ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Son aquellos estudios cuyos resultados permiten establecer el periodo que un medicamento
permanece en condiciones aptas para el consumo en su envase original y en las condiciones
de almacenamiento establecidas para un producto.
Dicho tiempo se conoce como periodo de validez: periodo de tiempo en el que las
caractersticas de un medicamento se modifican solo dentro de unos limites razonables.
En la medida de lo posible conviene hacer todos los estudios de estabilidad, pero por
razones de tiempo se acortan los estudios a aquellos que puedan influir en la estabilidad del
medicamento, siempre que tengamos la seguridad de que no hay otros que vayan a interferir
en la degradacin.
Hay ensayos fsicos, qumicos, microbiolgicos y txicos, estos ensayos son tanto
cualitativos como cuantitativos. En todas las farmacopeas hay monografas al respecto y
lmites de aceptacin.
Los ensayos deben aplicarse al medicamento puro y a la forma de dosificacin final:
- La estabilidad tecnolgica de la forma farmacutica
- Estabilidad del excipiente
- Estabilidad del principio activo en la formulacin (sobre todo cuando la duracin del
medicamento es larga, 3-5 aos).
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ACELERADA
Para registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de registro. Se deben
llevar a cabo en tres lotes piloto o de produccin con la formulacin y el material de envase
sometidos a registro, de acuerdo al siguiente cuadro:
En los estudios acelerados habitualmente se trabaja a una temperatura al menos 15 grados
por encima de la temperatura del estudio a largo plazo, y a una humedad relativa mayor.
El poder predictivo de los datos de estabilidad qumica procedentes de este estudio
acelerado se fundamenta en la ecuacin de Arrhenius.
El objetivo es predecir de la caducidad, es decir, tiempo en el que el producto permanece
estable, almacenado en determinadas condiciones de Temperatura y humedad.
La deteccin rpida de las alteraciones en las distintas formulaciones elaboradas con el
mismo p.a. Permite seleccionar la que tenga mejores caractersticas. Este Conocimiento
rpido de la calidad del producto, asegura la no aparicin de cambios inesperados durante el
almacenamiento.

Condiciones de almacenamiento
El tiempo de conservacin se determina siempre en relacin con la temperatura de
almacenamiento. Si los lotes de un producto tienen diferentes caractersticas de estabilidad,
el tiempo de conservacin propuesto deber basarse en la estabilidad del menos estable, a
menos que haya razones de peso para hacerlo de otra manera.
Los resultados de los estudios de estabilidad, incluidas las caractersticas fsicas, qumicas,
microbiolgicas y biofarmacuticas del medicamento, segn sea necesario se evalan con
vistas a establecer un tiempo de conservacin preliminar.
Tras haber evaluado la estabilidad del producto, en la etiqueta se puede inscribir, las
recomendaciones relativas a las condiciones de almacenamiento siguientes:
Mantngase en condiciones normales de almacenamiento: locales secos, bien
ventilados a temperatura de 15 a 25 C en determinadas condiciones climticas hasta
30
Mantngase entre 2 y 8 C (en refrigeracin pero sin congelar).
Mantngase por debajo de 8 C (en refrigeracin).
Mantngase entre -5 y - 20 C (en congelacin).
Mantngase por debajo de -18 C (congelacin potente).
Los estudios predictivos de estabilidad se hacen manejando generalmente la temperatura
como variable generadora de la degradacin del principio activo.
Otros factores cotidianos y contextuales que tcnicamente podran asociarse para aumentar
o reducir este proceso no se pueden considerar por su carcter azaroso.
El nico aspecto ms o menos predictor son las temperaturas en las zonas geogrficas y las
condiciones de almacenamiento; ambas, desafortunadamente en muchas ocasiones, fuera
del control humano, una por su carcter catico y las otras por las difciles condiciones
tecnolgicas y financieras que prevalecen en muchos de los mal llamados "pases en vas de
desarrollo".
TIEMPO REAL
Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real).
Son aquellos en los que se evalan las caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas,
biolgicas o microbiolgicas del medicamento durante el periodo de caducidad bajo
condiciones de almacenamiento normal o particular.
El objetivo es determinar el periodo de validez. Las condiciones son las previstas de
conservacin del producto una vez comercializado.

DEGRADACIN FSICA
En la degradacin fsica un fenmeno importante es la formacin posible de eutcticos,
salvo que queramos que aparezcan, por regla general son un problema, se da
frecuentemente en preparaciones slidas, detectndose porque ha cambiado el aspecto y la
consistencia de la forma, aparece una masa pastosa dando la impresin que ha captado
agua. Las sustancias qumicamente ms sensibles a padecer este fenmeno son aquellas
con puntos de fusin bajos y con fuerzas intermoleculares dbiles.
Este fenmeno se debe a que haya liberado agua de hidratacin de alguno de los productos
que intervienen en la muestra, o por captacin de la humedad ambiental por ser el material
de naturaleza higroscpica e incluso porque la mezcla sea en si eutctica. En las
dispersiones slidas puede aparecer este fenmeno sobre todo si se emplea manitol. Las
soluciones a este problema: formular el principio activo de otra forma, aadir algn
absorbente como el carbonato de magnesio o sales de calcio o recurrir al microencapsulado.
EFLORESCENCIA
Es la prdida de agua de cristalizacin, se pone de manifiesto cuando disminuye la humedad
relativa del ambiente. En la lista de sustancias susceptibles de este problema hay sustancias
teraputicas muy activas (citostticos), en una misma dosis a igual peso, al perder agua hay
mayor riqueza de principio activo con lo cual aparece una supradisificacin, aparece una
dosificacin errnea con efectos secundarios imprevisibles.
Prevencin: Controlar la humedad de los laboratorios, controlar la humedad relativa as como
la humedad del envase.
Hay sustancias de gran actividad terapeutica que lo pueden sufrir, la ciclofosfamida, la
sacarina sdica que es un edulcorante habitual en formas orales; si est cristalizada no es
eflorescente pero si est pulverizada puede perder hasta 2/3 partes de su agua. El sulfato de
morfina, la cafeina, sales de hierro, los sulfatos, malatos, atropina, fumaratos, acetatos, sales
de magnesio, sales de Zn. Desconocer este riesgo supone un riesgo para el paciente.
HIGROSCOPICIDAD
Fenmeno inverso a la eflorescencia, capta agua como consecuencia de que haya una
variacin en la humedad de la atmsfera. La respuesta de las formas medicamentosas es
proporcional a la variacin de humedad. Se presenta en numerosas sustancias y muchas
veces sin notarse.Hay sustancias que se pueden disolver en el agua captada: sustancias
delicuescentes.
La higroscopicidad puede desencadenar inestabilidad qumica por que el agua captada
podra ser responsable de hidrlisis. Se soluciona aadiendo a la formulacin sustancias de
caracter adsorbente o en el envase (fondo o tapn) que pueden incluso ser indicadores de
agua; de esta forma la silica gel anhidra es azul si capta agua pasa a rojo. Con estas
sustancias hay posibilidad de infradosificacin, aunque no tan importante esta alteracin de
cara a la seguridad del paciente.

Fotolabilidad y termolabilidad
Se refiere a aquellas sustancias sensibles a la luz y temperatura, hasta que no se conozca su
comportamiento debemos de partir que todas lo son, ambos son factores desencadenantes
de degradacin. La solucin pasa por usar un envase adecuado as como un
almacenamiento correcto.
ESTABILIDAD MICROBIOLGICA
Tiene que haber ausencia total de Escherichia Coli, Pseudomonas, Estafilococos,
Salmonella. Como es dificil que no haya en las preparaciones algn tipo de microorganismo
es necesaria la presencia de conservantes que inhiben o frenan el desarrollo bacteriano,
usando para ello antispticos y antifngicos.
Conservadores ms usados:
1. Parabenes: Activos frente a Gram + y Gram -, la concentracin de estos conservadores es
proporcional a su estabilidad, entre los ms usados es el metilparaben y propilparaben. El
metilparaben se usa en concentraciones de 0,1-0,2% y el propilparaben en 0,01-0,02%. El
rango de pH en que son activos es de 2 a 6, siendo 4 el pH ptimo. Estas sustancias
normalmente se degradan en funcin del pH y la temperatura.
2. Acido srbico: actividad antimicrobiana ptima a pH 5, actua frente a hongos y levaduras,
estable en forma cristalina pero se degrada en disolucin, esta degradacin es independiente
de la temperatura.
3. 1-2 propanodiol: se usa sinergicamente con los parabenes, en una concentracin del 5 al
10%.
4. Etanol: no se puede utilizar en formas orales y nunca para nios o ancianos, se usa en
inyectables bebibles.
5.- Clorhexidina: usado sobre todo en colirios y en formas orales lquidas, sobre todo en
antiacidos, pH ptimo es de 6 a 8.
DESARROLLO MICROBIANO (parabenos)
Grupo I: exentos de microorganismos
Colirios y prep. oftalmicos
Inyectables
Heridas y quemaduras
Desinfectantes quirrgicos
Grupo II: <100Forg/g, sin enterobacterias, Pseudomonas y S.
Aureus
Prep. Dermatologicos
Prep. Oticos
Prep. Nasales

 Prep. vaginales
_ Grupo III: cierta contaminacion controlada
Solidos orales: <10000Forg/g; <100 hongos; ninguna
salmonela ni E. Coli
Liquidos orales: <10000Forg/g; <100 hongos, ninguna
salmonella ni E. Coli, ni Pseudomonas ni Estafilococos.
DEGRADACION QUMICA
Resulta muy importante sobre todo cuando los principios activos se formulan de forma
lquida.
Hidrlisis
Proceso de degradacin que se da con nayor frecuencia en lquidos y cuando tenemos el
agua como excipiente. La naturaleza del principio activo que tiene tendencia a este
fenmeno son los steres, amidas, sales de cidos dbiles y bases fuertes; los
medicamentos que tienen tendencia: aspirina, peniclina, procaina. La velocidad con que se
hidroliza cada medicamento dependera de la concentracin de protones y de OH- as como
de la temperatura. La hidrlisis se controla detectando las sustancias que se hidrolizan y en
que medio pueden colocarse, si no se puede prescindir del agua sera necesario aadir un
buffer.
TCNICAS PARA EVITARLA
Control de pH: Utilizar el pH ptimo de estabilidad. Limitaciones: solubilidad, actividad
terapeutica del p.a. y compatibilidad fisiolgica
Uso de disolventes: Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del
Medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.
Formacin de complejos: Disminuye la velocidad por impedimento esterico o por incremento
de polaridad.
Oxidacin
Proceso de prdida de electrones por parte de la molcula. En la mayora de los casos est
perdida se produce con la participacin del oxigeno. La mayora de los frmacos, se emplean
en su forma reducida por lo que son susceptibles de sufrirla.
P.a. susceptibles de sufrirla: Esteroides y Antibiticos.

TCNICAS PARA INHIBIRLA

1. PROTECCIN DE LA LUZ: Envases opacos
2. ELIMINACIN DEL OXGENO: Inyectables: Desplazar el O por N Solidos: hermeticidad
3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS
4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS.

5. ADICIN DE ANTIOXIDANTES: Reductores: tiourea, acido ascorbico

Bloqueantes: tocoferoles, esteres del acido ascorbido Sinergicos: acido ascorbico, acido
Ctrico Quelantes: sales EDTA.
POLIMERIZACIN
Es un proceso qumico por el que los reactivos, monmeros (compuestos de bajo peso
molecular) se agrupan qumicamente entre s, dando lugar a una molcula de gran peso,
llamada polmero, bien una cadena lineal o una macromolcula tridimensional.
Existen muchos tipos de polimerizacin y varios sistemas para categorizarlos. Las categoras
principales son:
1. Polimerizacin por adicin y condensacin.
2. Polimerizacin de crecimiento en cadena y en etapas.
Molecula1 + Molecula2 = Complejo
DESCARBOXILACIN
La descarboxilacin es una reaccin qumica en la cual un grupo carboxilo es eliminado de
un compuesto en forma de dixido de carbono (CO 2).
Molecula inestable Anhidrido carbonico. En presencia de grupos atractores de electrones (Cl,
viniloQ) Favorecida por: pH extremo y Temperatura elevada.
REACCIN DE MAILLARD
La reaccin de Maillard, tambin conocida como 'Pardeamiento no enzimtico', es un
conjunto complejo de reacciones qumicas que se producen entre las protenas y los
azcares reductores que se dan al elevar la temperatura de los medicamentos, es la
responsable de muchos de los colores y sabores existentes en todos los medicamentos.
AA + Azucares reductores Color pardo (Melanoidinas).