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LA MALATTIA CELIACA

E una delle malattie pi frequenti che comportano malassorbimento. C


questa incapacit del nostro organismo a digerire determinate proteine.
Esistono diverse forme cliniche, ma prima bisogna vedere meglio cos il
glutine, ossia una frazione solubile della farina del frumento, con allinterno
gliadina e glutenina. Ma, chi celiaco non solo non riesce a digerire il glutine,
non riesce nemmeno a digerire le prolamine. Sono delle proteine tossiche
perch hanno vari epitopi simili al glutine ma che si trovano in altri cerali (orzo,
farro, segale e avena).
Il raggruppamento dei cibi che il celiaco non pu assumere dunque pi
numeroso se fosse solo una questione di glutine.
E colpito 1/100, con preferenza per le femmine, con forte contrazione etnica
(giapponesi e afroamericani sono generalmente poco colpiti, con massimo di
incidenza nei caucasici).
EZIOPATOGENESI
Nel determinismo della malattia c una forte componente genetica, per cui,
chi diventa celiaco, nasce celiaco. Dobbiamo dunque avere determinate
mutazioni genetiche affinch si manifesti la malattia. Let in cui si manifesta
ovviamente dipendente da tanti fattori esterni, per cui la manifestazione pu
essere subclinica o addirittura silente, e questo importante perch se faccio
diagnosi tardi non vuol dire che il paziente diventato celiaco in quel
momento, a trentanni, ma semplicemente che noi labbiamo scoperto tardi.
Il marcatore genetico della malattia celiaca un raggruppamento di geni
denominato HLA, sul cr. 6, che caratterizzano la nostra immunologia. E un
sistema che ha la caratteristica anche di modulare lesplicazione di una
reattivit ad agenti esterni, tra cui alcune proteine, e contiene i geni DQ2 e
DQ8. Questi sono localizzati sul braccio corso del cr. 6 e sono molto importanti
perch modulano la risposta a proteine esterne, in questo caso alla gliadina, e
inoltre modulano anche il sistema immunitario della mucosa intestinale.
Queste informazioni permettono di stabilire il rischio di sviluppare la celiachia.
Un individuo DQ2/DQ8 negativo ha un bassissimo rischio di sviluppare la
malattia. Esiste una percentuale (2-3%) di soggetti che hanno la celiachia
nonostante siano DQ2 DQ8 negativi, perch probabilmente questi non sono gli
unici geni interessati. Ci sono studi infatti che suggeriscono come la celiachia
sia controllata anche da altri geni non legati allaplotipo HLA. Spesso poi i
parenti di primo grado hanno il DQ2 DQ8 ma non sviluppano necessariamente
la malattia. Averli sicuramente un fattore predisponente, ma non sufficiente a
sviluppare la celiachia. Esistono dunque altri fattori, altre motivazioni per cui
due soggetti a parit di corredo genetico sviluppano la celiachia e altri no. Si
suppone per esempio che bambini che sviluppano infezioni nei primi sei mesi di
vita, come da rotavirus, siano probabilmente pi predisposti, rispetto a chi non
le contrae, a sviluppare la celiachia. Devono esserci dunque altri fattori
favorenti lestrinsecazione della malattia a parte il corredo genetico
predisponente.
Inoltre negli ultimi anni si stanno studiando le diverse caratteristiche
microbiologiche del microbiota intestinale, che sembrerebbero essere nel
celiaco diverse rispetto ai soggetti con lo stesso HLA ma non celiaci. Il
microambiente batterico potrebbe dunque avere un ruolo.

In parole povere, la celiachia un risultato di uninterazione tra fattori biologici,


genetici e ambientali.
Il fattore scatenante il peptide che ingeriamo (prolamina o glutine IN REALT
DOVREBBE ESSERE LA GLIADINA) e lincapacit di essere perfettamente
digerito, cui segue il contatto con lepitelio del nostro intestino. Giunto
nellintestino non completamente digerito, deaminato dalla transglutaminasi
e qui i peptidi, parzialmente digeriti, interagiscono con le tasche dei recettori
dove c la proteina DQ2 DQ8.
Per cui le cellule presentanti lantigene si caricano del peptide parzialmente
digerito, carico negativamente. SI attiva dunque una cascata citochinica che fa
si che oggi consideriamo la malattia celiaca come una malattia infiammatoria
intestinale. Nel determinismo del danno della mucosa c infatti una forte
componente infiammatoria. Oltre allattivazione deI CD4 ci sono anche linfociti
intraepiteliali che partecipano allinfiammazione, e il loro assetto importante
perch tra le complicanze a lungo termine della celiachia c la possibilit di
sviluppare dei linfomi non Hodgkin, quelli che partono dalla produzione di
linfociti T.
RICAPITOLAZIONE: predisposizione genetica; infiammazione cronica del tenue
con scomparsa dei villi e microvilli, riduzione della superficie assorbente e
malassorbimento.
La gliadina entra nella mucosa intestinale direttamene o si lega allHLA, attiva
aspetti immunologici, si lega allAPC sul sistema DQ2, che la presenta al
Thelper attivando la proliferazione di Tcell, NK e plasmacellule, con
compartecipazione dellimmunit umorale e produzione di anticorpi anti
gliadina, antigeni tissutali etc. Ci sono posizioni precise allinterno di un solco
che si trova sulla cellula APC e quando la gliadina viene digerita dalla
transglutaminasi, diventa negativa e attiva il recettore della cellula T. Non solo
c bisogno di un giusto posizionamento della gliadina sulla cellula APC, grazie
alla predisposizione genetica data dallaplotipo HLA, ma vi anche la necessita
della trasformazione in prodotti negativi tramite la digestione parziale delle
transaminasi. Ci attiva la cellula T che determina il danno infiammatorio.
Questa dunque una malattia infiammatoria data dalla espansione dei CD4 e
CD8.
CLINICA
Let media di manifestazione si abbassata.
Si caratterizza per addome globoso, ipotrofia dei muscoli (cosce e glutei), in
caso di malassorbimento cronico. Ogni bambino con malassorbimento cos,
non fa fare certo diagnosi di Celiachia.
Le manifestazioni cliniche sono molteplici. Ci sono forme asintomatiche, che
ci sfuggono perch i bambini non hanno sintomi. Ci sono poi quelle classiche,
che non dobbiamo non diagnosticare perch saremmo ignoranti a non
riconoscere i sintomi. E poi ci sono le forme Atipiche, extraintestinali, perch
non hanno a che fare direttamente con il malassorbimento. Poi ci sono le
associazioni con altre situazioni: Sd. Down, disturbi autoimmunitari
(ipotiroidismo), sd. Complesse etc.
FORMA SILENTE: non c nessun segno clinico; si diagnostica solo in caso di
screening.
FORMA CLASSICA: la presentazione piuttosto precoce, ma ovviamente non
pu essere prima dei sei mesi di vita (perch il latte con cui alimentato nei
primi mesi di vita un alimento privo di glutine). Per cui dopo il sesto mese o

entro il 24esimo si dovrebbe fare diagnosi delle forme classiche. I sintomi sono
da malassorbimento: diarrea cronica, ricorrente, perdita di appetito,
distensione addominale, dolori addominali ricorrenti, vomito, ipotrofia
muscolare. Ovviamente altro aspetto importante seguire la crescita, perch
un soggetto con malassorbimento tende ad arrestare la sua crescita (aspetto
che ladulto non ha). E un soggetto dunque che smette di crescere in altezza e
in peso. Poi nelle forme dei bambini piccoli ci sono le crisi celiache: cio
malessere gravissimo, abbattimento generale e disidratazione acuta. E un
fatto raro, comunque, e la diarrea generalmente cronica e non acuta.
FORME ATIPICHE: ci sono poi forme sintomatiche diverse dai disturbi intestinali,
ma comunque connesse. Sono secondarie sempre a malassorbimento. Avr un
danno della mucosa intestinale e quindi non assorbir niente, non solo il
glutine. Avremo dunque anemia sideropenica (carenza di Ferro); bassa statura;
anorrea e disturbi dello sviluppo puberale; problemi ossei (riduzione del calcio);
infiammazione del fegato con steatosi.
Normalmente sono gli ematologi a fare diagnosi, perch spesso il soggetto
anemico, con riduzione del MCV, si fa terapia con il ferro e dopo un po
ricompare lanemia (dopo la sospensione). La refrattariet alla terapia marziale
deve far sospettare un malassorbimento, da celiachia o da altro.
Bassa statura: il 10% dei bambini che arriva in ospedale per accertamenti per
bassa statura celiaco.
Ritardo puberale: alta prevalenza. Femminucce che arrivano con ritardo sono
celiache non diagnosticate
Con una dieta senza glutine c un recupero e un raggiungimento della statura
appropriata, con aumento anche della massa ossea (una manifestazione
infatti losteoporosi).
Ci sono anche altre manifestazioni di cute e mucose.
La dermatite una manifestazione importante, la pelle risente molto della
celiachia. Non per molto variegata, tipica; bambini con dermatite
erpetiforme di Duhring sono molto probabilmente colpiti da celiachia. Le
manifestazioni sono sempre simmetriche, con macule edematose e poi
vescicole che si rompono, ed fortemente pruriginosa.
Seguono ipoplasia dello smalto dentale, stomatiti aftose ricorrenti, quindi cute
e mucose ci aiutano nella diagnosi. Queste tre manifestazioni extraintestinali
sono dunque indipendenti dal malassorbimento.
Un bambino su 100 ha la celiachia, per cui molto frequente e va saputo
riconoscere.
Ancora si avr alopecia, cirrosi biliare, le transaminasi epatiche (lunico
sintomo, isolato, di una celiachia, a volte), interessamento cardiaco, della
tiroide, miastenia gravis, pericarditi ricorrenti, infertilit, atassia, psoriasi (tutte
condizioni con scarsa connessione con il malassorbimento).
Stomatite aftosa ricorrente: segno isolato di celiachia, a volte, con anche
alterazione dei denti (ancora pi tipiche). Sono delle strie orizzontali, come dei
binari, sullo smalto dei denti. Possono esserci anche lacune dello smalto, meno
tipiche, e sono legate al fatto che la dentizione tende ad interrompersi durante
lo sviluppo del dente, creando appunto queste strie orizzontali (a binario) e
lacune. Interessano molti denti decidui.
Complicanze neurologiche: da problematiche cerebellari come latassia, a
leucoencefalopatia per degenerazione della sostanza bianca, allepilessia, a
problematiche come la demenza fino al coinvolgimento dei nervi periferici.

ATASSIA: soggetti con un certo aplotipo, con andatura atassica, disartria,


nistagmo. Si verifica per unaggressione immunitaria contro le cellule del
Purkinje. Si formano anticorpi contro le stesse, con infiltrazione linfocitaria e
atrofia della sostanza bianca etc.
EPILESSIA: altro aspetto che alcuni bambini e adulti possono sviluppare una
epilessia. Non connessa con il malassorbimento ed caratterizzata dal fatto
che facendo una RMN troviamo molte calcificazioni occipitali, comportamento
tipico della celiachia. Non si sa bene la patogenesi, forse anticorpi etc.
Lepilessia spesso pu precedere la malattia celiaca nella clinica, e sono forme
parziali, farmacoresistenti (altro segnale dallallarme come lanemia
sideropenica dopo terapia marziale).
Anche i nervi periferici sono coinvolti negativamente dalla celiachia. Non
sappiamo perch, sicuramente c una demielinizzazione con conduzione
dellimpulso nervoso carente. Pu associarsi a interessamento del SNC oppure
no.
MALATTIE ASSOCIATE: esistono malattie che inquadriamo come bambino
diabetico, down etc, ma si tratta di popolazioni a pi alto rischio di sviluppare la
malattia celiaca. La frequenza di celiachia in bambini con diabete, tiroiditi, Sd.
Di Sjogren, di Down etc, maggiore. In alcune, DM1 e tiroidite autoimmune, si
ha una maggiore frequenza di malattia celiaca ed una conferma del fatto che
si tratti appunto di malattia autoimmunitaria. Con il DM1 e alcune tiroiditi si
hanno infatti determinati aplotipi HLA, per cui bambini con queste malattie
devono fare gli anticorpi anti celiachia (perch non insolito che poi la
sviluppino).
Anche le sd di Down e di Turner hanno un rischio pi elevato, e non strano
perch in queste sindromi le malattie autoimmunitarie sono pi frequenti che
nella popolazione normale.
Tra le malattie autoimmuni anche le Epatiti, situazione in cui la celiachia pi
frequente. Nella sd di Down siamo a 5-12/100 rispetto alla popolazione normale
che 1/100.
C una maggiore frequenza di celiachia anche in soggetti con deficit di IgA
congenito, con diminuzione di protezione della mucosa intestinale e
respiratoria, esponendo di pi lintestino agli epitopi di proteine non
perfettamente digerite. Per cui lincidenza di celiachia maggiore.
Nei soggetti celiaci vanno controllati anche gli anticorpi contro le cellule beta,
perch pu seguire un DM1.
La celiachia dunque una malattia autoimmunitaria multiorgano, perch
colpisce con varie e diverse estrinsecazioni cliniche tanti organi e apparati, con
manifestazioni generali (scarso accrescimento, anemia) e epatite, steatosi,
osteoporosi, fratture, cute e mucose, sistema riproduttivo, SNC, e pericarditi
etc.
I disturbi autoimmunitari sono poi direttamente proporzionali al tempo di
esposizione del glutine; Pi tardiva la diagnosi maggiore il rischio per il
soggetto di sviluppare altre malattie autoimmunitarie.
DIAGNOSI
Facciamo Anticorpi antigliadina (non si fanno pi), antiendomisio,
antitransglutaminasi.
Segue la biopsia (non strettamente necessaria in soggetti con un aplotipo
positivo per celiachia e anticorpi elevati).

Allistologia vedremo: atrofia totale o parziale (dipende dalla durata di


esposizione al glutine) di villi e microvilli. iperplasia delle cripte, aumentato
indice mitotico e tutti segnali di infiammazione della mucosa intestinale nella
lamina propria (con plasmacellule, eosinofili, linfociti, mastociti etc). Questi
reperti sono importanti perch permettono di fare una classificazione di
gravit.
Ci sono gli Stadi di MARSH: 1 (Infiltrativa); 2 (iperplasica); 3(distruttiva) e 4
(ipoplasica, con assenza completa di cripte, villi e microvilli, e totale incapacit
di assorbimento).
Ovviamente se io faccio fare una dieta senza glutine il danno anche al livello 4
totalmente reversibile. Se riprende a mangiare il glutine si ricomincia per da
capo ( reversibile ma non si guarisce).
Ci sono tanti pi anticorpi quanto lo stadio di Marsh avanzato.
Prima facciamo diagnosi prima evitiamo i danni nellintestino e evitiamo anche
le complicanze non correlate con il malassorbimento. Quelle legate al
malassorbimento sono reversibili, le altre non si sa bene perch ma lo sono
meno. E poi importante una diagnosi precoce perch esistono rischi correlati
come lo sviluppo di Linfomi non Hodgkin T, carcinomi orofaringei etc.
Attenzione al bambino adolescente, perch il danno dopo la pubert pu non
associarsi a sintomi da malassorbimento (si riduce la compliance al
trattamento senza glutine) ma chiaramente attenzione alle complicanze non da
malassorbimento e ai sintomi atipici.
Ovviamente tutta la famiglia deve essere scrinata.
TERAPIA
Non ha una cura, solo un trattamento dietetico. Lesclusione dal glutine deve
essere per tutta la vita. Vi una riaccensione della malattia con i suoi danni
istologici e complicanze oncologiche, autoimmunitarie, da malassorbimento,
che si ripresenteranno.
Si cerca di mettere a punto oggi delle terapie che possano tentare di migliorare
la digestione del glutine di questi soggetti. Sono sotto studio farmaci che
stanno cercando di creare la possibilit che i peptidi dal glutine vengano
completamente digeriti, perdendo la stimolazione delle cellule T dalle APC.
Questo potrebbe essere un percorso importante dal punto di vista patologico
per incominciare a mettere in atto una terapia medica: farmaci che assunti per
bocca prima dellalimentazione possano determinare una digestione completa
di queste proteine.
Riso, soia, mais, patate, carne, legumi possono essere tranquillamente assunti.
Farro e kamut sono invece ricchissimi di glutine, insieme a frumento, orzo,
segale etc. Attenzione dunque a sapere dove si trova il glutine.