que la gastritis es u n * fasiti que predispone a lcera gstrica.
londe las instalaciones sanitria* y 1
estndares de higiene
Casi todas las lceras gstricas suceden en la curvatura menor
personal son bajos, t ruta m s prubable de propagacin de un
del estmago. Bs probable qiie la lcera gstrica represente el re
mieto a otro es la feeal-oral, Hasta 90% de los Indivldaos nfec-
sultado final de divergs anorm alidades que se resumen a con

tinuacin,
ados muestra signos de inflam acin (gastritis o duodeniti*) en

a endoscopi, tinque m ucho de ellos son sintom tico* en eli-
Se cree que algunas lilc w is gstricas se relacionan con altera
nica, A pesar de este ndice alto de relacin de in flam a c in con
cin de las defensas d i la mucosa, porque en algunos pacientes
infeccin por H. pylori . el papel im portanti' de otros factores es

I indicado por el hecho de que slo alrededor de 15% de los In
afectados la capacidad M M tor de cido y pepsina es norm al o

incluso m enor que lo noi nwl.
iividuos infectados alguna vez presenta una lcera im portante
Se ha probado que lo* defectos de la rnotilldad colaboran con
;n clnica. F.stos tactores (tanto genticos c om o ambientales,
la paricin de lcer gstrica al menos de tres modos. E n prim er
;om o el tabaquismo) deben explicar la* variaciones individua-
lugar, contribuyen por un lendencia del contenido duodenal a
es, y son importantes'desde el pun to de vista fisiopatolgico. Sin
mostrar reflujo a travs de un esfnter pilrico incompetente. Los
rmbargo, la participacin de H. pylori tiene especial im portancia
cidos biliares en el material de reflujo duodenal actan como
:lnica porque, de lo* pacientes que presentan enfermedad cido
u n irritante, y puedtm er un contribuidor de im p o rt n d a a un
pptica, en parllctilar entre aqullos con lce n s duodenales, 1
barrera mucosa dism in uida n t r a cido y pepsina, En segun

do lugar, pueden cooperar com o resultado del tra s o del vacia
mayora tiene Infeccin por ff. pylori, Adems el tratam iento

que n o erradica ! i pylori muestra vinc ulo con recurrencia rpi
miento del H ieiido gstrico, incluso material de reflujo, hacia el
ia de la enfermedad cido pptica en 1 mayora de los pacientes,
duodeno, Hn tercer lugar, pueden contribuir com a resultado del
day m uchas cepas de H. pylori que varan en su produccin de
vaciamiento gstrico retrasado y, en consecuencia, te n c i n de

alimento, lo q u e ocasiona incremento de la secrecin de gastona
oxinas, com n CagA y VacA que alteran de manera directa las

das de em isin de seftales celulares. Las variaciones en las ce
y produccin de cido gstrico. Se desconoce si estos defectos de
pas bacterianas, asi com o la variacin natural en el equilibrio de
la m otilid ad son u n a causo o u n a consecuencia de la form acin

de lcera gstrica.
mediadores inflamatorios (p, ej citocinas T u l. en contraposi:in con T h3, en contraposicin con T}i7} desencadenada por
l a isquemia de la m ucos* puede participar en la aparicin de
infeccin, tal V * expliquen por qu la Infeccin por H. pylnri
un lcera gstrica. Se b e que las prostg landlna aum entan
es sintomtica en la mayora de los pacientes, produce lcera*
el flujo sanguneo de la mucosa, asi com o ia secrecin de bicar
ppticas en alguno* y aum enta el riesgo de aparicin de linfom a

y adenocarclnom a el) m os pocos.
bonato y moco, y que tim u lan la reparacin y renovacin de

clidas de la m ucosa. i>e esta manera, su deficiencia, que se ori
gina por ingestin de ntiin fla m ato ro s n o cteroideos (A IN E ) u
1. Ulcera gstrica
otros fenmenos adverso, puede predisponer a gastritis y lcera
La lcera gstrica e distingue de la gastritis erosiva p or la pro
gstrica, com o p odran haccrlo el decremento de I secrecin de

bicarbonato o m oco producida por otras causas, Se identifica
fundidad de la lesini las lceras gstricas penetran a travs de la
ron subgrupos de paciente con lcera gstrica con cada u n o de
354
C A P T U L O J3
G astritis d e tipo antra (18 % )
Pa n g asifitla $ 8 % )
Factor d e a deta;
s a i ata 1
vitam inas C
y E b ajas
\ Secrecin
aumentada
uam acw n
d e e id o
S e cre ci n d e c id o f
au m entada y d e s p u s
k d ism inuid a d sb id o a
} atrofia d e c lu la s parietal
Inflam acin
( w m n t o d e la
produon&n d e
Decrem ento d la
w
produ cci n d so m atostatin a
Inflam acin
^
crem en to d e la produccin
d gom atostana
/
In o m m w to d 1
produ ccin d e g m trina
\ ,^
J t
j f
Exceso
de cido
.
k C n c e r g strico
:r' ,
WV
f -
G astritis
atrfica
Mempiana
Hiposecreclon de cido
lu ic e ra c i n
inflam acin
Hlperaecrecln 0 Aefete
FIGURA 13-1 Modela ele infeccin crnica por H. pytori respecto de la produccin de cido y eofrmit||^
topowscretfn, de cido.
La infeccin por t i pytfr |l cuerpo del estmago produce supresin de t fulas parietales, secrecin baj? d f cido, gastritis. atrofie, metapSa&ia
intestinal, y predisposicin * cncer gstrico. D w M w hlpensecredn de cido. U infeccin por H. pyfan
gstrico ocasiona disminucin
de la secrecin de somatosfatina e incremento de la de âstria, loque aumenta la secrecin de cido y la predisposicin a ulceracin duodenal.
(Redibujada de Clttm l iSrtWi JM, Pathophysioloyy o du5f|ifttl lifigastric ukerand gsHrie 6R W , 8MJ. 2001;32J: 980.t
estos defectos. As, lo* factores de riesgo (ingestin de A IN E , ta

baquismo, estrs psicolgico, infeccin por H pyiori) que m os
2, Gastritis erosiva aguda
traron vnculo con lcera gstrica q uiz actan al dism inuir
4 gastritis erosiva aguda incluye inflamacin originada por
uno o ms mecanismo# 4e defensa de lab mucosas,

La gastritis (int&mrtein de la mucosa gstrica) corno resul-
leftln superficial de la mucosa* erosin de la mucosa, o lceras

superkiaies causadas por una amplia variedad de fenmeno
tado de aspirina y otros A1NF., sales biliare#, alcohol u otros

fenmenos adverso#, puede predisponer a la formacin de l
entre los quo desecan alcohol, medicamentos y es

trs. La ingestin de etano predispone a gastritis, pero no a l
cera gstrica. A diferencia de la lcera gstrica o duodenal. en
cera ah !) atenuar la barrera creada por la clulas epiteliales o

el moco y bicarbonato que secretan, o 2 ) reducir la cantidad de
prostaglandina que las clulas epiteliales sintetiMn, que por lo
dems podran d ism inuir la secrecin de cido.
la gastritis erosiva no hay penetracin de la ubmucosa ni de la

mu.H uhris mucosae. La hpemcirecin de cido, ia anoxia gstri
ca. l$ l defensas naturales aceradas (en particular decremento de
C A P T U L O 13
la secrecin de moco), renovacin epitelial, mediadores tisulares
(p. ej., prostaglandinas), pH intram ucoso reducido, y dficit de
energa intramucosa, se sugieren com o factores en la aparicin
de lesin superficial de la mucosa gstrica.
3. Gastritis atrfka crnica

Este grupo heterogneo de sndromes se caracteriza por infiltra
cin por clulas inflamatorias con atrofia de la mucosa gstrica
y prdida de glndulas. En la enfermedad crnica, a diferencia
de la gastritis erosiva aguda, las anormalidades endoscpcas
pueden no ser muy evidentes. Hay reduccin progresiva de la
capacidad para secretar cido gstrico, y las concentraciones s*
ricas de gastrina estn altas. Los autoantkuerpos contra clulas
parietales, factor intrnseco y gastrina, son datos frecuentes. La
gastritis atrfica crnica se relaciona con infeccin por //. pylo
ri, aparicin de anemia perniciosa, adenocareinoma gstrico, e

hiperplasia endocrina G I con carcinoidex (tumores neuroendo*
crines del tracto
0 1 ).
355
De qu modo la anemia perniciosa se produce por un
trastorno de secrecin del estmago?
Cul es el estado tpico de secrecin de cido de pacien
tes con anemia perniciosa?
En qu trastorno cido pptico las defensas reducidas de
la mucosa son de mayor importancia que la hlpersecrecin de cido?
De qu manera los defectos de la motilidad podran con
tribuir a lcera gstrica?
Qu factores pueden predisponer a enfermedad ulcero
sa duodenal?
De qu m odo los AINE contribuyen a enfermedad cido
pptica?
Qu evidencia indica la importancia de la infeccin por H.
pylori en la enfermedad cido pptica?
Qu evidencia sugiere que otros factores adems de
infeccin por H, pylori contribuyen a enfermedad cido
pptica?
4, lcera duodenal
A n ms frecuentes que Jas lceras gstricas, las lceras duode
nales son secuelas de infeccin por H. pylori , que ocasionan res
GASTROPARESIA
puestas inflamatorias de la mucosa alterada, y secrecin excesiva

de cido, Varios factores de riesgo, entre ellos dieta, tabaquism o
y consum o excesivo de alcohol, pueden influir sobre la aparicin
Presentacin clnica
de lceras duodenales aunque no se han demostrado asociacio
Una com plicacin frecuente de los trastornos del estmago es
nes especificas (p. tj., entre caf o alimentos condimentados y
el retraso del vaciamiento gstrico (cuadro 13
la aparicin de ulceras). Tambin participan factores genticos;

estudios apoyan la existencia de un componente hereditario en
como gastroparesia, se manifiesta por nuseas, meteorismo, v

mitos, y estreimiento o diarrea. La enfermedad tambin puede
las lceras duodenales, separado del que se involucra en la lcera
Ocurrir de manera silenciosa, y producir alteraciones metab-
gstrica. De igual modo, el estrs psicolgico queda im plicado
cas p. ej., de la glucosa en la sangre en pacientes con diabetes
en la enfermedad ulcerosa duodenal, q uiz por una influencia
meilitus) en ausencia de sntomas somticos.
mediada por el sistema nervioso autnom o sobre la secrecin de

cido (figura 13-U ). Despierta inters que las lceras duodenales
muestran vnculo con dism inucin del riesgo de aparicin de
adenocarcinoma gstrico, lo que sugiere que la ulceracin dodenal indica un tipo distinto de infeccin crnica p or H. pylori
(figura 13-19).
6 ), que se conoce
Etiologa
La gastroparesa es una complicacin frecuente de la diabetes mellits mal controlada, con neuropata autonmica consiguiente.
Manifestacin clnicas
Las formas de enfermedad cido pptica que se caracterizan
por lesiones de la mucosa slo superficiales (p, ej., gastritis ero
siva aguda) pueden producir sangrado agudo o crnico del tubo
digestivo, acompaado por u n decremento importante del hematcrito, y complicaciones relacionadas (p. ej., precipitacin de an
gina en un paciente con arteriopatia coronaria). Los individuos
con sangrado masivo agudo se presentan con hematemesis (vm i
to de sangre), sangrada rectal, o melena (heces alquitranadas por
el electo del cido sobre la sangre), dependiendo del sitio de o ri
gen, el ndice de trnsito de sangre por el tubo digestivo, y la mag
nitud de la hemorragia. La hemorragia masiva aguda (> 10% del
volumen de sangre en m inutos a horas) se manifiesta por h ip o
tensin, taquicardia y cambios or tos tico de la presin arterial y
la frecuencia cardiaca al ponerse de pie, a menudo con mareos,
Adem s de la hemorragia, las complicaciones de la lcera
duodenal y lcera gstrica son perforacin y obstruccin que
ponen en peligro la vida.
Los trastornos de la m otilidad gstrica se producen por alte

raciones de varias de las funciones gstricas normales, a saber,
I) servir como un resemvHo para slidos y lquidos ingeridos
(p, ej., alteracin causada por reseccin del estmago);
2)
mez
clar y homogeneizar alim ento ingerido, y 3) funcionar como una

barrera que slo permite el paso ms all del esfnter pilrico de
pequeos chorros de q u im o bien mezclado. Los trastornas resul
tantes abarcan toda la gama, desde obstruccin parcial o completa
de la salida gstrica hasta vaciamiento rpido, y c producen por
interferencia con los mecanzanos normales por medio de los cua
les se controlan estas funciones. Dichos trastornos comprenden
la contractilidad intrnseca del msculo liso gstrico, el sistema
nervioso entrico, el control del sistema nervioso autnom o sobre
la funcin del sistema nervioso entrico, y hormonas intestinales.
Debido a que el esfnter pilrico, al igual que todos los esfn
teres, muestra contraccin tnica con relajacin transitoria inter
mitente, la prdida del control vagal ocasiona contraccin tnica
excesiva y sntomas de intensidad variable de obstruccin de la
salida gstrica. Los trastornos que afectan el sistema nervioso
356
C A P T U L O 13
CUADRO 13-6
Enfermedades o estados que suscitan disfuncin motora gstrica sintomtica
(nfermectesfe a estew agudos
nf*ti#diwJm o astados crnicos
Dolor, traumatisme, Inflamacin abdominal
Mecnicos
SeudoobsWuccln
Estado posoperatoro
tile*;* gstrica
Miopatia de viscera hueca. Idioptici
Infeccione agudas, gastroenteritis
Ulcera duodenal
Trastornos metataSilcos agudos
estenosis pllrica Npettrtfe; idiopatica
Secundarla (p.ej., amlIpiiloHS.enfeimedad

de Chagas, distrofias rnuscularss, sindrome
relacionado con cncer)
Aedosis, tipopewsetoia.
hipercalcerois o hipoc*lcema,
come heptico, mixetema
Inmovilizacin
Sindrome de la arteria mesentri suparior
Oespu de operacin gstrica

Luego d* vsgotomia o d resecciones
gstricas

SefluJO gastraesotigico
Medicamento*
Wperglucefnia (glucosa 288 m/d

frmacos y hormonas
Qpioides, telusa enrt-.vfir,< y
narcticos <p. e|., martina)
6nf*rm*dd ulcerosa gstrica, dispepsia no

ulcerosa
GasMMs
Antlcol!i#!Se>s, analgsicos o ,
levodsp*. ontldepresisos trtdclico
Hormonas (estudios farmacolgicos)
Gastritis atrfica con o sin anemia perniciosa
<3anrln*, eoledstoclnlrw, somatoitaiir
Anticolinrglcas
Gastroenteritis virai {gastritis aguda a clnica)
Antidepresivos trclciscos
M etaM to* |endocrinos
Idioptica
Agonistas tteta-sdreniFgleos
Cetot:aos,s diabti {nuda!
DUrltmlj olstric#: KiulttaMrla
levodspa
Anticidos de NdrMclo d* aluminio
Gastritis
Colee.tacimi
Ssmatostattea
Anorexla nerviosa: bulimia
Caitfoparesw diabte.) (crnici!)

UiWncwfll eastroduodanai
i nftrmedad de Addiwn
(tema nervios onuai. tabe dorsal.

depresin
Mpetlreidismo
(EiriberHo?
MrwWf
n(ri(j8siij vasculares del coli.
Esclwp*rmia
Oumtatamlositis
PijilffltitSltis
Lupus eiltematoso ((ttate?
lo: Gastrointestinal Disame, 4th t, SitenQSf MH. Fordtran JS (dUorti
producido, con autorizacin, de McCailum RW. Motor functtofl e>f the stomach in heatth and
Sauriders, 1989.
entrico, com o la neuropata diabtica y el cortt quirrgico de la
enfermedad; por ejemplo, el antibitico erltromieina se recono
pared del estmago tic! tronco vagsi, se traducen #n retraso d-.-l
ce por
vaciamiento. Sin embargo, es im portante recordar que. en a lg u
mottlldad G I. En algunos pacientes con gastroparesla se observa
nos casos, el retraso del vaciamiento puede dar tugar a sntomas
meiorit considerable con anlogos de la erltromieina, en p r
que se esperan a p a rtir del vaciamiento m uy rpida, Por ejemplo,
etal cuando las quejas que w vinculan con obstruccin parcial

de la salida gstrica, com o meteorismo, nuseas y estreimiento,
Un ptoro en extremo contrado que puede abrirse por completo,

pero que lo hace t i poca frecuencia puede da* por resultado el
1 receptor para la horm ona G 1
m otilina. lo que afecta h
SOIt notorias.
paso haca el duodeno d i un bolo de q u im o demasiado grande
P u n to que diferente enfermos tienen distintas contribu
desde el estmago m uy distendido. El intestino tM gado tal vez
c i relativas del sistema nervioso intrnseco, el sistema ner
no maneje con eficiencia ese bolo, io que orlgltu absorcin in
vtast) entrico, el sistema nervioso autnom o, centros superiores
adecuada y sntomas dlarreicos, caractersticos del sndrome de

vaciamiento rpido,
del f f lC , y horm onas, obre el control de su m otilidad del tubo
Las horm onas desempean u n papel poco definido, pero sig
caces para la mayora de los pacientes, incluso con las misino

molestias iniciales.
nificativo en la regulacin de la m otilidad
01
n la salud y la
digestivo, no todos los tntfvtttlento para gastroparesla son eh
C A P T U L O 13
357
de menor tam ao, o lodo, un gel viscoso y espeso que se pro
Las complicaciones de la gastroparesia .son la formacin de he*
duce por concentracin de bilis que se cree que es m uy propensa

a la formacin de clculos.
zoares por contenido gstrico retenido, crecimiento bacteriano

excesivo, control errtico de la glucosa sangunea y, cuando las
nuseas y los vmitos son intensos, prdida de peso. La glucosa

sangunea alta puede ser una causa o una consecuencia del retra
La colelitiasis es de origen multifactorial. Empero. Ia formacin
so del vaciamiento gstrico. El crecimiento bacteriano excesivo
de clculos de colesterol requiere la formacin de bilis cuya con
puede causar por si m ism o tanto malabsorcin com o diarrea.

Por razones que se desconocen, los sntomas de gastroparesia
centracin de colesterol es mayor que su solubilidad porcentual.
son variables de un paciente a otro, as como con el tiempo en un

paciente dado, y a m enudo se correlacionan poco con retraso del
vaciamiento gstrico, En algunos casos, tos antagonistas de la
serotonina que am inoran ia percepcin visceral pueden ser ms
tiles que los frmacos procinticos en el alivio de los sntomas.
Los procesos normales que impiden la formacin de clculos

quia incluyen el hecho de que la bilis no permanece en la ve
scula suficiente tiempo como para hacerse iitognlca (propen
sa a la formacin de clculos). D ? esta manera, la prdida de la
m otilidad de la pared muscular de la vescula (suscitada por
enfermedad intrnseca de la pared muscular* cifras alteradas de
hormonas como C C K , o control neural alterado) y contraccin
excesiva del esfnter, alteran el vaciamiento, adema* son factores
PUNTO DE CONTROL
Cules ion los sntomas de retraso del vaciamiento gs
trico en contraposicin con vaciamiento gstrico rpido?
Cules son las complicaciones de ia gastroparesia?
Por qu la erltromicina podra mejorar la gastroparesia
diabtica?
predisponentes importantes. Una consecuencia del vaciamiento

reducido de la vescula es la concentracin excesiva de la bilis, lo
que conduce a litogenlcidad incrementada, listo puede suceder
por absorcin dism inuida de agua o alteracin de la im posicin
de la bilis que se produce por aum ento del contenido de coleste
rol o la saturacin del mismo. Otros factores pueden ocasionar
incremento de la tendencia a la formacin de clculos a cual
quier grado dado de concentracin y saturacin, entre ellos la
presencia de factores de m ideacin en contraposicin con anti-
TRASTORNOS DE LA VESCULA BILIAR
micleacin en la bilis, y el tam ao y la composicin del fondo co
La enfermedad de la vescula se debe con mayor frecuencia a

clculos biliares (colelitiasis).
nitrgenos, como pro$j$|kndnas, aum ento de la produccin de
1* Colelitiasis
l a de cidos biliares*. En la figura 15-20 se resumen los factores

que predisponen a la formacin de clculos biliares, entre ellos
moco y glucoprotema# por el epitelio de la vescula, y coloniza
cin o infeccin bacteriana crnica. Los estrgeno pueden tener
mltiples funcionen t u primer lugar afectan la composicin de
Presentacin clnica
la bilis (incrementan el colesterol y su saturacin en la bilis), pero

tambin producen decrcmento de la m otilidad de la vescula (de
Los clculos biliares son con regularidad ^sintomticos', se des
ahi que predisponen a estasis, formacin, de lodo, y litogenici
cubren de m odo incidental en la autopsia o durante intervencin
dad). Las prostaglandlna, que tienen un efecto protector en el
quirrgica por una enfermedad no relacionada. De los pacien

es que tienen sntomas atribuibies a colelitiasis, las presentacio
estmago al aumentar la produccin de m oco, en realidad pue

den contribuir a litogenicidad mediante el m ism o mecanismo.
nes varan desde nuseas o molestias abdominales leves despus
De este modo, los A IN E que bloquean la produccin de pros-
de comer alimentos grasosos o fritos, hasta dolor intenso en el
taglandina a m enudo resultan beneficiosos para la prevencin

de clculos en personas que tienen tal predisposicin, quizs al
cuadrante superior derecho o la zona epigstrica media del ab

domen, e Ictericia. Un antecedente de sntomas leves crnicos
vinculados con la dieta precede un episodio agudo de dolor en el
abdomen, El pacien le tpico con clcalos biliares es mujer, tiene
un precedente dr ingestin alta de grasa en la dieta, ha tenido
embarazos previos (lo que refleja la participacin de los estrge
nos en Ja patogenia de los clculos biliares), y tiene entre 40 y 49
aos de edad (lo que refleja el tiempo necesario para la progre
sin hacia enfermedad sintomtica).
Etiologa
Hay diversas variedades de clculos biliares. Casi todos estn
compuestos en su mayor parte de colesterol, con depsitos de
calcio o sin ellos. A veces, en particular en sujetos con una enfer
medad bemoltiea crnica, pueden formarse clculos de biltrrubina. Dependiendo de la causa y dei mecanismo fisiopatolgico
involucrado, los pacientes pueden tener uno o ms de los que
siguen; algunos clculos individuales grandes; muchos clculos
am inorar la produccin de moco.
Pectore qua ateetsm la empocin de ia bill
Estasis
Contenido y saturadn eie cote^tarol
indice d formaotn <t* blu#

indice de abaonjitn d
Infeccin bacfemtiii
y feiectrlitos
Nucteacln de 1 tormorsien d alculo

Praduccion de prosrtagljsncJinst y mucine
Estrgeno
Fondo comur de al# S tila i afterado
factores que afectan lm motiHdad de la vescula biliar
Relajacin disminuida del a&flfltw de Oddi
Contraccin muscular reducid de la pared de ia ve*iouls biliar'

Hormonas
{somato8tatln<8f e&lrflen aumentado;

coteestacfttlria disminuid)
Contro) neural (tone vagai)

FIGURA 13*20
Fisiopatologia de la colelitiasis.
358
C A P T U L O 13
Cicuios de coieatefoi y mixtos
Colestero! de la d<ta
* Obesidad
Anticonceptivo orem
* Diabetes meliUB
Clculos d pigmento *
Obstruccin del conducto cistico

* Mucoette d i vescula biliar
* Colecistitis aguda
* Empiema d* i# vescula biliar
* Rotura de m vescula billar
A nem ias hernoltk'a
Peritonitia
Infeccin paraaifaris
" Riesgo de carcinoma

Colecistitis crnica
i
Calcificacin de la pared
(vescula biliar de porcelana)
Colecistitis pguda
i
Peritonitis
Fferosis fiOJHnMinnter
Estrachee
Obstruccin del eoldoco
Cik*0 biliar (stolti')
Pancreatitis
Cotangitis
ictericia oteatn-ietiva
Pancreatitis agud
Pancreatite crnica
leo por clculo BllfrSH

F IG U R A 1 M I
Efectos cln ico s y patol9eS
public4dt por Appletw Urig, Copyfgh & 19W p0?
SNla eolelitlasls.
autorizacin, deChandrwoms ft Tisyiar {% t"m e Peritoti}g& rs cletltp billares t In
flamacin de la vescula, o colecistitis. I a cotecititis puede w r
aguda, crnica,oi|jiida en u n contexto 4 f rm e d a d crnica.
Un episodio de colecistitis aguda puede progresar a pancreatitis
aguda si un c iculn vlaia por el coldoco, pero no logra pasar por
De Igual manera, una vestitila inflamada puede quedar infecta

da V sufrir infarto y necrosis, lo que prepara el terreno para la
sepsis sistmica si e) pctenle no recibe antibiticos de amplio
espectro sistmicos y no se le practica colecistectomia urgente
(figura 13-21).
FISIO PATOLO GA
d e t r a s t o r n o s d e l in t e s t in o d e l g a d o y e l c o l o n
Las enfermedad de los intestinos delgado y grueso son diarrea,

enfermedad inflamatoria intestinal y enfefnigdad diverticubr, ta
diarrea es un sntoma que tiene muchas causfts, y mecanismos
patognica diverso!;, entre ellos nw tiH dm l secrecin, diges
tin y absorcin alorada*. Aun cuando loe trastornos intesti
nales son causa en especial prominentes, las enfermedades del
estmago, el pncreas y las vas biliares tambin pueden cau
sar diarrea. Las enfermedades in fam a to rias Intestinales son
procesos auoin muir ros crnicos que t? entienden poco en
el intestino delgado, *1 colon, o ambo, con mlabsorcin como
un dato mHonoj y Manifestaciones sistmica importantes, l a
enfermedad d to ftic u a r ocurre de m odo ms prominente en
el colon, en parte como una consecuencia jifgeta o indirecta de
funcin motor alterada. El sndrome de in te r in o irritable no
es una enfermedad en s, sino u n trasamo funcional que se ma
nifiesta por dolor en el abdomen con diarrea o estreimiento en
ausencia de enfermedad orgnica & cambios eîructuraks ma
croscpico del intfc'Mlno.
DIARREA
Presentacin clnica
Lty sntomas de diarrea son Incremento de la frecuencia de ev.ivnaciones, aumento de} volumen de las heces y decremento di
ta consistencia de \m heces, Cualquier proceso que incremen
ta la constancia de defecacin o el volumen de las heces hace
ms aguadas a estas ltimas, porque ia consistencia blanda, pen
a tbrma normal ci fus heces depende de la absorcin de agua
dependiente del tiempo. Las diarrea Infecciosas se comentan ot
#\ g#}?tulo 4. Este captulo m {sufoca en ssptictcw generles de la
diarrea y en diarreas por otras causas.
ts evaluaciones subjetivas de las defecaciones por el paciente
la* influyen sus hbitos de defecacin basales, Un individuo con
strfiimiento crnico, con defecaciones una vez alrededor de
$&! tres das, puede considerar que tres evacuaciones con htc
blandas en un da son diarrea, En contraste, un Individua que
consume una dieta con alto contenido de fibra tiene dos o inclu
so tees defecaciones ai da.
C A P IT U L O 13
La diarrea puede ser aguda {menos de dios semanas de dura;ion) o crnica (ms de cuatro semanas), La diarrea aguda por lo
generai m debe a una causa infecciosa, to s motivos n o infeccio
sos ms frecuentes son efectos secundarios de medicamentos.
La idea ms sencilla es que la diarrea se debe a demasiada se
359
CUADRO 1 3 -7 Mecanismos de diarrea

y principales causas especificas
Maonlsmos de diarrea
Causas especficas
Osmtica/malabsorcin
efieienci&s dedisaearidasa p. e|., deficiencia de iictasa)
crecin o a absorcin insuficiente. La diarrea osmtica (por malabsorcin) es por malabsorcin de nutrientes o por absorcin
Malabsorcin de giticossiâlafitosa o
TMCtosa
nadecuada de electrlitos que retienen agua en la luz. La ma labsorcin sucede cuando la capacidad para digerir o absorber un
Ingestin de manitol, sarblsjpl
nutriente particular es defectuosa, y puede deberse a alteracin
Terapia con iactuiosa
de la mencia (m oti!dad alterada), insuficiencia pancretica (di

gestin alterada), o dao de lsente recitai o sus transportadores
Algunas sales (p, ej., sulfato d.mdQr<e$i)
de superficie (absorcin alterada). Este tipo de diarrea cesa con

e: ayuno. La diarrea secretora se produce cuando secretagogos
Algunos anticidos p. ej.,
mantienen ndice* altos de transporte de liquido hacia fuera de
Maiibsorein qenerafoadtfi
las clulas epiteliales hacia la t e del tubo digestivo, fiste tipo

de diarrea no cesa con el ayuno. Fstas distinciones fisiolgicas
Oesaaivscin de enstimas pa^feltlcas

(p. bJ'i por exceso de cido)
son tiles tanto en el diagnstico com o en la terapia de trastor
SeluMzacin de grasas defectuosas

(circulacin enterehepiltica alterada o
formacin defectuosa debite)
nos diarreicos, fin lo que se refiere a capacidad de transporte, el

intestino delgado excede con mucho al colon (debido a la enor
me rea de superficie del borde en cepillo). Asi, las causas infec
Ingestin de sustancias de unin a

ntrante
ciosas, txicas o de otros tipos, de secrecin aumentada en el

intestino delgado pueden abrum ar los mecanismos de absorcin
Kotamcreeimient saetarlano
en el colon, lo que da lugar a diarrea.
Perdida de enterQdtss (p. ej radiacin,

infeein, isquemia)
Etiologa
Obstruccin
tuberculosis)
(p, j nfsfW
El flujo en el tubo digest ivo es un estado estable que comprende

Deficiencia de enzim as panccetfeas
secrecin masiva de liquido hacia la luz G l, y absorcin desde

esta ltim a, Cada proceso est controlado por factores tanto ex
trtnsecos como intrnsecos, Las aberraciones sutiles de los ingre
Secretora
Productos d tumor p. j VIH sergtonlna)
sos o de ios egresos a cualquiera de los distintos niveles pueden

dar por resultado diarrea con malabsorcin de nutrientes o $in
laxantes
ella. De esta manera, una carga osmtica excesiva, el incremento
Acides biliares
de la secrecin, o ia resorcin de lquido dism inuida, puede originardiarrea (cuadro 13-7).
Acides graos
Una carga osmtica excesiva m 1 tubo digestivo puede so

brevenir de tres modos: por ingestin oral directa de osmoies
excesivos, por ingestin de un sustrato que puede convertirse
en osmoies excesivo# (p, e.j., cuando la accin bacteriana sobre el
carbohidrato no digerible lactulosa genera una carga osmtica
en el coion, que causa diarrea), y como una manifestacin de
Defectos congatos
Trastorno de la motilidad
La secrecin aumenta por secretagogos transportados por la
piaNUSS mellitus
posquirtfrgjta
Exudacin Inflamatoria
una enfermedad gentica, com o una deficiencia de enzim a en el

contexto de una dieta particular (p. ej consumo de leche por un
individuo que tiene deficiencia de iactasa).
If-iierotxn&s
Enfermedad inflamatoria Interina)

Infeccin (p. ejP( shiio.nis)
Dstto* (amcido5 defineKD, KrsjsCJ. Perdtran JS. Dlarrtiea. Ih. &cittr$mmntilDisease.

flfh id- Slois^nger mh, Pordtran JS editers). Saynders, 1985.
.sangre o mtraJumtnales; stos incluyen productos endocrinos

endgenos p. e),, sobreproduccin de V IP por un tum or), exotoxinas producidas por ingestin directa (p. ej., intoxicacin ali'
mentaria aguda) o infeccin (p. ej., clera), o sustancias en la luz
G I (p. e| cidos biliares) que estimulan la secrecin.
?rasfornos inflamatorios y de otros tipos que producen prdida

de moco, sangre o pro tena a partir del tubo digestivo pueden
manifestarse com o diarrea. in el cuadro 13 8 te listan ntomas
y signos que sugieren causas especficas de diarrea,
Muchos factores pueden dism inuir la absorcin de lquido,

electrlitos y nutrientes, entre ellos los efectos txicos del alcohol,
y el dao de la mucosa por agentes infecciosos y por atocinas y
agentes p r o c in t e o ^ Las citocinas son liberadas por clulas
in m u n ita rias y por otros tipos de clulas (p, e)., en respuesta a in

feccin). Los agente* procinticos aceleran 1 m otilidad G l. lo
tora (cuadros 13-9 y 13 10) y osmtica proporciona mu medio
reconocimiento de subtipos fislopatolgicos de d l r a secre
p jru abordar el dignitlcn y el tratamiento de Im to rn o s dia-
que am inora el tiempo disponible para absorcin de cualquier
rrekos. As, la diarrea no sanguinolenta queontltt Sf) ausencia
carga de nutriente, lquido o electrlito dado. Por ltim o, los
de Ingestin debe depender de u n mecanismo secretor, mientras
360
C A P T U L O 13
CUADRO 13*$ Indicios para el diagnstico de diarrea

a partir de otro* sntomas y signos
Sntomas o signos
vinculados con diarrea
Artritis
Diagnsticos por considerar

Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Wbipple, enteritis por Ver
sad enterocaHtca, proctitis gonocclca

cncer de colon con metstasis hacia el
hgado
Fiebre

amebiasls, linfoma, tuberculosis, enfer
medad de Whippie, otras Infecciones
entricas (en particular viriles o por
bacterias productora de toxina)
Entrelas distintas causas de diarrea (cuadro 33-1 1)J o s agente

infecciosos figuran entre los ms importantes, porque provocan
enfermedades agudas que a veces ponen en peligro la vida, cuya
patogenia ,se entiende relativamente bien, y porque por k> regular
son tratables. Los sntomas de diarrea causados por agentes tn
fecciosos se deben a toxinas que alteran la secrecin y absorcin
en el intestino delgado, o a invasin directa de la mucosa, l a
bacterias no invasivas que producen toxinas por lo general son
agentes patgenos del intestino delgado, mientras que Sos mero
organismos invasivos se localizan en el colon. En el capitulo 4 %t
comentan las diarreas causadas por agentes infecciosos.
La evidencia sugiere que las causas infecciosas de diarrea
pueden tener interfase ms ntim a con mecanismos nrmalede control secretor que lo que se haba advertido antes. De c%u
modo, adems de su efecto directo sobre la protena G que con
Prdida de peso notoria
Malabsorcln, enfermedad inflamatoria

intestinal, cncer de colon, tirotoxitosls
trola la secrecin de iones de C)~ en las criptas del epitelio de

intest ino delgado, el clera activa el sistema nervioso entrico. I*
Eosnofilla
Gastroenteritis eosinofilie, enfermedad

parasitaria (en especial Bmngytotdes)
que origina secrecin de liquido y electrlitos en el colon. ,
Linfadenopatia
Linfoma, enfermedad di? Whlpple. SIDA
Neuropata
Diarrea diabtica, amiloidosis
Hipotensin postura!
Sangrado Gl, diarrea diabetica, enferme

dad de Addlsori, hipotensin ortosttica
Idioptica
La deshidratacn, la mahvutricin, la prdida de peso v sndro
mes de deficiencia de v itam ina especficos (p. ej., glositis, quci
lofiis y estomatitis) son signo frecuentes de diarrea, dependiendo
de su causa, gravedad y cronicidad (cuadros 13 My 13 10). h
ciertas circunstancias (p, )., en nios de corta edad), ia gas
Rubor
Sindroma carcinode maligno, sndrome

de clera panerteo
troenteritis viral se relaciona con m ortalidad alta por tteshidra
Eritema
Mastocitosis sistmica, sindrome de

glucagonomti
va oral o intravenosa) no se proporcionan con prontitud. Algu
Protelnurla
Amiloidosis
Vasculopatia del colgeno
Vasculitls mesenterica
lceras pptica
Sndrome de Zoinfer-fllion
r
Enfermedad pulmonar
crnica
Fibrosis qustlca
Artenoscierom sistmlea
Lesin isqumica dei Intestino
infecciones frecuentes
Deficiencia de Inmunogfobulina
Hlperpigmenracln
Enfermedad de Whlppl, enfermedad

celaca, enfermedad de Addison
Buena respuesta a lo
corticostjroides

enfermedad da Whlpple, enfermedad
de Addison, gastroenteritis eosinofillca.
enfermedad celiaca
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
INTESTINAL
8uena respuesta *1
los antibiticos
Sndrome de asa ciega, esprue tropical,

enfermedad de Whipple
Presentacin clnica
locin cuando las medidas de sostn {es decir, rehidratacin pi>

nos individuos con diarrea por infecciones parasitarias perma
necen algo asintomtteos, mientras que otros pueden presentir
sntomas y complicaciones ms graves, incluso perforacin in
Reproducido y modific, ccsn autorizacin, de Fin KD, Krejs J, Fordtran JS.

Diarrhea. In: Gtfstrotntvilim Oin'aw, 4ili td. Sleiswng&r MM, PwdtTfln JS (editors).
Saunders, 1989,
tentinal.
PUNTO DE CO N TRO L
Mediante qu mecanismos los agentes infecciosos origi
nan diarrea?
Nombre tres m aiW M @n las cuales puede ocurrir una car
ga osmtica xfitslvA $n ti tubo digestivo.
U enfermedad inflamatoria intestinal n o infecciosa se distingue

de las enfermedades infecciosas por exclusin: episodios recu
frente de diarrea sanguinolenta mucopurulenta (esto es, que
condene moco y leucocitos), que se caracterizan por resultado
que la diarrea que disminuye conforme se restringe la ingestin
negativos de cultivos para microorganismos infecciosos, y falta
(p. e?., en un paciente que recibe hidratacin por va intravenosa)
de respuesta a los antibiticos solos. D ado que la enfermedad
sugiere una causa osmtica/por malabsorcin. De igual mane
inflamatoria intestinal m determina por exacerbaciones y remi
ra, la presencia de leucocitos en las heces insina un origen
iones, las respuestas favorables a la terapia son difciles de di*
infeccioso o inflam atorio de la diarrea, aunque su ausencia no

excluye esas causas.
tingur de remisiones espontneas que ocurren como parte de la

evolucin natural de la enfermedad.
C A P T U L O 13
CUADRO 13-9
361
Caracterstica histolgicas de enferm edades del inastino delgado que producen malabsorcin
Enfermedad
Dato anatowopatelgkos
jVliHlflfl die illitfitwttB
Esprue celiaco (no tropical}
Aplanamiento de vellosidades, hiperplasia eje rlptas, limadlos y

clulas plasmticas aumentadas en t lmina pfopi
Dlfuse m I par prxima! del yeyuno
Esprue tropical
Vellosidades acortadas, linfocito* y clulas plasmticas aumenta

dos en la lmina propia
Oifus SMta parte prxima! (te! yeyuno
Enfermedad de Crotn
Granulomas rto caseificantes con o in clulas, guantes
i M i t m on placas todo el tub dtgstivo,

per sftic tectan en especial af ileo tMtninal
Esprue colgenos
Depsitos de colgeno subepiteliaies
Oilutu
nfwrta primario
linfocito o htttoctos malignos en la lmina propia, aplanamien

to variable de Jas vellosidades
n pilis
Enfermedad de WWppti
lmina propia togada con macrfago* Spumo* que se tien

con PAS. bacilo* en I* macrfago*
o if m
Amiloidosis
Depsito d* amioldten vasos sanguneos, capas de msculo
Ptfttse n 1 muscuJerfc mucose. ftrtrvacln de

l w u M
Abetali poproteintmls
Ciuias epiteliales vacuotadas, cargadas de Updin, vellosidades

normales
Olase
Enteritis por radiacin
Vellosidades aplanadas, inflamacin de la mwc&sa, fibrosis,

ulceracin
(A b e n
linfangiec taita
Linfticos d^taduv #o ia lmina propia
8n (simias
Gastroenteritis
infiltrado eoslnofllicoen la pared intestinal
In pljiâi
Hipogamroaglobullrwiw
Aplanamiento de vellosidades, suele haber trpfoMos de Gtardia,

pocas clulas plasmticas
En piacs
Giarda*
Puede Haber
Mit>l<
nfecctonesopoftunUta*
Pueden pfcswviirss nticraoryanitme ihtupm bitii, criptospofidtoft Micpyspirtdis), mctfiigm qu i tien tun PAS (complejo
d# M y w lw M im avum)
C U A D R O 13-10
apianamimo variarle d# vellosidades
fi
p ttm
iintom af y signos de malabsomn
Dateti cflntea#
FM aM M ogl
i>MlllIMKWMaris
Diarrea
Secwciri aumentada y absorcin dUmmuiil# de

agua / (rlwiriltos; cidos g w s y **! billares no
absorbidos
f nctAn Incrementada de grasa, carenns srico dismi

nuido, 'bretb mmtlc en los electrlito d# las heces
Ardida de peto can hiperfagla
Absorcin disminuida de grasa, prpton y

carbohl^rM
retln autrumada .1 grasa
He w iu m ln y ftidas
Absorcin disminuida de rasa
Iw rW il ifi<(Wntai> de grasa
Emaciacin rauttujftt, dma
Abjaf0 disminuida de proteina
DecrernsMu j(b l albUmin srica
'iatuiencu, borboHgffl, disten

sin a bdo m M
Femwntsctfi je carbohidratos per fctrts

lestn|*(
f 'C iion ngn.vuwta de grasa
Dolor en el abdomen
Estreche <fi intestino eMgacio, iniitractn del

pncreas, liflumla Intestinal
xcrticln lott*mentada de grasa
Parestesia, t*Mn*
Absoftif ctSsmlnuWa d y(t*lni D y wli#
MiiSosittlTSli. Wpomagnesemi*
Dolor seo
Absorcin ti|nnl<a de calcio
HipcakWt*, fasfttasa alcalina aumentad*
Calambres. (febMW
Prdida sutsiys de potasio
rtpot>t*M<!. ICC anormal
formacinfcil de equimosis, peteqylas, hematura
Absorcin disminuida de vttamina K
Tiempo d protfmblna prolongado, aelh Incre(tywttd 0 ftra*a
HpecqueratMfj, cegUf nocturna
Absorcin cjlminulda de vtotnlna A
Csrowns rtw disminuido, excrecin auittittoda de grasa
Palktel
Absorcin disminuida de vitamina 8ts, Watt. o hierro
Ansnri* iVK*M(5:ittca: anemia fnlcroctlc
Glo?Ws, stmatils, Hwsliosls
Abjorei lOTlnulda de wtamm g,3l falatsp hierro
Vitarnir 8..- sflts,folatoen loste#tte, hierro

srto, dismnulo
Acrodrmatitis
DeMwciaSinc
Zinc srie feduiSdo
AtoriB ifnlHuida de > * !osa
RepioducKJc. con autorbtocin, de Wright Tu Heyworth MF, Mak&gestion and malabsorpftn. Ir: wtrointesttfial Distes*. 4th id 5lei#enger MH, Fordtran JS {editor]. faunders, 1989.
362
C A P IT U L O 13
CUADRO 13-11
Causas mis probables de diarrea en siete categoras clnicas
. Marro aguda fs 2 * S tanas da duracin)
. tHaereacnsnica recurrente
Infeccin virales, (saetHniis, parasitarias y mictlcas
Intoxicacin alimentaria
Enfermedad inflamatoria intestinal
F rm a co s' y aditivos alimentarios
infecciones parasitarias y mfcticas
impaccin fecal
Sindrstnes de maiabsorcin
inflamacin plvica
Medlimentos,1aditivos de alimentos, sorbito!
Immcscacln por mataies pesados lanuda o crnica!
anear de colon
2. Diarrea dui viajare.
Oivartlcuiitii
infeccin bacteriana*
impaccin fecal
Mediada por wtMoKMln producidas par S. a>H
iMonleacln p o r m e t te pesatki* lanuda o o d riica )
Mediada principalmente por invasin de la muwsa * Infamacin

[p. j coli Invasi*, Shiftlla)
Mediada por combinaclaoes de invasin y nterattMlna (p. ej
Satmonela)
infecciones virales y.pSMtsrias
3, Diarrea en ron* bammeaualea si* JHJA
Wi*rre relacionada con teetw cruda
6, Diarrea erme* de erigen destano*! tal estudio o*vlo no rovaM
Abusa subrepticio de laxante

Competencia delittuosa del *sf|nt*f nal ar.rr.ost erada con dianea
Am i**si>
lnttome de caliti* niHnepc
relias.
Malabtor p prevurnam no . o u x id a
Shiaelols
Sindren de seuaocslera pan<r*il
Cam^ylebottar
Mltaorcin I d i s p t o de t**
Sfilis rectal
Diarrea inducida per WlBrm<wt#d*ft
Espiroqueto! rectal q a * no es sfilis
Tumor neuroendocrino
Gonorrea rectal
f
Infeccin por C/jfemyd/ii tla ch o m m is (linfog ranulom i .'rreo y
serotlpos no U W i>-K!
ta u w n d e d isfu n ci n d e sfinteri
Herpes simile
Intwvencin quirrgica riel por t a r a s , fstulas o hem a n u id iK
4, Diarrea en iMKlttu* m n SIDA
Iplstefom ia o d e s s a .r o duranW I parto

n lw m e d a d d e O o b n M al
Amebiasis
a diabtica
Giardlasis
Causai de diarrea: sorna mlsnwj que m los incisos S y 6 antes
tleftm beili
Herpes simal*, stem8lsvinj(
Com plejo d e Myetiitsf rer/m < K ltm -H itriiftlu ln tt
Saimnfila iypblmurlum
Cryptocoam
Carvhv
EnteropallaporSI
producido y medlflcilst, eer uteriactn, de Fine KD, treos til. eidlreo JS Brrftea. n aMwNolOiteose, 5th ed Sielsnger MH, Fordrran JS edltcrt, Sawoders. IJS3.
*9al, propranolol, qulnidlns. ii vrtkos, ccicl.,crj, ertfibiliws, iisctulosa, anticidos. iBWlEes, flolmfoterpte^s, cidos billares, invcfewamjso y m ycm otros. (V-ens en
compendios de frmacos Iris efefitos adversos de medicamentos s|Utt el paciente haya estado tensan.;.
C A P IT U L O
13
E nferm edad gastrointestinal
365
len contrib uir a una va final c o m n de respuesta in m u n ita ria
Etiologa
alterada.
e desconoce la causa de la enferm edad inflam atoria intestinal no
r.fecciosa pese al progreso en la com prensin de su patogenia.
H ay dos formas de enferm edad in flam atoria in testinal cr-
a: enfermedad de Crohn, que es de naturaleza tran sm u ral
A. Enfermedad de Crohn
granulomatosa y que sucede en cualquier lugar a lo largo del

rubo digestivo y colitis ulcerosa, que es superficial y se lim ita a
mucosa del colon. Se desconocen ios m otivos de ia enfermedad
m am atoria intestinal a pesar del progreso en el en tendim iento
k su patogenia.
La enferm edad de C ro h n afecta el leon distal; con todo, la dis

tr ib u d n de la enferm edad tam b in puede afectar el colon o,
con m enor frecuencia, cualquier otra regin del tubo digestivo
(incluso la cavidad bucal, el esfago, el estm ago y la parte proximal del intestino delgado). U n dato significativo es q ue las reas
de ulceracin e in flam a c in ocurren de u n a m anera discontinua
y afectan todo el grosor de la pared del intestino. La enfermedad
L na c om bin ac in de factores de riesgo gentico y factores am
puede recurrir en regiones del Intestino previam ente no afec
dentales son elementos clave que se reconocen en la patogenia de
tadas, e incluso puede afectar mesenterio y ganglios linfticos
enferm edad inflam atoria intestinal. Por m edio de asociado
adyacentes. La c om bin ac in de ulceracin profunda de la m u c o
:*es en el: m b ito de todo el genom a se han descubierto en poco

empo m uchos genes de susceptibilidad tanto para enferm edad
sa y engrosam lento de la subm ucosa im parte a la mucosa afecta

da u n aspecto de "em pedrado caracterstico.
e C rohn c om o para colitis ulcerosa. En estos estudios se eva-
Las com plicaciones frecuentes de la enferm edad de C rohn
.a ron m iles de polim orfism os de n ucletido nico SNP, del in-
son perforacin, form acin de fstulas, form acin de abscesos,
sis single n u c k o tu k polymorphisms) en miles de pacientes con
y obstruccin del in testino delgado, a u n que en la mayora de los
enfermedad inflam atoria intestinal y se com pararon con perso
afectados la evolucin es indolente. La afeccin de espesor total
nas sin la enfermedad; tal investigacin encontr varias categoras
de la pared del intestino puede predisponer a estas c o m plicacio
:: genes de susceptibilidad que com prenden m oduladores de la
nes. El sangrado franco a p a rtir de las ulceraciones de la m ucosa
U ncin in m u n ito ria e interaccin con m icroorganism os.

Se especul que m uchos factores ambientales contribuyen a
xaparicin de enfermedad de Crohn entre ellos m icroorg an is
puede ser insidioso o masivo, al igual que la enterop ata perde*

do ra de p ro te n a . O tra com plicacin im po rta nte es u n posible
increm ento de la incidencia de cncer intestinal,
mos (bacterias y virus), factores de la dieta, factores genticos,
Los pacientes con enferm edad de C ro h n suelen m anifestar
apuestas in m u n ita rias defectuosas y factores psicosociales, lil
sntom as fuera del tubo digestivo: con m ayor frecuencia tam bin
testino n orm a l tiene la capacidad de m o d u la r respuestas in
se observan trastornos inflam atorios de las articulaciones (artri
famatorias francas a su b om bardeo constante con antigenos de

dieta y m icrobiano s en la lux. Esta m od ulacin q u iz sea de
:niosa en la enferm edad de C ro h n , lo que causa in flam a c in
controlada. Hay un considerable inters en el papel de las d*
jin as, c om o interltucinas y factor de necrosis tum o ra l (TNF
<nw r n e c r o s is f a c t o r ) ,
en la enferm edad de C roh n. Perfiles de
-.ixina de las categoras T h I y T u 17 quedaron im plicad os en la

rermedad de C rohn. Los ratones que carecen de la citocina in
: bidora de T h L interleucina
10 , tienen
un perfil de citocina T u 1 ,
presentan una in flam a c in del intestino que se parece a la

-fermedad de C ro h n . Los anticuerpos m onoclonales contra
SF dism inuyen la in flam acin en estos anim ales y en estos pa-
tis), la piel (eritema nodos), los ojos (uveit b , iritis), mucosas ( l

ceras aosas de la mucosa bucal), conductos biliares (colangits
esclerosante) e hgado (hepatitis crnica activa autoinm unitaria). En un a tercera parte de los in d iv id uo s con enferm edad de
C ro h n se observan trastornos renales, en p articular nefrolitiasis,
q u iz v inculad os con aum ento de la absorcin de oxaiato que se
relaciona con esteatorrea. La a m oid osis es un a com plicacin
seria de la enferm edad de Crohn> al igual que la enferm edad
trom bo em blica. Estas dos com plicaciones probablemente son
reflejos de la naturaleza sistmica del proceso inflam atorio. Los
pacientes a m en ud o estn desnutridos y m uestran evidencia de
estados de deficiencia de nutrientes.
entes. Factores similares tal vez contribuy an a la patogenia de la

. itis ulcerosa, entre ellos infecciones, alergias a com ponentes de
6. Colitis ulcerosa
dieta, respuestas in m u n ita rias a bacterias y antigenos propios,
En contraste con la enferm edad de C ro h n , la in flam a c in en la
factores pscosodales. En ratones la alteracin dirigid a de ios
colitis ulcerosa se restringe a la mucosa del colon y el recto; por
renes que codifican para el receptor de clula T y la citocina 11,-2
lo regular em pieza en ia u n i n anorrecta! y se extiende en d i
iscita enferm edad del tracto G que semeja colitis ulcerosa.
reccin prx im a!. E n u n a poca se crey que la colitis ulcerosa
Las dos formas de enferm edad intestinal in flam atoria tie
y la enferm edad de C ro h n eran enfermedades separadas. Esta
sen diferencias caractersticas y, en m uchos casos, considerable
o p in i n se basaba en la observacin de lesione* necrticas ca
.iperposicin en el m odo de presentacin (cuadro 13-12). Las
ractersticas de las criptas de Lieberkhn del colon, q ue se desig
:aractersticas com unes a todas las form as de enferm edad itv

amatoria intestinal son ulceracin de mucosas e in flam acin
;d tracto GI indistinguibles, de hecho, de las que pueden ocu*
nan abscesos de criptas" en pacientes con colitis ulcerosa. A u n

as, ahora se reconoce que en
10 %
de los pacientes ha} regiones
caractersticas tanto de enferm edad de C ro h n com o de colitis
n r de m od o agudo durante diarrea infecciosa invasiva. O tros
ulcerosa. Las enfermedades son similares en cuanto a la presen
-ctores adem s de la presencia de productos de gen clave, entre
tacin (p. ej., diarrea sanguinolenta y m alabsorcin). y en por lo
:i]os agentes infecciosos, respuestas in m u n ita rias del husped
menos algunas de las com plicaciones (p. el. enteropata perdedo
aeradas, d a o intestinal m e d iad o por m ecanism os inm unita-
ra de protena, y m a ln u tfk i n ), lo q u e refleja afeccin d ifu n d id a
s. factores psicolgicos y factores de la dieta y am bientales, sue
de la mucosa en ambas entidades. C o m oqu ie ra que sea, puesto
364
C A P T U L O
C U A D R O 1 3 -1 2
13
E n ferm edad gastrointestinal
Similitudes y diferencias entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

Colitis ulcerosa
Enfermedad de Crohn
Sangrado rectal
>90%
<50%
Diarrea
toa 30%
> 70%
Masa en el abdomen
< 1%
30%
Abscesos, senos y fstulas peranales
2%
30%
Perforacin intestina! (Ubre?
2 a 3%
<1%
Megflcolcm txico
5 a 10%
<5%
Cncer de colon
Aumento definido (5%)
Posible incremento
Pioderma gangrenoso
<5%
1%
Eritema nodoso
5%
15%
Clculos renales
< 5% (clculos ci cido rico)
10% (clculos *t oxalato)
Datos clnicos
Estomatitis
10%
10%
Ulceracin aftosa
4%
4%
Sa 10%
Uvetis
45%
Espondilitis
<5%
I5fl20%
Artritis perifrica
10%
20%
Tiomboembolid con incremento de ias

plaquetas y de la actividad maguante
Ocurre
Ocurre
Datos radiogrfico#, w m tplcos y artatomopatotgfes

Afeccin rectal
Casi 100%
lceras
Superficiales, mltiples
lceras solitarias en el recto
Irregulares
kera& Itmates, serpiginosas y aftoides
<50%
lceras en botn de cuello

Abscesos de criptas, seudoplipos,
Clulas caliciformes disminuidas
>70%
<40%
Agregados linfodes y granulomas no

caseificantes
<. 10%
60 a 70%
Magnitud de la enfermedad
De mucosa y continua
Trammural y discontinua con lesiones salteadas"
Afeccin leal
Inespectka con inflamacin y dilatacin leves

(ileitis por refluje)
lceras, fisuras y estenosis
Migado graso
39 a 40%
30 a 40%
20%
Pericolangitis
30%
Celangitis esclerosante
30%
20 30%
Cirrosis
Rara
< 1%
Clculos biliares
Rara
10 a 15%
General
De sostn y sintomtico
De sostn y sintomtica
Definitivo (medicamantosi
Sulfasiassna, mtsalamin u olsalazina y

corticostertiides
Sulfasitona, cortlcosieroides, roercaptopurina
Tratamiento
Modificado y reproducido, con uW M Cin, de Gopaisw<m?y N. inflammatory bowel disease*

I (editors). Year Book, 1988.
Qi\ie& Medicine: Selected Probtem ivJfft PaihophysioloQie Correlations, Sames HV
C A P T U L O
que la colitis ulcerosa se lim ita a la m ucosa, la obstruccin, p e r
13
Enferm edad gastrointestinal
peritoneal (defensa, hipersensibilidad de rebote, falta de ruidos
foracin y form acin de fstulas no son complicaciones tpicas.
intestinales). Un enferm o que tiene sangrado diverticular puede
La m ayora de los afectados tiene enfermedad leve y, al igual que
presentarse con heces francamente sanguinolentas o heces posi
con la enferm edad de C ro h n , algunos pacientes slo presentarn
tivas para sangre oculta.
u n o o dos episodios durante su vida. Por razones que se desco

nocen, el riesgo de carcinom a parece ser a n mayor en la colitis
ulcerosa que en la enfermedad de C ro h n. F.l megacoion txico es
Etiologa
una com plicacin de la colitis ulcerosa, que conlleva u n riesgo
La diverticulosis se produce por u n a d e form id ad a d q u irid a del
alto de perforacin. Se desconoce su causa.
colon, en la c u a l la m ucosa y subm ucosa se h e rn ia n a travs
Tanto la colitis ulcerosa com o la enfermedad de C ro h n pue
de la m uscularis subyacente (: .: .ir.i 13 22)-, sta es un a enfer
den entrar en rem isin luego de tratam iento con a n tiin fla m a to
m edad de la vida m oderna prospera. U na rareza a tales de
rios de prim era lnea, c om o sulfasalazina y glucocorticoides. 1 .a
siglo, hoy afecta a 30% de los adultos en a p ob lacin estado
enferm edad de C roh n tam b in muestra respuesta a la terapia en
unidense. La incidencia se increm enta con la edad y em pieza
la que se usan anticuerpos m o n o do na les contra la citocina in
a p a rtir de los 40 a t a . Estudios e pidem iolgicos sugieren que
flamatoria, factor de necrosis tum oral. Hstos anticuerpos se unen
el co ns um o de alim en tos m uy refinados y de m enos fibra, con
a esta citocina y la inhiben. En fecha reciente, lam bin se ha e m
prevalencia a um en tad a resultante de estreim iento crnico,
pleado terapia can anticuerpos m on odo na les anti-TNF en pa
q u iz sea la causa del increm ento de la prevalencia de enfer
cientes con colitis ulcerosa. D ebido a la com plicacin potencial
m edad d iverticular.
de infeccin serla, que incluso pone en peligro la vida, estos fr

macos solamente se usan para casos graves. La evolucin natural
de am bas enfermedades consiste en periodos de rem isin inte
rrum pidos por enfermedad activa; la terapia m dica durante las
exacerbaciones se dirige hacia m edidas de sostn en intentos por
inducir remisin. D ado que estas enfermedades pueden recurrir
despus de la reseccin de regiones afectadas del tubo digestivo,
el m anejo operatorio por lo general se lim ita a alivio de obstruc
cin intestinal o sangrado que pone en peligro la vida. Debido
al ndice de respuesta variable y al alto riesgo de d e cio s seeun
Dieta con poca fibra
l
Estremiento c n ic o
Trastornos del tejido conjuntivo
Incremento de la premian ^
- (sndrome d Manan, sndrome
intralumlnal
y
de Ehlers-Dsntos. etctera)
darios. la terapia con inmunosupresorts como m ercaptopurim t

y azatioprina se lim ita a casos que no han m ostrado respuesta a
Hipertrofia muscular
a sulfasalazina y los glucocorticoides.
Hernia de muooM a travs de la parad muscular
PUNTO DE CONTROL
Cmo se distingue entre enfermedad Inflamatoria intes
tinal y darvea infecciosa?
Cules son las diferencias entre colitis ulcerosa y enfer
medad d# Crobn?
Cules son las complicaciones de la enfermedad inflama
toria intestinal?
Area iritrteniai antimesentrica

Tenia antimesenirieu
Tenia antimesentrica
ENFERMEDAD DIVERTICULAR
Pared
medial
Presentacin clnica
Cerca de 80% de los pacientes con diverticulos es asintom
tico, excepto por estreim iento crnico. lin quienes tienen
otros sntom as, la presentacin m s frecuente es u n do lo r tipo
Tenia mesenterica
II*!
clico, interm itente e im predecible. en la parte baja del abdo

m en (diverticuliU sj, O tras caractersticas de la presentacin
dependen de c u l de las dos com plicaciones de los diverticulos
sobreviene.
Un paciente que tiene divertculitis (vase ms adelante) pue
de presentarse con fiebre y con sntom as y signos de irritacin
FIGURA 13 -2 2 Arriba: fitopatologa de la enfermedad diverticular.

Abajo: dibujo de un corte transversal del colon, qu# muestra los puntos
principales de formacin de diverticulos entre ias tenias mesenterica y
antimesentrica. Redltsujad. ton autorizacin, de Glfgftw .if. Surgery of The Anns.
$Ctum and Colon. 5th ed. Ballili r<* yndall, '984 ;
366
C A P T U L O 13
Enferm edad gastrointestinal
A. Diverticulosis
Casi iodos los d i ver ttu lo s suceden en el colon; d colon descen
dente y el sigm oide lia d o izquierdo) estn afectados en > 90% de
los casos. Se cree que factores tan to estructurales com o fu n c io
nales contribuyen a ia aparicin de diverticulosis y que las a n o r
malidades a d q u irid as del tejido co n ju n tiv o de la pared del colon
P U N T O DE C O N T R O L
En qu lugar dei tubo digestivo se forman casi todos los
divertculos?
Qu factores predisponen a la aparicin de enfermedad
diverticular?
Cules son las principales complicaciones de la enferme'
dad diverticular?
son la base estructural del decremento de la resistencia a hernia

de la mucosa y subm ucosa (figura 13-22). Se piensa q ue la a nor
m a lida d fun cional muestra v n cu lo con estreim iento c rnico y
SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE
la aparicin de u n gradiente de presin transm ural desde la luz

del colon hacia el espacio peritoneal c om o resultado de contrae*
El sndrom e de intestino irritable es la causa mas frecuente
cin m usc ular vigorosa de la pared dei colon, l o m s probable
rem isin con gastroenteriogos. Se caracteriza por hbitos de di
es que esta a n o rm alid ad funcional se relacione con el c am b io de
fecacn alterados, con dolor en el abdom en en ausencia de cu-
los hbitos respecto de la dieta; la bra d is m in u id a en 1 a dieta
quier proceso patolgico orgnico deteetnble, o anormalidadi
hace m s d ifcil la propulsin de las heces a presiones transmu-
especficas de la m o til dad o estructurales.
rales norm ales. T ambin se cree que esta contraccin m uscular
La principal caracterstica del sndrom e es u n cam bio de 1 >
aum entada, que contribuye a la aparicin de enferm edad diver
hbitos de defecacin, que por lo regular alternan entre diarr-
ticular, produce el do lor en el abdom en que es el principal sn to
y estreim iento. El dolor en el abdom en, que puede origii .
ma de la enferm edad diverticular no com plicada, til dolor puede
se p o r espasmos intestinales, tam bin es c om n a todos los p
durar de horas a das* con alivio sbito al expulsar flatos o dele-
clentes con sndrom e de intestino irritable. El m eteorism o <>
car. El estreim iento o la diarrea y flat u fench sn datos frecuen
distensin a b d o m in a l percibida es otro dato frecuente. El gj
tes d urante esos episodios* y d a n pie a la sugerencia de que hay
in tm lu m in a l puede depender de deglucin del aire, reducn
un vinculo entre sndrom e de intestino I rritable v la aparicin de
de la absorcin de gas y ferm entacin bacteriana, aun cuam
diverticulosis. Est c ontraindicado tratar cor oplodes el dolor
se desconoce la causa en el sndrom e de intestino irritable
propio de la enferm edad diverticular, porque increm entan de
estrs parece tener un a considerable influencia sobre estos su
m odo directo la presin in tra lu m in a l y. por ende, pueden au
tuinas. Los sntom as de sndrom e de intestino irritable sue.v
m entar el riesgo de perforacin.
suceder durante un evento estresante o despus, y los event

estresantes en etapas tem prana de la v ida pueden predispone-
8. Sangrado diverticular
Los divertculos son una fuente de sangrado en 3 a 5% de los p a
cientes con diverticulosis, Ramas de las arteria* intram urales dei
colon (vasos rectos) se relacionan con el saco diverticular, 1o que
q uiz lleva arotura y sangrado ocasionales. sta es la causa m s
frecuente de sangrado m asivo de la parte baja del tubo digestivo
en ancianos. El sangrado diverticular es in do lo ro y n o se cree
que m uestre v n c u lo con un foco de in flam a c in
la aparicin del sndrom e.

G ran parte de la com prensin de la fitopatologa de! sndn
me de intestino irritable se deriva del estudio de la m otilidad.
personas normales ocurren contracciones peristlticas de ampl
tud alta seis a ocho veces al da. En pacientes con estreimu -i
to que tienen el sndrom e de intestino irritable, la frecuencia <.

contracciones peristlticas de am plitu d alta del intestino esta o
m in u id a en com paracin con los sujetos normales, lo que supli
que el estreim iento tal vez se deba a decremento de la m otil ida
C. Diverticulitis
t u s pacientes con sndrom e de intestino irritable tam bin pu

den mostrar hiperalgesui visceral: la distensin del colon con t
Bsta com plicacin ms frecuente de la diverticulosis aparece
globo hasta u n grado que no es doloroso en in divid uos norm a i
cuando ocurre u n rea focal de in flam acin en a pared de un
puede in d u c ir dolor, indicativo de hiperalgesa visceral.
diver t culo en respuesta a irritacin por materia fecal. El p acien
K1 sndrom e de intestino irritable es u n trastorno complete
te presenta sntom as de dolor en el a bdo m en y liebre, con riesgo
su causa se entiende poco. Se han propuesto varias teoras pa
de progresin hacia absceso con perforacin o sin ella. Las per
explicar el trastorno, entre ellas alteraciones de la sensibilidad i
foraciones por lo general se curan por si solas* pero el potencial
los sistemas nerviosos extrnseco e intrnseco del Intestino qi
de form acin de fstulas y obstruccin intestinal subsiguientes

es alto.
pueden c o n trib u ir a sensaciones exageradas de dolor, y a cunt

anormal de la m o tilid a d y la secrecin intestinales, Una a lta
cn del eq uilibrio entre la secrecin y la absorcin tambin
una causa potencial. S bien no hay in flam acin macroscpt
Manifestacin clnicas
del intestino, hay inform es de un flujo hacia dentro increme
A lrededor de un a quinta parte de los in divid uos con enferm edad
lado de clulas inflam atorias (mastocitos) hacia el colon i
una de las dos com plicaciones im portantes

-sangrado diverticular o dive rticulitis que debe distin g u irte
individuos afectados, asi com o destruccin de neuronas entei
de carcinom a, enfermedad in flam atoria intestinal y lesin is
intestino delgado y ei colon tam bin pueden estar alterados. Vi
qum ica ocasionada p or aterosclerosis difusa.
teora es que ei sndrom e de intestino irritable aparece cor
diverticular presenta
cas. Los m icrobios intestinales que por lo norm al habitan en
C A P T U L O
resultado de un brote m s tem prano y resuelto de in flam a c in
intestinal. En anim ales de experim entacin, la in duccin de
in flam acin intestinal induce hiperalgesia visceral y m o tilid ad
secrecin intestinales alteradas que persisten m uchos meses
despus de que se resuelve la in flam acin. Un m ecanism o si
13
367
PUNTO DE CON TRO L

Liste tres caractersticas del sndrome de intestino irritable.
Cules son los posibles factores en la patogenia del sn
drome de intestino irritable?
m ilar puede ocurrir en u n subgrupo de pacientes q ue presenta

^ a d r m e de intestino irritable tras u n a infeccin que dio lugar
in flam acin intestinal.
E S T U D IO S D E C A S O
Eva M. Aagaard, MD y Yeong Kwok, MD
Vanse las respuestas en el cap. 25, pg, 695.)
Un varn de 60 aos de edad acude a la clnica con disfaga (di

ficultad para deglutir} que ha empeorado de manera gradual, da
fe s meses de ttvolucin. Al principio, not el problema cuando
coma alimentos slidos, como carne, pera ahora sucede inclu
so con el agua potable, Tiene una sensacin de que todo lo que
deglute se queda atorado en el pecho, y no pasa hacia el est
mago. Tambin ha presentado pirosis en empeoramiento, en
particular al estar acostado, y ha tenido q u apoyarse en varias
almohadas por la noche para aminorar la pirosis. Ha perdido 10 kg
como resultado de las dificultades para deglutir. El examen fsico
no revela datos notorios. Una radiografa con trago de bario reve3 una reduccin del peristaltismo del cuerpo del esfago, junto
con dilatacin de la parte inferior del esfago, y cierre apreta
do del esfnter esofgico inferior. La parte dlstal del esfago que
corresponde ai esfnter esofgico inferior tiene un aspecto en
pico. Hay muy poco paso de bario hacia $1 estmago.
in a mujer de 32 aos de edad acude con su proveedor de atencin

rimara por sensacin ardorosa persistente en el pecho y la parte
i ta del abdomen. Los sntomas empeoran por la noche mientras
est acostada y despus de las comidas. Ha probado beber cho
colate caliente para dormir mejor, s una fumadora y a menudo
toma benzodlazaptnas para el insomnio, Nota un sabor amargo en
i3 boca cada maana. El examen fsico resulta normal.
Cul es el diagnstico probable en este paciente?, cul es

la fisiopatologa subyacente de esta enfermedad?
La toxina botulinlca puede emplearse para tratar este tras
torno. De qu m odo ayuda a disminuir los sntomas?
Cules son las posibles complicaciones de este trastorno y
de qu manera surgen?
Cul es el mecanismo patognico de su trastorno Gl?

De qu m odo su estilo de vida puede tener repercusiones
sobre sus sntomas?
Cules son algunas complicaciones de la enfermedad por
reflujo esofgico?
368
C A P T U L O
C A S O
13
5 9
Un varn de 74 artos de edad con osteoartritis grave acude a la

sala de urgencias por dos episodios de melena (heces de color n e
gro) sin hematoquezia (sangre de color rojo brillante en las heces)
o hematemesls (vmito con sangre). Toma 600 m g de ibuprofeno
tres veces al da para controlar su dolor por artritis. Niega consumo
de alcohol. En el examen, la presin arterial es de 150/70 m mHg,
y el pulso en reposo es de 96/min. Hay hipersensibiiidad m ni
ma a la palpacin del epigastrio. El examen rectal revela heces
alquitranadas de color negro en la bveda, fuertemente positi
vas para sangre oculta. La endoscopia demuestra una lcera gs
trica de 3 cm. Se identifica Helicobacter pylori en las biopsias del
sitio de la lcera.
C A S O
Cules son algunos de los mecanismos propuestos par

enfermedad cido pptica y de manera especifica p-*'i
la enfermedad ulcerosa gstrica?
De qu m odo el uso de analgsicos por este pacient
puede predisponerlo a enfermedad cido pptica?
Qu funcin tiene la infeccin por H. p y b r ien la patoqenu
de la enfermedad ulcerosa? De qu manera debe tomarw
en cuenta esto cuando
trate a este paciente?
6 0
Un varn de 67 artos d edad con diabetes tipo 2 es atendido por

su proveedor de atencin primaria por nuseas frecuentes, m e
teorismo, y diarrea intermitente, de dos semanas de evolucin. Los
vmitos ocurren alrededor de 1 a 2 horas fueô de comer, Declara
que durante el ao pasado present depresin creciente tras la
muerte de su espora, y que se apeg menos a su rgimen de fotpoglucemiantes orales e Insulina vespertina Tambin informa seis
meses de dolor neuroptico en empeoramiento en los pies. Una
prueba con tira reactiva en sangre obtenida mediante pinchazo en
un dedo revela concentracin de glucosa de 253 mg/dl.
De qu m odo la diabetes puede contribuir a la apano'

de gastroparesla? /Su control inadecuado es una causa t
una consecuencia de gastroparesia?
De qu manera el retraso del vaciamiento gstrico pued<
dar por resultado diarrea?
Una mujer de 40 artos de edad acude a la sala df? urgencias con un

antecedente de dolor en empeoramiento en f?l cuadrante superior
derecho. El dolor empez despus de que comi pizza dos das
antes y lo describe como una sensacin punzante, aguda, bajo
las costillas del lado derecho, Tambin se ha sentido mal, present
nuseas leves y tuvo algo de fiebre. No ha tenido vmitos o dia
rrea. El examen fsico revela una mujer obesa con fiebre leve e hipersensibilidad a la palpacin del cuadrante superior derecho del
abdomen,, una ecografa del abdom en revela un clculo biliar de
2 cm que se aloja en el conducto cstico, con tumefaccin de la
vescula biliar y engrasamiento de la pared de la misma.
Cules son los mecanismos involucrados en la fornacii

de clculos biliares?
Qu factores en I patogenia de los clculos biliares pu
den ser la causa d#l hecho de que son mas frecuentes *i
mujeres premenopiluslcas?
Qu complicacin** locales pueden surgir por coletilla
sis?
C A P T U L O
En un crucero que navega en e! Caribe, varios pasajeros presentan

diarrea no sanguinolenta de inicio agudo unas 24 horas despus
de su excursin por tierra a un pueblo mexicano, donde probaron
a cocina local. Niegan fiebre, nuseas o vmitos, pero informan
entre 8 y 10 defecaciones con heces acuosas al da pese a ano
rexia importante, las muestras de heces de los viajeros afectados
muestran leucocitos fecales. Se identifica infeccin por E. cot en lerotoxignka durante una investigacin de brote. Los sntomas
son autolimitados en la mayora de los afectados y disminuyen
despus de 48 horas.
Un varn de 42 arios de edad con enfermedad de Crohn, de larga

evolucin, acude a la sala de urgencias con distensin creciente
en el abdom en, dolor y obstipacin, di? un da de evolucin. Tie
ne nuseas y vomit material bilioso. No presenta antecedente de
operacin en el a bdom en y tuvo do exacerbaciones de su enfei^
redad este ao. Est febril, con temperatura de 38.5 "C. El examen
revela mltiples lceras aftosas bucales, ruidos Intestinales hiper
activos y abdom en muy distendido, con hiperwnsibilidad difusa,
sin una masa apreelable. la s radiografas del abdom en revelan
mltiples niveles hidroareos en el intestino delgado, con gas mi*
n m o en el colon, congruentes con una obstruccin del intestino
delgado.
C A S O
13
E nferm edad g astrointestinal
369
Qu mecanismo de diarrea puede atribuirse a esta infec

cin?
Qu indicios clnicos ayudan a distinguir el tipo de dia
rrea?
Qu tratamiento deben recibir los viajeros?
Describa la importancia de las lceras aftosas bucales en la

distribucin de la enfermedad de Crohn,
Qu factores sp erte que participan en la patogenia de
la enfermedad de Crohn? Qu evidencia apoya la partici
pacin de las citocinas en ia patogenia de la enfermedad
de Crohn?
Cules son las complicaciones 61 de la enfermedad de
Crohn?
Describa algunas de las manifestacin#! extralntestinaies
de la enfermedad de Crohn.
6 4
.na mujer de 76 a t e de edad con estreimiento crnico repor

:a dolor en #1 cuadrante inferior Izquierdo del abdom en, ds tipo
dolorimiento<, grado 7/1a, que se compaa de fiebre lev y nuseas, de cuatro das de evolucin. Una colonoscopia realixada dos
aos atrs revel nformedad dlvertleular slgmoide. En el examen,
a temperatura es de 38.6 C. El abdom en tiene una masa hipersensible de i x 2 cm en el cuadrante Inferior Izquierdo. Los ruidos
ntestlnaliss son normales. Las heces resultan positivas para sangre
oculta. Una serle abdominal muestra un modelo de gas en el Intes
t no congruente con leo y evidencia nula de aire peritoneal Ubre,
. na tomografia computarizada (TC) con contraste del abdom en y
'a pelvis muestro estras de grasa perlclcas, sin evidencia da un
sbsceso. Se inician antibioticoterapla y lquidos por va intraveno
sa, con aminoracin importante de los sntomas.
Describa la patogenia de la enfermedad diverticular.

Por qu deben evitarse los opioldes en el tratamiento del
dolor abdominal d * esta paciente?
Cules son las complicaciones de la enfermedad diver
ticular?
370
C A P T U L O
C A S O
13
6 5
Una mujer de 32 aos de edad acude a la clnica quejndose de

meteorismo y dolor de tipo colico en el abdomen, y un cambio
de los hbitos de defecacin, de tres meses de evolucin. Antes la
mujer tenia defecaciones regulares, pero hace cuatro meses pre
sent gastroenteritis con nuseas y vmitos luego de un crucero.
La diarrea y los vmitos constantes desaparecieron despus de una
semana, pero desde entonces ha presentado perodos de estrei
miento, que duran hasta tres dias y que alternan con periodos de
diarrea. Durante los episodios diarreicos, la paciente puede tener
3 a 4 defecaciones con heces aguadas cada di, aunque sin sangre
o moco en las heces. La paciente describe clicos abdominales di
fusos y meteorismo, que se alivian un poco con la defecacin. Los
sntomas empeoran durante periodos de estrs. No hay prdida
de peso o fiebre, No hay relacin con alimentos particulares (p. ej
productos del trigo o lcteos). El examen fsico no revela informa
cin notoria salvo por hipersensibilldad abdom inal leve sin rebote
ni defensa. Las pruebas serolgicas para enfermedad celiaca re
sultan negativas. Los cultivos y exmenes de heces son negativos
para infecciones bacterianas o parasitarias, Una colonoscopia no
revela datos notorios.
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C A P I T U L O

Mandana Khalili, MD, Charles E. Liao, MD
y Tung Nguyen, MD
Aun c uand o m uchos agentes y procesos patgenos pueden

afectar el hgado
4 -1 ), en pacientes Individuales por lo
presin en la vena porta est alta. C o m o resultado, la sangre m>
pusa por el hgado en vez de filtrarse a travs del m ismo; este fe
general se m anifiestan de u n n m e ro lim ita d o de maneras que
nm eno, de no m in a d o derivacin (cortocircuito) porlosistmi
pueden valorarse por m edio de evaluacin de algunos pa rm e
ca, tiene profundos efectos sobre la fun c in de diversos sistema
tros clave, [.a enfermedad heptica puede ser: aguda o crnica,
y prepara el terreno para ciertas complicaciones devastadoras de
focal o difusa, leve o grave, as com o reversible o irreversible. La
la enferm edad heptica que se describen m s adelante.
mayora de los casos de enfermedad aguda del hgado (p. ej., cau
sada por hepatitis viral) son tan leves que nunca llegan a la aten
Si bien la enferm edad del hgado originada por muchas cau

sas diferentes puede presentarse de m odos com unes, tam bin
cin m dica, l os sntom as transitorios de fatiga, la prdida del
ocurre lo contrario (es decir, h enferm edad heptica por causas
apetito y las nuseas suelen atribuirse a otras causas (p. ej., gripe),
especificas puede tener presentaciones m uy diferentes en distln
y no se descubren anorm alidades bioqum icas menores atribu
tos enfermos). Por ejemplo, considere a dos pacientes con hepa
bles al hgado, que podran identificarse en anlisis de sangre.
titis viral aguda: u n o q uiz se presente con otos y piel de color
En estos casos el paciente se recupera sin consecuencias m dicas
am arillo un a m anifestacin de fun c in del hgado alterada
duraderas. En otros casos de lesin aguda heptica, ios sntom as
y slo se queje de picazn, fatga y prdida del apetito, mientra,
y signos son bastante graves com o para requerir atencin m
que el otro tal vez sea llevado a la sala de urgencias moribundo
dica. Es posib lf que haya afeccin de toda la gam a de funciones
con sangrado m asivo del tubo digestivo y encefalopata, lisa*,
del hgado, o slo de algunas, com o ocurre con la lesin h e p ti
variaciones de la gravedad de la enferm edad heptica quiz *c
ca por ciertos frmacos que dan por resultado deterioro aisla
deben a factores genticos, In m un ita rios y ambientales (incluso
do de la fu n c in del hgado en la form acin de bilis (colestasis),
qu iz nutricionales) que hoy se entienden poco.
En algunas ocasiones, las causas de lesin aguda heptica por
Las consecuencias de la enfermedad de) hgado pueden sei
virus y otros m ecanismos suceden de una manera a b ru m ad o
reversibles o irreversibles, Las que surgen de manera directa
ra; las cuales o rigin an muerte masiva de clulas del hgado. Este
por da o agudo de las clulas funcionales hepticas, entre las
sndrom e de insuficiencia heptica fulm inante conlleva a una
que destacan los hepatocilo. sin destruccin de la capacidad
m ortalidad alta; sin embargo, si ei paciente sobrevive, la funcin
de regeneracin del hgado, a menucio son reversibles. Al igual
del hgado vuelve a la no rm a lida d sin dejar evidencia residual de
que muchos rganos en el cuerpo, el hgado por lo regular tiene
la enfermedad heptica.
tanto u n a enorm e capacidad de reserva para las diversas reac
La lesin del hgado puede c ontin uar m s all del episodio
clone* bioqum icas que lleva a cabo, co m o la capacidad pura
agudo inicial, o ser recurrente (hepatitis crnica). En algunos
regenerar clulas por com pleto diferenciadas y, as, recuperarse
casos de hepatitis crnica la fu n c in heptica permanece estable,
del todo de la lesin aguda, De este m odo, slo en los casos mx
o el proceso m orboso al final se resuelve del todo. En otros casos,
fulm in an tes o en la enfermedad term inal hay un numero nsu
hay deterioro progresivo e irreversible de la funcin del hgado.
ciente de hepatocitos residuales para mantener las funcione
La cirrosis es la consecuencia de la lesin heptica progresiva.
m n im a s esenciales del hgado. C on m ayor frecuencia, los ener
La cirrosis puede presentarse en u n subgrupo de casos de he pa
nos m uestran signos transitorios de necrosis y funcin alterada
titis crnica que n o se resuelven de m odo espontneo, o despus
de clulas hepticas, seguidas por recuperacin completa. Los
de episodios repetido?, de lesin del hgado aguda, com o sucede
intoinas y signos de esta clase de lesin aguda del hgado se en
en el alcoholism o crnico. En la cirrosis* el Insudo dism inuye
tienden m ejor c om o un deterioro de las funciones bioqumica
de tam ao , se torna du ro y nodular, as com o tam bin muestra
normales del hgado.
fun c in alterada y decrcmento de las reservas debido a u n des
O tras consecuencias de la e n fe rm ed ad heptica son irre
censo de la c antidad de tejido heptico funcionante. M s im p o r
versibles, y por lo general se observan en in d iv id u o s con el
tante a n , la fsica del flujo sanguneo se altera de manera que la
rrosis. stas se e ntienden m ejor c om o resultado de derivacin

373
374
C A P T U L O 14
CU A D RO 14-1
E nferm edad del hgado
Categoras de enfermedad heptica por presentacin
Celestas*
Hepatitis crnica
Reacciones a ciertas ciases fle frmacos (incluso esteroides anablicos, an

ticonceptivos orales, fenotiazinas, eritromcnas, hipogtucemiantes orales
y amltiroideos)
Hepatitis viral (tipos B. C y 0)
Causas directas atresia biliar intrahepatica, coJangircinoma, hepatitis

viral hepatitis alcohlica, cirrosis biliar primaria, pericalangitis)
Trastornos autoinmunitarios primarios (hepatitis crnica autemmunitaris

idioptlca, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante)
Causas secundarias iposoperatora, endotoxinas, nutricin parenteral total,

crisis de clulas fakiformes, hipoftsectoma, algunas porfirias)
inducida por frmacos teraputi<os {metildopa. mtrofuamoina, laxantes

que contienen oxifenisating)
Hepatitis aguda
Trastornos nfiln-ativoi {satcodo#s, amiloidosis, hemocrematosis)
Viral y bacteriana, intimo virus de las hepatitis- A, S, C, 0 y E; virus del

herpes simple; eitomegaiovirus: virus de Epstein-garr; virus de ia fiebre
amarilla; BruGltti Itpwwtra
Cirrosis
Reacciones a ciertas ciases de frmacos {anestsico* como balotano, anticon*

vulsivos como feniltna, .intihipertensoms como metrtdopa, agentes qui
mioterpicos como seniaiida y diurticos tiaxida, coma hidroderotissidai
Venenos (como etanoi)! reacciones a medicamento*
Insuficiencia heptica fulminante

infecciones (por virus dsf las hepatitis A.&y 0; virus de la fiebre amarilla;
citomegaioviruv vifu di herpes simple, y CoxltM Qumeim
Veneno* y tesinas, sustancia* qumicas, remeds herfeaies y
(tonina de A m m m pM m tim ,
ateftefc seiventes- ineiuse tetraeioru
ro de carbono y timetiltefmami*; anesisiess,nt## eos huertano; anal
gsteos, entre m aeetaminofeno; amimtcrobianps. Incluso teuackilna a
isooiaaida; y otros in#dM*mentos. entre ellos m^tiidopa, inhibidores de ia
monoamno oxida*, valproato. rnetilendiaximetanfetamina [ecstasy])
Isquemia e hipoxi* Eeetusin vascular, insuficiencia circulatoria, golpe de
calor, sepsis por ^fitmneâtivos con choque. imufkencia cardaca congas
tiva, taponamiento p^rterdico. y sndrome de Sudd-Chari)
infecciosa (hepatitis viral tipos 8, C y D. y toxopiasmess)

Enfermedades genticas (nerwedad de Wilsgn, hemocromatoss,
deficiencia de Urantiprotea&a, enfermedades por deposito de glucgenc
sndrome de Fanconi fibrosts quistica)
Medicamentos y veneno* ip. ej., metotrexato, aicohoh
Diversas tsarcoidosis, enfermedad de injerto contra husped, enfermedad in
flamatoria intestinal, libraste qumica, derivacin yeyunolieai, diabetes roeWit..
Enfermedades fcete **trtecas con manifesiMone*
vrtofetos m ei hrffade
Vapular trgmboiss de vena hepitica, dusin per (Mttstot como EcHinom m o kfw w m fi
Hilar (otmruccijn del cpritul debido a calculo* o tumpr g mfeccin
bacteriana)
infecciosa isepsls sistmita; a&tmo bacterianos, mitieos 0 parasitarios
Enfermedades granulomate*#* fjarcoidosts, tuberculosis
Enfermedades infiltratlvas ihemneromatosis, amiloidosis, enfermedad de
Gaucher y otras enfermedad** por almacenamiento lisoimlco, linternas
Anormalidades mttabeas diversas {hgado graso agudo del embaraza,

sndrome de Reve, enfermedad de Wlson, galactsemia. tirosmemta)
Datos tem idos dt> IfcStMtoiH'iwf KJ. Podolsky DK. Oologli'#! and llnical approach to flvtr dunose. En: Harrisen'i Principiti
McGraw-Htfl.
portosstm ica del flujo sanguneo. Las. cuales incluyen a um ento

de la sensibilidad a sustancias nocivas que sor absorbidas a par
tir del tubo digestivo (encefalopata), as com o increm ento del
internal Medicine, 12th ed Wilson JO et al (editors).
PUNTO DE CONTROL
son susceptibles de tratam iento, Por lo c o m n , los in d iv id uo s
Qu param aros debe considerar al evaluar a un paciente

que tiene enfermedad heptica?
Qu factores pueden determinar la diferencia de la gra
vedad de la enfermedad del hgado entre dos pacientes
con hepatitis aguda producida por la misma causa?
De qu m arera el paciente con cirrosis subyacente que se
presenta con hepatitis aguda tal vez diferir dei enfermo
con cirrosis se presentan con lesin h e p a tk a aguda superpues
con un hgado previamente normaf y hepatitis aguda?
riesgo de sangrado m asivo del tu b o digestivo (aparicin de vari

ces y coagulopatia), y m alabsorctn de grasa en las heces (com o
resultado de reduccin del flujo biliar). E n contraste con las
consecuencias de la hepatitis aguda, las de la cirrosis p or lo ge
neral son irreversibles. E m pero, algun as de estas consecuencias
ta (p. ei causada por un exceso alcoh lico u otra exposicin a

drogas). lia d o que tienen u n a masa d is m in u id a de hepatocitos
y m u c h o m enos reserva fun c io na l, son m s sensibles a ia lesin
heptica aguda que los pacientes con hgado norm al.
C A P T U LO 14
375
ESTRUCTURA Y FUNCIN D E L HGADO

ANATOMA, HISTOLOGA
Y
BIOLOGA CELULAR
; hgado est localizado en el cuadrante superior derecho de)
-domen, en el espacio peritoneal justo por debajo del lado dere
cho del diafragma, y bajo h parrilla costal (tigur* i-1 [). Desde el
.'unto de vista anatmico divide en dos lbulos predominantes,
no derecho y uno izquierdo. El lbulo derecho tiene das seg
mentos de menor tamao! el lbulo caudado posterior y el lbulo
:adrado inferior, F,1 hgado tambin puede diferenciarse en el
ispecto funcional mediante el flujo sanguneo portal en cuatro
sectores los cuales se subdividen en ocho segmento*. El hgado
resa alrededor de 1 400 g en el adulto y est cubierto por una cp
sula fibrosa. Recibe cerca ds 25% del gasto cardiaco, alrededor de
500 m i de flujo sanguneo por minuto, por medio de dos fuenes: el flujo vense tju/e proviene de la yen porta, el cual es crucial
jara el buen desempeo del hgado en las funciones corporales
el flujo arterial desde la arteria heptica, el cual es importante
:ra la oxigenacin del hipido, y que riega el sistema biliar me ante la artera cstico Estos vasos convergen dentro del hgado y
; flujo sanguneo combinado saie por medio de las denominadas
as centrales (tambin llamadas venas termnales o vnulas he
ticas) que drenan hacia U vena heptica y, por ltimo, hacia la
ena cava inferior,
La vena porta lleva de manera directa gl hgado sangre vetosa desde el intestino delgado, la cual es rica en nutrientes
-as como frmacos y venenos recin absorbido*- Tambin
'.uve hada la vena porta antes de su entrada al hgado el dre
"ee venoso pncreas Ico, que es rico en hormonas pancreticas
nsulina, gjucagon, somatostatina y polipptdn pancretico),
U vena porta forma un lecho capilar especsalteado que permite
:ue hepatocitos individuales estn baado de m odo directo en
ng re portal. D e b it e n parte a este sistema de riego sanguneo,
, higa&o es un sitio importante para la diseminacin metastica de cncer, en especial desde el tubo digestivo las mamas y
os pulmones.
Conceptos de organizacin heptica

La sustancia (parnquima) del hgado est organizada en pa
cas de hepatocitos que se encuentran en una jaula de clulas de
sostn denominadas clulas refkulotndotellales (% ura 14-2A).
Las placas de hepatocitos por lo general slo tienen una clula
de grosor y las placas individuales estn separadas unas de otrai
por espacios vasculares llamados sinusoides. Es en estos sinusoi
des* donde la sangre que proviene de la arteria heptica se mrela
con sangre proveniente de la vena porta en la trayectoria hacia
1 vena central. La red de clulas reticuloendoteliales en la cual
residen los hepatocitos comprende diversos tipos de clulas, los
ms importantes son: las clulas ndoteliales que constituyen
las paredes de los sinusoides; macrtagos especializados, llama
dos clula* de KuptiFer, que estn lijas en el espacio sinusoidal,
y clulas estrelladas o lipodtos, que son clulas que almacenan
grasa y participan en el metabolismo de la vitamina A, las cunlo
se encuentran entre ios hepatocH)? y las clulas endoteliales. Al
rededor de 30% de las clulas en el hgado son clulas ret leu loendoteliales, y alrededor de 33% de stas son clulas de Kupffer. Stn
em ^jrgo, puesto que las clulas retciiloerwiotelujles son tic
menor tamao que los hepatocitos, el sistema reticuloendoiollal
representa slo 2 a 10% de la protena total en el hgado. Las c
lulas rekuloendotelales son mucho ms que slo una jaula par
los hepatocitos, pues desemptftan funciones especfica*, entre
ellas fagocitosis y secrecin de Atocinas, y &e comunican entre w.
as como con los hepatocitos, Hu dlstWicin contribuye tanto a U
necrosis de hepatocitos en la enfermedad aguda del hgado como
a fibrosis heptica en la hepatopata ernica.
A. UbHHos
A l microscopio con aumento de bajo poder la estructura hepti
ca por lo general se ha descrito ti trminos del iobuiillo (figura
M
Series ordenadas de placas de hepatocitos estn orjia
oleadas alrededor de venas centrales Individuales para formar
hexgonos con tradas o tracto* portales (estructuras parecida*
a una vaina que contienen una vena porta, una arte rila hepiicu
y un canalculo biliar) en sus ngulos. Los hepatocitos adyacen
tes a la trada portal se denom inan placa limitante, La altera
eirj esta ltim a es un marcador diagnstico Importante para
algunas formas de enfermedad heptica mediada por uiecanl*
mos nmunitarios. Esto puede observarse en biopsias hepticas
en pacientes con enfermedad del hgado de origen desconocido
. U n if ic a c i n f u n c io n a l
JGUBA 14*1 Ubicacin de! hgado. {Rwbujads, ca*ewiefiiifin. de Wo?f

PC. Evatuat-on af the tina, tktpe meonsisteney of theHwr, fnt CUfkslMelhods, 3rd
&Waker MK, Hall WO,
IW fetorsj. Butwwof th, 1990,
Desde el punto de vsta fisiolgico, es nis til considerar la e*tructura heptica en trminos de la direccin del flujo sangu
neo portal a central: la sangre qti? entra a los sinusoides desde
una vnula porta o arterola heptica terminal Huye primero
ms all de los hepatocitos ms gerganos a esos vasos (designa
dos hepaocitos de la zona 1), y despus se filtra ms all de los
hepalodtus de la zona 2 (asi llamados porque no son los prim r
ros hepatocitos alcanzados por la sangre que entra al parnquima heptico). Los ltimos hepatocitos a los que llega la sanare
ante t entrar a la vena central se denom inan hepatocitos de la
zona j , D esta manera la organizacin microscpica del hgado
376
C A P T U L O 4
Vena central
Canalculo biliar
Espacio de Dissa (drenaje linftico)
Placas de clulas hepticas

Sinusoides que drenan hacia la vena central
Gonductiflo biliar
Clula de Kupffer
Rama de la arteria heptica
Rama de la vena porta
Canalculo biliar
Gradiente de concentracin
Vnula porta terminal

Arteria heptica
Conducto biliar
FIGURA 14-2 A: Estructura detallad*- dpi ibulillo heptico. (Rfdlbtpd, ton autorizacin, de Chandra*# P, Taylor CE. Concise Pottmlaw, 3rd ed, Originalmente
publicad# per Appliten &Lange. Copyright ' m uor McGiaw-Hli ompani, iiw>Bi R#laciones del lobuldlo co n el cino. {CV, v en a central ientr&l vein];
PS, espacio {O triada] portal [porwl SpGCg).) dibujada, con autorizacin k>Jurtqusslra 1C Carneuo J. Klley RO, Banc Histology. 9th ed. Orl|inlm**rw publicada por
Appleton 6 Lange. Copyright 1998por McGraw-Hill Campantes, Inc.} Cs cino hep tico. (HV, vnula heptica {hepatic venule].) IRfldlbujad*, eon auterizacin, de
Leeson CR. W/tfofgy, 2nd ed. Saundm , 1970.)
puede considerarse en trminos de zonas funcionales. Un ie in o

heptico se define como la unidad de tejido del hgado centrada
niaco absorbido a partir de la desintegracin d protenas en ,

intestino se extrae en su mayor parte en la tona i), Por el contra
alrededor de la vnula porta y la arteria heptica, cuyos hepatoci
rio, los hepatocitos de Ifl zona 3 son ms activos en la glucs.

y la lipognesis (procesos que requieren menos oxgeno). Los ht
tos puede imaginarse que forman anillos concntricos de clula

en el orden en el cual entran en contacto con la sangre portal,
primero al ltim o (figura 14*20. Los hepatocitos en ambos es
patocitos de ia zuna 2 muestran atributos de clulas tanto de

zona 1 como de la atona 3.
tremo del cino (zonas 1 y 3) parecen diferir tanto en actividad

en?,imtica como en funciones fisiolgica?;. Los hepatocitos de la
zona 1. expuestos a las concentraciones! ms altas de oxgeno, son
C. Captacin mediada por receptor

La zonificacin funcin#! slo se aplica a procesos impulsad-
en partcula* activos en la glucuneogncsis y en el metabolismo

de energa oxldativo, Tambin son el principal sitio de sntesis de
por la presencia de sustancias difusibles, Aun as, el hgad

tambin est involucrado en muchas vas que participan en
urea (porque las sustancias libremente di fusibles, como el a m o
captacin mediada por receptor v el transporte activo de sustar -
C A P T U L O 14
377
Espacio
de Disse
10% de tos
cidos biliares
r se sintetiza
de novo
9 0 de !w
cidos biliares
se recircula
'
Vescula
secretoria
de Golgi
Canalculo
biliar
t ^%ropi
cido biliares resorbidosen fdc* intestinos
Glucosa
Albmina, fibringeno,
protrombina, llpoprotelnas
*GURA 14-3 A: Mecanismos de secrecin de acido* billares. Alrededor de 90% d stos compuestos $ d#rlv d* cido* biliares absorbidos en el
wltelio imestinal y rclrcwli<lo4 hacia el hgado. El m%9 fe#sintetiza en el Ngacto mediante conjugacin d* cido clico con los aminocidos glicina y
i ,,rna. Estt proceso ocurra m el retculo endopls-rolco Uso (SER, del ingls %mooth mkplasmfc ntk u fm ), $ntsl& d* pratena y almacenamiento
** carbohidrato w el hgado. La protena se sintetiza en el retculo endopl&mico rugoso, lo cual xplica por
las testan#* de las clulas del hgado
a inanicin dan pie a una disminucin de la* cantidades fie albmina, fibringew y protromblns en la %mgm d# un paciente. En varias enfermrd*
-?s. la degradacin de glucgeno est deprimida, ten acumulacin knracelular anormal de este compuesto, (RER, wtleufo ndoplsmico rugoso (d#l
. ji s, rough e n d o p m m ic rtatleulum].) (ftedibujada, con autoMacin, de Junqueir# IC, Carnet) J. Basic Histofogy. I0h ed. McCavV'MI. -JOOj
s que no pueden difundirse de manera libre hacia las clulas,

tas sustancias entran a cualesquier hepatodto que tengan los
Efectos de la disfuncin de hepatocitos
\msport|dore$ apropiados, aparte de su zona, De m odo simi-
En vsta de esta organizacin, tal vez n o sorprende que la dinfun

d n d e hepatocitos en ocasiono puede comprender interrupcin
ar, as sustancias que se encuentran estrechamente unidas a las

protenas transportadora para las cuales el hgado carece de
;eplores, se elim inan de manera igual de inadecuada por los
t patocitos en las tres ?,mas.
del flujo de bilis (colestass), con preservacin relativa de otras

funcione*. Sin embargo, no hay una lnea clara entre las come
cuendtts de funciones apical y basol*terles alteradas: |a colestasi,
aunque ai principio es un trastorno del flujo de bilis apical, al
Hepatocitos: clulas polarizadas

con segregacin de funciones
todas las superficies de un hepatodto son iguales- Los hepa;tos tienen tres lados. El primer lado, la superficie apical, for-
:.i la pared del canalculo biliar. El segundo lado, la superficie

-Msofotcral, est en c ontado con el torrente sanguneo median< los sinusoides. J\| ltim o lado, el d o m in io (feral, est bor-
f) na) se manifiesta en la superficie basolateral, Esto se debe a que

* en la superficie basolateral donde la bilirrubina y otras sus
tandas que se van a excretar a travs de la membrana plasmtica
apical hacia la bilis deben captarse prim er desde el torrente san
guineo. De m odo similar, la alteracin del metabolismo de ener
Sa o de la sntesis de proten, aun cuando al principio inciden
sobre los procesos de secrecin y metabljco del hepatodto, ni
final tambin afectarn la m aquinaria de transporte de bilis en
fado por las otras dos superficies. Actividad* m uy diferentes

.ceden en estas reglones tte la mem brana plasmtica del hepa-
la membrana plasmtica apical,
:ito-, las nonas de oclusin (uniones in te r c s lu la m hermti.4s) entre los hepatocitos sirven para mantener I# segregacin
Capacidad de regeneracin
.? dom inios de membrana plasmtica apical y bolateral. Los
Si bien el hgado norm al contiene muy pocas clulas en mitosis,
ocesos relacionado con el transporte y I* secrecin de bilis

,;t a n en la m em brana plasmtica apical (figure I4-3A), La
Cundo se pierden hepatocitos, mecanismos que se entienden
. 4 'tacin desde el torrente sanguneo y las Merecido hacia este

. ;imo, son actividades que ocurren a travs ele I m embrana
solateral (figura 14-W),
poco, estim ulan la proliferacin de los hepatocitos restantes. F.

por esto que en la mayora de los caso de insuficiencia heptica
fulm inante con muerte hepatocelular masiva, si el paciente so
brevlw a) perodo agudo de disfuncin heptica (por lo general
378
C A P T U L O 14
con terapia mdica en ei hospital), la recuperacin ser comple

ta. De ia m ism a manera, la reseccin quirrgica dei tejido del
hgado va seguida de proliferacin de los hepatocitos restantes
hiperpiasiak Muchos factores de crecimiento (p. ej., 1GF,
TGF-u) y atocinas (p. ej., TNF, 1L-1, 11-6} estn involucrados
en un continuo entre proliferacin y muerte celulares.
FISIOLOGIA
En el cuadro 14-2 las diversas funciones del hgado se listan
corv
cuatro categoras amplias. A unque hay considerable superp

cin entre ellas, la consideracin sistemtica de cada categori
es un m odo til de abordar al paciente que tiene e n fe rm en
del hgado.
PUNTO DF. C ONTROL

A partir de cules lechos vasculares las venas centrales
hepticas obtienen su flujo sanguneo?
Por qu el hgado es un sitio Importante para metstasis
de neoplaslas malignas desde otras partes del organismo?
Qu tipos de clulas conforman el hgado y cules son sus
caractersticas distintivas?
Cul es la diferencia entre el concepto de lobulillo y ei de
clno de la subestruciura del hgado?
Cules son algunas consecuencias fisiolgicas de la zonifteacn funcional heptica?
Qu actividades se encuentran en los hepatocitos de la
zona 1? En los hepatocitos de la zona 3?
Qu estructuras por lo general mantienen la separacin
de los dominios de membrana plasmtica apical y basolateral de! hepatocito?
Qu le sucede al resto de los hepatocitos cuando parte
del hgado te extirpa quirrgicamente?
C U A D R 0 14*2
Funciones dei hgado normal
produccin de glucosa mediare gluconeognesis y $lu-;:ogenclisis

Consumo de glucosa por medio de vas de sntesis d glucgeno, sntesis de cido grasos, fllttcliflt y el ciclo del cido tricrb<ill0
Sntesis de coiestero) a partir ge acetato, sntesis de trtglicerldas a partir
de cidos grasos y secrecin de ambos en partculas de VlDt,
Captacin de coiesteroi y mgllcridos mediante endocltosi* de partcu
las de HOL y LDL con excrecin de coiesteroi en ia bil*, beta-oxidacin
de cidos grasos, y conversin de acetii-CoA excesiva en monas
Desanimacin de aminocido* y conversin de amoniaca ft urea por
medio del ciclo de ia urea
Transarninatn y
sntesis tertevde aminocidos no etngtale$
FwncIqiwItdis sntesis de yrttlylRs
FLUJO SANGUNEO HEPATICO

Y
SU BASE CELULAR
Sntesis de diversas protenas plasmticas, enne eiias albumina, factores

de ia coagulacin, protenas d* unin, ap^lpopreteinjis. ngiotensmogeno y factor del crecimiento Upo insulina
Funciones de setuMIiadn, transporte y Imam amietito
El flujo Sanguneo portal, al ser de naturaleza venosa, por lo ge

neral est bajo presin h idrosttica baia (alrededor de 10 m m
Destoxificacin de frmacos y venenos mediante reacciones de btotransformacln de fases I y t, yexcrecin en fa bilis
Hg). En consecuencia, debe haber poca resistencia para su Huio
Soiubiiizacin de grasas y de vitaminas Hposolubltf en la bilis para

captacin por enteroctte*
dentro del hgado, lo que permite que la sangre se filtre a travs

de los sinusoides )' alcance contacto m xim o para el inter
cambio de sustancias con los hepatacto#, Dos caractersticas
singulares
fenestraciones en las clulas endoteliales y falta de
una membrana basai tpica entre clulas endoteliales y hepatoci*
Sntesis y secrecin de VkjDl y partculas de tipoproten* pfe-WDL, y

depuracin de remanentes de HDl, LDL y quilomiern
tos ayudan a hacer al hgado un circuito de baja presin para
Sntesis y secrecin de divert protenas de unin, entre lias transferrina, globulina de unin a hormona esterte!, globulina d# unin a
hormona tiroidea, ceruiplasrmna y metatotioneina
el flujo de sangre portal. Estas caractersticas estn alteradas en

la cirrosis, lo que causa incremento de h presin portal y cam
Captacin y almacenamiento de vitaminas A, D y 8t, y de folato
bios profundos del flujo sanguneo heptico, con consecuencias

clnicas devastadoras.
Las fenestraciones son espacios entre las clulas endoteliales
que forman las paredes del sistema capilar portal, lo que per
mite que el plasma y sus protenas, no as los eritrocitos, tengan
Funciones protector* # de depuracin

Oestoxificactri de amoniaco por medio del ciclo de la urea
Destoxifieacin de medicamentos mediante oxidas* mlcrosmicas y
sistemas de conjugacin
acceso libre y directo a la superficie de los hepatocitos. Esta ca

racterstica es crucial para ia funcin del hgado de captacin
Sntesis y exportacin de glutitln
desde el torrente sanguneo y secrecin hacia este ltim o; dicha
Depuracin de clulas y protenas daadas, hormonas, tmbeos, y

factores de la coagulacin activados desde la circulacin portal
caracterstica tambin contribuye a la eficiencia del hgado como

un filtro de sangre portal. Casi todos los lechos capilares del or
ganism o carecen de esas fenestraciones.
Depuracin de bacteria y antigenos desde la circulacin portal
C A P T U L O 14
379
Sangra
Hepetocito
Qlucfleno
ti
Giucoaa-6fosfato P0Sf9
^JkMOl--uoabcKU ^
* Glucosa *
raiuws
ti
(ostjw
Fryctuosa-S-
MADH NAD
nad*/
na d
.A
HWrisis (te
in
Giucolisis en
los tejidos
Piruvato
Alanina<
Degradacin
de proteina
en los tejidos
OA A
Acetil-CoAV
o*
dtrato
- VUH.
......
VLDL
Cuerpos estnicos
COj-f ATP
...... ^
Oitrato * AcetH-CoA
Trigticrt i * - ----- Acido * -Milonil-CoA
graso
-*BMG-CoA-
Mevalonato
Colesteroi
Escuatono
,D
{SUBA 14-4 VI del metabolismo hfîto de cattehldratos y iipftte. Alt, tritefnde adenoins, GoA, cofilim A; HMG, 3-nwtilglutell hep
c(hepatic3-meiliylffliittftyl): OAA, cidooutetdco tomloaceticrtl; VLOt, llptjprMenas de muy baja densidad (wrybw-dmity llpopmteimi,
*ibujwta steSWwwWCG- HMfte wwbeliwn.lr Ten.Omkf/Mtiulne. KeHey WNEditor}, I
Generacin d energa
irtterconversln de sustratos
Gan part^ de t< ctyfeohidratos, ios Hpdos y 1 protena del
: jerpo se sintetizan, nwtWtem e intereonvierteri en el hgado;
aproductos n eilmifiM tM torrente sangunea o s liberan ha. ael mismo en rptt*t a las necesidades de eucrg4 y sustratos
Morganismo,
A.Melabclimo de carbohidratos
Dsspus de tina comds, l hgado alcanza consumo (teto de gtu, a (p, ej-, par la tesis de glucgeno y (a pneradn de in
rmediar* mitaWtsos por medio 4e ghfSirt y ei ciclo del
.ido tricarfx*flto). M ucede como resultado de una aro*
Sunela de vari efecto, ln primer lugar, Ip cifra* de sustratos
, /toq )a glucosa unwstan. n seguedo lugar, las concentra..ones de hormona* qwe afectan la cantidad y 1 atividad de
r.imas mlabte iWflbian. Asi, cutntfo *> incrementa la
jjiicos.it en Ja sagre, tambin lo ha 1 pfeatn entre iofj'tina y glucagtm I tptwnte sangunea. El ficto neto es un
t -ment efe la tliiskeitt de glucosa pot hgado, In periodos
;- ayuno (gitteas bate ti ii sangre) o tttrii . tenido se necesii r. cifras ms tas d* ghfa e ia sangre), !#s conrmtraciones
se hormona y s i m #1torrente tsnjjtlto Impulsan vas
.abllcas heptica ris i*s cuales depende la produccin neta
;t glucosa (p. t).. las vas de glucogemillsh y j(luuaeognesi).
nao resultado, las &ftti de glucosa en la sangre m incremen
W.
tan hasta el limite normal, o se mantienen en el mismo, a pesar

de los cambios amplios y repentinos del ndice de Ingreso de
1glucosa al torrente sanguneo (p, ei ingestin y absorcin) y
egreso de la misma (p. e}., utltaacin por los tejidos) desde dicho
torfent (figura 14-4).
B. Mtabosmo de protlr>a
Reiat.ai.nlo con su importante papel en el meiaboismo de pro
tena, I hgado es un sitio importante para procesos de desamiactn ytransaminacin osidatlvas {figura 14-5). Kstas reacciones
permiten que grupos de smino se muevan entre molculas pata
gJWaf sustratos tanto pata el metabolismo de carbohidratos
como par la sntesis de aminocidos. De igual manera, el ciclo
de la tifea permite que el nitrgeno se excrete en forma de urea,
el ettjtl es mucho menos txico que los grupos omino libres en la
Ibrtuts d Iones de amonio. Ei deteriorode esta funcin en la enfer
McW del hgado se comenta con mayor detalle ms adelante.
C. Metabolismo de lpido*
Ei higado es el centro del mtaki|lmo de os lpidos, de hedi,
prodUMcerca de 80% del col*tfol tjue se sintetiza en el cuerpo a
partir b acctil-CoA mediante una viaque conecta el metabolis
mo xipearhohidratos con el d* los lipdos (figura 14-4). Adems, el
hgado puede sintetizar trlgifefidos, almacenarlos y [sortarios
(figura 14-4), El h%ado tambin produce cetocidos por medio de
I va de uxidacin de cidos grastts que conecta ei catabolismo
da lipdos con la actividad del cielo del cido tricarboxflico,
380
C A F T U O
14
Acidos nucleicos
i
Aminas
}
Aminocido
Oesaminasa
/
i
Glutamina \ * i / Giutamato
v
Glutamina
sintetasa
V* * deshidrogenase *
r:
Glutamato
Glutamina * _____________mu
Oxaoacat.ato
Ureasa
Carbamoilo
Amnotransferasa
de estas protenas, el hgado tiene importantes funciones en ;

mantenimiento de la presin onctica del plasma (albmina scrica), coagulacin (sntesis y modificacin de factores de la coa
gulacin), presin arterial (angiotensingeno), crecimiento (fact< de crecimiento tipo insulina-i), y metabolismo (protenas de unic r
aesteroides y hormona tiroidea). El cuadro 14-3 lista algunas de i
protenas sintetizadas por el hgado y sus funciones fisiolgicas.
Funciones de solubilizacin,
transporte y almacenamiento
El hgado tiene un a funcin im portante en la solubilizacin.
transporte y el alm acenamiento de diversas sustancias muy d
mm
*
de quilomicrn
Receptor 4
remanente
FIGURA 14-5 Ciclo de la urea. Las lineas discontinuas significan vas

cuya magnitud t participacin vara entre pacientes dependiendo de
factores genticas, de la dieta y de otros t.tos. (M bujada, con toriatcin,
de 'owiirslec S-,
ft. Urca synthesis and arrrnioni nrstflbolism. En: TheIwn
Biolegytinel Pathalogy, 3re t. Arlas IMl al Isditoisl Rsv^n Press, 9SJ4.)
E n proceso de control de la m eentracin de coleMerfi y

triglicrdus drl arganwm , e! hgado m onta, secreta y capta di
versas partientes de lipoproteina (gura 14-6), La grasa de lo
VLDL
Tejidos
perifricos
LOL
dicta primero se absorbe hacia el Intestino delgado y despus

se empaca ea quilomicrones, Luego de la elim inacin de triglictidos, el remanente de q u ilo m k r n es captado por el hgado
mediante endodtusis mediada por el receptor de lp o p ro M iu i
de baja densidad 13.01, del ingls tow-daniily lipopraten). Para
la distribucin tmica de pidos, el hgado secreta lipopnrtel-
LDL
mas de mi) baja densidad (V LD L, de! Ingls Ytry-low-icnstty
lipoproteins), y transporta triglicrtdos y colesterol hacia tejido

adiposo para almacenamiento, o h a d a otros tejidos para uso In
mediato. C onform e se elim in an os triglierldqs, la estructuia de
!P L * v
las partculas de V LD L se modifica por prdida de componente
(pidos y protetnifos. lo que da lipoproleimts de densidad Inter
media (ID L , del Ingls mtermediale-dttmily Upoproteir) y i.Di.
CETP-Tl
HDL2
HDL3
HPL naciente
'
V , Tejaos ricos
en colesterol
col
torrente ms abalo. Las partculas de LD1, a continuacin ntgrt

san al hgado por m edio del receptor de l l>l Por otra parte,
las ljw p r o td n a s de alta densidad (HDL, del ingls high-densty
lipoproteins), lipoprotenas sintetliada* y secretadas a partir del

hgado, recolectan ei colesterol y jos trigUeridos excesivos desdiotros tejidos y desde el torrente sanguneo, y los regresan a| h
gado, donde se excretan. Pe este m odo, la secrecin de HDL y la
elim inacin de LDL son mecanismo* mediante los cuales se eli
m in an de la circulacin las cantidades de colesterol que exceden
las que requieren diversos tejidos (figura 14-SB y C).
Sntesis y secrecin de protenas plasmticas

El hgado sintetUa y secreta muchas de ! p protenas que se ervcueiv
tran en d pltsm, entre ellas albmina, varios de los factores de
la coagulacin, ti iversas protenas de unin, c incluso ciertas hor
mona y precursores de hormona. En virtud de las acciones
FIGURA 14-6 Metabolismo de llpoproteina en e hilado. A; Va de

transporte de q m a exgeriy, B; Va de transporta de grasa endgeno
C: Va de transporte Inverso de colesterol. En cada una de estas tres
vas, se emplean partculas de lipoproteins para solublliaar colesteril
steres (y trigUeridos), m pira el propsito de importacin desde el
tubo digestivo (A), dstritoudn a diversos sitios (81 o transporte hacia
al hgado para excrecin tn fa bilis (C). Durante su circulacin, partcu
las de lipoprotena e-xpetffit&s se transforman por medio de la adicin
y eliminacin de apoprs?nas o mediante la accin d* enzimas en el
plasma o en los tejidos p* j* LPL, lipoproteina llpa>i>; CITP, protena
de transferencia de coi**teHI ster [del ingls, thofamryl tster transfer
proteln]). Las lipoprotenas dft densidad intermedia (IPl) ion interme
diarios en la conversin d i VLDL en LDL. (HDL, lipoprotenas de afta
densidad [high-emlty Hpfproteins]' LDL, llpoprotfeflifr de baja densidad
iow-density Hpoproteim),) ffcdlbujadadeBreslow JL,
bflsis of lipopratf?
Jisprders. J Clin invest, 18S9#4:>H)
CAPTULO 14
CUADRO 14-3
381
Proteina* sintetizadas par I hgado: (undone* y propiedades Ittiolgica*

Principal u<in
C*rctfirtteM4wl*ft
Albmina
Proteina de unin y de transporte; regulador osmtica
Hormonas, aminocidos,
vitaminas, cidos grasps
Orosomocoide
Incierta; tai vez partcipe en 1 Inflamacin
n-Antiproteasa
Inhibidor de tripsina y da proteasa general
Proteasas en el suero v en
secreciones de tejidos
U a U m g /c H
>>Fetoprotena
Regulacin osmtica; proteina de unin y de transporte
Hormonas, amlnocMps
Normalmente se encuen
tra en la sangre fetal
450Qa.SG0flig/di
Traja; aumenta en a
Inflamacin
j*Macrogtabuina
Inhibidor de endoprot*Ks sricas
Proteasas
W aÔ m ^dl
antitrombina
Inhibidor de proteaw del sistema de coagulacin

intrnseco
Unin 1:1 a p ro te a n
17 a SOrr^'d!
Cftfiilopiasmifia
Transporta de cobre
Seis tomos de cobre/rnol
I5*<s0mg/dl
Proteina C reactiva
Incierta; participa en la inflamacin de tejido
Complemento Clq
< 1 my/di- aumente en

Ja inflamacin
fibringeno
Precursor de la fibrina en 1 hemostasia
-aptoglobuiin;
Unin, transporte de hemoglobina libre de clulas
Unin 1:1 a hemoglobina
40 a I8 0 ,mig/dl
emopexna
Se une a porfirlnas, en particular hem para oficiado de

hem
1:1 con hem
50 a 100 mg/di
?an$ferrina
Transporte de hierro
Dos tomos de hierro/mol
,i a 6,s mg/dl
polipopiotenaS
Montaje de partcula* de lpoprotefna
Tfampw*d&rei*ipdo>
260 a 450 mg/d
Angiotensingeno
precursor para el peptida prsor, flngotimin II
z w te n & Jm Q m fa te
regulacin II, Vil,
Coagularon de 1 nn@re
ôtefna C
inhibicin de ia coaguljtfln de la sangre
ctor de crecimiento tipo

'uiina 1
Mediador de efectos anablicos de la hormona del

crecimiento
Receptor de IGF 1
globulina de unin a horm^5 esteroidea
Proteina transportadora par* hormonas asteroides an

ei torrente sanguneo
Honmonas esteroideas
3.3 mg/dl
Pobulina d i unin a troxin
frotena transportadora para hormonas tiroideas en el

torrente sanguneo
Hormonas tiroidea*
V.5rTMJ/di
*'3n5tiretina (preabmna
e unin a tiro#in*}
Protena transportadora par hormonas tiroideas efi-#

torrente sanguneo
Hormonas tiroideas
25 mg/dl
2>W0/<M
* sotado de Donohue TM t a) Synthesis and secretion of plasm proteins by the liver. E.n: Wfpawtogy; A Textbook otUvet O m w Zatom , Soy* Tt (editors). Sounders, 990.
funcin de4a AlMettfprotelriM #s Incierta, pero debido a w homologa estructural con la albmina suden asignrsele estas funt tonas.
erantes que de otra (tunera sera difcil que los tejidos las obtuteran, o que &c tnovwfan hacia adentro y afuera de las clulas,
lulas especficas en el hgado llevan a cabo estas funciones al
metjjtar protenas especializadas que sirven como receptores.
; rotenas de unin o enzimas.
A. Circulacin mts'oheptica da cidos billares
(y t veces se almacena en 1 vescula billar) y m excreta mediante el

coldoco Hacia el duodeno, Mientras estn en el citoplasma del he
ptatw , muchos cidos biliare se conjugan con azcares, lo que
aumenta su hidrosoiuhiUdad.
Un ven 9
el duodeno, los cidos
bteres sirves para s o lu b ita r lpdo, lo que facilita la digestin

y absorcin de grasas. En el leon terminal, cidos biliares tanto
cot>jwgados com o desconjugado# son captados y transportados
i bilis es una sustancio jjrecida ai detergente, sintetizada por
desde los enterocitos haca el flujo sanguneo portal. U sangre
hgado, que pe rm it que diversas sustancias por lo dems in-
portal |u# regresa al hgado donde transportadores especializados
.ubles se disuelvan en Hit ambiente acuoso par transporte ha-
de bidob iliare s (predominajstementecotransportadpr de tauro-
..i adentro o hacia afuera del cuerpo, l.os cidos billares son un
colato de sodio o Ntcp) los regresan al cltosol del hepatocito por
imponente importan* de la bilis y se reciclan jror medio de la
medio de la m embrana plasflsitlca basolsteral que mira hacia el
im ad a circulacin o ten ilieptica entre el hgado y los intest
espacio de Disse. A h quedan sujetos a recottjugacfn y secrecin
->>. Despus de sntesis y transporte activo desde el citoplasma del
a travs de la membrana apical junto con otros componentes (p ei

pigmento, coiesteroi) para formar nueva bilis, A partir de enton
patoelto haca el cnunisulo biliar (a travs de la membrana pas

tica apical del hepataelto!, la bilis se recolecta en las vas biliares
ces emprenden otro ciclo de transporte enteroheptlco.
382
C A P T U L O 14
Enferm edad de! hgado
B. Metabolismo y excrecin de frmacos

Casi todas las enzimas que catalizan procesos m etablicos ne
cesarios para la destoxificacin y excrecin de medicam entos
y otras sustancias estn localizadas en el retculo endoplsm co
tejidos m ediante endocitosis m ediada por receptor (vase la es

posicin previa sobre ei m etabolism o de ipidos).
E. Funcin en la produccin de protenas de unin
liso de los hepatocitos. Estas vas n o slo se usan para el m etabolis
Diversas clulas en el hgado sintetizan protenas que se ur-.*
m o de frmacos exgenos, sino tam bin para m uchas sustan
de manera m u y estrecha a ciertas sustancias ip ej., algunas -
cias exgenas que de otro m o d o serian difciles de excretar por
lam inas, minerales y hormonas). E n algunos casos esto perir.
las clulas (p. ej,, bilirrubin a y colesterol), Este m etabolism o casi
su Iransporte en ei torrente sanguneo, donde 6 otro m odo -i
siempre com prende la conversin de sustancias h id r o f b k a s
serian solubles (p. ej tir o id e s unidos a la g lobulina de unto-
(lipofilicas) (difciles de excretar desde la# clulas porque tie n
tir o id e s , que se sintetiza en los hepatocitos y 6 secreta a par- -
den a la particin hacia m em branas celulares) en sustancias ms
de ios mismos), En otros casos las protenas de mjsr sin te tizad:
hidrot'Hcas (polares). Este proceso incluye catlisis de m o d ifi
por el hgado (p. ej globulina de u n i n a ho rm o n a tiroidea; pr- -
caciones covalenles para hacer que la sustancia est m s carga
m ien el tr a n s m ite d i Mjstsncias especfica (f>, )., tiroxina n .
da, de m anera que m ostrar particin con mayor facilidad hacia
una form a no por completo accesible a los tejidos. P e esta
u n m ed io acuoso, o al m enos estar bastante solubizada en
era, la conceritracits efectiva de la sustancia se lim ita a su c< r.
la bilis. C o m o resultado de estos procesos, llam ados en c o n ju n
esm tradn libre en equilibrio, y la fraccin estrechamente ur.
to biotransform.tvlnes, algunas sustancias que de otro m odo
forma u n reservorio
se retendran en las m em branas celulares se pueden excretar de
poco a poco a m ed id* que la fraccin lbre se m e tftM iz a . lo c->.
m anera directa en la orina, o transportar hacia la bilis para e*
prcslonga su victa ro4 *S
crecin en las heces,
En algunos casos lusproteina de uni permiten que ei higa;

acumule sustancias especificas en cifras altas y que ls alm ace
en una forma no txica, Considere, por ejemplo, #1 hierro, n nu
triente esencial, F.I hierro hre puede ser bastante txico para la
clulas tanto de moda directo como un .danto, como de roancr t
C. Fases de la biotransformacin
La biofransbrm acin a m en ud o ocurr! en dos fases, Las reac
ciones de fase i comprenden oxidorreducetones en las cuales un
g ru po funcional que contiene oxigeno se ssftade * la sustancia que
se va a excretar. A un c uand o la oxUlec tn en no necesariamen
te tiene un efecto Im portante sobre la hidroolub ilk iad , por la
general introduce en el m edicam ento un asa" reactiva que tace
posible otras reacciones que hacen hidrosoluhle a la sustancia
m odificada. Estas reaccione# de fase 11 por lo general incluyen
fijacin covalente del frm aco a un a molcula transportadora
hidrosoluble que tiene el azcar cido glucurnico o el pplido
glutatin. Lamentablemente, al increm entar la reactividad q u
m ica de tas sustancias, las reacciones de oxidacin de fase I a me
n ud o convierten medicamentos poco txicos en interm ediarios
reactivos m s txicos, Si la conjugacin por enzim as de fase II
queda alterada por a lj n o tro m otivo, el Interm ediario reactivo
en ocasione* puede reaccionar con otras estructuras celulares y
daarlas. Fsta caracterstica de ta de stoxItkadn de frmacos
tiene Im portantes implicaciones clnica,
D. Funcin de 1# apollpoprotena
en la soiublacin y el transporte de lipldos
4*
I* sustancia que la pone a disposic.

;
indirecta como un nutriente esencial n<esarn p w agentes in fe lasos. El M m v eorperil te control* m I mtaWo dei enieroc.
t el duodeno (vnm capitulo 13!, Asi. I b t o primario m
trastorno por sobrecarga de hierro, hemosromsi!*, tal vez ufe-;-,
el fnterodto. No bsttmt#. el hgado ene a tesporoabilidsd
sintetizar diversas protenas cruciales para I tiat y ei metabo
lismo de hierro, por medio de las acciones de ests protenas, el o r
p n is r a o obtiene el hierro que requiere sin perm itir que el hierre
bie excesivo cause dao o apoye agentes p#tgO ,
La tran sfe rrin o es u n proteina de u n i n hierro sintetizad*
y secretada hacia el torrente sanguneo p a r el fr ip d o . E n el m e
mento de la u n i n de hierro libre a pM n o r m a l la transferrir.i
pasa p or u n c am b io n fe r m a c io n a l que le da alta afinid ad por
un receptor de m em hfM t especifico del bepaW cito (receptor de
tra n sfe r! * ). E n el ir.om cm o de la u n i n a receptar, ei e o m pk
jo de tranferr;isa leceptot de transfervitu se internaliza hac;.
In va en d o d tic . u n ambiente progresivamente ms cido. A h:
a pH bajo, el hierro ya n o permanece u n id o a la transferrina
sin embargo, cam bios cotifflrmacionales que curren a p H ba .
permiten que la transferrlna m antenga u n i n de alta afinid*.-
Las vas de destoxififitcin y del transporte de bilis perm iten a
a su receptor incluso en ausencia de hierro unido, De este m odo
los hepatocitos convertir una am plia gam a de sustancias de bajo
cuando el receptor se recicla de regreso hacia i superficie, Hevs
peso molecular, hidrofbicas (p. ej., m ed icam en to s)'bilirrubin a)
consigo la tiaiisfcrrina vacia. E n 1 jn o m e n tu d e 1 presentador
en un a form a ms hidroflica y. por ende, hidrosoluble, la cual se
al ambiente con pH ** 7.4 del torrente sanguneo, a tra n s fe r
puede excretar (p. ej en la bilis o por los riones). D e cualquier
as que carece de hierro unido se libera d e s d i el receptor, y e
m od o, sto* no son los nicos desafos de solublizacin que en
Cielo puede volver a (tn p ffa r. De esta m a n e n ,
frenta el organismo, El cuerpo tam bin necesita u n m ecanism o
su receptor m antienen
que ponga ipidos a disposicin de diversas tejidos (p, ei para
unido. Entretanto, I hierro libre liberado p a rtir de ia traiwft-
transferrina v
torrente sanguneo Ubre de hierro nc
sintetizar m em brana) y u n o que elim in e cualquier lpido exce
rrtna en el ambiente cido del endosom a se transporta hacia ei
sivo que los tejidos no usen. A fin de que estos procesos sucedan,
Citoplasma de| hepatftcjto, stonde s t o w frri(|, Una protem
el lpid o debe estar soiublizado en una form a dispersaque pueda
de alm ac en am ic n la de fie r ro dtoplsm ic, Esto proporciona ur,
transportarse por el torrente sanguneo, lJara este propsito, los
reservorio que puede m ovilizarse en respuesta a las necesiddes
hepatocitos sintetizan un a ciase de a polipoprote n as especial!
del cuerpo, pero hace que los agentes patgenas to tengan accesc
zadas. tas apollpoprotenas se m o n ta n hacia diversas partculas
ti hierro y evita que este ltim o cauce efectos txicos directos
de lipoprotena que transportan Ipidos hacia, y desde, diversos
Hay un a d in m ic a sim ilar de protenas de u n i n plasmticas, re-
C A P T U L O J4
:tptores o protenas de almacenamiento citoslicas para muchas

:ras sustancias, entre ellas vitaminas liposolubles y honno
aas esteroideas.
Mientras que la mayora de las funciones de solubilizacin se
-faliân en los hepatocitos, algunas de las {unciones de unin
almacenamiento comprenden clulas accesoria*. As, la vita
mina A se almacena en gotitas de grasa que se observan en los
pocitos del sistema reticuloendotelial. Los Upodtos han queado implicados en la patogenia de lesin heptica crnica y
. rrosis. La lesin de otras clulas libera citocina* que activan
>lipocitos. Estos ltimos muestran respuesta al proliferar y al
ntetizar colgeno y otros componentes de la membrana basai,
que conduce a un aumento de la matriz cxtracelular y contri" jve a fibrosi heptica.
Funciones protectoras y de depuracin

iuchas de las funciones hepticas ya comentadas (p, ej., destoxi-
* ..acin de frmacos y excrecin de! colesterol excesivo median conversin en bil y sohjbilizacin en esta ltima) tambin
r jeden considerarse protectoras. Sin embargo, es til concebir
i 'uncin protectora como una categora separada debido a su
raportancia clnica en la aminoracin de las consecuencias de
rermedaddel hgado,
A. Funciona fagociti;* y endociticas

le las clulas ele Kupffer
hgado avuda a eliminar bacterias y antlgenos que rompen las
; .tensas del mestino para entrar a la angre portal y participa
.nbin en la eliminacin de la circulacin de restos celulares
generados de modo endgeno. Parece ser que los receptores esrcializados en la superficie de las clulas d KupFer se unen
;. glucoprotenas (por medio de receptte* de carbohidrato*), a
material cubierto con inmunoglobulina (medanle el receptor
: : ,o a complemento (por medio del receptor C3), lo que per
ite que l(is proteina* plasmticas daadas, los factores de la
. ,aguiacn activado, lot inmunocomplejos, eritrocitos senes,cates, y otros por ti estilo, se reconozcan v eliminen.
8. Funcin* endodticas de los hepatocitos

. hepatocitos tienen varios receptares especfico para proteiais plasmticas daada*, distintos de los receptores presentes
las clulas de Kttpfler (p ej,. el receptor de asaloglucoproteina
,:e se une de manera especfica a ghicoproteinas cuyos residuos
iicar cido silico terminales se han eliminado). An no est
ara la importancia fisiolgica precisa de esta accin metablica,
C. Metabolismo del amoniaco

: amoniaco generado partir de desafinacin de aminocidos
t metaboliza dentro de los hepatocitos hacia la sustancia me
es txica, urea. La prdida de esta funcin suscita alteracin
:<l estado mental, un manifestacin trecuepte de la hepatopa!t grave o terminal,
0. Sntesis de glutatln por ios hepatocitos

ti glutatin es el principal reactivo reductor wlracelular (cito' ismico) y, de este (odo, es crucial para prevenir dao oxl;jtivo de protenas celulares. Esta molcula es un trpptido
183
(7-gSut.imil-cistinii-glisina) no sintetizado en ribosomas, que

tambin es un sustrato para muchas reacciones de conjugacin
para destoxificacin de frmacos de fase II, El hgado quiz tam
bin exporte glutatin para uso por otros tejidos.
Algunas otras funciones hepticas indirectas (p. ej.. su papel
en el mantenimiento del equilibrio norma! de sodio y agua) se
infieren a partir de las alteraciones que se observan en pacientes
con enfermedad del hgado (vase la seccin siguiente).
Pruebas de funcin heptica
Varios anlisis se usan con frecuencia para evaluar la lesin del

hgado, A menudo denominados pruebas de funcin heptica, la
aspa nato atmnotransfras# (AST) y aUunna amnoiransferasu
(ALT) sricas son medicin* de las concentraciones de enzima
>9f k> general situadas dentro de los hepatocitos. De esta mane
r, su presencia en el suero en realidad es un signo de necrosis
de clulas, del hgado mis que una indicacin verdadera de I
funcin heptica,
Par evaluar la funcin del hgado de modo ms directo, pue
den emplearse varios otros anlisis. Las cifras de albmina, fni
lores d la coagulacin y bilirrublna pueden medirse en muest ra
de sangre. Cada uno de estos anlisis tiene ventajas y desventa
jas, y ninguno de ellos sirve como un indicador nico ideal de In
funcin heptica. Por ejemplo, la albmina tiene una vida media
desde e| punto de vsta relativo prolongada (18 a 20 das); puede
itlmularse la sntesis de na catitldad mayor que la necesaria, y
puede perderse por ios riones y n i presencia de enfermedad
reo!. Ms an, alrededof de dos terceras partes de la albmina
corporal se encuentran sn el espado travj.ular. exuacelulai
de manera que los cambios de I distribucin de liquido pueden
alterar U concentracin srica de albmina. De igual modo, lu
medida ms sencilla de las cifras de factores de la coagulacin,
el tiempo de protrombln (PT) es una medida relativamente
insensible porque no se torna anormal sino hasta que se pierde
ma> de 30% de la capacidad sinttica del hgado. Adems, la defi
ciencia de vitamina K, que ** presenta en pacientes con privacin
nutrlclonal. colestasis crnica, o malabsorcin de grasas, puede
prolongar el PT. La bilirtubina srica es una buena medida de I
colestasis, y la cuantificacln de hlrrttblna confugad* (directa]
en contraposicin con to conjugada (indirecta) proporciona una
buena evaluacin de si la colestasis es intrnseca al hgado o
debe slo a obstruccin (p. ej., por un clculo en el coldoco). Mi
an, |a colestasis, incluso cuando se prodace por enfermedad he
ptica, a menudo no refleja s grado al cual se pierden ra s fun
clones del hgado, y la hipeibllitrubinema no conjugada pued<
ocurrir por otras razones (p. ej hemlisisj
Por estas razones, una evaluacin a c ta de la funcin hepii
ca requiere varios anlisis d sangre (p. ej AST, ALT, albmina,
PT, irillrrubina), as como evaluacin clnica del paciente.
Los dos esquemas d uso tais frecuente para clasificar por gra
do la funcin del hgado on la puntuacin de Child-Turcotie
lugh (CTP) modificada (cuadro 14-4), y la puntuacin Modck
para Hepatopata Terminal (MELO, del Ingls Moda' ja r /d
SUJjt U w r Piseas) (puntuacin M EL0 3.78 (logaritmo natural
(1,n) dbilim tbina srica (mg/d!)j + !1.2 (Ln del cociente nter
nacional normalizado del tiempo de protrombina (iNR)] + 9.57
[Lii de creatinina srica (ttig/dl) +6A i). La puntuacin CTP pre
dice la supervivencia a uno y do* aos y la puntuacin MKI.I).
384
C A P T U L O 14
C U A D R O 14 4
Clasificacin por grados de la funcin de! hgado empleando
la puntuacin de Cblld-Turcotte-Pugh modificada
Pu n to s
2
Pa rm e tro
Albmina
> 3.5 gdl
2.8 a 3.5 g/dl
< 2.8 g/dl
8llrrubina
< 2,0 mg/dl
2.0 a 3.0 mg/dl
> 3-0 mg/dl
Prolongacin de) tiem po file protrombina
< 4,0 S
4.0 a 6.0 s
> 6 .0 s
Ascitis
Ausenta
Controlada
Refractaria
Encefalopata
Ninguna
Controlada
Refractaria
Clasificacin de Child-Pugh modificada de la gravedad dt> 1 mtawetiad heptica de acuerdo con 1 (jr>do de ascltis. ias cifras
plasmticas de bilii rubina y albmina, el tiempo de prolfombft y ai grado de encefalopata. Una puntuacin total de 5 a &
se considera grado A (enfermedad bien compensada); un puntiCtn de 7 a 9 es arado 8 (alttrtcidnfuncional Importante),
y una puntuacin de 10 815 n grado C (enfermedad d#*pfiwnfel*)' Estos grados se correlacionan con la supervivencia a
uno y dos artos; El grado A t?s 100 85%; el grado B. 80 a 60%, y 1 grado C. 45 a 35%.
PUNTO DE CONTROL
Cules son las funciones hepticas tn metabolismo de
carbohidratos, protenas y lpidos?
Cules son los dos mecanismos fisiolgicos mediante los
cuales et cuerpo transporta colesterol?
Explique las reacciones fase I y fase II en la destoxificacin
de frmacos.
Nombre y explique cuatro funciones del hgado de depu
racin o protectoras.
Qu espedalizaciones permiten I hgado sano ser un
conducto de baja presin para el flujo sanguneo?
PER SP EC T IV A G EN ER A L DE EN FER M ED A D HEPATICA

TIPOS DE DISFUNCIN DEL HGADO______
Casi todas las consecuencias clnicas de la enfermedad heptica
pueden entenderse sea como u n fracaso de una de las cuatro
funciones amplias del hgado (las cuales se resumen en el cua
dro 14-2) o como una consecuencia de hipertensin portal, el
flujo sanguneo heptico alterado propio de la cirrosis.
Disfuncin de hepatocitos
Un mecanismo de enfermedad del hgado, particularmente en
la lesin heptica aguda, es la disfuncin de los hepatocitos in
dividuales que constituyen el parnquima heptico. La va y U
extensin de la de fun c i n hepatocelular determinan las man i
testaciones espec ficas de la enfermedad heptica. Los resultados
por anticipar cuando fallan las funciones normales del hgado se
describen ms adelante.
Hipertensin portal
Algunas consecuencias de la enfermedad heptica, y en especial
de la cirrosis* se entienden mejor en trminos de lo que se sabe
acerca del flujo sanguneo del hgado. La existencia en circuns
Uncas normales de un lecho capilar y venoso porta de baja plo

sin en todo el parnquima heptico, y la z o n ik a d n funciona
del flujo sanguneo portal tienen la mayor importancia clnica
C uando los proceso patolgicos (p. ej fibrosi) ocasionan ir.
cremento de la presin venosa intraheptica por lo general bata
la sangre se acumula, y una fraccin considerable de ella encutr
Ira rutas alternativa* & regreso hacia la circulacin sistm ica, v=
pasar por el hgado. As, en efecto el hgado filtra con meno*
eficiencia la sangre que proviene del tubo digestivo, antes de
que entre a la circulacin sistmica. Las consecuencias de es%
derivacin portosistmica son prdida de la funciones heptic.
protectoras y de depuracin, anormalidades de la hnreosla*
renal de sal y agua, v riesgo m uy aumentado de hemorragia gas
trointestinal por ingurgitacin de vasos sanguneos que porti,
sangre venosa que no pas por el hgado (p. ej., vrices esofgi
cas, gstricas, umbilicales etc.).
Incluso en ausencia de cualquier enfermedad intrnseca d
parnquima heptico, la derivacin portosistmka de sangre
puede producir, o contribuir a, encefalopata (alteracin da.
estado mental originad* por fracaso para elim inar venenos ab
sorbidos a partir del tubo digestivo), sangrado gastvointestina
(originado por vrices esofgicas), v malabsofein de grasas
vitaminas liposolublcs (causada por prdida de k recirculacier
C A P T U I.O 14
enteroheptica de bilis), con coagulopata relacionada. En el cua
dro 14-5, los sndromes observados en la enfermedad del hgado
Enfermedad dei hgado
CUADRO 14*5 Fisiopatologa de sndromes de funcin

aberrante en la enfermedad dial hgado
v clasifican como una consecuencia de disfuncin de hepatocims. derivacin portosistmica, o ambos.
Fisiopatologia de la zonificacin funcional

hecho de que hepatocitos en las diferentes zonas del cino
vean la sangre en una secuencia particular tiene gran imporancia fisiopatolgica. Dado que los hepatocitos de la zona 1 ven
.agre que acaba de abandonar la vnula porta o la arteriola he
rtica, los cuales tienen acceso a las concentraciones ms altas
,k diversas sustancias, tanto buenas (p. ej oxigeno y nutrientes)
* >mo malas (p. ej frmacos y toxinas absorbidos en el tubo diestivo), Los hepatocitos de la zona 2 reciben sangre que conrne una cantidad menor de estas sustancias, y los de la zona
estn baados en sangre de la cual dichas sustancias se han
;,rainado en su mayor parte. Con todo. Jos hepatocitos de la
na 3 ven las cifras ms altas de productos (p. ej,, metabolitos de
medicamentos) liberados hacia el torrente sanguneo por los he
, atocitos de las zonas 1 y 2. De esta manera, los venenos directos
.nen sus repercusiones ms graves sobre los hepatocitos de la
na 1, mientras que tas venenos que se generan como resultado
..i metabolismo heptico dan por resultado ms dao a los de
zona 3. De modo similar, puesto que la sangre sinusoidal altdedor de la zona 3 tiene la concentracin ms baja de oxgeno,
> hepatocitos de esta ona tienen el mayor riesgo de lesin en
, ndiciones de hpoxia.
335
Owlvavkta
Sfaidwm de fatvcn abarrante

tuta antermadad topttea
Miijbolliffto de anarijâ y
Ei
alcohlica
Cetoaddasis alcohlica
DsfuficWn
iwsrt
featsatocataiar sistmica
da
Hlpsfglutemla
Hlpwtolesterolemia laroiliar
nwfalopaWa heptica
/
/
Hisado graso
RMCclorts a medicamentos
Sensibilidad a frmacos
teafra
Ssfteitmtia de vitamina liposotublp
ftWSlefltls
.rr'1'*S>**<1W
ijft l* Sl*r T*"*i'yfip^
f CFU
fidema etebido a
isffttafiswfas y d <
MANIFESTACIONES
DE LA DISFUNCIN HEPTICA
' .in un resultado de disfuncin del hepatocito o de derivacin
. rtosistmca, los datos notorios de enfermedad del hgado
Hiptftgammagiobu&nemia
HipSQonadismo e hlpoestrogenismo
/
/
rana}
ftawncln de sodio
xcrtclfi alterada de agua

AUtratlr de la capacidad tie
concentracin renal
Altei'aein del metabolismo di potasio
AfcOemia prerrenal
na primera categora de la funcin del hipado alterada incluye ei
Insuficiencia renai aguda
metabolismo intermediario de carbohidratos, grasas y protenas.
GlomAfUopatias
Acidificacin renal alterada
Sinefrfne hepatorrenal
n manifestaciones del fracaso de las funcione? normales. Una

'm prensin de estos mecanismos ofrece inform acin respecto
. as causas probables de enfermedad en un paciente con enfer-edad heptica aguda o crnica
Generacin de energa e interconversin

de sustrato reducidas
A. M etabolism o de carbohidratos
a enfermedad hepatka grave puede producir nipoglucemia o
perglucemia. l.a hipoglueemia se origina en su mayor parte por

,:j decrcmento de la masa de hepatocitos funcional, mientras que
; hiperglucemia es un resultado de la derivacin portosistmi-
, el cual disminuye la eficiencia de la extraccin posprandial de

. acosa desde la sangre portal por los hepatocitos. lo que increenta las cifras de glucosa en sangre sistmlca.
3. M etabolism o de Ipidos
alteraciones del metabolismo de Ipidos en el hgado pueden
. .sar sndromes de acum ulacin de grasa dentro del hgado
en etapas tempranas de la evolucin de lesin heptica. Tal ve/,

esto se debe a que los procesos complejos en el montaje de par
tcttlas de lipoprotena para exportacin de coiesterol y triglic
ridos desde el hgado son ms sensibles a alteracin que las vas
de sntesis de Ipidos. Esa alteracin suscita una acumulacin de
grasa que no puede exportarse en forma de VI.PL,
Fn ciertas enfermedades crnicas del hgado como la cirrosis
biliar primaria, el flujo de k bilis se reduce como resultado de
386
C A P IT U L O 14
destruccin de conductos hepticos. La disminucin del flujo de

bilis produce decremento de la depuracin de Ipidos mediante
la bilis, con hperlipidemia consiguiente. Los individuos que 1
padecen a menudo presentan acumulaciones subcutneas de colesterol denominadas xantomas.
C. Metabolismo de protena
Cualquier alteracin del metabolismo de proteina en el hgado
puede ocasionar WO sndrome de estado mental alterado y des
orientacin, conouldo comoencefslopstfia heptica. Ai igual que
con el metabolismo de carbohidratos, el metabolismo de pmtelna alterado puede producirse por insuficiencia de los hepatocitos
o derivacin portasistniica.con el efecto neto de aumento de la
concentraciones sanguneas de usinas de accin central, inclu
so amoniaco g e n e r a d o por el metabolismo de aminocidos,
Prdida de las funciones de solubilizacin

y almacenamiento
A . Secrecin Hereda de bilis
L importancia clnica de ia sntesis de bilis puede observarse
en la importancia de la colestasis fracaso para secretar bifis~ en
muchas ferinas de enfermedad heptica, U colestasis puede ser
el resultado de obstruccin cxtrahep.m.t (p, ej., por un clculo
biliar en el ca W sw ) o de disfuncin stetjva de la maquiwrl
de sntesis y tertettn de bUt* dentro de tos hepatoctos mismos
(p. ej., por un reiMWit ciertos frmacs), No m entienden hjtwt
los mecanismo* de tos cuales depend* 1* reaccione* fermacol'
gicas eotesttica. Aun as, aparte dl mecanismo, |a amseeuovcas dintel)* tb la (estasis grave pueden ser profundas; el fracaso
para secretar bilis su traduce en fracaso pira solubilizar sustancias
como Ipidos y vitaminas iiposoluble de 1a dieta, to que da luga?
a laalabtorcin y estados de deficiencia, de manera respectiva.
Las sales biliares retenidas tambin son citotxicas, sin embargo,
en la situacin de colestasis los hepatocitos *e adaptan para reducir
la captacin de ales billares al regola* en direccin descendente
el eotransportedor de Na+-cido biliar, mientras que manene lij
excrecin de sales biliares. Como resultado, la necrosis heptica
est minimizad!) W sndromes predominantemente colestseoti,
con tos datos de laboratorio tpicos de incremento mnimo de las
cifras de AST t ALT en presencia de ictericia notoria y concentra
ciones altas de btltrwbina. No obstante, i exposicin prolongada
a sales biliares n enfermedades colcstisicas trnicas como la ci
rrosis biliar primaria, da pie a lesin e inflamacin citotxi del
tracto portal, I que al final lleva a l]l>wss y cirrosis.
La funcin de solubilizacin de la bilis ('andona tanto para
excretar sustancias como para absorberlas- De esta manera, en
la colestasis, is ustancias endgenas que por lo general se ex
cretan por medio de las vas biliares pueden acumularse hasta
cifras altas. Un# de esas sustancias es la Wlirrubma, un producto
de la degradacin del hem (figura 14-7). La acumulacin de bi
lirrubina da por resultado ictericia, que es una pigmentacin
amarilis de i esclerticas y la piel. Efl el adulta, la caracreritica de mayor importancia de ia ictericia es que sirve como un
ndice de calental* que se v%ila con facilidad. que puede ocurrir
solo o con otffl* anormalidades de 1 fucitk de los hepatocitos
(esto es, como porte de la presentacin -de hepatitis aguda). De
cualquier mdo. en el recin nacido tas coacentractoies altas
de bilirrubna pueden ser txicas para ei sistema nervioso en de

sarrollo, lo que origina un sndrome llamado fu t teterH.
De manera similar, en circunstancias normales el celeste:
se excreta mediante conversin hacia cidos biliares o al forma "
complejos denominado mcelas, cos cidos biliares preex:
tente (reciclados), Efl 1 colestasis la acumulacji'm resultante <k
cidos biliares puede llevar a su depsito en la piel. Se cree qu=
esto causa picazn intensa o prurito. Lo# datos sugieren que
por lo menos en alguflos pacientes, la colestasis suscita cifras a
(eradas de opioides endgenos. En lugar de depsito en la piel
cidos biliares, el prurito quiz dependa de mstirotransmisic'
mediada por opioid# endgenos alterad, Lo trastornos de fi
produccin de bilis una base para la formacin de clcale
de calesterol. No <btmie, como se mencion, otras funciones de
ios hepatocitos suelen estar desde el punto de vista relativo bitpreservadas en | ctmtcxio de colestasis importante. En el , u
dro 14-6 se resumen los sndromes que producen ictericia.
La hemolisis ocasiona una hiperbilimibineroia no conjugad,
porque se excdela capacidad del hgado para eaptp bilirrubiS!:
y conjugarla. El sndrome de Giibcrt refleja un defecto gentk
de la conjugacin de Wllrrbina. Asi, los datos en ia sangre v orina son diferentes d* los que se observan en I ictericia h
moltica, aun cuando la Via del metabolismo de la bilirrubinse apoya en un punto inicial similar. La obstruccin de las vu,
biliares extraheptica* presenta el otro extremo, P *1 cual la v
real de la formacin de bilis se encuentra pnr completo intectI menos al principio, En I obstruccin, i cucentt'Sln de i
lirrubina en la orine # ha porque el mftebollt repalrtado .
conjugado y, por eoMlgUleflte, es mucha ms liidmsoluble q t .
1 bilirrubina no conjugada, le cual se cumula en la hemlUi:
Casi todas las forma* de ictejicia que se producen por disfe:
cin del hgado que ion usadas por dafto hepattx'elular refle
jan grados variables de superposicin catre hiperbilirrubinem:.
no conjugada y conjugada,
6. Dastoxtffcatin da frmacos attt ratfa

Dos caractersticas d# to* mecanismos de destoslficacin s
medicamentos son de particular importancia clnica, Una es .
fenmeno de ia d tn d ta de enzima. En la cu-i! a* observa qu-,
U presencia en el torrente sanguneo de cualquiera de la cia;:
grande de ini-ditameutm desactivados por enzimas de fose
incrementa ia cantidad y actividad de estas etinas en el h.
judo. Esta propiedad de 1 induccin de enzima* llene sentid
fisiolgico (como una respuesta a la necesidad del organisra
de biotransfomaejn mentada) pero tam(siln puede tee;
efectos indeseable! un paciente que consume d i modo criv
w grandes cantidades de una sustancia que se metabollz por
medio de enzimas de fase I (p. ej., etanol) Inducir cifras alt;
de estas enzimas y, de esta manera, acelerar el metabolismo c-,
otras sustandas metaboliadas por la* mismas enzimas destox:
ficantes (p. cj., frmaco anticonvulsivos o antlcoagulantes.
qae se traduce en concsntraciones sanguneas suhteraputto >
de los medicamentos)
Un segundo fenmeno importante en clnica en el metabolisir.
i|e frmacos es que 1 reacciones de fase I wemido convierter
Cflmpuestos relativamente benignos en comptieit* ms reactive y, por tanto, m* txicos. Rn circunstanel normales esta rea,
ndad aumentada de productos de reaccin de fase I sirve par
facilitar rescetones de lse II, lo que hace que 1 desfoxificacin se;.
C A P T U L O 14
Sndrome eje
Crigie.vNatjar
biperWlifybinefrt#
neonatal
v^
387
Sfirrubina meoluble en a g u a ^
Sindrome os Qlltsart
tX J
#
K
BHImiW fornisti n otra p*r*ss

dei otatema tasselli msnanuclsar
pafotiina
Hemos/lobina
I
Clula (ts Kupffer
6 UBA i-7 La saerestn de blilrrublna. Este compuesto insolutote en agu deilvs de) metabolismo d la hemoglobina en maertfagos del
M e m a fagocifuo monenot'tar, U actividad tte gltieutonll transferasa en los hepatneitos hace que la bllirrublns se conjugu con giucurnldo en 1
:t culo erwieplsmtee liso, 0 <)ue forma un compuesto hidrosolube. La acumulacin de bllirrublna y giucurnldo de btlinubina en los tejidos origina
;tsricia. Varios preces dfeuosos en los hepataetes pueden causar enfermedades que suscitan Ictericia: un defecto de la capacidad de las clulas
-jra atrapar bllfmjbina y absorberla (rectngulo l, la Incapacidad de las clulas ist conjugar bilirtublna debido a un* deficiencia de gluturonll
insferasa {rectngulo ?!. o problemas en la transferencia y excrecin de glucurniic, de bllirrublna hada los canalculos billares (rectngulo 3). Con
do, una d ^ las causas m s frecuentes d e ictericia no relacionada con la a; tiv.tt.il de los hepatoclps es la tetrua.i n del flujo de bilis como
a tta d o d e clculos b tltar e tum ores del pncreas, s t produce Ictericia sobre tadsicom o resultado de acumulacin d e glucurdnido de bilirrublo
" IOS tejidos. WerfitHJiada.H ^toitzae'tn, dn Junquilla iC . CifWro i. Bcsicfr,i:o,osy, iOll 6. Mffjraw-Hl. 2003.1
wis eficiente, Sin emburg, en ciertas citcum ianm en las cuales
v-reacciones m U *44 Iteradas (p, e duraatiJ deficiencia de
f jtatin por nutrddn inadecuada), la actividad continua de en, mas de fase puede dar lugar a incremento de te lesin heptica,
t ito se debe a que lo productos de muchas reacciones de fase 1, en
. senda de glutatjn, reaccionan con componentes hilares y ios
ian, Ese dato mata son rapidez ai hepatocito.
De este m odn, lo* electos combinados de cierto estados o en
i-rmedades frecuente pueden hacer al djvl 4 ffl} anormalmente
nsible a ios efecto* {tsicos de m edicam ento , por ejemplo, 1
; jm b in a d n de actividad de tase I fn du dda (p, ej originada por
t coholiamo) con wtividd de fase li baja (p, ,, causada por cifras
sias de gtaattn por privacin nutricin!) {pode originar geracin aumentada de intermediarios festiv os, -..o capacidad
nadecuada par# conjugarlos y destoxificarlos, Un ejemplo clsico
i< este fenmeno es i toxicidad por K ctam lnafim oi slo 2.5 g de

;;etaminofem> son suficientes para produtir dafto importante en
< hgado en individuo que tienen esa susceptibilidad, mientras

ise los sujetos a o n fta li tienen la capacidad para destoxificar
:) g/da o ms. En ei cuadro l-i 7 se listan ftrn i ? y sustancias
uum uou de uso frecuente que causan arabios morfolgicos dU

tittivo* en el hgado.
C, Dinim ica de llpoproteina y diiipldemlas
La funcin heptica en el metabolismo de (pidos se ilustra por el

defecto genticoquesuscItahipei'coleslemlemlafamilar.La falta di
ti u receptor de LDL funcional en esos casos hace que el hgado sea
incapa? de eliminar colestefOt de LDL dei torrente sanguineo, lo
que produce colesterol sirle baslante alto, as como aterosclerosi',
y areriopata coronaria acelentdits. los hetemeigotos que tienen
un alelo normal del receptor de LDL pueden tratarse con firma
eos p. ) inhibidores de la I IMl-CoA redneusa) que inhiben la
sntesis de colesterol endgeno y. asi, regulan en direccin aseen
dente I cancentradones de receptor de LDL. Sin embargo, no se
dispone de una farmacoterapia efican para homocigotos, porque
* de receptores de I .DI, normales. El trasplante de hgado es
una terapia eficaz para la hlpettolesterolemia familiar homocigota porsjue proporciona un hgado diferente desde e! punto de visla
v!ie(i,o, con receptores de LDL normales.
388
C A P T U L O H
CUADRO 14-6
Datos t laboratorio ert el diagnstico diferencial de ictericia

Orina
Ssinp*
PotU-
Siiijrubifia
conjugad
(dk#ct*J
w
alcuMw
Amlnotranifars
Tipo de Ictericia
Hct
MUnufein
no&niuQi
(in K n )
Hemoltica
t t
Sndrome
de6ilb#n
Coagulador
anormal
Dao hepatocelular
Excredftn
defectuosa
Celesta!
intraheptica
Obstruccin
biliar extraheptica
Color da
las heces
lUrru^
bina
Urobil
ftgeno
NP
NP
N oi
NP
N o
N ot
t t
N ot
Plidas
t t
tt
N ot
Plidas
Hepatoceluiar
Obstructiva
Clave; N, normal: NP, no presente en cantidad#* importantes debido a insolubilidad en elagu9 T, aumentado en comparacin con lo normal; i, reducido en comparacin con :
normal.
Modificado y reproducid, mi autorizacin, de Chandrwaw P. Taylor CR, Cortis PQ thobqit, 3rd ed, Originalmente publicado por Appleton A Umg. Copyright1 1998 poi
McGraW'HI Comanles, Inc
En las enfermedades hepticas adquiridas el colesterol srico

s.e encuentra aho en la obstruccin de las vas billarea com o re*
aullado 4 # bloqueo de la excrecin de colesterol en la bilis, y est
dism inuido en la cirrosis alcohlica grave, en la cual la malab
sorcin de grasa impide el ingreso de colesterol.
Prdida de las funciones protectoras

y de depuracin
Una funcin protectora crucial del hgado es su participa*:,
como filtro de sangre C|ue proviene del tubo digestivo, m e d ia r
la cual diversas sustancias se elim inan de la sangre portal ame.-
D. Funciones de unin y almacenamiento

hepticas alteradas
de que vuelva a entrar a la circulacin sstmica,
La enfermedad heptica influye obre la capacidad del hgado

para almacenar diversas sustancias,
A. Depuracin de bacterias y endotoxmas
C o m o resultado, los pacientes con enfermedad heptica tie

nen riesgo alto de ciertos estados de deficiencia, como deficien
es la lnea de defensa tina! para mantener fuera de la circulado?
cia de cido jFlico y vitamina
D ado que estas v itam inas se
La depuracin de bacterias por las clulas de Kupffer heptica;

sistmica las bacterias derivadas del intestino, La prdida de es>?s
capacidad ante enfermedad del hgado como resultado de de:
requieren para la sntesis del DMA, u deficiencia ocasiona ane
vacin portosislmica puede ayudar a explicar por qu en pa
m ia niacrod tica (recuento bajo de eritrocitos, con eritrocito

grandes que reflejan maduracin nuclear anormal), un dato fre
cientes con enfermedad heptica grave, las. infecciones puedes

hacerse sistmieas con rapidez y dar por resultado sepsis.
cuente en sujetos con enfermedad del hgado.
B. Metabolismo alterado de amoniaco
Sntesis y secrecin disminuidas

de protenas plasmticas
El deterioro de a capacidad de! hgado para d e n s ific a r amoniaoi

hacia urea conduce a encefalopata heptica, que se manifiesta
como u n estado mental alterado. sta puede ser una manifes
el hgado se deriva de la am plia gama de funciones de estas
tacin temprana de hepatitis fulm inante aguda con disfuncior

hepatocelular masiva aun antes de la aparicin de necrosis hepa
protenas, Por ejemplo, puesto que la Ifeiirnma es el principal
tocelular mxima, Puede ser un paso final en 1 enfermedad de.
contribuidor a kt presin onciiea plasmtica, la hipoalfrumi*

nemia com o consecuencia de enfermedad heptica o delicien
hgado crnica progresiva con capacidad funcional reducida de k hepatocitos. Ms a menudo es una consecuencia de incremen
cia n u trld o n a se presenta con form acin notoria de edema.

Otra protenas importantes que sor sintetizadas y secretadas
tica m arginal o derivacin portosistmica importante. De es:
La im portancia clnica de la sntesis y secrecin de protenas por
10
de la carga de amonaco en u n paciente con funcin hepa
por el hgado son factores de la coagulacin y protenas df
manera, la encefalopata puede presentarse com o un prime-
un in a hormona.
signo de reaparicin de sangrado gastrointestinal (a consecuen
C A P T U L O 14
Enfermedad de!, hgado
389
CUADRO 14-? Principales alteracin# J* la morfologa twptica fsroiwcldasf p*r algunos medicamento;!
y sustancias qumfcas de uso frecuente
Principa camteto
morfolgico
Colestasis
gente
Sf tero# anablico
Ejemplo'
Metiimtosterona2
P rln jpal cambio

morfo*fMc*
Hepatitis
(contnyc(n)
O a te d agen
Antibitico
sonjazid*3
AntHtfoWep
Antibitico
Estolato ih eritrppnJcIna
Nitmfumntonai
Nltroyiantofna
Diurtico
Ancemeeptlvo oral
Noretinodrel con
meitrano!
Laxante
OxifentestihJ3
Antoepresivo
Amirdptilina
Hjoîucemiante oral
Ciorpfomwlna
^ p 0 J lj$ n te
Ciwiwfiwina2
iliprmim
QwoterApico
btefidefc anablicos
MefajKMina
Busulfn
Veniafatfn
Twoxiano
irtnwwupresor
Ciclmporlfia
Antconvulslvo
C i ^ lW P M a
Se$uslw de los
cinaes del calcio
OHtlazem
AnfmlcAtica
^toawa.Kl
#itCnazoi
Antviral
aitwiavir
V^pAtr,i!
Sfavirenx
I ^ i^ r d e la &mm
ta.muMor' de
Cpfpri
Mevirapina
Mj^tetewina
EnmptH
tdaydln3
Antfdepresor
hzmiom
Antibitico
Tetratsilin*
Afl&onvuisivo
Vsproat de sodio
Antfirfltfn'co
Arîcâr#
neoletpito
A&par&aifiasa
Dideyjmnoîna
Bloqutadr riflos
canses d) R*lcto
n^f^MCO
Hepatitis y
A.nj^&ftvuiv
mlxtp
Carbiiniaiiplna
Umotrjglna
Feibapiaw
Wetfipna
Verpamll
Me^retdto
w?patitls
iboprofeoo
ndometacina
Hfftsdipina
wgdogralo
Amnflamavprio
Antagonista 4#
receptor de leuetWi#no
Za&iulast
Aritipsicilco
Clozapna
lnmtyK)$i,ipr^Sf
Aasiftprind
OismlMJCfn.Ete laidos
Afido nicotinico
iQvastatina,
.atory#,statina, otros
Inhibidores de te
HMOCoA reducala
Antfhipeftensvo
C a p ta n
En#laprll
(contina)
390
C A P T U L O 14
C U A D R O 1 4 ^7
Principales alteraciones de la m orfologa heptica producidas po r algunos medicamentos
y sustancias qumicas de uso frecuente {C ontin u acin)
Principa} cambie
morfolgico
Ciase de agente
jim plo'
Principal cambio
morfolgico
Clase de agente
*}(*
Txico (necrosis)
Hidrocarburo
Taraci oruro de carbono
]1Granulomas
An#$amatorio
fenitbuta*o
Metal
Fsforo amarffo
Antibitico
5tjlbn*ni<l
Inhibidor de la xantlna
Alapuflnol
Hongo
Amanita phaodes
Analgsico
Acetaminoeno
AoHstfHtrftitt
Quindtne
Solvente
Dimeiilfomnamid
Antiiwvwsiyo
CarteamaaSna
oxidas
Date tornado* <1* Is^lMsher K et al (editors). Hrrtwn'% Prttfiples a f Infernal Medtm, l'Sbed McGraw-HiH, 19W.
1Vario* agenten otaiionun ms de un tipo de lesin twptfcA, y aparecen bajo ms dt una c.ifpyora.
2Rara vez se rt'Uickma can ksin parecida a cirrosis biliar primaria.

3 En ocasiones muestra vnculo con hepatitis activa cfnica o necrosis heptica en pwntf* o cfosis.
ca de aum ento de la produccin de am oniaco y otros produc*
en la bilis, donde una fraccin pasa por circulacin enterohep..
tos causadados por desintegracin de proteius de la sangre por
tica. En la enfermedad del hgado acom paada por derivad -
microbios del tubo digestivo) o puede deberte simplemente a in*
portnsistmic im pitrtatile, la depuracin de horm ona esferoides
cremento de la Ingestin de protena (p. ej cuando u n paciente
est reducida, la extraccin de la fraccin qtte pasa por circ.
que padece cirrosi ingiere una hamburguesa con jaeso). Por
lacin enteroheptie *t Iterada, y Hay aum ento de la conve-
ltim o, la aparicin de sepsis en satos pudentes da lugar a un
sin enzim tica de andrginos en estrgenos (a ro m atizad ,
aum ento del catabolismo de proteina endgeno y, en mxecuen-
perifrica}. F,| efecto neto es u n incremento de k>s estrgenos er
eia, a una produccin incrementada de am oniaco ante una ca
la sangre que, a tu v e, altera la sntesis y secrecin de proteir.;
pacidad dism inuida de desloxlficaeln de am oniaco * uhm * de

la enfermedad del hgado. I V este modo, la aparicin de ente
por los hepatocitns, y la actividad de M S B mcrasm ica. La r
lalopatia en u n paciente con enfermedad heptica crnica exi
otras dism inuye. 1. actividad de W S 0 u In cn m v flta conforme
ge una Investigacin de posible sangrado gastrointestinal (G !)
al hgado intenta a>mj?*tiar parcialmente las concentraron!
aguda, asi com o de una infeccin en potencia desastrosa. En

espera de los resultado de los estudios diagnsticos (p. e., m e.
sanguneas de cstmgemi* m s altas m ediante el metabolisn-:
diciones seriadas del hematcrto y cultivos de sangre, as com a
tk> muestran supresin tanto gonadal a m o htpoftaaria, as coir.-:
de orina y lquido de ascitis), la terapia se disea para mejorar
fem inizacin.
tesis de algunas protenas hepticas aum enta, mientras que la t
aum entado D e este m oda, los varones con enfermedad del hi.
el estado mental al dism in uir la absorcin de am oniaco y stira

sustancias nocivas desde el tubo digestivo, C uan do se adm
nistra al paciente el carbohidrato no absorbile lactuiosa, cuyo
metabolismo por microbios crea un ambiente cido, el a m o
niaco queda atrapado com o la especie N H
cargada en la luz
Equilibrio de sodio y agua

Los pacientes con enfermedad heptica a m enudo muestraanormalidades y complicaciones renales, con mayor frecuenc.s
del intestino, y se excreta por m edio de la diarrea osmtica re
retencin de sodio y dificultad para excretar agua. A l parece
sultante. De este modo, se evita que esta toxina entre a la circu
no hay un a te t n renal intrnseca involucrad* porque los ri o
lacin portal y el estado mental del paciente mejora de manera
nes de sujetos, que tienen enfermedad del h i p por lo gener;
gradual. La lactulosa tam bin selecciona a la flora bacteriana del
funcionan de m anera norm al cuando se trasplantan hacia suje
Intestino que produce menas amonaco.
tos cuyo hgado es normal- En lugar de eso, las anormaHdade-
Adems, las cifras sanguneas altas resultantes de a m o n ia
renales vinculadas con enfermedad heptica son funcionales,
co y otros compuestos que contienen nitrgeno, pueden regular
ocurren porque la enfermedad del hgado induce presiones in-
en direccin ascendente receptores perifricos para productos

parecidos a benodiajepina endgenos, Estos efectos pueden
ntrico o prdida de factores que hasta ahora se entienden pocc
contribuir a h e m odln m ica sistmica alterada en la enferm e

dad del hgado,
mos homeosfticos, el volumen intravascular s percibe comc
vasculares alterada, y tal vez debido a cifras altas de xidi

retados por el hgado ti I endoteilo. Por eualesquler mecanis
nadecuado cuando su realidad slo est m al distribuido, tomecanismos renales de retencin de sal y agua te estim ulan en
Depuracin alterada de hormona

en la enfermedad heptica
volumen. E n e! cuadro I I
En circunstancias normales el hgado e lim ina del torrente san
que Influyen sobre la retencin renal de sodio en I enfermedad
guneo la fraccin de horm onas esteroideas no unida a globulina
heptica, Los pacientes que padecen enfermedad grave del h
de u n i n a horm ona esteroidea. En el m om ento de la captacin

por hepatodtos, estos esferoides se oxidan, conjugan y excretan
gado tienen riesgo de Insuficiencia renal relacionada con esta.,

alteraciones hem odinam icas.
C.
tonces para corregir lo que se ha detectad com o decremento de
se resumen alguno* de los factore?
C A P T U L O 14
CUADRO 148 Pactaras que influyen sobr la retencin

nni de sodio en 1 %nfrrndad beptkt
Hormonatos
Produccin alta de ndotolln renal
Miperaldosteronismo debido * decremento de ia depuracin por el hgado
Sntesis reducida d t antet*n$ln6geno por el hgado
Depuracin disminuida d# renina y angiotensina II por 1 hgado
Sistema <te.callcfe}f'rln8 acerado
rclida de facieres na?piutlcos humorales heptico*
391
PUNTO DE CONTROL
in qu circunstancias se observa hljppgkioemla en ia en
fermedad heptica?
Nombre tres consecuencias clnicas de la colestasis,
Qu posibles factores precipitantes debe llevarle a inveS'
tigar ia aparicin de encefalopata heptica en un pacien
ta con enfermedad crnica del Hgado?
Por medio de cules mecanismos ios defectos de la coa
gulacin pueden ser Ufta consecuencia de enfermedad
d@i hgado?
Cul es una explicacin del hipogonadlsmo en varones
con enfermedad heptica?
: actor natrurtto auricular

Sstrgenos altos en ia sangre
^roiactina
; ?ptido intestina} vasoacdvo
reduccin perifrica alia do xido ntrico
Neur)
Actividad SncremtntHa del i!,tema nervio? imptleo
HtmodMmiaM
^fcaraetoaas eMfiyJs sangulaeo fntrarrenal
Derivacin porfosismiea
-iooaibumnemia
i :dificadoy reproducida, con auts'lzadn, de Cpsvein M. ttR0ea*l renal abno;-*'*rtis In cirrhosls; Pthphyal&i|jy and managem*, En: H 8 S $ t$ b & f:A Textboofc o f
; Distase, 2d ed. 2#Mm p , J D (editor*). Saunder, i^Q,
FISIO PATO LO G A
de
EN FER M ED A D ES HEPA TICA S
h e p a t it is a g u d a
s e l e c c io n a d a s
La presentacin de la hepatitis aguda puede ser bastante varia

ble, Algunos pacientes estn relativamente sintomticos; slo
ia hepatitis aguda m wn proceso inflam atorio que origina muerte

je clulas del hgado Md por necrosis o por desencadenar apop-
se notan anormalidades m edame anlisis de laboratorio. Otros

pueden tsner una gama di? sntomas y signos, entre ellos anorexia,
fatiga, pirdda de peso, nuMft, vmUm, dolor en el cuadrante

sis (muerte celular programada). U na ampla gama de enfer
superior derecho del abdomen, ictericia. fiebre, espienomegalia
medades clnicas puedf causar lesin global de los hepatocitos de
y oscitift, La m agnitud de la disfuncin heptica tambin puede
| inicio sbito, En to mundo, la hepatitis aguda georigina con
variar tremendamente; se correlaciona a grandes rangos con 1
mayor frecuencia por infeccin por uno de varios tipos de virus,
gravedad de la lesin del hgado, La extensin relativa de la co1 Aunque estos agentes virales pueden distinguirse por m edio de
legaste en contraposicin con necrosis de hepatocitos tambin
inlisis de laboratorio urolgicos basados en f propiedades
es muy variable, La figura l i * Ilustra la interpelacin potencial
tntignicas, todos producen enfermedades similares en clnica.
de la hepatitis aguda, la hepatitis crnica y la cirrosis.
Otros agentes infecfiUwns menos frecuentes pueden ocasionar le
gin del hgado kmadro 14*1). La hepatitis aguda a veces tambin
Etiologa
e produce por exposicin a frmacos (p. ej isonlamida) o venes s (p. ei., etano).
Presentacin clnica
!f U gravedad de ja enfermedad en la hepatitis aguda vara desde
I Sintom tica y no manifiesta en clnica, hasta tul minante y fatal.
A, Hepatitis viral
l a hepatitis aguda suele originarse por un o de los cinco virus
ms importantes
(cuadro 149} virus de la hepatitis A (HAV).

virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (H C V ), v i
rus de la hepatitis D (H D V ) y virus de la hepatitis E (HEV).
392
C A P T U L O 14
Causa d
legin heptica
Infeccin
Hepatitis
aguda
HepaMs
subclnca
-x X
Hspstlts
cntela
(estado de
pwldor}
Hepatitis
fulminante*
(mcrom
masiva)
J Hepatitis 1
coteettica j
Hepatitis
crnica
| (neejfpais
continua}
Recuperacin
(cw hgado
rsg&ngrado
dfi aspecto
normal)
FIGURA 14*8 Sndromes clnicos vfrU'Utodo* con hepatitis; hepatitis agudd 0), que a veces se releepna son enhestaste intrahepiHlca (2), La hepatitis
fiftmJraaei# {$) muestra vnculo con necrosis masiva, y genera mortalidad alta; La hepatitis viral crnica puede llevar a un estad de portador sin (4) o
con *5) necrosis continua de hepatocito: La NpatitH crnica relacionada con necrosis continua a rnenudo progresa hacia clrroMs; no asi !a vinculada
simplemente epn Un estado de portador. (RcciMaa,con autorizacin, mCKapdffletna P, Taylor CE. Contae Pofbetogy. 3ri) ed. Originalmente publicaba por Appletor &
tange. Copyright * *998 por las MeGravy-HHI Companii, InO
F.n el cuadro 14*9 se resumen las e p ^ e r s tie a s impartan-
ducir insuficiencia IjepMea fulm inante. En UP nm ero men< *
tes de estos virus, Otros virus que pueden dar lugar a hepatitis
de pacientes - p o r lo general aquellos con enfermedad aguc..
aguda, aunque menos frecuentes, son el virus de Epstein-Barr (la
feve la respuesta in m un itaria es inadecuada para elim inar t

virus por completo y aparece hepatitis crnica.
estima que
causa de la mononucleosis infecciosa), el comegalovrus, el v i

rus de la varicela, virus del sarampin, virus del herpes simple,
alrededor de 1.25 millones de estadounidenses estn infecad *
virus de la rubola y virus de la ebr# amarlUa. El SEN, que s
por HBV y se estima que cada ao hay 70 000 nuevas infecciono
u n virus D N A recin descubierto, puede relacionarse con hepatl
M s an, las complicaciones de la enfermedad b e tic a inducid:
tis aguda vinculada con transfusin, n p atrfhuible a otros virus.
por HBV producen hastu 5 000 muertes cada a o en EUA.
El HAV, u n virus R N A pequeo, causa enfermedad del h
El H C V es u n virus R N A que tam bin se transmite p o r ..
gado tanto por muerte directa de los hepatoctos com o por la
sangre y los lquidos corporales; ste ocasiona una forma de he
respuesta inm unizara del husped a hepatoctos infectados. Se
patitis sim ilar a la infeccin por HBV pero con progresin z
disemina por Ift va fecal-oral desde individuos infectados. S$
una proporcin considerablemente mayor de casos (60 a 85*
bien la mayor parte de los casos es leve, la hepatitis en ocasione
hacia hepatitis crnica, Alrededor de 4 000 000 de estadoun-
origina insuficiencia heptica fulm in an te y necrosis hepatoce
denses estn infectado por H C V y cada afto ocurren alrededc:
luiar masiva, lo que causa {a muerte. A pesa de la gravedad, las
de 30 000 infeccione* nuevas. |.a enfermedad heptica termina,
pacientes que se recuperan io hacen por completo y no muestran
por H C V provoca entre
evidencia de enfermedad heptica residual, los cuales tienen a n

ticuerpos que los protegen contra reinfeccin.
RUA es la causa ms frecuente de trasplante de hgado.
000 a 10 000 muertes cada ao; er.
El HD V , tam bin conocido como el agente delta es u n virus-
1 HB V es un virus D N A que se transmite por contacta
KNA defectuoso que requiere las funciones auxiliares del HBV
sexual o por contacto con sangre u otro* lquidos corporales in

fectados. liste virus no mata las clulas que infecta. Ms bien,
para causar infeccin Pe esta manera lo individuos con in

feccin crnica por HJiV tienen un riesgo alto de infeccin por
loshep&tocHo# infectados mueren casi cte modo exclusivo como
HDV, mientras que aquellos que han recibido vacunas contra
una consecuencia de ataque f o t el sistema in m un ita rio despus
HBV no estn en riesgo, [a infeccin por H D V se presenta come
de reconocimiento de antigenos virales sobre la superficie del
coinfeccin por HB V o como superinfecdn en el contexto de
hepatocho, Aunque la mayora de los casos de hepatitis 0 son

sintom tico o slo suscitan enfermedad leve antes de la elim i
infeccin crnica por HHV. La infeccin por H D V da lugar a

una forma m ucho ms grave de hepatitis en trm inos tanto de la
nacin del virus, una respuesta in m un lta rla excesiva puede pro
proporcin de casos fulm inantes com o en el porcentaje de caso*
C A P T U L O <4
CUADRO 14~9
31
Caractersticas de diversos tipo* da hepatitis viral

Hepatitis A
Hepatitis B
Wapatiite C
H*ptitiD
Hepatite t
Sbito
Insidioso
Insidioso
insidioso
Repentino
Rango (diasi
15 a 50
20 160
14 a 160
30 a iao
Media (das)
30
so
aros
Raros
PraaantacMnetinie
inicio
Periodo de incubacin
13 a 60
40
Sntoma*
Artralgia, exantema
fiaros
fracuantas
fiebre
Frecuente
Rara
Frecuente
Frecuente
Nuseas, vmitos
frecuentes
Fmiuentes
Frecuentes
frecuentes
Frecuentas
ictericia
Poco frecuente en
nios
MfiHfrecuente en a
hepatitis A
Rara
Frecuente
Frecuente
Breve
Prolongada
Igual que la hepatitis

B
Igual qua s*n la

hepa.tW* il
Frecuentes
Dato de laboratori
Duracin dei aumento de
enzima
T(>o de virus
RNA
DMA
NA
RNA
RNA
Plcomavirus
Hspadn^virus
SjjWjyrt
VlltS d^ftlUOSO
No ctasificado
ntgeno
51
No
No
Si
Anticuerpo
Si
Si
Sangre
Transitoria
^tongada
profesada
Prolongad*
sces
No
No
No
Si
gravedad de la enfermedad
tguda
Leve
Maderada
UVlB
Modarada igrave
Grave
Mortalidad
Baja i< 0.1%)
jas (< 0.5%)
Nulaienla
n^rrvjedad aguda)
Alta (5%)
Moderada (+3%)
hepatitis crnica
No
SI
Si
No
Cortador crnico
No
Si
Si
Si
No
SMacionado ti ttrtmt*
medad
No
Si
Si
No
Oral
No*
No?
ercuinea
Rara
5xua!
4*
Prueba* **r#J095
Ubicacfftit M vtos
Otro sitio
Transitoria?
ft w u M o
Tr*nimiiir>
*>erintal
Vacuna
Si
SI
NO
No (vacuna ontra
el H8V)
No
os tomados de SeefftS. Diagnosis, therapy, and prognosis af Viral hepatitis. n: Hepatology; A Ttntismk o f Liver Disease, 2nd t?d. 2k)m 0 , 8oyer JD (editors). Saunders, 1990,
394
C A P lT U lO 14
CUADRO 14-10
Enfermedad dei hgado
Reaccin* farmacolgicas Idiosincrsicas, y clulas que estn afectadas
Tipo le reaccin
Efecto obre clulas
ejemplos d madkemimte*
Hepatocelulflf
Efecto directo o produccin por aducto d* enzima-frmaco

lleva a di&funcin celular, dlsfunctn de membrana, respuesta
de clulas TcitotHleas
teottiaj-ida, trasodona, diclofenaro, neazodan,

venlafaxlna, lovantatlna
Colestasis
Lesin de ia membrana y transportadores canalculos
Clorpromalina* estrgeno, emromiclna y sus derivados
Inmunoatrglea
Aductos de-enilmafrmsco sobre la superficie eCMar

inducen respuestas (te Ig
Halotano, fenitena, sulfametoxazol
Granuiomatosa
Macrragos, iinfacitos infiltran lobullo heptico
Diltiazem, frmacos suifa, quinidioa
Grasa mkrov&sicular
Respiracin mK#>ndflal alterada, oxidacin conduce a

acidaste lctica y asmulactn de trigUcridos
DWanosina, mmMMr\. cido atetUsalWllffj, ieido valprocc
EsteatobepatWi
Multifactcrlal
Amiod^fna, tamoxifeno
Autoinmunitafi
Respuesta de lirtfaeii'* totxica dkigic^ a empnemes

de la membrana del hepetodto
Nitfofyraniln, metildopa, iovastsn, minutelina
Flbrosls
Activacin d t clula* estrelladas
Metotrexat, e s c o d e vitamina A
Colapso vascular
Causa sstfl Kjumiea hlpxita
Acido nlcotn&fSr, tocalna, metilendloxmetarifetsmina
Oncognesi*
Estimula la formacin de tumor
An*lconcp|ivaa erales, andrgenm
Mixta
Lesin cSopismls*t y canaJcular, darte direc> de tefe

conductos billares
Amtîiln# clvulnato. carbamaep)n(

cciospdfJwa, mtmmazoi, tro^taxona
Modificado y rfpraact fion autorfscitn,-w -MWfc, Mrfi-mflucsfi hi-paKiis-xi ily,
que progresan hacia hepatitis crmca, fin la parte mi latir! de

Amrica, la ointfe ctn por H O V t* p g w n to de m odo prim ario
en grupos de alto riesgo, com o son los usuarios de drogas ittyc
tadas y hemofflleo, y en alrededor de 9% di! los pacientes de alto
riesgo que toa individuos coinfesbtdos por HBV. F.n RUA no m
conoce bien Ja prevaiencia de coiofeecin par H D V en ia pobla
cin general infectada por HBV.
El H E V es un virus RN A no clasificado y a! igual que el 11AV.
se disemina por medio de la va ccal-iral. La enfermedad c lni
ca semeja hepatitis A, pero (a infeccin por HEV puede dar por
resultado hepatitis fulm inante en ewharaisadas.
B. Hepatiti* Inica
200}:J4S4M
Insuficiencia heptica aguda, lo cuales se lian retirado del r a f

eado estado idense so brom fena, u n ntlUtfUnw torlo no c *
tiroideo (A iN E ) y sulfato de trogiitazona, un# tiaolidin ed ion;
CUADRO 14-11
w#tnismos postulad da nfermedad

del hgado inducida por frmacos
Efecto
Sfwmp
Alteracinde las p'0pld4its&sicas de Jas mem

branas
Isifgenos
Inhibicin de las*rJm#* de wmbranas p#].,

Na+-K+ATPasa)
M*bolitos de
Itca/promaina
Ste captacif hepki
l a m syori te lo casos de enfermedad del higado inducid

por m edlcumcM os se presenta om p hepatitis aguda, aunque
Interferetxia con
algunos se presentan com o colestasis y otros modelos (cuadro
peterioro de !a funcin dw! eiloesqueleto
M?teolito5 de
I?tUrpromazina
formacin d# compleja inMJMbies en la bilis
Oorpfomaiina
Conversin en intermedanos reactivos
Mtminofeno
54-7), La incidencia de hepatitis inducid por frmacos *e ha

estado incrementando; el acetaminofeno aliora es la causa m is
frecuente de hepatitis fulm inante en U A y el Reino Unido,
la s uw lna hepticas pueden subdtvidirse en aquellas para las
cuales I toxicidad del hgado es predecible y dependiente de la
dosis en la mayora de ios individuo* <p, ej,, acetaminni-mi), y
las que originan reacciones impredeiblcs (idiosincrsicas) sin
relacin con 1 dosis. E n los cuadro 14 10 y 14-11 se resumen la*
especulaciones sobre los mecanismos d f la enfermedad heptica
Inducida por medicamentos idiosincrslca y relacionada con la
dosis, Las reacciones idiosincrsicas ftrtflacos pueden deber
se a predisposicin gentica en individuos susceptibles a ciertas
vas del metabolismo de medicamentos que generan interinediarios txicos, lo s ejemplos notorio de firm acos que causal
Electrfilos que dan Iwgar dmodificaciones

eovalentes de macromyt*iUl4* de tejido
Radicales tbng>q-j dtb per resultado
peroxidacin de pldos
TÛaioruro
daserbono
Cicios de redo* con produccin de radicales

de oxigeno
Nttfttfurantoina
ttprodiicida can auto* aitn, dt? Bass NM.Qckner RK. lfUQ-*Htild (ver diseave
fea: Hepatology:A fextbiwAtifuw Otease, 2ndd: Zakin , faiym JV gditofs).
Siundefs, 1990.
C A P T U L O 14
395
M"M ffptivas)
Sffmnas
Aos
*fGURA 14-9 (A? Cifras sr!f*s de anticuerpo y antigsn n la hepatitis A y la ht^ tU Is B. (A5T, aspartsto amlflotransferasa. un marcador paca lesin
- necrosis bepatocelulAf; t#M anti>MAV, respuesta etejjntjewerpos temprana a 1 Hepatitis A; IgG anti-HAV, m tm sto de anticuerpos tarda a la hepa
i s A; H8sAânt*g#fl d f fMpwficie dei virus de la Mffi^lis 8, un marcado* de spresidn activa de gen yifUlj HteAg, antlgeno temprano del virus
** a hepatitis S, yn i^ m o f de inactividad.} Los *&*k?u$rpo5 contra ia siiperfte&.ei rrtgenos tempranos fan^MUl o ani-M&e} Indican inmunidad.
i i dibujada, m î<wteî. si <th*ndra$oma P, Taylpr q , GwiftotyHhotogy, 3ed t. O rlgm aim f^ piwWkd por Apetecer $
CapyrtjgW '
*'
fi$y MeGrw^HSt
; ;*npnies, a*.) {$) gyîusjn d te infeccin par HCV i f udf, en resolucin. ALT, alfw aininotransfera&a, HQt 8fM< ( * 9 * d f riru t de la hepatitis C;
rv:i-HCV, ancueipsi flir t ra MCV. {Retibyiwi*.. con utaraacln, .ks Hoofrsie JH. CeyrseM alime of hepwittsC. H#$iM&le$|y. 003 tovs&KS&wl ffc&M-W
;ue se usaba com o un agente sensbiOtudor a la insulina en la

cabetes mellitus. O it m iiaolid ine 4 j>na m tw la m a jg liw w a
la pioglit?.owa no pre*n generar la m isma complicacin,, si
Men se ha recomendado anlisis sistemtico de traasaminasas
*n quienes estn inm undo esos medicamento*. l m inhibidores
i i la HMG-CA re d uc io s, como atorvastatina* lovastadna y
tros, muestran vinculo con concentraciones altas de traas-
l a hepatitis aguda casi siempre se resuelve de 3 a
mese*,
l.a lesin del hgado que confn durante ms de seis meses se

define de manera arbitrara como hepatitis crnica y sugiere, en
w m t a de exposicin conn n a a u n agente perjudicial, la par
ticijmci'ni de mecanismo inm unHaH os n de otros tipos,
Patogenia
,m masas en m^not* 4$ 3% de los pacent, y $ n algunos casos

*insuficiencia heptica aguda.
A. Hftpfttitit vira)
La evolucin tmpora) de la hepatitis aguda es m uy varia

rle. En la hepatitis A la ictericia por lo general se observa 4 a 8
Lo ygnttei vrate 4e tos suls depende la Iwpsliti aguda in

(tejan primero ai bepatoello, f)UM nte el periodo de incubacin,
-emanas despus de l exposicin, mientras aue en ia hepatitis
la rcplK'iicin viral intensa eti el hgado lleva # l aparicin de
* la ictericia por lo t r u j a r sucede ocho a 20 semanas despus
cotnpoiiaites virales prlm pfo iriigewiB, rns tarde anticuer
iv la exposicin (%tr& 49), La hepatitis inducida por frma-
pos) en Ia orina, las heces y los liquido corporales. A continua
'5 y por toxinas
por Jo general ocurre en cualquier momento
d n sobrevienen muerte de cltoW hepticas. y una respuesta
tarante a exposicin o poco despu$r f se m m \ w con 1 a sutf*

: .nsin del agente caudal- ste por lo regular m el caso para re
in fk in steria relacunada, seguida por cambios en lo* anlisis

de Irfwrntorio de la fu n d n I hgado, y la aparicin de diverso
giones tam o idiosincrsicas como dependientes de ia dosis.
sintona* y signos de enfermedad heptica,
C A P T U I.0 14
1. D a o de hgado. La respuesta inm unitaria del husped
en parte una consecuencia de su metabolismo. L1 etanol se oxk;
desempea una funcin im portante, aunque entendido de
de m odo secuencial hacia acetaldehdo y despus hacia acetar,
m od o incompleto, en la patogenia del dao heptico. Por
con la generacin de N A P H y trifosfato de adenosina (ATP, dt
ejemplo, en la hepatitis B es probable que ei virus no sea

directamente citoptico. fin realidad hay portadores asn*
alta entre N A P reducido y oxidado que se genera, jas vas de os;
tomticos de HBV que tienen funcin heptica norm al y
dacin de cidos grasos y ia gluconeognesis se inhiben, mientra
datos histolgicos normales en el hgado, fin lugar de eso, la
que se promueve la sntesis de cidos grasos. El etanol tambic
ingls adenositie trlphosphate). C om o resultado de la proporc:
respuesta inm unitaria celular tiene importancia en la causa
puede alterar de manera cuantitativa y cualitativa el modelo :
de lesin de clulas hepticas. Los pacientes con defectos de
expresin de gen en diversos tejidos, pero de manera par tic uh
la in m un id ad mediada por clulas tienen ms probabilida
en el hgado, lo que suscita alteracin de la homeostasis y mav
des de permanecer infectados de manera crnica por HBV

que de elim inar la infeccin, Los especmenes histolgicos
cos pueden contribuir a la observacin frecuente de acumulacn
de pacientes con lesin del hgado vinculada con HBV de
de grasa en el hgado de alcohlicos, y a la tendencia a la apar
muestran linfocitos cerca de clulas hepticas necrticas.
cin de hipoglucemia en alcohlicos cuyo glucgeno del hg-
Se cree que los linfocitos T citolticos quedan sensibilizados
do ha quedado agotado por el ayuno. El metabolismo del eran
para reconocer antigenos del virus de la hepatitis B (p, ej

pequeas cantidades de antigeno de superficie del virus de
tambin afecta el hgado ui generar acetaldehdo ei cual re.'.,

ciona con grupos a m in o primarios que desactivan enzimas,
la hepatitis B [HBsAg]) y antigenos del husped sobre la
que produce toxicidad directa del hepatocito en el cual se genera
superficie de clulas del hgado infectadas por HBV.
Adems, las protenas asi modificadas pueden activar el sistem..
2. Manifestaciones extraheptkas. Los factores inmunitarios tam bin pueden ser importantes en la patogenia de las
manifestaciones extrahepticasde la hepatitis viral aguda.
Por ejemplo, en la hepatitis B, un prdrom o parecido a en
sensibilidad a otras toxinas. stos y otros mecanismos bioquir.-
inm unitario contra antgenos que con anticipacin se toleraba

como propios
Hay considerable variacin entre los individuos en la can
fermedad del suero, que se caracteriza por fiebre, exantema
tidad de etanol que se requiere para ocasionar lesin hepf.

ca aguda. No se ha determinado si estas diferencias depender
urticariai y angioedema, as com o por artralgias y artritis,
de factores nutricionales, genticos o de otros tipos. El cuad
parece relacionarse con dao de tejido m ediado por in

m u nocornplejos. 1 Jurante el prdrom o temprano, los in m u <
=
14-12 lista los mecanismos que se cree que son la causa de U

lesin de! hgado inducida por etanol.
complejos circulantes estn compuestos de HBsAg en

ttulos altos, en asociacin con pequeas cantidades de
anticuerpos antf HB. Estos inm unocom plejos circulantes
Patologa
se depositan en las paredes de los vasos sanguneos, lo que

da pie a la activacin de la cascada del complemento. En
Un la hepatitis aguda no complicada, los datos histolgicos t,
pacientes con artritis, las cifras sricas de complemento

estn deprimidas y el complemento puede detectarse en
hepticas, con prdida, baIonizacin y degeneracin acidoflk

de clulas (clulas dism inuidas de tam ao con citoplasma eos.
inm unocom plejos circulantes que contienen HBsAg, a n
noflico y ncleo pientIco); 21 inflam acin de reas portales, cor
ticuerpos anti-HB, inm unoglobultna (lg) G , IgM , IgA y
infiltracin por clulas mononucleares (linfocitos pequeos, c
fibrina. I a crioglobulinemia es un dato frecuente en la he
lulas plasmticas, eosin filos); 3) prom inencia de clulas de R up
patitis C crnica.
Se cree que los factores in m un ita rios son importantes en la
patogenia de algunas manifestaciones clnicas en pacientes que
se hacen portadores crnicos de HB sAg luego de hepatitis agu
da. Por ejemplo, en pacientes que presentan glomerulonefris
con sndrome nefrtico, la investigacin histopatolgica de
muestra depsito de HBsAg, in m un oglobu lina y complemen
to en la membrana basal glomerular, En sujetos que presentan
poliarteritis nodosa se han demostrado depsitos similares en
arterias de calibres pequeo y m edio afectadas.
O tras manifestaciones extrahepticas ms raras son acroder*
m atitis papular v sndrome de Guillar-Barr para el HBV; as
com o prpura Jrombocitopnica idioptica liquen plano, sn
drome de Sjgren y porfiria cutnea tarda para el HCV.
picos consisten en: 1 ) degeneracin y necrosis focales de clu...
tor y conductos biliares, y 4} colestasis (flujo billar suspendido

con tapones de bilis, Es caracterstico que si bien el modelo re
gular de los cordones de hepatocito est alterado, el arm azn de
ltfticulina est preservado. Este arm azn reticular proporciona
un andamiaje para las clulas del hgado cuando se regeneran.
La recuperacin despus de hepatitis aguda por cualquier causa
su caracteriza en el estudio histolgico por regeneracin de hepotocitos, con muchas figura mitticas y clulas multinucieadas . 1
por restitucin casi completa de la estructura lobulillar normal.
C on menor frecuencia en la hepatitis aguda ( a 5% de lo*
pacientes) habr una lesin histolgica ms grave designada ne
crosis heptica en puentes (tambin llamada necrosis subaguda, submasiva o confluente). Se dice que la formacin de puentes
sucede entre lobullllo porque la necrosis afecta grupos con
tiguos de hepatocitos, lo que se traduce en reas grandes de
prdida de clulas del hgado y colapso del arm azn de reticuli-
B. H e p a titis a lco h lica
na. Las zonas neertkas (puentes) que constan del reticulina
li etanol tiene efectos txicos tanto directos como indirectos so
condensada, restos Inflamatorios y clulas hepticas en degene
frre el hgado, as como efectos sobre muchos otros sistemas del
racin, enlazan reas, portales o centrales adyacentes, y pueden
cuefpo. Sus efectos directos pueden producirse por aum ento de
afectar iobulillo enteros,
h }iukie;>' de membranas biolgicas y, as, por alteracin de las
Rara vez, en 1a necrosis del hgado masiva o la hepatitis ful

m inante (< 1 % de los pacientes), el hgado se hace pequeo, enco-
funcione* celulares. Sus efectos indirectos sobre el hgado son
C A P T U L O 14
CUADRO 14-12 Mecanismos d iesn

de hepatocitos por etsnol
sntomas y signos constitucionales inespecificos: malestar

testinales: anorexia, nuseas, vm itos, alteraciones de los
sentidos del olfato y el gusto (prdida del gusto a causa del
caf o los cigarrillos), as como molestias en el cuadran
incremento de ia fluidez y permeabilidad de membrana?
te superior derecho del abdom en (que reflejan el hgado

agrandado), y 3) sntomas y signos extra hepticos: cefa
Deterioro de! montaje de $lucoproteinas hacia membranas
lalgia, fotofobia, tos, coriza, mialgias, exantema cutneo

urticarial, artralgias o artritis ( 10 % de los pacientes con
Deterioro de ia secrecin de qlucoproteinas
formacin de mitocondrliH anormales

Deterioro dei transporta ta ligando* pequeos
397
general, fatiga y fiebre leve; 2 ) sntomas y signos gastroin
Desorganiza la porcin plda de la membranas cfMarat, lo qu* da

ptft a cambios adaptativos r u composicin
Deterioro de la unin i? infcsfmilizacion de ligando* grandes
infeccin por HBV), y, rara vez, hematuria y proteinuria

2,
Fase ictrica. La fase ictrica dura alrededor de 1 a 4 se

manas, Los sntomas constitucionales por lo general dis
minuyen, aunque puede ocurrir prdida leve de peso. Se
presenta prurito si la colestasis es grave. Asimism o, el dolor
Deterioro de enzimas unidas 9 membrana
en el cuadrante superior derecho del abdomen como resul
Cambios adaptatlvos de I# composicin de pidos, que llevan a

jumento de la p.eroxld#cin de Ipidos
el cual estaba presente durante la fase prodrm ica, conti
Despliegue anormal de flfvtigenos en ia membrana plasmtica

Altara la capacidad da fax clalas dal Wgd para afrentar
taxi as ambintalas
lado del agrandam iento y la hpersensibilidad del hgado,

nua. Se nota esplenomegala en 10 a 20% de los pacientes.
La ictericia puede observarse com o coloracin amarillenta de
las esclerticas, ia piel o las mucosas. La ictericia por lo general
no se aprecia en el examen fsico antes de que la bilirrubina s
nduce mimas que metabotoan ?<enobitlcos

rhibe de manera directa anzlmas que metaboilzan aenobiticos
induce descienda d* mecanismos que preta^n eon le#m debida a
nerabolitos reactivos
ncremenfa te toxicidad <$ei
rica se incremente por arriba de 2,5 m g/dl (41.75 pmol/L). La
iiiperbllrrubinemia directa es el aum ento de la concentracin

de la bilirrubina conjugada en el torrente sanguneo. La cual in
dlca capacidad de tos eritrocitos para conjugar bilirrubina. sin
embargo, es un defecto de la excrecin de esta ltim a hacia la
bilis como resultado de colestasis ntraheptica o enfermedad
ia eMaln dt atao) produc ataWeWd, un Intermediarlo

txfco y reactivo
obstructiva posbeptica de las vita biliares, con desbordamiento

de bilirrubina conjugada hacia afuera de los hepatocitos y hacia
el torrente sanguneo.
*hbe la exportacin d t
desde Mugada
v.odifjca la sntesis heptica de protenas en animales ri ayuno

itera el metabolismo de ttores esenciales para ia actividad
nzimtica: piridoxina, fe|at$, colina, zinc, vitamina E
altera el p o lic ia l de oxidacin-reduccin de la clula dei hgado
*duce malnutricin
- .-'ocucido, con autorizacin, de 2ikim D, Boyer TD, MoMcjpmety C. ftlcoholic
r distase. f.n: H e p a to h g y iA t m ttw o k o fU v e rD is t s e , 2 d. Zflin 0. Boyer JD
: cfsI. Saunders, 1990,
La Ictericia que es evidente en clnica suele ir precedida por

cambios del color de las heces (aclaramiento) y de la orina (osen
regimiento). Esto refleja prdida de metaboltos de la bilirrubina
de las heces com o consecuencia del flujo de bilis alterado. Los
metabolltos de bilirrubina h id resolubles (conjugados) se excre
tan en la orina, mientras que ios n o solubles en agua se acum u
lan en los tejidos, lo que da lugar a ictericia. Note que en la mayor
parte de los casos de hepatitis viral aguda el grado de deterioro
heptico es bastante leve com o para que no aparezca ictericia.
Las equimosis sugieren coagulopata, la cual puede deberse a
la prdida de la capacidad de! intestino para absorber vitam ina K
s..do y blando (atrofia am urilla aguda), El examen histolgico re-
(causada por colestasis) o reduccin de la sntesis de factores de 1
n*la necrosift masiva de hepatocitos en casi todos los lobuliHos, lo
coagulacin. Rara vez, la prdida de la depuracin de tactores de
tfv<e lleva a colapso y condensacin extensos del arm azn de re-
ia coagulacin activados desencadena coagulacin intravascular
,;ulina y de las estructuras portales (conductos biliares y vasos).
diseminada. La coagulopat en la cual el tiempo de protromhi-
La anatom ia patolgica de la hepatitis alcohlica difiere de
HH puede corregirse medanle inyecciones de vitam ina K, no as
de la hepatitis viral en algunos aspectos, Los datos a nato
por m edio de vitam ina K por vt oral, sugiere enfermedad colev
mopatolgicos especficos de la hepatitis alcohlica incluyen
ftica, porque la captacin de vitam ina K a partir del intestino
acumulacin de hialin o de Mallory, e infiltracin de leucocitos
depende del flujo de bilis, Si en imposible corregir el tiem po de
p ol i m or fonuclea res,
protrombina con v itam ina K por va oral o parenteral, debe sos
A. H e p a titis
viral
; a hepatitis viral aguda por lo general se man] fe-si a en tres fases:

V prdrom o, la fase ictrica y la fase de convalecencia.
pecharse incapacidad para sintetizar polipptidos factores de la

coagulacin (p. ej., com o resultado de disfuncin hepatocelular
masiva). La correccin del tiempo de protrombina con vitamina
K por via oral slo sugiere unt deficiencia nutricin! ms que
una enfermedad de! hgado com o la base d la coagulopata.
f .os anlisis para medir
cifras sricas de diversas enzimas
que d manera norm al estn localizada dentro de los hepatoci-
1. P r d ro m o , El prdrom o, que por lo general dura 3 o 4
tos, proporcionara una indicacin de la m agnitud de la necrosis
das, se caracteriza por tres grupos de sntomas y signos: I )
de las clulas hepticas. Por ib o n e s que no estn ciaras, qui-
398
C A P T U L O 14
CUADRO 14-13
Enfermedad de! hgado
Modelos serolgicos que se encuentran a menudo en ta infeccin por virus de ia hepatitis 8

interpretacin
HBsAg
Antl Hfi*
IgM
infeccin aguda por HBV. infectividad alta
igG
Infeccin crnica por HBV, infectlv?dad al?
igG
+ /-
+ /-
IgM
+ /-
+ /-
IgG
+ /-
Anti-HBc
H8#Ag
Anti-HBe
Infeccin aguda tarda o crnica por los H8V. infectivdad baja
t. HBsAg de un subtipo y anticuerpos anti-HB heterotpicos (frecuente*)

2. Proceso de seroconversin desde HBsAg hacia anticuerpos anti HB (raro)
1. infeccin aguda por HBV
2, Ventana anti-H8
i . Transw udor de HBsAg de bajo nivel
i. infeccin pisada remota

IgG
.
"
+ /-
Recuperacin despus de infeccin por HBV

1, inmuniactn con HBsAg (luego de vacunacin)
2, Infeccin p#sada remota (?)
3, Positivo faiio
Reproducido, con mediacin, de Diertstafl DI, Wfdl iK, seliMcher KJ. Acute lw-aMt< fv- Harrisons Principles of internai M in in e . 12th ed- Wilson ID et at *#Oltors). McGrsHill. 1991
z porque estn vinculadas con la polaridad de las clula? del
A dem s de los cam bios encefalopticos caucados por ac..
hgado, ciertas formas de enfermedad heptica por lo general
m utacin de toxinas, la Insuficiencia heptica aguda muestr*
dan por resultado incrementos desproporcionados en algunos
vinculo con encefalopatia por edema cerebral causado por au
parmetros. De esta manera, en la hepatitis alcohlica pero no
mento de la presin intracraneal, lo q u e q uiza se relaciona c;
en la vira!, la A$T a m enudo est desproporcionadamente alta en
alteraciones de la barrera bematoencelica.
com paracin con ta ALT (proporcin ASTiALT > 2.0), Una h i
La d isfu n d n renal puede complicar a la insuktencia heptica
ptesis es que esto se debe a deficiencia de piridoxina en alcoh*
fulm inante. Los pacientes afectados pueden presentar azoten; ,
licos. De igual modo, en ta colestaxts, la loafatsa alcalina por lo
prerrenat cuando el ndice de filtracin glom erular dism in u t
general est m uy desproporcionada en comparacin con la AS I

o la A I X
como consecuencia de reduccin del volumen Intravascular. U
La m edicin de los ttulos de antigeno y anticuerpo es una
combinacin de menor ingestin oral, v m ito y form acin

M titis, puede inducir un estado de dism inucin del volumen
manera conveniente de evaluar si un episodio de hepatitis a g u
ti vascular. S no se corrige, este proceso puede llevar a necros -
da se debe a infeccin viral. Ms an, puesto que se producen
tubular e insuficiencia renal agudas. O tras causas de disfuncu

renal en la insuficiencia heptica fulm inante son las toxinas (p. c
anticuerpos IgM en etapas tempranas despus de la exposicin

a antgenos (es decir, poco despus del inicio de enfermedad),
acetaminofeno o envenenamiento por Armmt) o sndror -
la presencia de anticuerpos Ig M contra HAV o contra el a n

tigeno central del HBV (H B eA g) e* una fuerte evidencia de
hepatorrenal. La creatina srica es una m edida ms prece

de deterioro renal que el nitrgeno ureico sanguneo en la in
que u n episodio de hepatitis aguda se debe & la infeccin viral
suficiencia heptica fulm inante producida por decremento de
correspondiente, Varios meses despus del inicio de la enfer
produccin de urea por el hgado. Otras complicaciones de la in
medad, los ttulos de anticuerpos IgM dism inuyen y quedan
suficiencia heptica fulm inante son: disfuncin cardiovascular
reemplazados por anticuerpos de 1 a case IgCt, lo que indica i n
com o resultado de vttsodatacin sistmica e hipotensin, ede-
m un ida d contra recurrencias de infeccin por ei m ism o virus- La
ma pulm onar, coagulopatta, sepsis e hipoglucemla.
presencia de antigeno V del virus de la hepatitis B (H B eA g) se

correlaciona bien con u n alto grado de afectividad (cuadro 14
13). C on todo, los anlisis de U N A m s sensibles han m ostrado
concentraciones bajas de D N A viral en la sangre de muchas
personas que son negativas para H B eAg y que, de este modo,
todava son infecciosas. En la necrosis heptica fulm inante se ub
3. Fase de convalecencia. La fase de convalecencia se carac

teriza por la desaparicin completa de los sntomas consti
tucionales, sin embargo, las anormalidades persisten en la*
pruebas de funcin heptica. Los sntomas V signos dismi
nuyen de m odo gradual
servan cambios sutiles o profundos del estado mental. Se cree que

ia encefalopata se relaciona en parte con fracaso de la destoxi
ficacin de am oniaco, que por lo general ocurre p or m ed io del
ciclo de la urea, Otros productos c om o e) cido y-am inobutrico
(G ABA) pueden no inetabolizarse. A unque el am oniaco es una
neurotoxina, aun no est claro si es el principal agente de la
disfun cin del sistema nervioso central (&NC) o si las cifras
sanguneas altas de G A B A (u otros compuestos) tal vez actan
de manera sinrgca para alterar el estado mental debido u su
participacin com o neurotransm isor in hib idor im portante.
PUNTO DE CONTROL
Describa el rango de presentaciones clnicas d t ia hepati
tis aguda.
Qu virus pueden dar por resultado Hepatitis?
Cules son algunas manifestaciones extiahepticas de la
hepatitis viral?
Cul es la base de las manifestaciones extrahepticas de
la hepatitis viral?
C A P T U L O M
C U A D R 0 14-14 Sistema de puntuacin simplificado

para hepatitis crnica
Enfermedad de) hgado
399
m edad, con complicaciones de cirrosis, entre ellas sangrado de

varit as, coaguopata, encefalopata, Ictericia y asciti*. En con
traste con a hepatitis crnica persistente, tigynos pacientes con
I.C fr t
hepatitis crnica activa, en especial aquellos sin evidencia serolgica de infeccin antecedente por HBV, se presentan con sin
A, Inflamacin portal y Hepatitis de imerfa
tomas extrahepticos, com o esantema cutneo, diarrea, artritis

0 usen a mnimi
y diversos trastorno autoinrountarios (cuadro 14-15).
1 Slo infismactii parlai
2 Hepatitis de iterfa leve o locaiizsda
Etiologa
3 Hepatitis dnter fa i moderada o m is erci*
C ualquier tipo de hepatitis crnica puede originarse por infec

eln por varios virus de la hepatitis (p. e) hepatitis B con o sin
4 Hepatitis de instara# grave y diseminada
uperinfcccin por hepatitis D , y hepatitis C )i diversos f i t t a m i

y venenes (p. ej.. etanol, IsQitiwid, acetminofeno),a m enudo en
a. Actividad !objlMI#r
cantidades insuficientes par# producir hepatitis aguda sntoma
N ula
tic! trastornos gentico y rta b lic o s p, e) deficiejicia de Ui
1 Cfaln nfbmBteds (>ero no datio hepatocelulr
antlproteasa (j-antitripsiiia), enfermedad de W ilson), o lesin
7.
mediatila por mecanism os m m urita rtos de origen desconocido.
Necrosi* o apoptesis focal
El cuadro 14-1 resume las causas conocidas de hepatitis crnica.
%caito hejatseataisr grave

4 t i min (dirmene* m<rosis confluente pus-nte*
Menos tle 5% de los adultos por lo dems sanos con hepatitis

B aguda permanece infectado de manera crnica por H B V ; el
riesgo es m s alto en quienes tienen alteraciones inm unitarias o
i- apa
SPIbrSIsnuia
CUADRO 14-15 Tr**tno*M *oim unit*riiM

y tnnlf#6tasione* hepticas relacipnaitte
1 Wbross corf.<jdi a artos parrai*
i Tabique? B#r|partalM a
i i -j (aciones
>scMiisteiflt8t:t4s
ten b(*p*tit crnica actlv*

T*t#ww
3 Fibrosi* con MttiietuRi alterada pero sin cifrarti abi

TfSSwtleosisinita)
4 Cirrosis probable adefinids

fmpreso, con sttorimlHv di* Jewn GR Grade and stage fw cfrpflk hepatitis,
*?iiatr Oev Pathol, 2001:4:3? I.
Hltiiltlrnidlsmo
teinoiltiM urolnmuulfMa
HEPATITIS CRNICA____________ ______________
pwltrifls
l i hepatitis clnica as una categoria de trtorotts que se ca-
Capilarjtls
-ader por h .wbirwn de necrosis de clulfts del hgado

inflam acin de gravedad variable que persiste ritirante m s de
.itfUtoneffltis
k* meses. lista p u s # deberse a Infeccin viriti) medicamentos y

vecinas; factor** gentfeu,metablico a tojiaunitarios, m
fra pulmonar
,%wsas desconocidas. 1 gravedad vara desde un enfermedad es-
AiveoiHt fibrosants
ble y asintomtics fltracteriitada sio por resultado* anormales

s a anlisis de labnm taf jo, hasta un a n i rm e < M g w w . gradual
Hipertensin pulmonar primati
mente progresiva, que c ulm in a en cirrosis, iau tftd e iid a heptica

muerte. C on bate en daM t clnicos de Uboratorlo y de biopsia,
Amanertsa yotrssanorirwlidsflei menstruales
. hepatitis crnica se evttla mejor respecto
1 ) 1 distribucin
gravedad de ia inflanwcWn, 2) el grado d fibrosi y 3) la causa,

. je tiene implicaciones pronosticas imprtante*. ! cuadro 14-14
ssenta u n sistema de puntuacin slm plificd para la evafeia-
M n de biopsas del hgado respecto a hepatitis crnica.
O..IW* Ulcerosa
6j?mnti|tla momxlor!
SltidKWie de bipeivlscosldail
Mun glano
P r e s e n t a c i n c ln ic a
ÎWtWitis
- >s pacientes pueden presentarse con fatiga, m ja ila r generai,
-re leve, aore*., prdida de peso, eterici* Intermitente leve
iepatoepta(5megH leve. Otros son aainiUBKIcos al princi
pio y se presentan en etapas tardas de te evolucin de la enfer
Ovetti*
cori aeteriHKir., de Mdsirsy WC. Chrorvic !,epstttll t-,: H tuaieQ& i A
fentfceo* fltL,vr- M i**. 3ntl 111 Znktp 0, Stoyef IO Wltiwsl. Srttmdm, 1990
400
C A P T U L O 14
son jvenes (p. ej., la infeccin crnica aparece en cerca de 90%

de los recin nacidos), Entre quienes tienen infeccin crnica, al*
infeccioso para otros. Pesde el punto de vista bioqum ico, sue-

le encontrarse que estos pacientes tienen D N A viral integraci 1
rededor de dos terceras partes presentan hepatitis crnica leve, y

una tercera parte, hepatitis crnica grave (vase ms adelante).
en su genoma de una m anera que origina expresin anorm al t

ciertas protenas virales, con o sin produccin de virus intac
La supennteccsn por H D V de u n paciente con infeccin crnica
tos. Los antgenos virales expresados sobre la superficie celular
por H B V muestra vnculo con un ndice considerablemente ms
de hepatocitos muestran v inculo con determinantes de H LA t
aito de hepatitis crnica que el que se observa con Ja hepatitis B
clase I, lo que desencadena citotoxicidad por infpcitos y cau .
aislada. La superili feccin por hepatitis D de enfermos con hepa
hepatitis. La gravedad de la hepatitis crnica depende en grar
titis B tam bin se relaciona con un a incidencia alta de insuficien
parte de la actividad de replicacin viral, y de la respuesta de
cia heptica fulm inante. Por ltim o , 60 a 85% de los individuos

con hepatitis C postra nsfuskmal o adquirida en la com unidad,
sistema in m u n ta rio d< husped.

La hepatitis B crnica predispone a carcinom a hepatocelulax
aguda, presenta hepatitis crnica.
incluso en ausencia de cirrosis. Todava no est claro ti la hepat;
Patogenia
u n prom otor en el mism o. En la hepatitis C, el carcinom a hep..
lis es el iniciador del proceso de tumorignesis, o simplemen-;

tocelular slo aparece en el contexto de cirrosis.
Se cree que muchos casos de hepatitis crnica representan un

ataque del hgado m ediado por mecanismos nm unitarios, que
sucede com o resultado de la persistencia de ciertos virus de la
hepatitis, o tra exposicin prolongada a ciertos medicamentos
o sustancias perjudiciales (cuadro 14-16), Jan algunos n o se ha
reconocido u n mecanismo, l a evidencia de que el trastorno est
m ediado por mecanismos nm unitarios es que las bopsias hep
ticas revelan inflam acin (infiltracin de linocitos) en regione
caractersticas de la estructura del hgado (p. cj portal en c on
traposicin con obulillar). Adems, diversos trastornos auto
n m un ita rio s se presentan con m ucha frecuencia en pacientes
con hepatitis crnica (cuadro 14 15).
A, Hepatitis crnica pos viral

I.a hepatitis viral es la causa ms frecuente de enfermedad cr
nica del hgado en Estados Unidos. E n alrededor de 5% de ios ca
sos de infeccin por HBV, y 60 a 85% de las infecciones por virus
de la hepatitis C , la respuesta m m u n ita ria es inadecuada paira
elim in ar el virus del hgado, lo que da lugar a infeccin persi'
tente. El individ uo se convierte en un portador crnico; el cual
produce de m odo intermitente el virus y, por ende, sigue siendo
B. Hepatitis crnica alcohlica

La enfermedad crnica del hgado en respuesta a algunos ve
nenos o toxinas puede representar desencadenamiento de uns
predisposicin gentica subyacente al ataque nrnunitario so
bre el hgado, A u n asi, en la hepatitis alcohlica los episodi'
repetidos de lesin aguda al final suscitan necrosis, fibrosis y re
generacin, lo que a la postre conduce a cirrosis (figura
1-
10). A l igual que en otras formas de enferm edad heptica, ha\

considerable variacin de h m agnitud de los sntomas antes d<
que aparezca cirrosis,
C Enfermedad de hgado $raso no alcohlica

A la luz del ndice creciente de obesidad en EUA. se ha observa
do u n increm ento im portante de la prevalendo de enfermedad,
de hgado graso no alcohlica (N A F LD , del ingls nonalcoho.. .
fntty iiver disease), una forma de enferm edad heptica crr.

ea que se relaciona con el sndrom e metablico, |.a N A F LD
presenta en trastorno que producen de m anera predominante
acum ulacin de grasa macrovesicular en el hgado, Enfermeci des o estados com o lo obesidad, diabetes m ellitus, hipertrigliceridemia y resistencia la insulina, se consideran factores de
CUADRO 14-16 Frmacos implicado^ sn la causa

de hepatitis crnica
MedScamanto
Atetamlnofew
riesgo para la aparicin de NA FLD . Se estima que 3 a 6 % de h

poblacin estadounidense con una form a agresiva de N A F L P
conocida com o esteatohepatitis no alcohlica tiene, en partcula r
un riesgo m s alto de enfermedad heptica progresiva, cirro;
Analgsica
Amrodarona
AnarrlffTMCO
Aspirina
Anaig*lc;o
y carcinom a hepatocelular,
O. Hepatitis crnica idioptica

Algunos pacientes presentan hepatitis crnica en ausencia de
evidencia de hepatitis viral precedente o exposicin a agente-
Etanoi
Ayso
perjudiciales (figura 14U), Estos individuos por lo general tie
Isonazida
Terapia antituberculosa
nen evidencia serok% }

inm unorregulacin alterada, que se
manifiesta com o hiperglobuiinem ia y autoanticuerpos circulan
Metildopa
Athipertetmv
tes. Cerca de 75% de eslO pacientes es del sexo fem enino y m u
Nitfofursnola
Amlbl&lee
chos tienen otros trastornos a utonm u Hitarlos; muchos clnico*
Propiltlowacif
Terapia mtltWdea
SuWmmtm
Antibitico
Modi* Cite y ff^fsdustdo, eorv autorizacin, ds 8S NM Ckkner RK. pru-Induced

liver df&eass, |f Hw&lt&fogy. A Textbook of Liver D/seast nsl 5>d. Zakim D, Boyer JO
(editors). Saunders l f 9,
ingieren predisposicin gentica. La mayora de los paciente?

con hepatitis auto inm u Hitara muestra mejora histolgica en
hopsias de hgado despus del tratam iento con corticosteroide*
por va sistmica; sin embargo, la respuesta clnica puede ser va
riable. La cirrosis biliar primaria y la c o la n g iti lU ionm unitaria
representan forma colestsicas de una enfermedad heptica
mediada por mecanismos ituloinmunitarios.
C A P IT U L O 14
Caractersticas
Matriz ce baja densidad en el espacio subendotetal
UpooKos ricos en vitamina A. en reposo
Mcroveilosldades de hapatocltos y
ferwatracionas sinusoidales
401
<?weetrje
Matriz de alta densidad en I espaciQ
HubendotaJisJ qu contiene colgenos
formadore de fibrillas
leucocitos activados que estn proliferando,
son fibrogntoos y estn desprovistos de
vitamina A
Prdida de microvelloaidades de hepatocitos
y feneatraciones sinusoidales
GURA 14-10 Cambas en el espacio subendotellsl del hgado durante legin heptica fibrosante. Las sltersctfines celulares y de la mats en
* espacio de Oisse son eventos cruciales en la patogenia de la ftbrosjs heptica. U activacin de llpocitos, csractr(*sd* *?or proliferacin y por
- cremento de la fibrogness, se relaciona con el reemplazo de a matriz
baja densidad normal por una matri* di* alta densidad, Es probable que
fitas alteraciones fundamenten, al menos en parte, 1 prdida tanto de fenestrsel* {poros) endotellales mmo de rniaovellasldades hepatoctlcas
' cicas de la lesin heptica crnica. (Ksdtbujd#, con uttrifeln,de Blsseitw. The Hutwstef hepatlc fwesit. N fing i Med- i993;32S:t82S.>
Patologa
Todas la formas de hepatitis crnica comparten ios datos hiato
patolgicos de: 1 ) infiltracin inflamatoria de reas portales del
h gdo con clulas m ono nuclear?, en especial linfocitos y ce
lulas plasmticas; y 2 ) necrosis4? hepatocitos dentro del psrn
quim a o con mayor rapidez, adyacente a reas portales (hepatltl*
periportal, o necrosis parcelar*'}
En la hepatitis crnica leve |a estructura general heptica e*t
preservad- En el estudio blHiolgico. el hgado revela un intl
irado de linfocitos y clulas plasmticas caracterstico, confinado
a la trada portal sin alteracin de a placa limitante, y sin eviden
ca de necrosis activa de hep&todms. Hay poca libros o nirij;u
na, y la que hay por lo general se restringe al rea portal: no hay
signos de cirrosis. Se observa un aspecto de empedrado en U*
clulas del hgado, lo ^ u e i m i le regeneracin de hepatocitos.
MGUflA 14-11 Mepatll& crnica, que muestra Infiltracin linfocftica y

Morosis notorias de las rtas portales. Los linfocltos i extienden hacia
parte perifrica del (ObuIHIo a travs de la placa limitante, Hay necrosis
*ctva de hepatocito en la parte perifrica del lo b u n o (necrosis
parcelar). (Reproducid, can ut>zaun, dCh#ndH>m# P, Taylof . Comise
ology. 3rd ed. Originalmente publicada por Apptetor. &
Copyright 1998
por McGraw-Hil! Comperuev inu
En casos ms graves de hepatitis crnica, las reas prtale

estn expandidas y dtmsamenie infiltradas por linfocitos, histlo
cito y clulas plasmticas. H(*y necrosis de hepatocitos en la pe
riferia del lobuliUo, con erosin de la placa limitante alrededor
de U* tradas portales (necrosis parcelari figura 14-11). Los caso
ms graves tambin muestran evidencia de necrosis y fibrosl
entre las tradas portales. Hay alteracin de la estructura hepiitl
ca normal por bandas de tejido cicatrizal y clulas inflamatorias
que enlajan reas portales entre s y a reas centrales (necro
sis en puentes). Estos puentes de tejido conjuntivo son evidencia*
de remodelado de Ja estructura del hgado, un paso crucial en
la aparicin de cirrosis. La librosis puede extenderse desde ln
402
C A P T U L O 14
reas portales hacia los lobuli los, lo que asla hepatocitos en

grupos, y envuelve conductos biliares. La regeneracin de he
patocitos se observa con figuras mitticas clulas m ultinuolea
das, formacin de rosetas y seudolobuillos regenerativos. La
CIRROSIS
Presentacin clnica
progresin hacia cirrosis es sealada por fibrosis extensa, prdi
La cirrosis es un a deformacin irreversible de la estructura he
da de la estructura zonal y nodulos en regeneracin.
ptica norm al, caracterizada por lesin, brosis y regeneran

nodular del hgado. Las presentaciones clnicas de la cirrosis sor
A lgunos paciente con hepatitis crnica leve estn por com ple
to asintomtlco* y slo se identifican durante pruebas sangui
neas sistemticas; otros tienen un inicio insidioso de sntomas
inespecfico, como anorexia, malestar general y fatiga, o snto
mas hepticos, como molestias o dolor en el cuadrante superior
una consecuencia tanto de la disfuncin hepatocelular progresi

va com o de hipertensin portal (figura 14-12). Al igual que cor
Otras presentaciones de la enfermedad del hgado, o todos kpacientes con cirrosis presentan complicaciones que ponen ;
peligro la vida. De hecho, en cerca de 40% de los casos de cin v
sia, esta ltim a se diagnostica en la autopsia en pacientes que r
manifestaron signos obvios de enfermedad heptica terminal
izquierdo del abdomen. La fatiga en la hepatitis crnica tal vese

muestre vinculo con un cam bio en el eje neuroendocrino hi*
Etiologa
potalmico-supvarrenai, desencadenado por neurotransmisifl

opioidrgica endgena alterada. La ictericia* si la hay, por lo ge*
El cuadro 14-1 lista las causas de la cirrosis, La lesin inicial pus:
neral es leve. Es posible que haya hepatomegalia hipersensihle
de deberse a una am plia gama de procesos. Una caracterstica
leve y esplenom eplia ocasional; en casos graves se observan
crucial es que la lesin heptica no es aguda y autollmitada, sis
eritema palm ar y telangiectasias armtas- Otras m anifestacio
ms bien crnica y progresiva. En BUA, el abuso del consume c*
nes extrahepticas son poco frecuentes, Por definicin, no hay
alcohol es la causa ms frecuente de cirrosis, tfn otros pases,.
signos de cirrosis ni de hipertensin portal (p. ej ascitis, cireu

lacn colateral y encefalopatia), to s estudios de laboratorio
muestran aumentos leves a moderados de las concentraciones
agentes infecciosos (en particular H B V y H C V ) soa las cauj,-
sricas de aminotransferasa, b ilir u b in a v globulina. La alb
va y cirrosis biliar primaria (autoinmunltaria),
ms frecuentes. O tras camas son obstruccin biliar crnica, f;

macos, trastornos metablicos, insuficiencia cardiaca conge*:
m ina srica y el tiempo de prm rom brm son normales hasta efs*
pas avanzadas de la progresin de la enfermedad heptica,
Patogenia
La manifestaciones, clnicas de la hepatitis crnica qufe

El incremento o la alteracin de la sntesis de colgeno y otn
reflejan la participacin de un trastorno In m u n itu rio Iste

m ico, controlado por mecanism o genticos, en la patogenia
componentes del tejido conjuntivo o de 1 membrana basa!
de enfermedad grave. Llega a observarse acn, hirsutsimo y
(a m atriz extracelular estn implicadas en la aparicin de ftbr
amenorrea com o un reflejo de los efectos hormonales de la en

fermedad crnica del hgado. Los estudios de laboratorio en
sis heptica y, de esta manera, en la patogenia de la cirrosis. I
pacientes con hepatitis crnica grave siempre resultan a norm a

es en diversos grados. De cualquier m odo, estas anorm alid a
des no se correlacionan con la gravedad clinica. As, las cifras
sricas de b ilir u b in a , fosfatasa alcalina v globulina pueden ser
normales v ia de aminotransferasa slo estar levemente altas,
al m ism o tiem po que una biopsia de hgado revela hepatitis
crnica grave. No obstante, un tiem po de protrom bina alto por
Ingenerai refleja enfermedad grave.
La evolucin natural y el tratam iento de la hepatitis crnica
varan dependiendo de su causa, t m complicaciones de la he
participacin de la matriz extracelular en la funcin clula: t

una im portante rea de investigacin, y Jo# estudios sugiere
que est involucrada en la m odulacin de las actividades de
clulas con las cuales est en contacto. De este modo, la hbrof
puede afectar no slo la fsica del flujo sanguneo por el hgac
sino tam bin las funciones de las clulas m ism as
La fibrosis heptica parece presentarse en tres situaciones: :
como una respuesta Inmunitaria, 2 ) como parte del proceso c.
cicatrizacin de heridas y I) en respuesta a agentes que induce ~
fibrognesis prim arla. I I HBV y especies de Schistog&ma son bue
nos ejemplos de agentes que ocasionan fibrosis por mecanismo
patiti crnica grave son las de progresin hacia cirrosis; san*

grado de vrices, encefalopata, eoagulopatla, hiperespiensmo
Inmunitarios. Los agentes, como el tetracloruro de carbono, q;:t
y ascitis. stas 8 deben en su mayor parte a derivacin porto
fibrosis como parte de la cicatrizacin de heridas, Tatito en lasre*
sistmica mas que a reserva de hepatocitos dism in uida (vase

ms adelante).
atacan y matan hepatocHot de manera directa, pueden produc

puestas innm nitarias como en la cicatrizacin de heridas, la fibre
sis se desencadena de m odo indirecto por los efecto de citocina
liberadas a partir de clulas inflamatorias invasoras. Por ltm
ciertos agentes, como el et&nol y el hierro, pueden causar fibrogenesis primaria al aumentar de manera directa la transcripcin di
PU N TO DE CON TROL
gen que codifica para el colgeno y, as, incrementar tambin u

cantidad de tejido conjuntivo secretado por las clulas.
C ul son las categoras de la hepatitis crnica con base

en Im datos histolgicos en la toiopsia de hgado?
Cules son las causas de la hepatitis crnica?
Cules son las consecuencias- de la hepatitis crnica?
Q u iz las verdadera# culpables en todos estos mecanismo f

de fibrognesi aumentada sean las clulas que almacenan gra>.
(clulas estrelladas) del sistema reticuloendotel lal del hgado. En
respuesta a dtocinas, se diferencian desde clulas estrellada.en reposo en las cuales se almacena vitam ina A, hacia mior*
C A P T U L O 14
E fe cto s de
403
la intufiipienoie
da cirtas hap^cas
Efectos de te h i p * m rtsn portal
- Coma
V rice s esofgica * * * ~
* Hedor heptico (el atiento

huele como un cadver
recin abierto)
W em atem ess
* Nevos ateneos
Gastropaia
* Qinecomasta
i M elena -
* Ictericia
K-spiononiegaiia '
* Ascitia
* Prdida dml vello axu?si
V in a s ab d o m in a le s
dilata d a s (c a p u t m ^ cSum s)
* Atrofia testieular
Ascitis
* "Aleteo" heptico (tsmWor

grueso de la mmm*)
v VArces. re ctales
(hemorroides)
* Tandenca a aoraste
(decremento d pmtrftmi'ii'Si?
* Anemia
Macfocitca
P o r d e fic ie n c ia # N trea
(prdida d e a rn g r# )
* Edema de ios ttenlos
WURA14-12 fftetaf lfFiC9Sd# la ffrosis.ti hlfpdo,

. por Atppioten & {,$,
Ht
w ^wlpita # iwnwlriMsa^ft TaytefU, t i t m t f t e | $, <3riMTB*teMi.1
oorM .Gmvi# CortW'ii, Inf.)
-roblastos, que piurden su capacidad de almacena talento de vi

'mina A y *e dedican tic modo activo a la produccin de n u
triz exfraceiular, Adems
las clulas eiHrulidii, las clulas
'u^rognicas tam bin m derivan de fibroblastos portales, fibro

.tos circulantes, m dula Mea y transicin de clulii#epiteliales.esenquipatosas A l preser, la fibrosis heptica *? presenta en
ce la Importancia relativa de cada u n o de estos facture* en la

produccin de lesin celular, lectores genticos, nutridonalc*
y ambientales (incluso exposicin simultanea a otras hepato
tonina) tam bin influyen sobre h aparicin de enfermedad
heptica en alcohlicos crnicos, Por ltim o , la lesin aguda
ios etapas (figura N l.\), La primera etapa $$ caracteriza por
de Hgado (p. e) por exposicin a alcohol u otras toxinas) de

Ja tu a una persona con un hgado norm al se recuperarla por
j cambio de te 0 i$p t$ f# n de la m atriz #:$raflular desde

. -igeno sin enttecruzamMmto, no form ado?def& rill* s, hacia co
puede bastar pafft producir descompensacin ir rr

verslbic (p. ej., sndrom e hvpatffrenal) en un in d iv id uo con
s e n o que et m is denso y est sujeto a la formacin de enlaces
cirrosis heptica subyacente,
uzados, n est# etypft la lesin del hgado an ## rfversible. la

?gunda etapa comprende U formacin de entrcru?.amlentos de
Jgeno subendoteliai, proliferacin de a-luia? mioepitelales
deformacin d# I #struntura heptica con aparicin de iwS-
Patologa
A iiia p ls vista, el hgado puede m t grande o pctjuefto, pero siem
4I05 de regeneracin, U cirrosis persiste cumw u estado di-
pre tlrn* una consistencia firme. La bopsa de hgado es el nten
jm ico en el cua} sierti* intervenciones, incluso a esas etapas

, anzadas. pueden dar beneficios, com o la regresin de tejido
in to d o para el dijgnstJco definitivo 4e eirrosla.
atrizal y mejoras de los resultados clinkos,

Aparte de los posible efectos sobre la funcin de hepatocito,
brosis aumentada altera de manera notoria la naturaleza del
jio sanguneo en l hgado, lo que da lugar complicaciones
aportantes que m comentan ms adelante.
N o se entiende bien 1 m odo en el cual el aicolioi provoca en
rrmedad de) hgado crrtic* y cirrosis. Sin embargo l abuso er- co del consumo de * g o M se relaciona con d f rtusis y secrecin
teradas de prott na, IfaJti m itocondrial, perualdacin de lpi: >s, formacin de acefrtldshdo y su interaccin on protenas
pidos de m em bm m C0 Ulates, hipoxi cefakr, yettotoKicidad

fdiada tanto por piulas como por anticuerpo!. Se descono
gn I estudio histolgico, <o4tl las formas de cirriwis se cu

i,<etei!/n por tres caracterliticas 1} deformacin notorio d<-1
cslfMvtuta del hgado; 2 ) tbfftMCtn de tejido cicatrizal como re
#u|i#d<t de aumento dl depsito de tejido fibroso y colgeno, y
3) nodulos de regeneracin rodeados por tejido cicatrizal. SI loi
raklu lo son pequeo (< 3 mm) y de tamaiki uniforme, el proceso se
denomina cirrosis m cnm odular En la cirrusis maeronodular
los iidutos miden > .1 mm y son de tamao variable. La eirroali
por buso del consumo de td m M a menudo es mcronodular,
pea iim bln puede ser ttwcfonodMlaj* o tanto mcronodular
como tnicrofloduiai. La tiu n m i o de tejido cicatrizal puede er
m.i gfHW en regiones centm k), e bandas d e n m de telido con
junt|vo pueden unir rea portales y centrales.
C A P T U L O 14
Perpetuacin
c m
.
cm
U
>-0kpr<
Prolifaracin
Contractilidad
Fsffis axldatvo
Cuerpos apoplticos
LP8
Estmulos parennos
PEX3F
VEGF
fq f
Resolucin
/
&
1,2
Itim p
t TRAIL.
,L , 0 f
C/ttes r
Clulas &
CkJas NK
C/u/as /VK-f
Apoptosis
Emisin de sefiilss
lrrflamr>rias
FIGURA 14-13 Vas de la activacin de clula estrelladas heptica. Las caractersticas de a activacin de clulas estrelladas pueden distinguirse
entre las que estimulan el inicio y las que contribuyen a la perpetuacin El inicio es provocado por estimulo solubles que incluyen seales de estf * :
oxidante (intermediarios de oxigeno reactivos), cuerpos apoptticos. llpopolKacrido (LPS), y estmulos pamcrinos provenientes de tipos de clulas
vecinas, incluso macrofagos del hgado (clulas de Kupffer), endotHo sinusoidal y hepatocitos. A continuacin hay perpetuacin, que se caracteri
za por varios cambios fenotipicos especficos, entre ellos proliferacin, romractilidad, fibrognesls. degradacin de matriz alterada, quimlotaxis. y
emin de seales inflamatorias. ET-1. endotellna-1; FGF. factor de creciniiento le fibroblastos if>6roWa*f yrowth factor); HSC, clulas madre hematopoyticas (hemvtopaivtic stem cefi); MMf*. metaloproteinasa de matriz imorrf* metalloproie/nose): MT, tipo de membrana (m em btm t typn), NK, asesira
natural (natijml hfikr); NO, xido nftrlco inttefc mtdek PDGF, factor ite clmlenW derivado de pteqwft* {ptmlet-cerivedgrowth fmtw) TiMP-1,2
inhibidores tisulam??i de metaloproteasas itlssmnhlbitors of rnewllapnmmei); TUR, receptor tipo Toll {Toli-llkereceptor); TRAli, ligando inductor de
apoptosis relacionado con el TNF TNF-re(atedw*i S t
afhepatk fibroj.!*. $lf#MWfQlGgy. 2008 May{134{<Ht$M,)
Los datos hlstopacolgicos m s $9p$ijktK pueden ayudar a

establecer la causa de cirrosis. Por ejemplo, la invasin y des*
hipersensible; y sntomas v signos e x tra h e p tta , por ejemp.

eritema palmar, juigomas areos, emaciacin muscular, agrar.
tru c d n de conductos biliares por granulnos sugieren cirrosis

biliar prim aria (autoinmunitaria); el depsito extenso de hierro
damiento de las glndulas partidas y lagrimales, gtnecoma^ .
en los hepatocitos y conductos biliares sugiere hemocromatosts;
mujeres y coagulopat*.
Las manifestaciones clnicas de la hipertensin portal son
y el hia lin o alcohlico y la infiltracin con clulas polimoronu-
y atrofia testcular en varones, iTegularidadp menstruales er.
cleares sugiere c ir r o s alcohlica.
pciti$ . derivacin poroslstmica, encefalopata,, ^sp3enomegUa, as como vrices esofgicas y gstricas con hemorragia inter
mitente (cuadro 14*1/).
Las
clnicas de la disiuncn hepatocelukr pro
gresiva en la cirrosis son similares a la* que se observan en las

hepatitis agueN Q clnica, e incluyen slntonnis y signos constitu
cionales como ftiga* prdida de vigor y prdida ce peso; snto
mas y signos 0 1 corno nuseas, vmitos, ictericia y hepatomtgalia
A. Hipertensin par tul

U hipertensin pu n id se define por un gradiente de presin
venosa portal de m<|$ de 3 m m H g. La hipertensin portal se
debe a u n incremento de la resistencia vascular Sntraheptica.
........................................................................................................ ... ............- - .... ............- - - .......---........-- ........
404
C A P T U L O 14
CUADRO 14~17
M&nifestadones ds cirrosis
Otblda*Mprtnsl4ft partal ion derivacin port^*tn)ic

Ascitis y riesgo aumentado de peritonitis bacteriana e s p r in e s
405
est ej sndrome hepatorrenal que por lo general es fatal, en el

cual los Individuos que tienen enfermedad del hgado, por 3o re
gular con ascitis masiva, sucumben a Insuficiencia renal aguda
que progresa con rapidez. El sndrom e hep&torrenal parece pa*
apilarse por vasoconstriccin renal intensa e inadecuada, y se
incremento del riesgo ce sepsis
caracteriza por retencin extrema de sodio tpica de la azoemia
% 8Q0 aumentado el coûlactn imravascMlsr diseminaba
prerren;!, pero en ausencia de reduccin de volum en verdadera
Sspienomegsa con troffibacftopenia
ta en clnica en u n sujeto con enfermedad heptica se relaciona
(vase captulo 16). Sin embargo, la presencia de ascitis maniftei.

Encefalopata
con poca supervivencia a largo plazo.
Vrices
pilcar la formacin de ascitis. N inguna hiptesis de la patogenia
Sensibilidad * frmacos
explica, con facilidad todos los datos en. todos los mom entos de
C on los aos, se han propuesto varios m ecanismos para ex
Deficiencia de ekJos bllisrss con mslabsorcln de grasa y vitaminas

posojufeles
Miperastrogenemi)
la evolucin natural de la hipertensin p o r ta l La hipertensin

portal y la retencin renal de sodio inadecuada son elemento*
importantes de todas las teoras. El resultado final de ascitis se
presenta cuando el lquido pertoneal excesivo sobrepasa la ca
paridad de drenaje linftico, lo que da pie a un incremento de
îperglucemia
la presin hidrosttica. Es entonces cuando puede observar
Bebidas a p f& ii a re iitpato tita s
que el liquido rezume de manera visible desde los linfticos y

se acum ula en la cavidad abdom inal com o ascitis,
Wipolucemi
La hiptesis del llenado insuficiente/vasodllatacin propone
oaguopata debida a sntesis deficiente de factores d i a coagulacin

Cdemi periftiMcdebf# a bl$flatouminemia
que l evento prim a rio en la formacin de ascilis es vascular, con

volum en circulante efectivo dism inuido, lo que lleva s la acti
vacin del sistema de renina-angtotensina, y retencin renal de
Coma heptico
sodio subsiguiente, La chistes* hipte-si de! llenado insuficiente
Otras cemgMhwlom
postulo que la alta presin sinusoidal heptica provoca un apa

rente secuestro de sangre m el lecha venoso esphkmco. Esto
Sndrome tepaisfreria!
causa un llenado insuficiente de la ven$ cen tral con desviacin

del volum en ntravascukr hacia los linfticos de! hgado, que, al
Carcinoma, hepatoeelutef
igual que la vena central, drenan el espacio de Disse. La hipte
Sndrome hepatopulmc.tw
sis d# la vasodilatador* arterial perifrica, o de la vasodilatacin

esplcnica, aade la idea de que, con la derivacin portosistmi
ca, los productos vasodilatadores (p. ej., xido ntrico) que por
* hgado cifrtico pierde la caracterstica fisiolgica de un cir

cuito de baja presin para el flujo sanguneo que se observa en el
','gado norm al, La presin sangunea aumentada dentro de los
Sinusoides se transmite 4& regreso a la vm n porta. D ado que la
tia porta carece de vlvulas, esta presin alta se transmite de
X'greso a otros lechos vasculares, lo que .origina esplenomegatia,
p r iv a c i n po.rtQ8st$miaa y muchas de las complicaciones de la
cirrosis que se comentan ms adelante.
S. Ascitis
lo general se depuran en el hgado, en lugar de eso pasan a la

circulacin giste,mica donde suscitan vasodilatacin arterlolar
perifrica, sobre todo en el lecho arterial esplcnico. El decrc
m ent resultante de la resistencia vascular arterial (figura M - 1 0
$$ relaciona con reduccin de las presiones de llenado centrales,
dism in uc in de la perfusin arterial renal, vasoconstriccin
refleja de la arteria renal y aumento de la resorcin de sodio en los
tbulo& renales. La retencin de sodio expande el volum en intravascular, lo que exacerba la hipertensin venosa portal. I I
desequilibrio entre la presin hidrosttica y la presin onctica
en la vena porta produce asciti*. A un cuando la hiptesis de la
; ,t ascitis es la presencia de lquido excesivo en la cavidad pertoneaL Los signos de sciis son: circunferericia abdom inal
vasodilatacin esplcnica explica m uchos de los datos en la for
reciente, una onda de lquido, peloteo heptico y matidez cam
gular tnm sheptico (TIPS, del ingls iranshepatk intrajuguiar
bante. La ascitis puede presentarse en pacietues con enferme-
po.rttl'tv systemic shunting) com o m edio de descom prim ir la
iades no hepticas, m#W das m al nutricin proiei n ico -calor ica

,'or hipoilbum inem ia) y cncer (por obstruccin linftica). En
vena porta en pacientes con ascitis proporciona un a rg um e n
m acin de ascitis, el uso de derivacin por tos stmca intrayu-
to en contra. C o m o resultado del procedim iento, la vasodila-
nacientes con enfermedad del hgado la ascitis se debe a hiper-
U cn arteriolar perifrica parece increm entar (tal vez como
tensin p o rta l
Es im portante reconocer que la enfermedad heptica con
resultado de derivacin de vasodilatadores com o xido ntrico
rmacin de ascitis 9i presenta en un am plio espectro clnico,
q u e d e manera norm al se e lim in an en el hgado); por lo general

hay decrcmento notorio de la ascitis,
sn u n extremo se encueri'a la hipertensin portal por completo
Quienes apoyan la hiptesis del derram am iento han pro
.'<nmpensada. sin scit, porque el volumen de liquido de ascitis
puesto que el evento prim a rio en la aparicin de ascitis ex la
enerado es menor que la capacidad de drenaje linftico peri-
retencin renal de sodio inapropack. Desde este punto de vista,

la a$dtis es la consecuencia de derram amiento de lquido desde
neai de alrededor de 800 a
1 200
m /da. En el otro extremo
406
C A P T U L O 14
Cirrosis
Incremento de fe
resistencia a l flujo portal
-------- 1
izzm z
Hipertensin portal
y&SQdHatacin
_
Aurtiento d e la p resi n
ca p ilar s s p i c n ic a
Llenado arterial insuficiente
Fo rm a ci n t e Unte u e
e x c e d e el rsto m o d Urta
Activacin d# factores vasoconstrctortis y antinatriurtieo
A s cili*
Retencin de
sodio y gtwa
Rsaptores arteriales
y cardiopulmonar
gxcreoin altefati
de agua
Vasoconstriccin renal
i ___
Expansin del
volumi? plasmtico
Hiponatrarriia dMftonai
i
Sndrome hepaormiial
FIGURA 14-1 Mecanismo prepuesto p((* formacin d c itn
e n la cirrosi tegn la htottisis de la vjisdllaisctm espitarte*. ta hiptesis tocepora dem ente de las tiera de! snadtl Insufir lant y de la vssodMirt fltyJItHjJeea. con gutoriaciai, trtss p t ..i M.i-,a<*.'(i>ttlalriHtvMtsana asdtes.
tn(UM.JO<MlSll!lMM
el sistema portal expandido cot volumen Intravascular hada 1
mos descritos en la iiguta 14-14, si no es que sodot, c o m rib i
cavidad pertmiKa). Sin embargo, cabe preguntar jqu desencade
yttn a la form acin de aselts.
na la retencin rene!de sodio inapropiada? U(la posibilidad es que

quiz exista u n reflejo hepatorrenal mediani el cual la presin
C. Sndrome hupstormnal
sinusoidal alta desencadena aumento del tono simptico o secre
Alrededor de 10% dv lo* pacientes con enfermedad del hga
cin de endoteli Hit-1. Cualquiera de estas vas podra ocasionar
puede presentar una forma de enfermedad renal que se en tiene,
u n grado inapropiado de vasoconstriccin renal, una reduccin

del indice de filirucjn glomerularv, par retroalimemacin tubu-
poco, designada el itridrome hepatorrenal, <j<* pronstico om;
loglomerulsr (va captulo 6 ), retencin de sodio. Note que la
de la necrosis tubular agud*. La cual se camcttsria por un incre -
lioso. Este trastorno difiere tanto de ia arxrtemia p rare n al com<
endotelio#-! m tanto un vasoconstrictor renal como an estimu
ment progresivo de l creatinina srica, qt)t tm mejora despinr-
que * m m estimula I km-
de 48 h de suspensin de 1 diurticos y expw stn de volume-
cin de m s endotriina-l. Pe m to e t alternativa, es posible que
con a lbm ina por via intravenosa, as com o del derremento di.
un producto ldavia no identificado dei hgado enfermo interfiera
volumen de orina en ausencia de choque, enfermedad del pa
con la accin del pptido n t f r i u r W auricular (ANP, del ingls
rnquim a renal y uso de oefrotxicos, (51sindtom * hepatorrena.
lante de la w p e e in de
atrtal n a t r lu n lk piptide) en los riones, o es de algn otro modo
tipo
la causa de un incremento inadecuado d* la retencin renal de so

dio. Los partidarios de la hiptesis del derramamiento sealan el
tracin srica de ereaijnlna hasta una cifra de m s de 2.5 mg/d;
hecho de que muchos paciente* cirrtico tienen defectos del m a

nejo del sodio en iitHencia de ascitis, y to muestran un aumento
progresivo. El sndrome hepatorrenal por lo general su, present

en pacientes con aseiti te n masiva y a m enudo te precipita por
es rpidamente progresivo, con duplicacin de la concen
en menos de das semanas, mientras que el tipo
2 s poco a pov
medible de la actividad de renina-angitensin. Comoquiera que
intentos de diuresis demasiado enrgicos en el hospital, o en ur.
sea, se ha mostrado en estudios que la retencin renal de sodio en
episodio de peritonitis bacteriana espontnea. El sndrome hepa-
estos paciente* futiste revertirse por m edi del uso de un .miago
terrenal se caraeterl* por vasoconstriccin grave 4 Is circulacin
nists de receptar de angiotensina I!,
renal, La orina producida notable por u n conten id en extrenx
l-o m s probable es que m ltiples mecanismos contribuyan
bajo de sodio (<
10
ttinwl/L) y ausencia de cilindras. 1 que seme
a la aparicin de asciti* y a su perpetuacin, empeoramiento
j los datsen la oiy rn ttt Herrenal. Be cualquier n?#nera, cuan
o dism in uc in eu diversas situacin** clnicas. Independien
do se miden las presiones venosas centrales, el pedente no muestra
temente 4c lo* eventos iniciales, una vez que se encuentra por

completo establecida, es probable que m uchos de los m ecanis
puesta a la hidratacin con solucin salina norm al. Las anorma-
reduccin de! volumen mtmvascular >' el trastorno no muestra res
C A P T U L O 4
dades renales del sndrome hepatorrenal parecen ser fun c io
407
p o B (enterococos), Streptoepttut pneiimQttiae y estreptococos
nales porque n o hay cambios anatomopatolgicos identificares
vtridam . El mayor riesgo en pacientes con concentraciones baja
i los riones. M s an , cuando u n ri n se trasplanta desde un
de protena en el lqu ido de ascltt q u iz se deba a poca actividad
paciente que m u ri por sndrome hepatorrenal, funciona bien en
opsnlcaen el lquido.
un receptor sin enfermedad heptica. Queda p or determ inar si
Se desconoce la patogenia exacta de (a peritonitis bacteria
esta forma de insuficiencia renal representa prdida de u n a hor
espontnea. La peritonitis puede presentarse debido a siembra
mona an desconocida, producida por el hlgacta, que afecta los
bacteriana del lqu ido de ascitis por m edio de la sangre o I* Un
.-iones, o es la consecuencia de alguna com binacin de efectos
fe, a por bacterias que atraviesan la pared del intestino. M icro
ctnodinm icos ocales que se traducen en riego tenal dismi-
organismos entricos pueden entrar a la sangre venosa portal
".uido. Estudio *ir> asignacin al axar, pequeos, que muestran
m edam e los vasos colaterales por tosistm Icos, lo que im pide el
cierta eficacia de vasoconstrictores (anlogos de i vasopresjna
paso por el sistema reticploendolfUal del hgado.
agentes ot-adrenrgieosi combinados con albm ina en el tra

tamiento del sndrom e hepatorrenal, sugieren que ios cambios
.emodinsnicos pttecUw ser u n a causa im prtam e.
Se ha identificado la funcin de xido n lif t w como u n se
gundo mensajero Intracelular con efecto* vasodilatadores sobre
,echas vasculares, asi como el de las endotelw s, pptidos sinitizados por el endotell vascular que tienen propiedades v a
soconstrictoras. Tambin se ha propuesto cierta im plicacin de
; vasodilatactn arterial perifrica m ediada por xido ntrico,
combinada con vasoconstriccin renal m ediada por el sisleroa
nervioso sim ptico y por endotellna para explicar la retencin
ie sal y agua en ia cirrosis. Esos m ism os mecn*rops, en el caso
re p to , pueden dar lugar 1 sndrom e hepatorrenal,
P, Vrices y sangrado gastroesofgkos

Conferirte el flujo a travs del hgado queda progresivamente
obstaculizado, !a presin venosa porta) heptica se incrementa
En respuesta a la presin venosa portal alta, hay un a reduccin
del grosor de la pared de los vasos sanguneos, y un agrando
rail-uto de los vaso* sanguneos que se anastusnosan con I ven
p oft, u n o los q ift estn w br# la superficie del Ititesiino'y lo
parte baja del esfago. Estos vasos agrandados se llam an vrice.
Cerca de 50% de los pacientes son cirrosis presenta vrices gas
trw * 0 % ic a s . El exames fsico puede revelar agrandam iento de
ly vasos hemorroidales y periuinbiljcaies. N o obstante, las v i
rce ptroesofgicas son de mayor im portancia clnica debido
a *u tendencia a rotura, C ua n do m presenta sangrado copioso,
0, Hpoatourenomia y edema perifrico
po rto general pone en peligre la vid prque las vrices en estos
f.l empeoramiento progresivo de la funcin hapM txelular en la
sitios no se taponan con fe jjtiiM , Bl sangrado G l desde vrices
trosis puede dar por resultado un d e a e m e n to de I concen
y otras fuentes Sp, ei lcera duodenal, gastritis) en pacientes con
tracin de a lb m in a y otras protenas srico smtef izadas por r

..gado. A m edida qiM? 1 cifras de estas prertew plasmticas e
cirrosis a m enudo se xaterb# por cofguiopata concomitante

(v$M f ms adelante).
jducen, la presin o n c tta plasmtica desciende, 1 que inclina
t. equilibrio de fuer* w m odinm icas hacia Ir aparicin tanto
<1, intafaiopatia heptica
.:e edema perifrico a sm o 4e ascitis.
4 ptasfclopatfa heptica se m anifieste por ite ra d m e * del es
Tales cambios hem odtnm icos contribijye# m a un estad

retencin vida 4e sodio pese a sobrecarga de agua y sodio
, irporales totales, observada mediante el am en general de
ina en ei paciente clrrtico, El sodio t if ia puede estar bajo
. jm o resultado de retensin superpuesta d agua causada por
.jeracn de h a r m t tttldurtica desencadenada por estmus de volumen- Tal ver m observen potasio srico bajo y alcalo;s raetabltea c o i uw consecuencia de ponptfttrtclones altas
aldostemna que m W lf respuesta a la liberacin de renina
i liberacin de angltHetialna II) por los r w t l i t detectan
d im in u c i n intravasciilar aferente.
tado m ental que aum e n tan y diw vim iyen, y que suceden com o
c oniet tienda de enferm edad d *l hgado descompensada avan

agd* o derivacin portosistm lc (el cuadro 14-1# p w e n t a un
Hta de factores precipitante frecuentes). Las a n o r m a lid a d
varan desde alteracin*!* sutiles de! estado m enta! basta em
b ta m ifn to p rofun do de ift sensibilidad, to s cambios en el
m odelo del sueo, que e m p is iim con hipe rsom nla y progresan
haca reversin del cicl de sueo-vigilia, suelen ser un sig
n o tem prano, i o s cam bie cognitivos com prenden toda una
ganw de anorm alidades Otenteles, las cuales varan desde des
orientacin, apata, aglleiim , euforia e in q u ie tu d leves, hasta
dM irlentacin notoria t incluso com a, io s cam bio motores
1. Peritonitis! bacteriana espontnea
varan desde tem blor fino, coordinacin lem icadft y sterlxi,
, i peritonitis bacteriana espontnea es la aparicin de ascitis in
hasta postura de descerebrw in y flacfidet. La *stei*l es un
stad a en ausencia d u n evento ciar (como perforacin intes-
fenmeno de silencio m ioeW ctrico interm itente manifestado
nal) que piteara la ntrada de microorganism os patgenos
por m uchos grupos m tiKD iare* e increraentado por fatiga. Se

derouettra m ejor al solicitar al paciente que flcxionc las mu
,! espacio perUonw L i. 0 * sntomas y signos *<jn: fiebre, hipotencn, dolor a hipet sensibilidad en el abdom en, (kcreniento de los
eco con los dedos extendido* ( detener el trfico) y luego
..dos intestinales o falla de los mism os, e Inicio repentino de
Inervar u n m ov im ien to de aleteo de los dedos, Ss cree que
! tcefalopatia heptlc* *n Mn sujeto con a*citU,

io s pacientes con gran volumen de scitl o (liras m uy ba-
e debe' a decreinento de las afei encas sensoriales hacia la for

m acin reticular del tallo enceflico, lo que lleva a alteraciones
e de protena en el liquido de ascitis, tienen mayor riesgo de
tt*fl!torias de la postura, til edfma. c e n ra l, que es u n a carac-
uta com plicacin. Ei lquido de ascitis e utt excelente m edio
terlMIea acom paante im portante en sujetos con encefalopata

en enfermedad del b ip d t aguda, no se observa en clrrtico
f cultivo p m diverso $entes patgenos, entw J lo s Entero-scteraceae (sobre todo Uscherichia coli), estreptococos dei g ru
con encefalopata.
408
C A P T U L O 14
CUADRO 14-18 Precipitantes frecuentes

de encefalopatia heptica
Incremento
N arfada reirs**
Sangrado gafUintestinal
Exceso de proteina en la dieta
tos meta blicos, corno cidos grasos de cadena corta y de rr.x

tabolitos parecidos a benzodiazepina endgenos. Es im portar -,
que algunos enfermos muestran reduccin de la encefalopa: .
cuando se tratan con flumazeniL un antagonista de receptor;
de benzodiazepna.
Un tercer m ecanism o propuesto postula u n papel para ::
GAHA, el principal neurotransm isor in h ib id o r en el cerebr
Azoemia
El G A B A se produce en el intestino y se encuentran concer
Estreimiento
traciones aum entadas en la sangre de pacientes que tie n f.

insuficiencia heptica,
OasequittMe de atactnHitos
Una cuarta propuesta postula que hay incremento de la en
Hipopotasemia
trada de am inocidos aromticos hacia el SI\C, lo que proc.:
Aicatosis
oetopam ina, y dism in ucin de la sntesis de neurotransmisor.
Hipoxia
normales, com o or adren Una.
ce aum ento de la gffttgits de n W o tr a n s m is o m falsos", cores
Hipovolemia
Medicamentos
OpoMtes, tranquiltomes, sedantes
Diurticos
Diversos
infeccin
intervencin quirrgica
H. Coagulopata
Los factores que contribuyen a coagulopatia en la cirrosis s
prdida de la sntesis heptica de factores de la coagulacin, a.
ganos de los cuales tienen una vida meda de $|o algunas h
fas.
En estas circunstancias, un a fuente m enor o autolim itada
sangrado puede tornarse masiva.

Los hepatocitos tam bin tienen participacin funcional
el m antenim iento de una cascada de coagulacin norm al p
nf,medd heptica agida swpifpwest
medio de la absorcin di? vitam ina K (una v itam ina liposolub >
cuya absorcin dependa del flujo de bilis), la cual se necesita pa
giiftwwtad h t ic a p9$re$N
la activacin de algunos factores de la coagulacin (11, V IL 1
f<aj>fdocMr, sat* auwftaeirt. te Fodoiiky DK, teslfc>9hur# j, Oftfyosis of th* iiywr. fe;
tiarrism' Pclmtpift tlmtMlMecikm', 1?*fi iwi.'Mhafi .10f s! (adatar*), M<3MtW-Ml|i. 15*91
X). Un gn<> om inoso de la gravedad de la enfermedad h e p a n ..

es la aparicin de una coagulopatia que no muestra resput? .
a li vitam ina K por va parenteral, lo que sugiere sntesis de:
Los factores precipitantes frecuentes de encefalopata son in i

cio de sangrado gastrointestinal, aumento de la ingestin de pro
teina en la dieta y un incremento del ndice catablico originado
por infeccin (incluso peritonitis b a c tîa n a espontnea). IX 1
m odo similar, debido a la depuracin de primer paso alterada
de medicamentos ingeridos, los pacientes afectados muestran
sensibilidad extrema a sedantes y a otros frmacos que en cir
cunstancias normales se metaboiizan en el hgado. O tras causas
cente de factores de la coagulacin m s que absorcin alteran

de v itam ina K debido a malabsorcin de grasas. Por ltim o.
prdida de la capacidad del hgado para e lim in ar factores
A coagulacin activados y productos de degradacin de fibrina
puede participar en el incremento de la susceptibilidad a coagu
jH-in intravascular dise m inada, u n sndrom e de consum o c t
factores de la coagulacin que ocasiona coagulacin y sangrad
im ultneos incontrolados,
son desequilibrio de electrlitos com o resultado de diurticos,

vm itos, ingestin de alcohol o supresin del m ism o, o procedi*
mientos como t'lPS,
La patogeni# de la encefalopatia heptica se entiende poco. Un
mecanismo propuesto es que la encefalopata se produce por;
I, Espienornegalia e hiperespensmo
El agrandsm ento del ha$o es una consecuencia de presin ven
a portal aumentada c ingurgitacin consiguiente del rgano. I -
toxinas en el intestino, com o amoniaco, derivadas de la degra
tromboctopenia y la anemia hemoltica se presentan debido a ><

diestro de elementos formes de la sangre en el Imto, desde el cu
dacin metablica de urea o protenas; glutam ina, derivada de
por lo general se depuran a medida que envejecen y se daan.
la degradacin de amoniaco, o mercaptanos> derivados de la de

gradacin de compuestos que contienen M uir. Debido a der
vaciones portosistmicas anatmicas o funcionales, estas toxinas
eluden los proceso de destoxificacin del hgado y causan altera
dones del estado mental. Pueden encontrarse cifras aumentadas
de amoniaco, glutam ina y mercaptanos en la sangre y el liquido
cefalorraqudeo. Hin embargo, las concentraciones de amoniaco
en la sangre y de g lutam ina en el lquido cefalorraqudeo se eo^
relacionan poco con la presencia y gravedad de encefalopata.
De manera alternativa, puede haber deterioro de la barrera
hematoencsilica n o rm a l lo que hace al SNC susceptible a d i
versos agentes nocivos. Tambin se ha hallado incremento de
las cifras de otras sustancias en la sangre. entre ellas produc-
I Carcinoma hepatocelular
El carcinomahepatoeefular se presenta en hasta 5% de los pacientecirrticos por ao. Se ha observado un incremento de la incidenc
de carcinoma hepatocdular en FUA durante los M im o s decenio?
quiz consecutivo a un aumento de la prevalenck de NAFLD. in
fecciones por HCV, y hepatitis B crnica debido a migracin desde
pases con una previdencia alta de HBV. Se han Identificado vario*
factores causales en la aparicin de este tumor,
L E n cualquier forma de enfermedad heptica crnica, er.
particular la cirrosis, hay incremento de la transform ador
maligna,
C A P T U L O 14
2.
4JW
El riesgo de aparicin de carcinoma hepatocelular est au
rila central, y vasos de pequeo calibre que se irradian desde
mentado 100 veces en portadores crnicos de HBV, incluso
dicha arteriola, los cuales se observan en la piel, en especial en

la cara y la parte superior del tronco), coniracturas de Dupu-
en ausencia de cirrosis. En el contexto de infeccin crnica

por HBV, alrededor de 30 a 50% de los casos de carcinoma
hepatocelular ocurre en ausencia de cirrosis.
ytren (fibrosis de la fascia palmar), atrofia testicular, ginecomastift (agrandamiento del tejido m am ario en varones), eritema
3. El riesgo de presentar carcinoma hepalocelular en presen
palmar, agrandamiento de glndulas lacrimales y paraliroides,
cia de cirrosis por MCV es de alrededor de 1 a 4% por ao.
y decremento del vello axilar y pbico (figura 14-12). Estos datos
4. Las m icotoxinas metabolitos de hongos saprofitos-
son en gran parte una consecuencia del exceso de estrgeno ori
son carcingenos hepticos conocidos, y se ha propuesto
ginado por depuracin reducida de estrgenos endgenos por
que actan de m odo sinrgico con la cirrosis y la infec

cin por H B V en el incremento del riesgo de cncer de
el hgado enfermo, combinada con dism inucin de la sntesis

heptica de globulina de u n in a horm ona esteroidea. Estos
clulas hepticas,
dos mecanismos hacen que los tejidos reciban cifras de estrge-
5. Estudios experimentales han im plicado a factores hor
nos ms altas que lo normal- M is an, un a vida media ms
monales. Se sabe que el tu m o r tiene un predom inio en
prolongada de los and rgenos puede perm itir un mayor grado
varones.
de aromatizacin perifrica (conversin en estrgenos por, por

ejemplo* tejido adiposo, folculos pilosos), lo que aumenta m*
K. Complicaciones pulmonares
los efectos parecidos a los de los estrgenos en parientes con

cirrosis. Los xantomas de los prpados y de las superficies exten
i iasta u n a tercera parte de los pacientes con cirrosis descompen-
soras de los tendones de las muecas y los tobillos pueden pre
tda tiene problemas vinculados con la oxigenacin. El sndrome
sentarse en la colestasis crnica, como ocurre en la cirrosis biliar
A'patapulmonar se relaciona con insuficiencia heptica avanza

da, hipoxemia y cortocircuito intrapulm onar como resultado de
primara. Por ltim o, la emaciacin m uscular v la caquexia pro
jsodilatacin. Se desconoce la causa de la v a so d ila ta d o r pero
fundas en pacientes con cirrosis tal vez reflejan decrementode lo

sntesis heptica de carbohidratos, lpidos y aminocidos.
cree que estn involucradas sustancias com o xido ntrico,

ndotelina y cido araqudnico. C om o resultado de despro
porcin entre ventilacin y perfusin, los pacientes a m enudo
> presentan con platipnea, disnea que empeora si estn de pie.
v,i trasplante de hgado conduce a resolucin del sndrome he
, atopulinonaf. Sin embargo, algunos p c te n la con insuficiencia
.ptica avanzada presentan hipertensin pulm onar y es una
, ntraindicacin para trasplante de hgado, Adems, los pacten*
es con cirrosis pueden presentarse con hidrotrax heptico. El
, ual se define com o la presencia de derrame pleural debido a
decios pequeo en el diafragm a de paciente con cirrosis sin
xvidencia de enfermedad cardiopulm onar subyacente.
i
L Manifestaciones diversas
tros datos en el examen fsico de pacientes con cirrosis son aniom a s arcneos (vasos sanguneos prominentes con una arte
Cules son las esrm:tfrl$tlCM que definan a la cirrosis?
Cules son las tres categoras de fibrosis heptica? Nom
bre un agente que causa cada una.
Cules son las dos etapas postuladas en la aparicin de
cirrosis?
Cules son algunos modos en que el alcohol puede lesio
nar el hgado?
Cules son las principales manifestaciones clnicas de la
cirrosis?
Para cada manifestacin clnica importante de la cirro
sis, sugiera una hipte&ts razonable para explicar su pa
togenia.
410
C A P T U L O 14
ESTU D IO S DE CA SO
Jonathnn Fuchs, MD, MPH y Yeong Kwok, MD
(Vanse las respuestas en el capitulo 25, pg. 697.)
m m m
m m
^ un vatm t 36 aos c\ue hace poco inm\qt desde las Filipinas,
s \e ptacVieO na prueba cutnea e VutoercuYma en\a cVmtca ton
un resultado positivo. La radiografa de trax no mostr tubercu
losis activa, y el sujeto neg sntomas de esta infeccin, fnduio
prdida de peso, tos o sudores nocturnos. Para prevenir alguna
enfermedad futura se recomend dosificacin diaria con isoni
zlda durante los nueve meses siguientes. Dos semanas despus
de iniciar 1 terapia, el paciente report fatiga progresiva, brotes
intermitentes de nuseas y dolor en el abdomen. Tambin obser
v oscurecimiento de la orina y hecei de color claro. Una herma'
na del paciente not coloracin amarilla gradual de los ojos y en
la piel del enfermo. Los anlisis de sangm mostraron un notorio
incremento de la bifirrubina y de las aminotransferasas sricas.
Se suspenda la isoniaztda y los sntoma* &e redujeron, con or*
malteacin de las enzimas heptica*.
Un varn de 44 aos esta preocupado en cuanto a los resulta

dos anormales en pruebas hepticas efectuadas para su recono
cimiento mdico previo ai otorgamiento de empleo seis meses
antes. Las comentraciones sricas de Unsaminasa fueron dos
veces lo normal en esa poca y permanecen sin cambios luego
de repetir ios anlisis. En el interrogatorio adicional, el paciente
niega consumo regular de alcohol, pero declara que sola inyec
tarse herona In la actualidad ha informado algo de fatiga, pero
dice que por lo dems se siente bien. |u mdico familiar solldta
pruebas seroiOgicas que revelan positividad para HBsAg, negati*
vidad para anticuerpos anti H8 e igG positiva para anti-HBc. Los
resultados de los anlisis anti-HDV y anthHCV son negativos,
Describa los subtipos de hepatitis crnica,

Ov datos histolgicos tpicos se notan durante la hepa:
ti5 aguda no complicada?
Cul es la patogenia de la ictericia clnica que se obser va
en este paciente?
Con base en estos resultados de pruebas de antgenos >

anticuerpo*, cul 4 el diagnstico del paciente?
Qu porcentaje de pacientes con hepatitis 8 aguda per
manece infectado de manera crnica por H8V? De esos
pacientes, cuntos presentan enfermedad crnica activa'
Cules son las comptlcacionesmportantes de la infeccior
crnica activa?
Cul es la Importancia de ia superinfeccln por virus de
la hepatitis D?
Que evidencia hay que apoya el darSo mediado por meca
nsmos Iwmmitarios en la hepatitis crnica activa?
C A P T U L O 14
Jn varn de 63 aos con un antecedente prolongado de consumo

de alcohol acude con su nuevo mdico familiar, con circunferencia
abdominal creciente, de seis meses de evolucin. Tambin ha no
ado formacin de equimosis y fatiga en empeoramiento. Niega

antecedentes de sangrado G!. Sigue tomando 3 o 4 bebidas aleo
licas cada noche, pero dice que est tratando de abandonar el
abito. El examen fsico revela un varn caquctico que represen
ta una edad mayor que su edad cronolgica. La presin arterial es
le 108/70 mmHg, Las esclerticas estn anctricas. Las venas del
ruello estn planas, ademsde que el examen del trax demuestra
cjinecomastia y mltiples angiomas arcneos, F.l examen del abdo
men es importante por un abdomen protuberante con una onda
:ie lquido, matidez cambiante y bazo agrandado. O borde del h
gado es difcil de apreciar. Tiene trazas de edema pedio con signo
de godete. La evaluacin de laboratorio muestra anemia, trombootopenia leve y tiempo de protrombina prolongado. La ecografa
el abdomen confirma un hgado encogido, heterogneo, con
gruente con cirrosis; asettis importante y espienomegalia.
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411
Describa los posibles mecanismos para la cirrosis inducida

por alcohol.
Cul es el mecanismo propuesto de la hipertensin porta
y de qu modo afecta la formacin de ascltis?
Hay anormalidades hematolgicas importantes. Cmo
podran explicarse?
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15
C A P T U L O
Trastornos
del pncreas exocrino
Christopher J. Sonnenday, MD, MHS,
Diane M. Simeone, MD y Stephen J. McPhee, MD
$i
pncreas es una glndula con funcione!* tanto exocrinas como
endocrinas, El pncreas exocrino contiene cinos. que secretan

;go pancretico hacia el duodeno por medio de ios conducios
tumores neuroendoermos, y otras neoplasias pancreticas), o

por obstruccin de conducto por clculos o moco anorm alm en
te viscoso (fibrosis quistlca),
ancreticos (figura 13 i), Ei jugo pancretico contiene varias

.zimas, algunas de las cuales al inicio se sintetizan en una tor
El pncreas endocrino est compuesto de ios islotes de Lar

gerhaus, distribuidos en todo el pncreas y que contienen varias
na inactiva. Una vez activadas, estas enzimas ayudan a digerir
clulas productoras de hormonas diferentes. Las clulas de los
alimentos y ios preparan para la absorcin en el intestino. Los
islotes sintetizan hormonas, corno h insulina, importantes en
retornos que interfieren con la actividad norm al de las enzimas
la absorcin, almacenam iento y el metabolismo de nutrientes.
ncretcas (insuficiencia pancretica) dan por resultado mala
La d e fun c i n del pncreas endocrino origina diabetes mellitus

(captulo 18).
' gestin de grasas y esreatorrea (heces grasosa), La disfuncin

i pncreas exocrino se produce por inflam acin (pancreatitis
g.uda, pancreatitis crnica), neoplasa (adenocarcinoma ductal,
Algunos pacientes presentan disfuncin pancretica tanto

exocrina como endocrina,
I ESTRU CTU RA Y FU N CI N N O RM A LES D E L PA N CREA S EX O CRIN O

ANATOMA
cin transversa en el espacio retroperitoneal, lim itado en posicin

superior por la arteria esplnlea, y en posicin posterior por la
I pncreas es un rgano blido que yace en posicin transversa
vena esplnica. La cola del pncreas est menos fija en el retro
s el retroperitoneo en planos profundos dentro del epigastrio.
peritoneo, y se extiende hacia delante y a m enudo en posicin
H ii firmemente fij mediante inserciones fibrosas en posicin

tterior a la parte suprarrenal de la aorta y la primera y segunda
inmediatam ente adyacente
1 hllio del bazo.
Desde el punto de vista embrionario, el pncreas se desarro
jrtebras lumbares, Asi, el dolor de pancreatitis aguda o crnica

situado en planos profundos de la regin epigstrica y suele
lia como dos prim ordios endodrm kos separados, a partir del
radiarse hacia la espalda.
tral separados del pncreas prim ordial primero se desarrollan
intestino anterior en desarrollo. Estos elementos dorsal y ven
En circunstancias normales, el pncreas m ide alrededor de
un o frente al otro pero, con la rotacin del intestino primitivo,
: cm de largo, aunque pesa menos de 110 g. Ei rgano esl cu
term inan fusionndose hacia la Izquierda del duodeno. F.l pri
bierto por una delgada cpsula de tejido conjuntivo que enva

Diques hacia el m ism o, y lo separa en lobulillos
m ordio dorsal evoluciona para formar la porcin ms ceflica y

anterior de la cabeza pancretica, as como el cuello, el cuerpo
El pncreas puede dividirse en. cuatro parteen cabeza, que in-
y la cola del pncreas. El prim ordio ventral de menor tam ao
aye el gancho del pncreas; cuello; cuerpo, y cola, La cabeza
se convierte en la porcin ms caudal de la cabeza pancretica y
. la parte ms gruesa de la glndula (2 a 4 cm), y se encuentra
el gancho del pncreas. C onform e se desarrollan los elementos
* el espacio curvo entre la primera, segunda y tercera porcio-
celulares y mesenquimatoso, los prim ordios dorsal y ventral
del duodeno. El gancho ciel pncreas es k porcin de la ca-
desarrollan un sistema de conductos unidos, y todo el rgano
a que se extiende haca la izquierda por detrs de ios vasos
finalmente ocupa su lugar en el retroperiloneo de la parte alta

del abdomen. Las clulas neuroendoerinas primitivas surgen en
vs
eentricos superiores. El cuello conecta la cabeza y el cuery se encuentra en posicin inm ediatam ente anterior a los
*sos mesentricos superiores. El cuerpo est situado en posi
medio de las estructuras ductales en desarrollo, y a la postre for

m an los islotes de Langerhan# intercalados.
413
414
C A P T U L O 15
Conducto pancretico accesorio

(de Santorini)
Ampolla accesoria
Conducto pancretico principal
$ 6 Wirsung)
Ampolla de Vater
FIGURA 15-1
Anatoma de! pncreas. (Cortesa de W. Silen.} (Redlbujwta con autorizacin de Way IAV >duw. CeiWM SurgicalDiagnosis & T fm m m , oth ed. 0?;
nalmente pubiicatf# poi Aopleton & tange. Co p ylyh r&>i'i'-Wpor McGr.iw-Hill Companies, Inc.)
principal llam ado I c onducto de W irsu n g , que corre a lo lar
El pncreas exoerino es drenado por un conducto central
vrtices de las clulas hacia la luz. El nm ero de granulos de :

mgeno en las clulas vara; se encuentran ms durante el ayu -
go de la glndula. En circunstancias normales, este conducto
y menos despus de una comida.
mide de 3 a 4 ffim de dim etro, En I mayora de los individuos,
Los cinos estn centrado en ramas pequeas del conduc*
el conducto pancretico entra al duodeno en la papila duodenal
pancretico, que por ltim o convergen y form an la luz c o m m .
ju n io con el coldoco. El esfnter de O d d l rodea ambos amdufc=
del conducto pancretico principal, Los conductos m ada;
tos. En cali una tercera parte de lo individuos, el conduelo de
estn revestidos por una capa con ti nuc de clulas epiteliales da
W irsu ng y el coldoco se unen y form an un conducto com n

antes de term inar en la a m p o lla de Vater (figura 154).
tales, unidas por zonas de oclusin (uniones intercelulares he-
M uchos individuos tambin tienen un conducto pancretico
mticas). El epitelio ductal contribuye a la secrecin de ag

y electrlitos hacia las secreciones pancreticas, y forma la im
accesorio separado, denom inado conducto d e S an to rini, que co
portante barrera epitelial que separa el parm juim a pancres
rre desde lu cabera y el cuerpo de la glndula y entra al duodeno
to de las secreciones d d a le s ricas en enzim as. La alterac
en posicin 2 ern prxim a! a la papila duodenal (figura 15 1). Esta
de esta barrera epitelial, debido a inflam acin o traumatisir.
estructura es el remanente embrionario del sistema ductal proxi
puede relacionarse con inflam acin peripancretlca im p o n

te y secuelas clnicas graves.
m al del prim ordio pancretico dorsal, y suele unirse ai conducto

pancretico principal en el cuerpo de la glndula.
HISTOLOGIA
Lmina basai
Conducto intercalado
Granulos de zimgeno
El pncreas exocrtno consiste en agrupaciones de cinos, o lohu

lillos, drenados por conducidlos. Los islotes de Langerhans de!
Clulas acinares
pncreas endocrino son agrupaciones de cientos de clulas, cada

una localizada entre los lobulillos.
C ada cino pancretico est compuesto de varias clulas acinares que rodean una luz (figura 15-2), Las clulas centroaclnares
tienen ubicacin central en el cino, entre las clulas aduares y
el epitelio d u c ta l Se cree que las clulas centroacinares tienen un
papel prim ario en la secrecin de electrlitos y agua hacia el siste
ma ductal pancretico. U s clulas adnares sintetizan y secretan
enzimas, En el examen histolgico, las clulas acinares son clu
Clulas centroacinares
las glandulares esoerinas tpicas. Son clulas epiteliales p iram i

dales dispuestas en hileras. Sus vrtices se unen y form an la lu/
de ios cinos, En las clulas aduares se encuentran granulo* de
PfGURA 15*2 Esquema t las cinos pancreticos. U s clulas acinart>5 tienen forma piramidal, cor granulos de zimgeno en su vrtice
zim g eno que contienen enzimas digestivas o sus precursores,
^sdibujada con autrl/M.ifi (fe Jwnqueira l_C. Carneira J. Omit rthtotey, 10th ed.
Estos grnulos se descargan por medio de exocitosis desde los
McGraw-Hill. 2003.)
C A P T U iO
FISIOLOGA
15
Trastornos del pncreas exocrjno
415
La secrecin de secretla se desencadena por cido gstrico, y

por lo productos de la digestin de protena en ei duodeno. I.a
Composicin del jugo pancretico

'.ida da se secretan Hasta ! 500 m i de jugo pancretico, que conttene agua, tosws y diversas protenas. Los prin c ip a l iones en el
ago pancretico son HCOj\ C P , Na y K* Pe stos, el H C O j"
tiene especial importancia, A ndices de flujo msiiitos, la convatracin de H C O j en e jugo pancretico puede alcanzar 150
:n<q/L (en contraposicin con 24 meq/L en el plasma), y el pH de!
..o puede alcanzar 8.3, i. naturaleza alcalina del u$o pancreKo tiene importancia en la neutralizacin del culo gstrico que
mtra al duodeno con el alimento ingerido (quim oj desde el est
mago. El p H del contenido duodenal aumenta a 6.0 a 7.0. y para el
momento en que el qulaio llega al yeyuno, su p K es casi neutro.
Las enzim as pancreticas ayudan en ta tase in tra lu m in a l de
,s digestin y absorcin de grasas, carbohidrato y protenas. Ei
rito de las protenas en e) jugo pancretico consta de prote
aas plasmticas, m ucopfotnas e inhibidores d tripsina (vase
m is adelante).
Alguna* de las encimas pancreticas (lipas, am ilasa, des

v;irribonuel*a y rlbomicleasa) son secretadas por las clulas
inares en sus formas activas. Las enzima restantes se secretan
como proenzim as Inactivas o zim grnos (rrlpsngno, quimonpsingeno, proelata*a, procarboxpeptida y fosfolipasa A j)
iie se activan en 1# luz de l.i parte pros)m al del Intestino De o so
-iodo, la activacin de Jos zlmgenos dentro de la clula aetnar
r siria causar pancreatitis aguda y autodigestin pancretica.
C uando el jugo pancretico entra #1 duodeno, una enzima
.jue se encuentra en et Iw d e n cepillo intestin} llamada entero,
"eptidasa (o entcrocinasa) invierte el tripslngftw en la forma
ctiva, tripsina. La tripsina convierte entonces las proenzimas
otantes en enzima activas (p. e}.. qum olripslngeno hacia
^.iimotripsina). La tripsina tambin puede activar su propio pre
cursor. tripsingeno, lt> que produce el potencial de una reaccin
en cadena autocataltica.
C uan do e! tripslngno se activa dentro del pncreas mism o,
secretina acta sobre todo en las clulas epiteliales duetales, etn

troacinares yen m enor grado aginares pancreticas para producir
H C Q j , lo que incrementa el pH de las secreciones pancretica.
La secrecin de H a ) tam bin est aumentada en respuesta a la
secretlna, lo que incrementa el volumen absoluto del jugo pan
fretico. Estudios mecnicos han demostrado que la secretlna y
la hormona relacionada pptido intestinal vasoactivp (V1P, del
ingis Mfoaclive intestinalpeptide) actan sobre clulas dulale
y .vinares mediante activacin d i la adenijatociclasa y despus de
la ;
,trina clnasa A dependiiite de cAMP.
Citando los productos d la digestin de protema y grasa (pp
tldos, am inocidos y cidos grasos) entran al duodeno, desen
cadena n la secrecin de C C K . Se cree que la liberacin de CCK
a partir de clulas in te s tin al especificas est regulada por un
pptido liberador de coiecistoelnloa en la parte prxima! del in
tStin delgado, que es sensible a la tripsina y activo en la luz. La
C C K acta principalmente sobre las clulas acinares para causar
liberacin de enzimas desde granulos de zmogeno Evidencia re
cicnlc ha demostrado que las clulas acinares en seres humanos
quiz no tengan receptores de C C K. lo que sugiere que esta hor
m ona aca slo por estimulacin neural. La liberacin de CCK
aumenta las cifras intraclul*w de C * J ',k> ocasiona la liberacin
da enzimas pancreticas desde los grnulus de zttngeno. Las
hurmoiMS entrica relacionada, actiktiiirot y pptido liberad
da gastrina (GRP, del ingls ptflrin-nlenflng peptitlv) parecen
actual' por m edio d va* dependientes de calcio similares. La ai
Sln integrada tanto de sec retina cotna de C C K origina abundan
t secrecin de jugo pancretico alcalino, rico en enzimas,
C uando se estim ulan las vas dependientes tam o de cA M P
com o d calcio, el efecto dentro de la clula acinar es mayor que
la lu m a le sus actividades individual, D esta manera, la CCK
y la MBfStina parecen actuar d m odo sinrglco en respuesta a

una com ida para estim ular la produccin de u n volttmert grande
de jugo pancretico alcalino rito en enzim as digestivas.
ce mecanismos de proteccin conocidos estn disponibles. En
Funciones digestivas del jugo pancretico
. rimsr lugar, h*y Inhibicin de tripsina activada por inhibidor
La secrecin de Jugo pancretico ayuda de varias maneras a la di
t la tripsina secretoria pancretica (PSTI, del U $ t* p tm c n a tk
gestin I a gran cantidad d bicarbonato en el jugo ayuda a neu
tretory trypsin inhlbttor), tam bin conocido como inhibidor
t rali zar 1 q utm o cido que proviene del estmago, de m odo que
i * serina pnweasa, K a l tipo i ( m in e prona* nblMton Kozai

pe 1 o S P IN K i), que puede in h ib ir alrededor d ?,Q% de la acti-
las enzimas pancreticas puedan funcionar de manera ptima en
",4ad de tripsina. SI la actividad de tripsina supera la capacidad
Hit rango de pH neutro.

Cada una de las enzimas tam bin tiene una im portante fun
ahibidor de! S F I N K I / W l . a desactivacin de tripsina puede

,urrir mediante a u t lib de tripsina.
cis digestiva. A l digerir carbohidratos, la am ilasa panctetM

divide polisacrdos de glucosa d cadena recta (denominada
am llow s en el a lm idn) hacia dexirinas a-lm ite de menor ta
Regulacin de la secrecin
de jugo pancretico
r ntre las comidas y despus de las mismas, la secrecin pan,, {tica est regulada por acciones horm onal y crales, y por
i .iieracciones neurolmrooraies,
i secnxkidejuypMcaticoesticontrahdprincipalmente
; t dos hormona - saci'aliaa y colecistodtiin {CCK, del ingls
ulecystokinm) que se producen por clula eoteroendocriflas
pecazadas de la mucos* duodenal. Estas hormonas actan
v-or medio de vas ijKWeiutares separadas pero slnrglcas.
titano, maltosa y m allotriosa. Lm enzimas del borde en cepillo

en al Intestino delgado completan la hidrlisis de estos azcares
d menor tam a o hacia glucosa, que s transporta a travs del
epitelio Intestinal mediante transporte acoplado a Na*. La lipas
puttcrelica contribuye al metabolismo de grasas al hidrolizar
i r i j j i W f # hacia
cidos g n m
y un m m o g lt r id o t l a acli-
v id4 es ts eficiente en presencia de cidos M im e s, qu sirven

paf fiyujlsiftcar ios trlgllcrido*, La { o tM ip tu a A j divide un
cido graso desde la ledflna y forma lisolecitino. Laribonucleasay
la tl#o*lrribonud*asa atacan los cidos nucleicos. Las enzimas
restantes ayudan a digerir protenas. La tripsina. la quim otrip-
416
C A P T U L O 15
sina y la elastasa son endopeptidasas (es decir, dividen enlaces

peptdicos en la mitad de cadenas polipeptdicas). La carboxipeptida&a es una exopeptidasa (esto es, divide enlaces peptdicos
adyacentes a los carboxilo terminales de cadenas peptdicas).
Juntas, estas proteasas desintegran protenas hacia oligopptidos y am inocidos libres.
P U N T O D E CO N TRO L
Qu caractersticas histolgicas muestran relacin con a
secrecin pancretica de enzimas digestivas hacia el tubo
digestivo?
Cul es el volumen, la composicin y a funcin dei jugo
pancretico?
Cules son los controles neurales y hormonales sobre la
funcin pancretica exocrina?
Por qu el tripsn^geno no se autoactiva antes de llegar al
duodeno?
1 FIS IO P A T O LO G A D E T R A ST O R N O S S E L EC C IO N A D O S
D E L P N C R EA S EX O CR IN O
PANCREATITIS AGUDA
Presentaciones clnicas
La pancreatitis aguda es un sndrome clnico que se produce por
inflam acin y autodigestin destructiva agudas del pncreas y
los tejidos per i pancreticos. Desde el punto de vista clnico, la
En pacientes que no beben alcohol, alrededor de 50% de los a

sos de pancreatitis aguda se relaciona con enfermedad de las vi..biliares. En esos casos, el mecanismo hipottico es obstrued1
del coldoco y del conducto pancretico principal cuando
clculo o lodo biliar queda alojado en la am polla de Vater.
El reflujo de bilis o de secreciones pancreticas hacia el eos
ducto pancretico lesiona el parnquim a. O tros han propue-
pancreatitis aguda es una causa frecuente e importante de d o
que las toxinas bacterianas o los cidos billares libres viajan p
lor agudo en la parte alta del abdomen, nuseas, vm ito y liebre.
los linfticos desde la vescula biliar hacia el pncreas, lo qw
Datos de la U,S, 2003 National Hm jfitul Ohcharge Survey revean
ocasiona inflamacin, En uno u otro caso, la pancreatitis aguc
que la pancreatitis aguda explica ms de 237 000 admisiones al
vinculada con enfermedad de las vas biliares es ms com n r- l
hospital} ms de 90% de los casos sucede en adultos. La inciden
mujeres porque lo clculos biliares son ms frecuentes en ella*

Una proporcin im portante de pancreatitis "por c.lcu!k
biliares no se relaciona con clculos biliares separados, rad
grave da pie a la muerte en un constante 5% de casos incidentes,
bles, que pasan por el conducto b iliar y obstruyen la ampoL.

En lugar de eso, se cree que la m icroUtiasis, o lodo biliar, tier.
Etiologa
La pancreatitis aguda tiene muchas causas (cuadro 15-1), pero
una participacin causal en muchos casos de pancreatitis
antes se clasificaban como idiopticox. La eo!angiopancre

tografa retrgrada endoscpica (ERCP, del ingls endoscor -
en todos los casos hay escape de enzimas pmteolticas activadas
retrograde cholangiopan t rtalography) efectuada en esos cas
desde los conductos, lo que provoca lesin, Inflamacin y necro
suele identificar la m icro! itia sis y la bilis particulada viscosa e'
sis locales de tejido, y en algunos casos infeccin.

Los dos estados o enfermedades que ms se relacionan con
la parte distai del coldoco, que puede causar obstruccin bilia '
t ransitoria y activar las m ism as vas m ecnicas que conduce:-, .
pancreatitis aguda son el abuso del consum o de alcohol y la en-
pancreatitis, com o ocurre con clculos biliares de mayor tam_
fermedad de las vas biliares.
o. Un m ecanism o alternativo que se ha propuesto es el pa-
El abuso del consumo de alcohol es una causa frecuente de

pancreatitis aguda en ELLA, explica 63% de los casos en algunas
J
|
da. de pancreatitis aguda parece estar aum entando, y a pesar de

avances en medicina de cuidado intensivo, la pancreatitis aguda
recurrente de m icrocilcuos que provocan estenosis papilar o di.funcin del esfnter de Oddi-
series. 1.a pancreatitis aguda por lo general ocurre despus de
De este modo, la ausencia de clculos evidentes en estud;
un episodio de consum o de gran cantidad de alcohol. No est
de imgenes no excluye una causa biliar de pancreatitis aguc .
claro el mecanismo exacto por el cual el alcohol daa la gln*
La microlitiasis biliar puede sospecharse cuando una ecogra: .
dula. K1 alcohol o su metabolito, acetaldehdo, tal vez tenga un
muestra ecos de bajo nivel que gravitan hacia la parte declive id
efecto txico directo sobre las clulas actuares pancreticas, lo
la vescula b iliar sin el ensombrecimiento acstico tpico de lo*-
que conduce a activacin intracelular de tripsina por las enzima
clculos biliares. La microlitiasis se docum enta cuando se en
lisosmicas, o quiz produce inflam acin del esfnter de O ddi,
cuentran cristales de m onohidrato de coleste,rol y granulos .
lo cual origina retencin de enzimas hldroltlcas en el conducto
bliirrubinato de c ald o eri la microscopa ptica de una mu
y los d n o s pancreticos. La desnutricin puede predisponer a
ira de bilis centrifugada obtenida por medio de -endoscopio. I
lesin pancretica en alcohlicos. Por ejemplo, las deficiencias
tactores de riesgo para microlitiasis biliar son embarazo, p e n i.
de oligoelementos com o zinc o selenio suceden en alcohlicos,
da de peso rpida, enfermedad muy grave, ayuno prolongad
y m uestran relacin con lesin de clulas adnares. Las meta-
nutricin parenleral total, adm inistracin d t ciertos frmac
loenzim as, com o la superxido dismutasa, catalasa y giutatin

peroxidasa, son recolectores im portantes de radicales libres.
(ceftriaxona y octretido) y trasplante de m dula sea o de r

gano slido.
:j
C A P T U L O 15
CUADRO 15'1
417
Causas de pancreatitis aguda
ifl$estin 1Mkvhtti (*hSimo $ud o tnie)
Frmacos
Enfermedad 1las vas biliar
Asociacin definida
Traumatismo
"aumatismo abdominal no penetrante
'osoperatoro
IfWTunpsupresores: azatipprm^ mercaptopurina

Diurticos: tiazidas, furosomida
Antimicrobianos: sulfonamidas, teUacicHnas, pentamidma. didanosin*,
metrpnldazol, eritromiema
v.uagp de canuiacin retrgrada endpscpica de e^nûctf pancretico,

eyeccin del conducto pancrtico
gstrpldes: estrgenos, antlconceph* orales, cor*loêride$, ACTH
Despus de descarga elctrica
Diversos: cidp vaproco. matfprmina, administracin de ipidos por

v<a r^cavanasa Jema
infecciones
=rales: parotiditis, rubola, virus caxsvckie B, yrus echo, hepatitis viral A, %
jtenovirus,ciipijiegalpyfrus, vcela, virus de Epst?n-8arf, ViM
Asociacin probable
Inmunpupresores: asparaglnasa
DUiPtligQs: cido etacrnto1
), loWtiidnni
Sacterjanas: Hycoplmmq pmwwontoe, SolmorteHo typhh estreptococos del

rupp A (escarlatina), estaftioeocos, actinomteosis, Mycpactvtium tuberaj&is, complejo de Mycobactsrium aviijm, LegionsSIa, Campylabacterjejurti.
iptospira ictefotimmorrhagidG
Diversos: procainamida, cimetldina, ranitidlna,. sulfasalazina

Aaoct&sn posible
Parasitarias: Astftrt* /omfVfc/d* quiste hidatdico, CfoQQtshis nensis
Antimfefobanos: isoniazkta, rifamplna, nitrofuramolna
fttatafetica*
Anaig^kov acetaminofenp, pmptw.iteno, salictetas, sui indar, otro* AIWF
^periipidemi, sndrom# 49 fafidenci de apefUu^pfotKin^Xj, hlpertfif-
DHytoriNi metlldopa
Vascular#*
percaicemia (p, tj,, hip*rpafulrofdimo;
. remis
Despus de trasplante rapal
sfnbaraz,cJmps9
êmoeromatosis, iemoskterusi*
;.:esnutric& kwashiorkof, esprye, posgastrectomia, enfefmeciad
ie Whjppie
Vase^tli; lupus erttematoso slstmt#* p0)iartwifodsa. hipertensin

maligna, ptfpura tromboctoprdca trombtica
Choque, hppperfwsin. Infarto de miocardio 0 mesamrico
Emtoeiit fpt$r0matosa
Macaica
H tv itfm dividido con obstruccin #i#n<iucto sensorio
Hereditaria
Estenos e ia ampolla de Valer, tumor, obstruccin (enteritis regional,

dvenaeuip duodenal, Intervencin quirrgica duodenal, gusanos, cuerpos
extraes)
etoacldosis diabtica
; encreatits familiar
Coldoco!#
brosis quisiiea
lcera duodenal penetrante
Venenos ytoxinas
Cm.\m>tn pancretico
.eneno: alacrn (tftyin Ui/vknW
Wiopiica
orgnicos: zinc, cobalto, cloruro mercrico, xido d# hierro ^carado

>gnicos: metano!, nrîwfoBtos
La pancreatitis aguda puede producirse por diversos agen
tti infecciosos, entre ib # virus (virus de- U parotiditis, virus

Ksackie, virus dfif la hepatitis A , V IH , o citotUfplovirus) y
Meterlas (Salm m elki typh't o estreptococos hemollticos). Los
por v il Intravenosa, terapia con pentam dina, infecciones por
PwuMQGjtstis jiroveci y MywlmeH'rium m ,h m t4 n tm $h m ,> y

clculos biliares.
E| traumatismo no penetrante o penetrante y otras lesiones
, cientes con infeccin por V IH puede presentar pancreatitis
pueden causar pancreatitis aguda, La pancreatitis a veces suce
:Sda por la infeccitt por V IH eri 1, por iff faetones oportu
de despus de procedimientos quirrgicos cerca del pncreas
nistas relacionada, o por terapias antjrretrovmles. En estos

4tcientes, la pancreatitis se ha relacionado con abuso de drogas
(sndrome del m u n duodenal* sndrome de la cola pancretica

despus de esplenectoma), El choque y ia hipotermia pueden
418
C A P 1 T O 0 15
originar perfusin disminuida, lo que usa degeneracin celu

lar y liberacin de eniimas pancreticas. La radioterapia de neo
plasias malignas retroperitoneales en ocasiones puede suscitar
pancreatitis aguda, tal ve? por lesin de la miciovascuatura y de
la estructura acnar.
La hipercalwmi notoria, como la que muestra relacin con
hiperparatiroidimo.sarcoidosis.hipervjUimoosisD.umicloma
mltiple, produce pancreatitis aguda en fas! 10% de los casos. Se
han emitido hiptesis acerca de dos mecanismos. La concentra
cin plasmtica alta de calcio puede hacer que este ltimo se
precipite en el conducto pancretico, ocasionando obstruccin
ductal, De manara alternativa, la hipereakemla puede estimular
la activacin de trlpsingeno en el conducto pancretico.
La pancreatitis tambin se relaciona con hiperlipideroia, en
particular los tipos que se caracterizan por cifras plasmticas
aumentadas de quiltumcrones (tipos!, IV y V). En estos casos,
se postula que los cidos grasos lbre# liberados por la accin de
la lipasa pancretica ocasionan inflamacin y lesin glandulares.
El abuso del consuma de alcohol o e! mo de anticonceptivos ora
les incrementa el riesgo de pancreatitis aguda en pacientes con
hiperlpidemia
Diversos troisteos se han relacionado con pancreatitis, entre
ellos corticoesteroides. diurticos tiswkia. jnrnunosupresores, v
qaiiriiotcr-ipcucov de cncer,
Rara ve* la pancreatitis aguda puede ser familiar; ocurre son
un modeloderendaautonmicodominante. Lapancreatitis
hereditaria tpicamente se presenta como pancreatitis aguda
recurrente durante la nifte*, y progresa hada pancreatitis ernica hacia etapas tempranas de la edad adulta en ms de (l%
de los pacientes, La pancreatitis agudg recurrente hereditaria
se ha relacionado con mutaciones del gen que codifica paira
trlpsingeno catltako (protema, ttrin#, h PRSSl) mapeado
al cromosoma ?q.i!>. Dos mutaciones puntuales, R122H y N29I,
explican la mayor parte de los caso, y pueden detectarse me
diante pruebas genticas. Diversos esludios han sugerido que la
mutacin 1U22M nuestra relacin con pancreatitis aguda ms
grave, lo que lleva a ataques y hospitalizaciones ms frecuepes. Otras familias tienen mutaciones en SPiNKI/PSTl, Par
ser que las mutaciones en el tripsipgenu catinico aumentan
la autoactivacin de tripsingeno alterar vas reguladoras
mediadas por inici, y las mutacin en SPWK1/PST! dism i
nuyen la inhibicin (le tripsingeno activ, Otras mutaciones
eliminan el sitio de autlls! de tripsina, lo s pacientes coi, pan
creatitis hereditaria demostrada deben quedar Inscritos en un
programa de vigilancia de cncer pancretico, y debe conside
rarse pancreatectomia total en casos seleccionados, puesto que
alrededor de 4D% de los afectados presenta cncer pancretico
hacia los 70 aos de edad.
El pncreas dividido es una variante anatmica en la cual los
componente venir! y dorsal embrionarios del pncreas no se
fusionan, lo que deja dos sistema ddales que no se comunican,
y que drenan por separado a travs de dos papilas duodenales, El
sistema de menor tamao drena a travs de la papila mayor, pero
el sistema dorsal dominante drena a travs de la papila menor,
lo que se traduce en una obstruccin relativ al flujo de jugo
pancretico. Se encuentra pncreas dividido hasta en 7% de las
series de autopsias, y tal vez explique 2,7 a 7,3% de los casos de
pancreatitis recurrente,
En alrededor de 15 a 25% de los casos de pancreatitis age:,

es imposible identificar un factor causal. La pancreatitis recerrtnte aguda Idioptica se observa en sujetas con ms de .
ataque de pancreatitis aguda, cuando la causa subyacente etui
l deteccin pese a upa bsqueda meticulosa.
Patologa
Los sntomas, signos, datos de laboratorio y complicaciones
1 pancreatitis aguda pueden explicarse con base en el dar,
smatomopatolgico de los conducidlos, cino, )' los islotes c;
pncreas. Sin embargo, tanto el grado de dao como las conse
cuencias clnicas son muy variables.
Cuando el dao es de extensin limitada, tos datos mato::,
patolgicos consisten en tumefaccin notoria de la glndula, r
especial los Acinoa, e Infiltracin leve a notoria con neutrfilos r
lmorfonucleares, Km per, 1dao de tejido slo es mnimo amederado y no hay hemorragia- En algunos casos puede encontrar
supuracin, junto con edema, y esto puede dar puf resultado r.-,
erosis de tejido y formacin de absceso. En caso* graves suceder
necrosis y licuefaccin masivas del pncreas, lo uue predispon. .
la formacin de absceso pancretico. En ocasiones hay necros:alteracin vasculares, ello origina hemorragia pe pancretica.
Los casos graves de pancreatitis pueden relacionarse con .
formacin de asciti, que quiz es una combinacin de lquic
seroso excretado por la superficie peritoneal inflamada, gra<peripancretica licuada, sangre proveniente de tejidos peripar
ereticos, y restos pancreticos netrlicos, En algunos casos re..
clonado con alteracin dnctl del pncreas, ri liquido de *h i ;
puede contener secreciones pancreticas frane ricas en ami.
sa y otras enzima* pancreticas. La documentacin de Uqu..
peritoneal rico en amtlnsii establece el diagnstico de la llama
da asctis pancretica. En casos de pancreatitis aguda grave...
superficies peritoneale* tienen un aspecto caracterstico en s
momento de la exploracin quirrgica o la autopsia; pueden oc.
rrlr necrosis grasa o saponificacin en el pncreas y alrededor
mismo, el eppln y el mwntCTio, que aparecen cpuno focos
color blanco yesoso que m is tarde pueden calcificarse.
En estudios histolgicos de tejido pancretico obtenido a pa
tir de pacientes con primeros ataques de pancreatiti* alcohol:.,
aguda en quienes se practica intervencin quir rgica por compi:
Cationes, se ha hallado que la pancreatitis aguda (necrosis p ir
ceitica, steamtwerosi*, infiltracin pof s ilu ra nilmatoriaj i
veces aparece en una glndula ya afectada por pancreatitis crre,
ca (fibrosis perlktbulillor e Intralobulllar, prdida del parnqul"' ewcrino, y atrofia de lotiullllos residuales, conducto interlobi:
llares c intralobulillate* dilatados revestidos coa epitelio cbico .
aplanado, y tapones de proteina dentro de conductos dilatadoAlguno* clnicos ha pensado que s aparece pancreatitis alcol;;
lis i aguda en un piSncrea ya afectado pur pancreatitis crnica. >
debe a obstruccin de lo conductos por tapones de proteina, um
lesin temprana de la pancreatitis crnica.
Patogenia
II mecanismo por el cual las enzimas y suMtncu* bioactiv
quedan activadas dentro del pncreas es una importante pre gunta sin respuesta en ia pancreatitis aguda.
C A P T U L O 15
Una teora propuesta de a patogenia de la pancreatitis alco

hlica recalca interaccin agonista-receptor alterada sobre la
membrana de clula* (nares pancreticas. De m m o con esta
teora, el alcohol incrementa la activacin de enzimas digestivas
imrapancreticas al sensibilizar clalas aclnaces a estmulos pa
tolgico*. o I estimular la liberacin del secrettgogo, colecjstocintaa (CCK), a partir de clulas duodenales, La hperestiroulacin
de clulas acinars pancreticas y sus receptores muscarmicos
imita e mecanismo de 1 pancreatitis aguda causada por picadu
ras de alacrn. envenenamiento por Insecticida qf contiene ani-acetileoliiwstsmsa, o administracin de dosis supramaxima
d secretagogos como acetilcotina y CCK. L activacin de re
ceptor de CCK puede iniciar diferentes modelos de activacin de
lmgeno en clulas afinares pancreticas (v#se ruis adelante),
y la magnitud de ja scfyaein aumenta por t grupo separado
de alcoholes de aden corta. Se investiga si el vt*n o u otros alco
holes median estos efectos al interferir con las vi de emisin de
ftales de clulas eliMtres, o al afectar la fluid** de la membrana
celular acinar.
Otra teori# imp<wt*nte postula que I* activacin de zimgenos digestivo* en reluja Intraacinsres es el evento as temprano
en la aparicin de pancreatitis aguda, y que esa* mimas, una vw
activadas, causan lesin de clula acirtfv, Estudios flinicos y primentlet demttran que I activacin de aliMgeno es un
iaracterfete* muy taprna de pancreatitis aguda, los ppticos
di activacin de trlptpgeno y carbompeptldasK A|, ambos i w
. adores de activacin de eimgeno, pueden detectarse en el suero
,n las primeras hora de pancreatitis jgudtt, Taino 1 actividad
di tripsina como las concentraciones de pplldo de ftrtlvaelu de
.ripsingeno m Micrwnvittan rpido ftsn el transcurso de 13 mn)
.fespus de la Induccin de pancreatitis experimental,
l a catepsin B tiene la eap&cldad de actlvartripslngeno hacia
tripsina, y alguna ve? se crey que la activacin de tripsmgem
por la catepsina B t t$ el desencadenante de pancreatitis aguda.
Con todo, ahora parece ser que la autoacdvacls de tripsina es el
iniciador clave. D e .Muerdo con la teora actual, la obstruccin,
i reflujo de bilis y e| reflujo duodenal, alteran la funcin de eulas acinares pancreticas, lo que suscite activacin de tripsina
mtracelular por las M im a s lisosrtmicas. Otras factores tam bin
* 6 U R A 1 S - *
fatogfflMl l'ipoiet c a
jvelopmertts. Arch Jfttitrn ifimi W;153;1188.)
(s
Trastornos del pncreas crina
419
podran desencadenar est* .mecanismo, entre ellos ios efectos

txicos del alcohol y otros frmacos, los productos de digestin
de ciertas lipoproteioas, la lesin por isquemia y repetftnin. y el
aumento de las cifras mtnv.dnlares de calcio. Los tales de cale)
intracelulares son mensajeros cruciales involucrados en. procesos
de clulas acinares normales de acoplamiento de estimulo-secre
cln, procesamiento de enzimas, y secrecin de zimgeno. Q uiz
muchas causas de pancreatitis estn mediadas por incrementos
anormales de iones de calcio imracelulares. Aun as, la catepsina B
tal vez participe en la amplificacin de la respuesta de enzimas.
Los cambios anatomopsttJlgicos se producen por la accin
de tripsina y otras enzima pancreticas activadas sobre el p n
creas y los tejidos circundantes, La tripsina activada, a su vez,
activa las proenzimas de la qulmmripsma, elastasa y fosfolipasa
A j, y esas enzimas producen date de varios modos (figura 15-3).
Par ejemplo, la activacin de !>i quimotripsina provoca edema y
daa vascular, De manera similar, la elastasa arta vez activada
a partir de la proelasta*, digiere la elastina en las paredes de
loa vasos sanguneos y ocasiona lesin vascular y hetnorra,gin;
el dao de los vasos sa n g u i perlpancretiees puede llevar
pancreatitis hemorrgfc#, U fosolipas A j divide un cido gra
so de la lecitina, lo que frni lisuleciiins, que es c ita t ria par
Idi eritrocitos, y daa las mrmhi-'.im celulares. La formacin de
llsolecllina a partir de la ledfin en l bilis puede contribuir a
alteracin del pncreas y necro*i$ d f 1 grasa circundante. L
lb(blpaa A i tambin lib e sido sraqMidivto, que luego se
convierte en prostaglandhiB, ivucot: teos y oros mediadores
d i te inflamacin, k> que contribuye a necrosis por coagulacin.
La lipas* pancretici!, liberad de moda directo como resul
tado 4 dafto de clulas acinar** pancreticas, ejerce accin en
Miniti sobre tejido adiposo circundante, lo que se traduce en
necrosis de grasa (figura 5*S},
Adems, la tripsina y la qulmotrlpsina activan tainas, com
plemento, tactores de la coagulacin y plasmimi, lo que causa
c ita , Inflamacin, trombosis y hemorragia dentro de la gln
dula. Por ejemplo, la activacin del sistema de calicreinacmina
por tripsina lleva a la liberacin de btadlcinina y caudina, provotandu vasodilalain, aumento de la permeabilidad vascular,
edema e inflamacin (flgttr 15J).
pancrs|| agccia. (R e d iM a # to n a ! ! de Mar&fwli )B
Ature fWfcgfltts: A f<>viwwifh an pmphasisort rrew
420
C A P IT U L O 15
Trastornos del pncreas esocrino
Las enzimas pancreticas activadas tambin entran al torren

te sanguneo, y pueden producir efectos en otro lugar del or
(Alcoho!, ctcuios biliares, Îptaijpideniia, hipefcaicswtHa. traumatismo, etc
ganismo. Las tosfoilpasas circulantes interfieren con la funcin
lîosm tecelu laree ''

que sta wtt^ndw poco
norm al del surfactante pulm onar, lo que contribuye a la apari

cin de u n sndrome de insuficiencia respiratoria del adulto en
algunos pacientes con pancreatitis aguda. Las concentraciones
sricas ahas de lipasa en ocasiones se relacionan con necrosis de
grasa fuera del abdomen.
Por ltim o, durante la pancreatitis aguda, las familias de cito
cia tanto C C como C X C estn implicadas en k patogenia de la
/ ~ l7r~ r'\R afilc lee d oxigene
( jC T ')
respuesta inflamatoria local y sistmica, Las citadnos y otros m e
V W
) j* Etestasa
' ----
diadores inflamatorios, como el factor de necrosis tum oral {TNF,
IL-10
del ingls tumor necrosis factor), interleucinas (en particular

IL-1, IL-6 e IL-H), factor activador de plaquetas (PAH, del ingls
platelet-actmtin$ factor), y endotoxina, se liberan rpido y de

m odo predecible a partir de clulas inflamatorias. Esta libera
cin parece suceder en respuesta a la presencia de enzimas d i
gestivas activas, al margen de la causa subyacente. La produccin
de ctocinas durante pancreatitis clnica empieza poco despus dei
/'Hscape
x vyast;ularx'
<
NTA
lipovoi0m>
. ^ Choque >
inicio del dolor y alcanza u n m x im o 36 a 4B h ms tarde. Ahora

se cree que estos agentes son los principales mediadores en la
transform acin de la pancreatitis aguda desde u n proceso in*
tlamatorio local hacia un a enfermedad sistmica (figura 15 4),
F.l grado de inflam acin inducida por T N F se correlaciona con
la gravedad de la pancreatitis. Las c it r in a s entran con rapide*
en la circulacin sistmica desde la cavidad peritone*) por m e
d io del conducto torcico. En la circulacin sistmica, ite cito*
cias a tee tan muchos sistemas del cuerpo y pueden producir el
sndrome de respuesta inflam atoria sistmica SIRS, del ingls
systemic nflarntrntory response syndm np) y el sndrom e de dis

funcin muUiorgnica tpico de la pancreatitis aguda grave. Las
complicaciones sistmicas de la pancreatitis aguda, como insufi
ciencia respiratoria, choque e incluso insuficiencia mulUsistm-
(G U R A l 5-4 Los mediad w s inflamatorios de la pancreatitis aguda

son interleucina-18 (|L-1) y factor de necrosis tumorai (TNB. Como se
describe, estas dos citodnss pueden inducir otros mediadores inflama
torios, como L-2. IL--6, IL IL-10; xido ntrico (NO); factor activador
d? plaquetas (PAF), e interfern (INF)-a e iNF-y, mientra} que al mismo
tiempo tienen un efecto perjudicial directo sobre el pncreas en s.
Cada uno de los mediadores mostrados desempea una funcin en la
aparicin de ias manifestaciones sistmica- de la pancreatitis aguda.
5RA, sndrome de insuficiencia respiratoria aguda; NTA, necrosis tubulsaguda. (Redibujada con autofiincin de Nonrwn J. T|i* rol* o cylokirtes in thepatf';
gfineais pf aurte p-inrrtMtlm. hm ! îcq. 1908;1?5:7.)
empear una funcin en la determinacin de la gravedad de

lesin pulm ona r relacionada con pancreatitis, pero efecto nulo
ca, se acom paan de incrementos importantes de la secrecin de

TNF, IL-1, lL fi e L-H por monocitos, y reculacin ascendente
aobre la gravedad de la pancreatitis en s. Por otra parte, el factor
del nm e ro de receptores para estas dtoeinas sobre las clulas
lorio durante la aparicin de la pancreatitis,
blanco. Este dato sugiere que el I N I 3 IL-L 1L-6 e 1L-8, tienen

una participacin fundam ental en la fisiopatologia de estas m a
Diversos factores participan de m anera activa como proin*

flamatorios o antinflam atorios en la pancreatitis aguda. Lo*
nifestaciones,
frmacos u otras Intervenciones para contrarrestar ios agente*
Los estudios tambin sugieren que la sustancia P, al actuar me
del com plem ento 5a (C H ) parece actuar com o un antiinflama-
proinflamatorios (p, e)., TNF, 1L-1> I L , 1 L 8 y PAF) o para est:
diante receptores de neurocinina-l (NK-t, neurakinin % PAF, y
m ular los antllnflam atorlos (p. e).. IL-1G) a la postre q uiz resu!
quimocnas que inleractan con receptte d C C fU, desempean

im portantes funciones proinflamatorlas en la determinacin de
ten tiles en el tralj m enlo de pancreatitis clnica para prevenirlesin grave del pncreas y manifestaciones sistmicas relacio
la gravedad de la pancreatitis aguda. En particular, la sustancia P
nadas, com o lesin pulm onar. Por ejemplo, el lexipafant, un
y la neurodnioa-d participan en la m ediacin de lesin p u lm o
antagonista del PAF cuando se adm inistra en el transcurso de
nar aguda, l a sustancia P, u n neuropptido liberado a partir de
4H h despus del inicio de los sntomas, ha demostrado efectos
terminaciones nerviosas aferentes sensoriales, se une al recep
beneficiosos sobre
resultado en estudio clnicos.
tor de NK-l sobre la superficie de clulas electoras, y aumenta

la permeabilidad del endotelio vascular. La cantidad de sustan
cia P en el pncreas se incrementa durante episodios de pancrea
titis aguda, y la expresin de receptores de HK-1 en las clula
La pancreatitis agud$ puede presentarse de un fnodu m uy varia
aduares est notoriam ente regulada en direccin ascendente.
ble; la gravedad d la inflam acin y la m orbilidad vinculada d i
1.a sustancia P parece ser u n potente m ediador proinflam atorlo
fieren de m anera notoria entre los pacientes. Alrededor de 80o-
tanto de pancreatitis com o de lesin p u lm o n a r relacionada. El
de los afectados experimenta una enfermedad leve, autolim itada
PAF tam bin parece tener im portancia en la aparicin de p a n
a 2 a 3 das sin secuelas importantes pero el resto puede presen
creatitis y lesin pulm ona r relacionada. Las quim ocnas son
tar una enfermedad que pone en peligro la vida que requiere cui
ctocinas qjMmkiatrayentes que participan efn la activacin y l
dado intensivo y a veces operacin. La pancreatitis aguda puede
trfico de dlvTOiff clulas inflamatorias. Las quim ocinas que

actan por medio del receptor de q u im o c i na CCR1 parecen des
glndula puede quedar daada en forma permanente, lo que ori-
recurrir dependiendo de su causa. C on los ataque repetidos, la
C A P T U L O 5
Trastornos del pncreas esocrino
42)
terminaciones nerviosas sensoriales retroperitoneaies y peritoneales, y causan dolor intenso de espalda y de flanco. Despus
pueden aparecer los datos clnicos de peritonitis generalizada.
EJ estiramiento de la cpsula pancretica tam bin puede
producir nuseas y v m ito, El dolor creciente de abdomen, la
irritacin peritoneal y el desequilibrio de electrlitos (en par
ticular hipopotasemia) pueden suscitar un jileo paraltico con
distensin notoria del abdomen, Si la m otida d gstrica se
inhibe y el esfnter gastrnesofgico se relaja, puede haber v
mito. Los intestinos delgado y grueso suelen dilatarse durante
un plaque agudo. A veces slo se dilata un segmento localizado
de intestino. Por ejemplo, puede haber dilatacin localizada de
tGURA 1S-5 Pancreatitis aguda en ia TC. Los datos incluyen agraniamiento y edema de! pncreas ms cambio inflamatorfp y acumulado-s de liquido peripancretic'OS (flecha). Usad? con automacin de Henry i.
i .-dberg.)
un segmento de yeyuno sobre el pncreas, En eso# casos, una

radiografa simple del abdomen muestra endo sam ie nto de las
vlvula* conniventes y niveles hidroareos (asa centinela"). En
otros casos puede haber dilatacin segmentaria de una porcin
del colon transverso suprayacente. La radiografa muestra un rea
-|;na pancreatitis crnica o en ocasiones insuficiencia pancreti*

:a (vase ms adelante). La distincin entre pancreatitis aguda
una exacerbacin aguda de pancreatitis crnica se determina
.ediante ia historia clnica y el dato caracterstico de pancreati
tis crnica en los estudios de imgenes. Las pancreatitis aguda y
. roica tienen paradigmas de manejo distintos, de modo que es
a p o r ta n te diferenc lirias.
El diagnstico de pancreatitis es clnico. La distincin entre
pancreatitis y otras causas potencial mente mortales de dolor
iixlominat, y la identificacin de los pacientes con pancreatitis
. -.ve que pueden presentar complicaciones graves por los efec
; is sistrnkos remotos de la enfermedad, son preocupaciones
agnsticas importantes.
La tom ografis com puterizada (TC) y la imagen por resou n c ia magntica (!R M ) son tiles en el diagnstico (figura
: * 5), Son m uy tiles para distin g u ir entre las formas edema >a y necrosante, y proporcionan inform acin pronostica al
iftectar afeccin extrapancretica-
A. S ig n o s y s n to m a s n el m o m e n to
de la p r e s e n ta c i n
bien demarcada de dilatacin y edema localizados del colon

("signo del corte del colon").
C^si dos terceras partes de los pacientes con pancreatitis
aguda presentan fiebre, El mecanismo fisiopatolgico del cual
depende la fiebre comprende la extensa lesin, inflamacin y
necrosis de tejido, y liberacin de pirgenos endgenos, princi
palmente IL-1, a partir de leucocitos poli m or fonucleares hacia la
circulacin. En la mayor parte de los casos de pancreatitis agu
da, la fiebre no indica un a infeccin bacteriana. De cualquier
manera, la fiebre persistente txtfa all del cuarto o quinto da de
enfermedad o temperaturas t?n espigas de hasta 40 C o m s
significar ia aparicin 4 complicaciones infecciosas,
como acumulaciones de lquido p^r{pancretico infectadas, ne
pueden
crasis pancretica infectada, o colangitis ascendente.

$1 principal dato de laboratorio en la pancreatitis aguda es el
aumento de la am ilasa srica, a m enudo de hasta
10 a 20
veces
El incremento de la amilana srica ocurre casi de inm ediato (en

horas), pero por lo general vuelve a lo normal en el transcurso
de 4B a 72 h incluso si los sintonas continan. Se estima que la
sensibilidad de la amilasa srica en la pancreatitis aguda es de
70 a 95%, lo que significa que 3 a 30% de ios pacientes con pan
crcatitls aguda tiene valores sricos normales de amilasa o con
dolor en s abdom en es casi universal y constituye na pre
aumento m n im o . La especificidad de la prueba es mucho ms
s ta c i n caracterstica de la pancreatitis agudt. En raros casos,

s pacientes pueden presentarse con inflam acin pancretica
baja. Los pacientes con incrementos notorios (ms de tres ve
;ulta evidente por hiperamilasemia (p. ej., despus de un trau
quienes presentan aumentas menores suelen tener uno de otros

padecimientos.
matismo pancretico, administracin de frmaco, u otros pre

. .pitantes conocidos). Sin embargo, esas presentaciones tienen
. x a s probabilidades de relacionarse con pancreatitis clnica
.ente importante,
El dolor propio de la pancreatitis aguda es caracterstico; a
nudo se 4escribe eolito un dolor punzante, profundo e in-
ces) d la amilasa srica por b general tienen pancreatitis aguda;
Las cifras sricas de amilasa reflejan el estado estable entre

los Indices de entrada de amilasa haca la sangre, y la elimina
d n de amilasa desde la sangre, La biperamilasemia puede pro
ducirse por incremento del ndice de entrada, o decremento del
ndice de depuracin meta botica de amiiasa en la ci rculacin. Fl
:nso, que se irradia hacia la espalda. La inflamacin peritoneal

in ca puede causar desorientacin diagnstica con otras ur*',ocias quirrgicas ms inmediatas, como ulcera pptica perfo-
derablemente ms altas de rnilasa que cualquier otro rgano, y
-tda, apendicitis o divrH ulitis.
en personas sanas. La amilasa de origen pancretico ahora puede
pnen? y las glndulas salivales tienen concentraciones consi

tal vez contribuyen con casi toda la actividad de amilasa srica
Se cree que el dolor propio de la pancreatitis aguda se deriva
distinguirse de la de origen salival por medio de diversas tcnicas.
; a parte de distensin de la cpsula pancretica por conductivos

distendidos y edemi parenquimatoso, exudado inflamatorio,
protenas y lpidos digeridos, y hemorragia. Ms an, estos m a
La hiperam ilasemia pancretica se produce por lesiones del pn

creas que varan desde menofes (camacin del conducto
teriales en ocasiones Ikgsn a rezumar del parnqulma hacia el
la pared intestinal (infarto o perforacin) producen htperamila
troperitoneo y la transeavidad de los epiplomw donde irritan
semia pancretica como resultado de aumento de la absorcin
pancretico) hasta graves (pancreatitis). Adems, las lesiones de
422
C A P IT U L O 15
Trastornos dei pncreas exocrine
U am ilasa desile la luz intestinal. La hiperam llasem ia salivai se

observa en enfermedades de as glndulas salivales, com o paro-
(sndrom e de insuficiencia respiratoria aguda)- Se estim a qt>50% de las m uertes tem pranas en pacientes c on pancreati:
tiditis, pero tam bin (de manera inexplicable) en m uchas enfer
aguda grave se relaciona con insuficiencia respiratoria debid:
medades no relacionadas, copio alcoholism o crnico, estados
lesin p u lm o n a r aguda y profunda. La fisiopatologia de esta
posoperatarios (en especial despus de intervencin quirrgica
sin p u lm o n a r aguda parece in clu ir un aum ento de la permeai:
de injerto de derivacin de arteria coronaria), acidosis lctica,
lidad de la m em b ra alvw iocapiiar. La destruccin de elub
anorexia nerviosa o b u lim ia nerviosa, v eti ciertas enferm eda
idoteliales en lo capilares alveolares q uiz est m ediada p
des m alignas. La hlperam ilasem ia tam bin puede producirse
enzimas pancreticas activadas circulantes, t o U t ellas eiasta :
por decremento de la depuracin metablica de am ilasa por
y fosfolipasa
insuficiencia renal o m acroam ilasem ia, tina enfermedad en la

cual hay complejos de peso m olecular anorm alm ente aitos de
pulm onar, otra barreta altoiar im portante. La lesin pulm or .

adicional parece estar mediada por leucocitos inflam atorios c--.
am ilasa u n id a a in m un o g lo bu lina s anormales en el suero.
se secuestran r los alvolos y los tejidos intersticiales, con libi
La c uantificadn de las cifras de llpata srica a m en ud o tiene
La W b lipasa A? parece destruir el surfacta:
racin subsiguiente de cilocinas y quim acipas prolnflamatorii-
utilida d diagnstica. E n la pancreatitis aguda, ia concentracin
que conducen a destruccin adicional de tejido,
srica de lipaM esti alta, por lo general 72 h despus del in i

cio de los sntomas, La m edicin de lipnsa srica puede ser una
pequeo derram e pleural (por lo regular en el iadu iz q u ie r*
mejor prueba diagnstica que ia am ila* srica, porque es m uy
que pueste ser consecutivo a un efecto directo del pncreas ir
C on frecuencia, a pancreatitis aguda * acompaa de c-
fcil de llevar ,i cabo, puede ser m s sensible (sensibilidad de 85%
llam ado y tumefacto sobre la pleura colindante to n el diafragr -
en contraposicin con 79%), es ms especfica para pancreatitis
o ai paso de liq uid o fx p d tfiv o desde el lecho pancretico en
aguda y se n o r m a li con mayor lentitud.
espacio retroperitoneal hacia la cavidad pleural a travs de i
B. Complicacin! tempranas de la pancreatitis aguda
caracteriza por concentraciones altas de pm w tn, iactato d e
fcetos en el diafragm a. Hl lquido pleural es un exwdado que
En la pancreatitis goda puede haber choque com o resultado tle
hldrogenasa y am ila*, El derrame puede eontijteulra ateiecta- <
varios factores Interrelaclonadon, La hipovokw iia sobreviene por
segmentaria de los lbulos inferiores, lo que da pi a desprop< -
exudacin masiva de plasma y hemorragia hada el espacio re
cin entre entilaeln y perfusin, t hipoxia.
troperitonsal, y por cum ulacin de liquido en el intestino com a

resultado de den. La hipotensin v el choque tam bin puede
puede presentar
pro d u c in e or ite r a c i n de cininas hacia la circulacin gW O T l,

Por ejemplo, la activacin durante la inflam acin aguda d la
enzim a proteolftica calicrema se traduce en v a s o d ila c i n pe
rifrica por liberacin de los pptido* vasoactivos, bradicinlns
y calidina, Rsta vasndilatacion hace que la frecuencia del pula
Alrededor de 10 0% 4 los pacint* con pancreatitis aguda

pancretica , qu c onfav a una morta
dad de 15 a 20%. 1,8 TC. aum entad* con w tr a te , dinam ica, f-.se
es mejor que se a lie s en el transcurre de 24 a 48 h despus de
adm isin al hospital, puede ayudar a determ ina! la m agnitud t
la necrosis, y proporciona Inform acin pronostica respecto a ..
supervivencia del paciente y la necesidad d? operaejn. La necr
se incrementa y que ia presin arterial se reduzca, Las a tocinas

com o el PAF, un vasodilatador y activador de leucocitos m uy po
sis pancretica stri, cento se docum enta iwsdiante aspiraci.: r
tente. han quedado implicadas en la aparicin de choque y otras

manifestaciones del StRS, El volumen i n i-vascular contra
muestre vnculo con jtMjora cllnica gradual,
do, com binado con la hipotensin, pueden ocasionar isquemia

m iocrdica y cerebral, insuficiencia respiratoria, acidosis m eta
ftccin bacteriana 4 * tejido necrtico en e| pttcras inflam ado
percutnea, n o xigr intervencin operatoria tonprs y cuaaa

l a necrosis pancretica infectad# ocurre cuando hay isy alrededor del m ism o. La necrosis infectada c presenta
blica, y dism inucin del gasto urinario, o insuficiencia renal,
ttna a dos m a n a s a m s despus del in icio de tos sntomas. E<:
como resultado de necrosis tubular aguda.
com plicacin sptica representa una ,-ria antiplicacin de is
La liberacin y expresin de factor tlsular durante protelisis
pancreatitis aguda, t p pone en peligro ia vida. La necrosis pan
puede activar la caucada de coagulacin plasmtica, y ocasionar
cretica infectada m ite v a un a m ortalidad de 24) 50%, y es un*
c oagulacin intravascuiar dJaem inada fin otros casos, se cree

que la hipercoagttlabilidad de la sangre se debe a cifras alta de
indicacin para dcabridamento y drenaje quirrgicos.
varios factores de la coagulacin, entre ellos factor V ili , fibri
acum ulacin de secreciones pancreticas ricas en enzimas, que

ocurre 48 h despus ttel inicio de los sntomas, ubicada en
ngeno y tal ve* factor V. Los pacientes que muestran afeccin
Una a cu m u la ci n aguda de lq u id o p c ripancrtico es ur.
clnica pueden presentarse con pigm entacin hem orrgica (p ur
pncreas o cerca dai m ism o, y que carece da utw pared bier
pura) en los tejidos subcutneos alrededor del om bligo (signo de
definida de tejldn de granulacin o fibroso. Sêde en 30 a 5A
Ctillen) o en los Bancos (signo de Grey Ittrner), Las venas espinica y porta te encuentran en estrecha proxim idad ai p in cw a *
tle ios pacientes con pancreatitis aguda, y suele ^ n o m in a r s e <fe

m odo incorrecto M iultiquiste. Casi todas w suelven; o
y, asi, pueden quedar afectadas en el proceso inflamatorio. La
de 10 a 15% evoluciona hacia seudoquistes con complicacin;--
trombosis de vena esplnica ocurre en ere a de i 1 % y la tro m b o
ralacionadas.
sis de vena porla en casi 2% de los pacientes Casi todos los trom
b a sso n sintomticos, pero u n pequeo porcentaje de pacientes
ms tarde puede presentar sangrado agudo d vrices.
C. Complicacin tardisi de la pancreatitis aguda

Los s e u d o q u is t pancreticos son cavidades ne revestidas dt
Las com pltadones pulmonares so una m anifestacin te
epitelio que contienen plasma, sangre, pus y jugo pancretici:
m id a de la pancreatitis aguda grave, y suceden en 15 a 50% de

los pacientes. La gravedad de las complicaciones pulm onares
Son el producto de tejido fibroso o de granulacin inflam aton.

que asla una acum ulacin de lquido perlpaneretica. Por des
puede variar desde hipoxia leve hasta Insuficiencia respiratoria
nlctn, los seudoquistsK se distinguen de les acumulaciones
C A P T U L O 15
423
P n cre a s
Seudoquiste
Hgado
~~ flrtn
* !G U R A 1 5 -
S e u d o q u iste pancretico e n le T C . Repreelyetda con autorizacin de Way UV {editor], Current Surgkal OagmtJs & Treatment, lOih trd. Origwtminir puM
:a por Appieton S Lsngp, CopyfHjht 1994 por McQraw-Hlll Comfttffiies, Inc.)
nido peripancretica por su persistencia 4 a A semanas luego

i? un episodio de pancreatitis aguda. Los scudoqustes por lo
proteina, y altas de amilasa. Sin iratamiento, la ascitis pane rea
feneral ocurren despus de la recuperacin del ataque agudo, y

n el resultado tanto de destruccin del parnquima com o de
subcutnea o sndrome de c om partim e nto abdom inal.
'siruccin o deformacin ductal, A lgunos cltior, siguen seere

*ndo jugo pancretico, pero dado que el jugo no puede drenar
manera normal, m acumula en un rea d tejido necrtieo,
ibrma el seudoqutste poco definido (figura \%=). A medida
4 :.e se secreta ms jugo, el quiste puede aumentar de tam ao de

do progresivo, y dar por resultado compresin 4# estructuras
iicanas, com o la vena porta (lo que origina hipertensin por. . el coldoco (causando ictericia o colangit|#5, o el intestino
tica masiva puede llevar a derrames pleurales, necrosis de gr.is.i

Las fstula pancretica.*, producidas por rotura del conduc
to pancretico* deben sospecharse en pacientes que presentan
tiU pancretica o derrames pleurales. tas fstulas pueden ser
internas, se conectan al espacio pleura! o pericrdico, colon, in
testino delgado, o a las vas biliares; o externas, que drenan u
travs de la piel.
Evolucin y pronstico
struyj? la salida gstrica, o del intestino).

Casi todos los seudoquistes pancreticos se resolvern de
La mayora de los pacientes con pancreatitis aguda se recupera

por completo con manejo mdico de sostn. A continuacin, el
aera espontnea y n o se requiere in te rv e n a n quirrgica

.ando son asintomticos Las indicaciones pata intervencin
pncreas se regenera y normalista, excepto por cierta form ado

de tejido cicatrizal residual, Casi nunca sucede diabetes mull
jirrgica, endoscpica o percutnea son sntomas persistentes,

mao grande {> 10 cm), y alteracin persistente relacionada
tus despus de un ataque nico de pancreatitis. Sin embargo, en

algunos casos se form an uno o ms seudoquistes pancretico*
conductos, Las opciones de tratam iento para seudoquistes
durante las semanas a meses que siguen a la recuperacin.
d a s , o mediante drenaje interno hada el tubo digestivo con
La evolucin inicial de la pancreatitis alcohlica se caracteriza

por exacerbaciones agudas recurrentes y la evolucin ms tai
-ocedimiento* quirrgicos o cndoscpicos.

El absceso pancretico describe una acum ulacin de lquido
da* por insuficiencia pancretica progresiva. Lmpero, entre los

individuos con pancreatitis alcohlica aguda recurrente pueden
ripancretico infectado, tpicamente una que ha aparecido 4

- semanas o ms despus de un episodio de pancreatitis agu$ 2. Este trm ino a m enudo se usa com o sinnim o de seudo
distinguirse dos grupos en lo que se refiere al pronstico. Aproxl
n drenaje externo tim medio de tcnicas quirrgicas o percu
,:>te pancretico inffffitftdo. N o obstante, a diferencia de las

implicaciones sptica locales de la panereaiifc que suceden
' etapas temprana, el absceso pancretico puede tratarse con

-enos resultados, Bl drenaje percutneo es la base del trata
miento; el drenaje quirrgico se reserva para caas resistentes
i -atamiento.
La ascitis pancretica ocurre cuando se forma una conexin
mudamente 75% de estos casos progresa hacia pancreatitis er

nica avanzada, por lo general con calcificacin e insuficiencia
pancreticas. El resto no progresa y no presenta dilatacin del
conducto pancretico. Atin no se elucidan lo factores de los cu*
les depende la progresin.
La gravedad de la pancreatitis aguda puede estimarse median t diversos mtodos: evaluacin clnica, pruebas bioqumicas,
lavado per i tonca L TC y criterios pronsticos (cuadro 15-2).
Diversos estudios han demostrado que los tactores predcti
recta entre el conducto pancretico y la cavidad peritoneal

.ido su origen, no sorprende que el lquido de ascitis semeje
vos importantes de mortalidad son: l) insuficiencia de ms d<

un sistema durante la fase temprana de la pancreatitis aguda, o
go pancretico, por lo general un exudado con vi tras altas de
2) necrosis pancretica relacionada con aparicin ms tarda de
424
C A P T U L O 15
CUADRO 15-2
Signos de pronstico adverso en la pancreatitis aguda
1. Criterio d
4 g r d d * Us
*#u<l'
Cfiwios (retintes en el momento del t)lagSticsi o de la admisin
Criterios que aparecen durante las primeras 48 h
Edad 53 aos
Decremento del hem*t4crito > 10%
Recuento leucodtico > 16 oco/jd
Incremento de! nitrgeno ureico sanguneo > 5 mg/dl
Glucosa $n fe sangre > 200 rng/dl
Caldo srico < 8 mg/dl
>H srica >30UI/L
PO2 arteria 60 mmHq
AST > 250 Ui/U
Dficit de base > 4 matyt

Secuestro de lqwldo estimado >61
U mortalidad n correlaciona con elnmerpde criterios presantes

Nmero de griteros
Mortalidad
0a2
i%
344
16%
5a6
40%
7*8
100%
Mj ndice d# giry#did a 1 TC*

A. Grado de
t$ con contaste)
y K m m c-n ia TC (basado m el momio m mrt\m*
B. Indice de gravedad en la TC (basado en la perfusin dinmica)

Grado de Ja TC
-f
Necrosis
0 * Pncreas W fll
Nula
1 Agrndamelo focal o difuso
Un tercio
Puntuacin tota
2 m Anormriiidrtdeb de la glndula con agotamiento peripaneseAtico leve
La mitad
3 * Acumulacin de liquido dentro de una ubicacin nica
Masdelasntad
4 aZ acumulaciones de lquido $as m el pncreas oMamacin

circundante
MsdelamHad
*1
lll. Oros signo 4 ma pronstk en la f > 9 W * * % W * suda3

A. Datos objetveos
B. Insuficiencia de &g#nta
Ms de 3 criterios de Ranson
C Complicaciones {cales
2. P u n t a n APACHE >8
l,
1. Necrosis
Hemotuntrnuracin, con hematcrtto > 43%
2. Absceso
4, Indice d gravedad en la TC > 6
3, Seudoqulste
' Moritwcl^f'Way i.W rltori Currvnr Suryictir Oiyymhb Si Tn'tmtnt, !OtS kc( Oicjirwl'iHtt' pueikitm) por AppliMon fiUrwjt''. Cwpyrigh
pm Mt'fir.-iw-M'f! Ctin'pa'iie'., Inc
^Moercadottealtia^f ^Jetal. Acute pancreatitis; V&ta*CfCrinestab!istwng prognosis, R a^ u g y- 19SI5;174:|31.

* Modificado4 * U 1 NW utai. Emergency cpmp%st'ep* gf acuteand dironk papc.'eatlic iastmsntem) clin North Am. 30.f.:i:5169
insuficiencia lift'itiw gnica. I insutielwwta <le rgano, com o se

definid en los .rlw rlos del 1992 A tlanta Sympvsium, com prend
(ciencia m ultiorgnlc# e define com o u n sndrome de insuf

ciencia de rgano progresiva, pero reversible, que afecta a d w
los parmetros q u igtien: choque con presin arteria! sistllca
m is sistemas remotos ski fenmeno adverso origj nal, El pronc
<9(1 m m M g; insuficiencia respiratoria con la O j
<60
m m Hgi
reanim acin con liquido, y sangrado gastrointestinal con ms
tico del paciente se relaciona 4e manera directa con el nmer

de (irganos que muestran insuficiencia, lo steUtmtt p u lm o n i
j final, cardiovascular, rvloso central, y de la coagulacin, qu:
de 500 m t de M ijjrr perdida en el transcurso de 24 h. La ins
dan aectados con m ayor frecuencia.
insuficiencia renal con creatinina srica >2 m g/dl despus de
C A P T U L O 15
Alrededor de 20% de los pacientes presenta u n ataque grave o
CUADRO 15-3
425
Causas d pancreatitis crnica
m ortal La pancreatitis aguda grave es una enfermedad sisimia con dos fases. La primera fase es el STRS, ocasionado por los
Abuso
coriHmo te alcohol
efectos sistmicos de mediadores proinflamatorios antes comen
Obstruccin de conducto (p. ej., clculos biliares)
tados, que puede ocasionar disfunciones de mltiples sistemas en

d transcurso de las primeras 72 h. La segunda fase es la descom-
Pncreas dividido*
r-ensacin descontrolada, que incluye progresin hacia compii-
Tropical (desnutricin, toxina)
-Aciones pancreticas Socales e intraabdonnnales, en ocasiones

seguidas por insuficiencia irreversible de mltiples sistemas, que
Hlpwcaleemla ip, ej., hiperparatlmidlsiYio)
culmina en la muerte. El manejo apropiado de la pancreatitis gracomprende identificacin de pacientes en riesgo, tratamiento
: nrgjco de causas identificables (p. ej., intervencin urgente por
Hiperlipldemia
"'.edio de ERPC y esfinterotoma en la pancreatitis por clculos
Traumatismo
Ciliares), manejo del SiRS (p. ej., administracin de lexipafant),

prevencin v tratamiento de complicaciones (p, ej., drenaje y
Autoinmunltaria
antibiticos para abscesos).
Hereditaria
Frmaco*
La m ortalidad general por pancreatitis aguda es de 5 a 10%,

ero el ndice m incrementa a 35% o m s en casos complicados.
La muerte a m enudo ocurre com o una consecuencia de choque
emorragico, coagulacin intravascular diseminada, sndrome
insuficiencia respiratoria aguda, o sepsis.
PU N TO D E CON TROL
Cules son los sintonas y signos de presentacin de ia
pancreatitis aguda?
Cules son las caucas ms frecuentes de la pancreatitis
aguda?
Qu frmacos suelen relacionarse con pancreatitis?
Cul es el mecanismo fisiopatolgico por el que sucede
pancreatitis hwtorrgica?
Cules son las complicaciones d& la pancreatitis grave?
Cules son los mecanismos fisiopatolgkas por los que
ocurre cada una de las complicaciones de la pancreatitis
grave?
f
Flbrost* qufstica (mueovisddosis)

idloptlca
1Una variante anatmica que sucd# con fracaso de Is fusin normal entre los con
ducto pancreticos dorsal y ventral,
alguna videncia de que las jn w re atitis aguda y crnica son en

tidades patognicas separada, Los pacientes que presentan pan
ereatltls aguda tienen una edad media 13 aos ms avanzada
que aquellos con inicio de pancreatitis calcificada crnica. Ms
an, las dos enfermedades m han enlazado a causas diferentes.
Finalmente, en la pancreatitis agudo el pncreas es norm al antes
del taque, y los cambios anatmopatolgicos son reversibles t>i
el paciente sobrevive, mientras que en la pancreatitis crnica la
glndula es anorm al ante de) ataque, y los cambios anatomopa
tolglcos son irreversibles,
La principal causa de la pancreatitis crnica es el alcoholismo
crnico, que explica alrededor di' 70 a 80% de los casos, til resto
se debe a diversas causas (cuadro 15 3). En 1788, Cawley repor
t por vez primera el vnculo entre alcoholismo y pancreatitis
crnica. Describi u n hombre joven que viva en libertad con
PANCREATITIS CRNICA
diabetes y emaciacin. En la autopsia, el pncreas estuvo He

no 4 clculos Los paciento (KM! pancreatitis em pica causada
por abuso de alcohol, por te general tienen un antecedente pro>
i pancreatitis crnica es u n trastorno con recadas que causa
b o gad o (6 a 12 aos) de consumo inveterado de alcohol (150 a

175 g/da) antes del inicio de la enfermedad, En alcohlicos, las
: Mor intenso de abdomen, insuficiencia pancretica exocrlna y
deficiencias de zinc y selenio pueden in hib ir la elim inacin de
ndocrina. anormalidades graves de conducto, y calcificaciones

mcreticas. t.a prevalencia del trastorno es de casi 30 casos
radicales libres de oxgeno.

La obstruccin a largo plago del conducto pancretico tam
ror 100 000 habitantes y la incidencia anual varia de 3.5 a 10
bin puede originar pancreatitis crnica. La obstruccin puede
por 100 000 habitantes. En la pancreatitis crnica hay
s o b tw n J r por una neoplaslu slida periampoilar, estenosis pa
ntlamacin crnica del parnquim a, que causa destruccin
pilar, lesiones qusticas (tumores qusticos o seudoquistes). tej*
regresiva de los cinoti, estenosis y dilatacin de los conduc*
do cicatrizal o estrechez, o traumatismo: E l pncreas dividido
los, y fibrosis de 1a glndula. Finalmente, hay deterioro de la

uncin exocrina de la glndula (vase Insuficiencia pancreti
puede causar pancreatitis crnica com o resultado de obstruc

cin en la papila m en or La pancreatitis crnica tropical es una
ca, ms adelante) y en casos graves tam bin prdida de la fu n
forma juvenil de pancreatitis no alcohlica calcificada crnica.
dn endocrina (captulo 18).
Se cree que se produce por deficiencias de protena o de micro*

nutrientes, que pueden ocasionar deterioro de la depuracin de
s o s
Etiologa
radicales libres, o por ingestin de una sustancia txica, como
Alguna vez se crey que la pancreatitis crnica slo se originaba
cmngenos en la raz de ywct La hipercalcemia crnica puede

traducirse en pancreatitis. Por ejemplo, 10 a 15% de los pacien
-or ataques recurrentes de pancreatitis aguda. Sin embargo, hay
tas con hiperparatiroidismo presenta pancreatitis. Se cree que la
426
C A P T U L O 15
precipitacin intraducal de calcio y la estimulacin de la secre

cin de enzimas pancreticas son importantes en la patogenia.
CUADRO 15*5 Mecanismos patognicos prgpueato*

para la pancreatitis crnica
En algunos casos de pancreatitis crnica con datos de sndrome

de Sjdgren, un mecanismo a u to in m u n lts m puede estar invo
Mecanismos pe?
lucrado. La pancreatitis hereditaria crnica, que se caracteriza
iteflujo biliar-pancretlee
jjrimd*"
por episodios recurrentes de dolor en el abdomen que empie

zan durante la niez, explica 1% de ios casos. Se transmite com o
un trastorno gentico autonmico dom inante con penetranza
incompleta (cerca de 80%), La pancreatitis crnica hereditaria
Obstruccin det estime? deQddi o hipersecrecin

Permeabilidad w M aumentada
tam bin se ha relacionado con mutaciones en el gen que codifi

ca para trpsingeno catinico PHSM, y en d gen SPINK1/PS1
Macan moa ft&t (Mtyfifctft pequeo
(vase antes). Algunos casos se deben u ibrosis qustica (muco*
Viscosidad incrememada hlpersecrecin de protenas
viscdosis; vase Rls adelante).

En algunos pacientes es imposible identificar una causa y h
enfermedad se tema pancreatitis crmcj idioptica.
lactoferrina aumentada
lito5?3t'ma proteina {JeckuHB pancreticos)
Mecanismos per clulas litaras
Patologia
C om o y se m encion, en la pancreatitis o ju d a la necrosis adi
posa perlpancretlca e intrapancretlca es el dato anatomu-
MetaboHtos txicos
lesin por radie!* litios sin aposicin
patolgico clave. En la pancreatitis atuta en resolucin hay

organizacin de necrosis adiposa con flbmsis perilobulillar o
seudoquistes perlpancreticiM, tempranos. Si la pancreatitis
Hiperestimulaci d$ uejcit&s
Hiperactivldad Rspsmcs
aguda es grave. recurrente, o ambas, pued* evolucionar haca

pancreatiti clnica.
D urante la etapa temprana de la pancreatitis crnica, hay
seudoquistes en la m itad de lo pacientes (52%), y se observa
una fibrosi* acentuada focalmente de tipo perllobulillar y, en
HiperactMdatf (iftfî
Trfico de pfoteina anormal
ftferosis inducida p w etetes estrellida*
menor grado, intCtobuilUaf. Aun cuando i# fihrosis IntralobuUllpr y perllobullllar del pncreas es un dato caracterstico de la
pancreatiti* alcohlica, tam bin s frecuente entre sujetos fon
dependencia 4# alcohol y abuso del consti ino del m ism o que no
tienen antecedenti de pancreatitis, La litwosls notoria, las defor
Secuencia de ncfoiif >t(fefîs

Untos tomados de pHctairoefll CS, Pwhog^resfes atapHfiMp^std Tronic
^ncrMlts: f*ct& Offtf.fipisitt Mdmsperc|ksns. SyfQ Cifis-Merth Anv 2001;$' r
maciones ductales y la presencia de clculos intraductales son
y C D 8 son los subgrupp# 4e clulas T predominantes en los ir.
los principales datos de la pancreatitis crnica avanzada. to s

seudoquistes su menos frecuentes (36%), la s linfocitos T C P 1
filtrados inflamatorios en la pancreatitis crnica.

Desde el punto ds vista patolgico, la pancreatitis crnica 5
caracteriza por formacin de tejido cicatrizal y encogimier.t
del pncreas originado por fibrosis y atrofia de dtios, asi core
C U A D R 0 15-4
CUS
patognica
Pancreatitis
aguda
Fanci'eatitfi.
crnica
Clasificacin patognica de la pancreatitis
ulKtasificacin
e
ntismapatot^luM
Pancreatitis leve
Ntcrsi rie grasa
pÔCeatitis grave {m fi/wsma)
Necrosis por coagulacin
itosni.
por estenosis y dilatacin de conducidlos. Desde la perspectr .

macroscpica, ei proceso por lo general a h it a id a la glndtiU
pero en una tercer# paite de los casos es loealisdw afecta ms .
cabeza y el cuerpo de la glndula, lo s conducidlo* y conducid
a m enudo esin lleno* de secreciones espesas o clculos. Ent.-.
:i6 y 87% de tos pacientes con pancreatitis tnica tiene clce
los ductales. l a glndula puede mostrar dtire/a ptrea corno n
Necisis hemortglca
altado de esclerosis y calcificadn difusas, y puede requerir-
Tapanesde proteina
biopsia para dlferencr entre pancreatitis crnica y carcinon-.,

pancretico (vase Carcinoma de pncreas, ms adelante). En e.
estudio al microscopio se observa prdida de cinos, d ila ta u ,.
Psntffeaitis obstructiva
Cifeute
Psfl-featits inflamatoria
Obstruccin dei conducto

pancrtico principal
PlfeiWis pancretica
in fla c i n de cfuias
m ig u e le a re s
Patogenia
NMtttis de clulas
tifiares
El cuadro I >-4 presenta una clasificacin de la panc reatitis basa
Fifercsss perilobuliat
difusa
propuestos para la pancreatitis crnica.
Modificado con auttHWjCln de Skhu SS, Tandch flK. Th pathogenesis ot chronk

pancreatitis. Pemyr-ci Med J. 1995;?167.
de conductillos, Sbinsls notoria y un Infiltrado linforitico. U

islotes de Langerhan por lo regular estn bien preservados.
da en la patogenia y c a u id r o 15-5 lista meeanlsnio* patognico

Para la pancreatitis lltognica crnica se han postulado vari,
mecanismos patognicos. Una teora plantea
,1 la hipersecrecio?
C A P IT U L O 13
427
de proteina (Irip iin g e n o ) a d u a r com o un evento inicial (ligu-
es erosionada por el contacto con los tapones de proteina, hay
,i 15-7A). Los estudios tiltraestrueturales de tejido pancretico
trasudacin de proteina y calcio sricos hacia el jugo pancre
m e r i n o de pacientes con pancreatitis crnica muestran signos
tico, La com binacin de form acin del tapn de protena en el
t bipersecrecin de proteina, incluso un mayor dim etro de las
jugo pancretico que es espeso, viscoso y rico en proteina, y est
, ulula, ncleos y nuclolos; aumento de la longitud del retculo
supersaturado con carbonato de calcio forma clculos (figura
f ndoplsm i o; y nm e ro incrementado de vacuolas en condensa-
15-7B). La deficiencia de litostatina es inexplicable, pero pue
iin, y dism in u id o (fe grnulas de zimgeno. 1 hipersecrecn
de ser hereditaria o adquirida. El alcoholism o y la desnutricin
d proten# sucede te secrecin aum entada 4 lquido o bicar
crnicos son causas adquiridas de deficiencia de litostatina. I as
bonato p of las clula ddales. A l m ism o (tempo, hay un incre

mento de la propordm entre hidrojasa* lisosmicas (catepsina
concentraciones reducidas de otros factores inhibidores de la
B1 e hdrolasas digestivas (tripsingeno), lo que da por resultado
el jugo pancretico, aum entan ms la form acin de tapones y
activacin del tripsingerto. Se cree que a continuacin la protei-
clculos pancreticos. l a lactoicrrina. una proteina macromo-
-a nttaductal se precipita hacia tapones, com o sigue: las lito *,
lesqlar que contiene hierra, est alta en las secreciones paera
nuclcacn, com o in hib ido r de tripsina v el citrato locales, en
atinas (antes, denom inadas protena* de cldtos pancreticos
ticas de alcohlicos que padecen pancreatitis. 1.a laclotrrlna
PSP, p a n c rm tk s im e proteins]) son pptido* secretados h a d a
puede producir agregacin de protenas acidiilas grandes,
el jugo pancretico que en circunstancias normales in hib en la
com o la alb m ina y, de este m odo, puede ser en parte la causa de
Mrmacin de tapones de protena y la agregacin de cristales de
la form acin de tapones de proteina. De m anera similar, la GP2.
arbonato de calcio para formar clculos. El alcohol altera la se-
usa proteina fija a glucoilfosfatidilinositol, podra tener una
recin de lto sta iw p u r las lu la s afinares, Adems, cuando
participacin en la form acin de tapones de proteina, la (P2
t i hidrolizadi. por tripsina y catepsina B, se crp litostatina t W

f'SP-Sl. Este p ptido insoluble se p o lim e ria haca fibrillas que
Via los conductos pancreticos en cifras relativamente altas. La
.'rm an la m atriz de (apones de proteina. A l tnlsnio tiem po, hay
GP2 le agrega a p H <7,0, y el jugo pancretico de pacientes con
persecucin i k calcio haca el fugo pancretico. l a hperse-
pancreatitis crnica por lo general tiene u n p H <7.0, A l final,
:recln de calcio se desencadena prim ero por estmulos neuralet.

.olinergici/, mediados por el nervio vago) si Hoi monales. M is
lo* clculos desencadenan la form acin de estrecheces ductales
arde, a m edid*
la lm in a bassl dei conducto pancretico
se libera a partir de la superficie apical de clulas acinares ha
fibi'iicw y ectasia ductai, tm tU de clulas acinares, y trofia

del jw n q u m a en posicin disiai a conductos obstruidos en las
etapa* avanzad** te la pancreatitis c r n ic a
O tra teora postula una secuencia le necrosis- fibrosi*. en la
cual la necrosis focal durante ataques recurrentes de pancreatitis
aguda forma tejido dentri*) y fibrosi*, ocasionando pancreati
tis Utognica crnica (figura 1S*8A), En este escenario, el dao
vascular en la pancreatitis aguda origina anoxla celular, necro
Clula adnsr
sis, inflam acin crnica y fibrosi subsiguiente. En particular, la

necrosi de grasa peri.icin.ii y perductal causa fibrosis pendile tal,
que obstruye parcialmente los conductos interlobolillares.
La estasis dentro de los conducidlos forma tapones de proteina

Tapgnua 0 proteina
i;J Connue*lita pancretico
y clculos en el jugo pancretico (figura 15-SB). Despus, I

obstruccin total de conductos por clculos causa necrosis de
clula acinares, inflam acin y fibrosis (figura 15-8C). El factor
de crecimiento transformante|5 (TC5F- }, transfarming gnrwih
factor) parece ser u n m ediador de la sntesis de colgeno despus

Atrofia y
M a
acidaras
de lesin pancretica.
El estrs oxidutivo tum bln puede causar pancreatitis er
nica. De acuerdo con esta teora, a la activacin inadecuada de
etutmav del citocromo P4S0 pancreticas (p. ej., por alcohol)
uscita peroxidacin de lpdo por radicales de oxigeno libres
Oloulu
exeeivc*. Se cree que el depsito de lpklo resultante en el cito

plasma basai de clulas afinares desencadena la fibrosis El es
tris oxWativo y la oxidacin de lipidos de m embrana conducen
a un proceso inflam atorio, tal ve* m ediado por quim ocnas que
atraen clulas mononucleares,
Modali i orjnke propuesto <i# t$ -pancreatitis

-orica, que recalca hlfr#(;r#ci(5ftde proteina atinar. fanla
5ncreattls crnica tin'.ina hay hlperactividad de #l!s acinares y
crecin deunjue pdMtrottco hipervlscoso, con un desequilibrio de
i ^motores e InMblclpt de clculos pancrettcm , tfl qM produce la
miacin de taponan de ptouna. I: En la pencretttli crnica avanz
is. hay atrofia de ls reljlai atinaras, estreche V t a ? ddales, y
; llculos In'.tBllucUI, ,(R(JI|jU)ftdfl cor nutarwacwllt (*5*|tni SS, tandon RK-The
hcge'Wls o* cfon* p a r t P e l i g r a d Mea K 1995:?!?.!
(GUSA 15-7
fcn casos de pancreatitis crnica producida por obstruccin

de lo* conductos pancretica, la obstruccin antecede a la pan
avutiti, La patogenia puede Incluir presiones altas n el conduc
to pancretico, lo que ocasiona Isquemia, necrosis, e inflamacin
de clulas acinares; no obstante io anterior, el epitelio doctal est
preservado. C on menor frecuencia se encuentran tapones de pro
teina calcificados y clculos. M uchos pacientes con pancreatitis
crnica idioptica tam bin tienen hipertensin du ctal
428
C A P T U L O 15
Trastornos del pncreas cxocrino

pancretica puede mantenerse con funcin de CF'R de aper.i
1% de lo norm al, slo las mutaciones graves de CFTR que
V *
!:
,
' >
0 V.
**. *
1'
'
gpr
t
&
T.
^
Clulas
, ^ inflamatorias
mononudearo
raas de necrosis
de grasa
Poltmorfonucteares
poca o n ing u na protena funcional producen pancreatitis cror

ca e insuficiencia pancretica.
Por ltim o la pancreatitis inilam aoria crnica a veces m
produce por un m ecanismo auioi m u u i ta rio. Los datos cite. |
eos relacionados pueden comprender sialoadenitis bilateral, c**:'|
lestasis intraheptica, y sndrome nefrtico. Las concentraciones
altas de globulinas in m um tarias sricas son tpicas. M s an :
hecho de que diferentes formas causales de pancreatitis cror..
ca originan caractersticas* histolgicas similares y reaccin c;
clulas inflam atorias comparable, sugiere que la enfermedad
independientemente de la causa subyacente, llega a una va ir.
m unitoria c o m n m s all de la cual parece progresar com o t
entidad distintiva nica,

Clulas atinares
atrfica
-i$t$$ls tuetai
Estrecha dyctal
librtte
Fisiopatologa
La mala digestin en la pancreatitis crnica se produce por
ros factores. La inflam acin de larga evolucin y la fibrosis

pncreas pueden destruir tejido exocrino produciendo un ap<
je inadecuado de enzim as digestivas al duodeno durante los pe
riodo prandal y posprandial. Esta mala digestin empeora por
aporte inadecuado de bicarbonato al duodeno, can desactiva
Cln consiguiente de enzimas y cidos biliares por cido gstr
Atrofia
acinar
co. La d ism otilidad y la obstruccin m ecnica del estmago por

fjjjrosis en te cabez. del pncreas tam bin pueden contribuir
De esta manera, la pancreatitis crnica puede suscitar estea:
rrea profunda propia de la insuficiencia pancretica. Hay un
Taponas - *
rt proteina
.
^ Calcuta
ja disfunctn pancretica experma segn se estima mediante
prueba de CX-ecr#f.m& (vase m s adelante).
fc,
correlacin directa entre ta gravedad de los dalos histol gic o
L * * *
J.ctai
Eawshe
ttbrWea
FIGURA 15-3 Modelo patognico proponte? ti pancreatitis crnica,

que recalca la secuencia de pancreatitis aguda seguida por pancreatitis
crnica. A; En la pancreatitis aguda hay necrosis da clulas acinares y de
grasa, e infiltracin de elulas inflamatorias. i* Ms tarde, hay curacin
y fibrosis. O Pnaimente, aparecen cambios de pancreatitis crnica,
entre ellos atrofia de clulas acinares. formacin eje tapones de pfoteina y
clculos, y mtrmh&tm y ectasia ducwles, R*$fc>yjf>cift ton autorizacin.?! sidfiw
5S, Tandon RK. The ^hoejenesiR of c h w ic prKf*rtit, Potgfd Med J. 'tSfSS;'/'
En estudios de pacientes con pancreatitis crnica no se bar

encontrado anorm alidades de las cifras plasm ticas b s a lo de
C C K y polipptid o pancretico (PP), pero se han notado ciclo*
interdigestivos alterados y liberacin posprandbil de C C K y Pf
La pancreatitis crnica no parece tener efecto sobre la m otiL
dad in te s tin a l
En la pancreatitis crnica, se ha hallado que la excrecin teca
de cidos biliares es tres veces mayor que la de individuos san L# malahsorcin de cidos biliares se relaciona con deterioro es
la secrecin pancretica de bicarbonato; en general, no se observ
sino hasta que la produccin de bicarbonato est muy dism inu
Las mutaciones iei gen que codifica para el regulador de ta

conductancia transm em brana de la fib r o s i qustca (CFTH, del
ingls cystk fib m is tmnsmemhrarw w nductance regulatar),
ubicado en el cromosoma 7q32 son m* frecuentes de lo que se
espera entre individuos con pancreatiti cronica, en particular
aquellos con pancreatitis crnica idioptica. Bste dato suscita la
posibilidad de que las mutaciones de CFfH pudieran ine remen
da (<0.05 meq/kg/h). Esa malabsorcin de cidos biliares pu;

de producir hipocplesterolemia que. se observa en pacientes cor
pancreatitis crnica.
El deterioro de la fu n d a n exocrjna en la pancreatitis crni
ca tam bin puede aum entar la estim ulacin del pncreas me
diado por C C K .
En pacientes con pancreatitis crnica se ha demostrado resis
tar el riesgo fe? pancreatitis despus t exposicin a alcohol o
tencia heptica a la Insulina* q uiz relacionada con u n decremenr

de los receptores de insulina de alta afinidad sobre la mem brar
ciertos frmacos, Eli pacientes con pancreatitis crnica y fibrosi
celular del hepatocito. Rn rafas, la u n in a la Insulina mejora de*
qustica. la m utacin del gen CFTR se traduce en funcin inade-
pus de la adm inistracin de polipptido pancretico.
cuada de CFTH el anal de cloruro locnliiado en la superficie

lu m in a l de las clulas del conducto pancretico que tienen p a i
ticipacin alta en la secrecin de bicarbonato- Las mutaciones
importantes en ambos alelas provocan prdida de la funcin de

CFTR e incapacidad para hidratar el m oco, lo que origina secre--
tis crnica. El principal sntoma de esta ltim a es dolor intens
ciones espesas y obstruccin de los conducto. C o m o la funcin
en el abdom en, que pwede ser constante o intermitente. El dolo:
El cuadro 15-6 lista la manifestaciones clnicas de la pancreati
C A P IT U L O 15
CUADRO 15-6 M nlfu clo n dbilcM

4* la pancreatitis crnica
Dolor en el abdomen
Nuseas
Vmito
ardida de peso
Malabsorctn
Trastornos dei pncreas esocrino
429
Alrededor de 5% de los pacientes presenta pancreatitis escle

rosante grave que afecta la cabeza del pncreas, lo que conduce
obstruccin del coldoco y el conducto pancretico. La obstruc
cin del coldoco en ei contexto de pancreatitis crnica parece
com o una estrechez un iform e, ahusada, m s que com o u n corte
repentino, com o se observa en la obstruccin del conducto bt
liar debida a cncer pancretico. La obstruccin tam bin puede
producirse por u n seudoqulste en la cabeza del pncreas. La ob
truccin del coldoco da por resultado ictericia profunda y perostente, que semeja la producida por carctnpm pancretico. U
MipergHicemia, diabetes mellltu
b ilir u b in a y la fosfatas alcalina sricas estn altas.
ericia
1
.a colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (ERCP, d
ingls endoscopie retrograde cholangiopancreaUigraphy) es el me
jan procedimiento de imgenes para evaluar 1# gravedad y la m ag

i:) el abdom en a m enudo se irradia hacia la parte m edia de la
nitud de los cambios ductalfs. Lns datos en la ERCP comprenden
s-spalda o c! o m plato, y empeora despus de comer. E n ocasio
conducios dilatados, a m enudo con reas adyacentes de estreche,
nes se alivia ai sentarse erguido o inclinarse hacia adelante. Se
que da un aspecto en cadena de lagos, sarte de perlas", o con
ree que el dolor se deriva de dilatacin del sistema de c onduc
ducto de calibre norm al, con conductos pequeos adyacente
e s, |o que ocasiona hipertensin ductal; inflam acin del pa-
que carecen de ramas laterales, dando u n aspecto en rtwl en
rtnqulm a, que se traduce en isquem ia pancretica, o actividad
invierno. La ecografa endnscpjca y la colanglopancreatograf
tiiim tic a lo c a i y destruccin de la vaina pecineural, exponien
pur resonancia magntica M K C R magnetic m e n a rn e cholangto
J o a los axones a citucinas liberadas po r clulas Inflamatorias y,
pancrcalography), tcnicas de obtencin de imgenes alternativa
r r ltim o , causa fibrosis perineurah La evidencia que apoya
que* visualizan el sistema d uetti pancretico, se utilizan cada vct
i la hipertensin ductal com o un a causa ,ie dnlnr en pacientes
r.Ms para confirm ar un diagnstico de pancreatitis ctnie.
. *n pancreatitis crnica incluye inform es de alivio im portante
La fun c in pancretica exocrina se estima por m edio de U
el dolor (hasta 75% de pacientes bien seleccionados) con des-
pruebo de CCK-secretina, fin esta prueba se m ide el volumen
, mpresin quirrgica de u n conducto pancretico principal di-
del jugo pancretico, la produccin de am ilasa y las cifras de bl
.nado. Puede haber ataques recurrentes de dolor Intenso en el
carbonato en estado basai Mi m in despus de inyeccin de
Niomen, vm ito, y aumento de la ara nasa serna (pancreatitis
por via intravenosa, y (50 min despus de la adm inistracin de
.roica con recadas). La continuacin del consumo de alcohol
c re tin a p o r v i Intravenosa, Las pruebas ms sencillas, meno
aede Incrementar la frecuencia de episodios dolorosos, al menos
invasivas, son la prueba de la dastasa fecal, de la bentirom id.
: .ando todava hay {uncin pancretica relativamente preserva-
de| pancreolauri!, y a prueba del cokstw-[MC ]ocW w ato en
la; en la insuficiencia pancretica grave, la ingestin de alcohol
aire epirado (vase Insuficiencia pancretica ms adelante).
: .trece tener menos influencia sobre la aparicin de dolor en el

domen. No se ha encontrado que las mediciones de la presin
Bl fracaso para secretar jug o pancretico origina malabsor

cln de grasa (esteatom a) y de vitam inas liposoiubles, lo que
, t( el p a r n q (im a pancretico se correlacione cori dolor.
da pie a prdida de peso, El deterioro de la funcin esocrina :,e
La trada clsica 4 la pancreatitis crnica tropical consta de

ilor en el abdom en, esteatom a y diabetes uellitus, que suele
manifiesta por insuficiencia pancretica (vase ms adelanto),
jquerir insulina.
Entre 10 y 20% de los pacientes tiene "pancreatitis indolo
Estudios en los que se investig a pacientes con pancreatitis er

nica revelaron que la mayora present disfuncin esocrina cu
el (lempo. En u n estudio se docum ent que 63% present di*
-i", que se presenta con diabetes, ictericia, mala digestin, nial
func;n exocrina en el transcurso de cinco aos, y 94% despu
sbsorcin, o esteatnrrea. 1.a anorexia y la prdida de peso son
de 10 aos. La diabetes m sllU u es u n a complicacin tarda de la
(cuentes, y se relacionan con mala nutricin y malabsorcin

r->r insuficiencia pancretica.
pancreatitis crnica, y n o se m anifiesta sino hasta que hay dafto

grave de 80 a 90% de la glndula.
;d abdom en. La liebre o una masa palpable sugiere una c om pli
El tratam iento de la pancreatitis crnica es principalmente

sintomtico, y se dirige a aliviar el dolor y tratar la insuficien
cacin, com o absceso o seudoquste,
cia exocrina y endocrina (vase ms adelante). El da lur en esto
Los signos son hipersensihilidad epigstrica en la parte alta
El diagnstico de pancreatitis crnica se basa principalm ente
pacientes suele ser u n problem a clnico grave; altera de maner
los sntomas y gneis, Lu concentraciones sricas de amilasa y
significativa la calidad de vida, y al potencial de tolerancia de
.pasa slo estn elevad en algunos pacientes; n la mayora, son
oploldes, e incluso adiccin estos ltim os. Si hay un factor pre
rmales o batas, quix debido a que hay poco tejido pancreti-
cipitante, com o una a norm alid ad anatm ica o una enfermedad
. . funcional residual. En casi 30% de los caso* la radiografa del
metablica, puede tratarse cot intervencin quirrgica o m d i
, "domen muestra calcificaciones pancreticas, patognom nicas
ca* Los mtodos para aliviar el dolor son abstinencia del consu
.:tla enfermedad. La calcificaciones en r e a litM son los clculos

-mcretlcos intraductales compuestos de carbonato de calcio y
m o de alcohol, y uso de a n M g tto s convencionales, Si el dolor
ostatlnas. La ecografa endoscpica revela dilatacin ductal,
dim ientos invasivos com o bloqueo del plexo celiaco, procedi
n o e alivia, puede ser necesario el uso de opkiides. Los proce
juede demostrar seudoquistes hasta en 10% de los pacientes. La
m iento endoscplcos, y drenaje o reseccin quirrgica pueden
C puede revelar calcificaciones y reas qusticas no observadas
estar Indicados en paciente* seleccionados que tienen sntoma

debilitantes.
tu radiografas simples de abdomen o en la ecografa.
430
C A P T U L O 15
Las principales complicaciones de ia pancreatitis crnica son
C U A D R O 1 5 -7
Causas d e insuficiencia pancratica
form acin de seudoquiste y obstruccin mecnica del coldoco

y el duodeno. La# complicaciones menos frecuentes son: fstulas
Prim a ria
pancreticas con ascis pancretica, derrame pleural, o a veces
A. Secrecin de enanas .disminuida adquirida
derrame pericrdieo; trombosis de vena esplnica y aparicin de
Pancreatitis crntea (bu&0 del consum o d e a k o h o i re um a tism o ,

hereditaria, idiop& ica)
vrices gstricas, formacin de un seudoaneurisma, con hem orra

gia o dolor por expansin y presin sobre estructuras adyacentes.
Neoplasias pancreticas, em paliares y d uod enales
Las fstulas se producen por rotura del conducto pancretico. La

trombosis de vena esplnica ocurre porque esta vena, que tiene
R eseccin p ancretica
un a trayectoria a lo largo de la superficie posterior del pncreas,

D esnutricin proteinico cal rica grave, hip oalbum irw rnis
puede quedar afectada en inflam acin peripancretica. Los seudoaneurismas pueden afectar cualesquiera de las arterias cer~
I , Secrecin de enzim as dism inuida con gn ita
canas al pncreas, con mayor frecuencia las arterias esplnica,

Fibrosis qustca
heptica gastroduodenal y pancreaticoduodenal.

En pacientes vigilados durante m s de 10 aos, la m ortalidad
Hemocrdmatosi??
es de 22%; las complicaciones inducidas por pancreatitis expli
Sndrome de Shwachman (insuficiencia pancreAtlc* con anemia,

neuuopeni* y anormalidad seas)
can 13% de las muertes. La edad m s avanzada en el m om ento

del diagnstico, el tabaquism o de cigarrillos y la ingestin de
Deficiencias d e enim>* feteftctflcUia d e srip*ln$#w..a< entw ocinasa.

am iiasa. lipasa, p r o te a n y frantiproteass)
alcohol, son factores predictivos im portantes de m ortalidad en

tre individuos con pancreatitis crnica. La pancreatitis crnica
de cualquier causa
ha relacionado con u n riesgo acum ulativo
a 25 aos de aproximadamente 4% para la aparicin de cncer

pancretico.
Secundaria*
A. Destruccin de enemas intraluminal; gastrinoma (sndrome de
Zoilinger-EHson)
8, Estim ulacin p a n c r t ic a f/?Jucida: enferm ed ad di la m yeesa dei
intestino te!$ad tospf m trpica!)
INSUFICIENCIA PANCREATICA
C Secrecin de en/im m mementos inadecuados: uperacn gstrica
i, Gasfwftwnjji iwfstvul mn anasiornesis Wroth i
La insuficiencia e w t r lm pancretica es el finronle de m ala d i
1. Gastrectow* jubtetll con anastomosis Bllroth if
gestin causado por trastornos que interfieren con la actividad
3. Vagotom truncal y#)tempia$ia
eficaz de las enzim as pancreticas. D ado que la lipasa pancre

tica es esencial para la digestin de grasas, su falta conduce a
esteaorrea (heces grasosas, voluminosa., de color claro). Por
otra parte, aunque la am iiasa y la tripsina pancreticas son im
gastrinom a (una neoplada de clulas de Jos elotes compue>u
portantes para la digestin de carbohidratos y protenas, otras
por clulas G) ocasiona hipersecrecin continua de cido gstr
enzimas en los jugos gstrico e intestinal pueden com pensar su
c o y un p H m uy bajo del jugo gstrico, En los acetados, el c ic :
prdida. Asi, es raro que los pacientes con insuficiencia pancre

tica se presenten con mala digestin de carbohidratos y prote
gstrico excesivo jsuptra la produccin norm al dt* bicarbona .

pancretico, y produce un p H a no nriulnnm l cido en el d u .
nas (prdida de nitrgeno).
(Jeno. Este pH cido, $ su vez, ocasiona actividad dism inuida de

cantidades po r lo dems adecuadas de enzim as pancreticas.
Etiologa
La insuficiencia pancretica por lo general se produce por pan-
creattis crnica en adultos, o fibrosis qusttea (tnucov i sedosis) en
fin circunstancias normales, as actividades de las diversas enz:
nios (cuadro 15*7), En algunos casos es consecuencia de resec
mas pancreticas dism inuyen durante su paso i m U el duode?.:
cin pancretica o carcinoma del pncreas. La insuficiencia pan
hasta el leon term inal. De cualquier m odo, loa indites de degru-
cretica sucede despus de trasplante de mdula sea, y parece
dacin de enzim as individuales varan; la actividad de lipasa t
mostrar relacin con enfermedad de injerto contra husped agu
pierde rpido, y las actividades de proteasa y (ntltwa se pierde:,
da o crnica previa. Cada una de estas enfermedades reduce de
cyn lentitud. La actividad Je lipasa por lo regular se destruye pe *

protelisis, en especial por la accin de quim isuipaina residua
manera notoria la cantidad de encimas pancreticas secretada,

a m enudo a menos de 5% de lo norm al,
La insuficiencia pancretica exocrlna tambin es frecuente
en sujetos que se estn recuperando luego de pancreatitis aguda
tinte m ecanism o pe rM e en pacientes con tMttftelcia pancre

tica, lo que ayuda a p i lc a r por qu la malsbfSWdn de grar.
aparece antes que la de protena o de a lm id n.
grave; su gravedad se correlaciona con la extensin de la necrosis
Los pacientes con destruccin del pincrea* esneflno presenta-
pancretica, y con la gravedad de insuficiencia endocrina conco*
alteraciones de la digestin y la absorcin de grasa, Clnicamente
mitante, m anifestada po r el Inicio nuevo de diabetes mellitus.

C on m enor frecuencia, la insuficiencia pancretica se produce
que esta ltim a se origina en su mayor parte por la deficiencia c t
1a malabsorcin de grasai manifiesta com o lealorrea. A un
por estados morbosos que suscitan h i per secrecin de cido gs
ilpasa pancretica, la falta re secrecin de bicarbonato pancren-
trico. Por ejemplo, la secrecin excesiva de gastrina por un
tam bin contribuye a su aparicin. Sin bicarbonato, el quitiK
C A P T U L O 15
acido proveniente del estmago inhibe la actividad de la lipasa
.'icretica y precipita las sales biliares, A su wjt, la deficiencia
Trastornos del pncreas exocrno
431
CUADRO 15-8 Manifestacin finta

de la insuficiencia pancretica
de sales biliares da por resultado fracaso de la formacin de micelas, e interferencia con la absorcin de grasa.
Fisiopatologa
Las causas de mala digestin por insuficiencia pancretica exo
irta incluyen pancreattt crnica, fibrosis qstlca, cncer
pancretico, gastrectumia parcial o total, y reseccin pancre
tica. Cada n a de este cansas se relacin con cambios vincu,idos especficos de la fisiologa gastrointestinal, ntre ellos
;nhios del pH jn!r!Wiftal, metabolism o de ledas biliares,
Samtetrt g&strleo v m otildad intestinal,
Por ck:ro>!<>, durante la svolucin de pancreatitis crnica hay
,na estrecjj# relacin e n ! la acidez gstrica, la ntuficiencia
pancretica exoirjna. y 1# digestin alterada. Se h ncontracto
e ta acidificacin
posprandlal es slgnififativamente
f% ta # aso
Kse*t?|-rfa (grasa er> las hece > 6 % '$ * )
48
Sdsim^ aeHis
fHWlfiiat
7
14
MaaWKfein de vitamina
MKfi(i|e> t-J*tEvans WB, WWlae*ger fifi.
totiftwy 'o\ti n chronk u ta& im
norfrf,(iil spfU4f. Am J Dfg OJ, W&i ):S94.
40
icvetf o ntHfi!ion
nayor entre pacientes n i insuficiencia pancretica grave que

irire aquellos con om it. u-nci leve o nula, 14 in h ib k iu n de la
.crecioii de ledo ^ t r i a por bloqueado Ha como cinseiua, o M iibidore de l.i bomba de p ro t n . cotilo omepra-
B. Oiarro*
i d , mejora la rspue*ta 1 reemplazo de e n ltj * jKtncroticas
cirse p w 1 accin catrtica de i d i grasos hldroxilados. Esto
reduce la a ta e d a n ie grasa fecal. Sin embargo. no alivia por

. completo la tuM erre,
Por otra
I# W 4 * del estmago pwsrf* originar con-
-iderbk ffifeio d i s j w i n del p o c m s 8 f i t , Despus

se gastrectomia total, lo* p*cientes a msd pfsntan Insufi.imcia p m r a t t e i fin primaria grm >, c o r *M l <ttgU4n
prdida d* peso, Durante el p o s o p e rte , s) volumen de jugo
.-ncretlco. la prod.;.:. ion de bicarbonato y la sf#en de en-
En pacientes con m alabsordn de grasa, la diariea puede produ

acido grasos inhiben la abw tsbin de t<Uo y gu* por si colon.
C on mene?frecuencia, brdian-wsewsi.losclico!aWomiiMls.
y I w tw riem o 4*t>m m n k i a t t m 4 carbohidmto Ut
hecho. f m o la produectn 4* II* * t t w l per manee. inva
n .'N r. y dado que antis 4* w 1# digssffi del alm idn m
italitm m ai e |entiftqe debe b-ilu-i <iiamnMi6n n o ta r de la
(iM iU kcU de a m iU ij paite retica, la n u la b s o w o n de carboht(ItttQt sintomtica es rara en !$ intuflciencl* p n c re to .
i:mas (artillas*, tripsina y quim otripan a) estn dism inuidas de

itanera significativa en comparacin coa 1m RSntraciotie*
rreoperatorias. listos crementos probablerne se producen
?<>r cambios de la secrecin de hormonas gastrointstinales, to
;aealtrala reguteel stela funcin pancretica, Pnr ejemplo,
pues de gastrectcoa, I mayora de los pife nle s muestra
daccin de la secrecin basa! y posprandia) d t (trina y po;eptido pancretico, V aumento de a secrecin posprandial
i t CCK.
, is sntomas y .signos mostrados por paciente su insuficiencia
| -tncretica (cuadro 1g-8) varan hasta cierto $ it o m la enfer. r, edad subyacente.
C. Hpot*l<emla
I. bipncdlcemia, liipofosfatemia, tWanut. w o n M i , osteopeni (densidad mineral iW a Vsaja), y ostcnponisis, pueden su
ceder tanto por deficiencia d> Ja vitam ina i ) lijiosoluble cunto
por l i u n in del cafeto de la dieta eidos graso no absorbidos,
(o tp j forma complejos de sait gfasa Insolubles (jabones) en
el im w Hn,
D. Ntfrolitiasii
l a fe rm ain de jabones de tlslo Insotobles en el intestino
tam bin evita la u n i n n orm al del oxalato al a le lo , de la die
ta. 81 osaiatc, de la dieta permanece en solucin y se absorbe
desde el colon, lo <jue causa hiper'sxaluria y predispone netrolitiat.
k. Eiteatorrea
os pacientes con <wtiri'ea por te general de rrib e n sus he! , - como MrinnitlOM*. K'tldas, grasosas, tpyro>W*. de color
.s a rillo plido, y fle tflM . Sin embargo, pUtfdr nrurrir estea
"re importante sin MJftlesquiera de estas carwfurtaticas, Pue*
documentarse al wlisltur al paciente que airrttni una dieta
| :m alto contenido de |r.ti,;i (50 a 15 g/da), rectMecM todas l*s
p ifces durante tren das, y determinar la crMiisit fecal diaria
, m ed io de grasa. Un v*k>r de m is do ? g
gftsa al da es
siormsl. La t n t w m muestra respuesta, s iiwwitdo notoria,
jI tratamiento con M m t t pancreticas por va oral, ingeridas
I i-'n cada comida y con reliigeiio..
8 .0*fl{lntla d* vitamina 8U
Alredeilor de iC>% de los pac.enle con insuficiencia pancteaiica muestra malabsorcn de vitam ina B u (cobalamipa), aunque
las manifestaciones clnica de la deficiencia de esta ltim a son
raras nema, degeneracin combinada stibaguila de la mdula
espinal, y demencia). La a l t 0 njin de vitam ina B j2 parece
producirse por decremento # Iti degradacin por iroteasa
pancraticas de los complejo ttorinales de vitamina B: , y su
proteinit de un in (proteina 8 }, lit que hace que baya menos vi
tam i n Ss,; libre para unirse tactor intrinseco en el intestino
delgado.
432
C A P T U L O 15
F. Prdida de peso
La malabsorcin de larga evolucin conduce a catabolismo de
protena y prdida de peso, emaciacin muscular, fatiga y edema
consiguientes. En ocasiones, en pacientes con pancreatitis cr
nica la prdida de peso ocurre porque el consumo de alim en
tos exacerba el dolor abdo m inal, o porque los narcticos usados
para controlar el dolor producen anorexia. Fin pacientes que pre
sentan diabetes mellitus, la prdida de peso puede deberse a la
glucosuria.
Pruebas de laboratorio y evaluacin
de edad, y su incidencia se incrementa con la edad; la mav

ra de los pacientes se diagnostica entre los 60 y 80 aos. F.s upoco m s frecuente en varones que en mujeres. Series de ...
topsia docum entan que el cncer pancretico se ha identifica:
hasta en 2% de los individuos en quienes se practica un exam ;
post mortem.
Se han identificado muchos factores de riesgo para adenoc.r
cinom a pancretico. El tabaquism o de cigarrillos tiene el vncu
general m s fuerte, y se cree que explica un a cuarta parte de l
casos diagnosticados. Al parecer, la asociacin entre tabaquisr
de cigarrillos y cncer pancretico se relaciona con los c o m put.
tos N-nitroso presentes en el h um o de cigarrillo. La exposicior,
Puesto que hay una correlacin directa entre la produccin d u o
estos agentes ocasiona hiperplasia ductal del pncreas, un pt
denal (y en consecuencia, fecal) de elastasa 1, y la produccin
ble precursor para adenocarcinoma.
duodenal de lipasa, amilasa, tripsina y bicarbonato, la m edi
Otros factores que tienen que ver con aum ento del riesgo
cin de las cifras fecales de elastasa se ha empleado como una
adenocarcinoma pancretico son ingestin alta de grasas sai-
prueba para detectar insuficiencia pancretica exocrina. El diag
radas en la dieta, exposicin a solventes no clorados, y el plag.
nstico de insuficiencia pancretica se refuerza mediante va
cida diclorodifenil ireloroetano (D P T ), aunque la contribuc
rias pruebas no invasivas adicionales de la funcin pancretica
general de estos factores quiz sea pequea. La diabetes m elli1

..
exocrina, entre ellas la prueba de la bentirpmida, la prueba del
a ltim as fechas tambin se ha identificado com o un factor
pancreolauril, y la prueba del colesteril-f ^Cjoctanoato en aire
riesgo para la enfermedad, La pancreatitis crnica increm ent
espirado. En esta* pruebas, se adm inistran por via oral sustra
10 a 20 veces el riesgo de adenocarcinoma pancretico. Hay a :
tos de enzimas digestivas pancreticas, y se miden sus produc
troversia en cuanto a la funcin de otros factores de la dieta (cate
tos de digestin. En la prueba de la benfiromida se adm inistra
ingestin alta de grasa y consum o de alcohol). Se cree que
cido .V benzoilo L fcirosina-p amnobenzoco com o un sustrato
dietas que contienen frutas y verduras frescas son protector..
para la quim otripsina. La divisin enzmtica da cido p mii
Hay un aum ento de la incidencia de cncer pancretico entre
nobenzoico, que se absorbe a partir del intestino y se mide en
lentes con pancreatitis hereditaria,especialmente entre qtiem
la orina. En la prueba del pancreolauril, se administra dlatm uo
presentan calcificaciones pancreticas, Rara ve*, el carcinoma
de lluore-scena, y las exterasas pancreticas liberan fluorescena,
pancretico se hereda de una manera autonmica dom inante ??
que a continuacin se absorbe y le mide en la orina. La prueba
asociacin con diabetes mellitus e insuficiencia pancretica exp
del coit'steril*114C)octanoato en aire espirado m ide el 1-tG O i en
erma. Tambin se ha identificado una predisposicin genet ...
el aire espirado 120 m in despus de la ingestin, lo que permite
en varios sndromes de cncer familiar, entre ellos los sndrome
deteccin rpida de insuficiencia exocrina pancretica. Los pa
listados en el cuadro 15 9,
cientes con pancreatitis crnica tienen notoria reduccin de la

excrecin de cido p-aminobenzoico o luorescena en la orina,
o 14C O i en el aire espirado.
Patologa
Los carcinomas ocurren ms a m enudo en la cabeza (70%) y
cuerpo (20%) que en la cola (10%) del pncreas. A unque se de -
PU N TO D E CO N TRO L
En qu difieren la pancreatitis crnica y la pancreatitis
aguda respecto a sntomas y signos?
Cules son los sntomas y signos de la Insuficiencia pan
cretica?
conoce la clula do origen del cncer pancretico, casi to d o s,

adenocarcinomas pancreticos tienen un fenotipo ductal. Ir
formes recientes sugieren que la clula de origen puede ser u r ,
clula acinar o ccntroaeimir que, cuando m uta, muestra desc
ferenciacin hacia este fenotipo ductal. Se cree que la neopla*..
intraepitelial pancretica y los tumores quisticos productores
m ucina, neoplasias qulsticas mucinosas y neoplasias mucino-.

papilares intraducibies, son lesiones precursoras de adenocarc
noma ductal del pncreas. Los resultados de anlisis molcula;t
CARCINOMA DE PANCREAS
ip, ej., para mutaciones en el protooncogn K-ms) sugieren u

origen celular m onoclonal en por lo menos 95% de los casos.
Datos epidemiolgicos y causas
Desde el punto de vista macroscpico, el cncer pancreat .

se presenta com o un tum or infiltrante, desmopisteo, que obs
111 carcinoma pancretico se ha convenido en la cuarta causa
truye el conducto pancretico y, de este m odo, suele ocasiona:
principal de muerte relacionada con cncer en LU A, con una in
fibrosis y atrofia de la paiMe distal de la glndula. Los carcin-
cidencia)' mortuHdad anuales que se aproxim an a 40 000 casos. El
mas de la cabeza del pncreas tienden a obstruir el coldoco
retraso del diagnstico, la resistencia relativa a la quim ioterapia
etapas tempranas de su evolucin, lo que provoca ictericia y.
y radioterapia, y la agresividad biolgica Intrnseca manifesta
y! tum or es grande, am pliacin del asa en C duodenal en rad?
da por enfermedad metastsica temprana, contribuyen al mal
grafas o estudios de imgenes con contraste. Lo* tumores t
pronstico relacionado con el adenocarcnuma pancretico, El
tuerpo y la cola tienden a presentarse en etapas ms avanzad*
cncer pancretico por lo general sucede despus de los 50 ao*?
de su evolucin y tienden a ser de gran tamaHo,
C A P T U L O 15
CUADRO
15-9
Trastornos id pncreas exocrino
433
Smromes genticos relacionados con cncer pancretico
Sndrome
Morferf* hertcia
<3#h
l-Offi rmoKnlco
Pancreatitis heredltr
AD
PfSSl {tripsfrêno tatK>niQ;
?t|35
Cncer colorrecEal foerc-tlsarin sin poliposis
AD
MSH2
2P
MIH1
2p
PMS2
7p
m r
Cncer mamiflo/wrtt famMir
AD
mcAi
umar-melanoma atplep familiar
AD
P)6
oliposis. farmjici
AO
PAP
Ataxia telargi<;t5(
AR
ATM
1?C|22-33
Ûtz-JeQhers
AD
mu
lp
bfosis qu$tkca
AD
cm
Sedificado con auwrlzacl&n da 5ohn TA etal, The moltculsr gernstlf,} af pancreatic ductal carcinoma: A m iew . Surg OncoE, 2000;ft:5S,
Clav: AD, autosmlej dominar#; AR, autosmtea j-eccti va
F,n el estudio 1 m is raseopio, 90% d<- los e <tcw*s pancreticos

adenocarcnon; d rosto es carcinoma denoeseamoso, ans-
En Sa pancreatitis e rm e * tm va com n para la aparicin

de cncer pancretico p u n te m mediante I proceso inflam ato
plsico y 1 clulas cinares. El cncer pancretica tiende a diser.tttiwss hacia las tejidos circundantes, e invade rganos vecinos
rio crnico, incluso u n a reaccin pronunciada del estroma. Los
a lo largo de I fasci- perineural, lo que origina dolor intenso, y

por m edio de tos linfticos y el torrente nmgulnefl, lo que origina
etstasi .en ganglios linfticos regionales, hgado y otros sitios
utisi transformacin hacia s n ftriw a d maligna, aunque an se

desconocer, los mecanismo prciiso. Las citorta producidas
por | estroma activado parecen promover la conducta agresiva
nts distintos (figura i 5 9).
de las clulas de cncer pancretico,
mediadores de inflam acin in ic a en 4 estroma quiz apoyan
Patogenia
Al igual que con di ra enfermedades [iiulgnus, parece ser que
La presentacin clnica de cncer pancretico a veces puede ser
durante la (paricin 4 $ itic e r pancretico suceden alteraciones
indistinguible de I de la pancreatitis erme, debido en parte a
enticas moteculars especficas, entre ellas sobrtsexpresin de

istamas de recepter-ligando, activacin de oiicopnes, desacti
iui. ,a m enudo suceden cambio Inflamatorios tanto en la pan

ereatitl crnica com o en 1 adeiaicarcimirna pancretico. La*
.je jn de genes *uptHJr tumorales y mutaciones de genes de
manifestaciones clnicas (cuadra 15-JO) <tet cncer pancretico
rparacin de trrpres de coincidencia de bases (mismatch repar

itnes) del DMA, Por ejwnplo, en m s de K % de lo* cnceres pa n
varan con la localizacin y #1 tipo de tum or histolgico.
creticos se han identificado mutacionss puntuales activador
general se presentan con ictericia indolora, progresiva, causa
Los pacientes con carcinoma de la cabeza del pncreas por lo
r. el protooncogti K-rJ en el codn t , La imtttacin del gen
4 por obstruccin del coldoco (figura 15-9). En ocasiones, |a
tipresor tum oral Ti'x> se ha detectado en SO a 73% de los adenc>-
obstruccin causada por (rsitw jna en la cabeza del pncreas es
areinorms del pncreas. la prdida concurren? de la funcin
sealada por la presencia tam o de icicrlcia como de una vescula
de TPS3 y i- n a tal vei contribuya a la Agresividad clnica de
biliar dilatada palpable en e! uadrant superior derecho (ley

d f i ourvoisier,. to s paciente son carcinoma del cuerpo o la
cncer. Adems, en c w i 90% de los casos, #1 g*i supresor turoofI PI6, ubicado en el cromosoma 9, est desactivado, J,as m u
cola 4l pncreas por lo regular * presentan c a r dolor ahdorni-
aciones de tos genes de reparacin de error* de coincidencia
nal epigstrico, prdida dy peso profunda, masa abdom inal y
i bases de! U N A tam bin pueden provocar cncer pancretico,
assmi#, Estos enfermos por lo general se presentan en estadios
Parece ser que deben ocurrir mltiple mutacin?* para que baya
m * avanzados y suelen tener niitstasts * distancia, sobre todo
ancer pancretico, I r sndromes de cncer pancretico n u
t si hgado. La trombos! de te vena esplnica puede ocurrir
;ar surgen por rmitoEtones de la linea germinal, Los ejemplos

son mutaciones en S fM I en el sndrome cite Petiij-jeghers, y en
canto una complicacin de U i k c t m >! cuerpo te cola de la

glndula.
enes de reparacin 4t desactivado en alrededor de 7 a 0 * de los ciw res pancre
alteracin de la tolerancia i\te glucosa, o diabetes meilitus fran
Cerc de 70% de tos pctenles con cncer pancretico tiene
ticos. En el cuadro 15*9 resumen los sndromes familiares y las
ca. Aun cuando esto quiz se deba a obstruccin ductal prxi

ma! ) arofla de la parte dista! de la glndula, con ls reseccin
Iteraciones genticas relacionados con este tipo de cncer.
quirrgica algunos pacientes parecen tener resolucin de b to*
C A IJ T l 1.0 15
Trastornos del pncreas exoerino
Ganglios linftico*
* Peripancrsticos
* Parearticos
* Extraabdaminal$$
Hematgena
Hgado
* Pulmones
Otra
Metstavi*
* T e m p ra n a s e n l adenooarftfnom a
* T a rd a s m ei c a rc in o m a c iii c lu la s cte lo telte
Invasin timte
CW sm ilna lis reseetabilldad
yostos n w M M p e m suparlor
Vena porta
Adenocarelnoma,
cabeza del pncreas
70% de los earefcwrns pancreticos
Obstfuye el coldoco
Ictericia obsuaoiiv'
RBtropftlton&o, peritoneo
O rg a n o s aclyflentes
Tumor p#cueftt} n el
mom ento de I pf<witaol6o
Adwiocarclnoma,.
euerpo y cola <tet pnorapp
< Cyerpo: J0%; coi; 10% ae los carcinoma* pancreticos

* Se fimf-rru m tapas tariji#*
fumorss gr--w* en si momento de la oremaafla

FIGURA 11* Cint *1 pancretico: ubicacin y modelo d propagacin.
con * ! < >nn rtc f harulrsiimp, rtei ta G m c m A K M t m
<*
Ci iginlMel6 publllfl (Ser Appletcfl * Lngs. Ca&yrjelH * 1599 por MCrav/MJII Companie?, Int.)
lerantj dtewd* 4 la glucosa o de 1 diabetes, lo que sugiere que

los cnceres puneretieos elaboran una sustancia diabetgena
todava no identificada.
lo s adenocaiclnomas del pncreas a veces se relacionan con
tromboflebitis superficial o coagulacin iniravascular disemi
nada, que se ere* relaciona con tmmboplastinas en las ecrecinos mu?lnosits del adenocareinnma, lo s carcinoma# de
clulas a d n w * poco frecuentes en octitwws secretan tipas
hacia la circulacin, lo cual origina tterosls grasa en tejido#
subcutneo (manifestada como exnWnwt cutneos) y m la
mdula sea (espresada como lesiones sea liticas) en todo l
cuerpo.
Varios marcadores tumorales. como antlgeno carcinoem
brtonarlo (CEA. del ingls cmtftioembrkinyc antigen), C A 19 9,
a-fetopratina, antlgeno oncofetal pancretico y falactosi!
transieras lt, pueden M ia rs e en 1 suenj de pacientes con cn
cer pancretica, Empero, ninguno de eito* marcadores tumorales tiene suficiente especificidad valor predictivo como para
que sea til en pruebas para delectar la enfermedad. E lC A 18-9
puede ser til par# predecir recurrencia despus de reseccin
quirrgica o vt^tar la carga de enfermedad en paciente que *e
estn tretatidy con quimioterapia istmicti,
Al evaluar psciente* en quienes se pecha cncer pacerei

tico, 1# mejor prueba diagnstica inicial es una TC helicoidal dr
corte delgado, aum entada con contraste-
Para los pacientes con una TC equivoca o no concluyente, *e

recomienda ecografa endoscplca con aspiracin con aguja fi na
o sin ella, para ayudar sil e! diagnstico, l a caiiitloeln trgrs

da endoscpica del conducto pancretico (I5RGP1 con colocacio?
de mdoprtes* es litll para aliviar la ictericia obtructiva, i: r
pacientes con lesiones en i cabeza del pncreas, el cepillado de
conducto biliar o pancretico durante la ERCP puede confirm;.el diagnstico de adenoearcinoma pancretico, O n la nuev.
tcnica de obtencin de Imgenes de tOBMgrafi por emisin dt
positrones (PE), se observa captacin aumeiitda del trazadrdiomarcado
tluoro J desoxi n ghuoka en alrededor t
95% de los pacientes eon cncer pancretico, P*a eaptaein no
se ohserva en sujetos que tienen pancreatitis erfl c'8. Adems dt
ayudar en el diagnstico, la TC helicoidal es til para delinear
las caractersticas anatmicas de ta vasculatuM regional y Fa:.
buscar invasin vasetitor Importante por tumor, un signo de en
fermedad no reseeable, as! como para d w e r tn iw la presencia dt
enfermedad mrtastasit.i.
Se han IdeWificmt factores de pronstico dioico, entre lev
que se cuentan el lamufto del tumor, el slita de ste, el estad:
clnico, las metstasis huela ganglios linftico*, el tipo de ope
racin. la anemia que exige transfusin de sangre, el estado er.
cnanto a rendimiento, y radioterapia adyuvante, 11 pronstic.
tambin depende de ls caractersticas itlstoIgiG*!, como inv?.
xin capsular. Invasin de vasos sanguneos, multlcentriddae
lel tumor, tipia epitelial en las reas no afectadas del pncreas .un infiltrado linfocftiet) en e margen d d tumor,
lamentablemente, slo alrededor de 15% de tos carcinoma*
pancreticos s diagnostica en una etapa temprana cuando la
C A P IT U L O 15
CUADRO 15~10 Manifestaciones clnicas

4) carcinoma pancretico
Manifestacin
**rcmaj
Sntoma* y sig**
?3*T4
Dolor en i abdomen
Anorexia
70
Prdida de peso
l a 74
ictericia1
6Sa?2
Diarrea
Debilidad
21
Vesfeute billar palpable
Estreimiento
Hem*teme$i$ o melena
Vmito
Vasa abdominal
1< J8
"(omoflebitfs migratoria
Mesulâdos
<1
en amW îssde afooraer
* fosfatan alalina
' S'-nudeotHtsa
m
71
m
* AST
64
t Bilirrubina
55
? Amilasa
17
' a-Fetopr<fterta
1 Antlgeno carcinoembrl^nsfio (CEA)
57
r Albmina
eo
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Con carcinoma ti Id tb4i <9*1 pncreas.
Modificado de Phijprald PJ t>) l. The value of dtygrtoUlt dfc id detecting pan
das ancef. Caruer.
M%.
435
curacin por medio de reseccin quirrgica es posible. Hoy. U

supervivencia a cinco aos es de menos de 5%, y sota IS a -0%
de lo* pudentes en quienes se practican resecciones de tum or
con ties curativos vire ms de cinco aos. W pronstico grave
se debe principalmente al estadio avaluado de la enfermedad en
el momento de la presentacin, m extraordinaria progresin tu
moral local, y su diseminacin sistmica temprana. Los pacten
tes con enfermedad iiieastiSscit tienen supervivencia mediana
breve 3 a 6 meses}, y aquellos con enfermedad no met&stsica,
localmrate avanzada, slo viven en promedio un poco ms de
tiempo (6 a 10 meses).
Cules san los fa cto r d# riesgo para cncer pancretico?

Cules son los sntomas y signos frecuentes de cncer
pancretico?
Cmo se puede hacer e! diagnstico de cncer pancreti
to en un paciente con sntomas y signos sugerervtes?
436
C A P IT U L O 15
ESTU D IO S DE CA SO
lonathan h'uchs, MI), MPH y Yeong Kwok, MD
(Vanse las respuestas en
C A S O
ei captulo 25, pg, 699.)
6 9
Un m dico de admisin es llamado a la sata de urgencias para que

evale a una mujer de 58 aos de edad que se presenta con fiebre,
anorexia, nuseas y d o lor abdom inal de dos das de evolucin. Al
sospechar pancreatitis, el m dico interrog acerca de un antee#
dente de sntomas similares. Se vio a la paciente dos meses antes
en la sala de urgencias por un episodio d dolor inexorable en el
cuadrante superior derecho del abdomen, momento en el cual la
ecografa demostr m ltiples clculos $ln evidencia de obstruc
cin del conducto qustico ni edema de la pared de !a vescula
biliar. En esta ocasin, las concentraciones sricas de amilasa y
lipasa estn muy altas. Al tercer da de hospitalizacin se llama al
mdico con urgencia para que evale a la paciente por hipoten
sin, Incremento de la falta de aliento, e insuficiencia respiratoria
consiguiente, La mujer requiere intubacin endotraqueal y venti
(acin mecnica. Los datos en una radiografa del trax, e hipela
grave, apoyan el diagnstico de sndrome de insuficiencia respi
ratoria aguda.
m
Mediante qu mecanismo los clculos billares pueden
causar pancreatitis?
En el mom ento de la admisin, qu otros datos del inte
rrogatorio y estudios de laboratorio deben obtenerse para
esclarecer ms la causa de la pancreatitis?
Describa cm o la pancreatitis aguda puede complicarse
por sndrome de Insuficiencia respiratoria aguda.
Un varn de $2 aos de edad, con antecedente de abuso del c o n

sumo de alcohol de 20 aos de duracin, acude con su mdico d f
atencin primaria quejndose de episodios recurrentes de dolor
epigstrico y en el cuadrante superior Izquierdo del abdomen. 6n
el transcurso del mes anterior, el dolor se ha hecho casi continuo,
y ha solicitado morfina para controlarlo mejor. Tambin ha ce
mentado que recientemente las heces m han hecho voluminosas
y ftidas, El paciente tiene un antecedente de pancreatitis aguda
relacionada con alcohol, El examen revela prdida de 4.5 kg de
peso en el transcurso de los ltimos seis meses. Tiene cierta de
fensa muscular leve sobre el epigastrio, con hipersensibilidad a la
palpacin, Los ruidos intestinales estn un poco disminuidos, Hay
aumento lev# de la amilasa y lipasa sricas, Una radiografa sim ple
del abdomen demuestra calcificaciones pancreticas.
Durante una reunin familiar, un viudo de 62 aos dice a su hijo

que ha tenido letargo de un mes de evolucin. Lo atribuy al
estrs propio de una mudanza reciente desde una casa grande
de tres recmara* hacia un departamento, Su nieta comenta que?
sus ojos par#eft
amarillos y que ha perdido una cantidad Impor
tante de peso desde la ltima vez que lo visit, Al corroborar el
dato de ictericia Indolora, su internista solicita una TC espiral au
mentada con contraste, que revela una mas de 3 cm en la cabe?
del pncreas.
Cun a m enudo los bebedores crnicos presentan pan

creatitis crnica?
Cules son las mecanismos propuestos de la pancreatitis
crnica inducida por alcohol?
Describa la patogenia de la esteatorrea.
Por qu un inhibidor de la bomba de protones puede ser
til para este paciente?
En el examen fsico, el paciente tiene vescula biliar pal

pable y un poco hiptrsensibie. Cul es la im portancia de
este dato?
Qu anormalidades hematolglcas pueden relacionarse
con cncer pancretico?
Cules son algunos factores de pronstico clnico im por
tantes?
C A P T U I,O
R E F E R E N C IA S
Pancreatitis aguda
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16
( C A P l T l I L O
Enfermedad renal
Benjamn D. Parker, MD y Joachim H. Ix, MD
Los pacientes con neuropata que se presentan en etapas tem
compatible con la vida. Sin embargo, no todas las enfermedades
pranas de la evolucin de la enfermedad tienen anormalidades

del volumen o k composicin de ia orina (p. ej<( presencia de
renales tienen una evolucin cuesta abajo inexorable, y producto
eritrocitos o de cantidades anormales de profeta#). Ms tarde,
ominoso.. Las consecuencias de la enfermedad renal dependen

de la extensin y de la naturaleza de la lesin, y de sus evolucio
manifiestan sntomas y signos sistmcos de prdida de la fu n

dn renal (p. ej., edema, sobrecarga de lquido, anomalas de
electrlitos y anemia) Dependiendo de la naturaleia de la en
nes natural y temporal. Algunas formas de nefropatia son tran

storias. incluso, cuando son graves, pueden ser autollmitadaf
y reversibles y, si se manejan de manera apropiada, pueden nq
fermedad renal, pueden progresar --con rapidez o lentitud a

presentar una amplia gama de complicaciones crnicas que se
.erivan de funcin renal residual inadecuada,
tener consecuencias permanentes. Otras formas progresan hacia
D ado que la sustancia del rin carece de receptores de dolor,

(Tfte ltim o slo es una molestia de presentacin prominente en
ias enfermedades renales en las cuales hay afeccin del urter o
de la cpsula renal (p. ej.. nefrolitiasis).
Debido a la participacin crucial de los nilones en la filtra
, n de la sangre una amplia gama de enfermedades sistmicas
de enfermedad de otros sistemas puede manifestarse de m odo
ms notorio en los riones, As, la enfermedad renal es una pre
m ia c i n prominente de diabetes mellitus o hipertensin de lara evolucin, y de trastornos autoinm unitarios como el lupus
ritematoso sstmico.
Sin tratamiento, la neuropata puede dar por resultado prdi
insuficiencia renal, *ea con rapide* o con lentitud, con con*.*

euendas metablcas y hem odininkas relacionadas. Cuando
la enfermedad renal progresa, puede haber prdida de la capa
cidad de filtracin renal (p, e) trastornos de la regulacin del
estado del organismo en cuanto a electrlitos y volumen), a*i
como prdida de las funciones renales no excretoras, como 1
produccin de eritropoyeUna, lo que origina anemia,
PUNTO DE CONTROL
Cules son algunas causas importantes de enfermedad
renal?
Cules son algunas consecuencias de la insuficiencia
rtnai?
a suficiente de la funcin de los riones como para que sea in
ESTR U CTU RA Y FU N CI N N O RM ALES DE LO S RIO NES

ANATOMA, HISTOLOGIA
Y
BIOLOGIA CELULAR
renal va de la corteza a la m dula, y puesto que la mdula tiene
: >s riones son u n par de rganos encapsulados que se ubican
sea en particular susceptible a lesin isqumica.
?n el rea retropefitonea (figura 16-1). Una arteria renal entra y
La unidad anatm ica de funcin del ri n es la nefrona, un

estructura que consiste en un penacho de capilares que se deno
un finio sanguneo relativamente bajo para un ndice alto de ac

tividad metablica, la tensin normal de oxgeno en la mdula en
ms baja que en otras partes del rin. Esto hace que la mdula
na vena renal sale d cada r i n en el hilo. Alrededor de 25%

el gasto cardiaco va a los riones. La sangre se filtra en los ri-
iones, lo cual elim ina desechos en especial urea y compuestos
% que contienen nitrgeno

y regula los electrlitos extracelulaes y ei volumen intravascular. Debido a que el flujo sanguneo
mina glomrnlo, el sitio en el cual se filtra la sangre, y u n l b u lo

renal a partir del cual el agua y las sales en el liquido filtrado hc
recuperan (figura 16-2). Cada rin de ser hum ano tiene alredc
dor de un m ill n de neronas,
439
440
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
celiaca
Glndula
suprarrenal
izquierda
Arteria
mesentrica
superior
Peritoneo
parietal
Arteria y vena
renales izquierdas
Vena cava
inferior
Rin izquierdo
y vena
restie ulares
izquierdas
Qrasa
pericona!
Urter izquierdo
Aorta
Msculo
psoas mayor
Arteria mesantrltsa
Interior
Nervio
genitofemoral
Artera y vena Iliacas

primitivas izqurdtas
Fosa pararrectal
Bolsa rectovesical
Vejiga urinaria
FIGURA 16-1 Vaso y rganos del retrop^rltoneo. (Redibujada, con aUtorUactn, de Lindner HH. Oinltat Amtomy Originalmente publicada poi' Appleton &Lange
Copyright '4' HWp(r Mifxaw-Hill Comparse*., h rj
Un glom ruio consta de una arteriola aferente y una eferen

te, y u n penacho interpuesto de capilares revestido por clulas
procesos podiieos, estas clulas se conectan entre si por me:

de desmosomas modificados.
endoleliales y cubierto por clulas epiteliales que form an una

capa continua con las de la cpsula de ftm vm an y el tb ulo re
El mesangio es una extensin de la m embrana basal glomerlar, pero es menos denso y contiene dos tipos de clulas; cluU
nal. El espacio entre los capilares en ios glomrtilos se llam a
glomerulares intrnsecas y macrfagos tisulares, Ambos tip
sangio Material que incluye una membrana basal que se ubica
de clulas contribuyen a la aparicin de enfermedad glom eruh:

mediada por mecanismos Inm unitarios por su produccin de.
entre las clulas endoteliales de los capilares y las clulas epite

liales (figura 16-2),
El examen ms cercano de los datos histolgicos y de biologa
respuesta a,citocinas,comofactordecrecimientotritnstbrmantc--
(transformtng growth factor- (i {TGF-J3}).
celular del glomrulo revela caractersticas que no se encuentran
La organizacin compleja del glom rulo es crucial no so.
en casi todo los capilares perifricos (figura 16-2). En prim er
para la funcin renal, sino tam bin para explicar las diferenc.-
lugar, el endoielin capilar glomerular es fenestrado. Empero,

dado que las clulas endoteliales tienen una cubierta de gluco-
que se observan en Id enfermedad glomerular, D e este mod,

en algunas enfermedades pueden acumularse inifum ocom pk
protenas y g luco sa m i noglucanos con carga negativa, con regu
los bajo las clulas epitel la les, mientras que en ot ra s h almacn a
laridad excluyen protenas plasmticas corno la albm ina. En

el otro lado de la membrana basal glomerular estn las clulas
lulas inm unitaria son incapaces de cruzar la membrana b a s,
epiteliales* que ae denom inan p o d o d tm por sus extensiones o
glomerular, el depsito de inm unocom plejos bajo las clula-
bajo las clulas endoteliales. D e igual m odo, puesto que las ce
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
441
Tbulos
contorneados
C^.ula
iintrwMiir
madulares
(papilas)
Pelvis
Conecto
lector
Vmm
rocos
Urter m
Arteria y vena renales
Afiarolia tsepi!fl
Cap fwtMsi iia ia

epsula 0 Boyvman
Captor
Tabulo
ranal
Mcula d e n sa,
Arteriola feinte
Eritrocitos
Ctiiismesiangial
Podocite
(clula epitelial
con proosw
podU***)
Eritrocito
Clula e n g M d
GURA 16*2 Estructuras del rin. A: Puntos de ff#rncia del rin normal. # j Qiomrulo y capilar gtomerular. C; Estructura detallada del glo
~erylo y de la membrana d filtracin glomerular compuesta de clula endotffilla!, membrana bassl y podKito, Note que en aras de la claridad el
,bulo distal est separado le glomrulo en A; slfi mfcargo, su vnculo anatmico verdadero, que es esentlal para la fundn fisiolgica, se ilustra
:tn B (Redibujada, con 8Ufdtk Aitn, de Chandras % T^lo & Concise PatMogy. 3J d, Ort$ift*!mente publicada por Apjslsori & Unge. Copyright 199por McOrdw-Hill
I mpanies, Inc.)
epiteliales por io getttral no se acom paa df.' un w tc c in infla

matoria celular (v ib w ISA* adelante).
El tbuto n a l en si tiene varias regiotis structurales: el
tabulo contorneado pruxmal, a partir del cual se recupera a l
rededor de 80% de Sos electtiltos y el aguai el as de Henle, y

Uli (tSM o contorneado distitl >-conducto colector (%ura 16*3),
donde se concentra la orn* y se Hacen cambios adicionales de
etednilitos y agua en puesta a control hormonal.
442
C A P T U L O 16
Artseola
efawf'tB
Enfermedad renai
Nsfrona cortical
Arteripia
de Na" desde el lquido de ios lbulos, y el transporte de K~ t

H ' hacia dicho lquido, ocurren en diferentes tipos de clulas en
los conductos colectorta renales. Los cidos fosfrico y sulfri
co, y otros cidos, no son voltiles y, en consecuencia, no puede:
Artaris
excretarse por los pulmones. En Jugar de eso, deben excretar
irttgio
como sales por los riones, por lo cual se les llam a "cidos fijos
Vena
La excrecin urinaria de cidos fijos tam bin ocurre en el cor
intarlo
ducto colector. A un cuando m aneja menos de una dcima par::

del filtrado glom erular total, el conducto colector es d sitio de re
gulacin de volumen de orina, y el sitio en el cual se logra el equ
brio de agua, N#\ sido bsico y K\ La funcin crucial dei
conducto colector eu la regulacin de la funcin renal deper.c;
de dos caractersticas: en primer lugar, dicho conducto est ba:
control horm onal, en contraste con el tb ulo prxim a!, cuyas a:
clones de manera regular estn en funcin simple del volume
CQfidycto
y b composicin del l^ u fk de los tbulo* y transportadores ac

tivos desde el punto de v&ta constitutivo. En segundo lugar, e;
conducto colector es k ltim a regin del tb ulo renal que se en:
'//Aantes de que los 1 a 2 m l/m in restantes del filtrado glomerular

original salgan hacia los urteres com o orina, t a Inform ado:.
respecto de los ppele funcionales de ios tbulo renales prox.
males y distale puede observarse en las caractersticas clnkFIGURA 16 3 Kl rtejo yascular de Sas nefronas corticales y yuxtamdulares. (ftgilibujdt, cari sutrteaon, defitti KP, Pftym/agyof thKitneyend $ody
Fluida, rd
Year BooH, 1J$3,)
de las diversas formas de aeldosis tubular renal (cuadro 16-1).
Regulacin renal de la presin arterial
FISIOLOGIA
El ri n eseropeft una tnncin im p o rta n t en I regulad,

d i la presin arterial en virtud de su efecto sobre *1 e q u ilib rio .
Filtracin glomerular y resorcin tubular
Na* y agua, dterminants significativo* de la presin #rteri.
En una persona sana con dos riones por completo funcionales se
yuxtaglomerMlar, d*t*ct la concentracin de N a' en el lqti
generan cerca de 120 m l/m in de filtrado glomerular. El lim te de
do del tbulo prxima), Dicho aparato tambti evala la presior
fin prim er lugar, la m cula densa (figura 16-2), p ar del aparat,
masa aproximado de las sustancias para filtracin es de 70 kl).
d.- perfusin de la sangro, un indicador fundam ental del estac
C on todo, mielen retenerse sustancias de menor tam ao que ste,
* n cuanto a volumen intravascular en circunstancias normale
a veces debido a efectos de carga o porque m encuentran unida a
M fdiante ia accin Uv esto dos tensor* el Na* bajo o con la pre
otras protenas para darles un mayor tam ao efectivo.

Despus de filtrsd n en el glom ruio, casi todo e! Ma* y
sin de perfusin bata acta com o u n estm ulo para la liberacic
en circunstancia normales, la mayor parle del K+y la glucosa-
la yuxtaglomerulare, divide el angtotensiiigeii n la sangre

para generar anglotentllta I, que a continuacin
divide h a c ;
se resorbe de m odo activo desde e! liquido de los tbuios en el

tb ulo prxim a!. El agua se resorbe de manera osmtica. Ade
de renina. i,a renina, una proteasa que se sintetl* en las ch;
itglotensina H pur raedlo de la en zim a convertidora de angio
ms de absorcin, varas sustancias m secratan hacia el lquido
lensina (F.CA). La aitgiolinsina II aumenta la presin arterial -
de los tbulo& mediante la accin de transportadores a lo lar
desencadenar vasoconstriccin de m odo d i recto, y al estimular
go del tb ulo ffu al. to s ejemplos de u&t&rieks que se secretan
I secrecin de aldosttponi causa retencin de Mu* y agua por e
son aniones y cationes orgnicos, com o la creaim ina, la hstaml*

na y m uchos frmacos y toxinas.
conducto colector, Tattos estos electos expanden el lqu ido ex-
En crcuiSanciiiH normales, alrededor de 30 m l/m in de mi

trado isotnico ge lleva a las asas de Her le, donde un m ecanism o
completa u n asa de rlroalimentacin negativa horneosttk-
m ultiplicador de contracorriente logra concentracin de la orina.
-celular (LEC) y, por ende, la presin de perfusin renal, lo qe-,

que alivia el estim ulo inicial para la liberacin de n in a .
I,a dism in uc in del volum en intravascular tam bin des
R1 asa de l enle pasa en direccin descendente hacia la mdula
encadena liberacin de vasopresina. Receptor c el cuerp
del ri n , donde la secrecin de N a desde las clulas en la ra

m a ascendente gruesa establece un gradiente de concentracin
arotideo y en otros sitio* detectan u n descenso de la presin ar
hipertnico paras resorber agua desde el liquido del tbulo a tras
van hacia el hipotlam o, donde se controla la liberacin de vaso
vs de las clulas de la ram a descendente,
presina-, esta ltim a se libera y viaja por el torrente sanguneo por
En circunstancias normales, no ms de 5 a 10 m l/m in de

filtrado glom erular #e enva haca tos conductos colectores, n
todo el organismo. En la membrana p la s m a d apical del tbu
estos ltim os conductos el agua se absorbe de m odo directo por
canales de agua, !o qts? incrementa el nm ero de dijios canale.-
terial, y activan via listara)# autonmicas, entre ellas fibras que
renal del conducto catato, la vasopresina facilita la Insercin de
m edio de canales de agua controlados por viopresina (tambin
Esto suscita resorcin de agua libre, En el capitulo 19 se presentar,
se conoce com o hormona antidiurtica |APH, del ingles Mi-
posicion es adicional*' sobre e| equilibrio de agua y la funcin
diuretk hvrtHOW#})* Bajo el control de la aldosteroiia, la resorcin
de la vasopresina.
C A P T U L O 16
CUADRO 16*1
Enferm edad renal
44J
Caractersticas de los diforairtes tipos de addosis tubu lar ranal1

Tipa * (dUiai)
Tipo ap ro xim is
T*p*4
Defecto bsico
Acidificaciift dista! disminuida {p, sj

detwio a defecto de la H*-ATPasa,
decrementode la resorcin cortical de
Na*, .0 perro<Mîi!$#d de meKibrana
aumenrad)
Resorcin de HCO3 projms dis

minuida (p. e] debido a alteracin
de la Na+-lC ATPasa, intercambio de
Ns+tt+ 0 deficiencia de anhidras;*
carbnica)
D^Mencia dsj &resistencia

a, aidosterona
pH de la orina durante acidemia
>5.3
Vadabie: > 5.5 si est por acriba del

umbral de resorcin; < 5.3 si est
por debajo
por lo regular < 53
HCO3 I plasmtico, no triad o
Puede ser dtt rnens de
Por {general 34 a 20 meq/k
Por lo Qnwwfl! por arriba do

!5 meq/t
Excrecin fraccionaria de MCO3 ' ai

:HCO^j plasmtica normal
< 3% en adtytypi; puede alcanzar 5 a

10 % en ninm te <ita edad
5* S 209b
<3%
Diagnstico
Respuesta a N*HCO* 0 NH4CI
Respuesta 0 NaHCO^
Se miden tei $ pirtwnati

a?deldQ5teroirwi
.KJ pjasmMicp
Por l&mgnar -feducteto 0 normal; incre

mentada coa el defecto de voltaje
Normal 0 reducido
Alto
Dosis de HCO3"
normalizar el
'NCO**!) plasmtico, m^q/kg pm da
1 a 2 en aduitosj 4 a 14en nios
10 a 15
? i 3; puede no fetiuealf WcjU

s se cc^rlge la hiperpotawml*
Complicaciones no de etecuiitos
Wefocaiclnosis yclteulos renales
f?aejU)tsmo u osteomalacia
Nnsiuna
.tfkado, con auloiUcin
10 meq/L
R aje 80. Clnica! Phyitology ofAzi&BS&ancIlecttoiyteQlsortn. 4th ed. McGraw-Hlii. !OT3
-que alguna vez se llam S I * tipo3 eri realidad es uns v a ria ta del fipo 1.
A p artir de estudio en ratas, parete ter que el n m e ro de

w ro nas se program # In ulero, A lgunos han especulado q ue e)
Regulacin de la funcin renal
numero baio de n efnw as en e m om ento del nacim iento (rango
Hay verlos mecanismos fsicos, hormonales y neiirales median!
'.ormai: 0.3 a 1.4 m ilione por cada ri n ) predispone a u n in-
los cuales se controla las funciones de los rones, i ->vasopre
ividuo a la aparicin de hipertensin esencial durante la ma-
sin, junto con la fsica del m ultiplicador de contracorriente en
vm .
m aln utrlci il in te r n a en extremo grave
para
producir un lactante pteqtie&o para la edad gestacimtal, tam bin
el asa de Henle ye! intersticio medula; hipertnico, hace posible
I-a
com o
concentrar la orina en circunstancias normales. Esto confiere al
j-vtie hacer que el nm e ro de nefronas est en el lm ite norm al
rit'tft uno la capacidad par mantener homeostais de lquido
inferior, o fiu e tam bin predispone a hipertensin durante la
en condiciones m uy d iv e rs (al generar un a orina concentrad
i d adulta,
o dilu id , dependiendo de si el cuerpo necesita conservar sal y

agua ctcretarlas).
La retroalimentacin tbilo-glomerular se refiere a la ca
Regulacin renal del metabolismo del Ca2+
paridad riel ri n pata regular el ndice de filtracin glomerulni
c! ri n desempea rari (unciones im portantes en la horneas

e i s del C a J t
y el M a t o ,
1 (C-hui-oxiUn 9
En prim er lugar, el rii n es el sitio de
24 hidroxtlactn de! 25-hidroxlcolecalcif-
(GFR, del in g ts g lo m e r u k r f ilt n u im
rafe) en respuesta a las ci

fras de soluto en el tb ulo renal distal. C uan do la mcula densa
delecta una concentracin excesiva de Na* en el lquido de los t
'!, el m etabulite heptico de la v itam ina P>, R ito aum enta la
bulos, se desencadena vtisoscinstriecln arteriolar aje rente I tu
hsorcin de ; a J * en el Intestino, E n segundo lugar, el ri n
reduce el G R F , de m anera que el l bulo renal tiene una c arp de
t un sitio de accin de la hormona paratlroidea (P T H , dei
solutos de m enor tam ao por unidad de tiem po, lo que permite
;ijls parathym d hortnoiw), que ocasiona retencin de C a 2t
que el N V se recupere con mayor eficiencia a partir del lquido
,'erdda de fosfat en la orina. E n el capitulo 17 se presenta una
de lo* lbulos. Diversas sustancias vasoactivaa, entre ellas ade
a p o s ic i n ms a fondo de la fun c in del ri n efl 1 Iwmeostasis
n o iin a , prostaglandinas, xido ntrico y pptidos com o la en
.le C a 2+y del fosfaio,
dotelina y la bradicinina, contribuyen al control hum oral de la

relrotdiineiHacintbufo-gimsrular.
Regulacin renal de la eritropoyesls
O tro desafio im portante
para el rin es la regulacin del flu|o
sanguneo cortical en contraposicin con medular. El tlu)o san
t i rin es el principal sitili de produccin de la horm ona erltro-
guineo cortical renal necesita ser fatem e para mantener un GFR
tnyetlna, que estimula la produccin de eritrocitos y la madura
en estremo alto com o para e lim in ar con eficiencia desechos que
,n de los m ism o* en lu mdula sea. Asi, sin tratamiento, k n
se excretan por los riones, sin esceder a capacidad de los lbulo
dividuos con enfermedad renal term ina! muestran anem ia pro-
renales para resorcin de soluto. De igual modo, el llujo sanguneo
unda, con bematcrlto dentro del rango de 20 a 25%, y mejoran
; 1 1 respuesta a la adm inistracin de eritropoyetina (epoetina a).
m edular debe estar estrechamente regulado. El flujo sangu neo me

excesivo
el gradiente osmolaf logrado por
dular
puede altera
444
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
medio del mecanismo de intercambio de contracorriente y el
a indicios hormonales y neurales. Estos efectos reguladores
flujo sanguneo medular insuficiente puede traducirse en lesin

anxica del lbulo renal. Desde la perspectiva de nefronas in d i
refuerzan por afereneias que detectan el equilibrio de NaT l

alteracin del equilibrio del N a+ es otro m odo de Influir sobre
viduales, la redistribucin del flujo sanguneo desde la corteza
la presin arterial y, por tanto, la presin de perfusin rena.
hacia ia mdula comprende sum inistrar de preferencia sangre
La inervacin simptica por los nervios renales influye sobre . -
(y, por consiguiente, oxgeno) a las nefronas que tienen asas de
liberacin de renina. Las prostaglandinas renales desempear:
Henle largas que se sumergen hasta planos profundos de la m
una im portante funcin en la vasodilatacin, sobre todo en suje
dula interna.
tos con riego renal inadecuado crnico.
la s adaptaciones de los riones a ta lesin tam bin pueden

considerarse una forma de regulacin, De esta manera, la pr
dida de nefronas da lugar a hiperfiltracin g lo m e ru lar com
PUN TO DE CO N TRO L
pensadora (incremento del G FR por cada nerona) e hipertrofia

renal. Si bien la hiperfiltracin puede ser adaptativa a corto pla
go lo que permite el m antenim iento del GFR renal total, st con
sidera u n evento incitante frecuente en la destruccin adicional
de nefronas por diversas causas.
Hay otras adaptaciones significativas en clnica a la lesin. La
perfusin renal inadecuada por cualquier causa origina respues
tas que mejoran el riego mediante vasodflatacin de arteriolas
aferentes y vasoconstriccin de arteriolas eferentes en respuesta
Cules son las partes d la nefrona, y qu fundn desem

pea cada una en la funcin renal?
C m o s e re g u la la fu n c i n re n a l?
Cules son las funciones no excretoras de los rones?

Cules son las elaciones, si las hay, entre cada funcin no
excretora previamente mencionada, y funcin del rin
en la regulacin de los lquidos, los electrlitos y la presir
arterial?
M PER SP EC T IV A G E N E R A L D E LA EN FER M ED A D R EN A L
parte, una respuesta inflamatoria no controlada, o prolonga.:.
ALTERACIONES DE LA ESTRUCTURA
Y
FUNCIN DEL RIN
EN LA ENFERMEDAD
estructura glomerular, debido, en parte, a la produccin y ac

locales de citodnas.
La nefropata puede clasificarse por el sitio de lesin (p. ej. glo-
gunas ciases de lesin: 1) La m dula renal es un ambiente c
puede dar por resultado un mayor grado de destruccin de L
Ciertas regiones del rin son en particular susceptibles a

merulopata en contraposicin con enfermedad tubulointersu
tensin baja de oxgeno, que la hace ms susceptible a lesin
cia!), o por la naturaleza de los factores que lleva a enfermedad

de los riones (p. ej inm unitarios, metableos, infiltralivos, ir
qumica. 2) El glom rulo es el filtro inicial de sangre que eni:
fecciosos, hem odinm icos, o txicos).
vincula con depsito de inmunocom plejos, y fijacin de comr'r
a! ri n y, de este m odo, es u n sitio prominente de lesin que ?.
La enfermedad glomerular puede subclasificarse de acuerdo
ment. 3) Los factores hem odinm icos que regulan el flujo sr
con la presentacin clnica. D e esta manera, algunos trastornos
guineo tienen profundos efectos sobre el rin porque el GF?
se presentan con proteinuria profunda, pero sin datos de una re
lin determinante prim ario de la funcin renal, depende del fin;
accin inflamatoria celular (trastornos nefrticos), mientras que
sanguneo, y porque el rin es susceptible a lesin hipxica.
otros tienen grados variables de proteinuria que se relaciona con
U n esquema de organizacin til que combina una conski-.

racin tanto del sitio como de la causa de enfermedad renal
eritrocitos y leucocitos en la orina (trastornos nefrticos),

i o s trastornos nefrticos muestran depsito de inmunocom
abordar a pacientes con Insuficiencia renal nueva, es clasifica:
piejos en las clula epiteliales o bajo las mismas, a menudo con

cambios morfolgicos en ios procesos podlicos (figura 161).
primero ia causa de la Insuficiencia renal como prerrenal, intra

renal o posrenal, y luego gubdividir cada una de estas categoru
Esto quiz refleja dao de la naturaleza selectiva del filtro glo

merular (p. e| por formacin de inmunocomplejos) o depsito
de acuerdo con motivos, y con ubicaciones anatmicas, esp

ticos (cuadro 16*2),
de complejos preformados, en algunos casos con activacin de
Las causas prerrenaies de insuficiencia renal son las que ;
complemento pero sin activacin concomitante de una respuesta
producen por flujo inadecuado de sangre hacia los riones. Entre
inm unitaria celular, A unque la taita de una respuesta inm unitaria
ellas se incluye dism inucin del volumen intravascular, lesione
celular puede lim itar el dao infligido tambin lenificar la reso
estructurales de las arteras renales, efectos de medicamentos so
lucin del trastorno; la proteinuria tarda masts o aos en resolver
bre el flujo sanguneo renal e hipotensin por cualquier causque origina hipoperfusin renal.
se, incluso cuando la enfermedad subyacente se ha controlado,

Los trastornos nefrticos muestran depsitos de in m un o
Las causas mfcrem*mjk*s son los trastornos que causan dan
complejos en una ubicacin subendotelial o en la membrana
directo de la nefrona ms que indirecto como una consecuer.
basal glomerular o mesangio (figura lM ) . El sistema in m u n L
d a secundaria de riego inadecuado, o de obstruccin- C om o w

mencion, las causas ntrafrenales comprenden trastornos espe
cario celular tteJto acceso fcil a todos estos sitios y la reaccin

inflam atoria resultante puede ser una "espada de dos filos, AsL
cficos en el rin, as como enfermedades sistm leas con m a ni
cuando es factible controlar el proceso subyacente, la fagocitosis
festaciones prominentes en el rin. A lgunos de estos trastrne
de los depsitos subendoteliaies acelera la recuperacin, Por otra
se manifiestan com o lesin glomerular, mientras que otros afee-
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
445
MM
tIGURA i w
A la izquierda se muestran lascaractersticas anatmicas de un estilar glomerular normal. Note I endotello (EN) fsnestrado. la mem
- ana basa! glomerular (GBM, del ingls glw m nJk.tr b m w m t m e m b r a n e ) y I epitelio (P) con sus proceros podlleo. SI mesangio est compuesto
5* clulas mesanglales (CM) rodeadas por matriz extra<giuisr (MM) en contacte directo con el endotelio. U ulTrafiltraiein ocurre a travs de la p#ri
omerular y de os canales en la matr? mesangtal hara t*l espacio urinario (E). A la derecha se representa la leealteacln tiplea de depsitos Inmu"arios y otros cambios patolgicos, l) Depsito *ubplt#Hales unlform#* come en la nefropatla membranosa. 25 Depsitos subepiteliales grandes
irregulares o "gibas* que se observan en ja glomerulonefrltis posinfecclosa aguda. 3) Depsitos subendot*llales como en la glomerulonefritl* por
,3us proliferativa difusa. 4) Depsitos mesangial caractersticos de la nefropata $r inmunoglobulna A. $) U unin de anticuerpos a la menv
: na basa! glomerular (como en el sndrome de Goodpastore) no origina depsito visibles, pero en la inmunofluorescenda se observa un modelo
eal liso. 6) La borradura de los procesos podllc epiteliales es frecuente en todas las formas de lesin glomerutai' con proteinuria, ftedhuM#. con
teorizacin,de luke R<3 f al. NeuhfQlogy and hypertenion. Ift. M e& w Knowledge Setf-Assmntml Profinm IX. American C o lig e ef PhysiclWg, 1992.)
f
:n sobre todo los tbuios. Dentro de cada categora, los trastor
s
pueden abordarse de acuerdo con su causa especfica o su
fenotipo y manifestaciones.
m ar en f?l organismo y excretar cu la orina, o urna nueva sustancia

puede formarse como consecuencia de metabolismo alterado en
la insuficiencia renal. En ausencia de mecanismos de depuracin
Las causas pos renales son las que se relacionan con obstruccin
renal adecuados, la ingestin de cantidades excesivas de Na*, K\
ie las vas urinarias, por clculos renales, lesiones estructurales
agua o cidos, ocasiona anormalidades de electrlitos, de volumen
r. ej., tumores, hiperplasfa prosttica, o estrecheces), o anorma-
y cido'bsicas, que pueden poner en peligro Ut vida, Adems, lu
Jad.es funcionales (p, e) espasmo o efectos de iirmacos),
ingestin excesiva de Na4 m un paciente con insuficiencia renal

se traduce en expansin del volumen intravascular, con complica
clones de hipertensin e Insuficiencia cardiaca congestiva.
MANIFESTACIONES DE FUNCIN
RENAL ALTERADA
as principales
manifestaciones de funcin renal alterada son ios
rectos sobre la excrecin de urea y sobre el mantenim iento del

equilibrio de Na'\ K ', agua y cido-bsico, E l fifftca para excre
ir urea de manera adecuada, que se manifiesta como aumento
progresivo del nitrgeno ureico sanguneo ( US) y creatinina
.rica, suscita uremia (vase Insuficiencia renal irnica). La ure,:a puede caracterzafse por diversas anormalidades clnicas
ladro 16-7), que se producen quiz por una acum ulacin de
ana o ms toxinas rio caracterizadas. Estas toxinas m pueden for
Qu caractersticas de diversas partes d la nefrana la ha
cen en especial susceptible a ciertos tipos de lesin?
Cules son los datos $ui distinguen las causas prerrenal,
intrarrenal y posrenal de insuficiencia renal?
/Cules son las principales categoras de las complicacio
nes de funcin renal Inadecuada?
446
C A P T U L O 6
C U A D R O 1 $ 2
Enfermedad renal
Principales causas tft enfermedad! renal
Enfermedad pr*rrn*
Enfermedad de los nifoutos

Aguda
Seduccin de viumen verdadera

Prdidas g<ttiromGstinales. renales o por sudor, o sangrado
Necrosis tubular aguda
Insuficiencia cardiaca
Mieloma mltiple
Grrosis heptica (incluso el sndrome hepatorrenaD
Hipercalcemia
Sndrome nefrdico Ifft particular despus de terapia con diurticos para

edema)
Nefropatia por cld<? ticls
Hipotensin
Crnica
Antiinflamatorios ne e&teroideos
Enfermedad renal poilquisjica
Estenosis bilateral de rteria renai (en especial luego de tratamiento con

un inhibidor de la enxima convertidor de angioteniina)
Rin esponjoso medular

Enfermedad Intersticial
Mesmedad Justrsrrena!
Aguda
Enfermedad VftSCtfw
Pieionefritis
Aguda
Nefritis intersticial
Vascuiitl
te regular inducid por me^lamentasl
Crnica
Hipertensin maligna
Pielonefrfrts (debida sabre todo a redujo vesteoureteral)
Ssclerodermla
Abusude anit|#sicas
ftrmd*d jmreaal
Enfermedad tfombotmbliss
Crnica
Ufspatia obstructiva
NefM>9SCler8>
Enfermedad prosttica
Enfermedad gtemefuter
Enfermedad maligna
Gtomeruloneflti#
Clculos
Sndrom# Mrdtleo
rnsimalidades congnita*
Datos tomados 0# f*a 00. Diagnostic apptoach ta puMffnJ With rend diase. In; P a h o p fi^ k ^ y of Renal Diseose, 2nd a MtSMVf-Hill, 1987.
F IT O P A T O L O G A DE EN FE R M E D A D E S R EN A LES SELEC C IO N A D A S
LESIN RENAL AGUDA
____________
etapas un poco tardas pueden mostrar cualesquiera de las na

nifestaciones clnicas que s< describen ms adelante,
Presentacin clnica
La lesin renal aguda se produce por un grupo heterogneo de
trastornos que tienen en com n el deterioro rpido de la funcin
renal, lo que da lugar a acum ulacin en la .sangre de desechos
Etiologa
El cuadro 16*4 presenta las principales causas de lesin res;
aguda.
nitrogenados que por lo regular se excretaran en la orina. El

paciente se presenta con incremento rpido del US y la creati*
A. Causas prerrn*t#i
nina srica. En (uncin de la causa y el momento en que el en
C om o se demuestra p m tedio de la ecuacin de Sterling la .
ferino recibe aUmctn mdica, tam bin f* factible que haya otras
tracin a travs de un glomrulo se determina por las presione?
caracterstica de presentacin (cuadro 14 . De este modo, sts

observa a m enuda, mas no siempre, desremento dei volumen da
h idrostatica y onctiea, tanto en el capilar glom ruk r como en
orina (ollguria). El volumen de orina puede ser norm al en euv
cin = K{ [Pc- Pt|- cr [n< - Jtf]. Kf y o son constante* determina*

das por la permeabilidad de un giom rulo dado y la contrib uai
pas tempranas o de hecho en cualquier momento en formas ms

leves de lesin reid aguda. Los pacientes que se presentan en
lu t tubular circundante, como se describe por la relacin; filtra
efectiva de la presin osmtica, respectiva mente; P< = presir
CAPITULO 16 Enfermedad rena!

CUADRO 16-3
Base de datos clnicos y d laboratorio inicial para teflntr sndromes importantes n nefrologia
ita d re m e
Insuficiencia r e w l ag u d a o
rapldem erae orogres'VS
Nefritis agut)
O'js10 ^ fo m w * * *
5iy6Mwfi
insjis-los Irtsportantes p a r a a i ciia 51n sico

Arntrta
Hipertensin
OSW is
Hemaluri, protenurt, piura, clIitMiros
D ll a c #n reciente docum entad* del 6Ffi
Edema
Hetraturta, cilindros e r it r o c it o s
Protelnufla, jiyrla
A r !.t.,o lc ji.M
C on geK n lK itlato rla
Ede?M ,t>!ertensi6n
insuficiencia renal crnica
A i ft i| d u ra n > 3 mes
MomaMrls, wtem uria, cilindros
Sitfo m i ti sigilos f>-ooH>i< .H d e MWWa
UgurS!.(jB!tfla,ncKWr*
S!rtt#m f signos d e o s M o d la s ftt r*twt
d e m a, IsifliXtssin
Dnfntfti.i i6n del tam ao * l riflcines
tta s i n w i d# iMectrlitos
C'111-.wo n p ltos en el sedim en to wrifWto

sitidrome n efrtica
Prswjinurla > 3 .3 g,'i .7 } m * por 24 hr(s
Cilindro*.
W)fijauf*>tnemla
Edew
H lp rllp d iiia
norm alidades uiktailjt* asintom M ea
H #w w rl*
ftm m ti #0( deb ajo riel im m n w i t e )
M u r!* # M fln d ro s
.(eccjrt d e yiM u d n sflw
0* fly r js |Os # M * M * t l
Heftwmri
0 up agente M (# c te s d m 9ri d n m
A w em i# tv
ut#, Unciros lttco cW a
P roteifara levt
KulasWMfM. urgencia
Flebr
H IpwxM lfeidad d e !a vejiga y 0 f la n

Onfacio* d e Ips taUutos twwlit
rr# st# fi*d eele c trii)fto s
t le m t t r
l*oHuriat fiflctitri
A t^ m id I*
Sntomas sig n o s de o tte s d iw o fl frtil

f t s s r w d e s
fit#8
P d K t W de transporte rer!
perttn sin
M !s*w ti|fl sisto iica/d iottll
i'ro tem u ci
Cilindra
A08mm
\efrolitiaws
8 tjn jscifln d e vlm it r t w t e
.A fK .s*m e d e expulsin o e x M o f n 4t cilcu lo
n m a w
C t o t a on se-vadc m las rdw artt.t
Mona
0 % o renal
PomcfvlMfiSi u ce n cia
sllguria, anurla
Hematuria
W W . 9cturia,.rW w cidrt urlnari
Murta
Lentficeeidn del chorro urinario
E rw re sM lsu n
grande, riones grandes

HlisifitenslSildad de Sanco
Vsjtg lian d esp u s d e m m t
d u c id a w n m W )tiw je C l> *f^ to e ''w M ,A p m tK w tto it> n t m w tth e lista m o tth tM iK y m < jiiriu ry > rK l IriiH m iiw iPrlntlfitoeffoum oliH a/bcr. Mrtifd
i wti AS el al (editora). MdSllW+ffll, 99.
447
448
C A P T U L O 16
CUADRO 16-4
Enfermedad renal
Principales causas de legin renal aguda
Trastorno
Ejemplos
Hipovolemla
Prdida de volumen por la piel el tubo digestivo o

los riones. Hemorragia, Secuestro de liquido extrateiuiar (quemaduras, pancreatitis, peritonitis).
Insuficiencia
cardiovascular
Gasto cardiaco alterado (infarto, taponamien

to). Encharcamiento vascular {naftaxia, sepsis,
frmacos).
Obstruccin
extrarrenal
Oclusin uretral: neoplasa vesical, plvica, pros

ttica o retropertont$l. Accidente quirrgim.
Medicamento. Clculos., Pus, cogulos de sangre,
Obstruccin
intwrenal
Cristales (cido rico, cjdc- oxlico, sulfonamtdas,

metotrexato).
Rotura de
vejiga urinaria
Traumatismo-
Enfermedades
vasculares
Vasculitis. Hipertensin friallgoa. Prpura trombocitopnica trombtica, t$clerodermia. Oclusin

arterial o venosa-
Glomerulonefriti
Enfermedad por complejas Inmunitarlos- cnier

medad anti-OBM.
Nefritis intersticial
Frmacos. Hipercalcemla. lnfcciones, Idioptlca.
Possqumlca
Todas la? enfermedades listada# antes bajo Hipovolemla insuftcenct c*rdiomcular.
inducida por
pigmento
fusin renal (p. ej-, por estenosis de arteria renal, Insuricier,:.
cardiaca congestiva, o enfermedad de vasos de pequeo caites
ntrarrena!) que dependen de la vasoconstriccin de las arterio: -.

renales aferentes mediada por angkitm sina 11 par mantener b
presin de perfusin renal, pueden presentar lesin renal aguc.
'3
cuando ingieren inhibidores de la ECA.

8 . C a u s a s n t r a r r t n a le *
Las causas ntrarreudles pueden subdividirse en enfermedad*
in flam a to ria s especfica (p. j vasculitis, glemerulanefriri-
;|
lesin inducida por medicamentos) y necrosis tu b u la r agu*
originada por muchas causis (entre ellas isquem ia, veneno-
hemolisis).
Entre las causas intrarrenales destacan los efectos txicos e
antibiticos a m in pglitM do y rabdmilisis, m la cual la mu
globina, que se libera hacia el torrente sanguneo tras les:
muscular por sIsstaBJiento, se precipita en los tbuios reo

L* primera puede mitigarse por m edio de vigilancia estrec" M
de la funcin renal durante antihioticoterapia, en particular et
ancianos y en, aqulla con cierto grado de alteracin renal sur
yacente. La rabdomlUsIs puede detectarse al obtener una cor

centracin srica de creatina etnasa en pctenles a d m itid o s :
hospital con traum alUtlW O estada mental alterado, y mitigar -.
1 mantener una diuresis alcalina vigorosa par evitar precipita
etn de m iu g lo b lt en tes tbulos.

La sepsis es un# de la fausas m s frecuentes d i lesin rer j.
Herrtsis tmwM d. tmafuMf, w iv& im h

RaMomiisU (traurvmti^n; tnfetmed*d
muscular, m
de f-alar, ejercido
vigoro#^ decremerito d t potito &fosfata!,
agudo, C o m o Ma ttmpttpacin de sepsis, dicho tipo de lesin ir,

viktif u n * M nlnuscln de factores prerrenale* t trararrenale
1
;|
I I factor premsnal es te hipoperfusln renal com a eonsecuen-i.

iel astado sptico hpoteM ivo, con resistencia vascular sistm ...
1
i
inducid
por veneno
Antibiticos. Material de contraste. Anestsico*.

Metales pesados- Solventes orgnicos.
baja. El uim ponente inti.itrcu.il puede ser una consecuencia c-
?|
1 disregulacin de d t o d n que c ara c te ri #1 sndrome de sep>
:1
Vinculada con
el embarazo
Aborto sptico. Hemorragia uterina. Eclampsia,
(captulo i), incluso concentraciones sa n g u in o s altas de fe,, t
Reproducido, con *utarUacin, de Andersen fiJ. SehlW RW. Acute renal failure, In:
Harrison's Crndpks of Internal Mediarte, 12th d Wilder JO t al (editor,) WcGriw
Hilt, 199?.
de necrosis inm oral, interleucina-l, e interlew tiw'tt, que conr.

huyen a inflam acin, esclerosis y obstruccin intrarrenales. I
i
1
pacientes c o n sepsis a menudo tam bin quedift expuestos a 6 :
macos nefrotxico, eom o antibiticos amlnoglueiHidos.

hdrostth; iotrtcapilar,
presin ometica intracapilv, p,
presin hidrosttieaintratubular y re,*presinonctica intrata*
bular. Las perturbaciones en cijaleacjuiera, de los factores anter;
res pueden t)lterr la filtracin renal, Es en especial significativa
C. C a u ta s p o s r o n a f *
Las causas posrenates son las que dan por resultada obstruccin
de las vas urinarias, pomo clculos renales,
la presin hidrosttica intracapllar, la sual est determinad# por

el flujo sanguneo relativo hacia adentro y hacia afuera del cabdal
glomerular. rt riln norm al tiene la capacidad singular de atttorregular el flujo sanguneo tanto hacia dentro como h a d a fuer
del capilar glomerular m ediante alteraciones de la resistencia d*
Independenteme!! de su origen, todas las fe r m p de lesin nt 1

nal aguda, sin tratamiento, provocan necrosis tubular aguda, cc- I
arterial Istfaica. Casi todos los lecho apilares slo paseen la
desprendimiento de clulas que constituyen el ttibulo renal. De- J

pendiendo de la cronologa de la intervencin entre el comien;
I
primera. Los flujos relativos ms bajos hacia el glomrulo to a
de la lesin inicial y necrosis tubular aguda final, i lesin ren
flujo sanguneo renal reducido o constriccin de la arteria afe
lguda Hiede ser irreversible o reversible, con prevencin de ne
rente pueden d ism inuir la presin hlrotitica ntracaptttr, y L#
crosis tubular a gudt o recuperacin despus de 1 misma.
las arterial#* afm m te y eferente en un am plio rango de presin
filtracin, De SgiMt! manera, los flujos relativos ms altos haeiji
A n se desconocen lo mecanismos molecular* preciso- c
afuera del gtefflrelo con dilatacin de 1 arteria eferente tam
los cuales depende 1 aparicin de necrosis tubular aguda, ?

han propuesto teora# q t favorecer u n * base t jlla r o vascui- -
bin pttdeit redldr la presin h ld n w t t iMracapikr. Algunos

pacientes que dependen de v a s o d ila c i n mediada por prosta
giandlaas paM mantener la perfusin * a * l pueden presentar
inufkieitel nm t slo por Ingestin ds antiinflamatorio no
esteroidet (A W ). De m odo similar, lo* pacientes con hipopef*
(figura 16-5). De acuerd con la teora tubular, 1 oclusin de i

luz del tbulo io n rest celulares form a un cilm iru que aumer.
ta la presin mtfatutxilnr lo suficiente com o par compensar
presin de perfusin y dism inuir o suprim ir 1 presin de filtrs
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
Hlpoxia rfe la mdula renal
! t Suministro eje sodio a la mcula densa I
T Vasoconstriccin arteriql.sr ranal
Reofdwiamiento del cltoesqye^t

en la clulas de ios tbulo f*n*lat
inducido por isquemia
__
t liberacin de prostagiandlnas,
arienosina, xido nitrire
I
, T Flujo sanguneo medular 1 4- Transporte $n ta rama
ascwidmt gruesa
- medular de t<ibulos renatea
Prdida de la polaridad, redistribucin de la integrina

y prdida de la adhesin en clulas d los tuijuloe renales
i
Funcin renal
_________________;
[lDasprindlmlento de ctuios d Kw tbuios ranales viables]
L 1
j Suficiencia de oxigeno meduky
[*-
Adhesin inapropiada y
obstruccin de lbulos renale
Dao adicional de lo tbulo

tbuitwf] ' j
K JM y e iro s
(sute# protectores N,
Fnotore* compitemi* AINK, BMeiffKactn

d mloglobwa, protaM* aa Sene Jones,
.
inaulieisncla renal aguda

r
---------- - *:
y '
RaganenwHSn d i lbulos renales"]*'
______
P Insuficiencia rena! Irravansifel
FIGURA 16-5 Fitopatologa de la legin n al agud Inducida por isquemia. U Mpoxia medular leve o no complicada causa ajustes del reflejo
ubuio-glorjerutar, que restituyen la suficiencia de oxigeno medular a costa de funcin renal reducida. Empero,en I caso de hipoxla extrema de lo
cdula renal, o cuando se relaciona con factores complicantes, como los que se Indican en la figura, aparece leWn renal luda florida. El hecho de si
# lesin renal aguda es reversible o irreversible depende d un equilibrio efe factores reparadores y complicantes.
;in neta. Las teoras vasculares proponen que el decrcmento de
endotellnas, y la regulacin de u produccin, com o posibles ex
:.a presin de perfusin renal por la com binacin de vasocons
plk-aclones de porqu, sujetos al mism o fenmeno adverso txico,
triccin arteriolar aferente y vasodlalacin arterioiar eferente,
algunos pacientes presentan lesin renal aguda, no asi otro, y por
reduce la presin de perfusin glom erular y, en consecuencia, la

nltracin glomerular. Es factible que ambo# meeitmsmo.s acten
qu algunos con lesin renal aguda se recuperan y otros no, Al
sntra producir Sesin renal aguda, y que varen de importancia
y ncutrfilos, aum entan la vasoconstriccin en la m dula renal
dativa en diferentes Individuos, segn la cauta y si m om ento
ya (qum ica y de esa m a n e exacerban el grado de lesin hl
je la presentacin. Los estudios sugieren que uii# consecuencia de
pitica que ocurre en la lesin renal aguda.
parecer estos productos, Junto con la activacin de complemento
k hipoxia es adhesin alterada de las clulas epiteliales de los

/.buios renales, lo que causa tanto su exfoliacin como su adhe
sin subsiguiente a otras clulas del tb alo , lo custl contribuye a
bstruccin tubular (figura 16-5). O tra consecuencia puede ser
Los sintonas iniciales por lo general son fatiga y malestar gene
iregulacin de elementos que fijan las clula tubulares entre
ral, quU consecuencias temprana* de* la prdida de la capaci
M, que suscita escape dl liquido de filtracin hacia fuera de la
dad para excretar agua, sal y desechos mediante los riones. Ma
ut tubular y organiaaln anorm al de canales transmembrana
tarde, aparecen sntomas y (Igfto m is profundos de prdida de
.A liares necesarios para la funcin norm al de la neffuna. F.l dao
agua renal y de lacapacldad para excretar sal: disnea, ortopnea.
nal, que se produjo por oclusin de lbulos ti por hipoperfu-
estertores, un tercer ru id o cardiaco (S>) prominente, y edema
in vascular, se potencia por el estado de hipoxln de la m dula

n a l, que incrementa el riesgo de isquemia (tU$Jro 16-5). La in
perifrico. Hl estado renal alterado refleja el efecto txico de la

uremia sobre el cerebro, con cifras sanguneas altas de desechos
vestigacin ha implicado a Citocinas y pptidos endgenos como
nitrogenados y cidos fijos,
450
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
CUADRO 16~5 Agentes y eventos que minoran

o exacerban hipKia en la mdula renal
El examen general de orina tambin puede ser til. En la azcx

mia prerrenai simple no hay datos anormales tpicos, mientras
que en la necrosis tubular aguda se encuentran cilindros grane- J
Efecto amanerante
lares, clulas epiteliales tubulares, y cilindros de clulas epitelio
Tramport tubular reducido
les. Los cilindros se form an cuando restos en ios thulos renak*
ndice de filtracin glomerular disminuido
(protenas, eritrocitos, 
(captulo 19), ia orina tiene concentracin m x im a (hasta 1 y

Adenosina
mosm/L) en la azoemia prerrenai. C om oquiera que sea. con . progresin a necrosis tubular aguda, la capacidad para generar
Bradldnna
una orina concentrada se pierde en su mayor parte Asi, u n a ,

xido ntrico
tnoialidad urinaria de menos de 350 m osm /L es u n dato tp ico :
i necrosis tubular aguda,
Facter exacerben
Para finalizar, 1 tcriscin fraccionaria de N a 1 (FE n **)

Antibiticos t# poPeno {p. ej anfotericina 8}
Hipertrofia renal
FK
Antnflamator tes
$terodeos
.1%! *
Orina ./P la sm a
. K - ,g ---- * 00
Or na( - / Plasma^,
Angiotenjina ti
es u n im portante indicador en la lesin renal aguda olign:-
Calcio
para determinar si un paciente progres dende azoemia prerre
Mioglbn
prerrenai *jmpk\ ms de SW% del Na* filtrado W resorbe. E s t e |
nal simple baca necrosis tubular aguda frauc. F,n la n z o m lor perm tela identificacin exacta de estados de redencin de Na
Medios de contrasta radiogrficos

Modificado y repredudo, an autorizacin, tte Uresis M. ftesew 5,
renal medyMas ** mplfcirtlm*
dis***, N n$l J Mt?, !'J'832;t>47:
a? \hv
(como azoem ia prerrenai). !ndu*o cuando hay retencin de agui
como resultado 4c liberacin de vasoprvwtw. t o n Ja progresk

di* la azoemia p rw e n a ) hacia lesin renal a$udn to n necrosis ta
bular aguda, po r lo general se pierde esta capacidad de ios rlore-
l as tnanifestoclones clnicos de la lesin renal aguda no slo
para retener sodio con avidez De cualquier m odo, hay algur,
dependen da la causa sino tam bin de la etapa en a evolucin
estados o enfermedades en los cuales la F Jnj 1 es de menos de 1v
natural de lo enfermedad a la cual el pctente acude a recibir
w pacientes con necrosu tubular aguda (cuadro 16 6).
atencin mdica, Los pacientes con bpopcriusin renal (c a u tu

prerrenales de lesin renal aguda) presentan prim ero azaem t
prerrenai ( U S alio sin necrosis tubular), u n consecuencia fi
siolgica directa de un G F R dism inuido. C o n tratamiento opor
tuno, la perfusin renal logra mejorarse, la azoemia prerrenai se
puede revertir con facilidad yes posible prevenir necrosis tubu
lar aguda. Sin tratamiento, la azoem ia p re n d a ! puede progre
C U A D R O 16-6
L< causas de lesin renal aguda
en la cual la Fw*+ puede m da menos de 1%
(srtfermedad pr*w?nal
Necrosis tubular aguda
sar a necrosis tubular aguda. La recuperacin luego de necrosis

tubular aguda, ti sucede, seguir entonces una evolucin ms
10% de os casos o gfieos
larga, que suele requerir dilisis de sostn ante* de que te recu

pere la f u n d n renal adecuada.
SuperptMta sobm sada prerrenai crnico
Diversas prueba* clnicas pueden ayudar a determ inar si u n

paciente con signos de lesin renal aguda se encuentra en la fase
temprana de M O m U prerrenai o progres a necrosis tubular
Cirrosis hepjic
Insufetentt <?*$!#
aguda florida. A u n asi, la superposicin de la presentacin c ln i

ca a lo largo del continuo entre la azoem ia prerrenai y la necrosis
tubular aguda es tal que los resultados de cualquiera de estas
pruebas deben Interpretarse en el contesto de otros datos y de la
historia clnica.
Quemaduras graves
MiogiobBJwria hew$#j&fe!fturia
Medios de eomrastfe f$|iiS$vo*
Q u iz la manifestacin ms temprana de la azoemia pre

renal es un# proporcin aita entre N l?S y creatinina srica. En
circunstancias normales de 10 a 15:1, esta proporcin se puede
incrementar a 2 a .10:1 en la azoem ia prerrn#I. con creatinlrm
srica norm al o casi normal- S el paciente procede haca necro
5epsis
iliemerulonefriis o v a s to s #yda
Uropatla obstructiva aûda
sis tubular aguda, esta proporcin puede volver la norm alidad,

pero con un aum ento progresivo de la c real i nina srica. De igual
m odo, una cretnlna srica fluctuante, que no muestra incre
m ento inexorable, sugiere azoem ia prerrenai.
Nefritis intersticial agis

Reproducido, cor 0ytr*8,lp. d&fcme BD, Acute ferial
disease vs
iute tubular necrosis. Ifl: Ftiilwptytologyof Renal Distase, 2nd d- MeSrew-HHI, 196"
C A P T U L O i6
PU N TO DE CO N TRO L
Cules son las teoras actuales para la aparicin de necro
sis tubular aguda?
Qu Indicios son tiles en la determinacin d i si la insufi
ciencia renal recin diagnosticada es aguda o crnica?
Cul es la evolucin natural de la lesin renal aguda?
Enfermedad renal
431
asintomticos porque se alcanza un nuevo estado estable en el cual

las concentraciones sanguneas de estos productos no son bastan
te altas como para dar por resultado toxicidad manifiesta. No ob*
tante, Incluso a este nivel de funcin renal al parecer estable, se
encuentra en progreso la evolucin hacia insuficiencia renal er
nica terminal acelerada por hiperfikracin. Ms an, puesto que
los pacientes que muestran esta cifra de G F R tienen poca reservo
funcional, pueden presentar uremia con facilidad con cualqulrr
estrs adicional (p, ej infeccin, obstruccin, deshidratado,
0 medicamentos nefrotxicos) o con cualquier estado catablico
INSUFICIENCIA RENAL CRNICA____________
qu se relacione con incremento del recambio de productos nitro

penado con reduccin del CfR,
Presentacin clnica
Los pacientes con insuficiencia renal crnica y uremia muestran
un conjunto de sintonas, signos y anormalidades de laborato; o, adems de los que *e observaron en la lesin renal aguda.
Esto refleja la atrale?. de larga evolucin y progresiva de su
deterioro renal y sus efectos sobre muchos tipos de tejidos (cua
; o 16-7). De esta manera, la osteodistrofia, neuropata, riones
:<?queftos en laecocatdlografa del abdomen, y anemia, son da*os iniciales tpicos que sugieren una evolucin trnica para un
paciente con diagnstico nuevo de insuficiencia renal con base
tn US y creatinim srica alta.
Etiologa
8 , Patogenia de la uremia
La patogenia de la insuficiencia renal crnica se deriva, en parte,
de la com binacin de los efectos txicos de: 1) productos rete
dos que en circunstancias normales se excretan por los iAonc.
(p. ej't productos nitrogenados del metabolismo de protenas), )

productos normales, como hormonas ahora presentes en canil
dade* aumentadas y 3) prdida de los productos normales de lorones (p. ej prdida de eritropoyet*).
La insuficiencia excretora tam bin origina desviaciones de
liquido, con incremento del Ntt* y agua intracelulares, y dim i
nueion del K* intracelular, fislas aHeraclones pueden contribuir
a alteraciones sutiles de la {'uncin de muchas enzimas, sistema,
de transporte y otros por el estilo.
u causa ms frecuente de U insuficiencia renal crnica es la dia

-H'tes mellitus (captulo IB), seguida, de m odo estrecho, por la
;perten&in y la glomerulonefritls (cuadro t-8). La enferme*
' \d renal poliqusfka la obstruccin y la infeccin figuran entre
s causas menos frecuentes de insuficiencia renal crnica,
A. Equilibrio d Na* y tad o d * volum en
1 o individuos con insuficiencia renal crnica tienen cierto kni
do de esteso de N +y agua. lo que refleja prdida de la va re mi
de excrecin de sal y agua, U n grado moderado de exceso de Ni
A. Aparicin de insuficiencia renal crnica
y agua puede suceder sin SgfOS objetivos de exceso de liquido

extracelular. Empero, la continuacin de la ingestin excesiva
U patgena de la enfermedad renal aguda difiere mucho de la
de Na* contribuye a insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrn
;;ttogenia de la enfermedad renal crnica. Mientra* <}ue la lesin

iûda de tos riones se traduce en muerte y desprendimiento
sin, ascitis, edema perifrica y aumento de peso. Por otra parir,

la Ingestin excesiva de agua contribuye a hiponatrcm la. Un
:c clulas epiteliales de lo tbuios, a m enudo seguidos por su
recomendacin frecuente para el individuo que presenta insufi
*. generacin con restablecimiento de la estructura norm al, la le
ciencia, fenal crnica es que evite la ingestin excesiva de sal. y
>n crnica da lugar a prdida irreversible d# neronas. C om o
que restrinja la ingestin de lquido de manera que sea igual ni
ffsultado, una .mayor carga funcional es impuesta a u n menor
gasto de orina m s de 500 m i (prdidas insensibles). F.s factible
amero de nerorms, jo que se manifiesta com o un aumento de
hacer ajustes adicionales del estado de volumen por m edio del
a presin de filtracin glomerular e hiperfdirêin. Por razones

ae no se entienden bien, esta hiperfiltracin compensadora que
uso de diurticos (en un paciente que todava produce orina) o

en el m omento de dilisis.
: aede considerarse una forma de hipertensin4 en el m bito de
D ado que estos pacientes tambin tienen alteraciones de lo
s nefrona individual predispone a fibrosis y formacin de te
mecanismos renales de conservacin de sal y agua, son m*
jo cicatrizal (eselerm is glomerular). C om o consecuencia, se
sensibles que lo normal a prdidas extrarrenales repentinas dr

Na+ y ttgua (p. ej vmitos, d i a r i a e incremento del sudor con
la fiebre). En estas circunstancias, presentan con mayor facilidad
decrcmento del LEO, deterioro adicional de la funcin renal (que
crementa el ndice de destruccin y prdida de nefronas, lo que

celera la progresin hacia urem ia, el complejo de sntomas y sig que ocurre cuando la funcin renal residual m Inadecuada.
Debido a la tremenda reserva funcional de los riones, puede
arderse hasta 50% de fas nefronas sin que haya evidencia a coiplazo de deterioro tun don al. ste es el m ofv$ por el cual los
dividuos que tienen dos riones sanos pueden donar un o para
splante. C uan do e *frR se reduce ms y deja slo alrededor
,i 20% de la capacidad renal in ic ia l se observa cierto grado de
puede m irreversible), e incluso colapso vascular y choque. Lo*

sntomas y signos de mucosas secas, mareo, sincope, taquicardia
y reduccin del llenado venoso yugular, sugieren progresin de I
dism inucin de volumen,
B. Iq u fib rio de K+
oemia (aumento de t a cifras sanguneas d productos que se
La, hiperpotasemia es u n serio problema en la insuficiencia renal
. .crean por los rones). Sin embargo, los pacientes pueden estar
crnica, en especial para pacientes cuyo G F R dism inuy por de
452
C A P T U L O 16
C U A D R O 16-7
Enferm edad renal
Anormal W#d*s dnkas en 1 uremia1
CsfMovafcu lares
liq uid o y .ctlUitos

H M itra- 1 cnrau n .*) de vqlui?n !M)
Hi (tensin arteria/ (M 0 l*i
H'isf'* (!.*)! ffi'-'i e hlpowtremta (M)
in u k le n tw urfa q a ca n a w tlw i aedema pulmn#
Hipijpetasemla ftpopotasem |)
Perfeerditl (Mi
Acidos m faW lf !M)
Caf(jknopatia(MP)
Hipocatamia Mj
Pulmn urmlco (Mi
Hb w m o t I
Atrosclerosl aestetads (P 0 0 )
Ostetdiswlta renal (M o P;
HiROMmsite y3fftotsSjls ID)
OsieomalKla (O
mu
M auM ku
P l|te d e a
inwUwtKfn a ( W h k lrt (M!
H|jsrplgment*tn (M, P 0 01
HIpowrmisM)
% ift o (P)
H(ww gtiwldw l
OT
equimosis (M oP)
M r a w ton protfnkocalrlca (M o f
EsM rehaurm teM
^lrolmes.tlwele*
IHrWtonMW (wliJtiSs y stasarraip(?)

E x o tM K t y cllsfW6n S8W)a (P)
Anorexia (Mi
Airww/ffctif-i
iN tee y vmitos (ft)
Aftti*|Wtja (Wflil*|6( UHWKlldl),
M*t9rurtmi{:o{M)
NOWWMitMUlM
(SwtfoenterltBW
fatiga M
Sisis pptica M 9 *9
Trastorno* del safto ff!
Sangrado jastrelriMtJNiwl (Mi 1 0 9)
Actividad mental sHmdl (Mi
Hepatitis (Di
Lftfj !M)
Ateitl resistente <mtoerflrstillltl* (D)
Astersets Wi
'tfitonitl (DS
lrrita#ilWH WMsenlW !MS
lis ^ s t f lliij it s t
Ncutojta uw it: |W o n
Anm n e m w stie i normos?iSmK (W
Sintfow# <e Iss D f W hqwltta? M a (*!
Anemia m lcrpdti n d M ie pprtenW o) )
Ca.-W MM oBi
UAfdtopenUW
MlGcjwa (MI
OKWls hm orrigica lM o
CrisfccoiwMlsiya (M 9 B
SMiptll?i(teii nfrdai a inficln (MpPj
Coma (Mi
|*pl*nonwS9*ia hlpr<uB(Wsw Pi
Calambfes)
Sititirem de
tw o p enla (W
po dilisis O
HI|?SiConiplemei!a (p)
Demanda poi f i l i a s (fj

MlopMtpotW
producido. f t wiK>fci6(i, de Uzarus M
Clffonlc renal failure. i);; M W m 'l PfiPclpki o ffom w tM tdiw e. t4h
Faucl A S a (editor*).
HUI, 1998.
' Casi todas las inorfi>ali||#flhH que contiene * tm w d t< t * f w w t e n por wnpi*to can iMunrpwmediante ta p a m e ,"*n#
U respuesta de stft *$irrrwitalwtes a la
hemodJlli&ij o * |
perttoneel es mfe
(M) fJsiwt* una anormalidad que pt ln ymeral mejora e w yn prgfam tte dilisis y twapia w?l3cfon^ (?) Indica una
anormalidad Que
ptrsistir o ndy&o a pregrvKtM fS#r de un programa pthm. (&) sertjla una anormalidad que wjte parece luego del inice de 1
con dilisis
C A P T U L O 16
CUADRO 1 6 8 Pravalancia incidencia

en Madieare de EUA en 200S
por causan par enferm edad
Enfermedad renal
43J
renal carminai tratada
Prevalen* n 483 01i

Ummnto
PprctntAfe
Kecuanta
Parcantai
Diabetes
1?9 157
36.9
46851
43.8
Hipertensin
117 438
24.2
28622
26.8
8 10(1
7.6
2.3
<3lpmefutonGfrit5
78 345
Enfermedad qustic
2 458
4.6
3 495
Otra enfermedad urolgica
13 581
2.6
2 158
2.0
Otra egws
49 251
10-2
12 224
11.4
Oesijioclda
18827
3.9
4*90
4-3
5 95S
1.2
1 872
1.8
Patos fallantes
DfltO!, tomados del United States Banal Data System 2007 Annu.il Rcpwt, U, Department o? Health and Human SKtvicos, Heahh Car?
Finanong AcJmlnistration (http://www.MWd*.G ff>
bajo de 5 rnl/m ln. Puf arriba Je esa cifra, conform e ei G F R redu-
O. M inerales y hueso
: t, el transporte de K* m ediado por aldosterona en el tb ulo dis-
Fin la Insuficiencia renal crnica se observan varios trastorno
l a um en tad a m odo compensador. De esta manera, u n paciente
del metabolism o del fostiiU), Cu ', y hueso, com o producto de
;uyo G F R es de 50 a 5 m l/m in depende del Ifttnsporte tubular

para mantener el equilibrio de K*. El tratam iento con diurti
cos ahorradores de K*. inhibidores ils I fiC A o |S-bioqueador*s
lina compleja serle de eventos (figura 16-6), Los factores clave

en la patogenia de estos trastnrism son: ti absorcin reducid
d(i Ca
desde ei intestino, 2) sobreproduccin de PTFI. 3) me
frmacos.que pun ten alterar e| transporte de K* m ediado por
lalw litm o alterado de la v itam ina D y 4) acidosi m e ta b lln
ildosterunu puede, por ende, precipitar hiperpotasem i peli
crnica, lodos estos, factores eontribuyen a Incremento de la re
grosa en u n paciente con insuficiencia renal crnica.
sorcin sea, l a bfpofasftttciliia y la hlpermagnesemia pueden

ocurrir por uso excesivo de sompuiesto de unin a fosfato y de
!,ns pacientes con diabetes mellltu* (la principal causad in su

ficiencia renal crnica) pueden tener un sndrom e de M poaU oo
Kronismo hiporrcniiiomico. Este sndrom e es tina enfermedad
anticidos que contienen magnesio, aunque la hlperfosalcmi

es ms frecuente, La hipertsfatemia contribuye a a aparicin de
tu la cual la falta de produccin de re ni na por lo# riones d is
lljpocalcemia y, as, constituye otro desencadenante para hlper-
minuye las concentraciones de angiotenshw II y, por consi-
paratiredism o secundarlo, g! aum entar las cifras sanguneas de
i aiente, altera la secrecin de aldosterona C om o resultado, hay
P T H i-4 PTFi alta en sangre illm inuye ms el C a 2* seo y con
incapacidad para compensar ei G F R en dism inucin ai incre
tribuye a la osteomalacia propia 4e la Insuficiencia renal rnlca

(vate ms adelante).
entarei transprte ds K* m ediado por aldosteron y. por tanto,

te observa dificultad relativa para manejar el K F,ta dificultad
por lo regular se manifiesta com o hlperpotaseml. Incluso cuari-
!,o el GFR se redujo por debajo de 5 m l/m inu(o.

Por ltim o, los pacientes con insuficiencia renal crnica no slo
n ms susceptiblesalo# efectos de la sobrecarga de Na* o de voamen, sino que tambin tienen mayor riesgo de hlperpotasemia
rite cargas sbitas de K* desde fuentes endgenas (p. ej., heinii-i, infeccin, traumatismo) o exgenas p. ej,. sangre almacenada,
m en to s ricos en K*,ci medicamentos que contienen K*).
t< A norm alidades cardiovasculares y pulm onares

La insuficiencia cardiaca cnngwtva y el edema pulm onar puc
den aparecer e n e i contexto de sobrecarga de volum en y sal. 1.a
hipertensin es u n dato ite., tiente en la insuficiencia renal c t
nie, tam bin con frecuencia, con base en sobrecarga de lquido
y Na*, A u n as, la hiperrtm m em !* tam bin es un sindrom e reco
nocido en el cual la perfusin renal en dism in ucin desencadena
la sobreproduccin de reniti por el rlAn insuficiente y, de este
m odo, incrementa la presin arterial sistmica.
C. Acidosis m etabllca
capacidad dism in uid para excretar cido y generar base en la
:*,suficiencia renal crnica suscita acidosis metabllca. Casi siem
pre, cuando el G F R es de ms de 20 m i/rain slo aparece acidosis
La pericarditis que se produce por irritacin e inflam acin

del pericardio por toxinas urmica* es un a complicacin cuya
incidencia en la insuficiencia renal crnica se est reduciendo
moderada antes del restablecimiento de u n nuevo estado estable
por n#titucin ms temprana d dilisis renal.

F.l riesgo cardiovascular aumentado e u n j complicacin que
ie produccin y consum de amortiguador, El decremento del
se observa en paciente con Insuficiencia renal crnica y persiste
~H sanguneo en esto* Individuos, por lo general puede corre
como Itt principal causa de mortalidad en esta poblacin. Ocasio

na infarto de miocardio, apopleja, y vasculopatia periferica. Lo
iirse con 20 a JO m w o l ( i a 3 g) de bicarbonato de sodio por va

oral a diario. C o n lodo, estos pacientes son muy susceptibles a
factores de riesgo cardiovasculares en estos sujetos son htperten
:..dosis en el caso de una carga de cido repentina o de inicio de
sln, hiperllpidemia, intolerancia a la glucosa, gasto cardiaco alto
rastornos que aum entan la carga de kido ge Befad*.
crnico, y calcificacin valvular y m iocrdica como consecuencia
454
C A P T U L O 16
Enfermedad renai
Prdida el mea
tja twfronas
3 l
i Funcin
excretora renai
i Capacidad
Diostmeiea renal
i Produccin
renal d#
1.25(0HfePs
R e te n e d d&
mststootiiw
-txicos"
Acidosis
metablica
Remedelado |ost#itis
y rediatrlfeuein |fibrosa
ce huaso
|
....
(pgfotctarosis)]
I Qaidficacinj
m*tnv(iea|
FKSURA tft-0 Patogenia de las enfermedades seas en la insuficiencia renal crnica, dibujada, eo *utrittn, de Brenner 5M, I m w JM. Chronic renai
in' Hatrh&trt Prffldgte of Internai MtdKfo*. 13th #d. issslbacher KJ et gl ttpfttwi . M strs Hilt, 1994 :
failure
de producto de
Ca2+x PO4* ako, m i
c m m d* otros factores
me*
nos caracteri/adu bien de! m edio Ufmteo.
toxina* uremica. La supresin parece ser mayor para eiufe

llnfoide q ue para n fu lr if tk , y parece afectar tam bin la q.;:
miotaxis, la respuesta Inflamatoria, aguda, y 1 bipct'sensiWiids;
F. A norm alidad! hem atoigkds

Los pacientes con tmuftciencia renal crnica tienen anorm alida
des notarla del recuento eritro cito ), la funcin de los leucoci
tos, y ios parmetro de la coagulacin. Los datos constantes son
anemia m wmocfmlca, n o rm o d tk a , to n sntomas de apatii y
fatigabilidad fcil, y heraatcrto en el rango de 20 a 25%. La ane
retardada ms que otras funciones de lo* ucoeltos, A iim ls m .

se cree que la acido*!, hiperglucemla, roalnutr letn e h ip e n utolalidadcontribuyen l Inrmmosuprestn en 1 Insflele;.,:
renal crnica, l a invaividad de la dilisi# y 1 t u a de frm ac.
liimunosupresores en receptores de trasplante renal tambies
contribuyen a incremento de la incidencia d lecciones.
mia se debe sobre todo a la falta de produiclfl de eritropoyetina,

y prdida de su efecto estimulante sobre la erttropoyesis. De esta
G. A norm alidad* naurom utcular
manera, los sujetos con insuficiencia renal crnica, independien
Los sntomas v signo del sistema nervioso central (SNC) put
temente del estado en cuanto a dilisis, m ueitran notoria mejora
den variar desde leve* trastornos del sueno y iteraciones de U
del henutcrltu cuando se tratan con eritrapoyetina epoetina
concentracin mental, prdda de m em oria,

de juicio t
irritabilidad neuromusculor (que se manifiesta como hipo, c ala r
o ).
O tras caula d i anemia pueden comprender efecto# tupm o-
res de la m dula sea de veneno urmteot, Abrois de la m dula

sea debida a K IH alta en la sangre, efectus txicos del a lum in io
(por anticidos de un in a fosfato y oluctonss de dilisis), y he
errores
bres, fasciculaciunt v contracciones musettteres spasmdica

hasta asterixis, m locioan. estupor, crisis convulsivas y coma i
la urem ia term inal, La asterixis se m anifiesta com o movimie;
mlisis y prdida de sangre que se vinculan con dilisis (mientra
os de aleteo involuntarios que se observan tu n d o los bra
el paciente est m icoagulado con heparlna).

Los pacientes con insuficiencia renal crnica muestran b#'
estn extendidos y las muecas se sostienen baca atrs pari
mosiasla anorm al que se manifiesta com o incremento de la for
k encefalopata metablica por una a m plia variedad de causs.
m acin de equimosis, de la prdida de sangre en el m om ento de
Incluso insuficiencia renal.
intervencin quirrgica, y de la incidencia de hemorragia gastromtestinal (tl) y cerebrovascuiar espontnea (incluso tati
tremidades inferiores rol* que de las superiore!, que se tipifica
detener el trfico", Se debe a conduccin nerviosa alterada er
La neuropata perfrlea (sensitiva m s que motora, de las e\
to apoplejas hftnarrgicas com o hematomas subduraies). Las
por el sndrome de las piernas inquietas (sensacin poco localiz.,
anormalidades de laboratorio son tiempo de n g ra d o prolonga
da de molestia*, y riw im ie n to s involuntarios, de las extrem.
do, factor III pk qustarlo dism inuido, agregacin y adhesividad
dades interiores), n un dato frecitene en a it)uftcencia retu
plaquearas anormales, y deterioro de! entutumo de protrumhi*
fnica, y una imjieaetn im portante para ump*!' dilisis.
na, n ing u no de ios cuales es por complet reversible, in d u jo en
Los pacientes que reciben he m o d iiii pueden presentar
pacientes bien diali/ados.
toxicidad por alum in io , que se c a r c te r! por disjsraxia del 1er.
La urem ia *e relaciona con aumento de la susceptibilidad ti

infecciones, que te cree que se debe a supresin de leucocitos por
guaje (incapacidad para repetir palabra), m lw lo n o , demenc;;

y crisis convulsivas. De igual modo, la dilisis ttûda enrgic;
C A P T U L O 16
puede traducirse en un sndrome de desequilibrio que se ca

racteriza por nuseas, vmitos, somnolencia, cefalalgia v crisis
convulsivas en un paciente con US muy alto, Quiz ste es un
efecto del cambio rpido del pH o de la osmolaiidad en el LEC,
lo que da lugar a edema cerebral
H. A norm alidad* gastrointestinales

Los datos Gl inespeci ticos en pacientes urmico son anorexia,
hipo, nuseas, vmitos y diverticulosis, Aun cuando no est cia
ra su patogenia precisa, muchos de estos datos dim inuy en con
la dilisis.
siguen: hematuria, proteinuria, GFR reducido, c hipertensin.

Algunos de estos trastornos son especficos para los ri none,
mientras que otros son enfermedades sistmica en Jas cuales
hay afeccin primaria o prominente de dichos rganos.
Los trastornos que causan enfermedad glomeruiar, sean na
ntestaciones de lesin sistemica o de otros tipos, se dividen en
cinco categoras:
1, (ilom eruioneritis aguda, en la cual hay un inicio sbi
I. A norm alidades endocrinas y m eta b lica ;

Las mujeres con uremia tienen cifras bajas de estrnenos, lo que
Ull vez explique la incidencia alta de amenorrea, y k observacin
de que rara ver 011 capaces de llevar un embarazo al trmino.
Con las dilisis frecuentes se reanudan menstruaciones regula
res. no asi un ndice ms alto de gestaciones exitosas.
De manera similar, ias concentraciones bajas de testosterona, ia
impotencia, la oiigospcrmja. y la displasia de clulas germinales,
son datos frecuentes en varones con insuficiencia renai crnica.
Para finalizar, la insuficiencia renai crnici) elimina al rin
como un sitio de degradacin de la insulina, lo que aumenta la
vida media de esta ltima, y tiene un efecto estabilizador en dia
bticos, cuya glucosa en sungre antes era difcil de controlar.
2,
3*
4.
J. Anormalidad* dermatolgica*
Los cambios cutneo# su r^n por muchos de k>* efectos de 1#
insuficiencia feuttl fnte*y comentados. 4M pudentes con inucjencla renal crnica quiz muestren piide* debido a ane
mia, cambios del color de la piel que se vinculan con metabolitos
pigmentados acumulados, o pigmentacin gris causada por he
incromatosis mediada por transfusin, equimosis y hematomas
wmo resultado de anormalidades de la coagulacin, y prurito y
excoriaciones como consecuencia de depsito de CaH por hperparatiroiismo secundario. Por ltimo, cuando ias cifras de
urea son en tr e m o altas, a evaporacin del sudor deja un resi
duo de urea denominado "escarcha urmica .
Qu es la ureml!
Cules son Is sntomas y signos ms prominentes de
uremia?
Cul n l mee*fii*mo por medio del <u*i aparece estado
alterado en cunto a sodio, potasio y volumen en la insufi
ciencia renal crSnlci?
Cules son las cu>a ms frecuente de insuficiencia re
nal crnica
Enfermedad renal
5,
to de hematuria y proteinuria con GFR disminuido y re

tencin renal de sal y agua, en ocasiones seguidos pur
recuperacin de la funcin renal. Los pacientes con gin
merulonefritis aguda son un subgrupo de aqullos con
una causa intrarrenal di? lesin aguda de los riones.
Gbmerulonefritis rpidamente progresiva, en la cual no
hay recuperacin despus del trastorno agudo. La funcin
renal en empeoramiento suscita insuficiencia renal rever
sible y completa en el transcurso de semanas a meses, l-.n
etapas tempranas de la evolucin de la giomeruloncfritii
rpidamente progresiva, puede clasificarse a estos pacieri
tes como con una forma tk lesin renal aguda. Ms tarde,
con la progresin de la insuficiencia renal, muestran todo*
lo* datos descritos para la insuficiencia renal crnica.
Cdomerulonerits crnica, cu la cual el deterioro, luego
d i glomerulonertis aguda, progresa con lentitud durante
aos y a la postre produce Insuficiencia renal crnica.
Sndrome neurtico, que &e manifiesta como proteinuria
notoria, en particular albuminuria {se define comoexcrc
vin de proteina en orina de 24 horas > 3.5 g), hipoalbu
minemia, edema, hiperliptdemia, y cuerpos adiposos en
la orina. El sndrome nertlco puede aislarse (p. e).,
enfermedad de cambio mnim o) o parte de algn otro
sindrome glomeruiar (p, j., con hematuria y cilindros).
Anormalidades urinaria sintomticas, entre ellas he
maturia y proteinuria (por lo general en cantidades por
debajo de las que se observan en el sndrom e nefrtico),
pero no anormalidades funcionales que se relacionen con
G FR reducido, edema o hipertensin. Muchos pacientes
con estos datos presentarn insuficiencia renal crnica con
lentitud en el transcurso de decenios.
Etiologa
La glumerulonefriti* aguda incede ms en e! contexto de en
fermedades infecciosas, en particular infecciones farngeas
o cutngas por ciertas cepas "nefritgenas de estreptococos
pi hemolticos del grupo A pero tambin por otros agentes pa
lganos {cuadro 16-9),
La glom eruloneiri rpidam ente progresiva parece ser un
grupo heterogneo de trastornos, todos los cuales despliegan
datos patolgicos com unes a diversas categoras de vasculitls
necroHftttte (cuadro 16 10; vaie tam bin m s adelante).
GLOMERULONEFRITIS
Y SINDROME NEFRTICO
Presentacin clnica
Varios trastornos originan alteraciones estructurales del gloro?ulo, y se presentan eon alguna combinacin de los datos que
La giomerulonefritls crnica y el sndrome neurtico son, en

m mayor parte, de origen ossuto. El deierioru renal progresivo
en el paciente con glomeruloncfritis crnica procede con len
titudi pero de modo inexorable, y ocasiona insuficiencia renal
crnica hasta 20 aos despus del descubrimiento inicial de un
sedimento urinario anormal.
Algunos casos de sndrome netrtico son variantes de la
$k*memk>nefrits aguda, glomeruionefritis rpidamente pro-
456
C A P T U L O 16
CUADRO 16-9
E nferm edad reinal
Causas de gtomeruionefrits aguda
Enfermedad* InfeMto*
CUADRO 16-10 Causai de {glomerulonefritta

rpidam ente progresiva
enfermedades infec!*##
Glomerulonefrltls posestreptoccca*
fSlomeruionefltis pose^rptaccca*
Gomerulonerltis posinfecciosa no estreptocdca

Bacterianas: endocardi ts infecciosa,* "nefdie por derivacin",
sepsis,* neumona neumoccica, tifo id e
secundaria,
memngocacemia
Endocarditis Infecciosa*
Virales: hepatitis B, mononucleosis infecciosa, perotditis,

sarampin, varicele, virus echo, virus coxsackle
Hepatitis B {con vasculitii o crloinmunoglobuiinamia)
Sepsis visceral oculta
Infeccin por virus de la ipmunodefieiencia humana
Parasitarias; paludismo, toxoplasmosis

Enerrnetades mutllsistmices; lupus edtrn#tos# sistmico,*
vasculitis,* prpura de Henach-Schonlem/* sndrome 0e Goodpasture
Enfermedades alom eryiares primaria; ylomerulonefritis
mesangtpcapilar, enfermedad de Berger {nefropatia por igA) *
glomeruionefritiSi proferativa mesangial pura*
Diversas: sindrome ele <kiiliain-Barr, radiacin m tumor de Wms,
vacuna contra difteria -tas ferina-tetanas, enfermedad de! suero
0*fannetfa4e
U pes eritematoso sistm:*
Purpura de HemKH'khonlwn*
Vssc ulitis necrosantft sistmieji (incluso graruitomatmls de Wegener)*
Sndrome de Goodp&styf*
Reproducido, cor autortiacijin, de Giassock RJ, Brew er BM, The major

glomerulopathies In: Harrison's Principles of internal Metxim, 12th ed. Wilson )O etal
(editors). McGraw-Hill, 1991.
Crlommunoglobulnemi mit$ (IgG/lgM} esencial
Causssms frecuentes.
Enfermedad maligna
Pollcendrltis con recadas
gresiva o glom crukm cfrltis crnica, en tos cuales la protenurla

m isiv a
frtico
es u n dalo de prsenmetn, Otro* eawra de sndrom e nc

caen dentro de la categora de enfermedad de cambio
m nim o, en la cual muchas de la consecuencias patolgicas se

deben a protenurla.
i causa m is frecuente de anorm alidades urinarias sinto
Artritis reymatoide letjn.yiMwlitis)
Medicamentos
Nnicilamina*
Hidralazina
mticas es la nefropala por IgA, una enfermedad por inmunoconiplejos <jue se caracteriza por depsito de IgA mesangta!
difuso, E n el cuadro 16-11 se listan otras causas.
Abpurinot {con vasculis)

Rifampina
Enfermedad emrul*r ldlj>tica o primaria
Las diferente* formas de glom erulonefris y sndrom e netrtico
Cilomemlonefritls cre&ento dioptica*
q uiz representan diferencias de la naturaleza, extensin y causa

especfica de dao renal m ediado por mecanismos inm unitaros,
Las clulas mesyngudes sintetizan diversas citocinas --en
cial factor de crecimiento transform ante 1 (TGF 1. del ingls
transforming growthfactor-i) y factor de crecimiento derivado

de plaquetas
(PDGF, del ingls platelet-iierwd growth factor) , lo
que incita un a reaccin inflam atoria en algunas form as de enfer
Tipo I: con depsito (instes de nmunogiofoulin^ (fuellada por

anticuerpos ant^SM)
Tipo II; con deposita granulares ds irmunof|kfouiina {mediada por
inmunocomplejss)
Tipo III: con pocos o sin depsitos inmunitarles d Inmunoglobullna
(paucl-inmune)
medad glomerular. Se han hecho asociaciones clsicas entre la

evolucin natural y observaciones defmitoria* en la microscopa
de fluorescencia y electrnica (figura l M ; cuadro
16 -12 ), C om o
quiera que sea, puesto que se desconoce c an exactitud de qwi
Inducida por tteptrp! mticitoplasma de neustf^las?, "forma

frustrada" 4 vascwii$&
Superpuesta sobre ira enfermedad glomerular primar#
manera ocurren las diversas formas de d a o renal m ediado por

mecanismos inm unitaros, cada categora se describe por sepa
rado con sus datos relacionados,
Mesangiocapliar {gtemeruienefritls mefnOranoprtslffratlva)' (en

particular tipo t)
Glomerulonefmls membranosa*
A. Glomerulonefrits aguda
Enfermedad do (feffr {hsfropata por IgA)*
La glomerulonefrUis aguda posinfecciosa se debe a ataques in
tividad crtr/ada entre u n antgeno de dicho m icroorganism o
Baproduddo, con autorizacin, de flassock RJ, Bren-n*r.BM, Ttofcnifjec glomeruto*eatWes. In: Harrlwrr's prlnetpki tutumalMedicine, 1'2thd. Wtli>eti et al (editors).
Mraw-Hil, 1991,
(p. ej de estreptococos |3-hemoiticos del grupo A) y u n antge-
'Causas ms frecuentes.
m unitaros contra el organism o infectante, en el cual hay reac
C A P T U L O l(*
CUADBO t <r 11 Causas glomerular*

de anormalidades urinarias asintomticas
Enfermedad renai
457
CUADRO 16-12 Localizacin de depsitos

etctrodanso en enfermedad giomerular
Hematuri* a m o in pretemwrta
5wbp9tefaJ
Enfermedades gomeruleres primarias
Pepsitos amorfos {epimombanosos!
Enfermedad de Barrer (neuropata por igA)*
Nefropatia membranosa
Glomeruionefritis mesanglocapitar
Lupus eritematoso sistmico
Otras heroaturias tylarw alares primarias

de proli
feracin mesangiaf "pyrr', glamerukmefritis prolifera?ivi5 focal y
segmentaria, u otras lesiones
Enfermedad de ''mangana basa! delgada' ( forma f infracto" del
sndrome de Alpcm?)
Se relaciona con enfermedad mulisistmicaso heredofamiliares
CiiomeruionefriiH posinfeeclo&a uria p..ej glomerulonefrivis

ppsstreptocdeca, endocarditis bacteriana)
MtriMmbrnoea
nefropata membranosa
Sndrome de Alport y afras hematurias familiares "Nrnignas"
Qlomenrfonefritis membranoprÛfseatlva tipa II
Enfermedad de Fabry
*ivb#ndotelll
Enfermedad de c% la s faltformes
Lupus eritematoso sistmico
Vinculada con infecciones
{|lomer(4lonefritis mernbranoprpliferatlva tipo i
<3omeruonefriti: posestr^poccica en resolucin
Con fnor frecuencia, endocarditis bacteriana, nefropata por l*gA,

prpura de Henob'$chni#in.<;fioglobuHnemia mixta
Otras glomerulonedtls poslnfecciosas*

kSftiin{|M
Protelnuri* o nafrtic* ((la
Cjlomerutonsfritls foca!
Enferm edades gfoma*laf9$ prim aria*
Nefropaf# por igA

Proteinura
Prpura e Henocb-Schnlein
Glomervloesc!rosis fecal y segmentara*
L.MPW8 tfftematoso sistmico
Qlpm erijlonefrltis m em branosa*
ftjorwrulonefntisposirvfecdos aguda lev o en resolucin

Se relaciona con enfermedades muitisistmicas o herds^miliares
Su^*pH(iai y ufefM oM i!
Diabetes mellltus*
Luftus eritematoso sistmico
Amilodofs*
ClofWMonefrit$ membranoprollferatlva, tipo l)l
Sndrom e d e
ufifRtuia
? producido, con autoriiacidn, d i Ciiasscck FU, Brennw BM. Th,e majar glcmerulo&*hies. in: H arrim Prfneipton flflwn<l Msicins, Uth ed< W#Kn JP t al editers),
w'eGraw HUI, 1991,
* ilusas ms frecwent,
;o del husped. El resultado es depsito de inm unocom plejos

complemento {figura 16=4; cuadro
16 -1 /1) n
ios capilares gio
merulares y en el memngo. Los $niom$ y Slgno.8 aparecen 7 a
Glomeruionefritis posinfecclos
f!jprtid(J?.ldo, con autortoiA, (h % 80, P^thogwriesis, ilnlci rr^niSHnirtlom
nel diagnosis of glomerulfli' dlWiirt. Ik PttthBphysfofagy afR?nal Dtoose. Jrtd ed
MtCarviw-HiH. 1987.
por lupus, o crioglobunm ihi mixta. Pocos o n in g n depsi

to Jn m un itano (pauci-inmune) suelen ser coinddentes con un
modelode autoantcutrpui (anticuerpos anticitoplasma de neu
JO das luego del inicio 4 la infeccin farngea o cutnea aguda,
trfilos (A X C A , antiiieutw phll ly lo p lu w ik antibody}) tpico de
*e resuelven semanas despus del tratam iento de la infeccin,
la granulom atosisde Wegener, o de la polangeitU microscpica

La glomerulonefritis necrosantv1 pauci-inmune A N C A ne#ativu
B. Glom erulontfrti rpidam ente progresiva
se observa con menor frecuencia, pero tambin es una entidad
i studios de inm unoluortscencia permiten la distribucin hacia
clnica reconocida.
.bgrupos que se correlacionan con oros datos d i la enfermedad.
Los estudios de inm unof)uoi n c i a permiten la distribucin
>s depsitos de inm tm oglobitlina lineales sugieren anticuerpos
hacia subgrupos que se corrpUclonan con otras caractersticas de
otra la membrana basa! glomerular (G BM , ingls gbmeru-
la enfermedad. En 5 a 20% de lo pacientes hay depsitos de a n
\
*hasement m m b m m ), guc pueden coi cid ir M hemorragia
.limonar, caracterstica del sndrome de Goodpasture. l os de-
ticuerpos anti GB M lineales en los glomrulos, y una tendencia
sitos de nm unoglohullna granulares son sugestivos de inroucomplejos por una enfermedad sistmica subyacente, como
30 a 40% tiene depsitos de im iiunoglobulinas granulares, y un
tfropata por IgA, glomeruionefritis poslnfecciosa, nefritis
a hemoptisis que recuerda el sndrome de Goodpasture. Adems.

modelo de autoanticuerpos tpico de la gramilomutosis de We
gener (anticuerpos antcitoplasm a de neutrfilos), Estos ltimos
458
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
C U A D R G 16-13 Factor causale* y mediadores

de le*in glomarwlar
pacientes por lo regular son de edad m s avanzada, y presen:- ms sntomas constitucionales sistmicos.
C. GIwneruIonfritis crnica
Respuesta mniurUtsrU del husped
Algunos pacientes con giomerulonefritis aguda presentan in<

Setenis renal crnie |gntlnente en el transcurso de u n per-
Indice de depuracin dtcomplejos
do de 5 a 20 aos. La proliferacin celular, se# en ei m esant

Formacn de compie) In sito
o en las capilares, es un dato caracterstico estructural pa:

lgico en algunos de estos pacientes, mientras eme en otros -
Carg arstignlca p de cpmpiejos
notable la obliteracin de glomruios

Hemodinmiarspai
(glomentlHMfrltis crc-
is * esclerosante, <jue comprende subgnipos U n to focal c o r

difuso), y aun otros muestran depsitos proteinecos subep. .
iWledisdi^re d e
tiies irregulares con afeccin uniform e de g ta t r u lo s in d h diales (gloBierwiomei'rti membranosa).
Complemento
Neutrfites
P, Sndrome nefrtlco
M acrfago*
En pacientes con sndrome nefrtico, el gtowruks puede parece

intacto o slo un p o to alterado, sin u n Infiltrado celular cor:
Plaquetas
una manifestacin de inflamacin. l a inmunotluorescencia c r
Aminas yasoactiyas
anticuerpos contra iiim unoglobulina G (IgG ) con frecuen..
fibrina
demuestra depsito de complejos de antigeno anticuerpo en ..

membrana basai ginmeruiar. En ei subgrupo de pacientes con ets
tinfocnaii
fermedad de cam bio m n im o , en el cual a proteinurie es 1 n ic .

Modificadfj y r*pfodulle, W * futori? adn, de Rosa Bp. Pethageneiis, clinica! mani*
feststiom m d disgiiojis of gtomeiiria; dis^ê. In; fyihwnyititogy of Hetwt Oketn,
anorm alidad dei sediment urinario, y en el que u menudo) es
Jmiwi. Mcfifawi Milt Ut?,
imposible observar ewnbis mediante microscopa ptica, la tescfaK opia electriika rsvel* obliteracin de p i i o * pod!icc>
epiteliales (cuadre I# 14),
CUADRO t#-14
Datos clnicos hlstolitytcos da tindrom* .f.oiico idiepallto
HlfHWWiiiy J
Enfermedad cesm|3if)
mfninw
y-Iw
flIv i 1 0 i#Je4f*Psyw*
(.isa n,i< fc*aBtil c u nfw> 75% ); stptM e a

asteroides o (letefcsfimid 9 0 * de tsseti na
progresiva; ftjnstn f(n*l normal; tsewaturla k jm .
l.M : w u !
\f
nsâtiv a tra**
*M : borradura 11 porto, tos depsitos nmuniwrlas mitos

6!onw'o.ier>is *1
y segmentarli
Hipertensin de nieto temprano; hematuria mitre*copio; insufWenct renal progresiva 75% de tos
casos),
UM:tem)rw, sciensi segmentarte en stgunet fjtemrulos

con atrofia de Miwto tarda, esclerosis de>(KKi5 losglomrulos
Fj IgM, C3 focal y segmentaria
EM j festn de procesos podlicos, esclerosis Hiaims
Nefropatia m m b m r n
GlomerotonerUs*
membranoproilferstva
Causa ms f r m m tt
adultos {40 50%); iwlstencto
mxima en el cuarto y iexto decenio; vernmwjsf a
3:1; hematyria microscpica (55%); hipertensin im*
prana (30%i: remtsn ipontnea (20%); insu^tenci
rena} progresiva^ M0%),
LMt temprana, no/mal; tarda, engrosamiento de i# 06^
(nacencia mxima dyrante el segundo y tercer de

cenios; caractersHcas nefrot6xkat-nefr(ticas mixtas;
lentamente pro^reilva en la mayora, rpida en
algano hipocemplemimtemia.
IM : glomrulos hlp^^lwlares con GBM duplicad# ("vas del

tranva")
IFl^G granular y O
IM ; depsito *ufeeplwli#les y expamldn de II G6M
IF: tipo I, C$ difuso, igG IgM variables; tipo II, l fi l pared

capilar y ndulos fn5n|iaas
BM; tipo I, depsitos inmunltarios sub#ndote|iil#s; tip II- GBM

densa
Datos tomados de GI**eH ftJ, Brenne BM. The ms|or gtemsiulopathies. In: HarrtSM'i M m iph s *f tateme! Medicina, ISth edt iwelfeicher KJ et al M t w u h Mc8w*HIH, 1994; y dato:
torrados de Hall l'M, N#i5!HMlogy and hypertwslon. In: Mtitffc&Knowledge Self Awssfflint Pw qw n l American Coi!#Q*? f Ehyueiiitns, 2003,
C lav GBM. f*Mrmbf$W8
{electron mkr&Kpy}
glomenjar tgtomemlaf tKMiifmt membrane); If, Inmuneftiereifiencia; LM. microscopa ptica (tight mcroscopy); Mfc, microscopa electrnica
C A P T U IX ) 16
En las enfermedades glomerulonefrticas, el dao de la pared ca
pilar glomerular da lugar a escape de eritrocitos y protenas, que
en circunstancias normales son demasiado grandes como para
;ruzar el capilar glomerular, hacia la luz de k> tbulos renales,
o que da por resultado hematuria y proteinuria,
Sobreviene una reduccin del GFR porque los capilares glomerulares estn infiltrados con clulas inflamatorias o porque
tal clulas contrctiles (p, ej clulas mesangiales) muestran res
puesta a sustancias vasoactivas al restringir el flujo sanguneo
'.acia muchos capilares glomerulares.
El edema y la hipertensin son una consecuencia directa de la
retencin de lquido y sal consecutiva a la disminucin del GFR
i me consumo excesivo de sal y agua.
Un decremento transitorio del complemento srico se observa
i >mo producto de deposito de inmunocomplejos y de comple
mento en el glomrulo* como puede observarse con la nefritis por
iypus, glomerulonentls membranoproliferativa, y glomeruloneTiS posinfecciosa.
Un ttulo alto de anticuerpos contra antgenos tMreptoccicos
-i observa en casos que se relacionan con infeccionen por estrepcocos ^-hemoliticos d grupo A. Otra caracterstica de la evoacin clnica en la gkmierulonefrtis aguda posetfeptoccka es
..a retraso entre los signos clnicos de infeccin y la aparicin de
nos clnicos de nefritis.
Los paciente* con el sndrome nefrtico tienen gran reduccin
la presin oncttca del piatma por la prdida de protenas sricas
,n la orina. Esto origina dim inucin del volumen intravascular
activacin del sistema de renina-anglotcnsina-aldniteromi y el
itema nervioso simptico. Tambin hay incremento de la se
ccin de vasopresina. ftso pacientes tambin tienen respuestas
.nales alteradas al pptido natriurtco auricular. De cualquier
odo, quiz muest ren signos de decremento del volumen intra
ocular, entre ellos sncope, choque, y lesin renal aguda a pesar
c que el examen clnico con frecuencia revela edemaLa hipeipidemia que se vincula con sndrome nefrtico
/ rece ser un resultado de reduccin de la presin onctica del
,.vsma, que estimula la sntesis y secrecin hepticas de lipopro:na de muy baja densidad.
La prdida de otras protenas plasmticas, adems de albmina
i el sndrome nefrtico* puede presentarse como cualquiera de
* que siguen: l) un detecto de la opsonizacin bacteriana y, as,
ment de la susceptibilidad a infecciones (p. j., tonto resultado
prdida de IgG); 2) h IpercoagulabiUdad (p, ej., que se origina
- deficiencia de antltrambma, concentraciones disminuidas de
eternas C y S, hiperfibrlnogenemia, e hiperllpdemla); 3) estado
;. deficiencia de vitamina D e hiperparatjmidismo secundario
\ej suscitado por prdida de protenas de unin a vitamina
: 4) resultados alterados en las pruebas de funcin tiroidea, sirs
ju na anormalidad tiroidea verdadera (que se producen por de. ment de las cifras tk globulina de unin a tiroxina).
Enfermedad renal
439
CALCULOS RENALES
Presentacin clnica
to s pacientes con clculos renales se presentan con dolor y he
maturla francos, con o sin fiebre. Dependiendo del nivel del
clculo y de la anatoma subyacente del enfermo (p. ej., si slo
hay un rin funcionante nico o enfermedad renal preexis
tente importante), la manifestacin puede complicarse por
obstruccin (cuadro 16-15) con produccin reducida o nula dt
puritt.
Etiologa
Si bien diversos trastorno pueden ocasionar la ormactn de
clculos renales (cuadro 16 16), I menos '75% de los clculos re
nales contiene calcio, Casi lodos tos clculos de calcio se deben
C U A D R 0 16-15 C iu u > n t n la if r K i n t
d* obstruccin de 1 v i urm irl
Urwr
iatf#eNento u obstruccin d
Miunin \*eterop*ivic*
die
Obstruccin de* csaetod* 1 vîg#
Ureterccele
lstfihmtento u obstruccin v
I untn ureerovesical
HiseftrGfis ptmttca benigni*
Ureteroceie
Cncer de prtst&ta
Urter rettocavo
Cncerdevejig*
Cicutas
Clculo*
infbmsdn
N au w tad iab tfca
Traumattemo
infermedad de la mdula espinal
Papilas desprendidas
Carcinomas decuette uterino. colon
Tumor
Traymatism
Cogulos de sangre
Uretra
C riittt de cido rico
Vlvulas uretrales posterior!
Otero gritante
Vlvulas uretrales anteriores
Pibrol i-etroperitoneal
Estrechez
Aneyriim* artico
Stenos* del meato
Ulomiamas uterinos
Pimosis
Carfiingtfns de tero, prstata,

v e jip ytlflaria, coton, recto
tumr
PU N T O DE CO N T RO L
Unem* fetropertoneal
Clculos
Cules son las categoras de la glomerulonfrritU, y cules

son sus caractersticas comunes y distintiva?
Cules son las consecuencias fisopatolgiCM del sndro

me nefrtico?
Liâduff quirrgica accidental
Traumatismo
Rtproluelf)& con autorizacin, d Setter il, 0mnet BM. uwwry traci obstruction.
Ifi: H#ttiim '5Principies! of internal M e d k m M ih I Fsuc! A5 el at (editori). McGraw-
HW, Iftt.
460
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
hipercalciuria dioptjca; la hiperuricosuria y el hiperparatiroidismo son otras esusas importantes. Los clculos de cido rico
se producen por hiperuricosuna, en particular en sitjeas tjue
tienen un antecedente de gota o de ingestin excesiva de purina
(p. cj.. una dieta con alto contenido de productos de vj&ceras).
Los defectos dti transporte de aminocidos, como ocurre en Sa
cistinuri, pueden traducirse en la iomwcin de clculos. Para
finalizar, los clculos de estruvita, que se forman de magnesio,
amonio y sales de fosfato, son producto de infeccin crnica o
CUADRO 16-16
recurrente de las vas urinarias por microorganismos produ::

res de ureasa (Proteus).
Los clculos renales se producen por alteraciones de la solt
lidad de diversas sustancias en la orina, de manera que ha'
cleacin y precipitacin de sales. Varios factores pueden ind la balanza en favor de la formacin de clculos.
Principal** causaste clculos rebates

Todos le
cMmm
J^wr^dn
4$u<a*
Tjm 4 ku N y D a
C ku lo sd t cat#
75 a 85%
Ptnpm
K lm W
tu m
DaSfUo
Tratamiento
2:1 a 3:1
Nipercelkiiuria idioptica
50 a 53%
2:1
Hereditaria (?)
Normocai&emia, hipercafctwla inexplicable2
Tiaxida agepws
diurticos
Hiperurlcosurla
20%
4:1
Dista
Acide rico w la orina >

7S0 09/24 h (mujeres),
>00mg/?4 horas
Alopurino! o dieta
Hiperparatiroirfiijmo
prima*!?
5%
3:10
#?a$las
Acidosis tubular renal distal
Sara
Hereditaria
Acidosis hlperclormi"
ea, pH urinario mnimo
> 5.S
Reemplazo de lcalis
Hp*ro*alutem*tin<l
*um
lT
OpSfcio Intestinal
O m its #p l orina > 50
Colesramlo o carga
de calcio oo? va oral
(vammi
Hiftmkmtit Inexpli
mg/24 h
Hiperojtalurja IwtdHar.a
Sara
Litiasis idioptica
20%
2:1
Gota
*50%
3:1 a 4:)
IdOptiCOS
*80%
DesMtjlraiacin
Sndrome de UsefrNyhan
Clculos de cido ftrfco
tnit!Vf*Jil quirrgica
cable
inciwntwo de owlato
yi#0 |iclicoo
liquide.* y piridoxina
Nlnguttodeios
amanor
FoiUp por va oral,

quides
Heffdltaria
Diaôstieoclfnico
lcalis para aumentar

ei pH urinario
Heraditaria (?)
Clculo $# |ddo urico,

no $0ta
Aiopuinol si el cido
rico urinario diarto es
dem4*ti# 1 0 0 0 mg
1.1
Intestinal, hbho
Ifilf rrpgaOfio, prdida

da liquido intestinal
lcalis, ii^yidos, rever

sin de fe <s*sa
fiara
Varonas
M editara
CenewiraciOn reducida
d h|p03(gm:ina-guanina
fosfo#&!iii transferasa
Alopuilool
#a?
Hereditaria
dntconoce
5 a 8%
1:1
'Msfâsa
Diagnostic clnico
Alopurino!
Clculos de tftfn
1%
1:1
Htsditaria
T ip o # t la lo , excre
cin aitsd Istina
Uouids masivos, lcali?.

penicilawlna si es nece
sario
Clculos de e r m i t a
Wa 15%
2:10
In ^ d n
Tipo da clculo
Antimiereteianos e
intervnclOn quirrgica
juicios#
Tumores maliipos
Reproducido, can
de Asplm, Jfi, Cat? H ,
1Vafore yporG#nta|ss d t pacientes dentro d# c$d*
MJ. Nephrolithiasis, Irv
M M pfr* of Internal M tdfM , Mh t Faucl AS t#/ (adfcw}.
1998.
de clculo q w w l / a n e s p e c f i c a .
2Calcio itt.uwto pf arrHM de 300 mg/24 toras {varan*). aSOmg/24 horas (mujres), 94ff<|/kf,24 horas (ur>o u w*). f|l bijj*ftroidismo, el sndrome de Cy$Hg, la sarepid:
sis, tumores
Infnuvllizacn, Intoxicacin par vitamina O, enfermedad <m* rbidamente progresiva, y entermadad de ftsget suscitan Wpercalfiforij, y deben excluirse
el dagnvti de (#Kftl;luria idopttea.
3Adems d# lquidos y restriccin de proteipa en la aiats, )M so*1la piedra angular de tratamiento en casi todas las formas d# litiasis.
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
461
La deshidratacin favorece Ja form acin de clculos, y una
de clculos, no se han investigado los beneficios de una dieta na
agestin alta de lquidos para mantener un volumen diario de

Tina de 2 L o m s parece ser protectora. Se desconoce el meca
turalmente alta en citrato. Sin embargo, algunos estudios sugie

ren que los individuos vegetarianos tienen una incidencia ms
nismo preciso de esta proteccin. Las hiptesis incluyen dilucin
baja de formacin de clculos. Q u iz im piden el efecto formador
k sustancias desconocidas que predisponen a la formacin de
de clculos de la protena y el Na4-altos en la dieta, combinado
,alcuk>, y tiem po de trnsito dism in uido de C a2+ porla nefrona,
con los efectos protectores de la ibra y otros factores.
que m in im iza la probabilidad de precipitacin.

Una dieta hiperproteica predispone a la formacin de clcu
m e n individuos susceptibles. Una carga de protena en la dieta

lugar a acidosi metablica transitoria e incremento del GFR.
La formacin de clculos en si dentro de la pelvis renal es

indolora en tanto no se desprende un fragmento y viaja por el
urter, lo que precipita clico ureteral. Es factible que haya he
m a tun a y dao renal en ausencia de dolor.
Aunque el C a 2+ srico no muestra aum ento d e s ta b le , q uiz

hay un incremento transitorio de la resorcin de calcio desde
hueso, y un aumento de la filtracin glomerula.r de calcio, as
.mo inhib icin de la resorcin de calcio en los tribuios distales,
El dolor que se relaciona con clculos renales se debe a distensin
ise efecto parece ser mayor en pacientes que se sabe que forman
..culos que en testigos sanos.
del urter, la pelvis renal o 1 cpsula renal. 1.a intensidad del do

lor muestra vnculo con el grado de distensin y, de esta manera,
Una dieta con alto contenido de Na * predispone excrecin
es en exiremo intenso en la obstruccin aguda, la anuria y la
C a+ y formacin de clculos de oxalato de calcio, mientras
a?,oemia son sugestivas d i obstruccin bilateral u obstruccin
: ..e una ingestin baja de Na+en la dieta tiene el efecto opuesto.

s an, la excrecin urinaria de Na+ incrementa la saturacin
e incluso la obstruccin ureteral causada por un clculo renal
m urato monosdico, que puede actuar como u n nido para la

cristalizacin de Ca*+.
son autollmitados. Para clculos de m enor tatnafto, la expulsin,

por lo general, slo requiere lquidos, reposo en cama y analge
unilateral de un riftn funcionante nico. El dolor, u h e m a tu ria
Pese al hecho de que casi todos los clculos estn formados de
sia. La* principales complicaciones son: 1) hidronefrosis y dafio
u la to de calcio, la concentracin de oxalalo en la dieta por lo
renal permanente com o producto de obstruccin completa de
mera! es demasiado baia com o para apoyar una recomendacin

v evitar el oxalalo ton el fin de prevenir la formacin de clcu-
un urter, con acum ulacin resultante de orina y aumento de la

presin; 2) Infeccin o formacin de absceso por detrs de un
De m odo similar, la restriccin de calcio, en el pasado una
clculo que da por resultado bloqueo parcial o completo, que
sfue forman clculos de calcio, slo es beneficiosa pata el subgru
puede destruir con rapidez el rin afectado] 3) dafto renal sub

siguiente a clculo renales repetidos, y 4i hipertensin por pro
p de pacientes cuya hipercalciuria depende de la dicta. En otros,
duselAn Incrementada de renina por el rin obstruido.
aportante recomendacin en cnanto a la dieta para pacientes
i decremento del cald o en la dieta de hecho puede aumentar la

.'porcin de oxalato y predisponer a la formacin de clculos.
Varios factores protegen contra la form acin de clculos,
orden de im portancia decreciente, los lquidos, el citrato, el
agnesio y la libra en la dieta parecen tener un efecto protector

nitrato pi|cde prevenir lu formacin de clculo fll producir
| ^-elacin del calcio en solucin, y form ar complejos m uy so&%bles, en comparacin con el oxalato de calcio y el fosfato de
gâlcio. Aun cuando se mostr que los complementos farm aco
l g ic o s de la dieta con citrato de calcio incrementan el citrato y
I iti pH urinarios, y reducen la incidencia de formacin recurrente
Cmo se presentan los pacientes con clculos renales?

Por qu se forman los clculos renales?
Cules son las categoras comunes de los clculos renales
por composicin)?
462
C A P T U L O 16
Enfermedad renal
I ES T U D IO S D E C A SO
Jonathan Fuchs, MD, MPH y Yeong Kwok, MD
(Vanse las respuestas en ei capitulo 25, pg. 699.)
Una mujer d# 20 aos de edad sana sufri una lesin importan

te por aplastamiento en ia extremidad superior derecha mientras
trabajaba en un sitio de construccin local- La llevaron a la sala de
urgencias y luego se procedi a colocacin de clavos, e interven
cin quirrgica reconstructiva, y recibi antibiticos de amplio es
pectro durante el perioperatorio. La presin arterial permaneci
normal durante toda su estancia hospitalaria. Al segundo da de
hospitalizacin, un consultor mdico observ un aumento noto
rio de la ere&Unina, de 0.8 a 1.9 mg/dl. II gasto urinario disminuy
a 20 ml/hors, Sf lolicit cuantlfkacln de ia creatina ctnasa sri
ca, y se Inform como 3 400 unidades/L,
Cules son las causm primarias de 1 lesin renal aguds

de esta paciente? Cmo debe clasificarse su insuficienc s
renal (como prerrenal, ntrarrenal o posrena)?
Cules son los dos tipos ms probables en esta pacieme'
Cmo podran distinguirse en clnica?
Cul debe ser el tratamiento de esta paciente?
fflm
m m
Una mujer d#
nos de edad, obesa, con hlpertenitn, distesti*
tipo 2, insuficiencia renal crnica, es admitid al hospital despus
de una fractura del cuello femoral derecho por una calda. Recien
temente, se ha estado quejando de la fatiga y se le inici trata5
miento con Inyecciones de epoetlna o. por via subcutnea. Otros
medicamentos que toma son un inhibidor de la enzima convertidora de anglotensina, un p-bloqueadcir.- un diurtico, comple
mentos de calcio, e insulina. En ia revisin de los sistemas, informa
hormigueo leve en las extremidades Inferiores. En el examen, la
presin arterial e de 148/60 mmHg, La paciente est orientada y
es capa? de espander preguntas de modo correcto. No hay evi
dencia de distensin venosa yugular o de toce pericrdico. Los
pulmones estn despejados y la extremidad inferior derecha se
encuentra en traccin de 8uck en preparacin para intervencin
quirrgica, No hay asterixi.
Un varn de 40 aos de edad con linterna de Hodgkin es adml

tido .I hospital debido a anasarca, No tiene antecedente cono
cido de enfermedad renal, heptica o cardlca. Las cifras sricas
de creatinina tn un poco altas, en 1,4 mg/dl. La concentracin
srica de albmina es de 2.8 g/dl. Las pruebas de funcin hepa*
tica resultan normales. El examen general de orina no demuestra
cilindros de eritrocitos ni de leucocitos, pero se nota proteina 3+.
y una recoleccin de orina de 24 horas mueitra una excrecin de
protena de 4 g/24 horas. Se diagnostica sndrome nefrtlco y la
blopsla renal subiere enfermedad de Cdfflfelo mnimo. Se Instituye
tratamiento con esteroides y diurticos, con decremento gradual
del edema. La evolucin en el hospital se complica por trombosis
venosa profunda de la pantorrilla y el muslo izquierdos que exige
antlcoaguadn.
Describa la patogenia de la enfermedad ojea en la Insufi

ciencia renal crnica, De qu manera podrid explicar este
el incremento de 1a probabilidad de sufrir una fractura lu*
go de una cada en esta mujer?
Por qu se inici tratamiento con eritropoyttlna?
Cul es la importancia de un roce perlcrdic #n el cortexto de insuficiencia renal crnica?
Este paciente sufr edema generalizado (anasarca). Po?

qu mecanismo se forma el edema?
Cules son los datos morfolgicos caractersticos que se
observan en la enfermedad de cambio mnimo? De que
modo esto difiere d otras formas de glomeruioftefritis?
De qu manera 1 sndrome nefrtlco predispone a este
paciente a enfermedad tromboemblica?
C A P T U L O 16
Un varn de 48 9os de edad acude a la sala de urgencias con do

lor no remitente en I flanco derecho. Niega disuria o fiebre. Infor
ma nuseas intensas sin vmitos y que nunca antes experiment
algo como esto. En el examen ei paciente est febril y la presin
arterial es de 160/80 mmHg, con una frecuencia de pulso de 110/
min. El paciente se retuerce en la camilla y no consigue encontrar
una posicin cmoda. Bl flanco derecho es un poco hipersensibie
a la palpacin y el examen del abdomen no revela alteraciones. El
dato importante en I examen general de orina m sangre 1+ y el
estudio al microscopio revela 10 a 20 eritrocitos por campo de alto
poder. Se sospecha nefrolltiasls. por lo que mi hidrata al paciente
por va intravenosa y se I dan frmacos para el dolor, lo que le da
alivio temporal.
R EF ER E N C IA S
G e n e ra te s
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Enfermedad renal
463
Cul es la causa ms probable de la nefroiftlasls de este

paciente?
Describa sus instrucciones al paciente para el egreso, que
se fundamenten en la patogenia de la nefrolitiasis.
Por qu es doloroso est# trastorno?
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17
C A P T U L O
Trastornos de las paratiroides,

y del metabolismo del calcio
y fsforo
Dolores M. Shoback, MD
Deborah E, Sellmeyer, MD
En este captulo se presenta una perspectiva general de las hor
tasis mineral. Se presentan Ion sntomas y signos originados
conas clave que participan en la regulacin del calcio, fosfato y

metabolismo mineral seo. F.ntre ellas se cuentan hormona
por exceso o deficiencia de las horm onas calciotrpicas. junto

con la evolucin natural del hiperparatiroidismo primarlo,
'Aratiroidea, vitamina D -principalmente el metabolito 1,25O H )2 vitam ina D (l,25-dlhidroxicolecalcifer0l)- , calcitonina

factor de crecimiento de fibroblflntos-23 (KPi del ingls
brobla9t growth factor). El ciclo de la remodelacin sea se
'crihc com o una base para entender el m antenim iento or
hipereakemia hipocalcirka familiar (benigna), hipenal

cemla de enfermedad maligna, diferentes formas de hipoparatiroidismo v ei carcinoma medular de la tiroides. Se
revisan dos de las causas m s frecuentes de masa sea baja
osteoporosis y osteomalacia, jun to con exposiciones so
mal de la integridad del esqueleto en adultos y de la horneo-
bre su patogenia.
I R EG U LA CI N N O RM AL D E L M ETA BO LISM O D E L C A LC IO Y F S FO R O
GLNDULAS PARATIROIDES
hay glndulas ectpicas. de m odo caracterstico se encuentran en

relacin con remanentes del timo, Un sitio frecuente de glndu
las ectpicas es el mediastino anterior. Las ubicaciones ectpicas
Anatoma
ada una de las glndulas paratiroides normales pesa entre 30 a
, m g y son de color m arrn claro-grisceo a amarillo-grisceo,
.ida individ uo por lo regular tiene cuatro glndulas, de modo
vje la masa de tejido paratiroideo total prom edio en adultos es
4t 120 a 160 mg.

El par superior de glndulas paratiroides se deriva de las
,.artas bolsas branquiales en el embrin. Estas glndulas se en
centran cerca del punto de interseccin de la arteria tiroidea
'.dia y el nervio larngeo recurrente. Las glndulas paratim i'
superiores pueden estar fijas a la cpsula tiroidea en posicin
' tenor o, rara vez. embebidas en ia glndula tiroides misma.
4S ubicaciones alternativas son el surco traqueocsofgico y el
menos frecuentes son la vaina caro!idea, pericardio y submucosa

farngea, Alrededor de 10% de las personas tiene glndulas para
tiroides adicionales (supernumerarias).
Histologa
Las paratiroides estn compuestas de t res tipos de clulas: prin
dpale*, claras y oxiflicas. Las primeras tienen dim etro peque

o (4 a 8 itm) con ncleo central, y se cree que se encargan de ia
sntesis y secrecin de la hormona paratiroidea (PTH* del ingls
pura tily m ld hormona). En su estado activo, tienen retculo endo
plsmico prominente y reglones de Golgi densas donde se sinte
ti xa PTH y se empaca para la secrecin, Las clulas claras quiz
son clulas principales con contenido aumentado de glucgeno.
. 'paci retroesofgico. El riego sanguneo de las glndulas para-
Las oslftlcas aparecen en las glndulas paratiroides despus de
oideas superiores proviene de la arteria tiroidea interior o, con
la pubertad. Son de mayor tam ao que las clulas principales (6
Vnor frecuencia, de la arteria tiroidea superior.

Las glndulas paratiroides inferiores se desarrollan a partir
a 10 p in ) y su nm ero se incrementa con la edad. No est clan si

esta clulas secretan PTH y si m derivan de las principales.
e la tercera bolsa branquial, al igual que ei timo. f.Mas yacen de
Las paratiroides del adulto normal contienen grasa. La contri
anera tipica en el polo inferior de la tiroides o c o ru del m ism o,
bucin relativa de ia grasa a la m aia glandular aumenta con la edad
, posicin lateral a la trquea. Las glndulas interiores reciben
y en ancianos alcanzan 60 a 70% del volumen de las glndulas. Si
u riego sanguineo a partir de Jas arterias tiroideas inferiores.

ubicacin de las paratiroides inferiores es variable. C uando
ocurren hperplasia o cambios adenomatosos. el componente de

las glndulas que es grasa disminuye de manera evidente.
465
466
C A P lT U M > 17
Trastornos d a s paratirowtes, y djd Bietsbolisirio dei calcio y fosforo
Fisiologa
Alrededor de #99t del calcio corporal iota! se encuentra en el
esqueleto y los iente*; el resto est en (o* lquidos estoteelplares. En stos, i e*lcto existe en tres (turqu# ionizado, unido
a firotdna y en complejos. Casi 47% dei r jk io sanguneo, total
est unido a pislna, de modo jwdrnnlnim te a albmina, pero
tambin a giubtiliiu*. Una fraccin sisiikr est ionizada. *'!
resto forma cofnplejos con Jones orgnicos, como trato, fos
fato y Wcsrboiwto. El cafeto tonteada
controla funciones
celulares (tiles, como la secrecin y accirtn de hormonas, con
traccin muwlr, transmisin eurojnoeular y coagulacin
de la angr. Ltt unin de calcio albmina depende del pH
se incrementa con I* akatos y disminuye con la acidosis, De
esta m am, i 5 Ic io torsizwfo est tajo, M acidosis tiende a
proteger contra hlpufltem ia sintomtica, Por el contrari: *

alealosis predispone $ tpoeakemia ntomtivi*
Las concentraeioiw circulantes de PTH pueden cambiar a
cuestin de jjimdas luego de una alteracin del calcio ser
i os Indices de secrecin de PTH se relacionan con las cifra*
(cas de calcio wniigdo par medio de uno wiswtn sigm o;*
inversa (igura 17-1). La* (Oncentrsctonet bJ*s de calcio ior..:.
do estimulan al mximo I? secrecin, m trm tji que los aumet*
tes del calcio suprim I produccin y liberacin de PTK. U
secrecin de PTH es en wtremo seasMts a cttwfctos muy pwptos de las cifras de calcio, que tienta efectos considerables sor
el Indice de sintesi y liberacin de Swrmona,
El receptor detector ti# calcio extrafelular CaSR, del in j

recepor), preslo por clulas (tiroidea. acta cambios de la coBcentmcws tracelular jt
calcio Est* receptor se activa por incrementos dla* cifras de ca
ci. y se scopi vi* imntcelniarrs que ptrnl-jcsn Inhibicin i
la secrecin l liornauna (figura *7-2) y pruliferftin de lu
p*ratiroid. Adem* k expresarse ea h gMwjnlas paratir.. 1
des, los CaSR se expresan en riones, clulas tiroideas, cerei**
y muchos otros tejidas, fa hlpocakemta
rtca tambin es etfmulo p*ra I* proliferacin de clulas paratlrldcas, lo que t
8tl origina h ijw p t n glandular, U PTH sintetiw en '.*>
glndulas paratiroide como una woltttl precursora de VJ
aminocidos pfepropTH) que se divide sucesivamente dent*
de 1 clula p on WfWM el pprido tk 84 aminocidos madurs
PTH (l-8# (figura I?-, Esta forma ik-1fwrmwi ti empata ta
si grnulo* secretori y e libera t e i a te cireulatln. U PTh
(1-84) es la forma t)e PTH que tiene actividad btotgica en t<lu.i>
bianco, y tiene na vitSa media muy breu- Itt (<m de aproicim*
mente 10 minuton, U PT H U -M ) W metabuii/a en el higa*
y otros tejidos baci formas de la regin rtWtJi* y carbojcilo ter
minal que tal ves son inactivas desde ei punta d i vilt biolgici
Estos fragmentos circulantes e acumulan basta concentracin
muy altas en patienie con insuficiencia renal, porque los r
ones son un imprtame sitio de depurado k PTH desde i
(Xtracellukt
50
Clula
paiat,:.
2.0 3.0
1J
Ca?
R*e#psr
fcd# feto
I *-.
m roM ,
FIGURA 17-1 lystftSfi slgmoMw Inversa sntr# 1liberacin de

hormona paratireelea (PTH) y las cifras ti.1 cel.1l o de calcio en
estudios a ftMmfmss (panel superior) * In vltm m B u l paratlroldess
de humana (panf I Infifrior). Los estudio qus ** muestran en c-i panel
s up e se r l s t n al adm inistrar?!* y I le n te del caldo, EUTA,
por vis wwvwws fW, a sujetes norma)**, U PTH Intacta srica se
midi mediante UR* vibracin liwnunorradiocntrlia en dos sitios, Eit
el panel Inferior, I* f>TH te midi en el medio )M (Ittund a t e Clulas
ptraOraMM m v)iffi pw medio de una vtoreMn para PTH imacta. ||
pumo medie ent,f* Im dices secretarlo m M m y mnimo sedeiw
como el punto d* *|ut para la anradn. wwIiimih wi con autimin,!i
Bom, fxu*cu:t Cn*-r,i:ri. jegulstlon sf oaf^re nj <ell (uocKofi, wt >oi*o
?** snil atlw Km>t atnmllular tr>8 mu>iart,ftiyfle Re. 199171:3?S.)
rew uo dei
Micim a i ico
4
!t
%'Th
J im * ,,
itim,
M6UHA 1 7-2
de ventos rdnt8 los fU i 1 conce,
trcin de ion de calcia es u fa n a d a por el leceptar detector de catee
pA'atiroideo CsSH?, U #tlvtn de este e p t o r *1 ttl sta <mi,Kd.
por m edio de vas de tr iwduteln de seftal iMHjcef)# ion ta InhibClftn de la secw.iOn de ffH ^ la proliferacin de clulas,eatac,idea(il^tbu)aea, cc' mMUficKin, ila Taylor s, Atmfrmeaar fot m/tiuni >w. jni.h Hu
w w u
C A P IT U L O 17
Trastornos, de las* paratiroides y del metabolismo del calcio y fsforo
Transcripcin
del gen que
Clula paratlrodea
codifica para
/ PTH n
v
( el nco J
\ /
y**
Marca
467
\Fas
slida
PTH ,
A b, i
f** '
Muestra de suero
que contiene
mRNA
Fragmentos de PTH
" S I prW
pTH
Retculo nflG-'plamico
Aparato
de S et#
^
w
MGURA 17-3 gyntot Wsjlntttico en la produccin ele hormona patltoldea (PTH) d*ntro de as tilulas paraiiroideas. l f* n age codifica
ara praproPTH ve tramsfite twca su mRNA, quo vt tndyce en los riboi jmas hacia preproPTH (amlnoiddos -29 a +84). U ptfiwe'uencia se
llmina dentro del Ututo an*plAsmko. te que da pro&TH (-6 a +84).
Jiro fragmente de ais nlnqtldos se elimina tn el purat de Golgl.
ia PTH1-S4) madura liberan desde ut apara de fcslgi m tmpaca
*n jrnulos secretorio y m l!bra hacia la circulaetn #n n e is de
ipocalcemia, Si? propone <|M t receptor d e ilo f de calda (CaSRj o
lafidetecta camWos d#f l l extraceluiar qu* *fcta tanto la libtra,-4(i de PTH comal tr*W'lf?tn del gen ciuscotiiftra pm* pupfoPTH,
,*s cifras altas de caldo exiraceiular tatr*in (!}muiv*n la degrada-
on intracelu'ar de PTH-
r<m
Moleuia ds PTH ntaqta

flflUSA 17*4 H?pres*ntaoi squam iti del principio de ta
VlKidn de do* sitio* ptms hormona paratiroidea PTH), en este caso
PTHtl-H! bMimtact de tongitud completa. La etiflueta pued ser una
Mjrvd Lin .ini'.ti.Htv o '''en la vat6iri InmunauimiotumtitowWI
t irtmgriwradlorntrtM. repiv4m*fite, 5 usan dos m iow pos
MpmJbws pfin, itsMn, dlferem lAbi y Aba). W pitopo par* Abi t a i
W t i N-rmtrte stremo, lo qo* # M gu o* *n 1 yato'Klon *io w
mont ta sip c d* hormona que cottflert Im nunadM itnIntM ts
tanto H 0 1 C wmiiwl/de rs^lsn media.
* Habutw ir cm
im ntiK ts apafflhyniittw m m * Nacen! p.e< Ho-r-, fies, S??;33AJ
rganismo, Las valoraciones de PTH intacta en t i sistemtico

miden la PTjj(l-84) usando mtodos mniimorradlratricos o
.mnunoquimiotamrwM^trkos en los que se empican dos juv
;caerpos: no dirigido contra un eptopo ammi torminal, que
st maicado. y 1 otro dirigido contra un eptap ctirboxilo ter
minal del PTH(1-S4),<jiief inmoviliza (figura i "4 ), Ahora esl
iro <jae titas valetom;s de PTH "jniseta" tambin detectan
fragmentos de hormn tramados en el amliio terminal, omo
?TH(l-84> que se sKiimtd en especia! en si suero te enfermos
rsmicos. Se tin ta que 30 a 50% de ia PTH intacta citcu
.inte en el suero de tirtrrjlpre quiz represente esto* fragmentos
Mtino terminal. Bsw condujo a la creacin 4p valoraciones de
PTH entera tjue sitie detectan PTH1-84). El antlutrpo amino
Terminal en ta s valomcipaes reconoce (te modo especfico ios
nomitia el receptor PTH-1. BI receptor tipo 2 es especifico par

PTH, Lg PTH y el PTHrP (que se describe nts adelante) se unen
al receptor tipo I mediante residuos en sus dominios amino
terminal, Esta parle de la tBolcul tambin se encarga de la
activacin de la adenilj) deiasa y de la produccin del segundo
mensajero cAMP (figura 17-5). El receptor tipo 1 se acopla a 1
estlmultctn de actividad de fosMipasa C, lo que da pie a la ge
ncntcMnde trifosfato de inositol y diacilgliecroi ( % v n 17-5). La
activacin de esta va de transduccin tie seftal induce moviliza
ctn de Ic io iMrjcelular y activacin de proteina cinasa C en
clulas con capacidad de respuesta a PTH y PTHrP. El receptor
de PTH tipo 2 se expresa en tejidos blanco de PTH no clsicos
fe decir, cerebro, pncreas, testculo y placenta). No se cree que
este receptor participe en e| equilibrio de minerales y su ligando
n itw tl tl vez sea un pptido hipotalmico llamado pptido tubuliiifundbulaf,
; limeros seis am llrteidlM I de la PTH-84), Eas valoraciones

-lejan con mayor p w is j i! la PTH U o t c tim sefsUda, produ
cida en p a c ie n ta ( f i j o 1" 4), aunque a n hq hitn reemplazado
i las vaioracionei de f f H Istaeta original*.
Mecanismo de accin
de la hormona paratiroidea
Hay dos tipos ds recepte!' de PTH. El receptor Upe 1 reconoce
?TH y pptido relacionado con hormona paratiroidea (PTHrP,
fl ingls pamthyruti hurntme-relatedpeptU, y ademn se de-
Efectos de la hormona paratiroidea

La cifra sricas de cakip y fosfato ionizados reflejan la transfe
rencta rtta de estos iones desde el hueso, el tracto gastnointestinal
y I filtrado glometular. La PTH y la i,25-(OH)jD desempean
fu n d o clave en la regulacin del equilibrio dei calcio y fos
fata (ligtira l -6). Cuando la concentracin srica de calcio dis
minuye! se libera con rapidez PTH, y acta con celeridad para
promover la resorcin de calcio en el tbulo distal y en la rama
asctideiMe gruesa medular del asa de Henle. Tambin la PTH
468
C A P T U L O 17
Trastornos de las paratiroides, y del metabolismo del c a ld o y fsforo

de fosfato dependiente de sodio en los l bulos proximales y e.
tales. Se cree que las cifras sricas de fosfato influyen sobre .
ndices de secrecin de PTH de m od o directo; la biperfostV.t
:.; O s ;
PTH-B
m ia sirve com o u n estm ulo para la secrecin de PTH m edia"

u n m ecanism o incierto. La hipofosfatemiu aumenta la con>*
3 .. .... ac
^TP
jijn de 25-(OH)D en J ^ J H O T D jD en los riones* que por r ?

dio de sus efectos intestinales y renales promueve la retencicc
AMP
ciclico
de fosfato. La hiperfosfatemia tam bin in hib e la produccin g
Diacilgllceroi
1,4,insP3
l25'(O H )}D (vase ?ns adelante) y dism inuye el calcio sen-:

al formar complejos con el m ism o.
La P T H adems incrementa la excrecin urinaria de bic-:
i
Activacin
de proteina
tinosa C
bonato m ediante su accin sobre el tb alo prxim a!. Esto p i..

Movilizacin
de calcio
IntrtceMar
FIGURA 17-5 Vas de transduccin de seal activadas por la unin de

la hormona paraWQldea (PTH) al receptor PTH 1 t'PTH-R) en una clula
blanco. La PTH interscta con su receptor, fisto aumenta Ja unin d*
trifosfato de guanoslna a la protena j estimuladora de adeniHi ciclas
Gv que activa la enzima. Se forma adenoslna monofosfato cclico
(cAMP). La PTH tambin incrementa a activacin (dependiente de
protena (?) de fosfolipasa C (PLC), que catallz# 1 desintegracin del
fosfotpdo de membrana fosfatdiJinositoi 4,5-bisfosfato (PIP2). f-sto
produce los segundos mensajeros, inositol trifosfato (1,4,5-InsPj) y
diacgicerol. II 1,4,5-nsP3 moviliza calcio Intraqslulf, y el diacHgiicerol
activa a la prateina cinasa C.
de producir aeldasis tubular renal prxim a!, F.stas respuesfisiolgicas a la P T H on la base de la hipofosfatemia y acic
sis hiperciorm ka que por lo general se observan en paciente*
con hiperparatroidismo- La deshidrataciri tam bin es rr
cuente en la hipercalcem m m oderada a grave de cualquier or
gen. Esto se debe ai efecto de la hipercaleemia sobre la acci i
de la vasopresina en la rama ascendente gruesa m edular d e l:.
ftn. Las concentraciones altas de calcio, q uiz al interaetm r
con CaSR renales, dism inuyen la capacidad Ja vasopres:::;
endgena para estim ular la resorcin de agua. De esta maner
la hipercaicemia induce diabetes inspida nefrog nica resisten*;
la vasopresina,
En conjun to con la l ^ M Q H ^ D . la P T H aum enta la re'.:
Clon sea para restituir la n o rm o c a lc e m k (v # e m s adela r
te). La P T H acta sobre el hueso en dos pasos, El prim ero *
estimula la liberacin de calcio desde un Anido c om n de calcio

seo rpidamente Intercambiable. Estas acciones sirven para jes
titur las cifras de calcio srico a lo norm al,
.a accin renal de la PTH es rpida; sucede m inutos despus
de un aumento de la hormona, sin embargo, el efecto general de
la PTH sobre los riones depende de varios factores. C ua n do
hay hipocaJcemia y la P T H est alta* la excrecin urinaria de
calcio es baja. Esto refleja la expresin completa del efecto re
nal prim ario de la PTH para incrementar la resorcin renal de
calcio. C ua n do las concentraciones de PTH son altas en el hi*
per parati ro d Iamo prim ario, Ja hpecaicemia se produce por
m ovilizacin aumentada de calcio desde I hueso e incremento
de la absorcin intestinal de calcio. Esto eventos elevan el apor
te de calcio al filtrado glomerular. D ado que se filtra m s calcio,
se excreta m s en la orina, a pesar de la cifras altas de PTH, Si
la carga filtrada de calcio es norm al o baja en un paciente con hi-
m ov ilizar el calcio y el fosfato con rapidez desde u n compa:

tjm iento en contacto directo con lqu idos extracelulares.
segundo paso de la m ov ilizacin del calcio se produce por
solucin de la m atriz sea y alteraciones del proceso de re. *
delado de huesa. La respuesta del esqueleto inicial a la PTH
ocurre en d transcurso de
a 3 horas. Los efectos posteriores
tardan varias Hora* 0 fl aparecer. En su accin inicial sobre e

hueso, ia P T H Increm enta la actividad osteodstlca y asi. k
resorcin sea. Ms tarde* la P T H estim ula la form acin
hueso, porque lo* procesos de resorcin y form acin est
acoplados. En el hipar p a r a c a id is m o p rim a rio y secundar:
Cuando los ndices de produccin de P T H son excesivos, puede
haber perdida neta de hueso con el tiem po, tal vez porque aur
cuando los procesos de form acin y resorcin estn acoplado*
pueden n o ocurrir con eficiencia de 100%.
perparatiroidism o prim ario debido a ingestin baja de calcio

en la dieta o a hueso desm ineralzado~~ tft excrecin urinaria
de calcio puede ser norm al o incluso baja. De esta manera, puede
haber variabilidad considerable de la excrecin de calcio entre
PtPTiDO RELACIONADO
CON LA HORMONA PARATIROIDEA
pacientes con hiperparatiroidismo,

Si la funcin renal es norm al, el Incremento crnico de la
P T H srka aum enta la produccin renal de l,25-(OH)2U. Esta
horm ona esteroide estim ula la absorcin tanto de calcio com o
El PTHrP es u n pptidn de 141 am inocido* que es hom lo

go con la P T H * sy regin a m in o term inal
17-7) y *#
fconocido por el receptor de PTH tipo 1. Eli cgiinecuencia, t
de fosfato por el Intestino delgado (figura .17 6). El efecto requie
PTHrP tiene efectos similares a los de la PTH obre el hueso y
re al menos 24 horas para aparecer pov completo y empezar a
el rin; aumenta la resorcin sea y la excrecin de fosfato, y re
restituir las concentraciones normales de calcio. El logro de eu-
duce la excrecin re) de I c io , E l PTHrP se decreta por clala.-
calcemia coflduct entonces a reajuste hacia abajo del ndice ae*
tu morales, y de m a n e n original se identific com o k causa de Ir,
cretor de PTH. Cualquier incremento de la ,25-(OH)2D sirve
hipercaicemia de la enfermedad m aligna, un sndrome que pue
para in hib ir ms k sntesis de PTH.

El principal electo de la PTH sobre el manejo del fosfato en
dt' im ita r hiperparutiw idiw no prim a rio (vase ms adelante).

A diferencia de la P TH , que se sintetiza
m od o exclusivo en
promover SU excrecin por m edio de Inhibicin del transporte
las clulas paratiroideas, el PTHrP se produce en muchos tej-
CAPfTVI-0 17
Trastornos de Jas pwatiroides, y del metabolismo del calcio y fsforo
Calcio i o n i * ) baio
Inhibicin por
ralroalmenteiOn
d la
da
PTH
It&lblcitrvpor
retroaJHnsntacrn
cJh la wm c'tn de
m
OWaa d# {$ tbulos renai
Estwi la ftnorelto
*f eal*
vi
Inhibe la rasflroiori tte fosfato

Estmulo la produccin de
US-jOHkO
hwero*nt* l<t
rmo'Ftv. inlwt-.nal
d calato
*#t|mvils is (iw a e ie n d cateto

\ a partir chi otmpartimiento
mif| Oseo
* 6stimi' clMIas ontaoM tta
* Cstlmgtti la fusoroiW) osa por
medio (tei fifcKi indlmcto
sobre oeweelasto
Aurnonta la s^rmiaertm f*
\\ mairi*
maire sca
i>a
\
Aumenta ei calcici africo
TConvaraltn de
SS-(0H)0 "* 1,2&-(OH)2P
i!vsrmitta la reitn
da tosa
GURA 17- Principal*, telonesde la hormona W B flioldei (PTH) y 5<(0HjOn al rremertmiemn*! hemeostoiisdel calcio y el fosfato,
Allbujad4 an-autWiSeltn <.>ai.diw.-'apr-yw.-:
W OrVV. *3 od.C'.^r.B.'Sf lNM.ihH.iild fio.
6 .*).:;;V'9 ht< 19?g por tocMcGrew HI'
i^npBOieS, t J
os, Funciona de form a principal como un t ic t e si*)crecimiento

diferenciacin de t)idn n el mbito local, y como regulador
Jl tono de mwuto Ijsts, 8n el desarrollo nw m l iei cartlago
. el hueso, e M llil* iimuia la proliferacin de candrocitos e
ihibe la mineralliactn de cartlago, t os embriones sin PTHrl
no m viables, y presentan miSWple anormalidad# de hu*w> y

c#rtl*p. El PT H rP tambin patsce r e b la r I desarrollo normal
d<( te pM, lo folculos pilo*, I* diente* y I u m El PTHrP
ti una fundn importante en 1determinacin tei contenido
de calcio en la leche de anitoales que amamantan.
470
C A P T U L O 17
Trastornos de las paratiroides, y del metabolismo del calcio y fsforo
Adems funcionan com o mecanorreceptores; detectan tensi -
H?N- Ala Val Ser Glu His Qln Leu Leu His
sobre el hueso y emiten seales para cambios del remodekd

Asp
seo. Los osteoclastos, clulas gigantes multinucleadas que se Lis
pecializan en la resorcin de hueso, son clulas con diferencian: r

terminal que surgen de manera continua a partir de precursor
G!
hematopoyticos en la linea de monocitos y no se dividen, i.a rV

Us
macin de osteoclastos necesita factores de crecimiento hema*
.
15 Ser
Fen Fen Arg Arg Arg Leu Asp Gin lie
poyticos, com o el factor estimulante de colonias de macrfaz(m-CSF, del ingls ntaerophage colony-stim u hit i ng factor ), \
Leu
quiere tambin una seal proveniente de clulas del estroma v

la m dula sea. Una molcula de superficie celular sobre cluiu
Hls
del estroma de la m dula sea, que se necesita para la diferen: .
Leu
d o n y activacin de osteoclastos. se conoce como RANK-i

lie
el ligando para el activador de receptor de factor nuclear :
50
34
Ala Glu He His Tre Ala Q
ppa B. R A N K I se une a su receptor R A N K sobre precursor

NH2
de osteoblastos, y emite seales hacia el Interior de las clu
FIGURA 17 - 1 l a secuencia de aminocidos de! fesiduo de 34

aminocidos en @1 N terminal del pptdo relacionado con la hormona
paratiroidea (PTH! Los aminocidos que son Idnticos a los que w
encuentran en I* PTH se muestran con bordes dcolor amarillo oscuro,
vfWlhujad, con Autftri**cin, de Felig P et&l. ledKwst, ndocrinology a
iftj
3rd ed. McGmw HHI, 1MU,)
Diversas clula, entre ellas las de la m dula sea, producen i r

receptor seuelo secretado, soluble, la osieoprotegerina (OPG
que se une a RANK- L, lo que evita su interaccin con R A N K
suspende la diferenciacin y activacin de osteoclastos (u
17-8), C onform e los osteoclastos m aduran, adquieren la capac
dad para producir enzimas especficas para oateodasto y al fir
se fusionan para producir las clulas multlnucleadas madur
El proceso de m aduracin se acelera por horm onas que gene-
PU N T O DE CON TROL
resorcin de hueso, com o PTH y vitam ina D, tal vez por med,
de sus electos sobre el sistema RANtC-UOPO,
Describa los tipos d t clulas n las fiW w la s patstmides,

Ot? qu modo la concentracin srica de albmina y *1 pH
de la sangre Influyen sobre la dtstrtfaueln del calcio hacia
fracciones Ionizada y unida a protalna?
Qu avances han ocurrido en las Inmunovaloraciones de
dos sitios para PTH que afectan a pactemes urmicos?
Cules son las acciones de la PTH y !,25~(OH)3D sobre
hueso, rones y tracto gastrointestinal?
Qu es el PTHrP? En qu se parece su accin a, y m qu
difiere re. la accin de la PTH?
Para resorber el hueso, el osteodasto se pona obre una supe

{icio sea, y sella u n rea al form ar un anillo adhesivo en ei c
las integrlnas celulares se unen de m odo estrecho a protenas.
la m atriz sea (figura 17-9). Una vez que asla u n rea de superf.
ci sea el osteodasto desarrolla por arriba de la superficie ur.
estructura de mem brana plasmtica complejamente iovagtnao
que se denom ina borde arrugado, el cual es un organelo sepando, pero acta en esencia como u n enorme liso#oma que disue
el m ineral seo al secretar cido .sobre la superficie sea ais!.i
da y de manera simultnea rompe la m atriz sea por secreci
de colagenaaa y proie asp catpticas, Los pptidos de colgen
resultantes tienen enlacen envalentes piriditw lim t que pueder.
HUESO
valorarse en la orina como un a medida de los Indices de resor

cin sea. La resorcin sea puede c o n tro lara de dos manera*
El hueso tiene dos compartimiento*, En el exterior est el hue
al regular la form acin de osteoclastos y al regular la actividad
so cortical o compacto, que represent H0% de la masa de! es
de osteoclastos maduros. El osteoblasio o clula Ibrmadora t
queleto, Por debajo de la corteza yace el otro compartimiento! ei

hueso trabecular o esponjoso, que constituye
% de la masa
hueso, se deriva de un precursor mesenqulmatostn en el estron
de esqueleto, Kl hueso trabecular consiste en placas intereonee
vo, el osteoblasto es una clula alta, rechoncha, con un aparate
tadas, las trabculfts. que estn cubiertas por clulas seas y son
sitios de remodelado activo, Los espacios de este panal de abe
de Golgi abundante. En superficies donde se est formando hu

o de m odo activo, los osteoblastos se encuentran lado a lado,
20
de la m dula sea. C uando est form ando hueso de m odo acti
jas irregular estn llenos de m dula sea, ya sea mdula roja
depositan matrir. sea al secretar protenas y proteoglucanos. La
(en la cual la hematopoyesis es activa) o mdula blanca (que ea
protena m s importante de la m atriz sea es el colgeno tipo ?
principalmente grasa). A causa de m alta proporcin entre su

perficie y volumen, y actividad celular abundante, el hueso tra
que constituye 90% de la matriz sea, y se deposita en capas r.

guiares que sirven como i principal arm azn para el depss:
becular se remodel a con mayor rapidez que #1 cortical. Debido a
de minerales, La m atriz sea tiene muchos otros constituyen
la proporcin hala entre superficie y volumen, el hueso cortical
tes. entre ellos la prolehia osteocalcina, que e?t singular para K -
se remodels con lentitud.
huesos y dientes, y cuyas Cifras sricas se usan com o una medida
A lin de comprender ei proceso de remodelado es im portante

saber algo acerca de las clulas seas,
Los osteodtos. las clulas ms abundantes en el hueso, real
clnica del ndice de formacin de hueso.

Despus de depositar matriz sea, los o*teubla*tos la m ine
ral izan al depositar cristales de hidroxiapatita en una disposi
den en pianos profundos en la matriz: stm se com unican y re
cin ordenada sobre la capas de colgeno para producir hm v
ciben nutrientes por m edio de un sistema de canales de Havers,
laminar, El proceso de m in era lizad o se entiende poco, per
C A P T U L O 17
Trastornos de las paratiroides, v dei metabolismo del calcio y fsforo
471
Clula ilei estrema

o*tobl*tca
Resorcin sea
>6URA 17-8 Interacciones ntre una clula y otra, y molculas esenciales para !<i diferenciacin y activacin t# slSNJdastos, Una molcula de
5.perficie celular, conocida Cmo RANK-L sobre las clula; del estroma de la mdula sea osteoplsticas pud imemctuar con clulas precursoras
; teoclstlcas en la mdute &*a (derivadas de cM $* fjk te lnea m m o m iu ) median! sus molculas, de
eM r designada# WAWk Uta
weraccin. en prewncfa de suficiente m-CSF, prmuev# {diferenciacin y fusin t* tstas clulas al final par fmrmr m tm dw tm maduras, y
s trmits? que jos osteodagios por lo dems r repodo Srban hueso, Se nter ftare con estas vas por roedlo de la .âfooracin de una molcula
tceptora seuelo 5,ecrsttda para RANK-L conocida sw ne OPG, que bloques la activacin y diferenciacin <i# itteclassos (Ge, osteoclasto).
dib u ja d a , con autorizacin, d*Gftzman D. OstpofysUmtttfm J Din invest. <SQ01;Q7:121$.)
sûiere u n aporte t e m id o de calcio y fosfato estracelulares,
sus paredes, de manera que los tneles se estrechan de modo
j< com o a enzim a fosatasa alcalina, secretad# eit grandes can-
progresivo hasta que todo lo que resta son los delgados canales
.Jad e s por osteoblasto activos.
de Bavers, por m edia de los cuales se alim entan las clulas que
El reraodelado seo sucede en u n ciclo ordenado en el cual

rrimero se resorbe el huelo antiguo y luego se deposita hueso
se quedan com o osreoeitos residentes.
: v u El hmino cortical m m o d e la 4 t * t d R tm *1 cortar co-
Bu si hueso trabeailar. 4 p n tc tw de remodehido acurre en

t* supeffeie !% u r a l .|l), l $ t te o d a s to s prim ero c a v a n
s (figura 1 7 10). gropot de ocw odaIM que hacen tmeles s

ives del hueso eo m p K Io , Les siguen lo* o*i#tibl<**tos, que t
W nuevo. E n u n adulto n orm al, este ciclo dura -200 das. En
m en los tneles y depositan un c ilin d ro de nuevu hueso sobre
cada Uto de remodelado, la re w c t n de hueso y la formacin
w lmr<s$nbio
ite cr/Hco3
Na'-K1 ATPga
un tmstw y a continuacin lo* osteoblasto lo llenan con hue
âsercin
(cono de corte)
~ ~ ~ 72
Reversin
Wcte
NsWW
Fosfato fk-if.t
resistami a tanrat#
AnNfltaM
HsO +eO ^H V H C O
H*-K< ATPas
Integrili
Integri na
Proteina <k
la matite dsa
(GURA 17-9 Esquema d t un osteoclasto activo, 5 muestran los

ceptores de calcltonlna. el borde arrugado, y la* enlmaf y canales
olucrados en la secreitn de cido sobre la superaci# d*l hueso,
bis integrlnas son receptoras transmembrana sobre ostêclastos, que
? unen a determinantes {RCjO} en protenas d t la ffiatr* sea como
4j broneetias. Las interinai se encargan de la (pacin estrecha de
teoclastos a la superficie de huesa (Redbâda, con ewtwfsictn, de
p
[editor*). F .m lo rrim lo tiy a n d M e fa b o ffim r 3r<2d, McGffW'Hfttv 1S$J.)
I*USURA 17-10 Un cono de corU ejye rernodela hueso cortical.

con autorizacin, di fi'liy P <<i f?i (pdt<f6j fatinerlnoioft and Mptobolvn,
ifd a. Mfiraw-Hil, i9S5.)
472
C A P T U L O 17
1 . Reclutamiento y activacin de osteoclasto
PUNTO DE CONTROL
Describa los dos compartimientos del hueso
Cmo se controla la resorcin sea por osteoclastos?
Cul es la funcin d los osteoblastos en la formacin de
hueso? De qu manera estn acopladas tas acciones de los
osteobiastos y osteoclastos?
2. Resorcin y reclutar
st oeteoblasto
VITAMINA D
3. Formacin ci hueso osteoplstica
4. Ciclo d remodelado completado
La vitamina D en realidad es una prohormona producida y me

tabolizada hacia sus formas activas por el organismo, Con exposicin a cantidades normales de luz solar, se sintetiza su
fidente vitamina 1) en la piel para satisfacer las necesidades t
organismo. La principal fuente natural de vitamina D en la di*
es el hgado de pescado; los peces ingieren esterles irradiad
con luz ultravioleta {en ei fitoplancton y zooplancton) y almav
nan en el hgado la viramina I) producida.
L X M .X *
Fisiologa
FIGURA 17-1 1 Pasos secuencia! en el remodelado de hueso tri*
becvlar, {dibujad*, c m autortMd^n, d# M ty P ei al, M it e n i nsocrtoobgyawi
Metabmm, ira ed. MeCiiw-Mill. WS,
de hueso nuevo por lo regular -se encuentra de forma estrecha

acopladas, de manera que en un estado de balance seo neto de
cero, la cantidad de hueso nuevo formado equivale exactamen
te a la cantidad de hueso antiguo resorbido. Bmpero, este grado
de equilibrio es breve. Desde la edad de -20 a 30 aos, a masa
sea se consolida tras los incrementos de crecimiento y de de
psito de mineral que se lograron durante la adolescencia, Pe
pues de los 30 aos de edad, se empieza a perder hueso poco a
poco.
No se conoce por completo cmo ge comunican los os
teoclastos y osteoblastos para lograr el acoplamiento que ase^
gura el balance seo perfecto (o ca&i perfecto); parece ser que
las seales importantes son locales, no sUtmicas, Aun cuando
no se han identificado con certeza, un candidato es RANK-L
(vase antes), el cual es una molcula de superficie celular sobre
clulas del estroma que se une a precursores de osteoclastos y
apoya su desarrollo y diferenciacin, RANK-L tambin se une
a RANK sobre osteoclastos maduros, y esto tal vez medie el
acoplamiento de la formacin y resorcin seas. El proceso d
remodelado de hueso no necesita en absoluto hormonas si t
micas excepto par asegurar un aporte adecuado de calcio y
fosfato. Con todo, las hormonas slstm lm emplean el hueso
como una fuente de minerales para la regulacin de la horneo
tasis de calcio extracelular. Los osteoblastos tienen receptores
para PTH y 1,35<(0H)2 vitamina D, no as los osteoclastos. Lo
osteoclastos aislados no muestran re*pu##ft a la PTH o la vita
mina D, salvo tft presencia de osteoblastos. Este mecanismo de
acoplamiento asegura que cuando la PTH activa la resorcin
de hueso (p. e)>. para proporcionar calcio para corregir hipo*
caicemia) a formacin de hueso tambin aumentar, lo que
tiende a reponer el hueso perdido,
El 7-dehidraeolesterol, almacenado en la epidermis, se convier

ta vitamina D (colecalcterol) por la luz ultravioleta (longitud-,
de onda de 280 a 310 nm) (figura 17-12), Ente paso compren-.
romper el anillo B d la estructura de cotesteroi para protfu,
un secosterode; las hormonas con un ncleo de colestero! im a.
to (p. ei-, estrgeno^) se llaman esferoides,
Si bien la sntesis cutnea de vitamina D puede ser suficienu
para satisfacer las necesidades del organismo, las personas q .
viven en climas septentrionales pueden presentar deficiee:,
de vitamina D al final de los meses de invierno y ios enterir.
pueden no tener exposicin adecuada a la luz solar. Por ciuk ;
recomienda que la dicta contenga 200 U I de vitamina D al da t
individuos de hasta SO aos de edad, 400 UJ/da para aquellos :.
50 a 70 aos de edad, y 600 U/da para los de .ms de 70 aos, z
EUA la leche se complementa con 400 UI de vitamina D por caca
950 m i (1 cuarto de galn). Los complementos de vitamina '
en la dicta constan de vitamina D2 (ergocalclferol) y vitamiD j (colecakiferol). Las vitaminas D2 y D$ se activan de moc
similar hacia sus metabolitos activos.
La vitamina D formada en la piel es una sustancia iipofl;,..
que se transporta hacia el hgado unida a albmina y a una pr
tena de unin a vitamina D (DBP, del ingls Ihbindmgprote ;
especfica. En el hgado la vitamina P se hldroxila para produ.
25-hidroxivitamina D (2? [OH1D) (figura 17*12) Este proce?
al igual que a sntesis cutnea de vitamina D, no se encuem :,
estrechamente regulado, La 25-(OH)D todava es ms bien lip
fiica y se transporta mediante la DBP en el suero haca teji
blanco. La sangre contiene la mayor parte de la 35(OH)D en :
Cuerpo. Por consiguiente, un buen anlisis clnico para deficit
eia de vitamina D e la medicin de la concentracin srica ci
2M OH )D.
El paso de procesamiento metablico final en la sntesis :
hormona activa tiene lugar principalmente en lo# riones. L.
conversin de 25 (O H )D en 1,25-(OH);>0 por la 25-(OH)D
hdroxilasa en la corteza renal se encuentra regulado de forr
estrecha. La PTH incrementa la sntesis de t,2MOH)2D.
C A P T U L O 17
Trastornos de las paraliroides, y del metabolismo del calcio y fsforo
473
ciente. Las cifras de 1,25-(OH) j D slo varan de m odo ligero en

un enorme rango de ndices de produccin de vitam ina D, pero
muestran respuesta con precisin a cambios de la ingestin de
c ald o y fosfato dentro del rango normal.
Accin de la vitamina D
El inceptor de la v itam ina D es un m iem bro de la superami
lia de receptor de esferoide, de receptores de un in a D NA nu
ctear- En el m om ento de la u n i n ligando, el receptor se tija a
Prevlaniirm D3
sitias potenciadores en genes blanco y regula de m odo directo su

transcripcin. De esta m aneta, muchos de los efectos de la vita
m in s p comprenden sntesis di1R N A y protena nuevos. Aunque
CH
muchos metabolitos de la vitam ina D son reconocidos por el re
| Pil/t Wpmtura
ceptor la l,25-(OB)>P tiene afinidad alrededor de I 000 veces

mayor que la de la 25-{OH)0.
lo rganos blanco prim arlos para la t,2 S-(OH) 2p son ti in
te'tino y el hueso. La accin ms esencial d ia l,2 5- (O H )jl) es
Vitamina 0$
estim ular el transporte intestina) de calcio. A u n cuando el calcio

puede absorberse de m o d o .pasivo por m edio de una va para
celular. concentraciones bajas de calcio on la dieta se requie
re transporte activo de c a ld o a travs de las clulas epiteliales
intestinales en u n proceso regulado p or S.25-(OH)aP. La 1,25(O H )jP tambin induce el transporte activo de fosfato, pero la
Absorcin Intestinal
Intestino
absorcin pasiva dom ina este proceso y el efecto neto de la 1,25-
Circulacin
Vitamina D
^.
28-hidroxiiasa
-%
(O H )a P <s pequeo.
Gn el hueso, la 1 ,2 S * ( O H ) j P regula varias funciones osito
Mstic. La deficiencia de vitando* 0 lleva a raquitismo, un
2S-t4idfoxivitamina D3
#5-0HE>g)
'
defecto de la m nefallracln. Aun asi, dicho defecto se produce

principalmente por aporte dism inuido de calcio y fosfato hacia
sitios de mineraiizactn, La l,2S-(OH)2D tambin estimula a los
otoclstos para que resorban hueso, lo que libera calcio para
mantener las cifras de calcio iwtfiicelular. Q u iz esto se produ
ce por activacin de la va de emisin de seales RA N K -U R A N K
por (a U 5 - (O H b D .
Vara demostrar la interielat ln entre calcio, fsforo, PTH y
t5-vitamina D-1-hidroxliasa ] fifin

i^dihWrewWHamiwa
(1,26-(OH)? .03)
03
vitam ina D, considere a una persona que cambia desde una in

gestin normal alta de c ald o y fosfato hacia una baja: desde I 200
hacia 30fl m g al da de c ad o (ei equivalente de elim inar tres va
sos de leche de la dieta), l a absorcin neta de calcio disminuye
de manera aguda, lo que da iiigof i una reduccin transitoria de
la concentracin serie de calcio. Esto d iv a una respuesta ho
meostilea guiada por u n aumento de la PTH. El Incremento de
las cifra# de PTH estimula I* liberacin de cald o desde el hueso
y la retencin de calcio por el riftn, Adems, el aumento de la
MOURA17-12 U fonnacicin y activacin de vitamina D. tSedibujada,

: autorizacin, de felig P t ni, tdHors] EtHlorinotoqyafaM*Wb/fof, 3rded.
V a w - H l.W S .)
,ue enlaja la formacin de 1,25-OH)jD de manera estrecha a

j PTH en el control Integrado de la homenstasls dpi calcio. La
.-educcin de l,25-(OH)D tambin es estimulada por la h'ifosfatemia, hipociilwmiKl y FGF-23 (vase m * adelante), Por
tro lado, I bipercalceml. la hiperfosfateniia y I descenso de la
PTH disminuirn la produccin de I,25-(OH)jD. Como un con: il adicional, la 1,2S O H )jP induce a la enitHI 24-hidroxilai. que cataboliM la 25 (OHJD y i,25-(OH)jD, fo quereduce sus
. Tas. El control coordinado por la PTH, las concentraciones
i t mineral en la sangre, y el aporte de vlteraM D . e* muy efi
PTH* I d ism in u d n de calcio y el decrcmento concomitante de

la concentracin srica de fosfato (debido tanto a menor ingestin
como a la fosfaturia inducid# por PTH) activan la sntesis renal
de 1>2$>(0H)}D, La U S - O H IjD incrementis.fraccin de calcio
que m absorbe a partir del intestino, aumenta ms la liberacin de
calcio desde el hueso, y restituye el calcio srico a lo normal,
FACTOR DE CRECIMIENTO
P E FIBROBLASTOS 2 3 ______ _____________
Propiedades bioqumicas del FGF-23
El FQP>23 es u n m iem bro dp uti fam ilia grande de FGF, tactores locales que son im p o rta n te ws el control de la proliferacin y
474
C A P IT U L O 17
ft&stitucln dmi P O / a (o normal

FIGU RA 17-13 U homeostasis dei fosfato ss mantiene mediante las acciones coordinadas del PGF-23 y 1$ 1,25{OH>2D. Las concentraciones srica.'
bajas de fosfato (PC>4 ? ) suprimen Ja produccin di? FGF-23, lo que aumenta la produccin de l (2S(OH)|D y ex pre sin de transportadores de fosfet:
renales e intestinales (NaPi 2a, 2e). Como resultada la resorcin intestina! y reml de fosfato se incrementa pira restituir el dtfosfafo 4 regreso a lo
normal. Cuando la? cifras sricas de fosfato Aumentan, tambin lo hacen la* concentraciones de fCtT'2% la jue suprime estas mismas vas
bioqumicas, y restituye el equilibrio de fosfato srico.
diferenciacin celulares, El FGF-23, en c ontraje con otros m iem
manos. Los trastornos de exceso de FGF-23 son el raquitism-
bro* de la tam il i& di* FGF, fo sm p e fia una funcin fundamental

en la regulacin de la homeostasls sistm la de fosfata d metahu
hipofosfatmico ligado a X, el raquitismo hipofosfatmk

autonmico dominante y la osteomalacia im buida por tu
lsmo de la vitamina D* y la mineral) wtein sea. Los rpidos van

ces en el entendimiento de Iaa propiedades biolgicas del FGF-23
adelante). La hlpofnsfatemia y la osteomalacia que se prodv
y sus funcione en In fisiologa normal y en lo enfermedad *ea io n

el resultado de anlisis sagaces efectuados por muchos investiga*
m or (cuadro I ?
11y
vase la seccin sobre Osteomalacia, ma
gn por prdida de fosf ato son los datos caractersticos de este

trastornos. Fn contraste, la prdida de la funcin del FGF-1
dores de familias con trastornos genticos raros, y modelos clve
debida a trastornos ge ni jicos raros, muestra vn cu lo con sir-
de ratones transgilcos y con deledn que se dirigen a molculas

esenciales en cascadas de emisin de seales de FGF-23.
dromes de calcificacin ctpica, m ineral l i c i n anorm al

hiperfosfatema. La funcin del FGF-23 en la hiprrfosfatemia
Fisiologa del FGF-23
la osteodistrok de a enfermedad renal crnica se est invest.

gando de m od o activ,
Hl FGF-23 se sintetiza en m uchos tejidos del organismo, pero sus

principales fuente* parecen ser las cduLis seas, en particular
los osteocito. Un regulador crucial de 1 produccin de FGF-23
es la concentracin srica de fosfato (figura 17-13), C uando las
cifras de fosfato se incrementan (p. ej dieta con alto contenido
de fosfatos i n f i d e n c i a renal), tam bin lo hacen las de FGF$3.
C uando las cifra? sricas de fosfato disminuyen (p. ej., decrc
mento de fosfato, dieta baja en fosfato), sucede lo m ism o con las
de FGF-23. Efl estados de exceso de fosfato, el FGF-23 reduce
Cmo InWtl? la vitamina 0 partlf dl 7-dehidrocolesterol?
Dnds se ilmucsn la vitamina O?
Dnde tina lugar 1 paso final en la activacin de la vita
mina D y cmi M t regulado?
Cuites son las clones de la vitamina D?
la expresin de eotransporladores de fosfat de sodio (N api 2a

y 2c) en el ri n y el intestino. Esto conduce a la excrecin rpida
de fosfato por Jos rones, y a descenso de la absorcin intesti
nal del mism o, lo que a su vez restituye a lo norm al la concern
t racin srica de fosfato. Para controlar jn* I cantidad de tosalo
que se est enviando a la circulacin, d FGF-23 tam bin inhibe
la produccin renal de 1,25-{GH);sD (figura 17-13), Estas accio
nes directas del POF-23 estn mediadas por receptores de IG F y
su protena transmembrana com cepto ra k lotho.
CLULAS PARAFOLICULARES (CLULAS O

Anatoma e histologa
Ls clulas C de la tiroides secretan la horm ona peptidica calc:
lon in . Constituyen O.I^s nm enos de la masa d i clulas tiro id e i
y estn distribuidas en la partes centrale# de lo* lbulos latert
Funcin del FGF-23 en la enfermedad

Varios trastornos raros han servido para definir las acciones del
FGF-23 en el metabolismo del fosfato y la vitam ina D en h u
les de la tiroide, en p e d a l entre ios tercia superior y medi'

lis ios lbulos. f t t t u en clulas neuroendocrtitas derivadas d>.:
cuerpo uitim obranquial, una estructura que se fusiona con la
tiroides.
C A P IT U L O |7
Trastornos de las paratiroides, y del m etabolism o del c ak io y fsforo
475
FISU R A 17-14 Secuencia deaminocidos de la calcliomna del humano, que demuestra sus caractersticas bioquimicds, incluso un puente
disulfuro amino terminiti y pronamida carbonio terminai
Las clulas C son fla la s fusiformes o poligonales pequeas

distribuidas en loda la tiroides. C ontienen granulos, mitocon-
Acciones de la calcitonina
Jrias y aparato de G olgi abundante; pueden Mar presentes
1.a calcitonina interacta con receptores en los riones y el
como clulas nicas u dispuestas en nidos, cordones y hojas
hvitiuo, fcsta interaccin estim ula la actividad de ad e n il ciclasa
dentro del parnqulm a tiroideo. Suelen encontrar, dentro de
y la generacin de c A M P (como se muestra en la Hgura 17 5
folculos tiroideos, son de mayor tam ao que las e#ulas folicu
para la PTH). L n los riones, los receptores de calcitonina es
lares y m uestran tin c i n positiva para c ak ito n ln ?.
tan localizados en la ram a ascendente cortical del asa de Henle,

mientras que en el hueso se encuentran en osteociaito*.
Fisiologa
La calcitonina es n a horm ona peptidica 4* M am inocidos
La principal funcin de la calcitonina es dism in u ir el calcio

rico, y esta horm ona se lber con rapidez en respuesta a la hi
porcateemia. U calcitonina inhibe la resorcin osteoplstica de
io n u n a n illo disu lfurn m in o te rm in al de siete miembros y
hueso, y bloquea con rapide* la liberacin de calcio y fosfato des
prolinam lda carboxllo term inal ( l lg u n 17-14), fcl pm cew m len*
de el hueso. Este ltim o efecto es evidente e cuestin de minutos
o diferencial del gen que codifica para la ilcitrm lna puede lle
luego de la adm inistracin de calcitonina. Kstos efectos al final
var a la produccin de ealeltonina en las clulas C o del pptldo
dan pie u n a reduccin del calcio y fosfato sricos.
relacionado con el gen de la calcitonina m neuronas. Si bien
U calcitonina acta de manera directa sobre los osteodastos
este ltim o pptdo tiene efectos cardiovasculares V neuroiglcos en dosis farmacolgicas, se desconoce su fim ein a cifras
y bloquea la resorcin de hueso, Inducida por horm onas como la
biolgicas normales, l os tumores de clula# C pueden liberar
ndice subyacente de resorcin sea y tam bin tiene u n efecto
itnbos pptids.
La hipercaicemla s*!lm la la liberacin de calritonina me.liante la activacin de CuSR en clulas C , l'.n circunstancias
PTH y la v itam ina P . La potencia de la calcitonina depende del

moderado sobre los riftonee par producir fosfaturia leve. Con
la adm inistracin prolongad de calcitonina, ocurre "escape" de
su efectos.
normales se necesitan e u m b k considerables de! calcio srico
N ii est clara la im portancia general de la calcitonina en el
para m o d u la r la liberacin de calcitonina. Se desconoce si tos
m a nten im ien to de la homeostasls de! calcio, Las cifras sricas
ambios fisiolgico* pc<jU6os del c a ld o srico, que m odulan
de calcio son anorm ales en pacientes despus de tiroidectom la,
con rapidez la m e n c i n de PTH. desencadenan cambios im

portantes de las concentraciones de calcitonina. lo s horm onas
que e lim in a lodas la clulas C funcionantes,
iastroim estlnale ((31), coledstocinn y gftlrimt tjm b in son

ifcretagogos para 1 cakitonina,
PU N T O DE C O N T RO L
La secrecin de calcitonina in vivo se vala al m edir las cifras

ericas con u n a radioinm unovaforacin de dos sitios, La eakito
rna aum enta de manera caracterstica hmt# concentraciones
Muy altas en pacientes con carcinom a m edular de l tiroides.
Cules son las accione de 1 calcitonina?

Qu efecto tiene la tlroidectomia sobre I calcio srico?
476
C A P T U L O 17
Trastornos de as paratiroides, y del metabolismo del calcio y fsforo
f is io p a t o l o g a d e t r a s t o r n o s s e l e c c io n a d o s
D E L M ETA BO LISM O D E L C A LCIO

HIPERPARATIROIDISMO
PRIMARIO Y SECUNDARIO
causas de h iper p a rati r od ismo autosmico dom inante. El pri

mero a m enudo incluye fibromas osificantes de la mandbula ;
Etiologa
purafibruniina.
Hl carcinom a paratiroideo es una enfermedad maligna rara
F.f b p e rp aratiro id ism o p r im a rio se debe a produccin y li

beracin excesivas de PTH por las glndulas paratiroides, La
prevaleneia de fiperparatirodiim o es de alrededor de 1:1 000
en RUA y la incidencia de (a enfermedad se incrementa con ia
edad. El grupo con mayor frecuencia afectado es el de las m u
jeres posmenopusicas.
El hjperparatiroid ismo prim ario puede producirse por cual
quiera de ios que siguen; adenoma, hiperplaslao carcinoma (cua
dro 17-1). Los adenomas de clulas principales son la causa ms
frecuente; explican casi 85% de los casos. Casi todos ios adeno
mas paratiroideos suceden de m odo espordico y son solitarios.
Hip?rpasia paretirnidea se refiere a un agr andamiento o
anormalidad de la cuatro glndulas. En las formas atipicas de hiperplasia es posible que slo haya un glndula agrandada, pero
las otras tres, glndulas de manera tpica '-mueran por 0 menos
anormalidades microscpicas leves, como aumento de la clularidad y dism inucin del contenido de grasa, la distincin entre
hiperplasla y adenomas mkipiea es desasante, y por b genera!
requiere el examen de las cuatro glndtiln*. Las caracterstica8
clave para juzgar si una glndula es norm al o no son su tamao
peso y caractersticas histolgicas.
La hiperplasia paratiroides puede formar parte de los sn
dromes de neoplaaia endocrina m ltip le (MEN, del ingls
mltiple endocrim neoplasia} autonmico dominantes (cuadro
17-2). En pacientes con MEN-1, causada por mutaciones en el gen
M E N l, que codilk a para la protena m enina, hay penetrancia

alta de hiperparatlroidismo, que aecta hasta a 95% de los pa
cientes. C uando sus glndulas se examinan al microscopio, por
lo general hay anormalidades en las cuatro glndulas. En estos
pacientes se observa a menudo hiperparatiioldismo recurrente,
incluso luego de intervencin quirrgica al principio exitosa, Ej
hiperparatiroidismo tam bin ocurre en la M E N -2, aunque a una
frecuencia mucho menor en U MEN*2a (alrededor de 29%) y rara
vez en la M E N 2b. La com n que el hIperparatroidismo familiar,
sin otras caractersticas de sndromes de MEN, afecte las cuatro
glndulas, May un riesgo incrementado 4e cncer paratiroideo
en estas familias. Se considera que las familias con hiperparatlroidsmo aislado y mutaciones en m#nin& son variantes allieas
de MEN-1. Tanto el sndrome de hperpa
ti roid ismo -1u mor
m andibular como #1 hiperparatirodismo aislado fam iliar son
tumores renales, y se origina por mutaciones de la lnea germi

nal desactivantes en el gen HRPT2 que codifica para la proteir.
pero el diagnstico debe considerarse en un paciente con hipe:

culcemia grave y una .pasa cervical palpable. En la intervencir
quirrgica, los cnceres son ms firmes que los adenomas
tienen mayor probabilidad de estar fijos a estructuras adyacer,
tes. A veces es d ifcil distinguir entre carcinomas y adenoma'
paratiroideo con base en los datos histolgicos. La invasio:
vascular o capsular por clulas tumorales es un buen indicado *
de enfermedad m aligna, pero estas caracterstica# no siempre
estn presantes.
En muchos casos, ias recurrencias locales o las metstasis
distancia hacia el hgada, pulmones o hueso %m los datos clin i-
CU A D R O 17-2 Datas flmeos de sndromes de neoplasia

endocrina mitpl#
M6N-1
Tumores paratlroideos benignos (muy frecuentes)
Tumores pancretico? &$Aq/iq i o malignos)
Cjastrinoma
Insutinoma
Glucagonoma, VtPoflaa tombos raros)
Tumores hipofisarioi
Secretores de hormoo de srecmiento
Secretores de prolaetna
Secretores dACfH
Otros tumores: lipomas, arfilhoWes, adenomas suprarrenales y
tiroideos
MEN-2
Carcinoma medular 4# i tfsid*
Peocromocltoma (b e n ito <*maligno)
Hlperparatiroidisumj (raro)
MN-2b
Carcinoma medular de iattfsdes
CUADRO 17*1
Causas de hperparatiroHIIsmo primario
Adenomas selltiiftss
80 a 65%
Hiperpasia
10%
Adenomas mltlpi#
-2%
Carcinoma
*2 a 5%
Peocromocitoma
N&uromas de la raucos*?, ganglleneuromas
Hbfto marfanoide
i'ltperparatiroidsmo (muy raro)
Ctavt: ACTH, hormona 9dfsnc*n)t:Mt(plca; ViP, pollpptido Imenrlnai vasoacth r
C A P T U L O 17
Trastornos de iaa parstiroides, y del metabolismo del caldo y fsforo
477
eos que apoyan el diagnstico. Alrededor de 20% de los pacten

tes con el sndrome de hiperparatiroidismo-tumor m andibular
y mutaciones de la Ifa m germinal en el gen ff F T ? (vase antes)
presenta cncer paratiroideo, Ms an, tam bin se han encon
irado mutaciones en HRf*T en el hperpararoidismo aislado
(miliar y en cnceres paratiroideos espordicos, $e desconoce

la funcin celular norm al de la parabromina.
El h ipe rparairoidism o secundario implica hiperplasia glan
dular difusa que se produce por un defecto fuera de las paratiroides, El hiperparatiroidiumo secundario en pacientes con funcin
renal normal puede observarse en sujetos con graves estados
de deficiencia de calcio y vitam ina U (veas? m is adelante). ln
pacientes con insuftpter^ta renal crnica hay m ichos factores
causales que contribuyen al agrandamicnto con frecuencia noto
rio de las glndulas p^ratiraides. stos comprendan dism inucin
de la produccin d i |,2 ^(O H )^D , absorcin de calcio intestinal
reducida* resistencia de! esqueleto a la PTH y retencin renal de
fosfato.
Patogenia
La secrecin de PTH en el hperparatroidisno prim ario es ex
Misiva dada la concentracin del calcio, srico.
m bito ce
lular, hay tanto suifljpto dt la masa celular como u n defecto de
acreci. Est llifio m caravten:?.a por ssitsîldad d ism in u i
da de la secrecin de PTH a la supresin por las cifras sricas de
calcio. Tal defecto regulador cualitativo es ms frecuente que
(C8*}, mmol/k
FIGURA 17-15 Secrecin df> PTH fn vltra a partir de clulas paraUnadeas de bumanp, de pacientes Cn adenomas e hperplasia
parat jfoideas. El punto d* ajuste para la secrecin es la concentracin
de cafce &a cual la liberacin de PTH se suprime $$%,. j*$to se desvia
hac* M derecha en casi todos l#s adtnoTas paratlroideos en com
paracin gon tejidos normales, en los euaies l punto rie ajuste esv
alrededor de 1.0 mmo/i. de calcio l^fijsadp, (Becaitow)!*. con wwrml.
d fitrfiwn SM al. Dispersad ;elft pr#ti@reii hsm huirn pmtfbym i4$W '4v 0 fim t
(tiklptfl wtfMty Qfpfmt*m vsprtrftftryhypttrpfeM i, Clin iKnlkxnnol Meuib.
;,t secrecin en verdad autnoma. De eata manera, las glntiuUs paratiroides d pacientes con hiperparaUm idism prim ario
de m odo tipie estn agrandadas e. / v tm demuestran una
"desviacin hacia h derecha en su p u m o de juste del calcio
para secrecin figura 1745), Q ueda por d u i'k k r por completo
de qu manera estos dos defectos interacl&n e\i patogenia 4&
El p n del cual depende* U MEK-1, que produce el producto

protcnico m enina, se identihe cu 1997, Se cree que funciona
# $ p u n gen supresor tumoya, Isn consonancia con la hipte
sis
* w golpes de la oncopn#$is, loa pacientes con MfcW4
-1
hw diU 'i de un progenitor up i&M# M B N anorm al o dc&acO

\
&enfermedad.
vadoj este defecto de la linca germinal se encuentra en todas las
l
os defectos genticos de los cuales depende el hiperparati- clulas. Rurante la vida posmait&l, el otro alelo MBN- en una croidismo prim ario h#n recibido considerable atfnejn. Se cree
fulas paratiroidea, por ejemplo, ufre mutacin 0 ddecin espon
que los genis que regulan el ciclo celular son importantes en la
tnea,
sta segunda mutacin conere una ventaja en cuanto
patogenia de im sybgftipo importante de tumores paratiroideos.
a crecimiento sobre las c lu jp descendientes, hay brote clonal
FJ gen P R A D l (adenoma por reordena miento paratiroideo),
vayo producto es una ciclina D I, ha quedado implicado en la
aparicin de tum or paratlroideo y en la patogenia de varios tu
mores malignos (U n tm w d e clulas S , cncer mamario, pul
de clulas que portan )a segunda mutacin, y al linal se forma

un tumor. En casi 25% de los adenomas paratiroideos benignos
no ^m iliares, hay prdida allica de D N A del cromosoma 11,
tltm le esi local izad# el gen
monar y de clulas escamosas de cabeza y cuello), la s ciclmas
U m enina se localiza en el uwclco, donde se une al tactor de
on protenas reguladoras del ciclo celular. El gen PRAD1 est

ubicado en el brazo largo del cromosoma 11, al igual que el gen
transcripcin j u n l) m vitr& y suprime la transcripcin. Se des

conoce la funcin de la m enina en la isiologia norm al y los
mecanismos por m edio de lo* cuales promueve la fiM-macimi
que codifica para PTH. El anlisis de D N A d lum or paratiroieo sugiere que sucedi un evento de inversin cromosmica,
ûe llev a yuxtaposicin del do m in io 5-regulador del gen PTH
torrente arriba respecto a! gen PRA D i (figura !74ft), Puesto que
dt* tum or en hipfisis, pncr^^s y paratiroides, Ratones conde

lectn dirigida de ambos genes
codifican para los hom lo
go de m enina murinoK (o Men-I) mueren in tero. Los ratones
Hcuencias guiadoras en el gen PTH se encargan de su trans*
lieterocigotos para delecln de M m - l sobreviven, pero can la
.ripcin especifica par clula, de inicio se postul que esta n
edad presentan tumores en lo islotes pancreticos, las cortezas
versin conduce a una sobreproduccin especfica para clula

para tiroidea del producto del gen P R A D i La telina excesiva
suprarrenales y las glndulas pamtiroides, tiroides e hipfisis,

lo tju*> sirve como m odelo pr t?l sndrome de M E N ^l,
incrementara el potencial proliferativo de las clulas que portan

?ita inversin y, dado suficiente tiempo, podra inducir exceso
Se d is p n e de pruebas genticas para detectar mutaciones en
~1
tk PTH. Un modelo de ratn transgnico m t <4 *0! Ja cicna
el gfti M $ N de manera qw? pueda efectuarse manejo de casos

apropiado y consejo gentico
D i est sobreexpresoda en tejido paratiroideo jajt? l control dei

promotor del gen PTH proporciona pruebas p&fca el mecanismo
patognico M hiperparaliroidismo primario,
2b s# produce por mutaciones n la protena RET. Est claro que

}a RET tiene importancia en s patogenia de los otros tumores
j hiprrparatiroidismo tanto en ia M BN*2acomo en la MEN-
478
C A P T U L O i7
Trastornos de las paratiroides, y del metabolismo d d calcio y fsforo
FIGURA 1M f i feerdenamienie gentico prepuesto etel crommsm# 11m un wbgrupo te.ateri0v** psrtlraidees esportiim^mi inversin
de la secuencia de PNA eere# del centrmero t?l cromosoma 11 t o t a la recin 5-reguladora dl giff PTH(tambin en I cromosoma i \
)adyacent*
al gen PRAOl cuyo producto participo en #I control del cicla ulular, f*te coloca I gen PRA&) fewijo el sntrtal te secuencia* reguladora* d* PTH ous
se predecira cû*? fueran muy activas en las clulas piratifolde. fflwfiwila, es autoricio,is AroeMA.-êfee.fteg<ffe
endocrino!Metate. HMjftfllOfc)
r#^<wfe. J r
endocrinos en $$t.m sndromes, asi como en tsl carcinoma nttdu*

lar familiar de la ti lides (vase ms adelante*). No se ha tuci^
do de qu modo la mutaciones de RET alteran el crecimiento de
clulas paralirofdfiM o la secrecin de PTH.
en resorcin tubperUtatUth steoporm i (en particular de hue*:

cortical) e incluso fractw as patolgicas.
dttnio se vigila en lugar de tratarlo con intervencin quirrgic.
El hiperpsratiro diurno puede presentarse de diversas nwncras.

l os pacientes con esta enfermedad pueden esur en verdad astil'
tomrteos y se diagnostican mediante anlisis de laboratorio de
deteccin. Otro* pueden tener complicaciones en el esqaeieto
o nefrolltiasls. Dado que el caldo afecta el funcionamiento de
casi rodos los sistemas, los sntomas y signos de hipercalcemla
son variados (cuadre 17-3). Dependiendo de 1 naturaleza de las
molestias, en aquellos con hiperpartUiroidtsmo primario puede
sospecharse un trastorno psiquitrico, una enfermedad maligna
o, con menor frecuencia, una enfermedad granulomatosa, como
tuberculosis o sareoldosis,
El hiperparatiwldlsmo es un trastorno crnico en el cual el
exceso de PT I1 y la hipercalcemla de larga polucin pueden
producir sntoma* crecientes, en particular sntomas por clcu
los renales o masa Mea baja. En 10 a 15% de los pacientes con
hiperparatlraldlsmo primario ocurren clculos recurrentes de
fosfato u Ktilato d i calcio. La neralitiitt puede complicarse
por obstruccin del tracto urinario, infeccin e insuficiencia re
nal progresiva. Aquellos con exceso Importante de PTH pueden
experimentar recambio seo aumentado y prdida progresiva
del mineral seo, sobre todo en posmenopuslcas. Esto se refleja
cuando se hace el diagnstico de hpcrjW ratintW Ismo, es inds-
C om oquiera que se, una proporcin considerable de pcientes con hiperparstjroidlsm o prim a rio es wlntomitica. Este
pueden experimentar deterioro c ln k u nulo si I h Iperparatir,
Debido a que es d ifcil identificar con certera a tos enferm<
pciisable el seguim iento regular, Estudios recientes Indican qt::
la masa sea puede deteriorarse de m odo im prtante, por lo c l i n en sities corticales leste es, cadera, aniebfM oa) despus ct
Btfjuimicnto conservador ms all de 8 a 10 aflu. Bulas observaclones ha n reabierto la pregunta de cm o el biperpafatiroidsir,
prim ario leve que se Sttpine es Inocuo puede set perjudicial par
el esqueleto.
Los datos radiogrfico* del hlperparatiroidismo prim ario se
originan por los efecto* crnicos de la PTH excesiva sobre el hut
K> y los nilones e intluyi' rtsorcin stibperfstle* ms eviden-.

en las clavculas y las iaUngcs distales), masa ste baja generad.
M da y los tumores pardo ctracteristicos, pero ithora raros. Ce poca frecuencia, puede producirse osteoesderw l por accin ex
c lv a de la P T H sobre I hueso. Las radiografas de abdomen
pueden mostrar nefruafcltuisis o nefrolitiasls.
En todo sujeto cot esta anorm alidad debe considerarse
:
dlgnstico diferencial completo de la hipercalcemla (cuac
1 " ). El hiperparatiruidsM o prim ario explica la mayar parte c los casos de hipercalcemla sn pacientes ambulatorios. F.I diag
nstico de bipcrpnratitodlsm o prim ario se confirm a por med-
C A P T U L O 17
CUADRO 17-3
479
Sntomas y signo de hipcrparatlroktismo primarlo
SUWmlto*
Oeutart*
Dal
Debilidad
Queratopta en banda
Osteopenia
c3tigabiiidad fcil
CMiSium
Fracturas patolgicas
Ardida de peso
intervalo OT acortado
Tumores pardos de hueso
Anemia
Hipertensin
Dolor seo
Anorexia
Rtftftifff
Gota
Prurito
Clculos
SeudogotJ
alcifteacforH* copleas
Ollera, poHdfpsia
Condrocaleinosls
NewepsUawink*y nwm#)u*cul*rs
Acida*!* metabiica
Ostetis Abroia quistfca
tJepretn
>$%* tfe concentracin
G**trowtetflni*t*
Concentracin inadecuada
N^mcaidnosis
Enfermedad tetros* pptica
dficit de memoria
Pancreatitis
Neuropata sensorial perifrica
Estreimiento
teuro paila motora
Nuseas
Sebidad muscular prxima! y generalizada
Vmito
U al menos dos medtekmei simultneas de eaf y PTH Intae

i. Una PTH alta n de manera inapropiada normal *n la situa
ro n de hipercakemi as el dato clave para hacer el diagnstico
d< hiperparatiroidsma primario (cuadro
Los pacientes con itiperparatmiidism o secunda rio pueden te,r cifra de calcio normales o subnormales {vase ms adelan-
\t). Si la funcin renal es normal, a m enudo tittet# decremento

ti fosfato srico. Ayrjque a PTH est alia, i estado de desuni
era i i/acin del hueso y la deficiencia crnica de vitamina D, se
mbinan para producir una carga filtrada baja de calcio; por
mi, la excrecin urinaria de calcio suele ser bastante baja. La
mcentracin de 25(OH}D tambin es baja o imietectabe en
i deficiencia de vitam ina D ocasionada por diversas causas.
HIPERCALCEMIA HIPOCALCIRiCA
FAMILIAR (BENIGNA)
Etiologa
En paciente con h ip t K t k im U asintontitic debe considerarse
el diagnstico de htpfrc a k em ia hipocaktftoft fa m iliar (be
nigna). Los in dlvlduts con esta enfermedad llenen de m odo
fktpieo calcio y magnesio sricos altos, concentraciones de PTH
normales o un poco alta e hipocslciuria (cuadre 17-5). Este

trastorno se hereda de una manera a u to s m dominante y
de forma caracterstica m debe a mutaciones puntuales en un
dlo. del gen que codifica, para CaSR, En familias son este m odo
;e hiptrcakem ia tsenigtM, hay casos raros d i hipefparatiroldismu primario grave neonata! J os lactantes que presentan esta
yreumatotogteo*
form f de hiperparatrouiismo, t|tse a mentido depende de con

M gutatU d, por lo regular han Heredado das copias de gene
que codifican para CaSR mulante.
Patogenia
El CiiSR, un miembro de la stiperamilia de receptores acopla
dos a protena G , tiene exprenKu acentuada cr. las paratiroule
y ktt rifSones. En las paratiroides, la molcula funciona par
detectar cambios de las cifras ricas de calcio ambiente y hie
l o |ut el ndice de secrecin de lTH. En los rones. )uu
b) lKcrpciOn urinaria de alelo, con base en su percepcin de la
concentracin srica c calcio,
En la hipercalccmia hpocahirica fam iliar y el hiperpau
druidism o neonatal, la capacidad para detectar calcio srico
es mala tanto en lo riones enmn en las paratiroides. 1.a M

peretlcsmta hipocaicide fw liir se debe a una reduccin
parcial y en el h p e r p m lir u k lb m o neonatal a un disminu
Ci notoria de la capacidad para detectar el calcio extrace
lular, L m clulas principales pai^tiroideas detectan de modo
errneo las cifras sricas de calcio como bajas, y hay secrecin
de, PTH cuando debiera estar upfimtda (figura 17 2). fcsto se
traduce concentraciones de PTH inapropiadamente norma
le n un poco elevadas, Er el r ite , las cifras sricas de calcio
t r a W n e detectan (de roaner inapropiada) como balas y >e
reilfn* calcio. Esto da lugar a la htpocalciuria tpica de esta en
fertttodad, Dependiendo de k dosis del gen muante, los sintona
ctfnieo tienden a hacer leves en la h ip e rc a ta n ia hipocalcitirica
fam iliar y graves o en potencia mortales en e! hiperparatirol
disra fteonatal.
480
C A P T U L O 17
C U A D R O 17-4
Trastornos de las paratiroides, y del metabolism o del calcio y fsforo
Diagnstico diferencial de hipercalcemia
En el hipercalcmico ^sintom tico deben obtenerse a n te a denles fam iliares detallados en u n esfuerzo po r docum e n ta
Hiperparaiiroidismo primario
Adenoma
Calcinme
Hiperplasia
hipercalcemia o casos de paratiroidectomia allida en otros miei:

bros de la fam ilia. Ks necesario m edir de njanera simultnea .
concentraciones sricas y urinarias de calcio y creatinina con t
fin de excluir hipercalcemia h ipoc ak i ric a fam iliar. En esta en
fermedad, las cifras urinarias de calcio estn bajas y casi siemp .
son de menos de 100 mg/24 horas (cuadro 17-5). F.l ndice c:
Hipercalcemia Mpocatelrica familiar (benigna)
depuracin de cakio-ereanina derivado de m ancha o de rec
Hereditaria; mutaciones deCaSR
lecciones de orin a de 24 horas por lo general s i de menos tk

0.01. La proporcin se calcula como calcio urinario (mg/dl
Adquirida: autoamicuerpos que inhiben el CSfi
creatinna srica (mg/dlj/calcio- srico (m g/dl) x creatinina u:
Hipercalcemia relacionada con enfermedad maligna
nuria (mg/dl). Las pruebas genticas para mutaciones del ge

que codifica para CaSR estn disponibles en el comercio en v.
Tumores slidos (casi todos con produccin excesiva de PTHrP)
ros laboratorios y e el mejor m todo para llegar a un diagru:'
Miloma mltiple
tico definitivo.
leucemia y llnfdmade clulas! del adult

Otros linfomas
Tirotoxicosls
Medicamentos
acidas
litio
intoxicacin por viamlna 0 o A
gnfermedades granulaifl^to^w
Sarcoidosis
Tuberculosis
PUNTO DE CONTROL
Cul es la causa ms frecuente de hiperparatiroidismo
primario?
Cul es la ir a c u n d a de hiperparatiroidismo en los sn
dromes de ntopfasia endocrina mltlplf?
En qu estados o enfermedades suceda el hip^rparatiroidismo secundario? Por medio de qu sntomas y signos
se distingue del hiperparatiroidismo primario?
Cules son los sntomas y signos frecuentes del hiperparatiroidismo primario? De qu modo el hlperparatiroi'
dismo primarlo puede distinguirse de la hipercalcemia
hipocalcirica familiar? Cul es el mecanismo de esta di
ferencia?
Histoplasmosis (y otras micosis}

Sndromes de leche y alcalinos
insuficiencia suprarrenal
HIPERCALCEMIA PROPIA
DE LA ENFERMEDAD MALIGNA
Etiologa
Los pacientes con hipercalcemia hipocakirica fam iliar ce for
Se observa hipercalcemia en casi 10% de Jas enfermedades m a
m a tpica tienen incrementos a sntoma ticos del calcio srico du
lignas, por lo general en tumores slidos* en particular carcir.
rante loda la vida. De cualquier m odo, no se cree que sufran las
nas de clulas escamosa (p. ej., pulm n , esfago), carcinorr...
con secuencias de h disfuncin 4c rgano terminal caractersti
renal y carcinom a m am ario. La hipercalcemia sucede en ms _
ca del hiperparatiroidism o y la hipercalcemia de larga evolucin.
una tercera parte de los pacientes con m ielom a m ltiple, pero t
Estos individuos por lo regular no presentan la nefroltiasis, la
poco c om n en linfom as y leucemias.
masa sea baja ni la disfuncin renal que pueden ocurrir en

aquellos con hiperparatiroidism o prim ario. La paratiroidecto*
m a no resulta benfica para individuos que tienen hpercalee
Patogenia
m ia h ip o a k itir ic a fam iliar; la hipercalcemia no remite con la
I .os tumores slidos por lo regular dan por resultado hipercalc*
operacin a menos que se realce un paratiroidectom a to ta l
m ia al secretar PTHrf*. cuyas propiedades ya a# describieron. >*
N o se recomienda intervencin quirrgica porque la enferme*

dad es benigna.
dism o prim a rio y
trata de hipercalcemia hum oral, que im ita el hiperparatirc.

produce por u n Incremento difuso de
En contraste* los lactantes con hiperparatiroidism o neona*
resorcin sea inducido por concentraciones circulantes ah:
tal tienen hlpercakem ia intensa, aumentos notorios de la PTH
d<? PTHrP. El sndrom e se exacerba por la capacidad del PTH:
srica, de m nera I la c i n sea en el m om ento del nacimiento*
para reducir la excrecin renal de calcio y la capacidad de la h
h ipotonia y falta acentuada de crecimiento y desarrollo. Dichos
pereakem a (al actuar mediante GaSR renales) para d is m in u
infantes por lo general necesitan paratifo idee tom a total d u ra n
la capacidad renal de concentracin, lo que origina deshidra:,
te el periodo neonatal para sobrevivir.
d o n progresiva.
C A P T U L O 17
C U A D R O 17*5
481
patos de laboratorio en la hipercalcemia por diversas causas
C** crico
PO, *fko
PTH Intacta
PTHrP
1,ttlOHM>
srte*
Ca** urinario
Hiperparatiroidlsmo primado
4 ,n
N. Ind.
N.T
K t'
Hipercalcemia vinculada con enfermedad maligna
<1, N
Ind.
TJ
HA
Hipercaicemia hipocalcirlca familiar (benigna)
N, T 3
Ind.
Hipercalcemia dependiente de vitamina D
N, T
Ind.
N, t 4
Tambin puede estar bajo dependiendo del caldo en I dieta y dtf la carga de calcio filtrada.
?n 70 a 80% de los pcteme* con cncer y una base humoral par hipercalcemia.
Se han informado aumentos MtvtS de la PTH en hasta 2S% d \mpacientes.
' .a T,25-OH)2Dqu no est francamente alta en pacientes con intoxicacin por vitamina Dj aD j,
Clv: Ind., indetectable; N, normal; PTH, hormona paratiroidsfl; PTHrP, pptido relacionado
ES m ielom a m ltipla causa hipercalcemia po r m edio de un

mecanismo distinto; las clulas de m ielom a inducen resorcin
osea local u ostclisis en la m dula sea, q uiz al liberar citoci
U PTH,
HiPOPARATIROIDISMO
Y SEUPOHIPOPARATIROIPISMO
nas con actividad de resorcin sea, com o inteHeUcina-1 y factor

de necrosis tu m oral. Rara vez, los linfom as suscitan hipcrcalcemia hum oral al secretar l*25-(OH)2D.
Por ltim o , aun cuando muchos pacientes con hipercalcemia
tienen metstasis seas, stas pueden no contribuir de m odo d i
recto a la patogenia de la hipercalcemia.
Etiologa
El calcio srico total comprende las contribuciones de formas de
calcio ionizado, unido a protena y en complejos. No obstante.
es necesario reconocer que los sntomas de hipoealcemia slo
suceden si hav decremento de la fraccin ionizada de calcio. Mas
an, slo los pacientes con concentraciones bajas de calcio ioni
A diferencia de los pacientes con hiperparaliroidism o prima-
gado deben evaluarse respecto a la posibilidad de u n trastorno

con hipocalcemia,
hipercalcemia propia de enfermedad m aligna de manera tpica
Una causa frecuente de calcio total srica bajo es la htpoalbu

m inem la. Una albm ina srica baja slo reduce el calcio u nido a
vstn muy enfermos, fcs caracterstico que la hipercalcemia ocu*
protena y no el ionizado. As, stos no requieren evaluacin p a i u
lo, que a m enudo presentan sntoma m n im o , aquellos con
la supervivencia pro
trastornos de minerales; a fin de d eterm inar si u n paciente que
medio de quienes presentan hipercalcemia por lo general es de
presenta hipo a lbu m ine m i tiene calcio ionizado bajo, este pa
ra en la enfermedad m aligna avanzada
y el tu m o r casi siempre es obvio en el
rmetro puede medirse de manera directa. Si este anlisis de
xamen del paciente. Adems, la hipercalcem ia suele ser grave y
laboratorio no se encuentra con facilidad disponible, una alter
sintomtica, con nusea, vmitos, deshidratacin, desorienta
nativa viable es corregir el calcio srico total para la albm ina
ro n o coma. En el aspecto bioqum ico, la hipercalcemia vincu
srica baja. Esto se efecta al ajustar el calcio srico total en di
lada con enfermedad m aligna se caracteriza par fosfato srico
reccin ascendente. 0.8 mg/dl por cada dism inucin de 1 g/dl

de a lb m in a srica, Esta correccin simple por lo general lleva el
irias semanas a meses
dism inuido y concentracin suprim ida de P T H intacta {cuadro

-5). C o n casi todos los tumores slidos, las cifras sricas de
T H rP estn aumentadas; estos datos, jun to con las diferencias
e la presentacin clnica, por lo regular hacen que la diferen
calcio total srico ajustado hacia el rango normal.

El diagnstico diferencial de un calcio ionizado bajo es a m
plio (cuadro 17-6). La hipocalcemia puede producirse pordecre
ciacin entre este sndrome e hiperparatiroidsm o prim ario sea
ment de la secrecin de PTH causado por hlpoparatiroidiarm
muy fcil.
o hipomagnesemia. Adems, puede deberse a capacidad de res

pues!a reducida de rgano term inal a la PTH pese a cifras de
hormona adecuadas o incluso excesivas; esto se denom ina cu
doh ipoparat i roid iftino
PU N T O DE C O N T R O L
Qu tumores Hielen dar por resultado hip$rcfllcerota?
Cules son los mecanismos por ios que un tumor puede
originar hlpercalrtmia?
Cules son ios sntomas y signos clnicos ti la hipercalcemia de la enfermedad maligna?
Todas las formas de hipopataliro id ism o son raras (cuadro

17*7). La m ayor parte de los casos se produce por traumatism o,
extirpacin o desvasculariacn inadvertido de las paratirot
des durante operacin puratlroidea. La incidencia de hipopa*
ratiroidismo posoperatorio (rango: 0.2 a 30%) depende de la
extensin de la intervencin quirrgica antecedente y de la cu
pacidad del cirujano para identificar tejido paratiroideo normal
y preservar su riego sanguneo,. La hipocalcemia posoperatorlu
suele ser transitoria o permanente. A lgunos enfermos tambin
pueden quedar con reserva paratlroidea dism inuida.
482
C A P T U L O !7
CUADRO 17-<S
Diagnstico diferencial d e hlpocaicemia
Diversas causas que no son complicaciones posquirrgica

pueden producir u n estado de deficiencia absoluta o relativa d i
Fracaso para H M t hormona paratroldea (PTH)

Mipoparatiroidismo <v*as cuadro 17*7)
Resistencia a la Mil da la PTH
PTH (cuadro 17-7), stas incluyen insuficiencia glandular autoiam u nitaria, decremento de magnesio, hipoparati roid ismo au
tonmico dom inante o recesivo o ligado a X , hipoparatiroidisrnproducido por mutaciones activadores del CaSH o anticuerpo
estimuladores d ir ig io s contra el CaSR (vase mas adelante) :
SeudohlpoparatitolcBsmo (tipos ta, Ib. 2)

Hlpocaicemia vlnculadacon sepsis
Fracaso da la aeraci da PTH y resinanti* a <aaccin da la PTH
hpoparatirodism o ocasionado por sobrecarga dt hierro por en

fermedad de W ilson. En el sndrom e de D iGeorjte se observ
desarrollo anorm al de as glndulas, lo que m traduce en gra
vedad variable de hpoparatirodism o. Este sndrome se puedr
presentar durante la lactancia, niez o incluso adultez y acom
Disminucin crnica de magnesio como resultado de;
paar de anom alas de la in m u n id ad m ediada por clulas y otr.

anomalas congnitai (cuadro i7-7), Las mutaciones en el ger
Diarrea, maitwercici
que codifica para el factor de transcripcin clula glial faltar.

te-B (G C M B , de) ingls gtlal celi missirtg-B), que e* esencial ;
Alcoholismo
el desarrollo de las glndulas paratiroides estn enlazadas c

Frmacos: anutaitkos aminoglucosido, diurticos de asa, cisplatino,
anoterlcina 8
hipoparatifoidsm o aislado fam iliar. Las mutaciones en el fact :

de transcripcin G A T A 3 dan lugar a desarrollo anorm al de la
vescula tica, riones y glndulas paratiroides, lo que da por re
Nutricin parenteral
bultado sordera, anormalidades renales e h i popara? i rojd ismo.

Perdida reni primaria de magnesio
Fracaso dal* pietosi* de 1,iS.(OM)jO

DeSdenclade vitamina Drom o resultado ttt causas nuttlclonales
Hay dos variedad## d#l sn dro m e de in suikk-ncia polier.do crin a a u to in in u n ita r ia (APS, de) ingls autaitnm une p;
ly w ih c rin e failure syndwme). Los pacientes con APS-l p o r .

regular tienen candldosis m ucocutnea. enfermedad de Adc
son (insuficiencia suprarrenal) e hpopurutirotlitm o y menos
Infermedad (tei hgado
m enudo insuficiencia ovrica y d U fun c i n tiroidea. Diversa

componentes del APS-l se presentan d urante I# segunda dec
Coieitasli
da de la vida o principios de la tercera (figura 17-17).
Trastorno del Mestitio delgado que ocasionan rtalabsorcion

InstiRclemia renal
C U A D R O 17-7
Raquitismo tipo I dependiente de vitamina f t actividad defectuosa de

i ct'hidroxasa (muy rara)
Osteomalacia Inducida por tumor
Cftusas de hipoptratiroidlimi
Complicacin de inerytoeift quirrgica tiroicte#, paritSifMdea o larngea

Destruccin autoinmwRi^fii
Aislado
Resistencia a ia accin de la 1,25-<OH),D

ladrm e de insuficlenci# polleftdocrina autolnmunltaf fl tlp<> 1 (APS-l)
Raquitismo tipo J dependiente de vitamina D; defecto del receptor de
vitamina Ofraroi
Consecutivo a reduccin de magnesio o Wpermagestala
Raquitismo tipo 3 dependiente de vitamina 0; produccin excesiva de

una protena de unin ij elementode respuest a hormona que Interfie.
re con la unin del hetsrodimera de receptor tktvltutnia D-receptor de
acido retlnoico a UNA blanco
Consecutivo a acum ula^ ds hierro (talasemla, ham^fomalosis) o

tbre (enfermedad de Wl&on)
ih-rtVttSJV'rs-'Tifc
settnw.psve. itf'UY&lliU|rwf w TSe* *ftVA(teaw)tlVs/^
*ee'*^Tefw
i
*f\talatjvv.\stia/Tr
Firmas genticas de hpsBawfoldismo
Pancreatitis (frmtr! de sales de- calcio m to fpftM ôperitene*!)

inducid ppr mtdtesmimts p. ej., EDTA, ctrft, #ll?imiclna, bisfosfonatos. fosfato, tofCirfttti
Traspiante de h#ade (e) citrato no se metabolica. le qye forma comple
jos de citrato de pete y disminuye el calcio lo rt a e )
Rabdomi^tisls
p$r enfermedad deGravia &eftSer tiroideo
Despus de terapia con
Snckorro de m
* dfclecln de 22*
Mutaciones autosmiots i-^cesivai o <bminantf^ <m

codifica para p?pt#TH
p a que
Hipoparatiroidiimo ilgade 9 X
Mutaciones de far.tH* dg tfanscrlpcin involucra#* en el
desarrollo de las paratim^s (p, ej., GCMS, GATA3)
Mutaciones de DMA mfei?drial
Snrirom del h u ta hambriento (incremento del expsito hacia hueso

desmiiterAllzadg)
Mersa
(p. ej., cncer mahada & prtlco)
Sndrome de liste fumerai (carga aguda de fosfato librado a partir de

clulas tumorale*.
resultado de terapia ctolitici
Mutaciones actv^dor^ # 1 Cfl&R

Siftdrome auioinmunltafte djyiridc causado poi auQanticefpos que
ctlvan el CaSR
invasin tumpral (muy m
C A P T U L O |7
Trastornos de las par*tiroides, y del metabolismo del calcio y fsforo
Cartidosis mueocutmie
Hipopmtiroidismc>
* Enfermedad d Addison
483
La dism inucin de magnesio es un a causa frecuente de hl
pocalcemia. La patogenia de la hipocalcem ia en esta situacin

clnica se relaciona con un estado funcional y reversible de hi
poparattroidismo. Tambin hay decremento de la capacidad de
respuesta de los riones y del esqueleto a la PTH. La reduccin
de magnesio puede suceder por diversas causas, entre ellas alci*
holism ocrnico, diarrea y frmacos com o diurticos de asa. an
tibiticos, am inoglucsido, anfotericina B y cisplatino (cuudn>

17&), El magnesio se requiere para m antener respuestas de se
crey n de PTH normales. Una vez que se reabastecen las resci
vas corporales de magnesio, las cifras de PTH se incrementan

de m odo apropiado en respuesta a la hipocalcemia y se corrige
el desequilibrio m ineral.
En el seudofe ipopa r a t ir o id i sm o, las concentraciones de
PTH por lo general estn altas, pero la capacidad de los tej ,
dos blanco (en especial los riones) para mostrar respuesta a la
hormorti es subnormal. En el ieudohipoparatiroidismo tipo I.
FKsURA 17-17 in c id id a acumulativa de tres manifestaciones
Recuentes de insuficiente poliglandular auojnmunjtaria tipo i .(APS-L
Sel ingls auwtmmtjmpQtyfjindulgr folture type ?} c^mfwada con ia
*dad al iniciom una cahoitt de 68 pacientes, tas cifrai entre parntesis
flejan las incidencias s los 20 aos de edad, ftfetei gtufaam a partw&
* ti al. Cftnlas! varWin
pQlyendwrirQfiatfty-tiMdimfc'ertPdMMa1
Mtrvphy [APKEOI If a w w pfMfMtients. N fing i Met, JMfejjgiWi,)
la capacidad de la PTH para generar un aumento del segundo

mensajero cA M P est dism inuida. En pacientes con el Upo la.
esto se debe a una deficienti i del contenido celular de la subuni
dad O di? a proteina G estimuladora (<j4. a ) que acopla el recep
tor de PTH a la enzim a adenilil cicla sa, En aquellos con el Upo
Ib, las cifras de proteina G* a son normales y en algunos casos
hay regulacin alterada de la transcripcin del gen que codili
ta para Gs.u debido a mutilacin anorm al de UNA. Kn sujeto
vDUr* tejido suprarrenal yparatiroidco. A U po*tr* puede haber
con sûdohipoparatirodisrrm tipo 2-, el cA M P urinario es or

mal. pero hay decremento de la respuesta a la PTH administra
afeccin de <Hr*s glndula*endocrinas (p. e i. gonadas, lirojd*** y
da, La patogenia de esta trm a mn rara de resistencia a la PT11
pncreas), Ei APS-I n u n trastorno auUm>m<! recesivo debido
rtri es poco estudiada.
mutaciones en el gen regulador a u to in m u n itif io (A IR E, dei in
Los enfermos con mutaciones activadores del CaSR tiplea

me lite se presentan con hipoealcemia e hipercalciuria autoso
En la mayora de esto pacientes se observan autoanticuerpos
gls antoim m une regylatar), El A IR E se expresa de m odo normal

un una subpoblacjn de clulas epiteliales en ei tim o, que se cree
mica* dominantes. A m bos defectos se deben a CaSR demasiado
ûe participan en la seleccin negativa de clulas T utorreacti-
posibles, que desactivan de la secrecin de PTH y la resorcin
vas du ra rle setecefr* Clonal. Estas clonas de clula* T participan

en el reconocimiento de lo propio y se cree que ei fracaso para
renai de calcio a concentraciones sricas de calcio subnormu
eliminarla^ fundam enta la destruccin autoitsmuoitaria de la

dulas enoocrina afectadas en ei A P S 4 ,
pu^Blcemia a m enudo leve, pero si reciben vitam ina l>, estn
El APS-2 o sndrom e de S chm idt fie caracteriza por hipoparatjroidismo c insuficiencia suprarrenal y no afecta las paratiroids (vase captulo 21),
insuficiencia renal.
Patogenia
Lo sntomas v signos de hipocalcemia son similares, al margen

de 1 causa subyacente (cuadro 17-8). Los enfermos pueden ser
La patogenia del hiptiparatiroidismo es sencilla, l alteracin

d ios minerales ocurre porque la cantidad de PTH liberada es
inadecuada para mantener concentraciones srica* normales de
alejo, principalmente debido a prdida de los eeetos conserva
jures de calcio renales de la PTH y Ha incapacidad para generar
K5-(OH>2>. Sobreviene hipocalcemia y ge observa adems hiperfosfatemia porgue se pierde el efecto de la P IN sobre los tbum prxima les para promover la excrecin de tosalo. Puesto que
a PTH se necesita para estimular la produccin renal de i,25
OH)*D, las cifras desta ltima estn bajas en pacientes con hipoparatiroidismo, 1.a hlpertsfatemia suprime ms la sntesis de
S45-(H)2D. Las cot#fJtdaciones bajas de (SMQHfcD dan pie
reduccin de la absorcin intestinal de calcio, En ausencia de
U5-(QH)2D y PTH adecuadas, la movilizacin de calcio des
de el hueso es anormal, Dado que la PTH es dficienie, la excre
cin urinaria de calcio uele ser alta, a pesar de la hipocalcemia.
asimomticos o tener tetani latente o manifiesta. La tetani se
les, Estos individuo rara ve?, experimentan sntomas de su hi*

propensos a hipercalciuria notoria, nefrocalcinosis e incluso
describe como contracciones musculares crnicas espontneas

Lo# espasmos dolorosos del carpo y el estridor laringeo son
manifestaciones notorias de la letania. La tetania latente puede
demostrarse al llevar a cabo pruebas para los signos de Chvos
tck y de Trousseau. El signo de Chvostek se produce ai percutir
sobre ei nervio facial en posicin anterior a la oreja. Las con
tracciones espasmdicas de los msculos faciales ipsolaterales
indican resultado positivo de la prueba. Un signo de Trousseau
*e demuestra al intlar el m anguito del esfigmomanmetro aire
dedor d#i brazo por arriba de la presin arterial sistlica durante
3 miftUttt. En hipocalcmico^, esto causa contracciones doloro
sas y espasmos de msculos del carpo (% u ra 1718). Si la hip
calcemia es grave y no se reconoce, pueden ocurrir alteracin de
las vas respiratorias, estado mental alterado, y crisis convulsivas
generalizadas e inclusi la muerte.
484
C A P T U L O 17
CUADRO 1
Slstmicos
Trastornos
las paratiroides, y de! metabolismo del calcio y fsforo
S ntomas y signos 4* h i^ a ta e m is
Desorientacin
Debilidad
Retraso mental
Cambio* eonduetwales
Neuromvsculares
Parestesias
Psicosis
Crisis convulsivas
(CIGURA17-18 Posicin de los dedos en el espasmo carpiano produ
cido por etania hipoealtgmca, medlbujaeia, con auorUacir. de Gartong WF.
Espasmos carpopedales
HeveviofMedical Pt)ysoQgy, 22i'd s\i McGraw-Hiti, 2005-3
Signos de Cbvosek y Tfousseau

Depresin
Calambres
Paôaonismo
Irritabilidad
CatefieacionS en los ganglios ba&ates
Cardiacos
lMfy M T pro Irrigado
tzmhim le
iRsu^cencia cwjlAe* w ngtitiv

Oc,ubres
C&aratas
Dentales
Hipopiaste del eswlie

For/mcin defectuosa de la ra
Fracaso de ia rumin de los dientes
permanente*
Respiratorio!
taffi^s'WsftO
Broncospssmo
Estridor
La hipoc^ktmta crnica puede producir calcificaciones intra

craneales que tienen una predileccin por los ganglios bsales.
stas pueden ser deicctables mediante tomngrafa computatizada
(CT), resonancia magntica (M ED o radiografas de crneo, La
hipocalcemia crnica tambin puede incrementar la calcificacin
dei cristalino y la formacin e cataratas.
Adems de tos sntomas y signos d* hipocalcemia, los pacientes
con seudoliipopararoidismo tipo Ja pueden tener un conjunto
de datos que se conocen en grupo como osteodistrofia heredita
ria de Albrght. Comprenden estatura corta, obesidad, retraso
mental, facies redonda, cuarto y quinto huesos metacarpianos
y metatarsianos cortados, y osificaciones ufeutneas. La sita
cin clnica debe guiar el diagnstico diferencial de hipoeake*
mia. Un antecedente familiar es muy Imponte para apoyar un
diagnstico de seudohipoparatroidismo f otras formas heredi-
tarias de lupoparatiroldUmo (cuadro 17-7), i ms probable eque el enfermo con hipocalcemla, biperfosateima y unacreai:nina srica normal, tenga liipoparatlroidimO- l>ebc buscarse u:
antecedente de operacin en el cuello. En el hipopararouiibm. j
posquirrgico es posWe que haya un periodo latente prolongad
untes de que se presente Itipocalcemia sintomtica. El examen
Ico puede ser til si identifica signos de hlpocakemia, estignu
de osteodisiroa hereditaria de Albright u oros datos de APS(es decir, vitligo, candidos mucocutnea, mulkcncia suprrenal)- Los paciente etw udohipoparatiroidismo tipo la suele *
tener otras anormalidades endocrinas, como hipotlrojdlsmo pr.
mario o insuficiencia gnnadal.
En el diagnstico diferencial de hipocalcetma. los datos es |
laboratorio son en extremo tiles (cuadro 17 9), 81 fosfato riv.
a menudo (pero no siempre) est alto eo el hipoparatiraidismo v |
eudohipoparatlroldsnw, En la reduccin de magnesio, el fosu
tu srico por lo general normal. En el hlperporatlroidismo se !
cuadario que no se debe a insuficiencia renal, el fosfato srico s
manera tpica est bajo, l.as cifras sricas de PTH *on crucial
en la determinadn de i causa de ia hipoo&lcamla, l.a PTH ci- |
sitamente est alta en I seitdohipoparatiraidtsmo no tratado - |
diferencia del lupoparatiiodisnio ola disminucin de magnes; |
l.a PTH intacta puede ser mdetecUbe, o estar baja o normal c"
pacientes con hipoparattroldsmo, segn la reterva funcional de
las paratiroides. n juclUacon hiperparatifoidlmo secundar,
suscitado por defecto* en la produccin o la hiodiponibllidj. i
devitansia 0 . 1sil uaein Unica suele suger r u n problema con
3
vitamina D (p. ej., enteritis regional, reseccin intestinal, enftr
inedad del hgado), La presencia de una concentracin baia cr ;
25-(OH)D y na PTH aumentada confirman e( diagnstico.
i a medicin de) magnesio sricoes e prime? psso para exciu
decremento de magnesio como la causa de hpoealeemia y der-t
formar parte de la evaluacin inicial. Si el magnesio urinario r- |
Inapropiadamente alto en relacin con el magnesio srico, b
prdida renal de roagnele, Tas cifras de PTH en este contev, j
un de forma earct#tea bajas o norm al. Sin embargo.' :
concentraciones nrmale de PTH son inapropiada en presen.-..
de hipocalcemia.
El diagnstico de seudohipoparaiiroidlsmo puede conr.nurse al admijtorar PTItO 34) humana sinttica y medir .-
respuestas de cAM P y futfsto urinarios, lista maniobra est
fiada para probar que hay resistencia de rgano terminal a .
C A P T U L O 17
C U A D R O 1 7 *9
Trastornos de las paratiroides, y dei metabolismo de calcio y fsforo
485
Dato, de laboratorio n la hlpocaicemia
Ca** srico
PO*3- srico
Hpoparatirodismo
SeudohtpoparatiroIdJsmo
ftspusta de cAMP urinario

la *dminisir*cttm t PTH
PTHIntacta
25-(OH)D3
t. n 7
i.N 1
T,n
i1
Disminucin de magnesio
i , N1
Hiperparatiroidismo secundario3
N, 1
Puede ser normal, pero inapropiada para la concentracin de calcio Jrico.

Las respuestas dcAMf finarte ti la administracin de PTH son subnormales en el seudollipQpaatlrolfJfcmo tipos la y Ib.
; Como resultado de difidencia de vitamina D, par ejemplo, <mfecln urinaria rie caldo por fo genera) de menos de 50 mg/24 horas.
Clave: eAMP, adenosinamonolofato ciclico: PTH. hormona narfltiroidea.
PTH, y para determinar si el diagnstico es seudohipoparatiroijis m o tipo i o 2.
Patogenia
La gravedad del hpoparatirodismo y, en consecuencia, la
El modelo de crecimiento del carcinoma medular es lento, pero
necesidad de im plem en to terapia, pueden variar. En algunos

sujetos con reserva paratiroidea reducida, slo las situaciones de
progresivo y suele haber i nvasin local de estructuras adyacente.
incremento de la demanda sobre ias glndulas, como embarazo
El tum or se disemina por va hematgena, con metstasis tpica

mente hacia ganglios linfticos, hueso y pulmones. La progresin
ciencia de P T H es un trastorno sintom tico crnico que exige
clnica de este cncer es variable. A u n cuando en hasta 70% lit

ios pacientes puede haber metstasis tempranas hacia ganglios
terapia de por vida con complementos de calcio y anlogos de la
lnfwicus cervicales y mediastinieos, el tum or por lo regular to
o am am antam iento, inducen hipocalcemia, F,n otros, la defi
vitamina D. En todos lo pacientes asi tratados debe realizarse
dava se comporta de una manera indolente. En una m inora de
vigilancia peridica del calcio srico y urinario, y de la funcin
los enfermos se ha notado un modelo ms agresivo de crecimiento
renal. Los individuos con hipoparatifoidiam o aytoinm unitarlo
del tumor. La deteccin temprana en individuos de alto riesgo,
um b in deben examinarse con regularidad respecto a la apari

cin de insuficiencia renal, hipot roidsimo y diabetes melUtus,
como aquellos con antecedente familiar de carcinoma medular,
as como otras complicaciones del APS l.
avanzada y metstasis a distancia. Se estima que la supervivencia
o de M E N -2a o M E N -21?, es crucial para prevenir enfermedad

general es de 80% a cinco a t a y de 60% a 10 aos.
Los pacientes con M E N 4 presentan carcinoma medular a fre
cuencias que se aproximan a 100%. La aparicin de cncer tipien

mente va precedida por htperplasia de clulas C En la MEN-2a
Cues son Isa causas del hipoparatroldismo?

Cul es | mecanismo del seudohlpoparatiroldisrno?
Cules son los sntomas y signos de hipocalcemia?
Cmo pueden emplearse los estudios de labor torio para
distinguir entre diversas causas de hipocalceml?
y M E N -2b, las lesiones de la tiroides son malignas. En contraste, es

poco frecuente que los feogromocitomas vinculados con MBM-2a o
M E N -2b sean malignos. El hiperptf ratiroidisinoen la M E N -2a, que
es poco frecuente, por lo general se debe a hiperpiasia difusa y no
a una enfermedad maligna, La hipercaldtoninemia crnica como
resultado de tum or tambin puede contribuir a la patogenia de
la hiperplasia de las paratiroides. la biperplasia paratiroidea rara
CARCINOMA MEDULAR
PE LA TIROIDES
vea se observa en pacientes con MEN-2b o carcinoma espordico.

Se sabe que las mutaciones de la linea germinal en el protooncogn RET en el cromosoma 10 tienen una participacin causal en
tres furnias de carcinoma medular, las cuales incluyen casos de
cncer tiroideo medular aislado familiar, MEN-2a y MEN-2b.
Etiologa
l carcinoma medular de la tiroides, una neoplasla de clulas
C. slo explica 5 a 10% de las enfermedades malignas tiroideas.
El carcinoma medular espordico ocurre con frecuencia casi
Alrededor de 80% es espordico y 20% familiar, que sucede en la
igual en varones y mujeres y de m odo tpico se encuentra des
MEN-2a y la MEN-2H autosmicas dominantes, y en sndromes

no de M EN . F.n casos espordicos, el tum or por lo genera! es
pus de los 50 aos de edad, E n la M E N -2a o la MEN-2b, el tu

mor sucede a una edad m ucho ms joven* a m enudo durante la
bilateral. Empero en las formas hereditarias los tumores a menudo son bilaterales y multifocales.
de 40 aftos de edad debe sugerir carcinoma m edular fam iliar o
rtest. De hecho, el carcinoma m edular en un paciente de menos

M E N 2a o M E N -2b. El carcinoma m edular puede presentarse
486
C A P T U L O 17
Trastornos de las paratiroides, y dei metabolismo del calcio y fsforo
com o un ndulo nico o como mltiples nodulos tiroideos. Los
tricos, quiz e! mdico decida llevar a cabo ablacin con yode
sujetos con carcinoma medular espordico a m enudo tienen Jin>
radiactivo de cualquier tejido tiroideo residual, pues cualquier
adenopata cervical palpable.

Puesto que las clulas C son clulas neuroendocrinas, es
clula C que permanezca puede m ostrar degeneracin maligna

Los pacientes deben ser vigilados por tiempo indefinido por <
tos tumores tienen la capacidad de liberar calcitonina y otra*
hubiera recurrencias, porque estos tumores surten ser m uy i n
hormonas, com o prostaglandinas, serotonina, adrenocortico-
dolentes, En todos los enfermos con carcinoma m edular del t:
tropina, somatostatna y pptido relacionado con el gen de la
raides, sea fam iliar o espordico, deben realizarse pruebas par

mutaciones del oncogn R E I Este anlisis se encuentra dispo
calci ton i na. La xerotonina, calcilonina o prostaglandinas han

quedado implicadas en la patogenia de la diarrea secretora que
nible en el comercio y ita reemplazado a la prueba de provocado:
se observa en casi 25% de los pacientes con carcinoma medular. Si hay diarrea, esto por lo general indica una carga tum o
ral grande o enfermedad metastsica, Los enfermos tambin
de calcitonina en individuos de fam ilias con carcinoma medu

lar aislado o M E N 2a o MLN-2b. Se ha encontrado que ms de
90% de los pacientes con MEN-2b alberga mutaciones de R E 7
pueden tener rubor, que se ha atribuido a la produccin p or el

tum or de sustancia P o pptido relacionado con el gen de la cal
En casos espordicos ite carcinoma m edular del tiroides tam

b a n deben efectuarse pruebas para detectar una nueva mutacie-
citonna, ambos de ios cuales son vasodilatadores.
para la cua! despus puede investigarse a otros miembros de
En pacientes con sospecha de carcinoma medular, una gammagrafa tiroidea con radionciido puede demostrar uno o ms
ndulos fros. En la ultrasonografia estos ndulos son slidos,
La biopsia por aspiracin con aguja fina muestra la lesin de c
lulas C caracterstica con in m un otin ci n positiva para calcito
nina. Llama la atencin que el diagnstico de carcinoma medular
casi nunca se sospecha durante el preoperatorio; en lugar de eso
familia. Las pruebas de DMA llevadas a cabo de m odo apropiad

son en esencia inequivoca* para predecir el estado de portador egen y pueden usarse 4c manera prospectiva para recomendar t
roidectomia profilctica en sujetos jvenes con MBNf-2 ante*
la aparicin de hiperpiasia de clulas C o carcinoma franco.
En aquellos con MEN*2& o MEN-2K incluso en ausencia de
sntomas, deben practicar** pruebas de deteccin respecto a
se efecta por medio de corte congelado en el m om ento de la

operacin, El tum or tiende a contener calcificaciones grandes,
posibilidad de feocromodtoma antes de operacin de la tiroide
que pueden observarse en radiografas de! cuello. Las metstasis
as urinaria y sus metaboHtos, y T C suprarrenal, Dichos re
seas suelen tener aspecto litico o esclertico v las pulmonares

pueden e*tar rodeadas de reacciones fibrticits.
Ei anlisis de laboratorio ms importante en la determinacin
de la presencia y la extensin de carcinoma medular es la concern

tracin de caldtonina. Las cifras de caldtonina en la circulacin
estn altas en la mayora de los pacientes y las concentraciones
sricas se correlacionan con la carga tum o ra l En la hiperplasia
de clulas 0 , la calci toni na basai puede o no Sitar alta. C on todo,
estos pacientes por lo general muestran resultados anormales en
pruebas de provocacin. Se inyecta gluconato de calcio {2 rng/kg
de calcio elemental) por va intravenosa durante 1 m inuto, segui
do por ei anlogo de gastrina sinttico, pentagastrina (0.5 Jig/kg),
durante 3 segundos, Las pruebas de provocacin se basan en la
capacidad del calcio y la pentagastrina para estimular la liberacin
Estas pruebas comprenden la determinacin la catecolair.

mores pueden m
silenciosos en clinica en el m o m tnto en qu-.
diagnostica carcinoma m edular f Wmni exjjfparae antes

ti roidectoma (vut- capitulo 12).
PUNTO DE CO N TRO L
Pe qu m a n pUtte hacer el diagnstica de carcinoma
medular de te tlfeidfst?
Culi es el tratamiento para carcinoma medular?
Cules pctenles tlrt*n riesgo alto de caitiiwm* medular'
OSTEOPOROSIS
de caldtonina en individuos con masa aumentada de clulas T

producida por hlperplasia o carcinoma. Un incremento de la cal
citonina srica, m-s de dos vece la respuesta normal, se considera
a norm al Hay que tener en mente que pueden ocurrir resultados
falsos positivos en pruebas de provocacin para calcilonina.
La medicin seriada de las concentraciones de calcitonina son
Etiologa
Uosteoporosis *>defin* como masa sea (baja. JJ Immo tiene cor,--,
posicin norm al, pero est dism inuido n Cfltidad. La ni- .
osea se acumula son rapiti, t. durante toda i t niiW / y con m u, ,
un parmetro til para vigilar respuestas teraputicas en paden
rapidez en ia a d o k s M iii la m itad de la densidad mineral itx
tes con carcinomi* medular o para diagnosticar una recurrencia
4el adulto se logra d u r a n los aos de la adotaesnei (ligar.. :*

19), La masa sea m x lm * se alcanza alrededor i Ion 25 ao> i
edad, A continuacin la m*a sea permanece v m U t de manet;
jun to con examen clnico y procedimientos de imgenes- Las

cifras de cald tonina por lo regular reflejan la extensin de la en
fermedad, Si el tum or se hace menos diferenciado, las concentra
ciones de cald tonina quiz ya no reflejen la Crga tum oral. O tro
marcador tum oral til para carcinoma medular es el antgeno
carcinoembrioimrio (CEA, del ingls c im tn w m bry on k antgen),
el cual suele estar alto en pacientes con carcinoma m edular y se
halla presente en todos los estadios de la enfermedad. Los au
mentos rpidos del CEA predicen peor evolucin clnica.
La intervencin quirrgica es la piedra angular del trata*
m iento de carcinoma m edular de la tiroides. Se recomienda ti*
roklectoma total porque los tumores a menudo son multicn-
ilativa durante los fl d la adultez, lo cual va seguido por pe:

dida rpida de hueso en mujeres en el momento le Id menopaus;*
i) las etapas ms urdas de la vida, tanto lo varases como U
mujeres siguen j>erdiiidsi hueso, aunque a u n In d te ms le.-:
que el que se observa en e! momento de la meupul.
El logro de una mayar masa sea m x im a Jfprtde de ni:"
ein ptim a, actividad tisic, salud gener) y xpttfein horrs:
(til durante i riirte* y la adolescencia, i a n u in u im Inactecuac
y ei ejercido con carga de peso pueden tener repercusiones neja
llvas sobre la adquisicin de suficiente rnasa se m sxim a t
C A P T U L O 17
Trastornos de las paratiruides, y del metabolismo de! calcio y fsforo

C U A D R O 1 7- 10
IH'
Causa fle osteoporosi
Qjteoperosfs primarla
n v je c lrn le n to !se n ila Ipvoluflio)
Juvenil
dioniw a adultos Jvenes)
enfermedades del tejidoconjuntiva
Edad
s:<jURA 17-19 Masa imji gft mujeres en funcin df I* edad, que de
muestra el efecto potencial de la nutricin y actividad fljlca subptimai
3jrante el periodo crucial de cumulacin de hueso * j n te la niez y
8 adolescencia, R*llbM|fr3, ton autorizacin, ceMaaneyfPrsl ..* bpne mass.
K e o Int. 2000,H : 5 .]
t i completad el crecimiento seo, la masa sea est determmaiia por le m agnitud de la masa sea m xim a que se alcanz y p
Osteogenesis imperfect
Homeclstlnurla
Sndrome de Mers-Oanles
Sindrome de Mstian
Inducid por frmacos
Cattlcosteroide
Akohoi
el ndice de prdida blgiiie nte, La gentica es m uy importante
Hwfnona tiroidea
t n la determinacin de lo masa sea. Desde hace mucho tiempo se

ha reconocido que lo Individuos de raza negra tienen mayor masa
Mspsrina crnica
e * m xim a que Ion de n n blanca o los Utico y estn de for

ma relativa protegidos contra osteoporosis, Ahora parece ser que.
dentro de la p o b tttttn eauetea, ms de la iqittM ekt variacin de
ia masa sea est d>}i*rj!)inad por mecanismos genticos. A un
i, varios factores hormonales y ambintate* suelen dU m ltm ir
Anttonvulsivos
Hetfutoiflakas
Mielama mltiple
Mastecitosls sisWmica
ii! masa 6m m slm a determinada genticamente o acelerar la

perdida de m ineral (tetw y, de este m odo, presentan bnporttmte*
factores de riesgo pafaostôporuslslftgiira 17-19, cuadro 17-MJ.
F.l factor causal de mayor im portancia en la ostwperosis es
lj deficiencia de esferoides sexuales, t a deficiencia de estrgei
jue sucede despu* de la menopausia acelera la prdida de maa
(Hea; las pasmenopAtwleas tienen de m odo constante masa sea
lftfBVlll**it(l
afteirlM S
Mlp9 nadtmo
WllWeorttaollsrno
lus
*aa*
niptrniroHalsmo
ms baja que tos varones y una mejor incidencia de fractura

osteoportfcas. En So que se refiere al remodelado seo en varo
H,Bprtiroitiism')
nes, la t^stoMerona desempea algunas de t e Mismas funciones

<J#e los esirgemt* * las mujeres, pero investigacin reciente
Trasisrnss aastrontesttwta
indica que el entradlo) generado a partir de la aromatizacin

perifrica de la testasterona es el esteroide ext)l crucial que
media la preservacin de la masa sea ra,!*.td<i,i. Los varones
hipogonadaies experimentan p rfida se actlerada; quienes
estn recibiendo terapia de privacin de tjndrfiwos por cn
Sttectorrfa subtotal
Sndromes de maiabsereln
Ictericia obstructiva
Imitis biliar
;er de prstata tienen incremento del riesgo de incidida sea y

fractura. O tro ft t o f im portante para la prdida Anca es el so
de corticosterotdes o el exseso de cortisol endgeno en el sndro
otro* |ra tornos que afectan lo* sistemas gastrointestinal, he na
me de Cushing. La rtaoporosis inducida por glticoeorticoides n
tetgipo y del tejido conjuntivo pueden contribuir a la aparlcli

de unciiporosls (cuadro 17-10),
ana de las contpl aciones ms devastadoras cUr la terapia crni

ca con estos agenit. Varios medicamento, entre ellos horm ona
tiroidea, ajtticonvultvo y terapia crnica con hepailna, in m o v i
lizacin, abuso del um su m n de auo h o l y uihdCuiiifKi crnicos,
u m b l n son factores 4e riesgo paraosteoporost, Incluso la dieta
t importante, C o m o se comenta m s adelas, na Ingestin

adecuada de ctelo y vitamina D es necesaria pata construir
Patogenia
Dado que el remodelado sb Incluye la resorcin de hueso po

osloclastos y el depsito de hueso nuevo par usteobtastos, ac
piados, la prdida de hueso pudr sobrevenir por Incremento d
masa sea m xim a ptim a, y para m i n u n iu r el Indice de pr

dida. Adems otros bu. mies de la dieta pueden Importantes.
La osteoporosis prevalece ms en sociedades occidentales y se
la serstn de hueso, reduccin de a form atim i de hueso o un,

corliblttacin. La osteopetrosts posm enopusk es la consecuen
*ia especulado que la Ingestin alta de proteln* y odio en dichas

sociedades, o factores relacionados, pueden predisponer a osteo-
de productos de degradacin d f l colgeno tipo I p. ei N- y C

tetoppttdos) aumenta, la concentracin srica de PTH est ui
yorosis, quiz al aumentar prdidas de c ab io urinarias. Muchos
poco suprimida y, si seo b tlw * una biopsia de hueso, se observ,
ca de ffsorcin sea acelerada 1. exerecln ulin a ria de calcio
488
C A P T U L O 17
Trastornos de tas paratiroides, y del metabolismo dei calcio y fosfuro
incremento del nmero de oteodasos v de las superficies de

resorcin, El ndice de formacin de hueso tambin est elevado,
coa incremento de la fosfatas. alcalina srica y de las cifras s
ricas de la proteina de matriz sea, osteocalcina; ambos reflejan
aumento de la actividad osteoblstica. Dicho estado de recambio
alto es el resuHtttlo directo d deficiencia de estrgeno y puede
revertirse mediante terapia de reemplaza de estrgeno.
La fase acelerada de la prdida de hueso con deficiencia de es*
trgeno empiei de manera inmediata despus de la menopausia
(natura! o quirrgica). Es ms evidente eis el hueso trabecular, el
compartimiento que se remodela con mayor rapidez. Hasta 5 a
10% del mineral seo trabecular se pierde cada ao en posinenopusicas y las (facturas osteoporticas en mujeres que se en
cuentran en etapas tempranas despus de la menopausia suelen
ocurrir en la columna vertebral, un sitio de hueso principalmente'
trabecular. l uego ds;5 a 15 aos, el ndice de prdida de hueso n
hace ms lento, Je modo que despus de los 65 aos de edad lo*
ndices son similares en ambos sesos.
No se entiende por comple to la base celula r para la activacin
de la resorcin ose# en el estado de deficiencia de estrgeno. Los
osteoclastos tienen receptores de estrgeno y podran responder
de forma directa a la deficiencia de estrgene*, pero hay eviden
cia fuerte de que las atocinas, como la lnterleucina-6, se liberan
a partir de clulas en el microambienle seo en la deficiencia de
estrgeno, p.stt> eilucmas incrementan h expresin de RANK-L.
y disminuyen la de PCj en clulas del estrema y otteoclastos.
Esto* cambios cruciales, juntos, promueven un desequilibrio del
remoddado seo que favorece Id uitcochtttognetU y 1# resm
ci sea aumentabas.
La patogenia de I prdida de huesa vinculada coi la edad es
menos clara, Empessa despus de los 30 aftos de edad, es rowy lenta
y al principio sucede a un ndice similar de modo independiente
del gnero o la r m , Alguna v* se crey que los ancianos con
osteoporoais variaban desde estados de recambio bajo, caracteri
zados por decremento notorio de la actividad osteablsti,hasta
estados de recambio alto que seraejahan 1# tase acelerad de la
prdida de hueso posinenopuslca; abara parece ser que slo al
gunos de esos Individuos en realidad se encuentran en un estada
de recambio bajo. Por ejemplo, las cifras sricas de osteocalcina
permanecen i(tj)ia lo largo de los decenios ms tardos de U vida,
lo que sugoc ijue no hay reduccin absoluta de la actividad d i
osteoblastos. Comoquiera que sea, es probable que ef equilibrio
de actividad celular est alteratiti, con respuesta de osteoWasto
disminuida a la resorcin sea continua, de manera que las cavi
dades de resorcin se llenan de modo incompleto por media de
formacin de hwes nuevo durante el ciclo de remodelado.
Un factor importante en la patogenia 4 la prdida de hueso
relacionada coa I edad es una deficiencia relativa de calcio y
1,25-(OH)jD efl la dieta. La capacidad M intestino para absor
ber calcio disminuye con la edad; puesto que las prdidas remitas
de calcio son obligatorias, una reduccin de la eficiencia de la
absorcin de calcio significa que la ingestin de calcio en la dieta
se debe incretwnt.t> para prevenir baiatici! negativo de calcio. Se
estima que despu* de los 65 aos de edad se necesitan alrededor
de 1 200 Blg/dlft d i calcio elemental para mantener el balance de
calcio (cuadr 17*11). Las estadounidenses en ese grupo de edad
ingieren 500 9 600 mg de calcio al d i# i ingestin de calcio
en varones et un poco ms alta. Adems, algunos individuo
de mayor edad pueden tener deficiencia de vitamina p . lo que
C U A D R O 17 -1 1
y im m in j D
Btfad
in g e s ti n ; re c o m e o d a t* fe <lcia
C#tMl (mg/dioj
m m \m V U \d}
0a 6 meses
210
7 a 12 meses
270
i a 3 aos
500
200
4 a 8 aos
800
200
1300
200
$a 18 aos
19 a 50 aios
1 000
200
SI a 70 aos
1 200a \ 500
400
> 70 aos
1 200a 1 500
600
Itera ms la capacidad para absorber calcio, En particular climas septentrionales, dnde la exposicin a !t t e solar dism:
nuye durante los meses de invierno, hacia el (nal del invierr
son evidentes concentraciones bajas limtrofes de 25-QHID t
hiperparatiroidismo secundario leve.
Las cifras de PTH aumentan con la edad, ftste puede ser a
ejemplo de hiperpaistimidismo secundariu qu se produce pee
la secuencia de fenmeno* que signe; el bien conocido decrc
mento de la masa de jldo renal funconant cut la dad podr
llevar a reduccin # t sntesis renal de t,S-(OH)2D, lo qw
de forma directa lbentela la secrecin de PTH de su inhibidor
normal por la 1,2S-(0H!3D, La concentracin disminuida cl,25-(OH)jD tambin reducira la absorcin de calcio, lo qc.
exacerbara una incapacidad Intrnseca del intfsflnoen envejec:
miento para absorber calcio de manera normal- A continuacin
sobrevendra hiperpufatroidismo secundario por los efectos debles de la deficiencia di- l,25-(OH)?P sobre laapai tiroides y
intestino. Ms an, la capacidad de respuesta de las paratiroidsa inhibicin por calcio m reduce con el envejecimiento. Pe esu
modo, el hiperpafaiifoidlsmn propio del envejecimiento puec.
producirse por ios efectos combinados de la dad sobre los rio
nes, intestino y paratfmides.
Un complemento de 1 dieta con una cantidad adecuada de \.
lamina >disminuye trf Indice de prdida de bttWO vinculada con
la edad y protege confia fracturas. .Esto sugiere que el decrement.
de la absorcin del Ido y el hperparalrdi*tt| secundario
tienen importancia en la patogenia de la osteo|sofa*5 en ancia
nos. De cualquier maned. la prdida de hueso contina despu
de la administracin de complementos de caichi, aunque a un n
dice ms bajo y, as), m probable que los cambios Intrnsecos en
el remodesdo seo, que tal vez tienen que ver son una respuesta
flsteablsfica reducida a la resorcin sea osteoclUhca en proce, tambin contribuyen s la osteoporosis senil,
En la osteoporosis secundarla relacionada con la administra
cin de glucocorticciide*i con alcoholismo, hay notoria dismi
nucin de los ndice de formacin de hueso y de las cifras srica?
de osteocacina, lis probable que los glucacorticoids produzcan
qn sndrome osteoportico devastador debido a la prdida rpi
da de hueso que sobtev lene por depresin franca de la formacin
de hueso ante resorcin sea nrm alo indus Incrementada.
La forma de otepnrosis secundaria vinculada con inm o
vilizacin es otro ejemplo de un estad d resorcin con des
acoplamiento noterie de la resorcin y formacin de hueso, y se
caracteriza por hipen"aleluria y supresin de la PTH.
C A P T U L O 17
4(W
IGURA17-20 Incidencias especificas para 4a <fracturas de mueca, cadera v vertebras i vrone y mujeio*. derivadas de datos
ile Rochester, MinniSoU. (ftetlbujadfl, con aMor factor.. 4#Cooi c.
LJ. pit*moti>$ywmttopoir.zh
Matatj. 'M kt.iM .i
Cuando los individuo que tienen un eatadfl preexistente alto

de rem oddad seo <p. ci.. adolescent* y paeentfs con hipertirnidismo o enferm edad de Vaget) quedan inm oviiliados, la re
orcin sea puede acelerarse lo suficiente como para producir
hipercalcereiia.
U osteoporosis es M in tw n tic hast# que usa*tata fracturas
y deformidad. Las fyxctume W w f o r t i a tipleas ocurren m
i colum na veitebrai, cadera y m ue ( i r a 4c Colics). En
Mujeres, la incidenciad fractura de r n u iie sume-ota en ia m e
nopausia y luego perwwwce ila tiv a m e n te s t t a b k este i n d i
incrementado con la dad. i a incidencia de fr u s ta * de la adera
y de vrtebra aum fiita con rapidez con el ew*j#elttiianto tanto
ii varones como en m uja n (figura 17-20), Puud-- (wber plastemiento de los cuerpos n e b rale s, lo que se t m b K f #n prdida de
tatura o ios cuerpos vertebrales pueden adopt r forma de caa
en direccKft) anterior, lo que origina prdida d tt w a y cifosis,
cifosis dorsal de andanas (giba de viuda") se produce porque
mltiples vrtebras torcicas adoptan form# dje euf. Las facturas espinales puede ser agudas y d o lo re s o w ctder de m odo
gradual y slo wanlfestrse como cifosis o prdida de estatura.
La peor complicacin de la osteoporosis es 1 fractura de cade

ra, que de m anera tiplea acurre en ancianos! la incidencia m ues
tra increm ento a$i4 l ambos sexos despus 4 ? Sos 80 aos de
dad. Esto $e debe a djvw sos factores, en;a- ello* la tendencia
i un ndice m s lento de prdida sea en 1 hueso cortical que
enferm a la cadera en com paracin con el hu ) predom inante
mente trabecular de 1* columna vertebra), Lo Costos personales
sociales de ta fractura de cadera son enorm es. Un# tercera par
te de las mujeres estadounidenses que sobreviven tris all de Jos
80 aos de edad sufrir una fractura de c d . U m ortalidad
,i seis meses es de c h I 3%, gran parte de ia cual te produce por
complicaciones de la Inmovilizacin de personas frgiles en una
tim a de hospital, I45 im plicaciones ton embolia pulm onar y
neumona. A lrededor de 1$ m itad d* los anctanfl* son una frac
tura de cadera rmne* volver a cam inar de ijwtt*ra bre. Los
costos a largo p iam de! iiidado crnico de tn%i personas son
una im portante preocupacin social,
La osteoporosis en ocasiones se diagnostic# coa radiografas,
pero en general stas constituyen un recurso diagnstico poco
idneo. En una radiografa de trax pasar inadvertido 30 50%

de os casos de oatsopuronf espinal y, si est demasiado penetra
da, puede llevar al diagnstico de osteoporosis en una persona
con una masa sea norma!. La mejor m a n * de diagnosticar
osteoporosjs es al medir I* densidad mineral sea mediante
oiwfftometra radiogrfica de doble energa DXA del Ingle
dwhHftfyy x-rtl)'aharptiwmtryl La tmie es exacta, rpida y
pote costosa. Susilftisira tits dosis de radiacin mucho menor
que na radiografa 4 trax. L relacin ire la densidad mi
r a l sea y el riesgo de friK tum continua (esto es, mientra*
ms baja es la densidad mirwrtt
ms ato es el riesgo de
rrsctural. La O rp nla tiln Mundial de 1* Salud (OMS) lw delt
nido a la osteoporosts como un valor de densidad m ineral sen
2.5 desviaciones estndar o ms por debajo del valor normal en
un adulto joven (es decir, una puntuacin T de -2.5 o menas)
Este lmite se seleccion con base en 1a observacin de que 16*,
de la# caucsicas posmenopjhisicas 0 1 edad de 50 aos tendr
valares de densidad sea en el cuello femoral por debajo de -2.5.
y mU poblacin tiene un riesgo durante toda la vida de 1*% de
fractura de cadera. No obstante, es necesario recordar que no
hay um|wat a este valor, y
las medieiant de la d e i d a d mi
iW l sea necesitan interpratnrw a la lu?, de otros factores de
riesgo para fractura, como #d(l y propensin a cadas. La O M S
cre de modo reciente un algoritmo para el clculo del riesgo
absoluto de fractura a 0 aitn (denominado FRAX). El algorit
m o incorpor valores de densidad mineral sea en la cadera y
varios factores de riesgo para dolerminar la probabilidad de un
individuo de una fracura qsteuporca 4 cadera Imprtame a
Itjafio*. La URL www.shc,#e,u. FRAX/index,ltra proporciona
acceso ni calculador de riesgo absoluto de fraciufa, 4 la OMS
Este lecurso es til para determinar la necesidad de ti atamiento,
jj lugar de slo emplear el valar 4 DX A nio.
Adems es importante perc(|fse de que o todo el riesgo de
frostunt observa en mditiwiis de la densidad mineral s e a
porque la fuerza del hueso tftlihln esta en funcin de la calidad
del mismo. Picha calidad, determinada por la microestruciu
n & un hueso, su uw ntesjntca, sus propiedades materiales
y su capacidad para soportar k tensin, puede ser de modo con
siderable distinta en dos Individuos que tienen la misma den!
dd mineral sea. Se estn investigando de modo activo t cn ic a
pira evaluar la calidad seo d manera no invasiva.
490
C A P T U L O 1.7
Trastornos de las paratiroides, v del m etabolism o dei calcio y fsforo
Los ancianos con osteoporosis tienen pocas probabilidades

de sufrir una fractura de cadera a menos que sufran una cada.
Los factores de riesgo para cada son debilidad muscular, visin
alterada, alteracin del equilibrio, uso de sedantes y factores
ambientales. Por ende, las estrategias para prevenir cadas son
una parte importante del mtodo para abordar al paciente que
padece osteoporosis.
Los individuos que tienen riesgo de osteoporosis se benefi
cian a partir de los complementos de calcio para una ingestin
total de alrededor de i 200 a 1 500 mg/dia. Esto puede lograrse
con productos lcteos y alimentos ricos en calcio, con alimentos
enriquecidos con calcio o con un complemento de calcio, como
carbonato de calcio, i,a vitamina D debe proporcionarse en do
sis apropiadas para la edad (400 a 600 UI/da). El cuadro 17-1 i
presenta las ingestiones recomendadas en la actualidad para
calcio y vitamina D. Los complementas de calcio en individuos
ms jvenes pueden aumentar la masa sea mxima y reducir la
prdida de hueso premenopusca. pero no se ha determinado su
funcin ptima en e#t grupo de edad. El reemplazo de estrgeno
aminora la prdida de hueso, alivia los bochornos luego de la
menopausia y disminuye el riesgo de fractura. Exige el uso con
comitante de progestinas en mujeres en quienes no se ha prac
ticado una h isterectomia con ei objeto de prevenir carcinoma
endometrial e incrementa tambin el riesgo de cncer mamario,
apopleja. Infarto de miocardio y tromboembolia venosa, El per
fil de los efectos secundarios de los estrgeno* ha limitado su
uso a la terapia a corto plazo en el momento de la menopausia,
tpicamente en mujeres que sufren bochorno*. Otros agentes an
tlrresorcin disponibles para el tratamiento de osteoporosi.* w
alendionato, risedronato, iba nd roa tu, acid zolcdrn ico, calci
to! i na y ralosifeno. Los primeros cuatro frmacos son bfoso
natos que inhiben de modo directo la resorcin sea osteoclstl*
ca. Administrada en dosis teraputicas la calcitonina disminuye
la resorcin sea y puede proteger contra la prdida de hueso
y fracturas vertebrales. El raloxiteno, un modulador selectivo
de la respuesta a escgenos, inhibe la resorcin sea como lo
hace el estrgeno, El raloxiteno no induce cambios endometriales y tiene acciones antagonistas de estrgeno en clulas de
la mama que parecen reducir la incidencia de carcinoma ma
mario en poamenopusicas. El nico agente disponible hoy da
que puede estimular la formacin de hueso m la hormona para
tiroidea (PTH 1*34) (teriparatida). En contraste con la resorcin
sea causada por aumentos continuos de la PTH como sucede
en el hiperparatiroidismo, una inyeccin diaria nica de PTH
estimula la formacin de hueso y, en menor grado, la resorcin
sea, lo que da lugar a ganancias netas de la densidad sea y dis
minucin del riesgo de fractura.
OSTEOMALACIA
Etiologa
La osteomalacia se define como un defecto de la mineralizado
del hueso. Cuando ocurre en jvenes, tambin afecta la mine
ralizacin de cartlago en la placa de crecimiento, un trastorna
llamado raquitismo. La osteomalacia puede producirse por una
deficiencia de vitamina D de fosfato, una deficiencia hereditaria
en la fosfatasa alcalina (hipofosfatasia) o agentes que tienen efec
tos adversos sobre el hueso (cuadro 17- 12), Pe modo sorprendenle es raro que la deficiencia de calcio en la dieta d por resultad
osteomalacia, aunque se han informado algunos casos.
La deficiencia de vitamina D se est haciendo ms frecuente
en EUA debido a decrcmento de la exposicin a la luz solar, ir.
cremento del uso de pantallas protectoras solares y fuentes de\
tamina D limitadas en la dieta. Los individuos que pertenece"
grupos tnicos de piel oscura son en especial vulnerables porqu-.
tienen menos sntesis cutnea de vitamina D en respuesta a la k.
CUADUO 1712
Causas de osteomaSaeia
deficiencia de vitamina 0
Nutricin*!
Mlafcs>feiwft
Raquitismo dependan!# de vitam ina d# h ifiiarj

Tipo i deftclertis de lo~hldro*ilsa renal)
T ip o i (receptor d a vitam ina D faltar?* o d ta fm tu m )
eficiencia d e fosfato
Prdida renal d e fc if t o
Htpofosfstem s ligada * X
Raquitismo hipoosfstmico autosmiC dominante

Raquitismo htpofesaimico autonmico recesiva
Sndrome d<$FUftfionl
Addosis tabula# renal (tipo H)
Osteomalacia neognica (adquirida, ralaisoada son tumores
mesenqulmatojss y ncer de prstata}
Anticidos de unan 8 fosfato
posfatasa alcalina defteier#; Hipofosfatasia hereditaria
Cul es la Importancia relativa de factores hereditarios en
coMxapsilcin con ambientales u hormonales en la con
tribucin S osteoporosis?
Cuites son los factores de riesgo para I# osteoporosis?
Cules son los sntomas y signos cte la dsteoporosis?
Cules sen las factores de riesgo para fractura en un pa
ciente con osteoporosis?
Qu tratamientos pueden prevenir la prdida de hueso?'
Toxicidad per medicamento

fluoruro
Aluminio Onsuifeianda renal crnica)

gtidronato dtedka
Anticidos de unin A fosfato
insuficiencia renal crnica
C A P T U L O 17
Trastornos de Jas paratiroides, y del metabolismo del calcio y fsforo
491
solar. La leche enriquecida es la principal fuente de vitamina D
de la matriz sea. D ado que los osteoblastos siguen sintetizando
en los alimentos, pero a 100 U17taza de leche, puede ser difcil de

lograr las 200 a 600 U l/da recomendadas de vitamina D. A lgu
nos cereales y otros alimentos se han enriquecido con vitamina
matriz sea, se acumula m atriz u osteoide no mineralizado en

superficies formadoras de hueso.
D. Adems de ingestin insuficiente, la deficiencia de vitamina D

puede producirse por ma [absorcin de esta vitamina tposoluble.
El raquitismo grave tambin sucede como parte de ires trastor
Los pacientes con osteomalacia tienen dolor seo, debilidad
nos hereditarios raros de la accin de la vitam ina D; deficiencia

de la-hidroxilasa renal, en la cual la vitamina D no se convierte
muscular y una marcha de pato. Los estudios radiogrficos suc

len revelar masa sea reducida, detectable tanto con radiografas
tn l,25-(OH)2D; receptores de vitam ina imitantes con actividad

reducida y produccin excesiva de una proteina de unin a ele
mento de respuesta a hormona que interfiere con la activacin
1por el heterodmero receptor de vitamina D-receptor de cido
com o con densitometra sea. Sin embargo, el dato caracters

tico <lel trastorno es la seudofraetura: resorcin sea local que
tiene el Aspecto de una fractura no desplazada, de forma dsteu
en las ramas del pubis, las clavculas o los omplatos. En nios
rtftnoico) de elementos; de respuesta a vitam ina D en genes.

La deficiencia de fosfato con osteomalacia por Jo general se
produce por prdida renal de fosfato hereditaria o adquirida.
Tres formas hereditarias de prdida renal de fosfato son el raqui
tismo hipotsfatmico, ligado a X (XLH). autonmico dominante
o autosmico recesivo, La osteomalacia y la hipoW atem ia tam
con raquitismo, los huesos d las piernas estn arqueados (os

teomalaca significa ablandamiento de los huesos), las u n io
nes costocondrales estn agrandadas (rosario raqutico) y las
bin pueden producirse por tumores que de manera caracters

tica son de origen mesenquimatoso y a m enudo estn situados
en la regin de la cabeza y el cuello. Muchos de estos tumores
con. deficiencia de vitam ina D son hipofosfatemia, hlpcrpurati

roidismo, hipocalcemia variable y disminuciones notorias del
calcio urinario a menos de 50 mg/da, Hay decremento de 1.
concentracin de 25-{OH)D, indicativo de reduccin de las re
sintetizan en exceso FGF43 (vase antes) e inducen prdida re

nal de fosfato y concentraciones bajas de L2S (O ljiD , lo que
4 final lleva a osteomalacia. F.l gen FOF-23 est mutado en fa
milias con raquitismo hipofosfatmico autonmico dominante.
Las familias con raquitismo hipofosfatmco ligado a X tienen
nutaciones en el gen PNEX, que codifica para una endopepti
4sa. Se cree que esta tdopeptidasa desactiva un tactor postu
lado al cual se ha dado el nombre de fosfato ni mi He' cree que la
desactivacin del producto del gen P ilE K numen tu U actividad
!)} vivo de este factor regulador de fosfato. Las cifra* de FGF-23
*stn altas en pacientes con X LH , pero el PGF-23 no parece ser
un sustrato para PHBX,
Patogenia
U deficiencia de vitam ina D causa osteomalacia en etapas. E n la
tapa temprana, la absorcin dism inuida de calcio suscita hiper
paratiroidismo secundario; lo que impide hipotalcemia a costas
4e incremento de la excrecin renal de fosfato v hipofosfatemia.
fon etapas m m tardas, sobreviene hipoeakem la y 1 Itipofosfatettia progresa debido a efectos combinados de decremento de la
Absorcin y la accin ftwfatrica de la PTH. El aport? inadecua
do de minerales al hueso (tal vez acoplado con la falta de efectos
directos de la vitam ina D obre el hueso) altera la m ineralizado
Manifestaciones clinicas
placas de crecimiento son ms anchas e irregulares, lo que re

Heja el aumento del cartlago no mineralizado. Desde el punto
de vista bioqumico, los datos caractersticos de la osteomalacia
servas corporales de vitam ina D, En la deficiencia de vitamina

D y otras formas de osteomalacia, e observa incremento de la*.
Cifra# de fosfatasa alcalina,
2ii bien el trastorno puedo mputsharsg cot ba&e en los datos
clnicas y los cambios bioqumicos que ae resumieron son confir
madores, un diagnstico firme de osteomalacia exige el aspecto
radiogrfico de raquitismo o seudolracturas, o una biopsia sea
caracterstica, Si se obtiene btopMa de hueso para histomorfome
tria cuantitativa, se encuentran costuras osteoide5 engrosadas
y una dism inucin del ndice de mineraizacin, El tratamiento
con vitamina D o el reemplazo enrgico de fosfato en aquellos
paciente* con prdida renal de fosfato revertir la osteomalacia o
curar el raquitismo.
PUNTO DE CONTROL
Cules son las causas de osteomalacia?
Cules son las dos etapas
las qut la deficiencia de
vitamina D causa osteomalacia?
Cules son los sntomas y signos de osteomalacia?
492
C A P T U L O 17
Trastornos de las pafatiroides y d d metabolismo del calcio y fsforo
ES T U D IO S DE C A SO
Eva M . Aagaard, M I ) y Yeong Kw ok, M D
(Vanse las respuestas en el captulo 25, pg, 700.)
Una mujer de S aos de edad acude con su mdico de atencin

primarla por fatiga, debilidad y dolor seo difuso, progresivos. Le
comenta que tos sntomas han estado empeorando en el transcur
so de los ltimos dos meses. En el historial mdico resaltan biper*
tensin bien controlada y clculos renales recurrentes. El examen
fsico no revela datos notorios. Una concentracin srica de calcio
est alta.
Una mujer de 40 aos de edad acude a la clnica para comentar

alguna* anormalidades Inesperadas (aumento leve di? las 0 m
srica* de caldo), en los anlisis di? laboratorio practicada tomo
parte dis un examen solicitado por la compaa que 1# otorga
u seguio de vida. U mu) ha estado sana, sin problemas mdi
cos; diente blsn y niega fatiga o dolor. No toma medicamen
tos ni complementos de la dieta. No hay antecedentes fa m ilia s
Importantes, $1 examen fsico no revela datos notorios. La rnptticin de los anlisis de laboratorio confirma Incremento leve de la
concentracin srica de calcio, pero tambin muestra cifras srica
normales de fsforo, hormona paratroidea (PTH) intacta y U S
(QH^D. En una prueba de calcio en orina de 24 horas se informa un
resultado bajo, de 60 mg/24 hora*.
Un varn de <5aflos de edad se presenta con su mdico de aten

d n primada quejndose de fatiga, nuseas, debilidad y dolor
seo difuso, Declara que los sntomas han estado empeorando
de manera progresiva en el transcurso d# los ltimos dos meses.
Adems, ha notado prdida de peso alrededor de 6.8 kg (15 li
bras) en el mismo lapso. Su esposa quien lo acompa seal
que i part# eada vez ms desorientada Los datos que des
tacan en su Historial mdico son hipertensin bien controlada
y enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Tiene un an
tecedente de tabaquismo de IDO cajetillas por ao. En el examen
fsico el paciente tiene aspecto de enfermedad crnica y est del
gado, Los signos vitales notorios son presin arterial de T20/8S
mmH<j y frecuencia cardiaca de 198 latidos/minuto, frecuencia
respiratoria de 16/minuto. Los pulmones tienen una fase espira
toria aumentada, con sibilancias espiratorias leves. Tiene deament de los ruidos respiratorios en la basa Izquierda. El resto del
examen no revela datos notorios, S i figUfiltra gran Incremento
de la concentracin srica de calcio y te sospecha hipercalee*
ma de enfermedad maligna.
Cules son alguna causas frecuentes de hipercalcemia?

Cul sospecha i n esta paciente y por qu?
Cul <$% te patogenia del hiperparatiroidsmo primario?
Qu genes han quedado implicados?
Cmo podra diagnosticar hiperparatiroidismo primario?
Cul es el diagnstico probable en esta paciente?

Cul es la fisiopatologia subyacente d i este trastorno y
cmo lleva esto ai calcio srico alto?
Qu tumores suelen producir hpercalcemia? Cul es el

ms probable en este paciente?
Qu cifras sricas de PTH esperara? De PTHrP srico?
Por qu?
De qu modo ! secrecin de PTHrP ocasiona hipercalcemla?
C A P T U L O 17
C A S O
7 9
Una mujer de 32 afsos de edad acude a la sala de urgencias por

espasmos involuntarios en las manos. Declara que mientras estaba
doblando ropa lavada, tuvo un espasmo intenso y repentino en la
mano derecha, con flexin de ios dedos. El espasmo fue muy do
loroso y dur varios minutos; se resolvi de manera espontnea.
La paciente tiene seis meses de embarazo: su historial mdico por
lo dems es notable por estado de tumor tiroideo despus de troidectoma tres artos atrs. Est tomando hormona tiroidea sint
tica y un poivitamnico prenatal. No tiene antecedentes familiares
notorios. En el examen fsico, hay signos de Chvott&k y Trousseau.
El examen por lo dems resulta normal. La concentracin srica
de calcio es baja. Se sospecha hipoparatiroidr&mo como complicacin de intervencin quirrgica tiroidea.
C A S O
Cul es el mecanismo por el que la operacin de la tiroi

des puede traducirse en hipocalcemia? Cul es la causa
probable por la que la paciente slo ahora presenta sn
tomas?
En qu consiste el signo de Chvostek? El signo de Trous
seau? Qu representa cada uno?
Qu cifras sricas de fosfato esperara que tuviera esta pa
ciente? De PTH srica? Por qu?
8 0
Una mujer de 23 anos de* edad acude con su medico de atencin

primaria quejndose de diarrea profusa y acuosa, que ha estado
empeorando de modo progresivo durante los ltimos dos meses.
No ha tenido evacuaciones sanguinolenta? ni d# color negro,
la enfermedad no empeora con la alimentacin y no muestra
vinculo con fiebre, escalofros, sudores, nuseas vmitos. En la
revisin de los sistemas, la mujer nota una prdida de peso de
2.3 kg (5 libras) durante los ltimos tros meses, Tambin nota ru
bor ocasional; niega antecedentes familiares Importantes. En *!
examen fsico, la paciente? es una mujer de ra*a blanca, delgada,
que no muestra mobt aguda, esta febril, cot presin arterial
de 100/60 mmHg. frecuencia cardiaca de 100 latidos/minuto y
frecuencia respiratoria de 14/minuto, El examen d t la cabeza re
sulta normal, el del cuello revela mdulos duros bilaterales en la
tiroides: un ndulo de 2 cm en el polo superior derecho y uno de
1.5 cm en el polo superior izquierdo, lien un ganglio linftico
de 1 cm, fiifne, en la cadena cervical anterior derecha, Los campos
pulmonares estn despejados. El examen del eonan muestra
taquicardia levo, con ritmo regular y sin ruidos adicionales. El
abdomen tiene ruidos Intestinales hipe motivos y no est disten
dido, est blando, no est hipersensifol y no muestra masas. El
examen de la piel no revela exantemas. Se sospecha carcinoma
medular de la tiroides,
C A S O
49.'
Cul es la causa de la diarrea de esta paciente? El rubor?

De qu manera diagnosticara carcinoma medular de la
tiroides?
Qu otras pruebas deseara solicitar? Por qu?
8 1
Una mujer de 72 aos de edad es llevada a la sala de urgencias

luego de una calda n su hogar. Se resbal con a$jua derramada en
la cocina, le result imposible levantarse despus de la cada y su
hijo, que pas a visitarla cuando sali de trabajar, la encontr en el
piso de la cocina, La mujer se queja de dolor in tim o en la cadera
derecha. En et examen, tiene equimosis sobre I# cadera derecha.
El rango de movimiento
la cadera derecha est notoriamente
reducido, con dolor con la rotacin tanto Interna come externa. La
radiografa revola una fractura de cadera y tal ve* masa sea baja,
El historial suscita preocupacin respecto a ostepfsis.
Cules son algunas cdusM Importantes de osteoporosis?

Cules son las causas probables de osteoporosis en esta
paciente, y la patogenia subyacente de cada una?
Cules son los factores de riesgo para fracturas en pacien
tes con osteoporosis?
Cules son las compllcttcttirtes frecuentes de las fracturas
de cadera?
Qu tratamientos estn disponibles para prevenir perdida
d i hueso?
494
C A P T U L O 17
Trastornos de las par tiroides, y del metabolismo del cateto y fsforo
Una mujer ele 93 aos de edad es llevada a la sala de urgencias en

ambulancia porque "est desmejorada". Hoy, la hija de la mujer
estaba intentando girarla para limpiarla y la paciente cay d la
cama al piso. Han sido incapaces de comprar medicinas durante
varios meses. Durante mochos meses, la paciente slo toe esta
do comiendo caldos debido a dificultad para masticar y deglutir.
En el examen, est plida, con obesidad central, emaciacin de
las extremidades y contracturag en flexin de? las extremidades
superiores e inferiores derechas. En el examen de la cabeza y el
cuello, tiene emaciacin temporal, calda del lado derecho de la
cara* conjuntivas plidas y mucosas secas. Los campos puimo
nares estn despejados a la auscultacin. El dato notable sn 1
examen cardiaco es un galope $4. La paciente gime cundo se
palpar sus extremidad#! Los Informes de laboratorio muestran
hipcakema, hipofosfatemia y fosfatasa alcalina alta. Las radio
grafas de ia peivis revelan masa sea baja y "seudofractura'' de
las ramas del pubis. Se sospecha osteomalacia.
R EFER EN C IA S
Metaboiismo oseo y mineral
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Cules
las causas de la osteomalacia? Cul sospecha
en esta paciente? Por qu?
Cul es 1 patogenia de la osteomalacia en esta paciente?
Qu esperarte observar en una blopsia de hueso, para
histomorfometra cuantitat iva?
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C A P T U L O
Trastornos del pncreas

endocrino
18
Janet L. Funk, MD
la insulina y el glucagon, las dos hormonas clave qu orquestan el
de los individuos de 65 a 74 aos de edad, es la enfermedad ms
almacenamiento y la utilizacin de combustible, se producen en las

clulas de los islotes en el pncreas, tas clulas dg Uw Islotes se dis
frecuente que se relaciona con secrecin alterada de hormonas del

pncreas endocrino. Los turnora pancreticos que secretan can
tribuyen en grupos en todo el pncreas exocrino, Juntas, integran

el pncreas endocrino, La diabetes m eliitus, un trastorno hetero
gneo que afecta a HH. de la poblacin en EUA y a ms de 20%
son mucho menos frecuentes, pero sus presentaciones dinicas sub

rayan las importantes funciones reguladoras de cada hormona.
tidades excesivas de hormonas especificas de clulas de los islotes
ESTR U CTU RA Y FUN CIN N O RM ALES D E LO S ISLO T ES PANCREATICOS

ANATOMIA E HISTOLOGIA
El pncreas endocrino est compuesto de nidos de clulas (is
lotes de Langerham ) que se distribuyen en todo el pncreas
esocrino. Kjta caracterstica anatmica permite su aislamiento
enzimtico del pncreas exocrino para trasplante de clulas de
los islotes. Aun cuando ascienden a millones, los islotes m u lti
celulares slo constituyen 1% del total del pncreas, El pncreas
endocrino tiene gran capacidad de reserva: antes de que ocurra
viisfuncin debe perderse ms de 70% de las clulas 3 secreto
jas de insulina, Cada uno de los cuatro principales tipos de clu
las dlos islotes sintetiza un producto secretor diferente (cuadro
rt-i). Las clulas fj secretoras de insulina son el tipo de clula
predominante. La mayor parte del resto de las clulas de los is
lotes, clulas u secretoras de glucagon, y clulas 5 secretoras de
somatostati na, secretan hormonas que contrarrestan los efectos
de la insulina. Un cuarto tipo importante de clulas de los islotes,
1a clula PP secretora de polipptido pancretico, st localiza en
islotes dentro del lbulo posterior de la cabeza del pncreas, una
regin separada desde el punto de vista embrionario, y que re
v'ibe un riego sanguineo diferente. Las limitaciones actuales que
se vinculan con el trasplante de clulas de los islotes estimulan
el inters por el uso potencial de clulas de los islotes derivadas
de clulas madre y, con e&lo. un inters renovado por elucidar los
factores de transcripcin cruciales para la diferenciacin de c
lalas pancreticas endocrinas (en contraposicin con exocrinas)
especficas a partir de un progenitor nico (cuadro itf-l).
Los islotes estn m ucho ms vascular!?,ados que los tejidos

pancreticos exocrinos, A I menos una arteriola im portante riega
cada islote, y se reviste con clula dlos Islotes cuyos productos
secretores ejercen efectos intra islote, pa raednos o endocrinos,
sobre la liberacin de hormona (Hgura 18-1). La sangre de los
islotes a continuacin drena hacia la vena porta heptica. Asi,
los productos secretores de las clulas de los islotes, pasan de
m odo directo hacia el hgado, un sitio im portante de accin del
glucagon y la insulina, antes de proceder hacia la circulacin
sistmica.
Los islotes tambin estn muy inervados, Axones tanto parasimpticos como simpticos entran a los islotes y hacen contacto
directo con las clulas o terminan en d espacio intersticial entre
estas ltimas. La regulacin lieti.ral de la liberacin de hormonas
de clulas de los islotes, tanto de manera directa por medio de
las fibras simpticas, como de m odo indirecto a travs de esti
Ululacin de la liberacin de caleeolamnas por la mdula su
prarrenal, desempea una funcin clave en la homenstasis de la
glucosa durante estrs.
PUNTO DE CONTROL
Qu porcentaje de islotes debe perderse ames de Que se
manifieste disuncln pancretica endocrina?
Identifique las principales clulas secretoras de hormona
en un islote de Langerhans,
497
498
C A P T U L O
C U A D R O 1#-1
t M a s 4 los islote
pncr# endocrino
Tipo
5ll#
i im M otti
P/kU , MAFB
fi
PAX6, NKXi.2, NKX^.t MAfB. PDX1
NVltilteii ppfldo C, proinsulina, amilins icid y-am*rtobuti>co (GAB)
PA*< PDX1
S*moM*<lna
10%
falipeptfdQ ^nreti't
(< %)
PP
30%
p itid o s partiidm- $fuea$dn Ci.P)
70%
FISIOLOGIA
Regulacin de H secrecin
1. Insulina
de insulina (figura IM-%), La entrada de glucosa hacia las clula

B es facilitad# pof <? transportador de g lw tn a ULliT-2, que :
Sntesis y metabolism o 1 I Insulina
encuentra en vMldadea excesivas y permite el transporte bid:

recconal de glucosa, io que crea u n equilibrio entre las concen
La glucosa es el estimulante fisiolgico prim ario de la liberador
La in s u lin a es na proteia compuesta de dos cadenas pejftl

dicas (cadenas A y &} que m conectan por tos enlaces disif"
ro (figura l#-2). El precursor de la insulina* ia p re p ro iim d in a
traciones de glucosa extraceluiar e inti'celular, Una vez en

clula, el metabolismo de la glucosa ms
la glucosa en s
(peso molecular 1i 300), m sintetiza en los ribo somas y entra ai

retculo endoplasm ko de hn clulas p, donde enzimas mitfos
estimula la setfi'eckVit de insulina.

La glueocinafirt, una encim a con baja afinidad por la glucosa
micas la dividen con prontitud para formar proinsulisa (ptfs

molecular 9 000). La p ro in su lln a que consiste en cadena A y
cuya actividad est regulada por esta ltim a, control el prime:
B unidas por un p i t i d o C de 31 aminocidos, se transporta al
ra formar glucosa 0 fosfato. Se cree que esta enzima, al deterir..
aparato de GoSgi, donde se Iftim dce en vedcilt secretora,
n are ndice di? $lfcU'lifK funciona corito #1 fetector de glucow
Mientras se encuentra en la w B l secretora, b prcsiMtillna
de la clulas |1 l a gluclisis origina un aumento def tros
es dividida en dos Uos para formar insulina

a m in o c id o
peso molecular 5 ROS) y
fragi'enio pptido (Ricura
Ln consecuencia, iu secrecin de insulina se aam ipafta de una
to de adenosih ATP). que bloquea canales de fe'1' dependiente
(51
secrecin equim oir de pptido y de pequeftaa cantidades de

pronsulina que escapan a la divisin..
paso en el m e la b o ta to de la glucosa: fosfori!cln de glucosa p i
de ATP (K a iI)
I* m embrana de las Calillas \i La despolariza
o n celular resultante permite que entre Oir\ lo cual desencade
na exocitosis de grmilos que contienen insulina. Los frmacos
sulfcmilurea <jUe se usan paira tratar d ia b e te tam bin estimular
La insulina hum ana recombiname o sus anlogos, que m

introdujo por vez primera en l$82, ahora reemplaz a las pe*
!a secrecin de Insulina al unirse al K a W V bloquearlo.

Si bien la glucosa es el estimulador ftjus potente de la libera
pariciones de insulina de res o cerdo, cuyas venas en BUA m

suspendieron en 2006. La insulina tiene una vida media i ia
cin de insulina, otros factores, como los aminocidos que se ir.
circulacin de 3 a 5 m ln y se catboltea tan lo en el hgado cont

en los riones, Alrededor de 50% de la insulina se catabollxa en
liberacin de iiismUita {cuadro 18 -2 ), Vrlas hormonas entricas.,

como el pptido parecida a glucagonl (GLM, del ingls glua-
el hgado en su primer paso por dicho rgano despus de que se
g o n - lik p e p t it iii'l) ,
secreta a partir del pncreas hacia i vena porta. Jfn contrast,
estimulada por glucosa, k> que provoc inters por medicamen-
gieren con afta tdida,
k estimulacin v&gal pueden causar
tambin incrementan la secrecin de insulir.
tanto el pptido C com o fe piinsulina slo se calaboltzan en los

riones y por ende, tienen vida meda 3 a 4 veces ms prolonga
da que la de la insulina eri si.
- Pptido C>
\
-COOH
__
Cia
/
p~S~ S
n h 3-
Ci8J >
^5 Oadana A
X
Cte
Cls
Cadena B
FIGURA 1JM Esquema que indica la regulacin paracriiWertdocrfia

de hormonas de ciulas de ios islotes. La inhibicin se indica por una
hnea discontinua, y ia estimulacin, por una mea continua.
FIGURA 18-2 Secuencia de aminocidos y estructura covalente de la

pronsulina de ser hunttio. Encimas convertdors separan ei pptido C
de Ja insulina (residuos coloreados de azul), P.edibujada de KchWrPO, Jordar
RMlctors). Clnica)Endocnology. Wiey, 1986.)
C A P T U L O 18
trastornos del pncreas endocrino
4K)
CUADRO 18-2 R#|jul)dr d* liberacin d a hormona

d* c*lufs <1 lo islot**
Othitam
MlMWln
4 MmiHi
m)rlMu<p
Ubr*t(n
4* somato,
ttlna por
ciula, 6
Glucosa
Amlmirtodo*
Qlut*
Clula n
M motkI*
Glucosa
Matrltm
ATP
( )
GaP*
<D
K*
v\
Cfitnt! t K ! sensible a ATP

i
\
----- DaspatartKacin
i
Canai de! calcio dtpefidient de voltaje
Ca2*
FIGURA 18-3
d la liberacin d> insulina estimulada por
glucosa a partir t clula f. La glucosa entra a la clula |5mediante
fusin medit p#QU/*2 1 metabolismo d# I* glucosa, cuyo
primer paso lo CQftftfa la glucocinasa, ocasiona produccin de ATP. 1
ATP ctosco bloqyta is canales del K+qut dependen de ATP y, de
sta manera, el fluj# $n salida de K*, o que **>traduce en dsspolarizacincelular. Esto jSffffifte C|ue 1Ca2* entre xtMf de c^rvates de calcio
dependientes de vat),- lo Cual muia fa eit#$| t k grhuloa
secretorios qu eoritftwH Insuftfta,
A elitagm !
GLP para el tratamiento de la diabetes. La
s-ecrteCn de insulana e inhibida por cateeokmirtas y por la somaiostatlna.

f
Mecanismo d * ccln
La insulina ejerce? stis efectos al unirse a receptores le in su lin a
presentes sobrt bfcUperfide de clulas btrtneo (figura 18-4). Los
receptores de- insulina estn presentes t?4 ei hgado, el msculo
HO.IT.OT1!
Hormonas enWficas
Insulina
i?
CAliA
Soi8ts?atloa
(ilutegon
COftil!
<NiC0ttfmirrfls
t
t
(indi*
i
{/Adrtrntt&t)
Hcurtl
V*1
liW i f * *um#ntad*; i - difefiinuisla; * efecto nulo o ningn fot conocido.
IffC t d S
1.a insulina desempea una funcin significativa en la horneo
tass de combustible (cuadro 18 3). La insulina niedia cambios
del metabolismo de combustible mediante sts efectos sobre tu*
tejido principales; hgado, m sculo y grasa, Jati eaios tejido, 1
v la grasa, los tejidos sensibles a insulina clsicos de los cuales
Insulina promueve el almacenamiento de combustible (atiabo*

llamo) y evita la desintegracin y liberacin de combustible que
depende la homeostass de combustible. Adems, la insulina
ya se almacen (catabolismo). La felfa total de insulina e incom
puee m ediar otro efectos en tejidos blanco no clsicos, como

k>$ ovarlos, por m id i de interaccin con receptores de insli-
patlble con la vida; sucede lo m ism o con el exceso di* insulina,

En el hgado, la insulina promueve el almacenamiento de com
bstible por medio de la estimulacin de la sntesis y el almacn
| na o por reactividad cruzada con receptores de factor de cre

cim iento tipo stSlinn-l (GF-1, del ingls th$uU-like growth
utor-l), La un in de insulina a su receptor suscita activa-
miento de glucgeno. La insulina inhibe la produccin de glucosn

en ei hgado ai inhibir la gluconeognesis (sntesis de glucosa)
; d o n de una regln tim sin a cinasa del receptor, y autofosfori-
y ia glucogenlisis (desintegracin de glucgeno). A l estimular
. acin de este ltifo. La activacin del receptor de insulina
tambin la ghiclisis (metabolismo de glucosa hacia piruvato), la
la id a una cascada de fosforilacin dentro de las clulas, em

pezando con la fosforilacin de una red de protenas de ac*
: '-amiento (sustratos receptores de in su lin a [IRS, del ingls
insulina promueve la formacin de precursores para la sntesis di

cidos grasos. Ms an, la insulina estimula la lpogfiesis, lo que
isirfin receptor ttfolrutei?)) que captan y am plifican molculas

emisoras de seftatcs torrente abajo, lo que por ltim o conduce
los efectos biolgicos de la insulina (p. ej,, translocacin del
| transportador d glucosa GLUT-4 hacia las membranas plasI ^ticas de clulas musculares y adiposas, y activacin de ia glu; ; >geno sintasa).
tortas
..aienrgt
tos que se parecen
da pie a la sntesis aumentada de Hpoprotenas de muy baja den

sidad (V L 0 L , del ingls very ow-iknsity lipopmteim), partcula
que llevan triglicridos hacia tejido adiposo para almacenamlen
to. La insulina tambin inhibe la oxidacin de cidos grasos y la
produccin de cuerpos cetnlcos (cetognesisX un combustible
alternativo que slo se produce en el hgado, y que el cerebro pue
de emplear cuando no hy glucosa disponible.
500
C A P T U L O 18
trastornos del pncreas endocrino
FISURA 1#-4 Modelo de la emisin de

ci< receptor ste Insulina, El receptor de insulina e i compuesto de dos suburfdad* y dos subunidades [5unidas par laces disulfuro. La unin de Insulina las subunidad extracelulares activa una tlrosina clnasa presente n si dominio
citoplsnnlco de la subunldad [i. La tin a activad* utofosforlia residuos tlrosina especficos en la subunMad |3. La activacin d* elnata por recepto'
tambin es el primer paso crucial en ra cascada de eventos intraceliillfes qu* empieza con la fasferltasim de mltiples protenas de aeoplamientc
sustratos rscepfsjres de insulina [1851), Una ve* activadas, estas protenas muitlunclonalei Inician vas de misin de seales Intracelglsres compleja
La unin de IRS a tosfstldilinositol 3-clnasa (PI3-K! Inicia una de las vas principales que lleva a cata el metabolismo de carbohidrato, pretelna y tiplee
Incluso translocadn del transportador de ututos,GLUT-4, a la sup*rficl# Sfilular, y la desactivacin, por medio de fosforilacin, d la glucgeno
sintasa clnasa 3 IGSK3I y desfosforiiacin y acttectn subsiguientes d* 1 ghtedyenosintasa, lo que sstlmul el almacenamiento da glucosa, En con
traste, los efecto mltognlcos de la insulina
mediados por un vi d* MAi> dnasa.
A unque la Insulina no regula la captacin heptica de gluco
que im pide la libe ra d n de cidos graso, u n sustrato potencia
sa estim ula la o p ta c i n de glucosa tanto en el m sculo com o n
para la sntesis d i cuerpos cetrinicos en el hgado. l a insulte;
la grasa al producir la translocadn rpida ck u n tra n s p o rta d
ejerce este efecto al dlssinlauir la actividad de la Hpasa sensibk
de glucosa sensible a insulta (GLUT-4) huela ta superficie d i
a horm ona, la enzim a qtw h id r o la a trig llc r id almacenad:

hacia cidos grasos llherahles. [untos, estos camhlos ocasionar
estas clulas, i * captacin de glucosa por el m sculo explica ea*t

toda la elim inacin de glucosa v n tlr a ttM l jmr Insulina <M%),
En el m sculo, la Insulina promueve el alm acenam iento de glu
Incremento del alm acenam iento de grasa.
cosa al activar la sntesis de glucgeno t inhibir el catabolismo

de este ltim o . La insulina tam bin estimula la sntesis de pro
tejas en el m sewla
PUNTO DE CONTROL
La insulina Induce el alm acenam iento dt! grasa ai estim ular

la iipopmterta llpasa. la enzim a que hld ro lifa los trigllcrldo
transportado Bit V LD L y otras lip o p ru te n p ricas en triglicridos hacia cido gratos, que entonces pueden captarlos las clula*
adiposas. M Incremento de la captacin i* glucosa causad por
regulacin asvmisnte del transportados O lV T-4 tam bin ayu
da al alnia c nsm i iito de grasa portjM sto aumenta las cifras 4
fosfato de gllcerol, un sustrato en 1a e steiitk ci n de cido gra
sos libres, que a m tin u a c i n k alm acenan como trig lic rid ,
En las clulas adiposas, la insulina ttm bitt Inhibe la liplisit, lo
Cul es la vid m dla de la Insulina? Cma s eataboliza?

Qu porctmaje gxtrae el hgado w I prirnw paso?
De qu m odo I vid media del pptldo C y I* prolnsullna
se comparan oh la de la Insulina?
Liste las principal sustancias que estimulen I secrecin
de insulina,
Qu caraciertstMS del transportador de g lu w ia de clu
las 0 psfm lw n qus las concentracin#* dvlutosa Intracelulares sean Igual* las del espado extrlular?
CAPTULO 18
CUADRO 18*3
fifi
Regulacin hormonal da la homtostass de combustible

HarKio da
oiwUna
S ntastatin*
aiucayon
CaUcoltifflintt
Cw tfM l
Almacenamiento de combustible
GiucognesH
fi
Sntesis de lpjdras
(3iuce#enlMs
$iyconeognesls
Oxidacin de cidos grasos o cetognesfc
pesintegmin df cpmbmVbh
t
T
Desintegracin de combustible
Gluconeogne&l
M ttulo
Almacenamiento da mmtnmble
Captacin rJ?g|it&*a o
QMMeqMn ite cmtmiWe

Catabolismo ti* protaln*
tejida
Alrrmwnamfanto rff? fflbUstWe

Upllsis de Np&protyfna
Esterifteacin de kid graso
esirttegmcsn d# cpmfuibk
Lip4ii|ps do grasa almacenada
Pncreas
Hecnzcin dfii
insulina {clula |D
Glucagan (cfwl# ai
ti?)
Somatostatina {clula $
l
t
Clw*: T - au m e n ta s, i duminuMa.
Cul es I d ftK to r de glucosa" probable en le clula fl?

Cules son los principales inhibidores d<t la iscrecin de
insulina?
Cules, son lo? pensamientos actuales sotofsi los mecanis
mos de accin d la Insulina?
Cules tejidos son dependientes d Insulina para la cap
tacn de glucosa?
Cules son trM maneras en las que la Iniujlnn estimula el
almacenamiento d# grasa?
2. Glucagon
Sntesis y m etabolism o
El glucagon, un p p li J o de 9 am inocidos, se produci- en la
fula a dal pncreas mediante el procesamiento proteoliilo
d#l proglucagon, una proteina precursora de m a m r tamalta
At<m4'i de expresara en el pncreas, el proglucagon tam bin
m anifesta en el intestino y el cerebro, A u n cuando el glucagoi
es el principal m eidbviiu bioactivo que se produce en las clu
502
C A P T U L O 18
ProgtuenfKm (1-158)
PofipAptid
ralaciNKto can
gHosutin (GRPP)
Qlucaan
Pptido
irrtw- parecido a
pmsto gfucagon
(IP-1) (LP-1)
158
iM
QLP-2
Clut a pancrtica
Clula L intfegUnai y ceraftm
Glicuntlnfli
GLP-1
_ _ _ _ _
QLP-1
GLP-2
Oxintomoduha
FM3URA1*$
Procesamiento postr aduccin al espscffita para t$ari dei progocagon. l em breado ndica pptldo impernte producido.
las a pancretica, f l : procesamcm diferencial' <fb el i n c l i n o

da lugar a la produccin de pptido parecido a gkieagon (tlLF) l
y GLP-2 en respuesta a una com ida (figura 13*5). Este procesa'
m iento especifico para tejido da por resultado pptidos con efec
tos opuestos sobre el metabolismo de carbohidrato; el glucigntn
pancretico se opone a los electos de la insulina, mientras que los
GLP actan como m re tin a s, pptidos derivados del intestino
que aumentan h secrecin de insulina estimulada por glucosa,
Anlogos de accin prolongada del GLP-1, que tam bin esti mu*
lan la proliferacin de clula $ e incrementan la masa de clulas
p, se encuentran en estudio para el tratamiento de diabetes tipo
2. La vida media en la circulacin del glucagun es de 3 a 6 m in. Al
igual que la insulina, el glucagon se metabolis en el higadto y los
Mecanismo d* accin
El hgado es el principal rgano blanco para la accin del g lu ..
gon. F.ste ltim o se une a u n receptor de glucagon presente bre la superficie celular <fe los hepatocifau. La ufiift teglucagc i
promueve la interaccin del receptor con Una proteina G e>:
im itadora, que a fii vt:/. activa a la adenijl cldasa. El monote-:,
to de adenositia cclico, que genera ia adeitllil clclasa, activa :
proteina cinasa A , que entonces bsfofila enzimas de las cuaks
depende la actividad biolgica del glueagoft en el hgado. Hat
algunas evidencias de que el receptor d t glucagon puede ac
tuar m ediante u n m ecanism o independiente de adensiil cicla**
por m edio de estim ulacin de la tbsfolipasa C .
rones. Sin embargo, el hgado slo depura 25% del glucagon.
C ltcto s
egufaciti de fa sacretdn
E n 1921, Bantlng y Best dem ostraron por v r/ prim era las acci
K,n contraste con Ja estim ulacin de la secrecin de insulina por
es del glucagon-, c uand o observaron hlperglUcem i rransitor.
la glucosa, esta ultim a in hib e la secrecin de glucagori (cuadro
leve que precedi a la hipoglucem ia in d u c id a por insulina
18-2), Se desconoce s la clula (x detecta de manera directa glu
cuando probaron extractos pancreticos Ir) vivo. El glucag-
cosa, o si su respuesta la median, de m odo indirecto, efectos pa
es una hormona iuntrarrcguladora que acta de un a n i
raer i nos/endocrinos de otros factores pan crtico s. La opinin
era catablica pafrt oponerse a los efocidt de la in su lin a . Eusan en clnica par.
actuai favorece esta ltim a hiptesis, por lo cual Ja inslifl**
realidad, las inyecciones de glucagon u
desempaa la funcin importante en ia m odulacin (es decir,
tratar hipoglucem ia grave. Los efectos hepticos del glucage
inhibicin) de a secrecin de glucagon. Otros factores pancre
(cuadro 18-3) soiK: 1) estim ulacin tanto de la sntesis hep:
ticos que inhiben la secrecin de glucagon son la som&fcostans
tica de glucosa (ghiconeognesis) curti de la liberacin tk
y otros dos productos secretorios de las clulas p: el cido
reservas de glucgeno (glucogenisis) pula aum entar la pr
rsobutm eo (G A B A ) y ei zinc que se relaciona c o n In sulin a Al
duccin heptica de glucosa; 2) estim ulacin de la oxdack *
igual que la secrecin de Insulina, la de glucagon es estimulada
de cidos grasos v de ia cetognesis, lo que proporciona un
por am inocidos, utiA caracterstica reguladora importante en
com bustible alternativo {cuerpo cetnteos) que el cereb:
el m etabolismo de comidas de proteina* En contraste, los cidos
puede em plear c uand o n o hay glucosa disponible, y 3) c a p a
grasos y las ce tonas in hib en la secrecin de glucagon. Las hor
cin heptica increm entada de am inocidos, que estim ula ..
m onas cuntrarregufederas, com o las catecolaminas (por medio
gluconeognesis.
de un efecto fi-adrenrgico predominante) y el cortisoi estiinu
h n la liberacin de glucagon.
C A P T U L O 18
503
3. Somatostatna
el gasto de energa. Estos ltimos efectos del PP (un miembro
Sntesis, metabolismo
y regulacin de la secrecin
de la fam ilia de neufopptldo Y de hormonas peptdlca*) estn

mediados por unin a un receptor Y4 y se cree que comprenden
Inhibicin de actividad aferente vagal heptica.
AI igual que el preproglucagon, la preproomatostatina se sinte*

liza en el pncreas, el tubo digestivo y el cerebro, donde se pro*
viesa de modo diferencial de una manera especfica para tejido
para producir vario# pptidos que tienen actividad biolgica. La
somatostatina*f4 (SS-14), la primera somatostatna que se aisl es
un pptido de 14 aminocidos que en un Inicio se descubri en
el hipotlam o como el actor que se enwtrga di-: 1 Inhibicin de la
liberacin de horntona del crecimiento, Slo ms tarde se apre
ci que las clula* $ del pncreas tambin secretan SS-14. En el
cerebro y el Intestino, la somatostatma-28 (SS-28), un pptido
extendido en el a m in o terminal, que comprende la secuencia de
14 aminocidos de la &-14, tambin se (sintetiza a partir de ta
preprosomatostatina, y tiene un rango de accin comparable con
el de la SS-14, pero una potencia un poco mayor, La vida media
de la somatostathva (< 3 minutos) es ms breve que la de la in
sulina o el glucagon, Puesto que se mostr que la somatostatina
PUNTO DE CONTROL
Cules son algunos estimuladores e inhibidores Impor
tantes de la secrecin de glucagon?
Cul es el principal rgano blanco para el qluugon?
Cules son lo* mecanismos de accin dei glucagon?
Cules vas metablica* son sensibles ai glucagon y cmo
estn afectadas?
Qu hormona antagonixa el efecto del glutagon sobre
vas metablica?
En qu otro sitia del organismo, adems de ios islotes de
Langerhans, s sintetiza glucagon?
Por medio d# cul* mecanismos los GIP pueden au
mentar la secrecin de insulina estimulada por glucosa?
Cul es la funcin de la somatostatina en los islotes de
Ungerhans?
inhibe la sntesis y secrecin de casi todas la hormonas peptdicas, se crearon anlogos sintticos de la somatostatina, como
el octretido, jue tiene una vida media m s prolongada (horas),
para uso clnico en la inhibicin de la produccin ectpica d i
hormona peptdica por diversos tumores. Los mismos secreta
gogos que estimulan la secrecin de insulina tambin estimulan
la somatostatina (cuadro 18 2); entre ello* m incluyen glucosa,
aminocidos, hormonas entricas, y
gluagon.
Mecanismo <eaccin y efectos

La sOmatostaHna ejerce sus efectos mediante unin a vina famn
lia de receptores que se acoplan a pmtena Inhibidora O (C5
i SST1-5) que se distribuyen de un modo especifico para tejido,
F.n todos lo tejido* donde se sintetiza wimatnstaiina, acta de
una manera Inhibidora. F.n el pncreas endocrino, se cree que la
somatostatina ala por medio de efectos paracrinos sobre las
otras clulas de los islotes, lo que inhibe la liberacin de insulina,
S. Control hormonal del metabolismo

de carbohidratos
Hi metabolismo de carbohidratos est controlado Mili re todo poi
la cantidades relativas de Insulina y glucagon que produce el
pncreas endocrino (cuadro 18.3, figura ft-f), Por el contrario,
la dlsrefulacln de estas dos hormonas contribuye a la hipa

glucemia en la diabetes, En condiciones normales, cuando la
concentraciones plasmtica! de glucosa estn altas, predominan
las acciones de la insulina, entre ellas supresin por la Inculino
de la secrecin de glucagon, 11 almacenamiento de combusti

ble es promovido por la estimulacin por insulina de; el alma
cenamiento de glucgeno en el hgado; la captacin de glucosa
sntesis de glucgeno y sntesis de proteina por el msculo, y el
almacenamiento de grasa por el tejido adiposo, La Insulina in
glucagon y PP (cuadro 18-3). Adems, la somatostatina intervie

ne de un modo autocrlno para inhibir mu propia liberacin. En ei
tracto gastrointestinal, la somatostatina retrasa la absorcin de
nutrientes mediante mltiples mecanismos, entre ellos la in hib i
cin de la motil idad Intestinal, de varios pptidos entricos, y de
la funcin m erina pancretica. Congruente con los mltiples
efectos inhibidores de este pptido, el anlogo de somatostatina
sinttico, octretido, tiene mltiples usos clnicos, entre ellos la
inhibicin de la produccin de hormona por adenomas hipofisa
rios, la de ciertos tipos de diarrea crnica, la de crecimiento de
tumor, y la inhibicin de sangrado a partir de vrices esofgicas.
4. Polipptrdo pancretico (PP)

t i PP, un pptido de 36 aminocidos, se sintetiza en las clulas
PP de los islotes del lbulo posterior de la cabeza del pncreas,
se libera en respuesta a una comida mixta, u n efecto que pa
rece estar mediado por protena y estimulacin vagal. Si bien
desde hace mucho tiempo se sabe que afecta la m otilidad y las
secreciones gastrointestinales, evidencia reciente sugiere que el
PP tambin puede inhibir la ingestin de alimento y estimular
j!
3.00
! 'a
i S 1.50
40 SO 120 , 60 200 240

Glucosa en la sangre (mg/dl)
FIGURA 18*6 ndices medios de suministro de insulina y glucagon
partir de un pncreas artificial &diversas cifras de glucosa en la sangiv
El dispositivo se program para establecer y mantener glucosa normal
en la sangre en seres humanos diabticos que requeran Insulina, y le
valores para el suministro de hormona se aproximan al del pncreas del
ser humano normal. La forma de la curva de insulina tambin semeja
la respuesta de insulina de clulas $ Incubadas, a concentraciones
graduadas de glucosa. Copyright v 1977 American Diabetrs Aasociation. Marllo
E8 e t l, Normai'Ztiion of glucemia ir diabetics during meis wth iniuiin and glutayw
dlivery by the artificial parcreas. Diabetes. 1977;26:663-72. Reimpresa con
autorizacin de la American Diabetes Asiocation.l
504
C A P T U L O 18
hibe k movilizacin de sustratos desde tejidos perifricos y se

opone a cualquier efecto del glucagon sobre la estimulacin de ia
produccin heptica de glucosa.
C U A D R O 18-4 Proporciones molares d insulinaplucagon <l:<3)ao la ||igr# en diversos estados
En contraste, cuando las .cifras de glucosa estn bajas, la con

cenlraciones plasmticas de insulina estn suprimidas, y los efec
tos del glucagon predominan en el hgado (esto es, produccin
Estaco
heptica de glucosa, y formacin de cuerpos cetn ia, aumenta
Disponibilidad d t luc{J*a
das). En ausencia de insulina hay gran decremento de la captacin

de glucosa por el msculo, la proteina muscular se catabolica y
se moviliza grasa desde el tejido adiposo. Por consiguiente, u m
Comida de csrfeoNefrawi
grand*
QlgcofiaIV
la nsuiinpenia es imposible procesar las cargas de glucosa y los

sustratos para 1 gluconeognexis (aminocidos, glicerol) y la ce
Comida pequera
tognesia (cidos grasos) heptica procesos que son estimulados
Necesidad <tegtecasa
por el glucagon- estn aumentados,
Estado d# y uno
Luego de un ayuno durante toda la noche, el hgado desempea
una funcin principal en el mantenimiento de la glucosa sangu
nea al producir glucosa al mismo nivel que el que usan los ejidos
en reposo (cuadro 18-4). La captacin y utilizacin de glucosa
suceden di* mapera predominante en tejidos que no requieren
Insulina para la captacin de glucosa, como el cerebro. La pro
duccin heptica de glucosa es estimulada por e| glucagon, y a*
debe a glucogeollsis, que puede proporcionar en promedio, un
suministro de glucosa para i horas. Las cifras bajas de insulina
que estn presentes {secrecin basai de 0,25 o 1.0 unidades/h) no
bastan para bloquear la libcm in d cido# graso* a partir dt? U
grafia, lo que proporciona combuaibi* par los msculos (oxi
dacin de cidos grasos) y sustrato para cenognesis heptica.
Empero, esta concentraciones de insulina son suficientes para
evitar plisis, cenognesis, y giuconeogmsis excesivas, Jo quj
previene hiperglucenna y cetoajcido$i*>
C on el ayuno prolongado (> 24 a 60 horas), las reservas he*
pticas de glucgeno se agotan. U ejl>a$ de glucagon aumen
tan u n poco y las de insulina declinan ms. La gluconeognesis
ahora se convierte en la nica fuente de produccin heptica th
glucosa, al usar sustratos com o am inocidos que se m ovilizan
AyucMi duran* tmala noche

pica con baj ew.MwiW#
de
Aimaseriamierrti -{Al
produccin (P) d f Ilacata
en ! hilado
++++A)
70
+4-(A)
25
+(A)
+<W
2.3
++<P)
1,8
+-M-+ 
0.4
Inamctn
Cortesia deRH Unser. Hspfoeluclrio, con autorizacinde Gartrt# WF, Kevlew of Me; WlFhyslotegy, 22nd E. McGww-HIH, 2005.
1 + a +<++ ndica Ensgf^tUK! elativa.
I.a ingestin de una com ida de proteina estimula la secrs

cin tanto de insulina como de glucagon. De esta manera .
insulina activa l,t captacin de am inocidos y la orm acir -
proteina p or ei m sculo. C on todo, la ntlnitriacin de la pr.
duccin heptica de glucosi por el ghtcigpn contrapesa la tedencia de la insulin a a provocar hipogluceroia,
Estados de estrs
Diuwnte w tr * Inlenno, cuando el aporte de combustible al
rebro queda com p..i;rxuio. las hormonas conirarreguladora,
adems del gitscagon, tWan de m odo sinrgico, Mantienen :
concentraciones de glucosa en la sangre al n u u d m iia rla prod.
Cin heptica de glucosa y la m ovilizacin periferie de sustrato
y al m in im iz a r 1 almacenamiento de combustible (cuadro l -: ;
desde la periferia a un ritm o mayor, C on la inanicin-, ocurre u
El glucagon y la adrenalina actan en cuestin de minutos par
cam bio de la gluconeognesis hacia la produccin de cetonas,

una fuente de combustible alternativi que proporciona % % 4#
la energia quy emplea el cerebro, un rgano cruciai que repr
incrementar la glucosa en sangre, mientras que lo* efectos cc

trarreguladores del tu ri litui y la hormona *1cimiento nt
observan sino hasta despus de varias hora*. 1. adrenalina. c
senta 25% de las necesidades de energa metablica basai. De

este modo, la supervivencia se prolonga puesto que ia proteina
muscular se conserva en favor de incremento de la m ovilizacin
de cidos gratos desde el tejido adipo* un proceso que se hace
posible por la Im wlinopenia aumentada. El hgado a continua*'
cin convierte los cidos grasos n cuerpos cetnicos, un pro
ceso estim ulado por el glucagon.
Estado posprandial
La ingesiin de una carga de carbohidratos estimula la secre
cortisol y la horm ona de crecimiento estimulan la liberacin :

glucagon, mientras que U adrenalina inhibe a Insulina, lo
aumenta al m x im o la proporcin entre glucagon e insuhr.
Ms an, es!s tres, t o m o n a s actan de m anera directa sob:.
I hgado par incrementar la produccin heptica de glucosi,
en la periferia para estimular la Itplsise In hibir I* captacin c
glucosa sensible a lii*u||lt#. D urante estrs intenso, en realdac
puede sobrevenir hiperghicemia por ios efectos combinados :
hormonas contrarreguladoras.
Suceden efecto similares, pero menos notorio* en respues
cin de insulina y suprime la de glucagon (cuadro 18-4), La pro
iti ejercicio c ia n d o I glucagon, las calccolamitia y, en mene

grado, el cortiw l, ayvidiiil a satisfacer e aumento tfe varias vece s
porcin alta tmu'c Insulina y gW a$m suprime la produccin de

glucosa y la cetoênesis hepticas. La insulina estimula el alm a'
de los Indices de u tlla d n de glucosa debido al ejercicio c

est haciendo el nuisetih), al incrementar la produccin hepat::.
cenamieuto de glucgeno heptico. Tambin se Induce la capta

cin de glucosa mediada por insulina, que sucede sobre todo en
el msculo, al Igual que la sntesis dt? glucgeno en el msculo,
tie glucosa y la IlpUla de reservas de grasa, cilicios que se !..
Ocurre almacenamiento de grasa en el tejido adiposo.
en posjble ai reducir la* cifras de in sulin a, la s concentrador!:

bajas de insulina tarobitn permiten que los tte tilo s usen ...
reservas de glucgeno [tara obtener energia,
C A P IT U L O 18
Funcin de la gluconeognesis renal

en la hom eostasis de la glucosa
Tanto el rin como el hgado expresan las enzimas que se re
quieren para aumentar el fondo com n de glucosa por medio de
gluconeognesis y la secrecin de glucosa almacenada com o g lu
cgeno. Mientras que el rin contribuye poco al fondo com n
de glucosa durante un ayuno durante toda la noche, colabora
con alrededor de 50% de la produccin de glucosa endgena
durante un ayuno prolongado {> 40 horas). La gluconeognesis
Trastornos d d pncreas endocrino
505
PUNTO DE CO N TRO L
n estados de insulinopenla, por qu estn incrementa
dos los sustratos para la gluconeognesis y cenognesis
hepticas?
Cul es e! efecto de una comida de proteina sobre la se
crecin de insulina en contraposicin con glucagon?
Cul es la diferencia en la evolucin temporal de accin
de las diversas hormonas contrarreguladoras?
predomina en el rin dado que sus reservas de glucgeno son

m nimas, un proceso que estimula la adrenalina, inhibido por la
insulina, y no afectado por el glucagon.
FISIOPATOLOGA d e TRASTORNOS PANCREATICOS

ENDOCRINOS SELECCIONADOS
DIABETES MELLITUS
sa. Tambin hay aumento de cuerpos cclnicos debido a la falta

notoria de insulina, lo que ocasiona acidosis grave, que pone en
Presentacin clinica
peligro la vida (cetoacidu! diabtica). Los pacientes con DM
La diabetes m ellltu* es un trastorno heterogneo definido por ia
tipo 1 requieren tratamiento con insulina,

jU diabetes m elitu Upo 3 {DM tipo 2) difiere de la tipo i
presencia de hiperglucemia. Los criterios diagnsticos para da
en varios aspectos (cunda l&ft) explica la mayor parte de Ion
|:
beles son: i) glucosa plasmtica en ayuno 12# mg/dl, 2) into-
casos de diabetes {90 a 90%){ tiene un componente gentico m*
mas de diabetes nui* una glucosa plasmtica al azar 200 mg/dl, o
I
I
3) cifras plasmticas de glucosa 200 mg/dl luego de una dosis

de 75 g de glucow por va oral (prueba de tolerancia a la glucoxa
fuerte; ocurre con mayor frecuencia en adultos; la provateneiu se

incrementa con la edad (p. ei., 20% en individuos de mas de 65
por va oral |OUTT, di*f ingls a m i^ h u m ? tolemnct test}).
a te s de edad); predomina en indgenas estadounidenses, mexl

canos que viven en EUA y afroamericanos, y se relaciona con au
La hipergluccmlu tempre se debe a una deficiencia funcional
mento de la resistencia a los d e d o s de la insulina en sus sitios de
te la accin de ia Insulina, la cual puede deberse a dism inucin de

a secrecin de insulina por las clulas (3 del pncreas, decremen-
accin, asi como una reduccin de I secrecin de insulina por

el pncreas. A m enudo (85% de los casos) muestra vinculo con
to de la respuesta a la insulina por tejidos blanco (resistencia a
obesidad, otro factor que Incrementa la resistencia a la insulina.

La resistencia a la hisuUtta es el dato caracterstico de la DM
la imuiiriU), o incremento de las hormonas c onirarreguladoras
tipo 2, Puesto que estos pacientes por lo regular tienen set re
|;
que se oponen a Ion efectos de la insulina. Las contribuciones re

Utivas de cada uno de estos tres factores no slo forman la base
p
|
de clasificacin de este trastorno en subtipos, sino que tambin

avudan a explicar las presentaciones clnicas caractersticas de
cada subtipo (cuadro 18=5).
ultim o decenio, en 200/ alcanz 10% en persona* de 20 aos de
tran que un notorio 30% de los casos de D M tipo 2 en EUA no
I
I
edad o ms. M s de 90% de los casos de diabetes se considera

procesos prim arios pam los cuales los individuos tienen predis
est diagnosticado. Una vez que se identifica, la mayora de lo*
posicin gentica, y so clasifican como diabetes tipo l o tipo 2

cuadros 18-5 y H 3, La diabetes mellitus tipo 1 (D M tipo l)
(p, ej.t dieta, ejercicio, manejo del peso) solo o en combinacin

con medicaciones que; l) aumentan la secrecin de insulina en
La prevalertela de diabetes en EUA, que aument durante el
d n residual variable de Insulina que evita ja hipergiucemia o

cetoacldosis grave, suelen estar asintomticos y se diagnostican
5 a 7 aftos luego del inicio real de la enfermedad, mediante el den
cubrimiento de glucosa alia en ayuno en pruebas de deteccin
sistemticas. Los estudio* de deteccin en la poblacin mus
individuos (70%) se maneja con modificacin del estilo de vida
es menos frecuente que Ib tipo 2; explica 5 a 10% de los casos
dgena independiente o dependiente de glucosa (sulfonilureas
de diabete primarla. La D M tipo 1 se caracteriza por destruc-
o ineretlnas), 2) disminuyen lu resistencia a la insulina en teji
I ein autoinm unitaria de clulas $ pancreticas con deficiencia

jj ; grave resultanti? de tm ilin a . En una m i noria de los pacientes,
inhibidores de la a-glucosidasa intestinal). Por tanto, estos pa
rre un m x im o bim odul en la incidencia alrededor de los cinco

s siete aos de edad, y en la pubertad, Aunque la destruccin
A un as, algunos pacientes con D M tipo 2 se tratan con insulina

para lograr control ptim o de la glucosa,
|| ito in m un ita ria de la* clulas {5 no sucede de modo agudo, los

entornas clnico s lo hacen. Los pacientes se presentan despus
.*) interfieren con la absorcin intestinal de carbohidratos (p. ei.,
e desconoce 1 causa de la D M tipo 1. La enfermedad por lo

general afecta a individuos de menos de ,U) aftos de edad; ocu
I
j
dos hepticos o perifricos (p, cj., m etform hw o glitazonasi o
de slo das o semana de poliuria, polidpit y perdida de peso

con notorio incremento de las concentraciones sricas de gluco
cente no requieren tratamiento con insulina para sobrevivir,
Hay una pandem ia de D M tipo 2, en especial en poblaciones

no mmpeas; se estima que uno de cada tres nios que nacieron
despus de 2000 presentar diabetes durante su lapsa de vida,
A dem n la D M tipo 2 ahora tambin se diagnostica con fre
506
C A P T U L O 18
C U A D R O 18*5
Trastornas del pncreas endocrino
Clasificacin causal de la diabetes m*llltui
i, D3afowS tipo 1 <3#struath tk claos fi j#
flor I* genra! k'v'.k

A,
t fnfciones
absolv <l
insutoa)
por mecanismos ifwflyniaitO}
& idiopatia
5, Harrtofiwnatosis
. Rubola cgfiy&ftla
& Paflf tatOpat ft&rocakwlosa
lCltom^$&v!ft<i
t Qxfi
fl. )i*btfe!S tS#o 1 pu'^dNvatlsr sltsife r#8kivt pîdomrfn la (Mlirwi fcw deftetenia
îva d t nsylina, harta uh feciQ w&$mr
mtmlrf^ con fsl5tanii:a la mHn*i
3. Otras
O. ndacrinopurtto*
$ , Formas pOcoMfH.Uftis dttia&tes me

diada por m onism os letmontaios
t. AcffltiP&iili
t. Sndrome #1 ">iorvto nîefef

2, Stodr&modeeusftfns
\H. Otro t|5G$ fi&p(k i
A, Defectos grttkas d# i* fmtfn m

thjim fi
i Cmmosoma 12, HNHft <MODY 3J
&.Oomo*oma X $Ucodn5& *.MOE?Y 2 )
2. ArncuerptP 8ftt<T*e#ptiw d insulina
, <slwa$Ote>ma
J.troii
4 ##rWWS3S^Wf
M, Otros ildmm# $#
a
falaclonados g w $a&i<ss
5. Htfmiiwdiimo
6. SomêsStmom
1,S(ndrom# sOVM
?i .A&ftitfma
2. Sfndrm# }f jlirisMtef
& Cromosoma 50, HNf-4a #0D n

4.<lfSmooma ?3, factor prometer <*
ms^rw MIW *;MOPY4)
5. Cromosoma 17, HNf 10<WOOv 5?
0. Cromosoma t Nmiro&t {MODY 6j
?, NAmiteconiirial
a otros
3,. Sndrom#
6vindita per fmm>s &por sustancian

EfTi?;<$
tfiW
4. Sndrome de' Woifrafti

5.AtaxiadePfiywich
1. Vacf tN^Wrld<tm*rrt-N'-p-nitrote
rtl ura PNU)*
<&.Corea de HMrttriijtfi
I PM m hiinu
7. Sfadrom# fa
'i. cido nM&ttme#
tf. Oiitmflamlotrtica
&0*s
&.fittattoii ^ s^ tto I* k Aoctn ds? U

i tksfBftefe * la if\$ulliirf$eA
4, Hws>crtk-ei<Jte&
9 ,^ 1 4
%t . ^ i m s w
&
10,Shdrom#d ^(Klet-WIW
1 iM$md
, Da#.?JxltJ
4. Ofteas
r#$sa
n o tfo *
l t y m h m fl^t'onf^kos
fV, Diabe? mellftus ^ ixi n a l
1 tms
8.Ti#lWi
C gnfe-fii}4s5 dal pnicas esocrino
&Drlih
1.Paraaft$
pm:rittcs>smi*
1. Nftpfata
Mt>Hifka<is5yâductda. con utarlsîn, da la ftawtom
10. lowtewiit
II Otros
Assodatin. Diagnosi! Adcasslfkation of diaNê wallft. Diabetes Caro.
1>:S55^60.
cuen d 'ummaia en. nios. Por elempo, m kftftH jiie U D M
bidores de prnteasa de V IH ), o incrementan hormonas contra
tipo 1 persiste fttno U causa ms frecuente e diabetes en nios
reguladoras (p ej., sndrome de C ushing) (cuadro 18-5, parte
le mefiT de Kl afros de edad (independientemente di grupo

tnico) y en ios de raza blanca no hispnicos de ma^-or edad;
III). ta s presentaciones clnicas en estos casos dependen de h

naturaleza precisa d d proceso, y no se tm tntan aqu.
ta D M tipo 2 explica m s de 50% de ios diagnsticos en ios de
La diabctc* meilUun gestacional ocurre en embarazadas cor.
mayor edad de ascendencia hispnica, afroamericana, indgena

americana) y asitica de las islas del Pacfico, En todos los grupos
un a incidenci que %'ara de 3 a 8% en la poblacin general hasta
de edad f Itlicos- esta irtciencia an mentada de 0 M tipo t s

relaciona con. obesidad,
rrir con embarazos subsiguientes, y tiende a resolverse en el me
Otras casas de diabetes, qus representan menos de 5% d Os
16% en indias americanas (cuadro 18-S, parte V), puede recu

ment del parto. Hasta 50% de estas mujeres puede evolucione:
hacia la aparicin e diabetes (de m odo predominante D M tip
casos, incluyen procesos que destruyen el pncreas (p. ej.. partcretitfo), inhiben de manera especfica la secrecin de insulina
2). l a diabetes gcsadoinal, por lo general, sucede en la seguno-
(p. ej., defectos genticos de clulas B [diabetes juvenil de in i

cio en la madurez (M ODY, de! ingls m a tuiity nset diabetes f
de hormonas, como a somatomam otropina cnrirtica, progesterona cortiso y pm lactina que tienen efectos arttihisuina con-
theytftmgW indce resistencia a a insulina (p- e>. ciertos infoi-
trarreguladores. Debido a sus efectos adversos potenciales sobr.
m itad de la ge#facin, precipitada por las cifras cada vez m ayoro
C A P T U L O 18
CUADRO 1 " 6
Ecad en el
Trastornosdel pncreas endocrino
307
Algunas ciractertstil# que distinguen entf* difcta* m cHitut tipo 1 y tipo 3
del diagnstico
M tip o t
m m *
Wsz
Abulte
(l&imldniKh est aumemoM tm fo obesidad

mnfoi)
Previettcia&h fc'UAi
02%. edad<2 0 afto6
vm , edad >20 aos
fanetip
Secrecin amtm \ ti* insuii por las clula* $
c ie n c ia absoluta
Secredn iterada
asistencia a b insuda
No
Sf
Obeso
Na
iMC * IMcetts tinaos w p o rttl * peso (kg)/

estatura* fm1})
m% u m m i >n so% tun m i > m
Enfermedad itftiifflutf Hiaria
S <m tfewm tkiM pm
:>$encadenaMs a b le n ta les postulados
Infecciones virales, tp&stimes en

la dieta {leche de vaca, cera#!}
h i islotes}
Obesidad deta, ejercicio)
6OOtlpe
oncordands #ft pm elos monoctgttcos
* 70%
ncidenda eft fu <S#ind*nd*

Un solo pttyttitof afectado
Ambos
uk
m
m,
afectados
gentke viftcuiidos con riesgo
en del HtA clase II
ti resultado dl feto, U diabetes gestaciona! h tiy se diagnostica o
[ .xduye por med# de pruebas de detvddt sistemticas con una
ftp&t
de g*r\m que interactan
diferencia'! entre DM tipo I y tipo l en nio? (en particular con

la incidencia creciente de 0 M tipo 2 en esta poblacin) y par*
I.
:arga de glucosa por va oral en la primera visita prenatal en pa
Radones d i alto He*go obesidad, mx <k 25 on de edad, ante*
res de prim er grado que tienen aumento del riesgo de D M tipo I
1 ced&ite fefnilt.nr t diabetes, o pertenencia a un grupo tnico con
(incidencia de 2 a 6 por cenlo).

Los anticuerpos contra clulas le los islotes (IC A , del ingles
-na prevalenda afta de diabetes o a u 24 semanas de embarazo

| en aqullas con riesgo promedio.
evaluar la probabilidad de la aparicin de D M tipo 1 en familia
iskt ceil antihdiesh que comprenden los dirigidos contra cido

g lu t m k o descarboxilasa (G A O . del ingls giutatffc acid deca
Etiologa
A. Diabeto m*tt*s tipo 1 (DM tipo 1)
(mxylase) y la proteiitrt Urosina fosfatasa-2 (A2), y anticuerpo*

contra in su lin a (autanticuerpocontra insulin a j A A, del ingls
im u in autantibody]), estn presentes, cada uno, en 50% de los
a diabetes tip o e una enfermedad autim ttunttarfe causada
diabticos recin diagnosticados, y son m uy predictivos de inicio
x>r la destruccin selectiva de clulas $ pancreticas por litv
de la enfermedad en familiares de prim er grado (70% de los fami
mocitos T dirigidos a antgenos de clulas |5 cot poca definicin-
liares de primer grado positivos para ambos presenta enfermedad
Hn etapas tempranas de la enfermedad, infiltrados linfocticosd

clulas C m + adfvadoras de macrfago y clulas CDh* citotxi-
ert el transcurso de cinco aos). D ado que la aparicin de autoan

{(cuerpos va seguida por deterioro progresivo de la liberacin di
;as, secretlas de cltocina, rodean a las clulas j3 neurticas. La

destruccin autoinm unitaria de la clula $ ocurre de manera
insulina en respuesta a glucosa (figura 18-7}* ambos criterios *r
gradual en el transcurso de varios aos hasta que se pierde suid e n te masa de clulas $ como para dar lugar a sntomas de
en riesgo con el objetivo final, pero hasta ahora no satisfecho, de

intervenir para prevenir diabetes. Comoquiera que sea, puesto
eficiencia de insulina. En el momento del diagnstico hay in-
que slo 10% de los individuos con diagnstico reciente de l)M
- la
macin activa en algunos islotes, mientras que otros son atr
usan con gran xito para identificar a familiares de primer grado
tipo 1 tiene u n antecedente familiar, estos mtodos de deteccin
Icos y slo constan de clulas a secretoras de glucagon y clulas
no pueden emplearse para identificar a la mayora de Individuo
> secretora* de Somaostaima. Se cree qu los autoanticucrpos

contra clulas de los islotes e insulina; mientras que aparecen en
que presenta esta enfermedad de incidencia baja,
etapas tempranas de la evolucin de la enfermedad, sirven como

marcadores, ms que como mediadores* de destruccin de clu
se eniazacon los genes del complejo principal de histocompatl
las (3. C om o tales, se han empleado para ayudar en el diagnstico
codifica para antgenos eucocticos hum anos (H LA , del ingls
Por lo menos 50% de la susceptibilidad gentica para D M tipo I

bilidad (M H C , del ingls Mayor histcompatibility complcx) que
508
C A P IT U L O 18

(Eventos precipitante??)
iCA-fitgativo
IAA-nfcgativo
|
iCA-positlvo
* | JAA'positivo
i
i !
i j
BCM
Prdida
Liberacin progresiva d
d mnuina i la liberacin
! de insulina
estimulada
i*Sv po*'
\ norma!
por glucosa
i Diabetes
i
i
i manifiesta
\
!
OGTT
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\
j anormal jl
100 *
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ii
FBG
I L
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1
J^ ic lip C3j N hay
1
f
'
\ pritis&nt! pptido 0
1
1
Et|M |8(to!
1
!
FIGURA I#*)1 Etapas del desarrolla de I* datelas tipo 1. K M masa ilutas basal; fBC, piucos en sang en ayuno; tAA, a^toant-cusrpos cor
imuna; ICA, antleuerpos coretia clulas de tes islotes; CKaTX prueba de iijlenrida a la qiucosj poi va oral, (Reditiujadn,con autetualiki, da Psenbariii GS
Aywiinmun* fcmuioMI fr,suffici?ncy-~oi;fcwes
!>ns* i. Trianfflt. t$84.2};in, Sep/ngrito 1984 Novarti*.)
hum an leukai'ytt o n ttgm i) clase II, m o lle t t a que se p r e s a n
tipo l. En la P M tipo 2, en contraste con la talla absoluta de me
s o b lu up*rfcl*<l* clalas pesenWdef# de ntigeno espeeii

cas como mwi'rtfagos. (.as jvMcmU* clase II form an un empie*
lina en la P M tipo 1. dos defectos metablico? dan por resultac
Jo con smgene extraos. proce sados, a con autoantgenos, que

luego activan linfocito T C D 4 mediante interaccin con 1 re
de la insulina, y 2) secrecin inadecuada d In u tili! por Jas ce...

las |i pancreticas en el contexto de resistencia a i insulina.
ceptor d ttala 1. Los aleios en los loci HLA-PR o HLA-DQ
El hecho d* si la lesin prim aria en la P M tipo 2 es resiste.-,

eia a la insulina o secrecin defectuosa de insulina por clulas
clase IJ tienen la inlluencia ms fuerte subte | riesgo, de P M

tipo l. De cualquier modo, la idennicacjon dehaplotiposde HI.A
persiste- como un recurso de investigacin en este momento.
A u n cuando est claro que la susceptibilidad gentica tiene
una participacin en la D M tipo 1, 1 udite de concordancia de
50% en gemelos Idnticos, asi como st incremento continuo 4 h
incidencia 4 D M tipo 1 desde 1# Segunda Guerra M undial, su
gieren que los factores ambientale* te m W fi pueden tener un p-
la hiperglucemia: l resistencia de tas clulas blanco a los efer
an es motivo de debats. Varios decenios ante del inicio <k

diabetes cllnica Inibii* resistencia a la insulina v concentraci
nes altas de insulina, Esto llev a los investigadores a emitir k
hiptesis de que la resistencia a la insulina podra ser la
in prim aria, lo que origina un incremento compensador de
secrecin de* in tu lin que al final el pncreas (> puede martener. C uan do el p in e r o se agota y no puede satisfacer ...
pel crucial. La evidencia insina que las infecciones virales, como

la exposicin congnita a rubola, pueden precipitar enfermedad,
dem andai d insulina, sobreviene diabete# clnica,
en especial en individuos que tienen susceptibilidad gentica- S

lia emitido la hiptesis de que una respuesta inm unitaria a anti
obesidad y P M tipo 3. El tejido adiposo es la flente p rim a - .

de mediadores de resistencia a la insulina. Los mecanismos p<. medio de los cuales el tejido adiposo, en particular la rtdi'Ki
genos extrafto tambin puede incitar destruccin de clula# f) si

estos atitfgenos s tra tta tienen cierta homologa con amigen^s
de clulas 4/t los islotes (m im etism o toiseular), Por ejemplo,
un antgeno de clulas de los islotes identllieado (G A P ) comparte
homologa con u t proteina de virus eoKHtkle, y otro con albim ina srica bovina, un a proteina pivsi ttt!4 en la leche de vaca,
cuyo consimili eli etapas tempranas de I iiiiiez puede mostrai
La resistencia a 1* insulina es un factor clave en el enlace entr.
dad central (.ai>dott*M|)> aumenta la resistencia ti la insulina

siguen elucidando, y pttrece incluir: I) efectos txicos d cidograsos libres excesivo* lipotoxieidad), que am inoran la sensi
bilidad del msculo esqueltico a la insulina .I interferir con U
emisin de seales de IMS, y 2) secrecin disregulada de cito:
as producidas en el tejido adiposo (ad lp o titia), como la fio:
vinculo con aumento de la incidencia le O M tipo 1.
mona antidiabetoginiCit, leptina, que tiene accin central par-
B. D iabete! tipo 2 (DM tipo 2)
controlar la saciedad e incrementar la sensibilidad a la insulina

la evidencia tambin sugiere u n papel cruciai part la inflamacin
LVw v** que ss presente la epidemie acUwi de P M tipo 2 relacio

nada con indice crecientes de obestlad, est claro que los fac
local en este cena, por ejemplo, se cree <jua a secrecin de

factor de necrosis lu m in a l IT N R del Ingls tumor necrosis !.!,
tores ambientales son cruciales para 1 apiiiicin de est* trastot-
tpr) a partir de dipueitos hipertrfico y MgnMtgM atrados lis

cia el tejido adiposo por otros productos secrete** de adipocitc-
no, Sin embargo, los componentes genticos que fundam entan la

P M tipo 2 o -lii ms fuertes que los que se vinculan con P M
Inflamatorios (p. e)., proteina quimioatrayentv de matrfagos 1
C A P T U L O 18
Trastornos dei pncreas endocrino
509
[MCP-1, del ingls macrophage chemoattmctant protein-1]), blo-
fam ilia de factores de transcripcin que se coment que es cru
quea el receptor activado por proliferador de peroxisoma gam

ma {PPARy, del ingls peroxisome proliferator-aetinUed receptor
cial para la regulacin de citoctnas adiposas, tambin se expreso

en clulas {i pancreticas donde meda incrementos de la masa de
gamma). El PPARy, cuya actividad aumenta la dase glitazona de
clulas 0 inducidos por una dieta con alto contenido de grasa.
frmacos para la diabetes, es u n factor de transcripcin adiposo

que reduce la resistencia a la insulina al alterar la secrecin de adipocna y dism inuir la liberacin de cidos grasos libres (FEA, del
ingls free fai ty acids).
La importancia de la obesidad en la causa de la D M tipo 2 (85%
de los pacientes con P M tipo 2 es obeso) la subraya e! hecho de que
la prdida de peso en diabticos con D M tipo 2 obesos puede am i
norar el t rastorno o incluso finalizarlo. Sin embargo, mientras que
todos los obesos muestran hiperinsulinemi y resistencia a la insu
lina, la mayora no presenta diabetes. En consecuencia, de manera
alternativa o adicional, tambin se postula un defecto primario
PUNTO DE CONTROL
Cules son las caractersticas clave de la DM tipo 1 y la DM
tipo 2?
Cul es la participacin de la herencia en contraposicin
con el ambiente en cada uno de los dos tipos principales
de diabetes mellitus?
Cules son dos posibles mecanismos de resistencia a la
insulina en la DM tipo 2?
Cul es la funcin de la obesidad en la DM tipo 2?
de clulas P pancreticas en la patogenia de la D M tipo 2. La

masa de clulas ($ normalmente aumenta con la obesidad. Empe
ro, en quienes presentan alteracin de la tolerancia a la glucosa y,
ms tarde, diabetes franca, la apoptnsis de cotilas fi causa una
declinacin de la masa de clulas {5. Se cree que el depsito local de
Independientemente de! origen, todos los tipos de diabetes se
amilina, un producto de las clulas 3, contribuye a este proceso.

El deterioro de la liberacin aguda de insulina (liberacin de
insulina de primera fase) que precede a la secrecin sostenida
producen por una deficiencia relativa de la accin de la tnsuli
Je insulina en respuesta a una comida sucede bastante antes del
s u lin a alta crea un estado (Similar al que se observa en el ayuno,
micio de diabete* franca, La exposicin crnica a biperglucemk

v cidos grasos libres altos tambin contribuye al deterioro de la
y produce un m edio de superayu.no que <ss inapropiado para t i
secrecin de Insulina por clulas p fglucoj ipotonie idad)
na. Ms an, en la D M tipo 2, las cifras de glucagon pueden ser

inadecuadamente altas, Esta proporcin entre glucagon e in
m antenim iento de homeo&toftto 4 combustible norm al (cuadro

lr t^ figura 18*#).
Durante los ltimos dos decenios se ha puesto mucho inters
Las alteraciones metahllcas resultantes dependen del grado
vn realizar investigaciones para identificar los genes que explican
de prdida de la accin de la insulina. El tejido adiposo es ms
el fuerte componente gentico de la D M tipo 2, Los esfuerzos il

dales que se dirige a genes candidatos especficos son seguidos
sensible 4 la accin de la insulina; por ende, la actividad baja de

insulina puede suprim ir la liplNi y aumentar el almacenaniicn
por mtodos en el m bito de genoma, todos los cuales propor
to de grasa. Se requieren concentraciones m s altas de insulina
cionan inform acin til, incluso la identificacin de un pequeo
para oponerse a los efecto dl glucagon sobre el hgado y blo
Hibgrupo de casos de D M tipo 2 que son de origen monognico,
quear la produccin heptica dv glucosa. En individuos nrm a
v na forma monognica de D M tipo 2 es la diabetes juvenil de
le!, k actividad de insulina b p a l tiene la capacidad de mediar

eat&H respuestas. Con todo, 1 capacidad del msculo y de otros
(MOI)Y).
micio en l a p a d u jm
Este trastorno autonmico do m i
nante explica 1 a 3% de los casos de D M tipo 2, y se caracteriza
por el inicio de diabetes leve en individuos delgados antes de los
aos de edad. La M O D Y se origina por mutaciones en uno de
tejidos sensibles a la insulina para responder a una carga de glu

cosa con captacin de glucosa mediada por Insulina requiere 1
secrecin estimulada de wullttft a partir del pncreas.
Por consiguiente, las deficiencias leves de la accin de la insu
seis genes pancreticos glucocinasa, el detector de glucosa de c

lulas P, o cinco factores de transcripcin diferentes En contraste,
lina te manifiestan en prim er lugar por una incapacidad de los
? cree que la mayor parte de los casos de D M tipo 2 es de origen
tejidos sensibles a insulina para procesar cargas de glucosa. En til-
polignico, debido a k herencia de un juego d gen?? de suscepti
nica. esto ocasiona hipergucem iu po&prandial, Esos individuos,
bilidad que interaclan. La lista de genes enlajado? con aum en

t i del riesgo de D M tipo 2 es extensa y est ctwctendo. Entre los
genes mutados/pol i mrceos que ms se citan hasta la fecha son
cot mayor frecuencia diabticos con P M tipo 2 con secrecin

residual de insulina, pero incremento de la resistencia a la inxu
rl gen 2 parecido al factor de transcripcin ? (TCP7L2, del in
glucosa por va oral. A un asi, las cifras de glucosa en ayuno per
lina, tendrn resultados anormales en la prueba de tolerancia a la
|ls transcrlpthn factor 7-1Ike 2), el cual tiene el riesgo atribuible
manecen normales porque hay suficiente accin de insulina para
documentado ms ulto (riesgo relativo aproximado de 1.4), cal-
contrapesar la produccin heptica de glucosa mediada por gluca
udna-10 (riesgo relativo aproximado, 1,2) y PPABy2 (riesgo rela

j o aproximado, i, 2), f\TCF7L2, u n receptor nuclear que media
gon que las mantienen. C uando ocurre una prdida adicional de
misin de seales VVnt (tin alas), puede afectar la secrecin de in
se contrapesan suficientemente. Por ende los individuos tienen
d in a por las clula $ de m odo directo, o indirtelo mediante
tanto hlperglucemia posprandlal como hipergluceinia en ayuno
la accin de la insulina, los electos del glucagon sobre el hgado no
nduccin de la produccin de GLP-l intestinal, y alterar la re
Si btrn los diabticos con D M tipo 2 por lo general tienen cierto
sistencia a la insulina p or medio de efectos sobrt 1 maduracin
grad d accin residual de Insulina endgena, los diabticos con
de adipocitos. La catpana quiz regula tanto la secrecin de in-
D M tipo 1 no la tienen. En consecuencia, los diabticos con DM
-,ana a travs de modulacin de apoptosis de clulas
como la
tipo 1 to tratados o tratados de manera inadecuada manifiestan
:risibilidad a la insulina til alterar la expresin y la actividad de
lo signos ms graves de deficiencia de Insulina, Adems de hi

p e rg ite m ia en ayuno y pospr&ndial tambin presentan celosa,
(LUT-4 en el m sculo e^wcltico, El PPARy2> un miembro dla
510
C A P T U L O la
Trastornos del pncreas endocrini?
porque una folti* notoria de insulina permite liplisis m xim a d
Osmoiaii dad i mosm/L) * 2{ Ka+(me^/|)
reservas de grasa para proporcionar sustratos para estimulacin

por glucagon sm oposicin de la ortognesis m e hgado,
Los cidos graso que se liberan por aumento de la &plif*ls,

ms de ser metabol izados por el hgado hacia cuerpos clnicos*
tambin *e reesterifican y empacan hacia VLDL, Adems, la defi
ciencia de insulto se tradisce en m decremento de h lpop ruteina
lipasa, la cuaima que se encarga de la hidrlisis de trglicfidus de
V LD L en preparacin para almacenamiento de cidos grasos en el
tejido adiposo, lo que lentifica k depuracin de VLDL. Por ende, los
diabticos latito tipo 1como tipo 2 pueden tener incremento de las
concentraciones de VLDL como resultado tamo de aumento de la
produccin, como de descenso la depuracin de VLDL
Dado que la insulina estimula la captacin de aminocidos f
ia sntesis de proteina en el msculo, la reduccin de la accin de la
Los cambios M el comen ido del agua del ^ is ta tn o en respu=ta a modificaciones de la osmohdidad puedn ocasionar v i l
horros.
En mujeresf la g k ic o s u m puede llevar a incremento de la isvidencia de vulvovgiriis eandidsieai eff algunos casos, sa*
puede ser su tnico sntoma de presentacin. En varones no ci:
cunddados, puede ocurrir balanitis cahdidsica (una infecc.
sim ilar del glande).
2, C etaacid m is tfh tb tk . Una prdida profunda de activ ui_
insulina en la diabetes da lugar a sntesis dism inuida de proteina
de la insulina lleva no slo a aumento de las cifras cricas de g b
en el msculo. La m sulinopenia notoria, como sucede en la D M
cosa debido a incremento de la produccin heptica de gluc>. *
tipo l, puede dar por resultado balance negativo de nitrgeno y
y decremento de la captacin de glucosa por tejidos sensible?
notoria prdida de proteina. Lo am inocidos no captado por
insulina, sino tam bin a cenognesis. Kn atMcia de insuhr..
m sculo se desvan, en lugar de eso, hacia l hgado, dortde se
se estimula la llpHM, o que proporciona cidos grasos que *t
usan para giucneoguesis de combustible.
convierten en Cuerpos cetnicos en el higftd por accin del gi~
En la D M tipo 1 o tipo 2, la superposicin de hormonas con*
cagon sin oposicin, De manera tp ica en diabticos con D:.
trarreguladoras inducidas por estrs sobre lo que ya es un estado
tipo i (individuos que carecen ele mailrai endgena) sucede,
deinm ilinopeni, exacerba las manifestaciones metablica* de e-
hperglucemk? y cctds profunda (cetficM'Oisls diabtica), C o n
cin deficiente de la insulina, Por ejemplo, el estrs propio de Ib irt-
quiera qUe sfa. la. ceUiackloss dibtie
feccin, puede, por consiguiente, inducir cemacidosb diabtica en
en la D M tipo 2, cu especial durante infecciones, m im a tisn v
diabticos tanto con D M tipo i como en algunos con D M tipo 2,
grave, u otras causas tic estrs que aumentan' las Coftceutracione
Adems de las alteraciones metablico. que se expusieron, la

m m
diabetes origina otras complicaciones crnicas que son la <\
de la m orbilidad y m ortalidad altas relacionadas con esta
puede ocurr:
de horm onascoiiram gutadotm , lo que se frsduc n o n estado *

in hib icin profunda de la tcctn de ta iHiStlIiSii,
Puede suceder hperglucema grave con cifr as de gk*cma q u
\ Albete* im k en m mayor
alcanzan u n prom edio d 5)0 mg/dl la compensacin para .
parte, el resultado de enfermedad vascular qn afecta tartto la
diuresis osmtica que se vincula con la blperglucemia fracasa
termediid. Las annplk&tfiirmes
m krov^sculatura (renopatt, nefropatia y algunos tipos de
A l inici, cuando las concentraciones altas de glucosa dan lug
neuropata} com o la macrovasclatra (enfermedad de arteria
a un incremento de 1 osmdadad.; una desviacin de agua des
coronada, vasculopatia perifrica).
de e! espacio Imracelular hacia el e x t r a e r a n y aumento de
lumen intravaseuiaf. Si continua la p d lu ia * V estos mecanism >

compensadores n o pueden mantener #1 ritm o con la prdida?
ingestin de Kgti estimfUaô por sed ttfxh I maiitener el v
A. Complicaciones agudas
de lquido en particular ingestin reducida como producto x
1, H iparghjcem ia* C ua n do las cifras altas de glucosa exceden el
las nuseas, incremento de las prdidas por lo vmitos q_;
um bral renal para resorcin de glucosa, sobreviene glucosuria
acom paan la tsgroacfctoals la dlsminwc def. volumen irtravascular lleva &decremento del flujo sanguneo renal. Por ta r
Esto causa un a diufesfe osmtica que se m tM esta en d i t t a

por p o liu ria , incluso fUretUfis. Hay deshidratacin, lo que es
to, se reduce la capacidad de los riones para excretar g lu co i.
tim ula la sed que suscita polkHpsia. La glucosuria puede pro-
La hipovolemia tam bin activa hormonas eontrarregulador*?
dueir una perdida im portante de caloras, porque las perdidas

urinarias de glucosa pueden exceder 75 g/da (75 g x 4 keal/g w
En consecuencia, las cifras de glucosa aum entan de m odo aguc.

debido al incremento de la produccin de glucosa estimulado pos
300 kcal/dta). La hlperglucem b que no se controla tam bin se
estas hormonas, y dism inucin de la depuracin por los riones
acom paa de polifagia. Las tres po li" de la diabetes poliuria,
un a fuente importante de depuracin de glucosa en ausencia t
polidipsia y polifagia -- son sntomas de presentacin frecuentes
captacin de glucosa m ediada por insulina.
tanto en pacientes con D M tipo 1, com o en aqullos con D M t ipo
En la cetoaddosis diabtica, el coma ocurre en un a m inor::

de ios pacientes (10%). La causa del coma es la hiperosmoalidsc
2 sintomticos. La prdida de peso tam bin puede ocurrir como

resultado tanto de deshidratacin cm o de prdida de caloras
(no la acidosi), La deshidratacin celular profunda sucede e?
m la orina. La prdida grave de peso es ms probable en sujetos
respuesta ai aumento notorio de la osmolalidad plasmtica, Um
a n i insuSlnopenia grave (D M tipo 1) y se debe tanto a prdida de
prdida grave del lquido intracelular m el cerebro lleva a com
caloras com o a emaciacin muscular. El incremento dei catabo
este ltim o ocurre cuando la osm olalidad plasmtica efectiva al
lism o de proteina tambin contribuye a la falta de crecimiento
canza 340 m osm /L (normal: 280 a 29$ mosm/L). tuesto que 1*
que se observa en nios con D M tip o 1.

Las concentraciones altas de glucosa aum entan la osmolaii
dad plasmtica:
urea es libremente d ifu s ib k a travs de las m em branas celulares

el nitrgeno ureico sanguneo no se emplea para calcular la os
molalidad plasmtica efectiva:
C A P IT U L O 18
511
H
HOC CM
NAO- NADH
OwC-CH#
I 1
COQ
^-Hidroxjfeufifito
6 U R A 1 S-B
co.
CHa
0w
H j
coo
AoWotstSta
CH,
Aertma
!r:t(**'cnvers*ô de cuerpos egtnttes. (Reiibujad, con autorl**SiftH, g ;.tryei l Biocnemisuy, 3re r. Pt*mrt. leeaj
Osmo)a!da festiva 2 [N a ';meq,J +K *(tBeq/l)l

i-
Orceq/.}
18
decremento de la depuracin se debe a reduccin de la actividad de

lipoproteina pasa. Aun cuando las cifras srica* de Na pueden
estar disminuidas debido y lo efectos osmticos de la glucosa, l.i
hipen rigliceridemia puede Interferir con algunos procedimien
1 increment de la itognests q u e wlgitta par ana taita
to de uso frecuente para medir el Na* srico, fisto s traduce en
grave de accin rf 1 Insulina causa concentroeones sricas au
seudohponatremia (es decir, valore sricos falsamente bajos de
mentadas de a m m , y etom iria. Tambin s e n e que (a instili-
N *. debido a sobreestimacin del volumen srico real).
nopetta amintr* 1# capacidad de los tejidos p*i'# usar cetonas, lo

que contribuye ni mw(U:itln)iento de la tos, 61 .etoacctato y el
mitos, fo<|u* contribuye a deshidratacin adicional, FJ dolor en el
.-hidroxibutnt*; lo*. jsHKple:- cuerpos vrtVikt* producidos
abdomen, presan te en 30% de los pacientes, puede deberse a estasis
por el hgado, *tn M i i orgnicos y, pov citde, suscitan acidosis
y distensin gstricas, l a amilasa a m enudo est ata (90% de lo*

casos), debido en parte a incrementos de la amilasa salival, pero
metablica, lo cul reduce e! pH de i sangre y 1 bicarbonato s

rico {figura 18*8), S estlimjla la respiraclBi lo que compensa en
La cetoacidosis diabtica suele acompaarse de nuseas y v
parte la acidosis ffleMbllea al disminuir I PODj. Cuando el pH
por lo general no s relaciona con sntomas de pancreatitis. Suele

haber leucocitosis y no por fuerza indica la presencia de Infec
es de menos di* 7.20, suceden respiraciones rtpidas y profundas,
cin. Ho obstante, ddo que las infecciones pueden precipitar
.araceristicas (fC plradn de Kussmaul), Aunque i acetona es

un producto menor 4e la cetogncsls (figurn l=ft), su olor a fruta
cetoacidosis diabtica ett las D M tipo l y tipo 2, deben buscarse

otras manifestaciones de infeccin, como hebrr, un dato que no
puede detectarse *11 l aliento durante !a srtoaeidois diabtica,
puede atribuirse a la cetoacidosis diabtica.
En a ditiresl* OsiHlii. que compafta k rttotekiosis diabti-
La cetoacidosis diabtica se trata con reemplazo de agua,
t i se pierde Nat d*ti de g a * . Pnf coralguteMe. hay de< remen-
electrlitos (Na* y K^J y adm inistracin de insulina, C on el re
;,! del N a' corporal Krtsl, 1 cifras t rie u de Na* por te general
emplasto de liquido y dectrlUos, h perfusin renal aumenta, lo
bajas debtdw a k actividad o s ttt ta de la piucos afta, que
que restituye a depuracin renal de glucosa sangunea alta, v la
eva agua l'aeh el espado c e lu la r y de a manera reduce la

onentrdtn de Na1' (l NT srico disminuye alrededor de 1,6
mm oi/L por cada lnertmento de 100 mgM de glucosa!.
la s reserva srp nta li totales de K* tiibitt se reducen por la
uresis y trfe vmitos. De cualquier moda, la acidosis, ttsulinope-
produccin de hormonas contrarreguladoras se reduce, lo cual
111 mora
la produccin heptica de glucosa, La administracin

de Insulina tam bin corrige ia hperglucemia al restituir la cap
Meln de glucosa sensible a insulina, e in hib ir la produccin he
ptica de glucosa. La rehldfaacin es un componeme crucial del
f.ia y cifras altt de glucosa producen una desviacin de 1C hada

tuera de las clulas, to cual mawiene concentraciones sricas de
IT normales o Incluso altas, en tanto no w coffgen la acidosis y la
tratamiento de la hiperosmoalidad. Si se adm inistra insulina en

ausencia de reemplazo de lquido y electrlitos, el agua se move
hiperglueema, Con fe administracin de insulina y la correccin
correccin de la hipergiucemia, con lo cual se conduce a colapso
de la acidosis, el tC srico se reduce conforme e tC se mueve de re
vascular. La insulina tambin se requiere para in hib ir la llpllis
greso hacia lasvlultt^ 1 tratamiento, el K* puede dism inuir has
adicional, para elim inar ustrati para la cetogfteMi, v para in
ta cifras peligrosamente baja, que lleva a arritmias cardiacas en
hibir la cetognesis heptica, lo que corrige la cetoacidosis.
potencia mortales. h>r tanto, en el tratamiento d la cetoacidosis

tabtica se administran de manera sistemtica complementos de
D urante el tratamiento de la cetoacidosis diabtica, las ce

tonas sricas medidas pueden incrementarse de1 manera tran
k"*. De modo sm ibf, la cetoacidosis diabtica m acompaa de de

crcmento de fosfato, aunque la acidosis y la insuUftopenia pueden
sitoria en lugar de mostrar una reduccin constante, Este es un

artefacto debido a las limitaciones de la prueba de nitroprusiaio
nacer que las concentraciones sricas de fsforo sean normales
que por lo regular se emplea ai lado de la cama para medir las
antes del tratamiento. Slo se proporciona reemplazo de fosfato
cetonas tanto en el suero como en la orina. El nttroprusiato slo
en casos de reduedb extrema, dados los riesgos que plantea la
detecta acetoacetato y no phidroxibutirato. En la cetoacidosis
r desde el espacio extraculular de -egreso hacia las clulas con 1
administracin del mismo. (1 fosfato por va intravenosa puede
diabtica no tratada, la oxidacin de cidos grasos acelerada ge
formar complejos con C a2+, b cual ocasiona hipocalcemia y de

psito de fosfato de Ca*+en tejidos blandos.)
ntil a grandes cantidades de N DH en ei hgado, lo cual favorece
La cetoacidosis diabtica tambin puede acompaarse de hi

pertrigHcerkfemiM notoria debido a la produccin aumentada y
ra 18-8). C on el tratamiento cot insulina, ia oxidacin de cidos

grasos disminuye, y el potencial redox del hgado se desva otra
la formacin de jj hidroxibutirato sobre la de acetoacetato (figu
depuracin disminuida de V LD I, que ocurren en estados con defi
vez en favor de 1a formacin de acetoacetato. Bn consecuencia,
ciencia de insulina, El incremento de la produccin se debe al flujo
aunque la produccin absoluta de cuerpos cetnicos en el hga
heptico incrementado de cidos grasos, que, adems de activar la
do dism inuya con el tratamiento de la cetoacidosis diabtica, ia
.etogness, se pueden volver a empacar y secretar com o VLDL; ei
m agnitud relativa de produccin de acetoacetato aumenta, io
512
C A P T U L O 18
que da pie a un incremento transitorio de las tetonas sricas m e
C U A D R O 18-7
Sntomas de hpoglucem U
didas por la prueba del nitroprusiato.

S t e m i*#rviso ut& HW
$ , C om a h fp v m tm o la r, Hn la D M tipo 2 pueden suceder esta

dos hperosmolares graves en ausencia de cetosis. Estos episodios
ad renrfko
Colinrgico
a m enudo se precipitan por reduccin de la ingestin de liquido,
Temblor
Sudoracin
com o puede ocurrir durante una enfermedad nter crrente o m
Ansiedad
Hambre
pacientes debilitados de edad avanzada que carecen de suficiente

acceso a agua y tienen funcin renal anorm al que obstaculiza la
depuracin de cargas de glucosa excesivas. Los mecanismos que
fundam entan la aparicin de hiperosmolalidad y com a hipero
m o la r son los mismos que en la cetoacjtfosis diabtica. Sin em
Palpitaciones/taquicardia
#eufogluco|*iskes
0ebilida<i/fa}:i9a/somnole*>(;ifJ
Oipiopi
Dificultad para pablar
bargo, puesto que slo se requieren cifra m nim as de actividad
Cefalalgia
de insulina para suprim ir la lipliss, estos individuos tienen su
Cambios conductyges
Cris convulsivas
Desorientacin
Corna
ficiene insulina como para prevenir la cenognesis que se produ

ce por aumento del tlujo de cidos grasos. Debido a la ausencia de
cetoacidoss y sus sntomas, ios pacientes suelen presentarse en
teJadonado tm M p^tucem f* ectum *
etapas ms avanzadas y, por ende, tienen hipergluceraia y deshi
Sudores nocturnos
dratacin ms profundas; las concentraciones de glucosa a m enu

do varan de 800 a 2 400 m g /d t Por consiguiente, la osmolaHdad
efectiva excede 340 m osm /L con mayor frecuencia en estos pa
Cefalalgias matutina*
Pesadillas
Lasitud
inquietud
Dificultad para despertarse
cientes que en los que se presentan con cetoacidosis diabtica, lo

que da lugar a una incidencia m s alta df? coma.
Si bien no hay cetoacidosis, puede haber eetonura leve s el
Los diabticos con D M Upo l muestran p r o p e n d o especia,
paciente no ha estado comiendo. Las perdidas de K+ son menos
hipoglucem ia. En individuos con produccin deficiente de nsi
graves que en 1 eetoandosis diabtica. E tratamiento es similar
Una endgena, la respuesta del glucagon a la htpoglucema ca**
al de esta ltima. La m ortalidad es 10 veces ms alta qu* en la
est ausente por razones que no estn claras. Ms an, los ep,
cetoacidosifi diabtica porque los diabtico* con D M tipo 2 que
sodios recientes de hlpoglucemia reducen la respuesta de c. : .
presentan estados no cetcicos h perosmola fe* tienen m i edad y
colam ina a hjpoghtcemia subsiguiente, y dan por resultado .
a m enudo otras enfermedades precipitantes o complicantes gra*
de percepcin de la hipoglucemia al jeducir la reapuesta simp
ves. Por ejemplo, ei Infarto de miocardio puede precipitar esta fe,

hiperosmolares o producirse por las alteraciones de tlujo sangu-
toadrenal y las sntomas neurognk-es resultantes. Esta in.su:

ciencia autonm ica inducida por hipoglucem 1, t|ue difiere -
neo vascular y otras factores que generan estrs que acompaan a
la neuropata autonm ica diabtica, se revierte por medio c
la deshidratactn grave.
evitacin de la bipoglucem ia, pero se exacerba por el ejercicio
4, Hps(mmh> La hipoglucemta m n a complicacin del
el sueo, de los cuales ambos pueden d ism in u ir ms la respueo

de catecolamina a una m agnitud dada de hipoglucemia.
tratamiento con insulina en la D M tanto tipo 1 com o tipo 2, pero

tambin puede suceder con hipoglucemlaiUtfS orales que estim u
lan la secrecin de insulina independiente de glucosa (p. ej., sufonilureas). La bipoglucemia a m enudo turre durante ejercicio
o con el ayuno, estados que se caracterizan por incrementos leves
de hormonas contrarreguladoras y cifras de insulina deprimidas.
Las concentraciones bajas de insulina en estos estados son perm i
sivas pura la movilizacin de sustratos de combustibles mediada
por horm ona contrarreguladora* aumento de U produccin he-ptica de glucosa e inhibicin del procesamiento de glucosa en
tejidos sensibles a insulina. Estas respuestas incrementaran la
El tratamiento agudo de la hipoglucem ia en diabticos cor

viste en adm inistracin rpida por via oral o Intravenosa de gicosa a! prim er signo de inviso, o la adm inistracin de glucage
por va intramuscular, Puede ocurrir hiperglucemla de rebota
despus de hipoglucemia debido a las acciones de hormor.
contrarreguladoras (fenm eno de Som ogyi), un efecto que pue
de agravarse por la a dm inistracin excesiva de glucosa.
6. Compttcadorm fnicas
Con el tiempo, la diabetes origina dafto y d isfu n d n en mltiples
glucosa en la sangre. Kmpero, en estas t Ireumtancias la hipoglu*
sistemas (cuadro 184). La enfermedad vascular m una causa so
cemia se precipita en diabticos por dosificacin inapropiada con
portante de muchas de lab secuelas de esta enfermedad, Tanto la er.
insulina exgena o por induccin de insulina endgena.

I .a respuesta aguda a la hipoglucem ia est mediada por los efec
term edadm icrovascular (retinopata, neroptnla, neuropata) qase j

es especifica para ia diabetes, como la enfermedad macrovaso-
tos cGntwre$uladores del glueagon y la watc'colaminas (cuadro
lar (arteriopatta coronarla, vasculopatia perifrica) que sucec;
1H-7). Los sntomas iniciales de hipogluccrnl suceden como con
con frecuencia aumentada en la diabetes, contribuyen a la nu
secuencia de liberacin de catecuiam ina (temblor, sudoracin,
bilidad y m ortalidad altas que se vinculan cot esfa gnfermec.: -
palpitaciones}, A (Medida que la glucosa d im in u y e ms, tambin
U neuropata tambin causa incremento de la morbilidad, sor
ocurren sntomas neuroglucopnicos por los efectos directos de
lodo en virtud de su funcin en la patogenia de wleeras de pie.
la hipogiucemt sobre la funcin del SNC (confusin, coma), Un

grupo caracterstico de sntomas (sudores nocturnos, pesadillas,
.j
Aunque en la D M tanto tipo 1 como tipo 2 se ohstrva el espe,
cefalalgia matutinas) tambin acompaa a episodios de hipoglu
tro completo de complieadones de la diabetes, ia Incidencia

con cada tipo y con el tratamiento. La enfermedad tuacrovascuii
eernia que suceden durante el sueo (hijp^gincemta nocturna).
es la principal causa de muerte en la D M tipo t Con el adve"
C A P T U L O 18
CUADRO 18-8 Complicaciones crnicas

d la diabetes mellltus
tnf r m44 mlcmtfn US
Nefropatia
Neuropata
513
debates acerca de los objetivos ms apropiados de! tratamiento

(p, ej,, el grado de normalizacin de la glucosa) y las m odalida
des (p. ej., teraputica que m in im iza el riesgo de liipoglucemia.
o de aumente de peso, o ambos) en k p M tipo 2.
Si bien la importancia del control de la glucemia en la influen
cia sobre la aparicin de complicaciones microvascuiares es indis
Neuropata senslivGrrtpfora simtrica dlstal
cutible, est claro que tambin participan iactores genticos; por

ejemplo, la evidencia proveniente de diversos trabajos sugiere que
Neurapa*/ autonmica
alrededor de 40% de los diabticoscon D M tipo 1 puede ser, en par
Vasciar
ticiilar, usceptible a la aparicin de complicaciones mfcravasailares graves. Se desconoce la identidad de los factores genticos de
los cuales depende esto, pero es el tema de investigacin. Con todo,
No vapular comfresln)
esta observacin sugiere que no todos los individuos con D M tipo 1
Neuropatas, fc&l y iwultlfeeai
*rfrmSsvi*rtr
pueden alcanzar !os mismos beneficios a partir de regmenes de

control intensivos, que son incmodos y se relacionan con incre
Arterop^ti sonara
metilo del riesgo de hipoglucemia,
Merntedad cerebrova;Msf
Enfermedad acular ptrifAris

Coto|HI<ik I06relajo ivadai
Ulceraste pie
infeccionas
i> C om plicaciones m icrovm cutarea, Congruente con la evi

dencia clnica que define la participacin crucial de la hiperglu
cerna en la enfermedad mierovascular, los datos indican que las
cifras i n trace lula res altas de glucosa en clulas que no pueden re
guiar en direccin descendente la entrada de glucosa (glomru
los, endotelio y clulas nerviosas,) suscitan dao mkrovascular
mediante cuatro vas especificas para diabetes que se descubrie
ron de manera secuencia! (figura 18-9): ) aumento de! flujo por
miento de estrategia i! tle control intensivo de Ja glucosa y el uso

de inhibidores de la enzima convertid ora de Id anglotensu*, ia
insuficiencia renal consecutiva a nefaopat* ya no es la causa
ms com n de muerte en individuos con D M tipo 1 quienes,
,\hora, con ia longevidad aumentada,, sufren cada vez m s corrlocaciones microvaaculares. Aun cuando la ceguera ocurre en
ambos tipos*, los cambios proliferativos en los $&08 retinianos
retioopatia p ro ij fe s tiv a ) son una causa importante de cegura en ia D M tipo l. mientras que el edema macular es el motivo
ms significativo en la D M tipo 2, l,a neuropata autonm ica,
una de las |i a ni testaciones de la neuropata diabtica, es ms
;recuente en la DM tipo i.
f, F un cin d * i co ntro l de la glu ce m ia e n (d p revencin de

com plicaciones. Kr 3993 sucedi una desviacin del paradig
ma en el tratamiento ci la diabetes, con la publicacin de ios
resultados M D C C T . del ingls Diabetes C c w m l and Compli-
mtions Trini, ei primer estudio importante en l que se exami

naron los efectos de los intentos de norm alizacin de la glucosa
control estrecho o Jnten^vo de la diabetes) sobre la incidencia
de com plicaron. Jn M H trabajo de individuo toi D M Upo 1,
e tratamiento intensivo (en contraposicin con convencional)
redujo 60% las complicaciones microva aculares {rttlpopata, ne~
fropata, neuropata). En una investigacin subsiguiente en D M
tipo 2 (U KPD S, del ingls United K ingibm Pm piX tivc Diabetes
study) se demostr una reduccin de 25% de M complicaciones

microvascuiare* (retnopatla, nefropatia) con control mejorado
d la glucemia. En contraste, la funcin del control de la gluce
la Via del polio!, I ) incremento de ja film a c i n del producto tev

mi un) de la glucosilacin avanzada (A G & del ingls odnm ced
glyWistylutbn entf*pmiugf)> 3) activacin de la protena cimasa c:

(PKC, del ingls protehi kimtw) y 4) aumento del flujo por la
via de la hexosamina. Inform acin ms reciente sugiere que el
incremento del (lujo por estas cuatro vas es inducido por un
factor com n, la sobreproduccin de especies de oxgeno reac
tivas quti se derivan de m itocondrias, las cuales se generan por
aumento del flujo de glucosa por #1 ciclo del cido tricarboxilico
(TCA, del ingls trtcarboxylk K hi ) (figura l ^). El resultado

final de estos cambios en la m krovasculatura es incremento de
la acumulacin de protenas en las paredes de los. vasos, prdida
de clula* endoteliales y, para linaH/-ar, oclusifL
t i y|j|dei p o l N se estudiad manera extensa en clulas ner
yjosa de diabticos, y ve encuentra presente tambin en clulas
endoteliales (figura 18-V), Muchas clulas contienen aldosa re
ductasa. una enzima que convierte aldehidos txicos en sus al
cohoks respectivos (va del polio! I A unque la aldosa reducas
tiene afinidad baja por la glucosa, m situaciones de hipergluce
m a intercelular, esta va puede a p lic a r hasta una tercera parte
del flujo de glucosa, lo que convierte la glucosa en sorbitol. En
un principio se crey que el sorbitol excesivo que se produce a
partir de esta reaccin ocasionaba dao osmtico de la micro
vaaculaiura. En lugar de eso, datos ms recientes sugieren que 1
v u u # real que lleva a dao vascular es el consumo de N.ADPH
que acompaa al decremento de glucosa, Dado que se requiere
N A D H para regenerar glm atln reducido (GSH), un tiol que
desunifica especies de oxgeno reactivas (ROS, del ingls reac
mia en la prevencin de eniermedad macrovas^wkf* la principal
tive Mygtw specics), se cree que el consumo de N A D P H en la va
causa de muerte en la D M tipo 2, est meno claro. Con la p u

blicacin en 200H de tres estudios clnico Importantes que de
del poljo) se traduce e menor depuracin de radicales libres
muestran dism inucin nula, o de hecho u n Incremento (estudio
ACCORD)> de la m otlalidad y las conpltejdones macrovascuares con e tratamiento Intensivo en la D M tipo I , continan los
perjudiciales dentro de ia clula. Aun cuando el dao mediado

por Ja vlfis del poliol parece ser una caracterstica prominente
en clulas nerviosas, su ^rticlp ad n en la vasadatura es
mnos clara.
514
C A P T U L O Mt
Tras*wnos lei pncreas endwHtt
t H
lUCOft
+
Soi
* Fructosa
V! cM poliol
Gucoa>6*P
G FAT
-Gucosamif^ S ^ -~*h^ u d P-QIcNAc
r ^ Y
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Va 1 I Iwwiosamina
R'uctJs-6-P
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S$ b jsrwtina cirsasa 0
NACH
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V. ti fob AQE
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"w
PI6UMA1#* Meceritwfltw del fafto mlcfovaicwlipinfiMftp&t hlpifrfllucaml# (ntracelular:- S# erw jtttI# sotoreproduoslfi dar fpees de oxgenc
rmctva tflfife) en m p im t i $M&mi It Inbll la gficrattfd&$^f9f deshdmejenas {$$W?, k>que incrementa a* lfr# d* metabolltos
gscoitic;m twrantt? arriba que se desvan haca vas alternaos, Im f stas: 1) la conversdn de glucosa tfn soiijitof redt# el
lo que impide
a regeneracin de m o k c w m d ROS; 2) 1,3eortv&rsi de fruglsaôifato er uridiha dlfSto-N*8C:il<hicosamina (UO^skNAc:) da pe a
modflourlote de ptoeine que altera la eapresin de gen; 3) t i glcereidefdO''3 fosfato sem#tiknli?j para formar diadifileansl (DAt5> que, a su ves,
activa a la protdma cinasaC (PHC;, lo que da lugar a Hemodnmiea vascular alterada, y 4} eamorvifos formados por mltipla mecanismos., entre ellos
idectn de ylcera'd^hdo-3 fosfata para formar inetikjlOKai, feacetnn de modo rreverifjle csn protenas para prodadr pnniuctos disfncionafs 'Harodums de la $1ueosliel&rc avanzada, A<3) qut? m por m uim ti cambios vascular* IHtraclutares y extracelutares,
<h Kio^nberg
Mtod WMfom rtfxttoxfkof t/fMrjftetogy, Ittti dtion-GxiyHghi: gfcwvfcK'29Q6',,)
taftMts
La fbmtadn e prmtfina-s glicada <te

qu* se denom inan productos terfrwttttle de la glttcofcOrtclAn
cilglicerol (DAO) a p a rtir del interm ediario $ luco litico, glict

,aldehklo-3fosf'i'o (figura IB 9). El P A O , % su m . activa w-
a v alu ad a (AGE) tam bin da lugar a dao m fcfovasulaf en

la diabetes (figura 18$), C uan do stJ present en eodCenfr
r*8 isodrm as tie prnten a cias a C (FKC^ del fngfs p r o ti*
cise atlas* la glucosa puede reaccin r de m od o reversible y
inapropiada de PICC nllew flujo sangunfO y cam bia la per

m eabilidad endotelial, en parte mediante efectos sobre las vii-
bin a si C) qu# estjn presentes en estas t-itki. Esta activaci-..-:
no enzim llca con grupos amifK p rw d n a para form ar un in

termediario inestable, una base d Sdhift, que luego p pot
dei xido ntrico, y contribuye tambin a en d o sam ie nto d e ..
un reordenjnlietto interno para format1una prm en g t a a

m s estable, que ta m b iin se eotUtee com o producto & la gluco
m atriz extraceluar.
Por Ultimo, tambin se postula que la desviacin aumenta-,
xitacin temprana (producto de A ftiadori) (figura 18*10). t u

reaccin explica la orm adrt de H hA g lk a d a , la eual tm bin
de glucosa a travs de la via de la hexoannti por medio de de

viacin dei Intefnedkiiio glucoltico, frilcfftsa-6-fbsfato, pan:
cipa en la enfermedad microvascular (ftgui 18-9). La va de 1*
se Ram MbA.^. Bn diabticos, la glucosa alta conduce a gJuca*

c i aumentada de H b dentro de eritrocitos. Puesto que kis
hexosamitta contribuye a la resistencia a 1 insulina* al produc.-
eritrocito virculan durante 120 dias, la m edicin de H b A n en
sustratos qug* cuando se enlazan de matter covalente a factor
diabticos sirve com o un Indice del control * la glucemia du-
de transcripcin; estim ulan la expresin d protenas, como e.
ratifee Sos. niie&ej precedentes, Lea pfductos de ! glueosiiein
actor de crecifilent) transformante y el inhibidor <fe activac- :
temprana nieden pasr por una serle adicional de reacciones y

reod&naintento?* qumicos* k que a m enudo comprenda la fev-
del plasmingeiid. que incrementan el tfaiin micrtrvascular.

l a evidencia mugiere que cuatro de estas vas de hecho puede,
mitcn de intermedifcri'os c afo n ik i reactivos,, lo cual da pe a
enlazarse por u n elemento mecnico ffin&n: etr oxidativ ,
ia tormacin irreversible de AOF. t a formacin de dcarbonilo
inducido por hlpcrglucemia. fin especial, el aumento de los ce
por avjtooxidacin directa de glucosa tambin contribuye a h

ibem acin de A GE (figura 1840). Et A GE daa la mkrovitseu
nadores de electrn que se produce por desviacin de glucosa .

travs del ciclo del cido tricarboxlico incrementa el p otena_
fatura por m edio de tres vas principales: i) la formacin de
de membrana mitoeottdrial ai bombear protenas a travs de 1.
A<? iutraceiular a partir de protenas involucradas en ia trarts

c c ^ d tt altera ia expresin dei gen endotelial; 2) a formacin
membrana interna mtocondriaL Este potencial aumentado pr
irreversible de enlaces eru%ado$ de adnetos de AGE que se for
longa la vida media de enzimas que generan superxido, lo q_;

incrementa k conversin de 0 2 en 0 2 \Rsta.% R O S aumentada;
m an a partir de protenas de la m atriz da por resultado engrtisamMit y rigkei vasculares y %)la un in de aductos de AGK
llevan a inhibicin de la enzim a gluotica, gliceraldehdo ?
e x tm e lu k re s a receptores de AGE (RAGE) obre macrefago* y
ile b
endeteio estimula cascadas ittflmaturias reguladas por MPlcB

y disfuncin vascular resultante.
i a hiperglucemia endotelial i nt race lu lar estim ula la gluc-
preferencia bacia las cuatro vas mecnicas (figura i 8-9).

a.
H einopati. .a diabetes es la principal causa de cefueri
nueva entre adultos de EUA. La retiuopata diabtica, preser.::
Itsis y, con esto, un incremento de las sntesis de novo de da
despus de 20 anos en > 95% de las personas con L>M tipo I
fosfato deshidrogenasa (G A D P H ), y a u n incremento resultar::

metatolitos torrente arriba, que ahora pueden desviarse d*
C A P T U L O 18
Hemoglobina A
Humofllobina Au
M ^Sw
H-CwN-
friina
H - N
H -6-H
HC
515
*0
HO~
H -C
H
OH
H-C-OH
HOH
D-fllU606
CMjQH
Base d i -SMff
Producto eto Amador*
Proteina
HCw O
c~ o
~ H,
!
HC- OH
H ~ C 0
=0
H C-OH
h3
C~H:.0H
3-D*:igluco8ona
M^fgffoxt
icarbonilos reactivos
proteina
FIGURA 18-10 ls productos terminales de I flutostflaeif avanzada (A&lj m fofWan medante mltiples vas. La formacin r I b t e da protei
cas pitadas (pHdWKto d& Arftadorl), tomo hfn^lbkn^ ACf por medio de u n serle compleja de reaccin; qumicas, o la oxidacin dmcta de glu
cosa y sus mtaftetttm (p, e}.f gtlcraldebde 3 fosfato, G3P), originan la produccin de dlearbonlos reactivos, Estas porciones reaecbrian de manera
reversible cln prinanas para formar AGE.
o0% d quitas {fttt D M tip o 2, ocurre? en m etapas: n o proli
por la acum ulacin de restos axonoplsmicos m reas de in tai
rera iva y prolerativa.
feo. Tambin puede ocurrir hemorragias retifiiana y las venan
La ret opat lrt rto profiferatva sude suceder en las D M tipo 1
retlnlanas presentan dilatacin segmentaria
v tipo 2. Los tttterftaxicurifcmas de lo capilares retinianos, que
La tetinopatia puede progresar a una segunda stapa ms grave
aparecen como manchas pequeas de color rfcjo, son el signo ms

temprano deffttaWtf en clnica de retinopata diabtica (retino
que se caracteriza por la proliferacin de vasos nuevos (retino

pata proJiferativaj. La neovasc ulari zac ion es m s prevaleciente
palla de fondo), He cree que estas eventr aciones en la pared ca
ti la D M Upo 1 que en la tipo 2 (25% en contraposicin con 15%
pilar muestran Vinculo con prdida de los per! estas que rodean
luego de 20 aos), y es una causa im portante de ceguera. Se ha
las paredes capilares y las apoyan. I.a permeabilidad vascular
em itido la hiptesis de que la isquemia retiniana estimula la li
est aumentada, La grasa que ha escapado desde paredes capi
ber&ckm de factores promotores del crecimiento, lo que suscita
lares m uy periiHtbk* apare com o ro a e te brillantes de color
form acin de vasos nuevos. A u n as, estos capilares son anor
am arillo con bordes bien definidos (exudados duro), los cuales

rbrman u n anillo alrededor de rea de fuga. La aparicin de exu*
males, y la traccin entre nuevas redes fibrovw ulares y el vitreo

puede llevar a hem orragia vitrea o desprendim iento de retina,
Jados duros ft el rea d la mcula a menudo se relaciona con
dos causas potenciales de ceguera.
edema macular, qUe es con m ocho la causa ms frecuente de de
b.
N efropatia. En LUA, m s de 50% de la enfermedad re
terioro visual en la D M tipo 2. C onform e la retinopatia progresa,
nal term inal que requiere dilisis o trasplante renal se debe a
los signos de iMjunia que aparecen corno retinopata de fondo
diabetes. Si bien dicho padecimiento sucede ms a m enudo en
empeoran (etapa preproiiferativa). La oclusin de capilares y de
la D M tipo 1 que en la tipo 2 (35% en contraposicin con 20%
arteriolas terminales causa reas de isquemia retim ana que apa>
despus de 20 aos), la D M tipo 2 explica mas de la m itad de la
recen com o reas de color am arillo nebulosas, con bordes poco
poblacin diabtica con nefropatia term inal debido a su mayor
definidos (manchas de algodn en rama o exudado blandos)
prevalencia. La enfermedad renal term inal tam bin se observa
516
C A P T U L O 18
Tra&tofnos dei pncreas endocrino
Duracin de la diabetes mellitus (aos)

5
10
16
20
25
40%
35
Cambio
histolgico
lev estable
s Cambios histolgicos levas

\
Mieroalbuminuria
\ con el ejercicio^,
\
30
Nefropatia incipiente
Gravedad
Mieroalbuminuria en reposo
creciente de
\
la enfennedad
Nefropatia ffianifiest
Prqteinuria 0 W 0 i \
IW
'V '" "
terminai sin
tratamiento
#ntlMptensr
FIGURA 18-11 Aparicin de insuficiencia renal en la diabetes tp i ilteaikuKla. cor autorizacin, il* r'Itt,:m i.Tiir, E'athogf'wsis r*i rjrtmminn of diabeiic
nephfopahy, Wst J M-KJ 5986:145:222. Rejwoudia, con autoiaeln del 8M flLlfcftsfimj froup.)
hispnico cp D M tipa 2.
Inhibir la filtracin d i otras protenas que tienen carga negativa

como la albmina, a travia de la membrana basai, su prdida, p<
tanto, permite aumento de la filtracin de albmina.
La n*fropti# diabtica *e produce. sobre lod o po funcin

glom em l.tr altrnela, tu s cambio* hjslufglcu* en k g b w k ijl s
menta y aparee* nefropatia manlbesia (figura 18-11). La neuropa
con mayor frecuencia en afroamericanos, hispanoamericanos

e indgenas c.-laUounidcmcs, que en sujetos de raza blanca no
Si las lesiones gtonwrukres empeoran, la prM'eimiria se lucre-
son in d is tin g u ib le la*l>M ?ipo l s'tip o ^y c u rrca h iw tte isf-
tia diabtic a se define en clinica por la presencia de ms de 300 m$
to grado en la m acona d i los individuos i.a*m em brana.(tes
de proteina urinal u por da, una cantidad que puede detectarse
de los capilares ginmertilares f i n engroad*# y pueden oblite

rar los vasfijj el mesangto qe rod* lo* vasos glomerulares est
por medio de exmenes de ri a sistciniiuis. En la nefropat,.
incrementado por el depsito de material parecido a membrana

basal, y puede ejercer presin sobre los vasos glomerulares; la
arterias g lonw ulare s aferente y eferente tambin estn esetero-
diabtica (a difcrenci de tras enfermedades renst), la protonuria a u m e n u a medida ipe la funcin renal se reduce. En conse cuencia, la enfermedad renal en etapa term ln! va precedida por
proteimiria dentro del rango nefrtico, masiva (> .4 j/dta). La prt -
sadas, La glomendosclerosis par lo general es difusa, pero en
sencia de hipertensin celera este proceso. A unque los diabtico
50% de los casos muestra vinculo can Wderosis nodular. E*t?

componente nodular, llam ado nodulos de Kimmelsiel-Wl*0#
en honor a los Investigadores que describieron por vez primera
con D M tipo 2 a m enudo ya tienen hipertensin en el moment-
los cambios natomopatolgicos en les l inones de diabtico:,, <ss

palojinoi,.'ni,.,, de diabetes.
En diabticos con D M tipo I los cambios glomerulares vo
precedido por un fase de h ip e rtllm c l n que se prodiue por
usodd.ti.ici,'n de las arteriolas ginmerulares tam o .tlcivn!.
como eferente, un efecto tal ve?, m ediado por dos de la* ho rm o
nas contrarreguM oras, glucagon y horm ona del crecimiento, o
por hipergiwcani, N o est claro si M t fe de hperfiltw sln
tem prana suced n a D M tipo 2. S ha propuesto que la pre
del diagnstico, los pacientes con D M tipo 1 por lo general no pre
sentan hipertensin tifi hasta despus del inicia de la nefropatia

En ambos casos, la hipertensin empeora co nferw la funcin re
nal se deteriora: por ende, el control de la liiprtsnsir. es crucisi
para prevenir la progredita de la nefropatia dlab ct,
La retmopaiia, un proceso que tambin empeora por la pre
sent de hipertensin, con frecuencia precede la aparicin de
nefropatia. Por consiguiente, en diabticos tjue ss presentaneo;;
proteinuria en ausencia de retinopat deben considerarse otrss
causas de proteinuria.
c.
N eeropafla. La neuropata {cuadro l-R) suele ocurrir eri
sencia de lesiones aterosclerticas en diabticos con D M tipo J
alrededor de 60% de los diabticos con l)M ramo tipo 1 como
de edad avanzad puede prevenir ja jjjptrfiltracin y, as, ex

plicar la menor- Incidencia de aetTOpufis clnica manifiesfit en
esto* individuos,
tipo 2, y es una Importante causa de m orbilidad, la neuropata

diabtica puede dividir*i- en tres tipos principal*: 1) una
(neuropata distai, principalmente sensorial, m u trie., que e
En etapa tempranas de la evoluclJ* de la enfermedad, lo
Con m ucho 1 m i coitilin (incidencia de 50%); 2) tina neuropatia
cambios hlttolgiens en los glomrulos renales se acom paan de
mteRttibumlmuri, un a prdida de M i n i n a en la orina que na
autonmica, que ucrde a m enudo en individuas fu e presentan

poli neuropata distai (Incidencia > 10%), y 3) neuropatas asim
puede d t * c tt n e mediante mtodo de sumen de orina coa Uta
tricas m ucho menos ik c u w te s , transitorias, u afectan nervios
sumergible W *m ticos (figura 18-11), te cree que la a lb u m in u
especficos, raic* nerviaias, o plexos.
ria se debe a un decrcmento del contenido de he parte sulfato

de ia m embrana basal de capilares gfctmarulares engrosada. E
Polineucopatla disia i lim tric a. La desmuliM icin de ner

vios perifricos, un date caracterstico de la potlttettropalia dia
btica, afecta sobre todo nervios dislates por k> pneral se man-
heparn sulfato, u n proteoglucano con irga negativa, pued-f
C A P T U L O 18
fiesta en clnica por perdida sensorial simtrica en I parte dista!

de las extremidades inferiores (distribucin en *#cetn), que va
precedida por entumecimiento, hormiguea y parestesias. Estos
sntomas, que empiezan en posicin distal y avanzan en direccin
prxima!, tambin pueden ocurrir en as mano (distribucin en
io s datos nmomopatolgico de los nervios somtico#
perifricos afectados son desmidinizacin y prdida de libras
nerviosas con regenerador axonal disminuidtj, acompaada por
lesiones microvascultre, entre ellas irgrosarnltint de membra
nas basales. Se cree que 1 activacin de la va d! polio! en clulas
nerviosas tiene importan! en la induccin de 1* pollneuropat*
dista! simtrica en la diabetes. Adems. la enfermedad micro
vascular que acompasa a astas lesiones crales tambin puede
contribuir a! dao de nervios. La presencia de fttlcuerpos contra
autoantigenos en pacientes con neuropata tambin sugiere un
posible componen! Inmunitario para este trastorno. Por ltimo,
se ha emitido la hiptesis de pie ios defruo 4*? 1# produccin o.
el aporte de factores turotrcoi, como 1 factor d crecimiento
nervioso NGF, del Ingls m rv e g m w ih fa c to r), participan en la
patogenia de la neuropata dista! asimtrica,
Neuropata autonmica. La neuropata Autonmica ueie
acompaar a la neuropata perifrica simtrica, sucede mis a
menudo en h DM tip I. y puede afectar todas lu aspectos del
funcionamiento del sistema nervioso autnoma, con ms notorie
dad los que incluyen los sistema cardiovastulur. genitourinario y
gastrointestinal. S dispone de menos informacin respecta d te
cambios morfolgicos que ocurren en nervio* <ld sistema nervlosu autnomo afectados, pero las stejlitude con las alteractoiies
de nervios somticos sugieren una patogenia eomtm.
La taquicardia en repaso i)s> y la hipotensin ortostMka son
signos de dao del sistema nervioso autnomo cardiovascular, y
pueden verificarse con facilidad en I examen fsico. La hipo
tensin ortostcu puede ser muy grave. 1. dsfwndn erctl
sucede en ms de 50% d los varones diabticos, y te debe tanto
a factores neurognicos (control parasimpticu de la vasodilatacin del pte) como factores vasculares. La disfuncin sexual
en diabticas no se ha estudiado bien. La prdida de la sensacin
de la vejiga y la dificultad para vaciar la vejiga (vejiga neurogni
a ) conducen a Incontinencia por rebosamiento y riesgo incre
mentado de inftaioaes de las vas urinarias como resultado de
orina residual. Pueden ocurrir alteraciones motoras en todo el
tibo digestivo, lo q w ocasiona vaciamiento gstrico tardo (gg*~
troparesia), estreimiento o diarrea. La anhidrols en las extre
midades interiores puede llevar a sudor acin excesiva en la parte
superior del cuerpo como un medio para d is ta r atar, incluso sudoractnanmentidaeji respuesta a!consunwtiallmentos(s,ilorucin gurtaturia), La neuropata autonmica tambin puede
producir Jecrenwntn de las respuestas de gluAgon y adrenalina
,ta hipogliiccmia,
M noneUfUpata y monoiu-mopaia m ltiple, El inicio re
pentino, por lo ittmeul doloroso, de prdtj motora en pares
craneales o nervios perifricos aislados (m oijoneitropatn) o en
nervios aislados mltiples (m ononeuroput* m ltiple! sucede
con frecuencia mutil fjtsnor que la polineuroftalia simtrica o
que las neuropata* autonmicas. Se cree que I oclusin vascu
lar y la isquemia tienen W funcin fundan!! en la patoge
nia de estas neurpatas fecales asimtricas, q ti por lo regular
son de duracin limitada y ocurren con mayor frecuencia en la
DM tipo 2. El tercer par f tmeal es el que queda afectado con n u
517
yor frecuencia, lo que se traduce en cefalalgia ipsolateral segui

da por ptosis y oftaimoplej con preservacin de k reactividad
pujsK, En contraste con la rara aparicin de estas neuropatas
vasculares, la compresin sintomtica de nervio perifricos
(p. ej., nervio cubital en el codo; nervio mediar en la mueca)
sucede er. 30% de los diabtico* y por (o general afecta tanto el
nervio como las tejidos circundantes,
$, C om plicaciones r n o e e m im h m , L enfermedad muero

vascular aterosclertica ocurre con frecuencia aumentada en la
diabetes, y da lugar a incremento de la Incidencia de infartos
de miocardio, apopleja, y stewdicacin y gangrena de las extre
midades interiores. Aun cuando la enfermedad macrovascular
explica morbilidad y mortalidad importantes en ambos tipos
de diabetes, los efectos de la enfermedad de grandes v m b s son
en particular devastadores en k D M tipo 2, y dan por resulta
do alrededor de 75% de Jat urrtei. El efecto protector del sexo
se pierde en mujeres con diabetes; su riesgo d twsclemsl es
Igual ai de varones (figura 18*1J),
Hay tres razones para el Incremento del riesgo de ateroscle
cos en la diabetes: 1) la incidencia de (actores de riesgo tradlclnnaks, como hipertensin t hiperlipldemia, est aumentad
(tiici4tmcia de 50 y 30% en el momento del diagnstico, respec
ttvamente); 2) la diabetes m si es un facUw de riesgo indepen
diente para aterp&cjerosi#, y 3) 1 diabetes parece tener efecto
nrgitos con (Ato* tactor de riesgo que se conocen para in
m e n ta r la tefotclm uit. Ppf tent, 1* eHmtiMt de otro*
factor** de riesgo pued reducir el riesgo de atmwclerosis en lu
dfabet {figura 18-13),
La hipertensin sucede en frecuencia Mmetta4l h t>M
tipo l y tipo 2, y se relaciona con Incremento del contenido de
N(tf earaselular corporal total, lo que origina expansin de vo
lumen y supresin de renia. A pesar de estos datos similares,
lo datos epidemiolgicos d# la hipertensin en los dos subtipo
sugieren que quiz operen diferentes mecanismos fisiopatalgl
cas. F.n la DM tipo 1 la hperatwln ocurre despus del Inicio
d nefropata, cuando 1 inslteles renal altor la capacidad
para excretar agua y solutos, Jin la DM tipo 2, la hipertensin
a pnenuo est presento en el momento del diagnstico en esto
Individuos de mayor edad, stesos, resistentes a 1 insulina. I)e
Iwchn. se ha propuesto qu e ! resistencia a a insulina e hipertu
sutllnwiia tal vez tengan una participacin fundamental tanto
en 1 diabetes como en la hipertensin. lil Mstfa-etiMt wetabllca,
tifla agrupacin de anyrraalWMi* meaboicas en no dfabtlio
resistencia a la insulina, liiperlnsuhnemU, intolerancia a I
hipertensin, hlpertriglicrdeima, cifra baja de code jlpoproteina de alta densidad <MI>., del Ingls higit
d u u lty Upopmtein). y obesidad central muestra vnculo con
riesgo cardiovascular aumentado. en mujeres ms que en varo
n* {riesgo relativo d* 3 en contraposicin con 2). Se cree que la
retinencia a la insulina es fundamental en 1 patogenia de este
situronte, cuya pfevaiejwla, que es de 34% q i la poblacin est
dontdnse, se increment# con 1* edtid (44% en el grupo de fit)
a fi9 aos de edad), obesidad (30 a 50% en adolescentes obeso)
y flirt* grupos tnicos (,B% m mujeres hispnicas). La l)M
lfW Z, con su hipsrglucemia niditlflesU que sucede en el contex
ta A): estas mismas anormalidades inetabllcas, quiz yazca en
el tre m o de un continuo de Iteraciones metalwlcas descritas
por este sndrome.
518
C A P IT U L O 18
Presin sistllG, rrint!'^

Cotew^rol, mg/f
HDL-C, my/tft
Dabtae reliltu
Tabtismo d cârrllos
IHpertrofte de wmiricio zqi ilsrdo
m
m
m
a.
160
220
60
*
160
259
50
-
10
259
36
180
m
38
160
m
36
+
4
100
259
* 36
+
+
+
Estim acin d el p o rcen taje tie p acien tes que pm tw tfl artftriopatfa co ro n te t\el tran scu rso d e 10 ah os co n taase en facto res
de riesgo, la diabetes iguala el Hwg fma mjw y v&n&ft&i,
il'rtr mb& es ms baf# W Iftujfffk <a*6tujtda, cohMtadK, t &amu-CoM&
f i g u r a 18-12
e t o.
Wowwn and hîrf ftefta# Tb* rete * ifl&Mes mrt fty#*r$y<:#mja. raft infsw Met. id04;64!934. GopyHît t ti& 4 , A ft t irt e M Mdfcal Asslt&fti HtNfMtes ctewchos
reservado-i.)
La principal anorm alidad de lpido en las D M tipo 1 v tipo 2

mal controladas es la hlpe rtr Iglicefidem I, que se debe a aumen
t de tas V 1D L La hjert r lg te ld e m ia , en especial tft la DM
tipo 2> tftiiibtt puede relacionarse con dlsmimdii d c o k te l
de H D L El cokstero de t>0L tambin siieie sw alto ta $t
incremento de la produccin (la VLDL se cataboliza haca LD1)
como por decremento de la depuracin (la deficiencia de ittsliW
puede reducir la actividad de receptor d i LDL). Las coicenitlaio
nes de VLDL estn aumentada* debido a ccttf Insuficiente de b
insulina en el tejido udlpom felfa Cali disminucin de i depu
racin de VLDL como rm lutdo de decremeriU de la actividad
ci ipoprotdna lip&sa, e Incremento de la produccin de VLDL
como resultado de aumento dl fttjo de cido grasos desd# te
jido adiposo haca el hgado (esto t i t incremento de la ilpl&li)< A
hpertrigliccridemia, d coleserol de HDL bajot y el COesifd de
LDL alto son factdftti de riesgo pra trosderosl. Bl r&tam tonto
lso, alteracin del tono vasomotor, e Incremento de la forma

cin de clulas g e m o s a (clulas cargadas de coksterol qu
caracterizan a fts WsI oms aterogncnl>5{ 4) alteraciones proaterognicas las pn redes de los vafeo# producidas por lo*
efectos directos de la bipefghcemia, iildu&o depsito de pro
tenas glicadas, Igual que como ocurre eft a mkrovasculatura
y 5) el medio pMrftematorio que se relaciona con resistencia
u la in sulin a,
m inucin concomitante de la resistencia la insulina),
4, O kcnts tilabM fcm t pte. Este tipo 4e t it e a cede en

15% de los diabticos y ocasiona' amputado mi 2%, un even
to que muestra vnculo con mortalidad alta (50% hacia los trej
aos). Los facite de riesgo para aparicin de lcera son: l) es
trc aumentadas cl lesiones insensible debido polinetu'opatii
simtrica (presente en 75 a 90% de los diabtico con lceras dt
pe), y msnif^tad tn clnica por deerfmefta d k sensacin &
la vibracin y a 1 presin cutnea, y falta de reflejo del tobillo,
2) enfermedad macrovascular (presenta en 50 40% de los indi
viduos con lceras de lo* pies) y enfermedad mlcrovascular; ?
infecciones causadas por alteraciones de la funcin de neutrnlos e insuficiencia vascular, y 4) cicatrizacin de heridas fallida
causada por Ctores desconocidos,
Las posibles nton* p&t las cuales te diabee se cfttftuve feft

un factor deHsgo iwkpftdente para acemscterosis y fp m i ac
5, Infeccin. La juim lotaxis de neutrfibs y la fagocitosis
tuar tam bin de m odo sinrgico con otros tactores de riesgo, or;
son defectossi eri la diabetes mal crttfolnd. La in m un id ad
1) alteraciones de k composicin de llpoprotefna en la diabetes
m ediada por clulas tam bin puede ser snorm al. M s a n , la
con insulina por b general corrige anormalidad de lipoprotdrta

en la D M tipo 1. i-rt contraste, el tratamiento de la hiper glucemia
por lo regular no normaliza los perfiles de lpldos en individuos
con D M tipo 2, resistentes a ia insulina, obesos, a menos que se
acompae de reduccin de peso (es decir, por medio de UlW d is
que hacen a las partculas rns aterognicas (LDI, densa peqeft
lesiones vasculares pueden obstaculizar el tlujo sanguneo, 1o
aumentada, incrementa de las cifras de Lpaj, oxidacin y gic-
que im pide que las clulas inflamatorias llegen a heridas (p. ei
cin incrementadas de lipoprotenas); 2) la aparicin de u n estado
lceras de pie) t! Otros posibles sitios de inseCitl, n consecuen
procM golante relativo eti la diabetes, incluso un irterisiefito de
cia, os diabticas estn m s propensos a presentar infecciones
cierto: factores de la coagulacin v agregacin paquetara au
y pueden tener Infecciones ms graves. O r n o resultado, cierta*
mentada, 3) alteraciones proaterognkas en las paredes d los

vasos generadas p m los electos directos de la hiperlnsulinemia
infecciones frecuentes (p. e)., infeccione por ('a n d id a , enfer

medad periodontai) ocurren m s a mentido en diabtico. Va
en la D M tipo 2, o por bolos de insulina que se adm inistra de
rias infecciones poco comunes tam bin se observan en pacientes
manera exgena (en contraposicin con depuracin de primer
con diabetes (esto en, papilltis necrosante, mucormicosis de los
paso heptica de insulina secretada de m odo endgeno) en a D M
senos nasales, qe invaden a rbita y el crneo, y o titis extern
tipo l f que comprende prom ocin de a proliferacin de mtiscuo
m a lig n a causada por Pseudamonas aergsa).
C A P IT U L O 18
De $u modo la DM tipo 1 produce balance negativo de
nitrgeno y prdida de protena?
Cules* san algunas manifestaciones clnicas agudas de la
diabetes mellllus?
Describa tes mecanismos ftooptf& fjta qu# funcionan
en la cetoacidosis diabtica.
Explique per qu las cetonas pueden perecer estar au
mentando t m tratamiento apropiado de la cetoacidosis.
Explique por qu el coma hiperosmolar Sin cetosis es una
presentacin ms frecuente que la cetoacidosis en la DM
tipo 2.
Qu compilcadon crnica de la diabetes melltus puede
exacerbar la hlpoglucemia yatroQrtkd?
Cul* son las complicaciones rnicrevscuares y rnacrova*culBres ms frecuentes de 1 diabetes meflitus de
larga evolucin, y cules son sus mecanismos fisiopatolgicol?
Cules ton las principales conclusin#* del DCCT y el
Trastornos del pncreas endocrina
519
TUMORES NEUROENDOCRINOS DE
CLULAS DE LOS ISLOTES PE. PANCREAS
SI bien son m uy prevalecientes en individuos con neoplasia en
docrina m ltiple tipo 1 (M E M 4 ), los tumores* Henroendocrinos
*jue surgen a partir de las clulas de los islotes por lo dems son
poco frecuentes y slo explican 5% de las neoplasias pancreticas
prim arlas. Comoquiera que sea, las manifestaciones clnicas que
se relacionan con sobreproduccin de una horm ona dada por
u n tum or de clula de los islotes son ilustrativas de sus fu n d o
nes fisiolgicas nrmale# (cuadro 18 9), Los tumores vinculados
con secrecin inapropiada de horm onas que regulan el metabo
llamo de carbohidratos (insulina, glucagon, somatostatina) se
ponen de relieve aû,
Insulinoma (tumor d clulas (3 )

A , Presentacin clnica
UKPOS?
La paricin de hpo^lutemia en ayunas en un individuo por
Qu vas activadas por estrs eaddtlv *e propone que

contribuyen a la aparicin de complicaciones de la diabe
tes mellltusf
Cules son las caractersticas de ia retlnopatia no proliferativa y preiiferativa en la diabetes ffietltus?
Cules son los cambios anatmicos y fisiolgicos que
se observan durante la progresin d# la nefropatla dia
btica?
La nfropatla por lo general precede a ia retinopata en
pacientes con diabetes meflitus?
Sugiera tr*i rabones del incremento de! riesgo de aterosderosl en ia diabetes melitus,
Cules sen les diferencias probable an la fitopatologa
de la hipertensin en la diabetes mellltu* tipo 1, en con
traposicin con la tipo 2?
Cules *on los tres tipos principa!*?* de neuropata que
se observan en la diabetes meilui de larga evolucin?
Cules son ios sntomas y signos frecuentes de cada
uno?
Qu tipos de infecciones ocurren can frecuencia aumen
tada en pacientes con diabetes meflitus, y por qu?
lo dems sano por io general se debe a u n tum or secretor de in

salina de las clulas fj de los islotes de Langerhans (insulinom a,
cuadro 18-9), Aunque el insulinom a es el tum or de clulas de los
islotes m s frecuente, todava es u n trastorno raro. Los insuli
nomas suceden con mayor frecuencia durante el cuarto a spti
m o decenios de la vida, A unque pueden presentarse a edad ms
temprana, en particular cuando se relaciona con la neoplasia
endocrina mltiple tipo 1 (M EN-I), u n sndrome neopldsico
que .se caracteriza por tumores de las paratroldes, la hipfisis
y el pncreas endocrino (captulo 1.7). El diagnstico de hipo
glucemia se basa en la trada de W hipple: 1) sntomas y signos
de hlpoglucemia, 2) concentracin plasmtic a baja vinculada de
glucosa y 3) reversibilidad de los sntomas con la administracin
de glucosa.
&. Etiologa
1,-05 insulinomas casi siempre son lesiones solitarias benignas,
compuestos de espirales de clulas (5 secretora de insulina. Lo
tumores mltiples, aunque son poco frecuentes (< 10%), se ob
servan con ms frecuencia en sujetos con MHN 1. Menos de 10%
de los tumores es maligno* segn se determina por la presen
d a de metstasis.
CUADRO 18-9
Tumor
5lndrms de tumor de clula de los Islote*

Signos y sntoma* mpoif
Maligno (%)
Prevalen! n
simifomde MEN1
10
10%
40 a 60
40%
Asintomtico {diarrea acuosa}
40
10 a 20%
Glucagdnoma
Diabetes, exantema caracterstico, anorexia, prdida de peso, anemia, diarrea
60
<2%
Somatostatlnomi
Diabetes, colelitiasi steatorrea. prdida de pese, dolor y sensacin de plenitud

en el abdomen
66
<2%
VPoma
iarrea acuosa, hlpopotasemia, hipoclorhidria
40
<2%
Insulinoma
Hlpoglucemia en ayunas m \ sntomas de la mism#
GastHnOma
Incremento de la secresten de cido con Cceras ppticas, reflujo esofgico,

diarrea {sndrome de lloger-Elson)
PPoma
MEN. neoplasia endocrina mltiple (dei ingls, multiple andocrine neoplasa).
520
C A P IT U L O 18
C. Patologa y patogenia
Las cifras inadecuadamente altas de insulina en situaciones que
se caracterizan por una reduccin do 1 secrecin de insulina
(p. ej ayuno y ejercicio) dan lugar a hipoglucemia. En circuns
tancias normales, un los estados posajisortivo y de ayuno, las
concentraciones de insulina declinan, )o que da pie a un in
cremento de la produccin heptica de glucosa estimulada por
glucagon, y un disminucin del procesamiento de glucosa me
diado por insulina en la periferia, que mantiene cifras sricas
normales de glucosa. Con el ejercicio, la insulina baja permite que
los msculos usen glucgeno, glucagon y oirs hormona? contrarreguladoras para aumentar la produccin heptica de gluco
sa, y hormonas eonlrarreguladora* para movilizar cido* graso*
para cetognesla y oxidacin de cidos grasos por e! msculo,
Con un insunnma, las concentraciones de insulina permanecen
altas durante el ayuno o el ejercicio. En estas circunstancias, la
produccin heptica de glucosa mediada por glucagon queda su
primida mientras que contina la captacin perifrica de glucosa
mediada por insulina, y la insulina estimula la sntesis heptica
de cidos grasos y el almacenamiento perifrico de estos ltimos
mientras que suprime la movilizacin de cidos grasos y la cetognesis heptica. El resultado es hipoglucemia en ayuno o indu
cida por ejercicio en ausencia de celosa.
D. Manifestacin clnica
l os individuos con insullnomas a menudo tienen sntomas
durante os antes del diagnstico y s trotan a *1 mismos con
ingestin frecuente J alimentos, No lodos ios paciente* expe
rimentan hipoglucemia en ayuna por la maana (slo 30% de
los enfermos con insulinoma prsenla hipoglucemia luego de un
ayuno de 12 horas yon fines diagnsticos). Suelen experimentar
hipoglucemia al final de la tarde, en especial cuando se precipita
por ejercicio, Dado que el alcohol, ti igual que la insulina, In
hibe la glucuneog#nesis, la ingestin de aieoM tambin puede
precipitar sntomas. Un porcentaje alto de las individuos con liv
sulinoma experimenta sntomas de neuroglMcopenia, asi como
del sistema nervioso autnomo cuadro 18 "). La desorientacin
(80%), la prdida del conocimiento (50%) y las crisis convulsi
vas (!()%) a menudo llevan a diagnsticos errneos de trastornos
psiquitricos o urolgicos.
La hipoglucemia en ayuno puede deberse a insulina afta, como
ocurre en el su moma, o a ciertos no 'tediados por insulina,
como prdida de hormonas contrarreguladoras (p. e|., prdida de
coi tisoi
la nfcrtnedad de Addison), dafio heptico grave que
evita la produccin heptica de glucosa, prdida de las reservas
perifricas de sustratos para la produccin heptica de glucosa
(p, ej caquexia) o algunos estados de notorio incremento de la
utilizacin de g lu c (p. ej., sepsis, cancar) Para distinguir entre
hipoglucemia en ayuno mediada por insulina y no mediad por
insulina, los pacientes con sospecha de insulinoma quedan suje
tos a un ayuno diagnstico durante el cual se miden las cifras de
glucosa, insulina Vpptido C. Una concentracin alta de insulina
en el contexto do hipoglucemia es diagnstica de un motivo de
hipoglucemia mediada por insulina. I.a atinas de hipoglucemia
mediada por Insulina que no son Insulinoma son inyeccin su
brepticia de Insulina o ingestin de hipagliit ruantes orales que
estimulan la Insulina endgena tsulfnniturea) y 1 presencia <1#
anticuerpo* contra insulina. La unin d i Insulina a los anti
en
cuerpos impide la accin de la insulina, pero su liberacin en -*

momento inapropiado puede provocar hipoglucemia. La ad:r.nlstracin subrepticia de insulina puede excluirse por medit :
mediciones del pptido C, Puesto que la insulina y 1 pptio.
se cosecretan, los inaitlomas originarn aumentos de arafcmientras que las cifras alta de Insulina exgena no coincid:,
con incrementos del pptido C en inyecciones subrepticias
insulina. Pe manera similar, los anticuerpos contra insulina:
causan concentraciones altas de pptido C. Dado que los mi
dlcamentos sulfotlurea estimulan la secrecin de insulina er
dgena (y, por ende, de pptido C), el insulinoma y la ingesr
Impropiada de t<M frmacos slo pueden diferenciarse al MI
dir las concentracin de medicamento.
Glucagonoma (tumor de clulas a)

Los glucagononias por lo general se diagnostican por la aparic;
de un exantema caracterstico en individuos de mediana edad, e
particular mujeres periroenopusica, con diabetes niellitus le* t
(cuadro IB-9), La* concentraciones de glucagon por lo regular
tUi aumentadas 10 veces en comparacin can los valores nonti.
les, pero pueden estar Incrementadas incluso IflO veces.
El eritema migratorio aecroiitico empieza como un exa:
tema eritematoso en la cara, el abdomen, el perineo o las e
Iremldades Interiores. Despus de que aparece induracin c-'
Ibrmacln de vesculas central, las lesiones se cubren de costra
luego se resuelven, dejando un rea de hiperpigmentacin. Esta;
M onos pueden K f producto de deficiencia nutrielotial. com. '
hlp.oatnlni#il4ml# que sucede por estimuladn por glucac
sucesiva de la captacin v utilizacin de aminocidos hepit:-.
como combustible para la gluconeognesis. m i* que el efec-.
directo del glucagon sobre la pil. El exantema una manifest
cin tarda de la enfermedad.
1.a mayoria de los pacientes lene diabetes niellitus o inturancla a la glucosa como resultado de su tim u to n aumentad*
de la produccin heptica de glucosa por as cifres altas de gu.
cagn. Hay incremento secundario de la* concern raciones de i -sulina. Por consiguiente, 1 diabetes es leve, y no se tcompafta dt
cetosis estimulada por glucagon, porque hay uflclente Insulim
para suprimirla hpliss, loque limita sustratos potenciales p an
la cenognesis,
La anemia y diverso* sntomas gastrointestinales nespecif.
eos que se rcl.i.-ior,.u: con decremento de la mwtlldsd intestina,
tambin puede acompaftar a los glucagcutoinas,
Aun cuando estos tumores son solitarios y su crecimiento t>
lento, por lo general son gi andes y con frecuenei,emiten metstasi hacia el momento dd diagnstico, lo que dificulta la reseccio.'
quirrgica. Puede usarse octretido. ei anlogo de somatostatim
sinttico, para aminorar sntomas mediante su supresin de la se
crecin de glucagon,
Somatostatlnoma (tumor de clulas 6)

Los somatostat Intimas se presentan con diversos sntomas gas
trointestinales en individuos con diabetes leve. De cualquier
modo, estos tumor en extremo raros se encuentran de manera
casi uniforme inddeWSlwtnte durante Intervencin quirr
gicas por coWitlasis U ntrM molestia en el abdomen, porque los
sntomas de presentacin son tanto especfica como comuna
C A P T U L O 18
en una poblacin de adultos. La docum entacin de cifras altas
de somatostatina confirm a el diagnstico.
Una trada clsica de sntomas a m enudo ocurre con la secre
52J
insulina com o el glucagon estn suprimidos; por tanto, la hiper

glucemia suscitada por insulinopenia se atena por la falta de
estimulacin por glucagon de la produccin heptica de glucosa
cin excesiva de somatostatina: diabetes m dlitus, debido a su
Si bien las cifras bajas de insulina son permisivas para liplisi*. la
inhibicin de la secrecin de in sulin a y glucagon; coielitia-
deficiencia de glucagon evita la cetognesis heptica. En conce
sis, com o consecuencia de su in h ib ici n de la m o tilid ad de la
euencia, la diabetes que se vincula con somatostatnomas es leve
vescula biliar, y esteatorrea. por su in h ib ici n de la fun c in
y no est propensa a cetosis.
vxocrina pancretica. Tambin pueden suceder hipoclorhidria,
Aunque casi todos los somatostatnomas ocurren en el pn
diarrea y anem ia.
creas, un nm ero im portante se encuentra en el duodeno o el
En las D M tipo I y tipo 2, los efectos de la insuficiencia de

insulina se agravan por la aparicin de concentraciones altas
suelen ser solitarios y grandes, y a m enudo emiten metstasis
de glucagon. En contraste, con los somatostatnomas, tanto la
para el momento del diagnstico.
yeyuno. A l igual que los glucagonomas, los somatostatnomas
I ESTUDIOS DE CASO
lonathan Fuchs MD, MPH y Yeong Kvvok, MD
(Vanse las respuestas en el captulo 25, pg. 703,)
Se diagnostic celultis en la extremidad superior derecha en un

varn de 58 aos de edad, sin hogar, que padece diabetes tipo 2
de larga evolucin testada con Insulina. B paciente ha tomada un
antibitico por va oral prescrito una semana antes, pero no ha
notado gran mejora, En los ltimos dos das se quej de fiebrtrs
y escalofros Intermitentes, nauseas con poca ingestin y eritema
con diseminacin proximal sobre la pierna derecha. En la tarde de
la admisin,, un amigo nota que el sujeto est notoriamente des
orientado y llama al telfono de emergencias. En la sala de urgen
cias, el paciente slo est orientado en cuanto a su nombre. El
sujeto presenta taqulpnea y est respirando profundamente a una
frecuencia de 24/min. Est febril, con 38.8 C. Es normotenso, pero
la frecuencia cardiaca m i alta, a 112 latidos por minuto.
En # examen, ette paciente es un varn delirante, desaliado,
con aliento con olor a fruta. La extremidad inferior derecha est no
toriamente erltematosa y presenta hipersensibilidad extrema a la
palpacin. Las qumicas sricas revelan una concentracin de glu
cosa de 488 mg/dl, potasio de 3.7 mg/dl, y sodio di? 132 meq/dl. El
anlisis de orina con tira sumergible es positivo para tetonas.
Un varn de 61 aos de edad recientemente se mud a 5an Fran

cisco y est restableciendo su atencin primarla, Durante una re
visin meticulosa de> los sistemas, informa que ha experimentado
"ataques de hipogiucemia" de tres aos de evolucin. Estos pe
riodos breves de aturdimiento, desorientacin, palpitaciones y
temblor suceden con mayor frecuencia por la tard mientras sale
a correr. Los sntomas m alivian despus de tomar una bebida azu
carada para deportista. No tiene antecedente de diabetes o cn
cer. El examen fsico no revela datos notorios, y #n la clnica una
concentracin d<3 glucosa en ayunas por la maana es de 93 mg/dl.
Al sospechar un estado hipoglucmico Inducido por insulinoma
como la causa de ios sntomas, su mdico solicita un periodo de
ayuno diagnstico durante el cual se miden las concentraciones
de glucosa, insulina y pptido C.
Describa los factor! precipitantes de cetoacidoss en estp

paciento diabtico,
Cul es ia causa de su estada mental alterado?
Describa el modelo respiratorio del paciente. Cul es el
mecanismo patognico?
Cules son temas Importantes por considerar al reempla
zar electrlitos en este patente?
Describa la trada de Whlpple en el diagnstico de hipo

glucemia.
Qu indicios de la historia clnica de! paciente sugieren
insulinoma? Comente la patogenia.
^pe qu modo los anlisis solicitado* podran ayudar a
Identificar la causa de la hlpoglucemla?
322
C A P T U L O 18
Una mujer d# 52 aftos de edad con diabetes controlada con dieta,

de tres artas de evolucin, acude con su proveedor de atencin
primaria por un "molesto exantema por hiedra venenosa" sobre
fas piernas, que ella atribuy a una posible exposicin a id planta
durante una excursin reciente. Se present dos veces ai centro de
atencin urgente, y recibi crema de esteroicies de potenci alta
para aplicacin por via tpica para este exantema eritematoso con
formacin de ampollas centrales, resistentes a tratamiento, Una re
visin de los sistemas revela diarrea y estreimiento intermitentes,
asi como prdida de peso. Se miden las cifras sricas de glueaQon
y son 20 veces mayor que lo normal.
En el momento de una caledstectomla laparoscpica electiva por

clculos billares, se nota que una mu)er de 44 aos de edad con
diabetes mellitus leve y diarrea crnica tiene una masa solitaria de
3 x 4 cm sobre la superficie del duodeno. Se observa llnadeno*
paria en el epipln. La blopsla demuestra un somatostatinoma de
alto grado con metstasis hacia ganglios linfticos.
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Vase Biol. 2008 Apr,28(4):629-36. [PMID: 18174459j
Cul is esusa del exantema de esta paciente? Cul es el

mecanismo propuesto?
Describ la patogenia propuesta de la diabetes en este
trastorno,
Cul es el pronstico de esta pacten respecto a super
vivencia?
De qu manara los pacientes con somtostatinoma estn

predispuestos a colelitiasis?
Por qu a cetosis es una secuela poso probable de la dia
betes inducida por somatostatinotna?
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C A P I T U L O
T ra s to rn o s
del
h ip o t la m o y la h ip fis is
Tobas Else, MD y Gary D. Hammer, MD, PhD
El hipotlamo es la pane del cerebro donde la actividad del sistema

nervioso autnomo y de las glndulas endocrinas que controlan
diversos sistema* en el organismo, se integran con la informacin
que proviene de otros centros que dan lugar a las emociones y al
a! cuerpo para la pelea y huida y por medio de la movilizacin

del almacenamiento de energia, Cualquier tipo de estrs <p. e|.
fsico, mental, metablico) conduce a la liberacin de hormona
liberadora de corticotropina (CRH, del ingls eartteotropinrr
comportamiento, De este modo, el hipotlam o sirve para garan
hormone ) del hipotlam o y la consiguiente secrecin de
tizar que 1) e) organismo responda en forma apropiada a las des
corticotropina (ACTH, del Ingls adrenocortcotropln', hipfisis)

y cortisol (corteza suprarrenal), Por ejemplo, la inanicin con
viaciones de diverso* punios fijos interno* (Incluyendo aqullos de

temperatura, volumen, osmolaridad, saciedad y contenido de gra
duce a activacin del eje H M y al aumento en gluconeognesu
sa corporal), 2) las respuestas a tales desviaciones respecto de un

punto fijo incluyan la actividad coordinada de los sistemas ner
mediado por el corrisi)! para mantener las funciones isiolgu u

bsicas,
vioso y endocrino y 3) la* emociones y conducta manifestados

sean acordes con la respuesta refleja detonadas para corregir
las desviaciones que
relacionar} con los punto* fijos inlernos.
1.a glndula hipfisis trabaja en coordinacin con el hipot

lam o en el rea del organismo que e relaciona con la interco
nexin mente-cuerpo. A lguna ve se conoci corno 1 "glndula
La prdida del volumen Inir vascular por cualquier causa acti
maestra'* en la regulacin de los sistemas neuroendoermu, abo

ra la hipfisis se considera como un "administrador iniei medio"
va respuestas crales autnomas, sobre todo a travs del sistema

nervioso simptico, para retener lquidos y electrlitos, mantener
de varios sistemas hormonales. F.n respuesta a un descenso en el
que responde a la informacin tanto del cerebro (a travs del hl

potAlamo) como del cuerpo (por medio dlas diversas glndulas
endocrinas perifricas).
La estructura bsica de la funcin hipotalm ka>hipofuru
es el eje neuroendocrino, una cascada de productos hormonal '
volumen intfavaiseuiar, se activa el sistema de reniua-angiotensina-aldosterona {HAAS) y se retiene sodio, Adems, el aumento en
en interaccin que provienen de varias regiones del sistema on

vioso central (SNC) al hipotlam o, glndula hipfisis anterior,
'inolaridad Incita la sed y conduce a liberacin de vasopresina

A D H , hormona antidiurtica, del ingls im tidiuntic hormone) de
rganos terminales perifricos del sistema endocrino y tejido

diana perifricos. Algunos ejes neuroendocrinos contienen hoi
ias neuronas hipotalmcas que terminan en la hipfisis anterior,

io cual provoca absorcin de agua libre en el rin. En pocas
palabras, el cuerpo mantiene el volumen Intravascular ai orga
nizar la reabsorcin de sodio a travs de la aldosterona, en tanto
monas liberadas por el hipotlam o que estimulan las clula*, cu

a hipfisis anterior para que secreten otras hormonas dentro
de la circulacin sistmica. Cada una de esta.* hormonas de I*
a presin arterial a travs de contraccin del msculo liso vascular

v el gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardiaca. El efecto de
estas respuestas neurales inmediatas se refuerza con la activacin
que regula la osmolaridad al incrementar la ingestin de lquidos

sed) y la retencin de agua libre a travs de la vasopresina.
hipfisis anterior viaja a una glndula endocrina distante pur

estimular la secrecin de otras hormonas que afectan diverso
Las emociones tienen una interaccin con estos sistemas para

coordinar las respuestas conductuales y hormonales apropiadas.
tejidos diana. De este modo, los trastornos del hipotlam o y de

la hipfisis tienen consecuencias importantes para los mecanb
mos Hsiopatolgicos de una am plia variedad de trastornos que
El temor y el dolor activan centros Hmbicos, hipotalmicos y de

otro origen para coordinar los comportamientos estereotpicos
comprometen a muchos tejidos y rganos diferentes.

Este captulo se enfoca en cinco entidades clnicas. Las pri
de defensa (pelea o huida) y recuperacin. Estas respuestas em o

cionales ante diversos eventos estresantes (p, ei, amenaza per
cibida contra el organismo; temor) tambin activan el sistema
meras cuatro reflejan la diversidad de la enfermedad hipof
saris; adenomas hipofisarios, panhipopituitarism o, exceso de
nervioso simptico y el eje hipotal m ico -hipofisa r lo-supra rrenal

HPA, del ingls hypothalamic-pituitary-adrenal), que coordina,
vasopresina y deficiencia de vasopresina. El ltim o, la obesi

dad, es un trastorno en el que el hipotlam o representa un papel
esencial y que tiene enormes implicaciones para enfermedades
en los mamferos, la respuesta ante el estrs a travs de preparar
que comprometen a otros sistemas orgnicos.
523
524
C A P T U L O 19
Trastornos del hipotlam o y la hipfisis
ESTRUCTURA Y FUNCIN NORMALES DEL HIPOTLAMO

Y GLANDULA HIPFISIS
111 y IV nervios craneales (NC), divisiones primera y segunc.
de los N C V y VI).
En las partes drcunventriculares del 5NC, los capilares estr
ANATOMIA, HISTOLOGIA
Y BIOLOGA CELULAR
fenestradtos, lo cual permite que las neuronas perciban diversaEl hipotlam o m sita en el piso y pared*?* laterales del tercer
ventrculo debajo del surco hiplalm ico y constituye cerca di?
1% de la masa del cerebro (figura 19-1), to s ncleos hipotalmicos son agrupamientos de neuronas cuyos cuerpos celulares
se localizan en regiones discretas (iigviiu 19-2). A partir de ys>
tos ncleos, las neuronas hipotalmicas envan proyecciones ya
sea de manera directa o a travs de relevos neuroales a otras
parte de los sistemas nerviosos centra! y perifrico, y secretan
estmulos qumicos especficos en el torrente sanguneo. Esta*

neuronas sensoriales transmiten la informacin que se relacin
con modificaciones
los estmulos (p. ej., cam bio en osmolandad) a las otras neuronas hipotalmcas implicadas en una
riedad de tipos especficos de actividades de secrecin.
Otras neuronas hipotal mica 8 secretan pptdos hormona';
hormonas que posibilitan el control jerrquico de diversos pro
dentro de un lecho capilar especializado que se denomina sistenu

portal hipoisario 1.a sangre en este sistema capilar fluye de te:
ma directa e la eminencia media a la glndula hipfisis antera
cesos fisiolgicos (cuadro 19 1).

El hipotlam o se conecta con la glndula hipfisis a travs de
donde se ocalizin clulas especficas que p rw n tw n receptor*;*

para diversas hormonas liberadoras hipotalmicas. A su vez. t
un tallo que cata formado por axones de algunas neuronas hipo*talmicas cuyos botones terminales forman la glndula hipfisis
posterior (figura 19-3). Las neuronas de la hipfisis posterior
enlace de las hormonas hipotalmicas con sus receptores en u

clulas de la hipfisis anterior estimula la secrecin de hormona
especficas de esa rea de la hipfisis dentro de la circulacin si>-
gregan las hormonas peptdica o* itoc na y vasopresina, direc*

lamente en la circulacin perifrica. El desarrollo de ia hipfisis
tmica. El sistema portal permite que las clulas en la hipu:

anterior estn baadas en sangre rica en hormonas hipotalm;
anterior a partir del ectodermo oral lo gobierna un estrecho pro

grarnrt de activacin consecutiva de diferentes factores de trans
cas sin la dilucin que ocurrira en la circulacin Istmica. E>:.
cripcin en la diferenciacin de lo tipos de clulas, falpotsurta

(hguni I vi A), la glndula hipfisis est encerrada en una cpsula
fibrosa resistente colocada en ia silla turca, la hipfisis se lim ita
arriba por el quiasma ptico, y lateral mente por el seno caverno
tantes consecuencias fisiopatolgicas (vast despus).

Una vez que se secutan, las hormonas de la hipfisis antetic
so y las estructuras que lo atraviesan (arteria cartida interna,
ntima c o n f i cutre el hipotlamo y la hipfisis tiene i m p u
viajan a travs del torrente sanguneo general por todo el orga

nismo y precipitan la liberacin de otras hormona de glndula
endocrinas particulares;. A su vez, estas hormonas tienen efect :
Tlamo
C uerpo calloso
Ptexo siete del

ventrculo
Adherencia inteftalmca
Ncleos habenularss
Comisura antwQf
Glndula pineal
Receso supraRtlco
Comisura
posterior
Quiasma ptico
Glndula hipfisis anterior
Glndula hipfisis posterior
Infundbulo
TuW cin e r e u m
Tubrculo mamilar
Surco hipoiS$mk
H 6U R A 11*1
Cef te sagital del eersbro <$Ut muestra el .diencfalo, (ftadJbujacl&i con autorizacin 4 hutiM Cwelative Neurottmtortym fmetmal Neurosos
19 JHIon, hjfiiiMrifli originalmente por
Mwtlidi Puftlicatlons. Copyright 1##$ ta Mtftraw-Hilt Compacta, Int.)
C A P T U L O 19
Trastornos de! hipotlam o y la hipfisis
525
Ncleo hipotalrnico posterior
rea hlpotalmica dorsal
Ncleo dorsornecliai
Ncleo paraventricular
Note ventromedial
Aree hlpotalmica anterior
Ncleo premamlar
ra preptlca
Ncleo mamilar medial
Ncleo supraptlco
Ncleo mamilar lateral

Ncleo aupraquiasmtico
Ncleo arqueado
Cuerpo manillar
Quiasma ptico
Eminencia media
Arteri# hipoflsaria superior
Vaso portal hipofisario
Lbulo anterior
Glndula
hipfisis
Lbulo posterior
FIGURA 1**2 Mipottofno humano., con representacin diagr^mada superpuesta file los vasos portal*.* hlpoAfirleft, |R*ii|uja<i, ?
'3*rong WP. RevtwvfM&lmiPhytofagy, 20swUtlon. aettcaB erl^lNfllmonte por McGwHMI. Copyright 2001 tte MctmWW!Himpart*. fiK,i
sobre tejidos diana que influyen el crecimiento- reproduccin, me

tholism o y respuestas unte el estrs, Ademis de sus efectos sobre
tejidos diana, las honm m us secretadas en respuesta ala estimula
cin de horm onal hiposarias tambin retroalimenln e inhiben
las hormonas hipofisarias e hipotalmicas correspondientes.
Tas hormonas de la hipfisis anterior participan en un tipo
<k
estimulante de los folculos (FSH del ingls J o llk le -s lim u la tm g

h&rtmiw) (cuadro 1V-2).
Adems de sus funciones en la regulacin de los ejes neuroendoevinos, algunas hormonas hipotalmicas e hipofi&arias
son reguladores importantes, pero poco entendidos, del fu n
cionamiento in m un ita rio y de k respuesta inflamatoria, l o que
muy diferente de eje neuroendocrino, uno que rodea las gin
es mds, la secrecin de hormonas hipotalmicas e hipotisarias
dulas endocrinas secundarias y afecta directamente los tejidos

diana perifricos.
puede estar bajo una influencia significativa de atocinas que re

guian la respuesta in m u m ta m .
Aunque la m ayora de los factores peptdlcos secretados por

el hipotlam o causan la liberacin de u n a horm ona hipofisa
ra, algunos son factores Inhibitorios que bloquean o d is m in u
yen la secrecin de hormonas particulares, Existen cinco tipos
principales de clulas en la hipfisis anterior, Cftdft uno de los
cuales produce y secreta una de cinco fam ilias ele hormonas:
proopiom elanocoriina y eorticotropina (A CT H), tirotropina
i SH), horm ona del crecimiento (G H , del ingls growth hor -
mone), prolactina (Pftl.), y las gonadotropnas horm ona lu-
PUNTO DE CON TROL

Cul es la funcin del hipotlamo?
Cules son los ejee netroftndocrnos y cmo funcionan?
Qu estructuras rodean a 3 hipfisis?
Dnde se originan las neuronas cuyos axones forman la
hipfisis posterior?
jginizante (LH, del ingls luteinizing hvrm o m ) y horm ona
I FISIOLOGA D EL HIPOTALAMO Y DE LA GLANDULA HIPFISIS

HORMONAS DE LA HIPFISIS ANTERIOR
El principal regulador es el pptldo C R H y, a menor grado, la

arglftlna vasopresina (AVP), que se producen en los ncleos
Proopiomelanocortina y ACTH
U eje H PA es una de las principales partes del sistema de estrs
fisiolgico. Una diversidad de factores estresantes p. ei., metaclicos, fsicos, mentales) provocan la activacin del eje HPA.
p W tn tr tc u la r y supraptlvO del hipotlam o y que se liberan

en t sistema h i p o t a l m t a l hipofisario. Estas hormonas
desencadenan la sntesis y transporte intracelular de una protena larga que se denom ina pm opiom elanocortina (PQM C).
Las pmteasas (convertasas prohof mona les) procesan adems la
52
C A P T U L O W
CUADRO 1$-1
Trastornos dtsl h ip o t im o y i hipfisis
Nu.istn hlpotalmito ytu principal fundo*
N iSel
VfriCMl*'*
^ rici^cd$$ i^^y^KrTlOfii
SuprapisoSWfi
AnterotMeral, arrlM d* 1* va
iflic
ACM: Bms>rtiu(ac6n, r t flu lM M valurien t IS O O T fa f iilttttW a* nmtnoUoM t fcfiriW f riftetm de latlw
^ 9ifî6S
f,aretvtrk:uliW!W()
Diirs! mwiot fj#f NSrttrtcular
fVN flwflmswu&r
AW-lj Otr mismas fundo tfHtM # rlar
PVW (Jrvocular
tSH: aalstiiSfl de la wwft llrW
S H i rguliWn d t fundS t-jr' rr#rr* rtgutadn del slstewa sIMDtfeo yris la
mWWI suprarrenal, ragutesKttt W l petlo
ADHi expra-sada con CHN, (( te W te fe funin fe l M iS s a f ir !
f k c m [jtwrador fe ploi#Sh<i 'i
kifraqutiimtotSCNi
Arriba del quiasma autKS, m

antawwwitral pwlvoniiisuHr
teitieafiki (MCN
Wportiamo rtwilal basai, cere

tl*l
WiWrtei
kWMcMn f m o* etfcarfiant# t rumin plntal rtHgrtHf ImK(inKnl): W , las

AOH woyswan so# t a s M MU
SMNl ss(iu6d n e la HMtMni tk\ acmitrto
Hh> ^ h c l n e gonad o fto p l* Wjjofsarls (fSN y LM!
JfijMmlfiK fchiosa como PIN
m > t m m > <Sf I lb e r * ! *HH

Sjuliietn dM perno (NPV, ff, ivttSR CAfffi
P*rlv*ntrteuJkf
Artrvwtrl
SSIfi MtM M M de la serectti ifc NnMW W w m lertt# pt s c l rl hf(e>fcart4

il(*eW Wettft m is atiufiAnt* Sl>
V erniam oteli)
*W k IfiNbtett <)* UlmmiMM W(tM
funeiBW csm mmto de
Darjom tdW OM
r-uMt.lo;al d focsamiemo ds Itlfemiactn: retme irform stBn M*l w t t e Mpotlam l(wal y fiw yc al WW
Hipotlaftwiattfsl
HuWB'na tema tanto del wfiiira WCH, mx'teus)
aapreiSfitaEMMJ
ftil*lftail esn.(i!ii,f de la wdmlSMt* rewfoca. Sdlo has lta s tursns <fcinRH

TipflA**
iEeflor
1atrrtW*MtacWirK 'CKotfO d sflrtmiertto'

lijliW Avov- regabdn de fet m
M it a to l6 j s W I0 r
WmKiHttjiulacISrit 'w n fia d ttJlw *
fteproducido, con atiKWtttCidh d Kftcsoh B. Dldocw e Phys!>b$y. Ptffotttato#fifirt*fmrtW por McGraw-Hill. Copyright 2000 d McGraw-Hill CompllliBMh.
AbnsvJaw#*- DM, hormona antidirtica;UC, liquido xtracelular;OY. oxttolflajTRM, hormona liberadora detirtroplna, CRW.hormona liberad! de trticotropina; VfP, potipptido infecn,.5vastmbva- HHH. hormn, liberado d* Hoiwoh* del cretlrhiMe: GrtftH.- hormoha liberador* d ^hadfitropna; M , hrmen* ewlUlat* de los folculos
U i hormona Ivt'emtante; P!H, hormona inhibidora d prolattrna, SRIP, factor inhibidor de liberacin de sonwtot't&plrwi, NPY, neurOpplido y, ART. ia'stnpto liberado por el agu*
tt-MSH hOfrtv?rw estimulante del melanodtc ti; .AfHT, transcripto regulado por cocana y artfetamwa, MGH, hormona concentradora de metanina
P O M C para liberar pptidos ms pequeos, incluyendo un pp*
La A C T H que m libera en la dteulacirtfi sistmica desenca
tdo formado por 39 residuos de aminocido la A C T H (figura
dena la sntesis y secrecin de corticosteroide y ndrgenos su
19-5}. Aunque la A C T H es Ja principal hormona, hipofisara que
prarrenales.
estimula k funcin endocrina suprarrenal, la parte del extremo

m in o del pptido P O M C (N-POM C) parece albergar una fu n
El efecto de a A C T H en la sntesis y liberacin de mineralocorcodes es m ucho menos pronunciado, ya que est regulado
cin promotora del crecimiento suprarrenal,
por el UAS.
C A P t V lQ
Noleo pflraverrtrtctar s.
ite lso supraptico
aptico
Eminannia madia
>tuberai
Infundtoufo
19
527
de glucocorticoides y andrgenos. C om o resultado ti la activa
clti Crnica del eje HPA* ttt hipertrofia de! rglint? dim
suprarrenal)* f*0t* #! Contrario, las condchrttUM que m
gtffon tk manera descendente al eje HPA (p. ej glcttcortlcoidn
r*d$cmw) provocan atrofia de la corteza suprarrenal Por ntr
lado, d tono general t\eje HPA tiene poco o ni$rt efecto o
hfe el crecimiento de i$)hM que secretan minfifakttOrticoidc
a pesar del hecho de que l e&limufacKiwvaguda de k ACTH de*
ftcsdetta la liberacin de mitef alocoricoides.
ftj&g crûntivo
Porcin
Portf) distal
Pocin
Hormonas glucoproteicas
La TSH y las gonadotmpinas pertenecen a la familia de las hor
Q u iste s d RathK#
marta* glucoproteicas Cuadro IV 2). Los miembro de lit lamllli

clsica de hormonas glucopvotetcas TSH y las gtohadoimplnn
PIH y !.H, ai igual que l horm ona del embaraao, <|M se derlvi
d i W placenta gonadotrepina corlnica humans* (hG ), emrti
(.
Lbulo
fX)t*flr
Lbut
antertot
FIGURA 19-3 Nrtes M>mpoames de la hpjHlf y su relacin con

el hipotlamo, Us (?;i9ftes tubera!, distal t>Ihtn'hsdla,
son
rudimentarias^ humanos, forman la adenahip^sis. II infundbulo y
la porcin nervios f-'tnah la neurohpfisis. Fstfibujsda y rr-.ciificadacn
auWteaen de Otm l'&Hit&m (tfttMceitttmiratlons, 0 t Pfftk H, foettf, MO.)
A m vez, m im hormona asteroides tiener* eects complejas

sobre muchos* tejifel para proteger al airna) d<? estrs: elevan
la presin arleH y la glucosa en sangr', alteran ia respuesta del
sistema inmuttttafto y as sucesivamente Ls glucocorticoides
tambin retroalimentan a! hipotlamo, donde Inhiben a secre
cin de CftM y a Irt hipfisis, (mi inhiben ademas la secrecin
de ATtt. En auseWia de estrs inusual, ejtMe utv ritmo diurno
diario de Ubemctft de ORI I ACTH y esWulde aoprarrenat.
Los facime hipo fisar ios (es dectr; N Ô M C , ACTH) partici
pan en regular la proliferacin de clulas suprarrenales y el cre
cimiento de las capias suprarrenales involucradas en la secrecin
Fo rm acin d
ia b d ^ ch
formad* de una subunkiad om n de glucoprotfiti li (ot-G$l I

y una iubtm ldad individual p (p. ej TSH-(5, LH 0). 1.a subuni
ciad ji tintes de las hormona* glucoproteicas es responsable dr 1.
diferencias biolgicas de estas hormonas. O tro miembro de esta fu
iftia U k foestim uiiM , que comparte fa composicin de una suh

unidad a y una subunidad |J (a-2, p-5). La funcin fklolgkn <1
mt hormona todava est pr determinarse,
A, Titmropma
t a totwpirta se libera de clulas especificas <in la hpllnln
recibir la estimulacin de a hormona tiberdcmi de (irotropln
(TftH* del Ingls thyn)ri>p(n n leiumg hormimv) del hlpotal.
mi*. Un factor hlpotam ieo que regula negativamente la III
ratt de TSH es la somtO'sfctfiia, For su fte* la TSH vl|
trsvs dl torrente an|uine Istmico a la glndula i Iroide
donde estimula la sinlesls y secrecin de las hormona* tJroldn
tifxna: y triyodotirans. Las hormonas tiroideas tienen e!*<
tos sobre casi todos los tejidos del cuerpo, pero en especial e
Diferenciacin m ripdS de clulas hipofisaria&
RatHk y
tesarrjlfo
ACTH
hipofisarto \ m M
Ccrtotroieas
s
TPIT, N E U R O 1 /
LH/fSH
PITX 2, H E S X l.
LH X4
TSH
PRL
GH
Guriatattopaa
Tirotropas
Uctcytf>a!5
Somettropas
FIGURA 19-4 Diagrama de los factores de transcripcin implicados en el desarrollo de la hipfisis anterior Los factores a la izquierda sen respnn
sables de la forrtlaclh de la bolsa de athke y del-desarrollo hlpofisarto inicial, Al ladderecho estn ios factores que inducen la diferenciacin en le
cinco tipos principales de clulas htpofisarias. Se ha mostrado que las mutaciones de algunos de los genes que codifican estos factores de trahscrlp
cin producen hipopitultarismo.
528
C A P T U L O 19
CU A D R O 19-2
Trastornos 4el hipotlam o y la hipfisis
Hormona hipoftsuHas
A W
SH
TSH
LM
nm
tireestimutina
PptMos
t>fifivadade!
(xeoiraorPOMC
Polipptldo fie
caderi Imple
Polipptldo
de una cad i'
na snplf!
0!M
(1T5H-J
O: a l
g:Ui-|5
ocal
: FSH S
e ia )
:|B
Receptor
Receptor de ACTO
(receptor de
inelanocQrtina2)
Receptor
de<3H
Recep
depfsijKtln#
Seeeptor
d15H
Receptor e(.H
Receptor
deFSH
eceptor
duTS,?
Origen
S*lulas
crticotropas
|hlf(M*ls)
C*M#>or>itotrppos (hipte)
lu a *
lartotKipa
(hipsls)
tola
to tro psf
(hipfisis)
W ula*
lu toson ado tK^)as<hipfcls)
T!itesconoddo de clula
fhlpsls)
CW.AVP
GHfiHtarelim)
TRH
TSH
<H
QnttH
Somettwtttta
Doptoina
$!!wtosta(ifi,
.lupai- iw
Hornrwna
liberadora
hpotalmlea
Factores
inhibidores
hljKrtaimlco*
tjW lum VM
(ttpftisl
D w
Slndula
suprarrenal
Hlgsde
(protuetride
M .,te M o
psrlfijiso
Gndwla
mamaria
glndula
tlraldes
Ovario feluta
teta!
grsni|,lu>
lalutelrw*!/
M to h w ladlydlai
Ovario (clula
granutoul/teiticulasWlule
deserte#)
Betisonocldo
Puncin
Btlm uM a
taraelnde
tarstot
fstim.ute si
creciraiento
;t - 9 fe C *
) n # i 9 '**
##SM >
Estimlala
te ane ia
fstlmula la
ll^racln
i<* hormona
iteidw
etmui i*
(jrddirfttftne
m m w i
t# s r s
Regula el
fgnclonBtnienw
de las aMultt
granulos y d*
Sertoll
P#nocido
C a * * ACTH: cerC(Kepw*? AVP. wtaJfUH'HewttiA? CBH, JHPnwt* i*4omi jf

f l H tw m oM Mlimututt* os folculos,- 0M, tormn* <M crecimiento;
6WRH. tOfiwv llfeedw fUs hOfnHMM i Cffrtritj SnftH. hormona HiwftfoM 4 ^wwdolmpina; ISP. 1#tiw tri neimitte insulinpide; UH, hojwprt# it/MMuntei POMC.
prQtmm\*r\amW*< TRW, hormona librador de tiftttrepin*; T6H. hormn# t!*r.ulw<# ^ I* flmMt.
los sistemas cardiovascular, respiratorio, esqueltico y nervio-'
tiene efectos (p, j igtraso m ental grave y baja estatura) que
so central, Las hormonas tiroideas m n esenciales en m om e n

to!* clave del desarrollo y su deficiencia durante estos perodos
hormonas (captulo 20}*
no son reversibles con la a dm inistracin subsiguiente de estas
! ? !I f
~1
f
o
Pit id o
P
S'
seal
H 3 i)
'
i ~ r ~ f
y-MSH
(-55 a -44)
3 5
AC7H (1-39)
fl-LPH (45- i 34)
| U yU
I
Cmpntni del wrtnm sin
" j S F
| LA y U
y -m s h
jsoio U
a- R ^ S i
(1-19) (18-39)
B-lPI-i
fttfW# i u
unte p W
(42-101)
(1134-134)
M
-M8M M#aenotelina
(84-101) (104-108)
FIGURA 1>S tef)t*sentacin esquemtica ste t molcula prgproapiffltwiflncortin* formad* en las Mlui. neuronas y oros t^ t Hlpefisarlos.
Los nfro mre (Mlntesis IdentWcan las seumicias de mlnofcldo n tuto uno de los fragmente d pulipptido. Por envnlwiti! 1
secuencias* ils awlwllttdos se numeran desclt I tremo amina d t la sSM fticotropa (ACTH) y t i tfW hacia la porcjft- del (Mtfemt rrboxllo de
la moMcvti m *t, m tanto que t e stuenlat M smlnocidos en la otr* porclsn de la moleul vsn le Itqulerde hasta -131, ti
amina
de la moWcuIl m d m , Tambin, se Indican lotaltoetones de LU-Atfl y otras paras de residuos defw lw w tte stos son los sitias d#ftsgfttentacln
piweoltk en 1 fwmactn de fragmente m il ptnueas de la tweul waslra. LA, fbulo anleiler; U, (ta lo intermedio. (M HifKl* tenautorimdn.
deGwopy, VtP S m lm
M edical Pltysivlogy.
22* edmo* MGraw- HU. 2005),
C A P T U L O 19
Aparte de sus efecto:, sobre el tejido diana, la hormona ti

roidea retpoalwienta la hipfisis e hipotlaroo para inhibir la
Mencin de TSH y TKH, ta TSH tatnbcn desencadena #1 ewclminta 4! tejido tiroideo, lo cual da por resultado la presen
tacin de bocio en condiciones de estimulacin crnica de TSH,
carao en la deficiencia de yodo (vase capitule 20).
Trastornos del hlpotlam o y a hipfisis
529
Ligando atura* m CSHRP
/ \
Cerebro
! OHFIP
v<
B, Gonadotropin
I ji funcin de la gottadotropinas es regalar el eje rtearoendocrino del sistema reproductivo. De este modo, nti factor liberador
proveniente del hipotlam o, que se denomina hormona libera
dora de gon&datropjB (GnRH, del ingls gmxilotropin-rcleatlng hprmtmeX tim u l la secrecin de LH y FSM. que activan
la esterojdognesi dentro de los ovarios y testculos, Adems, las
gonadotropinas promueven la funcin ygametQgnesis de las c

lulas de Sertoli y recales, Los esteroides que producen los ovarios
(estrgeno) y tw icu testosterona) Inhiben la produccin de
GnRH, I.H y I SIt y yeswm efectos obre ifjidw d.'.a en cuanto
1 desarrollo de folculos dentro del ovarlo fflistno, en el te r o
(controlando el ciclo menstrual), en el desarrollo de las mamas,
en la esperuMtOgfcwi* y en muchos otros tejidos y procesos fi
Hfflado
IO N
Antagonista da inaulinal
plfi de OTdmSentss
iinfocitss
Crecimiento
Teja aitfse
UpOlisls
siolgicos vanse captulos 22 y 23),
Como ocurre con todos los ejes neuroendoermos, el circui

to simple de retroaltmentactn se complica por otras alimenta
ciones Ip. f j de NQ que modifican la .capacidad de respuesta
(capitulo 7), El dcnatbrtnsientp de ato las pe pt Idos derivado
de KiSSi (p. e metgstipa) inducsm liberaetn blpptalmiea de
UnRH por medio de sealizacin a travs (le receptor acoplado
a protenas G (GPRS4) lustra este concepto, Lita caracterstica
notable de muchas factores liberadores hlpotilMinlcos, pero en
particular de 1# GtiRH. W que la secrecin ocurre de manera
R|acl4n d QH
Funcin fcMogtea?
Fijacin de GH
P u n e fisiolg ica?
M seuie
.Antagonista insulina
Anabolismo
M U R A 19-7 RepresenWin esquemtica d* mftWples sitios de

accin de la hormona del crecimiento (GH), 6MRH hormona liberadora
de hermana ffel oecimientn. SSNflP, pptido l|f,sd<jr de hormona del
crecimiento; IGF-I, factor de crcimwnto Insulinoltft 1. W*st(itjujda, i
au*Mt*cn;s. <ieThamm K*:>. u fhsi .interwi (ittJMaty, Sn: MJstmt r^xsooA '
in&eriôhgy,9"fffiten.Wv.n jf>Hu leritews,SatfWen, t^:n;
pulstil y que lo c am b io s i# ta y am plitu d de la secrecin

provocan n a alteracin en I# capacidad de puesta hipofisaria
iW d o reculacin dcKC!),deiitc o ascendente de los receptores
par) los factores liberadores hipolaliqtcos que se encuentran en
La secrecin e{Hs>dica no
9 superficie de las clulas h ip o lisr ,
Estrs
/X
i
F(tmos <1 usR
8 tfspdfica de la CnHH, jio tambin de la l'SH y I H. con des
^ relea
cargas secretoras cada 60 m inutos. Las gonadotroptaa* siguen

u n p trim tpico de secreeli} durante 1 ciclo del estro, con un
pico de LH a m itad de! ciclo que inicia 1 ovulacin.
p-adrenrgino
a-adrnr$lco +
ciopamlnrglfi) +
Hormona del crecimiento y prolactina

L horm ona del crecimiento y \ prolactioa son popptidos de
l 11
/ CIHRH t u
cadena simple que se relacionan estrucUtralmente y que tienen

-
diferentes espectro* de aectn,
Somatofitstirta i
A, Hormona del crdmlento

Crecimiento
o seo y
titular
Efectos cfct.os
s o b re tjkos
La hor piona del crecimlentci (C H ), regulada posit ivamente por la

horm cu liberadora de hormortit del crecimiento (G H R H ) del
hijw tiilam o e inhibida por la (Otnatostatjna, desencadena los
etbetos promotores del crecimiento en una am plia variedad de
tejido (figura 19-6). I, G H tiene acciones directas (p, c-j- I
estimular el crecimiento de cartlago) al igual que indirectas
(p, ej travs del factor de ) ' lm le n to insunoide 1 [GP-1], un

pplipptido secretado por el blyado y otros tejidos) ( % f r a 19-7).
f GURA 19-6 iayam esquemtico del ewwol felpnWmico de la
secrecin de <5H, U f (tehs que representan Inhibir fi ian discontinuas;
ijs flechas que indican stfmtihin son slidas, fHRH hormona libera
dora de hormona del cnseimtowo; IGF, factor d* crecimiento InsuHnoMe.
el tilmaeenamiento de ettef|# ti diversos tejidos, A su vea, el
Nedlhwjacla dePeicWih S, N, '.i''lf,!w.rii,oloiiy t f WMlams liStitWSt(bi:ic,cnnlogy
Mtft ejes de retroalimentacirt neuriwndocrina, el SNC y otros
Vdftlon, WilSm JO ttl, [sclliflrsl, aunders.. 1998.;
U 1GI 1 tiene efectos sint'lares ti los de la Insulina al promover

G M Inhibe la secrecin .1.? Q H R H y G H . C om o ocurre con
facture pueden influir en forma significativa en el ele regulador
5,)0
C A P T U L O I#
Traitornos del hipotlam o y la hipfisis
CUADRO 19-3 f<er que influyan n I* wcriftn

norm! 1 hrm<Ki <M er*(lmwt
te
NwroiiAnte
La principal funcin de la prolactina en los hum anos es e s t i l

lar el desarrollo d# las m am as y la sntesis dt teche. E n el capitu
22 se analiza cot ms detalle. La secrecin de d opam ina se re
iueioettpalllytM palV
&MHoMOR
tf* (traumtica,
Hulr!$aMfln*to*te,
psquico)
Agonistas
alfa drenrgicos
Agonistas if*-jfen uu
Agonista*
toawt ênrgicos
cin de la glndula hipfisis del hipotlam o causan prdida a

todas las hormonas hipofisarias excepto 1 prolactina (panhipv
Am af oniflw bts-Kltrtrgia
AnMêiWstai de
acetikSHna
p itu ita rism o por carencia de las hormonas liberadoras h ip o :.
gula negativffitmte a travs dei neuroU'ftfWilisor dopam ina

proviene del hipOtiilamo, en lugar de por un ppttdo. Es decir,
dopam ina acta para Inhibir, en lugar de estimular la secrecier
de prolactina. Lo* procesos patolgicos q m provocan la sepan
Agonistas de doframtna
micas). n logar 4 ello, la falta de dopam ina produce aumen :

en la secrecin de prolactina de clulas especficas de la hip i
anterior que ahora estn libres de la inhibicin dopam inrgka
Agonistas fltt atilcoiina

MeWiiteo
B, Prolactina
La prolactina tambin tiene una funcin en la regulacin de.
Hpe>giuemt
Hipfgkemia
Ayu**o
StafectnenelMvet
de cidos grasos
Descenso en nivel
debidos grasos
Obesidad
Amnoddo*
funcionamiento inm um tara,
HORMONAS DE LA HIPFISIS POSTERIOR

Vasopresln y oxltocina
Diabetes mefiiius
tfn wnwol
Los pptidos hormonales vasopresna y oxlocin* se sintetiza:,
Uremia
en los n i c k e l n up tsd p tk o y paraventrietilares del hipotkmo. Los axotlM ik lo neuronas en este mSdcos form an la h.
Qnesi# heptica
pfisis antertW, donde estas hormonas Se ftltfacenan. De es:=

Somtstaiina
m odo, no hay he edlad de un conjunto M p a r M b de factores

liberadores h lp m l m k o s para dsettteftnf la liberacin de
vasopresina tfkttoe,
fattsf de
irisuftngldetagu
s?f&$ens
Nijstifftidisrfvo
<S)we|(m
Altos iveJe* da
gftucocortle>lde6
A. Vasopresln*
En respuesta un aumento pequeo de oswelaridad en h sangre,
el esmostto" hipoinlm lco responde *1 SrW udr U sensacin
Argn vsopreskw
subjetiva de u y, al mismo tiempo, la llb ir d fl de vasopresina.
6refta
l a vasopresina jum e n ta el nmero de canales activos de agua elas membrana* celulares d las clulas d lo Conductos recolec
tores renales, lo cual permite la conservtiiK de agua libre; esto
C m autorizacin, de Thotnw M a i.T h * werfor piiuitaiy. En; WWuim

i-mfoenvihoy. ttlesrt, VVtlson JO f t ai, dttO'), Saunders.. 1998.
Ctetrsr GHRM, hormona liberadora de hormona d* crecimiento! MOR, m a v m m m
incrementa la cHamtradrt de la orina. L* nsisrvein de agua

lbre v a estimulacin d e l sed tienen 1 efecto Mu de corregir c!
pequeo cambio n ostmilarkiad de la sangra.
3lmf>k (cuadra 0~$), Utro de estos factores es la hormona pept-
La vasopreslna enlaza con, cuando menos, tres clases de re

ceptores. Un de estas clases de receptores d vasopresina (V A
teutonsMpidos,
dtea gastrointestinal que se llam a grelina, i cual acta a travs

del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento pura
inducir la liberacin de G H . La importancia fisiolgica de este
proceso a n est por determinarse. La somatostatna inhibe la
se encuentra en el mtisculo liso. Su principal efecto es desenca

denar la vasoconstriccin. Los receptores Vg m encuentran er,
las clulas cotiottfopas y contribuyen a etinientir la secrecin
liberacin de G H y, por ende, los anlogos de somatostatna se

utilizan para inhibir la secrecin de G H de tumores hipotisarios
de ACTH . La otra clase de receptores V- est en las nefronas dis
que excretan esta hormona.

Algunas de las acciones de la G H parecen tener u n carcter
eontrarregulador en cuanto a que elevan los niveles de glucosa
!a vasopresina sobre ia osmolaridad. Debido a *us acciones me

diadas p or los receptores V j, la vasopeslita tam bin se conoce
como horm on a a n tld h ir c tk u (A D H ), La relacin entre fuerza*
en sangre y antagonizan la accin de a insulina. En contraste,
osmticas, volumen y secrecin de vasopresina se ilustra en la
otras acciones de la G H a travs del G F -1 se parecen a las de la
figura 19-8. A unque la (uncin constante de la vasopresina es

mantener la (ismntarfdad sangunea, su secrecin tam bin au
insulina. Esta aparente contradiccin tiene sentido slo cuando

se considera que ia promocin del crecimiento requiere primero
de elevar ios niveles sanguneos de ios sustratos para despus
utilizarlos en la sntesis. Lograr lo segundo sin contar con lo pri
mero slo hara que el individuo presentara hipoglucetnia sin
promover el crecimiento a largo plazo.
tales en los rlftonesi su principal accin es mediar los efectos de
menta con los grandes descensos en el volumen intravascular.

Esto ayuda a la aldusterona a elevar dicho volumen, aunque
expensas de reducir la osmolaridad. La com binacin de vaso
constriccin perifrica mediada por A D H y retencin de agua
(en casos de hipotensin, incluso con osmolaridad menor o or-
C A P T U L O 19
Trastornos del hipotlam o y i& hipfisis
531
puede emplear como auxiliar en el tratam iento d crisis hipo

. Hlpovotemla o
WWliwfn
Hiprvalma o
hipertensin
tensivas graves.
B, Oxitocina
C om o la vasopresimv, este pptido se almacena en las terminales
nerviosas de las neurona* hipotalmicas en iu hipfisis anterior.
Representa una importante funcin en la contraccin dla muscu
latura lisa en mama y tero, tanto de manera constante en la lac
tanda como en la contraccin del Otero durante el parto. Adems
de su funcin en el parto y la lactancia, reciente investigaciones
sugieren un papel significativo en la regulacin ncuropuicolgai
Osmolaridad plasmtica (mosm/Kg)
FIGU RA 19-$ Influencia del estado hemSdiftmico en la osmorregu=
lacin de vasopfusln* en humanos sanos w\ tfOft sfemido. Los nm
ros encerrados m crculos hacen referencia al cmfel porcentual
en el volumen o presin; N seala al sujeta nerwotem normovoimlco. Note que el esiadO hemodlhmico dfectd tanto la pendiente de
la relacin entre vssopresna plasmtica y osmotardad y el umbral
osmtico para la liberacin de vasopf esifla, tftedlbwjete y edaptada de
Robertson GK. helton, Ht Athar, S. The osmoregylatl ? v<mtr*ssn Kldney Int
I976:10:25. Adaptada sf$ So 6D en; Cllnkaf Phyttegy >Aei(4-8sw sn Elecrrolyte
Dsor<3n, 3* editioft, MSraw-Hill, 1989. fielmpre* t w Uiartaacti de Ktdney
International.)
mal) puede entenderse com o una manera de ayudar a mantener

la perfusin
dficit importantes del volumen Intravascular,
aun si el volumen y composicin osmolar de k sangre de p e r
de la conducta, como en la formacin de confianza y en la vincu

lacin interpersona! (p, ej., apego de pareja y parental),
En qu difieren los circuitos de retroalimemacln de la
hipfisis anterior y posterior?
Cmo se pueden derivar del mismo precursor do poli
pptidos hormonales cuyas formas maduras no tienen
una secuencia en tomn?
Describa las caractersticas distintivas de cada ej# de retroaiimentacin neuroendocrina.
Cul es la importancia de la regulacin descendente del
receptor par t i control hipotalmico de la funcin hipofisara?
fusin no son Ideales, A dosis farmacolgicas, la vasopresina se
FISIOLOGA D EL EJE NEUROENOOCRINO

Varios aspecto* de la fisiologa del eje neuroendocrino tienen im
portantes implicaciones para la siopatoiogia de la enfermedad,
Por ltim o, adems de estimular la secrecin de hormona

en el rgano terminal, la mayora de las hormona hlpofisaria*
Primert, las hormonas hipotalmicas que atraviesan el sistema
ejerce efectos trficos en las clulas secretoras de horm ona del
portal h ip o m r lo tienen una vida breve. Tambin tienen afinida

des bajas por sus receptores. En general, estas propiedades son
rgano terminal. De este modo, el exceso de horm ona hipoli

saria produce hipertrofia del rgano term inal y la falta de esta-
ms caractersticas de ios neurotransmisores en el sistema nervio
hormonas causa atrofia del rgano terminal,
so que de las hormonas en el torrente sanguneo. Algunas de estas

hormonas, y Ion sistemas receptores con los cuales nter actan*
evolucionaron de manera que aprovechan los rasgos nicos del eje
neuroendocrino, Por ejemplo, en el caso de la Q ftR H , la secrecin
FISIOLOGA DEL CONTROL

DE PESO CORPORAL
tiene un carcter notablemente pulstil; la tasa y am plitud particu

lares de secrecin de la hormona hipotalmica son esenciales para
Diversos mecanismos de control fisiolgico integrados por el hl
una respuesta apropiada en las clulas gonadotropas portadoras
poflam o funcionan para mantener el peso corporal a corto y
de los receptores. Si la tasa o am plitud del {miso es demasiado alta,
largo plazos (figura 19 V).

Los parmetros clave de la regulacin a corto plazo del pe*o
los receptores presentan regulacin descendente.

Segundo, pat a algunos de los ejes neuroendocrinos, la med
corporal son 1) la cantidad y composicin de la comida, 2) ab
cin de un nivel sanguneo aleatorio de la hormona en el rgano

terminal por lo general no es til en sentido clnico. A menudo, un
sorcin y asimilacin de nutrientes y 3) saciedad la sensacin de

haber ingerido suficiente alimento. La saciedad es una respuesta
abordaje ms confiable para la evaluacin del funcionamiento dei
compleja ante la ingesta de alimento que tiene componente* me
eje neuroendocrino consiste en valorar la respuesta secretora ante
tnicos, neurales y hormonales.
unestim ulo instigador o prueba de provocacin. De este modo, un
Un m ecanism o principal por el que se regulan a corto plazo
aumento adecuado de cortsol en sangre una hora despus de la
la ingestin de alimento y la saciedad es la comunicacin a trav
inyeccin intravenosa de ACTH proporciona una evidencia m u
del "eje intestino-cerebro. Hl intercambio entre intestino y ce
cho ms convincente de una glndula suprarrenal intacta que una
rebro emplea dos rutas principales de com unicacin que inclu
prueba aleatoria del nivel sanguneo de cortisol sin provocacin.
yen tanto componentes neurales, sobre todo fibras aferentes del
532
C A P T U L O 19
Absorcin y
asimilacin
Alme*n#minto d
raa OH dipocho
FIGURA 19- Mecanismos de control fisiolgico que regulan el peso corporal, NPY, neuropptkid Y: MHP, pptido relacionado con el agut;
CCK, colecistocinina,
nervio vago, copio componente* hormonales. F,n consecuencia,

tenemos un sensacin de plenitud t fejpufst 4 k diteiw ln
general, las calora* para detener la tendencia a k prdida de pes .
meeAnksa del estinsfo. I cyt tim n k la viw neuiales aferen
un descenso adicional en el peso corporal- 8 psobubie que esw
tes 1 h ip o t k m o o
sistema haya evolucionado sobre todo com o una defensa contra U

inanicin, pero tambin sirve para defenderse contra la obesidad
1 travs (i# centro * 0
el tullo cerebral (p, j
ncieo del traclo solitario). Adems, en respuesta a la Ingestin

y absorcin de !i mente, se secretan hormonas que tienen efectos
C btoo resultado de este circuito de r e to a m M M i , se resist
Lo que est menos claro es la manera en que estas seales
directos en el hipotlam o para Inducir la saciedad, Estas seales

hormonales Incluyen seales anorexigenos d i saciedad, corno la
se integran en el hipotlam o para lograr la saciedad en el cor?

plazo y mantener u n peso corporal norm al a U iga plazo, Sen-
colecistoctnin# (CCK) y el pptido gluetjonoide 1 (GLP-i), que
mejor considerar al ncleo arqueado dej b ip o t k m o como un
se liberan en ios intestinos e Im pastan en forma directa la m o
ntegradoren la W jju k ft n de la ingestin de lUm ent. N o obs

tante, otros ncleo hipotal micos parecen tener influencia sobre
vilidad y funcionam iento gastrointestinales, pero que tambin

estimulan las seales neurales gastrointestinales al hipotlam o.
el control de la homeostasls de energa e Ingestin de alim en

tos; por ejemplo, as lesin* en la regin venl ru m dia l provocar,
Algunas de estas hormonas viajan al cerebro y se enlazan con

receptores en el hlpotlam o o en Areas de abertura" regulada en
obesidad y las lesiones en el hipotlam o lateral inducen prdida
la barrera hemaioenceflica. La nica seal orexgena conoc
de peso. Una hiptesis que trata de integrar la inform acin ac
da que proviene del intestino es el pptido hormonal grelina, lo
tual sobre la regulacin d f la homeostasis de energa propone
cual sugiere que la saciedad se regula en forma m s abundante 9

travs del sistema gastrointestinal que por el hambre.
respuestas diferentes del cuerpo ante el deseen y elevacin *r
En contraste con el control a corto plato del peso corporal, la

regulacin a largo plazo est influida en gran m edida por el gra
do de obesidad, Las clulas de grasa secretan la horm ona ieptlna
en proporcin a la cantidad de trigllcrido que tienen almace
nados, As, a largo plazo, el exceso en la ingestin de caloras que
produce aumento en depsitos de grasa activa un incremento en
la secrecin de k p tm a. La leptina im pacla sobre sus receptores
en el hipotkflio, de m odo que el Individuo come menos y. en
las c o m w n tw fw iM e leptina, como se veri en I prdida y .

aumento de peso, respectivamente, De este m udo, ti respuesta
al descensoen nivelede lep(ina, se secreta neuropptido Y de las
clulas portadoras vit i receptor de leptina en el ncleo arquead,
di'i hipotlam o ventrome'dii. Se cree que el nettrppptido V me
da las respuestas hlpotalniicas ante u n estado 4c Inanicin.
O tro sistema bien descrito que regula la. saciedad y la inges
tin do alimentos dentro del ncleo arqueado del hipotlamc
consecuencia, asimila menos caloras. Otra respuesta a la leptl*
es el sistema P O M C , A unque este sistema hipoalm ico utiliza

las m ism os pptidos pata sealizar mediadores que el sisteme
na es aum entar la actividad del sistema nervioso simptico, de

m odo que se quemen ms caloras.
miento y receptores de P O M C . En particular, el principal re
P O M C hipolisario, es muy diferente en !a expresin, procesa
la grasa se moviliza, desciende la se
Sptor que media k saciedad y k Ingestin d Smenlos es un

subtipo especial de receptores de m elanocortina (MC4-R). En el
crecin de leptina y cambian los punto fijos en el hlpotlam o de

manera que piomueven los comportamiento de bsqueda de ali
del hipotlam o, com o la horm ona estim ulan! <te .elaaocitos
mento, disminuye la actividad netmi! simptica y conservan, en
(Bl-MSH),mantienen esto receptores MC4-R en un estado tni-
Por el contrario, cuando la ingesta calrica ss insuficiente para

conservar el
peso corporal,
estado de exceso calrico, los pptidos P O M C que se derivan
C A P T U L O 19
CU A DRO 19*4 Pptidos que regulan la ingestin

alimenticia (sobre todo en el nivel del hipotUimo}
Inhibitorio
EsUmwUtorto
533
nica de MC4-R se reduce por dos mecanismos: u n descenso en

agonistas (M S B ) e. incluso ms im portante, un aum ento en la
disponibilidad de antagonistas, es decir, el pptido relaciona
d o con el aguti (AGRP, del ingls gauti-related peptide). listos
a-MSH {un producto de POMQ

leptina
Pptido relacionado con cocana y
anfetamina (CART)
Pptido relacionado con

el agut (A<*RP)
Pptido YY3-36
Hormona liberadora de cortteotroplna
(CRN)
ducido por el agonista) sino tam bin un a actividad constitutiva
GreUna
intrnseca de los MC4-R. El m odo de accin del antagonismo
NeuropptldoY
de MC4-R por parte de A G R P se denom ina agonismo inverso".
MCH
Insulina
antagonistas regulan en terina descendente no slo ia M SH <in
Orexlna*
Galanina
Endocanabinoides
C,olecstocinina (CCK)
Lo que es ms, se cree que otros neuropptidos, incluyendo la

bombesina, insulina y un grupo de pptidos llam ado orextnas.
tienen efectos complejos sobre el h ipotlam o que afectan la ali
mentacin, saciedad, equilibrio energtico y otros parmetros
importantes para el control de peso {cuadro 19-4), Las orexinas
parecen ser ligandos para receptores acoplados a proteina G pre
viamente hurfanos en el cerebro. El inters actual de la inves
Pptido glucagonoid f (GtP-fl
ligacin se dirige a descubrir la forma en que los efectos de estos
Pptido liberador de prolaetin
pptidos se integran con aqullos de la leptina y del neuroppti
Factores de crecimiento msullnoldes I y II

Pptido relacionado con el gefl de calcitonina (CGRP)
do Y. Por ltim o , la investigacin encontr fuertes relaciones de

la leptina con otras funciones fisiolgicas, com o la regulacin
del funcionam iento reproductivo e in m un ita rio, al igual que en
la densidad sea.
Somatostarina
Neuromedina U
PUNTO D ECONTROL
Serotonina
Bombesim
co activado. Adems, las neuronas de P O M C hipotalm icas res

ponden a la leptina; en consecuencia, estas neuronas representan
una interconexin entre la leptina y el sistema P O M C . C o m o los
niveles de leptina circulante se equiparan con la cantidad total
de alm acenam iento de grasa, tiene sentido que la activacin de
las neuronas P O M C conduzcan a la in hib icin de la ingestin
Cules son los factorts a corto y largo plazos implicados

un el control normal del pm o corporal?
Cul es la importancia de la vida media corta, baja afini
dad y circulacin rtftrlnglda de la mayora de las hormo
nas hipotalmicas?
Por qu las pruebas de provocacin son en particular im
portantes en la evaluacin del funcionamiento de un eje
neuroendocrino?
Qu sucede a un rgano terminal en ausencia de la bor
mona hipofisara que desencadena su secrecin?
de alimentos. En caso de restriccin calrica, la activacin t
I FISIOPATOLOGIA DE EN FERM ED AD ES HIPOTALM ICAS

i H IPOFISARIAS SELECCIONADAS
Nuevos estudios im plican al hipotla m o y a ia glndula hip fi
OBESIDAD
sis en la fisiopatologa de una diversidad de enfermedades com

plejas con importantes componentes conductuales; entre ellas
se cuentan los trastornos de ansiedad en que las anormalidades
en el eje h ipotlam o hipfisis horm ona del crecimiento parecen
constituir un marcador patolgico especifico; alcoholismo, en la
cual se im plica al neuropptido Y en modelos de este padeci
miento en ratones; y obesidad, en la cual se afecta una m ultitud
de neuropptidos del hipotlam o que, a su vez. afectan los pa
Los cambios en peso corporal pueden ocurrir por alteracin de

diversas variables que incluyen: I) cantidad y tipo de alimentos
que se Ingieren, 2) control central de la saciedad. 3) control hor
m ona! de la asim ilacin o alm acenam iento y 4) actividad fsica
o tasa metablica.
rmetros de la homeotasls de energa. En la mayora de estos
Presentacin clnica y etiologa
; i jstornos todava n o queda claro si la disregulacin hipotalmi-
La obesidad se puede definir como exceso de peso corporal su
: t\y endocrina son factores causales importunte en la patogenia

epifenmenos que se asemejan a una dtsfuncift del sistema
nervioso central.
fidente para aum entar la m orbilidad y m ortalidad en genera!

Aunque la obesidad extrema se relaciona con un aum ento m
de m ortalidad, los nesgo de la obesidad leve a moderada
menos claros. Un indicador de la gordura es el ndice de . .
corporal (B M I), que es igual I peso (en kilogramos* d.
entre la estatura (en metros al cuadrado). El rango r
v.
: .>
5.4
C A P T U L O 19
CUADRO 19*5
con la obesidad
Trastornos del hipotla m o y la h lp tt
Alguno tf momo reliKlonados
de 8.5-25 kfl/lt2, y la obesidad clfftieitnten significativa >

Wfl BMl > 3 kg/m* Segn este criterio, m i de 2(3% de la po
blacin taiknmlfenS es obesa, tos Individuo* con n 8M I d<?
150% respecto <U-I mu mal tienen un rwgo general m veces m*
yat de m uer
en tanto que ijtio con 200% del BM1
normal tienen un ftesgt 10 veces mayor. fil iiadro !-'> lista algtilias de las taUSti im portanm de rriorMliiW y IW ttlU fed que
relacionan et 1 Atildad, y la figura |-.|0 te s tfa los posible
mecanismos tistopimlfigicm implicados es m prtttlyccn.
Hipertertjtn
b ia b a mettus
Art*tto**#rl*(tj
Clculos bl!i*re
Muerte wprttlM
Fisiopatologia
MtecariletiaMa
81 c o n o d m lM W e que (aobesidad tejHti&t&st u n psipeit la lisio
.AptTacMssieo
ptofagfa efe I# enfermedad proviene de tw dtes epdrniotglci

que identifican a im obesidad como faetsf * riesgo m<> proporcio
HErsutismp
n ar u n discesnimiento acerca de los mc<:immo del riesgo.

A unque est ei aum ento, slo un nilinertj m uy pequeo de
O-txomMi
casos de trastornos m onognicos provoca obesidad en los hu

Cota
manos. Esos liftdis&mi sealan la fm p u rtn d a de los lls te m u

regaladores hlpot*|jniicos antes meisctattiloe > r f control de!
Atuaem tr*wtwscwf
peso corporal. Se ItaH descrito diversas W1 tf d te s e la leptin,*

o ea el receptos de Iepttett, gue eti ambos #8os pfoducen la falta
ancer(mima,eri!)8(Hl,e'iSfie,t#rt(cll wjfcultilM tM mujer*;

p re s tito . coiorrectai itn varones!
de un electoltdeite d la feptina sobt el h ip o tla m o .c o m o una

causa de obesidad U nto hum ana corno m tirlns Algo Ms sor
t Oasto cardiaco -
* -f'naufUitnGia carezcas)
Hipefinaîwnia^
t r*8 s matabOMoa
> Tono imptttoe
T îftteiTCis. a la naullni
f
f M e m o iM a te
f Acias s--s.-s erasen mus* p mi
t AMictMtmier
*de rasaviscMI
"
G iu a eft ansre
COr&tn
Viaos imburteos
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Hlprp(sl.5<ieisitas.
qwh!wrt;<! , U stic
t d m card iaco
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Hiptfetmfia de * *
msculo liso vascular
f
t Fo rm a d *!a
iG o titra c lW a d d e
l# WHJieus Miar
f
Dtwc.-^wv*.
o la-dieta
t
Resistencia-''
a la insulina
HlfMWnsulnsma
Produccin heptica 4*
ds vLD i. o conjunto oon
giifleinte insulina para cortar
1 oiiittaein de acido graso)
r cidos grasos t e a s 80 ? ( portal
ttCURA l*-18 Funcin d la obesidad en ia felpatoioga de l enfermedad. Algunas manera* en que (a obesidad contribuye a la enfermedad, Las
flechas cortas indican un cambia en el parmetro indicado, y tas largas una consecuencia de ese cambio. En algunos casos, vidirtda esapWemiofgica: en otros, es experimental. MOL, lipoprotenas de alta densidad; LDL, lipoproteinas de t>aja densidad; VLDt, lipoprotelnas de muy baja
densidad. V,1 !;i Kid,; con aurrl/afln, Of Bray GA PatttiSHysIalcgy ofobssity. A,r. J Cfir N .jc >$92;SS:4S6S.)
C A P T U L O i 9
Trastunitiit lie! h p o tla m o y la hipfisis
533
prndente an (Jlte 1 terapia de reeiHplwo d leptina en casos
tico de diabetes mellitiM, Un parm etro que r*ty* tes diferentes
d deficiencia A i M conduce a n o rm a liia d n som pita del pes
tipos d distribucin d |r,is# es la proporcin d cintura cade
corporal. Se tuut d*ci to otras mutaciones en si sistema de POM C

en el hipottam. tas mutaciones en el MC4-, a) igual que en el
i, que se demostr est >f relacionada con la morbilidad.
gen P O M C n tm !a pmteasas procesafofii te P O M C , provoca
tam bin se vinculan MU obesidad en alguno humanos. No

Obstante, en la gran masticu de la personas ates#, se observan
en ambos cas Uto reduccin en los niveles de M SH , que conduce a obesidad grnv en la infancia. ColttlMme con ios datos que
describen el elltjfmso del sistema
KJMC tD la regulacin hi
p o u lm ica del tsi Corporal, todas las mutaciones dentro de este
C om o se mencion, la* mutaciones en los gene de leptlna
dveles excesivos ms que deficientes de leptimi, As, parece ser

que la form a ms com an de obesidad hum an# Implica la resi
teneia a la leptina ante niveles altos de leptina endgenn en lugar
sistema producen tit reduccin en las

aWavs de! MC4-R
y, por ende,tm Btftettto en la ingestin de eotJllda.
de defectos en la secrecin de la sustancia, como se observ en
Aparte d lo* trastornos m o n o g n k w ya mencionados, ta

obesidad paree* ter producto de mltiple mecanismos, y mu
ton db/db obeso, en el que xltt* un defecto en los receptores de

leptlna. Una variedad de mecanismos, incluyendo dism inucin
chos estudios eMstotadero!) un desequilibrio ti lo* sistemas rteu-
en las seales en el receptor de leptina y en el transporte a truvs
endocrinos hljStalmtar y cerebro-intestino, De cite m odo, fe

obesidad puede M tanto una causa como tilia consecuencia de
de l barrera hematoeuceflica, pueden explicar l resistencia a la

leptlna en diferentes Individuos.
enfermedad, dependiendo del trastorno, f t ejemplo, la diabete

raellitus tipo i titees presenta manifeslcient! clnicas iniciales
io s factores psicolgico tambin contribuye de manera

Importante I desarrollo d l obesidad. Por ejemplo, parece t
travs de u n jjn e h to repentino de peso y t t U trastorno pued
que los individuos beso regulan su deseo de h tld a depen
ser difcil de eoiKretaf sin una prdida de pina, lo cual refleja <1
carcter insultotwejlsiente del estado abw o, Lo que es ms, si se
diendo en gran medida de seales externas <p, j hora del da.

atractivo de la comida) ms que por seales endgenas (como la
puede perder peso, es posible que !a dWfaetes de nuevo adquiera
sensacin de hambre},
ratones ob/ob. Un modelo a n im a l de este padecimiento e el ru
u n estado latente, controlado slo con dicta y ejercidos. En esto#
Por ltim o, existe gran Inters en el desarrollo de frmaco
cases, la obesidad prese ser un factor etM gieo en e! desarrollo

de la diabete*, Sin embargo, las inyeccin* d<? Insulina, que pue
que altren estas va* (p. ej neuropptldo Y, y antagonistas de los
den ser necesarias para controlar los sintonas de diabetes en esto*

pacientes, exOrMti an m s el aumento de* peso que precipit de
para el tratamiento para la obesidad. A l contrario, los agonista

de los cndocanabinflidcs te empican para promover el apellto y
un inicio el tfM tdrt, Tal relacin del "huevo o la gallina hace
el in te n to de peso t*> c ia r de sndrome de emaciacin.
endocariabmoides) de m odo que promuevan J prdida de peso
que !* fkfopatotegi de te obesidad sea partettlarm em edifcil de

a n a ll . No obstante, m Iwn logrado progreso importantes h a
cia el desartelkt de un * estructura coherente en la que la obesidad
PUNTO DE CON TROL
se cwmdere tMito una causa com o un# consecuencia de la eidermedad. Algunas a s o b te rV a d o M m trata n continuacin.
Es probable que el nm ero de clula d g w w en el cuerpo se
establezca diifBt k infancia. Una hiptesis #s que la obesidad
que apareas durante la madurez es pim luci de agrandamientu
de las clula* risa individuales (hipertrofia) ms que por un
Defina la obesidad,
Qu enferm edad 5 retctonan con la obesidad?
Describa varios mecanismos patolgicos poi medio de los
cuales la obesidad ctsntHbuye a la enfermadad.
aumento en el niriero de estas clulas (hiperplasia). l a obesidad

por hipertrofia de las clulas grasas parece controlarse con mucha
ms facilidad que la obesidad por hipepltisi#, Q u iz las seales de
retroaiim enttdn en respuesta al grad de hipertrofia de las chi*
las grasas sean Importantes para el lipmtato" hipotalmico.
Ahora paree set que el sitio donde se deposita la grasa es m*
ADENOMA HIPOFISARIO
Un Adenoma es un tum or benigno de clulas epiteliales. Lo ade
Mimas hipofisars san de importancia particular debido a tjue
i) h hipfisis est dentro de u n espacio cerrado con capacidad
importante que eunta grasa se deposita, Asi. la llam ada obesi

dad central o visceral (grasa omenta! en I distribucin del flujo
m uy lim itada para dar acomodo a una masa en expansin, y 2)
sanguneo dentro de la vena porta) paree* ser ms importante

como factor d riesgo en la morbilidad y M ortalidad que se rela
lugar a sndromes de sobreproduccin hormonal,
cionan con k obesidad que la grasa subcutnea (gnecoide, cor
pueden provenir de clulas que secretan hormonas, (o cual da
Presentacin clnica
pora! inferior) o perifrica. Parece ser que la grasa visceral es ms

sensible a las cateto! tdnas y menos sensible a la insulina, lo cual
Los adenomas hipofisarlos son en extremo comunes y se ob.nrr
la hace un marcador de resistencia a la Insulina, Una observacin
van en cerca de una de cada seis autopsias. l.a mayora de Ion
consistente con estos hallazgos es que los individuos obesos que
adenomas de la hipfisis no se manifiesta en sentido clnico, ya
realizan actividad fsica vigorosa y cuy i obesidad se debe en grait
sea porque no son funcionales o porque la produccin de hor

monas no alcanza el um bral critico para provocar sntomas. SI
medida a una isa ingestin calrica (eolito los luchadores de

sumo) tienen grasa subcutnea ms que visceral y no demuestran
los adenomas hipofisaris llevan a la persona a solicitar aten
un aum ento siisttcial en resistencia si !a insulina. En contras
cln mdica, los sntomas y signos se relacionan ya sea con lo
te. se piensa que l obesidad que se relaciona con u n estilo de
expansin de un a masa intracraneal (cefaleas, diabetes inspida,
vida sedentario es en gran medida visceral y se asocia con mayor
cambios visuales) o con manifestaciones de exceso o deficiencia
arado de resistencia a la insulina en pacientes con y sin diagns*
de un a o ms hormonas hipofisarias. I.a deficiencia hormonal e*
536
C A P IT U L O 59
producto de la destruccin de la hipfisis norm al po r parte de]

adenom en crecimiento. El enteso de horm ona ocurre cuando
el adenoma secreta una horm ona particular- to s microaderion-.as (< 10 m m de dimetro) tienen m s probabilidad de presen
tarse con molestias que se relacionan con el eswso horm on al que
con 1 efectos locales de la m as, debido a que mip. pequemos.
Por e! contraria, f sea que secreten h o r m a ! o no lo bagan, tos
m acroadenorn* > 10 m m de dim etro) pueden presionar en el
quiasm a ptico por arriba de h silla ture o de m anera lateral en
vas necesarias para la induccin de los carcinomas de colon. S

ha mostrado que varios factores que se conocen o fueron pre
puestos forman parte de la transformacin de las clulas de U
hipfisis (p. ej G NA 8 1PTTG), Otros factores que promuve
la formacin de tumores hipofisarios incluyen la iwstabilidac
cromosmca,quiii debida a una mutacin de un gen desconoc do, que produce mutaciones genticas adicionales y meuploid
alteracin en seales hipotalmicas y otros faetnre* endocrim
y paracrinos (p. ej tndrgenos, factores decrecimiento),
los senos cavernosos.
Etiologa
Las manifestaciones clnicas qu se relacionan con los ciertos dt
C ualquier tipo de clula eti la glndula Hipfisis puede atravesar
masa se resumen en la figura 19-H. La bem ianopia bltemparal e-
por hiperplasia o dar lugar a u u tum or, E( que un paciente con un
el defecto clsico del cam po visual en tu> paciente son un a masa
tum or hipotisarlo presente u n efecto de masa o sntomas referi
hipofisaria en e*pantn vase figura 19-11, panel C' Ocurre de
bles a horm onas d i la hipfisis depende del tamaflo, tasa 4 re-
Ndo a que el tum or comprime las fibras e m p e r n a d a s del bar
cim iento y caractersticas secretoras del tumor. La ho rm o n a que

pueda secretar f I tum or por lo general es wftejo del tipo d t ilu
ptico, que se eneuentW arriba de h hipfisis s inervan la parte

de la retina responsable de la visin temporal. Sin embargo, en i:
tas d d cual se origin. El g ig a n tism o y i acrtanegaiia se deben
prctica se observa u n amplia variedad d d f c t m de! campt
a secrecin excesiva de ho rm n del crecimiento. El in d r a n
visual, lo cual reteja 1 naturaleza imposible de (decir la direc
de C u sh in g es u u padecimiento debido t exceso de giucuxiwt!coides p or secrecin excesiva de A C T H . L g a ta e t o r m curre
anatmica. Las manifestaciones clnica del e x ? de hormonas
en paciente* coa tumores que secretan p rala tin a , Los tumores
analizan a con tin n *cin dentro de e<to sndrome especfico,
que secrete TSW, l.H y FSH soa m uy raros y<de acuerdo con su
Sin importar si el tum i hipofisario pa-odu-c hormona a no

un infarto o hemorragia dentro de i masa en crecimiento pue
de destruir la glndula hipfisis normal. Esto deja ai pacte
sin una o ms de las hormonas bipesarlss, l m m*flifst*eDiws
clnicas resultante! se tratan despus en la discusin sobre par.hlpopituitarismo,
funcin lisiotogic! pueden causar hipertiroldirtio secundarlo,

aparietu preco* <1* la pubertad o hipe ie stin A c i n twric,
Fisiopatologa
la m a y o r d e 1 adsno m a shipo fisa rio sito ro rig e n cto n at: un
sola clula con Iteraciones en d control del erecimientoy regulcin de la retroa) (mentacin da lugar a u n adenoma. La evidencia
cin y grado 4 crecimiento tum orai, al igual que m irariabildac
A. Prolactltwma
par la participacin de mutaciones genticas en la causa de ios
I ,1 h ip e rp ro lac ttn e m * m el trastorno ms com n de la hipfisis
adenomas htpo/Uario proviene de la ocurrencia de sndromes
anterior y tiene m uchas causas (cuadro 19-ft). La hlperprolactt-
Inmorales hipofisarios familiares. Se sabe que las mutaciones en
nemia patolgica, causada por ad e iw m i> q ue .te m a n prolaeti*
cuando menos tres diferentes genes eleven de m anera significa

tiva la incidencia da formacin de tumores hipofisarios: MEN1N,
(p ro la ctn o n w ) u otros estados clnicos que provocan elevacin
o v e y O S A S ! ta s mutaciones en el gen supresor de tumores
la adm inistracin teraputica de fiSrroacos bloqtteadores de
en los niveles de proJactln, c om o el hipotitoidism o prim ario
M E N IN e la c#H*( subyacente del sndrome de neoptasi en do
receptores de dopaititea, debe distinguirse de 1 hlperprolacti-
crina m ltiple t ip a } !W EN-i). C o m o f i tipleo de los genes supre-
netnia fisiolgica del em barazo y la lactancia. Alrededor de 40.
sores ttimorales, li prdida de heteraeigosided da por resultado

la form acin de un tumor, i o s tumores hipofisarios, al igual que
de los tumores encontrados en autopsia es proU ^tinom a. L

mayora de lo* pacientes no tuvo sntomas por nticraadenomas y
los de pncrea y la hiperplasia de la glndula pararoides, son
m uri por causa# tenas.
manifestaciones tpicas en pacientes M RN-1, U hiperphata y los
Los paciente* con Httsfoadenomas presemao, en general, sn

tomas que se relacionah con efectos de masa, en tanto que aque
lies con microadatoi) quiz desarrollen stntotits atribuibles
a los efectos hormonal, ya sea por acciones directas de la pro
lactina (gaiaciorrea en 30-80% de las mujeres y hasta en 33% de
lo hombres) o etteto? inhibitorios de la piola.tilia sobre el eje
htpotalmico^hpoaro-|onadal, La disfunctll reproductiva
que resulta presenta variabilidad: amenurrea. ifreguiaridade
menstruales o menswiwein con infertilidad, sn la* mujeres, y
reduccin en la libido e Stitpotencia o in fertilidad rcial o total
tt\varones.
La reduccin en deMidd sea es otra consecuencia comn
d# la hiperprotaetmemia. producto de hipop)tdimo y quiz
tambin por efecto diwetos que poca se entiwd*t de la prok tin a sobre el hueso,
mlcroadenomas de 1# hipfisis iam b in *#n fWft* del compiejo de

Carney (C N C j, t n Wibgrnpo de esto pacientes alberga una m u
tacin en el gen que edifica una subuniclad f e |a protena cias
A, lo cual p r a v o una respuesta alterada h a d a los factores re
guladores del crecimiento. En el sndrom e de McCune-Aibrigbt,
el gen GNASJ, que codifica una subnnidad estimuladora de la
protena (1, presenta una mutacin y causa que el producto de
la protena sea e*Uiutivaroente activa, 0 # e*te m odo, los oiveles de mnnoiisatti de adenosjn cclica estn elevados de mtmer
crnica en esta clulas, lo cual d a por resultado una activacin
constitutiva del gen horm onal e hiperplasia ta la r.
Aparre de esto sndromes paco comunes, se considera que
la patogenia de tus adenomas hipofisarios es un proceso de
m ltiples pasos anlogo a las conocidas mutaciones consecuti
C A P IT U L O 19
Trastornos <M hipotlam o y la hipfisis
CUADRO 19-6
A. Distensin de a
duramadre por I tumor
537
Causa de I* Mperprelactinemia
Cta <ni.->i,gic
Embsrszo
u a ic ia
Ertunmlad bipotaljm i
B. Hidrocefalia
[poco comn)
fumar (p. el-,

fltetna, hsmoma)
aiywRfln8oma, germinom, |uist,
f rtfsmedad M ltrstlva (p, j,, siirtsildissis. lbsrcutais, tiilfliiwsts

K granuloma)
JatKfotumor cwabrat
iactri craneal
Defectos en I <j#mt v*swal
Enfrmate! hcehssr.a
C. Fibras I n a i flasatas
comprimidas por s tumor
l<rt*ctinoma
Acrwnesstia
Infermstiasi
ItS S n dal tatto bpsaiiei
Xmjfom* da a* stim m i t
P rn aM t te nmvio
oran*! y p4tpisl
del temporal
O.
isnral
sWtUtoor
Q m i m o m if.1i., m t tim H , Nwww |Whindon!, anon

enasfctfwe, m fn g tw #
arntt>>oTO 'asmar
enfermedad mltratvs (r, ej rf,ewto*l*, nitMKUlOJt, hMlecKoM

i , granuloma)
Ftrnaa
flinorraa de liquide
CBfskjroaquWio
E. Excisin dMesnd*
dei tjinyi
s %
Atifgonlsta del t t m w t do dapami! (ft. e d Moyw nmlm ,

Mlnaina, hatopeiWot, |t feniw. promsJlria. dcmperktona,
mstfWtopramida, utp(rlrii>
Otras frmacos
Antihiperttflslws fp, ej nwflWopa. m ffljIM , wwj?#m|to)
htfypnps
Optotftes
FIGURA 18*11 Diversos sntomas de un tumor blppfisarto. U s cefa

leas son causadas rara vz por hidrocefalia. Los d f^ to s w el campo
visual producidos por tensin del tumor se tragan sl$M#ndo el
permetro de Gflldmann (Hedibujada deWav, AH, HijMjpiijiamm, En; Clinkol
filmetldina
MiptKifM-disiio primario
fflftocrinehgy: AmIHutftafaii 1*l. gtserGM*fa/: (editora}, kftvtw, J9MJ.)
liHPeJencia renal crnica
8. Adenoma **:rtor da hormona dl cr#emiento

Los tumores que satMtan G H dan ;ug. a ks* (sndromes de g i
Sfrfal*
tjfM rtfltiica* fp. ej manipulteite de t e mamas, lesiones en a pared
#1 p*eto. festnese b msdys j(DR*t)
gantism o yscrom egallu. dependiendo de si d w ir o lla n antes
despus del cltirrv !, 1m epfisis, I,< h#|Igiî clnicos en el

gigantismo y i ero<g|i se resumen en el (M m 19-7 y refietan un a com tiinadftn 4 tes efectos in sttlfioi## e la horm ona,
que promueven 1 vsjcermnegalia, y 1 ffecta* wtrarreguladofes, que favorecen
Intateranea a ia glucosa.
( t M l (p.#, fsico. psioWalM)

IdiOStiMS
Ditos 3$ 1ftorner MO erer/.Th* smGdyr pituitery. Un; WiMtuns TextOookQfBnfaitlntfo
gy, f
Wllson JO.et al. (cdloi-s; S|l<ndW*r *9$
538
C A P T U L O 19
CUADRO 19-7
Trastornos del hip o tism o y la hipfisis
Hll*igo clsnke* y de ahoretorlo
transfenoida y terapia de radiacin, 1 freCtttfttel de esta com

pteacin disminuy,
an *7 entes can c w n e g # !!*

*
Crecimiento reciente de tai tMMMMM
190
Aroalgi
't
Sudoracin Sucesiva
Opb'lictad
Matodustn
A p art recin deecrocordone*
M p tn c n u m : i k w i fnmHj
'M'twr del t u d e l crp&
P U N T O D E C O N T RO L
Qu M un denoma Wpofisario?
Qu Itev tes pacientes con *d*ft*fnu hipoftsarios a
buscar atencin mdica?
Cul ion tas formal ms comue* de adenoma hipofisario?
Cma t i desarrolla un adenoma hipeftiiMo?
HIPOPITUITARISMO
El parihipopTuitarUmo es el sndrome producto de la prdid,.
completa de todas las horm onas secretadas por la hipfisis.
hipopituitarlstti se refiere a la prdida d i una o m s horm o
tueoa sansuiot1* en ayunas! 6 mwsl/t.
SO
Resultad*? anoniwl en prueba lie tolerancia t Is ntuCM:

(glucosa en tang* > S.l rrwwl/t. [> Vltmg/dl|)
cuadro 9-8.
l:n-)(C,mnM d i la> talones
91
Presentacin clnica
P a s e t e erK,v2SM-L
1#
Fsforo sin co : l.S minul/L t> 4,S mgftll}
Volumen de M silU turca > 1 JOmm*
El complejo tfe sntomas en el hipopitititarismo vara dependiendo del grado y duracin de la enfermedad, Sin importar la cmis
subyacente, t)1 as formas no congnites de hipopitutarismo,!
deficiencia de GH ocurre como la primer# deviacin hormonal
seguida de deficiencias en ACTH y gofttdotropnafi LH y PSH
y, por ltimo, difidencia d TSH. En algunos so*. ri panhipopi
tirttarismo i.-tii w d maner* repentina (p. J UM te por Infarti
a traumatism hifokrlo). Es posibit sjue Mtn* pudentes desarroiiert cori tapida das situaciones martillo tam a consecuencia
de ta prdida de ACTH y vasopresina. Pfinwhj, dado que el suieii,
no es capaz de preparar una respuesta ante l estrs debido a falta
de secrecin d glucocorticoldes estimulado por ACTH. inclusa
el estrs ms live puede ser letal. Segando, un paciente ncapa
de mantener i,i Ingestin de agua ser inesp. de compensar ia
diuresis masiva ijue s relaciona con la deficiencia de vasopresina
(diabetes inspida). De este modo, el patient entrar rpidimea
te en estado de cojtia atino resultado de profunda perdida de agua
y de las complicBcione* de i* deshidrtsdn e htpemmdarldad,
En otros casos, ta Insuficiencia hipoftfi se desarrolla de
manera ms Insidiosa (p. ej por destruccin masiva de la gln
dula hipfisis causda por un tumor no secretor subsiguiente
a terapia de radiacin en ia hipfisis). En muchos de estos ca
sos de panitipopitttltariMHo con un lento desarrollo, el paciente
acude a la atencin mdica por molestias relacionadas con lis
funciones reproductivas (amenorrea i I** mujeres; infertilidad
o disfuncin eretil en los varones) causadas por deficiencia de
l.H y i$ H . Otros sujetos tienen dolencias Inespdficas (p. el.
letargo o alteracin en hbitos intestina!), quiz vinculado
Con el desarrollo gradual de hipotirodlsmo (por deficiencia de
TSH). Es posible cue el panhipopituitarlsmo s descubra sfc>
cuando el paciente tiene una evolucin deficiente en una urgen
d a mdica te relacionada, debido a una incapacidad para pre
parar una respuesta de proteccin contra e! estrs producto de
una insuficiencia de ACTH yt como resultado, una deficiencia
de glucocorticoides,
T, sricas * 53 IM H 1 1
TestosterJnsffc*
nas hipofisarlas, las causas del hipopltutarlsm o se listan en <
0*
< iD m a P U in s fW i)
Cortisoi s ir t e ftoo AM: * )00 mnotA f* # M.'dll
23
Modificado y mprociuc ido. <<u nutriJttoh, til? Cltwmcm&DR et el, gvatuatin f
acromegtiy toyfAtloInmiincvii/iy o OwatOWedlr'-C. N Errfj! i Med. 197$

1Once oaciefws fscibkn f'plazo de T al tnormnt d*l witudlo.
C. Adenoma hipo Atarlo secretor de ACTH
(sndrome de Cuthtng)
La secrecin de un exceso de cortisoi como producto cte sobre
produccin de A<!i II por un adenoma hpofisro es la cum
ms comn de sndrome de Cusbing espontneo (captulo 21).
Los adenomas hipofi tirios secretores de ACTH soft ocho m e s
ms comunes vn inun res que en varones y deben distinguirse de
los efectos causado* por CRH o ACTH que provienen de otros
sitios aparte del hlpotlatno y glndula hipfisis respectivanen
te, y de adenoma y ><trduernas suprarrenales.
Los signos y sntomas de los adenomas hipofuarios secretoes de ACTH son un consecuencia tanto de efectos locales de
masa, similar u lo que se analizaron antes para otros tipos
de tumores hipol'iMif los, como de lo efectos de la sobreproduc
cin de cortisoi en la* glndulas suprarrenales, como se analiza
en el captulo U 11 n drom e de K eson es l progreso rpido
de un adenoma hlpoflsario secretor de ACTH, qite con frecuen
cia se observa despus de suprarrenalectoma para controlar los
sntomas de xceo de cortisoi. Con la llegada de los regmenes
vigorosos de sustitucin de glucocortcoides, hpofisectoma
C A P IT U L O 19
CUADRO 19#
Cautil d hpopitumsmo
539
Fisiopatologa
resi# !mjuiWI (* te Mpfisis
El sello bioqum ico distintivo del hipopituitarismo son lo bajos
Necrosis pospgrt (gfftmmWs Sheehan)
niveles de hormonas hlpofisarias ante bajos niveles d productos

d t los rganos terminales de uno o ms componentes de los ejes
Traumatismo trafilisi
im iioertdocrinos en \m que participa esta glndula En contra*

te. la insuficiencia primara de rganos terminales provoca altos
mosds porla c o m n m & f f i u s
Enfs-miectad
nivdecompensatorios de \m hormonas hipofhmHas relevantes.
piaste fuMiWfom#t la sitia turca
O tra diferencia bioqumica entre la insuficiencia prim aria de

un rgano terminal o deficiencia secundaria debido a hipopitul
Ad*mema no fwrel&iî
t il1lim o es que no toda las funciones de los rganos terminales

thMttt igual control de le hipfisis, Por ejemplo en *?1 caso de la
Crafleofaringtett
c o r le a suprarrenal, aunque puede ser que la ACTH estimule

la secrecin de mineralocorticoide, no depend.? de el).
Cordom supfsHIat'
Ambas distinciones bioqumicas entre insulidencia primarla
Hi*tteelisis X v#(a>iutoma eesiftofiHeo: enfe rm ad de Hand-SchllerChdsitO]

,
de rganos terminales y deficiencia hjposaria tienen importan
OMrttmr*Hf
renal prim aria ocurre hiperplgmentacin, ya que varios pptido

derivados de P O M C
ACTH) estimulan k pigmentacin
cutnea a travs de enlazarse con el receptor de m danocortlna
\(MC-R). Debido aque loa niveles de pptidos que se derivan de
..
Uamrte h-rft*pftWfa ia^nka*

Tuberculosis, ilftli, sifteodosis
E*f*rm dadw lWMrtva*
tes implicaciones clnicas,. For ejemplo, en la intklencla supra
K ) M C no &e elevan en la deficiencia hipofisarhj e kipotalnilc,

no ocurre hiperpigm enUdn. De manera similar, los sntomas
Amteklos's
de ittsttftciencia suprarrenal secundaria a enfermedad hipolisarin

pueden ser ms sutiles que en el caso de deficiencia suprarrenal
Hernocromates*
primaria* ya que se conserva un a fraccin significativa de la pro

du ed n de mineralocorticoide, incluso en ausencia de ACTH
Mtw^lisaeamtesj
{egptulo 21),
Mataron
ii el caso de traumatismo o transeccin del tai lo hipotisarlo

es notable que el hipopituitarismo, en general, y la deficiencia
Parts i l i un siftdram
vie vasopresiiia en particular, quiz mejoren a travs del tiempo

a medida que disminuye el edema y se restablece cierto grado
i m w , m i tm
de integridad del tallo hpoisttrfo con su conexin con el hipo
PtiQPi, |/ f i td#fimnda combinada de hermfa? hipofisaras)
tlamo, Koobstante veces puede ser que los slgtos y sntomas

empeoren con el tiempo, a medida que se pierden unas cuanta*
cHuks 0 conexiones residuales Maclas.
m {dettecela de ACTH), OAXl (hipogoftdism hlpogonsdotrpico)
Es relevante que las lesiones que desconectan a la hipfisis del

hipotlam o provoquen deficiencias en 1a mayora de las hormo
Que m ulta
detofsci hormonal com&inssJ alslaia
Genes hahnoMle {p\ ej,r POMC, TSH-p)
as de la hipfisis anterior, excepto en la prolactlna; De hecho,

eh general se conserva o eleva la secrecin de prolefina debido
Convrtasa? prfthffrrwnll#s (PCI)

Genes de recepwesde hormonas liberadoras (p, ]., TfH*>nRH-fi)
Modificado y tfJtWHtflfy COfi wjrizaeijri, de ChaMJMM'WW P, Tayfr GR. Concise
Pathototiy, 3a frftfth, Nfclte-sdo ariginatmente por
fe U m jj. Copyright
' 998 de M cGrawHtli CottifWitie, ine.
a que es ia nica horm ona hlpofisaria regulada por Inhibicin

tnica dei hipotlamo.
tos dignos y sntomas del hipopituitarism o dependen del grado
y duracin de las deficiencias de hormonas hipofisarias especlfi
Etiologa
cas y d d estado clnico general del paciente. De este modo, una

deficiencia relativa de vasopresna puede compensarse con un
El p&nhipoptitflHNmo de inicio repentino s deh en genera^
incremento en ingestin de agua; la insuficiencia suprarrenal
a alteracin traumtica del tallo hipofisark, Infarto y hemorra

gia dentro de un tum or hipofisario o destruccin isqumica d*
quiz no se manifieste hasta que el paciente necesite preparar

una respuesta contra el estrs, Es posible que el hipotiroidism o
ia hipfisis como consecuencia de hipotensin sistmica (p. ej.,
se manifieste de modo gradual en el curso de meses debido a la
sndrom e d* Sheeha o hipopituitarism o posparto despus de
vida media relativamente larga y a la gran reserva de hormona
ana prdida msva d i sangre durante el jfct'to)* Tambin s han
tiroidea que por lo regular est disponible en la glndula.
informado dlVuftftt causas genticas raras (cuadro 19-8, figura

4-4), El hipopituitarism o que se adquiere de manera gradual se
iebe con ms frecuencia a k extensin de tumores hipofisarios
Las manifestaciones clnicas dei hipopituitarismo son aqullas

que se relacionan con los sndromes por deficiencia en rganos
terminales. I.as ms importantes son la insuficiencia suprarre
y ocurre como complicacin de la terapia con radiacin para tu
nal, hipotiroidismo y diabetes inspida. Indicios menos cruciales,
mores cerebrales.
pero con frecuencia ms sensibles, de la presencia de enfermedad
540
C A P T U L O 19
hipofisaria son la amenorrea en las mujeres y la infertilidad o

impotencia en los varones.
mtica y lavado medular), la orina es hipertnica o isotnica. e

lugar de hipotnica. Por ltim o, la polidipsia primaria extreir.(beber cantidades excesivas de agua, con frecuencia causada pe:
u n trastorno psiquitrico), produce un volumen grande de orine
diluida y bajo nivel plasmtico de vasopresina, lo cual se seme
PUNTO DE CONTROL
a ia verdadera diabetes inspida.

Cules son las causas ms comunes de pamhipopituitarismo?
Qu razones llevan a los pacientes con panhipopitultarlsmo solicitar atencin mdica?
Cmo determinara que se requiere terapia de reemplazo
en un paciente con panhipopftutarlsmo?
Fisiopatologa
A. Diabetes inspida central
La diabetes inspida central puede ser permanente o transitoria
lo cual refleja la historia natural d fl trastorno subyacente (cua :
19*9). Slo se necesita que cerca de 15% de Uts clulas secretora
de vasopresina en el hipotlam o se conserve intacto para m ante
ner el equilibrio de lquidos en condiciones noripabs, La simple
DIABETES INSPIDA
destruccin de la hipfisis anterior no causa la suficiente prdic
I.a diabetes insipida es un sndrome de poliuria que es producto

de ia incapacidad para concentrar orina y* por ende, para conser
var agua, como resultado de falta de accin de la vasopresina.
neuronal com o para provocar diabetes inspida permanente
CUADRO 19-9
y nefrognica
Presentacin clnica
Causas de diabetes inspida esntrel
Insipid tm tm i
La presentacin clnica inicial de la diabetes inspida es la

poliuria que persiste en circunstancias que conduciran *wjj>
m alm eni a una reduccin en la produccin de orina (p. ej.. <J#S
Hereditaria, .familiar (utQîmta dominante}
hidratacin). que se acom pasa de sed. Es posible que lo adultos
Adquirida
se qujett de tener que orinar con frecuencia durante la noche

{noctura) y que los nios presenten ennresis. No se desarrolla
n in g n otro sntoma si el paciente puede mantener una inges
tin de lquidos que compense la prdida de agua. El volunten
de agua, producido en ausencia total de vasopresina puede llegar
Idioptica
Traumtica o posqulrfjiea
Enfermedad neoptsle^crflaeofaringioma, Hnfema, meningioma,
carcinoma
a 10-20 LId. En consecuencia, si se comprometiera la capacidad

del sujeto para mantener este grado de' ingestin de lquidos
(p. ej. dao a ios centros reguladores de la sed en el hipotla
mo), es posible que se presente dcshidratacin y un progreso
rpido a estado de coma.
Enfermedad granulomateia; sarcoidosis, histlosiltoi X

Infecciones: encefalitis viral* meningitis bacteriana
Etiologa
La diabetes Inspida se puede deber a;
Trastorno Isqumico.6M p te o : sndrome de Sheeban, aneurismas.,

paro cardlopuimonaf, derivacin aortocoronarl, chage, muerte
cerebral
l) enfermedades del SNC
Trastorno autoinmusitarl?
(diabetes inspida central), que afecta k sntesis o secrecin &

vasopresina; 2) enfermedades renales (diabete insipida nefrog
S t n t inspida
nica), con prdida de la capacidad de lo riones para responder
Hereditaria, familia {des tipesj
a la vasopresina circulante reteniendo agua o 3) embarazo, con

probable aumento en la depuracin metablica de vasopresina.
En la diabetes insipida tanto central como nefrognica, la orina
es hipQtrtiea. l.as causas centrales ms comunes son traum atis
mo craneal accidental, tumores intracraneales (p. ej., craneofa
ringioma) y estado posterior a ciruga intracraneal. Las causas
menos comunes m listan en el cuadro 194, La diabetes inspida
Adquirida
Hipopotaseroi
Hipercalcemia
Obstruccin pftsrenai
nefrognica puede ser fam iliar o causada por dao renal debido
a mltiples frmacos. Los sndromes parecidos a diabetes insipi*
Frmacos: litio demedejeldlna, metoxiflurana
da pueden ser producto de exceso de mineralocorticoides, emba
Rasgo o enfermedad ejUpMoctica
razo y otras causa* La diabetes inspida nefrognica verdadera

debe distinguirse d una diuresis osmtica (y, por ende, resisten
te a la vasopresina). Del m ism o modo, con te diuresis prolonga
da de cualquier origen puede ocurrir reduccin en el gradiente
osmtico debido lavado del intersticio medular, lo cual puede
confundirse con diabetes inspida. En ambos casos (diuresis os
Amiloldosls
Embarazo
Melfftcado y reproducida. am swwtactn, peeves. BW, Stchit fifi, Andreoll TE.
Til posterior pituitary and m a ltstjbplism. En: WiHhitm ftwbuidi Mocrinology
edition. Wilson JD ft al, (ditars!, Sunders, 1998.
C A P IT U L O 19
Ms bien, debe ocurrir tam bin la destruccin del hipotlam o o,
Trastornos de! hipotlam o y la hipfisis
CUADRO 19*10
541
Principales causas da hlpamatwsmi
cuando menos, de parte del haz supraptico-hipuiisario,

U n hallazgo m is com unes ia enfermedad transitoria producto
de lesin aguda con choque neurona! y edema fp, #j., posinfarto o
postraumtica), que conducen a cese en la secrecin de vasopre
Alteracin* n I* #J
Cam
sina con recuperacin subsiguiente en la seemitn de suficiente

vasopresina para resolver os sntomas, debido y sea a recupera
Ht*Wi*emi esencial
cin neurona! o resolucin del edema, con restablecimiento de la
P#rdljkxc*lva* da fu
integridad neurovasculiir bipotalmica-hipofiisria.
B. D iabetes inspida nefrognica

U diabetes inspida nefrognica de origen gentico es producto
ci u n defecto generalizado, ya sea en Jos receptores de vasopreslna clase V j o en Jos canales de agua tcuaporiiw-2! de ios con
ductos recolectores rwtes,
La diabetes inspida nefrognica inducida por frmacos pare
ce ser resultado de sensibilidad del receptor de vasopresina ai li
tio, fluoruro y otras sals. Esto ocurre en 12*;t0% de ios pacientes
tratados con estos frmacos. En general, es reversible al term inar
I exposicin a! frmaco causante (cuadro 19 9}
R0 les
Dlbtes insi|>i{iacentf)
Dlsfcnetes Inspida
^l^rtoniciriad m entar a l t a r
g)trsffnles
Swdoradn
Dlsrraa osmtica
Qiwnaduras
C. Sndromes similar a diabetes inspida
alttrtM iQM 0
Existen varios sndromes que se parecen ,i la diabetes inspida.

Por ejemplo, la diabetes inspida es una rara complicacin del
embarazo. Parece deberse a exceso de vasopresimtsa en sangro.
Esta enzima, que degrada en forma selectiva la vasopresina, su
puestamente se libera de la placenta. Un ello distintivo de esta
Gmcgsi
Cttociciasb (Mdkfiim
Coma hlperasmoar m> cet&lcfl
entidad es que se revierte con la adm inistracin de! anlogo de

vsopresna acetato de dewnopres, que es resistente a la de
gradacin que causa te onstima.
U diabetes inspida debe distinguirse de otras causas de poliuria
Otm
Administracin d* manltol
Administracin de gceti&l
fiutata da
hipernatremia (cuadro 19-10), El seli distintivo de la diabe

tes inspida h la orina diluida, incluso en presencia de hiperna
A^minlitrecln da NaCi hipertn|C>
tremia. Las pruebas con tiras reactivas para evaluar glucosa en

orina distinguen la diabetes meitus. Los. padecimientos en los
que la 4lsre** oSfi^Mc es responsable ce I poliuria pueden
distinguirse de la diabsMc inspida por su osmolaridad urinaria norm al o elevada, f 4 polidipsia prim aria se distingue por k
AijiYilnitracin de N3HCO3 Mpertnk#

Mj&tWwfltlay reproducido, <9n
ite Rpve&&W.1|chnDG, Andatoti Tf
Ths pj*t*flr pituita ry snd water ws|swl|*w, fin; M fitm s Twtbav: oi'$fi<iw:mvk>yy,
idtt'iarisWHson JD tal. ( s 0 m h iw'iwl, *96.
presencia de hiponatremift. en tanro que en la diahetes inspida

el sodio srico deberla ser normal o elevado. Jn it poldipsia pri
maria, el exceso Inconsolable en la ingestin de agua promueve
membrana plasmtica apical en respuesta a 1 estimulacin de va

sopresina, lo cual permite un alimento en la reabsorcin de agua
la poliuria, en tanto <}ui en la diabetes inspida, k hiper tonicidad
H a s 13% del volumen del Bltrado glomerular puede recuperarse
estimula la #ed.
de esta aera.
La distincin entre diabetes inspida central y nefrognica de-
En la diabetes inspida, y m de origen centra! o nefrtl
pende en ltim a instancia de la determinacin de la respuesta a
co, i el pacicntc es incapa ti mantener una ingestin du agua
vasopresina inyectada* con un descenso notable en el volumen
ufcUitHc para contrarrestar 1 poliuria, se desarrolla de*)|l-
urinario e incremento un la osmolardad urinaria m la primera y

poco o n in g n cam bio m\ la segunda. En te diabetes inspida
dratticjn con hipernatrem ia consiguiente, La hipernatremia

eondtl a diversas manifestaciones neurolgica*, incluyendo
ohnuhiincin progresiva (reduccin en la respuesta a estim u
central los niveles de vasopresina circulante son bajos para una

m o la rid a d ptasrriUca determinada, en tanto qug en la diabetes
lo* vertales y fistos), m lftdono, convulsiones, dficit focales
upida nefrognica or altos.

La poliuria en la itb e ifs inspida neVognUi m producto de
y cerna, Estas manifestaciones u r o l g ic a s son producto de

encogim iento y prdida det volum en celular como resultado
.1 incapacidad para conservar agua en las nefromi* distales debi
d# fuersas osmticas, que v*#W se complica con hemorragia
do a falta de canales d t agua dependientes de v w p i'e sin s . Estos

a nales, que se localistan dentro de las vesculas en el citoplasma
inthtcraiieal debido a distensin y rotura de los vasos anguineos pequeos. Salvo cambios estructurales com o aquellos que
tle las clulas de los conductos recolectores, estn insertos en la
conducen a hemorragia*, Ik consecuencias neurolgica* de la
342
C A P T U L O 19
Trastornos dei hipotlam o y k hipfisis
hiperiw tremia son reversibles ai resolverse el trastorno metabtico subyacente.

El curso temporal de ta hpernatremia es una variable signi
CUADRO
ingestin e x m
1
m
Smlrom* hlpaneps
lia agua
ficativa en el desarrollo de sntomas neurolgicos en lo qu, 3

travs del tiempo, las neuronas, generan osmoles idogneos"
(es decir, am inocidos y otros metabolltos que sirven para elevar
IExcrecin
le agua
Reduccin en te dtfwi&n dal soluto en tos segment* d# dilucin
la osmolaridad in tra c c k k r ai nivel en la sangre y, en con^vuenca, m in im iza n los cambios de lquido fuera de las clulas del ce
rebro). De este m odo, mientras ms lento sea el desarrollo de 1
hper na trema, menos probable es que ocurran complicaciones
neurolgicas producidas por los cambios de liquid o en el cerebro
o debidos a una catstrofe vascular.
Inanicin
Potomana de I* eerveaa
Exceso devasopfisina
Sndrome d Humana antdiurtica inad4USa
PUNTO DE CONTROL
Qu seales sugeriran diabetes insipide en un nutvo
paciente?
Cmo se realiza un diagnstico definitivo d d a te o s
inspida?
Cules son las diferencias fisiopatol6 9 cas entre la dia*
btes Inspida central y nefrognica?
Secrecin t# vssopfe&lfla inducida por firfftafit

xce&o de vssoprt'airw par reduccin en la difusin iistal dl soiufct
Insuficiencia cardiaca congestiva
Cirrosis heptica
Sndrome efftico
Deficiencia d certisl
Hipotiroidism
SNDROME DE SECRECION INADECUADA

D i VASOPRESINA (SIADH)
Ulo de dlyftia
insuficiencia renal
El sndrome de secrecin inadecuada de A D H (v&ftopftft)

(S IA D H ) es una de varas causas de un tetado hipotnico (cua
dra 19*11), El S A D H se debe a te secrecin de u n exceso de
vasopresina respecto del nivel adecuado pava la hlperosmolar*
RW Sitlwt IX*. Adreoli te.

Th* oosterfer pitutwy *nd v*w
En: WWem* Ttixtbd&ksfnUacrinoh:
dPar, Witeen J0 re?. mtmy i^nder*. \9M.
Modificady rsprado R fe uvft
dad o reduccin del volumen inravascular,

del SNC es causada por S IA D H o por prdida cerebral de >_
Presentacin clnica
(CSW, del ingls cerebral salt wasting ), con un aumento en la i.

beracin de pptldos natriurticos (p. ej., BNP, ANP). U na d e k
sin edema. Dependiendo de la rapidez y gravedad inicial, las
principales diferencias entre estos d o i trastorno* se encuent:.

en el volumen extracelular total, que aum enta en d S IA D H y
consecuencias neurolgieas de la hipontremia incluyen confu
reduce en la CSW.
La presentacin clnica esencial del S IA D H es hipontremia
sin, letargo y debilidad, m octano, asterixis* convulsiones gene

ralizadas y coma.
Etiologa
Fisiopatologia
La concentracin srica de sodio (y* por ende la osmolaridac
se determina a travs del equilibrio de ingesta de agua, difusic:
Diversos tumores secretores de vasopresina, trastornos del SNC,
renal del soluto (un paso necesario para la excrecin de agua
pulmonares V frmacos se relacionan con S IA D H (cuadro 9*12)>
y la retencin de agua en los tbulos renales di s ales. Los trav.
Por ende, vale la pena mencionar que las neuronas hipotalmcas
tornos en cualquiera de estos elementos del equilibrio n ornv
f la hipfisis posterior no siempre son la fuente de secrecin de
del sodio, o en los factores que los controlan, pueden dar pe
vasopresina. De hecho, el hipotlam o y la hipfisis tienen que ver
resultado hiponatrem ia, ia cual ocurre cuando la m agnitud de.
con niveles elevados de vasopresina slo en un tercio de los pac len
desorden excede la capacidad de los mecanismos homeosttic*>
tes con S IA D H , y es importante considerar que este sndrome no
para compensar la disfuncin. De este m odo, la simple inge-
necesariamente es u n desorden del sistema hipotlamo-hipfisis.
tin de u n exceso de agua se compensa a travs de diuresis ren
Varios trastornos metahlicos pueden producir hipontremia y
Las excepciones son: 1) cuando la ingestin de agua es extrema
deben investigarse y descartarse antes de que se pueda hacer un
(mayor de alrededor de 18 litros diarios que pueden excretar?,
diagnstico de u n verdadero S IA D H . En particular, es frecuente
a travs del rin) o 2) cuando la difusin del soluto es limitad*
que la insuficiencia suprarrenal y el hipotiroidism o se relacionen
(p. ej., prdida de sal), con lo cual se lim ita la capacidad del ri e:
con hiponatremia. En estos padecimientos, la deficiencia de so
para excretar agua libre.
dio y la subsiguiente reduccin en volumen inician la secrecin

de vasopresina. La hiponatremia que acom paa a los trastornos
F.n estados de hipoauprarrenalismo, la prdida renal de sod

que es producto de falta de adosterona tiene dos consecuencias
CAPTULO 19
C U A D R O 19*12
Causas de SiAPH
Carcinoma brah^yi#! tan particular del tipo de eMas p^y*ftasj

GtrascareinotfM: flUOdtrfO, pAnreas, vejiga, WUf, $Mvwta
Trastornos del hipotlam o y la hipfbii
543
En el hlpotiroidU m o parecer? estar alteradas tanto la difu

fttft renal de solutos wo,trio la funcin del osraoalato a la que
est apareada la secrecin de vasopresina, lo cual provoca hi
ponatrem ia.
Las verdaderas causas de hiponatrernia, incluyendo SIADH.
tambin deben distinguirse de la llam ada sem lohipom urem i*
Leucemia, Itrifem*
sta churreen dos grupos de situaciones (cuadro 1$ 13). Primero,

estn aqullas en las que la infusin de solucione* hiperosmolares
tm&ma, sarcoma
(p. ej,Tglucosa) extrae agua de las clulas, con lo cual ne diluye
trastornos d %H
el sodio. El aspecto clave en estas situaciones m la hponatrumia

sin Hlpommolaridad, Segundo, la seudohiporiatremia ocurre
Usiones de misa:
abscesos, hemawrts
Infecciones; emfahtfr, meningitis

Accidenta cerei>fev*sui<lf
Atrofia cerebral N f
Hidrocefalia
traumatismo
cuando la fraccin no aioaa del plasma es mayor de lo normal.

El sodio slo se equilibra con, y se regula en la fraccin acuosa del
plasma y losclculosde la concentracin srica de sodio Incluyen
u m correccin para el volum en total plasmtico debido a que,
por lo regular, la fraccin no acuosa es insignificante, En aquellos
padecimientos relativamente poco comunes en los que la frac
cin no acuosa es significativa (p. ej., estados hiperlipidmicoi
graves, m ieloma mltiple y otros en los que existen concentrado
ttftt de l pidos o protenas m fo altos de lo normal), el clculo de la
concentracin de sodio .Hcr por ende, engaosamente bajo.
tteftum tremen!
Los mecanismos fiiiopatolgicos que subyacen a la mayora
Psicosis aguda
de tos casos de S IA D H no w han entendido del todo, Se ha pro
Enfermedad dei mfatlftlMfitfc y degenerativa
puesto que la inform acin que proviene de lo b#rotreeeptorc*

del p ulm n est alterada en aquellos trastornos pulmonares que
Enfermedad InfltfhttWrl*
provocan S IA D H . S supone que las lesiones del SNC que cau

san SI A D H interrumpen las vas neurales que inhiben la vaso
presina, Sin im portar el mecanismo, en la mayora de los casos
la liipojtetremia del S A D l J est parcialmente lim itada por la se
infKseionStfeSfîSi neumona. abscesa

mwfttihcia fttfXHttwla V$Mf
t'M
llhfttAMfiOn
t-MlApW
WitiA
iU pSBV#
rW
lwffl,iC5n
'vn
M rM CM
crtciOo de pptido natntirtieo auricular. De este modo, lo se

desarrolla una hiponatremia grave cuando aumenta en forma
mlatlva la ingestin de agua y la formacin de edema es poco
com n. La terapia mi* simple es la restriccin en la Ingestin de
agua libre y, en el c&w de lesiones del SNC y pulm n, el trata
m iento de la enfermedad subyacente.
V M e p rsu tn rf w s t t t o a * ti s n w p in a
Goropropamita
CtoSbfato
Cafbamepifiia
Las manifestaciones clnicas del S L A M las de te rm in ie rt parte, la
naturaleza y curso de la enfermedad subyacente (p, ej,. enferme
da des del 5NC y pulm n), por la gravedad de la htponatremiu y
Oros: vincrlstlrtj wnfetextlha, amtcteptesivos Oisteltes, fenotiaamas

C U A D R O 19-13
Cautas de seudoftiponatremia
M it in s
$ sra^tar^dftff pasn^tidi ftfsaada
Diagnstica pt?t e*du*idn
Reproducido, cor- autor-,ifl, de Ch*uvrau ME, Pftf(10la#y O posterior oituilary, En;
Patfmpbysiatogic hutvtm ofti ofOHiealCare. Pinsky Mfl, &hifi*u< JA isdrtor), Wiillems
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Administracin de marttol
Administracin de glicwol
De manera ms im portante, la reduccin de! volumen como

consecuencia de la prdida renal de sodio provoca la liberacin
de vasopresina; aunque el estmulo prim ario para la secrecin de
A D H es una osm ok ridad plasmtica elevada, un bajo volumen
intravascular tambin estimula la liberacin de esta hormona,
Segundo, la dism inucin en la difusin reOal de solutos altera
la capacidad del rin para excretar una carga de agua, en el
caso en que la ingestin de agua excede !a prdida no renal de
lquidos.
Hlpsrproteinemia <p, ej mietm* mltiple')

Hpeflipldemifl
Ciruga prosttica, can uso de Kquida de irrigacin que contenga glicina
sorbto
Modificado y reproducido, con autorizacin, da Rccves BW. Bit het DG, Andreoll Tfi.
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544
C A P T U L O 19
por la rapidez con que se desarrolla sta. Sin importar la causa,

el S IA D H puede tener manifestaciones neurolgica, incluyen
do confusin, asterixis, mioclono, convulsiones generalizadas
y coma, las cuales ocurren como producto de los cambios osm
sodio srico < 110 meq/L) puede conducir a convulsiones y alte

racin del estado mental, Es factible que se desarrolle mielino,
sis central pontina y ocurra dao neurolgico permanente en !<
pacientes cuya hiponatremia se corrige con demasiada rapidez
ticos de lquido y el edema cerebral resultante, as como por la

elevacin en las presiones intracraneales; la inflamacin cerebral
est limitada por el tamao del crneo, Los mecanismos fisio
lgicos para contrarrestar esta inflamacin incluyen reduccin
PUNTO DE CONTROL
de osmoles intracelulares, en especial iones de potasio. Mientras
Qu estados se relacionan con S1ADH?

Cmo distinguira entre el SIADH y otras causas de hipo
natremia?
Cules son las consecuencias neurolglcas del SIADH y
cmo se pueden prevenir?
ms rpido sea el progreso de la hiponatremia, ms probable es

que se desarrollen edema cerebral y aumento en presin intra
craneal, y que las complicaciones neurologas y la herniacin
conduzcan a dao permanente. Sin embargo, incluso cuando la
hiponatremia tiene un desarrollo lento, en casos extremos (p. <?j.,
I ESTUDIOS D i CASO
Eva M . A a g a a rd , M D y Y eong K w ok, M D
(Vanse tas respuestas en el captulo 25, pg. 704.)
CA S
8 7
Una mujer de 53 aos acude a la clnica para obtener ayuda en i

control de su peso. Ha sufrido sobrepeso desde la infancia y hn
seguido subiendo de peso durante toda su vida adulta. Intento
numerosas dietas sin obtener un xito duradero, De inicio pierde
peso, pero lo recupera luego de unos cuantos meses. En otros sen*
tidos es sana y no toma ningn medicamento, Otros miembros de
su familia tambin tienen sobrepeso u obesidad. La paciente no
realiza ejercicio^ regulares y tiene un empleo sedentario. Al mo
mento del examen fsico tiene una estatua de 1.60 metros y 118
kilogramos de peso, con un ndice de masa eorporal (BMI) de 46
(normal < 25),
i s. es
Una mujer de 30 aos de edad acude al servicio de urgencias des=
pues de golpear de lado a un auto estacionado. Informa que nunca vio el automvil hasta que choc fo n l, Niega haber sufrid
algn traumatismo, pero se queja de dolor de cabeza. Afirma que
ha tenido (balean todos los das durante lo* ltimos tres mese
y que esta
igual a las otras. Describe la cefalea como un dolor
punzante frontal que empeora al recostarse y que, en ocasiones,
la despierta. No tiene antecedentes mdicos relevantes, no toma
medicamenti} y niega utilizar alcohol, tabaco o drogas, Al revi
sar los sistemas, indica haber tenido irregularidades menstruales,
pero niega cualquier otro sntoma, D u ratili la exploracin fsica
parece bien, ton signos vitales normales, Su examen neurolgico
es notable per hemianopa bitem poral in la exploracin de m a
mas presenta p lacto rre a , pero sin presencia ele masas. Los datos
restantes de exploracin son poco significativi.
-,l
-te1-.V,,;i
Mi:M&i
Cmo se controla el peso corporal?

Cmo se define la obesidad?
En qu padecimientos mdicos tiene mayor riesgo esta
paciente debido a su obesidad?
\~-i
Cul es el probable diagnstico?

Cmo inici este padecimiento?
Cules son los mecanismos patognicos de su hemiano
pa bitemporal? De iu cefalea?
Cul es la causa d sus irregularidades menstruales? De
su galactorrea?
C A P T U L O 19
Una m ujer de 31 afro* de edad con antecedentes mdicos signi

ficativos para m acroadenom a hipofisario posterior n terapia con
radiaciones se presenta en la clnica con sntomas de am enorrea.
Antes del diagnstico de adenoma hipofisario tenia m enstruacio
nes irregulares. Esta irregularidad ha persistido, con m enstrua
ciones que d aran alrededor de tres das y que ocurren cerca de una
vez cada 1,5-2 meses, No obstante, en !os ltim os cuatro m eses no
ha tenido m enstruaciones, Niega haber tenido actividad sexual. Al
revisar los sistem as Indica fatiga progresiva y aumento de peso de
4.5 kilogram os en el curso de varios meses.
El m acrpadenom a se trat con terapia de radiacin un ao
atrs. No ha recibid atencin m dica desde terminar el trata
m iento debido a que se mud y no ha encontrad an un mdi
co. No toma ningn m edicam ento. Durante la exploracin fsica
su presin arterial es 100/60 mmHg y su frecuencia cardiaca es de
80 pulsaciones/minuto. El examen neurolgico m normal, excepto
por una leve demora en la fase de relajacin de sus reflejos tendi
nosos profundos, Al explorar cabeza y cuello presenta pelo casta
o un tanto spero y quebradizo. El exam en del cuello no revela
bocio o m asas. Los exm enes pulmonar, cardiaco y abdominal no
muestran ano rm alid ades La exploracin plvica revela genitales
femeninos norm ales sin masas uterinas u ovrlcas, La prueba uri
naria de embarazo es negativa.
Un varn de 54 anos con antecedentes mdicos d * enferm edad

bipolar acude al mdico con sntomas de poliuria, Declara que
debe levantarse 3 o 4 vee i durante la noche par& orinar. Tambin
indica sed frecuente. Niega polifagia, urgencia urinaria, dificultad
para iniciar la miccin y rjoteo posmicclonal, En iut antecedentes
mdicos slo se destaca el trastorno bipolar. Ha tenido un largo
historial de falta de seguimiento del rgim en farmacolgico para
esta enferm edad, con hospitalizaciones frecuentes por mana y
depresin, pero en Ion ltimos seis meses ha estado estable bajo
tratamiento con litio, Niega cualquier sntoma de mana o depre
sin en este momento, No toma ningn otro medicamento, En
sus antecedentes familiares se destaca la depresin y el abuso de
drogas, pero en otros sentidos es negativo. Durante el curso de su
vida, el paciente abus de m ltiples drogas, pero ha estado "lm
pi" durante los ltimos seis meses.
Durante la exploracin el paciente presenta signos vtales
dentro de lmites normales. El exam en de cabeza y cuello reve
la m embranas mucosas ligeramente secas. El exam en rectal revela
prstata normal sin presencia de masas, Los dates restantes son
poco significativos, t o rn e n general de orina revela orina diluida
sin glucosa u otras anormalidades. Los electrlito sereos muestran
ligera elevacin en el nivel de sodio. Se considera tentativamente
un diagnstico de diabetes inspida.
Trastornos del h ipotlamo y la hipfisis
545
Cul es la causa probable de la amenorrea de esta pacien

te? Por qu piensa eso?
Con base en sus antecedentes y en los datos de la expo
racin fsica sospecha u&ted de cualquier otra deficiencia
hormonal? Cules son sus razones para pensarlo?
Qu otras deficiencias horm onales deberan preocuparle
acerca de esta paciente? Por qu podran ser asintomticas en este momento?
>
Sospechara diabetes inspida central o nefrognica? Por

qu? Cmo confirm arla el diagnstico?
Cmo es que el litio eausn diabetes inspida?
Cul es la causa de la poliuria del paciente? De su sed?
Qu podra ocurrir si este paciente fuera incapaz de man
tener una ingestin de
suficiente?
546
C A P T U L O 19
Un hombre de 75 aos con carcinoma pulmonar de clulas pe

queas en estado terminal es llevado ai servicio de urgencias con
estado mental alterado. La esposa del paciente, quien cuida de l
en casa, declara que el paciente esta bastante dbtl en general y
que requiere ayuda en todas las actividades de la vida diaria, In los.
ltimos das se ha vuelto poco a poco ms letrgico. La espida tie
ne cuidado de hid ra ta rlo en forma adecuada, despertndolo cada
dos horas par3 darle agua, En general presenta falta de apetito,
pero esta depuesto tomar el agua, consumiendo entre 1 y 1.5
litros diarios, *>e I4 administra morfina para el dolor y disnea.
Al momento del examen, ei paciente es un hombre blanc
caquxicoque presenta dificultades respiratorias leves. Est (trgi*
co. pero puede cobrar conciencia. Slo est orientado en parlona
Sus signos vitales revelan temperatura de 38 'C, presin arterial de
110/60 mmHg, frecuencia cardiaca de 8 pulsaciones por minuto,
frecuencia respiratoria de 18/min y saturacin de oxgeno de $6%
con tres litros de oxigeno. Los datos del examen de cabeza y cuello
muestran pupilas, de 3 mm y reactivas., esclerticas anict#fica? y
conjuntivas sonrosadas. Las membranas mucosas estn hume*
das. El cuello es flexible. Los sonidos respiratorios estn dism i
nuidos en el cam po pulmonar inferoposterior izquierdo y con
estertores en la mitad superior. La auscultacin cardiaca m uwtra
latidos regulares sin soplos, galopes o roces cardiacos. El abdomen
es benigno, sin masas. Las extremidades no muestran edema, cia
nosis o ensanchamiento. El examen neurolgico muestra solo re
flejos positivos bilaterales de Bablnski y asterlxis, Los resultados de
laboratorio revelan un nivel srico de sodio de 118 meq/L.
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Qu padecimientos se asocian con SIADH? Cul est pre

sente en @ste paciente?
Qu mecanismos isiopatolgicosprodueen SIADH?
Cul es la causa del letargo, confusin y asterixis de l?
Cmo tratara la hponatremia de este paciente?
Adenoma htpofisario
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d t AOH
C A P T U L O
Enfermedad tiroidea
20
Douglas C. Bauer, MD y Stephen J. McPhec, MD
La glndula tiroides sintetiza las hormonas tiroxina (T4) v trivo
en adultos, para el funcionam iento norm al de mltiples sistemas
dotironina (Ts), aminocidos, los cuales estn unidos a tomos

de yodo y que regulan la tasa metablica del organismo. Los nive
orgnicos. La disfuncin de la tiroides es un o de los trastornos

endocrinos ms comunes enfrentados en la prctica clnica. A un
les adecuados de horm ona tiroidea son necesarios en los lactantes
que es posible tolerar niveles altos o bajos de hormonas tiroideas
para el desarrollo normal del sistema nervioso central (SNC); en
por periodos extensos, en general existen signos y sntomas de
nios, para el crecimiento y m aduracin normales del esqueleto y,
disfuncin tiroidea explcita,
ESTRUCTURA V FUNCIN NORMALES

se encuentran clulas para folie ufa res (clulas C). que excretan
ANATOMIA
calctonina. una horm ona que inhibe la resorcin sea y reduce
La glndula tiroides norm al es una estructura firme, lisa y de

;olor m arrn rojizo que consiste de dos lbulos laterales que
;e conectan por un istmo central (lisura
El peso normal
:ie la tiroides es de 30-40 g. Lst rodeada por una cpsula fibrosa

tdherenle de la cual se extienden mltiples proyecciones fibrosas
que entran de manera profunda en su estructura, dividindola en
gauchos lbulos pequeos. La tiroides est muy vascular izada y
iene una de las tasa ms elevadas de flujo sanguneo por gramo
ie tejido respecto de todos los dems rganos,
HISTOLOGA
el nivel plasm tico de calcio (vase capitulo 17).

La ultraestructura de la clula epitelial folicular se representa
en la figura 20-X Las clulas varan en apariencia segn el gra
do de actividad glandular. La clula folicular descansa sobre la
lm ina basal. El ncleo es circular y se localista al centro. El cito
plasma contiene mitocondrias, retculo endoplsmico rugoso
y ribosomas. El vrtice tiene un aparato de C olgi diferenciado*
pequeos grnulos secretores que contienen Uroglobulina, y
abundantes lsosomas y fago somas. En el vrtice, la membrana
celular est doblada en microvellosidades.
FISIOLOGIA
F.n un sentido histolgico, la glndula tiroides consiste de mu

rhos cinos que .se denom inan folculo, rodeados, cada u n o de
?llos, por capilares y estroma. Cada folculo es de form a irre*
_________ ___________________
Formacin y secrecin
de hormonas tiroideas
ular o esfrico, est recubierto con una sola capa de clulas

epiteliales cubo i da les y est lleno de coloide, un material pro*
A. T4, T 3 y tiroglobulin
einceo form ado por tiroglobulina y hormonas tiroideas al-
Las clulas foliculares de la tiroides tienen tres funciones: i) re
uacenadas. C ua n do la glndula est inactiva, los folculos son
colectar y transportar el yodo al coloide; 2 ) sintetizar tiroglobu-
000
grandes, las clulas de revestimiento son pinnas y el coloide es
llnft, un a glucoproleina con peso m olecular de 660
tbundante, C uan do la glndula est activa, los folculos son pe*
compuesta por dos suhimdades y que contiene muchos residuos
Rueos, las clulas de revestimiento son eubokiales o colum na
de tirosina, y secretarla en el coloide, y 3) liberar hormonas
es, el coloide es escaso y sus bordes son ondulados, form ando
tiroideas derivadas de k tlroglobulina y secretarlas a la circu
2 0 *2 ). Dispersas entre los folculos
lacin. Las estructuras de las dos horm onas tiroideas T 3 y T4 se
agunas de resorcin (figura
daltons
549
550
C A P T U L O 20
Enferm edad Itroidea

muestran en la figura 20-4. T j y T, se sintetizan ett el coM de j
Musso Moldes
tfgvs de yodacin y cond*msasn de molculas de tirosna que

se enlazan en I tiro g lo b ulim .
B. Metabolismo y captacin de yodo

Para 1 sntesis normttl de 1 horm ona tiroidea, m dulto re
quiere tina ingestin m n im a d iaria de 150 p y de yudo. En EA
la Ingerta prom edio es de alrededor de
soo xg/d. El yodt que se
ingiere en los alim entos se convierte de inicio en yjdwr, que

m bsorbe y capta en la tiroides, Las cautas foliculares transpor
Uring
tan i yoduro de la. c ircu lad o al coloide (captacin de yudutOboto
* t f o "bom ba de yoduro ). El transportador es u n a pw teina de
pirmide!
wttiiwana con peso m olecular 65 kD a. Este transporte de yodu-
tfi.m un ejemplo de transporte activa secundario cuy energa ><

ttbtBtw de la bom ba de ttudit-potasio Je ader.usitta irft$fata-w
tATPasa); se estim ula pos la Im r a o ita *tf n uda ate de (a tiroi-
lim (T H . tlro tro piM i dp| ingls th)w ld-f,tinw latm g herm ane
A la tasa norm a! de snv.c-i d horm ona tiroidea, cerca de 12''
Itf/d de yoduro ingresa en 1* tiroides. Alrededor de 80 |tj/d se
K f* t* en T j y T4 y el rento sf difunde dentto 4*1 l&juido exl ra
c iu ia r y se excreta en la orina.
C SinUjit y secrecin ti#Hormona tiroidea

FIGURA ao
-1 TlroM* humana. HMfeujada. MU ytoriHKiati.cie Sarins m
twfcwtf Sai !Phyllslrni 22*loo. M5raw HIIU9M!
l horm onas de la tlre ltto se mrtetiaj? en ei coloide, r e a de

la membrana celular apical de tas clula* tb!irn Une*. Catalina
i por 1 encim a tiw ii peroxidasa, el yoduro en la clula de
tff tiroides se convierte por oxidacin un yatfe, El yodo entra al
Coloide f w en iaw a m rapide* tt U posiifn I (figura J-4) de
Normal
inactiva
Acwa
Btifwm edad do tltav
{JslaM aca so
Ptsllauto* oomprtW ?i*
eon piello hitnngr alto
Cotat#
U n *
d tn w o *
Lagunas
M uas
deresorclt RmtfSfcuiates
Adw tonto
Htete)lfiimnte
inuy similar t
tiroida normal
Cpsul itero*
Bo'dtt comnrl'flido
d tiro es normal
residual
gnrumiada da Matwmow
N ii m w o s e s
intactos y
Atutas da plssrrat
M o d o s dlfinso
8 menudo con citoplasma

notslHiwrite oslnoHioo
(# lulaadsH ftlei
P|bt* mareada
8ti (tttmas tapa*
f IGURA 20-2 M fttofpg normal y anormal de la tlw ifte . WfftltKiiada, w mtwtMtMn, tsaaong W .h u m n t m ik it H t m ip , 22* tlHton. McfinwHW, icos.
CMi!rasor.>* P, tay.at Cf, <.*'?,*Perro,051/. 3* etliii.jn FytAuik of-gmamema m Apaistw A
Copyright da McdraW'Htti Campanias. Ir<-; c.-ei-m-wirs.- ataer PC
;e d ito rs). ios/c a n d O in k a ltrd fltftio fo Q il, 7' tU flo a . MeOraw- H ilf, 8004.)
C A P T U L O 20
Enfermedad tiro id e i
551
Cito
YotaoBri de
Atsaoreln W ilmfjiBbuilr
xaae lte gestin

yoda de enzimas
<te aalasstosa
it'ItOf(-fSt!!th
d e it a n a s a
Amimwcwe*
ysuw
Lumen entai*
iG U R A M - J lttm ilW M d las clulas tiroidea* dlagrama}. tas profesos de sntesis y yodacln de I tirogtobulina sa muestran a la Izquierda y
>u reabsorcin y digestin a la d e r e t h * . Iftdbujd8, con utcrteictn, d# Junquera I C Carnertfo ), Kelley , Batic Hmotngy, 9 ed. PublicadaBiiglnamem po Appteton &
.ang. Gopyr^fM > 1996 d i McGrjww-Hlli Compattes. nc,}
as molculas de titosrta unidas a la tifogobina, y forman

iiwBoyodtttir*na (MIT), A cminuacMm I* M i t se yw k
n la posicin 5, y constituye dywtl<*tloslMa (OIT), bespu,
jiia molculas de D t f condensan eh MU proceso tncidativo
"reaccln de icopiamiento"! par* formar Mu m o k i la de
lifftin a (% ), fcs probable que i t forme derla eantld&d ti Tj
ietitro de la glndula tiroidei pot condaftatift de MET con
DIT. TambWn m pruduti- un pequea <amidad de T% reversa
iTj). La figura 20-4 rtusstra las estructuras de MIT, T, T4
T j reversa, Ett la tiroides normal, la dlsribueidn promeJktde compuestos yodado e s 23% MIT, 33% DIT, J5% T, 7%
, y 2% t.i reversa,
La tiroides segrega alrededor de 80 jjg (103 nmol) de T., y 4 pg
(7 nmot) de T por dia. Los pliegues en !a membrana apical teltiar (lamelipodios) tvaelven Umai de coloide v los llevan den*
:o del cltoplasista por etidocitosb, y forman endestotn**; tt<
proceso se acelera a It-av de k TSH, Los eridusumas se fusio

nan con los lisosoitias que contienen prmeui>a* para romper los
enlaces p e p tld itlll M M lo* residuos yodados y la tlroglobulina,
liberando T4, Tj, D F f v MfT dentro del citoplasma. La I 4 y ! 3
libres cruzan entorte* 1 m em brana celular y entran a los capila
res adyacentes, La MIT y DIT se degradan en ferina eiuim tica
dentro de
la clula a travs de la desyodlisti tiroidea (desbato-
gertasa de yodotlnfsiPtt) para convertirse en yodo y ttrraina, que

se reutilizar.
para la sntests en el coloide.
D. Transporte y m etabolism o de horm onas tiroideas

t i nivel plasmtico norm al de I 4 es de alrededor de 8 pg/dl (103
nm ol/L) (rango: 1 2 |lg/dl o 65-156 m nol/L) y el nivel plasma
tfeo norm al de f :t es cerca de 0.15 pg/dl (? ,J nm ol/L ) (rango;
0.08-0.22 pg/dl o 1,2-3.3 nmol/L}, A m bas horm onas se enlazan
cot las protenas plasmticas, incluyendo albm ina, transtire-
HO -{^-OMjOHCOOH
j
HO-^^-CHCHCOOH
NH2
NHj
iI
~~
i'
Ii
NHa
Hj
2,g,3',6'-tâyocoti?omfia
(*. iroxinaj
FKSUftA 20-4
MIT, DIT, Tj, T* y iTj.
CH ^ HOOOH
NH>
a,il',S'-trtsO(Jotlronfna rT3)
HO- ^
.S(3 -triyodot ronin a
l
~
'
3,MtyoMiMsln (Dm
i
HO
552
CAP TU l O
}.o
Enfermedad litoidea
tin a (llamnita w interioridad pre#IhSmimi fijadora de tiro*!
Hipotlamo
rta ( ! KPA|) y gfobnKn* fijadora de tifo*!# (TRG, del ingls

thyroxine HIftithjl %lobutin). Las protenas de iijaciri de hormo
nas tifoideas s im o para transportai 1 1;'T* en sttrigre y facilitt
la distfibustii uniforme de hormonas dentro de tos tejidos.
En sentido fisiolgico, son las 1* y f librea (no enlazad}
en plasma hs tjuc sws activas g iith fe n )* meretm hipoliswia
de TSH. las T* y Tj libres estn en equilibrio con las hormona*
enlazadas cot protenas en sangre y tejidas, y circulan en con
niracioaes miitho ms bajas. La captacin tisular de horffl
as libres H proporcional a sus concern raetoBes plasmticas.
Casi toda lu f-t circulante {99.98%} m t n la i* a la globulina H
jadora de ilftJXliisi (TB<3) y otras pf g ltft plasmticas, de m oilu
que el nivel de % libre es cercano 8 I ftgftfl. l a vida media fetolgica de T,1 larga ( m e * * 6-7 cita), V il poco menos de Tj Mt
enlaza a p rotn a
por tanto, en R itipsrad n con T * 1*
T j acta o m i* rapidez y tiene un Vid m ed ms breve (al

rededor de JO htir**). Tambin es tre* t in t o veces ms potente
a. nivel molar,
T4 y Tj e rtiftabolan en el hgado, rlflones y machos otl'U

tejidos a travs de desyodadn y puf CBHligacin a glucur
nidos. Por o regular, un tercio de la T4 circulante se convierte
en Tj por dMyfldadii en la posldn I f 45% se ttansforma en
triyodotirtnna revera (rTj) metAblicameme inerte por
desyodacirtn en la posicin 5. Cerca de %7% de la Tj circulante
se deriva de U versin perifrict <k Tt en T y slo 13% de
la secrecin tir ld , ta n to X, como T j se conjugan con gluctirnidos en el hgado y se excretan dentro de la bilis. Al pasar al
intestino, tos tljtigadt se hidroli/un y pequeftas cantidades
de T4 y Tj s i : rtubiorben (cifctiladiW entroheptica). 81 resto
se excreta tfl b*ts.
Regulacin de la secrecin tiroidea

La secrecin d i hormona tiroidea* si' itvst a travs de la hor
mona esiiiiialite de la tiroides (TSH. tirotropina- de la Hi
pfisis, A m ve, la secfedn de
hlporsarlii estimula la
hormona HlMdxra de tirotfopiRi (TRH, del ingls rhyrotdrd a u iH g hottitne), a n tripptido qtte esteta el bipotlamo, el
cual tamblfiil ttsmentt te actividad bMtgtei de la TSH al alterar
so glucosliKfti
La TSH 0 Uttk glotoprotelna de dos submildsdes que contiene
2I amitifliMtte, itt subunldad a es idntica 9 I de la horma*
na estimulante del toljeulo (FSH, del ingls fotlkIt-stimulaliHg
hermane), hormona lateimzaiie (LH, de ingls luteinizing hvrmtitte) y goilftdotitipina corinica htlttiati* pkcentara (hCG, <t
ingls bul v rlv n k gonadotropin) de la hipfisis. La subunl
dad (3confiere las propiedades gspecfkl#de enlace y la actividad
biolgica de la TSH, Los genes que codlfcitt las subtmidades a y
B se loeaiiKtti en los cromosomas 6 V 1, respectivamente.
La TSH tiene una vida media biolgica de cerca de 60 niinti
tos, 1 nivel promedio de TSH en Migre es de 2 mU/L (rango
normal: 0.4-4.S mLVL). Cuando se excluyen a los individuos con
lutoar.ticuerpcs, bocio o antecedentes familiares de enfermedad
tiroidea, el limite superior es un poco ffi bajo, entre 2.3-3,0
mU/L. Aunque el fenmeno no es cltikamente significativo, la
secrecin normal de TSH exhibe U S patrn circadano, elevn
dose por la tarde y noche, alcanza un mximo despus de media
noche y declina durante e! da.
TSH
FIGURA 20-5 EjHip6Mlmk0-h!p<>t5flrio-tiridfti5l t*, titoxna; Tj,

irlyoof-fonina: TRH, hormona ltsrKiora d trcfoptn; TSH, hormoru
estimulante de la rokl. {RBfibujada,ce sutcizatp;t#iwtMispawrs. o*-.
njf 00 (editte.
S'cdBill, Mcfia*>MN, 200? i
U T 4 yTjlibwsclii-Ul ntes Inhiben la secrecin de TSH de

hipfisis tanto d* manertt directa como lttdict al reguir
I* Mivsfnresls de TRW . i bipstlumo, U eefedn de TSH w
Irtklbeporel estrs, qnte a travs de ItthlWd glueotortlcoid
d* la r e d n de ! RH, En los iit ta m , pero to adultos...
cwrtn de TSH aumtnia por t trio y m inhibe con el calo
La dopamina y .wmawstatiiia tambin inhiben ia secrecin hi
pfiiafia de TSH. F.n artiniaies, existe una forma del receptor d
httrmon tiroides especfica de* h hipfisis que se puede regula*
eit bi rrta electiva a tm de la hormona tlHJl. ,a figura *i
llu&tr el eje hipota!mico-hipfisario-ffroldo y lo* diversafactores estimuladores e inhbid/yres.
Cuando se secreta o administra TSH, m
con un r<
cefXor de TSH ( f SH-R) especfico en la membrana <e la clul
tiroidea, <}ue activa la cascada de protef de enlace con OTF
(G^-adenllilcclasa-naonofosistocclicodedeiidislnteAMP) I
aumento en cAMP intf celular provoca nt feitiettfs innedut< *
en la captura y transporte de yodo, yodadi de Uroglobulin*
y sntesis de las yodoroainas Tj y T4. Luego de unas cuanta
horas hay aumento en el inRNA para tirogk?hulif) y peroxlda^.
tiroidea, en actividad lisosmica, incremento m secrecin de t
rogioljulina en elcoioide ms endocitosis del coloide y anmfiu.
en la secrecin de T* y Ti de a glndula, El rtcepto de TSh
tambin se expresa en los linfocitos y otros tejidos, incluyen^
hipfisis, timo, rifin, testculos, cerebro, adpoctos y fibrobla-*
ios. t l'SH-R tambin se detect en los precursores de oste<
hlastos, lo cual sugiere el posible efecto directo de la TSH en L
resorcin sea.
La unin de TSH con el receptor de TSH tambin estimula I.
tsfolipasa C de membrana, que conduce a hipertrofia de la a
lula tiroidea. Con la estimulacin crnica de TSH, la glndu
la completa presenta hipertrofia, aumenta en vascularidad y %c
presenta bocio.
C A P IT U L O 20
El receptor de TSH se clon, Es una glucoprotena de cadena
simple compuesta por 744 am inocidos, Se considera que dos
cadenas especficas de am inocidos representan diferentes si
tios de u n i n para la TSH y para el an ticu e rp o e s tim u la n te de
TSH-R (TSH-R(stim)Ab) encontrado en la enferm edad de G ra
CUADRO 20-1
E fe cto s
Enferm edad tiroidea
553
fisiolgicos d * las hormonas
tiro id e a s
Tejido blanco
Elect
Mecanismo
Corazn
Cronotrpico
Aumenta el nmero y afinidad

de receptores (i adrenrgicos
lnO#iC<J
Mejora i,as respuestas s catecolaminas circulantes
ves (vase ms adelante).

La cantidad de horm ona tiroidea necesaria para mantener el
funcionam iento norm al de los rganos en individuos a los que
se les ha extirpado la tiroides se define com o la c antidad nece
incrementa proporcin de
a-miosina de cadena pesada
(con mayor actividad de ATPasa)
saria para m antener la TSH plasmtica dentro del rango norm al

(0.4-4.8 mU/L). Alrededor de 80% de la levotiroxina que se ad
m inistra por va oral se absorbe en las vas gastrointestinales, y
100-125 ftg/d mantienen en general un n iv d norm al de T SH en
sangre en individuos de talla promedio.
Mecanismo de accin
de las hormonas tiroideas
Las horm onas tiroideas ingresan a las clulas ya sea por d ifu
sin pasiva o por transporte especifico a travs de la m em brana
v citoplasma celulares. D entro del citoplasma, la mayora de la
T+ se convierte en T j, Se clon el receptor nuclear para T j y se
Tejido adiposo
tatatotice
Estimula la llp#lfl?
MDscuo
Catablico
Aumenta la decyadasin de
protenas
Hueso
Del desarrollo y
metablico
Promueve el crecimiento y
desarrollo esqueltica normal;
acelera el recambio sfo
SUtema
nervioso
Del desarrollo
Promueve el desarrollo cerebral

normal
intestino
Metablico
incrementa fa tasa de absorcin

de carbohidratos.
Mpeprotena
Metsblic
Estimula la formacin de recep

ores de ID i.
Otro
Calorigeno
Estimula ei consumo de oxigeno

a travs de tejidos metablicmente activo (excepciones;
cerebro adultos, testculos. Utero,
nduio. linfticos, baga, hipfisis
anterior)
encontr que es sim ilar a los receptores nucleares de giucocor*

ticoides, mineralocortlcoides, estrgenos, progestinas, v itam ina
D j y cido relinoico, Por razones poco claras, existen por lo m e
nos dos receptores diferentes de Tj o d ifk d o * por d ife re n te
genes, en los tejidos hum anos, Lo* dos receptores de horm ona
tiroidea biolgicamente activa en lo seres hum a n as (M U ) w
de no m inaron hTR 1 y hTR-)l, Los genes para las formas a
v (J estn en los cromosomas 1? y 3, respectivamente. Las dos
trraas diferentes de receptor q uiz ayuden a explicar tanto la
Aumenta la tasa metablica
variacin norm al en respuesta a la horm ona tiroidea en diversas

rganos com o las anorm alidades selectivas de los tejidos que se
ATPass, adenoslna tHfasfatsa, IDL, lipciprotelrw de bit} lim itad .
encontraron en diversos sndromes de resistencia tiroidea, Por

ejemplo, el cerebro contiene mayormente receptores a . el hgado
contiene en su mayora receptores 3 y el corazn contiene a m
y al corazn. En los seres hum anos, los efectos transeripcionales
bos. Las mutaciones puntuales en el gen hTK-)t provocan recep
de T 3 incluyen la produccin de un mayor nm e ro de receptores
tores anormales de
1 \y el sndrom e de resistencia generalizada
(i'adrenrgicos; en los anim ales, la incubacin de clulas tiroi

deas en un m edio que contenga T SH incrementa el nm e ro de
a h o rm o n a tiro idea (snd rom e de Refetpff)

C ua n do el complejo receptor de T j se enlaza con el D N A , a u
menta la expresin de genes especficos, con la induccin de los
receptores adrenrgcosftj. presumiblemente por induccin de su

bosntesis.
R N A mensajeros. Debe producirse una am plia variedad de enzi

mas para explicar los distintos efectos de las horm onas tiroideas
en el funcionam iento celular.
Efectos de las hormonas tiroideas

Los efectos de las horm onas tiroideas en diversos rganos se
resumen en el cuadro 20-1. Estas horm onas aum entan la acti>tdad de la sodio-poUsio ATPasa enlazada con la m em brana,
aum entan la produccin de calor y estim ulan el consum o de
oxgeno (eaiorigmU}, Las horm onas tiroidea*! tam bin afectan
el crecimiento y m aduracin de los tejidos, ayudan a regular el
metabolism o de I pidos, increm entan la contractilidad cardiaca
al estim ular la expresin de m iosina y la absorcin intestinal de
carbohidratos,
Los efectos de T4 y T 3 y de las catecolftittinas adrenalina y
noradrenalna
estn
estrechamente
interrelacionados.
Ambos
aum entan la tasa metablica y estim ulan al sistema nervioso
Describa el folculo tiroideo y su cambio con la actividad,

en comparacin son inactividad de la gindyift,
Qu forman de hormona tiroidea no secreta la glndu
la tiroides? Cules son las proporciones normales de las
diferentes formas? Cules son fas potencias relativas de
cada hormona?
Durante su transporte en la sangre, a qu 'M n ta la hor
mona tiroidea?
Cmo se reculan los niveles de hormona tiroUto?
Cul es el mecanismo de accin de la hormona tiroidea?
Cules son los efectos especficos ms prominentes de la
hormona tiroidea en el sistema de rganos?
554
CAPTULO 20 Enfermedad timidea
U SINOPSIS DE ENFERMEDAD TIROIDEA

Lo signos y sntoma (fe la enfermedad tiroidea en humanos
son consecuencias decibles de los efectos fisiolgicos de las
TT, en s misma refleje el estado funcional de iasp.-o!*nasfi;ao
hormonas tiroideas Que se analizaran con anterioridad. Es co

m n que el m dico reciba a pacie nta io n uno de cinco tipos
fijadora de hormona tiroidea y sirve para corregir alteracione <-
de disfuacin de la tiroides: 1 ) hip e rtiro id lsm o (tirotoxicosis),
ras de hormona tiroidea, L KT4U es u indicador de iagkibuii

la concentracin de protiii fijadora. En lugar de elfo, algu;
laboratorios m iden la captacin de T j por resina RTjLO,
2 ) hlpotiroidis-
A unque es posible m edir |os niveles de T j total y libre, u
m o (mxedema), provocado por una deficiencia de hormonas; 3)

bocio, un agrandamiento difuso de la glndula tiroides causado
tienen una vida media breve y constituyen pruebas tcnicamete difciles. En la mayora de las circunstancias, los nivel cm
por elevacin prolongada de TSH; 4) n d u l tiroideo, un agrandam iento focal de una porcin de la glndula que provoca una
lantet de T 3 se correlacionan un tan bien con el Uipsrtirokiisu

# hlpotiroidism o clnico,
causada por un exceso de hormonas tiroideas;
neoplasia benigna o maligna, y 5) pruebas auormales de f o n

d n tiroidea en un paciente clnicamente tiro id e o .
Varias pruebas de laboratorio en tiles en la valoracin In i
Diversos autoanticuerpos tiroideos se, pueden detectar en pj

clientes con disfuncin de la tiroides, incluyendo 1 ) antlcuerpuiitip e n iiid a sa tiroidea C IW ) Ab!, que antes se conoca con
cial de los pacen t# en los que existe sospecha de dsfuncto de la

tiroides. La primera e* la TSH plasmtica medida a travs de
anieuerpo antimicrosomn); ?) n tie w r jw antit)Kla>ulln.

(Tg Ab), y 3) .uerpo aiulrrircepw r de 1SH ya sea por en 1
prueba sensible (que se define en general por un limite de detec
ululacin ( I'SH-R[s?iml Ab) o por bloqueo (TSH-H[bli)Ut| Al
cin inferior a 0,1 mU/L o menos), La TSH est por debajo del
lmite normal en el hipertiroidismo y por arriba en el hipotiroi-
Los anticuerpos antimgtebMlIri y amlperoxidase tiroidea *

encuentranen el hipotirold im aqu e prodcela tiroiditisde H.<
dismo (excepto en raros casos de enfermedad hipofisaria o hipoialmica!. La segunda prueba til de laboratorio es la medicin
him olu y, en ocasiones, en rl hpertiridiflid# la c i.erntec..
de tiroxna no ligada a protena. En la actualidad, la mayora de

los laboratorios clnicos puede medir con precisin y de mane
ra directa 1 tiroxina llbt* (FT4}. Aunque rara vea se emplea en
la actualidad, u n estimado de la tiwjrtna no ligad a proteta h
obtiene a travs del ndice de ttroKfna libre F 4 I), que es 1 pro*
ducto de la tiroxina total en sangre (TT4) y la captacin d Tt por
resina (RT 4 U) (es decir, T 4 I * T !., x RT4U), Es frecuente que 1
de Graves (vase ms adelante). La TSH-S|im) A b est prese r

en Individuos con hpettreSdlumo provocado p a r enfermed*
de Grave*, j * deteccin de TSH-R(Wpsk] A b e n 1 sangre m
tero pronostica hipotiroidim o cottgtto m recin nacidos
madre con enfermedad tiroides de* origen utnlmnnti#rio.
Otros procedimiento cerne lo SSfWQ d tiroides y .

prueba de I w n m M lib w id o r* d i t ) r t o p iM (T R H ) r..
1**11 despus,
FISIOPATOLOGA d e e n f e r m e d a d e s t i r o i d e a s s e l e c c i o n a d a s
La patogenia de las enfermedades ms comunes de la tiroides
quiz implica un proceso autoinm unitarlo con sensibilizacin
peso eontlene 37% da yodo), Ea I bocio m ultlnodular es posv

qn* tambin se desarrollen uno o ms ndulos que se vuel' r
de los propio linfueitu* del husped a varios antgenos tiroideos.
autnomos de la regulacin de TSH y que secreten tnliduc.>
Se han docum entada tres antgenos tiroideo principales: tiro

globulina (Tg), peroxidasa tiroidea (T P 0) y 4*1 receptor de TSH.
c a tiv a s de T4 y T j, Los pacientes da re g lo donde *1 boc
Tanto los factores ambientales (p, ej., infeccin viral o bacteriana

o elevada ingestin de yodo) como los factores genticos (p, e i ,
defecto en lo Imfeitos T supresores) pueden ser responsables de
Mistrjn suplemento de yodo (fenmeno de ad-Basedow). 1 .

adenomas follcularei grandes (> ') etn de dimetro) pueden ca
iniciar la enfermedad tiroidea autoinm unltaria,
s endmico quiz desarrollen tlrotoxisosis cuando se te* adir
m t una produccin cxccsiva de horm ona tiroidea.

Bb ocasiones, la sobreproduccin de TSH (p, e l, debida
adenoma hipofisario) o enfermedad hipotalm ic* puede cau-j
HIPERTIROIDISMO
produccin excesiva d* htirmana tiroidea. Este diagnstico t

Jll|lere u n hipertiroidisnt evidente en .M id o clnico con !,
Tj elevadas en sangre y nivele elevado de TSH en sangre, 1.
Etiologa
procedimientos neurarradlotglcos com o la tomografia cnnir'

taHada (CT) o las Imgenes p resonancia magntica (MUI
Las causas del hipertiroidismo se enumeran en *1 cuadro 0-2.
de la silla turca confirm an la presencia de u n tum or de la hiptisis, Incluso ms raro es el hifiertiroidismo que proviene de li
Es ms comn que ta produccin excesiva de hormona tiroidea

se deba a la enfermedad de Grave*. En esta enfermedad, al autoanticuerpo TSH-R(lttoi] A b estmala las clulas foliculares
para producir c an tid ad excesivas de T4 y T j. De manera menos
frecuente, los paciente* con bocio ju ltin o d u tf pueden presen
tar tirotoxlcsMli sin anticuerpos circulantes si se les administra
yodo inorgnico fp, ej., yoduro de potasio) ti compuestos org
nicos de yodo (p. el el frmaco antiarrltniici, amlodarona cuyo
sobreproduccin de TSH causada por la resistencia de la hipon

1 (pero no del tejido pertflrifl) a los efectos supresores de T j
Tj. Rebe pensarse en este diagnstica al encontrarse nivele

rtent elevados de T,t y T j m n un nivel Inapropiadamente orn
de TSH en suero,
to a tumores de clula germinales (coriotarcmoma y n>Hldatifornie) - mismos que seeretan grandes cantidades de g>
C A P T U L O 20
CUADRO 20-2
Mi(MlfUdl*roos >u## y tnecanittnos
wetsigsisrfos
Enfermedad tiroidea
55
U pueden presentar sntoma*, signos y rewiltudm de laboratorio

que se relacionan etw hipertiroidismo.
Patogenia
N m * * <* * tre *
Siferm tel de Gr'es
AnduetteestinwiaM tjel n ceptore 1 horraotwmtlmutomo

* 1 tiroides rr&MiwWvWfet
Sin im portar c u i *t it causa del hiperurnidiamo* k horm o

nas tiroideas esi Mngrc estn elevadas. Tatito la tiroxina libre
FT.i com o el m d u e de ttroxina lbre (FT4 I; estn elevados. En
5-10% de los pacientes, ia secrecin de T4 m norm al, en tanto que
los niveles de Tj altos (lo que se comise siti toxicosis de
Bsete muitinedalar tnico
Wperfuncior-.amlcrtloatKoriom
A & w iiratuM a
MiijlrtuhtionffliinteiiKitanoms
vos, debido a val k h w s
Adenoma Mjjefcuirte
Htperecreeon de W i trar!
fijacin de hormona tiroideas.
tfM*tttSMItf*ti h(v:fK-M
Resistencia a la hsniian ttf>j*a

(taroi
Graves se aractriw t por supresin en ei nivel tico de TSH,
M em w tad hlpowliw'M
Excaa de praduecian d t|HH
tumores de c*M m etm M :

cafiisftema, Mota Httotttetm
sttmuteln <tet)<lotra|sM
corl nica twman
m un o rrad io m tk * sensibles. No obstante, m posible que los

niveles de TSH stn wmbiH suprim ido! en algunas enferme
fe-jidB ester! en ovarles teratt

m*ovri))
Telltto ttnsitoo funcional
hipertiroidismo tasundrio) y en la enfermedad hipotalm ica

con produccin cxcwlv de T R H (hlpertiroldlnto terciario), el
tarein fetkUr metatiilo

deiatiraMes
Metstasis funeinates
hipertiroidism o se acom paa de elevacin de TSH en plasma.
t i ) . Los niveles sricos totales de T y T_, m (tnpr* son definiti
las cnncentraclonc de protenas de
El biprtiroidtfi que es producido pa r si enfermedad de

segn se determina por pruebas intnumwfflitlfttomtrteas o In-
dades agudas d i fijpm psiquitrico y no tiroideo. En los poco

comunes adenomas hipnisanos con secrecin d TSH (llam ado
La captacin de yfldo radiactivo (R A I, dti ingls tuiiwactve

Indne) de ia glndula tiroides a 4,6 y 8 horas aumenta cuando la
S-. t
|||Jt. 1^
McpWWVtPOTTtW* U* QHwfll'wWFflS SitwlE'll cv
Rairws H'Tt'fH.fst
TitidHSi
a ^ ia
!.fc*tetn d i ta m a a lmace*
nsti
l it e a it a d t hSfittBis tln'Kitt:
nel
,l%Wfi#n toftsteftt d* WfltMM
lm 3 w i* t
glndula produce u n exceso de horm ona (p, j enfermedad de

firaves); desciende citando la glndula destila horm ona alm a
cenada fp, ej tiroiditis), cuando la hormn# m produce en otro
too (p. ej., tejido tttttsm ai en ios ovarlo) y cuando se ingiere
un exceso de horm im tirwde exgena (p. fej hjw riroidistrio
facticio). El encarte con teeneto-OTm puede dar inform acin
sim ilar a la <iie se obtiene non R A I, y ei ms rpido e implica
menos exposicin 1 radiacin.
A veces la prueba de t lk H es til para 1 diagnstico cutindo
-.i
4IT18VflWl
eJCTWW
t?A
'W
TWrtoxkass fftSjim *o9,
t
IK'IO.1
inaes'icr fe eKN5 da hotman

ttnitdaaalUtsena
Amiodarona
ceso de yseto. tlmkiitis, o

ambos
tnetFefnHa
lfsdits
nadotroplna c o M M a humana (htXi'j llegan a propiciar hi

pertiroidtenio. Las grandes castda<ies de hCCi que producen
estos Wnnres m enati con ios receptores je i SH <w ia cl
fMtalli y adimutait la sobreproduccin de hormona tiroidea,
i n raras c u to M t el hipertiroidismo es producto d teratoraw
ov&rttM que contienen tejido tiroideo (tejido estroiftat en ova
rios). El hiperUroidismo se presenta cando este tejido M o l
deo eclpitt; tom iem a a funcionar de modo autnomo. Los
pacientes con grandes metstasis de carcinomas foliculares de
ia tiroides pueden producir exceso de hormona tiroidea, en
particular despus de a administracin de yodo.
En ocasione* se observa hipertroidbHK) transitorio en pacieh-
lo pacientes obtienen resultados confusos en las pruebas de fu n

cionam iento tiroideo, En individuos normales, la adm inistracin
de T R H (500 pg por va intravenosa) produce un aum ento en TS11
srico de, al menos,
6 ttlU/L en
15-JO minutos. En el hipertirol-
dism o prim ario, los niveles de TSH son bajos y la adm inistracin
de T R H induce poca t ningu na idevacin en <nivel de TSH.
Enfermedad de Graves
A. Patologa
, enfermedad de Graves es la causa ms com n dehipertiroidismo. En este padecimiento, ia glndula tiroides presenta agranda
miento simtrico con un aum ento notable m vascularizacin. Es
posible que la glndula duplique o triplique su peso. A l nivel
microscpico, las clulas del epitelio folicular tienen aparien
cia coltimnar, con aum ento en nm ero y tam ao (figura
2 0 -2 ).
Los folculos son pequeos y estn densamente agrupados. El

coloide es escaso; los bordes presentan ondulaciones secunda
rias a la rpida proUlsis de tiroglobulimt, El espacio inters
.es con iiw diti linndtica o granulomatosa (subaguda! (tiroiditis
ticial de la glndula est difusam ente infiltrado con linfocitos
e Hashimnli)). Ert stos casos el hipertiroidismo se debe a des
y q uiz contenga folculos linfoides con centros germinales.
truccin d e t i r o id e s con liberacin de hormona almacenada.

Par ltim a , los parientes que consumen cantidades excesivas
&< P a t o g e n ia
d fcornsona tiroidea exgena (por accidente o en forma delibe
F.1 suero de ms de 90% de los pacientes con enfermedad de G ra
rada^ y aqttliis bta ira;am iento con aM lodafona o isterfei'n
ves contiene TSH-R [stim] Ab, un anticuerpo dirigido contra el
556
C A P lT U .O JO
Enfermedad tiroidea
CUADRO JO-'i
T r to m < w autoitutiut>lta,|s reUclonadot

to n *nferro#lwl d* A m v m y tim id i# *
fM
Sijim ilfI6h*R
Hvitid-'Vi*
i/?"
ftitilt
3 ,
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1? = = = = = z z
\ A n t i g u o s ortoit!
OWjetei m ilitai
Hfpoadrnallsftw, utolrirrnmltario (enteffw fei s tJ<#sonJ

AnUgano comn dei
msculo orbifal-tiroides
/
t
i
Ocultis oefcm*, MMWwnitarla

*p op ,:re.tM .v. WOirfWc
TSH-ft [stinijAi;.'.
ttntornot m KMcto
Anemia pernici
Vitligo
TG Ab, P Ab
---T
Ag tiroicte
------ ---- ' h
U pus eritematrj&a iUimtico

Artritis rsunwtoW*
Prpura trow taltspdnlei amarinarla
Mastehl yr-wf
Shtlic d f in iljW
Cirrosis biliar pftwS
Hepatitis c e n it i va
sitio receptor i& TSM en 1* Mvmbriinu del p te te folicular de
FIGURA 20-6 Pawgfetiia propue&ta para la enferm*ftfad de Gr.iv?%.

Sfatto en los linfocito* f syprasores (Ts) permit qu los linfocito* T
toopiacfores (tH) #stirftlrten b$ linfocttos B (B) p m tinteti*- autoatv
tlCUWpos. FI anticuifpe silmuante del recptot tlNMAfO (TSW-R Istlm
Ab) m la futura ImpUlldfi 4# la ifrtoKieosis. La fnflarriflKlr* d* los
msculos o rb ita te s e li se deba a senslbillzacl^ de ls linfocito* T
citotxicos (Tc), o cius stsInM, los antigelo aiblf! qu** w
felaclarran con un alcM^fW m I tlroldt*. Se desîiioc qu delorw
m cascada mmunolglc* A|j, ntpono; f Ab,pmKida5 o nticurpo mkrosomal; tg
fftfeatrpo miti foglifeHyflrtn, R#<hm#<*, zor,
MiortMerwde Greenspari H. ^nwr 00, Ito mKi'iwwi FMwfwivgy, I
2007).
la tiroides. Este anticuerpo ame* s eo iw d a orno estimulador

tifoideo de aeeltt prolongada (LATS) tm nu nog lobu lin a e*tm ulante de 1 tiroides (TSI). C ua n do te ettkita con la m embrana
clpta esta produccin de anticuerpos, pem es posible <|u la rr *
celular d lo s receptores de TSH, el i SH-K (stim) A b estimula
pousabe sea una respuesta in iiu n iia r contr uti antigeno vir.
1 sntesis y secrttcti de hormonas de un a manera sim ilar til

TSH. A unque ls niveles ricos de TSH-R [stim] A h tienen u r
ia patogenia de esta enfermedad es un defecto 4e los linfocitu
que comparte homologa con e! receptor de TSH. O tra teora .1
deficiente rralsK lt con t& intensidad del padecimiento, su
gupresones, que permite que los Hnfocito T cooperadores cid
presencia puede er ltil t sentido diagnsticoy, q u iz , tambin
m ue n a ios linfocifos B para segregar anticuerpos dirigidos cor:
para el pronstico. tJespu* de la discfitinactn dl traiamicn-
tro los antgenos de la m em brana ceiular folicular* incluyendo <
to farmacolgico nutiroideo, cerca k* 30-50% de tos pacientes
receptor de TSH (figura 20-6),
con hipertlroldism o de Graves presienten recada. Parece haber
E n pacientes con enfermedad de Graves pueden eiuontrur >
tm incremento notable en el riesgo de e u r m ic is si el TSH ti,
ttulos moderados de otm s anticuerpos (anticuerpo anttpcrox
(<tim] A b todava Se encuentra en tig r e a! m om ento de la dis
&m. tiroidea y TSH-R [block] b). Su im portancia os Inclci
continuacin del tratam iento farmttcfgfc', de m od o que es
ta En algunos casos, el TSH-R [blockj A b aparece despurs i1
posible qu esta prueba se pueda u fltlra para pronosticar iirta
radioterapia con M 3 l para este padecimiento.
probable recii*.
La gnesis del TSM-R [stim] A b en tes pacientes con enferm -
to s pacientes con hipertirodism o por enfermedad de Graw
pueden desarrollar bipotro idism o debido a n o de varios m e.
dad de Graves es incierta, i o obstante, is la enfermedad ocurre

en familias, Ltt sugerencia de un a contribucin gentica al desa
nsrfius: ) ablacin de la tiroides m ediante ciruga o tralaimem

de radiacin con 1-131} 2) tiroiditis a utoinm untaria, que comii
rrollo de la enfermedad se basa en *1 hallazgo de tasas de con
ce a destruccin de la tiroides, y 3) desarrollo de anticuerpos qi
cordancia m uchu m s altas en pares d< gemelos m onocigticos

del m ism o sexo (0,35) que en gemelos d k gticos (0,03). En cau
bloquean la estim ulacin de TSH (TSH-R [blm:k! Ab).
csicos, se relaciona con los antlgeaos de histocompatlbilidad
demora en la recuperacin de la respuesta de tirotropina (TSI
Despus de radioterapia con yodo, a m enudo se presenta ui
HLA-88 y B f.A D K i; en asiticos, con HLA-Bw46 y Ht.A-85
que puede du ra r de 60-90 das o ms. D urante este periodo, 1>
y en negros, con HLA-017. Lo que es m s, ios pacientes con en
decisiones sobre terapia adicional deben basarse en el estado el
fermedad de Graves t o n frecuencia sufren de otros trastornos
nico del paciente, al igual que en los niveles sricos de TSH
autoinm unitarios (cuadro 20-3). Se desconoce ia causa que pre-
horm onas tiroideas.
C A P T U L O 20
PUNTO DE CONTROL
Cules son las principales categoras de disfuncin tiroi
dea que se observan con ms frecuencia en los pacientes?
Cules son ios siete mecanismos ftsiopatolqicos diferentes
por los que un paciente podra desarrollar hipertiroidismo?
Cul es la prueba Inicial ms til de funcionamiento trroideo en el hipertiroidismo? Qu resultados se podran
esperar en comparacin con los normales?
De qu manera ayuda e escaneo de la tiroides para con
firmar ta causa supuesta de hipertiroidismo?
Describa los mecanismos del hipertiroidismo en la enfer
medad de Graves.
Enfermedad tiroidea
557
levantamiento de peso. Tal debilidad muscular puede deberse al

aumento en el catabolismo de protenas y emaciacin muscular,
reduccin en la eficiencia muscular o cambios en miosina. A pe
sar del aumento en el nmero de receptores p-adrenrgicos en los
msculos, el incremento en protelisis en apariencia no est me
diado por los receptores ji, y los bloqueadores (i-adrenrgicos no
afectan la debilidad y emaciacin muscular. El hipertiroidismo
puede acompaarse de miastenia grave o parlisis peridica.
Aunado a lo anterior, se reducen la capacidad vital y la for
taleza del m sculo respiratorio. La debilidad m uscular extrema
puede causar insuficiencia respiratoria.
En el hipertiroidism o, aumenta el gasto cardiaco como re
sultado de aumento en frecuencia y contractilidad cardiacas
y reduccin en la resistencia vascular perifrica. En el estado hi-
pertiroideo se incrementa la frecuencia del pulso y se reduce el

tiempo de circulacin. La taquicardia, por lo general upraven-
Las consecuencias clnicas del exceso de hormona tiroidea (cua
t neniar, es frecuente y se piensa que se relaciona con los efectos

directos de la horm ona tiroidea en el sistema de conduccin
dro 20-4} son expresiones exagerada de la actividad fisiolgica

de *1*3 y T *
Un exceso de hormona tiroidea causa suficiente produccin
de calor adicional que produce una ligera elevacin en la tempe
cardiaca. Es posible que ocurra fibrilacin auricular* en par
ratura corporal y se activan los mecanismos disipadores de calor,
taquicardia persistente, pero preservacin del ritm o circadiano normal de la frecuencia cardiaca, lo cual sugiere que persiste
incluyendo vasodilat&cin cutnea y un descenso en resistencia
tit ular en pacientes ancianos, El m onitoreo electrocardlog rfico

continuo las 24 horas (Holter) en pacientes tirotxcos muestra
vascular perifrica, as como aumento en sudoracin. El incre
la respuesta adrenrgka norm al. En ratas tirotxica aumen
mento en la tasa memblica ha sal conduce a prdida de peso, en
U la captacin de calcio del miocardio; en ere humanos, los
especial en pacientes mayores con problemas de apetito. En pa

ciente jvenes, es tpico que aumente la ingestin de alimentos y
CU A D R O 20-4
algunos pacientes parecen manifestar apetito insaciable,
ttirotoxicosis)
El aparente aumento del efecto de la* catecolamlna* en el hlprtirnidismoqul/.A tiene un origen tmtiiuctoHal. I,as hormonas
tiroideas aumentan los receptores p>adrcnrgtem en muchos teji
dos, incluyendo msculo cardiaco, msculo esqueltico, tejido adi
Dato# clnicos en el hipertiroidismo
a Irtoma
tetado de alerta, labilidad emocional, nerviosismo, IrHtabilleli
Problemas de concentracin
poso y linoeitos. Tambin reducen los receptores a-adrenrgkos

en msculo cardiaco y pueden amplificar la accin de las cate-
Debilidad muscular, fatiga
colaminas en un sitio posreceptor. De este modo, la tirotoxicosis

se caracteriza por un aumento en sensibilidad melablica y he-
Palpitaciones
modinmca de ios tejidos a las catecokminas. No obstante, los

niveles de caiecolamlna circulante son normales. Las sustancias
que bloquean los receptores (5-adrenrgicos reducen o eliminan
la taquicardia, arritmias, sudoradn y temblor del hipertroidiS'
mo. C uando se emplean betabloqueadores en el tratamiento del
hipertiroidismo, parece ser que los (i-bloqueadores "no selectivos"
Apetito voraz, prdida da peso

H lpsrdefecacn (aumente en I frecuencia de evacuaciones}
Imeieranda ai calor
Signo*
Hipercinesia, discurso rpido
(como el propranolol}, que bloquean tanto los receptores $} como

los
tienen una ventaja sobre Jos bkwjufadores & selectivos
Debilidad en msculo prxima! (cuadrceps), temblor fino
(como el m etoprobl). tos agentes no selectivos parecen reducir
i%t delgada, hmeda; pele deludo, abundante; onloll
en forma significativa la tasa metablica, en tanto que los bloquea

dores "selectivos1' de [V| no reducen el consumo de oxigeno y slo
Signo de Graee, mirada fija, qu^mesis, edema periorbital, propteps
proporcionan alivio sintomtico que se relaciona con la normal!

zacin de la frecuencia cardiaca,
El exceso de horm ona tiroidea causa una actividad nerviosa
mental intensa, nerviosismo, irritabilidad, labilidad emocional,
intranquilidad e Incluso m ana y psicosis, Lo pacientes refieren
problemas de concentracin y menor desempeo en el trabajo
o la escuela. El temblor es com n y los reflejo osteotendinosos
profundos son enrgicos, con una tase rpida de relajacin. Es
comn que en el hipertiroidismo se desarrolle debilidad y atroa muscular (mJopaMa tirotxica), en particular si es grave y
Primer sonido cardiaco acentuado, taquicardia, fibriladai* aufieuiar

(remitente al digital), ampliacin de la presin del pulso, diinsa
tes de labor*orlo
Mivl de TSH srico suprimida
Tlroxina libre elevada en s a r t a l * total elevada, eievacl en la
t u ic i n de resina Ts y t 4l Indee levado de tiroxina libr
Aumento en captacin de yod$ radiactivo en la glndula tffde$
fa u n a s causas)
Aumento en la tasa del metabolismo basa!
prolongado, La debilidad en msculo prxim a! puede interferir

con la marcha, ascenso, elevarse de una posicin en cuclillas o
0#Menso en e3 nivel de coiesterol gn sangre
558
C A P T U L O 20
Enfermedad tiroidea
agentes b lo q u e a d o s de canales de! calcio (p. ej., diltiazem )
hay aumento en globulina fijadora de horm onas sexuales, que
pueden reducir la frecuencia cardiaca, el num ero de latidos ven-
conduce a una elevacin de los niveles totales de estradioJ. E:
triculares prematuros y la cantidad de accesos de taquicardia
varones, el hipertiroidism o puede causar reduccin en fertilidad
ventricular. l.os pacientes con hipertiroidism o pueden m anifes
e impotencia debido a metabolismo alterado de las horm onal
tar insuficiencia cardiaca aguda com o resultado de disfuncin
esteroides. Los niveles sricos de testosterona total, estradioI to
ventricular izquierda con anom alas del m ovim iento segmenta!
tal, globulina fijadora de horm ona sexual LH y FSH y respuest-
de la pared; su rpida reversibilidad con el tratamiento sugiere
de gonadotropina a G n R H son mayores de lo n o r m a l El conlc
que q uiz se deba a "aturdim iento del miocardio. El hipe rti
espermtico prom edio es norm al, pero el porcentaje de motil,
roidism o de larga evolucin puede conducir a cardiomegalia y
dad antergrada de los espermatozoides es menor a lo norma
a insuficiencia cardaca congestiva con "gasto aum entado. Los
(vase capitulo 23). Estas anormalidades hormonales y del serru*
soplos funcionales son comunes y ocurren sonidos extracardia-
son reversibles con el tratam iento exitoso del hipertiroidismo. t>
cos generados por el corazn hiperdinm ico,
posible que se presente ginesomastia a pesar de niveles srica
El hipertiroidismo conduce a aumento en gluconeoguesis he

ptica, aumento en absorcin de hidratos de carbonoe incremento
en degradacin de insulina. Bn pacientes sin diabetes, despus de
normales altos de testosterona secundarios al aum ento en la con

versin perifrica de and rgenos a estrgenos (capitulo 23).
Existe un incremento en concentracin plasmtica de ppt
la ingestin de carbohidratos, la glucosa se eleva con rapidez, cau
do natriurtico auricular (ANP) y de sus precursores. Las coi.
sando a veces glucosuria y despus desciende con rapidez. Puede
cent raciones plasmticas de A N P se correlacionan con el mv.
haber un aumento adaptativo en secrecin de insulina, lo cual
srico de tiroxina y frecuencia cardiaca y retornan a la normal,
quiz explique la sensibilidad glucmica, glucogenoltica, glu
dad con la terapia antitiroideu exitosa.
colitica y cetognica norm al a la adrenalina. Los pacientes con
F.i exoftaIrnos de los pacientes con hipertiroidism o puede d<
diabetes tienen un aumento en el requerimiento de insulina en el
berse a aum ento en el tono simptico. Adems* la proptoai#, h
estado hipertroideo.
desarrolla en 25-50% de los pacientes con enfermedad de Grave
En trm inos metablicos, el colesterol total en sangre por lo
com o resultado de infiltracin de los tejidos blandos orbital. '
regular es bajo, y se relaciona con u n incremento en el nm ero
de lo* msculos extraoculares con iinfodtos, mucopolisacnd<
de receptores hepticos de lipoproteinas de baja densidad (t.DL,
y lquido edematoso (figura 2(1 7), Esto puede conducir a fibro*.
del ingls liw censity Hpaprotein), Aumenta la liplisis y los
de ios msculos extraocularc% restriccin del m ovim iento oci
adipocitos muestran un incremento en densidad de receptores
lar y diplopa. En la oftalm opata intensa de Graves, la prc*k
(3-adrenrgico* y en la respuesta a catecolaminas. Con la elevacin
sobre el nervio ptico o la queratitis por exposicin de la criv.
en la tasa metablica, tambin hay un aumento en la necesidad
pueden conducir a ceguera, En individuos con enfermedad c.
de vitaminas; si las fuentes dietticas >n inadecuadas pueden
Graves, es evidente que el anticuerpo estimulante de Ja tiroide*
ocurrir sndromes asociados con deficiencia vitam nica. Por lo
se relaciona con la oftalmopaUa. Adems los anticuerpos contr.
norm al, la horm ona tiroidea estimula la produccin osteoblstica del factor de crecimiento sim ilar a la insulina (1GF-1), lo cual
es importante para los efectos anablicos de 1 hormona tiroidea
en los huesos. En pacientes hipertiroideos, los niveles sricos de
1GF-I y d e ja r a s protenas fijadoras (IGFBP 3 e 1GFBP-4) estn
aumentados antes del tratamiento y regresan u niveles normales
despus de tratamiento con frmacos a nt i tiroideos. Adems, de
bido al incremento jsn actividad osteohlstica y oxteoclstica los
pacientes con hipertiroidismo evidente exhiben con frecuen
cia un recambio seo acelerado y equilibrio negativo de calcio
y fsforo, lo cual p r o d u u baja densidad m ineral sea y aumen
to en fragilidad esqueltica. En ocasiones hay hlpercalciuria y, a
veces, hpercalcemfl, La norm alizacin de la funcin tiroidea se
relaciona con atenuacin importante del aumento en recambio
seo, seguida de incremento en densidad mineral osea.
Hay un aum ento en frecuencia de evacuaciones (hiperdeica*
d o n ) com o resultado del incremento en m otil dstd gastrointes
tinal (GI). El trnsito acelerado en el intestino delgado lo puede
provocar u n aumento en la frecuencia de las contracciones intes*
tales y de contraeciores migratorias gigantes, Kn la tirotoxicosis, es posible observar pruebas anormales de funcionam iento
heptico que reflejan desnutricin. La anoreja en el hipertiroi
dismo no tratado se relaciona con edad avanzada, ansiedad v
funcionam iento heptico anorm al, pero no con hipercalcemia.
En mujeres, el hipertiroidism o puede conducir a oligom c'
norrea y m enor fertilidad. En la fase folicular del ciclo m ens
trual hay un aumento en LH plasmtica basai e incremento en la
respuesta de LH y PSM a G n R H (vase captulo 22). Tambin
f I G U f iA 2 0 " 7
Paf-sham.)
E n f e r m e d a d d e G r a v e s . (R ep ro d u cid * co n rutortfaci<>n d e ?"
C A P IT U L O 20
i X un a pro tena 55- kD a que se encuentra tanto en el tejido de
a tiroides com o en el m sculo ocular, se asocian de finitivam tiv
e con la om lm opata de Graves. Por ejemplo, los anticuerpos
Enfermedad tiroidea
559
HIPOTIROIDISMO
tactivos con G2s se identifican en u n nm ero mayor de padert
Etiologa
es con oftalmopata tiroidea activa que en pacientes con enfer
Las causas del hipetroldism o se enumeran en el cuadro >0-5.
nedad de (.iraves sin oftalmopata, eft aqullos con troditife de
La ms com n es la froiditis de Hashimoto, que quiz es resul
iasbfm oto o trastornos tiroideos n o inm unitarios, y en indlvl*
lado de una destruccin autoinrnunitaria de la tiroides, aunque
iuos sin trastorno tiroideo. La patogenia de la oftalmopata de
el motivo precipitante y el m ecanism o exacto de la autoinmuni-
irave q uiz im plique un a relacin entre los linfocito citotxl*
dad y subsiguiente destruccin se desconocen. F..h posible que el
os (clulas asesinas) y anticuerpos dtotxico con u n antif*

c> com n a \m fibroblastos orbitales, m sculo orbital y tejido
hipotiroldism o M i\ producido por tiroidBis linfoctica despus
roideo (figura 20-6). .Se postula que las atocinas liberadas de
tiroides, ya sea por reseccin quirrgica o por radiacin terapu
stos lin b e tm sensibilizados causan inflam acin de los tejido
tica es causa com n de hipotiroidismo,
de u n periodo transitorio de hipertiroidi&mo. La ablacin de la
rbitale que conduce a proptosis, diplopia y edema. Por razone*;

tasconodd&s, la ottalmopata de Graves es ms grave en fum a
ores y es posible que se exacerbe a consecuencia de tratam iento
on yodo radiactivo.
CUADRO 2 0 -S Hipetlroldtimo:
causes y macanrtmes patognicos
La piel est caliente, sudorosa y con una textura aterdope

ida. Puede observarse h i per pigmentacin en las extremidades
Clasificadn etiotfiea
Mecanismo paieg4fo&
neriores que es ms notable en tas Espinillas, talones y lechos
Congnita
Aplasia o H^plasi# de la glndu

la tiroides
ngueales, La hjperpgmcmt&dn se debe a melanosis bal y

lumerosos depsitos de hemosiderina alrededor de tos capilares
Defectos en te*IM*si* o accin

hormonal
trmicos y glndulas sudorparas. Su distribucin depsitos de

lemosiderina y respuesta deficiente ai tratamiento la distinguen
le la hiperpigmentacin que se observa en la enfermedad de
Adquirid
Vddison; puede haber onicliais (es decir, retraccin de la ufta

te la placa ungueal). En la enfermedad de Graves, la piel prel*
TJOklitis de HashlmfQ
Destruccin autoinmutarja
tal puede presentar engrasamiento que se asemeja a la cscara

ie narana (mixedema pretibla! o derniopata tiro t* La) La
Pendencia grave <teyade
Sntesis hfmwmil disminuida,

liberacin
Tifoldrt liftfoci'tic
Sntesis hormonal disminuida,

liberacin
Ablacin de la tlroldai
Sntesis hermana! disminuida..

liberacin
lermopatia por b general e una manifestacin tardia de la en

srmedad de Grave* y, de manera Invariable* lo* pacientes que
a presentan tienen ulalm opatta, La forma m * c om n de det
nopal a es el edema sin fvea. pero tam bin ocurren las forma
loduJares, en placas e, incluso, polipoide, La patogenia d*? la
lermopatia tiroidea tam bin puede im plicar la estimulacin de
nociras linfbcitarias en los fibroblastos. La dermopata tiroidea
e relaciona con un nivel srico m uy alto de TSH-R. [stimj Ab.
El hipertiroidismo no tratado puede descompensarse en un
stado que se llam a torm enta tiroidea. Los pacientes afectados
le este m odo presentan taquicardia, fiebre, agitacin, nusea
Drugfa tiroidea
Tratamiento d radiacin con
131l para hipertlmdime
Terapia de radteisn p m
cncer de cabesa y ewl)
Frmacos
omito, diarrea e intranquilidad o psicosis. En general, el tras

orno se precipita por una enfermedad concomitante o por una
irgencia quirrgica.
PUNTO DE CONTROL
Describa las consecuencias fisiolgicas del hipertlroidisrno e identifique Sus mecanismos (ms conocidos) en los
siguientes sistemas y rganos:
Corazn
Hgado
Pulmones
Vias gastrointestinales
Riones
Ojos
Pie!
Cerebro
Huesos
Sistema reproductivo
Sntesis haw enal disminuida,

liberacin
Yodo, inorgnico
Yodo, orgnico (am<'drona)
Tioamidas (propiiuracilo,
metimazol)
Perclorato de potasio
Tiocianato
litio
miodarona
Sunltinib
Hlpopituitarismo
Secrecin deficiente de TSH
Enfermedad hlpotaimtea
Secrecin deficiente deTRH
1Tambin boqua la c&nveistn perifrica de~,| a T3.
seo
CAPITULO 20 Enfermedad tiroidea
ES hipotioitltim o congnito, u n motivo pH v y o M e de toM O

mental, ocurre en alrededor de uno de cada 4 (MIO naelmientt>s
particular d u ra n tos primeros dos aos de tratamiento cor

este medicamento.
las ifla lo presuman cerca de dos v e ms que los varones. I.a

mayora da lo* egsut (85%) tiene uim distribucin espordica,
pero 15% fs heltarlo, L* cansa
ntun tfehlpoNroidismt
congnito espctM dto es 1# disgelaste tiroidea, en (a que el hipo*
funcionan! ten! del tejido tiroideo setptea es ms com n que
la hipoplasis o aplasia de la tiroides. uaqtte en gran medida se
desconoce I patogenia de la disgenesla tiroidea, se ha deserti
que alguno* CjMM ion resultado de mutaciones n ios factor
de transcripcin PAX-S y TTE-2. io s problemas ms comune
que causa hlptruKlsma congnite hereditario ssm errores fi
elatos en 1 iftteill de ilroxina (T4). Se han descrito m utacin!
en los gene* que d if e ia n el transpw taO f de yoduro de sodi,
peroxidas* tlN iidt TPOf y tiroglobuliii. O tre casos de hipotiroidisme congnito son producto d teutad<>M de prdida de
funcin ert el receptor de t S H . Por ltim o. Uiw forma transitoria
de hipotifoldliifto congnito faffiiliiif es ca&d por transrttl
sn tratuSlMBtarii de! anticuerpo WmjtMadof del recepto* ti*
TSH (TSH-H [HockJ Ab),

R1 hipAilnmhino central, que t ewaetet'tta por secrecin
insuficiente de TSH en presencia de bajos niveles de hortnotMl
tiroideos, ti trastorne poco comn. Su e son enferme
dades de la llijjsis o dei hpotam qu# provocan secrecin
disminuida o itflfttl de TSH, como en el Cmn de tumor tt
enfermedad M itra tiv i del re hipot&tmica-hipofisarla,
atrofia hlpoflsari y mutaciones incilvstortis eli los genes que
codifican divert* proteina* implicada M la regulacin del eje
hipotalim lo itipoits*r!o-tiroldeo M fiH a J0=SJ, Por ejemplo, w
idntti filai im itado ea k gemn d ii Mceptr de TSH,
1< ferian* tt-atiscflpdwaks Ptt-1 y PROPl, yen trabuuM*d fi
de TSH, 13 hlpmircilduroo hipofUarl secttii4fo"> se cuti*risa por urta irtiinuffi en el itttvtwe tltttrsp funcionales
cfi-agliftlulit hipfisis, lo cual explicad deterioro cuantitativo si)
la secrecin de TSH. Eihipotlroldlsmo hlpot airn ico ('terciario1'j
se catactJrltt frO concentraciones twrmles o a veces aumenta'
das de TSH, peto anormalidades eaittalivas en la TSH secre
tada. Esta* anormalidades causan que l i TSH circuante cari
de actividad Biolgica y que exhiba Uh enlace deficiente Cot
su receptor. Este defecto puede reverlfnt si s administra TSH.
As, la TRH puede regular no slo l secrecin de TSH, sino
tam bin t s caUtcteristieas molecuteres y de conformacin espe
tficas que permiten qtie acte sobre su receptor.
Por ltimo una variedad de frmaco*, Incluyendo los me
dicamentos miitirodeos de tloamlda, proplitlmiracilo y m iti
ma?.ol, pueden estuar htpotirokiismo. 1.a ttoamdas nhihett la
peroxidasa tiroidea y bloquean la intesls de hormona tiroidea.
Adems, ej pRipUout'aeio, pero tti e) rflelimazcff, bloquea I
conversin perifrica de T4 a Tj. l a delyodacin de los com
puestos q contienen yodo, como la aniiodatona, que liberati
grandes cantidades de yoduro, tambin puede causar hipotiroldismo por bloqueo de la organificadn del yodo, un fenmeno
conocido celino efecto de Wolff-Cbalteff. La tiroides concentra
el litio, el ual inhibe la liberacin <k hormona de la glndula. La
mayora de ios pacientes en tratamiento con litio compensa con
aumento en I* secrecin de TSH, peto algunos presentan hlpotiroidtsmo. f.l hlpotiroidismo clinlco que s relaciona con litio
ocurre en cerca de 1094 de los pacientes que redbefl este frma
co. Sucede con ms frecuencia en mujeres de mediana edad, en
Patogenia
El hipotiroidisme se eraeter por nivele sricos norma
mente te^cs de T4y Tj, Los niveles de tiroxiita (fere siempre *
bajos, El nivel srico de TSH esta elevado eh l Mpfittfnidlsm.>
(excepto en casos de enfermedad hipofisari o hlpotalrtllca). I a
prueba de TSH es i ms sensible para el hipotirtildlamo inicial
y, n l hipotiroidlsmo franco, se encuentra eleva,.tone mt.
bles de TSH srica <> 20 mU/L). En individuos ntlroideos ct
niveles sricos tw tti*te de % y T 3pueden itwtttwrse elevad,
lies modestas de 'LSI I 0-20 niU/.i, lo cual irttils# alteracin , n
a reserva tiroide* t hlpiutifoidimo incipeatt. fin pacientes coe
hipotlroldismo prtlwfto (insufktencia del f|Bt teftitinaL. e
pico necturao de TSH est intacto. En paciente dm hipotu.
d ls t central (hiptiflssirto o hipotalmlco), 1nivel srico ce 1Si
e* b a j y c l pico nocttirtid norm al de TSH k U auHctitc.
En el hipotirodlsm o que es resultado t# Inttficencla dr
tiroides, la administracin de T R H produje una rpida eleva
d n en el nivel de TSH, la m agnitud de la cu.il cj proporciona nivel srico basal de '( S il. La respuesta hipernw iai es causa.:.
por ausencia de itiblbteln en la retroaliretitacion de T,j y
No obstante, la prueba tie T R H por lo general rttr n realiza.
pacientes con hipetroidism o prim arlo debido que k elevara
ett e! nivel srico t a tu de TSH basta para hacer el dlagllos;
ce. La proeb puede resultar til en pacientes e dntos clinic*
de bipotitaidismci, peto con u n nivel srico 4 r TSH (esperadttttite bj, a fin de stitMeeer u n origen central (hipofisara
t) btpffttnico), f a enfermedad de la hptfmi* se sugiere pee
i# incapacidad d i tu TSH para elevarse despus de administre
T ftH; a enfermedad hlpo taim k # se sugiere por uii demora
la respuesta de la TSH fi-i20 minutos en Itig^r 4e l^-S/ m ina
tos) con u n incretnettio n a fm l.
Tiroiditis de Mashimoto
A . P a to lo g a
lifl k<; primeras etapa de a Timidris t Hshimofn. la glndi.
presenta agrandaiiiSent> d i f ^ ea firme, c o fiW M y nodular medida que progresa ) enfermedad, !a ^nduia se vu'elve nupequea. En las ltim as etapas, k glndula m atrfica y fibri u
pesando tan poco eom 10-20 g. A l nivel micmscpico, exi> defitrwecin de lo foltlos tiroideos e inflliracn liito d tu .
ct>n folculos linfoides, Las clulas supervivientes del ept*
fo ik ula r tiroideo son grandes, con abundante citoplasma r<> .
(clulas de Hrtle). A medida que progresa el padecimiento presenta u n aumenta en la cantidad de fibrosis.
0. Patogenia
La patogenia de la UroiditK de Hashim otoes poco clara. De nuc
vo, es posible que itl defecto en los lintodtos T stipresores p r
onta que los linocitos t cooperadores Interacten con aittgcn.
evspedficos en la m embrana de la clula folicular. Una vez qu.
estos infbcitos se sensibilizan a los antgenos tiroideos, sr tbr
m an autoanticuerpos que reaccionan con dichos antgenos. I.,
liberacin de citocitia y la inflam acin causan entonces destriu
C A P T U L O 20
cin glandular, Los autoantcuerpos tiroideos ms im portantes
en la tiroiditis de Hashim oto son el anticuerpo antitiroglobu-
Enfermedad tiroidea
561
CUADRO 20*6 Datos clnicos en el hipotiroidismo

adulto (mixedema)
lina (Tg Ab), el anticuerpo antiperoxidasa tiroidea (T PO A b )y el

anticuerpo bloqueado? del receptor de TSH (TSH-R [block] Ab).
D urante la primeras fases, el Tg A b est elevado, en tanto que
Sntomas
Untltud del pensamiento
el T PO Ab slo presenta una ligera elevacin. Posteriormente, es

posible que el Tg Ab desaparezca, pero el T PO A b persiste por
muchos aos. El TSH-R [block] Ab se encuentra en pacientes
Letargo, vigor dism inuido
Piel seca; engrasamiento d@l pelo; prdida de pelo; uas quebradizas
con tiroiditis utrfica y mixedema, y en madres que dan a luz

laclantes sin tejido tiroideo detectable (cretinism o atirretico).
deduccin en ingestin de alimentos; aumento de pese
Los niveles sricos de estos anticuerpos no se correlacionan con
Estreimiento
la gravedad del hipotiroidism o, pero su presencia es til en el

diagnstico. JEn general, los valores altos de anticuerpos son
manifestaciones diagnsticas de tiroiditis de Hashimoto; los va
Menorragia; libido disminuida

intolerancia ai fro
lores moderados se observan en enfermedad de Graves, bocio

m ultin odular y neoplasia tiroidea y los valores bajos se encuen
tran en ancianos.
Los pacientes con tiroiditis de H ashim oto tienen una mayor
frecuencia del angeno de histocom patibilidad HLA-DR5 y la
enfermedad se relaciona con una m ultitu d de otros trastornos
autoinm unitarios (cuadro 20-3). Se defini un sndrom e de in
suficiencia p o lig ls m lu la i en el que ocurren dos o m s trastor
nos endocrinovs mediados por los mecanismos autoinm unitaros
(captulo 17). Es frecuente que los pacientes afectados tengan
autoan cuerpos circulantes que son especficos de rganos o c
lulas y que conducen a bipofuncionam ento de los rganos.
ftyno
Cara redonda e inflamada; habla lenta; ronquera
Mpocinesia; debilidad muscular generalizada; relajacin demorada de
reflejos tendinosos profundos
t%l fra, seca, gruesa, escamosa; pelo seco, spero, quebradillo; uas
eon estras longitudinale
Edema periorbital
Impulso cardiaco norme! o dbil; sonidos indistintos riel warn; agran
damiento cardiaco; bfldlcardi%i
Asltis: efusin perlclfdicaj edema en los tobillos
PUNTO DE CONTROL
Ofuscamiento mental, depresin

Patos de laboratorio
Cules son algunos frmacos que causan hipotiroidismo?

Cuates son las pruebas iniciales de funcin tiroidea que
resultan ms tiles?
Cules son los datos fisiopatolgicos clave en la tiroiditis
de Hashimoto?
Aumento en nivel srico de ?SW

Aduccin en niveles sricos de tiroxiria iibre. T4 y T3 totales; reduccin
en captacin de resina T j o y ndice de tiroxina libre
Captacin disminuida de yodo radiactivo en la glndula tiroides
Tasi metablica basal reducida
Anemia macrocftca
Las consecuencias clnicas de la deficiencia de horm ona tiroidea
felevacin en el nivel srico de colesteroi
>e resumen en el cuadro 20-6.

La hipoterm ia e com n y es posible que el paciente informe
de intolerancia ai fro. Rl descenso en tasa m etablica basai con
Nivel de CK srica elevado

Hiponatremia (por exceso de secrecin de hormona .mitlurtica)
duce a aum ento de peso a pesar de reduccin en la ingestin de

alimentos.
Heduccin en tiempo da circulacin; bajo voltaje dei complejo ORS en ECG
Las horm onas tiroideas son necesaria para el desarrollo

norm al del s t v w nervioso. En laclantes hipotirldeos, las
sinapsis ocurren en forma anorm al, la mlefiizacin es defec
de la a cum ulacin de mixedem a (sndrom e del tnel del carpo
tuosa y ocurre retraso mental. Los adultos con hipotiroidism o
y sndrome de tnel de tarso).
tienen varias anorm alidades neurolgica reversibles, incluyen
til hipotiroidism o se asocia con debilidad muscular, calambres
do razonam iento m s lento, olvidos, reduccin en audicin V
y rigidez. El nivel rico de creatinina cinasa (CK,) q u i est ele
ataxia. A lgunos pacientes tienen sntom as mentales intensos
vado- N o se ha com prendido con plenitud la ftsiopatologa de la
incluyendo demencia reversible y psicosis explcita ("locura por
enfermedad m uscular en l hipotiroidism o. Los estudios de
mix-edema), RI nivel de proteina en el lquido cefalorraqudeo
anormalidades bioenergticas en el m sculo hipoliroideo su
es anorm alm ente altos sin embargo, el flujo sanguneo cerebral
gieren un a deficiencia m ilocondrial reversible dependiente de
total y el consum o de oxgeno son normales. Los reflejos osteo*
hormonas. N o se encorUfttfon cambios en el metabolismo ener
tendinosos profundos son letrgicos, cot una fase ms lenta de
gtico en el m sculo hiperlroideo.
relajacin CretflMfido). Las parestesias son comunes, a m e n u
Los pacientes que sufren hipotiroidism o por tiroidectoma
do causadas por neuropatas por compresin que son resultado
total exhiben u n descenso en gasto cardiaco, volumen sistli*
562
C A P T U L O 20
Enfermedad tiroidea
co, reduccin en volumen diastlico en reposo y aumento en re

sistencia perifrica. No obstante, la presin capilar pulm onar en
cua, presin auricular derecha, frecuencia cardiaca, fraccin de
eyeccin ventricular izquierda y relacin de presin-volumen de)
ventrculo izquierdo (una medida de contractilidad) no son M in i
ficar ivamente diferente del estado eutiroldeo. En consecuencia*
al inicio del hipotiroidlsmo, las alteraciones en el funcionamiento
cardiaco quiz se relacionan de manera principal con cambios en
las condiciones de car$a y frecuencia cardiaca relacionada con el
ejercicio, que con cambios en contractilidad cardiaca.
En el hipotiroidlsm o crnico, el electrocardiograma muestra
bradicardia y caractersticas que sugieren mioeardiopata, in
cluyendo aumento en el engrasamiento del tabique intra ven '
tricular y pared ventricular, reduccin en el m ovimiento de la
pared regional y descenso en funcin sistlica y diastlica ven
tricular izquierda. Hatos cambios q uiz gjg feban a depsitos
excesivos de muGopolacridos en el intersticio entre libras
miocrdicas, lo cual conduce a d ^ p n e m e t n 4 la fibra, diami*
nucin en contractilidad, bajo gasto cardiaco, agraodamiento
cardiaco e insuficiencia cardiaca congestiva, 1 .a efusin pericrdica (con alto contenido de proteina) puede conducir a hallazgos
de menor voltaje eleetrocardiogrfico y oncia T aplanadas, pero
e) taponam iento cardiaco es poco comCm,
Los pacientes hpotlroideoa exhiben reduccin en respuestas
ventilatori a la hpereapnla e hipoxia, Bn e hipotiroidlsjno no
tratado existe un alto ndice de apnea del suefto; a veces tales
FHSUftA 20*8
Mixedems, (titûducld#, renauti'ljîcWHnd
FV
dn f DG leditorts], Basic m Cfiiim $nfactirm<#gy, ? " feclUion. Mtyfrsiw-H(H. 2 0 c *
pacientes den m earan rniopat de los msculos de vas areas
La piel en el hipotiro jdsffio es saca y fra, Normalmente, la ptc

contiene un variedad de complejos de protenas con polisav.
superiores. Tambin es frecuente que ocurra debilidad del d ia

fragma y, cuando m grave, puede causar hspwenrilacin alveo
rldos, cido condroltn sulfrico y deido halurnico- En el hip*>

tifojdlKmo, estos complejas m acumulan, promueven la retencK-1
lar crnica (retencin de C 0 2). Es factible que ocurran efusiones

pleurales (con alto contenido de proteina).
de sodio y agua, y producen h inchazn difusa y sin fvea de la p 1

(mixedema). F.l rostro del paciente parece *am ado, con *p>
F.n el hipotiroidlsm o, aum entan los niveles de coiesterol y
toscos (figura 20-8), Una acum ulacin similar de mucopoliN-
triglicridos en sangre, que se relacionan ton el descenso en la

actividad de 1 hpoprotena lipasa y reduccin en formacin
crdos en la laringe puefie conducir a voz ronca. El cabello n

quebradizo y carece de brillo y con frecuencia existe perdida <k
de receptores LD L hepticos. En nios hipotroideos, el crec*
vello corporal, en partieuhtr sobre la coronilla y cejas latera le*
miento jfceo es ms lento y se demora la m aduracin esqueltica
Si se adm inistra hormona tiroidea, se m ovilizan js complc -
(cierre de epfisis). Tambin es posible que exista menor secre

cin hipofisarla de hormonas del crecimiento debido a que la
dg protenas, se inicia la diuresis y el mixedema se resuelve.

i f l el hipotiroidlsm o pugde ocurrir caroieriemia (que se moni
tiesta por coloracin am arilla naranja de la piel) debido a que h
horm ona tiroidea se requiere para su sntesis, Los anim ales con
hipotiroidisino demuestran menor a m plitud de !a placa de cre
flseesita de las hormonas de la tiroides para k conversin hepi ;v,
cimiento epifisario y del cartlago articular y menor volumen
del caroteno en vitamina A. En ausencia de hormona suficiente.,
de las zonas epltisluria y m etafisici# del hueso trabecular. F.*t<w

cambio no slo se deben a falta de horm ona del crecimiento de
caroteno se acumula en el trrenle sanguneo y en la piel.
la hipfisis, porque lu adm inistracin rnsgems esta hormona,

no restaura la morfologa norm al de los cartlagos o el remode
lam iente seo, en tanto que la adm inistracin de T4 s lo hace. Si
pasa desapercibido, el hipotiroidism o juvenil prolongado pro
voca u n dficit permanente en estatura.
E n las mujeres, el hipotiroidsm o puede conducir a meiurragin por ciclos anovplatorlo, En forma alternativa, las m em
truacones quiz se vuelvan encasas o pueden desaparecer pu
completo de manera cundarla a la dism inucin en la secrecior
de goitadotropinas. Debido a que la horm ona tiroidea tiene i.:

efecto inhibitorio sobre la secrecin de prolactina, las pacienu'
Es posible que ocurra anemia ormocrmca, normoctica
con este padecimiento quiz exhiban hiperprolactiuemia, cu.
como resultado de una eritropoyesis dilWinuida. De rnodo al

ternativo, puede ocurrir anemia macroctlea moderada como
plactorrea y amenorrea* J&n varones, el hipotiroidsm o puec.

causar infertilidad y gneeomastia por aumento en la liberaci"
resultado de reduccin en la absorcin de elonocobalamina (vi
de prolactina. La hperprolactinemia ocurre porque la TRH e*
tam ina
8 12 ) de!
intesi ino y dism inucin d$l metabolismo de la
m dula sea. La anemia megaloblstica franca sugiere anemia

perniciosa coexisten!*.
El estreimiento s comn y refleja una reduccin en la m oti
lidad GL La adorhldriu ocurre cuando el hipotm idism o se rela
ciona con anemia perniciosa. Es posible que exista acum ulacin
de lquido pellico.
tim ula la liberacin de esta hormona.

g reduce el lujo sanguneo renal y hay una dism inucin ft
te tasa de filtracin glotnerular. La vasoconstriccin quiza n
deba a reduccin en las concentraciones plasmticas de ANP. L<
4if?t|iucin consiguiente itn la capacidad para excretar el aguj

puede causar hponareinia, N o obstante, et nivel de ereatirniu
en sangre por lo general es norm al.
C A P IT U L O 2
E hfpotiroidism o grave crnico y que no recibe tratamiento
CUADRO 20*7
Enfermedad tiroidea
todo : causas y mecanismos patognicos
puede conducir a un estado que .se denom ina com a por ntixth
dema. Los pacientes afectados exhiben piel y forte s mixedemft
tosas tpicas, bradicarda, hipoterm ia, hipoventUacin alveolar
HfnO JSM
jl
I, Socio asotadt att hlpo*JrWI*mo o #*iH*i*#amo
y obnubilacin grave o coma. Este estado se precipita por En

fermedad recurrente, com o una infeccin o accidente cerebro
Deficiencia de yete
vascular, o por medicamentos como los sedantes-hipntico#, Ln
Interfiere con la biosntesis

hormofll
tasa de m ortalidad es cercana a 100%. a menos que el coma por
Exceso de yode
Bloquea Is saerteln de hormona
m ixedema se reconozca y trate con rapidez.
Botgeno en ilm#ntos o agua

potable
interfiere mn I.* fotosntesis

hormonal
Medicamento tooeiognico
Interfere GOfi la blstntesis hormonal
PUNTO DE CONTROL
Describa y
l,qu>; (as consecuencias fislogicas im i
conocidas) del hipotiraitismoen os slgulantes sistema y
(irganos;
Sistema nervioso
Mascuta
Sistema cardiovascular
Pulmones
Migado
Sangre
Vas gastrointestinales
Piel
Sistema reproductivo
Riftr
Ttoamidas: pfopiitiouraciio, .
metimazol, CAfbiittMQl
Tiocianato&; nitftpruswto
Derivados t.* anilina; UOnilureas. sutfawnldM, ledo
aminosalidllta, NtnlIfeutMO
na, aminogiutetlmld#
Litio
Bloque ts fceractn de hormona
Trastornos conynito*
Divers#! df$to$ en biosntesis

hormonal
Defectos en el transporte del

yodo
BOCIO
Defectos en la organlficacin
del yodo Chirlo ausencia
o reduccin a peroxldasa
o produccin d# peroxidasa
anormal
Etiologa
Sntesis de un tiroglobullna
anormal
Es ms c om n que el agrada miento difuso de la tiroides m re*
InterrelacienK m w t im de.
yodotlrosifa
sultado de estimulacin prolongada de la TSH (o de un gente

sim ilar a TSH). Esta estimulacin puede ser producto de una
de las causas del hlpotiroidism o (p, ej., TSH en la tiroidits de
Alteracin n la prM#ilsis dt
tlroglobuln'i)
Hashimoto) o del hipertiroidism o (p. ej.f TSH-R (stimj A b en la

enfermedad de Graves h C G en tumores de clulas germinales o
TSH en adenoma hipofisario). En forma alternativa, es posible
que el bocio se presente en pacientes clnicamente eut i rldeos.
El cuadro *0-7 lista las causas y mecanismos patognicos,
La deficiencia de y odo es el m otivo m s com n de bocio en
Defectos en desyodacn de
yodotirosina
Resistencia hlpofisarl y perifrica
a la hormona tlfoidta
W. ocio octeto oh htpertToUismo
los pases en vas de desarrollo, Una dieta que contiene menos

de
10
ng/d de yodo obstaculiza la sntesis de horm ona tiroidea,
Enfermedad d Graves
Estimulacin del TSH-R [stimj Ab

en la glndula
Bocio multinodular txico
Hiperluntlonamiento autnomo
en la glndula
lo cual provoca elevacin en el nivel de TSH e hipertrofia de la

tiroides. La yodadon de la al ha elim in ad o este problema en
varias parles del m undo.
El bocio tambin puede desarrollarse debido a la ingestin
DefeWS del receptor?
Tumor de clulas germinales
de boeigenos (factores que bloquean la sntesis de hormona
Bstlmvltf de hCG en la
glndula
tiroidea) ya sea en los alimentos o en medicamento. Los bocl-
Adenoma hlpofisarie
Sobreproduccin de TSH
genos alimenticios se encuentran en verduras de la fam ilia Bras-
Tiroiditis
Agrandamento debido a "lesin",

infiltracin y lema
sicaceac (colinabo, col nabos, mandioca). F.n el sum inistro de

agua de algunas poblaciones se encontr u n hidrocarburo bocigeno. Los medicamentos que actan como bocigenos inclu
yen tioa midas y t tocia natos (p. ej., propiltiou radio, m etim azol y
nitroprusiato}, sulfonilureas y litio. El litio inhibe la liberacin
fecto en cualquiera de los pasos de la sntesis de horm ona tiroidea
de horm ona tiroidea y q uiz tambin la o rg a n iz a c i n del yodo.
(cuadro 20-5}, Todos estos defectos son de rara ocurrencia.
La mayora de ios pacientes sigue siendo eutiroidea debido a que

aumenta la produccin de TSH.
El bocio congenien que se relaciona con hipotiroidism o (creti
nism o espordico) puede ocurrir como consecuencia de un de
El bocio con hipertlrodism o con frecuencia se debe a enfer

medad de Graves. En este padecimiento, la glndula presenta
un agrandam iento difuso debido a la estim ulacin del TSH-R
[stimj A b y de otros anticuerpos ms que por causa de la TSH.
5M
C A P T U L O 20
Enfermedad tiroidea
Patogenia y patologa
Eos mecanismos e**ctos que subyacen a esta transicin

crecimiento y ftuKlOjltmlCiXo autnomos se desconocen. I
En el bocio qu* resultado de itersel *n la sntesis de bar*
obstante, en los nOdUlos de muchos p a d tioft bocio mi

tittodular se han encontrado mutaciones d l tfhcogn gsp
m ona tiroidea. tiste lia descanso pfflgf'lve de f , srica y una

elevacin progresiva en TSH srica, A m edid que aumenta la
TSH, se ace te el c a m b io
puede suponer que ests mutaciones ocurren datante la dlvlsl
1 glndula e incrementa
la proporcin de seereein de T j en relacin con secrecin de T.,.
En consecuencia, e# posible que la Tj Srica sea norm al o mayor
Celular inducida por TSH, El ncogn gsp es responsable de

aetlvacin de la proteini fijadora de G T P ( 0 S) trtl 1 membra
y que el paciente todava sea eutiroideo *rt u n sentido clnico. Si
esta p r o fe ta y de t u elector, la adenlllldclatt, provocan la pi
existe un a alternacin m s notable a sntesis horm onal, la for
llferacin e hipertltttcta de las clulas tiroM e tt y su Indep

dencla de la l'SH.
de yodo en
macin del bocio se asocia con
T4 baja, Tj
baja y TSH elevad#, y
de las clulas foliculares, Se postula que la activacin crnica
el paciente presenta sntomas clnicos de Hlpotlroidismo,

En las pfirheras'tapas del bocio se presenta in agrandan]ten
t difuso de I glndula, con hiperplasi *itt*r provocada por
la e s tlm u la d n de TSH, Despus te* M lttta s se agrandan, las
Manfestacions clnicas
C on dcadas de estimulacin de TSH, puede ocurrir una em
clulas del epitelio folicular son planas y existe Acumulacin de
me hipertrofia y a gm ndam lento de la glndula, Esta glndt
irogiobulina. Usa acum ulacin ocurre e particular en el bocio
dilatada puede pesar 1-3 kg y producir dificultades respirator
por deficiencia de yod, q u iz debido a qtt tes proteasas digl
secundarias obstruccin de la trquea o dlsfagi ecundarlt
ren con menos facilidad la tiroglobulina que tiene una yodacii
obstruccin del esfago, El aumento m s modesto en el tama
deficiente, A Mtllda que contina la HiSiUlacin de TSH, es
Implica problema cosmticos.
posible que m desarrollen mltiples nodulos en algunas reas, y
Algunos paciente#
con
bocio m u ltin o d u k r tam bin de
attofia y fibfosi* en otras, produciendo bocio m u t n o d u la t til
rfolian hipertiroidhm o en etapas posteriores (enfermedad
gura 20-9),
En pacientes con deficiencia grave de yodo o defectos me-
o de frmacos que contienen esta sustancia,
l'ltim m er), en particular despus de la adm inistracin de yo
tablicos hereditarios, se presenta un bocio no txico debido a

que la alteracin en la secrecin horm onal conduce a aumente
en secrecin de TSH. La elevacin del nivel srico de TSH pro
NPULOS Y NEOPLASIAS TIROIDEOS
duce hiperplasia tiroidea difusa. Si I estim ulacin por TSH se

prolonga, a la lilperplasia difusa le sigue hiperpiasia focal wt
En general, los tumores tic la tiroides se presentan como u
necrosis, hemorragia y formacin de ntfttlt. A m enudo esto*
masa solitaria en el cuello, I,a neoplasia man com n, qu r rrp
rtdtllos variatt de m'tdulos "calientes", que piledeft atrapar yodo

y Sintetizar tlw gtob ulliw , a nodulo* fri, que no pueden ha
flffl
de todos loa ndulo# tiroideos solitario*, es el I ihh
folicular. Es un ndutO solitario, firme, gris o rojo, con vi
dim ensin de ha$ta 5 em de dim etro, y que est rodeado |
completo por una cpsula fibrosa. El tejido tiroideo normal
cndam e est com prim ido por el adenoma, Bft trminos micri
cptcos, el adenoma consiste de folculos de apariencia norn
y tam ao variable, tjjue a Veces se asocia con hemorragia, fib
sis, calcificacin y degeneracin quisca. En ocasiones slo est
cerlo. En el bocio inicial la hlperpiasls depende de la TSG, peto

en etapas posteriores, los nodulos se flvltrett en nodu los mi
tnomos independiente de ia TSH. D t m e m odo, a lo largo

del tiem po puede haber usa transicin de la hiperpiasia difusa*
no txila, dependiente de T SH a bocio mtiltlnodufar, txico o nu
txico, independiente de la TSH.
presentes cintas de clulas foliculares, sin folculos verdades

Hs probable que en menos de 10% de los adenoma foliculai
ocurra una transformacin a carcinoma.
Los carcinoma tiroideos no son comunei. La mayora
deriva del epitelio folicular y, dependiendo de su aparleni
microscpica, se clasifica com o carcinoma papilar o folienI
E principal factor predisponente de riesgo d carcinom a <

epitelio tiroideo es la exposicin a radiacin, pero tambin
han reconocido factores genticos. La mayora de los carchi
mas papilares y foliculares sigue u n curso clnico prolonga
(13-20 aos). Es tpico que el carcinom a papilar haga met
lasts a los nodulos linfticos regionales en el cuello, en lu
que el cncer folicular tiende a extenderse a travs del torre
sanguneo a sitios distantes, com o hueso o pulm ones. El u
drnmia medular es un a neoplasia poco c om n de las clul
C (clulas parafolicuares) de la tiroides que producen cal
tonina (vase captulo ?)< Alrededor de 30% de todos los ci
ciom as medulares de la tiroides es un a m anifestacin de u
FIGU RA 20-9
neoplasia endocrina m ltiple tipo 2 (MEN-2)kque tiene unn I

B o cio rtitiitinodular, (Redibuiada. cot autorizacin de
Greenspan FS, Gardner DO [editors] Ss/c andCfrikal frdtk/lnttlgy, 8" edition,

McGraw-Hill. 2007,>
rencia autosmica dom inante,
C A P T U L O 20
PRUEBAS ANORMALES DE FUNCIN

TIROIDEA IN INDIVIDUOS
CLINICAMENTE
Enfermedad tiroidea
565
anormal de T4 (pero no de T) con ia albm ina, En el segundo,

hay un incremento en el nivel srico de transtiretina. En el ter
cero, se presentan alteraciones en transtiretina, una protena
que transporta 15-20% de la T4 circulante. Las alteraciones en
li estructura de la transtiretina producidas por diferentes m uta
Incrementos y decrementos en protenas

fijadoras de hormonas
ciones puntuales pueden aumentar en forma notable su afinidad
Los incrementos y decrcmentos sostenidos en las concentracio
tres sndromes, la Tf total se eleva, pero la T-t lbre es norm al y
nes de TBG y otras protenas fijadoras de horm onas tiroideas en
lo pacientes son euliroideos. Tambin se ha descrito un cuarto
plasma son producto de diversos estados fisiolgicos normales
sndrome en el que existe resistencia tanto hipofisaria com o la pe
y alterados, as( como por medicamentos; stos se resumen en el
rifrica a la horm ona tiroidea. Conno se indic, este padecimien
por T4 . En algunas familias, estas mutaciones en la transtire

tina se transm iten por herencia autosmica dom inante. En los
se elevan durante
to q uiz se deba a mutaciones puntuales en el gen del receptor
el embarazo y por el uso de terapia con estrgenos y por los a n ti
de hormonas tiroideas (/>i'#-$?)> lo cual produce anormalidades
cuadro
2 0 -K, Por ejemplo, los niveles de TBG
conceptivos orales. Los niveles de T BG son bajos en el sndrome
en los receptores nucleares de T 3 .
netrico y por la terapia con giucocortcoide* o andrgetws.

C uan do ocurre u n aumento sostenida ni la concentracin de
TBG y otras protenas fijadoras, la concentracin de hormonas

tiroideas libres desciende en forma temporal, Esta cada estim u
Efectos farmacolgicos
y de enfermedad no tiroidea
la la secrecin de TSH, lo cual provoca entonce* un aum ento en la
Diversas enfermedades no tiroideas y m ltiples frmacos in h i
produccin de horm ona libre, A la larga se obtiene un nuevo
ben la 5'-desyod inasa que convierte T4 en T u lo cual produce
equilibrio en el ((ue los niveles totales de f. y T 3 en plasma se
u n descenso abrupto en T * plasmtica. Las enfermedades que
elevan, pero las concentraciones de hormonas libres, a tasa de
deprimen la 5'-desyodina$a incluyen quemaduras o traumatis
degradacin horm onal y la tasa de secrecin de TSH son n or
mos graves, ciruga, cncer avanzado, cirrosis, insuficiencia re
males. E a consecuencia, lo* Individuos que manifiestan incre
nal, infarto al m iocardio, fiebre prolongada y privacin calrica
mentos sostenidos di TBG y otitis protenas i t enlace continan
(ayuno, anorexia nerviosa, desnutricin), Se considera que el
tiendo utlroldeo*, C uando m presenta u a descenso sostenido
nivel srico reducido de T j en enfermedades no tiroideas es un
en la coneMritctn de TBG y om w protenas fijador, Ouuaeu
cambio fisiolgico adaptativo que permite que el paciente enfer
cambios qulvftbatm n la direccin oputwM y, 4c nuevo, km in

divlduos todava son euliroideos.
m o conserve energa y protenas. Los frmacos que deprimen la

5-desyodinasa incluyen giucocorticoides, propranolol, amiodarona, proptiouracllo y medios de.comraste para coleeistografia
Protenas de enlace hormonal anormales
(p, ej., lopodato, cido iopunoico).
En general, los cambios en las concentraciones sricas de las*
el nivel de tejidos,
protenas fijadora de horm onas transtiretina o alb m ina por
mead no tiroidea de leve a moderada exhiban niveles normales
lo general no cansan por s solos cambio importantes en los
de TSH a pesar de bajos niveles de T_< y que no tengan snto
niveles de horm ona tiroidea; sin embargo, se han descrito va*

rios sndromes poco comunes de hipertiroxinemia euiiro&dea
mas de hipotiroidism o. No obstante, dichos sujetos conservan

la capacidad para responder a una reduccin (o a u n Incremen
familiar. Hn el primero, un sndrome fam iliar denom inado hi>

pertiroxinemia di,lbum inmca eutiroSdea, existe u n enlace
to) adicional en T 3 srica al aumentar (o dism inuir) h secrecin
Debido a que la T j es a principal horm ona tiroidea activa en

sorprendente que los pacientes con enfer
hlpofisaria de TSH, 1,0 pacientes con enfermedades graves
C U A D R O 2 0 8 Efectos de estados flsioltjlcos normales y alterado y de medicamento* en las protenas fijadora

de hormonas tiroideas y niveles de Hormonas tiroideas en sanare
_____
M ta M e n t#
Concewraeto
ne$ d*pr9t$f*
m s fljedora
JMtuakc alauma*
ti , totales b
jMiiulkc n liiffliti* je % %
T teres
TSH
piamtica
*<>
lin t
Hipestifoidismo primar
Normales
Alt
Altos
Baja
Hi^ftlroideo
Hipotirodlsmo primarte
Normales
flajiss
Bajo?
Aita
Hipotiroideo
Frmacos (e stre n o s , êtadona, herona, p o rfa îna-ctofiferato).

hepatitis aguda 0
porfir aguda intermitente, tumores p ro d u c to r d>
estrgeno, idl0ftti(&. Hereditario
Altas
A l
Norma!,
Normal
lutiraideQ
Frmacos {g}uoeorfit?eles, andrgeao,dana*di,

asparaginasai. aomty<jlla. sndrome nefrtico, hipy
proteinemia, $nft&rmeelal heptica crnica (cift'mh),
tumores productom t fesfosterona, hereditario
Bajas
fijo
Notmaits
Normal
iuttwideo
Modificado y reproducido an autorizacin de Ganonfl W . fa y lw ofMedicalPhfilol&gy, 32Men. McGraw-HIII, 005.
566
C A P T U L O 20
Enfermedad tiroidea
(p, ej., aquellos que se sometieron a trasplante de m dula para

leucemia) quiz manifiesten alteracin en secrecin de TSH.
I.a mayora de los pacientes con enfermedades no tiroideas
deas circulantes. Se piensa que los nodulos tiroideos autnom o 1

explican muchos de los caaes. Varios trabajos han demostrado
anormalidades sutiles en la contractilidad cardaca en persona'
tiene bajos niveles sricos de T 3 en relacin con una conversin
con hipertiroidism o subclnco y un estudio prospectivo encon
perifrica d ism in uida deT 4 a T 3. Empero, en algunos pacientes
tr que los individuos mayores a 65 aos con TSH < 0.1 m U /l
la principal causa del nivel srico bajo de T j es la secrecin re
tenan un riesgo tres veces mayor de desarrollar ftbrilacin au
ducida de T* por parle de la glndula, En otros, el enlace de T4 y
ricular que aqullos con niveles normales de TSH. Tambin r*
T 3 con las protenas fijadoras de horm onas tiroideas en la sangre
posible que el hipertiroidism o subclnco se asocie con prdid v
est alterado debido a concentracin reducida d estas protenas
sea y fracturas en mujeres posmeoopusicas. En un estudia
(cuadro
20 -8 } y la presencia de inhibidores de la ijaein.

Kl estado en el que ta '3 est baja por Jo general desaparece
prospectivo acerca de mujer#! mayores a .65 aos, los riesgos <<

fractura de cadera y colum na fueron dos a tres veces ms alten
con la recuperacin de la enfermedad o el cese del uso del fr
entre las mujeres con TSH < 0,1 m U /L (en su mayora por excr
maco. Entre los pacientes con enfermedades crticas que pre
os en el reemplazo de horm ona tiroidea), en comparacin con
sentan bajos niveles de T 3 , las pruebas clnicas han dem ostrado
a q u ila s que tenan niveles normales de TSH. Se desconoce I.*
beneficio del reemplazo de T 3. Debido a que los bajos niveles de
historia natural del hipertiroidism o subclnco, pero en un c%
T 3 son difciles de Interpretar durante u n a enfermedad aguda,
tudio sobre mujeres posmenopusicas con hipertiroidismo sub
el abordaje de diagnstico ha de basarse sobre todo en los n i
clnico endgeno, m de 50% tena niveles normales de TSI

despus de un ao de seguimiento,
veles sricos de TSH.
Enfermedad tiroidea subdnica

C o n el desarrollo de pruebas ms sensibles de la funcin tiroi
dea, cada vez es ms frecuente que se reconoces que algunos

individuos clnicamente eutiroideos tienen enfermedad tiroidea
subclnica, definida com o niveles bajos o altos de TSH, pero con
niveles normales de T4 y T^ circulantes, Muchos individuos
con este padecimiento tienen resultados anormales en pruebas
de estim ulacin de TSH, pero se desconoce la im portancia clni
ca de estas anormctlkUcta bioqumicas,
F.l h ip o tiro id k in o ubclinico se define como elevacin de
TSH (> 4.5 mtJ/L) con niveles normales de hormonas tiroideas
circulantes. En presencia de anticuerpos anttirodeos circulantes,
cada ao alrededor de 5% de los individuos con hipotiroidism o
subclnco progresa a hipotiroidism o explcito, El hipotiroidis
m o subclinico puede asociarse con insuficiencia cardiaca y a or
m alkladespm ropslqultricas sutiles y ciertas personas inform an
mejora en la tolerancia al ejercicio y en la sensacin de bienes
tar cuando se es adm inistra suficiente tiros lint para n orm alizar
la TSH en sangr, Algunos estudios, aunque n o todos, sugieren k
posibilidad de que el hipotiroidism o subclinico predisponga a
la ateroesclerosis e Infartos al miocardio.
El h ip e rtiro id ism o subclinico se define como bajos niveles
de TSH (< 0.1 mU/L) con niveles normales de hormonas tiroi
Qu es el bocio?
Cules son las causa* y mecanismos de la formacin del
bocio?
Cul es ia bas* pata la transicin d<* la hlperplasia no toxi
ca difusa ctepndi#rt d t TSH bocio multinodular no
txico lnd#p*fld!#rtt d* TSH?
Cun granda pud* volverse la glndula tiroides con d
cadas d astimulaeln?
Cules, son los diferentes tipoi* d<? cncer tiroideo y sus
caractersticas?
Cules son algunos padecimientos fisiolgicos y fisiopa
toigicos en ios que altera I metabolismo de la tiroi
des? Cmo y cot mi fetos?
Cul es el estado troldfO general de un paciente con un
descenso
10,1 !obulna fijadora de hormona
tiroidea?
Cules son algunos d t los factores que deprimen la acti
vidad de la S'-desyonidasa?
Cmo es que las nf<trmdade$ no tiroideas afectan tpi
camente los niveles ds hormonas tiroideas?
C A F T U I.O 20
Enfermedad tiroidea
567
ESTUDIOS DE CASO
Eva M . Aagaard, M D y Yeong Kw ok, M D
(Vanse las respuestas en el capitulo 25, pgs. 705-707.)
C A S O
9 2
Urva mujer afroamericana de 25 anos acude con Entornas de t'

pida prdida d peso a pesar de un apetito voraz. La exploracin
fsica revela taquicardia (pulso 110 latidos por minuto, en reposo),
piel deigada y hmeda, tiroides simtricamente agrandada, debi
lidad mus-cuta ieve en cuadrceps bilaterales y temblor fino, Estos
datos son fuerte sugerencia de hipertiroidismo.
Una mujer de 45 ao& acude con sntomas da fatiga. 15 kilos de

aumento de peso a pesar de re atar dietas, l&treimtnto y me
norraga. Durante la exploracin fsica, la tiroides no es palpable;
la piel es fra, seca y spera; los sonidos cardiaco son leves; y el
pulso es de 50 latidos/min. & examen rectal y plvico no muestra
anormalidades y no existe evidencia de sangre oculta en heces,
Los datos clnicos indican hipotiroidismo.
Una mujer de 40 artos de edad que emigr recientemente de

Afganistn acude a consulta para establecer la atencin mdica.
Se queja de fatiga leve y depresin. La exploracin fsica revela
una tiroides prominente y simtricamente agrandada de cerca de
dos veces ms que el tamao normal. El resto de la exploracin no
arroja datos notables.
Qu otros aspectos deben obtenerse en la historia clnica?

Qu otros datos fsicos deben explorarse?
Se solicitan ios niveles sricos de TSH y tiroxina Sibre, qu
resultados podran anticiparse?
Cules ion las posibles causas de la enfermedad de esta
paciente?
Cul es la causa ms comn del trastorno de esta paciente
y cul es la patogenia de Id enfermedad?
Cul es la patogenia de la taquicardia, prdida de peso,
cambios cutneos, bocio y debilidad muscular de ia pa
ciente?

Qu otro* daros deben evaluarse en la exploracin fsica?
Cul es la patogenia de los sntomas He esta paciente?
Cules pruebas de laboratorio deben solicitarse y qu re
sultados podran anticiparse?
Cules son las posibles causas de! estado de esta pacien
te? Cui es la mas probable?
Qu otros padecimientos podran relacionarse con este
trastorno?

Cul es la causa ms probable del aumento en el tamao
de la tiroides de ia paciente? Cui es el mecanismo pato
gnico de la formacin del bocio?
Qu pruebas de laboratorio es recomendable solicitar y
por qu?
568
C A P T U L O 20
Enfermedad tiroidea
Un homfor# el*? 47 aos acude con sntomas de nerviosismo, difi

cultades dfe concentracin, intranqllldael e insomnio. Ha perdido
11 kilogramos en las ltimas seis semanas y se queja de intoleran*
cia a! calor, La exploracin tsica revela un nodulo de 1 cm en el
lbulo izquierdo de la tiroides.
Una mujer df 28 aos regresa pare sefttfrftlemo despus de so

meterse a pruebas de laboratorio de rutina que muestran un nivel
notablemente elevado de T*. La paciente m asintomtica y la
ploracin no descubre mayores hallados,
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Cui es la explicacin ms probable d t los sntomas dei

paciente?
Qu pruebas de laboratorio deben solicitar* para confir
mar el diagnostico? Qu resultados esperarla usted?
Qu valoracin adicional del ndulo ptMKl# realizarse?
SI se hace una hlopftia, qu podra esperarse del informa
del patlogo?
Qu padecimientos y medicamentos pueden ser respon

sables de esta situacin?
Qu otras pruebas de laboratorio deben solicitarse?
Si la pacienta est embarazada, cmo podra explicarse Ia
elevacin en e nivel plasmtico total d* T4?
Si diversos miembros asintomticos de su familia tienen
resultados similares de laboratorio, cual es id explicacin
ms probable dtal trastorno de la paciente?
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C A P T U L O
Trastornos de la corteza
suprarrenal
y Stephen }. McPhee, MD
La glndula suprarrenal se compone de dos rganos endocrinos,

uno envolviendo al otro. La corteza suprarrenal externa secre
ral en preparados farmacolgicos para el tratamiento de enfet

medades tales como trastornos autoin mues. Es curioso que,
ta una diversidad de hormonas asteroides, incluyendo glucocorticoides como cortlsol, mineralocorticoictes como aldosterona
aunque c* tiene una comprensin bastante slida de los efectos

dainos de los glucocorticoides en estados de hpercortisolism o y los efectos benfico* de su uso en la farmacoterapia, la
y andrgeno, sobre todo dehidroepiandrosterona (DHEAj. Los

glucocorticoides ayudan a regular el metabolismo de carbohi
dratos, protenas y grasa. Los mineraloeort toldes auxilian en el
equilibrio de Na* y
y el volumen de liquido extracelular, Los
glucocorticoides y los mineralocortlcoldes m n esenciales para
a supervivencia, sin embargo loa andrgenos suprarrenales re
presentan slo un papel pequeo en la m d o reproductiva. La
mdula suprarrenal interna, la cual se analiz en el captulo 12,
secreta catecolamina* (adrenalina, noradrenalina y dopamina).
Sobre todo a causa de #us potentes efectos inmunosupresores
funcin real de los glucocorticoides endgenos en la homeosta

sis mgtahlica durante periodos de estrs m n im o sigue siendo
enigjruUtca.
Lo* principales trastornos de la cortesa suprarrenal (cuadro
211} se caracterizan por una secrecin excesiva o deficiente de
cada tipo de hormona suprarrenal: hipercortisolisnio (sindro
de
rne de C ushing), insuficiencia adremieortical (enfermedad

Addison), hiperadosteioutam o, hlpoaldoxteronsmo y excew>
de ndrgeno (sndrom e udrenogenitai).
y antiinlamatoros, los glucocorticoides se utilizan por lo gene
ESTRUCTURA Y FUNCIN NORMALES DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

ANATOMA
tas glndulas .suprarrenales son rganos apareados? localizados
en el rea retroperituneal cerca de los polos superiores de los ri
ones (figura 11 I); atU glndulas son estructuras aplanadas, en
forma de media luna* que en conjunto pesan entre a 10 g. Cada
una est cubierta de cpsulas fibrosas estrechas y cubiertas de
grasa. El suministro de sangre a las suprarrenales es copioso.
A grandes rasgos cabe decir que cada glndula consiste de dos
capas concntricas: la upa amarilla perifrica es la corteza su
prarrenal y la capa central caf rojiza es la m dula suprarrenal.
En algunas ocasiones 8 encuentra tejido cortical suprarrenal en
otras localizaciones, por lo general cerca del rin o a lo largo de
la va que toman las gnadas durante el descenso embrionario
(figura 21-1),
HISTOLOGA
la cpsula- Las clulas de la zona glomerular son de apariencia de

columna o piramidal y estn dispuestas en racimos comprimidos
redondeados o arqueados rodeados por capilares. stas secretan
mlneralocorticoides, sobre todo aldosterona. La zona fasciculada es la capa intermedia de la corteza. Las clulas de la zona
tm iculada son de forma poliedra y estn dispuestas en cordones
o columnas recias, de una o dos* clulas de grosor, las cuales se
encuentran en ngulo recto en relacin con la cpsula y que tienen
vasos capilares entre las mismas, l a zona reticular, la capa mas
Interna de la corteza, se encuentra entre la zona fasciculada y la
mdula suprarrenal y representa slo 7% de la masa de la glndula
suprarrenal. Las clulas de la m m reticular son ms pequeas que
las de los otros dos tipos y se encuentran dispuestas en cordones
Insulare s, o bien entrelazadas en una red. Las clulas de la zona
fa?w:leuMa y de la zona reticular secretan tanto glucocorticoides,
sobre todo cortisol y corticosienma, asi corno ndrgeiios como
dehldroepiandrosterona, La ultmestructura de los tres tipos de c
lulas suprarrenales es similar a la de otras clulas sintetizadoras de
La corteza suprarrenal puede subdividirse en t m atpas concn

tricas: las zonas glumeiular, fasciculada y reticular (figura 21-2).
esferoides dentro del cuerpo. Las hormonas esferoides producidas
La zona glomerutar
de disiparse libremente a travs de las membranas celulares.
Ja capa ms externa, situada por debajo de
son molculas de bajo peso molecular, solubles en lipidos. capaces
572
C A P T U L O 21
CUADRO2 1 1
Trastornos de la corte suprarrenai
Enfe.jde(wif)tlp*l*
d Ins glndulas <i(>r<rniil*

WjmIMMWi ds in iftrtil
Hiprpt*lft Matara!
Exceso de ACfW tfmcw o-* todo a la lona fasclcuted* y * te tona
reticular}
Deficiencia* emimaficas (<m e*c6so de ACTH)
HIperpM maworwdufcfr ACt>l>ind*p*nd!<mte fp. j, pistn di
receptores ectpteas)
Adnom
W^rMostero ntwno primario
Hvfwwortuotem tendrom# d# CuMn$
H?prandm<?rrKmo ivm iM d r
Carcinoma
Sndrome de Cwftirtg
VMtfzatiti
feminizacin (Inusual)
Hlp'crf'fiMtsiWni d i Iw <iQ^Wfc
O stXcidn bilateral d# I* 8rcia suprarrenales lntermdad d#
Addison)
/Urtowwiuntari#
FiG URA 21 -1 GiattduUs Suprarrenales human. Observe la localiza

cin de ia suprarrenal en ai polo superior de rada riftn l tejado suprarenal est punteado; #1 tejido suprarrenal mtdular m gris. Tambin se
muestran {turqu*) les sitios *tra6uprammntes en fes que de maneja
ocasional se eneu#ntran tejidos corticales y medulares, (fctd&tyada, cor,
tul0atth, de Ferlhim I1. Th adrial certe*. Ere TtesttMi inrioerttwfogy. 4th ee
WHJijms RH [editori, Saurotf, I*},
isquemia, tHoqu
Hemorragia. nteMiiMwMn
- Corteza
Tumor m tm te k o {carcinoma pulmn?, otesearttnifcas, sarcom de

KipOsi)
K'%
Mduia
Cong (p. e|. Mpoptou m p m u m ciWmeMoi)

Hipfi!tdn d$ la
feoaoftiocW
H psrpM M im jM t
Control
regulador
Anatomia
Producto
d$ secrecin
ltos: sangltaMuRKna, ntUrftteMcm*

A* >4I
Renina,___ __
angiotensin,
ACTH
r* Cortisol,
hormonas
FISIOLOGA DE LA CORTEZA
SUPRARRENAL NORMAL
1. Giucocorticoides
Simes!*, fijacin protnica
y mtaboli$me t los giucocorticoides
B co fiiio ! y la cork'osterona se denom inan glu coc ortta id
porque aum entan Ja produccin heptica de glucosa ai estimular
preganglionarB
da! sistema
nervioso
simptico
FIGURA 21 2
Hormonas
sexuales,
cortiaoi?
Gatecoaminas
(adrenalina,
noradrenalina)
A n atom a, Control re gu lador y p ro d u cto s d e secre ci n
d e la g l n d u la Su prarrenal. (Redibujada y modificada, cor automacin, de Ch a--
el catabolismo<ic grasas y protenas perifricas a fin de proporcio
drasoma P, Taylor C. Coricto Pathlogy, ir d ed. Publicada originalmente por Appletc -
nar el sustrato para ia glucognesis heptica. Los glucocorticoi-
& Lange. Copyright '0 1988 da las WcGraw-MfH Companies Inc.)
Trastornas de la corteza suprarrenal
C A P T U L O 21
Zona
lo m fa&cteulada
Zctrm faascicufads
gtomwaar
y zqm reticular
y zona reticular
Cosrtfo
Colasterol
Catesterol
Cotesterol
lesmolasa
j Colsterl
[desmolada
Prsfgfienotona
I Coles&flftl
I desmefaM
Prognenoiona
Pregnenoloria
Pfogosterona
17-OH pregnenlona
17-OH pregnenolena
eaoxicorticosteroha
|com piejo
17-QH progesteron
(DOC)
Pehidf0 piandrostrna
(DHEA)
*
Corticcttarona
l@
11 DwaoxiGortisoi
f _
Aeksstrona
slntasa
573
Arwircwtwiediort#
| Q j)
*
_
0
Cortsol
Aitofcftrofia
CHpQH
CHoON
I
CHQ0 0
HO
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C&Q
H0
L------ \
. .
i ^ " 0H
O'
B
Morrthr Ulsw
P450
CYP
N e m a qum ico
totatttwol Oenmolasa; sim a de
P450SCC
CYP11A1
PolItJptitl 1 d 1 ufttamilla A
_ a*MeWrtntodIcailtMIftsriM ____________ _ _________ ____oJhmWJ 1_ort *tocramp_F<t50

ait-hidKlintroiCsdesh!dittSiiiiiM|9| ...
Hidt-i-5 VWOid<8i> 05iiniiM.
3 |i y Marola A IsomsrsM (WSOJf
iy ^ a r t ! l? T ... .......... W M C i T ' "
IIII l i l i l I I I?*????1!! ."

* ftj* M K (ii)
*At9tTOrMi"s7nta3a
..................
'*
P460C11
........P45dC1s
' c v p i i i f * ~ t l v i a V I t t A W K i 3 i pocjMMtdo i .
subfarnililiA, famlha 17 del c[tocrom6 P430
ww____1_1__ 11_____I ...........

CYP1B1
0 A R f T
FIGURA 21-3 *i V(j simplificadas de la IMmls d* esteroides en las lonas diferentes de la corte2 suprarrenal. Note las diferencias en los tipos de
enzimas necesaria* y en I arden distinto d# las reacciones emlm ticas i la tonas diversas. 8: ntimas Involucradas en la sntesis de roldes.
Cuatro de las cinto efllm** tm p fa d s s sofl c ro m o MSO y stos por to om n se conocen por sos mirtwros de clfocromo (CYP), como se muestra.
des ayudan a regular el m etabolismo de carbohidratos, protenas
8. G lo b u lin a fija d o ra de cortkosterolde%. (CBG, del ingl<
v grasas. Acttifl stlbre prcticamente cada lua del cuerpo,
eorticosiemid-bindmggtobulin (peso m olecular -50 000) es uhu

-globulina sintetizada en el hgado. Su produccin se increnten
A. Sntesis y f/ a c ltn a p ro te n a s p la im t lt a s . l.os principales
ta durante el embarazo, la terapia estrognica o anticonccptlv
glacocorticoldes secretados por la cortesa suprarrenal son corti
oral, el hipertiroldbm o, la diabetes, y cierto* trastornos hema
sol y corticostm m a. Las vas bosint4tca para estas hormonas
tolgicos, asi como el esceso fam iliar de CBG. C uan do aum enti
se ilustran eti la figura 21-3.

Tanto el cortiso! com o la corticosterona se secretan en esta
el nivel de C B G, se enlaza una mayor cantidad de cnrtisol y loi
do no fijado, pero circulan fijadas a protenas plasmticas. Sobre
cada estimula la secrecin de la horm ona adrenocortlcotrplc.
niveles de cortsol libre dism inuyen de manera temporal. lM .
todo se enlajan con la globulina fijador de cortkos tiroides
(corticotropina) hiptifisaria (A CT H, del ingls wbvMCortKotrv
(CBG) (o tnmxcoHitM) y, a menor grado, con la albm ina, Sobre
pk hormone ) y una mayor produccin de cortsol suprarrenal
todo, la fijacin protelnica tiene la funcin de distribuir y entregar

las hormonas a los tejidos meta, pero tambin demora su depura
A la larga, los niveles de cortsol Rbre y la secrecin de ACTI

regresan a la norm alidad, pero con u n nivel elevado de cortiso
cin metabea y evita fluctuaciones importantes de los niveles de
fijado a protenas. De m anera similar, a! descender los niveles di
glucocorticoides durante la secrecin episdica de la glndula.
C B G , aumenta el nivel de cortsol libre. La produccin de C B l
574
C A P T U L O 21
Trastornos de la corteza suprarrenal
se dism in uy e en la cirrosis, en el sndrom e nefrtico, en el hipo-
Estmulos diversos
tiroidism o. en el m ielom a m ltiple y en la deficiencia fa m iliar
de C B G .
Hipotlamo
C. G lu e o c o rtic o id e lib re y fija d o . Por lo general, cerca de 96%

del cortisol circulante se une a la C B G y 4% se encuentra libre
(no fijado). l a horm ona fijada es inactiva, l a horm on a libre est
fisiolgicamente activa. El nivel plasm tico norm al de cortisol
por las m aan as es de 5 a 20 ng/'dl ( 140 a 550 n m ol/L ). D ebido a
CRH
que el cortisol se encuentra fijada a protenas a m ayor grado que

la corticosterona. su vida m edia en la circulacin es m ayor (-60
a 90 m inutos) que la de la corticosterona { 50 m inutos),
D. M e ta b o lis m o , lo s glucocorticodes se m etabolizan en el

hgado y se conjugan en grupos glucurnidos o sulfatos. t os
\/~
Apfisis
anterior
m etabolitos inactivos conjugados se excretan en la orin a y las

heces. F.1 m etabolism o del cortisol dism inuye en la lactancia,
ACTH
edad avanzada, em barazo, enferm edad heptica crnica, hipoti

roidism o, anorexia nerviosa, ciruga, in an ici n y bajo otros tipos
im portantes de estrs fisiolgico. El catabolism o del cortisol se
ve a um en tad o en la tirotoxicosis, A causa de su vida fijacin
con protenas y extenso m etabolism o antes de su excrecin,
m enos del 1% del cortisol secretado aparece en la o rin a com o
cortisol libre.
i
i
Corteza
suprarrenal
R eg ulacin de 1 secrecin
A. C o rtlc o tr o p in a y h o r m o n a lib e r a d o r a de c o rtic o tro p in a ,
La secrecin de glucocorticodes se regula sobre todo por m edio
%-------------------Cortaol
de la A C T I 1. u n polipptid o de 39 am in ocidos secretado por k

hipfisis anterior, Su vida m edia en la circulacin es m uy breve
(-10 m i mitos); se desconoce el sitio de su e&tabolizacin.
A su vez, la A C T H est regulada por la horm on a hipofisa
ria liberadora de co illco tro p in a (C R H . del ingls corHcoti'opIth
F I0U R A 21*4 Mecanismo de retroalimentaclOn de secrecin de

ACTH-glucocorticodes. Las flechas slidas indican estimulacin; las
flachas punteadas, inhibicin, ftedfoujada. con *utor2An il Junqueira LC.
Cameiro J. Basic Hiitoiogy, H)h d. McGraw-Hill, 2003 j
rehasinghorm onc). un polip ptid o de 41 am inocidos secretado

hacia la em inencia media del h ipotlam o, La secrecin de C R H
po r parte del h ip o tla m o se ve regulada po r un a variedad de
lo general se presenta entre las 6:00 y las 8:00 a.m . (durante el
n eurotran sm sores (Ugura 21-1) en respuesta a los factores es
sueo, justo antes de despertar) y el n a d ir se presenta alrededor
tresantes fsicos y emocionales. El h ip o tla m o est sujeto a in
d la s 12:00 a.m, El ritm o d iu rn o de la secrecin de A C T H per
fluencias reguladoras de otras partes del cerebro, incluyendo al
siste en pacientes con insuficiencia adrenoeortical que reciben
sistema lm bico. La C R H se transporta a travs de los vasos por
dosis de m a nten im ien to de glucocorticodes, pero se pierde en el
ta hipofisarios i la hipfisis anterior (vase el captulo 19). A ll, la
sndrom e de C ushlng. El ritm o d iu r n o tam bin *e ve alterado
C R H ocasiona u n aum ento in m edia to en la secrecin de A C T H ,
con cam bios en los patrones de sueo, exposicin luz-oscuridad
Esto, a su vez, conduce a u n a um ento transitorio en la secrecin
o ingesta de alim entos; durante un estrs fsico tal com o u n a en
de cortisol por parte de las gln du las suprarrenales. La arginna
lerm edad im portante, ciruga, trau m atism o 0 in an icin; durante
vasopresina (AVP, del ingls arginina-vatopretiin) es u n p ptido
el estrs psicolgico, incluyendo ansiedad intensa, depresin y
h ip o tal m ic o adicional q ue regula la liberacin de A C T H . sobre
m ana; en los trastornos del sistema nervioso central (SN C) e
todo en respuesta a un a d ism in u c i n de volumen.
hipofisarios; en enfermedades hepticas y otros padecim ientos
El control de la secrecin de A C T H y C R H /A Y P involucra
que afectan el m etabolism o del cortisol; en la insuficiencia renal
tres componentes; .secrecin peridica y ritm o diurn o de A C T H ,
crnica; en el alcoholism o, y con el uso de frm acos antiseroto-
respuestas de estrs del ci hipotalmico-hipofisario-suprarre
nlnrgicos c om o la ciproheptadina.
nal e in h ib ic i n de la retroalinaentacin negativa de la secrecin

de A C T H por parte del cortisol.
Por lo genera!, la concentracin plasm tica m atutina norm al

de A C T H es de cerca de 23 p g /m l (5.5 pm ol/L). Ln la
s m uestran los valores plasm ticos de A C T H y cortisol en d i
8 . R itm o e p h d k o y d iu r n o d e la tecr& tn de ACTH * La
versos estados norm ales y anorm ales.
A C T H se secreta en andanadas episdica* a lo largo del da, si

guie nd o u n tilm o d iurn o (circadiano), con rfagas ms frecuen
C R e sp u e sta de estrs. La secrecin plasm tica de A C T H y
tes d urante las primeras horas de la m a a n a y m enos frecuentes
cortisol tam b in se ve desencadenada por diversas formas de es
po r la noche (fija;
trs. El estrs em ocional (como tem or y ansiedad) y las lesiones
1 >). El nivel pico de cortisol en plasma por
C A P T U L O 21
PIGURA 21-5 Fluctuacin! plasmticas de* ACTN y glucocortieoides (11-OMCS) A Itn largo del da, Note el mayor aumento de ACTH y glucoeoriko
ds durante la maana antffS de despertar, (fadlfeujMli. eonutortotdn, d Kn##tr QT #t i.CHaractertefttton of 10 normal tomporfll pamm of plasma cortcoMwotd
levels. J Clin Endocrinol Metala, W 1 :32:266.!
corporales (como cirugas o hipoglucemia) liberan C R H a partir

del hipotiamo. De manera similar, hay una liberacin de vaso*
presina en respuesta a una disminucin de volumen. Por su par
te, la secrecin de ACTH Inducida por estas hormonas estimula
un aumento transitorio en la secrecin de cortisol (lijara .?1 ~),
$1 el estrs te prolonga, puede abolir el ritmo diurno normal de
secrecin de ACTH y cortisol.
ACTH en plasma
(Pernii
Cortisol en plasma
(ug/dl)
Normal, por la manan

Normal, cor la noche
Normal, con dafcamatasema
Normal, con metrapona
Normal, bajo estrs
fenfermedad de Addison
Hipoprttiiterismo
Miperplasia suprarrenal cft9 *nita
I liperplasia. con Cushing
Oaxametasona. con GuahinfJ
Postsupmrrenalectomia, son Cuching
Sndrome de ACTH ectOpica.
O, R a tro a lrm n ta d n n e g a tiv a . Un aumento en el nivel pli

mlico de cortisol inhibe la liberacin de ACTH a partir de
hipfisis tanto al inhibit la liberacin de C R H del hipotlai
como al interferir con la accin estimulante de la CRH sobre
hipfisis (nu.
I). El descenso en ACTH plasmtica cond
a una disminucin en la secrecin suprarrenal de cortisol; poi
contrario, la prdida de refmalmentacin negativa ocasiona
por el descenso de cortisol en plasma induce un aumento neto
ift secrecin de ACTH. En la insuficiencia adrenocortical crn

no tratada, hay un marcado ascenso en la frecuencia de snir
y secrecin de ACTH,
50
*0
CO
40
30
a
...... i.
5 20
1 10
8
ICiruga* maneras
Cirugas mayores , ^
0
con Gushing
5 50 500 500
12 25 50 100
FIGU RA 21-6 Concentraciones plasmticas de ACTH y cortisol en

diversos estados clnicos, Iftedibujada, con aiitorteadn. ds driie g. Th
adrenal corte*. En: Tp*thfftkaf Endocrinology, 5th ed. WIlHam ftH [editor!. Saunde'5,
1874.)
4
Horas
tumor suprarrenal, con Guabina
Oas
PIOUWA 21 7 Respuestas da cnrrtsot plasmtica ante ciruga mayor

(lnea continua) y ciruga menor (linea punteada) en sujetos normale
Para d a caso se muestran los valores medios v errores estndar par<
?0 pacientes. RedlbujAto, crtt\autdmin. de Plumotn FS. Besser GM. ColP

Afi*&th*>sia. 1969:24:3,)
576
C A P T U L O 21
Trastorno* de la corteza suprarrenal
La secrecin de A C T H y de C R H tam bin se ve in h ib id a por
les, activando ta a d e n ilii ciclasa y a u m e n ta n d o el m onofos
el tratam iento farmacolgico crnico con cortkotteroide* e.\o
fato ciclico de adenosina (cAM P, del ingls cycic a d e n m M
genos en proporcin con su potencia glucocorticoid#. C ua n do se
m o n pho tphatt) intracelular. Existe un a respuesta doble a la
detiene el tratam iento prolongado con cortisol, la suprarrenal
estim ulacin de la A C T H : a) produccin y liberacin i rimedia
se encuentra atrofiada y n o responde por lo que el paciente se
ta de c orfiiol; y b) in d u c ci n de sntesis de e n z im a esteroidn-
encuentra en riesgo de un a insuficiencia adrenocortical aguda.
gnica.
La supresin crnica del eje H H S (hipotalm ica'htpofisaria*sU"
La hipefsecrecin o a d m in istracin prolongadas de ACTH
prarrenal) a causa de glucoeortieoides exgenos tam bin t iene un
ocasiona una hipertrofia inicial seguida de hiperpiasia de la zona
im pacto en la secrecin hipotalm ica de C R H e hipofisarla de
fasciculada y de la zona reticular, Los factores de crecimiento
A C T H y puede tardar cierto tiem po en recuperarse despus de lu
rales com o los pplidos P O M C adicionales y los factores de ere
interrupcin del tratam iento con glucoeortieoides. La iim ificien*
c im iento insulinoides representan u n papel im portante en este
a adrenocortical posterior al retiro abrupto de glucoeortieoides
proceso. Por el contrario, n a deficiencia prolongada de A C T H
puede poner en peligro la vida. El tiem po de recuperacin -* un a
deriva en una atrofia de la c orteja suprarrenal.
Puncin fisiolgica completa del eje H H S depende de U duracin
f dosificacin del tratam iento con giucocortlcoides. Adems,

existen diferencias nter individuales significativas dentro de o
Mecanismo de accin
parmetros, A unque n o existen medios de prediccin tiles
Los efectos fisiolgicos de ios glucocorticoide,* en los distintos
para facilitar la determ inacin de pacientes en riesgo de una in*
tejidos son el resultado de su fijacin a los ubicuos receptores
juficienda adrenocortical prolongada, existe cierta evidencia de
citoslico de glucocorticoides (G R , del ingls glucocorticoid
que el tratam iento con glucocorticoid* en das alternos tiende a
receptors) (lk
preservar cierta funcin suprarrenal. O tro m todo bien aceptado
ingresan en el nucleo v pueden actuar por m ed io de dos meca
para prevenir la supresin prolongada de) eje H H S desputh de te
nism os principales: a) transactivacin, en la que ios G R se fijan
rapia con glucocorticoid es realizar un a dism in uc in gradual y
con el DMA nuclear y prom ueven la transcripcin de D N A , la
lenta de la dosis de glucoeortieoides exgenos. Una dism in uc in
produccin de rnRN'A y, por ende, U sntesis de protenas; o b)
gradual a corto pa/.o (de das a unas cuantas semanas) de tas
transrepresin, en la que la transcripcin de los genes se ve in*
Josis farmacolgicas de giucocortlcoides evita un a exacerbacin
hibida a travs de una interferencia con otros factores de trans
de rebote de la enfermedad subyacente tratada (p. ej., trastorno
cripcion.
los
. i M. Entonces, los complejos horm ona GR
mtommu nil ario), El descenso gradual de giucocortlcoides ex*

genos de las dosis de reemplazo fisiolgico hasta completar su
Efectos
discontinuacin tiene el propsito de perm itir la recuperacin

el eje H H S endgeno, liste tipo de dism in uc in slo apoya la
to s efectos de los glucocorticoides sobre los tejidos meta se reso
recuperacin del eje H H S si se hace en form a lenta (semanas a
men en el
meses) con dosis interiore** al equivalente d iario de glucoeortl-
de los giucocortlcoides n o se com prenden del todo, pero parecen
. Bajo condiciones fisiolgicas, los efectos
ser sobre todo permisivos. N o ob sta n te se ha hecho una des
ioides fisiolgicos (p. ej., 3.0 a 7,3 m g de predn ison al
cripcin detallada de los efectos de giucocortlcoides secretados
E. Efectos de ta ACTH sobre las suprarrenales. La A C T H
a niveles suprafisiolgicos. En la mayora de los tejidos, los glu
circulante se fija a receptores de alta a fin id ad (receptores de
cocorticoides tienen u n efecto catablico, prom oviendo la dege
la A C T H o de M C 2) en las m em branas celulares suprarrena
neracin de protenas y grasas a fin de proporcionar el sustrato
fe
0 O
m
00
eR
GR;
0Q
en or
\
r *
GRE
C H Ir* ~
NFkB-RE
Api
r**
AP1-KE
FIGURA 21 '8 Mecanismo de ta accin glucocorticoide. La hormona glucocorticoide (GC) se fija al receptor citoslco intracelular de glucocorticoide
3GR.XQue se dimeriza y despus se transloca al ncleo y aumenta la transcripcin de genes meta responsivos a los giucocortlcoides (p. ej., PEPCK,
transactivacinl o inhibe la transcripcin de genes (p. ej... colagenasa, interleucina-2, transrepresin) al interferir con otros factores de transcripcin
(p. ej^ factor nuclear kappa-B [NFkB] o protena actlvadora 1 [AP1]}. (Las flechas representan la transcripcin gentica, las flechas tachadas represen
tan ta transcripcin gentica inhibida; RE, elemento de respuesta.)
C A P T U L O 21
C U A D R O 21 2
577
Efectos de los glucocorticodes
Tejido mete
Efecto
Ht#aml*nw>
Msculo
Catablico
Inhiben la captacin y metabolismo a# la glucosa

Disminuyen la sntesis de proteina*
Aumentan ta liberacin de aminocidos, lactato
Grasa
l ipolitico
Hgado
Sinttico
Estimulan la Hpllsis
Aumentan la liberacin de AGL y giieerof
Aumentan ia gluconeognesis
Aumentan la ntesis, almacenamiento de glucgeno
Aumentan la actividad de glucosa-6-foâtasa
Aumentan ia glucosa en sangre
Sistema nmunitario
Supresin
Seducen #1 numero de linfociti?*, monocltos, eosinlos, baslos circulantes

inhiben la produccin deinterteuema de linfocito* T
eon el procesamiento de antigenos, produccin y depuracin de anucuerpov
Antlinflamatorio
disminuyen la migracin de neutrfllos, monocitos, linfocites litios de lesin

1 iiberacin de neutrftlos de la mdula sea
Otro
In erftw n con la migracin d# neutr$ftte* fuera de! compartimiento vascular (se

produce una necrofilia relativa durante terapia con glucocorrieoMes)
Cardiovascular
Aumento del gasto cardtaco

Aumento dei tono vascular perifrico
Aumento de la tasa de filtracin glo
merular
Renal
f
Otro
Auxiliar en 1a reculacin del equilibrio

de agua y electrlitos
Accin permisiva
Aumentan la glucosa en sangre
Resistencia a! e s tw
Antagonismo a l inultna
para el metabolismo intermediario. Sin embargo, en el hgado,

los glucocorticodes tienen un efecto sinttico y promueven la
captacin y uso de carbohidratos (en la sntesis de glucosa y glu
cgeno), aminocidos (en la sntesis de RNA y enzimas de pro
tenas) y cidos grasos {como fuente de energa).
Durante el ayuno, los glucocorticodes ayudan a preservar
los niveles de glucosa en sangre a travs de diversos mecanismos
k ..iv
:
l'n los tejidos perifricos, los glucocorticodes in
hiben los efectos de la insulina. Los glucocorticodes inhiben la
captacin de insulina en el tejido muscular \adiposo. El cerebro
y el corazn no son sujetos a este antagonismo y la cantidad adi
cional de glucosa ayuda a estos rganos vitales a manejar el es
trs. En el caso de los diabticos, el antagonismo insulinico puede
empeorar el control de los niveles de glucosa en sangre, aumen
tar los niveles de lpidos plasmticos y aumentar la formacin de
cuerpos cetnicos. Sin embargo, en los no diabticos, el aumento
del nivel de glucosa en sangre estimula un aumento compnsalo

rio en la secrecin de insulina a fin de prevenir estas secuelas.
Debe haber pequeas cantidades de glucocorticodes presen
tes para que se presenten otros procesos metablicos (accin
permisiva). Por ejemplo, debe haber presencia de glucocorti
coides para que las catecolaminas produzcan sus efectos cal
rgenos, lipoliticos, presores y broncodilatadores y para que el
glucagon aumente ia glucognesis heptica
Tambin se requiere de los glucocorticodes para resistir di
versos estreses. De hecho, el aumento de secrecin de ACTH
hipotisaria y el consecuente aumento en glucocorticodes des
pues de una lesin son esenciales para la supervivencia, l os
individuos hipofisectomizados o suprarrenalectomizados qu
solo reciben dosis de mantenimiento de glucocorticodes pne
den morir si se ven expuestos a tal estrs. Esto subraya el papel
esencial de los glucocorticodes como hormonas del estrs.
578
C A P T U L O 21

mg/24 h). La concentracin plasm tica m edia de aldosterona (li
PUN TO OE CO N TRO L
bre y fijada) es 0.006 pg/cil (0.17 nm ol/L). La aldosterona libre
Cules son las capas histolgicas de la corteza suprarre

nal y qu esteroides secreta cada una?
Cules son !$ tres funciones que se propone tienen las
protenas fijadoras de esteroides?
Bajo qu condiciones aumenta la globulina fijadora de
cortlcosteroldes? En cules disminuye?
Bajo qu condiciones se aumenta el metabolismo de cortisol? En cules disminuye?
Describa el ritmo diurno de secrecin de ACTH y nombre
las condiciones bajo las que se altera.
Qu respuesta de estrs desencadena la secrecin de
ACTH?
Describa el control de retroalimentadn negativa del eje
hipotalmico-hipofisano-suprarrenal,
Describa los principales efectos fisiolgicos de los glucocorticoides,
(no lijada) representa 30 a 40% del total.
C Metabolismo ,
La vida m edia de la aldosterona es breve (-20
a 30 m inutos). La aldosterona se cataboliza sobre todo en el higa

do y sus m etabolitos se excretan en la o rina. Menos del 1% de la
aldosterona secretada se excreta en la o rin a en form a libre.
Regulacin
La secrecin de aldosterona est regulada sobre todo por el siste
ma renina-angiotensina, pero tam bin por ia A C T H hipofisaria
y por los electrlitos plasmticos, K* y* en m enor grado, W .
A. Regulacin del sistema renina-angiotensina. B1 sistema
renina-angiotensinu regula la secrecin de aldosterona en for

ma de retroalim entacin (figura
0- t a fe m n a es un a enzim a
proteoltica que se produce a p a rtir de una pm ten a de m ayor ta

m ao, la prorrenna. La renina se excreta a p a rtir de las clulas
2. Mineralocorticoides
y uxtaglomer u)ares del ri n en respuesta a las dism inuciones

en la presin de la perfusin renal y de los aum entos reflejos en
Sntesis, fijacin proteinica y m etabolism o
la descarga de los nervios renales. U na vez en el torrente s a n g u
La fu n c i n prim ordial de los mineralocorticoides es regular 1
neo, la renina acta sobre el angiotensingeitO, a fin de form ar
excrecin de Na'4 y mantener un volum en intravascular norm al.
la angiotensina I. un decapptido. En el p u lm n y otras locali
Sin em bargo, existen otros factores que afectan la excrecin de
/aciones, la enzima convertidora de angiot<m*im (E G A , del in
Na* en adicin a \m m ineralocorticoides, com o la tasa de filtra
gls a n g i o t w s i i w o n e n z y m e ) convierte la angiotensina 1
cin giom erular, el pptido natriurtico auricular, la presencia de
en angioUnsinu 11. u n oetapptido. La angiotensina II se fija a
un diurtico osm tico y los cam bios en la reabsorcin tubu lar
las m em branas de la clulas receptoras de la /u na g iom erular y
del N V n o regulados por los mineralocorticoides.
estim ula la sntesis y secrecin de aldosterona, Ksta ltim a pro
A. Sntesis, l a aldosterona es el m ineralocorticoide principal
del v o lum en p lasm tico, que a su vez detiene la secrecin de re
mueve la retencin de Na* y agua, ocasionando una expansin

secretado por las suprarrenales. La desoxteorticosterona n on
nina. En posicin supina, hay un ritm o d iu rn o de secrecin de
bin tiene una m n im a actividad m inera locorticoide, as com o
aldosterona y renina; los valores m x im o s se alcanzan a p rim e
la corticosterona.
ras horas de la m a a n a antes de despertar.
3. Fijacin p m te in k a . La aldosterona se fija a las protenas
angiotensina aumente la secrecin de aldosterona incluyen lac
Los estmulos fisiolgicos que ocasionan que el sistema renina*

plasmticas (a lb m in a y glob ulin a fijadora decorticosteroides) a
lores que reducen la perfusin renal tales com o las prdidas en
un m enor grado que los gucocorticoides. La cantidad de aldos-
el volumen del lquido extraceular, restriccin diettica de Na* y
:erona secretada bajo circunstancias norm ales es pequea (-0.15
dism inuciones en la presin vascular intraarterlal (p.ej., ocasiona-
Aparata
yuxta^lomerular
Aumento en lu pasin arterial

- rena! media, reduccin en ia
descarga 0 iw yio ti renales
Anglotenalng^no
Aumente d! volumen
del liquido Qxtraceluar
Angiotensina I
Enjtima convertidora. de angiotensin (SCA)
Angiotensina II
Afctofttofgna
Corteza
suprarrenal
IGUJA 21*#
Disminucin d la xomeln de Na+

"(yagu a)
Mecanismo de retroailmentad^n que regula la secrecin ds aldosterona. La flecha punteada indica inhibicin, {(^dibujada. con autoriza-
ion ae Ganong W . ttn'fiw of MedicalPhysology, 22rtd ni MeGraw-Hlll, 2005.)
C A P T U L O 21
da por hemorragia o posicin erguida). O tros estados patolgicos
Lquido
intersticial
que ocasionan una reduccin de la perfusin renal incluyen este

nosis de la arteria renal, trastornos de prdida salina, insuficiencia
cardiaca congestiva y estados hipoproteinm icos (cirrosis hepti
Luz
tubular
Aldosterona
ca o sndrom e nefrtico). Estos trastornos aum entan la secrecin
de renina, produciendo h iperaldosteronism o secundario.
sgk y otras protenas

ENaC ms activos
B. R e g u la c i n p o r ACTH. La A C T H tam bin estim ula la pro
Na+
duccin de mineralocorticoides. Se necesita m s A C T H para

estim ular los m ineralocorticoides que la secrecin de glucocor-
ticoides, pero la c antidad que se requiere sigue estando dentro

del rango n orm a l de secrecin de A C T H . N o obstante, el efec
cGMP
4
\
to de la A C T H sobre la secrecin de aldosterona es transitorio.
Ouabana
A un si la secrecin de A C T H permanece elevada, la produccin
respuesta a la hiper vol ma.
C. R e g u la c i n p o r ele ctr lito s p la s m tic o s . Un aum ento en

la concentracin plasmtica de K~ o una reduccin de Na'
plasmtico estim ula una liberacin de aldosterona. A unque
los cam bios m n im o s de K plasm tico (s I meq/L) tienen u n
efecto, se requiere de alteraciones im portantes en el N a + pas
m tco (reducciones de cerca de 20 meq/L) para estim ular la se
crecin de aldosterona, La prdida de Na
aum enta la afinid ad
y n m e ro de receptores de angiolensim t 11 en las clulas de la
Unin
i
estrecha ;
Amiiorida
de aldosterona regresa a la n o rm a lid a d dentro de las 48 horas

siguientes, q u iz porque la secrecin de renina dism inuye en
ANP
RCiURA 21-70 Mecanismo de accin de la aldosterona en una clula

epitelial de! ducto colector del tbulo renal. En los riones, la aldosterona acta primordialmente en las clulas principales de los ducto*
colectores. Bajo la influencia el* la Aldosterona se intercambian cano
dades mayores de Na" por IC e H en los tbulos renales, produciendo
una diuresis de K+y un aumento en la acidez de la orina. El Na+ngreia,
travs de los canales epiteliales de sodio (ENaC) en la membrana apical
y s>#bombea al interior del liquido intersticial mediante las ATPasat de
Na *-K en la membrana foasolawal. La aldosterona activa al genoma a
fin de producir sgk y otras protenas y se aumenta el nmero de ENaC
activos. Redbujada y mochexda con dutoriZiiKin, de Gaiiong WF. RtviwofMrUK,
'tloloQy, 22nd (a. McGravv Htll 300S.)
corteza suprarrenal.
Mecanismo de accin
La aldosterona, com o otras horm onas esteroides, acta al fijarse
a un receptor m ineraloeorticoide (M R , del ingls m in em be or
ta a receptores membr lteos especficos con una alta alinidm

por la aldosterona y, a travs de una rpida accin no genm i
ea, aumenta la actividad de los intercambiadores membrnico
Nat* a fin de aumentar el N V Intracehilar.
lcoid receptor) en el closol, La expresin del M K se lim ita a un

nm e ro pequeo de tejidos, c om o el ri n , Es curioso que los
glucocorticodes tam bin tienen un a gran afinidad a los M R ,
pero por lo general no ejercen efectos m ineralocorticoides poi
que los tejidos sensibles a estos ltim o s expresan la en zim a 11hdroxiesteroide deshldrogenasa tipo 2, la cual metaboliza e i n
activa a los glucocorticodes antes de que puedan tttirse a los M K .
El complejo aldosterona-MR viaja al ncleo de la clula meta y
aum enta la transcripcin de D N A , la induccin de m RN'A y la
estim ulacin de sntesis de protenas por parte de los ribosomas,
Las protenas estim uladas por aldosterona tienen dos efectos: un
efecto rpido para ay m entar la actividad de lo* canales de sodio
epiteliales (E N a C del ingls epitheiul sodium dntnnels) a u m e n
tando la insercin de los ENaC en la m em brana celular a partir
de un a reserva citoslica y un efecto ms lento a fin de aum entar
la sntesis de los ENaC, U no de los genes activados por la aldosterona es el gen de d m m i regulada por suero y glucocorticodes
t'sgk, del ingls ser n r indgucocorticoid-reûkled kinase), una
Efectos
Los rganos meta para los mineralocorticoides incluyen los n
ones, colon, duodeno, glndulas salivales y glndulas sudorpu
ras, En los tbulos renales distales y en los doctos colectores, i.
aldosterona acta para promover el intercambio de N a+por K'
e H*. ocasionando retencin de Na*, diuresis de KT y aument
en la acidez de la orina. En otros sitios, acta para incremen
tar la reabsorcin de Na4 del lquido intestinal, la saliva y el su
dor, Tambin es posible que los mineralocorticoides aumeniri
las concentraciones de K1 y disminuyan las de Na+en las clulai
musculares y cerebrales, La accin de la aldosterona sobre las .
lulas epiteliales del plexo coro ideo altera la composicin del liqui
do cefalorraqudeo de una manera que se piensa que contribuya
a la regulacin de la presin arterial. En el corazn se ha demos
trado que la aldosterona induce la remodelacin cardiaca y la fi
bmsls intersticial, asi como el perivascular del miocardio.
protena cinasa de serina treonina. El producto del gen $gk au

menta la actividad de ios EN aC (t;
), t.a aldosterona
tam bin aum enta los mlVNA para las tres subuntdades que c o m
prenden los ENaC
F.l hecho de que el efecto principal de la aldosterona sobre el
transporte de Na* se lleva de 10 a 30 m inutos para desarrollar y
a n mas tie m po para alcanzar su pico, indica que depende de la
sntesis de nuevas protenas por parte del m ecanism o genmico. Sin embargo, la aldosterona tam b in se fija de manera drcc-
Cmo se regula la secrecin de aldosterona?
De qu manera difiere t i efecto de la ACTH en la secre
cin de aldosterona del efecto sobre la secrecin de glucocorticoides?
Cules son los efectos generales de fa aldosterona?
580
C A P T U L O 21
Trastornos de la corte/a suprarrenal
i f is io p a t o l o g a d e a l g u n o s t r a s t o r n o s
DE LA c o r t e z a s u p r a r r e n a l
Existen sndromes caractersticos que se producen por una
La deficiencia m i era locorticoidt asociada conduce a una
secrecin excesiva o deficiente de cada tipo de horm ona su
prdida renal de Na' y a la retencin d K\ v puede producir
prarre n a l La secrecin excesiva de glucocorticoides (sndrom e
manifestaciones de grave deshidrata clon, hipotensin, d ism i
d e C u s h in g ! deriva en u n a apariencia pictrica. cara de luna lie
nucin del tam a o cardiaco, hiponatrem ia, hiperpotasetrna
na, obesidad troncal, estrias abdom inales purpreas, hiperten
y acidosis m<?th|iea. T am bin se presenta un a secrecin defki
sin ostoporosis, aberraciones mentales, prdida de protenas o
taria de m ineralocorticoides en pacientes COR enferm edad renal
intolerancia a la glucosa o diabetes m ellitus franca.
y niveles bajo* de renina circulante (h poa fdosteron ism o hipo
F.1 hipereidosteron is n io producido a causa de la secrecin

excesiva de
111 ineralocor tico des
re ninm ico)
conduce a un a retencin de
N a 1', de manera n orm a l sin edema, y a una prdida de K\ lo que

deriva en hipertensin., debilidad muscular, poliuria, hipopota-
s n d r o m e d e c u s h in g
semia, ateaUxsis m etahlka y, de form a ocasional, en hipocalce

m a y teta na,
El sndrome de Cushing es el padecim iento cln ico producido
La secrecin exagerada de a nd r geno ocasiona masculiniza

cin (snd rom e a dre no g en ta ) y seudopubertad precoz o m\
doherm afYoditism o femenino.
U na secrecin deficiente de glucocorticoides producto de lu
destruccin a uto nm u n itarla o de otro tipo de las glndulas su
por un a exposicin crnica a niveles circulantes excesivos de glu

!). T am bin se W conoce com o liiper
adrenocortit nlismo o hipercortisolUm o La causa ms com n
cocorticoides
del sndrome fit la secrecin desproporcionada de AC.TH a par

tir de la gln du la hipfisis anterior (enfermedad de Cushing),
prarrenaies (enfermedad de Addison) ocasiona sntomas de de

hilidadv fatiga, malestar, anorexia, nuseas y vmitos, prdida de
peso, hipotensin hipoglucem ia y una m arcada intolerancia
Etiologa
ante el estrs fisiolgico (p, ej.t infecciones) La elevacin pa. '
Ei sndrom e de C ushin g puede presentarse ya sea de manera
m tica de A C T H puede producir hiperpigm entacin
espontnea o com o el resultado de una adm in istracin crnica
Efecto psiquitrico
Cenceaiopatia #stfolde,\depresin)
(50 a 80%)
Retraso #ri el crecimiento
ftediStrlfuGn de grasa ?rporfil

* Obesidad central (80&')
------ *
Cara d luna llena (80%)

Engrasamiento del cueHo (80%)
lm njfos) <86%)
-------------- Obesidad troncal o abdominal (S0%)
------------- Extremidades delgadas (80%)
Atrofia de la piel y del tejido conjuntivo

dermico {estras) (70%)
Exceso de andrgeno
{en mujeres)
Virilismo (en carcinoma suprarrenal)
(20%)
Acn (50%)
irregularidades menstruales (70%)
Infertilidad (70%)
Aumento dei efecto mineralocorticoide
Hipertensin (80 % i
Aicatosis hipopotasmica
(en ACTH ectpta) (85%)
Diabetes melltus (80%)
El cortisol es antagonista de la insulina
FtGU BA 21-11
Hallazgos tpicos en el sndrome de Cushing.
Adelgazamiento de hueso
(ateoporosis) (50%)
Emaciacin y debilidad muscular
(miopatia esteroide) (70%)
Facilidad para la formacin ce hematomas
(50%). demoras en sanar (40%)
C A P T U L O 21
de giucocortieokks (sndrom e de C ushing yatrognico). i.a in
cdencia poblacin al generalizada del sndrom e de C ushin g *st
C U A D R O 21 "3
da Cushing
Causas principales d l d n d r o m
pontneo es d rededor de 2 a 4 casos p o r m ill n . Es nueve veme*

NO YATROGNJCA
m s c o m n en la# mujeres que en los varones, Las causas p rin c i

pales del sndrom e de C u s h in g se resumen en el . u a d m 2 i ,
>.
A. Hiperseeneeon hipotalmicu de CRH
ACTH dependiente
1. Enfermedad de Cushing (adenoma hspofissO secretor de ACTMJ:
De m anera m uy poco c o m n , los pacientes con sndrom e de
Epidemiolgica #fl%di> los casos de sndrome de Cushing no yatro
C ushin g presenta?? una hiperplasia difusa de las clulas coi
gnico. Ms comn en mujeres (proporcin M-V de cerca de 8:1).

Por lo general, la edad d diagnstico es 20 a 40 ao*,
ticotrpicas hipotsmias que es la responsable de la hiper.se

crecin de A C T H . Es probable que i hiperplasia se deba a tu
hipersecrecin de C R H por parte d d h ip o tla m o o de tumores
no hipotalm icos que secretan C R H ectpica, La hipersec re d u
crnica de CR11 n o ocasiona adenomas h ip o tiranos.
B. En ferm ed ad de Cushing hipoftiara

tisolismo no yatfguieo, Es 4 a 6 veces m s c o m n en las muje
res que en varones. Los pacientes con la enfermedad de C ushing
tienen u n adenoma hpoisario que acostona u n a secrecin esa
). Esto* adenom as se localizan en
la hipfisis anterior, por lo general son menores a los 10 m m de

dim etro {nttemadenomas} y se com ponen de clulas cor tico
trpicas baslikts que contienen AC TH en granulos secretores.
Los m acroadem m ias son menos comunes y ios carcinom as son
extremadamente inusuales. Los adenomas h i poli sa ros son fre
cuentes, se encuentran en K)a 25% de Kerle* de autopsias no selec
clonadas y en cerca de 10% de individuos sintom ticos examina
do- por m edio de imgenes por resonancia m agntica (M R I), Ll
uso de tcnicas de biologa molecular a iln de determ inar el or
gen clonaI de lew tu more* orticotrpicos ha m ostrado que los
adenomas Mpofit&rios secretores de
ACTH son
m onoclonales y
que surgen de una sola clula progenitura. Cabe suponer que pt1
requiere de m utaciones somticas para l tu m o r gnesis.
En la enfermedad de C ushing. la hlpersecrecin crnica de
A C TH ocasiona una hiperplasia bilateral de la corteza suprarre
nal. Los pesos suprarrenales com binados (norm al: 8 a 10 g) van
de 12 a 24
g. De
m anera m s tpica, ia hiperplasia suprarrenal es
m icro nodular pero en algunos pacientes, en especial en aquellos

con u n a enfermedad de C u sh in g de larga duracin, se desarrolla
u n a hiperplasia m acronoduiar.
C. Sndrom e de ACTH ectpca

En el sn drom e de A C T H ectpica, un tu m o r n o hipofisaro
sintetiza e hipersecreta A C T H o u n pptido sim ilar a la A C TH
(i .
; ! :), Los neoplasmas m s a m enudo responsables son
carcinom as pulm onares de clulas pequeras y tum ores carcinoides bronquiales, i a h iper,secrecin de A C T H ectopicaes mas
c o m n en varones* sobre todo a causa de la ocurrencia m s fre
cuente de este tipo de tu m o r pulm ona r en los. m ism os. O tros
tum ores asociados se listan en el .
*Curso: progesien lenta en el transcurso de vario* anos.

2. Sndrome de ACTM etpka?
l.a enferm edad de C u s h in g es la causa ms c o m n de hipercor
ge rada de AC i H ( -
*Caraaeristicai cltnkas: htperpigmentacin y alalas!* hpopotase

mica Inusuales; manifestaciones andrognlcss limitad a acn <*
Mrsutismo. La secrecin de cortisol y andrgenes suprarrenales
slo se incrementa n forma moderada.
L La hipersecrecin
crnica de A C T H ocasiona una marcada hiperplasia suprarre

nal, con pesos suprarrenales com binados que van de 24 a 50 j o
* Epidemiologa? 15*% de los casos de sndrome de Cushing esponta

neo. Ms comn en varones (proporcin de V-M de cerca de 3:1),
Por io general, la edad de diagnstico es d 4f) a 60 artos. Sucedo
ms comnmente en pacientes con carcinoma pulmonar de
clulas pequeas y tumores carcinoides brefiguiait*s. En raras
ocasiones otros tumores secretan ACTH; ste* incluyen tumores
carcinoides d#l timo, intestino, pncreas u ovado; tumores en
la clulas de las isltas pancreticas; cncer e viflcs; carcinoma
medular tiroideo; eutromocioma; carcinoma vagmai o cervical d#
Clulas pequertai,
*Corazleriticai diwem: a menudo, limitadas a debilidad, Hiper ten
sin e intolerancia a la glucosa, a causa dei fApide mido de hiper
cor tisolismo, U perdida de peso y la anemia %m efectos comunas
de la lesin m alina, De manera coman, los tumote* primarlos
son aparentes. Pueden presentarse hiperpigmemacl>n, hlpopo
tre m a y alcaiOiMS a causad los efectos mineralocorticoides d*l
cortisol y otros sm'fdes secretea*,
*Cuno: en el caso de carcinoma subyacente. #! hifw?vrt<solismo
es de inicio rpido y la hlpersecreetn de esterad* a menudo es
grave, con niveles igualmente elevados de tjlucecortlcoidcs. an
drgenos y desoxcorticosterona. Hn el caso de un tumor benigno
subyacente, presenta un curso de evolucion mas lenta.
ACTM independiente
3. Tumor suprarrenal funcional:
' Epidemiologa 17% de los casos de sndrome de Cushing, Adeno
ma suprarrenal en 9% ios casos, carcinoma suprarrenal en B%
d los casos, Ms comn en mujeres. El carcinoma suprarrenal
presenta en cerca de 2 personas por milln por arto, Por lo general,
ia edad de diagnstico es 35 a 40 artos,
CaractersticosdMctJs y cuno: adenoma: inicio gradual. Por lo

general, slo secreta cortisol. Hipercortisolismo leve a moderado
Efectos andrognicos ausentes. Carcinoma: inicio rpido, progre
sin veoz. Elevaciones marcadas de gucocorticoides, andrgenot
y mineralocorticoides, Hipopotasemia, dolor abdominal, masas
abdominales, metstasis hepticas y pulmonares.
TATROGNtCAS
4, Administracin exAgena de gucocorticoides!
Gucocorticoides administrados en altas doU$> en el tratamiento d*
trastornos no endocrinos.
ms. La ACTH secretada por el tum or no hiposario ocasiona

un a h i per funcin suprarrenal y los altos niveles de cortisol circu
O. Snd rom e de CRH ect pica
Jantes suprim en ia secrecin hipotalm ica de C R H y la secrecin
El sndrom e de C R H ectpica es u n a causa infrecuente del s
hipofisaria de A C T H . Las clulas corticotrpicas hipolisarias
drom e de C ushing (vase la nu- a 2
tienen u n contenido d is m in u id o de ACTH.
sos se han asociado con tumores carcinoides bronquiales.
2). La mayora de los i
>82
C A P T U L O 21
Eminencia media
*
~.nL,
^C R H
1 '
HA
i-
ACTH
' Corteza
! supra- >* Periferia
renal
Adenoma
hipofiaark)
Periferia
Normal
>
Carcinoma
* pulmonar
v*
^
ACTH
ectpica
Enfermedad
de Addison
Enfermedad de Cushing
>
l*
CRH
actDict
carcinoma suprarrenal
Cushing vatrognico
(GURA 21*12 Relaciones hipotalmlcas, hlpoftsarias y suprarrenal**, U s flechas slidas Inttein llmuladn: las punteadas, Inhibicin. Normal;
a hormona liberadora de corticctropina (CRH) producida por la eminencia media de hipotiamo estimula la secrecin de eortlcotropina (ACTH) por
i hipfisis anterior (HA), La ACTH desencadena la sntesis y liberacin de cortisoi, el glucocortleoide principal de la corteja suprarrenal El aumento
e nivel de cortlsoi inhibe la accin estimulador de la CRH sobre la liberacin ce la ACTH (o el cortlsol puede inhibir la liberacin de CRH), lo que
naliza un circuito de retroalimentadn negativa. Inferm edat de Addsm: Ert la enfermedad destructiva primaria de la corteza suprarrenal, el nivel
e cortisoi plasmtico es muy bajo y el efecto de la CRH sobre la hipfisis anterior procede sin inhibicin, lo que ocasiona un marcado aumento en ia
?crecin de ACTH, lo* altos niveles de ACTH producen los cambios c a r Mrl* ticos en la pigmentacin cutnea. Enfermedad d# Cusbng: La lesin
rimara puede encomiarse al nivel de la hipfisis o el hlpotlamo, En ambos casos, hay un exceso en la produccin de ACTH y cprtisol. La primera
susa una hiperplasia suprarrenal bilateral y el segundo ocasiona las manifestaciones clnicas del hpercprtisolismo. Las clulas de la hipfisis anterior
:>n relativamente resistentes a los altos niveles de cortisoi circulante. ACTH tpica: En este sndrome, un tumor de tipo carcinoma pulmonar
roduce ACTH o algn pptido similar. Las suprarrenales se estimulan, aumenta la cantidad de cortisoi circulante y se inhibe la secrecin hlpofisaria
e ACTH. CRH etipica: En este sndrome inusual, Un tumor tipo carclneid branquial produce CRH, Se estimula la hipfisis y hay una produccin
<agerada de ACTH. las suprarrenales se ven estimuladas y aumenta la cantidad de cortisoi circulante. Este hipercortisolismo ocasiona una dlsminun en la elaboracin d# CRH hipotalmiea; no obstante, la retroalimentadn negativa sobre la prOMCCin hipofisaria de ACTH se ve neutralizada
ar la CRH ectplca. Adenoma o carcinoma suprarrenal: Un adenoma o carcinoma de la corteza suprarrenal puede producir cortisoi de manera
jtnoma. Cuando la tasa de produccin rebasa las cantidades fisiolgicas deriva en el sndrome de Cushlng; los efectos de la CRH sobre la hlpfis anterior se ven Inhibidos por los altos niveles de cortisoi circulante, con la resultante disminucin en la secrecin de ACTH y la atrofia del tejido
iprarrenal normal. Sndrome de Cushing yatrognico: La administracin estgena de cortlcosteroldes #n exceso de las cantidad fisiolgicas de
>rtlsol conduce de manera directa a manifestaciones perifricas de hlptreort&olismo e inhibe los efectos fie la CRH sobre la hipfisis anterior, con la
multante disminucin #n secrecin de ACTH, baja en la produccin de cortisoi y atrofia de los tejidos suprarrenales normales, (dibujada y modificada,
r>autorizacin, d* lurns TW. Carlsor HE. Endocrinolagy. En Pathoiogk Physiohgy: Mvehmhmt ofDisease. Sodeman V V A , $d#r\n8n TM [editores]. Saunderi, 1988J
. Tumores funcionales de la corteza suprarrenal

anto los adenomas com o los carcinoma suprarrenales pue;n provocar el sndrom e de C u sh ln g m ediante la produccin
it n o m a de cortisoi (figura 2 H 2 ) . to s adenom as suelen ser de
hem orragia, degeneracin qustica y calcificacin. Son lesiones

extrem adam ente m alignas y tienden a In v ad ir te cpsula suprarenal, rganos vecinos y vasos sanguneos, y se m etastatizan al
hgado y los pulm ones,
a 6 cm de dim e tro , pesan 7 a 10 g, se encuentran encapsulados

consisten sobre toda de clulas de la zona lasciculada. Son des-
h. Hiperplasia suprarrenal micronodular
: un p u n i relativo ineficientes para la sntesis de cortisoi. Por
1,4 hiperplasia m icro n o d ular suprarrenal Independiente de la
general, los carcinom as suprarrenales son de g ra n tam ao ,
A C T H es un a causa inusual del sn drom e de <ishing. En trm i
leden pesar entre IDO g y hasta varios kilogram os y a m enudo
mis patolgicos, se caracteriza po r u n a m u ltitu d de adenom as
>n palpables com o masa a b d o m in a l para el m om e nto de la ma-
pequeos, pigm entados y n o rm a lm en te secretores de cortisoi.
festacin clnica del sndrom e de C ushlng. Kn trm inos gene-
Cerca de la m ita d de los casos puede presentarse de m anera
es, se encuentran m uy vascularizados, con reas de necrosis,
espordica en n io s y adultos jvenes. En los dems casos se
C A P T U L O 2!
presentan c om o trastorno auto sm ico do m in a nte en asociacin

Tumor
Enfermedad
de Cusning suprarrenal
con nevos azules; lentginas pigm entadas (pecas) en ia piel y en

las superficies m ucosas pertenecientes a la cabe/a y cara; mixomas cutneos, m am ario s y auriculares: adenom as hipofisarios
4 000-12000
som alom ortos, y tumores de los nervios perifricos, testculos y
2 000-4 000
Sndrome
de ACTH
ectpa
otras g ln du las endocrinas (complejo de Carnev),

1 000-2000
<3, Hiperplasia suprarrenal macronoduiar
prarrenal m acrono duiar bilateral. En este padecim iento, am bas

glndulas se encuentran bastante agrandadas, con n odulos pro
tuberantes al corte. A nivel microscpico, los nodulos revelan
un patrn histolgico jaspeado caracterizado por estructuras
tipo trabecular, adenoideo y glom erular. En algunas ocasiones
ia hiperplasia puede ser unilateral. A lgunos pacientes con hiperplasia m acrono duiar no muestran rasgos tpicos de C ushin g. En
900
O tra causa in usual del sndrom e de C u sh in g es la hiperplasia su
700
500
4
$
58J
300
250
estos casos la hiperplasia m acronoduiar se encuentra con m a

yor frecuencia en forma incidental o medante tina exploracin
200
ultrasonogrfica o al realizarse un a tom ografia com putarizada

(CT) del abdom en y puede considerarse benigna,
150
Fisiopatologa
ta s diversas causas del sndrom e de C u sh in g pueden dividirse
en dos categoras: dependientes de A C T H e independientes de
A C T H . l as causas del sndrom e de C ushin g ACTH-dependiente
i *
i ;
incluyen la enfermedad de C ushin g (80% de los casos dependien

cin ectpica de C K H (inusual), todas las cuales se caracterizan
por hipersecrocin crnica de A C T H y aum entos en la secrecin
del cortisol. Las causas del sndrom e de C ushin g Independiente
de A C T H incluyen adenomas y carcinom as suprarrenales secre
tores de glucocorticoldes y carcinom as e hiperplasia suprarrenal
18
tes de A C T H ), h i persecucin ectpica de A C T H (20%) y secre
81
F IG U R A 2 M 3 C o ncentrieiow *plasm ticabasalescta c t h en

pacientes con diversos tipoy de sndrome de Cushing no yatrognico
La tona en color verde represent el rango normal, Rd5bu;ik,ctm 'o
ri#(ton. de Scojt AP **i a!. Pituitary atr$(WCorttcetro|aw andmetanocyt viimuUMiifl
hormonas. En Peptide Hormotm- Pai sm* JA [edrtor]. Untvnity P,trk ? hhv 1079 I
nicronodular y m acronoduiar. todas las cuales se caracterizan

por la secrecin autnom a de cortisol y la supresin de A C T H
en la A C T H plasmtica en respuesta a la C R H . Cabe suponer
hipofisaria (?
que la clulas clnales de dichos pacientes tienen u n defecto de
')
recepcin o posrecepcin.
A. Enfermedad de Cushing
En la enfermedad de C ushing, existe un a sobreproduccin per
sisteme de A C T H p or parte del adenom a hipofisario. La hperse*
crecin de A C T H es desordenada, episdica ) aleatoria; por
lo general, el ritm o d iu rn o n o rm a l de secrecin de A C T H y cor
tisol se encuentra ausente. Los niveles plasmticos de A C T H y
cortisol varan v en ocasiones pueden encontrarse dentro del
rango n orm a l {
;). Sin em bargo, una m edicin de c or
tisol lib re e n o rin a de 24 horas confirm a el hipercortisolismo. El

exceso de cortisol no suprim e la secrecin de A C T H del a den o
A pesar de la hipersec reefn de A C T H . la hipfisis y las supra

renales no logran responder de manera norm al ante el estrs
Estm ulos tales com o hpoglueem ia o ciruga n o logran eleva i

la secrecin de A C T H y cortisol, porque el hpercortisolisnm
crnico ha sup rim id o a secrecin de C R H del hipotla m o I I

hipercortisolism o tam bin in h ib e otras funciones hipofisa rio
e hipotalm icas norm ales, afectando la liberacin de tirotro
pina, asi com o la horm ona del crecim iento y la gonadotroplna
l a extraccin q uirrgica del adenom a hipofisario productor de

A C T H revierte tales anorm alidades.
ma hipofisario.
La mayora (90%) de los pacientes con enfermedad de C ushin g
8, Sndrome de ACTH ectpica
exhibe respuestas exageradas de A C T H y cortisol plasmticos
fcn el sndrom e de A C T H ectpica, la hipersecreein de ACTH
ante estim ulacin con C R H y una secrecin incorrectamente
y cortisol es aleatoria y episdica y de manera cuantitativa ma
sup rim ida de A C T H y cortisol con glueocorticoides exgenos
yor que en los paciente* con enferm edad de C ushin g (tigui <
(p. ej., dexametasona), A unque estos hallazgos sugieren que las
), D e hecho, los nivele plasmticos, asi c om o la excrecin
clulas del adenom a hipofisario son inusualm ente sensibles a la
urinaria de cortisol, com o los a n d r g in o s suprarrenales y otro*
C R H y desde un p u n i relativo resistente a los jjlucocorticoi*
asteroides a m en ud o se encuentran m arcadamente elevados, l a
des, los hallazgos pueden deberse al aument en el n m e ro de
secrecin ectpica de A C T H de los tumores p o r lo general no se
clulas secretoras de A C T H . Cerca de 10% de los pacientes con
puede sup rim ir por m edio de glucocorticoides exgenos tales
m icroadenom as hipofisarios n o exhiben im portantes aum entos
com o la dexametasona ( .
).
584
C A P T U L O 21
Swpeena ae smdrem#
st Cusn-ng
Corrisci libre er, fina 0 24 '

nors- prueoa G$
3* texametfttofid a
bajas ettwg
i
Normai
J L
ACTH gmat;-sa:
)fk#fiH8i Sia supresin
. dw 4*.T-:ascna a
,, doa# ft e v a d a v '
Excluye
ndrome de Cushing
i
ACTm fndetecta&fi:
nc nay supresin
AC^H #i#vada:
M5 hay Supresin
i Tumor
:
suprarrenal
Sndmm# ACTH ec-opsea
ACTW norma.1a evada:

suprtrt d dsxarretasona
50 H a linea Pase
j L
Enfermedad de Cushing
FIG U R A 21*14 Evaluacin diagnstica dei sindrome d e Cushing y lo* p ro c e d im ie n to s pera d e te rm in a r su causa. Los re ct n g u lo s indican los
diagnsticos clnicos y los valos indican las p ru e b a s d ia g n o s tic a i. * d e cad a, con au to riza o s d# 8*er ,!D Tyrrii J8. Th# ad'<pr> <$rt$x. r: Endoctinology and
Metnonm iis ed f'sg PBaxter JD |dttof#s,1 McSfav^-Hill ivS"*
C Sndrome de CRN ectpka
del ingles luttiM siitg lu motu\ gonudoiropina corinica h u m a
Kn u n sentido clnico, el sndrom e de C R H ec tpica e> Indistngufele del si m i ruine de A C T H ec tpica; sin embargo, en ter
m in o bioqum ico*, i a* concentraciones plasmtica* de C R H *e
elevan (no se inhiben). > la secrecin de A C T II estim ulada por la
C R H puede suprim irse con altas dosis de dexametasona (que no
es ei caso en el sndrome de A C T H ec tpica). En ocasiones hay
tum ores n o hipofisarios que producen tanto C R H com o A C T H
na ;hC G . del ingls h um a n chorianit gpnadatropin] y recepto

res de somatostaflh neuropptido* vasopresitia, serotonina
P-HTJ y receptles y rtdrenfgicos). eMocinas i receptores de

interleucina {II. i -1> y, quiza, lep tiiu, Por ejemplo, se han detec
tado pacientes con Mndrome de C ushing A C T H independiente
in ducido por alim entos. F.n ei caso de estos pacientes, la secre
cin de cortisol por parte de un adenoma suprarrenal unilateral
o de un a hiperpiasia suprarrenal m acronodular bilateral se ve
en form a ectpica.
estim ulada por la horm ona intestinal pptido in h ib id o r G i ((IIP.

del mgies G7 inhibi/ory peptide). La expresin a norm al de los re
D. Tumores suprarrenales
ceptores G IF en las clulas del tum or suprarrenal les permite
Los adenomas y carcinom as suprarrenales prim arios no se en
responder a la ingesta de alim entos con un aum ento en cAMP y
cuentran baio control hipotalm ico-hipofisario y, por ende, hi
la subsiguiente produccin de cortisol,
persecretan cortisol de form a autnom a. El hipcrcort Golism o

inhibe la produccin hipofisaria de ACT H lo que deriva en una
atrofia de ia corteza suprarrenal no im plicada ( .
. 2\ ). l a
E. Hiperpiasia micronodutar bilateral
secrecin de esferoides es aleatoria y episdica y, por lo general, no
Los niveles de A C T H son bajos y el Cortisol no se ve in h ib id o por
puede suprimirse con dexametasona, En el caso de los carcino
altas dosis de dexametasona.
mas suprarrenales es c o m n la superproduccin de precursores

androgenicos, lo que ocasiona h irsutism o o virilizacin en ut
ieres o en nios de am bos sexos. Por otra parte, en el caso de ios
F. Hiperpiasia macronodular bilateral
adenomas suprarrenales, la produccin de precursores and rog-
De nuevo, se encuentran hipercortisolismo, A C T H plasmtica
nicos es desde un punto relativo lim itada. Ass sus m anifestado
baja, prdida del ritm o d iu rn o de A C l H y falta de supresin con
ises clnicas son sobre todo aquellas de exceso de cortisol.
altas dosis de dexametasona. Se ha encontrado que los pacientes
N o se silbe la razn por la que se desarrollan ios adenomas
con hiperpiasia m acronodular suprarrenal bilateral A CTH -inde
suprarrenales, sin embargo, se han encontrado mutaciones acti
pendiente tienen receptores suprarrenales anormales, incluyendo
vadores en los receptores de factores corticotrpicos. A unque no
aquellos para el polipptido inhibidor gstrico (hipercortisolismo
se han detectado, se ha encontrado que algunos tumores tienen
inducido por alimentos), vasopresina, agonistas (3-adrenrgicos,
una expresin aberrante de receptores para una variedad de hor
L H /h C G (hipertensin gestacional y posm enopusica) o seroto

n in a (5-HT).
m onas (p. ej pptido in h ib id o r G I, horm ona luteinizante [LH,
C A P T U L O 21
G. Sndrome de Cushing subcHnko

C ada vez con m s frecuencia, a cautil ti el uso ru tin ario de estu
dios de ultrasonido e imgenes de CT, xe estn detectando masas
suprarrenales fu pacientes asintomtlcoa, Llamados incidenta
lom as (vase explicacin m s adelante), un porcentaje sustancial
esta horm onal m ente activo. Entre 5 y 20% producen glucocort
coides. Esta produccin autnom a de glucocort icoides sin snto
mas y signt>.*4 especficos de sndrome de C ushin g se denom ina
sndrom e de ( usbing subclnco. C on una f recuencia estimada de
79 casos por cada KM) 000 personas, el sndrom e de C ushin g sub*
c ln ic o es m ucho mas c o m n que el sndrom e de C ushin g cinico.
Dependiendo de la cantidad de glucocort Icoides secretada por
el tum or, el espectro clnico vara desde una ligera atenuacin del
ritm o diurn o del cortisol hasta la atrofia completa de ia glndula
suprarrenal contralaterales con una insuficiencia adrenocortlcal
duradera poitcHot* a ta supra rrenalectoma unilateral.
El exceso d glucocort coides conduce a una Intolerancia a la glu
Trastornos ile la corteza suprarrenal
58!
subcutnea com o im ra ab d o m in al, de m anera m s prom inenti

alrededor de las visceras, q uiz a causa de que la grasa intraub
d o m in a i parece tener una mayor densidad de receptores gluu>
corticoides que otros tipos de tejido adiposo.
Se desconoce la razn de esta distribucin n o rm a l de la gru
sa. Sin embargo, los niveles plasmticos de leptina se encuentra!
de m anera significativa elevados en ios pacientes con sndro
me de C ushin g si se les com para tanto con individuos sanos n<

obesos com o con individuos obesos con un porcentaje similai
de grasa corporal pero sin trastornos endocrinos o metablico
La leptina, el producto del gen de la obesidad iob), es un factoi
de saciedad secretado por los adipositos que ayuda a regular

apetito y el peso corporal, La elevada leptina en tos pat ientes i or
sndrom e de C ushing tal vez. se deba a la obesidad visceral. I
posible que los glucocorticoides acten, al menos en parte d<

manet a directa, sobre el tejido adiposo a fin d e aum entar la sin
tesis y secrecin de leptina. T am bin existe la posibilidad de qui
el hipercortisolismo crnico tenga un efecto Indirecto a travs 1

la hiperiusulinem la o resistencia a la insulina asociadas.
D ad o el conocido efecto lipolitico de los glucocort icoides, l.
cosa de varias maneras. Primero, el exceso de cortisol promueve
deposicin aum entada de grasa ocasionada por el exceso de glu
ia sntesis de glucosa en el hgado a partir de tos am inocidos l i
cocorticoides parecera paradjica. Puede explicarse a travs de
berados por d catabolism o de protenas. La gluconeognesis he
aum ento de apetito o por los efectos lipognicos de la hi per ins
ptica aum entada se presenta por m edio de ia estim ulacin de la
linem ia ocasionada por el exceso de cortisol.
enzim as gluo*a-6-fosfatasa y tbstenofpiruvato carboxicinflaa.
El exceso de glucocort icoides in hib e los fibroblastos, lo qu<
S egundo, hay un aum ento en ia sntesis heptica de glucogeno y
conduce a la prdida de colgeno y tejido conjuntivo. El retul
cuerpos cefonkos. Tercero, el cortisol antagoniza la accin de 1
tado son el adelgazam iento de la piel, las estras abdominales
in sulin a para el aprovecham iento de ia glucosa perifrica, q u i/
a fcil form acin de hematomas, deficiencia en la curacin di
al in h ib ir ia fuslorIlacin de ia glucosa. La intolerancia a la glu
heridas y frecuentes infecciones cutneas, La atrofia condme *
cosa v la hperglucemia se sealan por m edio de la sed y la po
la apariencia translcida de la piel; esta atrofia cutnea se aprect.
lluria. La diabetes m ellitus tranca se presenta en 10 a 15% de los
en su m x im a expresin com o arrugas finas de 'papel de fumai
pacientes con sndrom e de ( ushing, Ksta diabetes se caracteriza
o signo de pliegue en la piel del dorso de la m a n o o del codo,
por un a resistencia a la in sulin a, crtosis e hiperlipidem ia, pero

son inusuales la cidos!* y las complicaciones microvasculares,
A causa del exceso c rnico de cortisol. se presenta la atrofia
En la cara, un exceso de glucocort Icoides ocasiona una der

trulli!is perioral caracterizada por pequeas papilas folien Ime
en un a base eritemalusa alrededor de la boca y una erupcin ni
m uscular com o resultado del exagerado catabolism o de prote
m ila r a la roscea caracterizada p or eritema lacia! central. Coi
nas, la dism in uc in en la sntesis de protemas m usculares y la in
el hipercortisolism o pueden presentarse telangectasias faciale
duccin de resistencia a la in sulin a dentro de los m sculos a causa
v pltora en las mejillas c om o resultado de la pe id ida del tejkl
de u n defecto en los posreceptores insulinlcos. En casi 60% de los
subcutneo. En ocasiones, se presenta acn esferoide, caracteri
casos se presenta debilidad de los m sculos proximales. Por lo
ado por numerosas lesiones pustuiares que reflejan los efecto
general se manifiesta por a dificultad para subir escaleras o para
andrognicos o lesiones papulares que reflejan los efectos gluco
levantarse de un a silla o cam a sin el uso de los brazos. Tambin
corticoides, en el rostro, pecho o espalda. Es posible que se p
se observa fatiga al cepillarse o secarse el cabello.
sente acaftosis nigricitns. una piel oscura, suave y aterciopeladi
La obesidad y la redistribucin de la grasa corporal tal vez sean
con pliegues finos y papilas, en las reas inlertriginosas conu
las caractersticas m s reconocibles del sndrom e de C ushing.
bajo los senos y en a ingle, o en sitios de friccin, com o el cucii
C o n frecuencia, el sntom a inicial es un aum ento de peso. 1.a
o alrededor de la cintura. Se cree que la ihttntosis nigricans es c
obesidad es centralizada, con una relativa taita de afectacin en
resultado de do* cam bios en la m atriz extracelular de la piel. un.
las extremidades. De m anera prim ordial, la redistribucin del
d ism in uc in de la viscosidad ocasionada por la alteracin d< I,
tejido adiposo afecta la cara, cuello, tronco y abdom en. El en-
form acin de glucosam inoglucanos y la deposicin anorm al d<
grosamiento de la grasa de la cara redondea el contorno facial
la m atriz extracelular en papilas que sobresalen de la dernn.
produciendo la 'cara de luna llena La acu m ulacin de grasa
Las estras prom inentes color p rpu ra rojizo se m a nife sta i
dorsocervical (joroba de bfalo ) puede presentarse con el a u
en 50 a 70% de los pacientes, es mas c om n sobre la pared ab
m ento de peso por cualquier razn; las acum ulaciones adiciona
do m in a i, senos, caderas, nalgas, muslos y axilas. Las estrias soi
les de grasa que sobresalen por encima de la fosa supraclavicular
producto del incremento en la deposicin de grasa subcutnea
son m s especficas del sndrom e de C ushing. La deposicin de
que estira la piel delgada y rom pe los tejidos subdernncos. Esta
grasa a bdo m in a l deriva en obesidad centrpeta, con u n a elevada
estras se encuentran deprim idas por debajo de la superficie di
proporcin en la circunferencia cintura-caderas > LO en varo
la piel a causa de la prdida de teiido c onjuntivo subyacente '
nes y > 0.8 en mujeres) en 50% de los pacientes con sndrom e de
son ms am plias (no pocas veces de 0.5 a 2.0 cm) que las es
C ushing. Esta deposicin de grasa se presenta tanto en form a
tras blancuzcas-rosadas del em barazo o del rpido aum ento di
586
C A P tT C L O 21
peso. La facilidad en form acin de hem atom as se presenta en
la a d m in istracin de corticosteroide* exgenos (yatrognicos).
cerca del 40% de los casos. Se presentan equim osis despus de
pero es poco c om n con la hipercortisolemia endgena.
traum atism os m n im o s , lo que deriva en p urpura. Se dem ora
1 exceso de glucocorticoides altera la respuesta inflam ato
la cicatrizacin de heridas y en ocasiones se presenta la dehis*
ria n orm a! ante infecciones o heridas m ediante una variedad dt
cenca de incisiones quirrgicas. Son frecuentes la infecciones
mecanismos. A nivel m olecular, los glucocorticoides ejercen su
m icticas de la piel y de las m em branas mucosas, incluyendo
efecto al activar el G R que, a su vez, interfiere con otros facto
pitiriass versicolor, derm atitis seborreica, onicom ieosis y can-
res de transcripcin tp. et* factor nuclear kappa-B [NFkB, dei
didiass bucal.
En el sndrom e de A C T H ectpica, puede presentarse un a hi*
ingles, nuclear tactor kappa-B], proteina activadora (API del in

gles. activaw r protein) i que son necesarios para la transcripcin
perpigm entacin de la piel a causa de los niveles bastante eleva
de genes pro in la m a to n o s y mediadores in m untarios. Por lo ge
dos de A C T H circulante, los cuales tiene cierta actividad sim ilar
n e ra l lo> glucocorticoides dism inuyen el num ero de linfocitos T
a la de la horm on a melanocito-estimulante (M SH , del ingles me*
C D 4 e in hib en m s potentemente a las citocinas T H { asociadas
lanocyte~$tlttiuUitn). N o obstante, la hiperpigm entacin es mus
(p. ei.. interleucina 2). T ambin in hib en la actividad de los fibro
in usual en la enfermedad de C ushin g o en el caso de tumores
blastos. evitando el aislam iento de infecciones bacterianas y de
suprarrenales, excepto despus de una suprarrenalectom a total
otros tipos. Asi, los pacientes con hipercortisolism o estn ms
(sndrom e de Nlson).
En alrededor de $0% de las pacientes mujeres se presenta hir
sutism o sobre la cara, abdom en, m am as, pecho y parte superior
de los muslos a causa del aum ento en ia secrecin de and r g ino s
suprarrenales. A m enudo el h im itis m o se acom paa de acn,
propensos a enfermedades que requieren de un a respuesta inim m ita ria de m ediacin celular, com o tuberculosis o infecciones
m icticas o de Pnrtwwtystis.
Los glucocorticoides inducen las lipocortina que, a su yez, in
hiben la accin de 1a fbsblipasa A en la liberacin de cido ara-
A unque no se tiene u n a com prensin total del papel fisiolgi
q uid n ico de los fosfolpidos de tejido, con lo que se reduce k
co de los glucocorticoldes en el m etabolism o de hueso y C a " ", la
form acin de leucotrenos, que son poderosos mediadores de
produccin excesiva de glucocorticoides in hib e la form acin de
la inflam acin; tam bin reducen la form acin de tromboxanos
hueso y la reabsorcin del m ism o (vase el capitulo 17). Los glu
prostaglandinas y pro,-*tacici i na, In hiben la acum ulacin y m i
cocorticojdes ejercen u n efecto directo sobre los tipos p rin cip a
gracin de neutrfilost p o lim o r fon uc lea res a ios sitios de infla
les de clulas que regulan el m etabolism o de los huesos. In hiben
m acin. Adem s, dism inuyen 1a hin ch a z n local y bloquean los
la diferenciacin de osteoblastos, induciendo una apoptosis de
efectos sistmico de las toxinas bacterianas,
osteoblastos y osteocltos al m ism o tiem po que prolongan la su

pervvencia de osteoclastos,
C o m o ya se m encion, el hipercortisolism o tam bin c o nd u
ce a un estado de hipogonadism o (a causa de la in h ib ici n de
El exceso de glucocorticoides tam bin inhibe las m anifes

taciones de trastornos alrgicos que se deben a la liberacin de
hstam inas de los tejidos.
La hipertensin s presenta en 75 a 85% de los pacientes con
G n R H h i ptala m ica) tanto en varones com o en mujeres y, por
sndrom e de C ushin g espontneo. N o ha quedado clara la pa
ende, reduce el efecto benfico de las horm onas sexuales sobre el
togenia exacta de la hipertensin. Es posible que se asocie con
fortalecim iento seo.
la retencin de sal y agua de los efectos m neralocorticoidcs de!
Adem s, el exceso de glucocorticoides disminuye 1a absorcin
esceso de glucocorticoides que en altas concentraciones escapan
intestinal de C*+ y aumenta la excrecin urinaria de Ca~+ (hi-
la inactivacin de la 11(5hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2,
percalciurla), lo que resulta en un equilibrio negativo de C a *, Los
De m anera alternativa, puede deberse a la m ayor secrecin de
glucocorticoides im piden la absorcin Intestinal y la reabsorcin
angiotensina. Mientras que la actividad y concentraciones de re
tubular renal del C a" al in h ib ir los efectos de la v itam ina D sobre
nina plasm tica por lo general son norm ales o se in hib en en e
el intestino y los rbulos renales, as com o la hidroxilacion de la
sndrom e de C ushing, los niveles de angiotensina se elevan cas;,
vitam ina l> en el hgado. Se presenta un aumento secundario en
al doble de lo norm al d fb id o al efecto directo de los glucocori
la secrecin de PTH* lo que acelera la reabsorcin sea.
cuides sobre su sntesis heptica y los niveles de angiotensina 11
A causa de la h ipe rcald ura, pueden presentarse clculos re
se elevan en cerca de 40%. La a d m in istracin de saralasina, un
nales en cerca de 15% de los pacientes, quienes q u iz presenten
antagonista de la angiotensina 11, a los pacientes con sndrome
clicos renales, Los glucocorticoides tam bin reducen la reab
de C ushing. ocasiona un a reduccin inm ediata de 8 a 10 m m H g
sorcin de fosfatos en los tbulos renales, lo que conduce a tosa*
en la presin arterial sistlica y diastlica. Estudios con animales
turia y a concentraciones reducidas de fsforo en suero.
experimentales han demostrado que los glucocorticoides ejercen
La com binacin de la d ism in u c in de la form acin de hueso v
u n efecto perm isivo sobre el tono vascular a causa de un a varie
el aum ento en la reabsorcin sea conducen, a la larga, a u n a pr
dad de mecanismos. A lgunos involucran las clulas musculares
dida generalizada de la masa sea (osteoporosis) y a u n aum ento
lisas vasculares, incluyendo un aum ento en la secrecin del va
de fracturas seas. El riesgo de fracturas se ve potenciado por
soconstrictor endotelio, un a um ento en la captacin de C a -"
u n a m iopatia acom paante que predispone al paciente a las ca
y fijacin de antagonistas del canal del C a * v un aum ento en
das. La osleopofosis se manifiesta en la mayora de los pacientes;
los receptores ajjj-adrencrgcos. A dem s, los glucocorticoides
el dolor de espaldas es un a queja inicial en 5#% de los casos, fas
ocasionan un a dism in uc in en la form acin de) guanosin-mo-
imgenes radiolgicas a m enudo revelan fracturas por com pre
nofosfato cclico m ediado por el pptdo nahiurH co auricular
sin vertebral Q a 22% de los casos), fracturas de las costillas
(ANP, del ingls trfal m triure tic pepi de), lo que conduce a una
y, en ocasiones, m ltiples fracturas por esfuerzo. Por razones
vasodilatacin a causa del A N P. Los glucocorticoides in hib en
desconocidas, en ocasiones se presenta una necrosis avascular
la xido n trico s im p a . en las clulas endoteliales vasculares,
(asptica) del hueso (por lo general en el fm ur o el h m ero) con
ocasionando un a predisposicin a la vasoconstriccin. Los glu
C A P T U L O 21
Trastornos de ia corteza suprarrenal
587
cocorticoides tam b in sensibilizan a las arteriolas a los efectos
citos y eosinfilos y los cnteos totales de linfocitos yeosinfilon
presores de las calecoiaminas.
a m enudo son subnormales.
La alteracin ganad ica se presenta a m enudo en el sndrom e
Por lo general, los electrlitos sricos son normales. Ln oca
de C ushing c om o resultado del aum ento en la secrecin de a n
siones se presenta una alcalosis metablica hipopotasm icj
drginos suprarrenales (en las mujeres) y de cortisol (en varones
com o resultado de la hipersecrecin de mtneralocorticoides en
y mujeres) a partir de 1i corteza suprarrenal. Ln las mujeres preme-
pacientes con sndrom e de A C T H ectpica o carcinom a supra
nopusicas, los a ndrginos pueden ocasionar hirsutismo, acn,
renal. 1.a hipergJucemia en ayunas se manifiesta en 10 a 15% ile
amenorrea e infertilidad. El hipercortisolism o parece afectar
los pacientes; son ms comunes la hiperglucem ia posprandial
el generador hipotalm ico de pulsos de la horm ona liberadora
y a glucosuria. La mayora de los pacientes con sndrom e il<*
de gonadotropina (CinRH. del ingls gonadotropin-releasing
C ushing tienen un a hipcrin sulin em ia secundaria y prueba*
hormone ) e in hib ir la pulsatilidad norm al de LH y de horm ona
anormales de tolerancia a la glucosa. Por lo general, el Ca
estimulante del folculo (FSH, del i ngls follick-stimulating her
rico se encuentra en niveles normales; el fsforo srico se en
mane), as com o la responsividad hipofisaria a la G n R H . As, los
cuentra en niveles norm ales bajos o ligeramente bajos. Se purdr
elevados niveles de cortisol pueden in h ib irla secrecin hipofisaria
demostrar hipercalciuria en 40% de los casos.
de I H. En las mujeres, esto deriva en irregularidades m enstrua

les, incluyendo amemH*rea, oligomenorrea y polimenorrea. Ln los
se
Las radiografas de rutina pueden revelar cardiomegalia de

rivada de enferm edad cardiaca hipertensiva o aterosclerotua,
varones, esto ocasiona la dism in ucin en 1a secrecin de testoste
fracturas vertebrales por compresin, fracturas de las costilla*
roa por parte de los tenliculos, la cual no se compensa m ediante
y clculos renales.
el aum ento de la secrecin suprarrenal de and rgenos dbiles.
Ks posible que el E C G manifieste una hipertrofia ventricular
Entonces sobrevienen una dism in ucin en 1 libido, prdida de
izquierda (H V l) debida a hipertensin, isquemia o cambio en
vello corporal, testculos pequeos y suaves e Impotencia.

Los glucocorticoides en exceso a m enudo producen sntomas
mentales, incluyendo euforia, aum ento en el apetito, irritabilidad,
las ondas ST-T a causa de alteraciones en los electrlitos (p n

aplanam iento de las ondas T por hipopotasemia).
l
os pacientes con sndrom e de C u sh in g subclnco carec
labilidad emocional y libido dism inuida. M uchos pacientes expe
de los estigmas clsicos del hipercortisolismo, pero con frecuen
rimentan alteraciones en la funcin cognttiva con concentracin
ca exhiben obesidad, hipertensin y diabetes m ellitus tipo 2.
deficiente y mala memoria y con trastornos de sueo, que inclu

yen una dism inucin del sueo de m ovim iento* oculares rpidos
y despertar m a tutin o temprano. El excedo de glucocorticoides
Diagnstico
tambin acelera el ritm o enceulogrtfco bsico. F.n 51 a 81% de
l a sospecha de hipercortisolism o se puede investigar con di
los pacientes que padecen u n sndrome de Cushing se presentan
versos estudios !
enfermedades mentales significativas; sobre todo depresin, pero
im plican un enfoque de pasos para la evaluacin diagnstica
J. Las recomendaciones actale-
tambin ansiedad, psicosis con delirios o alucinaciones, paranoia
Ll prim er paso es demostrar una hipercortisolemia patologi,.
o conducta hperaetva (Incluso maniaca). No se tiene un a com
y confirm ar el diagnstico de sindrome de C ushing. Hl segunde
prensin adecuada de la patogenia de estos efectos sobre el SXC.

Una cantidad exagerada de glucocorticoides inhibe el ere
paso es descartar entre la enfermedad ACTH- independiente y I.

enfermedad A C T H dependiente, seguido de u n estudio ima#
Cimiento en los nios, en parte por la in hib icin directa de las
l algico va sea suprarrenal o h ipofisa rio. En el caso de pacienu
Clulas sea! y m ediante el decrcmento en la secrecin de la ho r
con una enfermedad A C T H dependiente, el paso final es deter
m ona del crecimiento y de la horm ona estim ulante de la tiroides
m in ar la localizacin anatm ica de la fuente de la A C T H , me
{TSH, del ingls thy niti'tim ulatnghorm on?), y dla generacin
dla n te M R Io, si existen dudas, m ediante un maestreo del wm<
de som atom edina. Lo glucocorticoides tam bin inhiben el ere
petroso inferior (M SPI) o dei seno cavernoso (MSC).
cim iento al ejercer efectos directos sobre la placa de crecimiento,
La medicin del cortisol libre en una muestra de orina de 2
incluyendo la supresin dla produccin de m ucopolisac ridos, h >
horas tomada por el paciente externo demuestra una excrecli
que conduce a un a reduccin en la matriz, cartilaginosa sea y en
extrema de cortisol (niveles de cortisol libre en orina de 24 hor.t
la proliferacin eptisarta.
C o n el hipercortisolism o prolongado, pueden presentarse
son normales en el sndrome de Cushing. La m edicin del cortiso
> 100 fig/24 horas). Los niveles de cortisol libre en orina rara ve
elevaciones leves a n u deradas de la presin int raocular y glauco
libre en orina es la prueba mas sensible y especifica para la detec
na, quiza relacionadas con la in flam acin de las fibras de colge
cin y confirm acin de la presencia del sndrome de Cushing.
no de la red trabecular que interfiere con el drenaje del h u m o r

acuoso. Pueden desarrollarse cataratas suhcapsulares posterio
dexametasona dem ostrar la falta de in h ib ici n de la produce ior
Llev ar a cabo una prueba nocturna de supresin de I mg di
res. Cerca de la m itad d lo s pacientes desarrollaran exoftalmia
norm al de cortisol suprarrenal por corticosteroide* exogeno
que a m enudo es sintomtica. Los defectos del cam po visual se
(dexatnetasona). La prueba nocturna de supresin de dexame
presentan en 10% de los pacientes con macroadenomas hipofisa
tannini se logra m ediante la adm in istracin de 1 m g de dexa
nos relacionados con presin sobre el quiasm a ptico, los defec
metusona a las 11:00 p .m Mpara despus obtener los niveles d
tos en el cam po visual no se presentan con los micro adenomas.
cortisol plasm tico la m aan a siguiente a las 8:00 a.m. Ln lo
Los exmenes clnicos de rutina en el sndrome de C ushin g
individuos normales, la desumetasona in hib e el pico m atutli*
por lo general exhiben elevaciones en los valores dehem oglobina
tem prano de cortisol, lo que da por resultado niveles de cortile
norm al, hem atcrlto y eritrocitos, Rara vez se presenta polici
plasm tico < 2 p g /d l (56 nm ol/L); en el .sndrome de Cushinji
temia secundaria a un exceso de andrgeno, Ll comeo total de
la ecrecin de cortisol no se ve in h ib id a al m ism o grado y e
leucocitos suele ser norm al; sin embargo, el porcentaje de linio*
frecuente que los valores sean > 10 Jlg/dl 280 nm ol/L).
588
C A P T U L O 21
Si la prueba nocturna de supresin de dexametasona es or-
En trm inos patolgicos, las masa* suprarrenales clnicamente
m a l el diagnstico resulta m uy poco probable; si el cortisol libre
in apa re nto pueden ser benignas (adenomas, algunos feocmmo
en orina tam bin es norm al, se descarta el sndrom e de C ushing.
citomas, mielolipomas. ganglioneurom u^ quistes suprarrenal?#,
Si ios resultados de ambas prueban son anormal***, hay h ip e r
hematomas! o m alignos (carcinomas suprarrenales, algunos feo
cortisolismo presente y se puede considerar com o establecido ei
cromocitoma*. metstasis de otros cnceres), El carcinom a supo*
diagnstico de sndrom e de C ushin g si se excluyen los padeci
renal se presenta con una frecuencia estimada de l a 2 por cada
mientos que ocasionan resultados falsos-positivos (sndrom e de
m ill n de pegonas. Existe una mayor probabilidad de carcinoma
seudoCushing) (enfermedad aguda o crnica, obesidad, estados
suprarrenal si el tu m o r suprarrenal es de gran tam a o (> 4 c n
de elevacin estmgnica, frmacos, alcoholism o v depresin i. l a
De manera tpica, se lleva a cabo una evaluacin diagnstica
prueba de C R H es un adyuvante de utilidad en pacientes con
para determ inar si la lesin se encuentra horm onalm ente activa
niveles elevados limtrofes
de cortisol en
orina ocasionados por
un probable estado seudoCushing.
o si es no funcional y cules son las probabilidades de que sea

m aligna o benigna.
En pacientes con resultados am biguos o limtrofes, a m enudo
En pacientes no seleccionados y en aquellos sin sntomas en-
se lleva a cabo una prueba de supresin de dosis bajas de dex'd-
docrinolgicos, la mayora de los Incidentalomas s u p r a r r e n a l
metasona de dos dias (0.3 m g cada seis horas: ocho do*i*i, ! os
{> 70%) son tumores no funcionales Sin embargo, hasta 20% de
resultados normales para esta evaluacin descartan el sndrome
los sujetos \
iene una superproduccin horm onal subclnica; tales
de Cushing. Las respuestas normales son u n nivel de cortisol pas
pacientes pueden encontrarse en riesgo de trastornos metablkos
m tico menor a 2 |ag/dl (56 nmol-L) a las 8:00 a.rn.; coriis-ol libre
o cardiovasculares l.a m s com n {-? a 10%) es un a sobrepro
urinario de 24 horas m enor a 10 j.ig/24 h (< 2# jim ol/24 h); y n i
duccin di? cortisol* en ocasiones denom inada sndrom e de Cus*
veles urinarios de 17-hidroKicorticosteroide en 24 horas menores
hin g sube!mico. Menos comunes son ei exceso de catecoiamina*
a 2.5 m g/24 h [b.V f.tmol.24 h) o I mg/g de ereatinina (0.3 m m ol
a causa de teoc rom o citomas, el exceso de aldosterona a causa de
m ol de creatmina).
adenomas \el exceso de horm onas sexuales a causa de tumores
La confirm acin del diagnstico de sndrom e de C ushin g im
virilizantes o feminizantes. Los expertos recomiendan que todos
plica Ixi m edicin de niveles plasmticos de ACTH y un a prueba
los pacientes se sometan a una prueba de supresin de dexameta
de supresin de altas dosis de dexametasona (
sona de 1 mg y a la m edicin de metanefrlnas libres plasmticas
-). I I
anlisis de los niveles plasmticos de ACTI I ayuda a diferenciar
(o urinarias), y que los pacientes hlpertensos se sometan a deter
entre las causas ACTH -dependientesv las causas A C l H in d e
minaciones de potasio srico y de la proporcin plasmtica de U
pendientes del sndrom e de C ushin g, La prueba de supresin de
concentracin de aIdosterona-actividad de renina.
altas dosis de dexametasona es til para distin g u ir entre la se
Los pacientes con una hipersecreein autnom a subclnica de
crecin h ip o tU a m o ectpka de ACTH . Despus, estos anlisis
glucocortlcoides pueden llegar a desarrollar trastornos metab
se siguen a procedimientos* imagenolgicos p, e|.< C i ; de cortes
Ileos, com o re s g n e la a la Insulina o sndrom e de C ushin g en
tin o so M R I j a h n de determ inar la ubicacin de un tum or h ip o
toda su extensin.
risario, suprarrenal, p u lm o n a r o de otro tipo sospechado,
El tam ao y la apariencia de la masa en la CT o la M U I pueden
En el caso de los carcinomas suprarrenales. !a C T p or lo ge
ayudar a distinguir entre tumores malignos y benignos. Por ejem
nera! exhibe un a masa suprarrenal no homognea con mrgenes
plo, > 60% de los incidentalomas menores a 4 cm son adenoma
irregulares y captacin variable del contraste en los c om ponen
benignos y < Z'h, son carcinomas suprarrenales. En contraste, para
tes solidos. Las MR1 tam bin pueden detectar estos tum ores y
pueden evaluar la invasin de vasos de gran tam ao.
las lesiones mayores a los 6 cm 25% non carcinomas y < 15% son
adenomas benignos. Adems, si la imagen de CT revela una masa
homognea de bordes lisos con un bajo valor en la medicin es
MASA SUPRARRENAL CLNICAMENTE

iNAPARENTE (INCIDENTALOM Al___________
tandarizada de absorcin de rayos X (valor de atenuacin de CT
Las masas suprarrenales son comunes. En los e>iudios rutinarios
grafa con radloncldos y las tomografas por em isin de posi
de autopsia se encuentran masas suprarrenales en a! m enos 3%
trones. La hiopsa de puncin-aspiracin con agujas finas guiada
< 10 unidades Hfuinsteld |UH]), es probable que la masa sea un

adenom a benigno. N o ha quedado daca la utilidad de la escinli
de las personas mayores a los 50 aos de edad. La mayora de es
por C T puede resultar provechosa para el diagnstico de pacientes
tas masas no representan peligro alguno para la salud, pero una
con antecedentes de cncer y una masa suprarrenal heterog
pequea proporcin de las mismas ocasiona problemas endocri-
nea con un valor de atenuacin elevado > 20 U H .
nologicos. Cerca de \en 4 000 tumores suprarrenales es m aligno.

Los incidentalom as son masas clnicam ente inaparentes
Por lo genera!, se recomienda la ciruga para pacientes con

incidentalom as unilaterales encontrados en el historial, explora
descubiertas de forma incidental en el curso de exmenes diag
cin fsica y anlisis clnicos y que presentan sntomas, signos o
nsticos o de tratam iento para otros padecim ientos clnicos (ex
evidencia bioqum ica de exceso de glucocorticoides, mineralo-
cluyendo a pacientes sometidos a estudios imagenolgicos por
corticoides, catecolaminas u horm onas sexuales. T am bin se re
causa de un cncer). La prevalencia estimada de incidentalom as
comienda un abordaje q uirrgico para todos aquellos pacientes
vara de 0.1% de pacientes sometidos a estudios ultrasonogr a ti
que exhiben evidencia bio qu m ica de feocromocitomas, sean sin
cos rutinarios a 0.42% de pacientes bajo evaluacin por quejas
tomticos o no. El m anejo de pacientes con adenomas h i per fu n
n o endocrtalgicas a 4.3% de los pacientes con u n diagnstico
cionales subclnicos de la corteza suprarrenal es ms controverti
anterior de cncer. La incidencia aum enta con la edad < t% para
do; se utilizan abordajes tanto quirrgicos com o no quirrgicos.
personas menores a los 30 aos de edad a 7% para aquellos de

70 aos de edad o mayores.
El m onioreo recomendado consiste de un segundo estudio

imagenolgico 6 a 12 meses despus y de estudios endocrino-
C A P T U L O 21
lgicos de seguim iento para excluir una hipersecrecin ho rm o
nal durante a! menos cuatro aos. N o se recom ienda m o n ito rio
posterior en pacientes con tumores no secretores que siguen
C U A D R O 21-4
Causa de la insuficiencia adrenocortical
insuficiencia adrftnecertkal primaria (enfermedad de Addison)
teniendo un tam a o estable. E! seguim iento de pacientes con
Autoinmune cerca de 80%)
masas no funcionales muestra que la enorm e mayora de los In-
Tuberculosis
cidentaloma permanecen estables en cuanto a su tam ao: cerca
Hemorragia e infar
de 5 a 25% aum entan en ta m a o > I cm y 3 a 4% se reducen, Hn

general < 20 de los tum ores no funcionales desarrollan una
suprarrenal
Histopiasmosis y oUi infecciones granulomatosas
sobreproduccin horm o n al (por lo general hipersecrecin de
Carcinoma y linfoffiA
cortisol, raru ve/ de cutecolaminas o aldoslerona) cuando se le*
VIH, infeccin oportunista relacionada con SIDA
m ontorea por u n m x im o de hasta H) aos. Los tum ores I? S

cm se encuentran en mayores probabilidades de desarrollar una
hipe rfuncio nalidad que las masas de m enor tam ao,
589
Hodgkin) metastsicos
Amilodosis
Sarcoidosis
Memocromatosis
PUNTO DE CONTROL
Culli son los sntomas y signos de un exceso de cada
clas? d< asteroides suprarrenales?
Cules son las causas principale de! sndrome de Cushing?
De qu manera se altera la regulacin de la secrecin
de glucocorticoides en los pacientes con enfermedad de
Cushing? /Con secrecin de ACTH ectpica? Con tumores
suprarrenales autnomos?
Cules son ios sntomas y signos ilei exceso ci glucocorticoide*?
Nombre algunas formas distintas de realizar un diagnsti
co de enfermedad de Cushing en un paciente con signos y
sntom a sugestivos.
Terapia de radiacin
Sndrome antifosfelipidke
Suprarrenalecromia quirrgica
Inhibidores enzimticas (metirapona, srmnoglutetlmida, trilostano,
ketoconazoi)
Agentes citotxicoi y quuniateraputicostmitotaim megestroli
Defectos congnito* (suprarrenoleucodistrofta vinculad con el cro
mosoma X, detectas nyimfiticos, htpopiasia suprarrenal. deficiencia
glucooorticoide familiar.'_______________________ ________ _____________________
Insuficiencia adrermeortlcel secundaria
Terapia glucocorticside xdgtna crnica
Tumor hipofisario
Tumor Npotaiamies
Deficiencia de CRH h0 Oli#mica adgu<rida
INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL
La insuficiencia adrenocortical por lo general se presenta a causa
Modificado y ftpfoduGi8*,sm utrixacm le Cif#npan f'^. Sirtwlm OJ (editor).

$atlean(lnicaln<t&w&l&fjy. d. Oritfftalmem publicado par Apptaon tn
9 . Copyright 1997<Ji 1*4MeGrawwtli Compart, Inc.
ya sea de la destruccin o de la disyuncin de la corteza supra

renal (nsufidenda adrenocortica! prim aria) o a causa de a
secrecin deficiente de A C T H h ipo fn a ta o C R H hipotalm lca
insuficiencia adrenocortical secundaria). N o obstante, los de
mosis, hemorragia o infarto suprarrenal, carcinoma metastsico y

suprarrenalitis relacionada con el SIDA (Citomegakn irus).
La insuficiencia adrenocortical prim aria es inusual, con la
toctos congnitos en cualquiera de las diversas enzim as que se
sas de incidencia reportadas de 39 a 60 casos por cada milln
presentan com o errores innatos del m etabolism o pueden con
de personas. Sin embargo, a m edida que crece el nmero de
ducir a una deficiencia en 1secrecin del cortisol. l as deficiencias
pacientes con SIDA y los pacientes con lesiones m alignas viven
enzim ticas tam bin pueden ser producto del tratam iento con
m s tiempo, es posible que aparezcan ms casos de insuficiencia
diversos frmacos, com o m etirapona, a n fe nona y m itotano.
suprarrenal. La enfermedad de A ddison es algo ms frecueni
Las causas de la insuficiencia adrenoco ticdl se m uestran en el

, Sin im porta r su origen, las m anifestaciones clnicas
entre mujeres con una proporcin mujer a varn de 1.25:1; por lo

general se presenta entre la tercera y quinta dcadas de \ida.
de la insuficiencia adrenocortical prim aria son consecuencia de
1, insuficiencia adrenocortical autoinm une. Se piensa que la
las deficiencia* e cortisol, aldosterona y en el caso de las m uje
destruccin a uto inm une de las g lndulas suprarrenales se rea
res, de esteroides andrognicos. La insuficiencia adrenocortical
clona con la generacin de anticuerpos antisuprarrenales. I os
secundaria es el resultado de una deficiencia selectiva de cortisol
autoanticuerpos antisuprarrenales circulantes se pueden detec
(y andrgeno).
tar en m s del 80% de los pacientes con una insuficiencia adre

nocortical autoinm une, ya sea de m anera aislada o asociados con
Etiologa
un sndrom e p ligland ular auto in m un e tipo l o tipo 2 (vea la

explicacin ms adelante). Estos autoanticuerpo* suprarrenales
A. Insuficiencia adrenocortical primaria
son de al menos dos tipos: autoanticuerpos de la corteza supra
La insuficiencia adrenocortical prim aria (enfermedad de Addison)
renal (AC A, del ingls tuiremil cortcx antibotim) y los anticuer
se debe sobre todo a la destruccin autom m unitaria de la corteza
pos que atacan a la enzim a esferoide 21-hidroxilasa {citocromo
suprarrenal ('-80% de los casos). F.n el pasado, la tuberculosis que
P450c2I). Los autoantcuerpos 21-hidroxilasa son m uy especl
afectaba a las suprarrenales era la causa ms com n, pero ahora
feos de la enfermedad de A ddison. F.n pacientes asintomtico
slo da cuenta de cerca del 20t de los casos. Causas menos com u
estos autoanticuerpos tam bin pueden funcionar com o im por
nes incluyen otras enfermedades granulom alosas com o histoplas
tantes tactores de prediccin para el desarrollo subsiguiente de
390
C A P T U L O 21
un a insuficiencia suprarrenal. C ua n do hay autoanticuerpos su

prarrenales presentes, 41% de los pacientes desarrollan una in
suficiencia adrenocortical dentro de los prxim os tres aos. En
adultos con otros trastornos autoin m ues rgano-especficos
(p. ei-, insuficiencia ovlica prematura), los investigadores han
encontrado que la deteccin de autoantcuerpos de la corteza
suprarrenal o 21 hidroxilasa se asoci con una progresin a en
fermedad de Addi son franca en 21% y al hiposuprarrenalsrno
en 29%. En los nios, el riesgo fue an mayor: en aquellos con
otros trastornos autoinm unes rgano especficos (p. ei., hipoparatiroidismo), la deteccin de anticuerpos antisuprarrenales se
asoci con una probabilidad de riesgo de 90% de enfermedad de
A ddison franca y de 10% de h iposuprarrena 1isrno subclnco. En
pacientes con insuficiencia adrenocortical subclinica y autoanticuerpos AC A y 21-hidroxilasa positivos, el tratam iento con
degeneracin, rodeadas de estromas fibrosos y de linfocitos. La

mdula suprarrenal queda sin afectacin.
2. Tuberculosis suprarrenal. La tuberculosis causa u n a insufi

ciencia adrenocortical mediante la destruccin total o casi total
de am bas glndulas. Por lo general, esta destruccin sucede de
manera gradual y produce un cuadro de insuficiencia adrenocor
t ica] crnica. A m enudo la tuberculosis suprarrenal es el resulta
do de la d isem inacin hematgena de una infeccin tuberculosa
sstmica (p ulm n, tracto G I o ri n ) a la corteza suprarrenal.
Fn trm inos patolgicos, la suprarrenal se ve reemplazada por
una necrosis caseosa; se destruyen tanto el tejido cortical como
el medular. En cerca del 50% de los casos se puede detectar la
calcificacin de las supra frenajes por m todos radiogrficos.
3. Hem orragia suprarrenal bilateral. La hemorragia suprarre
corticosteroide puede llevar a la desaparicin de los autoam i
nal bilateral conduce i la rpida destruccin de las suprarrenales
cuerpos y a la recuperacin de la funcin suprarrenal norm al,
y precipita una insuficiencia adrenocortical aguda. En los nio?,
Los autoanticuerpos para otros antigenos tisulares ta m b a n
es c o m n que la hemorragia se asocie con un a septicemia me-
se encuentran con frecuencia en pacientes con insuficiencia
ningoccica fulm in a n te (sndrome de Waterhouse-Friderich
adrenocortical aulotnm une. Se han encontrado autoanticuerpos
sen) o con una septicemia por Pseudomonas. Ln los adultos, en
tiroideos en 45%. autoanticuerpos de clulas parietales gstricas
un tercio de los casos, la hem orragia se relaciona con la terapia
en 30%, autoanticuerpos de factores intrnsecos en 9%, auto an
de anticoagulacin paraot ros trastornos. O tras causasen los a d u l
ticuerpos parati mdeos en 26%. autoanticuerpos gondicos en
tos incluyen sepsis, trastornos de la coagulacin (p. ej.. sn dro
17% y anticuerpos que atacan a las clulas de las isletas en 8%.

Por ende, to sorprende que 1a insuficiencia adrenocortical
autoin m ue a m enudo se asocie con otros trastornos endocri
nos autoinmunes. Se han descrito do sndromes pollglandulare
me antifosfolipdco), trombosis venosa suprarrenal, metstasis

suprarrenales, choque traum tico, quem aduras graves, ciruga
abdo m in al y complicaciones obsttricas.
En trm inos patolgicos, es frecuente que las glndulas supra-
especficos que involucran a las glndulas suprarrenales. ! 1 *in
renales se expandan de manera masiva. La corteza interna y la
drome poi endocrino uiudnmune tipo APS-I. del ingles iiu
m dula se ven reemplazadas casi en su totalidad por hematomas,
toim nuw e polyendih'riw s y t t d n w t y p e I) es un raro trastorno
Se desarrolla una necrosis isqumica de la corteza externa y slo
autonmico recesivo ocasionado por una m utacin en el regula
sobrevive un borde delgado de clulas corticales subcapsulares. A
dor autoin m ue (AIRE , del ingls autoimmune regulamr) y que

tiene su inicio en la infancia. El diagnstico requiere de al menos
menudo se presenta una trombosis de las venas suprarrenales.
dos de las siguientes; insuficiencia suprarrenal, hipoparatiroidis-
cal aguda est relacionada con un increm ento inducido por es
Se piensa que la patogenia ele esta insuficiencia adrenocorti
m o ) candidiasis mucocutnea. En ocasiones, se asocian otros
trs en los niveles de A C T H , que aum enta marcadamente el flujo
trastornos endocrinos, incluyendo insuficiencia gondica v d ia
suprarrenal sanguneo a tal grado que excede la capacidad del
betes m ellitus tipo 1, Tambin hay un aum ento en la incidencia de
drenaje venoso suprarrenal. Despus, la trombosis puede con
otros trastornos inm unitarios no endocrinos, incluyendo alope
ducir a una hemorragia. En los pacientes que logran sobrevivir,
cia, vitligo, anemia perniciosa, hepatitis cronica y malabsorcin
los hematomas pueden calcificarse m s adelante.
G l. La patogenia aulotnm une de este padecimiento implica la for

macin de anticuerpos en contra de la enzim a de desdoblamiento
de la cadena lateral de colestero! citocromo P45 (P450scc). lista
enzim a convierte el colesterol en pregnenoiona. u n paso inicial en
la sntesis del cortisol ( .
'). La P4;"0scc se encuentra tam o
en las glndula suprarrenales como en las gnadas, pero no en

otros tejidos relacionados con el APS !,
El sndrome poliendocrino autoinmune tipo II ( APS-l, del
ingls a u l im m in u ' polyendocrhte syndrm tc type II) consiste
de insuficiencia suprarrenal, tiroiditis de H a sh i m oto y diabetes
4 , M e tsta sis $upr< arw & les. Es c om n que se presenten m e

tstasis suprarrenales provenientes de carcinom as, melanomas.
Iinfam as y otras lesiones m alignas diversas en pulm ones, m a
mas y estmago. Sin embargo, la enfermedad metastsica rara
vez produce insufk'lenciu adrenocortical ya que ms de 90% de
ambas glndulas suprarrenales deben quedar destruidas antes
de que se desarrolle una insuficiencia adrenocortical en toda su
extensin. Al realizar una exploracin patolgica* es frecuente
que las glndulas suprarrenales se encuentren m uy crecidas.
m ellitus tipo 1. Se asocia con los h a b fip o s HLA-BH (D W 3 ) y
5, insuficiencia adrenocortical relacionada con SIDA. La in
-DR3. Su patogeni involucra la form acin de anticuerpos en
suficiencia adrenocortical del S ID A por lo general ocurre en las
contra de la en zim a 21-OH m encionada antes. O tras c om plica
Ultimas etapas de la infeccin p or VIH . i,a glndula suprarrenal
ciones autoinm unes tales c om o vitligo, anemia perniciosa, en
por lo c o m n se ve afectada por infecciones oportunistas (en
fermedad celiaca y m iastenia grave se encuentran presentes en
especial por citomegalovirus, disem inacin de Mycobacterium
un subconjunto de pacientes.
dyium -intraceliulsir*\M, tuberculosis, Oyptm vc i us neoformam.

Pneumocystis jiroHrt y Toxoplasma gondii) o por neoplasmas
como el sarcoma de Kaposi- Aunque es frecuente el com prom iso
patolgico de las glndulas suprarrenales, ; insuficiencia adre
nocortical clnica es Inusual. M s de la mitad de lo pacientes con
En trm inos patolgicos, las glndulas suprarrenales son

pequeas y trficas, y m anifiestan u n engrasam iento de la c p
sula. Hay una intensa infiltracin lnbeitica de la corteza su*
prarrenal. Las clulas corticales son inexistentes o en proceso de
C A P T U L O 21
SIDA padecen de suprarrenalitis necrosante (prim ordialm ente
Insuficiencia adrenocortical
ocasionada por una infeccin de citomegalovirus), pero por lo
Secundaria
general se lim ita a menos de 50 a 70% de la glndula. Ya que la
Primarla
Orgnica Vatrognica
insuficiencia adrenocortical n o se presenta sino hasta que se desIruye m s de 90% de la glndula, la insuficiencia adrenocortical
1600
clinica sucede en menos de 5% de los pacientes con SIDA.

Adems, los m edicam entos que u tilizan los pacientes con
SIDA pueden alterar la secrecin y m etabolism o de esferoides,
F,1 ketoconazol interfiere con la sntesis de esferoides por parte
de las suprarrenales y las gnadas. Los frmacos rifam pin, initona y ios opioides aum entan el m etabolism o de los esferoides.
Es recomendable considerar que todos los pacientes con S ID A
se encuentran en alto riesgo de insuficiencia adrenocortical pri
maria o secundara. A m edida que estos pacientes viven mas
tiem po a causa de las mejoras en tratam iento, las anorm alidades
clnicas pueden progresar hasta desarrollante en una insuficien
cia adrenocortical clnicam ente significativa.
1400
i
I<3
1200 *
i 1000
3800
O
<
600
400
6. Trastornos ge n tic os con in su fic ie n c ia sup ra rre na l. Se

subclasifican en tres categoras: 1) hiperplasia suprarrenal conge
200
nita (vea los trastorno* de la sntesis de a nd rginos suprarrena

les, ms adelante), 2) hpoplasia suprarrenal congenita con cito*
mega lia, y 3) hpoplasia suprarrenal congnita sin citomegalia.
1.a m utacin del gen DAX1 provoca la hpoplasia suprarrenal
............................
IMQUftA 2 1 -1 5 Nivdes basaos plasmticos de ACTH en Insuficiencia

adrenocortical primaria y secundarla. (Patos cteB$er GM. m al. tmmunorcjcu
wtleotfopir levels r, admuocertlMl InjyfftcJurtty. Br
W1 >374-3761
congenita vinculada al cromosoma X con m utici ene ia adre

nocortical de in icio tardo e hipogonadism o hipogonadotrpi
co. En este trastorno, la corteza suprarrenal consiste de clula*
suprarrenales de forma peculiar de gran tam a o y con ncleos
yrandes, lo que conduce al nom bre de ci Iomega i i a.
La hipoplasia suprarrenal congnita sin citomegalia engloba
sobre todo los sndrom es de in sen sibilida d u la A C T H , un gru
po de enfermedades raras en las que la resistencia a la A C T H es la
nica caracterstica o se encuentra asociada con otros sntomas.
En la deficiencia glucocorticoid e f a m ilia r (PCLX del ingls (a-
m tlial glucocorticoid deficiency), la falta de responsividad supra

renal a la A C T H ocasiona tanto una dism in uc in suprarenal de
terapia crnica con glucocorticodes exgenos. Kn raras oci

siones, la deficiencia de A C T H es el resultado de tumores h
pnfisarios o hipotalm ie o o a causa de una deficiencia a ului
de C U H . T am bin se han descrito los trastornos genticos iji
conducen a una insuficiencia adrenocortical secundaria (p. c
mutaciones T P I l P O M O ,
Fsiopatofoga
A. Insuficiencia adrenocortical primara
glucocortifoldes y andrgenos com o u n aum ento en la secrecin
La destruccin gradual de la corteza suprarrenal, tal com o ocuri
hipofisaria de A C T H . La respuesta a la anglote m in a II es n or
en lii enfermedades autolm nunitarias, tuberculosas e infill rol
m al. Los lactantes, y nios pequeos afectados reciben atencin
vas de otros tipos, deriva inicial mente en una dism inucin de
mdica a causa de sntomas de deficiencia de sortlsol, en especial
reserva de glucocorticoide suprarrenal. La secrecin basal di gli
hiperpigm entacin cutnea, retrasos en el crecimiento, hipoglu-
a s o n ie o d e es norm al, pero no aumenta en respuesta a estrs o
cernia recurrente e infecciones recurrentes. Ms adelante, los n i
rug! los traumatism os o infecciones pueden precipitar una crU
os de mayor edad pueden exhibir u n a estatura alta relacionada
suprarrenal aguda. C on la subsiguiente prdida de tejido cortlci
con u n a edad sea avanzada. El diagnstico se sugiere cuando la
incluso la secrecin basal de glucocorticoides y m inera locojt
secrecin de cortisol no responde a la estim ulacin de A C T H sea
coldes se vuelve deficient, lo que conduce a las manifestacin
endgena o exgena. Bajo anlisis histolgico, hay preservacin
clnicas de una insuficiencia adrenocortical crnica. La cada e
de la zona glom erular pero degeneracin de la zona fasciculada
cortisol plasmtico reduce la inhibicin de la secrecin de reto
y de la zona reticular.
alimentacin negativa de A C TH <'.cu: . : i 1.2). p o rlo q u e au m e i
En la actualidad existen dos genes que se sabe que ocas io
tan los niveles plasmticos de A C T H
. -*
>).
nan el trastorno clsico de FGD . En la F G D l. la resistencia a la
La rpida destrucc in suprarrenal corno la que ocurre en u
A C T H es el producto de una de varias mutaciones de sentido
so* de septicemia o de hemorragia suprarrenal provocan la pe
errneo dentro de la regln de codificacin del receptor de la
dida repentina de secrecin tanto de glucocorticoide* com o <j
AC TH (M C2R). En la 1,U P 2 , se ha m ostrado que la proteina ac
mineralocorticoides, lo que lleva a una crisis suprarrenal agud*
eesoria del receptor de A C T H (M R A P ), que garantiza la loca

lizacin del receptor de A C T H en la m em brana plasmtica, se
encuentra m ula da v disfuncional.
B. Insuficiencia adrenocortical secundaria

U insuficiencia adrenocortical secundaria se presenta cu and
SE' a dm inistran grandes dosis de glucocorticoides por sus etc*
8. Insuficiencia adrenocortical secundarla
los antiinflam atorios e irununosupresores en el tratam iento di
La insuficiencia adrenocortical secundaria se presenta de m a
asma, artritis reumatode, colitis ulcerativa y otras enlermed
nera ms c o m n por una deficiencia de A C T H provocada por la
des. Si este tipo de tratam iento se extiende durante ms de !
592
CAPITULO >1
5 semanas, produce una supresin prolongada de ia secrecin de
cal secundaria no se presenta la hiperpigm entacin, pero puedt-
CRH. A C T H y cortisol endogeno <
haber artralgia y mialgias. O tras caractersticas clnicas de la
Si el tra u m w n to
:on glucocorticoides exogenos se interrum pe de m anera abrupta,
insuficiencia adrenocortical se listan en e l .
hipotlam o y ia hipfisis son incapaces de responder de manera
Han a continuacin,
normal a la reduccin en
io s .
niveles de glucocorticoides circulan
vsedeU *
a alteracin de la glucognesis deriva en una predisposicin
es. Es posible que el paciente desarrolle sntomas y signo* de im u
a la hipoglucem wi De m anera espontnea puede presentarseuna
k ien cia adrenocortical crnica o. si se ve sujeto a estros. una crisis
hipogiucem ia grave en nios. En adultos, los niveles de glucosa
suprarrenal aguda. La supresin prolongada del ele hipotahimico-
en sangre son normales siempre que haya una ingesta adecuada
lipofisario-suprarrenal puede evitarse por m edio del uso de reg
de caloras, pero e! a yuno ocasiona hipogiucem ia grave (y polen-
nenes de esieroides en das alternos siempre que sea posible,
cialm ente fatal i. D urante una crisis suprarrenal aguda tambin
La deficiencia de ACTH es el problema principaren la insufi-
rienda adrenocortical secundaria, i a deficiencia de A C T H co -'Hu

:e a una d ism in ucin en la secrecin de cortisol y de andrgeno*
puede provocarse una hipogiucem ia por fiebres, infecciones o

nuseas y vm ito,
F.n la insuficiencia adrenocortical prim aria los niveles pas
iuprarrenales, pero por lo general la secrecin tic aktasterona per
maricos que persisten bajos o ausentes de cortisol derivan en una
nanece n orm al. En las etapas iniciales, hay un decrcmento en la
marcada hipersecrecin de A C TH por parte de la hipfisis. De*
eserva de A C T ll hipofisaria, i os niveles bsales de secrecin de
bido a que la ACTH tiene una actividad MSI ( intrnseca, pueden
\CTH y cortisol pueden ser normales, pero n o aum entan en n?>
presentarse una variedad de cambios en la pigm entacin. stos
>uesta al estrs. A medida que la enfermedad progresa, hay una
incluyen una Jnperpigmentacin generalizada (oscurecimiento
mayor prdida en la secrecin de A C T H . atrofia de ia corteza
difuso de la piel - aum ento de pigmentacin en los pliegues cuta
uprarrenal y dism inucin de los niveles basa les de secreun de
neos, lechos ungueales, pezones, areolas, puntos de presin (como
rortisol. D urante esta etapa, hay una d ism in ucin en la re*p'nsi-
nudillos, ortejos, codos y rodillas) y cicatrices formadas de mane
jdad no solo de la AC 1 H hipofisaria ante el estrs, sino tam bin
ra posterior al inicio del exceso de AC 1 H; aum ento de bronceado
icl cortisol suprarrenal ante la estimulacin de A C T H exgena,
y pecas en reas expuestas al Sol; e hiperpigm entacin de la muco
presentan en la insuficiencia adrenocortical secundaria porque en
sa bucal, encas \a reas perivaginal y per ia nal. Estos cambios no h

este ltim o padecimiento la secrecin de A C T H es baja, no alta
.as manifestaciones clnicas de la deficiencia de glucocorticoi-
F.l vitligo se presenta en 4 a 17% de tos pacientes con la for
Jes son sntomas n o especifico*: debilidad, letargo, fatigabilidad
m a a uto inm une de la insuficiencia suprarrenal, sin embargo, e*
cil, anorexia, nuseas y, en algunas ocasiones, vm ito. En otras
poco frecuente en la insuficiencia por otras causas.
rasion es se presenta hipoglucem ia, En la insuficiencia dreno-
En la insuficiencia adrenocortical prim aria la deficiencia dv
;ortical prim aria tam bin hay una hiperpigm em acln de la piel
aldostei'onaocasiona la prdida renal de Na v a retencin de K*
, de las m em branas mucosas. En la Insuficiencia adrenocorti*
lo que provoca hipovolem ia e hiperpotasemia. A su vez, ia hi
CUADRO 21 5
suprarrenal
docum entado el antojo por la sal en cerca del 20* de los pacien
povolemia conduce a la a/.otemia prerivnal e hipotensin. Sc h*.
Caracterstica clfnkas d* la nsufiidend
tnsficiieneia adrenocottical primaria y secundaria

Cansancio, debilidad. depresin mental
Anorexia. pendida de peso
Mareo. hipotensin ortostattt
tes con insuficiencia suprarrenal.

Tambin existe la posibilidad de que Jos pacientes sean incapace-*
de excretar tina Carga de agua. Puede desarrollarse hiponatremia
lo que refleja retencin de agua por exceso de sodio. Es prohabk
que la excrecin deficiente de agua se relacione con aumentos en la
secrecin de vasopresina por parte de la hipfisis posterior; sta se
Nuseas, vmitos, clicos abdominales, diarrea
puede reducir por medio de la adm inistracin de glucocorticoides.
Hiponatremia
Adems, hay un a tasa baja de filtracin glom erular i'GFR, del ingls
Hipoglucemia
gtonterular filtm tion rate). El tratamiento con mineralocorticoi-
Anemia normotitica, Unfotitosis. eosinofiiia

Insuftcanca adranocortkai primaria
des aumenta ia G F R mediante la restanrat n del volumen plasma

tico y el tratamiento con glucocorticoides mejora la GFR an nuis
1.a incapacidad para excretar una carga de agua puede predis
Hperpigmentacin de la piel, mucosas
poner a una intoxicacin por agua. Un ejemplo extremo de estt
Antojos de sal
ocasionalmente se presenta cuando a los pacientes con insuficien
Hiperpotasemia
ca suprarrenal, que no se encuentran bajo tratamiento, se les aplic.
insuficiencia adrenocortical secundada
una infusin de glucosa y despus desarrollan una fiebre elevada
Palidez
("fiebre por glucosa"}, tienen un colapso y mueren. La patogenia

de este padecimiento se relaciona con el metabolismo de la glu
Amenorrea, disminucin de ia libido, impotencia
cosa, el cual deja agua libre para la dilucin del lquido extracelu
fcstasez de vello axilar y pbleo
lar. Esta dilucin deriva en un gradiente osm tico entre el liquida
Test.<uios pequeos
intersticial y las clulas del centro termorregulador hipotalmico
Dficit prepuberal del crecimiento, demora en la pubertad
que ocasiona que las clulas se inflam en y dejen de funcionar.
Cefaleas, sntomas visuales

toctrtkada y reorcducido con autorizacin, de Oe!k*s W. Current conc^pts: Adrftnel
irsufficiency. N fng J Med. 19<J6: 335:1206.
Kn la insuficiencia adrenocortical secundaria por lo genera,

no se ve afectada la secrecin de aldosterona de la zona glom eru
lar. Asi, por lo general no suceden las manifestaciones clnicas
CAPTULO 21
Trastornos de la cortejen suprarrenal
593
de la deficiencia de m ineraiocorcoides, com o prdida de vo
diagnosticada y en pacientes que reciben corticosteroides y n
lum e n , deshidratacin, hipotensin y anorm alidades electrolit
quienes no se fe* da una dosis aum entada de esferoides durante
cas. Puede presentarse hiponatrem ia com o resultado de la inca
periodos de esta', Lo* precipitantes incluyen infeccin, traum a
pacidad para excretar un a carga de agua, pero no se acom paa
tismos, ciruga y de shidratad n. Si no se reali* un diagnstico
de hiperpolaicmh.
Cerca del 90% de los pacientes exhibe hipotensin. A m enudo,
adecuado y permanecen sin tratam iento, el com a, la hipotensin
sta ocasiona sntomas ortostticos y, en algunas ocasiones, sin
car con rapidez la muerte.
grave o u n choque n responsivo a vasopresore* pueden provo
cope o hipotensin supina. 1.a hiperpotasem ia puede ocasionar
Los hallazgos de laboratorio en la insuficiencia adrenocortical
arritm ias que en ocasiones resultan letales. Puede haber choque
prim ara incluyen hiponatremia, hiperpotaaemia, hipoglucemia
refractario en in divid uos con deficiencias de glucocorticoide
ocasional y azote m ia leve ( uad r
bajo estrs, El m sculo liso vascular e vuelve menos sensible a
potasemia son manifestaciones de la deficiencia de mineralocorti
la adrenalina y n oradrenalina circulantes y los capilares se dila
cuides. La azotemia, con elevaciones de nitrgeno ureico en sangre
'}. Lu hlpom urem ia e hiper
tan y vuelven permeables. Estos efecto* alteran la compensacin
(N US) y de creatinlna srica, se debe a la prdida de volumen y a la
vascular por ht hipovolem ia y promueven el colapso vascular. Se
deahidratacin. El frecuente que haya acidosi leve. La hipercaK
ha descrito cardiom iopata reversible.
m ia de grado leve a moderado sucede con poca frecuencia.
La deficiencia de cortisol por lo genera! deriva en una falta de
En la insuficiencia adrenocortical secundaria la secrecin de
apetito, prdida de peso y alteraciones t il, Ut prdida de peso es
mineralocorticoides suele ser normal. As, las mediciones srltan
c om n y en casos crnicos, profunda (15 kg o ms). I.a mayora
de Na*, K~, creatinlna. bicarbonato v el US por lo general son
de los pacientes exhibe nuseas y vm ito; 1$ diarrea es nurnot
normales. Es posible que haya un nivel bajo de glucosa en plasmu,
frecuente. Estos sntomas G I a menudo se intensifican durante
aunque es poco com n la hipoglucem ia grave.
las crisis suprarrenales agudas.
Las manifestaciones hematolgicas de la insuficiencia adreno
En las mujeres con insuficiencia suprarrenal (adrenocortical}
cortical incluyen anemia normocitica norm ocrm lca, neutrope
puede presentarse prdida del vello pubico y axilar com o resuL
na, linfocitosis, monocitosis y eosinofilia, l a hiperprolactmemia
tado de la dism in uc in en la secrecin de a nd r g ino s suprarre
se presenta cuando los niveles sricos de cortisol se encuentran
nales. La amenorrea es una ocurrencia c om n; eti la mayora de
bajos. Las placas radiogrficas abdominales demuestran una ia
los casos est relacionada con prdida de peso y enfermedad c r
lifieacn suprarrenal en cerca del 50% de lo pacientes con en
nica pero, en ocasiones, com o resultado de insuficiencia ovrlea
ermedad de Addlson ocasionada por tuberculosis suprarrenal y
o hiperprolac t i n'emia
en u n porcentaje m enor de pacientes con hemorragia suprarrenal
Las consecuencias de la insuficiencia adrenocortical para el
bilateral. Las imgenes de CT detectan la calcificacin suprarre
SNC incluyen cambios en k personalidad (irritabilidad, apren
nal con m s frecuencia en tale;* casos y tambin pueden revela i
sin, incapacidad para concentrarse y labilidad emocional) au*
aum ento de tam ao bilateral de las suprarrenales en casos de
m en t en lu sensibilidad a ios estimulo* olfatorios y gustativos*
hemorragia; infeccin tuberculosa* m tetka o por citomegalovi
y la aparicin de ondas encefalografas mas lentas que el ritm o
rus; metstasis; y otra enfermedades infiltrai ivas, l.os hallazgos
alfa norm al,
electrocardiografa# Incluyen bajo voltaje, un eje Q R S vertical >
Los pacientes con una crisis suprarrenal a g u d a tienen snto

mas de fiebr#elevada, debilidad, apata y confusin. La arenla
cambios n o espec ficos en ondas ST relacionados con anorm al Ida

des electrolticas (p. ej ondas T pico a causa de hiperpotasemla)
nuseas y vm itos pueden conducir a una prdida de volumen

y deshidraacin. El dolor abdom inal puede parecerse al de un
proceso abdom inal agudo* La evidencia sugiere que los sntomas
Diagnstico
de la deficiencia aguda de glucocorticoide* estn m ediados por
A. Insuficiencia adrenocortical primaria
niveles plasmticos que de manera significativa estn elevados
A fin de establecer u n diagnstico de insuficiencia adrenoeoi
de a to c ina s, en especial II. 6 y, a menor grado, IL-1 y T N R A
tical prim a ria en toda su extensin, el m dico debe demostrar
m enudo se presentan hiponatrem ia, hiperpotasem ia, linfodto-
que existe u n a incapacidad de las glndulas suprarrenales paiu
sis, eosinofilia e hipoglucem ia. Las crisis suprarrenales agudas
responder de m anera n orm al a ta estim ulacin de la A C T H . Por
pueden manifestarse en pacientes con deficiencia de A C TH no
lo generai, esto se logra m ediante una prueba de estim ulacin de
CUADRO 21 *6 Niveles plasmticos tpicos de electrlitos

en humanos normales y en pacientes con enfermedades
suprarrenales
obtener una m edicin de cortisol plasmtico a las 8:00 a.m., des
ACTH (
--i:
). A fin de llevar esto a cabo, el m dico debe
pus adm inistrar 250 jig de A C T H sinttica (cosntropina) poi

via intravenosa o intram uscular. Se obtienen mediciones nuevas
de cortisol en plasma a los 30 y 60 m inutos. Los individuos nor
Na*
(meq/L)
r
{net|/U
Normal
142
4.5
Insuficiencia suprarrenal
120
6.7
Hlperadosteronlsmo
primario
145
Hipnaldosteronismo
145
or
hco3
males tienen un nivel plasmtico de cortisol norm al a las 8:00
(m sq/l)
a.m . v, por lo general, u n aum ento del doble o mayor en cortisol
105
25
plasm tico despus de la a d m in istracin de la cosntropina. Lon
85
45
pacientes con enfermedad de A ddison tienen niveles bajos de
2,4
96
41
Cortisol plasmtico a las 8:00 a.m. y casi no presentan a um entm
6.7
105
25
en el cortisol plasmtico despus de la cosntropina. A una es
Modificado y reproducido, con autorizacin. deGanong WF. Review of Medical Phynology, 22nd ed. McGraw-MiH, 2005.
pecificidad del 95%, la sensibilidad de la prueba de estimulacin

con 250 Ug de cosntropina es de 97% para la insuficiencia adre
nocorticai primaria.
594
CAPTULO 21

Insuficiencia
adrenocortical
sospechada
Prueba rpida de
estimulacin
_ con ACTH
Se excluye atrofia suRrafenai.

Normal* 1no se excluye una disminucin
en la reserva c'e ACTH
Anormal
~ Insuficiencia
w arenal
cth'
S e e x c lu y e in s u f ic ie n c ia !
ad renocortical
'
___
Normal
o baia
levada
priman
____
__ _
i Anormal
i insuficiencia !
adrenocortical
primaria
insuficiencia
adrenocortical
secundarla
...... ....... ............. X . - - Ss> excluye a

nsufteiervcia adrenocortical.
weundaria
i
FIGU RA 21*14 Evaluacin diagnstica #>n la insuficiencia adrenocortisal primaria o secundaria sospechada. Los rectngulas indican los diagnsti
cos dnCOS y lOS OVllQS indican ias prusteas d in ^ n stcas. Raditeujfld, o fti.i<<vu#cin de Miller Wt, tyrwH f, TIy# drena! corte*. 6.iV; inOwMPiQQjt gndMetcibolism,
3rd ed. fellg
/t5,robmftn LA ljft>mS. MeSw^NIII, 1995.}
B. Insuficiencia a d ren o co rtk al secundaria
K1 diagnstico tic deficiencia de ACT I a causa de glucocortieoidesexAgcno m sugiere mediante la obtencin de antecedentes de
terapia crnico con glucocorticoides o mediante ei hallazgo de ca
ractersticas tip o C ushing al realizar una exploracin fsica, Los
tumores hlpotam icos o hipofisarios que conducen a una <.iefi
ciencia de A C T H que de manera norm al producen sintomns y
signos de otras endocrinopatas. La secrecin deficiente de otras
horm onas hipofm irias tales com o LH y i-SH o TSH pueden p ro
vocar hipogonadisroo o hipotiroidU m o (vase el captulo 19). La
secrecin exagerada de horm ona del crecimiento o prolaetlna a
causa de un adenoma hipofisario puede producir acromegalia o
Cules son la causas principales d 1 deficiencia de giucocorticolde*

Con qu otros trastornos autoinmunitarios se asocia la
insuficiencia adrenocortical autoinmun$?
Cules son las causas principales de la hemorragia su
prarrenal?
Cules son los sntomas y signos clnicos de 1 insuficien
cia suprarrenal?
Indique algunas formas distintas para realizar un diagns
tico de insuficiencia adrenocortical en un paciente con
signos y sntomas sugestivos.
amenorrea y gol.ve torrea. Por desgracia, la prueba convencional

de estim ulacin con A C T H utiliza una dosis (250 pg de A C TH )
que es suprafisiolgica y capa/ de una estimulacin transitoria
de la corteza suprarrenal en algunos pacientes con insuficiencia
HIPERALDOSTERONISMO (PRODUCCIN
EXCESIVA D i MINERALOCORTICOIDES)
adrenocortical secundaria (hipofsaria o hipotalm ica). Por tan

to, a una especificidad del 95%, la sensibilidad de la prueba de
K! hipe raid oste ron U m o p r im a rio se presenta a causa de una
pg de cosintropina es de tan slo 57% en
secrecin excesiva no regulada de aldosterona por parte de la
el caso de la Im u d k kn c ia adrenocortical secundaria. As, al eva
corteza suprarrenal. Hoy en da se cree que es la causa de hiper
estim ulacin con
luar a pctenles con causas centrales sospechadas, algunos ex
tensin ms com n tanto potencial com o especficamente cura
pertos hoy en da recomiendan el uso de una dosis mucho m enor
ble y tratable, F.i h i pe r a Ido s i eron is m o secundario se presenta
(1 pg) de cosintropina en la prueba de estimulacin de A C T H
porque la secrecin de aldosterona se encuentra estimulada por
No obstante, la sensibilidad de la prueba de estim ulacin con
la secrecin am plificada de renina por parte del aparato yuxtagom erular del rin.
i pg de cosintropina es de slo 61%, !'n consecuencia, para aque

llos pacientes en los que antes de la aplicacin de la prueba hay
f.as caractersticas clnicas del hiperaidoMeronism o tam bin
altas probabilidades de insuficiencia adrenocortical secundaria,

se recomienda que se lleven a cabo evaluaciones que im pliquen
pueden deberse a un exceso de m i n eral o cor l icoid es no mediados
la estim ulacin del hipotlam o es decir, hipoglucem ia despus
hiperplasia suprarrenal congnita derivada de Una deficiencia

de llp-hidroxilasa o l?o. hidroxilasa; el sndrom e de aparente
de la inyeccin de insulina).
por la aldosterona. Las causas incluyen el sndrom e de C ushing;
C A P T U L O 21
SSI
exceso de m ineralocorticoides provocado po r u n a deficiencia de

1l(3-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11 (3 HSD): resistencia p r i
maria a glucocorticoides; y s ndrom e de l.iddle ocasionado por
la activacin de mutaciones en el gen que codifica para las stibunidades (3 y y del canal del sodio epitelial renal
Etiologa
Las causas del hiperaldosteronism o se listan en ci cuadro 21 -
A. Hiperaldosteronismo primario
Por lo general, el hip e rald o ste ro n ism o p r im a r io es el resultado
de u n tu m o r secretor de aldosterona localizado en la corteza su
prarrenal, m s a m en ud o un ad e n o m a nico (figura 2\ ~). Son
raros los tum ores bilaterales. En ocasiones se encuentran peque
os adenom as satlites, l.os adenom as son con facilidad identifi
cables a causa de su caracterstico color a m arillo oro. Es posible
que la corteza suprarrenal adyacente se encuentre c om prim ida,
l os adenom as que producen cantidades exageradas de l t e l e
roa son in distin guib les de aquellos que producen excesos de
cortisol a excepcin de que tienden a ser ms pequeos (por lo
general < 2 c m de dim etro). Por lo general, se consideraba que
HSUWA 21-17 Corte transversal de glndula suprarrenal donde se

muestra un adenoma de la cortei# en un paciente con hiperaldostno
mamo primario. En la mayora
los casos, las caractersticas macros
csicas y microscpicas no permiten diferenciar entre adenomas
secretores de aldosterona y secretores de cortisol. [Reproducida, <-on
el hiperaldosteronism o prim a rio era un a cansa inusual de h i
UtQridrin, deChandrasom# P. Tfvyloi CE. ConchePfthabgy. 3rrf t>d Publkadrt ortyl
pertensin y que n o vala la pena tratar de diagnosticarlo en a u
plmenle por Appleton y tange, Copyright
1998 por McGrav^'Hill Compunif v tix i
sencia de hipopotasem la. Sin embargo, el desarrollo y aplicacin

de la proporcin de concentracin de aldosterona plasmtica
les normales de potasio srico. l lanta 15% de los pacientes voi
contra actividad de renina plasmtica com o prueba de deteccin
hipertensin esencial han recibido diagnsticos de hiperaldoN
para la poblacin de personas hipertensas ha resultado en un
teronism o p rim ario.
marcado aum ento en la tasa de deteccin, lo que sugiere que el
I.a hiperplasia sup ra rre na l bila te ra l da cuenta de la m ayori
hiperaldosteronism o p rim a rio es, en efecto, bastante c om n en
de los casos restantes de hiperaldosteronism o prim a rio (hipci
los pacientes con hipertensin: la mayora de ellos tienen nive
aldosteronism o idioptico), l.os pacientes afectados padecen d

un a hiperplasia bilateral no adenomatosa en la /o n a g lo m e rula i
C U A D R O 2 1- 7
Causas del hiperaldosteronism o
Hiperaldosteronismo primario_______________ ________________

Adenoma
rrenfil sfscrft&r de aldosteroni
Hiperplasia bilateral di? Ift 2sn>giomerular
1 a*> muestras selectiva* de la vena suprarrenal que tratan de en

contrar un a secrecin lateral lia d a de aldosterona son el med
mas confiable para diferenciar entre un adenom a unilateral pro
ductor de aldosterona y un a hiperplasia suprarrenal bilateral.
La biperplasia suprarrenal un ila te ral es una causa poco co
Hiperaldosteronismo remediable con glucocorticfiide*
n uin de hiperaldosteronismo, Un maestreo selectivo de la veni
Carcinoma suprarrenal secretor de aldosterona (raro)
suprarrenal para determ inar las concentraciones plasmticas di
Woptico
H iperaldoteronism o secundario
Isquemia renal
Estenosis de la arteria r^nal
Hipertensin maligna
Disminucin riel volumen iritr^vascular
Insuficiencia m ti l#c ccmigestiva
aldosterona ayudarn ;i definir la un lateral idad de la enfermedad

I
m c arcin om a s suprarrenales que slo producen aldoste
na son extrem adam ente rumales, Por lo general, este tip o di

tu m o re s de gran tam ao.
Se ha identificado una form a de hiperaldosteronismo de be
renda do m inante: a ldo stero n ism o rem ediable con glucocor
t ieodes (G R A , del ingls yj(<coco rt ico id re ni etio b k aidostero
ninni 1-C o m o ya se seal en el captulo 11, los pacientes afectado

tienen u n gen hb rido 4* 11jM ildroxilasa-aldosterona siniasa ei
Uso crnico de diurticos o laxantes
el que los elementos reguladores del gen i l[Vhidroxilasa se fu
Estados hlpopmtinimi'as (cirrosis, sneirom# ntfVtico)
lio n a rt con la regin de codificacin del gen aldosterona sintasa
Trastornos de prdida de fdo
Por ello, la A C T H estim ula la actividad aldosterona sintasa. I
Insuficiencia r&n#l ctniea
gen hb rido C Y IyH B iC Y P H R 2 surge a partir de un entrecru
Acidosis tubular rsnai
/am ien to desigual entre los dos genes C Y P U 3 durante la m elo
Hiperplasia de clula yuittAfjlomerulares (sndrome d @trtter)

Vmitos o Ingesta de diurmfos en forma subrepticia fttudosindrome
de Bartter)
$K l gen hb rido se puede detectar en el D N A de Jos leucocito

sanguneos perifricos con los m todos de Southern Mot o d<
reaccin en cadena de la pollmerasa. El fenotipo clnico vari
de hipertensin grave de in ic io tem prano a un a elevacin mu
Anticonceptivos Otales
cho m s leve de la presin arterial; por lo general, la hipopotase
Tumores secretores de renina (raros)
m ia es ligera. En apariencia, los in div id uos afectados tienen un
aum ento en el nesgo de accidentes cerebrovasculares piematu-
los pacientes afectados no presentan edema. Este escape de h
ros. Debido a que la expresin del gen hb rido se ve estimulada
accin de la aldosterona no se presenta en los tbulos distales, E*
por la ACTH. lo que conduce a una produccin aumentada de
ah donde los niveles elevados de aldosterona promueven el nter
aldosterona v otros esteroides, es posible in h ib ir el hiperaidoste*
cam bio continuo de N a " por K7 e H\ ocasionando una prdida
ronism o m ediante el uso de glucocorticoides. 1 tratam iento con
de K f y a k a lo s K Los pacientes afectados no exhiben una hips.r
bajas dosis de dexamctasona inhibe a la A C TH .
natremia marcada porque se retiene agua ju n to con el N a'.
B, Hiperaldosteronsmo secundario
resis prolongada de K\ A sim ism o se agotan las reservas carpo
El exceso crnico de aldosterona tam bin produce una d iu

Hl hipe raldostero nism o se cun d ario es com n. Es l resulta
rales totales de K y se desarrolla una hipopotasem ia. Es posibk
d o de u n a produccin excesiva de renina por parte del aparato
que ios pacientes se quejen de cansancio, prdida de vigor, deb
yuxtaglom erular del ri n , fcsta produccin exagerada de re
lidad. nocU ida y lasitud, todos estos sntomas de agotamiento 4,
n in a sucede en respuesta a: 1) isquem ia renal (p. cj-, estenosis
k '. Esta perdida prolongada de K* dafta los riones (nefropata
de la arteria renal o hipertensin m aligna); 2) dism in uc in del
liipopotastm caj lo que ocasiona una resistencia a la A D H fv
volum en intra vascular (p, ei. insuficiencia cardiaca congestiva
sopresina). La prdida resultante de la capacidad concentrador,
cirrosis, sndrom e nefrtico, abuso de laxantes o diurticos); 3)
ocasiona sed y poliuria (en especial, nocturnas).
trastornos de prdida de !\V (p. ei., insuficiencia renal crnica o
C uan do la perdida de K' es marcada, el K
intracelular se v?
acidosis tubu lar renal); 4} hiperplasa del aparato yuxtaglom ci u
reemplazado por N a' e H\ El m ovim iento intracelular de H"
lar (sndrom e de Bartter). o 5) tumores secretores de renina. En
jun to con el aum ento en la secrecin renal del m ism o ocasiona e,
estos padecimientos, la estim ulacin de la zona glom erular por
desarrollo de ale dosis m etablica.
parte del sistema renina-angiotensna conduce a un aum ento en
La hipertensin relacionada con la retencin de Na* y 1 ex

pansin del volumen plasmtico es un hallazgo caracterstico, L.i
la produccin de aldosterona.
Un trm inos patolgicos, en d hperaldostcron ismo secunda
hipertensin puede variar de limtrofe a grave, pero por lo genera
rio, es posible que las suprarrenales parezcan normales en trm i
es leve a moderada. Una hipertensin acelerada (maligna) es ex
nos generales, pero a nivel microscpico puede haber hiperplasa
neniada mente inusual; sin embargo, debido a que la hipertensin
de la ona glomerular.
es prolongada puede ocasionar retinopatta, danos renales o hiper

trofia ventr.ieu.lar izquierda. Por ejemplo, los pacientes con hiperal
Fitopatologa
dosteronismo prim ario ocasionado por adenomas productores
bn el hiperaldosteronismo p rim a rio existe u n aum ento prima*
redes y dism inucin en ei llenado d ia b lico temprano del ven
de aldosterona tienen un aum ento en el grosor y masa de las pa
rio (autnom o) en la produccin de aldosterona p or parte del te*
triculo izquierdo en com paracin con los pacientes que padecen de
ido anorm al de la oint glom erular (adenom a o hiperplasa). Sin
hipertensin esencial. As, la probabilidad de curar la hipertensin
embargo, los niveles circulantes de aldosterona siguen m odu
mediante la reseccin de un adenoma suprarrenal es menos pre
ndose hasta cierto grado por las variaciones en la secrecin de
decible que la probabilidad de corregir las anormalidades bioqu
\CTH. F.l exceso crnico de aldosterona conduce a la expansin
micas relacionadas. Solo el 50% de los pacientes con adenomas son
.iel volum en de liquid o extraceluar y del volum en de plasma.
or moten sos cinco aos despus d una suprarrenalectoma; en
\ su vea, esta expansin se registra por los receptores de esli
especial, los pacientes ancianos estn en mayores probabilidades
a m ie n to dei aparato yuxtaglom erular y el cam bio de N a de la
de necesitar m edicamentos antihipertensivos posopera torios. Los
n cu la densa, lo que conduce a la supresin de la produccin de
pacientes sin antecedentes familiares de hipertensin y quienes re
e nina y a u n a baja actividad de renina plasmtica circulante,

l.os pacientes con hiperaldosteronism o secundario tam bin
producen cantidades exageradas de aldosterona pero en con
raste con los pacientes que padecen de un hiperaldosteronism o
queran de dos o menos agentes hipertei jxivos preoperatoriamente

estn en mayores probabilidades de resolver su hipertensin des
pues de la extirpacin de un tum or suprarrenal.
Q u iz el corazn se encuentre un poco agrandado com o re
>rimario, tienen una elevada actividad de renina plasmtica.
sultado de la expansin del volum en plasm tico y de la hiper
lonsecuencias clnicas del exceso

ie mineralocorticoides
de k" pueden desarrollar atenuacin de la funcin barorrecep
trofia ventrcular izquierda. Los pacientes con graves prdidas

tora, manifestada por cadas postura les en la presin arterial sin
taquicardia refleja o, incluso, arritm ias malignas y m uerte car
.as principales consecuencias de u n exceso crnico de aldoserona son retencin de N a ' , as com o prdida de K ' e H
por
arte del rin.

En forma inicial, el exceso de aldosterona estim ula la reabsor
diaca sbita.
La prdida de K 1 ocasiona un grado m n im o , pero detectable.
de intolerancia a los carbohidratos (demostrada por un a prueba
anorm al de tolerancia a la glucosa). Esto por lo general se debe
io n de Na" en los tbulos renales distales, lo que ocasiona que
a una alteracin en la liberacin de insulina pancretica y a una
e expanda e! volum en del liq uid o extracelular y que aum ente la
reduccin en la sensibilidad a a insulina relacionada con la h i
tresiem arterial, Sin embargo, cuando la expansin del lqu ido
popotasemia. hl descenso en la tolerancia a ia glucosa se corrige
x tra c d u k r alean/a cierto punto, reinicia la excrecin de Na* a
al reem plazare! 1C.
iesar de fa accin continuada de ia aldosterona sobre los tbu-
A dem s, la alcalosis que acom paa una perdida grave de K
os renales liste fe nm en o de escape q uiz se debe ai aumen-
puede d is m in u ir el Car* plasm tico al grado que se presente
en la secrecin de p p tid o n a triu rtico a u ricular. Ya que el
un a tetania latente o franca (vase el captulo 17). La h ip o p o
m m e n o de escape ocasiona la elim inacin del exceso de sal.
tasemia puede ocasionar un a intensa debilidad m uscular, asi
C A P T U L O 21
597
c om o c a la m b r e musculares y atona intestinal. U n signo de
pero, en contraste con el hiperaldosteronismo prim ario, presen
Trousseau o Chvostek positivo sugiere aleabss e hipocalcem la
tan un a elevacin en la actividad de renina en plasma.
(vase el capitulo 17).

Los datos de laboratorio en el hiperaldosteronism o incluyen
hipopotasem la y aleabais (cuadro 2 I ft). De m anera tpica, *1
K ' srico se uneuentra por debajo de 3.6 m eq/L (3.6 nimoi/L) el
Na* srico es norm al o u n poco elevado, el H C O j se encuentra
elevado y el ('1
est d is m in u id o (alea lois metablica hipopo-
tasmica hlpudurm lca). Hay una c antidad anorm alm ente eWvada de K* en la orina.
P U N T O DE CONTROL
Cules son las causas del hiperaldosteronismo?
Cules son ios sntomas y signos d i presentacin del hlperaldoswronismo?
Cmo se llva a cabo el diagnstico d? hiperaldostero
nismo?
Es posible que el hematcrito se encuentre reducido a causa de

la hem odilucin derivada de la expansin de volum en plasmtico
Los pacientes afectados pueden no concentrar la orina y pueden
tener resultados anormales en pruebas d tolerancia a la glucosa.
El nivel de renina plasmtica se inhibe en el hiperaldosttranism o prim a rlo y se eleva en el hiperaldosteronism o secundario,
HIPOALDOSTERONISMO:
PRODUCCIN O ACCIN DEFICIENTE
DE M INiRALOCORTICOIDES
La produccin de cortisol suprarrenal es norm al o baja.

Es posible que el ECG muestre cam bios de hipertrofia ven
trc ula r izquierda m oderada y prdida de K' (aplanam iento de
ondas T y aparicin de ondas U).
La deficiencia p r im a ra de m ineralocorticoldes (hipoaldoste

to nism o ) puede ser el resultado de la destruccin del tejido ti*
la corteza suprarrenal, de defectos en la stHeidx suprarrenal de la
aldosterona, de una estim ulacin inadecuada de la secrecin
Diagnstico del hiperaldosteronismo

A. Hiperaldosteronismo primarlo
En el pasado, el diagnstico de hiperaldosteronism o prim ario
por lo general se sugera al encontrar hipopotasem a en un pa
ciente no tratado con hipertensin (es decir, en u n o que no estu
viera tom ando diurticos) (cuadro 21 *?), Sin embargo, un a baja
ingesta de N a , al d is m in u ir la prdida de C renal, puede en
mascarar una prdida corporal total de K\ En los pacientes con
fu n c in renal norm al, un a dieta hipersdica desenmascarar la
hipopotasem ia c om o manifestacin de prdida corporal total
de K+. As, encontrar niveles sricos frutos de K* en u n paciente
hipertensivo con una dieta hipersdica y que no est recibiendo
diurticos am erita una evaluacin adicional de hiperaldostfro
nism o. En la Jictualdad, la mejor prueba de defeccin para el
hiperaldosteronismo p rim a rio im plica la determ inacin de las
concentraciones de aldosterona en plasma (norm al: 1 a 16 ng/dl)
y de la actividad de renina en plasma (norm al: 1 a 2.5 ng/m l/h)
para llevar a cabo el clculo de la proporcin atoste ron a-renina
en plasma (norm al: * 25). Los pacientes con proporciones aldos
terona-renina > 25 requieren de evaluacin adicional.
Las indagaciones posteriores im plican la m edicin de excre
de aldosterona (h i poa Idosteron ism o hipor re ni nemico) o de re

sistencia a los electos de transporte de iones de la aldosterona,
com o se observa en el seudohipoaldosteronismo. El hipoaldostr
fon ism o se caracteriza p o ru a prdida de N a 1con hiponatrem ia,
hipovolem ia e hipotensin, as com o con una alteracin de 1.
secrecin tanto de K com o de H + en los tbulo renales, lo que
ocasiona hiperpot anemia y acidosis metablica. De manera tipi
ca, la a ctividad de la renina se ve aumentada,
U na deficiencia se cun d arla de m i nera lucori Icoides end
geno* puede presentarse cuando la produccin de renina se
suprime o es deficiente. La produccin de reni na puede verse
in h ib id a por la retencin de N a y la expansin de volum en
ocasionada por rn i nera locor t icoides exgenos (acetato de
fin
drocortisona) o de sustancias similares a m ineralocoriieoide*

(regaliz o carbenoxolona). C u a n d o esto sucede, se producen
hipertensin, hipopotasem ia y aiealosis m etablica. C ua n do la
produccin de renina es deficiente y no es capaz de estimulur
la produccin de m lneralocorticoides, se presentan prdida de
Na*, hperpotasem la y acidosis m etablica.
Etiologa
c in de aldosterona en orin a de 2-4 horas y niveles plasmticos
Va se han discutido la insuficiencia adrenocortical aguda y c r
de aldosterona con el paciente a dieta de ms de 120 meq de Na*
nica. En el h ip o p itu ita rs m o prolongado^ H presenta una atrofia
por da. En el hiperaldosteronismo prim ario, la excrecin urina
de la zona glornerular y el aum ento en aldosterona que por In
ria de aldosterona es superior a 14 fig/d y la aldosterona plasm
n o rm a l se produce a causa de cirugas o de otros estreses que
tica suele ser m ayor a 90 pg/m l.
se encuentran ausentes. El h ipoa ldo ste ron lsm o h ip o rre n in
U na C T de alfa resolucin o M R ! de las glndulas suprarre
m ic o (acidosis tu b u la r renal tip o IV ) es un trastorno que s
nales puede ayudar a diferenciar entre a d e n o m a suprarrenal e
caracteriza por hiperpotasem ia y acidosis en conjuncin con
h ip e r pa sia sup ra rre na l bilateral. La n orm a de oro para el dag
un a insuficiencia renal crnica (por lo general leve). De manera
nstico es el maestreo bilateral de la vena suprarrenal, que es
tpica, los individuos afectados son varones en su quin to a sp
ms sensible y especfico que la imagenologia para la identifica
tim o decenios de la vida que padecen de pdonefritis, diabetes
cin de una causa unilateral de hiperaldosteronism o primario.
B. Hiperaldosteronismo secundario
mellitus, gota o sndrom e nefrtico subyacentes; por lo general,

la insuficiencia renal crnica n o es lo bastante grave com o para
explicar la hiperpotasemia. Los niveles plasmticos y urinarios
Los pacientes con hiperaldosteronismo secundario debido a h iper
de aldosterona, asi com o la actividad plasmtica de la renina
tensin maligna, estenosis de la artera suprarrenal o enfermedad
son consistentemente bajos y no responden a estim ulacin por
renal crnica tam bin secretan grandes cantidades de aldosterona
posicin erguida, restriccin diettica de N a o adm inistracin
598
C A P T U L O 21
de furosem ida. Se piensa que el sindrom e se debe a un a altera
de los andrgenos producidos por los testculos. Hn consecuen
cin de! aparato yuxtaglom erular en asociacin con un a pato
cia, tiene u n m n im o efecto fisiolgico bajo condiciones n or
loga renal subyacente. El hipoaldosteronism o hiporren i nem ico
males. En las mujeres se piensa que los esferoides andrognicos
tam bin se ha descrito de m anera transitoria en pacientes c rti
(suprarrenales y ovricos) son necesarios para el m antenim iento
camente enfermos, com o en aquellos con choque sptico, Hay
de 1a libido y para ia capacidad de alcanzar el orgasmo, quiza
dos trastornos genticos que pueden producir los sntomas y
travs de una accin trfica sobre el cltoris,
signos del hipoaldosteronismo. En lu hiperplasia sup rarre nal
Q u iz se presente la secrecin exagerada de andrgenos supra-
congenita, hay anorm alidades enzim tica* en la biosintesi*, de
renales corno fenomeno asociado con el sndrom e de C ushing, en
los mineralocorticoides (vase ms adelante). Las m utaciones en
especial el derivado de neoplasmas suprarrenales (carcinomas,
el gen CYPI1B2 para la l !-hidroxilsa ocasionan un a deficien
en particular). La produccin excesiva de los andrgenos su
cia de aldosterona sintasa v un defecto aislado en la biosintesi*,
prarrenales tiene u n electo m n im o en los varones m aduros, sin
de aldosterona. Los niveles de aldosterona son bajos. En el seu
embargo puede ocasionar hirsutism o en mujeres m aduras. Pue
do hip o ald o ste ro ns m o . ha} un a resistencia tubular renal a las
de ocasionar una seudopubertad precoz en muchachos prepube -
horm onas m ineralocorticoides. Los pacientes afectados exhiben
rales y m a s c u lin iz a d n en mu'chachas prepube rales,
los sntom as ) signos del hipoaldosteron ismo, pero los niveles de
La secrecin excesiva de andrgenos suprarrenales tam bin
aldosterona se encuentran elevados. El seudohipoaldostercm is
puede ser congnita, ocasionada por u n o de los diversos defectos
m o tip o I con frecuencia se debe a mutaciones que involucran
enzim ticos en el m etabolism o de esteroides de la hiperplasia
al canal de sodio epitelial sensible a la am ilo rida. El sndrom e dt
suprarrenal cong n ita (HSC). La HSC se presenta en ambos
G ordon (s eud ohipoaldosteronism o tip o 2), caracterizado por
sexos y es lu causa ms c om n de am bigedad genital. Es un
hipertensin, acidemia hiperclormica, hiperpotasemia y una
padecim iento relativamente c o m n v se presenta en 1 de cada
funcin renal intacta, se debe a la resistencia a los electos caliu*
3 000 a 1 de cada 15 000 nacimientos.
rticos, pero no de absorcin de sodio, de la aldosterona. A n se
En realidad, la HSC,' es un g ru po de trastornos autosmicos re
desconoce la base gentica para este padecimiento.
cesivos, en cada u n o de los cuales a causa de un defecto e n z im
Consecuencias clnicas
de la deficiencia de mineralocorticoides
de la corteza suprarrenal cam bia de corticosteroicj.es a a ndrge
Los pacientes que se someten a una suprarrenalectomia bilate
codifican las enzim as esttrodognicas y por m utaciones en el
tico, la parte principal de la produccin de horm onas esteroides

nos. La hiperplasia suprarrenal congnita est ocasionada por
mutaciones en los gene CYP21, C Y P IlH , C V PI? y JfilS D que
ral, de no recibir terapia de reemplazo de mineralocorticoides,
gen que codifica la proteina de transporte de colettero! intrace-
desarrollarn prdidas profundas de Na* en orina que derivarn
lular, la proteina reguladora esteroidogenka aguda (StAR, del
en h ip v o k m ia , hipotensin y, a la larga, choque y muerte. En la
ingls steraidogenic acuii' regula tory pnucin), C ada u n o de estos
insuficiencia suprarrenal estos cambios se pueden dem orar m e
defectos tiene consecuencias b ioqum icas y clnicas distintas. El
diante el aum ento de la ingesta de sal en la dieta. Sin embargo,
nombre del sndrom e se deriva del hecho de que todos estos de
a cantidad de sal diettica que se necesita para evitarlos es tan
fectos bioqum icos conducen a una alteracin en la secrecin del
enorm e que el colapso y ia muerte son Inevitables si n o se inicia
cortisol, lo que resulta en una hpersecredn com pensatoria de
un tratam iento m ineralocortlcoide con acetato de fludrocortl
A C T H y la hiperplasia consecuente de la corteza suprarrenal. Las
sona al m ism o tiempo. La secrecin tanto de K~ com o de H* se
dos causas ms frecuentes de la hiperplasia suprarrenal congnita
ve alterada en el tbulo renal, lo que ocasiona hiperpotasem ia y
son la deficiencia de 21|Miidroxilasa o de 1lp-hidroxilaa (figura
acidosis m etablicu,
-3). M s de 90% de los casos se debe a una deficiencia de la en*

z i ma esteroide 21
h idrox 1asa. La enzim a 21(3-hldroxilasa (cito
TRASTORNOS DE LA PRODUCCIN
SUPRARRENAL DE ANDRGENOS
cromo P450c21) se encuentra codificada por ei gen C YP2IA2. Se

ha inform ado de ms de 30 m utaciones C Y P 2 A 2 diferentes, lo
que q u iz explica el a m plio rango de fenotipos para la hiperplasia
La corteza suprarrenal tam b in secreta Hidrgenos, sobre todo
suprarrenal congnita, La m ayora son mutaciones espont
a nd ro sten ed lo n a, d e h id io e p ia n d ro ste ro n u D H E A , del ingl*
neas, incluyendo mutaciones de pun to, pequeas deleciones o
a n d roste
inserciones o deleciones completas de genes. Sin embargo, 15
defiydroepiandrosUn m e ) y sulfato de dehi-
droepia n droslero m t (D H E A S , del ingls e lm iro e p ia d w sttn b
mutaciones, que constituyen 90 a 95% ele los u lelos, se derivan
ne sulfate). En general, la secrecin de and rginos suprarrenales
de la recom binacin Intergnica de secuencias de P N A entre el
es equivalente a la del cortisol. La A C T H es el tactor principal de
gen CYP21A2 y un seudogn adyacente (un gen inactivo que se
regulacin de produccin de and r g ino s por las suprarrenales.
transcribe pero n o se traduce). Estas m utaciones Intergnicas del
Los a n d r g in o s suprarrenales se secretan en estado no fijado
C YP2A 2 se ocasionan por la conversin de una porcin activa
pero circulan tenuemente fijados a las protenas del plasma,
de la secuencia del gen CYP21A2 en una de la secuencias del
sobre lod o a la a lb m in a . Se metabastafl ya sea por degrada
seudogn, lo que da por resultado un gen m enos activo o in ac ti
c i n e inactivacin o a travs de la conversin perifrica a los
vo (conversin genetica),
a n d r g in o s ms potentes de testosterona y dihidrotestosterom.
O tras causas de la hiperplasia suprarrenal congnita se rela
Los m etabolilos andrgenos se conjugan ya sea com o glucurnl
cionan con un a deficiencia del esteroide $ * h id roxilasa (cito
dos o sulfato y se excretan en la orina.
crom o P 450cll). Los genes hbridos por delecin derivados de
La D H E A tiene efectos tanto m ascullo Izantes com o a na b li
un entrecruzam iento desigual entre los genes C Y P liB (11$-
cos. Sin embargo, tiene u n a potencia inferior a una q uin ta pa n e
hkiroxilasa) y C Y P U B 2 (aldosterona sintasa), se asocian con esta
C A P T U L O 21
Trastornos de la corteza-suprarrenal
form a de hiperplasia suprarrenal congnita. El CYP11B1, el gen
El diagnstico de hiperplasia suprarrenal no clsica con de
que codifica la llfi- hidroxilasa, se expresa en la zona glomeru-
ciencia de 2if3-hdroxilasa se sugiere ai encontrar u n nivel n
lar y se ve regulado de m anera prin cip al por el sistema renina-
tu tln o plasm tico del precursor de cortisol 17hidroxiprogev
angiotensina.
roa > 4 n g /m l (12.0 nm ol/L ) (obtenido en mujeres durante
Un im p e d im e n to en la actividad C Y P 2 IA 2 o CYP11B2 o ca
fase folicular) o > 10 ng/m l (10.3 nm ol/L ) despus de eslim
siona un a produccin deficiente tanto de cortisol co m o de al-
lacln con A C T H (figura 21-3). F.l diagnstico de los defecl
dosterona. Los bajos niveles sricos de cortisol estim ula n la
especficos se confirm a m ediante la genotipficacin de los ge
produccin de A C T H ; se produce la hiperplasia suprarrenal
relevantes.
y se presenta u n a a cu m ula ci n de esteroides precursores; en es
U n anlisis del D N A o btenido m ediante el muestreo de ve
pecial de 17~hidroxiprogosterona. Los precursores acu m ulados
corinico a principios del em barazo perm ite el diagnstico pi
no pueden ingresar en la via de sntesis de cortisol v, por ende,
nata!, l.a a d m in istracin de dexametasona a la m adre de
se de rra m a n hacia la via de sntesis de a n d rgenos, fo rm an d o
fem enino afectado puede prevenir la am bigedad genital. Ih
androstenediona y D H E A . La exposicin prenatal al exceso
pus del nacim iento, la terapia vitalicia de reem plazo horm oi
de andrgenos ocasiona la m a scu liniza ci n del leto fem enino,
con hidrocortisona (glucocorticoides) y fludrocortsona (m li
un fe
to que conduce a una a m bigedad genital al m om ento del naci
ralocurticoides) puede garantizar la no rm a lida d de la pulx*rt
m iento. Los varones neonatos tienen genitale normales.
y la fertilidad. La terapia con antiandrgenos (fintamida) n ih
D ura n te el periodo neonatal, hay dos presentaciones clsi
in h ib ici n de la conversin de andrgenos a estrogenos (con u
cas de hiperplasia suprarrenal congnita ocasionada de la cl
tota clona) perm ite u n a reduccin en la dosis de hidrocortiso
sica deficiencia de 21(5 hidroxilasa: con prdida salina y sin
que en algunas ocasiones se requiere para in h ib ir los nivclei
prdida salina (tam bin conocida c om o ''virilizante sim ple).
andrgenos.
Los neonatos con la forma con prdida salina tienen graves
La deficiencia de horm onas sexuales suprarrenales por
deficiencias de cortisol y aldosterona y, si no se les diagnostica
general tiene un efecto m n im o en la presencia de testculo
y trata, desarrollarn una crisis suprarrenal y prdida salina po
ovarios normales. En las mujeres m aduras es posible que se pi
tenclam ente fatales a las 2 a 3 semanas de edad. Aquellos con
senien anorm alidades menstruales leves.
la form a virilizan te simple tienen una produccin de cortisol y

aldosterona suficiente tanto para evitar una crisis suprarrenal
corno la prd id a de nal y por lo general se les diagnostica a causa
de la v irilizac in entre su n acim ien to y los cinco aos de edad.
Despus del n acim iento am bos sexos presentan virilizac in , lo
que refleja el exceso c o n tin u o de andrgenos.- Los andrgenos
excesivos du rante la infancia pueden producir pubertad sudoprecoz, aceleracin prem atura del crecim iento, fusin epifisaria
tem prana y estatura baja en la adultez, Se presentan variaciones
en el fenotipo, dependiendo de la gravedad de la deficiencia de
PUNTO DE CONTROL
Cules son tas causas del hlpoaidosteronisrno?
Cules son las manifestaciones clnicas del hipoakiosie
ronsmo?
Cul es 1 efecto de un m e s o o deficiencia de andrye
nos suprarrenales en varones y mujeres adultos por demAs
normales (es decir, individuos con Qnadas normales)?
21{3-hidroxilasa,
I ESTU D IO S OE CASO
Eva M. Aagaard, M l) y Yeong Kwok, MI)
(Vanse las respuestas en el capitulo 25, pig, 707.)
Una mujer de 35 aos presenta hipertensin de inicio reciente. Una

revisin de sistema* revela varios meses de aumento de peso $
irregularidades menstruales. Al realizarle una exploracin se pre
senta obesidad, con apariencia pletrica. La presin arterial es de
165/98 mmHg. Hxhlfoe estras purpreas prominentes sobre ei ab
domen y diversidad de hematomas en ia parte inferior de ambas
piernas. El mdico de la paciente considera un diagnstico de hipercortisolismo (sndrome de Cusbingi,
Qu otras caractersticas deberan tratar de encontrara

en el historial y en la exploracin fsica?
Suponiendo que el diagnstico de hlpercortlsolismo es co
rrecto, cul es la patogenia subyacente de a hipertensin,
aumento de peso y estras cutneas de esta paciente?
Liste cuatro causas del sndrome de Cushmg y discuta la\
relaciones entre el hipotalamo, hipfisis y suprarrenales
en cada caso. Cul es la causa ms probable para esia
paciente?
Cmo se puede establecer un diagnstico de hlpercortl
solismo en esta paciente?
<M
CAPTULO 21
Trastornos de la corte*# suprarrenal
Un varn de 56 aos >e jom ete n una tom agiafa com putarijad
!CD abdom inal d u r a n un evaluacin de dolor abdominal, U
imagen no presenta nada extraordinario a excepcin del htfk o g o
de una masa de 3 cm en ia glndula suprarrenal derecha, u masa
es hom ognea y lisa y exhibe una baja absorcin de rayos X en la
imagen de CT. i paciente tiene una exploracin normal y s# ftn te
bien en trminos generales.
Se presenta una mujer de 38 a te s a su revisin anual de tlroldltj

de Hashimoto pieviam em e diagnosticada para a que ha estado
recibiendo terapia de reemplazo tiroideo (levotltoxina 0.1 S rna/di,
informa del inicio gradual de debilidad, letargo y fatigabilidad fcil
a lo largo de los ltimos tres mase. U v isi n de sistemas slo
revela irregularidades menstruales recientes sin menstruacin
en los ltimos 2.5 meses, la presin arterial es 90/S0 m m Hg fen
comparacin can lecturas anterioras de 110/75 y 120/80 mm Hgl
y su peso se ha reducido en 5.9 kg desde su ltima visita hace
i ! meses, l a piel parece bronceada, pero la paciente niega Haber
se expuesto ai sol. Al verla, el m dico se pregunta si ha desarrolla
do un a insuficiencia adrenoconlcal (enfermedad d* Addlsort!,
Se presenta un varn de 42 artos para una valuacin de h ip o

tensin que en fechas re d im e s I fue diagnosticada. Al m om snto
no est tom ando m edicamentos y n o presenta quja alguna. Una
cuidadosa revisin de sistemas revela sntomas de fatiga, prdi
da de resistencia y poliuria, en especial durante la noche, U ex
ploracin fsica es normal a excepcin de una presin arterial de
168/100 mmHg. El reporte de electrlitos sricos es el siguiente;
sodio, 1S2 meq/L; potasio, 3.2 m eq /l; bicarbonato, 32 meq/L; d o
ro, 112 meq/L. 0 cuadro clnico es consistente con un diagnstico
de hiperaldosteronismo primario.
Un varn de 64 aos con largos antecedentes de gota y diabe

tes melUtus tipo 2 se presenta a su revisin de rutina. La qumica
sangunea es la que sigue: sodio, 140 meq/L; potasio, 6.3 meq/L;
bicarbonato, 18 meq/L; US, 43 mg/dl; ereatinlta, 2.9 mg/d; g lu
cosa, 198 m g/dl, la revisin de su expediente muestra valores de
potasio anteriores de 5.3 meq/L y de 5.7 meq/L. En la actualidad
el paciente slo est bajo tratamiento con colchiclrta, 0.5 m g qd y
gtiburida, 5 m g bid.
Cules son los; posibles diagnsticos de esta masa y c_;

debed ser e! siguiente paso en tu valuacin?
Qu u g u lm to n to de be llevarse a a b o y por qu?
Qu otras caractersticas deberan buscarse en el hstoras

y en la ptoradn fsica?
Si se ha desarrollado una enfermedad de Addison, q deberan mostrar los electrlitos sricos y por qu?
Cmo * puede establecer un diagnstico de insuficic'
ca adrenoeorttcal en esta pactent?
Cul m la patogenia de la hipotensin, prdida de peso t
hlperplgmentacin de la piel?
Cul ts f l mecanismo medante el cual el hiperaldostert

nismes primarlo ocasiona los hallszfos de historia clnica
exploracin fsica y de laboratorio en este paciente?
Qu deberla exhibir el anlisis de orina y la medicin aelectrlitos *n orina y por qu?
Cmo je puede establecer un diagnstico de hiperaldo
teranlsmo en t e paciente?
Cul ts la causa ms probable de la hlperpotasemia d

este paciente y cul es su patogenia?
Cules son otras causas posibles del hipoflldostfironlsmo?
Se envan ios niveles plasmticos de actividad de renia
y de aldosterona al laboratorio, qu resultados deberan
anticiparse?
C A P T U L O 21
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C A P T U L O
rastornos de las vas

eproductoras femeninas
iren J. Purcell, M D, PhD
lobert N. Taylor, MD, PhD
trastornos de las vas reproductoras femeninas pueden pre

garse como resultado de la enfermedad de una de los muchos
ariados rganos reproductores: los ovarios, las trompas de
ztpo, el tero, ei cuello uterino, la vagina o las mamas. En los
is reproductivos, estos trastornos a menudo se presentan como
rad o n es de a m enstruacin, do lo r plvico o in fertilid ad
manera ms frecuente los cnceres que surgen en estos te
>s se manifiestan durante los a t a reproductivos finales o
de k menopausia, Por desgracia, a cansa de distintas
frecuencia tienen alta tasas de mortalidad y una elevada h u
ica de metstasis cuando se les diagnostica. Algunos rgano*
ocalixan a profundidad y son inaccesibles a la palpacin (ova
0. Otros cuentan con pocos nervios sensoriales (ovarios, troto
de Falopio) y, por tanto, no exhiben sntomas. Adems, las
mas cuentan con grandes cantidades de tejido adiposo, io que
rde dificultar lo deteccin temprana del cncer de mama, l a
ca excepcin es el cuello uterino, Tiene un fcil acceso a la vgi
::ia con el uso de la prueba de Papan icolaou y a la deteccin del
s del papiloma humano (HPV), que condujeron a una reduc
n espectacular en la tasa de mortalidad del cncer cervical.
Por otro lado, los trastornos de los rganos reproductores

pueden ocasionar alteraciones en otros tejidos, Las hormonas
ovlicas son necesaria* para el mantenimiento y salud de la
mayora de los tejidos de las mujeres. Las alteraciones en estas
hormonas pueden llevar a la osteoporosis (prdida de masa
sea), a la atrofia e inflamacin de tejidos privados de estrgeno
(por ejemplo, vaginitis atrfica), a la aterognesis y alteraciones
en la distensibldad cardiovascular, y a un mayor riesgo de cier
tos tipos de cncer (por ejemplo, carcinoma del endometrio como
consecuencia de un exceso de est rgenos), Las irregularidades
del sistema reproductor tambin pueden contribuir a variado
nes nicas de trastornos sistmicos, como la diabetes gestacional
y t'l sndrome hpertensivo de preedampsia eclampsia
PUNTO DE CONTROL
Cmo se presentan los trastornos dl sistema reproduce
tor femenino durante los aos reproductivos?
A qu s podra atribuir la ausencia de una reduccin en
las tasas de mortalidad como consecuencia del cncer de
ovarios, en comparacin con el cncer cervical?
Cules son algunas de las consecuencias d las alteracio
nes del sistema reproductor?
Tambin pueden presentarse trastornos del sistema repro

:tor femenino como resultado de alguna enfermedad en otros
anos cuya i uncin afecta los rganos reproductores (por
nplo, el cerebro, el hipotlamo. la hipfisis, la tiroides, las su*
rrenales, ios tiflones y el hgado), De manera tpica, el inicio
estos trastornos es indoloro.
TR U C TU R A Y FU N C I N N O R M A LE S
E L A S V lA S R E P R O D U C T O R A S F E M E N IN A S
4AT0MA
rganos reproductores plvicos incluyen la vagina, el cue
uterino, el tero, las trompas de Falopio y los ovarios (figura
I). Los dos o v arlo s contienen miles de folcu lo s, cada uno
i un ov o cito y las clu la s de la g ra n u lo sa circundantes que
dojan en una matriz de clulas fecales, listas clulas de apoyo
ducert esferoides y productos pa raeri nos que son importan
tes para la maduracin folicular y la coordinacin de sucesos en

k reproduccin (euadm 52*1). Las trompas de Falopio, que se
encuentran abiertas al espacio peritoneal, conectan a los ovarios
con el tero. El tero contiene un recubrimiento interno sensi
ble a las hormonal que se denomina endometrio. Durante los
ciclos en que no se presenta un embarazo, el sangrado menstrual
representa como la culminacin mensual del crecimiento, desa
rrollo y expulsin del endometrio en respuesta a los cambios de
603
604
C A P T U L O 22
Trastornos de las vas reproductoras femeninas

Condticto uterino
A m polla----------* Istmo
Ovarlo
Utero
Endometrio
Epitelio glandular cilindrico
con un estroma denso,
los cuales exhiben
marcados cambios cclicos
Os externo
O s interno
E c t o c r v ix y v a g in a
Canal endocervlcol
El epitelio escamoso
exhibe pocos cambios
cclicos
Epitelio glanoular
mucoso qu exhibe
pocos cambios cclicos
La unin saosmo-eolumnar
es de localizacin variable
FIGURA 22-1
Rasgos anatm icos principales del utero y rganos adyacentes. .R e b u jad a, con autorizacin, de Chndrasoma p. Taylo CE. ConchePathology, 3*
d. Publicada originlmnu* por Appieton & Lange. Copyrin c 1998 de McGraw-HI Compart*. Iftc.l
niveles sanguneos tic estrgeno y progestmma (ligara ZZ-2). D u

rante el embarazo, el endometrio produce una amplia variedad
de productos em kvr.no y paracrinos que promueven la im plan
tacin embrionaria (cuadro 22-2). Alrededor del endometrio se
encuentra a capa muscular del tero, que se denomina miometrio. la s contraccioSM del miometro conducen a los clicos
menstruales o expulsan 1 feto durante el parto, El cuello uterino
se conecta con el tero y permite el paso del menst ru o del feto a
la v a g in a , el conducto muscular que se abre paso a la vulva.
Las m a m a s (tiîu:. . 1}) producen, almacenan y secretan le
che ante la estimulacin hormonal y fsica apropiada,
f
DIFERENCIACIN SEXUAL
Y___________________________________________________
DEPENDIENTES DEL ESTRGENO___________
rrolla plenamente despus de la pubertad. Durante la embrio

gnesis, los genitales internos se forman a partir de un sistema
dual de conductos genitales dentro de la cresta urogenital, qu<
depende del anterior desarrollo de los conductos wolffianoi
Despus de la octava semam de gestacin, la produccin de U
sustancia inhibidora de M iille r (SIM) por las clulas de Serlo
en los testculos ieta les conduce a una regresin de los conductos

de Miiller, al tiempo que la produccin de testosterona por
clulas de Leyd ig conduce a ia persistencia de los conductos woll
fanos y al desarrollo subsiguiente de la prstata, el epiddiim
y las vesculas seminales. I n ausencia de estas secreciones. Un
rganos reproductores femeninos internos se forman a partir d
los conductos de Miiller, al tiempo que se degeneran las estrui
turas wolffianas. De manera similar, los genitales externos de
varn se desarrollan
la presencia de dihidrotestosterona;
MADURACIN
DEenTEJIDOS
ausencia de esta hormona, las estructuras embrionarias comu
res dan lugar a los genitales femeninos externos. La expos icio
Diferenciacin sexual em brionaria

Durante el desarrollo embrionario ios gametos primordiales se
originan en el endoderma del saco vitelino, dantoides e intesti
no distal y migran hacia la cresta genital para la quinta o sexta
semana de gestacin. Una vez en la cresta genital, se multiplican
e inducen gnadus masculinas o femeninas, dependiendo de la
identidad de los cromosomas sexuales. En el varn, el gen SRYde 1
cromosoma sexual Y dirige el desarrollo de gnadas masculinas
(testculos). En ausencia de este gen, las gnadas se desarrollan
en gnadas femenina* (ovarios). La presencia de testculos, a d i
ferencia de ovarios normalmente como producto del sexo ero
mosmico, determina l sexo gonada del individuo.
Hasta las ocho m m im s de gestacin el sexo del embrin no
puede determinarse morfolgicamente; por ende este periodo se
denomina fase indiferente del desarrollo sexual. Despus de esta
etapa, se da 1a diferenciacin de los genitales, internos y externos,
lo que determina el ttxo fenotipico del individuo que se desa
a los andrgenos puede ocasionar una virilizacin de los genita

tes externos de los embriones femeninos, mientras que la del
ciencia de andrgenos puede ocasionar un desarrollo mascullo
deficiente
' ' 4), Por ende, el fenotipo masculino es indi
cido, mientras que no se necesitan secreciones ovricas para I.
expresin del fenotipo femenino.
Durante el desarrollo, los ovarios femeninos contienen eeru
de siete millones de oogonios para las 24 semanas de gestacin
La mayora de estas clulas mueren durante la vida intrauterina
lo que deja cerca de un milln de ovocitos primarios al momenw
del nacimiento. stos se reducen a cerca de 400 000 para el mo
metilo en que llega la pubertad. Los oogonlos sobreviviente

se detienen en la piolase de la meiosis L La terminacin de h
primera divisin metk no sucede sino hasta el momento d
la ovulacin, y la segunda meiosis se termina al momento de 1
fertilizacin. Slo cerca de 400 de estos ovocitos maduran y se li
beran en la ovulacin durante el celo vital de la mujer; los dem
pasan por un proceso de atresia a distintas etapas del desarrollo
C A P IT U L O 22
J A D R O 22*1
Trastorno* tie las vas reproductoras fem eninas
605
Productos endocrinos y panacrinos del ovario an adicin a ios itaroidas
raducios
Cempartlffittmto
Factor** regulidera*
hibina
Granulosa,
FSH, EGF, K3M , 6nRH , VIP, TGF
divin a
Granulosa
FSH
ortinona antim uliedana
Granulosa, cm ulo oforo
LH. FSH
slistatina
Folculos
LH, FSH
elaxina
C uerpo msrlHo, leca
n.d.
cu erpo am arillo
Placenta, tero
PRL?, IH . oxlfocm a, PG
ihibidr de la tupios5ooitrla
liq u id o folicular
n.d.
foiena reguladora de? folculo
liq u id o folicular, gran ulosa, lutelnico
FSH, GnRH
ctv ad o rd e l p lasm nogeno
Granulos
n.d.
roteinas de U m em brana **?racelular
Granulosa, liquido folicular
FSH. GnRH
actor d e crec m iento insuiincide tipo 1
Granulosa
LH. FSH, GH, EGF, TGF, POGF, estrgeno
actor d e crecim iento epidrm ico
Granulos, teca
Gonadotropa*
actor de crecimiento transformante-u
Teca, intersticial
FSH
actor de crecimiento fibroblstlc bsico
Cuerpo amarillo
n.d.
actor de crec mienta transformante [i
Teca, intersticial, granulosa
Flbronectina, FSH. TGF-0
actor de crec miento derivado de Raquetas
Granulosa
n.d.
actor de crecimiento nervKno
Ovario
n,d.
'roopiamelanocot'tina
Cuerpo amarillo, intemtetel luteinco, granlela
nd . .
ncefalina
Ovario
n,d.
Jmorfina
Ovario
n.d.
iormorta liberadora de gonadotroplna
Ovario, liquido folicular, granulosa
n.d.
JxitDna
Cuerpo amarillo, granulosa
LH, FSH, PGf
rasopresina
Ovario, lquido folicular
nd.
lenina
Liquido folicular, teca, lutelnico
UH, FSH
tngiotemioa ii
Liquido folicular
n.d.
actor natriurtico atrial
Cuerpo amarillo, ovario, liquido folicular
n.d.
-^Hibtdor de ta loteiniiacin y estimulador de la luteitfzacin
Lquido folicular
n.d.
actor inhibidor del pico de gonadoropinas
Granulosa
n.d.
rthibidor de! receptor de la hormona lutewteame
Cuerpo amarillo
n.d.
êuropptido Y. peptido que se relaciona con el gen de

a caicttenina, sustancia P, pptido histidina metlonins,
smatcstatlna
Fsbras nerviosas
n.d.
pticto intestina! vasoactivo
Fibras nerviosas
n.d.
-trias
Ovocitos
Desarrollo
:GF factord* creomiento epidrmico: FSH. hocmona e stim a n te d elfo k u lQ :G H . hormona del creeimitnto: GnRH. hormona liberadorado gonadotropmas; IGF. facto:
:'i*C(mijro atsointoide.- IH. hormona lute-nizante. n.d.. no determinado; PDGF. factor de crecimiemo derivado de plaquetas: PG. pfostagiandioa: PGF. prostaglandina F; PRl.
Ctma.TGF, fsctor de crectmiento transformante; VIP peptido intes lutai vaioactivo.
im
c ossfitado y reproducido. con autorzarin. de Addand JF y colaboradorev NomtetoitSol ugnala ongnating ir, th gonadi. Physiol Rev. 1992;72:7il.
606
CAPI TU1,0 22
Trastornas de las vias reproductoras femeninas

Ovario
FSH
"j
\
Clulas
lutfintaclfts da
la fliwusosa
* :
Folculo de
de Graaf en
maduracin
Ovulacin
Menstruacin
Endometrio
Tse proliferativa
Passe secretora
Ovulacin
14
21
'M
Dim
FIGURA 22*2 Cmbii> en los ovarlos,, ndom ctrie y niveles hormonales sanguneos durante l ciclo menstrual, FSH,, hormona estimulante oe
folculo; LH, hormona luteinizante. (Redibulrtdft,sonantorlzitcin,deChandrawma P,T*yiorC.ConasePatHatow.
PublicadaarigirMtlnt&tt*por Appiewn&la ,
C o p y rig h t
&v M c G ^ w - H ill C o m p a m e s, Inc i
PUBERTAD
Las caractersticas sexuales secundarlas *e desarrollan en la p u
bertad, cuando se alcanza la m aduracin de la capacidad para la
fu n c in reproductora adulta. Los cambios que suceden dentro
del cerebro c hipotla m o que propician el com ienzo de la p u
bertad para dar por resultado el establecimiento de la liberacin
pulstil dependiente del sueo (en prim era instancia) v, ms
adelante, verdadera de la horm ona liberadora de gonadotropi
en conjun to se d e no m in an gonadotropin&s. Antes de lo* 1< *

de edad, en el caso de las n ias, la secrecin de go n a d e
as se encuentra a niveles bajos y n o exhibe un carcter pu. *
Despus de esta edad, com ienza la liberacin pulstil de G n J
e inicia la foliculognesls-. que conduce a cam bios ciclico.*'

produccin de estrgeno y progesterona, Estos cam bios y.
ten que los tejidos dependientes del estrgeno, com o las n
y el endom etrio, finalicen su m aduracin, La a paricin de.
m er periodo m enstrual se d e n o m in a m erturquia.
llas (G n R H , del ingls gonadotropin-rehasing hormone) a partir

del hipotlam o, han eludido a los Investigadores por dcadas.
Sin embargo, el reciente descubrim iento del pa r hipotalm ico
PUN TO DE CO N TRO L
ligando/receptor kisspeptina/GPR54 com o m ediador esencial

del com ienzo de la pubertad se a nu nc i c om o u n descubrirme!!'
to p rim ordial en el c am p o que ya sugiere implicaciones clnicas
para el diagnstico y tratam iento de los trastornos de la puber
tad y la infertilidad.
El aum ento en G n R H conduce a un increm ento y a u n patrn
pulstil en la secrecin de horm ona luteinizante (L H , del ingls
luteinizing hormone) y, m s adelante, de horm on a estimulante

dei folculo (FSH, del ingls foUicle-stimulating hormone }, que
Cul es la diferencia entre el sexo cromosmlco, gonac i

y fenotipico de un individuo?
Cerca de qu porcentaje del nmero total de ovogt :;
presentes en los ovarios de una mujer al m omento de a.
nacimiento finaliza su maduracin y se ibera durante i
ovulacin a lo largo dei curso de su vida reproductiva?
Describa algunos de los cambios que suceden en las muje
res ai comenzar la pubertad.
C A P T U L O 22
CUADRO 22-2
dei endometrio
Productos endocrinos y paracrinos
607
Sistema de conductos
(inactivo)
lipido
Citcxinei
Pptidos
Prostagandinas
Interteucina-lo.
Prolactina
Tromboxanos
interieucina-1{5
Reiaxina
leucot renos
Intefteucina-ft
Renia
Interferon-7
Endoffina
fiftor estimulante
Fsctpr de crecimiento
epidrmico
Conducto
interlobular
terminal
Senos
de coionias-1
g a la cto fo ro s
Factores de crecimiento
insullnoides (IGF)
Factor decrecimiento
endotelial vascular
(V|GF)
Factor de crecimiento de
fibroblastos
Apertura de
los conductos
galactoforos
Factor de crecimiento
derivado de plaquetas
Conductos gslactforos
Factor de crecimiento
transformante
Coatti las y
msculos
Protenas de unin a IGF
Lbulo
3tico0e!ina
Factor de necrosis tumoral
Pftptido relacionado con
19 hormona paratiroidea
odificadu y ivproclutida* von autorizacin., de Spftfotf L Gl RH, Kase NG. ClimaI
1999
. "geologie SenkKttnohgy W t Infertility, 6 ed. Lippincoft Williams &Wilkins,
Unidades
secretoras
tubuioaiveolaree
FIGURA 22-3 ilustracin esquemtica de la mama femenina donde

se muestran las glndula* mamarias con lo conductos que se abren
en ei pezn, las delimitaciones de los lfeulos no existen in vivo, pero
se muestran para propsitos de instruccin, 1 punteado indica el laxo
tejido conjuntivo intralobuiaf. (Redibujada, con auteriMtidn. <?*? Junqm
Cirneiro j . Baile Hlslplagy, 10- d McGraw-Hll, 2001)
Primar
trimestre
Segundo
trimestre
Tercer
trimestre
Desarrollo m asculino
n .
/
/eapermanicos
Migracin da
l Crecimiento de loft gwiitaies externos

Descenso da los WMtoutoa
/jDifarw tetaron d i 10%tsonducto wolffienos j
_^S
testosterona
j ftoferanciiiiejon q |ps genitales externo]
lt< r
clulas de Levdia
; Regresin de loa oomiuctost de Mller |
D esarroll femenino
s '* * "
/
Migracin de
clulas germinale#
| DiwarroliO tie genitales externos j
{ Deiiwier^ d conductos wolffiano |
OsftB'iollo de 12 vagina
56
Potados
Wiftoos
fipwarroiiefleijrtero ]
--------------- 1---------------- L _ -----1-------- j........... 1 ...----- L _ ------L_..... ...1 .J

40
r-
Sntesis
lie estradiol
yo
64
91
'
J
168
\
\
880
Da de gustacin
1 GURA 22*4 Cronologa de la diferenciacin nwual masculina y femenina humana. (Redlbujad*. con uterltacin, de Gritn JE, Ojsda SK. itotbookofEnaotnn
; * ioiogy, 2" ed. Oxford University Press, 1092.}
608
CAPTULO 22

Teca externa
Folculo primordial
Folculo vesicular
Teca
interna
Epitelio germinal
Estroma ovrico
Granulosa
do folicular
folculo maduro
Cuerpo hemorragico
Ovocito ovulado
Folculo atrsGO
Cuerpo amarillo en regresin
Cuerpo amarillo joven

Cuerpo amarillo maduro
FIGURA 22-5 D ioram a del ovario mamfero, dondft se muestra el desarrollo secuencia! de un folculo y i formacin del cuerpo amarillo. Al cern
$ muestra un folculo Mrslco y arriba a la derecha se detalla la estructura de la pared de un folculo maduro. (tteaibuj4<*, cw utortocttn, de Gort.rni t
0*rn H. TextbookQfCamp&ftWWidacrlnahgy. WHey. 1%*,;
CICLO MENSTRUAL
La f u n c i n reproductora fem enina n o rm a ! im plica un a interac
c in co o rd in a da entre el cerebro y los ovarios bajo la influencia
de otros rganos c om o el hgado (que m etaboliza las h o r m o
nas y gener^ globulinas de u n i n a esferoides), suprarrenales y
gln du las tiroideas, M ediante esta coord inacin, los cam bios
cclicos durante el curso del ciclo m enstrual perm iten que los
rganos reproductores lleven a cabo funciones especificas en
diferentes m om e ntos para o p tim iz a r las probabilidades de una
reproduccin exitosa. C u a n d o estos m ecanism os fallan, el re
sultado puede ser la in fertilida d, las alteraciones en el sangrado
m enstrual, la am enorrea o, incluso, el cncer.
El ciclo m en strual tiene tres fases, D e m anera tpica, la fase
r i eje neuroendocrino Im plica al h p o tla m o , a la hiphsi

al ovario. Neuronas dentro del h lp o t la m o sintetizan el ppli
CiriK 11 y su secrecin se encuentra m od ulada por opioidei

dge nos y por la horm on a liberadora de corticotropina (CR
(Wtifotropin-releasitig tonnonc), La O n R H se secreta de mane

directa dentro de la circulacin portal de la hipfisis en lori
p u ls til Esta p ulsatlidad se requiere para la adecuada activid
de su receptor que se localiza en los gonadotropo^. que son <.

lulas ubicadas en la hipfisis anterior, F.n respuesta, los ganad
tropos secretan los poi ippt Idos F S H v l.H , que en conjunto
d e no m in a n gonadotropi as. las cuales estim ulan al ovario pu
que produzca estrgeno e in h ib na. l a iinhiblna se retroalim ei
para sup rim ir la secrecin de FSH, pero no tiene efecto algu
sobre la LH. El estrgeno tam bin afecta a la hipfisis al aumr
fo lic u la r d u ra H das y c u lm in a con la produccin de u n o v o

cito m aduro. De m anera in icial, em pieza a crecer un a cohorte
Cerebro
de folculos, pero en ltim a instancia se selecciona un n ic o

folculo d o m in a n te y el resto se somete a u n proceso de dege
neracin y de m uerte apopttica que se conoce c om o atresta
(figura
Hlpotlamo
). La fase folicular se sigue de la o v u la c i n , en la
que el folculo d o m in a n te libera su ovocito m aduro para que
Gonadotropinas hipoflaarias * > . 1
se transporte por los conductos uterinos para su fertilizacin

fase, la lte a, tam b in dura un prom edio de 14 das y se earacte
riza por la luteinizacin del folculo roto con el fin de producir
Tatjielos mssta
el cuerpo a m arillo, La fisiologa de cada un a de estas fases en el

ciclo m en strua l se entiende de m ejor m anera s se consideran
tres c om partim ientos: n euroendocrino, ovrico y uterino (: j
).
Ovados - - -
y subsiguiente im plantacin en u n tero receptivo. La tercera
Utero Conductos uterino
Vagina
Mama Ovarlo Cerebro
FMSUftA 2 M
Eje de retroallmsntadn neuroendocrina de la
reproduccin femenina, tas flechas slidas indican estimulacin; las
flechas punteadas inhibicin.
C A P T U L O 22
6W>
r el num ero de receptores de la G n R H y su sensibilidad a Ui
reproduccin, Lui form ulaciones actuales incluyen progestinas
sim ula c i n por G n R H . M ediante la contin ua produccin de es
solas asi com o com binaciones de estrgeno* y progesti as. La
geno por los ovarios, se alcanza una concentracin critica
m ayora de Iti preparaciones de estrgeno y progestina clo
arante un tiem po suficiente para conducir a u n pico d# LH a
quean el pic d L H a mediados de ciclo con lo que se evita la
ledk ciclo y a la ovulacin subsiguiente. Despus de este pico,
ovulacin. No obstante, otras accion* anticonceptivas incluyen
is altos niveles de progesterona que produce el cuerpo a m arillo
efectos sobre tejidos sensibles a estrgeno y progesterona, com o
iprim en la liberacin de gonadotropinas durante el resto de la
la in duccin de- cam bios desfavorables para la transportacin
,se ltea.
^sperm tica y para la im plantacin em brionaria en la mucosa
Dentro del ovario, la LH y la FSH conducen a la sntesis y

crecin de horm onas esferoides y de protenas paracrinas/au-
cervical y en ei recubrim iento endom etrial,

Para m itigar los efectos secundarlos desagradables de nu
tffin a s (cuadro 22-1), que dirigen la m aduracin de un n ic o
seas y retencin d lquidos, as com o lo* efectos secundario*
mocito para su ovulacin. D urante la fase folicular temprana*
peligrosos com o trombosis, las dosis de estrgeno v progestina
i FSH estim ula el crecimiento de un a cohorte de folculo* y tu
se redujeron con el paso de los aos. T ambin se desarrollaron
lenta la produccin de in b ih in a y a d iv in a dentro de las clulas
otras formulaciones no orales.
e la granulosa. La a d iv in a opera dentro del ovario para incrc
Un parche tfandrm lco permite la absorcin de estrgeno y
icntar el efecto de la FSH: m edante el a um en to de ia actividad
progestna sin un a m etabolizacin inicial en el hgado. Hay di*
e a aromalasa v ei increm ento en la produccin de receptores de
ponible un m todo de absorcin transvaginal que u tiliza u n aro
FSH y la H i,. La LH estim ula la produccin deandrgenosen las
suave que se coloca en el interior de la vagina cada mes, Am bas
luas tecaleSi que a um entan por la in h b in a. Los and rginos
formulaciones proporcionan una eficacia anticonceptiva sim ilar
e disipan hacia el interior de las clulas de la granulosa para
a la de las pastillas anticonceptivas.
onvertirse en estrgeno a travs de ia reaccin enzim tica de hi

r o m a tiz a d o A m edida que progresa ia fase folicular i la pro
luccin de in h ib na cae bajo ei control de la LH y las crecientes
antkiades de in h ib in a conducen a un a conversin adicional de
ndrgenos para producir los altos niveles de estrgeno que
FISIOLOGA DE LOS ESTEROIDES

o v A r ic o s
quieren para el pico de LH.

El pico de LH a mediados de ciclo dispara los pasos finales de
A l igual que la gln du la suprarrenal, el ovario es u n a fbrica de
m aduracin de los ovocitos y la reanudacin de la nieiosis den
esteroides. El ovario secreta tres tipos de esferoides: progeste-
rp del folculo dom inante, Los cambios en las p r o s ta ta mi i as
ro a , que contiene 1 carbonos; and rbenos, 19 carbonos; y
proreasas foliculares perm iten ia digestin de U pared folicular,
estrgeno;, 18 carbonos, La sntesis de esteroides sucede por
o cual conduce a la extrusin del ovocito y a la ovulacin. Las
m edio de la conversin del coleste rol en una serie de reacciones
;lulas foliculares restante?} despus de la ovulacin se con vier
bioqum icas catalizadas por enzim as <?n las m itocondrias y en
en en un a estructura que ne de no m in a cuerpo a m a r illo , que
el retculo endoplasm lco (vase el captulo 2 i). Por lo general,
in tetiza y libera grandes cantidades tanto de estrgeno com o
el paso de lim ita c i n de !a tasa en la produccin de esteroides
ie progesterona. La secrecin sostenida del cuerpo a m arillo re
es el desdoblam iento de la cadena lateral de colesterol dentro de
juiere de estim ulacin de la LH; en su ausencia se presenta un a
la m itocondri a por k en zim a po lipptd l de ia subfam ilia A
iegeneradn.
de la fam ilia 11 del citocrom o P450 (C Y P l I A l), para generar el
El com partim ien to uterino reacciona a los esteroides que pro
ncleo bsico asteroide. El ncleo se ve m odificado de manera
ducen los ovarios a lo largo del ciclo menstrual. Durante la fase
a dicional en d retculo endoplsm ico para producir diversas
Folicular el endom etrio prolfera bajo la influencia del estrgeno
horm onas esteroides. Debido a que los esteroides se sintetizan
tr crea glndulas rectas con escasas secreciones y proliferacin
a partir de u n a cascada de reacciones enzim ticas en diversas
microvascukr. D urante la fase ltea, los altos niveles de estr
vas, ei cloqueo de u n o de los pasos tpor ejemplo, a causa de un
geno v progesterona prom ueven la m aduracin del endom etrio,
defecto enzim tico congnito o de la In hib ici n de ciertos fr
que desarrolla glndulas tortuosas de lum en a m plio con secre
macos) puede ocasionar la falta de sntesis de u n esferoide y una
ciones espesas y protenas (figura 22-2). F.n frm a adicional, el
a nd an a da de precursores en otro. Estos defectos son el sello
endometrio secreta u n nm e ro de tactores endocrinos y para-
distintiv o de la hiperplasa suprarrenal congnita (que se discute
crino {cuadro 22-2}-, estos cam bios son ptim os para ia im plan*
en el captulo 215*
tacin. En la ausencia de dicha implantacin el cuerpo a m arillo
El m ecanism o principal de 1a accin de las horm on as este
no puede sostener los altos niveles de produccin de progestero
roides im plica su difu sin a travs de ia m em b ran a plasmtica,
na, n i mantener la vascularizacin endom etrial. Esto conduce
la u n i n del esterolde a protenas receptoras en el citoplasma o
ia elim in acin del endom etrio y al inicio de la m enstruacin,
ncleo, y despus del m ov im ien to del ncleo, de ser necesario, la
que m arca el n ad ir de los niveles de estrgeno y progesterona,
activacin de la transcripcin de ciertos genes m ediante la u n in
con lo que finaliza el ciclo (figura 22 1).
del complejo esferoide-receptor a regiones especficas del DMA.
Anticoncepcin
en los diversos tejidos que responden a los esteroides (es decir,
D e esta manera, el patrn de expresin gentica se ve alterado

aquellos que contienen receptores de esteroides). Tambin se
Las pildoras anticonceptivas son u n m edio farmacolgico para
m ostr que los receptores de esteroides un idos a la m em brana
prevenir ei em barazo m ediante a alteracin de la cronologia pre
activan cascadas de fosforilacin tpicamente reguladas por fac
cisa de los sucesos necesarios, hornionaim ente dirigidos para la
tores de crecimiento.
610
C A P T U L O 22
FIG U R A 22-7
'trastornos de la* vas reproductora* femeninas
Anatoma placentaria. (RjkMuJ
ificirv. de Co^'ftbawr WM, Kelly DE, Wood
PUNTO DE CONTROL
Cules ion ios tejidos meta principales de la GnRH?; para
las gonadotropinas?; para los esteroIdesovricos?
Por qu m importante la secrecin pulstil de ia GnRH?
Cules son algunas caractersticas especializadas de la ac
cin de la GnRH?
Cules son algunos de ios efectos especficos de las gonadotroplnas sobre los ovarios?
Cmo difiere la estructura del recubrimiento uterino en
la etapa prollferativa media contra las etapas secretoras fi
nales y para qu sucesos relacionados con la reproduccin
se encuentra optimizada cada etapa?
Qu productos elabora una clula de 1a granulosa en el
folculo dominante a lo largo dei curso de su vida til?
Ri.. M lay's Textbook ofHistology, !?<fed. WiHlams S Wilkin*
EMBARAZO
Prerrequisitos para un embarazo exitoso
Es necesario que se presente un n m e ro de cam bios en los
ganos reproductivos y de o tro tip o para el establecimiento
term in acin exitosa de u n em barazo. La fertilizacin requicn
de u n a o vulacin exitosa, ia captura del ovocito m a d u ro por L
fim brias de las trompas de Falopio y la transportacin del cig<1

hacia el tero. Debido a que la fertilizacin p or lo general ocur n
en la a m polla , tam bin requiere de la transportacin efectiva
espermatozoides viables al interior del conducto distal.
Despus de la im plantacin, se form a una placenta que consol
de dos capas funcionales, el citotrofoblasto y el sincitiotrofobla
to, asi com o una capa materna adyacente, la decidua del endo
m etrio con el ncleo m esenquim tico subyacente (figura 22 *1
CAPTULO 22
611
22-8 Produccin hormonal en i em beroo. (FSH, hormona estimulante de! folculo; LH, hormona luteinizante; hCG, gonadotroplna corinfca
tumna.) ( K g t i f e u J & c i y m o d i f i c a d * , c o n t i M o r t x a c i f i - t t S p i w o f f L <Stm H H , K w e N 4 Q w i& l Qj/necof&gcEMfocrfoologyam in toW ty, ? " e d , U p p t m r a i t WHIwtiwf r V V i i k i n s , 2 0 0 1 )
.a placenta permite una aposicin intima entre las circuladoes materna y fetal para el intercambio de nutrientes oxgeno y
>roductos de desecho. Adems la placenta secreta una variedad
le hormonas importantes, incluyendo una hormona similar a la
i L que se denomina gonadotropna eurtmica humana (hCG,
le ingls h u m a n chorionic gonodotropin). A diferencia de la se
racin de L H por ios gonadotropos de la hipfisis anterior, la
ecrecin placenta ra de la hCG no se inhibe por los altos niveles
le estrgeno y progesterona. La hCG sostiene al cuerpo amarillo
lurante un periodo de 8 10 semanas hasta que se desarrolla la
rapacidad total de produccin de progesterona de la placenta,
n ese momento disminuyen los niveles de hCG y la placenta
nadura produce progesterona a partir de las reservas maternas
le colesterol (figura 22-H). Otros factores que produce la placena incluyen la hormona de crecimiento placenta rio (GH-P) y una
roteina similar a la hormona del crec miento que se denoml*
la somatomamotropma cornica hunnina (hCS, del ingls
turnan chorionic scnuUomammotropin) y que tambin se conoce
orno lactgeno plaeentario (hPL) (cuadro J2-3).
Durante la mayor parte del embarazo, el feto provee a la pa
enta de andvOgeno, que se utilizan pura producir estrgenog
|ue se secretan en la circulacin materna (figura 22-V). Esto re
leja la accin de una /.ona especial en la corte* suprarrenal fetal
|ue participa en la produccin de andrginos, Hacia el final de!
mbarazo, la creciente secrecin de AC'TH por parte de la hip*
sis fetal ocasiona que la suprarrenal fetal produzca hidrocortL
ona adems de androgeno. Este cambio quis est implicado en
1desencadenamiento del inicio del trabajo de parto.
Adems de los cambios en los rganos con funciones especi

ficas al embarazo, suceden modificaciones fisiolgicas en cada
sistema orgnico de la madre. stos incluyen aumento en el
volumen sanguneo (que se incrementa en ms de 40% para la
mitad del tercer trimestre), aumento en la cantidad total de l
quido corporal (el cual se incrementa en ft-8 L) y aumento en
el gasto cardiaco por el incremento en el volumen sistlico (que
aumenta en 30%), y a la frecuencia cardiaca (la cual se incre
menta en 15%). Se observa un aumento notable en la ventilacin
minuto (un incremento de 50% en comparacin con el estado
no grvido) sin cambios en la frecuencia respiratoria a causa del
aumento en volumen corriente (capitulo 9). Tambin se obser
van incrementos extremos en el flujo de sangre renal y en la tasa
de filtracin glomerular (aumento de 40%). La mayora de estas
alteraciones se relaciona de formas complejas con los efectos de
las hormonas asteroides que se producen durante el embarazo.
Funcin de los esteroides

durante el embarazo
Las funciones comprendidas y propuestas de la progesterona en
el embarazo incluyen: t) promocin de la implantacin; 2) supre
sin de la respuesta materna inm une a los antigenos fetales, con
lo que se evita el rechazo del feto; 3} distensibilklmi cardiovascuktr; 4) provisin de ,sustrato para la elaboracin de glucocorti
cuides y mineralocorticoldes por parte de la suprarrenal fetal; 5)
mantenimiento de la quiescencia uterina a lo largo de la gestacin,
y 6) una implicacin en el parto. Los estrgeno contribuyen a
612
CAPTULO 22
CUADRO 22"3 Productos endocrinos y paracrinos

en e embarazo en adicin a los esferoides
Compart*
miento fetal
Compartimiento
placentaria
a-fetoprotein a
Hormonas similares a
tas hipotalmicas
GnRH
Compartimiento materno
Protenas dedtfuales
Prolactina
CRH
Fibroniwctina
TRH
VfcGF
Somutostatina
Relaxna
Hormonas similares a
las hpofsorias
IGFBP 1
HCG
hCS
InteHeucIna-i
Factor estimulante de
colonias-i
GH-P
ACTH
Factores de
crecimiento
IGM
factor de
crecimiento
epidrmico
Factor de creci
miento derivado
& plaquetas
Glicodelina protena endo

metrial qu s# relaciona con
la progesterona)
Protenas d^l cuerpo
amarilla
1) la expansin de volumen; 2) remodelacin cardiaca, v 3) pn

duccin preparativa de factores de coagulacin, anticipando U
prdida sangunea que por lo regular acompaa al parto.
Somatomamotropina corinica humana

y homeostasis de energa en el embarazo
Otro ejemplo de la interaccin fetal-placentaria-materna se puc
de observar en las acciones de ia hCS (figura 22*1% Esta horini
na **contrarregu!adora* (es decir, una hormona cuyas acciones oponen a aqullas de la insulina) parece funcionar como defer
sa en contra de la hipoglucemia fetal. Desde un punto de vi*
metablico, el embarazo es una especie de "inanicin acelera
da" que se caracteriza por una hipoglucemia de ayw.no a medie.
que el feto en crecimiento consume los sustratos energticos o
produce la madre. La hCS que elabora la placenta en respueu i
a la hipoglucemia tiene la funcin de aumentar la UplfcK .
lo que se incrementan los niveles de cidos grasos libre- . vi
madre y, en ltima instancia, los niveles de glucosa y celo
sangre. Esta funcin diabetognica de la hCS es una p.- . .n
carga adicional sobre el compartimiento materno y contriK. i i
la tendencia del surgimiento de diabetes mellltus en indi', i... >
susceptibles durante ei embarazo; por lo general la gluco^
>ii
fuente energtica principal para el feto. No obstante, en la c <
fvalidad de una privacin de glucosa, las cetonas proporc w
una presta fuente energtica de emergencia (como lo hacen <
casos de Inanicin) tamo para la madre como, por n ia plceme
fia, para el feto.
Reldxina
Pforffnina
g#ctor de
crecimiento de
fibroblastos
Factor de
crecimiento
transformante- 5
PUNTO DE CONTROL
Cmo es que s# sostiene el cuerpo am arillo hasta que U
placenta se desarroll de forma adecuada?
Cules son a lg u n a d# las posibles funciones de los este
roides durante ef ^mbarao?
Cul es la razn por la que la diabetes m eilinis de recientr
inicio es una com plicacin com n del embarazo?
inhiflna activna
Citoginas
LACTANCIA________________________________
interlwci na-1
lntrl*ticna-6
Pactar wstimulanf t d$ SOlonies
Otro?
OpJicta*
ftorrnlna
Gktfoprotena-ji
especfica del
r b ifK o
PmWht plasm
tica asociada al
embarazo
Patos de Cow w BD, Morrisen JC, Moriagemenf. of tttrt'Otttt! t{#niti bleeding n girls
,tnd women- (Current concept . N |ng J Med. t99i:24s171$.
Estructura y desarrollo de las mamas

Los rudimentos del desarrollo de las mamas se establecen di
rante el desarrollo embrionario. Durante la pubertad, los vi*
tientes niveles de e s t r e n o estimulan el crecimiento de ia
mamas como una de las distintas caractersticas sexuales secun
darlas femeninas. Kl crecimiento de las mamas implica tanto u
prol iteracin como la ramificacin de los conductos galactoo
ros, asi como una acumulacin de tejidos adiposo y conjuntivo
En la mama madura, cada conducto gaiactforo terminal drenios racimos de unidades secretoras tubuloalveolares que se re
visten de clulas epiteliales secretoras de leche y se encuentra
Mi pendido en tejido conjuntivo y adiposo poblado de linfocito*
La mama femenina madu ra consiste de un racimo de 15-25 con
duelos galactforos, cada uno de los cuales emerge de manera
independiente en el pezn (figura *2 M Tanto la tase pbera!
como la fase grvida del crecimiento de las mamas requieren d<
C A P T U L O 22
Trastornos ele las vas reproductoras fem eninas
C om partim ento piacentario
Compartimiento fetal
ZUZZ
Colesterol LDL
Sulfata de pw.jnena!or>a
Suprarrenal
___
Sulfato de dehidroepiandrostaona
ilo q u to de t ?n- <D

y uyostenodiona
Dsftidrseptandrosterona
Sulfato de I6a-0Mclithteirogptandrostgfona
Bloqueo d 3J5-OHdeshidrogenaba
:6URA 22-9 Cooperacin fetal placentara-nieterna en la esteroidognesis. Lipoproten* d$ baja densidad, LDL; 3 p-hidroxiesteroide deshidro-nasa. hidroxi~A-5 esterolde deshidrogenase, 3 |i y es-teroide A-is.orneraa (HSD3
17u-hidrx{lasa, actividad 17-hidroilasa del polipptido 1
Jbfatnila A familia 17 del citocromo P4S0 (CYP17AI?. !Dtoi d<? 5p#rot i et ai. R#gultion ofihe mtntrMAlcyel*. tn. ClinicalGynetotugtc tufacm o lagy and Infertilita.
1t. Lippirtcotl William & WiUtrts.. I W f .
:K*U8A 22-10
A.
Compartimiento fetal
Glucosa
Cambios de hCS en ayuno
Compartimiento placentario
f- H
CNwkhw 0 de glucosa
Desc e &o de $ v . . u
.........j..:.
A um ento d e h C S
::
Descenso a r- s n a
-
t
---------
Aumento de FFA
TU EZZ
H.
C eto rtas
In crem en to d e c a to n e s
B. Cambios en el estado posprandiai

Compartimiento fetai
Compartimiento piacentario
Alimento
Aumento de glucosa
Aumento de glucosa
~ r~ ~
Aumento de glucosa
......
Aumento de hCS
Incremento de insulina
Descenso de lipiiais
4 .....
Descenso de FFA
Cooperacin fetal-placentaria-materna en la HomeostaVis energtica. hCS, somacomamotropina corinica humana: FFA, ctci. :
g rasos lib re s . .Datos. de Spererif L, Glass RH. Kjse NG Clinica! Gynexotogk Endocrinobgy andinfertility, ?*ed. Uppincott Williams & Wilkms, 1999
614
C A P T U L O 22
Trastornos de la? vas reproductora* femeninas
la influencia perm isiva ite los glucocor tiroides* Ja tiroxina y la
sanguneo local, de donde lo tom an las clulas epiteliales mar
in sulin a para su desarrollo pleno y sus velones se encuentran
ras. M e diante el proceso de transcitosis la IgA atraviesa la s ;.
potenciadas por el estrgeno y la progeaterona,
as epiteliales m am arias para depositarse en la secrecin lum indl

(leche). Este m ecanism o, ju n to con el transporte tmnsplaccr :<
Inicio y mantenimiento de la sntesis

y secrecin de la leche
D u ra n te el em barazo, la prolactina, progesterona y la hC S repre
,sentan u n papel d o m in a n te en la estim ulacin del crecimiento
ro de la IgG materna, es responsable de conferir u n a in m u n . A

pasiva al recin nacido. La prim era secrecin gla n dula r ma
va despus del nacim iento, que se d e n o m in a calostro, tic: .
contenido de in m u n o g o b u lin a en particular elevado.

El alto nivel de prolactina q ue se m antiene du rante la l.t.
m a m a rio y di' la capacidad de produccin de leche. Sin em ba
Ca tam bin tiene u n electo anticonceptivo prim ordalm en
gii, la lactancia, propiam ente dicha, o la secrecin de leche, se
travs de la in hib icin de la secrecin pulstil de la G n R H
ve in h ib id a por los elevados niveles de estrgeno y progesterorm
desconoce el m ecanism o preciso, pero es posible que im pl . n
presentes antes del nacim iento. Despus de la expulsin de la
un circuito breve de ret roa l i m entacin m ediante el que la p r o .*
placenta, los niveles do estrgeno y progesterona dism in uy en <ta
tina estim ula la liberacin de d o p am in a que, a su ve/, ele.
forma notable*, con lo que se e lim in a dicho bloqueo. El manten!
liberacin de opiodes endgenos e in h ib e 1 secrecin de (ir.
m ien to de la secrecin de leche requiere de la accin conjun ta de
T am bin es posible que existan efectos directos de la prol.u
factores hpoftsafios tanto anteriores c om o posteriores (lig uri
sobre el ovario que contribuyan a la anovutacln y amen,
22-U), as com e de la interaccin entre la m adre y el lactante,
de la lactancia. Sin embargo, debe sealarse que el efecto d<.
Al a m am a n ta r se e stim ula n las vias m uir tes aferentes que su
prolactina es slo m oderado y, p or tanto, poco confiable.
p rim en los nivele# de d o p am in a en el h ipotlam o , con lo que .se

m antienen Ion elevados niveles de proLictina necesarios para la
sntesis de leche. A l m ism o tiem po, el a m am a n ta m ie n to , al esti*
PUNTO DE CONTROL
m u la r las fibras nerviosas sensoriales aferentes (adems de otro

estm ulos, com o el llanto del beb), induce la sntesis, transporte
y secrecin de oxitocina de la hipfisis posterior. La oxitocina
prom ueve la contraccin de las clula* m oepiteliales m am arias
con lo que se desencadena la eyeccin de leche de los alvolos
epiteliales m am arios a travs de los pezone*.
Qu hormonas estn Implicadas en el desarrollo de la

mamas?
Por qu es Inusual la secrecin de leche antes del parto'
Cul es el mecanismo probable de la amenorrea de la la
:
tanda?
Hacia el final del em barazo hay un aum ento en la poblacin

de lnfocitos en la vaxculatura y el tejido conjun tiv o de la m am a,
F.stos linfocito* secretan in m u n o g lo b u lln a A (IgA ) en el torrente
Menopausia
I a menopausia es et m om e nto en la v ida de (a m ujer en q u e ..
resultado del agotam iento de folculos ova ricos funcionales

san los ciclos menstruales. D iez aos antes de la menopaiis
rededor de los 40 aos de edad, la fu n c in reproductiva emp
a dism in uir. Esto se m anifiesta com o u n decremento en la trr

c u rtid a de la ovulacin y en la alteracin d i lo patrones m .
trales. D urante esta poca, a pesar del aum ento de secrecir
I H y FSH estim ulada po r la G n R H , se produce menos est r .

a causa de la relativa pobreza e insensibilidad de los fo lk ,
restantes. Este periodo transitorio de fun c in re p ro d u c tiv
m ln u id a cercano a la m enopausia se d e no m in a climaterio
D urante la transicin climatrica el estado horm onal de
mujeres cam bia de u n estado ciclico de estrgeno elevado
estado estable posm enopusico de estrgeno bajo. Esto con.

a sntomas vasomotores c om o oleadas de calor (bochorno
sudoracin v escalofros. T am bin es posible que se observen
tomas psicolgicos com o irritabilidad, tensin, ansiedad y de
sin. Despus de la m enopausia pueden aparecer otros cam bo*

ms graduales. Adems de la atrofia de tejidos dependiente
<
estrgeno, c om o el epitelio vaginal, puede presentarse una pe

da gradual en la densidad sea que conduce a la osteoporosis
Todava hay un grado m oderado de produccin de androc
FIG U R A 22-11 La funcin de faao res hipofisarlos anteriores y
posteriores en la sntesis y secrecin de la ieche. SO, ncleo supraptico;
PV, ncleo paraventricular. Redibujada, con autorizacin, de Rebar RW. The
a p a rtir de las clulas tecales de los estromas ovri eos residu
aun en ausencia del crecim iento folicular. En las mujeres p<>-
nopusicas, los Hidrgenos ovlicos y suprarrenales contin
breast and physiofogy of lactation. En Maternal fetal Medicine: Principies and Practice.
arom atizndose a causa de la e n zim a aromatasa (polippt v
Creasy RK. Resnicfc R ffldlores). Saunders, 1984.)
subfam ilia A, fam ilia 19 del citocrom o P450 o CYPI9A 1
C A P T U L O 22
615
id o adiposo y en los folculos capilares. La im portancia de la
de reemplazo ele estrgeno sin progesterona en mujeres que se
cimati zac in periferica en relacin con la gravedad de los sin
sometieron a histerectomas n o m ostr aum entos en el cncer de
mas de la menopausia vara de un in d iv id u o a otro.
mam a sino, por el contrario, sugirieron un a posible prevencin
En la literatura m dica a m en ud o se consideraba que la me-
del m ism o. Los dems riesgos y beneficios fueron equivalentes.
ipausia era un a endocnnopatja, de forma especfica u n
A partir de estas investigaciones se reconoci que 1a terapia de
storno de deficiencia de estrogeno. Para tratar los sntom as
reemplazo horm onal no debera utilizarse para la prevencin
somotores y 1 osteoporosis, con frecuencia se indicaba una
cardiovascular ni iniciarse en mujeres mayores n los 60 aos de
rapia de reemplazo horm onal. Dada la interaccin del estro
edad. F.l uso para el alivio de sntom as m enopusicos es todava
no en el sistema cardiovascular, tam bin se pens que la tera
adecuado despus de in form a r a las pacientes acerca de los ries
a de reem plazo horm onal conducira a u n a mejora en eventos
gos globales y los beneficios del tratam iento,
rdiovasculares, y varios ensayos sugirieron su utilidad en la

evencin prim a ria y secundaria de la cardiopatia coronaria,
n embargo, los resultados de estudios prospectivos n o mostra*
n beneficio algun o en cuanto a proteccin cardiovascular por
edto de la terapia de reemplazo horm onal. La W om ens Health
itiative (Iniciativa de Salud Femenina} m ostr que el aum ento

i el riesgo de enfermedades trom boem blicas y de cncer in*
sivo de m a m a que se relaciona con el reemplazo de estrgeno
progesterona superaba el beneficio de menores instancias de
PUNTO DE CONTROL
Cules son los sntomas de la menopausia?
Cul es la fuente principal de estrgeno que se encuentra
en el torrente sanguneo de mujeres posmenopusicas que
no se encuentran baj terapia de reemplazo hormonal?
Compare los nivelas de LH y FSH antes de la pubertad, du
rante los aos reproductivos y despus de la menopausia.
ncer de colon y fractura de cadera. Hl tratam iento con terapia
IN O PSIS O i LO S TRASTO RN O S DE LA S VA S REPRO D U CTO R A S FEM EN INAS
luchas de la* alteraciones reproductiva* femeninas pueden ras
disfunciones centrales (hipfisis, h ip o t la m o u otros centros ce
esirse a u n nivel particular del eje de retroalim entacin neu
rebrales que influyen en el hipotlam o) o de rgano term inal
endocrina y, por tanto categorlzarse com o el resultado de
(tejido ovrtco o meta po r ejemplo, uterino).
RASTO RN OS DE LA FUNCIN CEN TRA L HIPOTALM ICA-HIPO FISARIA

ualquer cam bio en la tasa o a m p litu d precisa de la secrecin
adelante). El sndrom e de ovario poliqustico se m anifiesta por
? la G n R H por parte del h ip o tla m o puede dar com o resulta-
a novulacin, h im iH s m o , infertilidad, dislipidenda y sangrados
^ una alteracin en la responsividad hpolisaria (por ejemplo,
uterinos anorm ales o amenorrea.
na regulacin descendiente de los receptores G n R H o un a airacin en la secrecin de gonadotropina), A su vez, esta altera
n de la fun c in hipofisara puede ocasionar u n trastorno de
fu n c in ova rica (por ejemplo, un a esteroldognesis con o sin
TRASTORNOS DEL TERO, TROMPAS

DE FALOPIO Y VAGINA
novulacin) y variaciones en la respuesta de los tejidos meta

>or ejem plo, atrofia endom etrial y anorm alidades menstrua*
s). M uchos estmulos centrales (por ejemplo, estrs psquico)
perifricos (por ejemplo, contenido de grasa corporal) que
fectan la liberacin pulstil de la
GnRH se integran en el hipo
ilarno. As, u n a desviacin en la liberacin de G n R H a partir
el hipotla m o es ma causa c om n de amenorrea (por ejemplo,
n mujeres atlticas jvenes).
Debido a que el sangrado m enstrual se encuentra en funcin

directa del estado del crecim iento del endom etrio uterino, los
trastornos del tero, incluyendo las d e fun c io ne s horm onales,
los m iom as (tum ores fibroides benignos del m iom etrio subya
cente) y el cncer del endom etrio en si, a m enudo se presentan
con sangrados vaginales anormales.
Las infecciones plvicas pueden producir adherencias y
cicatrizacin del tero o de las trom pas de Falopio y ocasio
RASTORNOS DEL OVARIO
nar la in fe rtilid a d . D e m anera tpica, la presentacin in ic ial

incluye dolor a b d o m in a l y plvico (cervical y anexial) ya sea
con fiebre, u n conteo elevado de linfocitos o u n cultiv o endo*
'na adecuada funcin ovrica im plica responsividad a las go
cervical positivo. Los agentes infecciosos com unes incluyen la
adotropinas, viabilidad intrnseca de b * folculos y una m u
gonorrea, bacterias arnterbicas y ChlamyrfUi,
tu d de interacciones paracrinas dentro y entre los folculos
encuentran im plicad os diversos organism os. La terapia anti-
[h\t
lo general se
idividuales, Hl sndrom e de ovario poliqustico es un ejemplo
hitica p u n tu a l y agresiva es im p o rta n te en el tratam iento de
e la dls fuiK in ovrica que resulta de un ciclo perm anente de
estas infecciones para lim ita r el d a o perm anente a e stru ctu
ilaciones alterada de retroalim entacin (vase la discusin
ras reproductoras sensibles. Las infecciones plvicas pueden
616
C A P T U L O 22
Trastornos de las vas reproductoras fem eninas
convertirse en abscesos tuboovricos que requieren de drenaje

q u irrgico.
TRASTORNOS DEL EMBARAZO

I os sucesos normales del embarazo tienen el potencial de estable
cer las condiciones para una amplia cantidad de trastornos loca
lizados y sistmicos, Por ejemplo, las anormalidades en el proceso
de implantacin parecen ocasionar una predisposicin a abortos
espontneos y a preeclampsia-eclampsia (vase ms adelante).
Adems, es posible que una predisposicin gentica a alguna
enfermedad que de otro modo permanecera latente por dcadas
se manifieste primero a menudo de manera transitoria d u
rante el embarazo.
Un buen ejemplo de esto ltim o es ia predisposicin gentica
a desarrollar diabetes mellilus. Como ya se discuti, el embarazo
es un estado contrarregulador, con elevacin de mltiples hor
monas que elevan los niveles de glucosa en sangre, en especial
la hCS. Debido a las caractersticas resistentes a la insulina del
embarazo, es ms difcil llevar a cabo un control de los niveles de
glucosa en sangre en las diabticas gestantes. Tambin es factible
que las pacientes no diabticas desarrollen diabetes de manera
transitoria durante el embarazo (diabetes melliuis gestacional)Ksta diabetes es comn y se presenta en 2-5% de todos los em
barazos en EUA. Muchas de esta?, personas manifiestan diabetes
tipo 2 ms adelante en sus vidas.
Un control deficiente de los niveles de glucosa en sangre d u
rante la gestacin tiene efectos sobre la madre, sobre el curso del
embarazo y sobre el teto. Fueden presentarse relinopata y nefro
palia maternas durante ei curso de la gestacin, aunque es proba
ble que la gravedad continuada de la enfermedad de la madre no
se vea afectada por el embarazo. Durante el embarazo, hay una
mayor incidencia de complicaciones agudas de Ja diabetes> que
incluyen cetoacidoss, hlpoglucemia e infecciones, Las pacientes
con diabetes nfellitus gestacional y pregestacional se hallan en
mayor riesgo de preeclampsia-eclampsia. Et control deficiente
dla glucosa tambin aumenta la frecuencia y riesgo de cesreas
con las morbilidades anestsica y quirrgica asociadas.
Los efectos de un mal control de la glucosa sobre el feto son
an ms profundos. Aumentan las muertes letales inexplicadas,
los abortos espontneo y las anorm alidades con gnitas. No se
ha comprendido del todo la manera exacta en que la diabetes
mellitus gestacin#! aumenta el riesgo de anormalidades cong
nitas. Algunos estudios implican la alteracin del metabolismo
de mioinositol y de proutaglandina. Otros trabajos muestran
electos embriopt icos de radicales libres de oxigeno que se gene
raron a niveles elevados en embarazos diabticos.
La macrosoma fetal (incremento del tamao corporal) au
menta en diabticas con un control deficiente, f.os elevados nive
les de glucosa en la sangre materna desencadenan un incremento
en la secrecin de insulina fetal y, por tanto, dan por resultado un
Jeto de mayor tama o. A medida que el feto crece aumenta el ries
go de desproporcin feto -plvica, lo que contribuye a partos vagi
nales traumticos o a un aumento en ia frecuencia de partos por
cesrea. Tambin pueden presentarse hipo glucemia neonatal,
hpocalcemia, policitemia e hiperbilirrubinemia.
Los altos niveles de esteroides y otros producto durante el es
tado de gravidez pueden conducir a un rango de complicaciones
CUADRO 224 Factores predisponentes

de la trombosis en el embarazo
Factor
Mstanjsmo
Efctos estrognicos
Alteraciones en el flujo sanguneo que oc stonan Incremento en hemostasia.

Aumento en la viscosidad de la sangre :e~
consecuencia de una alteraeln en fadefc
friabilidad eritroctica.
Activacin de la coagulacin a causa de m
vacian de los factum I (fibrind-gena,-. V i' fc
IX, X y XII. y descenso de antitrombina.
Efectos no estrognicos
Depresin de ia actividad fifofinotitica
mdicas graves adicionales, Pe manera paradjica, el emir

se relaciona tanto con hemorragia como con trombosis u *jl
12 4). Ambos se vinculan con las funciones especiales de ... :
cenia y de sus adaptaciones en el curso de la evolucin m a n u io w
La separacin de la placenta del tero al momento de ...
miento representa una amenaza de hemorragia masiva que , ual
en peligro la vida dada la intima aposicin entre la placenu% i
suministro de sangre de la madre, 10% de la cual se deriva *.
el tero. Com o forma de adaptacin a este riesgo, el embar.
un estado de hlpercoaguludn establecido, en parte, p o r m

timulacin estrognlca obre las protenas hepticas de v ...
lacn. En trminos fisiolgicos, este aumento en la tend
haca la coagulacin y la disminucin de la actividad del >- m il
tbrinoltico puede tener la f uncin de controlar las h e n io r . A
posparto. lin sentido patolgico, estos mismos factores -?**1
sentan un riesgo de trombosis inapropiada. Se ha calculad .'ir
el riesgo de tromboflebitis e incrementa casi 50 veces d u r a x
primer mes posterior al partea en comparacin con un estaco #!'
no gravidez. Cuando M se presenta una trombosis, la ier~. . i
complica por los riesgos teratognicos que se relacionan .
i
tratamiento estndar con war faria; por ende, las paciente t*
tantes con trombosis reciben terapia con heparina subcuLu
Aborto espontneo, embarazo ectpco

y trastornos placentarios
Al menos 15% de todo# los embarazos finalizan en un ut
espontneo como resultado de factores genticos o amo - 4
les antes del periodo en que resulta posible ia vida extraute?
(cerca de 24 semanas de gestacin y un peso corporal d e " :
i:l aborto inevitable se presenta con sangrado abundante.
y dilatacin del os interno, Se considera una amenaza de ai "*
Cuando se presenta un sangrado uterino indoloro con un
cervical cerrado y sin borramknto.

E n el caso de pactentet que exhiben sangrado vaginal v
en el prim er trimestre el aborto espontneo debe difer<
ij
se del em barazo m ola r y del em barazo ectpico. 1 eml\u. w

e tip ic o es el resultado de la im plantacin del blastocistu cr
recubrim iento de las trom pas en lugar de en el endom etr u
trompas de i-alopio daadas o cicatrizada, a causa de m e ; . k>

nes plvicas o endom etrlosis anteriores, im piden el trnsit
C A P T U L O 22
vulo maduro o cigoto, Jo que conduce a una predisposicin a

embarazos ectpicos. En esta localizacin, el embrin no es
iable, pero el crecimiento del mismo conduce a roturas y a una
gmorragia que pone en peligro la vida a menos de que se repa.de forma quirrgica o mdica. El diagnstico se lleva a cabo
ando los niveles de {J*hCG en suero no aumentan de manera
propiada en las primeras semanas del embarazo y di no poderse
balizar un embarazo intrauterino por ultrasonografia.
De manera tpica, el sangrado en el tercer t rimestre se reluci*
con placenta previa (obstruccin placenta ra de toda o una
arte del os cervical interno) o con a b ru p c i n placentaia Ue
aracin prematura de una placenta normalmente implantada
espus del primer trimestre). Las mujeres que tuvieron nuil
pies embarazos anteriores se encuentran en mayor riesgo de
Iacema previa, que se cree se debe a la formacin de tejido cL
ricial de implantaciones anteriores. La abrupcin placenta ra
f debe a una hemorragia ai interior de la placa decidua! despus
e una rotura vascular y se asocia con hipertensin, tabaquismo
embarazos mltiples, lodo lo cual se esperara que afectase la
m ik i n de la vasculatura placen?aria. La hemorragia puede
r masiva v poner en riesgo la vida.
ENFERMEDADES TROFOBtASTICAS
os embarazos lares son crecimientos anormales <\ue \iro
lenes de una proliferacin trothblstica (mola hidat'orme),
r.n raras ocasiones coexisten con un feto (mola parcial), En
t'A la prevalencia es de cerca de 1 por cada l 500 embarazos,
?ero en ciertas partes de Asia es de hasta 1 por cada 2:> emba
assos. El tejido en las molas completas tiene un mayor potencial
e malignidad y es slo de origen paterno, mientras que el de las
olas parciales sude ser benigno y de manera tpica contiene
m conjunto adicional de cromosomas paternos (triploidla). l a
nayorta de las molas se presenta con sangrado vaginal y se ditig*
ostica durante la evaluacin de una amenaza de aborto a causa
e 1) Sa taka de un feto y 2) la presencia de tejido troloblstco
hidrpico en las imgenes de ultrasonido. Las nuseas matuti
nas, en particular, violentas, un tero desproporcionado para la
edad de gestacin y un nivel extremadamente elevado de hCG
"agieren* pero no confirman, un embarazo molar.
Las complicaciones de la mola bidatitrme incluyen un
lito riesgo de l) coriocarcinoma, una neopiasia trofoblastica
maligna con un aito potencial de metstasis, en especial a los
pulmones y cerebro; 2) hipertiroidismo con riesgo adicional de
:armenias tiroideas durante la induccin de la anestesia, y 3)
raves hemorragias o embolia pulmonar de tejido trofobUUtlco
durante el procedimiento de curetaje por succin para retirar
os productos molares. Los niveles en extremo elevados de hCC
que se presentan con un embarazo molar o coriocarcinoma pue
jen dar por resultado una activacin cruzada del receptor de
a hormona estimulante de la tiroides (TSH, del ingls thyi'id
sim uiating korntone) y desencadenar hipertiroidismo en algu*
as pacientes. Cerca de 5% de las mujeres con mola hidatiforme
desarrollan coriocarcinoma a futuro, La (5-hCG srica se puede
utilizar corno prueba sensible para detectar la presencia con
mua de tejido maligno. La extrema sensibilidad del coriocarnom a a la quimioterapia lo convierte en una lesin maligna
que con facilidad se cura si se detecta en forma oportuna.
Trastornos ele las vas reproductoras fem eninas
61?
TRASTORNOS DE LAS MAMAS

1os trastornos intrnsecos de las mama son ya sea malignos
{cncer de mama) o benignos {por ejemplo, enfermedad libro
qustica). Tambin pueden presentarse enfermedades de los se*
nos que pueden ser resultado de ios efectos de otros trastornos o
terapias medicamentosas, como en el caso de la galac torrea. En
las mujeres las mamas, como otros tejidos sensibles a estrgeno
y progesterona, exhiben cambios cclicos en concierto con las
variaciones en el nivel de los esteroides ovArleos a lo largo del
cielo menstrual. Los desequilibrios sutiles en los niveles relati
vos de estrgeno y progesterona pueden ocasionar la as llamada
enferm edad m a m a r ia benigna.. El trmino se refiere a a or
mal dados que van desde la sensibilidad mamarla premenstrual
normal que se alivia con la menstruacin en un extremo, hasta
la enfermedad fibroquistica al otro extremo* En la enfermedad
ibroqustica, la fibrosis o quistes de las mamas se relacionan con
una hiperplasia epitelial mamaria. El tejido mamario normal
puede presentar ya sea fibrosis o quistes, pero no hiperplasia de
las clulas epiteliales, La verdadera enfermedad fibroqustica con
hiperplasia de las clulas epiteliales es un tactor de riesgo para el
cncer de mama de manera muy similar a ia que la hiperplasia
endometrial resultante de la accin estrog^nica irrestricta es un
tactor de riesgo para el cncer endometrial,
P U N IO
XX.C O K T K O L
Cules son algunas de las causas de los trastornos mens

truales?
Por qu se podra sospechar que algunas pacientes con
coriocarcinoma desarrollaran hipertiroidismo?
Los cambios fibrticos representan un riesgo de cncer
de mama?
TRASTORNOS
D E L A DIFERENCIACIN S E X U A L __________
Bajo ciertas circunstancias pueden presentarse aberraciones d u
rante la embriognesis que alteran el curso norm al de los even
tos del desarrollo sexual crom osm ico. gonadal o fenotipico. Un
ejem plo de una aberracin de este tipo es el sndrome de Turne?
{43,X). Los individuos con sndrom e de Turner son mujeres te
notpicas cot am enorrea p rim aria, auertcia de caractersticas
sexuales secundarias, diversas anom alas eongnitas y bilateralidad de gnadas en cordn o bandelehi (stftk gonads).
Un ejemplo de alteracin del sexo gom idal es el sndrom e de
disgenesia gonadal pura. Las personas afectadas tienen gnada.s

bilaterales en cordn o bandeleta y un fenotipo fem enino in m a
duro, pero a diferencia de aqullas con sndrom e de Turnen sonde
estatura n orm al, no presentan los defectos somticos asociados
y tienen un cario po fem enino norm al.
Los trastornos del sexo fenotipico incluyen el seudohermafroditism o femenino y m asculino. Estos sndrom es son el resul
tado de la exposicin de los embriones fem eninos a un exceso de
andrgenos m aternos o exgenos durante la diferenciacin
sexual o a partir de defectos en la sntesis de andrgenos o a
la sensibilidad tisular en el em brin (por ejemplo, hiperplasia
suprarrena l congn ita).
618
C A P T U L O 2 2
Trastornos de lati vas reproductoras fem eninas
I F IT O P A T O L O G A D E TR A STO R N O S SELEC C IO N A D O S DE LA S VA S
R EP R O D U C T O R A S FEM EN IN A S
de cicatrices o adherencias d entro del tero (s in d ru rr*
TRASTORNOS MENSTRUALES_______________
A sherm afl)
.3. Trastornos d106 Ovarios c o m o insuficiencia gona..
Los trastornos) fot ta lo m en strual incluyen I) am en o rrea (ca
produce un a variedad de a norm alidade s erom osm ic
rencia de sangrado m en strual), que puede ser am enorrea pr
da prematura de folculos y sndromes poco compre:
los 16 aos de edad) o am enorrea secundarla (es decir la falta de
en los que los ovarios con folculos son resistentes a
periodos m enstruales por m s de seis meses en un a m ujer <jue
'
m utacin de !a| gonadotropinas.
antes meiistruahn); 2) d ism e n o rre a (dolor y otros sntom as
4. Trastornos dei h ip o t la m o o hipfisis que provocan w . i
que a com p asa n a lu m enstruacin), o I ) m c n o rra g ia (sangrado
un a falta o alteracin en la secrecin de G n R H y, en
v agin al excesivo) o n te tro rrag ia (sangrado v agin al irregular o
*m
cuencia, una secrecin insuficiente de gonadotropi;
de d u ra ci n anorm al).
sostener la produccin de esterolde o v lico, Las cau
ia alteracin h ip o tal m ic a o hipofisaria incluyen tui m i
Etiologa
secretores de prolactina de la gln du la hipfisis, hip

dism o , exceso de estrs y ejercicio y prdida de pes*
A. Am enorrea
La causa de una amenorrea puede vincularte con una de cuatro
categoras amplias di? padecimientos (cuadro 22*5).

1.
desarrollo y estructurales, trastornos ftu to in m u n e s..
triara (es decir, h falta de in ic io de periodos m enstruales pura
Procesos fisiolgicos norm ales, co m o em barazo o mena

pausia.
D entro de estas categoras, la am enorrea puede tener .
especficas m uy diversas.
B. D ism enorrea
La dism enorrea es dolor, de tipo clico, que u localiza en
n#
destruccin del en do m etrio luego de un curetaje, uui
te baja del vientre, sucede en los d as justo antes y d u ra n te
d o con u n a Infeccin, que puede ocasionar la form acin
m enstrual. La dismenorrea puede presentarse c om o tra *
2. Trastornos del itero o de las vas del Hujo m e n s tru a l com o
C U A D RO 22*5
Causas <fa ia amenorrea

Mecanismo
iopatolgico*
Cmohmvr
un diagnstfcg
lntv#ndn
SfnbcraxQ
Niveles elevados sos

tenidos de estrgano y
progesterona
(i'hCG en suefQ.
historia clinici
Cuidado prenatef
Menopausia
Paita de estro gen
Diagnstico clnico
Recomendaciones para la
prevencin de osteoporosis
Trastornos de) desarrollo

sexuaf
Exposicin excejlvs e
artdrgeno
Exploracin fisica
Tratamiento quirrgico
Exploracin fisica
Tratamiento quirrgico
Categora
Causas c#muns
Proceso fisllo^lc
normal
Trastornos dei tero

y de la via de salida
Anomalas congrutas
(por ejemplo, him#n
imperforado)
Trastornos de ios
ovarios
Trastornos dei hipo

tlamo o ia hipfisis
Sndrome de Ashermen
Destruccin enctometrisl
(por ejemplo, por un curetaje vigoroso)
Falta de respuesta ntc

pruebas con estrgenoprogestlna, visualim in
directa de un endometrio
escaso
Disgenesia gonadil
Deledn de material
gentico del cromosoma X
Cariotipo
insuficiencia ovarles
prematura
Carencia de folculos
viables
Revisin de gonestotropinas
Enfermedad de ovario
poliqustico
Alteracin en las relaciones

hormonales intraevrltas
Diagnstico clnico en
pacientes conanovulacin crnica y andrgino
excesivo
Reduccin de la secrecin de i
drgena ovrleo (reseccin d e *
ovrica. anticonceptivos rale?
aumentar secrecin de FSH
Estrs, esfuerzos atlti

cos, peso Insuficiente
Alteracin en pusos de
GnRH
Revisin de TSH, PRL y

gonadotropfnas en suero
Reemplazo en caso de d fic it

buscar tumores en caso de ex r-
Retirar gnadas en cordn o
deleta si se encuentra presen:t *

cromosoma Y en vista del aitc - * im
de cncer de clulas germina! t
Clave: bCG. gonadotropma corinica humana; FSH, hormona estimulante de! folculo; TSN, hormona estimulante deia tiroides; PRL. prolactina
C A P IT U L O 2 2
A D R O 22-6
Categoras de dismenorrea
itegorias
Etiologa
amenorrea primaria Prostaglandinas
Caractersticas
distintivas
Fatta de enfermedad
plvica orgnica
amenorrea secundara
Endometrio ecto
pie, incluyendo
tejido endometrial
intramlometriai
Hallazgos laparoscpicos de lesiones

de endometriosis
tfermedad inflama*
ra plvica
Infeccin
Cultivo positivo
siones anatmicas
meo iniperforad,
Iherencias intraerinas, leiomiomas,
jlipos)
Congnita, Inflama
toria o neoplsica
Hallazgos durante
exploracin fsica,
ultrasonido
ndrome prememjaHSPM)
Desconocida
idomettlosis
CU A D R O 22-7
619
Causas del sangrado v aginal anorm al
Infancia
Lesiones genitales
Cambios endocrinos
Vagmitis
ingesta do estryeno
Cuerpo extrao
Pubertad precoz
Traumatismo
Tumores vrices
Tumores
Adolescentes y adultas
Sangrado uterino disiane lonal

Rompimiento eserognteo
Retiro est'ogncu
Enfermedades de ios vas genitales
Relacin con slnto*
mas emocionales,
conductuales y d?
otro tipo
Alteracin benigna
mo la ttndomfttrlosia (citad n 23-ft)-
Sang rado vaginal anorm al

i sangrado vaginal es anormal si sucede 1) antes de la pberi, 2) al momento de la menstruacin habitual, pero es de du=
:in mayor a la normal. 3} al momento de la menstruacin
bitual con una intensidad mayor a la normal, 4} entre periodos
mstruales o 5} despus de la menopausia en ausencia de tratti"
ente farmacolgico con estrgeno v progesterona (sangrado
smenopusieo}, tas categoras del sangrado vaginal anormal y
;unas de sus causas especificas se presentan en el cuadro 22 7.
itologia
patognesis
A m eno rrea
patognesis de la amenorrea depende del nivel de! eje neu
endocrino de la reproduccin del que surge y, a cada nivel del
\si se debe a un problema estructural o a un problema i une io
l de control hormonal. En una paciente que con anterioridad
mstruaba con amenorrea, primero es importante descartar
embarazo y despus evaluar la funcin tiroidea (niveles de
H en suero) y la funcin hipofisarla (nivel de prolactina en
ro) antes de realizar una exploracin clnica de la amenorrea,
mpartimienU) por compartimiento,
1. Trastornos uterinos. La cicatrizacin y el dao a las c
lulas madre subyacentes a partir tfa \m cuales prolifera
el endometrio conducirn a la a m e nom a. En la mayora
de los caso, esto ocurre en el cunte*tu de una endorne
tri osi s despus de un cu retaje (raspado del endometrio)
ya sea por sangrado posparto o por un sangrado uterino
disfunciona.
Cncer endomeriai
Cncer cervia!
Cncer vaginal
Embarazo
Letomioma uterino
Embarazo top ico
Pipo cervical
Amenaza de aborto
Piipo endometrial
imaro tni ausencia de una enfermedad plvica identificablf

puede ser secundaria a una enfermedad plvica subyacente
Enfermedades malignas
Laceracin genital
Hiperplasa endometrial
Aborto espontneo
Otras causar.
nfecmsiiid troitea
finfrmtdad n van Wiiiebrand
Trombocitopenl
Para determinar la presencia d un endometrio funcional, a

la paciente amenttrreiui w le proporciona progesterona sola o
bien una combinacin sec uencia! de estrgeno y progesterona.
1. reanudacin del sangrado vaginal sugiere que ei endometrio
se encuentra intacto, lista respuesta tambin indica que ia causa
dt* la amenorrea se debe a otra razn (es decir, es consecuencia de
un defecto endocrino que ocasiona una falta o insuficiencia de la
estimulacin ciclica de estrogeno v progesterona).
2. Insuficiencia o vrie a. La amenorrea que procede de una
insuficiencia ovarle puede ser primarla secundaria
a una disi uncin que se encuentra en un nivel superior
del eje neuroendocrino de ia reproduccin femenina. La
insuficiencia ovarica primaria sucede al presentarse una
prdida prematura de todos los folculo*. Usto puede ser
el resultado de trastornes genticos (aberraciones cro
mosomica.), trastornos autoin mues (ooot'iis linfociti*
ca), problemas metablicos (galactosenta) desrdenes
exgenos, como quimioterapia, toxinas o radiacin. La in
suficiencia ovriea secundaria es producto de la falta de es
timulacn gomidotrpica de ovarios por dems normales,
lo que ocasiona un fracaso en ia produccin de estrgeno
y progesterona nectarios para los ciclos menstruales,
a. C ausai genticas. Las causas grnetkuH para la in
suficiencia ovtU'ica incluyen ei sndrome de Turner
(anormalidad o ausencia de un cromosoma X) y mosaicismo (mltiples lneas celulares de composicin
620
C A P T U L O 22
Trastornos de las n i as reproductoras femeninas
crom osom ica sexual diversa). Cerca de 40% de las p a

cientes que parecen presentar el sindrom e de Turner
(estatura corta, cuello alado, trax en escudo y am e
norrea h ipergonadotrpica hipoestrognca) resultan
CUADRO 22- 9 Consecuencias clnicas

de la anovulacin crnica
Infertilidad
padecer de mosaicismo. La presencia ci cualquier
DSsfimcon m enstrual lya sea am enorrea o sangrado uterino disfuncionaf
crom osom a Y en el cariotipo de estas personas c o n
Hirsutismo y acn estado d e exceso de andrgeno
lleva u n alto riesgo de tumores de clulas gonadales

germinales y es una indicacin de gonadectomia. Asi.
Aum ento de riesgo d e cncer del e nd o m etrio
se debe llevar a cabo u n cariotipo en cualquier persona
Posibilidad de incremento de riesgo de cncer de mama
amenorreica m enor a los 30 aos de edad con niveles
A um ento de riesgo d e e nfe rm ed ad cardiovascular
elevados de FSH y LH.

h. Insuficiencia ovrica p re m a tu ra. La insuficiencia ovarica prematura se presenta ante la atresia acelerada Je
folculos en el ovario de una mujer en edad reproduc
increm ento de riesgo de diabetes mellttus ih p e rim u ne m ia l

Oiites d Sperof L Giass RH, Kasi NG. SllficalGyrecotogk: E-'docnrKilogyaiytinfertiHr, &* 0 Llppmcott Williams & Wlkin. 1599.
tiva. Se inicia con los sntom as y signos de la m e n o
nifiesta com o amenorrea con sangrados intermitente*
pausia que ocasiona u n a deficiencia estrogenica a una
(ocasionados por el crecimiento excesivo descoordina
edad inusualm ente joven. Los niveles de LH y de FSH
do del endom etrio en respuesta a la estim ulacin n i
se encuentran elevados Hay una falla de produccin
ca del estrgeno). P e no tratarse, el elevado nivel de
de estrgeno v una ausencia de folculos viables. En a l
estrgeno coloca a estas mujeres en un riesgo ms alto
gunas instancias, la insuficiencia ovrica prem atura es
de carcinom a etvdometrial. Entre las causas de la ano
slo una m an i testacin de u n sindrom e de insuficien
vulacin crnica se encuentra la disfuncin tiroidea
cia poglandular auto in m un e en el que los anticuerpos
(cuadro 22 K), Tanto el hipertiroidism o com o el hipo
destruyen u n num ero de tejidos distintos, incluyendo
tiroidism o pueden alterar la funcin ovrica y el meta
al ovario. Tales pacientes tam bin pueden presentar un
b olism o de and rgenos y estrgeno, lo que ocasiona
hipotiroidism o asociado, insuficiencia suprarrenal o

c.
una variedad de alteraciones menstruales. O tra causa
anem ia perniciosa (captulos 13, 20 y 21).

Anovulacin crnica. Se ha encontrado que otras pa
de la anovulacin crnica es la hiperprolactinem ia. Se

ha propuesto que una hiperprolaetnem iu progrexi
cientes tienen un nm ero adecuado de folculos, pero
va mente mas grave se presenta, de prim era instancia,
que stos no logran m adurar y ovulur. Este padeci
com o una adecuada fase ltea con abortos recurrentes,
m iento se conoce com o anovulacin crnica y se ma-
despus com o anovulacin con sangrado intermitente

y, por ltim o , com o amenorrea. Las consecuencias eli
nicas de la anovulacin crnica se resumen en el cu.v
CU A D R O
2 2 '8
Causas y m ecanismos
de la a no vu lac i n crnica
Causas
dro 2.V>.
d. Trastornos de la retroalimentacin h o rm o n al. l a al

teracin de la interaccin cclica coordinada entre el
Mecanismos
ovario v el cerebro tam bin puede conducir a la a n o

Alteracin e n la d e pu ra ci n de e strgeno
vulacin. Esto sucede en pacientes con sn dro m e d<
H ipertiroidism o
D ism inu cin d e la d e puracin de a n d r g i

n o con el resultante a u m nto de arom ati
ov ario po liqu stic o . que afecta a 2-5% de las mujeres
Hipotsroidismo
z acin perifrica a m rên
Enferm edad tifoidea
H iperprolactinem ia
en edad reproductiva que exhiben amenorrea e hir

sutism o U 'iadr
Pulsos alterados de h o rm o n a liberadora de
O b e sid ad
estrgenosplasmticos predom inantem ente de estrena
D ism inu c i n e n glo b u lin a fijadora de
que se deriva de la arom atizacin perifrica de los an
h orm on as esteroides con 104 resultantes
drgenos suprarrenales en las clulas de la granulosa a
increm entos e n estrgeno y testosterona
causa de la e iu im a iromatasa {poiipptido 1, subfaml
libres
lia A, fam ilia 19 dei citocrom o IM50, o CYP19A1).
A u m e n to d la fsltencia a 1# insulina, q ue
insulina, q u e a u m tn ts la tr a d u c c i n de
Insuficiencia ovrica
Trastornos genticos (por jtm p lo ,
primaria
s nd rom e d e Tumeri
Insuficiencia ovrica
secundaria
Frmacos citodxieos
m enudo, tas pacientes son
de and rgenos en plasma, ju n to con una elevacin de
and rgenos a estrgeno*
a n d rg e n o s de los strom a* ovricos
insulina y du lip id e m ia , Adem s, tienen altos niveles
A u m e n to d e la aro m atix adtt perifrica de
ocasiona in c e m e n to de la secrecin de
).
obesas y exhiben hiperinsulinem ia con resistencia a la
g o n a d o tro p in a (CinftH)
Se cree que la hipe riM ulin em ia es un factor e t io p ic o clave

la insulina da por resultado un descenso en la sntesis hepaticn de
globulina fijadora de horm onas esteroides (SHRG) y protena fiadora de factor de crecimiento insulinoide-l (JGFBP-l) (tiuura
.
Los niveles bajos de protenas fijadoras ocasionan u n au
mento en andrginos libres, estrgenos y Kit'-1. El IGF-.I y los

Irradiacin
Trastornos au to inm un s
Datos eh Spero# I.. GIam M. Kft*e NG. CiintcolGynecektyK $<i6tmology and inferri
lity, 6a ed, LippincoU WUi*m3 9>Wilkins. 1999.
altos niveles de insulina estimulan al receptor de 1GF-L lo que

conduce a un incremento en fu produccin de a n d r g in o tecal en
respuesta a la LH , lo cual contribuye al estado hiperandrognico,
Los and rgenos elevados favorecen la atresia de los folculos en
C A P T U L O 22
A D R O 22* 10 Manifestacin* dtt sndrome

vario poliqwitico1
mutismo
$5%
'arios grandes
9$%
wiilidad
75%
nenorrea
S5%
rsistenca a !a insulina
50%
aesidad
*0 %
smenorra
28%
lovutacien persistente
20%
difaadto. con utoffz^ciw, <k Uaulieu fc, Kelly f'A dito). H w nontv Hoto,
feuks iv &ii#as*. Chapmen & wail, '990.
is cifras son los porcentaje* <5* pacientes ccn el sndrome que maftetan
orna o signo.
sarroilo y alteran las relaciones de retroal i mentacin me orsmente dan por resultado la seleccin, de un folculo dominante
ira k ovulacin (% ura -12). .a anovulacn que se produce *e
aciona con amenorrea y con hiperplasia endometrial que tndu
1el estrgeno con sangrado de rompimiento, io s niveles eleva
>s de estrgeno tambin estn implicados en la presentacin de
incer del endometrio. As, ios acontecimientos que suceden en el
irebro, ovario y torrente sanguneo de estas pacientes trabaja n de
tunera conjunta para constituir un crculo vicioso que mantiene
,$ relaciones aberrantes de retroalimentacin.,
Los niveles elevados de andrgenos en el torrente sanguneo
m los responsables del him illsm o, La* pacientes con elevacin
e andrgenos por causa* totalmente distintas (por ejemplo,
ufermedad de Cushing e hiperplasia suprarrenal congenita)
621
tambin exhiben amenorrea asociada con ovarios poUquisticos,

lo que sugiere que los cambios estructurales en los ovarios son
secundarios a la alteracin de la retroalimentacin.
e. Trastorno! hipolisarios. Los traumatismos craneales
que producen una transeccin del tallo hipofisario con
prdida de la comunicacin InpoUdnUca-hipofisaria
deberan considerarse en el caso de pacientes que pade
cen de infertilidad de reciente inicio con amenorrea. Lo
mismo sucede en el caso de aceIdentiSvasculares como
el sndrome de Sheehan, en el que una hemorragia
posparto ocasiona hipotensin y la necrosis isqumica
consecuente de la hipfisis. Un agranda miento de la
hiphsi*. anterior durante el embarazo puede predispo
ner a la isquemia bajo condiciones de hipotensin. La
hipfisis crece a cerca de! doble de su tamao durante un embarazo normal, principalmente como conse
cuencla de la hipertrofia e hiperplasia de lacttrofo
secretores de prolactina.
f. Trastornos hipotalamicos. Las entradas de informa
cirt de diversas vas centrales Inciden sobre la porcin
medobasal del hipotlamo, Incluyendo el ncleo ar
queado, a partir de donde se originan los pulsos de
G n R i Aji. los medicamentos y frmacos ilcitos que
afectan los neurotransmisores que se utilizan en esta*
vas (opioldes, dopamina y noradrenalina) pueden
tambin afectar la secrecin de <nRH . hsto subraya
la importancia de tomar una historia social y medica
mentosa detallada al llevar a cabo un examen comple
to para la amenorrea.
Tambin de gran importancia es una historia detallada de
los patrones conductuales o cambios vtales recientes. El estrs
FK5URA 22-12 Patognesis de las diversas manifestaciones clnicas del sndrome de ovario poliqustico. SH8 G, globulina fijadora de hormonas esteroies; IGFSM, protena fijadora de factor de crecimiento insuiinoide-1; fGF. factor de crecimiento nsuiinoide; F5H, hormona estimulante del folculo;
LH, h o rm o n a lute in iza nte . tRedibuiad.a, con autorizacin, de Sames Hv. CfticaiMedtctae:SekctedProifleim with PathophYiotogic Cerreiationi. Ye 8ook Medical Puolishers, >yS8..
622
C A P T U L O
22
psquico (por ejemplo, el que se relaciona con mudarse a un
que afecta 10-25% de las mujeres en edad reproductiva. Lo>
pas diferente) puede c ond ucir a alteraciones de G n R H y a una
tomas iniciales de las pacientes con endortetHosts pueden var
am enorrea subsiguiente que dura hasta un ao, El ejercicio vi
desde dolores y clicos durante la m enstruacin hasta a dhr i
goroso y la prdida extrema de peso tam bin pueden conducir
d a s con u n a franca obstruccin intestinal en casos graves i ,
a la alteracin de la pulsatilidad de la G n R H , lo que explica la
ubicaciones tpicas para el tejido endom etrial eetpico inclu r~
am enorrea que w observa en atletas com petitivas y en mujeres
la porcin plvica de la cavidad perifonea! y los ovarios. S e
con anorex i nervio,
que ocurre el establecimiento del tejido endom etrial en <r sal
Por ende, u n a m plo rango de factores que alteran la libera*
ubicaciones a causa de u n o o am bos de los siguientes dos
cin pulstil de la G n R H puede in flu ir en la fisiologa reprodue
canism os: 1) transporte de tejido endom etrial descartad-
tora femenina, l a ausencia de los periodos menstruales a causa
m enstruacin retrgrada a travs de los conductos uterinot f
de un cam bio en a lg u n o de estos factores se d e n o m in a am eno
2) metaplasia del m esnquim a inditrencido de epitelio cei< 'HH*
rea h ip o t a l m k a , y es causa com n de infertilidad. La corree
co en el peritoneo, posiblemente bajo la influencia de los ta
cin de la -caula subyacente con frecuencia conduce a u n regreso
de crecim iento que se encuentran presente! en el flujo mens*
de la ovulacin cclica norm al. D e lo contrario, la terapia pulstil
retrgrado. Los hallazgos de investigacin sustentan la hip r
con G n R H puede restablecer los patrones norm ales de estinub
sis de u n crculo vicioso que im plica u n a inflam acin perita : <z
laein hipoitira. responsividad m ediada por receptores y re-
con cifocinas elevadas en el liq u id o peritoneal y la secreci-: >
troal i mentacin* con lo que se restaura la fertilidad.
factores androgncos que conservan el tejido e n d o m e tri. tu,
g. In flu e n c ia * in direc tas. Adem s de los factores que

obran de m anera directa sobre las neuronas selecto
ras de a G n R H , deben tomarse en cuenta influencias
indirectas, El hipo tiro idism o p rim a rio , as com o l><
hiperprolactlnem ia prim aria o secundaria, pueden
ocasionar la alteracin en la frecuencia y a m p litu d de
pulsos de G n R H . La d ism in u c i n subsiguiente en la
secrecin de gonadotropina produce u n a insuficiencia
ovlica secundaria y amenorrea. Ejem plos de padec
miento* que provocan hiperproU etinem ia secundaria
incluyen lactancia y tratam iento con frm acos que
tienen electos de bloqueo de dopa m i na (por ejemplo,
agente* a n t i p t i c o * ) .
tpico. U n aspecto caracterstico de la endometrloss es n.

jorra despus del em barazo y despus de la menopausia
observacin proporciona un a fu n d a m e n ta d la teraputica
an
las m odalidades m s com unes de la terapia m dica, que ! J

yen pastillas anticonceptivas; progestina sintticas (aceta*.
medroxiprogesterona) o andrgenos (danaxol) que bloqut
pico de LH a mediados del ciclo; y anlogos de G n R H de
pp
duracin que efectan una regulacin descendente del etc

roendocrino reproductor. Tam bin es posible que a l g u n o s e n
tos frm acos funcionen al realizar una regulacin deseen.
de la produccin de a to c in a *. N o queda clara la forma en
endom etriosis causa in fertilida d, aunque se han m encionad
citocinas inflamatorias.
C. Sangrado vaginal anorm al
PUNTO DE CONTROL
Mencione cuatro tipos de estrs que pueden ocasionar
la amefsarrf'a hipotaimica.
Cults son las consecuencias de una amenorrea no tratada?
La patognesis del sangrado vaginal anorm al depende de su . k

$a, com o se expone a continuacin.
1. Trastornos funcionales. Dependiendo de las variab.. <tf
doerinas individuales, com o ya se describi, el tras*.
provoca alteraciones en las cantidades y cronologa de m*
B. D ism enorrea
La dismenorrea prim a ria se debe a la produccin desordenada
jo de las vas genitales m s que un a interrupcin total < a

menstruacin.
2. Lesiones estructurales. Las lesiones estructurales q u i .
o excesiva de pronta gla n di na por el endom etrio secretor del irte-
teran el contorno de la cavidad endom etrial con frec.: -.
ro en ausencia de una lesin estructural. La prostaglandin a F2ct
conducen a u n sangrado uterino disfuncional. Los ,v>
(PGF2.O0 estim ula las contracciones m iom etriales del tero no
pos endometrales se m anifiestan a travs de m an.h*i
grvido, m ientras que las prostaglandin* de la serie E inhiben
premenstrual o interm enstrual. Sin embargo, con rtmp
su contraccin, I n apariencia, las pacientes con dismenorrea
regularidad, los fibrom as conducen a una m enom etr
grave por lo general tienen un a produccin excesiva de PGF2M
gia, C uan do se localizan estos tumores benignos d
ms que u n a sensibilidad aum entada a esta prostaglandina com o
de la cavidad endom etrial o dentro de las paredes de.
causa de la excesiva contraccin m io m e tn al. Las contracciones
ro, pueden alterar la regulacin de la vasculatura c j *
excesivas del m iom etrio ocasionan u n a isquem ia del m sculo
m e tra l Por ende, puede presentarse u n sangrado i: \:.**
uterino, lo que estim ula a las fibras uterinas del dolor que per
prolongado o espordico.
tenecen al sistema nervioso autnom o. La ansiedad, el temor y
3. Lesiones malignas. Tanto las lesiones precancerosas. fll
el estrs pueden reducir el um b ra l de do lor y as exacerbar la
cancerosas del tero o del cuello uterino pueden pro
im portancia de estos sntom as de una paciente a otra y, a lo largo
un sangrado vaginal anorm al. Por lo general, la hiperr m
del tiem po, en una paciente dada.
endometrial es la consecuencia de una excesiva estim - ^
Kntre las causas secundarias de la dismenorrea se encuentra
.orr
cin de estrgeno o de la estim ulacin de estrgeno s*.r '4
la endom etriosis, u n trastorno en el que los im plantes de tejido
posicin a progestina. Puede progresa r hasta conver i
endom etrial e tip ic o responden de m anera cclica al estrgeno
cncer endometrial si se contina el exceso de estro.;
y progesterona (cuadro 22-6). Se trata de un trastorno com n
U na estimulacin de estrgeno ilim itada puede succ.
C A P T U L O 22
causa de 1) un trastorno ovrico (por ejemplo, anovulacin

crnica), 2) aumento de la aromatizacin perifrica de andrgenos suprarrenales a causa dei polipptido 1, subfami
lia A, familia 19 del citocromo P430 (CYP19A1) o 3) terapia
de estrgeno in progestina (por ejemplo, suplementos de
estrgeno natural para sntomas perimenopusicos). El
cncer del endometrio es una enfermedad principalmente
perimenopusica y posmenopusica; slo 5% de los casos
se presenta durante los aos reproductivos. El cncer endometrial se extiende a travs de la participacin directa de las
glndulas linfticas con metstasis distantes al pulmn, ce
rebro, esqueleto y rganos abdominales. Las pacientes con
cncer del endometrio con regularidad acuden a consulta
debido a sangrados vaginales anormales. AS igual que con
el cncer de ovarios, la ascitis, la obstruccin intestinal y las
efusiones pleurales asociadas se presentan en el caso de la
generalizacin de la enfermedad,
La displasia del cuello uterino y el cncer cervical tambin

ueden manifestarse a travs de sangrados vaginales anormales.
demostr que los carcingenos presentes en el tabaco, as como
infeccin persistente con ciertos subtipos del virus del papilo
a humano (HPV) aumentan el riesgo del cncer cervical. De no
atarse, este cncer se extiende de manera directa a otros rganos
lvicos; a menudo la muerte sucede a causa de hemorragias, in
icciri o insuficiencia renal secundarias a una obstruccin ure'ral, En la actualidad, el American College of Obstetrkiam and
tynecabgiti (Colegio Kstedoundense de Obstetras y Gineclo
gi) recomienda que \u nia y la mujeres no infectadas entre
>s nueve y 26 aos de edad se vacunen en contra del HPV paro
revertir el cncer cervical,
4. Padecimiento sistmico* con alteraciones de la coagu

lacin. La coagulacin sangunea normal implica tanto
factores coagulantes como plaquetas. Los trastornos que
afectan la produccin, calidad y supervivencia ya sea de
factores de coagulacin o plaquetas pueden producir san*
grados vaginales anormales (cuadro 2211).
PUNTO DECONTROL
Qu terapias m dicas eficaces existen para la endom e
triosis y cmo funcionan?
Qu factores predisponen al cncer cervical?
i. Amenorrea
os sntomas y signos clnicos que acompaan la amenorrea

ependen de su categora (cuadro 22-5), En los trastornos ge
ticos, en especial en los trastornos del desarrollo sexual, es
osible que diversos grados de pubertad tarda, como taita de
esarrollo de mamas y ausencia de vello pbico, acompaen la
menorrea. En los trastornos de las vas de salida (por ejemplo*
imen imperforado}, puede presentarse dolor procedente de una
menstruacin obstruida oculta de manera cclica. Por lo general,
>s trastornos del tero y del eje hlpotalmleo-hipofisaro que
roducen amenorrea son indoloros. La insuficiencia ovrica se
undaria que provoca amenorrea a menudo se ve precedida de
Trastornos d la s vas reproductoras femeninas
CU ADRO 22-11
623
Trastornos de ia coagulacin
Trastornos que derivan *n trombocitopenia

Supresin de ia produccin de plaquetas
Enfermedad de von Willebrand
M uestro espinico
Aceleracin de la destruccin plaquetaria
No inmunologica (por ejemplo, vlvulas prostticas)
Inmunologica
Infecciones virales y bacterianas
Frmacos
Mecanismos autolnmunes (por ejemplo, prpura trombotitep*
nica idioptka)
Trastornos que derivan en una deficiencia de factores de coagulacin

Trastornos congnltos de la coagulacin
Trastornos adquiridos de la coagulacin
Deficiencia de vitamina K
Enfermedad heptica
Coagulacin intravascular diseminada
Patos de Bandn Rl, Dl*on1 s>r*of the platelet and vessell wall. tu, Miinlsoc's Principies
OfInterno!Medicine, 14" ed, PftlMl tt rti (editores). McGraw-Hili. 1*98,
sintonas que hacen referencia a una disminucin en la produc

cin de estrgeno y progesterona, los cuales incluyen bochornos
y otros sntomas vasomotores.
La complicacin ms comn en la paciente no grvida con
amenorrea es la infertilidad. Las-complicaciones adicionales de
penden de la causa especifica para la falta de menstruacin. La
osteoporosis es una importante complicacin potencial a largo
plazo de la inadecuada produccin de estrgeno. Una produc
cin inadecuada de estrgeno tambin se puede relacionar con
un adelgazamiento del epitelio dependiente del estrgeno, como
en la vagina, lo que puede conducir a una vagnitis atrfica. Por lo
general, este sntoma responde de forma adecuada a las cremas
estrognicas tpicas. Fu el caso de una produccin inadecuada
de progesterona tpicamente asociada con un sangrado vaginal
irregular, pero que tambin se observa en algunos casos de ame
norrea se aumenta el riesgo del cncer de endometrio de m a
nera importante, til cncer endometrial es el ms comn de las
vas reproductoras femeninas; cada arto se identifican 34 000
casos nuevos en BUA. Los factores de riesgo del cncer de endo
metrio incluyen una menarca temprana, una menopausia tarda,
nuliparidad, obesidad, hipertensin y diabetes meitus.
B .Dismenorrea
La dismenorrea se puede acompaar de una constelacin varia
blede sntomas que comprende sudoracin. debilidad y fatiga,
insomnio, nuseas, vmito, diarrea, dolor de espalda, cefaleas
(incluyendo tanto migraa como cefaleas por tensin; vase el ca
pitulo 7), mareos e. incluso, sncope. Con frecuencia, los inhibi
dores de ia sntesis de prostaglandina (agentes antiinlamatorios
no esteroideos) alivian muchos de estos sntoma i el tratamien
to se inicia a tiempo como para evitar la cascada de eventos que
suceden con la produccin de prostaglandiiw.
624
C A P T U L O 22
Trastornos de las va reproductoras fem eninas
E n el caso del sn d ro m e p re m e n stru a l, la dism enor rea se
C U A D R O 22*12
Causas de infertilidad femamna*
acom paa de sntom as adicionales, que incluyen una sensacin

de in flam a c in , a um en to de peso, edem a de m anos y pies, sensi
cl "
tofwtitidati
C#MS8
bilid a d dolorosa de las m am as, acn, ansiedad, agresin, n im o

irritable, antojos de com ida y cam bios en la libido. U n enfo
que inicial debera ser alentar cam bio s en el estilo de vida si as
lo indica la historia clnica (por ejem plo, m ayor c an tid ad de
sueo, ejercicio, m ejora en la dieta y menores cantidades de ta
baco, alcohol y cafena), La intervencin farm acolgica con in
hibidores de la recaptacin de se rotonin* (IRS) resulta benfica
en a dicin a la m odificacin conductual.
C. Sangrado vaginal anormal

Los sntom as y signos que a com p aan el sangrado vaginal a n o r
m al v aran segn su causa. En el caso de las nias, la vulvova
ginitis es el trastorno ms c o m n y se acom paa de un flujo
m ucopurulento que puede volverse sanguinolento a causa de la
erosin de la mucosa. Otras causas principales, que com pren
den cuerpos extrao y tumores, pueden evaluarse m edante
exploracin m dica, En las adolescentes v adultas, el sangrado
uterino disfun cion al es el m s c o m n , pero deben considerar
se otras causas, incluyendo em barazo (que se evala m ediante
determ inaciones sricas seriales de p-hC G y exploracin por
Ultrasonido), traum atism o (m ediante historia clnica y explo
racin mdica), cncer (m ediante colposcopia e histeroscopia)
40-
Disfuncin ovrica
Reserva ovrica disminuida
Oligo-ovulacin o amenorrea
Sndrome de ovario poliquistto
Amenorrea hlpotalmea
Ova
40.
Patoisga tubrica o plvica

ndometriosis
Cicatrices o adherencias.
enfermedad nfts
matoria plvica. Infeccin crnica, ciruga tubri
d , embarazo ectrtple o rotara tei p^ndicel
10a*.
Mfseeineas
Ifsfermedad tiroidea
Enfermedad hipofidrla (hiperproiactinemi*}
1 0 K-
Inspticabie
y trastornos sistmicox, como ditesis hem orrgca (m edante
D*tUfr tit- Sperolf L, Ola# WH, K*tK* N<3, Cn>nBynn-alcr//c n<l<xrinoogy<ir

tufertility, (>' ed. Uppifltftt WlllWitw & WilMnt, IW )
determinaciones dv plaquetas, tiem po de protrom bina y tlem
1 fe prtjas itfrtttff, los prfelm #n ti varn
.JCW*
po parcial de trom boplastina) y entermedad tiroidea (m edante

TSH en suero y determ inaciones de tiroxina total y libre). En las
mujeres posmenopusicas, 20% de los casos de sangrado vaginal
resulta ser cncer del endometrio,
adm in istracin exgena de gonadotropinas estim ula a 1

ros a producir un crecim iento folicular. Entonces, los <
pueden liberarse in vivo y fertilizarse por m edio de con.
in sem inacin artificial. De m anera alterna, los ovocitos
INFERTILIDAD
ros pueden extirparse de la mujer y utilizarse en fertiliz
,a in fe rtilid a d se define com o la ausencia de concepcin despus
y los embriones se regresan al tero,
de al m enos un ao de coito regular sin a n tconcepcin.
vitm FIV X donde la fertilizacin sucede dentro del lab i U no de los trastornos ovlicos m s comunes, que se de r*
na reserva ovrica d ism in u id a , se relaciona con la edad \
Etiologa
involucrar tanto a los ovocitos m ism os com o a los proc,

di* secrecin del ovario. A acercarse la m enopausia, huo
En cerca de 10% d los casos, la infertilidad se debe a factores
prdida acelerada de folculos. A nte esta perdida, los m v
m asculinos (por ejemplo, canteo espermtico inadecuado) (vase
l'SH tienden a elevarse, y reflejan la produccin inadecuj
el captulo 23), 1.n el caso de la infertilidad femenina, cerca de 40%
in hib ina . Esto pod ra ser consecuencia de un nm e ro ruu'
de los casos se debe a en fermedad endo m etrial o luhrica, cerca de
do de folculos, de la competencia d ism in u id a de los lo:
10% a causas ms inusuales (por ejemplo, entermedad tiroidea o
restantes, de la esteroidognsis reducida del ovario sene-,
hiper prolactinem ia), v cerca de 10% permanece no identificado
de alguna c om bin ac in de estos factores. 1ndependienteim n
despus de una exploracin exhaustiva (cuadro 22 12).
la razn especfica, el efecto neto es u n a fase folicular abre

que se relaciona con un a mayor tasa de infertilidad. H
Patologa y patognesis
m iento con citrato de clom ifeno, u n dbil antagonista del

geno.es un m edio para d is m in u ir la retfoa) i m entacin nct
A. Causas ovuiatoriai
y aum entar la e stim ulacin de gonadotropna del ovario c
la in fertilidad que %n refiere a d isfun ci n ovrica puede ser el
que se restaura la ovulacin,
resultado de trastornos hpo talm icos o hipoU arios que provo
Otras etiologas de la d ls fttn d n ovulatoria incluyen f
can una estim ulacin goiadotrpica inadecuada del ovario; de
menlos que alteran la coordinacin entre el ovario v e! h .
trastornos ova ricos que derivan ya sea en productos de secrecin
lam o, c om o el sndrom e de ovarlo poliquistlco y la amer
inadecuados o de un fracaso en la ovulacin; o de am bos tipos
hipotalm ica. En estos casos, los ovocitos no pasan por <
de trastornos a un m ism o tiem po. A m enudo, la correccin de
sarrolio y m aduracin apropiados para llevar a un a ovu.j
la causa subyacente restaura la fertilidad, fin m uchos casos la
regular, por lo que se ocasiona la in fertilidad subsiguiente
C A P T U L O 22
. Causas tubricas y plvicas

Nadas las condiciones de n orm alidad de los folculos v de la fun
n del eje neuroendocrino reproductor, la causa principal de la
fcrilidad es un a a norm alidad del endom etrio o de las tromba
e l'alopio, Infecciones plvicas anteriores o actuales, con adhe*
metas o inflam acin, pueden conducir al fracaso en el transpor
? del espermatozoide o del vulo, a fallas de im plantacin o a la
plantacin en una ubicacin inapropiada (embarazo ectpico),
La endometriosis, que q uiz produjo la proliferacin y expul n cclica del tejido endom etrial ectpico. produce im lam a*
ion, cicatrizacin y la form acin de adherencias. Nuevos datos
agieren que la endometriosis puede surgir a p a rtir de una pn
lacin circulante de clulas m adre del endom etrio. Se debera
xspechar de esta situacin cuando la in fertilidad se relacione
on un a dismenorrea grave. Las terapias quirrgicas y m dicas
in eficaces en la reduccin del dolor que se vincula con k endo
etriosis. Los efectos del tratam iento para endometriosis sobre
i infertilidad son todava controvertidos.
Otras causas de infertilidad femenina

.a m ayora de las causas menos com unes de infertilidad a? poe=
625
corno componente de un trastorno peligroso, preeclampsa
eclampsia, l as pautas de tratam iento para la hipertensin induci

da p or el embarazo son distintas de aqullas para la hipertensin
esencial en la paciente n o grvida; a m enudo, la presin arterial
elevada de ia madre se deja sin tratam iento a menos que se d e
sarrolle una hipertensin sintom tica o grave. Debido a que la
perfusin placentaria depende de una diferencia en la presin
entre las circulaciones m aterna y fetal, las dism inuciones en la
presin m aterna pueden c ond uc ir a una hipope rfusin de la pla
centa. Esto puede conducir a un a insuficiencia placenta ra y al
sufrim iento fetal.
La hipertensin que se observa en la preeclampsia se relaciona
con proteinoria y edema, Este sndrom e se presenta en cerca de
5% de los em barazos en EUA. La eclampsia, la superposicin
de convulsiones tn ico clnicas en la hipertensin que induce
el embarazo, puede manifestarse com o signo inicial de presen
lacin de este sndrom e o a lo largo de su progresin. El cuadro
22-15 resume Jos sntom as y signos de preeclampsia-eclampsia
Etiologa
Se piensa que la preeclampsia-eclampsia se deriva de una im
en agrupar en aquellos trastornos que afectan la produccin de
plantacin deficiente que ocasiona un trastorno sistmico de la
R H por parte del hi pota la m o o en el electo de dicha h orm ona
activacin de clulas endofeliaies (vase la discusin ms adelan
obre la hipfisis (por ejemplo, enfermedad tiroidea e hiperpro
te). lx>s factores predisponentes para el desarrollo de preeciamp
xctinemia),
sia incluyen prim er em barazo, obesidad, diabetes o hipertensin
PUNTO DE CONTROL
CUADRO
2 2* 1 1
Sntom as y signos
d# preclampMiMitamf*ia
Cules son !a$
roi eo m u rm de inf#rtt!Had entre
parejas?
De qu manera obran los #strognos pocoltales en alta*
dosis como mtodo anticonceptivo?
Qu caractersticas de !a historia dioica sugieren una cau
sa tubrca o uterina de infertilidad?
Sindrom# materno
Hipertensin inducida por embarazo
Aumento excesivo de peso i> 1 kg/semana)
Edema generalizado
HESCIAMP5IA-ECLAMPSIA
Ascitis
Hiperuricemi#
:i em barazo se relaciona con un sin fn de complicaciones m

licas en las que el m ane jo cln ic o requiere de un a com prensin
anto de la fisiologa subyacente del embarazo, com o de la lisioatologa del trastorno en particular. El sndrom e de preedamp-
Proteinuria
Hipocalciuria
Aumento en te concentracin plasmtica de factor de von Willebrand
ia e d a m p s ia , que se caracteriza por hipertensin, proteinuria

edema, se escogi c om o tema central por un a diversidad de
a zones. Primero, preeclampsia-eclampsia es un a de las causas
ns com unes de muerte materna en E U A y otros pases desarollados. Segundo, ilustra la form a en que ios m ecanism os h
iopatolgicos en t*l em barazo pueden ser m ucho ms complejos
Incremento en fiforeneettna celular plasmtica

Seduccin en la concentracin de anmrombma plasmatka
Disminucin en la actividad angiognica
Trombocitopwva
y las consecuencias clnicas m ucho mas serias de lo que se

podra esperar a partir de la simple consideracin de cada un o
le los sntom as de presentacin po r s solo. Tercero, los avances
Aumento en el volumen globular medio

Incremento de niveles sricos de enzimas hepticas
lan alterado significativamente las ideas actuales acerca de la

&togries$ de este trastorno.
Presentacin clnica
a hipertensin puede desarrollarse durante el em barazo com o

jallazgo aislado, hipe rte nsi n in d u c id a por el e m b arazo, o
Sndrome fetal
Retraso del crecimiento intrauterino
H ipoxem ia intrauterina
DiW1
*
S o h e m JM
hypertpnsion.ianrf?*
c w a p ,e e cla m p 5 ia . M o (e th m p r e g n a n c y . , n d , lc e d
5993.3411447.
626
CAPITULO 22
Trastornos de la* vas reproductoras femeninas
preexistentes, m ela hidattb rm e, desnutricin y antecedentes

fam iliares de preedam psia,
Patologa y patognesis
CU A DRO 22-14 Complicacin

d ia preeclampsi**Kljimpsa
Hemorragia cerebral
Ceguera cortical
La placenta
I hk pacientes con preficlflmpHia m uestra seas de
envejecim iento prem aturo, incluyendo degeneracin, deposicin
Desprendimiento
hia lin a , calcificacin y congestin* La decidua m aterna tam bin
Sndrome HELLP (hemlisus, elevacin de enzimas hepticas, dism lni.c:

de plaquetas)
muestra hem orragia y necrosis con trom bosis de arterias espira
Mitins
es e infartos ditusos.
N orm alm ente, ios vasos sanguneos de ia pared uterina pasan
por c am bios m orfolgicos extrem se el sitio de im plantacin
con lo que s facilita la p erfusin placenta ria. Los dim etro s de
las arterias espirales a um entan y se pierden los componente
musculares y elsticos. Siri embargo por razones que se deseo
Rotura heptica
Coagulacin intravascuifif diseminada (CID)
fcdema pulmonar
tetema larngeo
nocen (quiz m ediadas por el sistema in m u n ita rio ), estos c am

bios angiognicoa inicales de la im pla nta ci n n o suceden - o
al menos no por com pleto en las pacientes que desarrollarn
Necroit! cortical renal aguda

Necrosis tubnca renal atjudu
preedampsia-eclampsia m s adelante en la gestacin. C o m o re

sultado de lo anterior, se establece una co nd ici n de isquemia
placentaria relativa, con la liberacin de factores lipideos y pro
tenicos que d a a n el endotelio vascular m aterno, ai prin cip io
dentro de la decidua y, m s adelante, a nivel sistmico. Se cree
Aptupcin placentera
Asfixia y muerte fetal intrauterina
Oaw de ftoberts JM, Redman CWG. Preeclampsla: Mora than |renancy-lnuv..
hypertension, lancet. W3:Sail144?,
que el d a o oxida?ivo obra en conjun cin con factores maternos

(por ejemplo, obesidad, diabetes, dieta, gentica) para ocasionar
u n d a o generalizado de las clulas ndoteliales.
La activacin endoteiial tiene dos consecuencias fisiopatol
g k as im portante*. Prim ero, se altera el eq uilibrio entre vasodi*
placentera. La congestin periportal, hem orragia y nidel hgado pueden c ond ucir a una elevacin en las prue!
i*
fu n c in heptica y a la rotura final de la cpsula h e p t;.
lalacin y vasoconstriccin, en especfico a causa de produccin
preedam psa grave tam b in puede producir cam bios re
d is m in u id a de productos vasodilatadores, com o prostadclin y
que com prenden in flam a c in de las clulas endoteiial* p
xido ntrico y u n a um ento en la produccin de trom boxano
monitores proliferacin m esangial y una m arcada red...
vasoconstrictor, endotelina y factor de crecim iento derivado de
de la lux de los capilares glomeruiares, 1.a corteja renal i
plaquetas. C o m o consecuencia de lo anterior hay u n aum ento
un a significativa isquem ia cortical que puede progresa i
en la vasoconstriccin de las pequea arteriolas del lecho pa
necrosis franca y a una insuficiencia renal aguda, Tambie.
centario, con hpoperfusin e isquem ia de los tejidos interiores
den presentarse t rom boci topen ia v coagulopatia ntrawt-
e h ip e rte n s i sistmica. Segundo, se traspasa la barrera celular
dise m ina da (C ID ), as com o accidentes vasculares cerc:
endoteiial entre las plaquetas y el colgeno de las m em branas
(cuadro 22-14). La eclampsia, o las convulsiones maternas
basales.
C o m o resultado de tos cam bios anteriores, se activan sucesos
derivan de la isquemia y hem orragias petequiales en el ce*

pueden suceder en este entorno o presentarse c om o la pr
adicionales, que incluyen agregacin plaqueta ra, activacin de
m anifestacin de esia enferm edad. La preeclampuia-ed.i. ;nm
la cascada de coagulacin y produccin de sustancias vasoactivas
tam bin conlleva riesgos para el feto. Hl deterioro e insur
que ocasionan filtraciones capilares, Esto ocasiona u n a mayor
cia pJaeentarios pueden ocasionar u n a restriccin del crec
hpoperfusin di? los tejidos, form acin de edema y proteinurla
11
to intrauterino e h lpoxia fetal. El parto del feto y la pla^-.
las caractersticas distintivas de preeclampsia eclampsia. Debido
la nic a cura definitiva para este sndrom e, lo que com f
a que estos procesos derivan en u n m ayor d a o vascular endotc
un a alta tasa de m ortalidad tanto para la m adre com o ;
lial, se establece u n crculo vicioso.
producto (cuadro 22 i ).
Especulaciones interesantes se centran en el potencial de la

serotonina para m o d u la r la v a s o d ila c i n v los tactores de cre
c im ie nto angiogenieo. Datos nuevos tam bin invocan u n papel
para los autoantlcuerpos agonistas que se dirigen contra el se
g u n d o circuito del receptor A T I de la angiotensina II, y que oca
sionan el vasoespasmo que se relaciona con la preeclampsia.
La preeclampsia tiene un sinfn de manifestaciones (cuadro
22*13). M s all de los sntom as de presentacin de hiperten
sin, edem a y protelnuria, las pacientes tam b in pueden exhi
bir a um ento en los reflejos tendinosos profundos y abrupcin
PUNTO DE CONTROL
Cules son las caractersticas distintivas de la preecla s
sia-eciampsia?
Cules son los riesgos para el feto de la hipertensin r r
terna no tratada?
Cules son algunas de las secuelas maternas de ia p'teclampsia-eclampsia?
MI
CAPTULO 22
62
ESTUDIOS DE CA SO
iva M. Aagaard, M D y Yeong Kwok, MD
Vanse las respuestas en ei captulo 25, pgs. 709-710.)
C A S O
1 0 2
Se presenta a la clinica una mujer de 24 anos ce edad que se queja

de menstruaciones dolorosas. Afirma que durante varios aos ha
tenido dolores tipa clico en los dias anteriores a la menstruacin
as como durante la misma. Adems, ha observado que retiene li
quidos y que sube de peso en la semana anterior al inicio de su
regla, adems de que se le hinchan las manos y los pies. Duran
te ese tiempo se siente irritable y tiene variaciones importantes
en su estado de nimo, a tai grado que llora con facilidad y, sin
razn aparente, se ?nfurece con su familia o su novio. Ante una
revisin de sistemas, afirma no tener sntomas urinarios, flujo va
ginal o sntomas gastrointestinales. No tiene un historia! mdico
significativo, nunca ha estado embarazada ni ha padecido de una
enfermedad de transmisin sexual. Es sexuaimente activa slo con
su novio de hace tiempo y afirma que siempre utilizan condn. No
toma medicamentos y la exploracin fsica no arroja ningn dato
de importancia.
C A S O
Cules son algunas de ias posibles causas de la dism eno

rrea de esta mujer? Cul cree usted que sea la m s proba
ble? Por qu?
Cul es el mecanismo fisiopatolgico responsable de su
amenorrea?
Usted qu tratamiento le dara a sus sntomas?
1 0 3
Se presenta a la clnica una mujer de 28 aos de edad con un

problema de infertilidad. Afirma q ue ella y su marido han inten
tado q ue ella quede embarazada durante casi un ao, sin xito,

Inicia su menarca a los 14 aos de edad. Desde ese tiem po ha
tenido periodos regulares que duran cinco das, sin dismenorrea
significativa ni sangrados vaginales anormales. Nunca ha estado
embarazada, El historial mdico arroja un episodio de gonorrea
y tricomoniasis a los 18 aos de edad. Adems, tuvo un Papanco
laou anormal consistente con virus de papiloma hum ano a los 2
aos de edad, con pruebas de Papanicolaou normales desde ese
m om ento. No toma medicamentos de n ingn tipo. Ha estado ca
sada por dos aos y slo sostiene actividad sexual con su cnyu*
ge. Antes de su matrimonio tuvo cerca de 15 parejas sexuales, la
mayora durante sus aos universitarios. Su exploracin fsica no
arroja datos de importancia.
Cules son las causas ms comunes de infertilidad feme

nina?
Cul sospecha usted que sea la causa de la infertilidad de
esta paciente? Por qu?
62S
C A P T U L O 22
C A S O
Trastornos d e las vas reproductoras fem eninas
1 0 4
Se presenta con su obstetra una mujer de 28 artos de edad para

su examen prenatal programado. Cuenta con 30 semanas de e m
barazo. En las ltimas dos semanas ha notado cierta inflamacin
de manos y pies qu parecen empeorar, a tal grado que ya no
puede usar sus anillos y sdlo puede ponerse zapatos de tan abier
to. No tiene ninguna otra queja ni problemas mdicos pasados.
ste es su primer embarazo y hasta el m om ento ha recibido cui
dados prenatales regulares sin complicaciones, Solo toma multivitaminicos prenatales* Los antecedentes familiares destacan hlper
tensin y diabetes maternas. Est casada y trabaja com o maestra
de escuela; indica qu no fuma, bebe ni usa drogas. Al examinarla
parece estar bien y tiene una presin arterial de 152/95 mmHg.
La altura uterina
consistente con la edad êstacional. La fre
cuencia cardiaca fetal es de 140 pulsaciones por minuto. Las ex
tremidades presentan un edema 1+ de las extremidades inferiores
hasta las rodillas y huellas de edema leve en las manos. La tira reac
tiva de orina revela 3+ de protena.
R EFER EN C IA S
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Cules son algunos de los factores de riesgo para desarro
llar este padecimiento?
Cmo es que se desarrolla este padecimiento? Por qu
deriva en hipertensin materna, edema y proteinuria?
Cules son los riesgos para el feto si no se trata el pad*
cimienta?
Cules son las secuelas maternas de no tratarse el padec
miento? Cul es el tratamiento?
Vi hr BR et al. Gestational diabetes: The forerunner for the devi

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C A P l T U L 0
trastornos de las vas

eproductoras masculinas
23
likk d Fode, Jens Sonksen, MD, PhD,

tephen J. McPhee, MD y Dana A. Ohl, MD
as funciones de las vas reproductoras m asculinas Incluyan la
im plica a la glndula hipfisis, a los sistemas nerviosos central
.omeostasis de los and rginos, la espermatognesis, el tranapor
y perifrico, y si los?, rganos genitales, Este captulo considera
2 y alm acenam iento wle) esperma, asi com o la capacidad norm al
dos trastornos com unes de las vas reproductoras m asculinas: la
n la fu n c in erctil y c-vaculaloria. El control de estas funciones
infertilidad m asculina y la hiperplasia prosttica benigna.
ESTRUCTURA Y FUNCIN NORM ALES DE LA S VAS

REPRODUCTORAS M ASCULINAS
INATOMA Y FISIOLOGA_______
as vas reproductoras masculinas estn formadas por los te*
Tanto la produccin de testosterona com o la espermatognc

sis se controlan a travs del eje bipotalm ico-hipotisariogonadal,
El hipotlam u produce horm ona liberadora ele gortadot copina
iculas, los conductos genitales, las glndulas accesorias y el pene
(C n R H , del ingls gnadotropn-reieiifirtg homione) en forma
figura 23 I).
pulstil. La G nR M cursa a travs del sistema portal hipotalmico*
Los testculos son los responsables de la produccin de testos
hipotisario pat a estimular a la hipfisis anterior a fin de que secre*
retorna y espermatozoides. C ada testculo m ide alrededor de 4 em
te (tambin en forma pulstil) las dos gcmactat rapias, la hormona
i!e longitud, con un volumen de 20 m i. Los testculos estn divi*
luteinizante (LH. del ingls luteinizingum m m e ) y la horm ona es
didos en lbulos que estn formados de los tribuios seminferos
tim ulante del folculo (PSH, del ingls fallklt*- tim ulating horm o
dentro de los cuales se produce el esperma) y el tejido conjunti
na). La FSH estimula a las clulas de Sertoli para producir factor?*
vo intertubular (figura 23-2). Los tbulos seminferos convergen
paracrinos de crecimiento y otros productos que sustentan la es-
para formar otra red de lbulos denom inada red del testculo a
permatognesis. .4 FSH tam bin estimula Sa produccin de in h i
travs de la cual se transporta el liquido secretado por los tbulos
b na en respuesta a la espermatognesis activa y a la globulina de
seminferos hacia el sistema de conductos del epididim u.
u n in a andrgeno (ABP, del ingls antirogn-bituiingglohuiin).
Los tbulos seminferos estn rodeados por un a membra
Bajo la influencia de la LH las clulas de le y d ig producen
na basal y u n epitelio espermatogenia* especializado que est
testosterona. Las concentraciones de testosterona en los tbulos
form ado de clulas de Serio!i, las cuales proporcionan el apoyo
seminferos son 80 a 100 veces mayores que en la c irculacin ge
mecnico, proteccin y alim ento a las clulas germinales en de
neral. Los andrgenos actan sobre la espermatognesis a travs
sarrollo. A l llegar a la pubertad las estrechas uniones entre las
de las clulas de Sertoli y los altos niveles lenticulares de andr-
clulas de Sertoli form an u n recubrimiento impermeable dentro
genos son esenciales para la produccin de espermatozoides. La
de la pared tubular que se de no m in a barrera hematotesticular.
testosterona circulante proporciona retroalim entacin negativa
Esta barrera divide los tbulos seminferos en un com partim ien
a la secrecin de G n R H , LH y FSH.
to basal y u n com partim iento adlum in a l, separando las clulas
La in h ib in a ejerce retroali mentacin negativa sobre la secre
germinales ms avanzadas cid sistema inm unU ario. Tai separa
cin de FSH de la hipfisis, en tanto que la testosterona ejerce
cin es necesaria porque ios espermatozoides m aduros son p o
u n a retroalimentacin negativa sobre la secrecin de LH tanto
tencialmente antgenos, dado que no estn presentes antes de la
en el h ip o t la m u com o en la hipfisis.
pubertad cuando se establece gran parte de la tolerancia inmu-
D urante la espermatognesis las clulas germ inales p r im i
n laria central del individuo. Las clulas de Leydig en el tejido
tivas se desarrollan hasta convertirse en espermatozoides m a
conjuntivo intertubular producen testosterona.
duros a m edida que avanzan de la m em brana basal hacia la
629
630
C A P T U L O 23
Trastornos de las vas reproductoras m asculinas

Vejiga
i h ia r
Vescula seminal
Conducto deferente
Ch#? del epididimo
\
Tabiques
Sinfisi#
dftl testculo
Prstata
Un&tra
lUbuiot seminferos
Conductos d is ie n te s
Conducto eyaculada
Epididimo
tnica albugnea
Cowpar (buibouratral)
Colo del epididimo

FIG U R A 23*1
Anatomia dei sistema reproductor masculino (izquierda) y sis te m a de conductos de los testculos (derecha).
con au-.r
sr>Ganong WF. Fttvitwof Medical Physiology, 22* etl, MfSraw-Hii!, 2005.)
luz de los thulos. Las clulas germinales Inmaduras cercan!

a la membrana basai se denominan espermatogenias y tienili
el nmero diploide normal de 46 cromosomas. A partir de la

pubertad y a lo larg. del resto de la vida las espermatogenias
se dividen dt* manera mittica, manteniendo la poblacin. Al
gunas de las espermatogonias se diferencian en espermatocitos
primarios y entran en la primera divisin metica. Durante hi
profase de la primera divisin meitica ocurra duplicacin del
PN A, apareamiento de cromosoma* homlogos y entrecruz*
miento, y los espermatocitos desarrollan un conjunto duplicado
de 46 cromosomas, Lox espermatocitos (que ahora se denominan
eapmnatodttm h k lindarlos) atraviesan entonces una segunda
divisin metlica que produce espermtdes, las cuales tienen
un nmero haplode de cromosomas no duplicados. De esta
forma, de cada espermatogenia se producen cuatro espermtides. Despus las espermtides se someten a un proceso de ma
f
Tbulos seminferos
Espermatocto primario
Espermatogenia
Clula intersticial
*
FIG U R A 23-2 Corte esquemtico de los testculos. -.Redibuiada, con auto
rizacin, de Ganoncj WF. Reviewof Medical Physiolagy, 22* ed. McGrawHUJ, 2Q0S.)
duracin denominado espermiognesis para formar e^p.

tozoides. En este proceso ocurre una condensacin de la en - .
na nuclear y se forma un depsito lleno ele enzimas llar .
aerosema. Asimismo, las espermtides se alargan y desarr i*
flagelos. La espermognesis concluye con la liberacin J< *
espermatozoides del epitelio germinal. El proceso en el que 1
permatogonias primaras se dividen y forman espermator da
maduros requiere cerca de 74 das.
Despus de la espermatognesis los espermatozoides se
ra n a la luz del tbulo semi n fero y entonces atraviesan la r;
testculo hacia el epidMi t m I I trnsito por el epiddimo r. -h
re de cinco a 14 das y durante ese trnsito los espermato;
maduran y adquieren la capacidad de movimiento proc
en un proceso que implica cambios en la membrana, el r ;
bollsmo y la morfologa. F! esperma se almacena en la o
epiddimo hasta el momento de la eyaculadn, Durante es:
espermatozoides viajan por los conductos deferentes a t ra
cana! inguinal y a la parte posterior e inferior de la vejiga ria para agruparse con el conducto de la vescula semina * *
mando el conducto eyaculador combinad), tos conducta r .
culadores corren a travs de la prstata e ingresan a la p> prosttica de la uretra en el colculo seminal dlstal al esiiiv ...
ia vejiga interna (figura 23*3).
Durante la ereccin normal las libras parasimptica> \
de $2 a $4 a travs del nervio plvico y el plexo plvico al nc* i
cax-ernoso donde liberan acetilcolina (ACh, del ingls ace .k
Une) y xido ntrico (NO, del ingls nitric oxide). Su libe:
produce relajacin de la musculatura lisa de los cuerpos w
nosos del pene, lo cual conduce a su vez a un aumento en <.. m
sanguneo y retencin de sangre, lo que provoca la ereccu r
F.1 reflejo eyaculador se inicia con la percepcin cerebra i .
estmulos erticos y la informacin aferente que proviene
sensacin tctil del rea genital a travs de los nervios d< .
del pene. Emisin seminal se refiere al transporte del ey.ua *
do de la ampolla del conducto deferente a la uretra poste
es el resultado de contracciones peristlticas de las clula* A
msculo liso en el epiddimo, conductos deferentes y g la r ._ *
sexuales accesorias que estn bajo el control simptico de .. >
bras que provienen de TIO a T i2. Despus de la emisin
,m
de semen a la uretra posterior se inicia la contraccin sinr*
a
C A P T U L O 23
631
Orificio de la uretra
Trigono vesicai
Ovula vesical
C r e s t a uretral
Prstata
Utrculo prosttico '
Seno prosttico con aberturas
del conducto prosttico
Aberturas d los
conductos eyaclatenoss
Colfoulo seminal
Glndula bulbouretral
B u lb o det p ene
Origen d IA ur^rra
anterior fija
Aberturas de la
glndula buibouretral
U M 23*3 Relacionas anatmicas de la prstata- (RedifeuJ*!*, con *u!0 t*rtr.in. de Undrver HH. Olnlca/Anafofny, Publicada originalme-ntepor Apptoton y Lang*.
iyrght U?89 eor MeOraw-HlB Compsnits. ftc.i
10 a T I 2) de la uretra posterior y el cierre del cuello de la ve-
FISIOLOG A
________________
a (io cual previene la ey a cu lad o retrgrada hacia la vejiga)

e relaja el esfnter externo de la uretra, La fase de em isin de
eyeculacin es un reflejo de la m dula espinal m ediado por
ras somticas de $2 a S4 cuya trayectoria es a travs del nervio
Sntesis de andrgeno,
enlace de protenas y metabolismo
dendo y que produce contracciones rtm icas de los m sculos
I os testculos excretan dos horm onas esferoides que son esencia
riuretrales y del piso plvico.
les para el fun cionam ien to reproductor m asculino: testosterona
E n las vas reproductoras femeninas los espermatozoides de

n em igrar a travs del m oco cervical y despus atravesar varios
y dihidrotestostercma, Las vas para la biosintesi? de andrgenos

lenticulares se ilustran en la figura 23- L
m bos funcionales y estructurales que de manera colectiva se
La testosterona. un esferoide C ^ , se sintetiza a partir del coles-
nocen com o capacitacin. Estos cam bios son necesarios par,
tero! en las clulas i nterM leales (de Leyd ig) de los testculos y a par
capacidad de los espermatozoides para fertilizar el ovocito, ya
tir de la androstenediorat secretada por la corteza suprarrenal. La
e facilitan la reaccin del acrosoma, durante la cual la mern
mayora de la testosterona circulante est enlazada t\la globulina
ana plasmtlea del espermatozoide se fusiona con la m em brana
de u n i n a horm ona sexuales (SH.BG, del ingls wx-horrnone
rosoma externa, Esto expone los contenidos del. acrosoma,
bindtsggbbiilin) y no
disponible para actividad biolgica.
m o la aeroslna y la hlalttronidasa. que permiten la penetracin
La testosterona restante se u ne de m anera Inestable con la a l
1ovocito. La capacitacin tam bin se puede inducir a travs de
b m in a y est disponible para accin en tejidos especficos. Slo
cubacin en un m edio adecuado de laboratorio.
cerca de 2% est libre en la circulacin, Las fracciones unidas
Las clulas espermticas conform an slo hasta 1 a 2% del vo
a a lb m in a y libren conform an la testosterona 'blodisponible
liten del semen. Bl resto del plasma sem inal se produce en las
en la circulacin. La S H B G se sintetiza en el hgado y es posible
ndulas sexuales m asculinas accesorias. Las vesculas sem i
que aum ente en algunos padecimientos clnicos. 1 efecto dei
lles producen dos terceras partes del volumen del eyaculado
aum ento de la S H B G en la circulacin es d is m in u ir la fraccin
proporcionan fructosa com o fuente de energa, al igual que
biodisponible, de m od o que aunque el nivel de testosterona to
m inogelina,
que contribuye a la coagulacin
seminal. La prs
ta proporciona cerca de u n tercio del eyaculado y esto incluye

antigeno prosttico especifico una enzim a proteoltica que
tal en sangre sea norm al, existe hipogo nadism o al nivel de los
tejidos debido al enlace de proteina. Las causas tmis com unes de
4 ti m ento en SILBO
son d b fu n c i n heptica, bl|westrogenem ia,
agmenta la sem lnngelina, lo cual ocasiona licuefaccin. Por til
obesidad y envejecimiento, Los niveles de ttosfei'ona a lo largo
no, las glndula bulbouretrales cont ribuyen con u n a pequea
de la vida se presentan en la figura 23-5. Los m ecanismos de con
ntidad de secrecin mucosa transparente que se libera sobre
trol de retroali m entacin negativa para la testosterona aparecen
do durante la estim ulacin sexual antes de la eyaculacin.
en la figura 23 (\
632
CAPTULO 23
Trastornos de las vas reproductoras m ascu linas
CH3
I
C-0
Coiestaroi
Pregnenolona
Proêsterona
ch3
c=o
jc c r
17- hidroxipregnonolona
17-i hldroxiprogesterona
J
t;
I
Dehidroepiandrot#rona
0 rs^
s >.
Androntenedlona
OH
Androstenediol
HO" ^V'Estrema
Tastosterona
OH
E strad io l
FIG U R A 23-4 B io sin te si y m etabolism o de la testosterona. Las flechas gruesas Indican las vas principales. Los nmeros encerrados en un
crculo representan la* siguientes enzim as: 0 pollpeptido 1 de la subfam ilia A de la fam ilia 11 del citocrom o P45 (CYP11A1); @ h ld ro x i A 5
y esteroide \ s o m e ra s (H S D 3 |fy @ actividad l?u-hidroxilasa del polipptldo 1 , subfam ilia A, familia 17 dei
esferoide d e s h id ro g e n a ,
cromo P450 (CYP17A1J; actividad 17,20-liasa del polipptldo 1. subfam ilia A, familia 17 del citocromo P4$0 (CYP17A 1);@ hidroxiesteroioe %'9
dtshidrogenasa (H SD l7j;M ;(j)estero id e 5a-redueta$a, a polipptldo Z doxo<$ -esterode A4 -deshldt*0 9 fasa ct) (SRDSA);( ? ) polipptido
subfamilia A, fam ilia 19 elei citocromo P45G (C YP19A1). (Redibujada, con auteriastm, de Greenspan FS, Gardner PO editor*). Basicand CtniestSodocnnotec. :
MtGraw Hill, 2007,)
C A P T U L O 23
Trastornos de las vas reproductoras m ascu linas
633
3URA 2S-S Niveles de testosterona en sangre a diversas edades en

roes. R e d b u ja d t . con autorzactn, d e <Sanon$Wf. feview oftiltxikf
ed.McGra^HKi, 200$.'
La dihidrotestosterona (DHT, del ingls dihydmttitattnratu)

deriva tamo de la secrecin directa de los testculos (alrededor
120%) como de conversin en lo tejidos perifricos (cerca ti
i%) de te testosterona y de otros precursores de andrgina (y
trgeno! excretados por los testculos y las suprarrenales, l.u
HT circula en el torrente sanguneo, El nivel nonti*! de DHT
i fa sangre de varones adultos es de 17 a 75 ng/d! (0.9 a 2,(5
rml-'L) (cu.'.di'o 23 1),

El entradlo) se produce por artjmttscin de la tertoitron
la cKulacUSn perifrica, La enzima aromatasa est presente en
undantes cantidades en el tejido grasos en consecuencia, la
sitiad puede aumentar la inversin de testosterona cuyo re
ikado es la hiperestrugnemi, regulacin descendente del eje
potal4mk-htpos*rto-gondal e hipogonadismo.
fectos de los andrgenos
FIG U R A
Control endocrino del sistema reproductor masculino,
ABP, protena d um6n ndreno; GnHH, hormona liberadora de
gonadotropina: T, t^ststerona; E2. estradlol; DHT,, dihidrotestosterona.
(Redibujada y modificad^. on autorisatidiv deGrtftMistJdrt F$, cW st'W O G [editores;,
Basic andC Inkaljiw jaciiM faw . 8 ed WcCraw Hil, 2007;
CU ADRO 2 3 " 1 Nivel n orm al en san fjrt de horm onas

hipofisarias y gon dicas en varones
i testosterona circulante o DHT cruza la membrana de la clula
eta e ingresa ai citoplasma*, dentro de dicha clula es posible que

testosterona se convierta en la ms potente DHT. La testoste>na o la DHT se unen a! receptor de andrgeno y el complejo
transporta entonces al ncleo celular donde se enlaza con ei
NA e inicia la sntesis del rnKNA. Las protenas sintetizadas
salanles explican los cambios andrognicos que ocurren de
aera subsiguiere (figura 23-7).
En el teto tos andrgenoj* son necesarios para la diferencia
n y desarrollo normal de los genitales masculinos internos y
termos. Durante la pubertad los andrgenos se requieren para
crecimiento normal de las estructuras genitales masculinas,
iciuyendo el escroto, epiddimo, conductos deferentes, vesteus seminales, prstata y pene. En la adolescencia andrgenos y
Urgenos causan el crecimiento rpido de la musculatura es
uelttca y de los huesos. Los andrgenos tambin son respnda
les del desarrollo de las caractersticas sexuales secundaras, las
jales se resumen en el cuadro 23 2. Durante la vida adulta los
rtdrgenos son necesarios para la funcin reproductiva normal
i el varn. En trminos especficos los andrgenos estimulan la
itropoyesis, conservan la estructura sea y la masa muscular, y
lantsenen la libido y la funcin erctil.
Hormona
Unidades
convencionales
Unidades del SI
Testosterona, toral
260-1 OOOng/dl
9,0-34.7 nmol/L
Testosterona, libre
50-210 pg/ml
173-729 pmol/L
Dihidrotestosterona
27-75 ng/dt
0.9-2.6 nmol/L
Androstenedtons
50-200 rvg/dl
1,7-6.9 nmol/L
Estradiol
15-40 pg/ml
55-150 pmol/L
Estrona
15-65 pg/ml
55.5-240 pmol/L
FSH
2-15 mUI/ml
2-15 U/L
LH
2-15 mUl/ml
2-15 unidades/L
PRL
1.6-18.8 ng/ml
0.07-0.8 nmol/L
Clawe: FSH, hormona estimulante del folculo: LH, hormona luteimzante; PRL. prolactm.
Datos de Gardner DG. Shoback D (editores;. Basic andClinical Eridccnnaloqy de
Greenspan, ed. McGraw HiU, 2007.
634
C A P T U L O 23
Trastornos de his vas reproductora m asculinas
Desarrollo puberal de la caracterstica*

sexuales secundarias en el varn
C U A D R O 23-2
Genitales externos
El pene crece en longitud y amplitud: <*

escroto se pigmeny y se vuelve ruge*:
Genitales internos
Las vesculas seminales st agrandan y

secretan
Laringe
La laringe se agranda, las cuerdas voca-t

aumentan de longitud y flraw r, la voz nt
profundiza
Pelo
Aparece la barba: el nacimiento del ce :

retrocede en forma snterolateral: apa-e -.
el vello ptolco con un patrn masculino jj
(tringulo con ei vrtice haca arriba; te a
rece vello en axilas, pacho y ona P#f
Musculoesgueiticas
Se amplan los hornter*; aumentan de

tamao ios msculos esquelticos
Piel
Aumentan y engruesan 'm eertion* "*

tai glndulas sebcea*
Mentales
Aparece una actitud ms agre*lv y act>

va; se desarrolla la libido
Modificado de Ganong WP Ravitw&f MedicalPhysiology, 2''
McGiaW' Hi> ; '
PUNTO DE CONTROL
FIGURA 21-7 Mecanismo de accin de lm andrginos.
DHT. dihidrotestosterona; T, testosterona; $c. receptor ctoplsmico,
que se convierte en receptor nuclear Rp. en el ncleo. 'Re-dibujada, con
autorizacin, de (kw sisim ?5, Gardner OG [edito*], Batte iw ClinicalEndocrino!'
gy. 3" eri. McGraw HUI 200?.)
Cul es el propsito de las uniones estrochaf d*l can -. ;

So seminfero?
Cules son is funciones de las dos principales pob la. .
nes de clulas en los testculos, las clulas de Leydlg ;*
Sertoli?
Cmo se tijul la tecreciSn de ttstostfona?
Cules n la clulas meta de la LH y la FSH?
Cules son las concentraciones relativs* cte tettoste, i
en !a clrculcln perifrica y en el tejido testicular?
Describa laseeuenda de aton tedm le n ta iiu ec on di,? 1 >
la eyeculacin y que ocurren durante ella.
Cmo se crea el estradiol en los varones?
Cules son los efectos de los andrginos?
FISIO PATO LO G IA DE TRA STO RN O S SELECCIO N AD O S

D E LA S VA S R EPRO D U CTO R A S M ASCULINAS
INFERTILIDAD MASCULINA
La infertilidad se define com o la incapacidad de una :
-k
para lograr el em barazo a pesar de tener relaciones sexua .

Para que ocurra la concepcin deben satisfacerse las siguientes
proteccin durante un periodo m ayor a 12 meses. Cerca dt-: '
condiciones: 1) los testculos deben tener un a espermatognesis
todas las parejas son infrtiles y se estim a que el factor :r. -c*
norm a!; 2) los espermatozoides deben com pletar su madura*
lin o est im plicado en cerca de la m itad de los casos. A pe m
cin; 3} los conductos para el transporte de esperma deben set-
ello, es frecuente que se desatienda la valoracin del varn,
permeables; 4} la prstata y las vesculas seminales deben pro
todo debido a que pueden lograrse elevadas tasas de en* tm
porcionar cantidades adecuadas de liquido sem inal; 5) la tcnica
zo a travs de las tcnicas de reproduccin asistida (T R A
-a
durante el coito debe pe rm itir que el varn deposite su semen
prctica es desafortunada dado que a m enudo es posible
am
cerca del cuello uterino de la mujer; 6) los espermatozoides
la in fertilidad m asculina, lo cual evita que la mujer tenc;-
deben ser capaces de penetrar el m oco cervical y alcanzar b s
someterse a u n tratam iento extenso y a los costos de las TE -
conductos uterinos, y 7) los espermatozoides deben someterse
que es m s, la evidencia sugiere que los procedim ientos de
a capacitacin y reaccin del acrosoma, asi c om o fusionarse con
pueden asociarse con a um ento en los riesgos tan to para la r. -. M
el oolema e incorporarse dentro del ooplasma. C ua lquie r defecto
com o para el hijo. Por itim o , desatender el exam en ap<
en esta trayectoria puede producir infertilidad.
del varn infertil representa u n riesgo de pasar po r alto p.: .
fcf
ijj
itJ
C A P T U L O 23
U A D R O 23*3
Trastornos de tas vas reproductoras m asculinas
635
Etioioga de la in fertilidad m asculina
r te stkulare s
Ttstlcular
Pe*t*ttkular
rrastornoshipatflimicm'hipofisarios
Varicotete
Obstruccin, cicatrizacin d t ios conductos
Panhipopituitartsmo
Deficiencia de gonadotroplna
Deficiencia aislada de LH (eunuco frtil)
LH biolgicamente inactiva
Deficiencia combinada de LH y FSH (p,
ej., sndrome de Kallmann)
Sndrome de Prader-Willi
Sndrome de Laurence-Moon-Biedl
Ataxia cerebelos
Tumores de la hipfisis (p. ej., proiactinoma)
Enfermedad sistmica ,{p. ej.. cirrosis,
uremia)
Trastornos tiroideos ip, *)., hipertlroidismo,
hipotirodismo)
Trastornos suprarrenales (p. ej insuficiencia
suprarrenal. hiperpiasla suprarrenal congnta)
Ciruga plvica, retroperitoneal, inguinal o

escrotal (p. ej.. linfadenectoma retroperitoneal, herniorrafa, plasti* Y-V, reseccin
transuretral de prstata, vosectoma)
Traumatismo
Torsin testicular
Orquidopexia
Infecciones de vas genitales Ip.ej., enfer

medad venrea, prostatitis. tuberculosis)
infeccin
Fibrosis quistica
Orquitis por papera

Frmacos y toxinas
Medicamentos (p, ej., tulfasaiacina, cimetidina. nitrofurantona. eicfofosfamida,
ciorambucilo. vincritflrt#, metotrexato,
procarbazina)
Sustancial ingt>rbl*?s {p, sj. alcohol, mari
huana)
Exposicin ambiental (p, ej., insecticidas,,
radiacin, exposicin trmica)
Anormalidades cromesmteasp. ej., sndro
me de Klinefelter (disgn*ii# de tos tbufos
seminferos por XXVI, miefedtecione$ en el
cromosoma Y)
Eyacutocin retrgrada {p, ej., neuropata dia

btica autnoma, posquirrglca. por medica
mento)
Anticuerpos del esperma o plasma seminal
Anormalidades del desarrollo
Defecto* anatmicos del pene (p. ej.. hipospadia, epispadia, curvatura peniana)
Ausencia congnita (bilateral o unilateral)
dn los conductos def^rente, obstruccin
bilateral del conducto eysculatorio u obs
trucciones bilaterales dentro del epididimo,
tados asociados con mutaciones en el gen
guiador de conductancia transmembrana
sii? la fibrosis quistica (CFTR)
Anormalidad del ctatarrolle

Frmacos <p,
fiantona, ttictrgenoi)
GrtpWf|tidla
Ausencia conpnifa d caaductos deferen
tes. vesculas stminal#*
insensibilidad a los androgenos (p. ej., deficien

cia d*l receptor de andrginos, sndrome de
feminiyacin testicular)
Debelante tcnica en el coito
Sndrome de cilios inmviles
Disfuncin sexual, impotencia
Anarqua bilateral isntfome de testculos

evanescentes!
Idioptica
Aplasia de clulas d* Uyfig

Sndrome de Noonan {sndrome de Turner
masculino)
Distrofia miotnica
Defectos en la biosintesi* t andrgenos {p, ej.,
deficiencia de ScweductM)
lav: i h. hormona luwniJnte.
nientos graves como el cncer testicular. que quiz coexistan

on la infertilidad.
La Infertilidad m asculina se puede d iv id ir en varias formas
:omo pretesttculares. testiculares y postesticulares. En el cita
iro 23- se proporciona un a lista a m p la de etiologas, las causas
genticas de Ja infertilidad m ascu lina se indican en el cuadro
13 4, en tanto que las causas de atrofia testicular aparecen en el
a dro 2>-3.
V Causas pretdsticulares
.as causas pretcsticulares de infertilidad so trastornos del eje
ipotalrni* hipoflsario-gonadai, Pueden originarse ya ea
i nivel del hpottattio (hormona liberadora de gonadotropL
ia) o a nivel hipfisis (LH y FSH). Estas endocrinopattas son
producto en la mayora de los casos de mutaciones en los genes
implicados en la biosntesis de las hormonas, factores de ere

cimiento o receptores y en las vas asociadas de transducdn
de seales. Estas endocrinopatias se conocen de manera co
lectiva como hipogtmudismo bipogonudotrpico con bajas
LH y FSH. Estas deficiencias provocan una prdida de la pro
duccin de testaste roa intratesticular y cese de la espermatognesis.
F.l hipogonadismo hipogonadotrpico es una causa poco co
mn de infertilidad masculina, aun as. es importante reconocer
lo ya que puede Iniciarle terapia de reemplazo, 11 padecimiento
se caracteriza ya sea por un descenso en la produccin de GnRH.
ja cual causa que disminuyan los niveles circulantes de FSH y
LH, o por trastornos poco comunes de la hipfisis (con G nRH
normal) que provocan deficiencias primarias de KSH, LH. o am
bas. Estos defectos dan por resultado defectos en k secrecin de
andrgenos y en la espermatognesis.
636
C A P T U L O 23
CUADRO 23*4
Trastornos cromosmicos y genticos que causan infertilidad masculina
Trastorno
Cauta de infertilidad
Defacto
Sndrome de Klinefelter
Oligoazoospermia, hiallnizacin de los tbulos

seminferos
Cariotipo mosaico 47,XXY o 46,XYM7,XXV
Sndrome XX masculino
SCOS
46.XX con translocacin de SRY al brazo

corto t X
Cromosomico
Sndrome XYY masculino
Cariotipo 47,XXY
(gentico
Trastornos de secrecin de GnRH
Sndrome de Kallmann
Defectos del receptor de GnRH
Sndrome de Prader-WHIf
Reduccin en la secrecin de GnRH
Mutacin del gen KAL
Hipoplasia suprarrenal congnlta
Defectos en proteina G acoplada eon GnRH
Mutacin del gen GNHft
Idioptico
Mutacin 15qiiqt3
Mutacin del gen AXI
hlpogonadismo
hpogonadotrplco
Seduccin en la secrecin d# GnRH
Mutacin el gen de probormona

estivn*'! KV
Amlrgenos msmlvm que inhiben la secrecin

hipofisati de gonedot/epin
Mutesiene de Isntma esceroidognica
Inseniibldad a los andrginos
Mutacin del gen AR
Trastornos (Je \&funcin andrgena

Hiperplasia itiprarrenal congnita
Sndrome de insensibilidad a los andrginos
sndrome de Reifensteiri, feminizacin t?.titu
lar, sndrome de Lub, sndrome de Rosewater)
Sndrome de Kennedy
Deficiencia d y u reduetasi
Expansin del tracto de pollglutamina en e>

dominio d# transactivacin dei AR
MuuefOfHl del gen de 3o- reduetasa
Microdeieciones del sromotoma Y

AZFa
Defecto n los genes f l f t VSP9Y
Delecln eornpfata
seos
Delecln parcial
lin o tip o variable: olg<wo<wprm# asociada
con icos
AZFb
Peect en el gen fWMYl
Delecln complot
Atroci espermatogenias
Delecln parcial
Fenotipo variable: oligoneosperml asociada
con seos
AZfc
Delecln complet o parcial
Defecto en el gen DAZ

fenotipo variable: oflgosoospermia asociada
con SCOS
Delecin completa de Vq
Aospermia
Fbrosis qutlea
AUMACia congnita de los tondutos deferentes
Defecto en el gen CFTH
Clave: SCOS, sndrome di sle elylas de Serioll; GnRH. Hormn# liberadora de gonadwypimi; AR> teceptoi de andrgeeos,
CAPTULO 23
1U A D R O 2 3 " 5
Trastorna* d t las vas reproductoras m asculinas
637
funciones reproductivas debidas a hipogonadism o que va dt*
Causas de a tr o ja tastk ula r
parcial a completo,
Traumatismo
Se considera C|te el gen PC I o convertasa 1 tiene un a fun-
torsin lesticular
cin en la secrecin de G n R H y en la liberacin de la molcula
Hipoptuitari^mo
precursora en l hipotlam o; la m utacin de gsie gen causa hi
Criptorquidia
pogonadism o hipogonadotrpico en conluncidn con obesidad y
Sndrome de Klinefeiter (47^XY)
diabetes mellitus,
El sn drom e de P rader-W illi es producto ya sea de m utacio
Alcoholismo y cirrosis
nes o deieciones de un locus especifico dentro del cromosoma
Infeccin (orquitis por papuas, *pidJdimjts gonoctica)
paterno 15 o, menos c om n , cuand o ocurre disom a uniparen-
Desnutricin y caquexia
tal materna (2 copias maternas) de este locus, Las caracterstica

predominantes de este sndrom e son obesidad, retraso mental
Radiacin
leve o moderado, e h lpo ton a infantil, En general tam bin est
Gtssiruectn d*i flujo de saman
presente el hipogonadism o hpogonadoropico, lo cual com pro
Envejedmtento
mete la fertilidad.
La hem ocrom atosls se asocia con hipogonad ismo hipogona-
Frmacos p, <?},. terapia estrognica para cnegr prosttica?

3ixHfte*dc, to*1 atriaiatfti siChandras^ P. Taylpt Cft cais#Po'fhofoy% Ir d.
ub}icadoflngsimente poi Appteten &ung, Copyright 2 W S poi Mc<*rw'Hi|l
:onvp>iiE'5, ir.c,
dotrpico tratable, algunos varones con hemocrornatosis desa

rrollan insuficiencia testicular prim aria,
Las mutaciones genticas pueden producir B H o L H b io l
gicam ente inactivas al alterar la estructura de FSH o LH o la ac
C on frecuencia los trastornos que provocan anorm alidad!
tividad del receptor de ambas hormona, Estas anormalidades dan
ii la sntesis y libe ra ci n de G n R H son producto de m utU v
por resultado una diversidad de disfundones que van de una falla
es, pequeas delec iones o expansiones polim rficas dentro de
completa en la v irilu a c i n hasta hipogonadism o menos grave.
hum oral del
Las lesiones de masa de la hipfisis son una causa poco co
desarrollo y funcin sexuales, Los trastorno! en la sntesis y IL
m n , pero reconocida, de hipogonadism o hipogonadotrpico e
os genes im plicados en la regulacin endocrina
aeracin de G n R H tam bin pueden ser producidos por Htmsrtf*
infertilidad m asculina. Tales lesiones interfieren con la libera
hipotaimicos, Los trastornos sin un a causa conocida se din otai*
clon de L H y h*SH. ya sea po r compresin directa del sistema
nan hipogonadism o hipogonadotrpico idioptico, Los varones
portal o por reduccin en la secrecin de estas gonadotropinas,
que sufren de deficiencias en G n R H tienen testculos firmas de
En la h ip e rp rn la ctin e m ia el nivel elevado de prolactina

en sangre causa hipogonad ismo porque interfiere con la libe*
tam ao prepuberal y un pene peque l'io,

1 sin dro m e de K a M m a nn *# producto d t un a deficiencia m
<1 m utacin
racin pulstil norm al de G n R H . Los adenomas de la hipfisis
en el
pueden causar luperprolacfinem ia en com binacin con cefaleas
gen K A U O - l en X p22 ,.l Este gen codifica para una proteina ne
y alteracin en el cam po visual, debido a com presin directa so
cesaria en la m igracin olfatoria v axonal de G n R H de la piuco -
bre el quiasma ptico. Los inhibidores selectivos de la recepta
da olfatoria a los ncleos preptlcos septales. De ina nera tipica,
cin de serotonina pueden causar tam bin hiperprolactinem ia.
a secrecin de G n R H del hipotla m o debido
los pacientes con sindrom e de K alm ann son altos y presentan
La espermatognesis depende de una elevada concentracin
anosmta y, con frecuencia, presentan insuficiencias en el inicio
de and rgenos. Los defectos en la e n z ilM esteroidognica genti
de la pubertad. Tambin es posible que estos individuos sufran
ca pueden causar insuficiencia en cualquiera de las conversiones
sordera congenita, asimetra del crneo y rostro, paladar h e n d
qum icas implicadas en la produccin de testosterona, ju n to con
do, d isfuncin cerebelosa, criptorqudia o anorm alidades rena
la hidrocortisona y aldosterona. Esto puede conducir a hiper-
les. A lgu nos varones con sndrom e de K a lm a n n sufren slo de
plasia suprarrenal c oiign ita, con alteracin en la sntesis de
infertilidad debido a un a deficiencia aislada de gonadotropina y
corticosteroides y esferoides andrognicos, La deficiencia resul
no tienen otras anorm alidades fenotpicas, O tras causas de in
tante en and rginos causa anorm alidades fenotipicas que van
suficiencia pnberai incluyen mutaciones en el recin descubierto
de la vriJizaein Incompleta a la presentacin de genitales del

todo femtnizados y criptorquidia.
pptido ksspeptina del h ip o tla m o o en su receptor correspon

diente GPR54. Este par ligando/receptor ha resultado sei- u n o de
El gen del receptor de andrgeno (AR, del ingls androgen re
los mediadores esenciales del in ic io de la pubertad con im plica
ceptor) es u n receptor nuclear de esterokies (factor de transcrip
do ne s clnicas para el diagnstico y tratamiento de la in fertili
cin) codificado por un gen con u n a sola copia en el cromosoma
dad y de los trastornos relacionados.

Las mutaciones en D a x l, otro gen del cromosoma X, causa
hipogonadismo hipogonadotrpico en asociacin con hipoplasa
X. Los sndrom es de in se n sib ilid a d a los a n d r g in o s provienen

de anorm alidades en este gen y se manifiestan por defectos en la
estructura, fun cin , o ambas del A R. Las mutaciones que alte
suprarrenal congnita. D ax ! codifica un receptor nuclear huerta
ran p o r completo el funcionam iento del A R producen tem iniza
no, el cual tiene un papel esencial en e! desarrollo de hipoM lam o,
cin en individuos 46 XV. En casos menos graves, los fenotipos
hipfisis, suprarrenales y gnadas, asi com o en el m antenim iento
abarcan u n espectro desde la infertilidad m asculina sim ple a la
de la integridad del epitelio testicular v en la espermatognesis,
presencia de genitales am biguos e hipospadia. En casos graves,
Las m utaciones en el receptor de G n R H tam bin se asocian
dado que una porcin de la testosterona se convierte en estradhl
con hipogonadism o h ipogonadotrpico. El receptor de G n R H es
por arom atizacin, en general los niveles de estradiol estn ele
un receptor acoplado a Sa proteina G para el ligando G n R H . Los
vados y, al m om ento de la pubertad, ocurre fem inizacin en una
pacientes con mutaciones de G n R H tienen un espectro de d is
form a sim ilar a la de las mujeres X X normales. Debe sospechar
638
C A P T U L O 23
se un a a norm alid ad en el receptor de a n d rgeno en un paciente
afectacin tanto de los crom osomas autonmicos com o de i* -
con antecedentes fam iliares de trastorno Inter sexuales en uno
sexuales. Tales anorm alidades ocurren con m ucha mayor lie
O m s los vroen del lado materno.
cuencia en los varones intertiles que en la poblacin n o rn u
El a buso de asteroides ana b lic os provoca retroalimenla-
Cerca de l de cada 20 hom bres intertiles lien*? un a anorm al id,i
cin negativa til nivel del h ip o t la m o hipfisis, y se reduce la li
erom osm ica y la m ayora de estos casos Im plica a u n cromo
beracin de LH y FSH. A su vez esto in hab ilita la produccin de
som a sexual. En general, estos individuos son a/oosprm ico*
testosterona endgena y la espermatognesis dado que la esper
gravemente oiigosprm kos,
matognesis norm al requiere tanto de FSH c om o de testosterone
El sn d ro m e d r K lin efe k er (47.XXY) en el trastorno cromo*
intratesticular adecuada. T am bin es posible observar reduccin
m ico m s c o m n asociado con infertilidad, Los pacientes con c'
en el tam ao de los testculos y gineeomastia asociados con el
sndrom e presentan grave olgosperm ia o iwoospermia. El fen-
abuso prolongado de esferoides anablicos, El grado y revert
tip o de los varones con sndrom e de K linelelter es variado, pe
bilid a d de estos efectos perjudiciales depende de la dosis y du
puede in clu ir estatura elevada, distribucin fem enina del pe
racin del u*o, En general, el fun cionam ien to h orm on al norm al
gnecom astia, nivel reducido de inteligencia, diabetes mellit
regresa despus de la d iscontinuacin de t a t a agentes.
obesidad, aum ento en el ndice de leucemia y tumores de clu,.

germinales extragonadales n o seminom atosos. testculos peque
B. Causas tst)culares
os y firmes, e infertilidad, Los estudios la ng un eos de lab.*,

torio m uestran aum ento en FSH, estradiol n orm a l o aumentad
En general, esto padecim ientos da an el potencial espermato*
y testosterona n orm al o baja (con tendencia a d is m in u ir coi-
gnco a travs do sus efectos directo sobre los testculos.
edad). En los varones con sn drom e de Klinelelter, es com n
El varicocele se considera la causa ms c o m n de infertilidad
la fun c in de las clulas de Leydig est alterada. Los pacient
en los varones El trm ino varicocele se refiere a la presencia de
con este sndrom e que son m osaico con 46VXY/47VX X Y tlen
venas anormales jue estn dilatadas en el escroto. El varicocele
u n fenotipo menos notable, incluyendo una presencia vana
est presente en cerca de ,15% de la poblacin m asculina normal,
de clulas germinales y produccin de esperma.
pero en alrededor de 40% de los varones qu<s sufren infertilidad.

Los posibles m ecanism os patgenos de la form acin de v a
Existen otros defectos del cromosoma, completo m e n o s ,

mues. La mayora de los pacientes con disgene i a gonud.
ricocele incluyen la configuracin anatm ica de la vena esper
mixta tienen u n c a rio tip o mosaico de 45,X/46,XY, sin e m b .r .
m tica interna izquierda, vlvulas incompetentes o ausentes y
otros tienen uncat iotipo n orm a l 46,X Y. Los in divid uos afectan
potencial de un a com presin parcial de la vena renal izquierda
pueden tener genitales m asculinos, femeninos o am biguos; g
entre la aorta y la arteria mesentrca superior (fenm eno del
da* en cordn o bundeleta (streakgnads), o testculos norma
cascanueces), El varicocele agudo tam bin puede ser causado
El sndrome del varn X X 46JCX) es causado por translocac
por tumores m alignos retroperitoneai.es con fatula arteriove-
del gen de determ inacin sexual
nosas en el sistema venoso,
ti si crom osom a X paterno del hijo, lo cual produce desan
El varicotffk u ha asociado con alteraciones en la espermatog
del crom osom a Y par
'n o rm a l de ios testculos en el feto X X . pero taita de todo-
nesis por uno ovarios mecanismos: aumento en las temperatura#
genes espermatogmeos encontrados en el crom osom a Y. LI *tr
escrotaks, alteraciones en el flujo sanguneo testicular, reduccin
drome del varn X Y Y (47,XYY) se caracteriza por inteligen
en el tamaofesticular, sobreproduccin de metabolites esferoides
reducida, c om portam iento antisocial, aum ento en el ndice
suprarrenales, aum ento en el estrs oxidativo, que puede daar k
leucemia y alteraciones en la espermatognesis,
integridad de la membrana celular o causar d ao al D N A ; y alt
Se ha m ostrado que las microdeieciones del cromosoma
raciones en el eje hipotalmico-hipofisario-gonadal, que conduct
tienen gran im portancia en la infertilidad m asculina. LI I
a reduccin en los niveles de testosterona en sangre. Es probable
largo del crom osom a Y contiene genes que son esenciales pa r
que, en muchos casos, la siopatologia de la espermatognesis a l
espermatognesis (figura 23-8). Los genes que con ms frecuc
terada sea rnultiaciorial
cia causan espermatognesis defectuosa se encuentran en
Diversos estudios h an m ostrado un a reduccin en la calidad
regin del factor de a*oosperm a (A Z F , del ingls azoospo
del semen y aum ento en el da o al U N A espermtico en ios pa
{actor regin), donde existen tres intervalos sin superposk
cientes con varicocele en com paracin con controles normales,
(A ZFa, A Z F b y AZFc). Las microdeieciones en el cromos-.'
N o obstante, la evidencia de u n beneficio clnico de la reparacin
Y se detectan a travs del nrapeo basado en la reaccin en c ..
del varicocele en m ejorar la fertilidad n o es irrefutable.
n a de la poliraerasa de los marcadores moleculares y genes i i
[.os trastornos genticos se catalogan com o relativos a crom o
regin que con ms frecuencia es elim in ad a e.s A ZFc (alredc
somas completos (anorm alidades deeariotipo), com o delecioncs
de 60% de las deleciones en el crom osom a Y ), seguida de A,
de reas especficas de los cromosomas, o c om o m utaciones es
(35%) y A Z F c (5%). T am bin puede haber grandes deleciot
pecficas dentro de los genes. Estos trastornos pueden alterar la
que abarcan m s de u n a regin.
espermatognesis y lim ita r el desarrollo norm al de las vas geni

tales, con lo cual se reduce la capacidad de fertilizacin.
Los defectos crom osm icos se caracterizan com o numricos o
estructurales. Las anorm alidades crom osm icas num ricas in
Las microdeieciones en la regin A Z F son responsable i

a/oosperrnia o de un a aguda oligozoospennia (concentraciu
de esperma menores a 5 m km es/m l). Se estima que tales mi r
deleciones de A Z F explican cerca de 7 a 10% de la infertiLc. .
cluyen delecln o duplicacin de cromosom as completos. Las
m asculina. Los varones afectados n o tienen otras anorm al,
anorm alidades crom osm icas estructurales incluyen delecin,
des fenotpicas.
inversin o duplicacin de u n a porcin de u n crom osom a, o

translocacin de parte de u n cromosom a a otro. Puede haber
Entre los varones con microdeieciones en la regin AZFc ,.<

crom osom a Y, 70% tienen suficiente produccin de esperr
C A P T U L O 23
Regin AZFb
Regin AZFa
639
No obstante, an hay polm ica sobre si el tabaquism o reduce en

realidad las tasas de fertilidad m asculina.
'az r
~ J|
I
|
~j Brazo
irgo !---- 1-------- A2------- L %----------i corto
I
Heterocromatina Regin OAZ
Centrmero
Tambin provoca controversia si el tabaquism o pasivo prove

niente del varn puede afectar la fertilidad fem enina. Sin e m bar
go. existe cierta evidencia de que el tabaquism o m aterno puede
estar relacionado con una d ism in uc in en el conteo espermtico
3U 8A 23-8 Diagrama que representa las reas responsables de

ertilidad masculina en *i brazo largo dei cromosoma Y (Yq).
de sus hijos. Por ltimo* el riesgo de desarrollar dsfunein erc
dibujada, con autorizacin, de lammarrone E et al Mal- infertflity. Best Pract Re*
fum adores y esto puede lim itar la fertilidad m asculina.
nObstet Gynaectl. 003; 17:211.)
til es casi del doble para los fum adores en com paracin con no
Las temperaturas testculares estn alrededor de 2 C por
debajo de a tem peratura corporal central y la espermatogne
ira pe rm itir ia extraccin del m ism o a travs de biopsia de los
sis depende de esta temperatura m s fresca, factores com o la
stculos. Si en el caso de pacientes con delecin en Y se o b
ropa, el estilo de vida, la estacin del ao o la presencia de fiebre
sten espermatozoides, stos son funcional mente competentes
pueden causar aumentos en la temperatura del escroto. Los in
ira lograr la fertilizacin in vitro, sin embargo, transm iten la
crementos en la temperatura esc rota! reducen la cantidad y ca
lecin y la infertilidad asociada a sus hijos varones. Entre los
lidud del esperma,
>mbres con microdelecioaes en las regiones A ZF b y A ZFa, no
La q u im io te ra p ia v la terapia con ra d ia ci n empleadas en
posible obtener esperma por biopsia lenticular.
varones que sufren cncer testicular. enfermedad de H o d g k in o
C rip to rq u id ia es u n trm in o empleado si el descenso testicular
leucemia, son gonadotoxinas potentes, Por ejemplo, tanto la te*
>ocurre en forma norm al durante el desarrollo y los testculos
rupia con radiacin com o la quim ioterapia pueden causar dao
am anecen en la cavidad abdom inal o en la ingle, La frecuencia
permanente al epitelio germinal con recuperacin variable de la
; criptorquidia es de alrededor del 3% de los recin nacidos a
espermatognesis, por ende, se recomienda que los pacientes guar
rm ino, pero slo l a 2% la presentan para los 6 meses de edad,
den su semen en un banco de esperma antes de iniciar tal terapia.
erca de todos los casos de criptorquidia son unilaterales.
Las muestras con elevada concentracin y in utilidad sem inal y
La falla en el descenso testicular n orm al puede provocar del
bajos niveles de dao al D N A pueden conservarse en alcuotas en
encas eri la espermatognesis. De 50 a 70% de los hombres con
relacin a las grandes adecuadas para insem inacin intrauterina
iptorcjuidia unilateral son olgosprmlco'* o azoosprmlcos y
(H '{> del ingls ntrauterim* inseminaton). Si solo est disponible
tsi el l(K)% de los hombres con criptorquidia bilateral son a/o
un soto espcimen, ste debera guardarse en pequeas alcuotas
prmicos
La exposicin a toxinas testkulares es una evidente cau
i im portante de defectos en la espermatognesis. Num erosas
y emplearse para fertilizacin in vitro (I VT, del ingls in vitro
fartilization) o inyeccin intracitoplsm ica de espermatozoides

(IC.SI, del ingls ntnuytoplsm icsperm injecthti).
tstancas y ocupaciones han sido implicadas, no obstante, ha
Si los pacientes que reciben quim ioterapia c o ntin a n azous*
do d ifc il estudiar estas gonadotoxim u potenciales debido a la*
prm icos despus de la recuperacin del cncer, existe todava
iagnitudes inadecuadas de las muestras de estudio y por tacto
una posibilidad significativa (41% en un estudio) de que se pue
s externos que son difciles de controlar.
dan obtener espermatozoides con extraccin testicular para IYT
Las diferentes poblaciones de clulas germinales presentan

ida una su propia sensibilidad a diversas toxinas. Las esper
latogonias se localizan fuera de la barrera hsm atotesticular y
o CSI.
Las infecciones lenticulares o epkiU tiim ties pueden co n d u
c ir infertilidad; por eiemplo, aunque en general las paperas son
tan expuestas a cualquier toxina que ingrese en el lq u id o m
una enfermedad autolIm itada en nios, en varones pospuberales
rsticial. Por el contrario, ios espermatocitos y espermtides se
puede dar por resultado orquitis. La necrosis por la inflam acin
calzan dentro de! c om partim iento ad tu m i nal y estn, cuando
aguda y el aum ento en la presin Intratestlculur puede causar
leos en parte, protegidos por la barrera heroatotesticular, El
atrofia testicular permanente e infertilidad.
m o a las clulas de Sertoli puede afectar la espermatognesis,

i tanto que el d a o a las clulas de Leydg puede causar alte
letones en el equilibrio horm onal, Es posible que las toxinas
mbien interfieran con el e q uilibrio horm onal al provocar alte
La e p id id m its puede conducir a cicatrizacin de los lbulos

y obstruccin del flujo espermtico.
La torsin del c o rd n e s p e rm tk o con interrupcin del flujo
sanguneo testicular provoca dolor agudo e intenso en los tes
idones en la u n i n con los receptores de andrgeno y gonado*
ttulos. Si no recibe tratamiento, la ausencia de flujo sanguneo
opina, alteraciones en los niveles de gonudotropina circulante
despus de 4 a 6 horas de torsin provoca u n d a o irreparable,
alteraciones en el m etabolism o de los an d rgenos. Los efectos
La torsin tam bin puede inducir autosn m u n d a d espermtica
e las gonadotox las pueden ser reversibles si se elim in a el agen
debida a rom p im ie nto de la barrera hematotestieulur durante el
da in o antes de que ocurra la azoospermia.
evento isqumico,
El tabaquismo se ha asociado con una reduccin general en
El tra u m a tism o testicular puede conducir a edema escrotal
calidad del semen y. de manera especfica, con un a reduccin
o testicular, hem atom a, hematocele, h id rcele, torsin, fractura o
i el conteo espermtco y la m o tilk lad . asi com o con un in
rotura. Es posible que stos provoquen atrofia testicular al igual
emento en formas anormales. El tabaquism o tam bin puede
que el desarrollo de anticuerpos antiespermtleo*., Tanto en la
tusar d a o al D N A del esperma, Un metaanlisis de 2 i estu*
torsin com o en el traum atism o testicular la ciruga tem prana
ios acerca del efecto del tabaquism o sobre la calidad del *emen
puede lograr salvar los testculos. Si se ejecuta una operacin en
Tel que fu m a r redujo la concentracin de esperma en 13 a
la primeras 72 horal despus de la lesin, en 90 de los pacten
7% en siete estudio* y no tuvo n in g n electo en 14 estudios,
tes puede rescatarse el testculo.
640
C A P T U L O 23
C. Causas postesticulares
la aspiracin de los espermatozoides epididim ales o la cir..fc .

reconstructiva. Por ltim o , los in div id uos que presentan aufr
La obstruccin ductal puede ocurrir en cualquier parte dei siste
ea unilateral de conductos deferentes tam bin se considerar r*
ma reproductor m asculino y los resultados del anlisis del semen
riesgo y, por tanto, es recomendable q ue se realicen u n ana'. * >

del gen CFTR.
varan segn el sitio donde ocurra. La obstruccin com pleta del

conducto eyacu lador produce un eyaculado con baio volumen,
cido y negativo para fructosa. La obstruccin de los conductos
La o b strucc in del c o n d u c to eyacu iad or es u n a causa
*j
c o m n de in fertilidad m asculina, ya que representa alrededor d i
deferentes o del ep id idtm o produce un eyaculado con volum en
1% de los casos. La m ayora de los casos son bilaterales deb - *
norm al, a lca lin o y positivo para fructosa. Los varones con obs
la estrecha p roxim idad anatm ica de los orificios de entrad i r
truccin du ctal co m o causa nic a de infertilidad tienen niveles
am bos conductos eyaculadores. El padecim iento puede se: .
normales de testosterona y FSH en sangre.
gnito o adquirido. F.n ocasiones, la obstruccin congenie. Ai
La obst ruccin es congnita o adquirid a. Las causas congnitas
u n conducto eyaculador aislado puede estar asociada con n
incluyen atresia o estenosis congnitas de los conductos eyacu
taciones en CFTR yes apropiado un examen gentica Los
latlores y utrculo, o quistes en los conductos de M lle ry de W olff,
adquiridos es posible que se deban a form acin de u n n o ju li
im
La obstruccin adquirida de los conductos deferentes puede ser
prosttico o secreciones espesas en ios conductos eyacular.
causada p o r ciruga Inguinal o plvica por lo general es el resul
que causan clculos. Los quistes utriculares tam bin pu:o
tado de u n a vaseetom a. La obstruccin del e p id dm o puede ser
obstruir los conductos eyaculadores.
causada p o r ciruga esc rota 1 y e pididim itis. t u causas ms c o
Los sntom as de la obstruccin del conducto eyaculados
munes de ep id idlm itls son diversas infecciones genitourinarias,
cluven in fertilida d, d ism in u c in en el volum en del evacu...
incluyendo enfermedades de transm isin sexual com o clam idia y
reduccin en la fuerza eyaculadora, hematospermia, do k .
gonorrea. Por ltim o , la ob struccin del cond ucto eyacu lado r es
la eyaculacin y disuria. En ocasiones* los pacientes con
posible q u e se deba a infecciones genitourinarias, ciruga plvica,
m icciones de este tip o tendrn una vescula sem inal o masa .
trau m atism o uretral, prostatitis crnica, asi corno calcificaciones
pables al realizar el exam en rectal, o sensibilidad en pros'
y quistes en la prstata o en las vesculas seminales.
e pididim o, pero por lo general tienen resultados normales e ai
La falta bilateral congnita de los conducios deferente

(C B A V D , dei ingles congnita! bilateral absencc c fth e vas defe-
exploracin fsica y en perfiles hormonales.

E n trm inos clnicos, la obstruccin del co nd uc to evacu;..
mns ) es parte del espectro fenotpico de la tbmsi* qustica (CP,
debe considerarse en pacientes con azoosperm ia, bajo
del ingls cysticflbrosis). La C F es u n a enfermedad autonmica
m en del eyaculado, ausencia de fructosa en el eyaculado,
recesiva y cerca de un o en cada 25 in div id uo caucsicos es
veles norm ales en g o n a do tm pina y testosterona en sangre
portador. Las m utaciones en el gen regulador de conductancia
ultrasonografia transrectal (TKt. S, del ingls tmnsrecta uit
i .
transm em brana de la Itbrosis q u i s t o {C F l'C del ingls cystic
nography) tam b in ha conducido a la identificacin de p a c t e * *
fibrosis t r a n s m m h r a m conducta tice regulator) causan la enfer
con dilatacin en las vesculas sem inales o quistes genitou
medad; se han identificado m s de 500 mutaciones de este tipo,
rios que provocan ollgosperm ia o azoosperm ia, m otilid ad .
La C B A V D ocurre en i a
m n u id a y reduccin en el volum en eyacuiatorio.
2% de los varones con infertilidad,
lo
cual hace que sta sea 1 anorm alid ad congnita ms c o m n de!
na
T am bin se ha reconocido la obstruccin parcial del con v .
Sistema de conductos de Wolff. A un qu e la m ayora de los pacten
to eyaculador. Los pacientes afectados tienen un baio volu rrr
tes con C F clsica transm iten varias m utaciones en am bos lo a
del eyaculado y calidad variable del semen; por desgracia,
del gen C F T R , los pacientes con C B A V I) pueden tener un a m u ta
lidad del semen puede em peorar despus de intentar una
cin a guda slo en u n gen CFTR ju n to con un a m utacin m enor
gta correctiva. La aspiracin de la vescula sem inal desput > i
en el otro o m utaciones menores en am bos loci, Los hombres con
la eyaculacin puede ayudar en el diagnstico de la obstrucc
C B A V D tam b i n tienen vesculas seminales y conductos eyacu-
parcial del conducto eyaculador.
Iadores hipoplsicos y no funcionales, as com o vestigios dei

ep id id im o , compuestos con frecuencia slo de las regiones de la
La Infertilidad in m u n o l g k a puede ser resultado de un m

p im ien to en ia barrera hematotesticular, al exponer a los <-:
cabeza qu.e son firmes y distendidas. O tras m anifestaciones de
matozoides m aduros al sistema in m u n e con la formado?
la e nferm edad en la CP, com o las d isfu n d o n e s pulm onar, p a n
anticuerpos antiesperm tkos, Los a nticu erpo s antiesperir
cretica y gastrointestinal, por lo general estn ausentes.

N o o bstante, en estos pacientes la espermatognesis no est
con pueden estar presentes en la sangre o en las secreciones ..* *

va reproductivas. Los factores de riesgo para la form acin d e .
alterada y pueden someterse a procedim ientos de obtencin de
ticuerpos antiesperm ticosen los varones incluyen tra u m a !.
los esperm atozoides para u tiliza r su semen en ART. Para re
a los testculos, ep ldidim ltis, ausencia congnita de los c o n d u .
du cir la p o s ib ilid a d de aparicin de C F
deferentes o vasectomia. Tam bin es posible que sea prov. . a4w
clsica en sus hijos, los
varones c o n C B A V D y sus parejas deben someterse a evalua
ptir la disregulacin de las actividades n or males de i n m u nos.. j .
cin gentica en busca de m utaciones de CFTR y canalizarse a
Slon dentro del sistema reproductor m asculino. Los anticue ;
orie nta ci n gentica antes de la ob tencin del esperma y ferti
antlesperraticos se encuentran en 5 a 10% de las parejas in k
lizacin in vtro,
tiles pero tam b in estn presentes en 1 a 2,5% de los var -n.
T am bin se ha encontrado que varones con obstruccin idio
frtiles. Estos anticuerpos reaccionan con todas las priiK . juo
ptica del epiddimo tienen u n m ayor ndice de m utaciones de CL
regiones de los espermatozoides y pueden alterar la m oti
y es probable que simplemente representen un fenotipo diferente
1 penetracin de stos a travs del m o c o cervical, la rea,:
.i i
d d de los pacientes con C B A V D clsica, A estos hombres ta m
aerosmica, y las interacciones y fertilizacin entre espervu*
bin se les debe recomendar someterse a pruebas de C F antes de
zoide y ovocito.
C A P T U L O 23
Los altos niveles de anticuerpos antiespermticos circulantes
pueden reducir los resultados exitosos del tratam iento ya sea a
travs de coito, 1UI o IVA. N o obstante, si se emplea la inyec
Trastornos de las vas reproductora* m asculinas
6-fI
tatc) y por causa, idiopatica. O tras causa* Incluyen antagonista

de los ad renor receptores f/f, a nt psictico* y ani depresivos.
Se diagnostica eyaculacin retrgrada cua nd o, despus de
cin intracitoplsm ica de espermatozoides 0 0 SL del ingles m
em isi n ausente o interm itente de eyaculado d u ra nte la eye
tm cytopU um k sperm injection) ju n to con IVF, los anticuerpos
culacin, se encuentra semen en l o rin a de la vejiga, que es
antiespermticos no tienen u n efecto negativo en el resultado
posible que est turb ia. Los pacientes experim entan u n orgas
del procedimiento.
Los trastornos de la eyaculacin son poco comunes pero
son causas im portantes de infertilidad m asculina. El trastorno
se puede d iv id ir en eyaculacin precoz, aneyaculacin y eyecu
lacin retrgrada.
La evacui acin precoz es la incapacidad para controlar la
eyeculacin a Ui largo del tiem po suficiente d urante el coito. Se
m o n o rm a l o d is m in u id o , pero es posible que noten u n a eyacu

lacin seca,
E pididim iti se refiere a la inflam acin que por lo comn se
debe a infeccin del ep id id im o debido a una infeccin de transmi
sin sexual o infeccin de las vas urinaria*. En hombres menores
a 35 aos, los* patgenos de transmisin senual ms comunes non
C M am ydia im c fw m it y Neiiteria gonprrhW M , En nios peque
ha inform ado que el padecim iento afecta hasta al 31% de los va*
os y varones mayores a 35 aos, el patgeno m s com n de las
roes entre IS y 59 aos. La eyaculacin precoz causa angustia
vas urinarias es H. eoli. La epididim iti* en un n i o hace obligato
a am bos miembro!* de la pareja por ser un a disyuncin sexual
ria la exclusin de una anom ala de las va* urinarias.
pero rara vez conduce a infertilidad, dado que la eyeculacin por

lo general ocurre de manera ntravaginal,
A n ey aculucin describe la ausencia completa de em isin se
m in ai en la uretra posterior. La aneyaculacin verdadera siem
No obstante, en ausencia de obstruccin de los conductos, el

papel de la infeccin com o causa de in fertilidad es m otivo de
controversia, Los potencales efectos da in o s de la infeccin en la
fertilidad m asculina incluyen d ism in u c in en espermatognesis *
pre se conecta con disfuncin en los sistemas nerviosos centra!
rom pim iento en la barrera hematotesUcular que conduce a au
o perifrico o con *;! uso de frmacos. Ls posible que el orgasmo
to in m u n id a d espermtica, y estrs oxldatvo sem inal debido a
(climax) no llegue a ocurrir. La lesin de la m ed ula espin al es la
aum ento en los niveles de oxidantes t d ism in u c in en los nivele*
causa neurologica ms c o m n de aneyaculacin, aunque muchos
de antioxidante*en el liq uid o seminal,
varones con lesiones de 1 m dula espinal tienen erecciones re

ieias y cierta capacidad de coito vaginal. Las anorm alidades
espinales congenita com o la espina bifida y otro?, padecim ien
P. Oligosp# rmia idiopatica
tos neurolgico, que afectan el fun cionam ien to de la medula
Parece ser que existen bases gentica para la in fertilidad m ascu
espinal o su transm isin sim ptica (esclerosis mltipli?, mieli
lina, que en la actualidad -se clasifica c om o idioptica en muchos
us transversa o lesiones vasculares espinales) tam b in pueden
varones (lo cual se analiza m s adelante). Sin embargo, a pesai
afectar la eyaculacin. Estos trastornos se asemejan al grupo de
de los avances en el diagnstico m olecular, sigue desconocien
las lesiones de la m dula espinal en cuanto a la d e fu n c i n . La
do* la fisiopatologia de la insuficiencia esperm a togen ia en la
ciruga p e artca o plvica, incluyendo la diseccin de ndulo
mayora dlos hombres infrtile*. Las tcnicas de reproduccin
linfticos retroperitoncales, puede da ar los nervlo-s y producir
asistida son la mejor opcin de tratam iento para los pacientes
dsfuncin eyaculatoria. Para finalizar, los varones con diabetes
con oligosperm la idioptica.
m eli it us estn en riesgo de complicaciones com o vasculopatia v

neuropata, que pueden afectar el funcionam iento de la eyacu
lacin. Es tipleo que los hombres con neuropatia diabtica
Patologa
desarrollen d is tin c i n de la eyacu lacin en una forma lenta v
Las muestras obtenidas por biopsia testicular percutnea o
progresiva y que pasen de un a d ism in u c in en la cantidad del
abierta, pueden m ostrar cualquiera de varias lesiones que
eyaculado a eyaculacin retrgrada y a aneyaculacin, ('orno
com prom eten a los testculos completos o slo a porciones de
ocurre con otras complicaciones a largo plazo de la diabetes,
los mism os. La lesin m s c o m n es la
esre problema se relaciona con un control deficiente de la g luco
d u r a c i n , definida com o la incapacidad para llevar a cabo
de te n c in de la na
s i sangunea del paciente. Diversas clases de far macos tam bin
la espermatognesis m s all de una etapa particular. Q u iz
son potenc m im en te responsables de la aneyaculacin: bloquea-
existan patrones de detencin tem prana o tarda, con cese del
dores a-adrenrgieos, antipsictcos y antidepresivos. La ane*
desarrollo, ya sea en el esperm atocito p rim a rio o en la etapa
vaculacin tam bin puede ser psicgena o idioptica.
esperm atogom ea del ciclo espermatognico. La segunda causa
La eyaculacin retrgrada representa entre 0.3 a 2% de los ca
m s c o m n v el d a o menos grave es la " hipoesperiuatogne*
sos de infertilidad masculina. Es producida por un a disfuncin
sis", en la que estn presentes todas las etapas de la esperma
en el cierre del cuello de la vejiga que provoca una ausencia total o
tognesis pero existe u n a reduccin en el n m e ro de clulas
parcial de eyaculacin anterograda. En este padecimiento, al ocu
epiteliales germinales por tubulo seminfero. Es posible que exis
rrir la eyaculacin,el eyaculado se enva a la vejiga, que es la ruta
ta ibrosis pe ri tubular. La aplasia de clulas g e rm ina le s es un
de m enor resistencia. D ado que el cierre del cuello de la vejiga esta
trastorno ms a g udo caracterizado por ausencia com pleta de
bajo el control de neuronas alfa adrenergic as del sistema nervio
clulas germinales, con la presencia solo de clulas de Sertoli
so simpatico, el padecimiento puede ser causado por las mismas
que recubren ios tubulos sem inferos (sndrom e de slo c lu
enfermedades que en la aneyaculacin neurogmea: diseccin de
las de S ertoli (SOOS, del ingls SertoU-cell-only syndrome]). La
n d u lo linfatico retroperitoneal, diabetes mellitus. plastia Y V y
alteracin m s grave (p. ej., en el sndrom e de Klinefelter) es la
otro tipo de cirugas del cuello de la vejiga, reseccin transuretral
h ia lin iz a c i n , librosis y esclerosis de los tb ulos. Estos ha lla z
de la prstata (TURP, de! ingls transurethral resection o f the pros-
gos por lo general in d ic a n u n d a o irreversible.
642
CAPITULO l
Trastornos de las vas reproductoras masculinas
PUNTO OI CONTROL
problemas respiratorios son de manera particular im portante

ya que existe una correlacin entre los padecim ientos sinopu
mollares y la infertilidad.
Cules son las principales tat#$orias de c&usas de la in

fertilidad masculina? Nombre vwis causas especficas en
cada categora.
Desde I perspectiva del sistema reproductor masculino,
cules son los pasos que deben ocurrir para la concepcin?
Qu valor tienen las pruebas cte mutaciones en CFTR o dt?
duelos deferentes o causar disfun cin e n k tl o eyaculatoria p
las miemeteffcdones en el cromosoma Y?

Cui
la causa ms com n de atospermia en la po
blacin?
vatrognico a los conducios deferentes.
Las cirugas previas en ocasiones tienen im pacto obre I
fertilidad. C ualquier ciruga plvica puede in terrum p ir los con

causas n e u ro lo g a s. La ciruga retroperitoneal q uiz llegue
d a a r la emisin sem inal debido a una lesin al sistema nervios
simptico; asim ism o, la ciruga de hernia puede causar un da A
Debe obtenerse un a lisia de cualquier medicamentos qu
se adm inistre, tanto en el m om ento com o en el pasado. Son d

Inters particular los antihipertensivos, sdfabloqueadores. anti
A . Sntom as y signos
Si u n a pare) intenta concebir debe someterse a evaluacin dr
infertilidad si no logra el em barazo en el curso de un a o de coi
lo regular sin proteccin. I.a valoracin debera realizarse anUi
de un a o si existen factores de riesgo de Infertilidad ya sea en tl
varn o en la mujer, o si la pareja est preocupada de esa posibili
dad. Tambin, es posible iniciar antes u n a valoracin si la pareja
tiene conocim iento correcto del m om ento de la ovulacin y lia
realizado n t que intentos aleatorio* simples de lograr el t m
barazo. 1.a ra/on para In iciar con mayor prontitud el examen e*
que mientra* ms tiem po siga siendo Hih& rtil la pareja, menor
probabilidad tiene de encontrar una cura eficaz.
La valoracin buscar identificar una causa subyacente de la

infertilidad a de iniciar tratamiento o tcnica de reproduc
cin asistida {'IRA), o de recomendar la inseminacin por do
nante o la adopcin. Tambin debe buscar patologas subyacentes
que requieran atencin mdica, Si el paciente se someter a TRA,
es importante realizar la valoracin gentica del varn infrtil
fin de evitar la transmisin de las pofcihles anomalas al hijo.
La evaluacin completa del varn nter til debe incluir ante
cedentes, exploracin fsica y pruebas de laboratorio, incluyendo
tanto anlisis de semen com o evaluacin endocrina.
depresivos y esferoides anablicos, com o testosterona y otras i n

u n d a s contenidas en suplementos alimenticios, Debe evalunr*
la posible exposicin a gonadotoxinas, as com o hacer se pregun

tas especificas al paciente acerca de tabaquismo, uso de man
huan a e ingestin excesiva de alcohol, todos los cuales puede
sup rim ir la espermatognesis. Los antecedentes familiares de

ben in clu ir preguntas concernientes a reproduccin, hipogom
dism o, criptorqukiia, defectos congcn itos y fibrosis quistica
Exploracin fsit, J:a exploracin fsica debe in clu ir una evt

litacin general, as com o tam bin debe enfocarse en las carac n
risticas sexuales secundarias y genitales.
El estatus de Hidrgenos se valora a travs de examinar Ir

caractersticas sexuales secundarias, incluyendo constitucin I
sica, vrilizacin, velo corporal y ginecomastia. Debe evaluar
el pene para buscar la ubicacin del meato urin a rio y la curvan
r a o angulacin ptmana.
I I examen de los genitales incluye palpacin de los testlci
los con el paciente de pie. Se m ide ei tam a o de los testculos (

travs de calibrador orquidm ett o o ultrasonido); los testcult
norm ales en el adulto son ovoides, m iden de 4 a 5 cm de longltu
y 2 a 3 cm en las dim ensiones tanto transversal com o anteropo-
terior, y tienen un volum en m edio de cuando m enos 20 m i. I <

testculos pequeos son in dicio de alteracin de la espermat
gnesis, dado que los tbulos seminferos form an m s de 90'
A n te ce den tes, incluyen tanto una historia clnica general cotvl
de tos testculos. En alrededor de dos tercios de los varones co
pleta c om o un a valoracin reproductiva am plia.
in fertilidad se encuentran dim ensiones testiculares anormal*
En la valoracin reproductiva se evalan a duracin de la In
Bn los hombres con defectos espermatogtfnicos graves com o e
fertilidad y la in form acin sobre tcnica, frecuencia y m om ento
aquellos con sndrom e de Klinefelter o microdeieciones en <
de ocurrencia del coito. D ebido a que la supervivencia de los es
crom osom a Y, el tam a o de los testculos es Igual al de los van
permatozoides en el sistema reproductivo fem enino es de alre
nes prepuberales,
dedor de 2 5 das, el m om ento ms eficaz del coito es en las
La exploracin tam bin debe identificar la presencia de h
48 horas posteriores a la ovulacin. Las tasas de em barazo son
d rcele, espermatocele, varicocele o hernia, Tambin debe
ms altas cuando se practica el coito a diario alrededor de ese
examinarse los conductos deferentes y el e p d d im o en busc
tiempo. Los antecedentes deben in q u irir acerca del uso de lu
de evidencia de obstruccin, que se manifiesta p o r induracin
bricantes, dado que m uchos de ellos son espermicidas. Tambin
ag a nd am ie nto de estas estructuras. La exploracin fsica pui
se pregunta al paciente sobre su fun cionam ien to sexual general,
de revelar ausencia de los conductos deferentes y del epididtmi
incluyendo fun c in erctil y eyaculatoria,
Se recomienda realizar u n ultrasonido renal en los individut
La valoracin debe in c lu ir tam bin los antecedentes del
con agenesia unilateral o bilateral de los conductos defercnti
desarrollo y enfermedades de la infancia incluyendo anor
debido a que estas anorm alidades por lo general se asocian co
m alidades congnitas y desarrollo puberal. C o m o es obvio, el
anom alas renales.
tratam iento para las dem oras en la aparicin de la pubertad

resulta sobresaliente.
LI examen de varicocele debe realizarse en un a habitacin i i

lida para perm itir la completa relajacin de la pared escrotal. I
Es im portante destacar la inform acin sobre enfermedades m
necesario exam inar al paciente de pie, en posicin de desean
dicas sistmicas, cirugas previas, traumatismos urogenitales e in
y de nuevo con la m aniob ra de Valsalva. Alrededor de 90% de l<
fecciones genitourinarias, incluyendo orquitis por paperas. Los
varicoceles ocurren en el lado izquierdo. Los varicoceles tiene
CAPTULO 23
ADRO 2 3 6
finiciones
Anlisis de semen; valores normales
raeterfstka
lumen det eyaculado
Valores de referencia
> 2 ml
7.2 a 7.8
ncentracin de espermatozoides
s 2 0 millones/ml
meo de espermatozoides
> 40 millone/ml
atildad de los espermatozoides
2 50% con motiidad normal
irfotoga de los, espermatozoides
a 151a 30% con formas normales
rmino
Definicin
rmospermia
Eyaculado normal (como lo

definen los valares de referencia
anteriores)
gozoospermia
Concentracin ^spermtica < 20

millones/ml
tenozoospermift
< 5Q% de espermatozoides cor,

progresin antergrada < 2$%
con progresin rpida
oospermia
Sin espermatozoides en el
eyaculado
permia
Sin eyaculado
n da Ib Organinein MimdteS de la Salud, loe valor* dp rttferencia de semen
tble-i. P<v. WHOLtiharoWyManual for theexamination of Hurtan Semsn and

tn<rvttf*Mueva internai\ 4 * #d, Cswbfld University Prws. 199$.
do tgWieto.
i graduacin de 1 a 3, Con e! paciente de pie, e varicocele gra

3 en claramente visible; un varicocele grado 2 se puede palpar
emplear Ja maniobra de Valsalva; el varicocele grado l slo
mede palpar con esta maniobra, Tambin debe examinarse al
;iente en posicin recostada para asegurarse de que colapsen
venas dilatadas, SI stas permanecen dilatadas despus de
>mir la posicin recostada, entonces eviste mayor probahili*
i de patologa retroperitoneal como fuente del varicocele y lo
ieado es un estudio imagenolgco. Tambin una gran dife
cia en el dimetro del cordn espermtieo on posicin de pe
.costada puede ser indicacin de la presencia de varicocele
lisis d el sem en, Es recomendable que la obtencin de la

estra de semen se realice en un recipiente de vidrio, ya que
>lstico puede contener sustancias espermicidas. F.I mtodo
ferido es por masturbacin. Las instrucciones estndar para
obtencin de la muestra de semen incluyen un periodo definde abstinencia de 2 a 3 das, to s periodos de abstinencia ms
os conducen a reduccin en la m o tilk k d de los espermato
des y los perodos ms cortos dan por resultado bajo volumen
semen y baja concentracin espermtica,
El anlisis del semen proporciona informacin sobre volu
n y concentracin, motilidad y morfologa; esta informacin
ida a definir la importancia del factor masculino en la infer
dad de una pareja. El anlisis de semen tambin incluye exa*
n de ios espermatozoides y del liquido seminal. En varones
males ei volumen del eyaculado es de 1.5 a 5 m l y ei pH or
1 es ligeramente alcalino (rango 7,2 a 8,0). Los parmetros
males del semen incluyen concentracin de espermatozoides
!Q millones/mi, movilidad > 50% de espermatozoides mvi
y morfologa normal en > 30%. La mol)Idad se define como
643
el porcentaje de espermatozoides que se mueven en 10 campos

aleatorios de gran aumento. Entonces puede observarse la ca
lidad de los espermatozoides mviles por el grado y patrn de
la progresin antergrada mostrada por la mayora de ellos.
La morfologa de los espermatozoides se evala con los crite
rios estrictos de Kruger, que dividen a los espermatozoides en
morfologas normal y anormal con base en un rango normal
> 14%. El cuadro 2? -6 muestra los criterios estndar de anlisis
del semen.
El anlisis del semen diagnosticar a 9 de cada 10 hombres
con una calidad seminal reducida. No obstante, debido a que ei
semen puede variar a lo largo del tiempo y a menudo es afectado
por tactores exgenos, un solo anlisis tiene una baja especifici
dad. F.n consecuencia, se recomiendan 2 a 3 pruebas con, cuan
do menos, un mes de intervalo entre ellas.
Si
no se encuentran espermatozoides en un anlisis rutinario
de semen, debe centrifugarse la muestra, El hallazgo de cual
quier espermatozoide descarta la obstruccin completa de los
conductos o la ausencia completa de espermatognesis. Si se ob
serva un bajo volumen persistente, debe realizarse un examen
de orina tomada despus dei orgasmo para excluir eyaculacin
retrgrada.
Ha de destacarse la evidencia de aglutinacin de espermatozoides; el aumento en la formacin de grumos sugiere procesos
Inflamatorios o inmunolgicos. En tales casos est indicada una
prueba de anticuerpos aniiespermlicos,
Cerca de 25% de los varones con concentraciones de esper
matozoides por debajo de 12.5 millones/ml pueden tener un hijo
a travs de concepcin espontnea; por el contrario. 10% de los
hombres con una pareja normal no pueden contribuir al emba
razo a pesar de concentraciones,espermticas de hasta 25 m i
llones/mi. Esto indica que una pequea proporcin de varones
con parmetros seminales normales tienen un esperma disfundonai. En otras palabras, los rangos normales para el anlisis de
semen dan una indicacin de la fertilidad de un hombre, pero
sus valores no son absolutos. En tales individuos pueden em
plearse varias pruebas especializadas para proporcionar un in
dicio de la razn de la infertilidad.
Otras pruebas del eyaculado tambin pueden ser importan
tes. La ausencia o bajo volumen del eyaculado sugieren eyacu
lacin retrgrada taita de emisin, obstruccin del conducto
evaculador, hipogonadismo o CBAVD. Con bajo* volmenes de
aemen (< l mi) y a/oospermia, se determinan el pH seminal y el
contenido de fructosa, Si ambos son bajos, esto sugiere agene
sia, funcionamiento disminuido u obstruccin de las vesculas
seanales.
Los pacientes con obstruccin parcial del conducto evaculador
a menudo presentan bajo volumen de semen, oligoastenospermia y deficiente progresin antergrada de los espermatozoi
des (vase la seccin sobre C ausas postest cula res).
Valoracin endocrina, lis recomendable realizar una valo

racin endocrina del eje hipotalmico-hlpoflsario-testicular
si existe oHgospermia o azoospermia. La espermatognesis se
evala a travs de FSH <s inhibina en sangre en tanto que el
funcionamiento de las clulas de Leydtg *e evala a travs de
LH, testosterona, globulina de unin a hormonas sexuales
&HBG) y testosterona lbre en sangre. Una sola medicin por lo
general es suficiente para determinar el estado clnico endocrino
644
CAPTU L O 23
Trastornos de las vias reproductoras masculinas
del paciente aun que las gonadotropinas se excretan de un a m a
parejas cuya in fe rtilid a d no encuentra explicacin. F.stas pare M
nera p ulstil. La relacin de la testosterona, LH, FSH y pro lac ti
tienen tasas de m o d o significativo m s bajas de frtilizac.
na ayuda a identificar el padecim iento clnico.

Los varones con azoospermia causada por una produccin
vtro en com paracin con aquellas en las que se pueden id*:

ficar problemas simples con las trom pas uterinas. Estas pr
i existente de espermatozoides producen niveles m u ybajos de i n hi -
bas estn diseadas para revelar los defectos en la capacita. >;
bina, lo cual conduce a altos niveles de FSH. Los niveles norm ales
y m o v im ie n to espermticos, en la u n i n con la zona peluc --
de FSH e in h ib in a en u n hombre azoosprm ico sugieren esper
en la reaccin del acrosoma y en la capacidad para penci:-
matognesis norm al con obstruccin. En hombres con atrofia
ovocito. La prue b a de in te rac c i n de sem en y m oco c e n t . ,
espermatognica es posible encontrar valores normales de FSH e
realizada m vitro , evala Ja capacidad de los espermatoz*
in hib ina, en especial si est presente atrofia m adurativa, d a d o que
para moverse a travs de un a colum n a de m oco cervical
puede haber suficiente progreso esperm atogenia para pe rm itir
nida a m ita d del ciclo y ayuda en la deteccin de p ro b le m a ^
la secrecin de in hib ina . Se ha m ostrado que u n a c om binacin de
m o tilid ad causados por anticuerpos.
niveles tanto Je in h ib in a com o de FSH tiene un mejor valor diag

nstico que cualquiera de ellos de m anera individual.
En pacientes con hipogo nadism o hipofisarlo o hipotalm i-
f i
En el estudio o p tim iz a d o de no m in a d o prueba de pe ne "

c i del esperma los espermatozoides del varn in frhl locan en un a solucin a m ortig uadora (la m p n o fw jferi de
co y en pacientes con tum ores test cu la res productores de h C G
de huevo, se enfran y alm acenan a temperatura fra dura
se e ncuentran niveles n o mensurables de FSH y LH . los cuales
un a noche, despus se someten a calentam iento rpido p
tam bin se observan en in div id uos con antecedentes de abuso
m a a n a y se in cub an con ovocitos de hm ster a los que
de esteroides anablicos y estas sustancias sintticas no pueden
ha retirado por m edios enzunticos la zona pelcida para
medirse con pruebas estndar de testosterona.

La elevacin c om bin ad a en los niveles de FSH y LH se obser
n iir la penetracin, Los resultados se in fo rm a n ya sea . s

el porcentaje de vulos que han sido penetrados (lo norm al r
va en asociacin con d a o testicuiar grave y refleja u n descenso
100% de penetracin de ovocitos) o corno el num ero de pe r
en el fun c io na m ie n to tanto de las clulas de Sertoli c om o de las
do n e s de espermatozoides por v ulo, de no m in a d o in d u c dt
clulas de Leydig,
capacitacin de los esperm atozoides (n o rm al > 5).
Los varones con hipogonadism o hipogonadotrpico deben
La prue b a de h e m iz o n a evala la capacidad de frtil,.
someterse a M U ! (imagen por resonancia magntica) de la g l n
de los espermatozoides u tiliz a n d o la zona pelcida de un
dula hipfisis y del h ipotlam o para valorar la posibilidad de un
to h u m a n o no rertlizable n i vivo. La zona se divide a la m mu
*<
tum or hipofisario, Si los niveles de g onadotropina en sangre son
U na m itad se incuba to n el semen del hom bre Infrtil y la <
bajos y el nivel de testosterona en sangre es de la m itad del lim ite
m ita d se in cub a con experma de u n do nador frtil. El nun m
inferior n orm al, se recomienda realizar u n posterior examen de
de u n iones del esperma con la zona se com para y expresa . sm
las dem s horm onas hipofbarias. F.sto Incluye evaluacin de otros
un a proporcin. N o obstante, u n o de los principales pror
ejes h ipofsarios rgano term inal para excluir panhipopituitaris-
de esta prueba es la d is p o n ib ilid ad lim ita d de vulos hun .a*
tno. El eje de la tiroides se exam ina por lo c o m n a travs de o b
La identificacin de la glucoproteina 3 de la zona pelcida .
tener los niveles de h orm ona estim ulante de la tiroides (TSH, del
c om o el prin c ip al de term inante de la u n i n entre espe.
-<
Ingls tkyroid-stimulating hermane) en sangre y los niveles de T,
moldes y la zona pelcida ha conducido a explorar el uso d*
libres. Se recomienda m edir la prolactina en sangre para excluir
h u m a n a recom binante. m s que la zona en si, para exam in r ..
un adenom a con secrecin de prolactina. Por ltim o, si el hipo
interacciones entre esperma y zona.
gonadism o h ipogonadotrpico permanece sin explicacin, deben
El US transrectul de alta resolucin se puede utilizar para
obtenerse los niveles sanguneos de hierro, capacidad total en en
rar las vesculas seminales en busca de displasia u obstrucc
lace de hierro y ferritin# para excluir hemocrnrnatosis.
conductos eyaculadores para buscar cicatrizacin, quistes o a
En las vesculas seminales se produce fructosa y su ausencia

en el semen im plica obstruccin de los conductos eyaculadores.
fkaciones; y la prstata para verificar s existen calcificacint

La v en o g rafia e s p e rm a tk * in te rn a se emplea en oca- ooNM
Fu la a ctualidad esta prueba se utiliza en raras ocasiones, ya que
para dem ostrar el reflujo venoso testicuiar en un varn er. .
se da m ayor nfasis al bajo v o lum en se m inal corno prueba de de
existe sospecha de varicocele cuando la exploracin fsica t >
teccin y al u ltra s o n id o ra n sre ctal de la prstata c om o prueba
fiel) o en u n h om bre con sospecha de recurrencia despus de
confirm atoria. Una vescula sem inal con d i m e tro 1.5 cin en el
repa rae in q u i r rgica.
ultrasonido es un a fuerte indicacin de o bstruccin de ios c on

ductos eyaculadores.
La leucosperm ia (nm ero excesivo de leucocitos en el semen)
La b iopsia testic uia r es til en hom bres a zoosp rm io

d istin g u ir las anorm alid ad es testculares intrnsecas de
Jt
*
truccin ductal. La biopsia testicuiar puede recuperar
puede afectar de manera adversa el m o v im ien to de los esperma o
espermatozoides para IC SI en casi todos los varones con i
itodes y su capacidad de fertilizacin, q u iz debido a la generacin
ospe n nia debida a obstruccin y en 40 a 75% de los h-
excesiva de especies reactivas del oxigeno de los leucocitos. Asi
con azoosperm ia no obstructiva, de pendiendo de la ra/n
.m
m ism o, con una infeccin prosttica activa, la inflam acin de la
U produccin deficiente. Los mejores resultados de la r^.
prstata puede conducir a obstruccin funcional de los conductos
racin de semen operativo ocurren en hombres con hip> >v;
eyaculadores. El hallazgo de leucospermia debe im pulsar investi
matognesis, seguidos de aquellos con aplasia germ inal \ic;
gaciones adicionales pufa excluir una infeccin de vas genitales.
a la presencia de produccin # pe rn rtc a norm al Irrg a la r
pronstico es peor en hombres con atrofia m adurativa, t
i#
Se h a n desarrollado diversas pruebas tn vtro para exam inar

el fun c io na m ie n to de los espermatozoides en un intento por
que un probable bloqueo" gentico de la produccin a v a 'A
explicar factores m asculinos previam ente ocultos en el caso de
de espermatozoides es una causa probable.
Anaisfis d e semen;
QSgo o aroosperma,
aumento en testosterona
y LH. FSH norma?
Oftgo o azoosp&mm. rmkMx^m

en tesiosterona, FSH y LH
rH^saes o reducidas
Qfejo a sa a sp sa tim
OftgosperrtBa.
y LH normates,
aumento m FSH
Oiigo o azooepefmia,
reduccin en testosterona.
aumento eo IH y FSH
basai, FSH y LH
testosSes'i^ LH,
FSH mw?.rate
Insuficiencia
gonadaS primaria
tfeutos semiiferos
conductos deferentes y
vesculas seminales
Hêrt3io3S?>3
ime&s&sSiit pateas*
a fes andnkjeoos
hipoftsaria-lwpoti^fTKSE
tfts&utar
Frmacos
ixwmal
espennaioqnica
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O&SfWCCan
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Q3Ra(aK3tt
p ara nte?1 #isiM:
CJC3
antitiroideos,
1 3 1 1, o ciruga
TRA
C ir u ja
FK5U RA 1H
Abordaje para el diagnstico de la infertilidad masculina. TRA, tecnologas de reproduccin asistida, FSH, hormona estimulante del folculo: LH. hormona luteinizante; TSH, hormona
estimulante de la
1
insuficiencia
C
Espermatognesis
Terapia con
ndrgma&
cornica; vateradn
B*3 ps?a
23
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CAPTULO
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C A P T U L O 23
647
mas de las vas urinarias inferiores que se someten a pruebas urodinmicas, las cuales miden la presin de perfusin de la uretra,
B. Cpsula prosttica
Se ha pensado que la presencia de una cpsula alrededor de la
prstata representa un papel en el desarrollo de sntomas obs
tructivos. Adems del ser' humano, el perro ex el nico animal
del que se sabe que desarrolla hiperplasia prosttica benigna.
Sin embargo, la prstata canina no posee cpsula y los perros no
desarrollan s ntomas obstructivos. En el hombre se puede supo
ner que la cpsula provoca que la presin creada por las zonas
expandidas periuretntMe transicin se transmita a la uretra, lo
cual conduce a un aumento en la resistencia uretral. La incisin
quirrgica de la cpsula prosttica o la remocin de la porcin
obstructiva de la prstata, ya sea por reseccin transuretral o
por prostatectoma abierta, es eficaz para aliviar los sntomas.
C. Regulacin hormonal del crecimiento prosttico

:!6 R A 23*11
M iperpiasia p ro st tica b e n ig n a . Con autorizacin, de
Ihandi asoma P. Taylor C'. Conche Paxhatogy. 3a <?d. Publicada originalmente por
Vppleton & tange, Copyright 1998 por Mcraw-Hlll Compartes, Inc.
fc. Crecimiento prosttico relacionado con edad

El tamao de la prstata no siempre se correlaciona con el grado
e obstruccin. La cantidad de tejido de las zonas periuretral

y de transicin quiz se relacione ms con el grado de obstruc
cin que con el tamao total de la prstata. No obstante, la idea
de que los sntomas clnicos de la hip*rplaala prosttica benigna
sedeben slo a un aumento relacionado con la masa en la rtsU
tencia uretral quiz>> sea demasiado Im plica. En lugar de ello,
es posible que algunos de sus .sntoma* se deban a disfuncin del
detrusor inducida por la obstruccin y por alteraciones neurales
en vejiga y prstata. Esto se ha demostrado en varones con snto
CUADRO 23 7
El desarrollo de hiperplasia prosttica benigna requiere de andrgenos testiculares, al igual que del envejecimiento. Existen
varias lneas de evidencia acerca de esta relacin, Primero, los
hombres que han sido castrados antes de la pubertad o que tle
en trastornos que alteran la produccin o accin de los andrgenos no desarrollan hiperplasia prosttica benigna. Segundo, la
prstata, a diferencia de otros rganos que dependen de los an
drgenos, conserva su capacidad para responder a los andr
geno durante toda la vida. Estas hormonas se requieren para
a proliferacin y diferenciacin celular normal en la prstata.
Tambin es posible que inhiban en forma activa el recambio y
muerte celular. Mor ltimo, la privacin de androgenos a varios
niveles del eje hipotalmico-hipofisario testicular puede redu*
t ir el tamao de a prstata y mejorar los sntomas obstructivos
(cuadro 23-7),
Mecanismos y efectos secundarios del tratamiento antiandrgenp para la hiperplasia prosttica fcnigna
Mecanismo
Efectos secundarios1
inhibe la secrecin de U, reduce Ty OHT, Redu

ce el volumen de 3 gr&ststa *n 35%.
Jochernos, prdida d la libido, impotencia,

ginôrnastia.
Inhibidor del receptor te andrgeno,
Cainsomastia o sensibilidad en G5 pezones, sin

incidencia importante en i impotencia.
Reduce DMT, sin Kwietn >1 1 T o LH. Reduce !

volumen de la pronsata en 0 %.
neidsneia de 3 a 4% de impotencia y disminu

cin de ia libido.
Progestlnas (p.
#$t*to de megestrol,. aproa*
to d* hldroxipreffltfOna, medrogstonai
inhibe ia secrecin di4 UH d la hipfisis, reduc#

T y DHT, inhibicin del r a p t o r de andrgeno,
Prdida de la libido, impotencia* intolerancia al

tsaiof.
Acetato de cpfMewitf
Inhibicin del receptor fifc andrgeno, inhibe

ta secrecin d f LH te la hipfisis, reduccin
variable en T y OHt
Agente
Ablacin antrog#}*
Agonistas de GnRH (p- aj-, nafareiina, leupf lid,
buserelina, gosr#lira)
AntiandrOgenâ verdaderos
(p, ej flutamida, bioilutamlda}
Inhibidor de $ar#fiuctasa5
(p. ej., naW'teli, dutatteride)
Mecanismo ds accin combinados
ttllda de ia libido, impotenti# (variable).
Modificado y (preutd, ion autorizacin, te MeCoiW*ll J&. Benign prottic HypttfBtaiia: Hormonal treatmertt. rel CJlfi NJfth Am. 1995:22:178.
Clave; CnttM, Hpft'ftiO! H&ftradora de gonadotfoplfVfl! LH, Hormona luteintante; T, teMOSUmm; DHT, dihk>K>tta*tWon#.
Aparte d Q , hrtwaallfios y reacciones del &WC.
25u*rducta wttrQie Su-reductasa, ex pottpptldd 2 (jtOxo-5 -esteroide J4dethld'ii?osa a) o SRDSA.
648
C A P T U L O 23
A un qu e es evidente que las horm on as andrognicas se re
------ ---- ..i

Clulas
estromales _ c =
1
quieren para el desarrollo de la hiperplasia prosttca benigna, la

testosterona no es el principal a n d r g in o en la prstata. En lugar
de ello, 80 a 90% de la testosterona prosttca se convierte en el
CB
m etabolito m s activo D H T a travs de la en zim a 5a-reductasa,
Clulas
epiteliales :
53
Se h a n descrito dos subtipos de 5ct-reductasa (tipo 1 y tip o 2).
Q Sn-fwJuotasa
| Upo 2'
Enzim as tanto del Sipo 1 c om o del tipo 2 se encuentran en las

vias urogenitales de fetos y de adultos, incluyendo tanto clulas
DHT
epiteliales basales y clulas estromales en la prstata. Dos firm aeos que in hib en la 50,-reductasa se em plean en el entorno clnico:
1 finestaride in h ib e slo la isoenzim a tip o 2 y el dutasteride
Receptores
de estafoide
Receptores
de estersteta
inhibe las isoenzim as de am bos tipos (vase m s adelante). En la

prstata parece ser que la sntesis de D H T depende en gran m e
DNA
dida de la enzim a tip o 2 y que un a vez sintetizada la D H T acta

en form a paracrina sobre las clulas e p ite lia l dependientes de
andrgenos. Los ncleos de estas clulas contienen grandes n
[Faetorede
I cracunlanto!
meros de receptores de andrgeno (figura JA l ), Los niveles de

DH T son los m ism os en las glndulas hiperplslcs y nrmale*.
No obstante, los niveles prostticos de D H T siguen siendo al
factores ce'
s it a it j
! DHT producida perifricamente por &<--r*ductasa tipo 1 y tipo 2 i
tos al envejecer, aunque d ism in uy an los nivele* perifricos de

testosterona, Esta dism inuciones en los niveles plasm tico*
de andrgenos se am plifican a n ms a travs de un aum ento
relacionado con la edad en el nivel de S H B C plasm tico, lo cual
provoca descensos relativamente mayores tm testosterona libre
que en los niveles de testosterona total,
La supresin de andrgenos conduce a reduccin en el tam a
o de ia prstata y al alivio de los sntom a* de obstruccin de 1
itftlklt vesical. Los verdaderos anitam irgtm os, que bloquean
1 accin de la te U M tm n w y D H T en la prstata, deben d is tin
guirse de los geme que lim ita n la produccin de andrgenos
FISURA 23-12 Mecanismos dtt accin de los andrgenos en clula*

enrmales y epiteliales de la prstata. Despus que ia testosterona (T)
si? difunde dentro de la clula pu#de actuar de manera diract con los
receptores de andrgino (gsteroitie) unidas a la regin promotora dk*
relacionados con andrgino. En la clula estromal. la mayora 0
i T i convierte en dlhidrotstosteronA (DHT). que acta en forma
auioertna en la clula mromaj y p m u rlm despus d* difundirse \
%
Muas epiteliales cercanas, U OHT producida de maneta perifrica
p i* piel hgada tambin putde fundir a ia prstata y actuar en
fgiwa endocrina, ftr-feduttai; esteroide SiKwluetas#, o polipptido
2 3--t>*0' a estroltf A4ttshldro9#naa a) o SRD5A.
(cuadro 23-7). Los agonistas de G n R H fu n c io n a n al causar un a

regulacin descendente paradjica en lo receptores de G n R H
puedeeonducir a efectos Adverso intolerable*, com o disfuncli
en la hipfisis, produciendo u n aum ento transitorio y u n a subsi
eretil, bochornos y prdida de ia libido Sin embargo, los mhi
guiente reduccin a largo plazo en las conceutrnclunes de LH. En
binares de 5a-reductasfl Hnimteride y dutasteride suprim en l<>
la clnica se han empleado una variedad de abordajes de tra
n v?!ps de D H T tanto piasfmlt icos com o prostticos en alredod<>
tam iento co| antiandrgenos, incluyendo agonistas de G n R H
de 65 a 95%. Se ha most rado que el tratam iento con estos agente
(nafarelna, leuprolide, buserelina), inhibidores del receptor de
induce reducciones im portantes en el tam a o de la prstata n
tmdrgeno (acetato de dproterona, l m u m da), progestgenos
general y en el tam a o de U nna periuretral. Los inhibidores d<
in h ib id o de 3-reductasa (finasteride, dutasteride) (figura
SX'iductasa deben ut:ltar*e durante a! m enos 6 a 12 mev
3-13), La supresin completa de la accin de los andrgenos
para tener efectos benficos y deben continuarse en forma ind<-
Citoplasma
Ncleo
FIGU RA 23-13 Sitie d accin de amiandrgenoc minhibidores de 5-reduts&at X, sitio de bloqueo, *5a*teductasa: esterote Su-reductasa, a
polipptido 2 (3-OWO-S Wteroide A4'dejhdrogenass X) o SRD5A. (Redibujsfl, s$h autorizacin, efe0 *tterln<j Ji, l/ôcrtne titerapiesfot vymptomatic bentgn
suppl:7.)
prostatic hyperplasi. Urofdgy WK'3[2
C A P T U L O 23
finida despus. Se ha mostrado que tanto los agonistas de G nRH

como lo inhibidores de 5-reductasa son eficaces para mejorar
lo sintonas y las tasas de (lujo urinario en pacientes con hlper
plasa prosttica benigna, en particular en hombres con pmsfa
tas ms grandes (> 40 g). Los inhibidores de 5ct-redct*a son
menos eficaces que los agonistas de G nR H en reducir ia prsta
ta pero causan menos efectos secundarios, Debido a los efectos
secundarios adversos producidos por la privacin total de Hi
drgenos con los agonistas de GnRH, y tambin debido a que
ios inhibidores de 5a*reductasa son eficaces sin estos efectos, los
primeros tienen una funcin menor en el tratamiento cotidiano
de Sos sntomas de BPH.
U>s niveles del receptor de andrgeno siguen siendo altos a!
envejecer y> por ende, se conserva el mecanismo de crecimien
to celular dependiente de andrgeno. Se ha encontrado que los
niveles del receptor de andrgeno nuclear son ms altos en el
tejido prosttico de varones con hiperplasia prosttica benigna
que en el de controles normales, ta regulacin de la expresin
del receptor de andrgeno en la hiperplasia prosttica benigna
se estudia ahora al nivel de transcripcin.
Por ltimo, los a mi rgenos no son las nicas hormonas impor
tantes que contribuyen al desarrollo de hiperplasia prostfka be
nigna. Los estrgenos parecen estar implicados en la induccin del
receptor de andrgeno. En los varones los niveles de estrgenos en
sangre aumentan con la edad de manera absoluta o relativa a ios
niveles de testosterona De este modo es posible que ios incremen
tos relacionados con la edad en los niveles de estrgenos aumenten
la expresin del receptor de andrgeno en la prstata, conduelen
do a incrementos en crecimiento celular (o reducciones en muerte
celular). Los niveles intraprostficos de estrgeno estn aumen
tados en los varones con hiperplasia prosttica benigna, lo s pa
cientes con este padecimiento que tienen volmenes prostticos
mayores tienden a tener niveles plasmticos de estradiol ms altos,
Los estudios con muestras de tejido prosttico han documentado
una acumulacin de DHT, estradiol y estrona que se correlacio
na con la edad del paciente l os resultados muestran un aumento
notable de la proporcin estrgeno*andrgeno en relacin con el
envejecimiento, en particular en el estroma del tejido presttico,
Las investigaciones han sugerido que el estradiol tiene una
funcin particular, a! demostrar los poderosos efectos especfi
cos de la clula y no transeripconales del estradiol en la prste
ta humana. Se ha encontrado que esta hormona al actuar junto
con la SHBG produce un aumento de ocho veces en el cAMP
intracelular del tejido prosttico hperplsico. Este aumento del
cAMP no ocurre con los estrgenos como el dietiiestilbestrol,
ei cual no se enlaza con la SHBG y no se bloquea con el antiestrgeno tamoxieno. Ambos hallazgos sugieren que el receptor
clsico de estrgeno no est implicado. Por otra parte, la DHT
que bloquea la unin del estradiol con la SHBG, niega por com
pleto el efecto del estradiol en el cAMP. Por ltimo, el sistema
de segundo mensajero respondiente al SHBG-estradiol se ha lo
calizado sobre todo en las clulas estromales y no en las clulas
epiteliales de la prstata.
En consecuencia, es posible que los estrgenos estn relacionados con el inicio de la hiperplasia prosttica benigna y pueden
tener un importante papel de apoyo en su mantenimiento. Los
inhibidores de aroinatasa como el atamestane pueden causar
reducciones notables tanto en los niveles sricos como en las
concentraciones ntraprosttieas de los estrgenos, incluyendo
Trastorno de las vas reproductoras m asculinas
649
estradiol y estrona. No obstante, hasta la fecha, las pruebas clni

cas con inhibidores de aromatasa para la hiperplasia prosttica
benigna han sido desalentadoras.
D. Factores d* crecimiento
La evidencia sugiere que el crecimiento prosttico depende del
control directo de tactores especficos de crecimiento y slo con
una modulacin indirecta de ios andrgenos. Segn esta evi
dencia, los factores de crecimiento tanto provenientes de la ta
milia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, del ingls
fibroblast grow th'factor) como de la "superfamilia" del factor
transformador de crecimiento (TGF, del ingls transforming
growth factor) actan eri conjunto par regular el crecimiento,
Estos factores de crecimiento son polipptidos que modulan ia
proliferacin celular, La familia del FGF estimula la divisin y
el crecimiento de las clulas; el tactor bsico de crecimiento de
fibroblastos (bFGF) estimula el crecimiento del estroma y de los
vasos sanguneos (angiognesis), asimismo el factor 7 de crec
miento de fibroblastos (FGF7; tambin conocido como factor
de crecimiento de ijueraunocitos [KGF, del ingles keratinocyte
growthfactor )} estimula el crecimiento de clulas epiteliales. Por
otro lado, los miembros de la familia del factor transformador de
crecimiento {1{TGF{3} Inhiben la divisin celular, El TGF-ft in
hbe sobre todo el crecimiento del estroma y el TGF 0? inhibe el
crecimiento de clulas epiteliales. En la prstata normal, la tas
de muerte celular es igualada por la tasa de produccin celular.
La hiptesis es que existe un equilibrio, en el estroma, entre lo*
electos estimuladores de bFGF y los efectos inhibidores de TGF
Pi y, en las glndulas epiteliales, entre la estimulacin del FGF?
y la inhibicin de! TGI>|k. En la hiperplasia prosttica benig
na cuando predomina el exceso de crecimiento del estroma, el
bl C.}' se produc m demasa con relacin SU regulador TGF
Pi; cuando ocurre exceso de crecimiento de glndulas epiteliales
se produce un exceso de FGF7 en relacin con TGF-fc.
Tambin se sabe que otros factores de crecimiento, incluyen
d o el factor de crecimiento epidrmico y el factor de crecimiento
insulnico (1GF-I t IGF-11), estim ulan el crecimiento del teji
do prosttico. Se ha m encionado ei efecto del eje IG F en la pa^
togness de la hiperplasia prosttica benigna a travs de la
accin paracrina de los IGF y de las protenas de un in con IGF
(IGFBP, del ingls imuln-Hke growth jtictor-hinding protein). Se
ha postulado la hiptesis de que es posible que la D H T aumente
la actividad del IGF II. sobre todo en la regin periuretral, lo
cual, a su ve?, induce la proliferacin benigna de clulas tan*
to epiteliales com o estromales, caractersticas de la hiperplasia
prosttica benigna, Existe tam bin la hiptesis de que en las c
lulas normales del estroma prosttico, el TGF-ji ejerce sus elec
tos antiproliferativos al estim ular la produccin de GFBP-3, el
cual acta com o factor in hib idor del crecimiento celular, ya sea
de manera indirecta al in hib ir los IGF o de m odo directo al nteractuar con las clulas. En cultivos celulares de tejido prosttico
hiperplsico, las clulas estromales tienen una respuesta redu
cida de IGFBP 3 al TGF-jJj y demuestran un a reduccin en la
inhib icin del crecimiento inducida por TOF-pj en relacin con
clulas normales del estroma prosttico. Sin duda, los factores de
crecimiento tam bin representan una funcin en el desarrollo
de la hipertrofia vesical en respuesta a la obstruccin en el (lu
jo (vase ms adelante). Se sabe que el TGF-{i estim ula la sntesis
y depsito de colgeno en la vejiga.
650
C A P T U L O 23
Enfocarse en los factores de crecimiento peptdico ofrece un
prostticas. A lgunos investigadores tienen la hiptesis de t|i
m edio potencial d* regular el crecimiento de la prstata y aliviar
la hiperplasia prosttica benigna ocurre com o resultado de u
los sntom as m o d a d o s con la hiperplasia prosttica benigna. Las
descenso en la apoptesii (muerte celular program ada), lo cu,
pruebas clnicas prelim inares con antagonistas de los factores de
perm ite que se acum ulen ms clulas en la prstata y, en coi
crecimiento han conducido a mejoras im portantes en sntomas
secuencia, se cause su agranda miento. Se ha mostrado que l<
urinarios, tasan m x im a s de flujo y volm enes residuales.
alfabloqueadores doxazosina y terazosina Inducen apoptosU r

ei estroma de la prstata.
E. Msculo liso prosttico y receptores suprarrenales

tiva de la glndula, La elasticidad uretral y t i grado de obstruccin
F, Posibles mecanismos de obstruccin

de la salida vesical
de la salida vesical estn, sin duda, bajo ta Influencia del conte
Existen diversas formas en que la hiperplasia prosttica benigi
El m sculo li0 de la prstata representa un a proporcin significa
n ido relativo de m sculo liso dentro de la prstata en pacientes
podra causar obstruccin del cuello de la vejiga. Es posible qi
con hiperplasia prosttica benigna. No hay duda de que el tono
el l bulo m ediano prom inente acte simplemente com o vAlvu
de la musculatura lisa prosttica, tanto en reposo com o dinm ica,
de bola, que ocurra restriccin debida a una cpsula no di>t i
tiene una im portante funcin en la fitopatologa de la hiperplasia
stible, que el agrandam iento de la prstata que rodea la uro ti
prosttica benigna, Las clulas de m sculo liso de la prstata en
prosttica produzca Obstruccin esttica y que la incapadd.:
el cuello de la vejiga y en la cpsula prosttica estn ricamente
para relajar el m sculo liso prosttico provoque obstruccin <1
pobladas con receptores ft-adrenrgka, La estim ulacin de estos
n m ca. De hecho, los datos clnicos apoyan la funcin de uu
receptores da por resultado un aumento d in m ico en la resistrtl*
u n o de estos factores propuestos. Por ejemplo, con frecuencia m
cia uretral prosttica. El bloqueo de los receptores otj -adrenrgicos
T U R F alivia los sntomas obstructivos, al igual que la simp
dism inuye de manera clara su respuesta y w ha encontrado que
incisin quirrgica de la cpsula prosttica, Los medicam enu
mejora los sntomas, las tasas de flujo urinario y los volmenes re
que encogen la prstata o que relajan el m sculo liso tamba
siduales de orina en pacientes con hiperplasia prosttica benigna
alivian la obstruccin de la salida vesical y aum entan las la s
dentro del curso de 2 a 4 semanas despus de iniciar el tratamiento.
de flujo urinario.
Los b lo q u e a d o s selectivos oct: prazoslna, teraiwsina, doxazosinu
Se han investigado diversas terapias trmicas como proced
y alfuzosina. *e han estudiado de manera am pla y se ha en con
m ienos quirrgicos menos invasivos que la 7 U R P para la li
Irado que son eficaces (cuadro 23*8). D ebido a que las clulas de
perplasa prosttica benigna incluyendo terapia iramuretral p-
m sculo liso de 1 vejiga m contienen n n m e ro im portante
m icroondas, US enfocado de alta intensidad, terapias trmic
de receptores 0t. k terapia con alfabloqueadores puede dism inuir
Intersticiales con hber y ablacin transuretral con aguja (Tt)N.
en forma selectiva la resistencia uretral nin afectar la capacidad de
del ingls tm n s u ftth m i t r n d k a b h ti r tl Estos procedim lcni
contraccin del m sculo liso detrusor,
em plean diferentes formas de energa como las microondas, t
Los estudios han sugerido que los receptores tj im plicados
lser y radiofrecuencia para p roducirla incisin trmica. Ls pm
en la contraccin del m sculo liso de la prstata parecen ser re
claro si estos procedim ientos funcionan por encogimiento o i
ceptores xl3 (denom inados antes receptores a t.). Los estudios
torreduccin anatm ica de la prstata agrandada obstructiva
clnicos ha p establecido la eficacia d la tam sutosina, u n antago
por alteracin fisiolgica de la fu n c in de vaciamiento. Por ejei
nista selectivo del subtipo lB.
po, en los estudios de patologa donde se ha u tilizad o T U N A,
La expresin del gen de las protenas contrctiles en las c

lulas de m sculo liso estromales se altera en form a significati
necrosis coagulativa cam bia de manera gradual a tejido fibro
cicatricial retrctil. Esto puede causar una disminucin en el \
va despus del bloqueo alfa, listo sugiere que es posible que los
lum en del rea tratada incluso sin un a dism in uc in importu
agentes alfabloqueadores funcionen no slo a travs de la simple
en ei volum en prostl ico. D e m anera alternativa, el d a o trml<
relajacin del tono m uscular sino tam bin al afectar la expresin
intenso a las fibras nerviosas ntraprostticas q u iz reduzca
fenotpica de las protenas contrctiles en las clulas de m sculo
com ponente d in m ico de la obstruccin de la salida vesical p
liso de la prstata,
denervacin de los nervios receptores o sensoriales.
T am bin es posible que los alfabloqueadores funcionen cam

bia n d o el equilibrio entre ei crecimiento y muerte de las clulas
G. Respuesta vesical a ta obstruccin
CUADRO 238 8k>queo de receptar alfa

para la hiperplasia prosttica benigna
nigna se relacionan con cam bios inducidos por la obstruccu
M uchos de los sntomas clnicos de la hiperplasia prosttica h
Sitio y mecanismo
de accin
Efectos
secundarios
Fenxtbenzamina
Bloqueo presinptico y
postsinptc a i, 2
Hipotensin
Prazosina
Bloqueo pmtsinptieo a.\
Hipotensin (en
especial hipotensin
postura! que condu
ce a sincope)
Agente
Tera?osna
Doxazosina
Alfuzosina
Tamsulosina
en el funcionam iento de la vejiga m s que por la obstruccii
del flujo en s. En consecuencia, un tercio de los varones sigu<
teniendo problemas significativos de vaciam iento incluso d<

pus del alivio quirrgico de la obstruccin, Los cam bios ind
d d o s por ia obstruccin en el funcionam iento vesical son de d
tipos bsicos, Primero existen cam bios que conducen a hipe
a ctiv id ad (in estabilidad) del detrusor, los cuales se manifiesi.
en trm inos clnicos por frecuencia y urgencia. Estos dos s
tom as causan gran parte de la in com od idad relacionada con
BPH y a veces estn bastante fuera de proporcin con el grn*

Bloqueo po&tstnptico ta
de obstruccin. De este m odo, el tratam iento de la hiperactiv
C A P T U L O 23
Lid vesical puede tener mayor im pacto que el tratam iento de la
651
obstruccin. En segundo lugar, existen cambios que conducen

reduccin en la c o n tra c tilid a d del detrusor, m ism os que se
A. Signos y sntomas
nanifiestan clnicam ente a travs de sntomas de reduccin en
La obstruccin del flujo de salida urinario y la disfuncin de la
a tuerza del chorro, dificultades para iniciar la m iccin, nter-
vejiga son responsables de los principales signos y sntomas de
nitencia, aum ento en la orina residual y. en una m in o ra de los
la hiperplasia prosttica benigna. El agrandam ento de la prs
asos, insuficiencia del detrusor.
tata puede causar retencin urinaria aguda o crnica. C on la
La respuesta de la vejiga a la obstruccin es adaptativa en
retencin u r in a ria a g uda se presenta u n a dilatacin dolorosa de
;ran m edida (figura 23-14). La respuesta inicial es el desarrollo
la vejiga, con incapacidad para vaciar. A m enudo, la retencin u ri
te hipertrofia del detrusor. La hiptesis es que este aum ento en
naria aguda se precipita por inflam acin de la prstata causada
a masa m uscular, aunque es una respuesta adaptativa al aum.cn-
por infarto de un nodulo o por ciertos medicamentos. C on la re
o de la presin inlravesical y su propsito es m antener el (lujo
tencin u r in a ria crnica existen sntom as de vaciamiento, tanto
irinario, se asocia con im portantes cam bio intracelulares y ex
obstructivos com o irritad vos. En. ocasiones, un paciente presenta
racelulares en la m usculatura lisa que predisponen a inestahili
retencin u rinaria notable, pero pocos o n in g n sintona.
lad del detrusor, En modelos anim ales experimentales, la falta
Existen dos tipos de sntomas: irritad vos, que se relacionan
le alivio de la obstruccin provoca aum entos significativos en la
con el llenado de la vejiga; y obstructivos, que se relacionan con
natriz extracelular (colgeno) del detrusor,
el vaciado de la vejiga, Los sn tom as ir rita ti vos ocurren,com o
A dem s de los cambios inducidos por la obstruccin en las
consecuencia de hipertrofia y disfun cin vesicales e incluyen
lulas de m sculo liso y la m atriz extraceluiar de la vejiga, existe
frecuencia urin a ria , nocturia y urgencia. I I paciente se queja por
:ada vez m s evidencia de que la obstruccin crnica en pactenes con hiperplasia prost tica benigna
lo c om n de dificultad para com enzar a o rin a r y de dism in uc in
tratada puede alterar
en el flujo, lo cual causa dism in uc in en el calibre y fuerza del
am bin las respuestas neurales, predisponiendo en ocasiones a
chorro de o rina. Estas observaciones pueden estar m s relacio
nsuficiencia del detrusor.
nadas con ia respuesta vesical a la obstruccin que con los efec
Las terapias tradicionales para los sntomas asociados con
tos directos de la obstruccin en si. Los sntom as obstructivos
bstruccin vesical se han dirigid o al alivio de la resistencia en el
son producto de la distorsin v estrecham iento del cuello de ia
Uo de salida vesical. Se han sugerido nuevos tratamientos para
vejiga y de la uretra prosttica, lo cual conduce a vaciado in c o m
a inestabilidad obstructiva del detrusor tilI/.ando frmacos con
pleto de la vejiga, lo s sntom as obstructivos incluyen dificultad
ictividad autonm ica (como los antagoniMah de &,) y medica
para em pezar a orinar, dism in uc in en la fuerza y calibre del
nentos que estabilian \u m em branas de las clulas musculares
chorro de o rina, intermitencia del chorro urinario, dificultades
com o los agentes anticolnrgicos), frn el pagado se evitaban estos
pitra iniciar la m iccin y goteo posm ieclonal.
rmacos anticollnrgico debido al temor de que la inhib icin de
Para evaluar de m anera objetiva la gravedad y com plejidad
a actividad vesical conducira a retencin urinaria aguda, pero
de los sntom as en la hiperplasia prosttica benigna, ia A m e
;se temor no ha recibido sustento en estudios recientes.
rican Urologie A tsociiU bn ha desarrollado un ndice de sn to
Los efectos de la obstruccin crnica de la vejiga an no se
mas. F.l cuestionario autoapficable evala los sntomas, com o el
ntienden por completo. Los estudios futuros deben exam inar

a im portancia de los cambios en la densidad, afinidad y distri*
vaciam iento de la vejiga, frecuencia, interm itencia, urgencia y

nocturia. al igual que calidad de vida. El ndice de sntom as ha
>ucn del receptor, al igual que la liberacin y degradacin de
sido validado y los datos indican que tiene buena confiablidad
igonislas que ocurren durante la obstruccin crnica, as com o
test-retest y que disc rim in a bien entre pacientes afectados y con-
os cam bios ultraestructurales y fisiolgicos que suceden con el
troles. En pruebas clnicas ha habido buenas correlaciones entre
tlivio de la obstruccin.
ios sntomas urin ario y la p un tua ci n total, y se ha probado ia

utilidad del instrum ento para describir cam bios en sntomas
R*>#pue*ta elfnicsa
Respuesta vesical
a travs del tie m po y despus de tratam iento.

Las complicaciones de la dilatacin vesical crnica incluyen
hipertrofia de la pared m uscular de ia vejiga y desarrollo de di
vertculos; infecciones de vas urinarias por la orina estancada
en la vejiga; h em aturia, en particular con infarto de u n nodulo
prosttico; e insuficiencia renal crnica y azoem ia por hidrour
ter e hidronefrosis bilateral, fcl sntom a m s perturbador es la
incapacidad para o rin ar a voluntad. Esto puede tratarse en se
ando al paciente la tcnica de autocateterismo intermitente
para drenar la vejiga cada cuatro horas.
El examen rectal digital q u iz revele agrandam iento, ya sea
focal o difuso, de la prstata. Sin embargo, el tam a o de la prs
tata que se estima a travs del exam en rectal digital no se corre
laciona bien ya sea con los sntom as o signo# de U hiperplasia
prosttica benigna o con la necesidad de tratamiento. La explo
ilOUftA 23^ 14 gsquima de la historia naturel le (a hiperplasia

jrnsttcfl b #M iia. Mitilbujada, con auiofi2icin, ti* MConneil JD. The
jathophysiology o t tttl0ffi yrostatic HyperpaM;. i AfidWl. *991' 11:356.)
racin del abdom en inferior puede revelar distensin vesical

consistente con retencin urin a ria , que en ocasiones ocurre de
manera silenciosa en ausencia de sntom as graves,
652
C A P IT U L O 23
B. Pruebas de laboratorio y valoracin

Las pruebas de laboratorio realizadas para la valoracin de los
pacientes con hiperplasia prosttca benigna incluyen nitrgeno
ureico en sangre y creatinina srica para excluir insuficiencia re
nal, as como anlisis de orina y urocultivo para excluir infeccin
en vas urinarias, Las elevaciones del nitrgeno ureico en san
gre (US) o de ia creatinina srica en la JJPH slo ocurren en
raras ocasiones. La pictografa intravenosa (1VP, del ingls m(ravenous pyelogmphy) o el US por lo general no se realizan
en pacientes con datos normales en estas sencillas pruebas de
laboratorio. En lugar de ello, tales evaluaciones se reservan en
general para pacientes con bematuria o sospecha de hidronefrosis. Cuando se realiza una 1VP o US en varones con hiperplasia
prosttica benigna, por lo general muestran elevacin de la base
vesical por la prstata agrandada; trabeculadn, engrasamien
to y diverticulof* de la pared vesical; elevacin de ios urteres; y
deficiente vaciado de ia vejiga. En raras ocasiones la IVP o el US,
en un paciente que no ha recibido tratamiento, muestra h id roe
irosis, que lo pone en riesgo de insuficiencia renal aguda.
La tcnica ms til para evaluar la importancia de la hiper
plasia prosttica benigna es la valoracin urodinmica con uro
fiujometra o cistometra, En la uroflujometra se registra la tasa
mxima de flujo urinario. Si el pico de ia tasa de flujo es menor a
Uml/s, se considera que el paciente tiene una obstruccin signi
ficativa de la salida vesical. No obstante, el paciente debe vaciar
por lo menos 150 mi para que la medicin m considere confiable.
Los estudios de presin de flujo son registro# simultneos de la
presin urinaria de la vejiga y de las tasas de flujo urinario que
proporcionan informacin sobre la resistencia uretral Estos e*'
ludios de presin de flujo pueden ayudar a descubrir cules pa
Cente tienen menos probabilidad de beneficiarse de h ciruga

prosttca al proporcionar informacin sobre el funcionamiento
del detrusor. La cistouretroscopia por lo general se reserva para
pacientes con hematuria que no ha podido explicarse a pesar de
IVP o US o, en el periodo preoperatorio, para pacientes que re
quieren TURP. Las puntuaciones validadas para los sntomas, la
estimacin del volumen prosttico y la determinacin del antige
no prosttico especifico en sangre pueden ayudar a pronosticar
el progreso de la hiperplasia prosttca benigna. Las nuevas tc
nicas de ultrasonido tambin mm prometedoras.
PUNTO DE CONTROL
Cul es el principal andrgeno que controla el tamao de
ia prstata?
Cules son alguna} ta las diferentes m a m a s de supri
mir los andrgenos para reducir el tam ao de ta prstata
y obtener, cuando menos por algn tiempo,, alivio de los
sntomas obstructivos?
Cules son los efectos dei tratamiento antiestrgeno en
varones con hiperplasia prosttica benigna?
Cul es la funcin de lo*, receptores aradrenrgicos en la
hiperplasia prosttica benigna?
Cules son algunos de loi cambios vesicales que ocurren
en los pacientes con hiperplasia prosttica benigna?
Cules son algunos d# los signos y sntomas de la hiper
plasia prosttca benigna?
Cmo m rwalta wl diagnstico de hiperplasia prosttica
benigna?
I ESTU D IO S DE CASO
Eva M. Aagaard, MD y Yeong Kvvok. MD
i
{Vanse las respuestas en el captulo 25, pgs. 710*711.)
Un matrimonio acude con el mdico familia? debido a infertilidad.

Han estado tratando d<* lograr el embarazo durante i ao. Durante
ese tiempo han tenido Coito alrededor de 3 o 4 vtces por semana
sin utilizar algn centro! natal. ste es el segundo matrimonio de
la mujer, en el cual procre un hijo normal de aos de edad. El
varn nunca ha tw id o Hijos antes y niega ten?r una disfuncin
sexual. A inicios d i su tirc*ra dcada de vida sufri Infeccin tanto
por gonorrea como por damidia. con un episodio de prostatitis
para el que recibi tratamiento. Sus antecedentes mdicos no tie
nen ningn otro dato elevante. No toma medicamentos. Niega
utilizar tabaco o droga! y bebe alcohol slo de manera ocasional.
Al examinarlo, sus te&tculos miden alrededor d 4,1 x 3 x 2.S cm
bilateralmente. Durante l exploracin, el epididimo es irregular
al tacto en ambos i&d$$. No presenta vwlcoeolftt 0 hernias. Los
conductos deferentes estn presentes y iln anormalidades. La
prstata es de tam&o normal, firme y sin dolor. |l pene no mues
tra fibrosis o a n u la c i n El meato uretral t situado de manera
apropiada.
Cules son las categoras de infertilidad masculina? Indi

que las principales causas en cada categora,
Cul cree usted que m la cautj probable de la infertilidad
en este paciente? Por qu?
Dado el diagnstico probable, qu espia ra encontrar en
ti anlisis de semen? Por qu? Cul esperara que sea la
testosterona, LH y F5H
sangre? Por qu?
Qu otras pruebas serian tiles para confirmar el diagns
tico?
C A P IT U L O 23
C A S O
655
1 0 6
Un hombre de 68 aos acude con #1 mdico debido a la fre^tmn*

ca de la miccin. Declara que se ha percatado de aumento en
urgencia y frecuencia durante alrededor de un ao, pero $u# tu*
sntomas han empeorado en forma progresiva. Afirma q u t Hora
parece tener que orinar "todo el tiempo" y a m enudo sientf cont
s no vaciara pm completo la vejiga. Debe levantarse a orinar I 5
4 veces por noche. Adems, en el ultimo mes, a veces tient go
teo posterior 0 la miccin, Niega haber tenido fiebre, prdida i k
peso o dolor en los huesos. n su historia clnica slo se destaca la
hipertensin. Sus medicamentos incluyen atenolol y aspirina. Lo*
antecedentes familiares son negativos en cuanto a cncer.
En la exploracin parece sano. Sus signos vitales son notable*
por una presin arterial de 154/92 mmHg. La prstata muestra
agrandamemo difuso sin ndulos focales o sensibilidad. S i sos
pecha hiperplasia prosttica benigna.
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Cmo fallisatia el diagnstico de hiperplasia prosttica

benigna?
Qu factor* sit sabe que son responsables de la patog
nesis de #sh padecimiento?
Cmo clasificara los sntomas de #st$ paciente? Cul es
el mecanismo a travs del cual la hiperplasia prosttica be
nigna causa estos sntomas?
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C A P
T U L O
Enfermedades
inflamatorias reumticas
Allan C. Gelber, MD, MPH, PhD, Stuart M. Levine, MD
y Antony Rosen, MB, ChB, BSc
Las enfermedades Inflamatorias reumticas form an un g ru po de
Aunque existe una amplia diversidad de enfermedades reum
trastornos m uy variables en su expresin fenotpica N o obstan
ticas inflamatorias, algunos principios generales brindan un mar
te, tienen en c o m n !a presencia de inflam acin localizada, sis
o de referencia para realizar un anlisis sobre su fisiopatologia.
tm ica, o ambas, que provoca darlos caractersticos en e! tejido
Uno de los ms Importantes es el cintico el cual se centra sobre
c onjuntivo y rganos internos. Entre estas enfermedades, las ea
el inicio, la propagacin y brote de la inflam acin, adems de que
ractersticas clnica y patolgicas especficas de cada trastorno
es til para considerar tanto las enfermedades agudas com o las
reflejan los estimules iniciadores y propagadores que d e te m u
crnicas- Com prender los estmulos y mecanismos responsables
n an ios tejidos especficos afectado y los m ecanismos efeetnrts
de cada una de esas fases en las diferentes enfermedades perm i
inflam atorios que predom inan,
te alcanzar una comprensin ms profunda de estos fascinantes y

complejos sndromes.
I SIN O PSIS DE EN FER M ED A D ES REUM TICAS INFLAM ATORIAS

ENFERMEDADES AGUDAS
no es reconocible una vez establecido por completo el fenotipo

nico de la enfermedad y el diagnstico est claro. Por lo gene
La causa desencadenante de las enfermedades agudas (p. J gota,

vasculitis por complejos inmurntarion) m enudo es exgent y
clara mente reconocible (como losdeplitos cristalinos, nuevos me dicamentos, bacterial sistmca o por infeccin viral). La enfer
m edad es autolim ltada debido al xito de lit respuesta inflam atoria
para e lim in ar el estim ulo d a in o (p, ej cristales en la gota; a n ti
geno bacterial o frmaco en la vasculitis por complejos inmunltarios; (gura i 4* 1). A pesar de la resolucin del episodio agudo,
pueden o currir brotes por reexposicin al estimulo iniciador.
ral, la propagacin de la enfermedad ocurre com o resultado de

ana respuesta a uto in m utiitaria que induce u n ciclo de d a o que
se va am plifican do p o r ) m ism o. Las condicione* que conducen
1 in ic io de las enfermedades a u to in n u m U a ru s crnicas ocurren
de m anera poco c om n , pero u n a vez establecida la enfermedad,
los brotes son frecuentes. Q u iz esta circunstancia refleje la ca
pacidad del sistema In m a n ita rio para recordar" los antgenos
enfrentados con anterioridad y para responder a ellos con m ayor
vigor cuando tos enfrenta de nuevo, Incluso a concentraciones
mis bajas (figura -I-i),

En diversas enfermedades se afectan diferentes tejidos (p, ej
ENFERMEDADES CRNICAS
articulaciones llovales especficas en la gota y artritis reum a

tode; piel, articulaciones, superficies serosas, sistema nervioso y
La causa de las enfermedades crnicas fp. ej lupus eritematoso
lneas de clulas sanguneas en el LES),
sistmico [l.F.SI, artritis reumatolde) con frecuencia es remota y
I PATOGENIA DE LA INFLAM ACIN

La n atura) dtil d a o tisu la r y de I tetfi a las artic ula c io
tos patolgicos de los trastornos in flam atorio* crnicos refle
nes est determ inada en parte por la fu n d o n e s efectora i n
jan la co m b in ac in del d a o in flam a to rio >' de las consecuen
flam atorias e Im n utiitarias p redom in an)*. Adems, los aspec
cas de la curacin,
655
636
C A P T U L O 24
Enfermedades inflam atorias reumticas

n m un itaria compleja para T h D. Adems, im portantes datoi
Enfermedades agudas
recientes sealan al papel sustancial de las iniereronas tipo I

{l'N'Ot y (5) en ia induccin de vas novedosas de dierenciacif
de monocitos en pacientes con LES que mejoran la respuesta i
los autoantgenos.
VA DEL COMPLEMENTO_______
Eitfsrm^dides crnicas
La va clsica del com plemento se activa cuando el antcuerpf
IJrticiidorJ
se enlaza con su antigeno especfico. La activacin de la cascada

del com plemento induce el reclutam iento y activacin de clulat
inflam atorias (con todas las consecuencias mencionadas ante.)

al igual que otros aspectos de la respuesta inflam atoria agudu
(p. ej., increm ento en la perm eabilidad capilar).
Circuito
autaamplificador
FIGU RA 24-1 Cintica de? las enfermedades reumticas inflamatorias

agudas y crnicas
ACTIVACIN E N P O T E L I A L ______________
CLULAS MIELOMONOClTICAS V
FORMACIN DEL COMPLEJO INMUNITARIO
Aunque las clulas m i elom onoc t icas (neutrtilos y macrofa
got) tienen numerosas vas efectovas cuya fu n c in es librar a
El reclutamiento y activacin de subconjuntos especficos de c
husped de invasores externo*, algunos de estos m ecanism o
lulas inflam atorias e in m un itarias son determinantes esenciales
efectores pueden d a ar el tejido sano si se liberan en grandei
de las caractersticas patolgicas. Hn e*te sentido, debe enfati
cantidades. Estos incluyen a la especie de los radicales libres ge
zarse la fun c in de activacin del e n d o td io vascular regional
nerados durante el. estallido respiratorio, al igual que a una va
por parte de citocinas pm in fla m atorlfli fp. ej. factor de necro-
piedad de productos de la secrecin contenidos en losgrnulo&d
sis tum oral {T N h del ingls tum or necrosis fw tor], interleucina
estas clulas inflam atorias, C ontenidos granulares im porta nn-'
(IL)-l). Varias citocinas provocan la expresin en las clulas en
incluyen a u n a variedad de pftiteatms, com o lascatepsinas, elas
doteliales de ligando para receptores que promueven la adhe
lasa y colagenasa. listos productos se liberan dentro del med
sn de clulas inflamatorias (m tegrinasyseieetinas) y permiten
estraeclular en el sitio de la in flam acin donde se a cum ulan \
que los neutrfilos y m onocitos se adhieran a la pared vascular
pueden tener efectos da in o s sobre el tejido conjuntivo norm al
en el rea inflam ada y migren a los tejidos subyacentes,
Adems, num erosos mediadores proinflam atorios liberado*

en el am biente (que incluyen TNF, L I , II, *6, prostaglandimu
y leucotrenos) atraen clulas inflam atorias adicionales al rea v
CITOCINAS
___ _____________ _
__________
am plifican el potencial para generar darto tisular si ia respuest.i

Inflam atoria n o se calm a en forma adecuada.
Distintas clases de i uncin etectora del sistema in m u n ita rio se
Numerosos estudios han enfatizado la im portancia de la va de
activan dependiendo del patrn de a to c in a s que predom ine du
complemento y de los receptores de inm unoglobuiina Fe gamm.i
rante el inicio de la respuesta inflam atoria. Por ejemplo, algunas
(FcyR) en la activacin de la funcin eeetora de la clula m k
a to c ina s (11*12) producidas por los monoeitos/macrfagos in
lomonoctica que da por resultado el dao tisular. por ejemplo
fectados dirigen la respuesta de los linbeitos hacia las clulas
los receptores Fe representan un papel esencia! en la generacin
1 H 1 (<lue generan las citocinas de TH 1 IL j, Intertern y y TNF)
de la presentacin patolgica caracterstica de las enfermeda
asociadas con las funciones asesinas de tos macrfagos y con
des mediadas por el complejo inm unitario (vase ms adelante)
la proteccin contra los patgenos invasores tiUi'ucelulares, En
Las condiciones clnicas tft las que podra surgir esta situacin
contraste, la presencia de IL-4 durante la respuesta inicial indu
incluyen reacciones &. frmacos, enfermedad del suero e inec
ce la diferenciacin de los linfocitos 1 ^ 2 , que generan citocinas
clones (endocarditis infecciosa, infecciones cutneas y farngea-
T h I (p- ej., IL-4, IL-Si 11.-6 e IL-10). Estas citocinas tienen su
por estreptococo y otras). Las enfermedades iutoinm unitarias es
funcin predom inante en la activacin de clulas h y generacin
tn impulsadas de manera caracterstica por antgenos. pero en
de anticuerpos. Recientemente se ha descrito un nuevo suhcon-
este caso la respuesta hum oral se dirige contra los auoant geno*
junto de clulas T cooperadoras que se desarrollan en presencia
(p, ej., nucleosomas en el ?,S), En condiciones que conducen i
de las citocinas I GF 0 e 1L-6. stas se de no m in a n clulas T u 17
la liberacin de cantidades importantes de autoantigeno del lea
debido a su secrecin caracterstica de 11*17- Parecen tener una
do husped (dao o muerte celular), puede ocurrir formacin del
participacin esencial en <1 reclutamiento de granulocitos, p ro
complejo inm unitario, un in con el receptor Fe y activacin
teccin contra ciertos tipos de bacterias y generacin de in fla
de! complemento.
m acin crnica y aitf& nmunidad.
Las consecuencias de la form acin y depsito decomplejos in
A unque existen superposiciones im portantes, diversas carac
num ilarios son similares, ya *ea que su causa sea Jos antgenoi
tersticas patolgicas tienden a acom paar a los diferentes patro
externos o los propios, l s notable que la enfermedad renal y la
nes de a to c in a (p. ej., granulom as para T u l venus enfermedad
v m u d tis mediadas por complejos inm unttario s que ocurren en
C A P T U L O 24
versos m odelos m u rion de LES estn com pletam ente usen en el ratn knockout para FcyR.
Enfermedades inflam atorias neumticas
657
porcin Fe del a nticuerpo adherido a la superficie, til m e c a n o

m o citotxico im plica la liberacin de granulos citoplsmicos
que contienen per ferina y gran zim as dentro del citoplasma de
la clula recuhitrta de a nticuerpo (de m anara sim ila r a la ces
j t o t o x ic id a d c e l u l a r
truccin m ediada por los Iinfocitos T d o l x ic o s que se descri

b i antes).
iitotoxicidad mediada por Iinfocitos

Ciertos lin b d to s T (es decir, clulas T CDS-t-) pueden e lim in ar
Este m ecanism o se ha asociado con los sndrom es m ediados

por los autoam ieuerpos, en los que el autoantgeno reside en la
superficie celular o se reubica en este sitio despus de un a lesin.
lulas diana. C u a n d o la destruccin de clulas dian a supera
U n ejemplo de esto es.la enferm edad de fotosensibilidad cutnea
i capacidad de renovacin, es posible que el producto sea una
que ocurre en pacientes con LES que poseen el autoanticuerpo
iteracin de la fu n c in del tejido. C o m o con otras funciones
Ro. A l exponerse a la luz ultravioleta, se libera el antgeno Ro de
e los Iinfocitos, esta fun c in electora se activa slo al ligar el
los que ratn od tos y se enlaza con su superficie. Los anticuerpos
c e p to rd e la clula T con un peptido especifico (u n i n dentro
Ro circulantes enlazan el antgeno en este sitio, con induccin de
e la hendidura de una m olcula de u n com plejo principal de
vas electoras m ediadas p or FcR.
istocom patibilidad [ M H C del ingls m a ja r hstocom pthhly
m plex). A l reconocer el antigeno en la superficie de la clula

iana, los Iinfocitos T citotOxicos producen la muerte de esas
DIFERENCIACIN P E I TEJ IDO HUSPED
lulas u tiliza n d o varios m ecanism os diferentes. Un m ecanism o

rom inente im plica la va de Fas-ligando l as (FasL), donde el
En respuesta a los mediadores inflam atorios (incluyendo c ita d
asi. presente en los Iinfocitos activados se enlaza con el recep
as) y clulas T, las clulas en tejidos que no se relacionan con
>r de Fas m las clulas dian a y activa la apoptosis de dichas
la respuesta in m u n ita ria , pueden alterar u form a y fun c in para
lulas. El segundo m ecanism o prom inente im plica la liberacin
sustentar (yen a lgun os casos incitar) una respuesta inflam atoria
e granulos secretores de los Iinfocitos T citotxicos. Estos gra
crnica.
m os contienen cuando menos dos clases distintas de preteL
Este m ecanism o recin se ha descrito en la m iositis (vase
as. Lina, llam ada pe rforna , perm ite que d agua. la sal y las
m s adelante), donde la respuesta in flam atoria y a uto i n ni u ni t a
rotenas (incluyendo a segunda dase de protenas granulares,
ria se enfoca en reas de d a o y regeneracin continuos.
is granzim as) entren en el citoplasma de la clula dia n a a travs

e m ecanism os que siguen siendo poco daros. Las g n m /im a s ,
na fam ilia constituida por diversas proteasas, se dirigen a va*
ios sustratos celulares esenciales y act ivan el proceso de a popuv
P U N T O DE C O N T R O L
is (muerte celular program ada) dentro de la clula diana,
totoxicidad celular dependiente

le anticuerpos
a destruccin de las clulas diana recubiertas de a nticuerpo por
arte de clulas asesinas naturales se de no m in a citotoxicidad ce
ilar dependiente de anticuerpos (A D C C ) y ocurre c u a n d o el
Cual es Id caracterstica de las enfe rm ed ad reumticas?

Cules son los tres aspectos cinticos que explican las
caractersticas clnicas y patolgicas especificas de las di
ferente* enfermedades reumticas?
Cules son los seis mecanismos efectores inflamatorios
que explican la inflamacin observada en las enfermeda
des reumticas? Proporcione un ejemplo de una enferme
dad que ilustre cada principio.
eceptor Fe de una clula asesina natural (NIC) se enlaza con la
:ISIO PA TO LO G A D E EN FER M ED A D ES REU M TICA S ESP EC FIC A S

OTA
aguda y auto! im ita d a de la enfermedad puede evolucionar a lo

largo de los aos hasta convertirse en u n pa trn crnico y des
Presentacin clnica
tructivo que tiene c om o consecuencia periodos m s frecuentes y

sostenidos de dolor y de form id ad de las articulaciones. La acu
a gota es el ejemplo clsico de inflam acin de las articulado-
m u la c i n de cristales de urato en otros sitios del cuerpo puede
es sinoviales in ducida por cristales. Es u n padecim iento c o m n
causar depsitos subcutneos llam ados tofos.
ue se presenta en. t a -1%de los varones adultos. Los depsitos de

rista tes de urato m onosdco en el espacio articular provocan
pisodos de dolor intenso y agudo e In flam acin de la articulaion {en p articular en el dedo gordo* empeine, tobillo v rodilla),
Etiologa
El factor iniciador crtico en la gota es la precipitacin de cris
istos episodios tienden a resolverse por com pleto y de m anera
tales de urato m on os dic o en las articulaciones sinoviales. Esto
spontnea en uria semana, inclusi) en ausencia de tratamiento.
ocurre cuando los lquidos corporales se supersaturan con cido
k> obstante, si n o se recibe el tratam iento apropiado, esta form a
rico (en general a concentraciones sricas >7 m g/di). El grado
658
C A P T U L O 24
v C ristal cs urato
^ m on osdco
FlGtM RA 2 4 - 2
L e s m e c a n ism o s e n el in icio y a m p lifica ci n d e la respu& w a in fla m ato ria a g u d a e n l& $ o ta im p lica n tan to a t o c in a s e o m o m e d ia d o r *
h u m o ra le s.
de hiperuricemla s*e correlaciona bien can ti desarrollo de gota,

con un ndice anual cercano a 5% puta valores sricos de cido
rico >9 mg/di. m concentraciones m i$ alta de cido rico en
la sangre son riaultado de excrecin, reducida (iM)% de ios pacten
tes) o sobreproduccin (10%) de cido rico. Un descenso en la
tasa de filtracin glemeruiar es la causa ms frecuente de excre
cin reducida de cido rico y puede deberse a numerosas causa*
(captulo 16} La administracin de diurticos tambin es una
causa comnjrtk. descenso en la excrecin de cido rico, ios
defectos de sobreproduccin pueden ser resultado de defectos
primarios en las vina de recuperacin de purinas (p. ej.f deficien
cia de la hipoxawina fosforribosi lt ra n aferasa), que conducen a
un aumento en k sntesis de novo de las purinas y elevado flujo a
travs de a va de descomposicin de purinas, Las enfermedades
que aumentan el recambio celular (como los trastornos mieloprolificativos, psoriasis) y degradan el UNA (p. ej,. sndrome de
iisis inmoral) son causas secundarias de hiperurcemia.
Fisiopatologfa
Aunque la concentracin de urato monosdico en el liquido
articular se equilibra lentamente con la concentracin srica,
la formacin de cristales est influida por factores fsicos como
temperatura y flujo sanguneo. La propensin de la gota a afectar
las articulaciones distales (p. ej., dedos gordos y tobillos), que
son ms fras que otras partes del cuerpo-, quiz refleja la pre
sencia de condiciones fsicas locales en estos sitios remotos del
centro del cuerpo que favorecen la formacin de cristales.
Los cristales de urato monosdico no son biolgicamente
inertes. Sus superficies con alta carga negativa funcionan como
iniciadores eficaces de la respuesta inflamatoria aguda. Los cris
tales son potentes activadores de la va clsica del complemen
to. generando productos de la fragmentacin del complemento

(como C3a, C5a) que son fuertes quimioatmyemes para la aluen
d a de neutrfilos (figura 24-2). Los cristales tambin activan el
sistema de las cninas y-, de ese modo, provocan la vasodllalacin
local, el dolor y la inflamacin. La fagocitosis! de los cristales por
parte de los macrfagos slnoviales activa el Inliama.soina (un
complejo de protenas que percibe ciertos estresante* intracelu
lares y activa la maduracin de IL-l) y estimula la liberacin !
ctocirias proinflamatoras (p. ej., IL-1 TMP, I L-8, PGE 2). Kstoi*
productos incrementan la expresin de las molculas de adhe
sin en el endotelo vascular local para facilitar la adhesin )
migracin de los neutrfilos, y tambin son un potente q u im lo
atrayente para los neutrfilos Los neutrfilos tambin am pllfi
can su propio reclutamiento liberando leucotrieno LTB,j al ocu
rrir la fagocitosis de los cristales de urato (figura l 2).
La intensa respuesta inflamatoria en la gota se resuelve de mu
era espontnea y por completo despus de varios das, incluso
sin tratamiento. Esta modulacin descendente do la respuesta
inflamatoria es un aspecto tpico de la inflamacin aguda en la
que la respuesta inflamatoria misma elimina con xito el est
mulo proinflamatorio {cuadro 24-1). Numerosos mecanismos
parecen ser responsables: 1) fagocitosis eficiente de los crista
les, lo cual previene la activacin de clulas inflamatorias recin
reclutadas; 2) aumento en calor y afluencia de lquido, lo cual
altera las condiciones fsicas y qumicas locales para favorecer
la solubilizacin de los cristales; 3) recubrimiento de los crista
les con protenas sricas, k> cual provoca que la superficie sea
menos inflamatoria; 4) secrecin de una variedad de citoclnas
antiinflamatorias (p. ej., TGB-JJ) por parte de los macrfagos
activados en la articulacin, y 5) fagocitosis de neutrfilos apopt
sicos previamente activados por parte de los macrfagos en la ar
ticulacin, lo cual altera de tal manera el equilibrio de atocina
CAPTULO 24
C U A D R O 2 4 - 1 Mecanismos que causan la modulacin
descendente de la respuesta Inflamatoria en ia gota
Fagocitosis eficiente de los cristales
659
dones, al igual que en la hlice externa del pabelln auricular.

Tales tofos pueden extrudir a la superficie de la piel un m aterial
calcificado, que contiene cristales de urato, vislbk bajo m icros
copio polarizado con propsitos de diagnstico,
Aumento en calor y afluencia de liquido, que favorece la solubllfzacln

Recubrimiento de os cristales con protenas sricas, lo cual protege sus
superficies de la inflamacin
Secrecin de atocina* amiinflamatorias {p. e}., TGF*p>de los macrfagos
articulares activado*'
Fagocitosis de neuufilos apoptsicos, que mejora tos efectos antiinfla

matorios
segregadas por estos macrfagos que se inhibe la secrecin de

atocinas protnflamatorias, en tanto que aumenta la secrecin
de atocinas antiinflamatorias.
As que la gota representa un excelente ejemplo de una respuesta inflamatoria aguda iniciada por una fuerza proinflama
toria. La respuesta es aguda, enfocada y autolimitada, en lugar
de autosostenida y asociada con poca destruccin de los tejidos
en la fase aguda. Los brotes de la enfermedad representan una
recurrencia de ios cristales en una forma prolnflamatora en las
articulaciones. Las clulas mielomonocticus y los factores hu
morales (p. jMatocinas y las cascadas del complemento y de las
cininas) son mediadores esenciales del sndrome agudo.
A. Podagra y artritis oiig oartieu iar episdica
La podagra artritis inflamatoria intensa en la primera articula
cin metatanofaingica- es la manifestacin ms frecuent de
la gota. Fs comn que los pacientes describan despertar a media
noche con un dolor intenso, enrojecimiento, inflamacin y sen
sacin de calor en el rea. Los recrudecimientos de 3a gota produ
cen una de las formas ms intensas de artritis inflamatoria. Los
dedos de los pies y en menor grado, el empeine, los tobillos y
rodillas, son los sitios ms comunes para los accesos de gota,
Por lo general, stos ocurren en circunstancias que aumentan
las concentraciones sricas de cido rico, como ios estresantes
metablicos que incrementan el recambio de DNA o trifosfato
de adenosina ATP) (p. ej., sepsis o ciruga) o deshidratacin,
Los agentes que reducen la sntesis de prostaglandinas (como los
antiinflamatorlo no esteroideos), reducen la migracin de neutrfilos a las articulaciones ip. ej., la eolchlcina) o disminuyen la
activacin de clulas mielomonocteas (p, el., los cort(costero!
des) limitan la duracin del brote de gota,
I.a artritis gotosa puede diagnosticarse a travs de examen
con microscopio polarizante del liquido sinovia! de una articu
lacin con inflamacin activa. Los cristales de urato monosdi
co se pueden ver como estructuras parecida# a agujas con dobl
refraccin negativa que se extienden a o largo del dimetro de
los neutrfilos pohmorfonucleares y son devoradas por stos.
B. Form acin d tofos

En pacientes* con gota crnica pueden ocurrir depsitos firme
e irregulares de cristales de urato monosdico que se denomi
nan tofos, Es ms frecuente que los tofos se formen en los tejidos
tendinosos en las superficies extensoras de articulaciones y ten
C. P oliartritis crnica erosiva
En algunos pacientes, la carga corporal total de cido rico au

m entaen gran m edida a lo largo de los aos: los depsitos de urato
m onosdico ocurren en m ltiples sitios articulares. Esto p u e
de dar por resultado una a rtritis inflam atoria persistente, pero
m s lenta, asociada con rem odelacin de la delgada m em brana
sinovial en un tejido inflam atorio grueso, En estas circun stan
cias son frecuentes las deform idades destructivas e irreversibles
de las articulaciones producto de erosiones de hueso y cartlago.
Tambin es posible que en estas condiciones se desarrolle lesin
a los tbulos renales y nefrolitiasis.
Tratamiento
La terapia para h artritis gotosa aguda consiste en agentes que
reducen el reclutamiento y activacin de clulas inflamatorias en
las articulaciones afectadas. En contraste, h prevencin o profi
laxis de los ataques recurrentes de artritis golosa requieren tera
pia crnica para disminuir las concentraciones de cido rico en
sangre hasta un rango normal, donde se favorece la disolucin
de los cristales. Estn disponibles varios agentes que pueden lo
grar este propsito. stos incluyen agentes uricosricos (p. ej
probenecid), que aumentan la excrecin de cido rico a 1a
orina, y aiopurinoL que Inhibe la sntesis de cido rico por in
hibicin de xantina oxidasa (una enzimasendal para la sntesis
del cido rico), Los inhibidores de xantna oxidasa son apro
piados en trminos conceptuales para el tratamiento de indi vi
dos con sobreproduccin de cido rico (10% de los pacientes)
y los agentes ricos ricos para el tratamiento de individuos con
subexcrecin de cido rico (90% de los pacientes). No obstante,
los agentes que disminuyen la produccin de ddn rico se pueden emplear en el tratamiento de la hiperuricemia, sin tomar en
cuenta la causa, y con frecuencia son ms convenientes en tr
minos de dosificacin. Varias terapias mas novedosas con mo
lenlas recom binan tes. incluyendo una enzima llamada ricas a
que descompone directamente el cido rico y un antagonista
soluble del receptor de II L han demostrado resultados iniciales
prometedores en el tratamiento de la gota refractaria.
PUNTO DE CONTROL
Qu factores fsicos, aparte de la concentracin de cido
rico, influyen <?n 1 form acin de cristales en la gota?
Cules son algunos productos prolnflam atoflos liberados
por los mC<faM sinoviales durant# ! fagocitosis de
cristales de urato?
Sugiera cinco razones por las que la Intensa respuesta in
flam atoria aguda pn la gota se resuelve d$ modo esp on t
neo en el curso d t varios das sin tratamientoCules son tras condiciones metabllcat, ejue pueden
precipitar un recrudecim iento de la gota?
Nombre trm secuelas crnicas de las rseurrencias d e la
gota,
660
C A P T U L O 24
no es una propiedad fija, debido a que est influida por ias con
centraciones relativas de antgenos y anticuerpos, que en general
cambian a medida que evoluciona una respuesta inmunitaria, l'oi
razones fisicoqumicas,el sistema reticuloendotdaf no depura loi
complejos inmunitarios solubles formados por un ligero excewi
de antigenos. Estos complejos son de un tamao que les permite
tener acceso a los sitios subendoteliales y extravasculares v deposi
tarse en ellos (figura 24-3), Cuando hay un exceso de anticuerpos
los complejos inmunitarios se depuran con rapidez en el sistema
retieuloendotelial y no se depositan.
En tal caso, si los antgenos externos (p. ej., frmacos u or
gamsmos infecciosos) inducen una respuesta de los anticu cr
VASCULITIS POR COM PLEJOS

INMUNITARIOS
Presentacin clnica
I.a vasculitis por complejos inmunitarios es una enfermedad in
flamatoria aguda de los vasos sanguneos pequeos que ocurre
en el entorno de una carga continua de antigenos y una respuesta
inmunitaria humoral (anticuerpos). Los tejidos afectados inclu
yen piel (erupcin por vasculitis leucocitoclstica), articulacio
nes (artritis inflamatoria de articulaciones sinoviules pequeas
y medianas) y rin (glomerulonefritis mediada por complejos
Inmunitarios).
pos en el entorno de exceso de antgenos, se forman cantidades

significativas de complejos inmunitarios de tamao apropiad:
que entonces es posible que se depositen en los pequeos vasoi
de diversos rganos blanco (piel, articulaciones, rin, pared*'
vasculares), donde activan diversas vas efectoras ($>. ej.. recepto
re FcR, cascada clsica del complemento) y pueden conducir
las erupciones cutneas caractersticas (p. ej prpura palpable)
artritis y glomeruloneris. que son las seales distintivas de L
vasculitis de vasos pequeos A medida que progresa la respuc*
Etiologa
Con frecuencia, los antigenos se derivan de fuente exgenas, in
cluyendo infecciones (p. ej., infeccin cutnea por estreptococo)
y numerosos frmacos (en especial antibiticos), Una respuesta
Inflamatoria intensa a dichos antigenos explica uno de los nom
bres (vasculitis por hpersensibilidad) que se ha dado a este
trastorno. La liberacin de antgenos endgenos en el entorno de
una respuesta autoinmunitaria (p. ej., LES; vase ms adelante)
puede iniciar de modo similar el proceso vasculiico.
ta inm unitaria y se elevan las concentraciones de anticuerpo1

especficos, o cuando se elimina el agente daino, los complejo
se depuran de manera ms eficiente, lo cual conduce a la resolu
cSn de la vasculitis.
Un ejemplo clsico de patogenicidad alterada de los comple
jos Inmunitarios a dlvernas proporciones antgeno anticuerp
es la enfermedad del suero, (La vasculitis por hipmensibilidm
inducida por penicilina e# un ejemplo similar,) Cuando los pro
duetondel suero de animales (p, ej caballos) se inyectan en sen-
humanos con propsitos teraputicos (como sola usarse para U
Inmunizacin pasiva contra el veneno de serpiente), las protei
as fricas ajenas estimulan una respuesta inmunitaria, dondt
los anticuerpos aparecen primero casi una semana despus de I.
inyeccin. Poco despus aparecen los complejos Uimunitariot
seguidos del desarrolla de fiebre, artritis, erupcin y glomeru
lonefrUis, consistentes con los depsitos de complejos inmu
ntarios solubles y activacin de clulas mielomonwdticas n
mltiples sitios tisulares. A medida que se elevan los ttulo* di
anticuerpos, ya no se forman c<mplejos inmunitarios cuando ha\
Fisiopatoloya
Cualquier antigeno que provoque una respuesta inmunitaria
humoral puede dar lugar a complejos inmunitarios circulantes
si el antigeno sigue presente en cantidades abundantes una vez
que se ha generado el anticuerpo. El sistema reticuloendotelial de
pura en forma eficiente los complejos Inmunitarios en la mayora
de las circunstancias, y rara vez son patognicos, Su potencial pa
tognico se genera cuando los complejos inmunitarios circulantes
se depositan en el subendotelio, donde ponen en movimiento la
cascada del complemento y activan las clulas mielomonodticas.
La propensin de los complejos inmunitarios a depositarse est
en funcin de la cantidad relativa de antgenos y anticuerpos
y de los rasgos intrnsecos del complejo (es decir, composicin, ta
mao y solubilidad). La solubilidad de los complejos inmunitarios
Kfso danticuerpos
Ligero exc d*
Fuert# jx*de antflenoa
Ag
Ag
Ag-
Ag
Ag
Ag
Ag
Depuracin en si
sistema rettculoendot^Hal
Ag
form acin da complejo Inmunitarios

solubles de tamao m ila n o
Sin fo w iieidn de
complaja# inmunltario?
I
Depsitos subendottliai&s
Vasculitis
FIGURA 24-3
Formacin d t complejos inmunitarios. Impacto de ias concentraciones de antgenos y anticuerpos.
C A P T U L O 24
gran exceso de antgeno sino que se acercan a is zona de equiva

iencia, y despus a la zona de exceso de anticuerpos. Los ltimos
complejos se depuran y, en consecuencia, pierden su patogenici
dad a medida que evoluciona la respuesta inmunotgica, Siem
pre y cuando la administracin del a ni fgeno no se sostenga, la
enfermedad inmunolgica se resuelve en forma espontnea a
medida que se depuran los complejos inmunit&rios depositados
ai inicio (durante Ja fase soluble), En general, tales efectos d io i
cos importantes de los complejos inmunes ocurren slo cuando
la carga inicial de anlgeno es grande (p. ej., una earg bacterial
o administracin de un frmaco en gran cantidad).
Manifestaciones clnicas de vasculitis

por complejos inmunitarios
Los tejidos afectados son ricos en vasos sanguneo -pequeos,
que son objetivos de lesin en este sndrome.
A. V asculitis cutnea de vasos pequ e o s

(leucocitoclstica)
Una presentacin clnica comn de la vasculitis inducida por
complejos inmunes en la piel es la prpura palpable, que tiene la
apariencia de ppulas- roja o violceas, La vasculitis cutnea por
compiejos inmunitarios rara vez causa intenso dolor o romp*
miento de ios tejidos y slo en pocas ocasiones provoca lesiones
a largo plazo (captulo 8).
8. Poliartritis
El patrn ms complejo de compromiso articular con 1 enfer
medad por complejos inmunitarlos es la poliartritis simtrica
grave, con inicio rpido y autollmitadu. A medida que los com
plejos immmitaro* se someten a fagocitosis y se depuran, la
respuesta inmuntaria cesa, a menos que se depositen conjuntos
adicionales de complejos inmunitarios.
C. Gfom eruionefritis
Los glomrulos son lechos de vasos sanguneos pequeos en el
rin, donde e&ise probabilidad de que se depositen los com
plejos inmunitarios. La glomerulonefritis aguda por complejos
inmunitarios causa proteinuria, hematuria y formacin de cilio
dros eritrocitarlos. debido a la alteracin de la membrana basal
glomerular producida por depsito subendoteial de los com
plejos. En casos de lesin extensa causada por complejos inm u
nitarios, la vasculitis por complejos inmunitarios puede causar
oliguria e insuficiencia renal aguda.
El tratamiento ms eficaz para esta vasculitis es la elimina
cin del antigeno causante (p. ej. al discontinuar el frmaco que
causa la vasculitis). Los medicamentos que reducen el grado de
activacin de las clulas mielomonodtkas (p. ej., corticosteroides) tambin son tiles.
Comparacin entre la vasculitis

por complejos inmunitarios, granulomatosis
de Wegener y poliarteritis nodosa
Las vasculitis son un grupo diverso de sndromes inflamatorios
caracterizados por destruccin inflamatoria de los vasos sangui-
Enfermedades inflam atorias reum ticas
CUADRO 2t42
661
Clasificacin de sndromes vsscuticos
con base en i temarto de los vasos

Tamao de
los vasos
IJampto
fpKiam ietogia
demografa
Vasos pequeas
Mediada por com

plejas inmunitarios;
prpura de Henochteh&nJeln
Camn, fuga*. Predomina

Wtt Pifien, relativamente
esmn en comparacin
s i tm padecimientos
inmunitarios
Vasos mediaftm
Poliarteritis nodosa
fera; cerca de cinco casos

ftflf milln
Vasos grande
Arteritis de clulas
guantes
Slo en pacientes mayofe* de 50 aitos; aproxima*

smente 100 casos por
milln
neos; sin embargo, no todas las formas de vttsvulitis son produc

to de depsitos do complejos inmunitarios. Este hecho se destaca
en el actual sistema de clasificacin para las vasculitis sistmicas
que distingue entre enfermedades con base en el tamao de los
vasos implicados, la presencia de autoantvcucrpos circulante y
la presencia o ausencia histolgica de complejos inmunitarios
(cuadro 24-,1)
Es til comparar los aspectos clnicos y Jisopatolgicos de la
vasculitis por complejos inmunitarios (vase el anlisis previo)
con aquellos de los procesos vasculticos 'puciinmunitarios",
que incluyen la granulomatosis de Wegener y la poliarteritis
nodosa. Los sellos distintivos de la $nmulumatosi.s de Wegencr
incluyen inflamacin granuiomatosa de las vas areas superio
res (p. ej., sinusitis) y de las vas areas inferiores y pulmones, al
igual que la vasculitis necrot Izante que compromete a los rio
nes y a muchos otros rganos. Aunque el depsito de complejos
inmunitarios no es una caracterstica prominente en la lisio
patologa de la granubmatosis de Wegener. es posible que un
grupo concreto de anticuerpos especficos de esta enfermedad
represente una importante funcin de propagacin. Estos anti
cuerpos ANCA (del ingls antineutropliil cyloplstnic antdwdiesy anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos), dirigidos cont ra
los componentes situados dentro de los granulos citoplsmieos
de los neutrfilos, pueden unirse a Jos neutrfilos y activarlos en
la interfase del plasma y la pared del vaso y causar que se des
granulen y daen la pared vascular en estos sitios.
En contraste, ni los ANCA ni los depsitos de complejos in
munitarios representan un papel central en la patogenia de la
poliarteritis nodosa, una vasculitis que afecta las arteriolas y
arterias de mediano tamao en los msculos. En este padec
miento, el sello distintivo patolgico es una infiltracin intensa
y destructiva de clulas mielomonoctcas en la pared del vaso
sanguneo (llamada necrosis fihrinoki'<*), que conduce a oclusin
del vaso, estrechamiento luminal notable y obsolescencia. Por
tanto, los aspectos patolgicos dominantes de esta enfermedad
son disfuncin de rganos y tejidos relacionada con la reduccin
en perfusin y subsiguiente deficiencia en ei suministro de oxi
geno debido a que los vasos de mediano tamao estn gravemen
te daados. Las manifestaciones enmunes de esta enfermedad
incluyen infarto de los troncos nerviosos (p. ej., mononeuritis
mltiple), isquemia intestinal (p. ej., insuficiencia mesentrica
que causa angina abdominal), isquemia renal (p. ej., insuficien
cia renal) y profundas ulceraciones cutneas. Por ende, los di-
"1
662
C APT U LO 24
Enfermedades inflamatorias reumtica*
ferentes sndrom e vascu Uticos expresan fenotipos, sntomas y

signos clnicos* y eartustcrlsricas patolgicas especficas que re
flejan sus diferentes mecanismos patolgicos subyacentes.
C U A D R O 24-3 Autoantfgenos en el lupus

tritematoso sistmico
Nucleares
Nudeosomas (dsDNA e ftiitena nuclear)

Complejos ribomjcleoprotehicos
PUNTO DE CONTROL
Sm
En cu te s dos situaciones nm untjlyiCis ocurre la vascu
litis por tam pl#)os mmunitarlos?
Cul** io n los tres sistem as de Organos ms p rom inen
tes afectados en la vasculitis por com plejos inm unitarios?
Describa las m anifestaciones tpicas en cada uno.
Cules propiedades fsicas determ inan si los com plejos
inm unitarios st* depositarn en 1st paredes de los vasos?
Qu stie*d una ve ? que ha ocurrid d sp flslto subendotelial?
Por qu se reduce la p a to g e iw ld a d de los com plejos
In m u n iu rio l i m edida que se elevan los ttulo s d e a n ti
cuerpos?
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

Presentacin clnica
El LES es una enfermedad reumtica del sistema nmunitario
prototipica que se caracteriza por lesin inflamatoria crnica y
dao subsecuente de mltiples sistemas de rganos. Un aspecto
esencial de esta enfermedad es la respuesta Inmunitaria adapta
tiva nica, que en apariencia es responsable de gran parte de las
consecuencias patolgicas del padecimiento. Desde el punto de
vista clinico*el LES tiene tina naturaleza episdica, con un curso
que se caracteriza por recrudescencias y remisiones. Tambin
tiene una gravedad tnuy variable que va desde leve hasta fatal.
Por lo general los tejidos afectados son piel, articulaciones, rio*
nes, lneas de clulas sanguneas, superficies serosas v cerebro.
f
Epidemiologa
La frecuencia de LES es aproximadamente de 30 casos por cada
100 000 habitantes en la poblacin general de EUA. Ocurre casi
nueve veces ms en mujeres que en varones y es ms frecuente en
personas negras. Los estimados de frecuencia se elevan a casi una
de cada 25 mujeres afroestadounidenses jvenes.
Etiologa
El LES es una enfermedad compleja debido a una interaccin
entre susceptibilidades hereditarias (ests implicados ms de
20 loci genticos diferentes) y tactores ambientales poco defin
dos. Las deficiencias genticas de los componentes proximales
de la va clsica del complemento (p. ej,, C lq, Clr, Cls, C4), aun
que raras en la mayora de las poblaciones, son los factores ms
conocidos de riesgo definidos para el desarrollo del lupus. Los
estudios han demostrado que se requiere de la va clsica del
complemento para la depuracin no inflamatoria eficiente de las
clulas apoptsicas por parte de los macrfago*. HI desarrollo del
lupus en los individuos con estas deficiencias puede relacionarse
con las alteraciones en depuracin de clulas apoptsicas en esta
situacin, con consecuencias proinflarnatorias (vase discusin
oRNP
Ro(60kDa)
la
Citoplsmicos
Proteina riboaomal P
Ro (52 kDal
Asociados con la
membrana
FosfcsUpIdos amnicos o pKMtfMs fijadoras

de feaffilijitete
posterior). Los mecanismo a travs de los cuales los factores an

hiemales (p. ej-, frmacos, infecciones virales) funcionan pai
iniciar o propagar el LES an no se entienden por completo.
Fisiopatologa
Es til observar h patogenia del LES en fases leves, aunque esli
fases no se puedan diferenciar claramente en sentido clnico. I
probable que los hechos que subyacen ai inicio ocurran ant
del brote de la enfermedad ?*egn se define clnicamente, lo cu
requiere amplificacin crnica de la fase de propagacin pu
que se torne evidente,
A . In icio
La respuesta de autnanticuerpos en el lupus se dirige a un gi<

po especfico de autontgenos (cuadro 24-3), No obstante qi
este grupo de autonntgenos no comparte rasgos comunes (p. c
estructura, distribucin o funcin) en las clulas sanas, ei
molculas se unifican durante la muerte celular por apopfoil
cuando se agrupan y modifican estructuralmente para fonu
vesculas apoptsicas en la superficie (figura 24-4), Los estudi*
sugieren que el hecho iniciador en el lupus es una forma nica v
muerte celular por apoptosis que ocurre en u contexto proinnv
Miarlo (p. ej., infeccin viral). Diversas exposiciones ambiental
se han asociado de manera contundente con el Inicio de la n
ermedad en el LES, entre ellas estn exposicin al Sol (asocia*
tanto con el inicio como con los recrudecimientos de la en fe
medad), infeccin viral (la exposicin al virus Epstein-tarr tiei
una fuerte asociacin con el LES en nios) y ciertos frmau
Son agentes a los que la gente se expone con frecuencia, lo cu
sugiere que aquellos individuos que desarrollan LES tienen ano
malidades subyacentes que los hacen particularmente suscepi
bies al inicio de la enfermedad.
Un defecto esencial que se relaciona con la susceptibilidj
para el desarrollo y propagacin del LES parece ser la alteracir
en la depuracin normal de las clulas apoptsicas en los te|
dos. As, en individuos sanos, el destino de la mayor parte de 1,
clulas apoptsicas es 1 fagocitosis rpida y eficaz de los maen
fagos, y los antgenos ingeridos de este modo se degradan rpidi
La fagocitosis de las clulas apoptsicas inhibe la secrecin <j
citocinas proinflarnatorias de los macrfagos y provoca la secn
CAPTULO 24
3.
Pequeas vesculas:^
Cuerpos apoptslcos:
Nucleosomas
Ro {60 kDa)
La
Clula apoptsica
Sm
U1-70 kDa
Ku/DNA-PK
Mi-2
Membrana superficial completa:
PARP
C1q
NUMA
Complejos de protena PS
Ro (52 kDa)
P ribosomai
CalretlcuHna
Fordina
Jo-1
663
Los autoanticuerpos provocan directamente la muerte

celular al ligarse con m olculasen la superficie celular o al pe
netrar dentro de clulas vivas y ejercer efectos funcionales.
Es im portante sealar que los antigenos intracelulares que

im pulsan la respuesta in m u n ita ria en el LES pueden derivar
se de clulas daadas o apoptsicas. Por lo general, tal d a o o
apoptosis ocurre en el curso de vas electoras inm un ita rias. D e
este m od o, estas vas efctoras pueden generar antgenos adicio
nales, estim ulan do en form a adicional al sistema in m u n ita rio y
generando todava m s antigenos. Esta autoam plificacin es una
FIGURA 24-4.
Aunque no com parten caractersticas en las clulas

sanas, los autoantfgenos se unifican en las cluias apoptsicas, En ese
caso, se agrupan en la superficie de las clulas, apqptsicas y esta
estructura se modifica
caracterstica central de la fase de propagacin del lupus.

Recin se ha m ostrado que los interferones tip o representan
una fun c in central en las vas-de am plificacin en el LES, con
evidencia clara de aum ento en la actividad del interfern tipo i
durante la enferm edad activa. Los interferones tipo 1 inducen
cin de varias c iio d na s antiinflam atorias, lo cual contribuye a
k diferenciacin de los monocitos en las clulas dendrticas que
incapacitar a las clulas apoptskas para iniciar un a respuesta
presentan potentes antigenos. Ademas, los interferones tipo 1
in m u n ita ria prim aria. Por ltim o , la fagocitosis vida de las c
aum entan la transm isin de seales a travs de receptores tipo
lulas apoptsicas por parte de los macrfagos normales previene
Toll (TLR), increm entando especficamente las seales proinla-
que cantidades significativas tengan acceso a las poblaciones de
matorias de los antgenos de LES que contienen cidos nucleicos
clulas dendrfticas, que in ic ian de m anera eficaz las respuestas
a travs de los T LR 3, 7 y 9. Adems, los interferones tipo 1 sen
in m un ita rla s prim arias. Juntos, estos factores garantizan que
sibilizan a las clulas diana para la apoptosis a \

ruvs de diversas
los in divid uos normales no se in m un ic en eficientemente a s
vas efectoras inflam atorias, aum en tan do la carga de los antge
m ism os con material apoptsico derivado de sus propios le i
nos presentados al sistema inm un ita rio.
dos. En contraste, en un g ru po de paciente con IE S se obser

van alteraciones m la depuracin de las clulas apoptsicas, En
C Brotes
condiciones en 1m que los macrfago* no depuran de manera
Uno de los aspectos caractersticos de la respuesta in m u n ita ria
eficaz. este material apoptsico (p, ej,, en la deficiencia de C lq ),
es el establecimiento de una m em oria Inm unolgiea, y cuando
u n a cantidad supr um bral de este material puede tener acceso
el organism o se enfrenta de nuevo con el antgeno, el sistema
a poblaciones celulares que presentan u n potente antgeno en
in m u n ita rio responde de m o d o m s rpido y vigoroso a con
condiciones pro in m un itaria s e in ician una respuesta a las mo*
centraciones menores de las que se requirieron para provocar
lculas cuya estructura se ha m odificado durante la apoptosis
la respuesta prim aria. Los brotes en el LES parecen reflejar esta
celular dem orada,
m em oria in m un olg ie a, ocurriendo en respuesta a la reexposicin del sistema in m u n ita rio preparado al antgeno. La apop
B. Propagacin
tosis no slo ocurre durante el desarrollo y homeostasia celular
Los anticuerpos en el lupus pueden causar lesin tisular a travs
(en particular de clulas hem atopoytkas y epiteliales), sino
de un a variedad de mecanismos;
tam bin en m uchos estados patolgicos, D e este m odo, puede

concebirse que numerosos estm ulos (p. ej., exposicin a la luz
El m ecanism o patognico mil c o m n es la generacin v
ultravioleta, infeccin viral, involucin epitelial del endom etro
form acin de depsitos de complejos inm unitarios, en lo
y senos) puedan provocar los brotes de la enfermedad.
que los a n tig u o s se derivan de clulas daadas y en proce

so de apoptosli. C ua n do la concentracin y tam a o de los
complejos relevantes favorecen los depsitos subendotella
les, estos complejos notablemente pronlam atorios inician
funciones efectoras inflam atorias que provocan d a o a los
El LES es una enferm edad a u to in n ta n ita rl multisistmica que

afecta en form a p redom inante a las mujeres <-n edad reproduc
tejidos (vase anlisis previo). De im portancia particular
tiva (la m edia de edad *1 diagnstico es 30 anos). Se caracteriza
es la capacidad de los complejos inm unitarios para u n ir
clnicam ente por su periodicidad y por num erosas exacerbacio
se al receptor Fcy, que activa las funciones efectoras de las
nes que ocurren travs de los aos y que se de no m in a n brotes,
clulas mielomonocticas. La form acin de depsitos de
Los sntom as son m uy variables, pero tienden a estereotiparse
com plejo! in m un itarios en riones, articulaciones y piel
en cada in d iv id u o (es decir, es frecuente que tas caractersticas
subyace a varias caractersticas clnicas centrales del LES.
Clnicas prom inentes sigan siendo constantes a lo largo de los
2- Los autoantlcuerpos se enlazan con molculas extrcelo
aos). La produccin de anticuerpos especficos es u n aspecto
lares en los Arganos blanco y activan funciones efectoras
universal. Es c o m n q ue se afecten diversos sistemas orgnicos,
inflam atorias en ese sitio, con el consiguiente d a o a lo
com o la piel, en la q ue se presenta fotosensibilidad y un a varie
tejidos. Ejemplos de este fenm eno incluyen la anem ia
dad de erupciones cutneas especficas del LliS (Incluyendo una
hemolttea u to in m u n ita ria y la trom bocitopenia, al igual
erupcin sobre la regin matar, cambios pigm entarios discoides
que la enfermedad cutnea fotosensible en el sndrom e de
l> el pabelln auricular externo y eritema sobre el dorso de los
lupus neonatal (vase anlisis posterior).
dedos), A l igual que quienes padecen otras enfermedades m e
664
C A P T U L O 24
Enferm edades inflam atorias reum ticas
diadas por complejos in m uaitarios, los pacientes con LES pueden
a u to in m u n id a d de las clulas epiteliales, con una respuesta In
manifestar un a poliartritis simtrica n o erosiva, La enfermedad
m un taria d irig id a contra ant genos expresados de manera un
renal, que adquiere la forma de un espectro de glomeruionefritis,
versal (p, ej., fod rin a, R o y La) ai igual que algunos antgenos que
es una causa f recuente de m orbilidad v m ortalidad. Es posible que
se expresan en form a especfica en las clulas epiteliales secreto
los pacientes manifiesten una diversidad de sntomas hematolgi-
ras p, ej., receptores muscarnicos de acetilcolina, tipo 3 [M3R|)
cos (incluyendo anem ia hemoltica, trom bocitopenia y leucope-
Se piensa que ios anticuerpos de M3R previenen la estimulacin
nia), inflam acin de las superficies serosas (incluyendo pleurticas
de secrecin de saliva y lgrim as y pueden ser importantes ge
y dolor pericrdico del pecho), al igual que varios sndromes neu
neradores de la hiposecrecin caracterstica de la enfermedad
rolgicos (p, ej., convulsiones, sndrom e orgnico cerebral).
Adem s, los tejidos exocrinos tam bin se infiltran de linfocitoi
Un interesante sndrom e neonatal de LE$ ocurre en los hijos
citotxicos activados, que provocan la muerte del epitelio d u c u l
de madres que tienen anticuerpos dirigid os contra las protenas
y adnar con prdida progresiva del tejido salival. El enrique
Rot La o Ul-RN P. E n esta afeccin, la transferencia de anticuer
c m iento de HLA -D R3 en pacientes con este sndrom e quiza
pos maternos a travs de la placenta provoca bloqueo cardiaco
refleje la capacidad mejorada de estas molculas para presenta
congnito y fotosensibilidad en el neonato com o consecuencia
pptldos contenidos dentro de los autoantgenos patgenos.
de destruccin (asociada con los anticuerpos) de los tejidos en

desarrollo, c om o el sistema de conduccin cardiaca y clulas cu
teos que expresan transitoriam ente estos antigenos.
Los sntomas iniciales ms prom inentes en el sndrom e de Sis>
gren son la sequedad oc ula r y bucal- La x e ro fu lm a (sequedad
SNDROME DE SJGREN
ocular) intensa puede expresarse com o irritacin de oos, con

sensacin de cuerpo extrao o con dolor. Tal deficiencia en l.i
Presentacin clnica
El sndrom e de Sjgren es un trastorno reum tico autoinm uni-
produccin de lgrim as aum enta el riesgo de lcera o perfora

cin de crnea.
E l deterioro en la produccin de saliva, en reposo o con esti
tario de progreso lento en el que las gln du las exocrinas son el
m ulacin con los alim ento, contribuye al sntom a prominente
tejido meta p r in c ip a l Es frecuente q ue los In dividuos m anifie s
el pun to de vista histolgico, se observa u n a intensa infiltracin
de xerostoma (boca seca). Es frecuente que las personas afecta

das inform en d ific u lta d a pura deglutir alim entos secos o para
hablar por largo tiem po. Puedan o c u rrir alteraciones en gusto
sensaciones de ardor de boca. Es caracterstico que los individuo,
inflam atoria m ononuclear en el la grim a l y glndulas salivales
afectados por este sndrom e sean susceptibles a caries dental
afectadas. C o m o en otras enfermedades reumticas autoinmu-
nuevas y graves en el borde de la enca durante su vida adult i
ten sequedad de ojos (xeroftalma) y de boca (xerosioma), lo cual

da lugar al nom bre alterno de queratoconjuntivltts seca. Desde
nitarias, la h ipe rgam m aglobulin em ia policlonal prom inente y
m eda. Esto refleja la prdida de las funciones antibacteriana*
las elevadas concentraciones de autoantcuerpos caractersticos
esenciales de la saliva, con l consecuente exceso de bacterias tr
son aspectos com unes del sndrome.
las superficies dentales
Epidemiologa
ra sim ilar otras superficies epiteliales, lo cual contribuye a se
La d ism in u c in de las secreciones puede afectar de man,

Hl sndrom e de Sjgren ocurre en cerca de i a 3% de la poblacin
adulta. C o m o con el LES* la frecuencia es casi nueve veces m a
yor en las mujeres q ue en Jos hombres. El in d iv id u o prototpico
afectado es una m ujer en la cuarta o quin ta dcada de la vida.
Este sndrom e ocurre com o trastorno prim a rio y com o proce
so secundario, en el contexto de otro trastorno au to in m u n itaro
bien de fin id o (en especial LES y artritis reum a tolde).
Etiologa
quedad. Por ejemplo, las pacientes q uiz se quejen de sequeda

cutnea y vaginal. La sequedad en vas respiratorias puede d.
lugar a ronquera y bronquitis recurrentes. (Vale la pena mena
n ar que c uand o la act i vaci in nu m fta ria es intensa, los paciente
experim entan sntom as sisiemicos, incluyendo fatiga, artralg
m ialg a y febrcula.) O tros rganos potencial mente afectadincluyen riones, pulm one s, articulaciones e higado (lo cu.
provoca nefritis intersticial, neum onitis intersticial, poliartrit
n o erosiva e in flam acin de conductos biliares intra hepticos
H asta la m ita d de los ind iv id u os afectados experimentan er
Se ha im plicado a los virus en el desarrollo de! sndrom e de Sj-
term edad tiroidea autol t m unitoria. Aquellos pacientes con ur
gren, pero faltan dato? concluyentes. F.s posible que las ct'lulas
padecim iento especialmente grave estn en m ayor riesgo J<
epiteliales en las glndulas salivales se infecten con diversos
vasculitis cutnea (incluyendo p rpu ra palpable y lceras de
patgenos virales (incluyendo v irus de EpsteuvBarr, citomegalo*
piel), al igual que trastornos 1i n foproliferativos.
vi rus, hepatitis C , V IH y virus de Coxsackic). E n vid m odelo auto in m u n itario m in in o , la infeccin por C M V provoca infeccin
inicial de las glndulas salivales, seguida por inflam acin autoinm un itaria de estas glndulas. A n se desconoce si ocurre un pro<$so s im ilar durante el inicio de la enferm edad en hum anos.
Tratamiento
La terapia actual se dirige principalm ente a la mejora de los sir.
tomas. Los agentes disponibles incluyen lgrim a artificiales qw
sirven com o lubricantes tpicos para aliviar la sequedad de 1*
fitopatologa
ojos, S alienta a m antener la hidratacin oral, con acceso a
A unque la causa del sndrom e de Sjgren an se desconoce, se
azcar puede estim ular el flujo de saliva. H a n llegado al merca
han im plic ad o diversas vas en su patogenia. Entre ellas est la
do nuevos agonistas c olinrgko s dirigidos a m ejorar la h id r .e .
sum inistro regular de lquidos. El uso de chicle y pastillas si
C A P T U L O 24
Enfermedades inflamatorias reumticas
km oral estim ulando aum ento en la produccin de saliva, $
anticuerpos jo-l, (que se dirigen a ia liistidil IR N A sintetasa),
ravs de los receptores muscartnicos, en las glndula salivate!
encontrados en cerca de 20% de todos los pacientes con m io
ubm andlbulares afectadas. A n no se ha encontrado un trata
sitis y en alrededor de 70% de los pacientes con sndromes de
nitrito antiinflam atorjo e inm unosupresor eficaz para el sindm
superposicin miositls/enfermedad pulm ona r Intersticial, y los
tu* de Sitgren, lo cual indica que todava no se han descubierto
anticuerpos antl Mi-2 {que se unen con C H D 4 , u n a protefna fi
os c icb crticos de am plificacin. Para aquellos afectados por
jadora de DNlAS son especficos de la dermatm niositis. Aunque
as secuelas graves de la enfermedad (incluyendo vascullU* sis*
los antigenos nucleares com o los citopKUmicos son el blanco de
emica y mononeuritts mltiple), es necesaria la adm inistracin
una respuesta in m u n ita ria en estas enfermedades, pueden en
Je inniunosupresin sistemica-
contrarse tanto anticuerpos antinucleare (A N A ) com o anticito

plsmicos (A N C A ).
MIOSITIS INFLAMATORIA
Estudios recientes sugieren que una fuente de estos autoanti

genos es la m isma clula m uscular en regeneracin, que expresa
niveles ms altos de auloantigenos de miositis que sus equiva
Presentacin clnica
lentes normales. A lgunas clulas tu morales tam bin expresan
Las miopatias inflamatorias (polimiosttis y dermatomiosllix) se
estos mism os ontgenos a niveles normales. Una interesante h i
:a rae te m a n por d desarrollo gradual de debilidad motora pro*
ptesis fisioputolgica es que la respuesta in m u n ita ria dirigida
gresiva que afecta brazos, piernas y torso, asociadas con eviden
a antgenos similares tanto en las clulas tu morales c om o en las
cia histolgica de inflam acin muscular. A unque tal in fia m a d n
clulas muscular# inflam adas podra ser responsable de ia rea
afecta principalm ente al m sculo estriado, es im portante reco
cin entre miositis inflam atoria y cancar,
nocer que la musculatura lisa, e incluso e! m sculo cardiaco,

pueden sufrir afectacin similar, aunque con menor frecuencia.
Es c om n que a) paciente se le dificulte cada veis m s erguirse
Fitopatologa
despus de estar sentado, levantarse de a cam a o ascender por
La polim iositis y la derm atom iositis comparten varias caracte
las escaleras, asi com o alcanzar y levantar platos colocados en
rsticas similares, pero poseen tam bin aspectos diferentes, los
un estante alio o incluso cepillarse el cabello.
c ua les incluyen com prom i so i r regu lar. i ni Urudos inflam atorio>s'
En el extremo m s grave del espectro de la enfermedad, tan
reas de dao y regeneracin muscular. Kn ia polim iositis, la
personas afectadas pueden desarrollar un a profun da discapa*
inflam acin .*e locallxa alrededor de tibr&s musculares in d iv i
cidad para deglutir alim entos slidos y ex pandir plenam ente
duales (pe rim isiar1) y en el infiltrado predom inan las clulas T
tos pulm ones, lo cual proviene del com prom iso patolgico de los
(C D 8 ^> C D 4 y ) y los macrlgos. Se ha sugerido que la inflam a
m sculos viscerales que afecta los tejidos musculares de esfago
cin observada en la polim iositis es producto de autoantigeno
y diafragm a, respectivamente. Eslas manifestaciones de U enferm edad pueden dar pa r resultado regurgitacin rnmd de los l
expresados en el ambiente del msculo, dado el repertorio res
quidos ingeridos y una profunda dificultad respiratoria Tambin
los que infiltran al m sculo, Es posible que las citocinas proin*
existe propensin al com prom iso extra muscular, incluyendo
m alarias Induzcan una im prtante regulacin ascendente de
parnquim a pulm ona r (fibross intersticial pulm onar) y artte*

aciones perifricas (poliartritis inflamatoria), y en aquello con
las molculas M H C clase I observada*! en las clulas musculares,

pero no en los m io d to s normales adyacentes. Esta regulacin
dermatomiositis. inflam acin leve, moderada o incluso grave de!
ascendente de las molculas M H C clase l puede causar dao
trlngdo de clulas T tanto en los linfocltos circulantes com o en
integumento. Al m ism o tiem po, en estos dos trastornos de me
muscular a travs de interacciones especificas de los antigeno?,
skis, la diplopa (visin doble producto de paresia en los m scu
con las clulas T CPS+ infiltradas o al detonar una respuesta
los oculares) es poco com n.
de protenas m al plegadas (U P R " o estrs del retculo endo-
Epidemiologa
adicional ocurre c uando las clulas T Infiltradas se desgranulan
plsm ico) que darian las clulas en el m sculo m ism o. U n dao
Las miopatias inflamatorias son trastornos relativamente raros.

Se ha estimado que la poHmiositis curre con una tasa anual de
incidencia cercana a cinco casos por m ill n . Ocurre dos veces
m asen mujeres que en varones. Es interesante indicar que la der
m atom oskis tiene un a distribucin b imodal en trm inos de la
edad de m id o ; el prim er pico ocurre en la infancia y el segundo
en la adultez media o tarda. Debe sealarse que la pollmiositis puede ocurrir com o u n trastorno en si m ism o. No obstante,
e! fenotipo tambin se presenta com o proceso secundario, Pero
cuando est presente en el contexto de otro trastorno reumtico
auto in m un itario bien definido, com o en el l.F.S, es in distin gui
ble clnica e histolgicamente.
Etiologa
y liberan penbrina y gra zim as proteo!i?leas en sitios especiti"

eos de contacto dentro del m sculo afectado.
En la dermatomiositis, la patologa tiene una apariencia dife
rente, aunque el resultado -profunda debilidad m uscular es el
mismo. Los principales sellos distintivos patolgicos de este pade
cim iento incluyen atrofia en la periferia de los haces musculares
(atrofia perfascicular) y u n infiltrado en el que predom inan
clulas y clulas T CD4+ local izado en el espacio perfascicular y
alrededor de los capilares (que tienen un nm ero reducido). Tam
bin se observa una activacin de la cascada del complemento.
El im portante com prom iso de los capilares ha conducido
muchos expertos a sugerir que el trastorno prim a rio en la dernua

tom iositis es u n a vasculitis de vasos pequeos, con la ocurrencia
posterior de miositis com o resultado de isquemia y reparacin
del tejido. Los cam bios capilares caractersticos en la piel y plie
En casi 60% de todos los pacientes con miositis inflam atoria
gues ungueales observados en ios pacientes con dermatomiositis
existen autuantcuerpos. Dos de los mejores ejemplos son los
apoyan este concepto.
666
C A P T U L O 24
Enfermedad?* inflam atorias reumticas
La* m iopatia* inflamatorias poi lo generai com ienzan en forma
dicado es llevar a cabo un a revisin cuidadosa de la evidencia

clinica e histolgica en apoyo del diagnstico ti# una miopatia
caracterstica en t i curso de semana hasta unos cuantos meses,
inflam atoria a fin de fundam entar que est justificado el poten

cial de toxicidad asociado con los frmaco a lo* que se expondia
hi sntom a distintivo tam o de la polim lositis com o de la kr
al paciente. Adems el m dico tam bin debe reconocer que un
m atom iosiii e* la debilidad, m ism a que involucra de manera
subconjunto de pacientes refractarios al tratam iento que presen
caracterstica a la* extremidades superiores e inferiores, y su ubi
tan una presunta polim iositis pueden, en realidad, ser casos de
cacin es predom inantem ente proxiraal m s que distai. A unque
m iopatia txica (es decir, relacionada con #| uso de colchici as o
es posible que tfxhta dolor m uscular ti m ialgia, la debilidad e* el
una estatina) o atribuirse a una m iopatia diferente (p. ej., miositi
sntom a m is notable. Las actividades rutinarias que antes podan
por cuerpos de inclusin). Agentes inmunusupresores de segn
hacerse con facilidad se vuelven difciles o incluso imposibles
dii linea integrados dentro de los algoritmos de tratam iento pai ,i
de ejecutan torno pararse de una silla o del asiento del inodoro,
las m iopatas inflam atorias incluyen metotrexato, micofenolato
Adems, las caractersticas cutneas de la derm atom iositis pue
mofetil, in m un oglobu lina intravenosa y rituxim ab,
den ser muy debilitantes e incluyen una sensacin dolorosa y

ardorosa en la piel afectada, al igual que resquebrajamiento e in
eluso deterioro con lceras abiertas.
Existen cuatro criterios especficos pata el diagnstico de a
ARTRITIS REUMATOtDE
polimiositis; J) debilidad, 2) parmetros elevados de laboratorio

relacionados con el tejido m uscular (p. e., creatina osfocinasa
0 aldolasa), rH) irritabilidad del electrom iograma en !a valoracin
diagnstica (produciendo ondas agudas, descargas espontnea*)
y 4) infiltrado inflam atorio en la valoracin histolgica. En pa*
cientes con dermatomiositis un quin to criterio es la presencia de
una erupcin cutnea caracterstica. Puede ocurrir decoloracin
eritematosa, violcea, o ambas, en el rea periorbital o con dis
tribucin de cuello V sobre el torso. Itos cambios cutneos pro
tot picos se d e no m in a n respectivamente erupcin en heliotropo
periorbital v signo del chal, Tambin pueden ocurrir erupciones
eritematosasescamosas sobre la superficieextensorftdelasarticu*
Presentacin dinica
La artritis reunmtode (A R) es un a enfermedad nflamatoru
Istmica crnica que s caracteriza por Inflam acin simuk
persistente de mltiples articulaciones perifricas. Es una de
la en fe rm ed ad reumticas inflamatorias m s comunes y se
destaca por la proliferacin Inflam atoria ir n ic a del recubr
m iento sinovia! en las articulaciones diartrodiates, que ocasloiu
destruccin agresiva del cartlago y erosiones seas progresiva.
Sin tratam iento, es frecuente que a A R c*ttw destruccin pro
gresiva de las articulaciones, incapacidad y muerte prematura
laciones metacarpofalngica (M CP) e interalngica proximal

( P iP), lo cual
denom ina signo de Gt'Vtf ron, Ln nios que sufren
Epidemiologa
dermatomiositis pueden presentarse extensas calcificaciones en

msculos y tejidos blando*. Aunque recientes esfuerzos han pro
La frecuencia d* A R en EUA es cercana a 1% en la poblacin
puesto m odificar los criterios diagnsticos originales mediante
general: a nivel m undial se han observado tasa* similares de fre
la integracin de las nuevas modalidades de estudios por ima
cuencia. El trastorno ocurre tres veces m s en mujeres que en
gen, incluyendo imgenes por resonancia magntica (M R I)o el

uso de nuevos autoanticuerpos con especificidades para miopa-
hombres, y tiene u n pico de inicio en la quinta a sexta dcada

de la vida.
tas inflamatorias, los criterios originales siguen siendo el tun

dam ento para estos dos trastornos musculares.
Etiologa
Una im portante caracterstica clinica adicional de las m io

palias inflamatorias ha sido el hallazgo de un a asociacin con el
C o m o el LES, la AR es una enfermedad autoinm unitarn si%u
cncer en mltiples grupos diagnsticos v entre diversas pobla
mica en la que ocurre activacin anorm al de clulas B, cluh-
ciones. En pacientes adultos, el n uevodagnsticodeunam iopatia
T y efectores in m un itarios innatos. En contraste con el I I s
inflam atoria es anuncio frecuente de la ocurrencia conjunta o
la mayora de la actividad inflam atoria en la A R ocurre en
desarrollo subsiguiente en el curso de \a 5 aos-de un a lesin
revestimiento articular. A unque se desconoce la causa de eM
m aligna, l a veracidad de esta observacin se ha confirm ado en
trastorno, un complejo conjunto de factores genticos y amblen
varios estudios basados en la poblacin que v inculan los diag
tales parece contribuir a la susceptibilidad para la enfermedn-1
nsticos de dermatomiositis y polim iositis con cncer en los re
Debido a que se ha observado que el ndice de A R es sim iL
gistros de cncer. U n diagnstico de derm atomiositis conlleva
en muchas culturas y regiones geogrficas en todo el m undo,
u n riesgo dos veces mayor de tumores incidentales, en particular
supone que las exposiciones ambientales que la provocan debv
de estomago, p u lm n , m am a, colon y ovarios.
tener un a am plia distribucin. Las artritis inflamatorias tran

sitorias provocadas por diversos patgenos microbianos im ita!
Tratamiento
la A R temprana. A unque desde hace tiem po se ha postulado
1 os corticosteroide! son la terapia de primera lnea para las mio*
dava no se ha comprobado. Alelos especficos de las molcula
patas inflamatorias, y a m enudo se requieren en dosis elevadas,

durante un extenso periodo, para lograr controlar la notable
de Q K R A A en la hendidura de fijacin peptdica, tienen una eic
im plicacin de las infecciones en el desarrollo de la A R, esto t

M H C clase 11 (HLA-DR5), que com parten u n m otivo conser'
inflam acin en el tejido m uscular afectado y para restaurar la
vada relacin con la susceptibilidad para la enfermedad y ma\ t
capacidad funcional completa de los pacientes. Por ende, lo in
gravedad de la AR.
CAPTULO 24
-isiopatofoga
667
2. A u to in m u n d a d . Existe evidencia im portante que apoya

la funcin de la a uto in m un ida d en la generacin del feno
ir n parte de) dao patolgico que caracteriza a la A R se centra
tipo de la A R , incluyendo la presencia de autoanticuerpos
1rededor dei recubrimiento sinovial de las articulaciones. F.l si
im pulsados por antigenos, com o los factores reumatoides
io v o
norm al est film a d o por una delgada capa celular (grosor
lgF y los anticuerpos contra el pptido cclico c itru linado
le 1 a 3 capas de clulas) y un intersticio subyacente, que confie
(anti-CCP). Kn particular, los anticuerpos anti-CCP son
le vasos sanguneos pero pocas clulas. Por lo general, el sinovio
especficos en la A R y, com o ocurre con los autoanticuer-
uoporciona nutrientes y lubricacin para el cartlago articular
pos observados en el LES, puede aparecer varios aos antes
nterior. E n contraste, el sinovio en la A R es notablemente anor-
del inicio de la enfermedad. Parece ser u n m arcador de un
nal, con una capa muy expandida (espesor de 8 a 10 clulas)
fenotipo de A R ms destructivo y agresivo, y la actividad
orm ada por clulas activadas e intersticio inflam atorio repleto
de la enfermedad puede m odificar sus ttulos, Se descono
le clulas B, clulas T y macrfagos, al igual que con cambios
cen las razones por las que estos ppi idos citruli nados son
ase ub res (incluyendo trombosis y vascularizacin). En si-
el blanco en la enfermedad, pero algunas explicaciones in
ios donde el sinovia y el cartlago articular estn contiguos, el
cluyen un aum ento en la actividad d* un m iem bro de la
ejido sinovial en la artritis reumatoide (lla m a d o panm ts o pao)

nvade y destruye el cartlago y hueso adyacentes.
A unque las causas de la A R siguen siendo poco claras, se han
dentificado varios componentes im portantes en su patogenia,
fam ilia de enzim as peptidil a rgin in a deaminasa (PADL

las enzim as que m edian la conversin de a rginina en citruiin a) en el tejido sinovial o actividad alterada de estas
enzimas debido a polim orfism o gentico.
>omo se a n aliz antes, es til separar las tases de inicio y de

ropagacin de la enfermedad y reconocer que el fenotipo es
La elaboracin de citoci na en la A R est dirigida a las c
ablecido de A R refleja un estado inflam atorio autosostenido y
lulas Th L A un qu e el perfil de citocina en el sinovio de la A R
implificado.
es m uy complejo, con numerosas citoeinas p ro in Jlamatorias y

antiinflam atorias que se expresan en form a sim ultnea (p. ej.,
Factores genticos
.as tasas de concordancia en gemelos varan entre 15 y 33%, lo
ua im plica la existencia de factores genticos en la patogenia
le esta enfermedad. El m s sorprendente de estos factores gen
ico definido hasta la fecha im plica a un subconjunto de lelos
te M H C clase !L cuya presencia parece determ inar de manera

predominante la gravedad del padecim iento (los pacientes ho*
nodgtteos para ios lelos asociados con a enfermedad llenen
\R ms grave), Estas molculas de M H C funcionan com o anda
maje de presentacin de antigenos que presentan pptidos a las
rlulas T CD 4. Los alelos asociados con la enfermedad (pertee
:ientes a los serotlpos HLA-DR4/DK1) comparten un a secuencia
TNF, IL-L L-6, tactor estim ulador de colonias de granuloeitos

y macrfagos [GM-CSF]), los estudios h a n dem ostrado de m a
nera persuasiva que el T NF es u n im portante principio antece
sor en la propagacin de la lesin in flam atoria d la A R (vase
m s adelante). As, c uando se in hib en la u n i n del TNF con sus
receptores solubles o los anticuerpos m onoclonales contra el
TNF, en m uchos pacientes se percibe u n notable efecto benfico
en la sinovits inflam atoria y en el estado general. Es interesante

sealar que los efectos de la terapia contra el T N F se lim ita ro n a
la duracin del tratam iento y que ios signos y sntomas de in fla
m acin regresaron de inm ediato al discontinuar el medicameli*
to. Los datos recientes tam bin im plican a las clulas l'H 17 en la
patogenia de la A R.
i lo largo de su hendidura de presentacin de antgenos, deno

n ina d a epitopo c om partido. Se b postulado que estos alelos
presentan antgenos crticos a las clulas T que representan una
uncin para Iniciar e im pulsar el progreso de esta enfermedad,
No obstante, an no se han identificado los antigenos espedir
:os. Recientes estudios a gran escala de asociacin gentica en
;1 genoma completo han identificado nuevos factores de riesgo
gentico para el desarrollo de A R. Esto genes (es decir, PAD4,
PTPN22, C T IA 4 , STAT4 y otros) estn involucrados en la genera

;in y propagacin de respuestas inflamatorias v, q uiz, tam bin
:-n la produccin de autoanticuerpos.
B. Factores o genticos
1, Factores am bientales e infecciosos, Aunque se han iuves
La A R es un a enfermedad persistente y progresiva que se pre
senta en mujeres de m ediana edad. La fatiga e inflam acin de las
articulaciones, caracterizada por dolor, inflam acin, sensacin
d calor y rigidez m atutina, son los sellos distintivos de la enfer
medad. Casi invariablemente se afectan mltiples articulaciones
sinovia les pequeas y grandes en am bos lados del cuerpo con
un a distribucin simtrica. Es tpica la afeccin de las pequeas articulaciones en manos, muecas y pies, al igual que de las
grandes articulaciones perifricas, incluyendo caderas, rodillas,
hombros y codos. Las articulaciones daadas se desm ineralizan
y el cartlago articular y el hueso yuxtaartleular se erosionan
ligado numerosos patgenos bacterianos y virales com o
por la inflam acin sinovial, lo cual provoca deform idad en las
posibles iniciadores de la AR, <l escrutinio no ha conse
articulaciones. A unque la colum na inferior no se afecta, puede
g u id o identificar alguna im plicacin para n ing u na causa
ocurrir com prom iso cervical que ocasione inestabilidad espinal.
infecciosa especfica. Es lgico pensar que cualquiera de
F.n casos con elevada actividad pueden presentarse manifesta
los diferentes agentes infecciosos puede provocar cambios
ciones extraarticulaiesi las cuales incluyen nodulos en p u lm o
n o especficos del patgeno en l&t articulaciones que se
nes, nodulos reumatoides" subcutneos (que por lo general se
asocien con el inicio de la enfermedad en individuos sus
presentan sobre las superficies extensoras), Inflam acin ocular
ceptibles.
(incluyendo escleriti) o vasculitisde vasos pequeos.
668
C A P T U L O 24

sin cuando se les trata
Tratamiento
slo con
bloqueo
del T H E
C om o p rin
cipio general de tratam iento en la A R , parece ser que el uso

El tratam iento rpido y agresivo para controlar la inflam acin
en la A R puede reducir o incluso detener la erosin progresiva
de las articulaciones. Varios frmacos nm unom oduladores han
mostrado beneficio para d tratam iento de esta enfermedad. La
de
mltiples agentes con mecanism os de accin (supuestamente)
diferentes y com plem entarios puede dar un beneficio adicional.

Es evidente que las interacciones entre clulas T, clulas B y A K '
tienen funciones im portantes en la fase de propagacin de la A H
por ende, n o sorprende que otros agentes biolgicos tambin
va prim aria a travs de la cual acta el metotrgxato el m e d i
yf
cam ento de uso m s com n com o agente nico para la A R en
hayan m ostrado eficacia en el tratam iento de esta enfermedad,
Id reduccin de la in flam acin articular sigue siendo m otivo de
incluyendo agentes que in hib en las clulas
discusin. Una hiptesis sugiere que el metutrexato aum enta la
la coestim ulacin
liberacin local de adenosina, u n m ediador antiinflam atorio de
(p. ej IgC T L A 4).
B (p. ej., rituxim ab)
accin corta.
La A R es un a de las primeras afecciones en las que se han
utilizado con xito lo modificadores biolgicos de vas patog

nicas definidas, com o la terapia anti-TNF, par el tratam iento de
la enfermedad. Los inhibidores del
TNF
(etanercept, in flix im a b
y a da lim um a b) actan secuestrando el TNF, ya sen a u n a forma

aoluble recom bnante del receptor de TN ! (etanercept) o con a n
ticuerpos monoeion&les para el T N F (in flix im ab , adalim um ab).
Aunque estos agentes tienen u n a elevada probabilidad de lograr
un beneficio en pacientes con A R , su uso sigue siendo lim ita do
debido a su elevado costo y riesgos potenciales de toxicidad aso
ciada con el frm aco (incluyendo susceptibilidad a infecciones
peligrosas e in duccin de otros sndrom es tuitoinmunltaros).
A unque se encuentran entre los agentes m s poderosos para el
Cules son los antgenos contra los que se dirigen los an

ticuerpos en el LES?
Cuntos loe i dlft rentes sf cree que confieren susceptibi
lidad para el LEI? Cules son los ms fuertes?
Cul se cree qu w a relacin de la apoptosis con el inicio
del LES?
Qu impide qu lo individuos normales se inmunicen
contra los residuo! d t la apoptosis celular y por qu esta
defensa del husptd falla en los pacientes con LES?
Cules son los tres estmulos que tpicamente provocan
brotes de LES?
Cules son los rganos ms afectado* en el lS?
control de la A R , an hay pacientes que no experim entan re m i
I ESTU D IO S DE CASO
fonathan Fuchft* MI), MPH y Yeong Kwok, MD
(Vanse las repue stas en el captulo 25, pgs. 711*712.)
CASO
107
Un hombre de 58 a t a can antecedentes de hipertensin esencial

e insuficiencia renal lvs bajo tratamiento por largo tiempo acude
a la clnica de uryuncias con sntomas de dolor en la rodilla dere
cha. Una semana ant m su mdico familiar aadi un diurtico de
tiazida para mejorar el control de la presin arterial. El paciente se
habia sentido bien hasta la noche anterior a su visita a urgencias,
cuando not cierto enrojecimiento y ligera Inflamacin en la rodi
lla. Se fue a dormir y dt&pert en la madrugada con inflamacin
y dolor significativos. Slo pudo caminar con ayuda, No tiene ante
cedentes de traumatismo en ia rodilla.
La exploracin flsiei confirm inflamacin tn la rodilla derecha, la cuai estaba eritematosa y callenta. U aspiracin de la
articulacin obtuvo una gran cantidad de liquide sinovia! turbio,
color amarillo oscuro. II anlisis microscpico demostr 30 000
leucocitos/u i, resultado* negativos con tincin di? Sram y muchos
cristales con dobla refraccin negativa y con forma de aguja, con
sistentes con gota ayuda.
Qu factores pu*d#n haber precipitado este ataque de

gota?
Describa las vas inflamatorias Involucradas en la gota
aguda.
Qu agentes debera considerar el mdico de urgencias
para el tratamiento d$ mta brote de gota? Cules son sus
mecanismos de accin?
C A P T U L O 24
C A S O
mmmm
Un varn de 24 artos de edad se presenta con una erupcin que

empeora en forma progresiva. Hace una semana acudi a un cen
tro de urgencia debido a irritacin de garganta y se le diag nsti
c infeccin por estreptococo. Se le recet penicilina y p m m t
mejora. El da antes de acudir a esta consulta not el desarreglo
de una erupcin sonrosada en el torso, y ei da de la valoracin !a
erupcin se extendi a brazos y piernas. Durante i* exploracin
el paciente presenta una erupcin maculopapuiar lmtrte u t
cubre extremidades y torso. Aigunas lesiones en las piernas son
palpables.
C A S O
Enfermedades inflamatorias reumticas
109
Una m ujtr de 28 artos de edad, maestra en una guardera, dfsarro

li un notable cambio en la coloracin de ia orina (color de rufrts*
co de cola) una semana despus de contraer imptlgo de uno d#
sus alumnos. Tambin present cefaleas globales de reciente ini
cio, al igual que retencin de lquido en las piernas. La exploracin
revel presin arterial de 158/92, pstulas melicricas en proceso
de curacin sobre el lado derecho del rostro y cuello, edema con
fvea 1 + en tobillos y sin soplo cardiaco. 1 anlisis de orina revel
2+ en pmteiiia y numerosos glbulos rojos y cilindros. Su crifitni'
na srica estaba elevada en U9 mg/dl. l * concentraciones sricas
de complemento <CH30, C y C4J eran bajas. Se le diagnostic glo
merulonefrtisposestreptcciea
Una mujer afroestadoundense de 22 aos de edad con antece

dentes familiares de U S informa artralgias intermitentes en las ro
dillas. Niega sufrir erupciones faciales, fotosensibilidad, dolor en el
pecho o apnea. Est convencida de tener lupus y solicita pruebas
sanguneas para confirmacin.
669
mmmm
Cul es te CiMS probable de la erupc in en este paciente?
Cul e M fitopatologa subyacente #n este caso?
Qu otros rganos puede afectf este trastorno y por
qu?
m
Cul e* la relacin entre la infeccin cutnea y el subsi
guiente desarrollo de glomerulonefritis?
Describ 1 patogenia de este trastorno.
Cul e& historia natural de esta forma de vascutttis in
munitaria compleja?
Qu antecedentes adicionales serian Utiles para sustentar

el diagnstico de lupus como la causa de tos artralgas de
esta paciente?
Por qu es esencial tomar la historia clnica cuando se
considera este diagnstico?
Describa fres posibles mecanismos de lesin tisular induci
da porautoanticuerpos en el LES.
Describa la historia natural de la enfermedad. Cules es
tmulos han estado implicados en la exacerbacin que se
alan su curso?
670
C A P T U L O 24
Una mujer d# 47 ftos de edad acude i la clnica con antecedente

de fatiga, dlo? y rigidez bilateral en las m anos?Inflamacin de lis
articulacin Cte las muecas en las ltimas cuatro semanas. Casi
un mes a nw i U Id presentacin, not que las manos estaban mf
rgidas por ia maana, pero pens que era por haber mecanogra*
fiado demasiado. No obstante, la rigldei rnpôr y ahora necesi
ta cerca de una hor Cda maana p*rt eliminar "lo tieso" de sai
manos. A medid* qu& avanza el da la rigidez mejora, aunque no
desaparece por corripteto. Tambin %% ha percatado de que su
nudillos y muecas estn inflamados y m sienten un tanto callen
tes. La exploracin fsica revela mueca* y articulaciones metacarpianas calientes y ritematosas. Las radiografas de sus mano*
muestran desmlrifcmligacln y erosione p a rtic u la re s , y los re
sultados de iOfi anlisis de sangre son significativos de anemia lev,
elevada tasa de sedimentacin y factor reumatoide positivo. A la
paciente se i diagnostica AR.
REFEREN C IA S
Generates
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Cul es el proceso patognico bsico en la AR?

Describa la mtCf&CCn entre factores genticos y ambien
tales que conduce al proceso patognico,
Cmo se estn utilizando ios tratamientos novedosos
para tratar ete padecimiento?
Lupus eriteroatoso sistmico

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C A F I T t O
Respuestas
a Jos estudios de caso
ieong Kwok, MD, Eva M. Aagaard, M D
YJonathan D, Fuchs, MD, MPH
CASO 1
En pacientes con ontognesis imperfecta tipo 1, la incidencia

de fracturas dism inuye despus de la pubertad, y los principales
Los cuatro tipos de osteognesis imperfecta son: tipo 1 (leve),
datos durante la vida adulta son estatura corta leve, prdida de
ipo II (perinata!, letal), tipo I I I (progresiva, deform ante) y tipo
audicin conductiva, y en ocasiones dentmognesis imperfecta
'V (deformante coi) esclerticas normales). Todas las formas
(formacin defectuosa de dentina en el desarrollo de los dientes).
ie osteognesis imperfecta se caracterizan por aum ento de la

lusceptibilldad a fracturas ("huesos frgiles*), pero hay contri-
El defecto fund am e ntal en la m ayora de los in divid uos con
ierable heterttgeneldad fenotlpic, incluso dentro de subtipos
osteognesis imperfecta lipo I es decremento de la sntesis de
ndividuales, A lrededor de un a cuarta parte de lo casos de
colgeno tipo 1. lo que se produce por m utaciones con prdida
jsteogne#ts im perfecta tip o ! o tip o IV representa m u U cio
de fu n c in en C O L I A l, Varios defectos moleculares potenciales
es nuevas; en el resto, el interrogatorio y el examen de otros
n la causa de m utaciones de C O C IA I en la osteognesis im p e r
niem bros de la fam ilia revelan datos congruentes con herencia
fecta tipo 1. entre ellas alteraciones de u n a regin reguladora que
tutostnlca dom inante. El tipo I II tam bin se transm ite com o
conducen a transcripcin reducida, anorm alidades del em palm e
tn rasgo autosm ico do m in a nte , aun cuando este tipo a veces

juede transm itirse de un m o d o autosm ico recesivo. El tip o II,
a form a m s grave, por lo general ocurre com o resultado de una
n utacin d o m in a n te espordica.
que dan pie a cifra* de estado estable d ism in uida s de U N A , y

delecin de todo el gen C O C I A l, Sin embargo, en m uchos casos
el defecto subyacente es u n cam bio de par de base n ic o que
crea u n c od n de detencin prem aturo (tam bin conocido com o
" m u ta c i n sin sentido*") en los exones Cv 49. En un proceso d e
La osteognesis Imperfecta tipo I I se presenta en el m om en*
n o m in a d o descomposicin m ediada por m utacin sin sentido,
o del n acim iento (o incluso in tero) con mltiples fractura y
lu clula reconoce y degrada precursores de m R N A parcialm ente
leform ldades seas, lo que da por resultado la muerte d u w it e
sintetizados que portan el codn sin sentido, Cada una de estas
a lactancia y, en consecuencia, es p oco probable que se observe
mutaciones da lugar t gran decrcm ento del m R N A (prdida de
n u n n i o de cuatro aos de edad. El tip o III se presenta en el
funcin parcial) o a falta del m ism o (prdida de fu n c in c om ple
o m e n to del nacim iento o en etapas tempranas de la lactancia.
ta). D ad o que el alelo de C O C I A l no m u a n le sigue produciendo
:on m ltiples fracturas a m enudo prenatales y deform ida
m R N A a u n ndice norm al (es decir, n o hay Compensacin de do
les seas progresivas. I,a ausencia de fracturas prenatales y de
sis), la heterocigoildad para un a m utacin de prdida de fun c in
lefbrm idades tempranas en e historial de este paciente es m s
completa suscita reduccin de 50% del ndice total de sntesis de
ugestiva de osteognesis im perfecta en tipo I o tipo IV. Esto*
m R N A de p r o I ( l) , m ientras que la hetetodgosldad para una
n dividuos regularmente se presentan en etipas tempranas de
m utacin con prdida de fu n c in parcial produce u n a d is m in u
a n i e i con un a o algunas fracturas de huesos largos en ret
cin m enos grave, El decrcmento de la concentracin de cadenas
uesta a trau m atism o m n im o o nulo, com o se observa en este
de p r o l(I) lim ita la produccin de procolgeno I ipo I, lo que lleva
aso. La osteognesis imperfecta tipos I y IV se diferencian por
U nto a un a can tid ad reducida de colgeno Upo I norm al des
>u gravedad clnica y la tonalidad de la esclertica. El tipo I le n
de el punto de vista estructural, com o a u n exceso de cadenas de
le a ser m ena grave, con 10 a 20 fracturas en el transcurso de
protx2(I) n o montadas, que se degradan dentro de la clula. Esto
a n ie z, m s estatura baja pero pocas deformidades o n ingu na,
finalmente ocasiona huesos frgiles.
in estos pacientes las esclerticas tienden a ser de color azul,

.os paciente con osteognesis imperfecta tipo IV' tienden a
>resentar ms fracturas, lo que origina estatura baja im portante
>deformidades lev* a moderadas. Las esclerticas son de color
torm al o gris.
CASO 2
El defecto m etubiicu p rim a rio en la fenllcctonuria (P K U ) es
la incapacidad pura hidtox ilar fe n ila k n ltla , un paso esencial en
<S71
672
C A P T U L O 25
Respuestas a los estudios de caso
la conversin de teniialanina en tirosina y la sntesis de protena.
de m R N A nuclear. Se cree que la protena F M R ! tiene u n papel
Jbsta enferm edad se debe con mayor frecuencia a un defecto de
general en el m etabolism o celular de R N A nuclear, pero slo en
la fe nila la nin a hidroxilasa, la en zim a de la cuai depende o, con
los tejidos en ios cuales se expresa de m o d o p rim ario (esto es. r I
m enor frecuencia, a u n defecto del m etabolism o de la tetrahi-
S N C y los testculos). Esto explicara en parte los sntom as de
drobiopterina (B H 4 ), un coactor esencia) en la hidroxilacin de
retraso m ental y testculos agrandados. Se desconoce por qu I.
la fe nilalanin a. Esto lleva a la a cu m ulacin de fenilalanina y sus
falla de expresin de FM R} da pie a laxitudehiperextensibilidad
metabolitos.
articulares, y a anorm alidades faciales.
La acum ulacin de fenilalanina y sus metabolitos, en espe
El retraso m ental vinculad o con X frgil es lin a enfermedad
cial fenilpiruvato, dism inuye de m anera directa la produccin de
ligada a X. D ad o que el ni rio varn hereda su cromosoma X de su
energa y la sntesis de protena, y afecta la homeostasis de neu-
madre, ella es claramente la portadora de una mutacin.
rotransm isor en el cerebro en desarrollo, puesto que m uchos

neurotransmisores b t derivan de am inocidos. Las concentra
La madre y los abuelos del n i o no demuestran el fenotipo

de retraso m ental relacionado con X frgil debido a los proce
ciones altas de fenilalanina tam bin in hib en el transporte de
de prem utacin e im pronta parentaL C o m o se m encion, la
am inocidos a travs de la barrera hem atoenetflica. Jo que se
m utacin en el X frgil m uestra v n cu lo con am plificacin d*
traduce en un dficit de am inocidos en el lq u id o cefalorraqu
u n segmento de DM A que contiene la secuencia {C GG )n. Kt<
son
deo. Todos estos efectos se c om bin an para dar tugar a retraso
segmento es de longitud m uy variable. E n individuos que no
m ental, retraso del desarrollo, y crisis convulsivas. Los afectados
portadores n i estn afectados, el nm e ro de repeticiones p or I-
tam bin presentan eccema, cuyo m ecanism o no se entiende bien,
general es de m enos de 50, En varones transmisores y e n muje
y tienen hipopigroentacln debido a in hib ici n de m elanocitos
res portadoras no afectadas, el nm ero de repeticiones general
por la fenilalanina excesiva. Todas las consecuencias anteriores de
mente es de 70 a 100, Los lelos con 55 o ms repeticiones
ia PKU> si
110 es que todas, pueden prevenirse con manejo estricto
son
inestables y a m enudo m uestran expansin luego de transmisin
de la dieta para asegurar que no sucedan cifras sricas excesivas de
materna; en general se considera que estos in divid uos portan 1 .
fenilalanina.
prem utacin. N o tienen afeccin fenotpica, pero las regio tu

sn inestables, y c uando se transm iten de una generacin a otra
La P K U se hereda com o un rasgo autonm ico recesivo, La

idoneidad reproductiva de los In dividuos afectados no tratados
c# inadecuada, lo que significa que tienen pocas probabilidades
de tener descendencia, Se han propuesto teoras acerca de por
qu el rasgo ha persistido a u n ndice relativamente alto en la
poblacin. Se sabe que el ndice de m utacin de PKU espontnea
es bajo. Dos explicaciones potenciales para l ndice alto del gen
defectuoso son el efecto de fundador, y ia ventaja heterocigtica.
El efecto de fu n d ad o r ocurre cuand o un a poblacin fun d ad a por
un pequeo n m e ro de ancestros tiene por casualidad un a fre
cuencia alta ^
un gen perjudicial. La ventaja heterocigtica se
refiere al hecho de que ciertos genes en realidad pueden conferir

un beneficio en el estado heterocigoto si bien el estado hom oci goto es desventajoso, Ente es el caso para el defecto gentico en
enfermedad de clula falciformes, en la cual los portadores
heterocigotos tienen resistencia relativa al paludism o.
tienden a pasar por am plificacin hacia un a m utacin con.

pleUi. A un qu e los portadores de premutaciones no presentar
un sndrom e de P M R tpico, estudios recientes indican que la portadoras de prem ufaciones m uestran un a incidencia de 20'v
de insuficiencia ovrtea prematura, mientras que los portadores 1
premutaciones varones tienen aum ento de riesgo de u n sndronu
de temblor-ataxia, Ln am bos casos, el m ecanism o probablemente
se explica por expansin somtica de la premutacin. Las muta
clones completas, que te observan en todos los afectados, tiener
ms de
200
amplificaciones:
E) determ inante de mayor im portancia de si un alelo de prr

m utacin est sujeto a am plificacin es el sexo del padre que
transmite el alelo de premutacin. Un alelo de premutacin
1 1.ir.'
m ltid o por un a mujer se expande a un a m utacin completa. coi

una probabilidad proporcional a la longitud de h premutacin
En contraste, u n alelo de premutacin transm itido por un vanu
rara ve? se expande hasta una mutacin completa, independien
CASO 3
El retraso m ental relacionado con X frgil es un sndrom e
que se origina por una m utacin gentica d d crom osoma X, La
m utacin conduce si fracaso de la regin entre Jas llandas Xq27 y
.emente de la lon gitu d de k premutacin. Este proceso se design

im pronta parentaL As, es probable que la madre y el abuelo d*
n i o sean portadores de u n alelo de premutacin y, por ende, n
estn afectados, y que este gen se am plifique hasta una mutacM
completa en el m om ento de la transm isin al nio.
Xq28 para condensarse en metafase, lo que incrementa la 'fragi
La probabilidad de que su hijo no nacido est afectado de
lid a d de la regin. La m utacin aparece c om o una am plificacin
pende de su gnero, Si es u n n io , 1a probabilidad de que o u
de un a repeticin {CCK*)lk dentro de la regin no traducida de
afectado es de aproxim adam ente
un gen designado F M R L El gen P M R J codifica para u n a pro
n i a la probabilidad es de nicam ente 32%.
8 (1%,
mientras que si es un
tena de u n i n a R H A llam ada F M R L Em pero, en individuos

afectados la am plificacin del gen o rigin a m utilacin de u n rea
conocida com o la isla C p G , ubicada en Xq2",3. Hita m etilacin
evita la expresin de la protena F M R L
La protena FM R 1 norm alm ente se expresa en el cerebro y lovS
CASO 4
La neuropata ptica hereditaria de Leber (L H O N ) surge
testculos. Esta protena semeja u n g ru p o de protenas denom i
partir de un a m utacin en el D N A rnitocondrial (m tD N A ). Este
nado h n R N P (protenas de u n i n a R N A nucleares heterogneas)
ltim o codifica para componentes de proteina de la cadena
que fun c iona n en el procesamiento o el transprte de precursores
transporte de electrones involucrada en la generacin de triti *
C A P T U L O 25
Respuestas a lo# estudios de caso
673
tato de atienes i na (ATP). Las mutaciones en el m tD N A pueden
21. E n otras palabras, en el sndrome de D ow n la cantidad de
causar incapacidad para generar A T R Este detecto alucia m
protena producida por todos los gene o por casi todos los genes
particular tejidos con uso intensivo de A T R com o ei m sculo
en el cromosom a 21 es de aproxim adam ente 150% de lo nor
esqueltico y el sistema nervioso central. N o se entiende por que
m al. Los genes que se ha m ostrado que contribuyen al fenotipo
defecto en la L H O N se lim ita en gran parte al nervio piteo
de sndrome de D ow n son el gen que codifica para la protena
y la refina. O tros trastornos m itocondriales afectan el m sculo
am iloide que se encuentra en las placas seniles de la enfermedad
esqueltico;destaca la encetalomiopatm m itocondrial con libra
de A lzhem ef, y el que codifica para Id form a citopism ica de la
rojas rasgadas l M E RRF),
superxido dism utasa, que tiene un papel im portante en el me

tabolism o de radicales libres.
La L H O N se hereda m ediante m utaciones del m lD N A , lod o
el m tD N A en el organism o proviene de manera exclusiva del
Se desconoce por qu la edad materna avanzada muestra
vulo (huevo). El espermatozoide no contribuye al m tD N A . Por
v n c u lo con aum ento del riesgo de sndrome de D ow n. U na teo*
consiguiente, la L H O N Se hereda slo de la m adre A de m an una
ria sugiere que anorm alidades bioqum icas afectan la capacidad
clula tpica porta 10 a 100 molculas de m tD N A separadas,
de los cromosomas pareados para separarse, y que estas anorm a
slo una traccin de la? cuales porta la m utacin. Esto se co*
lidades se acu m ulan con el tiem po. Puesto que el desarrollo de
noce com o heteroptasm ia. Dentro de cualquier m uier afectada,
clula germina! se completa en las mujeres antes del n acim ien
la concentracin de 1>NA im itante en diferentes vulos puede
to, estas anorm alidades bioqum icas pueden acumularse dentro
variar de 10 hasta 90%. De este modo., parte de la descendencia
de los vulos conform e la madre envejece, lo que incrementa el
puede estar gravemente afectada, mientras que otra parte puede
riesgo de no disyuncin. O tra hiptesi* es que a m edida que la
n o m ostrar signos. M s aun, dentro de cualquier descendencia
mujer envejece suceden cambios estructurales, horm onales c
dada, las cifras de m tD N A m utam e variarn de u n tejido a otro
in m un ita rios en el tero, lo que da por resultado un ambiente
y de una clula a otra.
m enos capaz de rechazar u n em brin anorm al desde el punto
La L H O N afecta a varones cuatro a cinco veces m s a m en

d o que a mujeres. Se cree que esta diferencia se debe a un factor
en el crom osoma X que m odifica la gravedad de la m utacin mtocondriaS, A un cuando el m tD N A codifica para componentes
esenciales de la cadena de transporte de electrones, hay coplas
de vista del desarrollo, Por tanto el tero de una m ujer de edad

m s avanzada tendra m s probabilidades de sostener un em
brin con trb o m a 21 hasta el trm ino, De m od o alternativo e>
posible que un a com binacin de estos factores genticos y otros
contribuya a la relacin entre edad materna avanzada y u n au
m ent de la incidencia de sndrom e de Dow n.
para casi todos los componentes m ttocondriales tam bin codifi

cados en el genoma nuclear,
11
nesgo general de femleeionuria es de alrededor de
1:10 000 ,
aunque hay gran variabilidad geogrfica y tnica. El riesgo ms

t i sindrom e de D ow n sucede en alrededor de un o de cada
700 nacidos vivos. Los datos frecuentes son retraso del desarro
alto ocurre entre ludios de Yemen {incidencia de 1:5 0 0 0 ), mien

tras que los habitantes del norte de Europa presentan la enfer
llo, retraso del crecimiento, cardiopatia congnita (50%), in mu*
medad a u n ndice de
nodeciencia, y caractersticas faciales y dismrficas mayores
de 1:50 000.
1:10 000 , y los afroamericanos, a u n
ndice
y menores, entre eilas lisuras papilares inclinadas hacia arriba

182%), exceso de piel en la parte posterior del cuello (81%). bra-
El defecto prim ario en la fenilcetonuria es u n defecto en la
quicefalia (75%), articulaciones hiperextensibles (75%). puente
fenilalanina hdroxilasa. Esta enzim a se encarga de convertir
nasal plano (68 %). pliegues tpicanticos (59%), pabellones auricu
la fenilalanina en tirosina, un a m inocido no esencial. La tiro*
lares pequeos (50%) y pliegues palmares transversos (53%).
sina a continuacin se usa en mltiples procesos biosintticos,

entre ellos sntesis y m etabolism o de proteina, y los productos
Hay dos anorm alidades genticas im portantes relacionadas
de estos proceso*, fum a rato y acetoacetato, se em plean en la glu-
con el sindrom e de D ow n. La a norm alid ad ms {recuente ocurre
coneognesi, C ua n do n o sucede hidroxilacin de teniiaianina,
en hijos de progenitores que tienen cariotipo n orm al. Se produ
esta ltim a se acum ula y se transam ina para form ar fenilpiru
ce por no disyuncin del cromosoma
21
durante la segregacin
m eitica, lo que hace que haya u n crom osom a
21
adicional, o
t risom i a 21 con 47 cromosomas en el cariotipo; De m anera al
vato y despus fenilacetato, de los cuates am bos se detectan en

cantidades incrementadas en la sangre y la o rin a de individuos
con fenilcetonuria.
teroativa, el sndrome de D o w n puede sobrevenir por reordena
21
Las manifestaciones prim arias de la fenilcetonuria son re
con otro cromosoma acrocntrico por m edio de su centrmero.
traso mental m oderado a grave, crisis convulsivas, retraso del
Este cromosoma anorm al se lla m a un cromosoma de translo
crecimiento, ilipopigm entacin y piel eccematosa.
miento de D N A que da por resultado fusin del crom osoma
cacin robertsoniana. A diferencia de aquellos con trisomta 21,
Las concentraciones altas de fenilalanina tienen u n electo di
estos individuos tienen 46 cromosomas en el cariotipo. Hste tipo
recto sobre la produccin de energa, la sntesis de proteina y la
de translocadon a veces puede heredarse desde u n progenitor
homeostasis de neurotransm isor en el cerebro en desarrollo. La
portador.
fenilalanina tam bin in hib e el transporte de am in ocidos neu
Estas dos anorm alidades genticas dan lugar a incremento de
tros a travs de la barrera hematoenceflica, lo que lleva a una
50% de la dosis de gen para casi todos los genes en el cromosoma
deficiencia selectiva de am inocidos en el lq u id o cefalorraqu
674
C A P T U L O 25
deo. Estos <?Ctos generales sobre el m etabolism o del SN C con*
en la lnea de linfocitos T, y se debe a una m utacin pun tual en la
ducen a las in a n im a c io n e s neurolgk-as de h fenilcetonuria,
cadena y del receptor de U.-2. Esta cadena y defectuosa es c om
La hipopigmcntacSil en la fenilcetonuria probablemente se
partida por los receptores para 1L-4 L-7, 1 L9 e 1L45, lo que du
origina por u n efecto in h ib id o r del exceso de feniialanina sobre
pte a disfuncin de Todos estos receptores de cilocina. La emi
la produccin de do paqu inon a en
melanocitos, el paso limi-
sin de seales defectuosa por m edio del receptor de IL-7 parece
N o se entiende bien la fisiopatologia del eccema* pero ei tfas
tas de IL-2 defectuosas in hib en la proliferacin <h clulas T, B y
tante en la produccin de m elanina.
bloquear la m aduracin norm al de los linfocitos T, Las respues
torno se observa en varios otros errores con geni tos del m etabo
N K, lo que explica los defectos inm unitarlot com binados que se
lism o en el c ual las cifras plasmticas de am inocidos de cadena
observan en pacientes con X5CID.
ram ificada ft f n alta*.
T ambin se han identificado varios defectos que se heredan

de m odo auto sm ica U n defecto en la cadena tx del receptor de
i.a fenileetomirin por lo general M irtu con restriccin de
IL 7 puede llevar a una form a autosmica recesiva de SCID por
fe niialan in a en la dieta, lo c ual empieza en el m om e nto del na*
mecanism os similares a la XSCID pero con clulas N K intacta*.
cim ie nto con el
de un a leche artificial sem isinttica con
Aproxim adam ente 20% de los casos de S C ID se origina por
bajo contenido de ten i la la n i na >com binada con leche materna,
una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) un a enzima en
u s j
y titu la d o de manera em prica hasta un a concentracin pas*
la va de salvamento de p u fin a . que se encarga del metabolismo
m tica de o lla a n in a < i m m o t/L La dieta debe c o n tin u a r e
de la adenosina. l a falta de A D A da lugar ft cum ulacin de me
por tiem po In defin ido. D ad o que este tratam iento causa 4$
tabolltos de adenosina txicos dentro de las clulas. Estol meta
fectos neum psicolgicos sutiles persistentes, tos investigado
bolitos in hib en la proliferacin norm al de linfoctos, y llevan .
res estn ex am in an do opciones alternativas, entre ellas terapia
citopenia extrema de linfocitos tanto B como T La deficiencia
gnica sometica,
In m un ita ria com binada y la presentacin clnica de este tras

torno, conocido com o SCID-A DA, son idnticas a las de otras
C ua n do esta n i a llegue a la td a d de procreacin, debe

recibir orientacin respecto a los riesgos de la fenilcetonuria
materna. El sndrom e, suscitado por exposicin in tero a hipe rfenilalaninem u m aterna, se manifiesta por m icrocefalia, re
formas de SCID. Bfetft enfermedad puede mostrar v n cu lo con

anorm alidades del esqueleto y neurolgicas,
U na form a autosmica recesiva alterna de S C ID es una dcti
ciencia de ZAP-70, una tirosina cinasa im portante en la funcin
traso del crecimiento, cardiopatia congnlla y retraso grave del
norm al de linfoctos T, l,a deficiencia de esttt tirosina cinasa du
desarrollo, independientemente del genotipo fetal. La Incidencia
por resultado falta total de linfocitos T CD8 y linfoctos T CD-I
se puede reducir m ediante control riguroso de las cifras de fenl
defectuosos desde el pun to de vista funcional, pero linfoctos
a la n n a maternas desde antes de la concepcin hasta el parto,
H y actividad de NK normales. Las deficiencias tanto de p56kk
hasta concentraciones m uy p or debajo de las que en general se
com o de Jak3 (cinasa Ja us 3) tam bin pueden llevar a S C ID poi
requieren para el m anejo posparto de in div id uos afectados por
trim sduedn defectuosa de seal; p56 ** ** una tirosina cinasa
fenilcetonuria.
relacionada con receptor de clulas T que es esencial para la di

fereneiacin, activacin y proliferacin de clulas T. Jak 3 es uno
molcula emisora de seales relacionada con receptor de citoci
t
La causa ms probable de las infecciones recurrentes de este
n i o es la enfermedad de in m u n o d e fid e n d a com binada gra
ve (SCID). Esto pacientes tienen insuficiencia completa o casi
completa del desarrollo de los componente tanto celular corno
hum oral del sistema n m un ita rio . La transferencia placentaria
de in m u n o g lo b u lin a materna es insuficiente para proteger a es
tos n ios contra infeccin, y por ese m otivo se presentan a edad
m uy temprana con infecciones graven.
La SC ) es u n grupo heterogneo de trastornos genticos y
celulares que se caracteriza por fracaso de la m aduracin celular
de clulas madre linoides, lo que produce nm eros y funcin
reducidos de linfocitos tanto B com o Ti e hipogam m aglobultne
ma. Los defectos genticos y celulares pueden ocurrir en m u
chos niveles diferentes, em pezando con receptores de m embrana
de superficie, pero tam bin incluyen deficiencias de la transcripcin de seal o de vas bioqum icas m etablicas. A unque estos
defectos moleculares diferentes pueden ocasionar fenotipos in
na. Finalm ente, se han identificado pacientes con productos de

gen activador de la recom binacin (KAG-i y RACi-2) defectuo
sos, RA6-1 y RAG-2 in ician la recom binacin de protenas de
u n i n a antgeno. in m un ogiobulm as y receptores de clula I' II
defecto conduce a deficiencias tanto cuantitativas com o cualitu
tivas (funcionales) de los linfocitos T y B.
Sin tratamiento, la mayora de los pacientes con SCID a lK .
en el transcurso de ios prim eros u n o a dos aos.
CASOS
Este n i o tiene agam m agiobulinem ia ligada a X , antes deno
m inad a agam m agiobulinem ia de Bruton. El historial de rmilti
pes infecciones luego de los seis meses de edad, el antecedenu
fa m iliar de u n to m aterno con infeccin m ortal, la infeccin
actual grave por Streptococcus pneum onas >y la falta de linfoci
tos B circulantes, son caractersticos de este trastorno.
distinguibles en clnica, la identificacin de mutaciones espec
El principal defecto e.s un a m utacin en el gen BTK (tirosina
ficas permite consejo gentico, diagnstico prenatal y deteccin

de portador, mejorados.
cinasa de Bruton), que est localizado en el cromosom a X . I i
El detecto gentico ms frecuente es un a form a de S C ID liga
cfica de clulas Bt necesaria para la m aduracin norm al de las
da a X . en la cual el defecto de m aduracin est principalm ente
producto de este gen es u n a protena emisora de seales espe

clulas B. La mutacin afecta el d o m in io cataltico de la pro te:
C A P IT U L O 2S
a, lo que suspende la m a d u rac in de clulas B. Esto, a su vez,
675
CASO 10
a pie a falta de las in m u n o g lo b u lin a s IgA , lg G e Ig M , o cifras

rny d is m in u id a s de las m ism as. Su falta o decrem ento es u n
La n e u m o n a por Pneumocystis po r lo general se observa en
roblema p a rtic u la r para co m ba tir infecciones p o r bacterias
el SIDA . Siempre que se sospech el diagnstico de infeccin por
^capsuladas, porque la op so n lza c i n eficiente de estas bac
Pneumocystis jiro v e d debe obtenerse un a prueba de anticuerpos
inas exige u n i n a anticuerpo , En consecuencia, los pacien-
contra V IH -L
:s son en pa rtic ula r susceptibles a infecciones por bacterias

am o a H aem op hilus in flue nza ? y S. pneum oniae. Puesto que
o pueden m o n ta r un a respuesta de anticuerpos, ta m b i n de
rollan m u y poca in m u n id a d a estas infecciones y, de esta
lanera, son susceptibles a intcckm es repetidas por el m is m o
icroorganism o,
El n i o afectado est relativamente protegido por los a n ti
El SIDA es la consecuencia de infeccin p or VIH-1, u n retro

vi rus, que infecta mltiples lneas de clulas, entre ellas lnfocitos,
monocitos, macrfagos y clulas dendrticas. C on la infeccin
por V IH . hay un a d ism in u c i n absoluta de los lnfocitos T C D 4,
un dficit acom paante de la fu n c in de lnfocitos T C D 4 , y u n
aum ento v inculad o de ios lnfocitos T cltotxtcos (CTL) C D 8.
Adem s de los defectos in m un ttario s m ediados por clulas, la
aerpos maternos circulantes hasta los 4 a 6 meses de edad, Por
funcin de los lnfocitos 0 est alterada de tal m od o que muchos
>dem s n o hay afeccin del sistema in m u n ila rio del nifto, pero
Individuos infectados tienen hpe rgam m aglobn lln em ia notoria
in fo rm e se reducen las concentraciones de anticuerpos mater
pero alteracin de las respuestas de anticuerpos especficas. La
os, el n i o se hace cada vez m s susceptible a infeccin, en es-
inm unosupresin resultante predispone al c onjunto de infeccio
ecial por bacterias encapsuladas.
nes oportunistas que caracteriza al SID A ,

La prdida de clulas C D 4 que se observa en la infeccin por
V IH es el resultado de m ltiples m ecanism os, entre ellos: 1) des
ASO 9
Los in d iv id uo s con inm unodeficteneia variable c o m n (CV1)
or lo general presentan infecciones sinopulm onares recurren*
truccin a u to ln m u n itaria, 2) infeccin y destruccin directas, 3)

fusin y form acin de clulas gigantes nUltinudesdas, 4) toxici
dad de protenas virales para los lnfocitos T C D 4 . y precursores
hematopoytlcos ) 5) apoptosls (m uerte celular programada).
;s, com o sinusitis, otitis m eda, bronquitis y n eum o na . Estas

A c c io n e s recurrentes pueden o rig in a r branquectasia, Turo
Las m anifestaciones clnicas de infeccin por V IH y S ID A
in puede sobrevenir m alateoretn gastrointestinal por crec-
son la consecuencia directa de in m un osupresin progresiva y
liento bacteriano excesivo o infeccin crnica por G iardia en el
gTave, y pueden correlacionarse con el grado de destruccin de
it e s tii delgado,
lnfocitos T CTM. La Infeccin p or V IH puede presentarse c om o

un sndrom e febril agudo, a uto lim itado. Esto suele ir seguido
La (: V I es u n trastorno heterogneo en el cual la a norm alid ad
por un periodo silencioso en clnica, prolongado, que en ocas (o
im u n itt f la prim a ria es u n a d ism in u c i n acentuada de la pro-
nes se relaciona con linfiidenopta generalizada, La evolucin
uccin de anticuerpos, con nm eros normales o reducidos de
tem poral de la progresin de la enferm edad puede variar; la
lulas B circulantes. Esto se produce m s a m enudo por un
mayora de los individuos perm anece sintom tica durante 5
efecto en la diferenciacin term in al de los lnfocitos B en res
n 10 aos. A proxim adam ente 70% de kis sujetos con infeccin
u c ita a estm ulos dependientes e independientes de lin fo d to
por V IH presentar SIDA despus de u n * dcada de infeccin,
', C on todo, se ha m ostrado que suceden defectos del desarrollo
Alrededor de 10% de los infectados m anifiesta progresin rpi
e lnfocitos B a cualquier etapa de la va de m aduracin.
da hacia S ID A en el transcurso de cinco aos luego de la infec
En alrededor de 80% de los pacientes, el detecto es intrnseco
cin. U na m in o ra de los in div id uos n o muestra progresin a
la poblacin de lnfocitos B. En el resto, diversas anorm alidad
largo plazo, I ,o factores genticos, las respuestas in m un ita ra s
e clulas T llevan a defectos in m un ltarlos con deterioro subsi*
citotxicas del husped, y la carga y virulencia virales parecen
fente de la diferenciacin de clulas fl. La disfuncin de lintoci-
in fluir sobre 1 susceptibilidad a la infeccin y el ndice de progre
M T puede manifestarse com o actividad aumentada de lnfocitos
sin de la enferm edad, 1.a terapia a niirretrovrai con m ltiples
' supresores. descenso de la produccin de citocina, sntesis de
frmacos ha m od ificado esta evolucin natural, y prolongado
;ctuosa de factores de crecimiento de lnfocitos B, expresin
la supervivencia, de m anera notoria.
.efectu de gen que codifica par citocina en clulas T, redue-
A m edida que el recuento de C D 4 declina, la incidencia de
n de la mltognesls de clulas T, y funcin deficiente de clulas
infeccin se incrementa. A recuentos de C D 4 de 200 a 300/|tl,
sesinas activadas por linfocina.
hay aum ento del riesgo de infecciones bacterianas, incluso neu
Los in div id uos con CV1 tienen increm ento del riesgo de (ras
arnos a uto lnm u n lta rio s y enfermedades m alignas. Los tremor*
ios a uto in m un ltarlos que se observan con mayor frecuencia en
elacin con C V l son p rp u ra trom bucitopnica in m u n lta rl ,
nem ia hem ol (tica y artritis seronegattva si mtrica. Las enferme*
lades m alignas relacionadas con C V l son llnfom as, carcinom a
strico y canceres cutneos.
m ona y sinusitis. C on form e los recuentos C 0 4 siguen d is m in u

yendo generalm ente por debajo de 2S0/|il -- hay riesgo alta
de infecciones oportunistas, c om o n eum o na p o t Pneumocystis,
canddosis, toxoplasmosls, m en in gitis crlptoeeka, retinitis por
citom egalovirus (C M V ), e infeccin por complejo de M yatbm :
terium a vium . Los in divid uos con infeccin por V IH tam bin
tienen increm ento del riesgo de ciertas enfermedades m alignas,
entre ellas sarcoma de Kaposi, lin fo m a n o M n d gk in , (inferna
El tratam ie nto es p rin cip alm e nte sintom tico jun to con re
prim a rio del SN C , carcinom a cervical Invasor, y carcinom a de
m p la z a m ensual de g lob ulin a in m u n iU rta con a d m in istracin

;nta de IV1G.
complejo de demencia por S ID A , neuropata perifrica, artritis
clulas escamosas anal. O tras manifestaciones del S ID A son
676
C A P T U L O 25
m onoarticular y poliartlcular, fiebres inexplicables, y prdida

de peso.
sntomas v signos reflejan: 1) cambios hem odinm icos por dao

valvular, 2) dao de rgano term inal por mbolos spticos (lu
endocarditis del hem icardio derecho causa m bolos hacia los
pulm ones, y 1a del hem icardio izquierdo, mbolos hacia el cere
CASO 11
La presentacin de este paciente es caracterstica de la e n d o
carditis infecciosa no tratada, una infeccin de las vlvulas car
diacas. El tactor predisponente m s frecuente es U presencia de
vlvulas cardiacas anorm ales v inculada con cardiopatia re um
bro, el bazo, b s rones, el tubo digestivo y las extremidades.

3) depsito de complejos in m un itarios que da por resultad
glom erulonefritis aguda y 4) bacteriemia persistente y siembra
dista] de la infeccin, que origina la form acin de abscesos.
La m uerte por lo general se produce por colapso hem odi
nm ieo luego de rotura de las vlvulas artica o m itral, o pot
tica, prolapso de vlvula m itrai con un soplo audible, cardiopat ia
mbolos spticos hacia el SNC, que suscitan abscesos cerebrales
congnita, vlv ula protsica, o endocarditis previa. El c onsum o
o aneurismas m icticos con hemorragia intracraneal resultante
de drogas inyectadas tam bin es un tactor de riesgo im portante
Los factores de riesgo para u n resultado m ortal son afeccin del
para esta enferm edad, Ll antecedente de enfermedad im p o rta n
hem icardio izquierdo, una causa bacteriana que no es S. viri-
te durante la niez despus de una faringoam igdulitis sugiere ia
dm s, comorbilidades m dicas, complicaciones por endocardio*

(insuficiencia cardiaca congestiva, absceso de anillo valvular,
enferm edad embotica) y. en u n estudio, m anejo m dico sin in
posibilidad de cardiopatia reumtica,

Los agentes infecciosos que suscitan con mayor frecuencia
tervencn quirrgica valvular.
endocarditis de v lvula natural son bacterias grampositivas, en

tre ellas estreptococos virtdans, S. uureus y enieroeocos. D ad o el
antecedente de trabajo odontolgico reciente, el agente patgeno
ms probable en este enferm o seran estreptococos viridnns, que
son flora bucal norm al que puede transportarse por la sangre de
m odo transitorio Juego de trabajo dental,
CASO 12,
Ef diagnstico m s probable en este paciente es m eningitis
La agudeza y gravedad de la presentacin son ms congruente
con una causa bacteriana piogena, aunque tam bin deben consi
Los factores he m odinm co s que predisponen a endocarditis
derorse causas virales, m icohactenunas y m kttcas. F.n adulto*
son; l) u n chorro de alto velocidad que produce flujo turb ulen
las bacterias patgenas m;U probables son Neisseria twningitUh>
to, 2) flujo desde un a cavidad de afta presin haca una de baja
y Streptococcus pneum oniae, Kn recin nacidos de menos de tre-
presin y 3) u n orificio com parativam ente estrecho que separa
meses de edad, los agentes patgeno* que se observan con may *;
dos cavidades y que crea un gradiente de presin. Las lesiones de
frecuencia son aquellos a los cuales el lactante queda expuesto c
endocarditis tienden a formarse sobre la superficie de la vlvula
el canal genitourinario materno, entre ellos . coli y otras btu
en la cavidad cardaca de presin m s baja, El endotelio d a a
t e m gramnegativas, estreptococos del grupo B y otros, y l .**
do, predispuesto, de u n a vlvula anorm al ~~o endotelio daad o
ttrit monocytogenes, Entre los tres meses y los 15 aos de edad
por chorro promueve el depsito de fibrina y plaquetas, lo que
(V. meningitidis y S, pneum oniae son los agentes patgenos ma
forma vegetaciones estriles. C u a n d o ocurre bactcriemia, com o
frecuentes. H. influenzile, en el pasado la causa ms frecuente de
despus de trabajo odontolgico, pueden depositarse m icroor
m eningitis en este grupo de edad, ahora es principalm ente m u
ganismos sobre estas vegetaciones estriles (figura 4-3). Una vez
preocupacin en el n i o no in m un iza do ,
infectadas las lesiones siguen creciendo por depsito a dicio

nal de plaquetas y fibrina. Estas vegetaciones actan com o u n
La m ayor parte de los casos de m eningitis bacteriana empier
refugio contra los m ecanism os de detnga del husped, com o
con colonizacin de la nasofaringe del husped (figura I V, pane
fagocitosis y lisis m ediada por com plem ento. Es por esta razn
A), Esto va seguido por invasin local del epitelio de la mucos,*
que la curacin exige adm in istracin prolongada de antibiticos
y bacteriemia subsiguiente (figura 4 7, panel B), Despus hay le
bactericidas, y posible intervencin operatoria.
sln de clulas endoteliales cerebrales, y ocasiona aum ento de |.

perm eabilidad de la barrera hematoenceflica. lo que facihtj
Las ppulas dolorosa* que se encuentran en las yemas de las
la invasin m eningea (figura i ? panel C). La respuesta inflaiu.i
manos y los pies de este hombre son nodulos da Osler. Se cree
torta resultante en el espacio suba rae nodeo se traduce en edem.
que se producen por depsito de complejos Im nunitarios en la
cerebral, vasculitis e infarto, lo que finalm ente conduce a dism ,
piel. Se cree que las m culas hemorrgicas indoloras (lesiones de
n u c i del flujo de liq u id o cefalorraqudeo, hidrocefalia, e denu
laneway) y las hemorragias en astilla sobrevienen por microem-
cerebral en em peoram iento, incremento de la presin in tra u.;
bolizacin de las vegetaciones cardiacas.
neal, y decremento del flujo sanguineo cerebral (figura 4-8).

Las bacterias patgenas que dan lugar a m eningitis posee,
Adems de los sntomas descritos en este hombre (fiebre, esca
varias caractersticas que facilitan los pasos que acaban de li
lofros, sudores nocturnos, malestar general, manchas de Roth, le
tarse. La colonizacin nasal se facilita por pelos sobre la super
siones de laneway, hemorragias en astilla, y nodulos de Osler), los
fieie bacteriana de ,V meningitidis, que ayudan a la fijacin a la
pacientes con endocarditis infecciosa pueden presentar quejas
mucosa. N. meningitidis H. influenzae y 5. pneumoniae tambin
dependientes de mltiples sistemas, entre ellas cefalalgias, dolor
sintetizan proteasas de IgA que dividen la IgA, el anticuerpo
de espalda, sntomas neurologico focales, falta de aliento, ede
qit regularmente se encarga de in h ib ir la adherencia de agente
ma pulm onar, dolor retrasternal, tos, reduccin del gasto u r in a
patgenos a la superficie mucosa, A l d iv id ir el anticuerpo. L
rio, hematuria, dolor en el flanco, dolor abdom inal, y otros. Estos
bacterias pueden evadir este im portante m ecanism o de delen-j
C A P T U L O 2$
6?"
del husped. Adems N. m eningituiis* H. influenzae y 5, ptwu-
agentes patgenos ms probables son 5, pih'UMoniae, H. influen*
m oniae a m en ud o estn encapsuladas, lo que puede ayudar lu
zae y Mora.uHUi a m rrh a iis , Otros agentes patgenos potencia
colonizacin nasofarngea as c om o a la invasin sistmlca. La
es son Myc&pkttim ptwumotiMe, CHhimydophiia pneumonas,
cpsula in h ib e la fagocitosis de neutrfilos y resiste a la actividad
Legionella pm u m p h ik h y virus respiratorios (cuadros 4 8 y
bactericida m ediada por com plem ento clsica, lo que aum enta ja
4 9). Tambin deben considerarse la tuberculosis y las micosis,
supervivencia y la replicacin bacterianas.
aunque stas son menos probables en este paciente con una pre
A n n o est claro de qu manera las bacterias patgenas He

nen acceso al S N C Se cree que las clulas del plexo to ro ideo qui
sentacin tan aguda. A sim ism o, los anaerobios son poco probable*
sin un antecedente de abuso de droga* o de estado mental depr
contengan receptores para ellos, lo que facilita el m ovim iento
m ido reciente. Si este enfermo requiri adm isin a la unidad de
hacsa el espacio subaracnoideo. Una vea que la bacteria patgena
cuidado intensivo, los agentes patgenos atpleos, AL pneumonitw
est en dicho espacio, los mecanismos de defensa son inadecua
y C pneitmoi)i(h\ son m ucho menos probables, y S. aureus y Pseii
dos para controlar Sa infeccin. Los componentes de superficie
ib n w n a s aeru$itnm deben aadirse ai diagnstico diferencial, en
subcapsuarde la bacteria, com o la pared celular y el llpopolisa
particular si el enfermo ha estado hospitalizado recientemente.
crido. inducen una notoria respuesta Inflam atoria m ediada por

meta bp rotei nasas de m atriz, y T N K A pesar de lu
Los agentes patgenos pulmonares* llegan a los pulm ones
induccin de un a notoria respuesta in flam atoria y leucocitosis,
mediante una de cuatro rutas: 1) inhalacin. 2) aspiracin p u l
hay u n a falta relativa de opsoni/acin y actividad bactericida, de
m onar del contenido de las vas respiratorias superiores, 3) pro
m odo que 3a e lim inacin de bacterias del liquid o cefalorraqui
pagacin a lo largo de la superficie mucosa y >1) disem inacin
1L-!,
deo es deficiente. La respuesta inflam atoria del husped,
con
hematgena.
liberacin de citocina y enzim as proteo!ticas, da pie a prdida

de ta integridad de m em brana, con tumefaccin celular y edema
Los mecanismos de defensa anti m e tobianos normales de
cerebral resultantes, io que contribuye a muchas de las conse*
los pulm ones (figura 4-9) son: i) filtracin aerodinm ica pin
c lien cas fisopatolgicas de esta enfermedad.
sujecin del are que entra a turbulencia en las vas nasales y
fcl edem a cerebral puede ser de origen vasognico, citot*

xico o intersticial, La principal causa del edem a cerebral va
sognico es el increm ento de la perm eabilidad de la barrera
hem atoeneeflica que sucede cuando las bacterias invaden el
lquido cefalorraqudeo. El edem a cerebral cito txico se pm du
ce por hinchazn de toi elem entos celulares del cerebro hsto
ocu rre debido a factores txicos liberados por Lis bacterias y
los neutrfilos, El edem a intersticial se debe a obstruccin del
flujo de liquido cefalorraqudeo,
En cualquier paciente con sospecha de m eningitis bacteria
luego cambios repentinos de la direccin del chorro de aire a

m edida que se mueve por la faringe y l rbol traqueobronquiah
2) el reflejo de la tos para e lim in ar material aspirado, secreciones
excesivas, y cuerpos extraos; 3) el sistema de transporte m uco
ciliar, que mueve U capa mucosa en direccin ascendente hacia
la laringe; 4} clulas fagoeiticas, incluso m acrfagos y P M N al
vedares, as com o respuestas in m u n ita ri hum oral y celular,
que ayudan a elim in ar los agentes patgenos, y 5) secreciones
pulm onares que contienen surfactante, liso /im a y protenas de
u n in a hierro, que ayudan m s a m atar bacterias.
Los factores de riesgo del husped frecuente son; 1) u n esta
na se debe proceder a pun cin lum b ar urgente, con u n c i n de
do de alteracin in m u n ita ria , que origina d isfun cin in m u n ita
Grana y cultivo de liquido cefalorraqudeo. Si hay preocupacin
ria y aum ento del riesgo de infeccin; 2) enferm edad p ulm ona r
en cuanto a un problema neurolgico focal com o puede suce
crnica, que causa d ism in u c i n de la lim pieza m ucociliar; 3)
der con el absceso antes de la puncin lum b ar puede efectuar
alcoholism o u otro decremento del nivel de conocim iento, que
se CT o M f ti del cerebro.
incrementa el riesgo de aspiracin pulm onar; 4) abuso del con
Se debe empezar antibioticoterapia de inm ediato, sin esperar
sum o de drogas Inyectadas, que aum enta el riesgo de disem ina
a los estudios de Imgenes o la pun cin lu m b ar si se anticipa re
cin hematgena de agentes patgenos*, 5) exposicin ambiental
traso en estos procedimientos. La im portancia de la respuesta in-
o anim a l, que suscita inhalacin de agentes patgenos especli
m u n it a m en el desencadenamiento de edema cerebral ha llevado
eos; 6) residencia en una institucin, con su riesgo relacionado
a los investigadores a estudiar la participacin de antiinflatnato-
de m icroaspiraciones, y exposicin por instrum entacin (cat
rios coadyuvantes para m eningitis bacteriana. Se ha mostrado
teres e intubacin), y 7) gripe reciente, que lleva a alteracin del
que el uso de corticosteroides dism inuye el riesgo de prdi
epitelio respiratorio, disfun cin ciliar e in hib icin de P M N . Este
da de audicin neurosensorial entre n io s con m eningitis por
sujeto tiene u n antecedente de enfermedad p u lm o n a r crnica,
t. influenza#* y la m ortalidad entre adultos con m eningitis neu
lo que incrementa su riesgo de neum ona, y tiene alteraciones
moccica, y estos agentes se a dm in istran de m anera sistemtica
in m un itarias por el uso de corticosteroides para la C O PD .
en el m om ento de la antibioticoterapia in icial.
C A SO 13
C A SO 14
Hay tres m odos prim arios de transm isin de agentes pat
El paciente descrito en este caso tiene infeccin m odera
genos que producen diarrea infecciosa. Los agentes patgenos
damente grave y un diagnstico subyacente de enfermedad
com o Vibrio cholerae se transportan por el agua, y se transmiten
pulm onar obstructiva crnica IC O P D ), que requiere hospitali
m ediante un abasto de agua contam inado. Varios agentes pat
zacin pero no adm isin a la unidad de cuidado intensivo, Los
genos, entre ellos S. aureus y Bacillus cereus, se transm iten por
678
C A P T U L O 25
Respuestas a ion estudios de caso
m ed io de alim ento contam in ado. Finalmente, algunos agentes

patgenos com o Shigdla y rotaviru, se transm iten m ediante
propagacin de una persona a otra y, por ende, suelen observarse
en situaciones institucionales, com o guarderas
La descripcin de la diarrea de esta paciente com o profusa y
acuosa sugiere u n sitio de infeccin en e! intestino delgado. El In
testino delgado es el sitio de transporte im portante de electrlitos
y lquido. La alteracin de este proceso conduce a la produccin de
diarrea acuosa profusa, com o se observa en esta paciente.
Com n en la sepsis. La liberacin de sustancias vasoaclivas (il
normali
que suscita desequilibrios del fli
Jo sanguneo con cortocircuito regional e hipoperfuHln reluti)
de algunos rganos, Tambin ocurre depresin m iocrdica, cr
dism in uc in de las fracciones de eyeccin de ambos ventrn
los, e incrementos de los volmenes ai final de la distole y <
la sistole. Esta depresin m iocrdica se ha atribuido a efecti
txicos directos del xido ntrico, T N F e IL 4 , Puede sobreven
hipotensin refractaria, lo que produce hipoperfusin y IcaU
eluso xido nitrico) causa prdida de los mecanismos
de autorregulacin vascular, lo
de rgano terminal,
La causa m s probable de diarrea en esta m ujer, quie n re
cientemente regres de M xico, es H. col i enierotoxignlca
(FTF.C), la causa m s frecuente de diarrea del viajero. La dia
rrea es el resultado de la produccin de dos enterotoxinas que
envenenan las clulas del intestino delgado, lo que se traduce
en diarrea acuosa. E T E C produce tanto un a enerotoxina lbil
al calor com o u n a termoestable. La enterotoxina lb il al calor
activa la aden illi c id as a y la form acin de CAM.P, que estim ula
la secrecin de agua y electrlitos por las clulas del endotello
intestinal. La toxina termoestable producida po r E T E C da por
resultado activacin de la g u a n ilil ciclaba, lo que tam b i n or'
g in a diarrea acuosa,
La insuficiencia de rgano depende de una com binai ir

de decrem ento de riego y lesin m icrovascular inducida p<
respuestas inflam atoria* locales y sistmica a la infeccin. I
distribucin inadecuada del flujo sanguneo se acenta por o
teracn de la deform abitldad de los eritrocitos, con obstruecu
m krovascular. La agregacin de neutrfilos y plaquetas tambU
de tiento
el endotelio vascular ocasiona liberacin adicional i
mediadores inflam atorios, y m igracin subsiguiente de neutri
puede reducir el flujo sanguineo. La desm argin ad n

filos desde
filos hacia los tejidos. Los componentes del sistema de comp
libera susiani i
leucotricn*
El resultado neto de todos estos cam bios es colapso micro vasi i
m ento se activan, lo que atrae ms neutrtlos V
que tienen actividad local, com o prostaglandinas y

lar y, finalm ente, insuficiencia de rgano.
Los factores que contribuyen a la jep$ vinculada con hosptal son dispoitivoit de vigilancia invasores, catteres o sonda a
q\
que pr
El resultado de la sepsis depende del nm ero de rganos
permanencia, procedim ientos quirrgico extensos, y los n m e
cae en insuficiencia, con m orta lida d de 70% en pacientes
ros aumentados de paciente* con alteraciones Inm unftarias.
entan insuficiencia de tre# o m s sistemas.
La sepsis por lo general empieza con u n a infeccin local!

zada. Las bacterias a continuacin pueden invadir el torrente
CASO 16
sanguneo de manera directa (lo que da pie a bacteriemia y he

m ocultivos con resultados positivos) o pueden proiiferar local-
Los tumores carctnodes surgen a partir de tejido endocrln
m ente y lib lr a r toxi nas hacia el torrente sanguneo. Las bacterias
de m od o especfico las clulas enteroc rom a fines* Estas clul
gramnegativas contienen un a endotoxina. el com ponente lpido
m igra n durante la embriognesis hacia la capa submucosa de I*
A del complejo de ipop oisacrido-tost!pido-proteina presn-
intestinos y los bronquios. Por consiguiente los tumores car,
te en la m em brana celular externa. La endotoxina activa la cas
noides se encuentran con mayor frecuencia en los Intestino-,
cada de coagulacin, el sistema de complemento, y el sistema de
los pulmones.
c ininas, as com o liberacin de varios mediadores del husped,

c om o atocinan, factor activador de plaquetas, endorfm as, factor
D ad o que los tumores carcinoides se derivan de tejido no
relajante derivado del en dote lio, metabolitos del cido araquid
roendocrino, pueden secretar muchos pptidos que tienen el.
nico, factores depresores del m iocardio, xido ntrico, y otros,
tos sistmicos. Esta secrecin se debe a la activacin inaproplai
C on form e la sepsis persiste, la inm iinosupresin del husped
de habilidad sinttica latente que todas las clulas neuroend
tiene u n papel crtico, E stm ulos especficos com o el microor
crinas poseen. Muchos de los pptidos son vasoacttvos y puede
ganism o, el in culo y el sitio de infeccin estim ulan las
clulas T
producir vasodilatacln, lo que da lugar a rubor. T ambin pu
C D 4 para que secreten citocinas con propiedades inflamatorias
den d a r por resultado sibilancias, diarrea, salivacin excesiva
(clula T auxiliar Jipo 1) o antiinflam atorias (clula T auxiliar
ftbrosis de las vlvulas cardiacas o de otros tejidos.
tipo 2} (figura 4*11). Entre los pacientes que mueren po r sepsis,

hay prdida im portante de clulas esenciales para la respuesta
La produccin de serotonina es caracterstica de los ti
clulasT C D 4 , clulas den-
mores carcinoides del intestino, La serotonina se metabolii
in m u n ita ria adaptativa(linfocitos B ,

cirlicas). Se cree que la
apoptosis
tiene una fun c in clave en la
hacia 5 -H IA A . Por tanto, encontrar cifra altas de 5-HlA
reduccin de estas lneas celulares, y regula en direccin deseen
en u n a recoleccin de o rin a de 24 h en un paciente con rub
dente las clulas inraunitarias que sobreviven,
y otros sntom as es m u y sugestiva de diagnstico. Los carci m

des bronquiales rara vez producen 5 -HIAA y, en consecuenci
Un estado circulatorio hperdinm ico, descrito com o cho
rara vez se presentan con sndrom e carcinoide; en lugar de eso,
que d istrib u tiv o para recalcar la distribucin inadecuada del
m en ud o producen A C T H ectpica, lo que suscita sndrom e i
flujo sanguneo hacia diversos tejidos, es el dato he m odinm ico
C ushing.
C A P T U L O 25
679
segmentos grandes o de cromosom as enteros durante la replicacin, lo que da pie a aneuploidia.

Se cree que los adenom as se relacionan con carcin om a colorectal por m edio de alteraciones genticas por pasos (o golpes);
En etapas tem pranas de la progresin de displasia, la estruc
ios adenomas representan un a lesin precancerosa que final
tura alterada da lugar a la form acin de vasos sanguneos nuevos
mente puede progresar hacia cncer, Se cree que las alteraciones
frgiles, y destruccin de los vasos sanguneos existentes. Estos
genticas por pasos, incluso tanto activacin de oncogn com o
cambios a m enudo suceden antes de la invasin de la m em brana
desactivacin de gen supresor tu m o ra l, producen cam bios fe-
basa! y, por ende, antes de la progresin haca la formacin de
notpicos que progresan hacia neoplasia,
cncer verdadero. Estos vasos friables pueden dar por resulta

do sangrado microscpico. Pueden llevarse a cabo anlisis para
Dos lneas de evidencia principales apoyan el m odelo de las
esto m ediante pruebas de sangre oculta en heces, un im portan*
alteraciones genticas por pasos en el cncer de colon: 1} se sabe
te recurso en la deteccin tem prana de lesiones precancerosas y
que los sndrom es de cncer de colon fam iliar se producen por
cancerosas del colon.
mutaciones de lnea germinal lo que im plica un a causa gem

mica. La poliposis adenomatosa fa m iliar es el resultado de una
m utacin en el gen APC> mientras que el carcinom a color rectal
hereditario sin poliposis muestra v inculo con m utaciones en los
CASO 18
genes de reparacin de D N A h\fSH2 y h M L H l. 2) Se sabe que
El anlisis de enlace ha identificado marcadores genticos
varios factores enlazados con aum ento del riesgo de cncer de
que se sabe que confieren riesgo alto de aparicin de cncer m a
colon son carcinognicos. Se sabe qu sustancias derivadas de la
mario. Se han hallado dos de esos genes en particular, BR C A I y
flora bacteriana del colon, los alim entos o metabolitos endgenos
BRCA2. A m bo s participan en la reparacin del D N A . Las m u
son mutagnieas. tas concentraciones de estas sustancias pue
taciones aumentadas de BRC.Al o BRCA2 se relacionan con un
den dism inuirse al consum ir una dieta con poca grasa y mucha
riesgo durante toda la vida de presentar cncer m am ario de has
fibra. Estudios epidemiolgicos sugieren que ese cam b io de la
ta 80%. Las mutaciones en estos genes tam bin m uestran v in c o
dieta p odra d is m in u ir el riesgo de cncer de colon.
lo con un a incidencia alta de cncer ova rico, y pueden llevar a

increm ento de la incidencia de cncer prosttico, m elanom a, y
El defecto molecular ms tem prano en la patogenia del en
cncer m a m ario en varones.
cer de colon es la adquisicin de m utaciones somticas en el gen
A PC en la mucosa norm al de! colon, I Me defecto ocasiona re*

gulacin anorm al de la
caten i mu lo que lleva a proliferacin
H ay dos subtipos Im portantes de cncer m am ario. Los carci

nomas ductales surgen a p artir de los conductos colectores en el
celular anorm al v a ios pasos inicale* de la form acin de tum or,
tejido g la n dula r de la m am a. Los carcinom as Jobullllares surgen
to s defectos subsiguientes en la via de em isin de seales del
a partir de los lobulillo terminales de las glndulas,
T G F p desactivan esta im portante va inhibidora del crec men

lo y conducen a proliferacin adicional de mucosa tum oral y a
M ientras que todava est contenido por la m em brana ba-
la aparicin de adenomas pequeos. La activacin m utaeional
sal. el tu m o r se designa carcinom a in situ. El carcinom a invasor
del gen K-m da pie a activacin constitutiva de un a im portante
ocurre c uand o las clulas fem orales rom pen la m em brana basal.
va de em isin de seales proliterativas, y es frecuente a estas
Los carcinomas tanto ductal com o lob ulillar pueden ser in situ o
etapas. Increm enta ms el potencial prolierativo de clulas tu
invasivos. Por definicin, un tu m o r in situ n o conlleva riesgo de
morales adenomatosas. La delecin o perdida de la expresin del
propagacin hacia los ganglios linfticos, ni de crear metstasis
gen P C C es frecuente en la progresin hacia cnceres de colon
a distancia. Encontrar un tu m o r in situ aum enta el riesgo del in
invasivos, La proteina D C C es una proteina transm em brana
dividuo afectado d presentar u n cncer m a m ario subsiguiente,
de la sup eram ia e las in m un o g lo b u lm a s. y puede ser un re*
en una u otra m am a, de uno u otro subtipo Por ende, el carcino
ceptor para ciertas molculas extracelulares que g uan el creci
ma in situ es u n m arcador de susceptibilidad incrementada a la
m iento o la apoptoss celular. La desactivacin m utacional de
aparicin de cncer m a m ario invasor.
p5S tam bin es u n paso que suele observarse en la aparicin

de cncer de colon invasor, que se observa en adenomas tardos y
cnceres invasivos tempranos, y i lev-i a prdida de u n im p o r ta n
te punto de control del ciclo celular, e incapacidad para activar
las vas apoplticas dependientes de pS .l En paralelo con esta
anorm alidades te n e n c ia les en la regulacin de la proliferacin
celular, los cnceres de colon tambin adquieren defectos en los
mecanismos que protegen la estabilidad genmica. stos general*
mente comprenden mutaciones en genes de reparacin de error
de emparejamiento o genes que impiden la inestabilidad cromo*
smiea. entre ellos MSH2, M L H U PM Si y PMS2. Las mutaciones
Hay terapias especficas que se dirigen a receptores presentes

en el cncer m am ario . La c antidad de exposicin a estrgenos
se correlaciona con el riesgo de cncer m am ario , La terapia an*
testrgeno se ha empleado durante m uc ho tiem po con xito en
pacientes con cncer m a m ario positivo para receptores de estrogeno, a unque la m itad de las pacientes en quienes se diagnostica
cncer m a m ario es negativa para receptor de estiogeno. En fe
cha ms reciente, se usan anticuerpos que se dirigen al receptor
de H E R 2 , un receptor de factor de crecim iento tlrosina cinasa,
en tumores que tienen sobreexpresin del receptor de HF.R2.
de linea germ inal en estos genes dan por resultado el sndrom e de

cncer cotorree tai hereditario sin poliposis (HNPCC). Los cnce
res de colon n o hereditarios presentan inestabilidad genm ica
por defectos de los genes de inestabilidad cm m osm ea (C IN ).
Los defectos en it o i genes conducen a la ganancia o prdida de
El cncer te s tk u k i' surge a partir de elementos germinales

dentro de los testculos, Las clulas germ inales dan lugar a es
680
C A P T U L O 25
permasozoides y, asi, en teora pueden retener la capacidad para
Los linfom as foliculares surgen a p a rtir de imfoblastos de 1
diferenciarse hacia cualquier tipo celular. La naturaleza pu-
lnea de clulas B. Las anorm alidades cromosmicas frecuente!
ripotente de esta clulas es atestiguada por la produccin de
comprenden translocaciones del crom osom a 11, incluso t(i4;IHI
teratomas maduros. Estos tumores benignos suelen contener
t(lU I4, y t(14;19i. La translocacin t(14;l8) origina u n gen di
elementos m aduros de las tres capas de clulas germinales, in
fusin conocido com o IgH ; bcl-2, que yuxtapone el aumentadoi
cluso pelo y dientes.
de la cadena pesada de inrm w toglobullna en el cromosoma 14 en
En el transcurso de la embriognesis tem prana, el epitelio de

la lnea germ inal m igra a lo largo de la lnea m edia del em brin.
Esta m igracin va seguida po r form acin de la cresta urogenital,
y finalm ente la agregacin de clulas de la linca germ inal para
form ar los testculos y los ovarios. El m odelo de m igracin del
epitelio g e rm inal predice la ubicacin de neeplasias testiculares
extragonadales. Estas neoplasas se encuentran en el eje de la l
nea m ed ia de la parte Inferior del crneo, en et m ediastino y en
el retroperiioneo.
fente del gen bcl-2 en el cromosoma 18. Esto causa expresin tn
crem entadade un a proteina m ito c o n d i ! interna codificada pot
bcl-2, que se ha hallado que inhibe el proceso natural
de rviuerU
celular, o apoptosis, La apoptosis se necesita para e lim in ar cier

tas clonas linfoides cuya fun c in es innecesaria, La in h ib id o r
de este proceso probablemente contribuye a la proliferacin d>

clulas de linfom a.
Los sntom as de liebre y prdida de peso de esta paciente
conocen com o sintonas B. Se cree que estn mediados por di
Es posible vigilar las cifras sricas de protenas expresadas

durante el desarrollo e m b rion ario o troleblnUco para v igilar
la progresin de tu m o r y la respuesta a la terapia. Estas p ro
versas a to c in a s producidas por clulas de linfom a, o que puedet

suceder com o u n a reaccin de las clulas nrm initarias n rm ale
ai linfom a. Dos citocinas implicadas a m enudo son IL-I y I N I
tenas com prenden fetoproteina y g on adotropin a corinica

h u m a n a,
CASO 22
Al igual que todas las neoplasias, las leucemias se clasifica i
CASO 20
por su clula de origen, El prim er pun to de ram ificacin es i I,
Los sarcomas surgen a p a rtir de (elido setiqulm atoso, que
clula m aligna es de la linea m id o id e o (litoide, Jo que suscit.
Incluye m iodto# , adpoltos, osteoblafto, m d w r ito s , fibro
una leucemia m ieloide u I t iif a d t i . Todos Jos tipos pueden se
blastos, clulas endotcliales y clulas slntwlales,
tgudus, que se presentan con m is de 20% de blastos en la blopsi,

de m dula sea, o crnicos, que 1 hacen de una manera na
M uchos sarcomas son ms comunes en personas m s jve-
indolente con una evolucin por lo general lentamente progre
fie. Se cree que esto e debe a que la* clula de origen, com o
diva, de m ucho* ao, La# leucemia HiidriUcas. se subdividet
los condrocitos o tos usteoblastos, se estn dividiendo con mayor
en leucemias de clulas T o de clulas 1! dependiendo del tipi
rapidez durante la niez y la adolescencia que durante la etapa

adulta.
de clula lin foide de origen, Este Upo puede distinguirse por lo
Puesto que las osteosarcomassurgen a p a rtir d osteoblastos,

retienen su Rapacidad para producir un a m tttri sea de calcio y
fosforo dentro del tum or
antlgenos de grupos de diferenciacin (C P ) que se ocuenlrai

en la superficie de clulas inmorales. La* leucemias mieloide
tam bin se dividen en subtipos dependiendo del tip o de clul,
mieloide a partir de la cual surge la leucemia, L.a A M L tipos M
a M 3 surge a p a rtir de mieloblastos. Los tipos M 4 y M S surgen
partir de monocitos, El tipo Mfi surge a partir de precursores d,

eritrocitos, llam ados norm obkstos. El tipo M 7 surge a part
CASO 21
d precursores de plaquetas, denom inados megacarioblastos.
Varias observaciones apoyan la teora de que 1 estim ulacin

o m od ulacin in m u n ittrte crnica puede desempear un papel
tem prano en la torm iicjs de infam a, U Im nunosupresin yatrognica, com o se o b w m e n esta paciente y en oros receptores
de trasplante, puede aum entar el riesgo de linterna de clulas
1), posiblemente relacionado con Infeccin por virus de Epstein
Barr. T ambin se observa riesgo increm entado de lin fom a en
otros pacientes InmUflOSUprmldos, c om o aquellos con SIDA y
enfermedades a uloinm unitarias.
Las leucemias agudas tpicamente se presentan con panctop,
ola, o un a reduccin de los recuentos de todas las clulas sangu i

nea normales, aun ios leucocitos normales (las clulas leucmica
explican casi todos los leucocitos totales altos), eritrocitos y pU
quetas, Esto se produce parque las clulas blasto que se estn d lvi
dlcndo de m odo anorm al desplazan a precursores normales en !

medida sea, y por la Inhibicin de la hematopoyesis normal deb
do a secrecin de atoci nas y sustancias inhibidoras. Los sntoma
de presentacin de la paciente estn vinculados de manera dlrei t
En esta paciente
t h diagnosticado
lin fom a folicular de
con tas anorm alidades de la sangre, La fatiga v a palidez se deber,
clulas hendidas, u n lin fo m a bien diferenciado (i de bajo grad,
la M M ia (falta de eritrocito) y si capacidad detransporte de oxtg*
Los linfom as de baja grado retienen la m orfologa y los modelos
no dism inuida resultante. Las peteqnas y el sangrado sobreviene
de expresin de gen dUtl toritos m aduros, incluso mareadoresde
por 1 falta de plaquetas, lo que inhibe la capacidad de la sangt
superficie celular eolito la in m u n o g lo b u liiu en el caso de los
jsara coagularse. Lo pacientes con leucemia son susceptibles
linfocitos B. Su evolucin clnica po r lo general es m s favo
Infecciones serias debido i a falta de leucocitos normales. 1\
rabie; se caracteriza por un ndice de crecim iento lento. A un
ltim o, el n m e ro m uy alto d clulas leucmicas puede obstru
as, paradjicam ente, tos linfom as tienden a presentarse a una
v,o. sanguneos de peqttefio calibre y ocasionar apopleja, ocia
edad m s avanzada, com o en este caso.
sin de vena retinana, e
infartopulmonar,
C A P T U L O 23
68 \
Se han identificado delaciones, duplicaciones y transloeaclo-
los trastornos gastrointestinales benignos, c om o lcera pptica,
tes crom osm icas e leucemias. U na ano rm alid ad gentica de
m alform aciones arteriovenosas, y angiodispiasias, sean menos
se tipo es el designado crom osom a FHadelfia, una translocacn
probables. No hay sntom as de enferm edad in flam atoria int*#*
aianccada de los crom osom as 9 y 22 que por lo general se en
ti nal, c om o dia rrea o do lor en el abdom en. De este modo< sufgts
uentra en la leucemia mieigena crnica (C M L). Esta transi-
preocupacin
acin produce u n gen de fusin, bcr-abL que codifica para una
pecial cncer de colon.
de un a posible enferm edad m aligna, en es
inasa que fbsforila protenas clave involucradas en el cfcl*

m ent celular. Un agente teraputico, el meslato de im ain ib ,
La prdida de sangre suscita anem ia po r reduccin de la
iloquea la bcr-abl cinasa al com petir con el sitio de u n i n a ATI-,
sntesis de hem, La prdida de sangre conlleva prdida de h ie
puede in ducir remisiones en pacientes que sufren C M L ,
rro, el ion central en la m olcula acarreadora de oxgeno, el hem.

C u a n d o hay deficiencia de hierro, el paso iin a l en la sntesis de
hem, durante el cual se inserta hierro tenoso en la protopoffi
ria IX , se interrum pe, lo que produce sntesis inadecuada de
hem . La deficiencia de h em in h ib e la hkwntesis de globina me*
Los sndrom es para neoplstica se definen com o defectos

orporalcs producidos por u n tu m o r en blancos distantes. Hay
michos sndrom es bien descritos que son el resultado de la pro
tuccn inapropiada de u n a horm ona, citocina u otro pptido
m isor de seales por el tum or. Los ppi idos producidos por
iertos tipos de tu m o r a m e n u d o no reflejan el tejido de origen
le las clulas tu m ora les, y son eS resultado de activacin de ge
diante un in h ib id o r de la trad u c ci n re g u la d o p o r hem (H R ).

La actividad alta de H R I (como resultado de deficiencia de hem)
in h ib e u n factor d t in ic io de la transcripcin clave para la sn
tesis del hem, el elF2. De esta manera, hay tanto m enos hem
c om o menos cadenas de g lobina disponibles en cada precursor
de eritrocito, Esto ocasiona de m odo directo anem ia, u n a di#m in u c i n de ia concentracin de hem oglobina en la sangre.
es latentes n orm alm ente n o expresados por el tejido m aduro.

:l tu m o r secreta hacia el torrente sanguneo estos productos,
En este varn, dado que tiene sntom as, el frotis de sangre
os cuales circulan hacia tejidos distantes donde pueden ejercer
perifrica probablem ente muestre anorm alid ad es significati
us efectos.
E! paciente est sufriendo sndrom e de secrecin tnapropi*
la de horm ona antidiurtica (S IA D H ). Los cnceres pulmonaes de clulas pequeas pueden producir Al>H, que da lugar a
tencin excesiv a de agua libre. Esto, a su vez, da por resultado
lee remento de la concentracin de sodio, lo que lleva a tu me tac
in en los tejidos, entre ellos el cerebro, lo que origina estado de
on ocim iento alterado, com a, y en potencia incluso la muerte.
t e cnceres pulm onares de clulas pequeas tam bin pro
lucen A C T R que estim ula la produccin excesiva de cortisol
*or las suprarrenales. Esto puede llevar a sndrom e de C ushin g
:on sntom as y signos de aum ento de peso, m iopatia, form acin
cil de equimosis, e hipertensin. En cnceres pulm onares, asi
:omo en m uchos otros tipos de tumores, tam bin puede oaTir hipercalcemia. Esto se produce por activacin del gen que
d itica para b proteina relacionada con horm on a paratl'oidea
PTHrP) as com o por efectos locales sobre el hueso que incre
mentan las cifras sricas de calcio.
vas. A m edida que dism in u y e n las cifras de hem oglobin a de

eritrocitos in div id uales, las clulas a d o p tan ia im agen clsica
de eritrocitos m icrocticos (pequeos), h ipocrm icos (plidos).
T am bin es probable que haya anisoctesis (variacin del ta*
m a o ) y poiqullocitosis (variacin de la form a), con clulas en
dia n a. Las clulas en d ia n a suceden debido al exceso relativo
de m em brana eritroctica en com paracin con la c an tid ad de
hem oglobina dentro de la clula, lo que conduce a apretuja
m iento* de la m em b rana en el centro,
Pueden solicitarse anlisis de laboratorio para confirm ar el
diagnstico. El anlisis que se solicita con mayor frecuencia es
la ferritina srica, que, si est baja, es diagnstica de deficiencia
de hierro. C om oquiera que sea, los resultados pueden ser des
orientadores en la in flam acin aguda o crnica y la enfermedad
grave. Puesto que la ferritina es u n reactivo de fase aguda, p ue
de aum entar en estas enfermedades, lo que se traduce en una
concentracin norm al de ferritina. Las cifras sricas de hierro y
transterrina tam bin pueden ser desorientadoras porque pueden
d is m in u ir no slo en la anem ia, sino tam bin en m uchas otras
enfermedades, De cualquier m anera, tpicam ente en 1a deficien
cia de hierro, las concentraciones sricas de hierro estn bajas,
m ientras que ia capacidad de u n i n a hierro total (T IB C ) est
La causa m s probable de anem ia en este paciente es la den

.iencia de hierro. La ane m ia por deficiencia de hierro es la form a
alta. La proporcin entre hierro srico y T IB C es de menos de 20%

en la deficiencia de hierro no complicada. El receptor de transe*
us frecuente de anem ia. En pases desarroilados, es principal-
trin a srico (soluble) (T fR), liberado por precursores eritroides,
nenie el m u lt a d o de prd id a de hierro casi siempre por prdida
est alto en la deficiencia de hierro. Una proporcin alta entre
le sangre. En varones y en mujeres posmenopauscas, la san
T fR y ferritina puede predecir deficiencia de hierro c uand o la
are se pierde con. mayor frecuencia por el tubo digestivo, com o
ferritina n o alcanza cifras bajas diagnsticas.
?S5 este caso. En mujeres premenopusicas, la prdida de sangre

nenstrual es la principal causa de deficiencia de hierro.
Este hom bre no presenta sntom as de sangrado im portante
A veces, cuando los resultados de los anlisis de sangre son

desorientadores, se realiza u n a blopsia de m dula sea para ex a
m in a r las reservas de hierro. E n circunstancias norm ales el hie
i partir del intestino, c om o se m anifestara por sangre macros-
rro se almacena c om o ferritina en ios macrfagos de la m dula
ropiea (hematoquezia) o por sangre meraboiizada en las heces
sea, y se colorea de azul p or m edio de la tin c i n de azul de Pru-
melena, generalmente descrita c om o heces de color negro), y
sia. Un descenso de las reservas de hierro en la biopsia de m dula
10
sea es diagnstico de deficiencia de hierro. N o obstante, con
tiene molestias gastrointestinales. Esto hace que algunos de
682
C A P T U L O 25
m ayor frecuencia Ja respuesta a u n a prueba de tratam ie nto em
La ane m ia perniciosa se produce por destruccin autoinmu-
prica con complementos de hierro se emplea para determ inar la
nitaria de las clulas parietales gstricas, que se encargan de
presencia de deficiencia de hierro en caso* complicados.
produccin de cido y de factor intrnseco en el
estm ago.
la
Ln
destruccin auto in m un taria de estas clulas conduce a a dorili

La fatiga, debilidad y falta de aliento Son lo resultados director
de capacidad de transporte de oxigeno dism inuida; ello da pii? i\
descenso del aporte de oxgeno hacia tejidos que tienen actividad
metabolica, lo que da lugar a los sntomas de esta paciente. Est
plida porque hay m enos hemoglobina oxigenada por u n id a d de
dra (prdida
del cido gstrico), que libera cobalam ina a parili
de los alim entos. La produccin de factor intrinseco se reduce.

D icho factor se necesita para la absorcin eka de cobalam ina
en el Ileon terminal, Juntos, estos m ecanism os producen
deli
Ciencia de v itam ina
sangre, y la hem oglobina oxigenada es de color rojo lo q u e da co*
H ay fuerte evidencia de que la destruccin de clulas p
for a la piel. La palidez tam bin se produce por u n mecanismo
rietales es de n a tu r a te li a u to in m u n ta ria , \ln el estudio anoto
compensador por el cual los vasos sanguneos superficiales *e
m opato lgico, los pacientes con a ne m ia perniciosa
constrien, k) cual desvia la sangre haca estructuras m s vitate.
atrofia de la mucosa gstrica con linfocito infiltrantes,
La causa probable de la ane m ia de sta mujer es la deficiencia

de v ita m in a i j j (cobalam ina), que m caracteriza por anem ia,
glositis y deterioro neurolgico. La deficiencia de vita m ina
por resultado anem ia por los efectos sobre la sntesis de D N A . La
cobalam in a m u n coactor crucial en la sntesis de desoxitiml
d in a a p a rtir de desoxiuridina. La c obalam in a acepta u n grupo
m etilo proveniente del in etiltetrahidrotolato, lo que lleva a h
dem uestran
predo
m in ante m ente clulas B productoras de anticuerpos. De hecho,
ms de 90% de los in divid uos que presentan esta enfermedad de
muestra anticuerpos contra protenas de m em brana de clula
parietales, principalm ente contra la bom ba de protones. Ms d>
la m itad d lo s enfermos tam bin tiene anticuerpos contra factoi
intrnseco o contra el com plejo de factor intrnseco-cobalamin*
Estos pacientes tam bin tienen aum ento del riesgo
de otras en
fermedades autoim nunltarias,

La taquicardia de esta m ujer probablemente e#
un
miti, la anem ia perniciosa suele da r pie a dism inuciones
m etilco balam in a fe requiere para la p ro d u e d n del a m inocido
acentuadas de la cifras de hem oglobina. Esto ocasiona
m etion in a a p a rtir de hom ocisteina. El tetrahidrotlato reduci
cremento notorio de la capacidad de transporte de
do se necesita com o el donador de carbono nico en la sintesi

de purina. Asi. la d e f i e n d a de cobalam ina agota las reservas de
tetrahidrofolato, lo que dism inuye la produccin de purina y
altera la sntesis de D N A , La sntesis de DMA alterada origina
decremento de la produccin de eritrocitos. Tam bin causa c a m
bios m egalobliticoa en las clulas sanguneas en la m dula sea,
Estas clulas despus .se destruyen e grandes nm eros p or he
m lisis intram edular, A m bo s procesos suscitan anemia.
El frotis de sangre perifrica vara dependiendo d la duracin
de la deficiencia de cobalam ina. En esta paciente dado que tiene
sntom as acentuados, se esperara una anem ia megalobistiea
con todos los datos caractersticos, El frotis de sangre perifrL
ca mostrara anisocitosis y poiquiloeitosis im portantes de los
eritrocitos, as com o hipersegmentacin de los neutrfilos, En
d
ani
tnu\
reflejo
anem ia profunda, A diferencia de m uchas Otras causas de
form acin de n m lk o b a la m in a v tetrahidrofolato reducido. La
un de
oxigeno de l.i
sangre. La nica m anera de increm entar la oxigenacin de te
jidos que tienen actividad metablica es aum entar el gasto car
disco. Esto se logra al increm entar la frecuencia cardiaca. C on vi
tiem po, el estrs que esto im pon e sobre el ta ra z n puede tradu
ci m en insuficiencia cardiaca congestiva de gasto alto.
propiocep
que se observan en esta paciente se producen por
desm ielinizacin de los nervios perifricos y las colum nas espina
Las manifestaciones neurolgica* -parestesias y
cin alterada
les posterolaterales, respectivamente. La taha de m etionina cauda
menos or
mecanlsm*
exacto. La desm w linhacin finalmente da por resultado m uern
celular neuronal. Por tam o, el tratamiento de la deficiencia de vi
la m in a
puede no reducir Ion sntomas neurolgico.
da por deficiencia de v itam ina
parece ser la causa al
parte de esta desm ielinizadn, pero se desconoce el
casos graves, los cam bios morfolgicos en las clulas de sangre

perifrica pueden ser difciles de diferenciar de los que se obser
van en la leucemia.
O tros anlisis de laboratorio que pueden solicitarse son una
La neutropenia cclica de inicio durante la niftez, clsica. .<
concentracin de lattato deshidrogenas (L D H ) y cuantificacin
produce por mutaciones en el gen que codifica para una enzim .
de bilirrubin a indirecta. A m bo s deben estar altos en la deficien
nica, la eiastasa de neutrfilos. La m ayor p a n e de los casos re
eia de cobalam ina, lo que refleja la hemolisis in tram ed ular que
leja herencia autonmica do m inante; empero, tam bin suceden
ocurre en la deficiencia de v itam ina
casos espordicos en adultos y stos tam bin m uestran vncul<
ta m in a
esperara que lavi*
srica estuviera baja. Por lo general son detectables
anticuerpos contra factor intrnseco. Los incrementos concu
con m utaciones de la eiastasa de neutrfilos.

Los estudios de cintica de neutrfilos en pacientes afectad >
trentes tanto del cido m etilm a ln ico com o de la hom ocisteina
revelan que el defecto de gen origina produccin a n o rm al ma
sricos son m uy predictivos de deficiencia de v ita m in a B?2-
que elim in ac i n a n o rm al de neutrfilos. in la neutropem.
Las diversas causas de anem ia megalobistiea a m en ud o pue
cclica, se ha em itido la hiptesis de que la eiastasa de neutrti
qtu
den diferenciarse m edante u n a prueba de Schllling, que m ide la
los m urante puede tener u n efecto dem asiado inhibidor, lo
absorcin oral de v ita m in a B y que tiene m arcado radiactivo, cot
causa periodos de baja prolongados y fondos comunes de alma
y sin factor intrnseco agregado, lo que evala de m od o directo
cenam iento inadecuados para m antener un recuento norm al de
el m ecanism o de la deficiencia de vita m ina . Debe efectuarse lue
neutrfilos en sangre perifrica. Este defecto de la produc.'!
go de que las reservas de c obalam ina se han reabastecido.
tam bin afecta otras lneas de clulas, lo que suscita agotamiento
C A P T U L O 25
Respuestas a los estudios eie caso
683
:clico de todos los fondos com unes de alm acenam iento. Pues-
como prom ielocitos y mielocitos. Los neutrfilos m aduros serian
o que el desarrollo de neutro ti los desde la etapa de progenitor
raros. Si el exam en de la m dula sea se repitiera en dos semanas
asta la m adurez requiere dos semanas, y el lapso de vida es de
despus de que los recuentos de neutrfilos han m ejorado
lo 12 das, el agotam iento de la linea de clulas de neutrfUo
los resultados serian normales.
jueda de manifiesto en clnica. Las otras lineas celulares tienen

apsos de vida m s prolongados, y aun c u a n d o no sufren disninuciones cclicas de la produccin, estos decrementos no se
lacen manifiestos en clnica.
Se desconoce la causa precisa de la relacin entre las ondas cidl*
CASO 27
El diagnstico m s probable en este paciente es trombocitopeni a in m u n ita ria relacionada con frmacos. M uchos frmacos
as de m aduracin y la m utacin de elastasa de neutrftlos. D ado
con m ayor frecuencia heparina han m ostrado v n cu lo con
[ue se observa que mltiples lneas de clulas pasan por ciclos,
este fenmeno.
e cree que las mutaciones de la elastasa de neutro filos aceleran d

>roceso de
apoptosis (muerte celular programada) en clulas pro -
La heparina Beva a trombocitopenia por m edio de dos meca
enitoras tempranas a menos que sean rescatadas" por factor es-
nismos, de los cuales ambos incluyen anticuerpos. Parece ser que
mulante de colonias de g ra n u la d lo s (G- CSF). A lgu na evidencia
la heparina puede unirse a una proteina producida por las plaque
ugiere que la elastasa de neut rfilos puede antagonizar la accin del
i-CSF, pero no se entiende bien el vnculo entre elastasa de neu*

rfilos m utada y la accin del G-CSF en la aeutropenia cclica,
tas, el factor pk qu etario 4 (PF4), que es liberado por las plaquetas

en respuesta a activacin. El complejo de he parina- P R acta
com o u n estm ulo antigdiieo, lo que desencadena la produccin
En clnica, la a d m in istracin de dosis farmacolgicas de C*
de IgG. La IgG luego puede unirse al complejo, lo que forma IgG
^SF (filgrastm ) a individuos afectados tiene tres efectos i n c
heparma-PF4, Jal nuevo complejo puede unirse a las plaquetas
esantes que superan parcialmente la enfermedad. En prim er
mediante el receptor de Fe de la m olcula de IgG o por m edio
agar, si bien contina el paso por ciclos-, los recuentos medios
del receptor de PF4. Esta un in puede llevar a dos fenmenos. El
le neut rfilos aum entan en cada pun to en el ciclo, de m o d o que
prim ero es destruccin de plaquetas en d bazo. La adherencia de
ara vez hay neutropenia. E n segundo lugar, la periodicidad d d
anticuerpos a las plaquetas cam bia su form a, lo cual hace que el
aso por ciclos se reduce de in m ediato desde 21 dias hasta 14
bazo las reconozca com o anormales y las destruya. Esto conduce
las, En tercer lugar, otras fluctuaciones de lnea celular cam
a trom bocitopenia simple, con pocas secuelas,
ian en paralelo; su periodicidad de ciclo tam bin dism inuye a

4 das, lo que sugiere q ue un a clula progenitura tem prana de
techo est en el centro de esta enfermedad- C on todo, el hecho
le que los ciclos n o desaparecen demuestra que hay otras a or
nalidades que quedan por descubrir, T ambin sugiere que tal
x haya u n paso por ciclos inherente de todas las clulas m adre

n in div id uos normales, lo cual est m o d u la d o por m ltiples d
cias en la m dula sea.
La neutropenia peridica con rem isin espontnea obrer
ada en este paciente es caracterstica de la neutropenia cclica.
In esta enfermedad, los pacientes presentan un decrcm ento del
ecuento de neut rfilos aproxim adam ente cada tres semanas
19 a 22 dias)j los puntos m s bajos (recuentos bajos de neutro
los) duran tres a cinco dias. Los pacientes por lo general estn
ien durante periodos en los cuales el recuento de neutrfilo
s n orm al, y se hacen sintom ticos conform e los recuentos m
educen por debajo de 250/ful. Una porcin im portante de la res
uesta del sistema in m u n ita rio a infecciones tanto bacteriana#
orno m icticas depende de los neut rfilos, De esta m anera, la
lanifestacin d in ic a p rim a ria de la neutropenia cclica es la
afeccin recurrente, C ada p u n to m s bajo por lo general se
aracteriza por sntomas de fiebre y malestar general. T ambin
El segundo fenniM O es activacin de plaquetas, que puede

llevar a secuela m * im portantes. Despus de la form acin de
un com plejo de IgG -heparina-PF4, tan to la IgG c om o el PI-4
pueden unirse a plaquetas. Las plaquetas pueden quedar entre
cruzados, lo que da pie a agregacin plaqueta ra. Esto dism inuye
d num ero de plaquetas en la circulacin, lo que lleva a trom
boeitopenia. De cualquier m o d o , tam bin puede conducir a la
formacin del trom bo,
0 cogulo
blanco ,
A unque en la tro m bo dto pen ia in m u n ita ria relacionada con

frmacos d recuento plaquetario puede ser m uy bajo, el sangra
do im portante se observa con poca frecuencia, Ms a m enudo,
la m anifestacin p rim a ri es la form acin fcil d equim osis y, u
recuentos p la q u e arlo s de m enos de 5 000/fj, pueden observarse
petequias en la piel o la* mucosas. C u a n d o sucede sangrado real,
generalmente m produce en mucosas, c om o el sangrado por la
nariz, el sangrado gingival, o la prdida de sangre por el tubo
digestivo.
C o m o se not, c uand o la trom boci tpenla se debe a heparl
na. puede ocurrir coagulacin paradjica en lugar de sangrado,
A m en ud o se form a trom bo en el sitio de legin vascular, o de
anorm alid ad vascular, previa, y puede presentarse com o tro m
bosis arterial o venosa.
uele haber linadenopata cervical y lceras bucales, com o se

bserva en eate padente. Las infecciones bacterianas y m icticas
ue ponen en peligro la vida son poco frecuentes pero pueden
currir, en particular co m o resultado de infeccin por flora in
sstinal endgena. A u n as, con m ayor frecuencia, los pacientes
resentan infeccionen cutneas y gingivitis crnica.
El rotls de sangt* perifrica debe ser norm al excepto por es
CASO 2
La trada de V irchow consiste en tres contribuidores posi
bles a la form acin de un cogulo: decremento del flujo sa n g u i
neo, lesin o in flam acin de vaso sanguneo, y cambios de las
propiedades Intrnseca* de la sangre. Esta m ujer no tiene antece
dente de in m o v ilid a d tt Otra causa de flujo sanguneo reducido.
asez de neutrfilos, Los neutrftlos presentes tendran aspecto
No obstante tiene un antecedente de lesin d vaso sanguneo
orm al. C om oquiera que sea, se esperara que la m dula sea
(es decir, trombosis venosa profunda). Pese n la ausencia de sn
lastrara nm eros Incrementados de precursores midoides
tomas de un trom bo en Una extrem idad inferior, este an es el
684
C A P T U L O 25
sitio ms probable de origen del m bolo pulm onar. Finalmente,

la recurrencia ahora de formacin de trom bo junto con el a n
tecedente fa m iliar de cogulos son sugestivos de un cam bio de
las propiedades intrnsecas de la sangre, com o se observa en los
estados de hipercoagu labilidad hereditarios,
Los estados de hipercoagulabitidad m s frecuentes son la re
sistencia a la protena C activada (factor V Leiden), la deficiencia
(en especial con el inicio de la

del
parkinsonism o. Si bien hay muchas causas de parkinsonism o,
entre ellas toxinas, traum atism o enceflico, frmacos encefali
tis y otras enfermedades degenerativas, la causa ms frecuente
da", y la d ificultad con la marcha
am bulacin o con cambios de direccin) son caractersticos
es la enfermedad de Parkinson, un trastorno neurolgico dege

nerativo idioptico.
de proteina C , la deficiencia de protena S. la deficiencia de anti-
La enfermedad de Parkinson se produce por degeneracin
trom bina III, y la hiperprotrom binem ia (m utacin del gen que
selectiva de las neuronas que contienen m on oa m in a en los gan
codifica para protrom bina). Salvo por la hiperprotrom binem ia,
glios basales y el tallo enceflico, en
cada un o de stos ocasiona la form acin de cogulos debido a
pam inrgicas pigmentadas de la sustancia negra, Esta regin
una falta de anticoa guk c in adecuada m s que a produccin ex
participa en la regulacin del m ovim iento, especialmente en el
cesiva de actividad procoagulante; la hiperprotrom binem ia se
in icio de acciones y la detencin de las mismas. Adems de la de
produce por generacin excesiva de trom bina.
generacin de las neuronas dopamnrgicas, neuronas dispersas
El sitio m s frecuent del problema en la cascada de la coagu

lacin est en el factor Va, que se requiere para la activacin del
particular las neuronas do
en otros sitios contienen cuerpos de inclusin citopisnucos

eotiooflicQs, llam ados cuerpos de Lewy,
factor X, el factor tun d a mental en toda la calcada de coagula
de
(ion. La protena C es $1 principa! in h ib id o r del factor Va, Acta
Por m e d io de est udios de casos fam il tares de enfermedad
ai d iv id ir el factor V hacia un a forma inactiva, lo que lentifica k
Parkinson, as com ode! parkinsonism o producido por toxinas, se
activacin del tactor X, La protena S aum enta el efecto negativo
han descubierto algunos de los procesos moleculares
de la protena C. De esta manera, la dism in ucin cuantitativa
erados. Una causa del parkinsonism o
o cualitativa de una u otra de estas dos protenas da lugar a la
3 ,<H etrahidropridina (M PTP). una
accin procoagulante no regulada del factor Xa-
ve/, fu# u n contam inante en drogas opioides ilcitas. Caus par
involu
l-m etil-4-feniM .2.
neurotoxina que alguna
es
la
de la coagulacin proceda sin restriccin en m ltiples pasos de
Ipi r idi nio

de dopa
m in a en termnales nerviosas de dopa m na, y concentrado en
mHocondrias, Bato dio pie a funcin m ltocondrial alterada y u
nal mente a m uerte celular. En casos fam iliares de enferm edad de
Parkinson, se han Identificado varias mutaciones que incluyen
genes que codifican para varia* protenas; parkna, a-w nuciena
1H> ubiquitina, y cinasa Inducida por PTRN. La mutacin do
repeticin cinasa 2 rica en leucina (LKRK2) es una causa gene
tica recin descubierta de enfermedad de Parkinson, y explica
4% ele los casos familiares. Lstas mutaciones se estn estudiando
para encontrar indicios en cuanto a los mecanismos moleculares
coagulacin.?
involucrados en la patogenia de la enfermedad de Parkinson
La resistencia a ia protena C activada es el estado de hipercoa

gulabilidad hereditario m is frecuente, Se produc por una m uta
cin en el gen que codifica para el factor V. Esta m utacin altera
la conformacin tridim ensional del sitio de divisin dentro del
factor Va, donde la protena C p or lo general s* une. La proteina
C entonces es incapaz de unirse al factor Va y, en consecuencia, es
incapaz de desactivarlo, No se inhibe la coagulacin.
La a ntitrum bin a inhibe la cascada de coagulacin en u n sitio
alternativo, Inhibe las se ria proteasas: lo factores II IX , X, XI
y X II. La deficiencia de antitrom bina da por resultado incapaci
dad para desactivar estos factores, lo que permite que la cascada
R im an ia m o al metabotjsarse hacia N-metiio-4-fen i

(M P fH ), que fue c aptad m ediante litios de captacin
La hiperprotrofiihnomia es el segundo estado de hipercoagu

labilidad hereditario ms frecuente, y el nico que hasta ahora
se reconoce como debido a sobreproduccin de factores procoa
gulantes. Se origina por una m utacin del gen que codifica para
protrombina.. que conduce a concentraciones altas de p ro tro m
Lj diagnstico ms probable en esta paciente es miastenia
bina. Se cree que el riesgo incrementado de trombosis se debe
grave, una enferm edad que se caracteriza por fatiga y
a generacin excesiva de trom bina cuando d complejo Xa-Va*

Ca2+-PL$e activa.
dad fluctuantes
de
en particular los msculo oculares. La miastenia grave es un

Ira tom o auto in m un itario que causa simplificacin
Esta paciente puede evaluarse m ediante diversos anlisis de
debll
m sculo con unidades motoras pequea*
de la regin
postsflptica de la placa term inal neuromuscular. Los pacientes
ms de
mem bran..
laboratorio respecto a la presencia de un estado d hipercoagu*
presentan infiltracin lnlbcilca en la placa term inal,
labilidad hereditario, Puede llevarse a cabo evaluacin cuan
psito de anticuerpos y complem ento a lo largo de la
tltativa de las cantidades relativas de proteina C . protena S y
postslnptica. En 90% de los enfermos hay anticuerposcirculnnto
antitrom bina. Los anlisis cualitativos que evalan la capacidad
contra receptor, y bloquean lrt u n in y la activacin de acetilco
de estas protenas para in hib ir la cascada de coagulacin pueden
lina. Los anticuerpos pueden entrecruzar las m olculas
medirse por m edio de valoraciones de la coagulacin. La pre
ueptor? lo que lleva a internaIInacin y degradacin
sencia de la m utacin especfica en el factor V Lelden puede eva
Tambin activan la destruccin mediada por complemento di
luarse m ediante anlisis de reaccin en cadena de polimerasa.
Ja regin postsinpica? 1 que suscita simplificacin de la placa,
de
de re
receptor
term inal. M uchos pacientes que carecen de anticuerpos contrel receptor de acetileomu tiftftgn, en lugar de eso, autoantcuei
pos contra el receptor msctilo-especfico de tirosina cinaw
Este paciente tiene parkinsonismo. El temblor en reposo
(que dism inuye con k actividad), U rigidez en "rueda denla
q tif HI u n im portante m ediador de la agrupacin de receptor d

acetikolina en la placa term inal. Estos anticuerpos inhiben la
CAPTULO 25
&;>
grupacin de receptores en cultivo de clulas m usculares As,
u n centro am iloide denso rodeado por neuritis distrfica, astro-
>s pacientes con mastenia grave tienen alteracin de k capad-
citos reactivo y m icroglia. T am bin hay m araas neurofibrila
ad para m ostrar respuesta a la liberacin de acetilcolina desde
res, prdida de slnapsis y prdida neuronal. 8$ interesante qui'
i m em brana presinaptica.
la gravedad dtr } enferm edad n o se correlaciona con el nm ero

de placas.
Los m sculos con unidades m otoras pequeas son ios m s

fectados en la m iastela grave. Los m sculos oculares son
E n trastornos neurolgico, la ubicacin de las lesiones pre
ss afectados m s a m enudo; les siguen en frecuencia de a c c
dice qu fu n d n est afectada. E n 1a AD las placas neurtica*
i n los m sculos bucofarngeos, los flexores y exteriores
son m s prom inentes en el hipocam po, la corteza entorrinal, la
el cuello y de las extrem idades proxim ales, y los m sculos
corteza de asociacin y el prosencfalo basai. Estas son reas que
rectores de la c o lu m n a vertebral, E n casos graves y sin trata
participan en la m em o ria v otras fun d o ne s corticales de orden
diento, la enferm edad puede progresar hasta afectar todos los
Superior, c om o t i juicio y el discernim iento, Lo anterior explica
msculos, incluso el dia fra g m a y los m sculos intercosiales, lo
por qu la prdida de m em oria, el juicio inadecuado y la negacin
ue produce insuficiencia respiratoria,
son sntomas de presentacin tan frecuentes En contraste, no
En circunstancias normales, e n m e ro de cuantos de ace*

ilcolina liberado a partir de la term inal nerviosa se reduce con
stmulos repetitivos. Regularm ente esta dism in uc in no tiene
hay afeccin prom inente de las corteza*, m otora y sensorial y,

de esta manera, no hay prdida de la fu n c in m otora y sensorial
sino hasta etapa m ucho m s avanzadas de la evolucin de la
enfermedad.
nsecuendas clnicas porque u n n m e ro suficiente de canales

te receptor de ace iik o liita est abierto a pesar de decremento de
La principal proteina en las placas neurticas es el pptid
i cantidad de neurotransmisor, Sin embargo, en la m iaiM tU
beta-amiloide, Esta es un a protena derivada de la proteina beta
rave hay una deficiencia del n m e ro de receptores de acetkO"
am ilo id e precursora (APP) que es codificada por u n gen en d
ira. Por ende, a m edida que el nm ero de cuantos liberados se
crom osom a 21 El increm ento d la produccin de A PP ocasiona
educe, hay una declinacin creciente de la neurotransm isin i?n
aum ento del pptido beta-amiloide, que se sabe que es txico
a u n i n neurom usculr. Esto se manifiesta en clnica c om o lat
para neuronas en cultivo. Los in dividuo* qug producen A P P ex
;a m uscular con actividad sostenida o repetida.
cesiva, c om o las personas con trisom a 21 O las fam ilias con m u

taciones hereditarias del gen que codifica para APP, presentan
La m iastenia grave muestra v nculo con un antecedente la
A D de inicio tem prano,
niliar de enferm edad a uto nm u n ta t ia, y con la presencia de

nicrmelades a uto inm unitarius coexisterttesj se observan con
a n u e n cia aum entada hipertiroidlsm o. a rtr ltb reum atoide, lu
En la actualidad, las pruebas genticas no tienen u n a p a rti

cipacin en la A D . Slo alrededor de 10% de los casos de A D es
*us erttematoho sistemico y pollm lostls. Estos enfermos ta m
fa m iliar y, efl estos casos, se h a n identificado varias mutaciones
ben tienen incidencia alta de enferm edad del tm o i la mayora
diferentes en las fam ilias afectadas. T ambin se ha reconocido
nuestra hiperplasia del tim o , y 10 a 15% tiene tim om as
que los individuos con u n subtipo 4 de apolipoproteina E tienen

increm ento del riesgo de presentar A D . Em pero, 15% de la po
Hay dos estrategias bsicas para tratar esta enfermedad; dht-
blacin porta este subtipo, y la mayor parte de los casos de A D
n tn u ir la destruccin de ios receptores de acerillo! tna media
aparece en personas que no portan este subtipo. Incluso entre los
la por m ecanism os in m un taros, e increm entar la cantidad de
portadores, muchos nunca presentan AD, Por consiguiente, no
c e tk o lin a disponible en la u n i n neurom usculr. C o m o se
se recom ienda prctica de pruebas para AD.
nencionv m uchos pacientes con m iastenia grave presentan en

em iedad del tim o . Se cree que este ltim o rgano participa en h
jtogenia de la miastenia grave al proporcionar clulas T auxi
ares sensibilizadas a receptores n ico tnicos del tim o . La extir
acin del tim o en pacientes con miastenia grave generalizada
CASO 32
Las crisis convulsivas tonicodnicas generalizadas se carac
mede d is m in u ir los sntom as e incluso in ducir rem isin. Fue
terizan por prdida sbita del conocim iento, seguida con rapi
ien usarse plasmafresis coiticosteroides e inmunosupresore
dez por contraccin tnica de los msculos, o que da lugar a
>ara reducir las cifras de anticuerpos contra receptores de acetil
extensin de las extremidades y arqueo de la espalda. Esta fase
-olina, lo que suprime 3a enfermedad, t i a um ento de la cantidad
dura aproxim adam ente 10 a 30 s, y va seguida por una fase cl
ie acetilcolina disponible en la u n i n neurom usculr se logra
nica de contracciones musculares e spasm dkas de las extremi
mr m edio del uso de inhibidores de la colinesterasa. Esta lti
dades. Las contracciones espasmdicas aum entan de frecuencia,
ma se encarga de la desintegracin de acetilcolina en la u n i n
y alcanzan un m x im o luego de 15 a 30 s, y despus se lentifican
leurom uscuiar. A l in h ib ir la desintegracin de acetilcolina. los
de m o d o gradual en el transcurso de otros 15 a 30 s. El paciente
nhibidores de la colinesterasa pueden com pensar la declinacin
puede permanecer inconsciente varios m in u to s luego de la crisis
lorm al de neurotransm isor liberado durante estim ulacin re
convulsiva. Esto por lo general va seguido por u n periodo de
metida y, de este modo* d is m in u ir los sntomas.
desorientacin que d ura m in uto s a horas.

Las crisis convulsivas recurrentes en m uchos casos son
A S O 31
idiopticas, en especial las que se observan en nios. Las cri

sis convulsivas tam b in pueden deberse a lesin del cerebro por
El dato anatom opatologico caracterstico de la enfermedad
traum atism o, apopleja, lesin de masa, o infeccin. Por ltim o,
ie A lzheim er (A D ) son las placas neurticas, constituidas por
es necesario considerar causas metablicas, com o hipoglucem ia,
686
C A P T U L O 25
anorm alidades de electrlitos y supresin de alcohol. Se desco
una apopleja isqumica m s que una hemorrgica. Las apople
noce la causa de la crisis convulsiva de este paciente debido a la
jas hemorrgica e isqumica pueden ser difciles de diferenciar
aita de u n historial disponible. C o n todo, puesto que tiene datos
en clnica, pero la primera a m enudo origina un m odelo menos
neurolgicos incales,, con decremento del m o vim iento en el lado
predecible de dficit neurolgicos. Esto se debe u que en la apo
izquierdo, debe sospecharse un a lesin subyacente en el hemis
pleja hemorrgica dichos dficit dependen tanto de ubicacin
ferio cerebral derecho.
del sangrado como de los factores que afectan la Juncin del

cerebro a cierta distancia de la hemorragia, mre ellos presin
Las crisis convulsivas suceden c uand o hay activacin sin
intracraneal incrementada, edema, compresin del tejido cere
crnica de neuronas. F.1 t ip o de crisis convulsiva depende de la
bral vecino, y paso de sangre hacia ios ventrculo o el espacio
localizacin di? la actividad anorm al y l m odelo de propagacin

hacia diferentes partes del cerebro. La form acin de un foco con
subaracnoideo por rotura.
vutsiv en el efritif puede depender de Alteracin de circuitos
La causa subyacente m s probable de apopleja en este pu
inhibidores norm ales, Esta alteracin puede o c u rrir debido a
cente es la aterosderosis. Esta ltima surge po r lesin de clulas
alteraciones de los canales de iones por lesin de neuronas y si
endotelales vasculares, a m enudo causada por hipertensin o
napsts inhibidoras. D e m anera alternativa, un foco convulsivo
hipercoesterolemia crnica, ambas presentes en este hombre.
puede formarse cuand o grupos de neuronas que dan sincroni
La lesin endotelial e stim ula la fijacin de ntonocitos y linfocL
zados por reorganizacin de redes mmrules despus de lesin
tos circulantes que m igran hacia la pared del vaso y estimulan
cerebral. Luego de form ac in de u n foco convulsivo, la des

carga local puede disem inarse. Esta dise m ina c i n sucede por
suscita form acin de placa, Fl endotelio daftftdo tambin sirve
una com bin acin de m ecanism os. Despus de despolarizaran
corno u n nido de agregacin plaquetaria que estim ula mas l,i
la proliferacin de clulas de m sculo liso y fibroblastos. Esto
sincrnica de neuronas anorm alm ente excitables conocida
proliferacin del msculo liso y fibroblastos. Las placas forma
c om o el cam bio de despolarizacin parodstica se a c u m u
das se pueden agrandar y ocluir el vaso, lo que conduce a apo
la potasio extracehilr, lo que despolftfUa neuronas cercanas,
plejia trom btica, o pueden romperse, lo que libera mbolo* y
El increm ento de la frecuencia de despolarizador* luego lleva
produce apopleja embllca,
a aum ento del flujo de calcio hacia dentro de term inaciones

nerviosas. Esto increm enta la liberacin de neurotransm isor
en sinapsis excitadoras m ediante un proceso conocido como
potenciacin postetnca, por el cual la rieurofransm isin si
CASO 34
Las lesiones descritas son caractersticas de la psoriasis vulgar
nptica excitadora sensible a receptor de ;V*mc*til*o-aspartato
La psoriasis es un trastorno tanto gentico com o am biental. Un
(NMDA) y sensible a voltaje, n orm alm ente latente, est a u m e n
origen gentico est apoyado por varias lneas de evidencia. Ha\
tada. y la neurotransm sln s nptica in hib idora
reducida,
E l efecto neto de esto cam bios es el reclutam iento de neuronas
u n ndice alto de concordancia para psoriasis en gemelos mono

dgfteos, y un a incidencia aum entada de psoriasis en los familia
vecinas hacia un a descarga sirterniea lo que da por resultado
res de individuos afectados. Adems, en pacientes con psoriasis
un a crisis convulsiva.
se observa sobreexpresin de productos de gen de alelos clase I

del complejo principal de histocom patibilidad (MHC). Aun asi
es poco probable que la psoriasis sea de naturaleza por compu

ta gentica. Los idivduos con un a predisposicin gentica
El diagnstico en este paciente es apopleja, caracterizada por
trastorno parecen requerir desencadenantes ambientales, por
el inicio repentino de dficit neurolgicos locales que persisten
lo menos en algunos casos, com o traum atism o, clim a fro, infec
por lo menos 24 h. Los sntomas y signos focales que sobrevio
dones y diversos medicamentos.
nen por apopleja se correlacionan con el rea del cerebro regad

por el vaso sanguneo afectado. E n este caso, el paciente tiene
debilidad y prdida sensorial en el lado derecho. Estos sntomas
sugieren afeccin de la arteria cerebral m edia izquierda, o a
menos de su territorio vascular relacionado. Ll territorio vascu
lar regado por la arteria cerebral media comprende la cortesa
frontal lateral, parietal, occipital lateral, y temporal anterior y
superior, y sustancia blanca adyacente, as com o el ncleo cau
dado el putam en y la cpsula interna,
Los factores de riesgo para apopleja son edad, sexo mascir
En la psoriasis hay acortam iento de la duracin habitual de;

ciclo celular del querailrtodto y duplicacin de la poblacin de
Clulas prolferativas. Esta epldermopoyesis excesiva ocasin.
engrosam iento de la piei y form acin de placas. Adem s de en
grasam iento de la piel, el truncam iento del ciclo celular da pir
a una acum ulacin de clulas dentro de la capa cornificada con
ncleos retenidos. Este m odelo se conoce como paraqueratosi:
y se traduce en migracin de neutrfilos hacia la capa c o m is c a
da, juntos, stos form an la descamacin nacarada caracterstica
de la psoriasis. Finalmente, la psoriasis induce proliferacin d
lino, hipertensin, hipercolesterolemia, diabetes, tabaquismo,
clulas endoteliales, lo que da lugar a dilatacin pronunciada
consum o inveterado de alcohol y anticonceptivos orales.
tortuosidad e incremento de la perm eabilidad, de los capilaic

en 1a derm is superficial, y da por resultado eritema.
La apopleja se clasifica com o de origen isqum ico o hemo*

rrgico. La apopleja isqumica puede producirse por oclusin
Muchas anorm alidades in m un ita rias han quedado im p li
trom btica o em biica del vaso. La apopleja hem orrgica puede

sobrevenir por hem orragia intraparenqumatosa, subaracnoi-
cadas en la psoriasis, pero el m ecanism o fisiopatolgico exaci

todava no est claro. C o m o se m encion, la psoriasis mue^: -
dea, subdural epidural, o dentro de un infarto isqum ico. Dado
v nculo con sobreexpresin de productos de gen del M H C cia
el resultado de la TC, es probable que este hom bre haya sufrido
se I. Esto sugiere que participan los linfocitos T C D 8, porque ^
C A P T U L O 25
687
;omple)o de proteina clase J del M H C y antlgeno es el ligando
A diferencia del liquen plano con su infiltrado inflam atorio
ie l receptor de clulas T de las clulas C D 8. En la psoriasis ta m
drm ico denso, en el eritema m ultiform e el infiltrado drm ico
bin se observa sobreexpresin de un gran n m ero de atocinas,

:n particular 1L-3.
de linfocitos es escaso, As, los queratinocitos vacuolados a m
CASO 35
pliamente distribuidos en la capa basa! epidrmica son m s n o

torios.
M uchos casos de eritema m ultifo rm e m enor se desencade
nan por virus del herpes sim ple (H SV ), com o se observa en
Las lesiones descritas son caractersticas de las ppulas de
esta paciente. La evidencia para apoyar esta relacin se deriva
;oor p rpu ra poligonales prurigltioaas" del liquen plano. A un
de datos tanto clnicos com o moleculares. E n clnica, desde
:uand o los desencadenantes del liquen plano a m enudo son

eu ros, varios frmacos han quedado implicados. I,os antipaS
hace m ucho tie m po se ha do cum e n ta do que el eritema m u l
Jicos (p. ei., cloioquina) y el oro teraputico son los m edicam en
herpes simple. M s *4 n , los antiherpticos com o el aclclovir
:os ms estrechamente enlazados con este fenmeno. Se cree que
pueden sup rim ir la aparicin de eritema m ultifo rm e en a lg u
tiform e a m e n u d o va precedido por infeccin por v irus del
stos agentes y otros desencadenante desconocidos original)
nos in div id uos. Estudios m oleculares han confirm ad o la pre
rna reaccin autoinm unitara m ediada por clulas que lleva a
senda de LINA del virus del herpes sim ple d entro de la piel de
.lao de los queratinocitos basales de ln cpkiermis.
lesiones de eritema m ultiform e. T am bin hay D N A de H SV en
C o m o se m encion, los desencadenantes que conducen a la

im n a c i n de liquen plano suelen ser Idiopticos. C om oquiera
]e sea. til parecer n igua form a de estim ulacin snrignca di
los linfocitos de sangre perifrica y la piel les lona 1 despus de

resolucin del exantema, pero n o se encuentra en piel que no
muestra lesiones.
Las lesiones parecidas a diana que se observan en el eritema
ie a infiltra c in y activacin de linfocitos T C D 4 . Estas cu

is C D 4 estim uladas elaboran ctoeinas, lo que lleva al reclu-
m ultiform e reflejan diferencias ranales de ia respuesta inflam a
am iento de linfocitos T citotxicos. La cltotoxicidad m ediada
toria y sus efectos perjudiciales. En la periferia de la lesin, la
*>r clulas, las cltocinas, el im ertern y. y el factor de necrosis
inflam acin y vacuoltettrin son escasas, lo que da lugar al halo
am oral, se com bin an para lesionar queratinocitos y contribu-
eritematoso. Por otra parte, el ojo de buey oscuro en el centro es
en a 1* vactiolistacttj y necrosis de estas clulas. I.os quera*
un rea d e v a c u o lia c i n y necrosis epidrmicas densas.
inocuos enucleadot, lesionados, m uestran coatesceiKla para

orm ar cuerpos coloide. to s m tan o e lta quedan destruidos
orno "espectadores inocente", y los m a a fa g a s fagocitan la
CASO 37
nelanlna.
Los principales diagnsticos alternativos por considerar
El aspecto de las ppulas del liquen plano es u n reflejo direc*
son penfigokie am pollar v pnfigo, aunque tam bin deben
o de los datos histopatolgicos subyacente. La disposicin den*
considerarse otras enfermedades que generan la form acin de
,a de linfocitos en la derm is superficial causa el aspecto elevado,
vesculas, com o eritema m ultiform e y derm atitis herpetitrme.
o n superficie plana, de las ppulas. La coloracin blancuzca
LI penfigokie am polla r se caracteriza por v esiculado sub-
estras de W k k h ttm se produce por inflam acin crnica t*
epidrm ica, y el pnfigo, por vesiculacin im raepidrm ica. La
iperqueratosis de la capa crnea de la epiderm is, La tonalidad
distincin es im portante porque el penltgoda am polla r tiene
j rp u ra de las lesiones depende de la fagocitosis por m acrft
ua pronstico m s favorable.
>os de la m e la n t e liberada para form ar melanfagos S bien

a m clanlna es de color negro-pardusco, los m elanfagos estn
inh ib idos en un a m atriz coloide. Esto produce dispersin ex
u sa de la lu * por un efecto conocido com o el efecto Tyndall,
o que hace que el ojo h u m a n o Interpreta la lesin com o oscura
3 violcea.
En el estudio til microscopio, las lesione* de penfigoide a m

pollar muestran una hendidura subepidrmica que contiene
linfocitos, eotnfilos. neutrfilos y material eosinofilia), que
representa matiromoleulas extravasadas, com o Sbrina. T am
bin hay un in filtra d inflam atorio de eolinfilo*, neutrfilos y
linfocitos en ia derm is por debajo de la hendidura.
La microscopia de inm unofluorescencia directa demuestra
IgG y C3 unido en u n a distribucin lineal a lo largo de la u n i n
Las lesiones descritas son caractersticas del eritema m u
dermoepidrmlca, fiato autoam icuerpos estn unidos a una
ttforme. La ausencia de afeccin de la mucosa sugiere eritema
proteina de 7.30 SsDa dentro de la lm in a lid d a , conocida com o
m ultiform e menor,
el "antlgeno del penfigoide am pollar, Este antlgeno se ha locali

zado al complejo hemidcmnosm ico de la clula bftsal epidrm i
El eritema m ultiform e es sim ilar a! liquen plano por cuanto
ca. N o se ha establec ido su funcin.
ambos son dermatitis de interfez, y ambos se producen por al*

gtn agente In sta n te que ocasiona m igracin de linfocitos haca
Se cree que 1 lrffltetn de am pollas empieza con la u n i n de
la epidermis y la dermis papilar. Las elulai T citotxicas a con
IgG ai antgeno del penftgoide am pollar, te que activa la cascada
tinuacin se com binan con citocinas elatw adas, nterferii-y, y
de complemento, fragm entos de complem ento a continuacin
factor de necroal* Inm oral, para m atar queratinocitos. lo que se

traduce en enucleacin, vacuoli?,acin y ciwiescencia para for
y eosinfilos. Lo g n itulo cito s y los mastocitos liberan m lti
m ar cuerpos coloides.
pies enzimas, lo que da por resultado digestin enzimtica de
Inducen la desgranukcin de mastocitos, y atraen neutrfilos
688
C A P T U L O 25
la un in dermoepidrrnica, y separacin de tas capas. T am bin
El antecedente de excursin en u n rea densamente boscosa dos
es posible que el antgeno del penfigoide am polla r desempee
das antes del inicio del exantema, es u n indicio til. De cual
una fu n c i n estructural vital que se altera c u a n d o los anticuer
quier m odo, el dato en el examen fsico de ampollas dispuestas
pos se un en , lo que conduce a d iv isi n de la u n i n dermoepi-
en lneas rectas ayuda a hacer el diagnstico. Las lineas rectas y
drm ica.
los ngulos sugieren un a causa exgena para un a erupcin cu

tnea. En este caso, las hojas de hiedra venenosa trazaron una
lnea a travs de la piel conform e la paciente c am in por la male
CASO 38
La p rp u ra palpable sobre la parte distal de las extrem ida
des inferiores u otras reas declive que recurre durante u n
/.a y present un a derm atit is alrgica por contacto en el modelo

de ia exposicin.
Un concepto errneo frecuente acerca de la derm atitis por

rea
periodo de meses y el estudio histolgico que revela necrosis
R h m es que el lq u id o de vesculas rotas (o incluso tocar el
fibrinoide son ms congruentes con vasculitis leucoeitoclsti-
que presenta vesculas) hace que la erupcin se propague. En
ca, Los desencadenantes frecuentes son infecciones y frm acos,
realidad, un a vez que la erupcin ha aparecido, el alrgeno se
Las infecciones bacteriana!), m icobaeterianas y virales pueden
ha u n id o de m anera Irreversible a otras protenas, y se ha de
desencadenar v ascuiltU Icucocitoclstica; Stn*ptotoccu$ y S-
gradado tan to que no puede transferirse hacia otros
phylococcus son los precipitantes infecciosos m s frecuentes.
este caso, la paciente present vesculas o am pollas grandes
sitios. En
en
S. pneum onkie es la causa m s frecuente de n eum o na en este
respuesta al alrgeno en los sitios de contacto originales, las
grupo de edad y q u iz haya sido el precipitante en este hom bre.
piernas. Esto significa que tuvo una reaccin grave al alrgeno.
fenm eno
la apari
La hepatitis C tam b i n muestra v n c u lo con vasculitis leucoci-
La in flam a c in intensa c om o sta puede suscitar el
todstica. M uchos m edicam entos se h a n relacionado con este
de autosensibilizacin, que en esta paciente explica
trastorno, entre ellos antibiticos, tiaxidas y a ntiinflam atorios
d o n de placas eritematosas poco definidas con ppulas y ve
ios brazo
no esteroideos (A iM E ), De los a ntibiticos, las pe nicilin as,
sculas pequeas dentro de la placas observadas en
com o la a m o x c ilin a que se a d m in is tr a este hom bre, son las
y e tronco, D e m odo alternativo, el contacto inadvertido con
causas m s frecuentes.
ropas u otras superficie conta m in a da s puede in d u c ir nuevas

reas de derm atitis. El atergtmo Rhus es trem endam ente
Los factores desencadenantes, com o antgeno* m icrobianos
esta
ble y puede persistir sobre ropa no lavada, y conservar durante
o frmacos, desencadenan la form acin de innum ocom pieios,
hasta un a o la capacidad de in d u c ir derm atitis alrgica
que constan de anticuerpos unidos a antigeno exgeno. Por
contacto,
razones que a n no estn claras, estos complejos se depositan
por
produccin localizada de fragmentos q uim iotctcos y m ol c u
expo
sillo
de exposicin. N o obstante. UJ1 contingente de clulas T de me
m ora 'arm a da s y listas ahora est p a tru lla n d o la piel, espe
las vasoactivas, Esto atrae neutrfilos, que liberan enzim as, lo
ran do a que e alergeno reaparezca. Se dice que el in d iv id u o esta
de preferencia en los vasos cutneos de pequeo calibre (vnu

la). Luego de quedar atrapados en el tejido de las vnulas* los
in m unocom plejos activan la cascada de com plem ento, y surge
Hi la exposicin al a k fg iio es transitoria,, la prim era
sicin a u n antgeno Mhus n o produce una reaccin en el
que origina la destruccin de los inm unocom plejos, los neutr-
sensibilizado. C u a n d o la perdona queda expuesta al antigeno
Hlos y ios vasos. Por ltim o , los eritrocitos y la fibrina pueden
de nuevo, em pieza la fase de desencadenam iento. Las clulas
exudar a travs de la pared del vaso y entrar a la dermis c ircu n
Langerhans procesan antgeno y m ig ra n hacia ganglios lin
dante, lo que causa el dato clsico de p rp u ra palpable.
flleos, pero tam b in ocurre presentacin y proliferacin de

clulas T en el sitio de contacto con el alergeno. Las
Las lesiones de vasculitis ieucod toclstka son elevadas y
de
c ito d ru s
inflam atorias liberadas por la* clulas T que tienen reactividad
se
am pliii
papulares porque la piel de las lesiones est alterada y ex pand i
especifica reclutan y e s tim ula n clulas T inespecficas que
da p or u n intenso infiltrado vasocntrcp que contiene muchos
encuentran en las inm ediaciones, y surge u n asa de
neutrfilos. Las lesiones son purpricas o eritematosas debido a
c a c ito , que term in a en derm atitis reconocible en clnica. Esta
los eritrocitos extravasadas que se a cu m u la n en ia dermis.
compleja serie de eventos fteCsita tie m p o para desarrollarse

lo que ocasiona el retraso de 24 a 48 h entre la reexposicin y la
La vasculitis leucodtoclstica tam bin puede afectar vasos
erupcin del exantema,
de pequeo calibre en otras porciones del cuerpo, entre ellas las

cpsulas articulares, tejidos blandos, riones, hgado y tubo d i
gestivo. Los sntomas Islmicos ms frecuente* on artralgias,
m ialgias y dolor en el abdom en, Sera im portante hacer u n a eva
luacin para estos sntomas, y solicitar anlisis de laboratorio
para evaluar la afeccin heptica o renal.
CASO 40
Ll diagnstico probabl#
eritema nodoso (E N ), dada su
aparicin com o nodu los h lp m e n s ib le s y poco definidos. Este

tipo
lesiones aparees? con mayor frecuencia en la parte bala
anterior de las p ierna s l a paciente probablem ente tiene la
CASO 39
ringitis e streptoccka subclnlca. El hecho de que la paciente

m is m a tu v o sntom as de faringitis, que se a liviaron con a n ti
1*1 diagnstico probable es derm atitis por R h ut (hiedra y ro

b* venenosos), una form a de derm atitis alrgica por contacto,
biticos, es til, Sin em bargo, dado que el perodo de antibiotcoterapia fue considerablem ente ms breve que el requerido
C A P T U L O 25
Respuestas a los estudio* de caso
689
(dos das en contraposicin con los JO das estndar), debe sos
en los granulom a* y alrededor de ios mismos. Suele haber histio
pecharse u n a infeccin parcialm ente tratada (subclnica). F.n
cito multinucleados.
tanto la infeccin no se trate de m anera adecuada, la paciente

seguir m anifestando EN com o un a respuesta de hipersensi-
La sarcoidoM se observa en clnica com o un a elevacin
bilidad. Una vez que se ha erradicado la infeccin, las legiones
(ppulas, placas o nodulos) causada por & expansin de la der
cutneas deben desaparecer en e! transcurso de varias M i n i
mis por el infiltrado. No hay descamacin sobre las lesiones por
nas. El EN persistente debe da r pie a u n a bsqueda exhaustiva
que no hay afeccin de la epidermis.
de un a causa alterna.
ta s causas frecuentes de EN son faringitis estreptococia;
M uchos frmacos (incluso frmacos sul fa); anticonceptivos ota
{es que contienen estrgeno, o embarazo; y enfermedad infla
m atoria intestinal. Hay m uchas otras causas posibles.
Al contrario de Im percepcin popular* el acn no se produ*

ce por suciedad que obstruye los poros, P e hecho, los "puntos
negros (comedones abiertos) son de color negro debido a la
Se cree que el EN representa una reaccin de hi per sensibili
oxidacin de jos restos querat i nceos dentro de los folculos d i
dad retardada sistmica qua por razone desconocidas se loca
latados, no debido a "suciedad en absoluto. Em pero, algunas
liza al subcutis.
En el EN, la respuesta inflam atoria consiste en linfocito*
histiocitos, neutrn los y eosinfilos dispersos por todo e) com
sustancias exgenas, com o los cosmticos oleosos o los produc

tos para el cuidado del cabello basados en vaselina pueden pro
mover la form acin de comedones y, de este m odo, exacerbar el
acn. La lim pieza no afecta algun o de los cuatro pasos esencia
partim iento septal del subcutis, con histiocitos mullnuctoados
les para la aparicin de acn, porque iodos estos pasos suceden
frecuentes. Los tabiques estn engrosados y pueden hacerse t=
dentro de los folculos. La lim pieza meramente elim ina restos
brticos, dependiendo de la densidad del infiltrado y de lo d u
y aceite ci superficie, Es necesario recomendar al paciente que
racin de la reaccin. A u n cuando el infiltrado est confinado
use u n jabn suave o un lim piador sin jabn, diseado para la
en su mayor parte a tos tabiques subcutneos, en el EN po r lo
cara, y que evite r! lavado de ia piel con paos speros, toallas o
general hay u n elemento de necrosis grasa en los bordes de los
alm ohadillas de lavado, lo cual no es til para a m in o rar el acn,
lobulltlos subcutneos. La evidencia de necrosis grasa puede ob
y puede traducirse en. Irritacin secundara, lo que hace que los
servarse en Ja forma de un infiltrado de macrfago espumosos
tratamientos tpicos sean menos tolerables. T ambin debe re
(cargados de lpido) en la periferia de lobulillos subcutneos, o
comendarse el uso de cosmticos n o grasosos, por lo general lo*
en la forma de hendiduras estrelladas pequea* dentro de ma
etiquetados com o "n o comedognicos" asi com o productos para
cragos m ultlnudeados, lo que indica un elemento de necros
el cuidado del pelo sin vaselina.
grasa Upo membra nosa,

Los querafinocitos no se desprenden de los folculos como
debieran. C om o resultado, el folculo queda obstruido (un co
CASO 41
medn). La acum ulacin de sebo por debajo del iapn expande

el folculo. El crecimiento excesivo de P m pio n iba ae riun i a c w t
1 diagnstico probable es sarcoidosis. Puesto que la sar
en el folculo desintegra el sebo. Los factores bacterianos y los
coidosis es u n diagnstico de exclusin est justificad un es
productos de desintegracin del sebo atraen neutrfilos hacia el
tudio m eticuloso para buscar causas especificas. Una biopsia
folculo, lo que forma un a pstula. La rotura folicular induce
cutnea debe dem ostrar cam bios tpicos de sarcoidosis con t in
una intensa respuesta inflam atoria en la dermis, que se observa
ciones h is to q u m k a s negativas para micobacterias y hondos.
en clnica como un a ppula o pstula inflam atoria. El resultado
Adems et cultivo de tejido realizado en la piel afectada debe
final puede ser form acin de tejido cicatrizal.
resultar negativo. La radiografa de trax es til para excluir

La obstrucc in folicular puede corregirse con ret i noides
tuberculosis y para Investigar la presencia de adenopatia biliar.

Las radiografas de huesos tam bin pueden dem ostrar datos
(anlogos de la v ita m in a A) sea por v a tpica o, si la enfer
caractersticos.
m edad es suficientemente grave, por va oral. Los retinoides

promueven la descam acin apropiada de queratinocitos. Las
Fste paciente tiene ppulas sarcoidales alrededor de los bordes
bacterias se controlan con antibiticos por va tpica u oral,
de los orificios nasales, un dato que se conoce com o lupus pernio o
A lgu nos antibiticos por va tpica de uso frecuente son el
sarcoidosis del borde nasal. Ese dato indica que este paciente tiene
perxido de bensoilo y la clsndam icina. Los a ntibitico s ora
nesgo alio de afeccin im portante del rbol iraqueobronquud o
les, com o la erUrom icina o la te trac i d i na, a m enudo se usan
del parnquima pulm onar. La queja de tos crnica tambin debe
adem s de antibiticos tpicos, listos agentes no son slo a n
sugerir afeccin pulm onar. A l margen de los sntomas y de la pre
tibacterianos, sino que se sabe que tienen propiedades antiin*
sentacin dermatolgica en todos los casos de sarcoidosis siem
flam atorias independientes de su accin antibacteriana. Por
pre debe investigarse la posibilidad de afaccin pulmonar, porque
ltim o , la produccin de sebo puede dism in uirse por medio
es bastante frecuente y en ocasiones a sintomtica.
del uso de retinoides, de nuevo por va tpica u oral, aunque la

terapia por v a oral es m uc ho ms eficaz para este propsito, o
La sarcoidosis es una dermatitis nodular con granulomas

histiocticos situados dentro de la dermis. Hay pocos linfocitos
con m edicam entos a ntiandrgeno. c om o la espironolactona y

anticonceptivos orales.
690
C A P T U L O 25
Respuestas ios estudios de caso

consecuencia de obstruccin del flujo de are y vaelamleit
incom pleto de las unidades pulmonares. La capacidad de dili

M uchos agentes provocadores son cupace* de inducir asma
sin pulm ona r para m onxido de carbono ( DLCO) puede eit,
y pueden clasiftearse com o I) m e d ia d o ra fisiolgicos o far
aum entada debido a! incremento del volum en sanguneo pu

m onar y capilar.
macolgicos de ia contraccin del m sculo Uso n orm al, como

histam ina; 2) agentes kieoqum icos, com o fro o ejercicio, y 3)
alrgenos, como el polen. El historial de c ita paciente (predile
cin estacional)
ms congruente con asma inducida por alr
geno. Los sntomas en em peoram iento en el transcurso de los

ltim os mese* tal vez se deban a una reaccin alrgica ai gato de
la compaera de cuarto,
Los eventos ms tempranos en el asma io n la activacin de
clulas inflamatorias locales, principalmente mastocitos y eosi
A unque el fenmeno adverso prim ario y los eventos esped

eos en ei in ic io de la enfermedad permanecen desconocidos en
fibrosi* pulm ona r idioptica, se ha descrito una serie comn

eventos celulares <ue m edian y regulan el proceso inflamaior
y la respuesta fibrtica. Este grupo de evento incluye: I) Imi
nfilos, por los agentes desencadenantes antes descritos. Esto
inicial de tejido; 2) lesin y activacin vasculares, con permeai
puede ocurrir por m ecanismos dependientes de IgE especficos,
Hdud aum entada, exudacin de protenas plasmticas hada
o de manera Indirecta por exposicin si Irritantes qum icos o es
espacio extravascular y trombosis y tromhllsis variable,
tm ulos osmticos, Los mediadores de accin aguda, entre ello*
lesin y activacin epiteliale con prdida de la integridad
leucotrienos, prostaglandinas e histam ina, inducen contraccin
barrera y liberacin de mediadores prointhm atoriosi 4) aunui
de m sculo liso, hpersecrecin de moco, y vasodilatacin con en
lo de la adhesin de leucocitos al endotelio activado, con irn!
capeendotelial y form acin de edema local, T ambin participan
de leucocitos activados hacia el intersticio, y 5) lesin y procesos
clulas epiteliales, que liberan leucotrienos, prostaglandinas y
reparacin continuos caracterizados por alteraciones de la \y
citocinas inflamatorias, Se reclutan otrasclulas inflamatorias, en
blaciones celulares y aum ento de la produccin de m atriz.
tre ellas neutrfilos y eosinflos, hacia la mucosa de las vas res

piratorias. Adems, las citocinas celulares liberadas promueven
el crecimiento de mastoctos y eosinflos, el ilujo hacia dentro
y la proliferacin de clulas T, y la diferenciacin de linfocitos B
hacia clula plasmticas productoras de IgE e IgA . Por ltim o,
esta inflamac in en proceso da lugar lesin de clulas epitelio
les. denudacin de las vi as respiratoria#, mayor exposicin de
nervio* sensitivo* aferentes e hiperreactividad del m sculo liso,
inflam acin crnica, hpersecrecin de glndula submucosas, y
volum en de m oco aumentado, subsiguientes.
La tos crnica depende de la irritacin crnica de las vas n

pirateras producida por la deformacin bronquial y bronqulol
que acom paa al dao hrtico de unidades respiratorias tern
nales, Mltiples factores contribuyen al sntoma de disnea i
fibrosis del parnquim a pulm ona r v la reduccin de ccHula* tu
lactantes normale! en la fibrosis pulm onar idioptica dan pu
t na necesidad de mayor presin de distensin para la Inspirado
latt fibras C en las paredes alveolares ibrtieas o Ion receptor
de estiramiento en la pared del trax detectan e#to, lo que aun
ta la sensacin de disnea, En I enfermedad grave, el Intercambi
Las sibiismdas se producen por una com binacin de com
de gases alterado ton desproporcin puede producir hlpoxem
traccin de m sculo liso e hipersecrecin y retencin de moco

lo que orjgina decremento del calibre de las vas respiratorias y
como a la taquipnea que se notan en el examen. U crepitacin lu
flujo de aire turbulento prolongado. Las sensaciones de falta d
piratona difusa refleja la abertura sucesiva de unidades respirai
importante. La hipoxa contribuye tanto a la sensacin de di*
aliento y de estreche?, en el trax tambin son el resultado de va
fias en el momento de la inspiracin, que estn cotapsada# debl<
rios cambios concertados; Estos ltim os comprenden la detec
a la fibrosis y la prdida de surfactante normal, Se desconoce
cin por los receptores de estiramiento de clulas fusiformes del
causa de los dedos en palillo de tambor.
m ayor esfuerzo m uscular requerido para superar el incremento

de la resistencia de las vas respiratorias, as com o deteccin de
distensin torcica causada p or hipernfkw in del trax, reduc
cin de la adaptabilidad pulm onar, y trabajo aum entado de la
respiracin. stos son detectados por los nervios de la pared del
trax, y se manifiestan com o sensacin de estrechez en el trax y
falta de aliento, A medida que empeora la obstruccin, suceden
hipoxem ia y retencin de C 0 2, lo que perpeta m s la sensacin
de disnea {falta de aliento).
La radiografa de trax puede mostrar volmenes pulmn

res pequeos; las densidades aumentadas son m s promlmmi
en la periferia del p u lm n , En ia enfermedad ms avanzad
pueden observarse imgenes en panal de abejas, lo que refit

fibrosis a alrededor de espacios areos pequeftos expandidos.
La fibrosis pulm onar ocasiona u n m odelo restrictivo en I

pruebas de funcin pulm onar. Esto se manifiesta com o di
minuciones de la T LC, el F EVj, y la FVC, con preservacin,
aumentos, del FE V j/PV C y los ndices de flujo espiratorio. H
Los sntomas de esta mujer son relativamente leves; slo

ocurren de m o d o intermitente. Entre las exacerbaciones, sus
decremento progresivo de la D L C O conforme la fibrosis toni

m ia y los capilares pulm onares se obliteran.
pruebas de funcin p u lm o n a r q uiz sean normales. D urante un

ataque, todos los ndices de flujo de aire espiratorio pueden estar
dism inuidos, entre ellos el FEV t, FE V j/F V C , y el ndice de flu
CASO 45
jo espiratorio m xim o. Tambin puede haber decremento de la

rias. Es posible que haya incremento de la capacidad pulm onar
En general, la insuficiencia cardaca puede producirse p*

1) cargas de trabajo inadecuadas impuestas sobre el corn/o
total, la capacidad residual funcional y el volum en residual como
com o sobrecarga de volum en o de presin; 2) llenado restringu
F V C com o resultado de cierre prematuro de las vas respirato
CAPTULO 25
691
del corazn; 3) prdida de miocitos, o 4) reduccin de la con
nares con proporciones V/Q altas. Si hay obstruccin completa
tractilidad de miocitos. El antecedente de infarto de m iocardio
del riego, se acum ula espacio m uerto alveolar, lo que produce
de este individ uo ha producido prdida de miocitos, y es una
excrecin alterada de dixido de carbono. Tras varias horas, la
causa probable d la insuficiencia cardiaca de este hombre. Ade
hipoperfusin reduce la produccin de surtctante por las c
ms, tiene u n antecedente de hipertensin de larga evolucin, y
lulas alveolares tipo L lo que ocasiona edema, colapso alveolar
posible isquemia reciente, de los cuales ambos pueden dar lugar
y atelectasia. Estos ltim os cam bios pueden traducirse en venti
a dism in ucin de la contractilidad miocrdica v, por tanto, in
lacin dism inuida. Si la perfusin hacia estas re a s se increm en
suficiencia cardiaca.
ta, ocurrirn reas de proporciones V?0 bajas, Esas reas dan
El edema pulm onar cardiognico. com o se encuentra en

este enfermo, se produce por un incremento neto de la presin
transm urai (hidrosttca u onctica). La presin transm urai au-
lugar a cortocircuito verdadero. En m s de dos terceras partes de

los casos se observa un aumento de la A-a APCh v a hipoxemia
es u n dato com n, aunque inespedfico.
mentada puede producirse por incremento de la presin veno

sa pulm ona r (que da por resultado presin hidrosttca capilar
aumentada), incremento de la tensin de superficie alveolar do
que causa decrcmento de la presin hidrosttca intersticial), o
En el sndrom e de dificultad respiratoria aguda (A R D S ), el
presin coloidoosmtica capilar reducida. C uando ei indice de
principal m ecanism o isiopatolgico es la prdida de integridad
ultra filtrad n aumenta ms all de la capacidad de los linfticos
dei epitelio alveolar, o capilar, o ambo*. En circunstancias n or
pericapilares para elim inarla, se acum ula lquido intersticial.
males, el epitelio alveolar es casi im perm eable a tas protenas,
Si la formacin excede la elim inacin linftica, el resultado es
lo que crea un gradiente osm tico que im pide que entre lquido
inundacin alveolar.
a los alvolos. A u n asi1, en el A R D S hay lesin del endotelio al

veolar, o capilar, o ambos, o que da por resultado escape de
protenas y otros solutos que tienen actividad osmtica hacia el
espacio intersticial o hacia los alvolos mismo, El finio de entra
da de solutos a continuacin introduce lqu ido y origina edema
Los trombombolos casi nunca se originan en la circulacin
pulm onar. Ms an, los productos de proteina en los alvolos, en
pulm onar. Ms de 95% de ios trombombolos pulm onares surge
especial ios productos de degradacin del iferingeno y la fibri
a partir de las venas profunda* de las extremidades inferiores:
na, desactivan el sur t o a n t e , lo que dism inuye la adaptabilidad
las venas popltea, femoral e ilaca. Los datos del incremento de
pulm onar e incrementa el colapso alveolar y & m m atelectasia,
la temperatura, eritema y tumefaccin en la extremidad inferior

derecha junto con un signo de H om an en este paciente
Ei A R D S tiene muchas causas; puede .sobrevenir por lesin
apoyan la o p in in de que este es muy probablemente el sitio d
por inhalacin que daa de m odo directo el epitelio alveolar. Las
origen de la trom boem bolla, C on todo, es im portante notar que
causas posibles son aspiracin de contenido gstrico cido, se
la ausencia de esos datos en la extremidad interior no excluye ei
miahogamento, inhalacin de hum o, gases txicos, o sustancias
diagnstico de trombo proveniente de dicha extremidad, porque
qumicas, o ventilacin mecnica con presin alta, El A R D S ta m
los datos son insensibles.
bin puede producirse por factores circulatorios que daan el endotelio capilar, como toxinas circulantes en la baceriemia, dao
Este paciente tiene m ltiples factores de riesgo para embo*
pulm onar por hipotensin grave, coagulacin Im nwascuiar dise
lia pulm ona r y estuvo en riesgo alto de tai evento, Tiene ms

de 40 aos de edad, estuvo anestesiado ms de 30 m in para su
minada, edema pulm onar propio de altitud elevada, o neumona,
reemplazo total de rodilla y se le practic operacin ortopdica
La hipoxia grave |ue se encuentra en el A R D S se debe a va*
(riesgo impuesto por la inm ovilizacin). Su riesgo de trombosis
ros factores. En prim er lugar, la atelectasia y el edîna alveolares
de vena de la pantorrilla es de hasta 84% y el riesgo de embolia
reducen el nm ero de alvolos disponibles para el intercam bio
p ulm ona r m ortal es de alrededor de 5%, Todos los pacientes c or
de gases. El problema se complica por la continuacin de la
estas caractersticas deben recibir terapia profilctica p o s o p m *

toria con anticoagulantes.
de ventilacin/perfusin (V /0) y cortocircuito. Asim ism o, los
perfusin en reas no ventiladas, lo que suscita desproporcin

pulm ones pierden su adaptabilidad debido a la acum ulacin de
Todos los pacientes con mbolos pulmonares tienen cierto
liquido, atelectasia, y prdida de surfactanle, Esto requiere a u
grado de obstruccin mecnica, hl efecto defiende do la propor
mentar la presin de la ventilacin mecnica, lo que suele e m
cin de la circulacin pulm ona r obstruida (qu tan grande es e|
peorar el problema. Las reas que son relativamente normales
mbolo pulm onar), y la gravedad de la enfermedad cardiopulmo-
estn sobreven* liad as y nobredistendlda* por la ventilacin con
nar preexistente. A medida que aumenta ei grado de obstruccin
presin alta; ello conduce a dism in uc in de la perfusin y del
de la circulacin pulm onar, hay incremento de las presione* en
intercambio de gases, lo que complica la desproporcin V?Q.
la arteria pulmonar lo que finalmente lleva a distensin del ven

triculo derecho, En la embolia pulm onar grsve, puede suceder
oclusin del tracto de salida pulm onar, lo que disminuye grave*
mente el gasto C&i'diftco y causa colapso cardiovascular y muerte-,
Las tres causas ms frecuentes de estenosis artica son a n o r
La embolia pulm onar dism inuye o elim ina la perfusin dista!
malidades congenita* (vlvula u n cspide o bicuspide, u h ojue
al sitio de la oclusin. Inicialm ente, la ventilacin permanece sin
las fusionadas),, cardiopatia reumtica, y enfermedad valvular
cambios o incluso aumentada, lo que suscita segmentos p u lm o j
degenerativa que se produce por depsito de calcio. La causa
692
C A P T U L O 25
Respuestas a loa estudios de caso
m s probable en este paciente es la cardiopata reumtica. La es
durante destruccin de la vlvula artica por endocarditis infee
tenosis artica congnita regularmente se presenta antes de los
dosa* estos m ecanism os compensadores n o tienen un a oportu
30 aos de edad, mientras que la estenosis artica degenerativa
nidad de desarrollarse.
es ia causa ms frecuente en personas de ms de 70 aos. A de
amplia
a un
dia b lica . Hay incremento de la pre
ms, este in d iv id u o tiene un antecedente de tarugoam igdaiitis
En la regurgitacin artica, la presin del pulso est
e streptococia recurrente1, lo que sugiere la posibilidad de car-
d a tanto debido a u n aum ento de la presin sistlica com o
diopata reumtica.
decremento de la presin
sin sistlica debido al volum en sistlico aumentado, l a presin

El sncope en la estenosis artica por lo genera! se debe a de
diasi lica est reducida debido al flujo de regurgitacin de re
prdida de la contribucin auricular efectiva l llenado ventricu
adap
entre I'
presiones sistlica y dtastlca se palpa con facilidad en el pul*
lar. Las arritm ias quf surgen a p a rtir del tejido ventricular t a m
perifrico com o u n aum ento sbito, y luego una dism inucin,
bin son m s frecuentes en pacientes con estenosis artica, y
de la presin, Este fenm eno produce m uchos signos, entre
pueden causar sincope.
el de no m in ado pulso en m a rtillo de agua (pulso de Corrigan),
cremento del riego cerebral por la obstruccin fija, pero tam bin
greso hacia el ventrculo izquierdo y el incremento de la
puede suceder debido a arritm ias auriculares transitorias con
la bilidad de los grandes vasos, Esta diferencia grande
La angin a puede producirse por varios mecanismos. A proxi

m adam ente la m ita d de los enfermos tiene arteriopata corona
fia com rbida im portante, que puede llevar a angina. Incluso
in arteriopatia coronaria, la estenosis artica ocasiona hipe r
bam boleo de la
vula
cabeza
{signo de de
ellos
M usset). pulsacin de la
arteriales de los lechos
(signo de Mller), y pulsaciones
ungueales (pulso de Q u in c k t),

El soplo diastlico de tono alto en el borde esternal inferior
la
en
trofia ventricular compensadora. D icha hipertrofia se traduce en
Izquierdo se produce por el flujo de regurgitacin
un incremento de la dem anda de oxgeno, m com o compresin
vlvula artica que muestra escape. El retum bo diastlico
de los vasos que atraviesan el m sculo cardaco, 1 que da lugar
el vrtice, tam bin conocido com o el soplo de A ustin Flint, *e
\ reduccin del aporte de oxgeno, El resultado es isquem ia re
ltiva de los miocUos, por ltim o , en el cas de vlvulas artica*

calcificadas, los m bolos de calcio pueden dar por resultado obs
truccin de arteria coronaria, si bien esto es raro,
F.l trazo a*cememe carotideo est d is m in u id o (p ulsa p a r
vus) y retrasado (pulso tardus) debido a la obstruccin fija del

flujo. La hipertrofia del ventrculo Izquierdo hace que el im p u l
so apical est desplazado en direccin lateral y se torne .soste
nido. La dependencia aum entada de la contraccin auricular es
la causa del S4 prominente. El flujo a travel del orificio artico
restringido o rig in a el soplo mesosistlico. m ientras que el flujo
de regurgitacin causa el soplo diastlico,
Una vez que ocurren sntomas en la estenosis artica, sin tra
travs de
hojuela
estenosis
produce po r el flujo de regurgitacin que incide sobre la

anterior de la vlvula m itrai, lo que se traduce
en
una
m itrai funcional. El soplo sistlico en el borde esternal supero

Izquierdo depende del volum en sistlico incrementado
que fluw
a travs de la vlvula artica durante la sstole,

En etapas tem pranas de In regurgitacin artica no hay in
suficiencia cardiaca congestiva porque el ventrculo izquierdo >*.
adapta al volum en aum entado al agrandarse y engrosarse. De
cualquier m od o, en algtin m om ento, los mecanism os compen
adores fracasan, y hay increm ento de la presin al final de I.
distole en el ventrculo Izquierdo. Este aum ento de la presin .i
final de la distole se transm ite a travs de las vena pulmonarhacia los pulm ones, donde da lugar a edema pulm onar debid*
tam iento el pronstico es om inoso. La esperanza de v ida es de
a incrementos de la presin h idrosttica. Esta acum ulacin de
dos aos si la angina se debe a estenosis artica, y de tres aos si
liquid o en los alvolos da por resultado oxigenacin alterada, I*
la estenosis artica es la causa del sncope.
que lleva a falta de aliento, En sasos ms leves, la falta de alienti

puede slo hacerse evidente cuando hay dem anda aumentad,,
o, en casos graves, puede manifestarse en reposo. Por ejemplo
puede haber increm ento d i la dem anda durante el esfuerzi
T ambin puede oc urrir durante el sueo, cuando la posicin su
El problema fun d am e ntal en la regurgitacin artica es k
pina permite que el lqu ido intersticial que proviene de teliti
sobrecarga de volum en del ventrculo izquierdo durante la dis*
dadives vuelva a entrar a la circulacin, lo que origina u n .u
fole. E n la regurgitacin artica, la sangre entra al ventrculo Iz
m ento del volum en intravascular
quierdo tanto desde las venas pulm onares com o desde la aorta
(A travs de la vlvula artica que m uestra escape). Puede haber
incremento notorio del volum en sistlico del ventrculo izquier
do, aunque el volum en $ilico efectivo puede mostrar cam bio
CASO 50
m n im o d ado que gran parte del aum ento del volum en sistlico
El diagnstico probable en este paciente es estenosis m itial
escapa de regreso hacia fc?J ventrculo izquierdo. HI la regurgita
El antecedente de una enfermedad prolongada despus de un
cin aparece con lentitud, el corazn responde al incremento del
farlngoam igdalitls durante )a niez es sugestivo de fiebre rcu
volumen diastlico mediante alargam iento d los sarcmeros
m tlca aguda, la causa m * frecuente de estenosis m itra!. El s.
(dilatacin) y engrasam iento de la pared (hipertrofia). Esto pue
po diastlico se produce por el tluio sanguneo alterado a trave*
de producir u n corazn agrandado que est desplazado haca k
de k vlvula m itral estrechada. El ritm o Irregular se debe a :
izquierda. Todos estol cambios son caractersticos de regurgi
brllacln auricular, y la falta de aliento y los estertores e deber,
tacin artica lentamente progresiva. C om oquiera que sea, si la
la insuficiencia cardiaca congestiva propia de la estenosis m tr..
enfermedad aparece con rapidez, al cabo de algunos das, com o
avanzada.
CAPTULO 25
Respuestas a los estudio* de caso
6W
El rea n orm a! de ia vlvula m itra! es de 5 a 6 ero . C uando
durante varios meses, la angin a de ente paciente se clasificarte
se estrecha a menos de ! cm , el flujo de sangre desde la a urc u
com o estable, Si el dolor sucedi en reposo, con actividad cada
la izquierda hacia el ventrculo izquierdo se altera lo suficiente
vez menor, o con mayor frecuencia o durante ms tiem po pew
com o para suscitar presin y volum en altos en ia aurcula iz
a magnitudes de actividad similares, la angina se clasificara
quierda. Estos incrementos hacen q m la aurcula izquierda se
com o inestable.
dilate, lo que altera el inicio ordenado de cada latido cardaco. La

actividad elctrica catica reemplaza al control habitual del rit
m o cardaco por el n odo sinoaureutar y sobreviene fibrladn
auricular. I .a presin alta en la aurcula izquierda tam bin se
C on mucho, y la causa ms frecuente de arteriopata coronarla

es la aterosckiosis de las arterias epicirdlcus de gran calibre, y
sta es la cau*a m s probable en este individuo. Una causa menos
transm ite a las venas y los capilares pulm onares, lo que produce
frecuente es Vasoespasmo de arteria coronaria, que se encuetv
insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulm ona r y hemoptisis
tra ms a m enudo que en japoneses. La angina vasoespstica casi
por escape desde venas pulm onares ingurgitadas.
nunca muestra vinculo con esfuerzo. Las causas raras compren

den mbolos y anormalidades congntas
l a sangre en ia aurcula izquierda dilatada es relativa mente

esttica y pueden formarse cogulos ah en alrededor de 20%
de los pacientes con estenosis mitrai. Si esto trom bos entran
al ventrculo izquierdo, pueden bombearse h a d a la circulacin
sistmica, k> que ocasiona u n bloqueo arterial repentino, corno
una apopleja,
Este paciente tiene varios factores de riesgo cardiacos, entre

ellos gnero masculino, un antecedente familiar de arteriopata
coronaria, hiperlipldema. tabaquismo e hipertensin.
Todava l\t est claro ei mecanismo por el cual se form an las
placas aterosekfka y es tema de considerable debate. Parece
ser que la ateroHClerosis empieza en etapas tempranas de la vida,
CASO 51
cuando los revestimientos endoteliaies de ios vasos sanguneos

quedan expuestos a tensin de corte, 1.a lesin que sobreviene
La descompensacin del enfermo probablemente se desen

caden por la aparicin de regurgitacin mitrai aguda. Las ho
juelas de la vlvula mitrai estn fijas por las cuerdas tendinosas
que, a su vez, estn fijas a la pared ventricular por los msculos
papilares* Estos ltimos msculos obtienen su riego sanguneo
a partir de la arteria coronara circunfleja zqukuhu y pueden
presentar isquemia e incluso romperse si se interrumpe el aporte
sanguineti. Cuando esto sucede, la hojuela ya no esti fija, y la
vlvula ya no se cierra con la sstole lo que se traduce en la apa
ricin sbita de regurgitacin mitra! aguda.
hace que las clulas endoteliaies liberen molculas de adhesin de
En la regurgitacin mitrai, la sangre regurgita hacia la aurcu

la izquierda desde el ventrculo izquierdo durante la distole
Esto lleva a sobrecarga tanto de volumen como de presin de ia
aurcula Izquierda que, a su vez, se transmite hacia la vasai Satu
ra pulmonar. Tambin puede llevar a dilatacin de la aurcula
v alteracin del sistema elctrico del corazn, lo que da lugar a
arritmias como fibrllacin auricular. Las presiones pulmonares
aumentadas pueden llevar a insuficiencia cardiaca congestiva,
Asimismo, en contraste con ia estenosis mitrai, tambin hay un
elemento de sobrecarga de volumen sobre el ventrculo izquierdo*
conforme la sangre regurgitada que proviene de la aurcula iz
quierda regresa hacia el ventrculo izquierdo durante la distole.
de crecimiento de los cuales dependen la migracin y prolifera
clulas vasculares a las cuales los monocitos se fijan y entran al

subendotelio. donde fagocitan L D L oxidada, lo que forma clulas
espumosas. El endoteho lesionado, en com binacin con las clu
las espumosas* fon na la estra grasa caracterstica de la aterosclerosis. La LDL oxidada origina liberacin de citocinas e inhibicin
del N O . El msculo liso vascular se mueve desde la meda hacia
la intim a, donde prolifera, y deposita colgeno y m atriz, y captu
LD L oxidadas para form ar ms clula* espumosas. Tambin se
acum ulan clulas T en ia placa'en crecimiento, Las clulas T, de
msculo liso y endoteliaies producen diversas citocinas y factores
cin adicionales de clulas, Por ltim o, la pared de ia arteria en
grosada y deformada capta calcio, lo que crea un a placa frgil.
El dolor retroesternal se debe a isquemia mioerdica, que ocu
rre cuando la dem anda cardiaca de oxigeno excede el aporte. En el
caso de la angina estable, sucede estrechamiento fijo de una o ms
arterias coronarias por placa aterosclertca. C uan do el pacien
te hace ejercicio, la dem anda cardiaca de oxgeno se incrementa.
N o obstante, debido al decremento del dim etro de las arterias
coronarias, se suministra al corazn flujo sanguneo insuficiente
y, en consecuencia, oxgeno insuficiente. El dolor retroesternal se
ha atribuido a esta isquemia; sin embargo, se ha mostrado que
Si la regurgitacin m itrai aparece con m ayor lentitud, el
hasta 80% de los episodios de isquemia es asintom tko. Cuan*
corazn tiene una oportunidad de adaptarse al volumen Incre
do est presente, se cree que ei dolor retroesternal se desencadena
mentado. El ventrculo izquierdo, en particular, puede mostrar
por la liberacin de adenosina, lo que suscita estimulacin de las
dilatacin e hipertrofia en respuesta al volumen sistolico aum en
fibras aferentes simpticas que inervan la aurcula y el ventrculo.
tado (aunque por lo general no al grado en que esta dilatacin
Estas fibras a continuacin cruzan los ganglios simpticos y cinco
e hipertrofia del LV ocurren en la regurgitacin artica). C om o
races dorsales torcicas superiores de la mdula espinal. Estas fi
resultado, e! im pulso apical queda desplazado haca la izquierda.
bras convergen con fibras que provienen de otras estructuras de la

m dula espinal, lo cual explica la sensacin frecuente de dolor en
la pared del trax, la espalda y el brazo.
El diagnstico ms probable en este paciente es arteriopata coronaria, de manera especifica angina de pecho. D ado que
los sntomas slo aparecen con el esfuerzo y han estado estables
El diagnstico probable en este paciente es pericarditis.
694
C A P T U L O 25
La causa m s frecuente de pericarditis es la infeccin. Si bis
Hn la hipertensin grave de larga evolucin, q u iz se note
las bacterias los protozoarios y los hongos pueden ocasionar
retlnopata hipertensiva, que incluye arteriosas estrechadas u
pericarditis, ios virus son la causa ms frecuente, en particular
incluso hem orragias y exudados retinianos. El agrandam iento
los virus co&K&ekif. La infeccin p o r v irus coxsackie es la caasu
del corazn po r hipertrofia puede anotarse c om o u n p un to de
ms probable en este paciente dada su edad joven, la ausencia
Im p u ls o m x im e desplazado y prom inente en la palpacin
de enfermedades subyacentes, vel p rd rom o viral. La pericardi
del rea del corazn, Tai vez se escuche un 5* en la auscultacin
tis tam bin ocurre luego de lesin (p, e|., infarto de miocardio,
cardiaca.
toracotoma, traum atism o torcico, o radioterapia). Las causas

menos frecuentes son enfermedades vasculares del colgeno (lu
Las complicaciones de la hipertensin comprenden ale
pus eritematoso. esderoderm ia, artritis ru m a to id e ), neoplasia^
rosderosis acelerada qu se traduce en enrdiopata isqumica,
e insuficiencia renal.
apoplejas trombticas, hemorragias cerebrales e insuficiencia

renal, En la hipertensin grave, puede suceder encefalopata.
El dolor torcico probablemente se debe a in flam acin del

pericardio. La naturaleza pleuritica del dolor torcico tal vez m
La hipertensin esencial es con m ucho la causa ms frecuen

te de hipertensin y esa es probablemente la causa en este enfer
deba a inflam acin de la pleura adyacente.
m o. Puesto que el in d iv id u o es de raza negra, la sensibilidad a la

Hl ru id o que se ausculta en el examen cardiaco es caracte
sal puede ser u n factor contribuidor. O tras causas relativamente
ristico de un roce pericrdico, que n patog iiom nico de peri
frecuentes son enfermedad renal difusa, frmacos, enfermedad
carditis. Se cree que *e produce por friccin entre las superficies
arterial renal y trastornos n e u ro lo g a . C on m enor frecuencia,
pericrdicas visceral y parietal. Los tres com ponentes son atri
la coartacin de la aorta, as c om o el excedo de mlrteralocorti*
buibles a los m ovim ientos rpidos de las cavidades cardiacas. El
toldes, de glucocorticoides o de catecolamlnas, puede dar por
componente sistlico se relaciona cor la contraccin ventriculf,
resultado hipertensin.
y es el que se ausculta con mayor frecuencia. Hay dos com po

nentes diastlcOft; u n o al principio de la distole, originado por
llenado v e n tk u la r rpido, y un o al final de la distole causado
por la contraccin auricular. Los do componentes diastlicoa
suelen fusionarse, de m od o que se ausculta ms a m enudo un
trote con dos componentes.
Los cuatro tipos fisiopatolgicos principales de choque son

hipovolmico, distributivo, cardiognico y obstructivo. Dada la
edad de la paciente, el antecedente de traum atism o grave, y los ug
Una complicacin de la pericarditis ex 1 derram e pericr*
nos, ei tipo ms probable en este caso es el choque hipovolmico
dico, Hl inicio repentino de derrame peri d r d ico puede llevar

a taponam iento, Esta adicin sbita de
lquido aum enta
la prs
sin p e ric r d io hasta el nivel de las presiones de la aurcula y el

ventrculo derechos, lo que causa colapso de cavidad y llenado
inadecuado de la m ism a. Los signos congruentes con tapona
m iento son presin venosa y ugular sita, hipotensin, pulso p a
radjico y rados cardiacos apagados.
reducid'
gtucllsH
anaerbfea y produccin de cido lctico, aumentadas, La acido
s lctica deprim e el m iocardio, dism inuye la capacidad de res
puesta de la vasculatura perifrica a las cateeolamlnas y puede
causar coma. El decremento de la presin arterial m edia reduct
F,n el choque hlpovolm lco, el volum en sanguneo
conduce a riego inadecuado de los tejidos, Esto origina
U na segunda com plicacin de la pericarditis es la fibrosi
la activacin de baror receptor arterial, lo que suscita incremento
que suscita pericarditis constrictiva, l'n esta ltim a , el llenado
de la descarga vasomotora. Esto produce vasoconstriccin ge
al principio de la distole es norm al, pero el pericardio fibrtico
neralizada, La vasoconstriccin en la piel ocasiona frialdad \

palidez.
no elstico suspende el llenado de manera repentina. Este cese

del llenado probablemente es la causa del golpe diastlico que
clsicamente se ausculta en esta enfermedad. M s an, debido al
Hay cinco causas de choque hipovolmico: hemorragia
flujo lim ita do hacia el corazn, las presiones venosas sistemica*
traum atism o, intervencin quirrgica, quem aduras y prdida
y, por ende, yugulares, estn altas. Tambin puede haber signo
de lq u id o producida por v m ito o diarrea. sta mujer sufri un
de Kussmaul (es decir, incremento inapropiado de la presin ve
accidente en vehculo m otorizado, que d io lugar a choque trau
nosa yugular con la inspiracin). Por ltim o , las presiones veno*
m tico. Esto se origin por prdida de sangre hacia el abdomen,
sas sistmicas altas pueden llevar a acum ulacin de lqu ido en el
com o lo sugiri el examen fsico.
hgado y el espacio intraperitoneai, lo que produce hepatomega

lia y ascitis.
CASO 56
O tros datos por recabar en el interrogatorio son dolor re
troesternal (12%), rubor (14%), sudoracin excesiva (50'Vi.
La hipertensin por lo general se define com o presin arterial
de ms de 140/90 m m H g en tres visitas consecutivas al consul
torio del mdico, y la prehipertensin, com o presiones arteriales
desmayo (40%),
sntomas gastrointestinales com o n u se a s.
vm itos (19%), dolor en el abdomen (14%) y diarrea (6%).

Adems, deben recabarse los antecedentes personales pato
de 120 a 139/80 a 89 m m H g . Aunque sin du da se considerara
lgicos o los antecedentes fam iliares de enfermedades gent;
que este paciente tiene presin arterial alta en esta visita, a n no
cas que aum entan el riesgo de feocromocitoma, al igual que lo
se le diagnosticara hipertensin.
antecedentes fam iliares de feocrom ocitom a independientes de
CAPTULO 25
tros sndromes genticos. Alrededor de 20 a 30% de los feoromocitomas es familiar. Aproximadamente la mitad de los
lisos familiares se produce por uno de tres sndromes: neurobromatosis tipo 1, sindrome de yon Hippel-Lindau, y neoplaa endocrina mltiple tipo 2 (MEN-2). El resto parece deberse
mutaciones de la lnea germinal en varios genes, entre ellos
ET, V H L SDHH y SDHIX
El feocromocitoma por lo general se diagnostica al demosar concentraciones anormalmente altas de catecolaminas o
is productos de desintegracin en la orina o el plasma. Los in
rementos de las cifras plasmticas de metanefrina son mayo*
;s y ms constantes que los de las catecolaminas plasmticas o
is metanefrinas urinarias. Una valoracin fiable que muestra
oncent rae iones plasmticas o urinarias aumentadas de meta
efrinas por lo general basta para establecer el diagnstico, S
ay sntomas parodsticos, para establecer el diagnstico quiz
? necesiten muestre de sangre o recolecciones de orina crono
letradas en el transcurso de un episodio, La administracin de
lonidina, 0.3 mg por va o r a l tambin puede emplearse para
iferenciar entre feocromocitoma e hipertensin esencial. La
lonidina normalmente suprime la actividad del sistema ner
ioso simptico, y disminuye mucho las cifras plasmticas de
oradrenalina. lo que reduce la presin arterial. Empero, en pa
tentes con feocromocitoma, la clonidinu tiene poco o ningn
fecto sobre la presin arterial o la concentracin plasmtica de
atecolam inai porque estos tumores tienen un comportamiento
utnomo.
Como un tumor de tejido de la mdula suprarrenal, el leo
mmocitoma origina sntomas de exceso de catecolaminas. La
nsiedad, la cefalalgia y las palpitaciones son efectos directos de
i descarga de catecolaminas; la prdida ile peso es consecutiva a
no de los efectos metablico* de las catecolaminas circulantes
xcesivas. stos incluyen un incremento del ndice metablico
asal y un aumento de la gluclisis y la glucogcnlisis, que da pie
hiperglucemia y glucosuria.
IASO 57
Este enfermo probablemente tiene acalasia, una enfer
icdad en la cual el esfnter esofgico Inferior no se relaja de
iodo apropiado. En circunstancias normales, el esfnter eo
jgico inferior es un anillo de 3 a 4 cm de msculo liso que
st contrado, bajo estimulacin por aferencias coUnrglc&s
agales. Cuando se inicia una deglucin, las fibras inhibido
as vaga les permiten que el esfnter se relaje de manera que el
olo de alimento pueda pasar hacia el estmago. En la acalasia,
ay degeneracin del plexo mientrico y perdida de las neuroas inhibidoras que permiten esta relajacin; por consiguiente,
1 esfnter permanece estrechamente cerrado. La disfuncin
eural tambin puede extenderse ms en direccin ascendente
or el esfago, y suele perderse tambin el peristahismo esoa
ico eficaz.
La inveccin d toxina botulinica en el esfnter esofgico inrior en pacientes con acalasia reduce las vas excitadoras que
e encargan de la contraccin tnica del esfnter y permite su
slajacin parcial.
695
El cierre apretado del esfnter esofgico inferior en la acalasia

puede causar dilatacin de la porcin inferior del esfago y al
macenamiento de hasta 1 L de material en ese sitio. Este material
puede quedar infectado y aspirarse hacia los pulmones. Asimis
mo, puede suscitar ulceracin de la mucosa esofgica, e incluso
perforacin o rotura.
CASO SB
Esta paciente parece sufrir esofagis por reflujo. En circuns
tancias normales, el esfnter esofgico inferior contrado de modo
tnico proporciona una barrera eficaz contra el reflujo de ci
do desde el estmago de regreso hacia el esfago, Esto es refor
zado por ondas peristlticas esofgicas secundarias en respuesta
a relajacin transitoria del esfnter esofgico inferior. La eficacia
de esa barrera puede alterarse por prdida del tono del esfnter
esofgico inferior, incremento de la frecuencia de relajaciones
transitorias, prdida del peristahismo secundario despus de
una relajacin transitoria.aumento del volumen ola presin del
estmago, o incremento de la produccin de cido, todo lo cual
puede hacer ms probable el reflujo de contenido cido del est
mago, suficiente como para producir dolor o erosin. El reflujo
recurrente puede daar la mucosa, lo que ocasiona inflamacin,
de ah el trmino esogitis por reflujo'. El reflujo recurrente en
predispone a ms reflujo porque la formacin de tejido cica
trizal que ocurre con la curacin del epitelio inflamado hace al
esfnter esofgico inferior progresivamente menos competente
como una barrera.
Muchos factores, como sus elecciones de alimentos (p. ej.,
chocolate), medicamentos como las benzodiaxepinas, y el taba
quismo, disminuyen el tono del esfnter esofgico Inferior, lo que
se traduce en reflujo de contenido gstrico vico en cido hacia
a la luz del esfago. Este proceso se exacerba por la noche cuan
do la paciente se acuesta para dormir.
La complicacin ms frecuente es la formacin de estreche
ces en la parte dista! del esfago. La obstruccin progresiva, in i
cial mente para alimentos slidos y ms tarde para lquido, se
presenta como dislagia, Otras complicaciones del reflujo recu
rrente son hemorragia o perforacin; disfoma. tos o sibilancias, y
neumona como resultado de aspiracin de contenido gstrico
hacia los pulmones, en especial durante el -sueno, Estudios epi
demiolgicos sugieren que el tabaquismo de cigarrillos y el abu
so del consumo de alcohol vinculados con reflujo recurrente dan
lugar a un cambio del epitelio esofgico desde escamoso hacia
cilindrico en el estudio histolgico, lo que se designa esfago de
B arrett. En 2 a 5% de los casos, el esfago de Harrett lleva a la
aparicin de adenocarcinoma esofgico.
CASO 59
La secrecin excesiva de cido o d decrcmento de las deten
as de la mucosa predisponen a enfermedad acidopptica, de
manera especifica, lcera gstrica. Se cree que casi todas las l
ceras se relacionan con defensas de la mucosa alteradas, porque
la capacidad secretora de cido y pepsina de algunos paciente*
afectados es normal o incluso est por debajo de lo normal. Se
696
CAPTULO 25
ha propuesto que los defectos de la m otil dad contribuyen a la
diabetes de larga evolucin y .su neuropata del sistema nervioso
aparicin de lcera gstrica de al m enos tres modos: 1) por una
au tn om o v inculad a,
tendencia del contenido duodenal a reflujo a travs de u n esfn
Es probable que la glucosa alta de ia prueba con gota de sangre
ter pilrico incompetente (los cidos biliares en d m aterial de
en tira reactiva de este paciente se deba a poco apego al rgimen
reflujo duodenal actan com o un irritante y pueden ser u n con
teraputico. Esto es apoyado por seis meses de em peoramiento
tribuidor de im portancia a u n a barrera m ucosa reducida contra
de neuropata perifrica. A u n as, ia gastroparesia recin diag
cido y pepsina); 2) por retraso del vaciam iento del contenido
nosticada puede com plicar los intentos de mejora de! control dr
gstrico, incluso m aterial de reflujo, hacia el duodeno, y 3) por
ia glucosa.
vaciam iento gstrico tardo y, por tanto, retencin de a lim e n

to, lo que resulta en aum ento de 1a secrecin de gastrina y de la
produccin de cido gstrico. Se desconoce *i estos defectos de
la m o tilid ad son una causa o una consecuencia de la form acin

de lcera gstrica. La isquemia de mucosa tam bin puede part
cipar en la aparicin de una lcera gstrica (vcu$e la respuesta B
a continuacin). Se han identificado sub gru pm de pacientes con
lcera gstrica con cada un o de estos defectos, De esta m ane
La diarrea del enferm o puede ser m ulti factorial. Las contrae

clones pilricas poco coordinadas pueden dar po r resultado I.
entrada al duodeno de u n bolo de q u im o demasiado grande, que
el intestino delgado maneja de m odo ineficaz. El resultado es
m aiabsorcin, que conduce a diarrea. Esta malabsorcin ta m
bin predispone a crecim iento bacteriano excesivo, que puede
exacerbar m s la diarrea del paciente.
ra, los factores de riesgo (ingestin de AN.E, tabaquism o, estrs

psicolgico, infeccin por H. pyhri) que se han relacionado con
lcera gstrica, probablemente a ctan al d ism in u ir u n o o ms
de los m ecanism os de defensa de la mucosa,
Se sabe que las prostaglandinas increm entan el flujo s angu
neo de la m ucosa, asi com o la secrecin de bicarbonato y moco,
y que estim ulan la reparacin y renovacin de clulas de la m u
cosa. As, su deficiencia, originada por ingestin de A N H y
otros fenmenos adversos, puede predisponer a gastritis y lcera
gstrica* com o p od ra hacerlo el decremento de la secrecin de
bicarbonato o m oco por otras causas,
H.
Hay m uchos factores que intervienen en la form acin dr

clculos biliares, pero pueden dividirse en factores que afectan
la composicin de la bilis y factores que afectan la m otil idad
de la vescula biliar, Los tactores que afectan la H togenkidad dila bilia son el contenido de colesterol; la presencia de faeton--,
de nucleacin, prostaglandinas y estrgeno; el Indice de for
mactn de bilis, y el ndice de absorcin de agua y electrlito*.
La m o tilda d de la vescula b iliar tam bin constituye u n factor
Im portante. La b ill p or lo general no permanece en la vesicu
pyhri puede causar enfermedad acldopptlca por m ulti
pies mecanismos, entre ellos transduccin de seales alterada,

que suscita aum ento de ia in flam acin, Incremento de la secre
cin de cido, y reduccin de las defensa de la mucosa, T ambin
puede afectar ia apoptosis en el tubo digestivo. A pesar del ndice
alto de relacin de la inflam acin con infeccin por H. pyhri,
ei hecho de que slo aproxim adam ente i 5% de ios individuos
con infeccijf por H. pyhri alguna vez presenta una lcera i m
portante en clnica indica la participacin im portante de otros
la biliar suficiente tiem po com o para form ar un c lcu lo biliar,

pero e*o puede suceder $ ocurre estasi*.
En mujeres premenopusicas, las cifras sricas
altas de es
rgenos promueven de m maneras la form acin de clculo
colesterol
vescula
estasis biliar y el incremento de sus cifras de coleste* >1
billares: los estrgeno aum entan ia concentracin de
en la bilis y producen decremento de la m otil idad de la

biliar, la
permiten la form acin de clculos biliares.
factores. Estos otros factores (genticos y ambientales, com o el
Un clcu lo b iliar puede quedar alojado en el conducto cs
tabaquismo) deben explicar las variaciones individuales y son
tico, lo que obstruye el vaciam iento de la vescula biliar. Esto
im portantes en ei aspecto fisiopatolgico, C on todo, la pa rtic i
puede llevar a in flam acin (colecistitis) e infeccin del conte
pacin de /-/. p yhri es de im portancia clnica particular porque,
n id o esttico (em piem a) de ia vescula biliar. Sin tratam iento
de los pacientes que presentan enfermedad acidopptica, ia m a
esa in flam acin e infeccin pueden llevar a necrosis de la ve
yora tiene infeccin por H. pyhri. M s an. el tratam iento que
lc u la b ilia r y sepsis. Si u n clculo b ilia r queda alojado en e!
no erradica H, pyhri muestra v in c u lo con recurrencia rpida
coldoco, puede ocasionar ictericia obstructiva c o n aum ento
de enferm edad acidopptica en la mayora de los afectados. Es
de las concentraciones sfteas de b ih r u b in a . Si se aloja ms a
tudios recientes tam bin han relacionado distintas cepas de
lo largo del coldoci y bloquea el conducto pancretico cerc >
pylori con diferente formas y grados de enfermedad acido

pptica, y han im plicad o a la infeccin por H, pyhri en la apari
del esfnter de O d d i, puede traducirse en pancreatitis aguda

tal ve?, debido a que las enzim as digestivas del pncreas quedan
cin de cnceres del lu b o digestivo. Las piedras angulares de la
atrapadas en el conducto pancretico y d a n lugar a inflam acin
terapia para este paciente son suspensin del ibuprofeno, in hib
del pncreas.
dores de la bom ba de protones para d is m in u ir la produccin de

cido, y antibiticos para tratar ia infeccin por H, pyhri,
CASO 62
C o m o su nom bre lo ndica. E, culi enterotoxignica produ
CASO 60
ce toxinas que o rigin an hlpersecrecin de lquidos y electrlito*
El vaciam iento gstrico norm al est in fluido en parte por el

sistema nervioso entrico intrnseco y por
su control por el sis
tema nervioso autnom o. Estos sistemas estn alterados en ia
haca la luz del intestino delgado por m edio de activacin de la

adenllll ciclasa, y la form acin de cAM P. Esta es una diarrea se
cretoria.
C A P T U L O 25
A diferencia de una diarrea osm tica o por m alabsorcin, la
Respuestas a los estudios d i caso
697
la mucosa y submucosa a travs de la capa m uscular del colon,
tarrea secretoria del viajero contina pese a poca ingestin por
May anorm alidades tanto estructurales com o funcionales que
a oral. La ausencia de heces sanguinolentas hace que ia diarrea
contribuyen a m aparicin. La integridad estructural de la capt
la m a to ria sea menos probable.
m uscular puede quedar alterada p or tejido conjuntivo anorm al.

La anorm alidad funcional puede com prender la aparicin de
En la mayor parte de los casos de diarrea del viajero causados

or coii patgena, los sntomas son autoiim itado, lis esencial
revenir ia deshidratacin, y los casos persistentes o en pareu*
ir graves pueden tratarse con antibiticos.
un gradiente de presin entre la luz del colon y el espacio per i

toneal, que se produce por contracciones vigorosas de la pared
necesarias para im puls ar las heces a travs del colon. Se crean
presiones ms altas para com pensar ingestin Inadecuada de t
bra en la dieta, que afecta el volum en norm al de heces. Los datos
epidemiolgicos apoyan esta afirm acin porque la incidencia de
IASO 63
enferm edad diverticular ha aum entado con l* dependencia de la
La enferm edad de C ro h n es u n a enteritis regional que te, "

i prin cip alm e nte el leon distal y el colon pero que puede
fectar el tu b o digestivo desde ia boca hasta el ano, com o lo
em uestran las lceras aosas bucales im portantes que
ob*
ervan en este sujeto.

l a patogenia de la enfermedad de C ro h n permanece oscura,
e ha especulado que m uchos factores contribuyen a la apad-
sociedad estadounidense de alimentos con poca a fibra, y estretMm iento consiguiente.

Los opioidt'S para aliviar el dolor a bdo m in a l deben evitarse
porque incrementan de m odo directo la presin in tra lu m in a l y
pueden aum entar el riesgo de perforacin,
Hay dos complicaciones importantes de la diverticulosis. El
sangrado diverticular desde arterias Intram urales que se rom
ion de la enfermedad entre ellos m icroorganism os (b a cteria s
pen hacia los diver lenlos es u n a causa frecuente de sangrado
virus), factores de la dieta, factores genticos respuesta# in
de Ja parte baja del tubo digestivo en ancianos. La diverticuiitis.
i unitarias defectuosas, y factores pskosociaies La relacin
com o se observa en esta paciente, se debe a u n rea focal de in
ntre enfermedad de C ro h n y otros trastornos hereditarios c o
flam acin en fe pared de u n divertcuo en respuesta a irritacin
rnados, com o brosis qustica y espondilitis anquilosante, es
por materia fecal retenida. Tpicamente hay liebre, dolor en el
ma evidencia indirecta de u n com ponente gentico. El intestino
abdom en y diarrea o estreim iento. La infeccin local puede
lOrmal tiene la capacidad de m o d ula r respuestas inflam atorias
progresar a un absceso con perforacin o sin ella, lo que requiere
raneas a su bombardeo constante con antgenos de la dieta y
intervencin quirrgica,
microbianos en la luz, Esta m od ulacin q u iz sea defectuosa en

i enferm edad de C ro h n , lo que suscita u n estado de inflamaion n o controlada. Recientemente ha despertado considerable
aters la participacin de las citrinas-, com o las interleucipas y

1 factor de necrosis tum oral (T N F) en la enferm edad de C roh n.
Esta mujer probablemente tiene sndrom e de intestino irri
os perfiles de c itocio de la categora T ^ J han quedado tm pii
table. Presenta lo tres sntom as clsicos: do lor de tipo clico en
ados en la enfermedad de C rohn. Los ratones que carecen de
el abdom en, estreim iento y diarrea alternantes, y meteorismo.
nterleucina 10 tienen u n perfil de citocina T j j L y presentan una
Tam bin tiene resultados anormales en los anlisis de laborato
nflam acin del intestino parecida a enfermedad de C rohn. Los
rio y la colonoscopia. C o n cierta frecuencia el sndrom e de intes
imicuerpos m onocionales contra I N F reducen la inflam acin
tin o irritable em pieza Juego de un a gastroenteritis,
n los anim ales y seres hum anos afectados,
Ei sndrom e de intestino irritable es una enfermedad com ple
La inflam acin aguda y crnica produce una evolucin d i
ja y que n o se entiende bien. Los afectados tienen d ism in u c in de
uca con recadas y remitente. Las complicaciones, c om o ob s
la m o tilid ad intestinal jun to con incremento de la sensibilidad
truccin del intestino delgado, pueden suceder com o resultado
ai dolor intestinal, tam bin conocido c om o hiperalgesia visee
le inflam acin activa o, con m ayor frecuencia por formacin
ral. Estas dos caractersticas pueden producirse por alteraciones
rrnica de estrecheces fibrticas. O tras complicaciones conoc
de los sistemas nerviosos intrnseco y extrnseco del intestino.
las de la enfermedad de C ro h n son fistulizacin, abscesos, en
U na hiptesis es que la inflam acin intestinal por u n a infeccin
erm edad perianal, carcinom a y malabsorcin.
u otro fenm eno adverso ocasiona estos cambios en el sistema

nervioso intestinal, que a su vez dan pie a la m o tilid ad , secrecin
Las manifestaciones extraintestinales son artritis m grate
y sensacin intestinales alteradas.
la ; trastornos inflam atorios de la piel, los ojos y las mucosas;

:alculos biliares por malabsorcin de sales biliares desde el leon
erm ina l, y nefrolitiasis por incremento de la absorcin de oxala*
CASO 66
o. l.aam ilo id osises una seria com plicacin de la enferm edad de

Crohn, al igual que la enfermedad trom boem blica.
La hepatitis aguda es un proceso inflam atorio, que da por

resultado muerte de clulas hepticas, y que puede iniciarse
por infeccin viral o. en este caso, por exposicin a sustancias
CASO 64
txicas. Frmacos de prescripcin y de venta sin receta son in c i

tadores frecuentes de lesin heptica agtlda, y pueden dividirse
La enfermedad diverticular {diver tic ulosis) por lo general
en toxicidad predecible, vinculada con la dosis (p. ej., acetara i-
afecta a pacientes de edad avanzada, y se produce p or hernia de
nofeno) y reacciones idiosincrticas impredecibles, com o con la
698
C A P T U L O 25
Respuestas los estudios de caso
isoniazida. La isoniazida es una causa poco frecuente pero im
Los resultados de la biopsia de hgado que demuestran in
portante de hepatitis aguda, y en individuos susceptibles puede
flam acin con infiltracin lin fo d tc a apoyan el dao m ediad
deberse a una predisposicin gentica y a ciertas vas del m e
por mecanismos inrm m itarios. El D N A viral se integra en el
tabolism o de medicamentos que crean interm ediarios txico#.
genoma de la clula infectada, y antigenos virales se expresan
Las reacciones enrgicas entre frmacos tam bin han quedado
bre la superficie, vinculados con determinantes de H LA clase L
so
im plicadas i i la insuficiencia heptica aguda. La suspensin del
lo que origina citotoxkldad linfocitica. El grado de lesin est
agente perjudicial tpicamente va seguida por recuperacin da la
relacionado en gran parte con la replicado viral y la respuesta
fun c in heptica norm al.
in m un ita ria del husped.
Los dato) histolgicos en ta hepatitis aguda son degeneracin

y necrosis fcales de clulas hepticas, inflam acin portal con
infiltrado de clulas mononucleares, prom inencia de conduc
to biliar y colesiasis, C o n m enor frecuencia, la hepatitis aguda
CASO 68
Se desconoce el m ecanism o exacto de la lesin del
hgado
puede da r lugar a necrosis en puentes. La estructura lobulillat*
inducida po r alcohol; no obstante, se cree que la deform acin
norm al se restituye en m mayor parte durante la fase de recu

peracin.
notoria de la estructura del hgado, el depsito de tejido
La ictericia en la piel y las esclerticas en el exam en fsico su

gieren hipe rbilirtubin em ia por colestasis intraheptica causada
por la lesin heptica aguda. C o m o rebultado, hay excrecin liv
adecuada de b ilirrubin a conjugada hacia la bilis lo que explica la
aparicin de heces de color de arcilla. A nim ism o, hay extrusin
de bilirrubina conjugada desde los hepatodtos hacia el trreme
sanguneo,)' los riones excretan su* met abolirs hidrosolubles,
lo que oscurece la orina. Estos cambios en las. heces y la orina a
m enudo preceden a la ictericia evidente en clnica. La pig m e n u
cin am arilla de la piel refleja la acum ulacin de m etabolitosde
la bilirrubin a insohibles en agua, y regularmente no se aprecia
en el examen sim* hasta que la bilirrubin a srica aum enta por
arriba de 2 3 mg/clt.
regeneracin, se producen por procesos m ltiples. El consum o

crnico de alcohol se ha relacionado con alteracin de la sinte
sis de protena, p e rox dadn de lipidos, v la form acin de ace
aldehido, que pueden Interferir con la integridad de los
lipidos
han
de m em brana, y alterar las funciones celulares. T am bin
quedado im plicaba la h ipox ia local, as com o la citotoxidda

des m ediada por clulas y m ediada por anticuerpos.
de la
cll
signo de enfermedad del hgado, relacionado con poca
La hipertensin portal es en parte la causa de m uchas
complicaciones d* la cirrosis, entre ellas astitls m anifiesta en

nica, u n
supervivencia a largo plazo. A u n cuando n ing u na hiptesis n i

ca puede explicar su patogenia, la hipertensin portal y la re
tim cin renal inapropiada de sodio son elementos im portante
de cualquier teora, La hipertensin portal cam bia la
CASO 67
fibroso
y la form acin de tejido cicatrizal, y Ja form acin de nodulos de
estructura
hepatocelular, y causa resistencia vascular intraheptica aum en
gicos y au to in m u n itario s adicionales son tiles para detenni
transm itidas
espe
nomegalia y cortocircuito portosistmico. Los vasodilatadores,
com o el xido ntrico, n o pasan por el hgado y no se elim inan de
la circulacin, lo que suscita vasodilatacin arterlolar perifrica.
n ar con mayor precisin si Ja hepatitis B es crnica persistente

o crnica activa.
cin es percibido por los riones com o un dficit de
Este paciente tiene hepatitis B crnica. La ausencia de epi

sodios agudifs recurrentes y de afeccin extraheptica sugiere
infeccin persistente crnica. Marcadores histolgicos, serolo-
tada. Esto incrementa las presiones sinusoidales
hacia la vena porta y otros lechos vasculares; sobrevienen
81 decremento del riego de la arteria renal por esta vasodilata

intravascular, lo que estim ula la resorcin de sodio y
Alrededor de $% de quienes presentan hepatitis B aguda
volumen
agua. Al
abrum ar la presin onctica, la presin hidrosttica aum enta
m on ta u n a respuesta in m u n ita ria que no logra e lim in a r los
da por retencin de liquid o en la vena porta produce ascitis. Al
virus del hgado, lo que da por resultado un estado de porta
exceder la capacidad de drenaje linftico, se acum ula

ascitis en el peritoneo,
dor crnico, D o terceras partes de estos pacientes presentarn
liquido de
infeccin crnica persistente caracterizada por u n a evolucin

relativamente benigna, y progresin rara hacia cirrosis. Una
La esplenomegalia y el hiperespienism o son una conse
tercera parte presentar enfermedad crnica activa caracte
cuencia directa de presin venosa porta alta. La trom bocito
rizada por cam bios histolgicos, com o necrosis parcelar, in
penia y la anem ia hem oiitica ocurren com o resultado tanto di-
flam acin portal estructura lob ulillar alterada, y fibrosis. La
secuestro de estos elementos formes po r el bazo, c om o por el
hepatitis crnica activa plantea m ayor riesgo de progresin ha-
efecto depresor del alcohol sobre la m dula sea. La form acin
ca cirrosis e, independientem ente de est riesgo, predispone a
frecuente de equimosis, y el tiem po de p rotrom bin a prolonga
carcinom a hepatocelular.
d o en este paciente ponen de relieve la cougukipatia que se o b

serva en la cirrosis y en la enferm edad heptica crnica. C om o
La superinfeccin por virus de la hepatitis D incrementa
resultado de excrecin inadecuada de bilis, hay alteracin de i.
la probabilidad de hepatitis crnica activa ms a ll de lo que
absorcin de la vita m ina K liposoluble, una v ita m in a necesa
por lo general sigue a la hepatitis B aislada. La coinfeccin se
ria para la activacin de factores de la coagulacin especifico*.
relaciona con un a incidencia alta de insuficiencia heptica fu l

m inante.
A dem s, la sntesis heptica inadecuada de otros factores de u

coagulacin ocasiona una coagulopata.
C A P T U L O 25
ASO 69
699
esocrino v llevan a aporte inadecuado de enzim as digestivas al

duodeno durante Jos estados tanto pran dia l com o posprandia!.
La enfermedad de las vas biliares es un a causa frecuente de
El aporte reducido de bicarbonato no in hib e la desactivacin de
m cieatitis aguda. Se ha em itido la hiptesis de que el evento
enzimas y cidos biliares por el cido gstrico. C om o resultado,
citante es obstruccin de! coldoco y el conducto pancretico
se precipitan sales biliares, y la form acin de m Icelas, necesaria
incpal por u n clculo alojado en la am polla de Valer, El re*
para la absorcin intestinal de grasa, est alterada. M s an, ia
jjo local de bilis o de contenido duodenal puede causar lesin
ingestin crnica de alcohol puede d is m in u ir de m odo indepen
l p arnquim a. T ambin se ha propuesto que la inflam acin se
diente la fun c in pancretica al in h ib ir de manera directa las
oduce por toxinas bacterianas o cidos biliares libres trans
vas colinrgica y de colecistocmina.
it a d o s desde la vescula b iliar hacia el pncreas a travs de los

nfticos.
Los inhibidores de la bom ba de protones pueden ser una

terapia adyuvante til jun to con el reemplazo de enzimas p a n
Si bien la coledocolitiasis parece ser la causa ms probable
creticas al d is m in u ir la secrecin posprandia! de cido gstri
.* la pancreatitis aguda de esta paciente, deben considerarse
co, que por io general se observa en pacientes con insuficiencia
ras causas, por ejemplo, consum o de alcohol, infeccin (vi
pancretica grave.
i l bacteriana o parasitaria), medicamentos concomitantes,

:>eradn(es) reciente(s),enfermedad reumtica com rbida, y un
itecedente fa m iliar de pancreatitis. Los anlisis de laboratorio,
m o u n calcio srico y u n panel de 1(pidos, incluso triglicrb
, seran tiles para excluir causas metablicas im portantes
La ley de Courvoisier distingue las causas de los dalos en la
e pancreatitis, De cualquier manera, cabe hacer notar que ia
vescula bilia r en el examen fsico. Una vescula biliar palpable
js
tusa de la pancreatitis permanece oscura a pesar de estudio en
hace que los clculos en el coldoco sean m enos probables que ei
.iroximadamente 15 a 25% de los casos. Para ayudar a guiar
carcinom a del pncreas, porque ios clculo billares tpicamente
pronstico* los criterios de Ranson requieren u n a evaluacin
originan inflam acin y form acin subsiguiente de tejido cica
el recuento leucocitico, la glucosa srica, la LD H y la AST.

El sndrom e de dificultad respiratoria aguda (ARDS) puede
trizal, lo que causa u n a vescula biliar reducida de tam ao, y no

una distendida.
roducirse. en parte, por enzim as pancreticas activadas, com o
Los adenocarcinom as del pncreas pueden presentarse con
isfolipa.su* circulantes, que se liberan hacia la circulacin si*
anemia, enfermedad trom boem blica m igratoria, o coagulacin
mica e interfieren con la fun c in norm al del surfactanie pul
iitfravascular disem inada. Las cuagulopatus pueden relacionar
lonar, M s an, la liberacin sistmlea de las fam ilias tanto C C
se con trom boplastinas liberadas dentro de las secreciones mu-
3ino C X C de citocinas y endotoxlna, que empieza poco despus
cnosas del adcnoearclaom a,
el inicio del dolor y alcanza u n m x im o 36 a 48 h m s tarde,

ar responde tem poralm ente con la profunda declinacin clnica
ue se observa, En particular, 1a sustancia P, la neurocinina t
el factor activador de plaquetas (PAF) participan en las rec
uestas proin tkm atorias que se observan en la lesin p u lm o n a r
juda v inculada con pancreatitis.
Los factores de pronstico clnicos son el tamao el sitio
el estadio cln ic o del tum or; las metstasis hacia ganglios linfa
ticos; el tipo de intervencin quirrgica: la anem ia que requiere
transfusin de sangre; el estado en cuanto a rendimiento y la
radioterapia adyuvante. El pronstico general om inoso {< 5%
de supervivencia a cinco anos, y supervivencia de m s de c in
co aos en slo i 5 a 2tJ% de los pacientes en quienes se efec
tan resecciones de tu m o r con fines curativos) puede atribuirse
principalm ente al estadio avanzado de la enfermedad hacia el
El alcoholism o es la causa m s frecuent de pancreatitis erica; explica 70 a 80% de los casos, El riesgo guarda relacin
m om ento en que se presenta en clnica, el ndice rpido de ex

pansin local del tum or, y disem inacin sktm lca temprana.
i recta con la duracin del consum o de alcohol, y con la c a n il

ad de alcohol consumida peros en realidad, slo 5 a 10% de los
ebedores inveterados de hecho presenta la enfermedad.
Se cree que el etanol produce secrecin de protenas pan
El resumen c lnico y la creatina cinasa alta sugieren necrosis
reticas insolubles que se calcifican y ocluyen el conducto
tubular aguda (A T N ) inducida por rubdom ilisis, Las lesiones
ancretico. Ksto da por resultado fibrosis progresiva y dest ruc:
por aplastam iento liberan m ioglobinu hacia el torrente sangu
in subsiguiente de tejido glandular. Adems, las deficiencias
neo que se precipita U los tubulos renales y suscita toxicidad
e antioxidaM es en la dieta, com o zinc y selemo, pueden llevar a
irrtrarrenal e insuficiencia renal subsiguiente. C on este defecto
i acum ulacin de radicales libres txicos. A diferencia de otras
subyacente, la mtibioticoterapia puede exacerbar la situacin o
>rmas de pancreatitis crnica, la enfermedad crnica vinculada
inducir un a nefritis intersticial in flam atoria separada. La ausen
on alcohol puede evolucionar a p a rtir de m ltiples episodios de
cia de hipotensin docum entada hace que la ATN m ediada por
ancreatitis agud grave.
isquemia sea menos probable.
La malab-tordn de grasa es u n dato caracterstico de la in**
La excrecin fraccionaria de sodio,
calculada a p a rtir
aciencia pancretica grave. La inflam acin de larga evolucin
de la m edicin del sodio y la creainina en la orin a y el plasma,
la fibrosis propias de la pancreatitis crnica destruyen tejido
refleja la capacidad de loe riones para generar una o rin a c o n
700
C A P T U L O 25
centrada. Esta funcin en esencia se pierde cuando hay A T N , y
mientras que la glomerulonefrits membranosa se caracteriza
la osm olaridad de la orina de la paciente probablemente es de
por depsito uniform e de IgG y 3 a lo largo de asas capilares.
menos de 350 m o s m /L Ms a m enudo en la situacin de ATM
Empero, los cambios anatomopatolgicos son ms evidentes
inducida por m iogiobinuria, su FE*-a+ seria de ms de 2%; no
en la microscopa electrnica, que revela obliteracin de pro
obstante, se ha notado que ia FE\a.*. es de m enos de 1% en algu
cesos podlicos epiteliales. La enfermedad de cam bio m n im o
nos casos del rabdomilisis.
tpicamente se observa en nios, pero cuando se encuentra en

adultos puede ser idioptica o aparecer luego de infeccin de las
Los pilares del tratam iento incluyen mantener un a diure
vas respiratorias superiores, relacionarse con tumores como
sis alcalina vigorosa para prevenir precipitacin de m ioglobina
enferm edad de H o d g k in . o m ostrar v inculo con reacciones de
en los tb ulos, y ajustar los antibiticos que se depuran m e
hipersensibilidad.
diante los riones para prevenir n efrotox idd ad adicional.

El sndrom e nefrtico se relaciona con un estado de hiper
coagulabilidad ocasionado por prdida de otras protenas ade
CASO 73
ms de a lb m in a , que participan en la coagulacin normal,

com o antitrom bina y protenas C y S. La in m ov ilizacin por
Esta mujer probablemente sufre osteoporosi, acelerada por

su insuficiencia renal subyacente. La patogenia de la enferm e
una estancia prolongada en el hospital coloca a este paciente en

riesgo adicional de trombos^; venosa profunda.
dad sea es mulHetorial. El calcio se absorbe poco a partir del

intestino debido a dism inucin de las cifras de vitam ina 1,25(O H h D a generada por los riones. El resultad es hipocalcemia,
y se exacerba ms por concentraciones Sricas altas de fosfato
por alteracin de la excrecin de fosfato por los riones. El cal
CASO 75
El paciente esta presentando su prim er episodio de liiia
cio srico bajo y la hperfosfatemia desencadenan la secrecin
sis renal. C on m ayor frecuencia, los clculos contienen calcio
de PTH, que agota el calcio seo y contribuye a osteomalacia y
y reflejan h ip o e ak iu ra idioptica. El hipe rparatim idism o y la
osteoporosis. 'Tambin quedan implicados el decremento de la
hipe rutricosu ra son otras causas im portantes de clculos de
capacidad de respuesta del hueso a la v itam ina D i, y la acidosi

metablica crnica.
calcio, S el paciente puede recolectar un clculo expulsado, el

anlisis de su com posicin seria til en el diagnstico del suh
tipo, y en lt prescripcin del tratamiento.
La fatigabilidad fcil * m enudo es atrlbuible a una anemia

normocrmctu normoctlea, en empeoram iento, que se observa
Despus de que se logra control eficaz del dolor, el paciente
en la insuficiencia renal crnica. Esto sucede principalm ente de
puede regresar a su hogar, y deber reforzrsela hidratacin ade
bido a sntesis alterada de eritropoyetina por los riones, y una
avada c o n 2 L/da. La hldraU tdn puede d ilu ir sustancias deseo
prdida de su electo estim ulador sobre la m edula sea. Para re
nocidas que predisponen a la form acin de clculo, y m in im iza r
ducir los sntomas, se inicia la a dm inistracin de erit repoye ti na
la probabilidad de precipitaciones de C r en la nefrona. I a**
exgena para incrementar el hem atcrito de 25 a 28% que tipica
dietas con alto contenido de proteina en las personas que -se sabe
mente se observa en sujetos con insuficiencia renal crnica.
que form an clculos predisponen a nefrolitiasis recurrente con

clculos de calcio. Esto se produce por u n aum ento transitorio de
U n roce pericrdico sugiere pericarditis vinculada con ure
la resorcin de calcio desde el hueso, e incremento de la filtracin
mia. Se cree que esto ocurre por toxinas urm icas que irritan
a travs de la nefrona en respuesta a una carga de protena que
el perica rdio y lo In ta m an. La ausencia de este dato, la ausen
estimula el GFR. Es necesario evitar una dieta con alto contenido
Ca de asterixis. y la actividad m ental clara sugieren que pese a
de sodio porque el Na" predispone a excrecin de C a y aum en
insuficiencia renal crnica subyacente, la paciente no muestra
ta la saturacin de urato monosdico, que acta com o un nido
evidencia de urem ia en este m om ento,
para la form acin de ctenlos de oxalato de calcio. Finalmente,

puede considerarse ei uso de complementos de citrato debido
su capacidad para producir quelacin del calcio en solucin. lo
CASO 74
que forma complejos solubles en contraposicin con oxalato
El edema perifrico es esencial para d diagnstico de sndro
0 fosfato de calcio,
me nefrtico, y sucede cuando ia alb m ina srica dism inuye por
Los fragmentos de clculos de la pelvis renal que se d e sp a l
debajo de 3 rng/dl. Sin embargo, el edema es principalmente una
den y pasan por el urter producen el sndrome de dolor conoc
consecuencia directa de retencin de sodio producida por un
do como clico. La distensin al nivel de la pelvis renal, el urter
(GFR) por enfer
o la cpsula renal puede producir dolor que puede hacerse bas
decremento del ndice de filtracin glom erular
medad renal ms que por llenado arterial insuficiente por presin
tante intenso en presencia de obstruccin aguda.
onctica plasmtica baja en presencia de hipoalbum inem a.

I.a enfermedad de cam bio m n im o , cuino su nombre lo in
dica, se relaciona con pocos o n in g n cam bio manifiesto en la
CASO 76
microscopa ptica, en contraposicin con otros tipos de glo-
El hiperparatiroidism o prim ario explica la mayor parte de
meruionefritis vinculados con grados variables de esclerosis
los casos de hipercalcemla en pacientes ambulatorios. Dada la
segmentaria o engrasamiento de la m em brana ha sal. La tincin
naturaleza crnica de los sntomas de esta mujer, y el antec
de inmunoluorescencia por lo general no revela datos notorios.
deme de clculos renales recurrentes, este es el diagnstico m i*
C A P T U L O 35
Respuestas a los* estudios de caso
701
probable. Con todo, especialmente en individuos ile edad ttvnn

zada, la hipercalcemia propia de la enfermedad maligna eh atra
causa importante por considerar. Los frmacos, en particular el
Sititi y los diurticos tiazida, tambin dan por resultado hipereal*
cerna. Otras causas son hipercalcemia hipocalcirita lamiar,
tirotoxcosis, enfermedades granulomatosas, sndrome de leche
y alcalinos, e insuficiencia suprarrenal
aufosmico dominante, no se dispone de pruebas genticas pai'ti

la enfermedad porque las diversas mutaciones que la producen
estn dispersa en el gen grande que codifica para el receptor de
calcio.
En el hiperparatlrodsmo primario hay secrecin excesiva

de PTH en relacin con el calcio srico. Esto se debe tanto a un
increm entle la masa de clulas paratiroideas, como a una sen
sibilidad reducida a las cifras sricas de calcio, o que origina un
detecto de regulacin cualitativo en ia secrecin de PTH serica.
El gen PRA&l, que produce ciclina D i, ha quedado implicado
en la patogenia del hipcrparatiroidismo primario. Las delina*
son protenas reguladoras del ciclo celular. 1:1 i*RADl y el gen
que codifica para PTH estn localizados en el brazo largo del
cromosoma ti. Ocurre un evento de inversin que conduce a
yuxtaposicin del dom inio 3-regulador del gen que codifica
para PTH torrente arriba ai gen PRADt. Esto da pe a ia regula
cin anormal de ia transcripcin del gen PRAD1 de un modo es
pecfico para las parati mides. La sobreproduccin del produci
del gen PRADl, ciclina DI* aumenta ia proliferacin celular.
El gen A&VJ, tambin en el cromosoma 11, ha quedado Im
plicado tanto en familias con MEN I como en hasta 25% de las
personas con h iperparaliroidismo primario benigno no fami
liar. F.1M E N I parece ser un gen supresor rumora!. El hiperpara
tiroidismu en la MEN*2a y en la MEN *2b parece producirse por
mutaciones en la proteina RET.
La hipereakema se observa con mayor frecuencia en pre

sencia de tumores slidos, principalmente carcinomas de clulas
escamosas, de clulas renales, y mamario. Tambin sucede con
frecuencia en el mleloma mltiple. Se observa menos a men
do en i miomas y leucemias. Dado el antecedente de tabaquismo
prolongado y el resultado anormal del examen de los pulmones
de este paciente, el diagnstico ms probable es carcinoma de
clulas escamosa del pulmn.
El diagnstico de hiperparatiruidbmo primario se confirma

con por lo menos dos medicin simultneas del calcio srico y
la PTH intacta. Una PTH alta o anormal en presencia de biper
calcemia confirma el diagnstico.
CASO 77
El diagnostico probable en esta paciente es hipercalcemia
hipocakirica familiar (FHH). 1 diagnstico es sugerido por
una concentracin srica alta de calcio, con cifras normales de
hormona para tiroidea (PTH) intacta y 1,25-OH vitamina D.
Tambin es postble que la paciente tenga hiperparatiroidismo
primario leve, pero la excrecin baja de calcio en la orina sugiere
fuertemente FHH ms que hiperpai atroidismo.
Esta enfermedad se produce por un detecto en el CaSR un
miembro de la familia de receptor de protena G. El CaSR se ex
presa mucho en los riones y las paratiroides. En los riones,
el CaSR detecta La concentracin srica de calcio, y ajusta en
consecuencia la excrecin de calcio urinario. En las paratiroi
des, el CaSR regula la secrecin de PTH. Si el CaSR es defec
tuoso, interpreta de manera errnea las cifras sricas de calcio
como inapropiada mente bajas, y hace que los riones retengan
calcio y que las glndulas paratiroides secreten PTH en exceso.
Afortunadamente, en la EHH, el incremento del calcio srico
tiende a ser leve, y la mavoria de los pacientes es asintomtica
en clnica. Una forma grave, rara, que se manifiesta durante la
lactancia se llama hiperparatiroidismo primario grave neonatal.
Aunque este es un trastorno gentico con un modo de herencia
CASO 78
La PTH srica debe ser indetectable y la PTHrP debe estar

alta. Esto se debe al hecho de que 70 a 80% de la hipercalcemia
inducida por enfermedad maligna se produce por secrecin de
PTHrP por el tumor, Este es el caso en la hipercalcemia inducida
por carcinoma de clulas escamosas.
La PTHrP es homologa con la PTH en m am ino terminal,
y es reconocida por el receptor de PTH tipo 1. En consecuen
da, tiene efectos similares a los de la PTH sobre el hueso y el
rion, entre ellos aumento de la resorcin sea y de la excre
cin de fosfato, y dism inucin de la excrecin renal de calcio.
CASO 79
Las glndulas paral iroldes sje encuentran en extrecha prest*
tnidad a la tiroides y, por ende, tienen riesgo de traumatismo,
desvasculamacion, o extirpacin durante operacin tiroidea. I I
dao de las paratiroides ocasiona decremento de la liberacin
de PTH, con incapacidad resultante para mantener tas concen
traciones sricas de calcio. Dado que la PTH se necesita para
estimular la produccin renal de 1,25 -(OH);D. las cifras de esta
ltima estn bajas en pacientes con hipopavatiroidismo. Esto
lleva a absorcin intestinal reducida de calcio. En ausencia de
PTH y l,25-(OH)^P adecuadas, la movilizacin de calcio des
de los huesos es anormal. Adems, puesto que hay menos PTH
disponible para actuar en la parte distal de la nefrona, la excre
cin urinaria de calcio puede ser alta. Una combinacin de estos
mecanismos es la causa de la hipocalcemia que se observa en el
h ipopa rat iroid i smo.
En ocasiones hay un periodo de latencia prolongado antes de
que aparezca hipocalcemia sintomtica. El h ipopa rat i roid ismo
puede variar de gravedad. En este caso, es probable que la pa
ciente slo tenga reserva paratiroidea disminuida. El incremento
del estrs sobre sus paratiroides debido a su embarazo probable
mente ha precipitado su hipocalcemia sintomtica.
El signo de Chvostek se desencadena con la percusin sobre
el nervio facial en posicin anterior a la oreja. La prueba resulta
positiva cuando hay contracciones espasmdicas de los mscu
los faciales ipsolaterales. Un signo de Trousseau se demuestra
al inflar el manguito de un esftgmomanmetro por arriba de la
presin arterial sistlica durante 3 min. Las contracciones y los
espasmos musculares del carpo dolorosos significan un resulta
702
CAPlTtJIO 25
pan
El tactor causal de mayor importancia en la osteo
porosis es la deficiencia de asteroides sexuales, sea ewrgeno en e
caso de mujeres pnsmenopusicas o testosterona en varones hipo
gonadales. O tra causa Importante es el cortisol excesivo sea en for
m de uso de cortoste roldes exgenos, o excito endgeno en v
sndrom e de Cushing. O tros medicamentos, com o la heparina, I.'
horm ona tiroidea y los anticonvulsivos, tambin pueden original
osteoporosis. Asim ismo, la inm ovilizacin, el abuso del consuim
de alcohol, v el tabaquismo, son factores de riesgo Importante*
La dieta, en forma de Ingestin adecuada de calcio y vitam ina D
y el ejercicio con carga de peso, tambin son vtales porque se re
do positivo de h prueba, A m bos signos indican letana laten U*
seo y. de este modo, plantean factores de riesgo importantes
consecutiva a hpoealcemia.
osteoporosis.
El fosfato srico con frecuencia, mas no siempre, est alto en

ei h ip o p a ra lM d U n io . i,a hiperfosfatemia ocurre porque se pler
de e1 efecto de la S l H sobre los tbulos prox males para pronto
ver la excrecin de fosfato,
M carcinoma iraedular de la tiroides es un a neoplasia de c r

lulas C . D ado que las clulas C son clula* neuroendocrin*,
tienen la capacidad vie liberar varias h o rm o n as La secrecin
de serotonina, pm staglandinas o calcitonina probablemente
produce la diarrea acuosa (secretora) que liene esta paciente, Hl
rubor regularmente se o rigin a por produccin por e! tum or de
quieren para incrementar la masa sea m xim a y m in im iz a r U

prdida. Muchos otros trastornos
que afectan los sistemas gastio
intestinal, hematologas y del tejido conjuntivo pueden contribu!

a la
aparicin de osteojjnrosU (cuadro
lti).
calcitonina positiva. Una concentracin srica de calcitonm a
osteo
La osteoporo
sis posmenopusica se produce por resorcin sea acelerada, s
bien la form acin de hueso tam bin est aum entada, es insuh
cente para contrarrestar por com pleto la resorcin sea, y m i
cede perdida neta de hueso. La base celular de la activacin di
la resorcin sea en ia osteoporosis posmenopusca es un poc<
sustancia P o de pptido relacionado con d gen que codifica pftfft

la c alc ito n iM , de los cuales am bos son vasnd i hiladores.
El diagnstico se hara con mayor eficiencia m ediante aspi
racin con a guia tina de Ion nodulos tiroideos, Deben demostrar
la lesin de clulas C caracterstica, con in m u n o tin c i n para
Esta m ujer probablemente tiene una com binacin de
porosis posmenopusica y vinculada con la edad.
tam bin seria beneficiosa, porque tpicam ente est alta en el car
oscura. Los osteoclastos tienen receptores de tstrgeno, y eslt
cinom a medular v se correlaciona con la extensin de la carga
q u iz explique al menos en parte su activacin durante
tum oral. Las cifras de calcitonina pueden vigilarse durante el
ciencia deestrgeno, T am bin hay evidencia de
tratam iento para evaluar la respuesta.
la d d i
que las citocinai
que estim ulan los osteoclastos, com o la in U tt e u d n a , se liberar
partir de otras clulas seas despus de }t m enopausia.
C o m o se m enciono, la** concentraciones sricas de calritoni

na son un medio til de evaluar la carga tum oral y de vigilar la
progresin de la eviennedad durante el tratam iento y despus,
Ki antlgeno cardn o em b rio n ario fC A ) srico tam bin a ment*
do est alto en pedentes con carcinoma m edular, y est presente
en todos los estadios de la enfermedad, Los aumentos rpidos del
CHA predicen una evolucin clnica peor,
i.n todo paciente con carcinom a m edular de la tiroides deben
llevarse a cabo pruebas para d oncogn HHT, A u n cuando esta
paciente niega u n antecedente fam iliar de MF.N. es joven (< 40
la edad o te
desacoplam iento d<
la resorcin sea y la form acin de huesa, de manera que cst
ltim a no sigue el ritm o de la resorcin. I a deficiencia de calclt
y L25'(OH);}D en la dieta es u n factor patognico im portante
A m edida que las personas envejecen, la absorcin intestinal di
calcio se reduce mientras que la prdida renal de calcio se pre
serva, lo que suscita un increm ento de la necesidad de calcio ei
la dieta. Esto ocurre en n a poca en que la mayora de las pe
La patogenia de ia osteoporosis relacionada con
ni! es aun
menos
clara. De nuevo,
hay
un
semas dism inuye su ingestin de calcio.
aos), y tiene u n tu m o r bilateral, de los cuales am bos despier
M s a n , algunos individuos de edad avanzada pueden tenei
tan preocupacin en cuanto a formas hereditarias de carcinom a
deficiencia de v itam ina D , lo que altera m s su capacidad pan
m edular y lo* sndromes de M E N . M s de 90% de los pacientes
absorber calcio. Especialmente en climas del norte, donde ha)
con M E N -2 alberga mutaciones de RF.T, Incluso en los casos es
decremento de la exposicin a la luz solar en el transcurso de loi
pordicos de carcinom a m edular deben realizarse pruebas para
meses de invierno, las cifras limtrofes bajas de- jL25(C)H)>0 \
mutaciones de HET. porque suele haber mutaciones nuevas en el
el hiperparatiroidsm o secundario leve son evidentes al final de
gen RF.T, y ios miembros de la fam ilia pueden investigarse e n
invierno.
tonces para estas mutaciones.
El hiperparatiroidsm o secundario tam bin puede suceder ei
Si se detecta ei sndrom e de MF.N-2 en esta paciente, debe
ancianos com o resultado de reduccin de la fun c in renal. C on
ser objeto d pruebas para feocromocltoma antes de proceder a
forme la fu n c i n renal dism inuye, tam bin puede hacerlo la pro
intervencin q uirrgica de la tiroides, por m ed io de cuantifiea-
duccin renal de U M O L O i D , lo que aum enta la secrecin d<
do ne s de ias met ane ir i as plasmticas o urinarias y m ediante
P T H . La secrecin de l,2 5- (O H )iD reducida tam bin produci
CT de ias suprarrenales.
decrem ento de ia absorcin de calcio, lo que exacerba la incapu

cidad intrnsecadel intestino de ancianos para absorber calcio
Puesto que la capacidad de respuesta de las paratiroides al cala
parece d ism in u ir con la edad, el hiperparatiroidsm o que se oh
La gentica es muy im portante en la determinacin de la masa

sea m xim a y de la perdida de masa sea. A un as, varios factores
hormonales y ambientales pueden dism inuir la masa sea m xi
ma determinada genticamente, o acelerar la prdida de mineral
serva en ancianos parece depender de los efectos com binados de

envejecimiento sobre los riones, el intestino y las paratiroides
Hay tres factores de riesgo importantes para fracturas en 1j

osteoporosis: decrcmento de la densidad sea, baja calidad de
loi
C A P T U L O 25
703
huesos, y cadas. Por cada desviacin estndar por debajo de la
infeccin aguda. En este caso, la celulitis grave indujo produc
densidad sea media para la edad, el riesgo de fractura se duplica
cin de horm ona contrarreguladora, que inhibe la accin de la
o triplica. La m icroarquitectura del hueso tambin determina su
insulina. De este m odo, en la ausencia efectiva de insulina, la li-
fuerza mecnica y su capacidad para soportar el estrs; por lti
plisis genera cidos grasos que se convierten de preferencia en
mo, rara vez ocurren fracturas a menos que la persona se caiga o
cuerpos cetnicos en el hgado, lo que da lugar a cetoacidosis.
por lo dems sufra traumatismo. La debilidad muscular, la visin

alterada, los trastornos del equilibrio, el uso de sedantes y facto
res ambientales (p. e., escaleras, alfombras) son factores de ries
go im portantes para cadas y, por consiguiente, para fracturas.
El estado m ental alterado en la cetoacidoss diabtica al

igual que en ei com a hperosmolar, se correlaciona de manera
ms estrecha con el grado de hiperosm olaridad inducido por
la hiperglucem ia y la diuresis osm tica relacionada. Se observa
La m ortalidad a seis meses por fractura de cadera es de aire
deshidratacin intracelular profunda en el cerebro a m edida que
dedor de 20%; gran parte de la m ortalidad depende de las co m
el liquid o se desva en respuesta a osm olalidad plasmtica alta.
plicaciones de la in m ov ilizacin de una persona frgil en una
La osm olalidad efectiva en este paciente se calcula com o sigue;
cam a de ho sp ita l Las complicaciones comprenden em bolia pul
2(132 + 3.7) + 488/18 w 298.5. El a m ia sucede cuando la osmola-
m o n a r y neum ona. Cerca de la m itad de los ancianos que sufren
lidad plasmtica efectiva alcanza 340 m osm /L, A unque pueden
una fractura de cadera n unca volver a c am in ar libremente.
o currir alteraciones del estado mental conform e la osm olalidad

plasmtica aum enta por arriba del lm ite norm al superior (295
Los tratam ientos para La reduccin de la masa sea in c lu

yen com plem entos de calcio y v ita m in a D , terapia de reem plazo
de est rgenos con terapia de reemplazo horm onal o raloxifeno,
frmacos contra la resorcin, c om o bisfosfonatos y calcitonina.
y PTH.
mosm/L), los pacientes por lo general no muestran algo ms que

somnolencia leve a moderada a la cifra de osm olaridad que se
observa en este paciente. En consecuencia, deben considerarse
otras causas posibles de estado m ental alterado, entre ellas apo
pleja infeccin y medicamentos.
Este paciente muestra respiracin de Kussmaul (hiperpnea
CASO 82
que dism inuye con eficacia la P C O ^ para compensar parcial

mente la acidosis m d a b lic a subyacente). Este modelo respirato
La osteomalacia puede producirle por deficiencia de v itam ina
rio se observa a m enudo con un pH de menos de 7,20. Adems, el
D. deficiencia de fosfato, hipoosfatasia, y varas sustancias txi
olor a fruta detectado en su aliento se debe al eetocido acetona
cas (fluoruro, a lu m in io y agentes de u n i n a fosfato) con efectos
que se produce en este trastorno.
sobre el hueso, La deficiencia de vitam ina D es Ja causa probable

en esta paciente. Est confinada a su hogar y ai lecho en u n de
Las piedras un gularej del tratam iento para cetoacidoss
p a ra m e n to en un stano, lo que im pide la exposicin adecuada
diabtica son intutlinoterapia c oncom itante y reemplazo de
a Ja luz solar, Es una vegetariana estricta e incluso se abstiene de
agua libre y electrlito, La diuresis osm tica origina prd
comer productos lcteos, de m od o que tiene exposicin lim ita
da im portante de agua libre y depJecln del potasio corporal
da o nula a complementos de la dieta. Finalmente, la evidencia
total. N o obstante, el potasio srico parece n o rm a l debido a la
radiogrfica de seudofractura de las ramas del pubis es fuerte in
desviacin de K* haca fuera de las clulas y hacia el espacio
dicador de osteomalacia con deficiencia de vitam ina D.
extracelular in ducida por acidosis, hiperglucem ia e insulinopenia . La correccin de la acidosis y de la hiperglucem ia
La deficiencia de v itam ina D ocasiona osteomalacia en dos
con terapia con in sulin a desvia el potasio de regreso hacia las
etapas. Inicialm ente, la v ita m in a D dism inuida conduce a de
clulas. A m enos que se vigilen con sum o c uida do y se reabas-
cremento de la absorcin intestinal de calcio e hiperparatiroi
tezcan, las concentraciones sricas de K4 pueden d is m in u ir
dism o secundario, El calcio srico se mantiene a expensas k
fusta cifras peligrosamente bajas, lo que da pie a arritm ias car
increm ento de la excrecin renal de fosfato e hipofosfatema; sin
diacas en p o te n d a mortales. T am bin puede observarse agota
embargo, finalmente sobreviene hipocaicem ia. El aporte inade
m iento de fosfato, pero el reem plazo slo se considera en casos
cuado de calcio y fosfato al hueso se traduce en m ineralizacin
graves debido a los riesgos del reabastecimiento de fosfato por
alterada de la m atHa. Por tanto, se acum ula osteode o mat riz no
va intravenosa.
m ineralizada en las superficies form a doras de hueso.

Si se efecta blopsia de hueso para histom orfom etra cuan
titativa, se encuentran uniones de osteode y un a reduccin del
ndice de m ineral izacin.
CASO 84
La trada de W hipple establece los criterio# diagnsticos
para hipoglucem ia: 1) sntomas y signos de hipoglucem ia, 2}
una concentracin plasmtica baja relacionada de glucosa y
CASO 83
;*) reduccin de los sntomas con la adm inistracin de glucosa.

El autodagnstco de ataques de hipoglucem ia del paciente sa
La cetoacidosls se produce por una taita grave de insulina
tisface estos criterios,
que se observa con mayor frecuencia en pacientes con diabetes

mellitus tipo I. Puede ser la presentacin inicial de este trastor
La edad del paciente y la hipoglucem ia en ayuno son sugesti
no. De cualquier manera, en este paciente con u n antecedente
vas de in sulinom a, un tum or secretor de Insulina de las clulas
de diabetes tipo 2 de larga evolucin y resistencia a la insulina
B de los islotes de Langerhans. En circunstancias normales, d u
e insulm openia verdadera resultantes, la cetosis se precipit por
rante el ejercicio las cifras de in sulin a declinan, b que permite
704
C A P T U L O 25
captacin im portante de glucgeno en la periferia. M s an, la

produccin heptica de glucosa estim ulada por glucagon se i n
CASO 87
crementa para mantener concentraciones sricas adecuadas de
1 peso corporal es controlado por u n a compleja interaccin
glucosa, y las horm on as eontrarreguladoras m o v iliz a n cidos
de horm onas que actan sobre el hlpo tlam o. Pueden inhibir
grasos para cetognesis y oxidacin de cidos grasos por m scu
la ingestin de alim entos, o incrementar el m etabolism o (la jc
lo. Sin embargo, durante I ejercicio, una concentracin alta de
cin de la leptina), o am bos, lo que promueve la prdida de poso
in sulin a secretada por u n in su ln o m a suprim e la produccin
ante aum ento excesivo de peso, Tam bin estim ulan el apetito (la
de glucosa m ediada por glucagon, m ientras que la captacin pe
accin de la g relinaj y dism inuyen el metabolism o. Se han iden
rifrica de glucosa in ducida por in sulin a continua. As, el pa
tilicad m uchos otros pptidos que participan en la regulacin
ciente presenta h ipoglucem ia y sus sntom as recurren.
del peso corporal.
La hpo glucem ia en presencia de u n a concentracin sri
E l ndice de masa corporal (B M t) es el ndice de uso ms fre
ca alta de in s u lin a en esencia excluye ejem plos de causas de
cuente de sobrepeso y obesidad. El BM I se calcula com o el peso
hpoglucem ia n o m ediadas po r in s u lin a , c o m o enferm edad
corporal (en kilogram o) del paciente, div id id o por la estatura
de A dd ison , sepsis y festn heptica grave. El diagn stico d i
(en metros) a! cuadrado, t i rango n orm a l se define como un
ferencial de la h po glucem ia m ed iad a por in sulin a com pren
B M I d 18.5 a 25; el sobrepeso, com o un KM 1 de 25.1 a 30, y la
de inyeccin subrepticia de in s u lin a , uso de bipoglucem antcs
obesidad, com o u n BMI > 30,
orales (que estim ula n la produccin de in s u lin a endgena), y

la presencia de anticuerpos contra in su lin a. En este paciente,
La obesidad incrementa el riesgo de presentar m uchas enfer
lua m e d ic i n de p ptldu C estuvo alta, lo que sugiere que esto
medades mdicas, l a obesidad aum enta la resistencia a la irnu
no se debi a inyecciones subrepticias ni a anticuerpos. Un de
lina y puede llevar a la aparicin de diabetes tip o 2. Los obeso*,
safio de mayor im po rta nc ia es d is tin g u ir entre in su lin o m a s y
tienen Increm ento del tono vascular y retencin de sodio, lo que
uso de hipogiuee filiantes orales, de los cuales am bos m uestran
lleva a hipertensin. Estos dos factores de riesgo, as como los
un p p tid o C alto y, p or ende, exigen la m ed icin directa de las
decrcmentos del colesterol de Upoprotctna de aiM densidad y
cifras sricas de hipoglucem iantes orales para co nfirm ar este
los aumentos del solesteral de lpoprotefna de baja densidad en
ltim o diagnstico.
otw aei pueden llevar a arw rlopatla coronarla o apopleja. El le
ndo blando excesivo en la c a b e y el ensilo puede llevar a apnea
obstructiva del s u r to , Los Incremento de las cifras sricas de
CASO 85
El eritema m igratorio necroltico tipteatnsnte es u n a ma
nlfestacin tarda de glucagonom a, y puede ser el resultado de
estgeno y colesterol en obesos pueden llevar a clculos billa
res, El desgaste excesivo de las articulaciones puede conducir a

oiteoartritls. A sim ism o, los obesos tienen aum ento del riesgo d.
varios cnceres.
hlpo am im iacide m la que se deriva de captacin heptica exce

Iva (m ediada por glucagon) de am inocidos. Esta deficiencia
n utricional, ms que un electo directo del glucagon m ism o, est
enlazada confias manifestaciones dermatolgica,
CASO 88
El diagnstico probable es adenom a hipofisario,
La diabetes o la intolerancia a la glucosa generalmente es

leve; se observa en respuesta a hiperestimulmcin de la produc
El adenoma hlpofisaflo probablemente se form a partir di
cin heptica de glucosa por concentraciones supranormales de
un a clula nic a con alteracin del control del crecimiento \
glucagon, Despus, la insulina srica est aum entada, lo que ev-
de la regulacin por ivtroallmentackVn. Se sabe que las muta
ia la liplss y u n atad eetognko relacionado,
clones en por lo m enos tres genes increm entan de modo signilt
Los glucagonom * jHir lo general son m aligno*, y en el m o

mento del diagnstico regularmente se observan prdida de
p is o y metstasis hepticas; rara vez se procede i la reseccin
quirrgica. Una ve* diagnosticado, la supervivencia m ediana t
picamente es de meno# de tres aos.
cativo la incidencia de form acin de tu m o r hipofisarlo, y esiar

Implicados en las causas fam iliares de adenom as hipofisario
M I .V'.V, (.'.VC y GNASl. En tsla paciente u n proceso de mlti

plet pasos de alteracin genticas y reacciones celulares local
probablemente condujo la form acin del adenom a. Hay vario,
factores conocidas o propuestos que se h mostrado que son pai
te de la transform acin de clulas hipoSsarias (p. ej G N A S l
CASO 86
Los som atostatinom as son tum ores m uy raras, tpicamente
relacionados con un a triada de datos: diabetes, esteatorrea y co-
PTTG). O tros factores que promueven 1 form acin de tumoi

hipofisario son inestabilidad cfom osm lca, probablemente debi
dt> a una m utacin de gen desconocido, lo que causa mutaciones
de gen adicionales y aneviploidia; em isin de seales hipolai.t
k>litiasis. Se cree que este ltim o dato se debe a hip o m o tilid a d de
micas alterada, y otro facture endocrinos y p a w r in o s (p. ei
!,< vescula b iliar in ducida por somatostati na,
eslrgenos, factores de ciw imieiito)-
D ad o q ue la s m atw ta tin a suprim e la secrecin tanto de in
Tanto la hem ianopsia bitem poral c o m o la s cefalalgias de esln
sulina com o de glucitgon, el estado hlpergluem lco resultante
paciente son sntom as del efecto de m asa del adenoma hipofi
et leve, y n o se acom paa de cetognesis heptica m ediada por

glucagon.
surto. La hem ianopsia bitem poral se debe a compresin por el

tu m o r de las fibras del tracto ptico que se cruzan, que yacer
C A P T U L O 25
7S
directamente por arriba de la h ipfisis,e Inervan la parte de la
En la diabetes inspida netrognica la poliuria se produce por
retina de la cual depende la visin temporal. Las cefalalgia di*
incapacidad p a ri conservar agua en ift part dista! de ia nefrona
ia mujer se producen por estiramiento de la duram adre pa r t i
debido a un a falta de canales de agua dependientes de vasopre-
tumor.
sina. Kn circunstancias normales, estos canales se insertan en

la mem brana plasmtica apical en respuesta a estim ulacin por
Las menstruaciones irregulares y la galactorrea son sntomas

de exceso de prolactina, l a galactorrea ocurre debido al efecto
directo de la prolactina, y las menstruaciones irregulares sg d e
ben al efecto indirecto de la prolactina de supresin de la fu n
vasopresina, lo que causa conservacin de agua. Hn la diabetes

inspida nefrognica, los riones son resistentes a la vasopresina
circulante y 80 incapaces de mostrar respuesta a esta ltim a.
La sed se produce por la hper tonicidad desencadenada por la
cin gonadal.
incapacidad para concentrar la orina,
CA SO 89
suficiente ingestin de agua, el resultado es deshidratacin e hl
Si por cualquier m otivo el paciente es incapaz de mantener
Esta m ujer probablemente sufre amenorrea por hipopltuiturismo. El antecedente de radiacin de la hipfisis es fuertemente
pernatremia, Esto puede llevar a em botam iento progresivo d la

sensibilidad, m iociono, crisis convulsivas y finalmente com3.
sugestivo de esta causa. La radioterapia suele ocasionar destruc

cin progresiva de la hipfisis. Esto se traduce en deficiencia de
LH y F5H lo que da lugar a irregularidad menstrual y finslm en
te amenorrea*
! antecedente de fatiga y aum ento de peso de la paekm e,
C A S O 91
F.l SI A DM t produce por diversos m inores secretores d
vasopresina, trastornos del S N C
trastornos pulm onares, y
ju n to con los datos de pelo frgil y reseco, y Tase de relajacin
frmacos. El carcinom a bronquial de clulas pequeas es una
retardada de ios reflejos tendinosos profundos en el examen f
causa im portante de S IA D H , y est presente en este enfermo. El
sico, sugieren el diagnstico de hipotiroidism o. D e nuevo, dado
examen de los pulm ones, y la fiebre, sugieren la posibilidad de
su antecedente de radioterapia hpofisaria, la causa probable es
neum o na, otra causa de S A D H . A un c uand o este sujeto no est
deficiencia de TSH.
recibiendo terapia para cncer pulm onar, varios quimioterapia

eos pueden suscitar .S! A D H , entre ellos vincristina y vinblastina,
En esta paciente hay que preocuparse acerca del diagnstico

de panhipopititarism o. Adem s de deficiencia de LH, FSH y
y sera im portante determ inar si el paciente recibi algunos de

estos medicamentos en el transcurso de su terapia.
TSH tal ve/, tam bin tenga deficiencia de ACTM y vasopresina,

Puesto que la ACTH ilo controla parcialmente la secrecin de
El S iA D i se debe a secrecin de vasopresina m ayor que
mineralocortIcoide*, quiz haya suficiente glucocorticolde In-
ia q ue es apropiada para la h ipe rosm ola dd ad o la d ism in uc in
chuso en ausencia de ACTH. La insuficiencia suprarrenal puede
del volum en intravascular. Se entienden poco los m ecanismos
pasar inadvertida hasta que sucede otra urgencia mdica no re
fisopatolgicos que estn detrs de la mayor parte de los casos
lacionada y la paciente es incapaz de m ontar una respuesta de es
de S A D H . C on todo en esfe paciente la causa m s probable en
trs. protectora norm al. La deficiencia de vasopresina tal w x pase
cncer p u lm o n a r de clulas pequeas, que probablem ente est
inadvertida en tanto la paciente sea capaz de mantener ingestin
secretando vasopresina,
adecuada de lquidos para compensar la incapacidad para c on

centrar orina.
Los sntom as neurolgicos del individ uo son el resultado de

desviaciones osmticas de lqu ido q u estn produciendo ede*
ma cerebral y presiones intracraneales aftas. stas dependen de
CASO 90
hiponatrem ia.
Las diabetes inspidas tanto central com o nefrogmea dan
La hiponatrem ia ocasionada por S IA D H se trata con restric
por resultado los m ism os sntomas: poliuria, polidipsia, orina
cin sim ple de gtta, El tratam iento de la enferm edad subyacen
hipertnica, e hipernatrem ia. Empero, el antecedente de uso de
te tam bin puede ayudar.
litio es sugestivo de diabetes inspida nef'rognica. Para confir

m ar el diagnstico es necesario evaluar ia capacidad de respues
ta a la vasopresina Inyectada, En la diabetes inspida central, ia
C A SO 92
vasopresina origina un a notoria reduccin del Volumen de orina,

y u n incremento de la osm olaridad urinaria. Esto ocurre porque
O tros datos que es necesario recabar en el interrogatorio son
el defecto bsico en la diabetes inspida central es un a falta de
intolerancia al calor, sudacin excesiva, nerviosismo, irritabil!
vasopresina. En la diabetes inspida nefrognica, la vasopresina
dad, labilidad em ocional, inquietud, concentracin inadecuada,
inyectada tiene poco o n in g n efecto porque los riones son in
debilidad m uscular, palpitaciones y aumento de la frecuencia de
capaces de mostrar respuesta a la vasopresina circulante.
las defecaciones.
Los receptores de vasopresina en los riones parecen ser sen
El exam inador debe evaluar los ojos en lo que se refiere a la
sibles al litio y otras sales, lo que im pide u n i n de vasopresina y,
m irada fija, retraso palpebra!, proptosis y m ovim ientos oculares
por consiguiente, suprim e la capacidad del ri n para retener
anormales:el corazn para buscar ritm o irregular, soplo de flujo
agua.
e insuficiencia congestiva; las mam as por si hubiera ginecomas-
706
C A P T U t O 25
Respuestas a los estudias de caso
ta; las uas par buscar om ciisis; el rea pretibial por si hubte
tiroideos, destruccin de la tiroides por intervencin quirrgica o
ra derm opatia, i corno los reflejos tendinosos profundos para
radiacin, o atrofia como resultado de decremento de la secrecin
buscar una fase 4$ relajacin rpida.
de TSH. Los cambios cutneos propios del hi poi i roidismo son el

resultado de acum ulacin de polisacridos en la dermis.
La troxina libre (T 4 libre) debe estar alta; ias cifras de TSH
Los ruidos cardiacos de baja intensidad tal vez se relacionen
deben estar bajas. E n raras ocasiones, el hlpe rtiroidism o se pro
con la aparicin de derram e pericrdio) o de cardiom opata
duce por h ip w ii ro d im o secundario o terciario com o resultado
causada por depsito de m ucopolisacridos en el intersticio en
de produccin excesiva de T SH o de T R H , respectivamente. K
tre libras miocrdica*.
estos casos, la TSH estara alta.

La T SH srica es el anlisis m s sensible para detectar hi
Las causas posibles de ia enfermedad de este paciente son
potiroidism o. La TSH esta alta en la mayor parte de los casos
sobreproduccin de horm ona tiroidea (en la enferm edad de G ra
de hipotroidism o, con las raras excepciones de enfermedad hi
ves el bocio n m ltin o d u la r txico, el adenom a folicular hiperfufl
pofisaria e hipotalm ica, Las concentraciones de tiroxina libre
d o n a n te autnom o), destruccin de la tiroides con liberacin de
deben estar baias,
horm on a almacenada (en la tiroiditis), o ingestin de horm ona

En ei adulto, el b ip o li roidism o puede producirse por trol
tiroidea esgena excesiva,
ditis de H ashim oto tautoinm unitaria) o linfoctica, ablacin de
La enfermedad de Graves es la causa mas frecuente de hiperti *

roidismo. En la enfermedad de Graves, hay auioanticuerpos con
la tiroides (por intervencin quirrgica o radiacin), hipopU ui

turism o o enfermedad hipotalam ica, y frmacos. La causa rn*
tra receptor de TSH. TSH-R [stimi Ab. en b circulacin. Estos son
probable del hipot i roidism o de esta paciente es ttroiditis de 1 las
autoanticuerpos* de ia clase IgG , dirigidos contra receptores de
hi m oto porque es la causa m s frecuente, y debido a la tiroide*
T SH sobre la m em brana de clulas tic u la re s , C u a n d o se unen
atrfica en el examen,
a receptores de TSH de la m em brana celular estim ulan a las c

lulas foliculares de la tiroides para que produzcan cantidades
excesivas de
I4 y '['3, Jo que
se traduce en hpertiroidism o,
Se
desconoce la causa precipitante de esta produccin de anticue

pos, pero qulx dependa de un a respuesta lu m u n itaria contra
un antlgeno viral que com parte hom ologa con el TSH-R. O tra
O tros trastornos auto in m un itarios, entre ellos trastornos en

docrinos com o diabetes m ellitus e hipoadrenalism o. y trastor
nos n o endocrinos, corno la anem ia perniciosa, l lupus eritema
toso sistmico y la miastenia grave, se observa con frecuencia
incrementada en pacientes con tiroiditis de H ashim oto.
teora de la patogenia de la enfermedad de Graves es u n deVc*

to de los linfocito!* T upresores. que perm ite que los linfocito
T auxiliares estim ulen a los linfocitos R para que secreten anti
cuerpos d i r ig i o s contra antigenos de m em brana celular folia*
lar. incluso el recepto); de TSH.
El m edico debe interrogar respecto a causas de bocio, come

ingestin aum entada de alim entos que contienen bociogenot
(p. j,, nabos suecos, coles, nabos, m andioca), ingestin reduel
Se cree <u<? la taquicardia se relaciona con los efectos directos
da de alim entos que contienen yodo (p. ej pescado), y uso dt
de la h o r m o p tiroidea excesiva sobre el sistema de conduccin
m edicam entos relacionados con bocio (p. e)., propiltiourocilo
cardiaco. La prdida de peso se produce por u n increm ento del
m etim azoL nitroprusiato, sulfonilureas, litio). Debe investigar
ndice metablico basai. Se han identificado autoanticuerpos
se la presencia de sntom as de presin de tejido tiroideo sobri
que estim ulan el crecim iento de clulas epiteliales tiroidea* y
estructuras circundantes, com o dificultades respiratorias o par
dan lugar al bocio propio de la enfermedad de Graves. La debi
deglutir. D ebido a la fatiga y depresin de esta paciente, el m dl
lidad m uscular muestra vn cu lo con catabolism o de proteina y
co tam bin debe investigar otros sntomas de hipotiroidism o.
em aciacin m uscular aum entados, decremento de la eficiencia

m uscular, y cambios en la m iosina.
La causa ms frecuente de bocio en los pases en desarrolU

es la deficiencia de yodo en la dieta. D ad o que esta paciente tlen<
40 aos de edad y a ltim as lechas em igr desde A fganistn. I,
deficiencia de yodo serta la causa m s probable. Una dieta coi
O tros datos por recabar en el interrogatorio son in tolera n^

eia al fro, lentitud m e n ta l tendencia a olvidos, letargo, debi
lidad m uscular o calambres, y prdida de pelo. El exam inador
tam bin debe evaluar la temperatura corporal, la m usculatura
para buscar debilidad, la cara y la piel por si hubiera hinchazn
y carotenernia, las extremidades para buscar edema, los reflejos
tendinosos p r o fo n d ili por si hubiera lentitud y u n a fase de rela
jacin le n ific a d a (retardada*).
bajo contenido de yudo (<
10
ug/da) obstaculiza la sntesis di
horm on a tiroidea, lo que causa dism in ucin de las secrecinde dicha horm ona, y cifras altas de TSH. El incremento de I
concentracin srica de TSH suscita hiperplasta tiroidea difu*.i
Si la estim ulacin por T SH es prolongada, la hiperpiasia dilus
va seguida por hiperpiasia focal con necrosis, hem orragia y for
m acin de nodulos.
Debecuantificarse la T SH srica para excluir hipotiroidism u
El aumento de peso se relaciona con una reduccin del ndice

m etablico basai. El estreimiento depende de m otilid ad gastroin
testinal dism inuida. La blenorraga se produce por los ciclos mens
truales anovulatorios. La atrofia y fibrosis de la tiroides pueden
P rincipalm ente con base en el interrogatorio congruente co
sobrevenir por infiltracin linfoctica y destruccin de folculos
hipertiroidism o, y ia presencia de un nodulo tiroideo nic o pal
C A P T U L O 25
707
able en el examen, lo m s probable es que este paciente tenga
A n n o est clara la causa exacta de hipertensin en el hiper*
ipertiroidism o producido por un adenom a folicular h ip e rfu s
cortisolismo. Puede m ostrar v n cu lo con retencin de sal y agua
ionante autnom o,
por los efectos mineralocorticoides del glucocorticoide excesivo,

con secrecin incrementada del angiotensingeno o desoxicor
Es necesario solicitar u n a c ua ntifk ae in de TSH srica, y po

blemente un ndice de tiroxina lbre. Este ltim o estar alto
la TSH srica estar sup rim ida si el paciente en verdad tiene
ipertiroidism o.
ticosterona, o con u n efecto directo de los glucocorticoides sobre

los vasos sanguneos.
La causa de la obesidad y la redistribucin de la grasa corpo
ral que se observan en el sndrome de C ushin g es tam bin un
tanto incierta. Q u iz s<?explique por el aum ento del apetito o por
Podra llevarse a cabo un a ga m m ag ra a con yodo radiactivo

ara confirm ar el diagnstico. La captacin de yodo radiactivo es*
tr alta en la regin del n o du lo y suprim ida en otros sitios. La
in im a g ra fa tiroidea m ostrar un n d u lo caliente.
La biopsia del n d u lo m ostrar folculos normales de tama
o variable. La biopsia excisional m ostrar compresin del teji
o tiroideo norm al circundante, y reas de hemorragia, brosis
calcificacin o de degeneracin qustca, La biopsia es imporinte para excluir el diagnstico de cncer tiroideo, aunque da*
os los sntomas de h ipertiroidism o del paciente, esto es menos
roba ble.
los efectos lipognkos de la h ipe rinsuline m ia causada por exce

so de cortisol. Las estras se producen por depsito increm enta
do de grasa subcutnea, que distiende la piel delgada y rom pe los
tejidos subdrm icos. Estas estra* estn deprim idas po r debajo
de la piel debido a la prdida de tejido c onjuntivo subyacente.
Las causas im portantes de sndrom e de C ushin g son enfer
medad de C ushin g (adenoma hipoiisario secretor de A C T H ),
sndrom e de A C T H ec tpica, adenom a o carcinom a dren o
cortical funcionante, e ingestin de glucocorticoide exgeno en
dosis altas a largo plazo (sndrom e de C ushin g yat rognico).
En la enfermedad de C ushin g y en el sndrom e de A C T H ectpica, la produccin tanto de A C T H com o de cortisol es excesi
va. Los adenomas o carcinomas adrenocorticale* u caracterizan
:a s o 9 6
por secrecin autn om a de cortisol, y supresin de A C T H hipo
A un qu e esta paciente tiene cifras altas de T.* total, no preseni sntomas o signos de hipertiroidism o, Una concentracin de
i total alta en in divid uos eutlroideos en clnica puede ser ktkv
tica, o deberse a embarazo, hepatitis aguda o crnica, p o r fia
nermitente aguda, tumores productor** de estrgeno, y trau>rnos hereditarios, Los frmacos quis pueden ocasionar cifras
tas de T4 total son est rgenos (incluso anticonceptivos orales),
jetadona, herona, perfenazina y cloflbrato,
Se debe determ inar la captacin de T* o
tisana, La causa m s probable en esta pctenle, una m ujer de 38

a los de edad con inicio gradual de los sntoma*,, es enfermedad
de Cushin g (adenoma hipoiisario secretor da ACTH).
Las recomendaciones actuales incluyen u n m todo por pi.w s
para la evaluacin diagnstica. El prim er paso tu dem ostrar hipercortisolem ia patolgica y c o niirm a r et diagnstico de sm dro
me de C ushing, La m edicin de cortisol libre en un espcimen
de orina de 24 h recolectado de m anera am bulatoria demuestra
{'3 en
resina (RT 4 U
RT 3 U), y calcular el ndice de tiroxina libre, La concentracin

rica de TSH debe ser n o rm a l s el paciente es eutiroideo.
excrecin excesiva de cortisol (c on c en trac in dt? cortisol libre

en orina de 24 h > ISO f.lg/24 h) y es la prueba de deteccin ms
sensible y especfica para sndrome de C ushing, l os valores de
cortisol libre urin ario rara vez son normales en el sndrom e
Las cifras alta de T B G durante la gestacin da n pie a un in
.1 mentada de
libre. C u a n d o la T.} lbre dism inuye, la hipfisis
de C ushing. U na prueba de supresin con
m g de dexametasona
durante toda la noche demostrar falta de la supresin norm al por
creta m s TSH. K*to, a su vez, lleva a Incremento de 1a produc*
el corticosteroide exgeno (dexametasona) de la produccin de
n de T.t por la glndula, y e q uilibrio a u n nuevo nivel al cual
cortisol suprarrenal; esta prueba se realiza al prescribir i mg
concentracin de T4 total est alta, pero la de T.j libre de nuevo
i norm al.
de dexametasona a las I IO p.m y despus obtener cifras pas

m a t a s de cortisol la m aana siguiente a la* MrfHJ st.ni, En in d i
viduos normales, ja dexametasona suprim e el aum ento sbito
Es m s probable un sndrom e de hipertiroxinem ia eu ti ral
de cortisol que sucede tem prano por la m aan a, lo que se ira
eo familiar. Estos sndromes hereditarios pueden producirse
duce en concentraciones plasmticas de cortisol 5 jxg/dl (0.1.4
3 i" varios
pinol/L); en el sndrom e dt* C ushing. la secrecin de cortisol no
mecanismos entre ellos u n i n anorm al de 'l\ (pero
10
a de T.$) a a lb m ina , una cifra srica aum entada de transtIre
s? suprim e al m ism o grado, y los valore* son >
na, afinid ad alterada de la transtiretlna por T|> o resistencia
p mol/L), Si la prueba de supresin con dexametasona durante
ipofisaria y perifrica a la horm on a tiroidea,
g /d l (0,28
toda la noche resulta norm al, el diagnstico es m uy poco proba

ble; y si las cifras u rin aria de cortisol libre tam bin son norm a
le, se excluye sndrom e de C ushing. Si los resultados de am bas
pruebas son anormales, hay hipercortisoism o, y el diagnstico
de sndrom e de C ushin g puede considerarse establecido Mem-
Los datos adicionales de sndrom e de C u sh in g son hir-
pre y cuando ve excluyan estados o enfermedades que d an lugar
u ism o (82%). debilidad m uscular (58%) y atrofia m uscular
a resultados positivos falsos (seud osind rm w de C ushing) (en
0%), do lor de espalda (58%), acn (40%), sntomas psicolgi-
fermedad aguda o crnica, obesidad, estados de e&trgeno alto,
>s (40%). edema (!#%)> cefalalgia

0 %), e hipei pigm entacin (6 %).
medicamentos alcoholism o y depresin), l a prueba de C R H
poliuria y podipsia
es u n a djunto til en pacientes con increm ento lim trofe de las
708
CAPTULO 25
concentraciones urinarias de cortisol causadas por probable es

tado de seudoC ushing. En pacientes con resultados equvocos
CASO 99
o lim trofes, suele efectuarse u n a prueba de supresin con dexa-
O tros sntom as de insuficiencia suprarrenal crnica sos
metasona en dosis baja, de dos das de duracin (0.5 m g cada
anorexia, nuseas, vm itos, hipoglucem ia y cam bios de persona
6 h, ocho dosis). Las respuestas norm ales a esta prueba excluyen
lidad. F.l exam inador tam bin debe buscar cam bios ortostticos
el diagnstico de sndrom e de C ushing. Las respuestas normales
de la presin arterial y el pulso, hiperpigm entacin de las m uco
son un cortisol plasmtico a las 8:00 a.m . < 3 pg /dl (138 nm ol/L );
sas y otras reas, vitligo, y prdida del vello axilar y pbico.
un cortisol libre en orina de 24 h < 10 Hg/24 h (< 28 p in o l/

24 h), y cifras de 17'hidroxicorticosteroide en orina de 24 h < 2 3
rag/24 h (6.9 u m o l/24 h) o crcatinina de 1 m g/g (0.3 m m ol/m ol
de creatinina).
El segundo paso es disting uir entre enfermedad indepe n
diente, y dependiente, de ACTH (figura 21 I I) con valoracin de
la concentracin plasmtica de A C T H . La prueba de supresin
con dexametasona en dosis altas es til para diferenciar entre
secrecin de A C T H hipolsaria y ectpica.
Hl sodio srico tpicam ente es bajo, y el potasio srico, alto.

En la enfermedad de A ddi son, la deficiencia de cortisol se rea
d o n a con una deficiencia de aldosterona, lo que origina prdida
renal no regulada de sodio, y retencin de potasio. Otros dalos
en la qum ica sangunea que sugieren enfermedad de Addison
son acidosis leve, azoem ia, e hipoglucem ia.
1:1 hipoadrenocortlcism o puede diagnosticarse al reali/.ai
u n a prueba de estim ulacin con A C T H . En ia enfermedad dr
El paso final para pacientes con enferm edad dependiente
A ddison, hay cortisol plasm tico bajo a las 8:00 a.m ., e incre
de A C T H es determ inar la ubicacin anatm ica de la fuente de
m ento casi nulo del cortisol plasm tico 30 y 60 m in despus de
A C T H por m edio de IR M o T C de corte delgado (hpofisaria,
la adm inistracin de 230 p g de A C T H sinttica y (costalropina)
suprarrenal, pulm onar, u otra) o, si los resultadas son dudosos,
por va intravenosa o intram uscular. A u n a especificidad de 95%,
medante muestreo del seno petroso inferior 1PSS) o muestreo
la sensibilidad de la prueba de estim ulacin con 250 pg de cosin
del seno cavernoso (CSS),
troplna es de 97%. para Insuficiencia suprarrenal prim aria.
CASO 9S
w>n presenta hipotensin, Incluso hipotensin en decbito, y
Alrededor de 90% de los pacientes con enfermedad de Addi-
U na masa suprarrenal q ue se encuentra de m odo incidental

u m enudo se de no m in a un incidentalom a sup errenal. La masa
puede causar sntomas ortostticos y sncope. Estos sntoma

muestran vn cu lo won la contraccin de volumen suscitada por
prdidas renales de sodio no reguladas.
podra ser u n adenom a, o un no adenom a, suprarrenal, que p o
La. deficiencia de cortisol generalmente produce prdida del
dra ser una enfermedad m aligna (carcinom a adrenocortical
apetito, y alteraciones gastrointestinal:!*, entre ellas nuseas y
prim ario, feocromocitoma, o un cncer metastsleo que provie
vm itos. La prdida de peso es frecuente y, en casos crnicos,
ne de u n a fuente distinta), un proceso Infiltrante* hemorragia, o
puede ser profun da (15 kg o ms).
un quiste. La evaluacin de u n a masa suprarrenal exige u n estu
En la insuficiencia suprarrenal p rim a rla , las cifras plasma
dio tanto funcional com o u n o anatm ico, t u evaluacin fu n c io
ticas persistentemente bajas o nulas de cortisol ocasionan hl
nal consta de determ inar si la masa est produciendo horm ona
peftCrecin notoria de ACTH por la hipfisis. La A C T H tiene
suprarrenal efccslva, al llevar a cabo una prueba de supresin
actividad intrnseca de horm ona estim ulante de melanocitos,
con dexameiasona (o cortisol libre en orina de 24 h) para ex
lo que se traduce en diversos cam bios pigm entarios en la piel.
cluir hipercortiaolism o, al m ed ir las metanelYinas plasmticas
Incluso hipe rpigm en tacin generalizada,
0 urinarias
para excluir feocromocitom a, y al m ed ir el potasio
srico y la proporcin entre aldosterona y renina para excluir

b peraklosteron isino,
CA SO 100
Desde el pun to de vista anatm ico, e* necesario evaluar la
Las principales consecuencias deJ exceso crnico de aldos-
lesin para determ inar la m a gn itud de preocupacin en cuanto
terona son retencin de stodio y potasio, y prdida de iones de
t enfermedad m aligna. LtU lesiones com o la de este paciente, que
hidrgeno por los riones. La aldosterona se une a u n receptor
son pequeas (< 3 em) y homogneas, y que tienen intensidad
de m ineralocorticoide en el cltosoL Hl com plejo de esteroide
de seal baja (< 10 B U ) probablemente son adenomas benignos,
receptor luego se mueve hacia el ncleo de la clula blanco \
ricos en lpido. La lesiones que son grandes (> 6 cm), heterog
aum enta la transcripcin de D N A , la induccin de m R N A , y la
neas y que no tienen intensidad baja de seal pueden ser m a lig
estim ulacin de la sntesis de proteina por ribosomas. Las pro
nas. Las lesiones que non funcionales y las que n o satisfacen los
tenas estim uladas p or aldosterona tienen dos efectos: un efecto
criterios para benignidad por lo general se extirpan. Hl segui
rpido, increm entar la actividad de los canales de sodio epite
miento de una masa que no se extirpa consiste en una CT de
lales (EN aC ) al aum en tar la Insercin de E N aC hacia la m e m
vigilancia 6 a 12 meses m s tarde para asegurarse de que n o est
brana celular desde un fondo c o m n citoslico, y u n efecto ms
aum entando de tam ao, lo que sugerira enfermedad m aligna.
lento para increm entar la sntesis de ENaC. U no de los genes
La reevaluacin clnica, u horm onal, o am bas, puede repetirse
act ivados por la aldosterona es el gen que codifica para la cinasa
peridicamente s el enfermo presenta sntom as congruentes
regulada por el suero y por glucocorticoide sgk) una crina*
Cn un tu m o r suprarrenal friperfuncionante puesto que los ade
treonlna protena cinasa, M producto del gen sgk aumenta la
nomas n o funcionante pueden (rara ve*) presentar sobrepro
actividad de E N aC (ti.gura 21 30), La aldosterona tam bin in
duccin de horm on a tiempo despus.
crementa los m R N A para las tres subunidades que comprenden
C A P T U L O 25
Respuestas a lo* estudios de caso
709
ios E N a C A sim ism o, h akiosterona se une de manera directa
sndrom e se debe a produccin alterada d venina por el aparato
a receptores de m em brana separado* que tienen un a afinid ad
yuxtaglom erular, relacionada con enfermedad renal subyacente,
alta por ia aldosterona y, por m edio de u n a accin rpida no
La insuficiencia renal crnica por lo generai n o es lo bastante
genm ica, aum enta la actividad de intercam biado?* de Na
grave po r s m ism a c om o para explicar la hiperpotasem ia. la
de m em brana para increm entar el Na* im racelular. !n ios
secrecin alterada de iones de potasio y de hidrgeno en el t
l b u lo s renales distales y los conductos colectores, la aldoe
bu lo renal ocasin la hiperpotasem ia ) la acidosis metablica
roa acta para promover el intercam bio de N a + por K' e H .
observadas.
io que da lugar a retencin de Na\ diuresis de K\ y acide/ a u

m entada de la orina. En otros sitios, acta para increm entar la
resorcin de W
desde el lq u id o del colon, la saliva y ei sudor.
El sodio aum entado se relaciona con retencin de liquido, lo
O tras causas de hipoaldosteronism o son* 1) adrenalectomta

bilateral; 2) insuficiencia adrenocortical aguda o crnica; 3) in
gestin de m ineralocorticoides exgenos (iudrocortisona) o
que recluce la hipernatrem ia, El efecto neto en ei hiperaldos
inhibidores de la en zim a I ip-hidroxlesteroide deshidrogenaba
teroni&mo es la hipe rn aire m ia, hipopotasem ia y a ddo sis leves
tip o 2 (regalisi), lo que conduce a retencin de sodio, expansin

de volum en y supresin de la produccin de renina; 4) h ipopi tul
que .se observan en este paciente.

La hipertensin se produce por esta retencin de sodio sulv
tarism o de l a v p evolucin, que se traduce en atrofia de la zoaa
yacente, v expansin subsiguiente del volum en plasmtico. La
glom erulosa; 3) hipoplasia suprarrenal congnita causada por
diuresis de potasio prolongada origina sntom as de agotam iento
una o ms anorm alidades enzim tica* en la biosntesis de mi
de potasio, entre ellos debilidad m uscular, calambres, noctli fia
neralocorticolde, y 6) seudohipoaldosleronlsm o, en el cual hay
{miccin n o cturna frecuente) y laxitud. Puede haber d is m in u
resistencia de los tb ulo* renales a horm onas m ineralocorticoi
cin de la funcin de barorreceptor, que se m anifiesta por decre
des, probablemente debido a un a deficiencia de los receptores de
meatos postura les de la presin arterial sin taquicardia refleja,
horm ona m inerafocortieoide.
I.a reduccin prolongada de potasio d a a los riones neuro

pata hipopotasemica), lo que causa resistencia a la horm ona an
diurtiea (vasopresina). Los pacientes pueden ser incapaces: de
concentrar la orin a (diabetes inspida nefrognica), lo que susci
ta sntom as de sed y poliuria, y densidad urinaria baja (< 1.0Hi)
Las concentraciones plasm ticas y urin a ria s de aldosteru

na, y la actividad de renina plasm tica estn constantemente
bajas y carecen de capacidad de respuesta a la estim ula c i n me
dian te a d m in is tra c i n de A C T H , postura erguida, restriccin
de sodio en la dieta, o a d m in is tra c i n de turosem ida.
Los electrlitos urinarios muestran una cantidad inapropiada

mente alta de potasio en la orina.
La hipopotasem ia en un paciente con hipertensin no
CASO 102
trata*
La dismenorreu puede ser u n trastorno prim a rio en el cual
do va sugiri d diagnstico de h per aidosieronU nto prim arlo,
n o hay enfermedad plvica identificable. o puede ser consecu
en la actualidad, la mejor prueba para detectar luperaldoste*
tiva a una enfermedad plvica subyacente. Kntre las causas ms
ronism o prim a rlo incluye cuantiticudones de la concentracin
frecuentes figuran endometrosis, infecciones plvicas crnicas y
plasmtica de aldosterona (norm al: I a 16 ng/dl) y de la actividad
adherencias por infecciones o embarazos etipicos previos. Fi
de renina plasma!tea (norm al: l a 2.5 n g/m l/h), y el clculo de la
nalm ente, la dismenorrea puede ocurrir com o parte del sndrome
proporcin plasmt ica entre akiosterona y renina (normal: < 25).
premenstrual, en el uai muestra vinculo con otros sntomas, en
Los pacientes con proporciones entre akiosterona y renina t 25
tre ellos meteorismo, incremento de peso, edema, irritabilidad,
requieren evaluacin adicional.
oscilaciones del estado de n im o , y acn. El conjunto de sinto
estudio subsiguiente com prende m ed ir la excrecin d al
nas de esta paciente, en com binacin con su ausencia de problemas
dosterona en orina de 24 h y las cifras plasmticas de aldostero
mdicos previos y resultados normales en el examen fsico, hacen
n a con ei paciente recibiendo una dieta que contiene ms de 120
que el sndrome premenstrual sea el diagnstico mas probable.
rneq de Na* a! da. La excrecin urin a ria de aldosteromt excede

14 fig/da, y la akiosterona plasmtica por lo general es > 90 pg/
La dismenorrea en el sndrom e premenstrual y en la dismeno*
m i en e! hiperaidosteronism o prim ario. La C T o la M R1 de alta
rrea prim aria se debe a produccin alterada o excesiva de prosta
resolucin de las suprarrenales tam b in puede ayudar a dilren
gla n din a po r el endom etrio secretor del tero. Las pacientes con
ciar entre a denom a sup rarre nal e hiperpiasia sup rarre nal bi 1*1
dismenorrea tienen produccin excesiva de prostaglandina
teral. Ei estndar para el diagnstico es el m uestreo de sangre de
que estim ula contracciones m iometriales. Las contracciones ex
ambas venas suprarrenales, que es ms sensible y especfico que
cesivas del m iom etrio dan lugar a isquemia d d m sculo uterino,
la obtencin de imgenes, para identificar una causa unilateral,
lo que estimula fibras uterinas que transmiten dolor. La ansie
a saber, un adenom a suprarrenal que est produciendo el hipe*
dad, el temor y el estrs pueden d is m in u ir el um bral de do lor y,
raldosteron i smo prim ario.
de este m odo, exagerar ia prom inencia de estos sntom as de una

paciente a otra, y con el tiem po en una paciente dada.
CASO 101
L1 p rim e r paso en el tratam iento de sndrom e premenstrual

es estim ular cambios del estilo de vida, com o m s tiem po de
Este in d iv id u o probablemente tiene hipoaldosteronism o
sueo, ejercicio, dieta mejorada, y suspensin o decrcmento del
htporreninm ico Cacidosis tubular renal tipo IV ), u n trastorno
consum o de tabaco, alcohol y cafena. La farmacoterapia con
que se caracteriza por hiperpotasem ia y aeidosisen relacin con
inhibidores de la recaptacin de serotonina ha resultado bene
insuficiencia renal crnica (regularmente leve). Se cree que el
ficiosa. adems de la m odificacin conductuai. A dem s, el dolor
710
C A P T U L O 25
puede tratarse cor. ftmacoterapia mensual con inhibidores de

la sntesis de prostaglandina, c om o A lN K
de la agregacin p la n e ta ria , activacin de la cascada de coa

gulacin y produccin de sustancias vasoacvas que causan
escape capilar. lo resultados son hipopertusin adicional de
tejido, form acin de edema y proteinuria. Estos procesos susci
tan ms dao endoleiial, k> que establece as un crculo vicioso
I.a esterilidad m debe a factores femeninos aproximadameii"

le 70% de las vects, En alrededor de 40% de estos casos, se debe
a insuficiencia ovulatora, com o suced <?n los trastornos hipota
lmicos, hiputlMulos y ovl icos. O tro 40% se debe a enfermedad
endom etrial o t libara. com o ocurre con k infecciones plvicas
y la endometrios*. Un 10% se atribuye a causas menos frecuen
tes, com o la\ que afectan la produccin de G n R H por el hipo*
interesante especulacin reciente se ha centrado en el potencial

de la serotonina para m odular ia v a s o d ila c i n o vasocomirkcn, respectivamente, por m edio de los receptores de serotoninu
5*HTj o S-HTj. Nuevos datos tam bin sealan que estn impli
cados ios autoantieuerpos agonistas dirigidos contra la segundo
asa exiracelular del receptor ATI de angiotensina II, lo que pro
duce el vasospasmo vinculado con preeclampsta.
tlam o o el electo de la horm ona sobre la hipfisis (enfermedad
Los riesgos de ia preeclampsa-eclampsia para el feto son la
tiroidea, hiperpmlact inemia), y las qu* afi?cian la retroaliment. .
consecuencia del deterioro e insuficiencia placenta ros e inclu
cin ovrica ( Itipogomidismo, enfermedad ovrca poliqustic).
yen retraso del crecimiento intrauterino e hipoxla.
El 10% restante es de causa desconocida.

La causa nvb probable de la esterilidad de esta paciente es
formacin de tejido cicatrizal en el endom etro y en las trom
pas de Falopio com o resultado de sus enfermedades de trans
m isin sexual previas. Las infecciones, com o la gonorrea y las
a m enudo astntmncas infecciones por ChhnnydUt pueden dar
por resultado formacin de tejido cicatrizal y adherencias. Este
tejido cicatrizal pueden obstaculizar el transporte de los esper
matozoides o del huevo (vulo), y la iaiplam acin. El anteceden*te de menstruaciones irregulares y los resultados normales en
el examen arguyen en contra de las oirs causas de esterilidad
femenina (excepto la Idloptica). Por ilim o , es posible que la
esterilidad dependa de su esposo (factor de infertHidad m asculi
na), y no de la paciente misma.
Las pacientes pueden presentar mltiples complicaciones como

resultado de preeclampsa-eda mpsi a, entre ellas hipertensin
maligna, dao heptico (necrosis periportal, congestin y hem o
rragia llevan a resultados altos de ias pruebas de funcin heptica,
y finalmente a rotura de la cpsula heptica), cambios renales (tu
mefaccn de clulas endoteliaies glomeruiaws, proliferacin me
sangial, estrechamiento notorio de la luz de capilares glonierula
re, e isquemia cortical que puede progresar haca necrosis franca
e insuficiencia renal aguda), trombocitopenia coagulacin intra
vascular diseminada y enfermedades cerebrovascular^s. F.n esta
situacin puede ocurrir eclampsia, o crisis convulsivas maternas
ocasionadas por isquemia y Hemorragia petequial del cerebro, o
puede aparecer como la primera manifestacin de esta enferme
dad. El parto es la
nicacura definitiva para este sndrome, que
conlleva una mortalidad alta para la madre y el nio.
El diagnstico ms probable es preedampsia-edampsia. Aun

c uando la preeciampsia puede ser difcil de diferenciar de la hi
pertensin esencial que aparece en el transcurso de ia gestacin,
el hecho de que la hipertensin se present despus de la semana
20 y se relacion con edema y proteinuiia sugiere fuertemente
un diagnstico de preeciampsia.
Los factor* que predisponen a preeciampsia son: primer
Aproximadam ente 15% de las parejas es infrtl, y se est

ma que un factor m asculino participa en alrededor de la mitad
de los casos. De stos, aproxim adam ente 50% es en potencia
tratable. Las causas identirtcables de esterilidad m asculina s,clasifican en tres categoras principales: 1) causas pretesticularev
2} causas testiculares y 3} causas postestieukres. Las causa-
embarazo, m lt iples embarazos previos, diabetes o hipertensin
pretesticulares generalmente son de naturaleza horm onal. \
preexistente, mola hidatdiform e, m alnutricin, y un anteceden
comprenden trastornos hipotalmicos-hipofUarios, trastorno
te fam iliar de preeciampsia.
tiroideos, trastornos suprarrenales, y frmacos que pueden afev

tar la secrecin o accin horm onal. Las causas testkulares pin
Por razones que no estn claras (tai vez mediadas por me
dn ser cromosmicas {sndrome de KlineViter) o relacionadas
canismos inm unitarios), los cambios que norm alm ente suceden
con el desarrollo (eriptorquidia), (5 pueden ser el resultado de
en los vasos sanguneos de la pared uterina en etapas tempranas
vaneoceJe, traumatism o, infeccin (parotiditis) o medicamento*
de la im plantacin no ocurren en pacientes con preedampsia-
y toxinas. Las causas postesticulares son obstruccin de conduc
eclampsia. Se establece un estado de isquemia placentaria relati
tllos y form acin de tejido cicatrizal en los m ismos, eyaculacion
va. Se liberan factores indeterminados que originan d a o del
retrgrada, anticuerpos contra los espermatozoides o el plasma
endoteio vascular. Este da o sucede prim ero dentro de a pla
sem inal, anormalidades del desarrollo (defectos anatmicos de
centa y m s tarde en todo el organismo, E! dao endoleiial altera
pene), insensibilidad a andrgenos, tcnica de coito inadecuada
el equilibrio entre la vasodi lalacin y la vasoconstriccin, con
y disfuncin sexual. A pesar de la evaluacin, la mayor parte dt
aum ento de la constriccin de vasos sanguneos de pequeo ca
ios casos de esterilidad m asculina es de naturaleza idioptk
libre, e hipopertusin e isquemia resultantes de tejidos torrente
sin una causa denticableen la actualidad.
abajo, y de hipertensin sistmica. Se rompe la barrera de clu

las endoteliaies entre las plaquetas y el colgeno de ias membra
nas basales. C om o resultado de estos cambios, hay incremento
Al considerar el antecedente de enfermedades de transmi

stn sexual y el dato de irregularidad del ep id idim o en el exame)
C A P T U L O 25
711
isleo* el diagnstico ms probable es obstruccin bilateral del
de hipertrofia y disfuncin de la vejiga. Los sntom as obstruc
lujo de salida de espermatozoides.
tivos son vaciam iento incompleto y goteo term inal. stos se

producen por deform acin y estrecham iento del cuello de la
El anlisis del semen debe revelar oligospermia (< 20 milloes de espermatozoides/mi de semen) o ms probablemente,
vejiga y de la uretra prosttica, lo que da pie a vaciam iento in

completo de la vejiga.
izoosperm ia (falta de espermatozoides). Estas anorm alidades se

aperaran porque las anorm alidades del epiddim o en el exanen sugieren obstruccin bilateral del flujo de espermatozoides,
-a LH , HSH y testosterona deben resultar normales porque no
vay defectos en el eje hipotalm ico-hipotisarioo en los testculos
nismos.
El anlisis de fructosa en el lqu ido seminal alguna vez se
fectu porque las vesculas seminales sintetizan fructosa, y su
alta en el semen indica obstruccin de los conductos eyaculadores. Esta prueba en la actualidad se usa poco y se hace ms
Hincapi en el volumen bajo de semen com o una prueba de de
;eccin, as com o de la ecografa tra n s r e m l de la prstata como
CASO 107
Las exacerbaciones de gota t picamente se precipitan por una
com binacin de factores que generan estrs metablico y fsico en
la situacin de secrecin insuficiente de urato, que se observa
en la mayora de los pacientes, o produccin excesiva de urato.
La insuficiencia renal leve puede re lac io n ar con una reduccin
del ndice de filtracin glom erular y, de este modo, con excre
cin inadecuada de urato. 1 .a adicin reciente de un diurtico
exacerb m s este deterioro subyacente.
na prueba confirmadora. Un dim etro anteroposterior de las
Los cristales de urato con carga positiva activan mltiples
vesculas seminales > 1.5 cm en la ecografa sugiere de manera
vas inflamatorias. Por ejemplo, activan la va de complemento
:lara obstruccin de los conductos eyacuiadores. La biopsia tes
clsica cuyos productos de desintegracin sirven etimo q u im io
ticular tambin puede ser til para d isting uir entre enfermedad
atrayentes eficaces de neuwilos. Los cristales tam bin estim ulan

el sistema de cininas, lo que contribuye a los signos inflamatorios
[estcular intrnseca y obstruccin ductal.
que se observan en el examen, como bipersensbilldad v eritema
CASO 106
Hl diagnstico de hiperplasia prosttica benigna se sospecha
;on base en el interrogatorio y el examen fsico, Cabe adm inistrar
id paciente un cuestionarjo de ndice de sntomas para evaluar de
maneta objetiva la intensidad de ios Enlom a y la complejidad
de los miamos, El examen digital del recto revela ei agranda
miento de la prstata que se observa aqu, hl agrandan!lento de
por vasodilataein local, Ms an , los macrfago fagocitan cris

tales de urato, lo que inicia la liberacin de citodnas pro infla
matorias (p. ej., 11,1 y TNF) que activan el endotelio vascular, lo
que estim ula ia adhesin y migracin de ncutrflo*. Los neutro
filos son capaces de estimular su propio reclutamiento al liberar
leucotrieno B4 en respuesta a fagocitosis de cristal de urato.
La terapia para un a exacerbacin aguda de gota debe di
rlgirse a los mediadores proinflam atorios antes descritos. Lo*
la prstata puede m r focal o difuso, y el grado de agrandamlen
A IN E com o el ibuprofeno dism in uy en la sntesis de p rosta-
to no necesariamente se correlaciona con el grado de sntomas.
g landina, la col q u id na altera la m igracin de neutro fi los ha
Se m iden el nitrgeno ureico y la creatinina sricos para excluir
d a las articulaciones, y los corticosteroide.* desactivan clu
insuficiencia renal, y se lleva a cabo examen general de orirta pa

ra excluir infeccin En la mayora de los pacientes esto basta para
las m ieiom onocltieas de las cuales dependen la fagocitosis de

cristales v la liberacin subsiguiente de atocinas, D ado que las
hacer el diagnstico de hiperplasia prosttica benigna. Puede
exacerbaciones de gota tpicam ente son eventos autolim itados,
emprenderse u n a evaluacin uro d in m ca con uroflujom etra
el tratam iento se ofrece para alivia r sntom as y reducir la d u ra
y cstometra para evaluar la im portancia del trastorno. Estos
cin de la exacerbacin, Por otra parte, los uricositricos, com o
estudio de presin flujo pueden ayudar a determ inar cules pa
el probenecid, y los inhibidores de la xantina oxida sa, com o el
cientes tienen menos probabilidades de beneficiarse a partir de
alopurinol, tipicam ente se reservan para la prevencin de ata
intervencin quirrgica prosttica, al proporcionar inform acin
ques futuros.
sobre la funcin del detrusor de la vejiga. En pacientes con be

maturia o con sospecha de hidronefrosis puede realizarse eco
grafa renal o um grafia excretora. Q u iz se necesite ecografa
de la prstata COil posible biopsia para excluir cncer prosttico
com o la causa de los sntomas.
Si bien no est clara la causa real de la hiperplasia prosttica
CASO 108
Es probable que este paciente tenga una vasculltis por inmunoeomplejos. C uando se manifiesta en la piel tam bin se designa
vasculitis de pequeos vasos cutneos o leucocitodstica.
benigna, se han identificado varios factores como contribuido

res. fistos incluyen crecimiento de la prstata vinculado con la
edad, la presencia de una cpsula prosttica. horm onas andr
gnicas y sus receptores (en particular dlhidfOtestosterona), inte
racciones entre el e n ro m a y el epitelio y factores de crecimiento
(FGF, TG F) y respuestas del detrusor de la vejiga.
Los inm unocom plejos *e generan por la com binacin de un

antgeno y u n anticuerpo, En este caso, el aniigeuo es la penicili
na que la persona ha estado tom ando con regularidad durante
una semana. La penicilina estim ul un a respuesta de anticuerpos,
lo que lleva a la produccin de anticuerpos contra la penicilina y
luego un in a esta ltim a, Los complejos de antgeno anticuerpo
Este paciente tiene sntom as tanto 4? irritacin com o ob$
son solubles y se depositan en el espacio subendotelial, en este
t r u c tiv m Los Entornas de irritacin son polaquiuria, nocturia
caso, en los vasos de pequefto calibre de la piel. A h desencadenan
y urgencia para el inicio de ia m iccin. Su veden com o resultado
Una respuesta inflam atoria que da por resultado un exantema. Si
712
CAPTULO 25
se suspende el aporte de antgeno nuevo (p, ej., al suspender el
un sndrom e parecido a lupus. Un in d ic io til para distinguir
frmaco), el sistema in m u n ita rio elim ina los inm unocom piejos,
entre la form a de LES in duc ida por frm acos es que la suspen
y el proceso se resuelve,
sin del m edicam ento perjudicial tipicam ente causa d is m in u

cin de los datos clnicos, y resolucin de valores de laboratorio
El m ism o proceso tambin puede afectar las articulaciones y
anorm ales.
los riones, ambas reas ricas en vasos sanguneos de pequeo

calibre. Ei (o los) rgaiiofs) especfico(s) afectado(s) depende(n) de
la solubilidad del complejo de antigeno-anticuerpo especfico.
Estos m ecanism os son; 1) depsito subendotelial de inmunocomplejos, en el cual los antigenos se derivan de clulas da
fiadas o m oribundas; 2) u n i n de autoanticuerpos a molcula*
extracelulares en los rganos blanco (p, ej., piel, articulaciones,
CASO 109
La glom eruionentis posestreptoccica se produce por una
riones, elementos de la sangre), que activa funciones electora*

inflam atorias e induce da o en ese sitio, y 3) induccin de m uer
te celular por autoanticuerpos.
Infeccin cutnea por una cepa nefritgena de estreptococos del

grupo A (p-hemolticof). como el tipo 12, F.l inicio repentino de
La evolucin natura! del LES se caracteriza po r un a evolu
hcm aturia (orina de color de cola), edema, y grados variables
cin con recadas, remitente. Las exacerbaciones reflejan m em o
de hipertensin, ocurre ms a m enudo 7 a 14 das despus de la
ria Iw m m ita i'ia , desencadenada por repeticin de la exposicin
faringitis o el im ptigo estreptoccico y puede suceder de manera
a antigeno de un sistema in m u n ita rio preparado. M uchos est
espordica o en grupos. El dao glomerular importante puede lie
mulos, com o infecciones virales, exposicin a luz, ultravioleta. r
var a progresin rpida hacia oliguria e insuficiencia renal aguda.
involucin del epitelio cndom etrial y m am ario , pueden inducir

apoptosis, que reabaslece de antigenos incitadores de la in m u
Las infecciones bacterianas pueden originar da to glomerular

por depsito de complejos de anticuerpo-antigeno, Aun as, no ocu
nidad. Pese a esta evolucin, la supervivencia a 10 aos por lo

regular excede 85%,
rre vasculitis ante todas las infecciones. Ms bien, se requiere dep

sito subendotelial de inm unocom piejos para daar nefronas muy
vascularizadas al fijar complemento (esto explica las cifras seri
cas medidas) y a! activar clulas m ic lo m o m id to . El depsito de
estos complejos slo puede suceder en presencia de exceso de a n
CASO 111
La fitopatologa de la artritis reumatoide se centra alrededor
tigenos para hacer los complejos solubles, lo que te* permite que
de los revestimientos si no vale? de las articulaciones. Hl sino
tengan acceso al espacio subendotelial y que causen lesin.
vio n orm al tiene 1 a 3 caps de clulas de grosor. Ln la artritis

reumatoide, el s novio est notoriam ente engrosado, v contiene
Este trastorno por lo general es autolim liado; 93% de los
clula inflam atorias en el intersticio, entre ellas clulas T. clu
individuos recupera la funcin renal norm al en el transcurso de
las ti y macrtagos, Este tejido inflam atorio puede invadir hueso
dos meses luego del inicio, A m edida que los ttulos de anticuer
y cartlago adyacentes, lo que explica las erosiones seas y la des
pos a um entan, la form acin de inm unocom plefos se reduce, y
trueein articular,
los complejos solubles finalmente se e lim in a n siempre y c uando

no se sostengafla adm in istracin de antgeno, El tratam iento de
sustratos infecciosos subyacentes puede acelerar la resolucin
de la giomerulonefrtis,
CASO 110
La sospecha de esta paciente de que sus artralgias tal vez se
expliquen por lupus recibe apoyo por una previdencia alta de
lupus eritematoso sistmico (LHS) entre mujeres afroamericanas
alrededor de un a d cada 250 as com o su antecedente fa*
m iliar de este trastorno. En realidad, si una madre tiene LES,
el riesgo de que sus hijas presenten la enfermedad es de 1 en
40, m ucho ms alto que el riesgo en la poblacin getterai. De c ual
quier m odo, para hacer el diagnstico con certeza razonable, de
Se cree que la artritis reumatoide surge cuando un factor am

biental (como una infeccin) desencadena una respuesta autoin
munitoria a antigeno* presentes en el sinovio, yen otros sitios del
cuerpo, De cualquier modo, no se han identificado los aspectos
especficos. Ningn agente Infeccioso definido se ha identificado
como agente causal en la artritis reumatoide. Los mecanismo*
autoinmunitarios involucrados en el desencadenamiento y el
mantenimiento de la respuesta inflamatoria reumatolde no se
han identificado en definitiva aunque el factor de necrosis tu
mural (TNF) desempea un papel fundamental. Se han hallado
tactores genticos, que &urgett a partir de la observacin de que
lux gemelos tienen un ndice de concordancia de 13 a 35% de
aparicin de artritis reumatoide. Se ha encontrado un subgrupo
tfpsdffco de alelo del MHC dase U que determina la gravedad
de la enfermedad.
ben satisfacerse 4 de Lt criterios diagnsticos, poyados por un a

fuerte im presin clinica; I) exantema m alar, 2) exantema discoi
de, 3) fotosensibilidad, 4) lceras bucales, 3) artritis, 6) serositis,
7) enfermedad renal, 8) enfermedad neurolgica, 9) trastornos

hcmatolgicos (p. ej,. anem ia hem oltica, trom bocitopenia), 10)
anorm alidades in m tm ita n a s (p. ej., anticuerpo contra D N A na
turai) y 11) anticuerpos uninucleares (ANA.) positivos.
Varios frm acos p. ?) p ro ca ina m id a , hidrala zin a, isonaIda) h a n quedado im plicados en el desencadenam iento de
Durante muchos aos, la piedra angular del tratamiento

par artritis reumatofd! comprendi inmunosupresores inespe
ci ricos, Con el reconocimiento de la participacin fundamental
del TNF en la respuesta autoinmunitoria en la artritis reumatoide. los inhibidores del TNF han hallado uso difundido en su tra
amiento. Estos inhibidor secuestran el TNF, de manera que
no puede mantener la respuesta inflamatoria, Son receptores de
TNF solubles o anticuerpos monoclonales que se unen al TNF
libre y lo eliminan del cuerpo.

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Caractersticas clave

asan C. M ills, M D , PhD,

Trastorno del sistema inm unitario

Enfermedad del hgado

M u n d a n a KhaHli, M D , C harles E, Liao, M D

Trastornos del pncreas exocrino

Trastornos de la mdula suprarrenal

Trastornos del hpotlamo

Trastornos del pncreas endocrino

Trastornos de las paratirokles, y de!

Trastornos de la cortesa suprarrenal

Tobias Else, M D , G ary D. H am m er, M D , PhD

Trastornos de las vas

T rastornos de tes vas

Enferm edades inflam atorias

Respuestas a ios estudios de caso

V tt hombre no puede convertirse en un cirujano competente sin

que ponen al descubierto m ecanism os fisiolgicos previamente

m ecanism os de disfuncin celular e hsttea en las enferm e

y para el tratam iento de enferm edad gentica. Se ha encontra

ASPECTOS FISIOPATOLGICOS SINGULARES

DNA que en ltim a instancia altera la expresin de gen. Casi to

Enferm edad gentica

Gtosarto de trm inos y palabras clave

Se refiere * 4a ubicacin termina? de! centrme en los cromosomas 12,14,15,21 y 22.

1efecto de un alelo mutante sobre la capacidad de un individuo para producir descendencia.

Localizado en kss cromosomas 1 a 22 ms que en el Xo Y.

Un grupo de variantes de secuencia de DNA estrechamente enlazado en un cromosoma nico.

Tener dos telos en ei mismo tecus que son diferentes.

Situacin en te cual mutaciones de un gen nico causan mltiples fenotipos diferente*.

Enferm edad gentica

Glosario de trminos y petabras ciave itmtnuacifi)

l a mezcla de motcuss d DNA mtocondtiai m uante y no mulante en y m cua nica.

Tanet dos atetes a

mismo hxus que so iguales.

Un evento mutacional qus&sucede despus de fecundacin y que reguiamismte da lugar a roesaieismo.

Lnferm edad gentica

nico. Sin embargo, algunas enfermedades genticas se producen

de m itones o en la tercera posicin bamixieante* de codones que

im perfecta tipo J puede tener penetrancia de 90% a los 40 artos

Enferm edad gentica

.nsecuencia de mltiples fracturas y deformidades. La m uta'

cientes que portan el mism o alelo m utado; por consiguiente, Jas

MECANISMOS DE MUTACIN Y MODELOS DE HERENCIA

do una copia de un gen m ulante da por resultado el fenotipo de

HERENCIA RECESIVA V MUTACIONES

Enferm edad gentica

d e prdida d e funcin se reduce a 50% de lo norm al. En segundo

HERENCIA DOMINANTE Y MUTACIONES

reneia de la acondropasia, la causa gentica m s frecuente de

ACCIN DE GEN DOMINANTE NEGATIVA

Fenotipo,, herencia y prevalencia de trastornos genticos s*lecciona4os

Retfaso mental y dei crecimiento, caracte

Desequilibrio cromosmico; originado por

wy.800; incremento del riesgo

Retraso mental, facies caracterstica, testtcuios grandes

Ligado a X; ta expansin progresiva de DMA

* 1:1 500 varones; puede mani

Crisis dolorosa* recurrentes, aumento de a

Autosmica recesiva; se origina por una mu

1:400 individuos de raza

infecciones pulmonares recurrentes, msufioenia pancretica exootna, esterilidad

Autosmica recesiva: causada por mltiples

1:2 000 sujetos de rara blanca;

Subtipos clini* y moleculares da oston8!s. imperfecta