JORNADA SOBRE NEUROTOXICOLOGA LABORAL.

BARCELONA, DICIEMBRE 1999

INTERACCION TOXICO/ORGANISMO: QU INFLUYE EN LA NEUROTOXICIDAD.
Dra. Ana Ferrer Dufol. Servicio de Toxicologa. Hospital Clnico Universitario.
ZARAGOZA
INTRODUCCIN
La Toxicologa estudia los efectos nocivos producidos en los seres vivos por su
interaccin con las substancias qumicas. Se relaciona con la naturaleza y mecanismo
de las lesiones txicas y la evaluacin cuantitativa del espectro de cambios biolgicos
producidos por la exposicin de los agentes qumicos. Se define como la ciencia que
estudia las substancias qumicas y los fenmenos fsicos en cuanto son capaces de
producir alteraciones patolgicas a los seres vivos a la par que estudia los mecanismos
de produccin de dichas alteraciones y los medios para contrarrestarlas, as como los
procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes y valorar su grado
de toxicidad.
Que determinados agentes qumicos naturales o sintticos, orgnicos o inorgnicos
interaccionan con los seres vivos produciendo efectos beneficiosos, nocivos o neutros,
sobre ellos es un conocimiento antiguo para la humanidad. Algunas de las
manifestaciones txicas de substancias ampliamente difundidas desde periodos
prehistricos figuran en las primeras producciones literarias o crnicas de la actividad
humana. Se encuentran referencias antiguas de los efectos psicgenos del alcohol y
extractos de plantas, a los que se atribuan poderes mgicos y se empleaban
substancias qumicas en actividades como la agricultura, la medicina, la caza y la
guerra, precisamente por ese conocimiento ms o menos difuso de su capacidad de
interaccionar con los seres vivos en uno u otro sentido. Especial atencin se ha
prestado al empleo de substancias con fines homicidas de forma que desde la Grecia
clsica hasta la edad moderna con periodos especialmente florecientes en el Imperio
romano y el Renacimiento el concepto de txico ha ido ligado al de veneno, con su
connotacin de substancia voluntariamente administrada con el fin de producir dao o
la muerte. Tambin desde la poca clsica se conoce la capacidad de agentes
qumicos manejados en el trabajo de causar daos a la salud de los trabajadores.

El despegue y extensin de la industria qumica de sntesis a lo largo del siglo XX ha

hecho que las posibles fuentes de contacto txicos- seres vivos se hayan multiplicado,
demostrndose la gravedad de los problemas planteados no solo por los efectos
directos sobre el hombre sino tambin por los ejercidos sobre los animales y el medio
ambiente, cuya preservacin constituye una de las preocupaciones centrales del
mundo en que vivimos.
El objeto de estudio de la Toxicologa es la Toxicidad o capacidad de una substancia
de causar dao a un organismo vivo o cualquier efecto daino de una substancia
qumica en un organismo diana.
Puede considerarse como una propiedad molecular inherente e inalterable que
depende de la estructura qumica o como una funcin de diversos parmetros:
Concentracin de la substancia junto a su diana (funcin a su vez de la cantidad de
substancia administrada, va de administracin relacionada con la eficacia de la
membrana absortiva, distribucin y biodegradacin); Tipo y gravedad de la alteracin
en la diana, morfolgica o funcional, reversible o irreversible; Tiempo requerido para
producir la alteracin.
Relacionado con l est el concepto de RIESGO en su doble vertiente como
probabilidad de que una substancia qumica cause un efecto adverso sobre la salud
bajo las condiciones en que es producido o usado y como concepto estadstico de
frecuencia esperada de efectos indeseables procedentes de la exposicin a un
contaminante. En este segundo caso puede distinguirse entre el riesgo absoluto debido
a la exposicin y el riesgo relativo que indica la relacin entre el riesgo en la poblacin
expuesta y no expuesta.
Las formas de presentarse la materia influyen en la toxicidad tanto desde el punto de
vista de su esencial capacidad patgena dependiente de su capacidad de desarrollar
interacciones qumicas con molculas orgnicas lo que evidentemente depende de su
composicin, estructura y estado de agregacin, como desde su capacidad de alcanzar
y permanecer en contacto con sus molculas diana.

Hace ya tiempo que frente al concepto esencialista de substancias beneficiosas o

nocivas "per se" se ha impuesto la idea de que cualquier substancia es potencialmente
daina en funcin de ese segundo criterio dinmico que define la cantidad y tiempo de
permanencia en el lugar en que se efecta la accin txica.
FACTORES DE LA INTERACCION ENTRE EL TOXICO POTENCIAL Y EL
ORGANISMO VIVO QUE INFLUYEN EN LA APARICION DE TOXICIDAD
Son el conjunto de factores que determinan a partir de las caractersticas del organismo
vivo afectado las posibilidades de la substancia qumica de lesionarlo.
1.- ELEMENTOS TOXICOCINETICOS :
La toxicocintica estudia los procesos que experimenta en funcin del tiempo un
xenobitico en un organismo vivo. Se relaciona con la evaluacin de los procesos de
absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin en funcin del tiempo lo que
condiciona el tiempo de actuacin del xenobitico en sus rganos diana.
La absorcin y distribucin dependen de la capacidad de la substancia qumica de
atravesar diversas membranas biolgicas y de su afinidad por diversas molculas
biolgicas. La biodegradacin y eliminacin determinan el tiempo que la substancia
permanece en el interior del organismo con sus caractersticas estructurales iniciales o
en forma de metabolitos activos o inactivos.
La bicapa lipdica celular acta como una membrana altamente impermeable a las
molculas polares impidiendo que la mayor parte del contenido hidrosoluble de la
clula salga de ella. Contiene mecanismos especializados de transporte para su normal
intercambio de substancias con el medio, que son aprovechados por los xenobiticos:
A/ Filtracin: las substancias pasan de un compartimento a otro, disueltas en agua, por
poros intercelulares. Es el mecanismo tpico de eliminacin renal.
B/ Difusin simple: es el mecanismo bsico de absorcin. Las molculas se disuelven
en la bicapa difundiendo rpidamente a travs de ella. Es empleado por molculas
pequeas no polares y molculas polares sin carga de tamao es suficientemente
reducido. La absorcin de xenobiticos por difusin se produce en las membranas de

contacto que son, en realidad, una suma de membranas de distintas clulas en una o
varias capas. Esto produce diferente velocidad de paso para diferentes substancias en
distintas membranas de absorcin, lo que se ha descrito mediante la ley de Fick que
indica que la velocidad de absorcin es directamente proporcional a la constante de
difusin (K) propia de cada substancia y dependiente de su tamao, ionizacin y
liposolubilidad, al rea de la membrana y al gradiente de concentracin, e inversamente
proporcional al grosor de la membrana.
C/ Transporte especfico por protenas de membrana: Las substancias incapaces de
atravesar la bicapa lipdica por difusin pueden hacerlo utilizando mecanismos
mediados por protenas de membrana. Este procedimiento de paso, fundamental para
el correcto funcionamiento celular, es mucho menos importante en el caso de
productos txicos. Una parte se realiza de forma pasiva, a favor de gradiente de carga
o concentracin por canales inicos o protenas alostricas para difusin facilitada. De
esta forma penetran en las clulas los iones o molculas grandes. Los canales inicos
son fundamentales para la transmisin del impulso nervioso y son con frecuencia diana
de agentes neurotxicos. Otras proteinas de transporte median el transporte activo
actuando como bombas que impulsan el movimiento de solutos especficos en contra
de sus correspondientes gradientes. El transporte activo debe estar acoplado a una
fuente de energa metablica (hidrlisis del ATP o cotransporte de Na+ o H+ a favor de
sus gradientes electroqumicos).
Las protenas de transporte atraviesan la bicapa o forman parte de estructuras mayores
que la atraviesan.
MEMBRANAS SELECTIVAS DE ABSORCION Y EXCRECION DE XENOBIOTICOS
Absorcin: Las primeras membranas que un agente exterior tiene que atravesar para
penetrar el organismo de seres superiores son una de estas tres barreras: mucosa
digestiva, epitelio cutneo o epitelio de las vas respiratorias hasta la MAC, salvo que el
txico sea administrado sin mediar absorcin por una va parenteral.
En general las substancias sern absorbidas a travs de estas vas tanto ms
fcilmente cuanto ms se aproximen a las condiciones ideales de difusin rpida a
travs de la bicapa.

1.- Absorcin a travs de la MAC: Las clulas responsables de la absorcin son los
neumocitos tipo I. Presentan una especial facilidad para la difusin de gases para los
que la absorcin se considera inmediata.
2.- Absorcin a travs de la membrana digestiva: El lugar preferente de absorcin es el
intestino delgado aunque diversas substancias, como los cidos dbiles, pueden
comenzar a absorberse en la mucosa gstrica en funcin de los equilibrios de
ionizacin que los desplaza hacia su forma no disociada al pH cido del estmago.
3.- Absorcin a travs de la piel : es la ms difcil de atravesar si se encuentra ntegra.
Lo consiguen molculas disolventes o muy liposolubles, usualmente en forma de
emulsiones, aerosoles o lquidos, o aquellas capaces de lesionar la piel:
disolventes orgnicos, hidrocarburos, plaguicidas organoclorados y organofosforados,
paraquat, alcoholes
Eliminacin :
La va ms eficaz de eliminacin es la renal. La filtracin glomerular requiere que las
molculas sean hidrosolubles, de bajo Pm, no ligadas a protenas plasmticas y con
bajo volumen de distribucin. Se puede producir una reabsorcin por difusin pasiva en
los tbulos para substancias liposolubles y una secrecin activa de substancias cidas,
bsicas y metlicas. La potencial reabsorcin tubular est influida por el pH, lo que se
ha empleado en los procedimientos teraputicos de alcalinizacin.
Otras vas de excrecin son: los pulmones, para txicos gaseosos o voltiles como
hidrocarburos de bajo punto de ebullicin, alcoholes, cetonas, CO, CNH, y algunas
grasas; la mucosa gstrica gstrico para bases y alcaloides como la estricnina y
nicotina; la bilis y la leche para substancias liposolubles. Con la saliva, lgrimas y sudor
se excretan substancias hidrosolubles como sales metlicas, cidos, bases, alcohol y
cianatos.
DISTRIBUCIN DE LOS TXICOS :
La distribucin se realiza a travs del sistema linftico o de la sangre que juega el papel
principal. En ella los txicos pueden circular :

Disueltos en el medio acuoso plasmtico.

Unidos a protenas plasmticas (iones unidos a la albmina; molculas apolares y

liposolubles unidas a las lipoprotenas) mediante enlaces inicos, de hidrgeno, de
Van der Waals

En el interior de los hemates : Pb, CO.

El principal factor de distribucin a los tejidos en su irrigacin sangunea, que no es

uniforme, lo mismo que la velocidad de circulacin a travs del lecho capilar y de la
permeabilidad de este a las molculas del txico. El paso de la sangre a los tejidos y su
reparto dentro de estos se basa en las mismas condiciones de transporte de membrana
y equilibrios qumicos mencionados para la absorcin. La barrera hematoenceflica
presenta mayores dificultades que otras regiones por lo que numerosos txicos
potencialmente peligrosos no expresan una toxicidad neurolgica central. Esta es la
razn por la que son ms peligrosos los compuestos orgnicos de los metales.
Para el clculo del reparto de un xenobitico entre fluidos y tejidos es til el concepto
de Volumen de Distribucin (Vd): Dosis de substancia (g/kg)/ Concentracin en sangre
(g/L)
As el txico se reparte en los distintos tejidos donde :
-

Efectuar su accin txica.

Se almacenar de forma "inerte" manteniendo un determinado equilibrio con el

circulante.

Sufrir fenmenos de biodegradacin para ser posteriormente eliminado.

BIOTRANSFORMACION
Es el conjunto de modificaciones que las molculas pueden experimentar en un
organismo vivo. Usualmente, aunque no en todos los casos estas transformaciones
conducen a una disminucin del tamao molecular y un aumento en la hidrosolubilidad
con facilitacin de su aprovechamiento o eliminacin y disminucin de la toxicidad.
Pero hay molculas que se eliminan inalteradas o se acumulan igualmente inalteradas
y otras cuya toxicidad aumenta a travs de metabolitos ms txicos que la substancia
original.

La mayora de los txicos de inters son lipfilos, motivo por el cual atraviesan
fcilmente las membranas biolgicas y son difcilmente eliminables por la va principal
de eliminacin, la orina, que es preferente para substancias hidrosolubles. Las
transformaciones biolgicas ms importantes van encaminadas a aumentar la
hidrosolubilidad, lo que se efecta en fenmenos clasificados en dos fases:
Fase I: Introduccin en la molcula de grupos o funciones de carcter polar o reactivo: OH-,- NH2+, - COH, - COOH, - SH-... En ocasiones aumentan la toxicidad. Se trata de
reacciones de Oxidacin, Reduccin e Hidrlisis, catalizadas por diversas enzimas.
Tienen especial importancia las reacciones mediadas por el Sistema oxidasa de
funcin mixta, microsomial, y cuyo efector fundamental pertenece a la familia de los
citocromos P450. De este sistema dependen fenmenos toxicolgicamente muy
relevantes como la produccin de metabolitos reactivos, que aumentan o suman su
toxicidad a la del producto original , y el desarrollo de induccin enzimtica.
Fase II : Reacciones de conjugacin en que grupos reactivos del txico se unen a
substancias endgenas (iones cidos : glucuronato, sulfato, acetato y aminocidos;
grupos metilo; glutation) , volvindose ms fcilmente eliminables. Requieren aporte
energtico

(consumo

de

ATP)

participacin

de

enzimas

transferasas

(glucuroniltranferasa, sulfotransferasa, metil o acetil transferasa...). Pueden estar en el

origen de metabolitos inmunolgicamente activos.
2. ELEMENTOS TOXICODINMICOS
La Toxicodinmica estudia los mecanismos de accin de los txicos en sus diana,
mecanismos a travs de los cuales se producen las alteraciones fisiopatolgicas de
origen txico.
A/ CLASIFICACION EN FUNCION DEL NIVEL DE AFECTACION PRIMARIO:
Afectacin de la estructura : Supone una agresin que implica la destruccin de una
parte de las clulas dianas. Los txicos que la producen se consideran txicos
lesionales y la lesin se localiza en el rgano diana. Algunos ejemplos de txicos
lesionales son el paraquat que ocasiona un dao alveolar difuso de evolucin mortal, el
paracetamol causante de citolisis hepatocitaria, los derivados mercuriales que pueden
producir destruccin neuronal o los custicos que lesionan la membrana de contacto.

Afectacin de la funcin: el txico interacciona con algn sistema biolgico relevante,

sin destruir ninguna estructura, y produce una alteracin de la funcin que puede ser
grave pero que desaparece con la eliminacin del agente causal. Ejemplos tpicos de
txicos funcionales son los que actan en receptores neuronales, como opiceos y
benzodiacepinas o los que alteran los mecanismos de liberacin y degradacin de
neurotransmisores o afectan al funcionamiento de los canales inicos responsables de
la propagacin del impulso nervioso en los axones.
Ambos niveles se imbrican cuando se analizan los mecanismos moleculares en que se
fusionan los dos conceptos: la alteracin de la estructura de una molcula produce
inevitablemente una cierta alteracin de su funcin como sucede en el caso de
protenas con actividad enzimtica en que la alteracin de su estructura cuaternaria
puede afectar a la accesibilidad de su sitio de accin especfico.
B/ CLASIFICACION EN FUNCION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES :
La posibilidad de aplicacin de tratamientos especficos est relacionada con el
conocimiento preciso de las dianas en el nivel de afectacin molecular. Este punto es
desconocido para muchas substancias. Algunos mecanismos conocidos son:
Interaccin con receptores de membrana: muchos de los neurotxicos funcionales
actan sobre sitios de unin de receptores responsables de la neurotransmisin. As en
el receptor de GABA se ha verificado la actuacin de substancias tan diversas como las
benzodiacepinas, el etanol, tricloroetanol o el lindano provocando una accin sinrgica
o antagnica con su efector fisiolgico.
Interaccin con canales inicos: como ya se ha indicado, diversos txicos , como los
insecticidas organoclorados y los piretroides, interfieren en el mecanismo de apertura y
cierre de canales inicos, como el canal del Na+, afectando a la transmisin del
potencial de accin por despolarizacin persistente con el resultado de la
hiperestimulacin.
Destruccin de membranas por reacciones qumicas agresivas: habitualmente se
produce en la puerta de entrada donde se producen fenmenos de irritacin grave o
causticacin.
Reaccin covalente con macromolculas intracelulares: puede estar en el origen de las
neurotoxicidad de los metales pesados.

Interaccin con enzimas: Uno de los ejemplos bien estudiados es el bloqueo de la

Acetilcolinesterasa por insecticidas organofosforados o carbamatos, responsable de la
acumulacin de acetilcolina junto a los receptores muscarnico y nicotnico.
C/ CLASIFICACION POR EL ORGANO O SISTEMA DIANA
Mucho ms fcil de reconocer por sus efectos clnicos. Permite clasificar a los txicos
en: Neurotxicos, Nefrotxicos, Hepatotxicos, Cardiotxicos etc.
Entre los neurotxicos se distingue entre:
-

Centrales, con afectacin exclusiva o preferente del SNC entre los que cabe
destacar los depresores funcionales como los opiceos o los lesionales causantes
de encefalopatas directas (organomercuriales y otros compuestos organometlicos)
o indirectas por anoxia (CO, HCN), y

Perifricos,

responsables

de

polineuropatas,

como

algunos

insecticidas

organofosforados y numerosos disolventes.

Muchos son capaces de ejercer ambos tipos de neurotoxicidad, entre ellos, metales y
metaloides, como el plomo o el arsnico o los disolventes, con toxicidad central en la
exposicin aguda y perifrica en la exposicin crnica.
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