Lijekovi s protuupalnim i

antireumatskim djelovanjem
NSAIL

Lidija Bach-Rojecky, 20. studenoga 2012.

DMARD

Patofizioloki putovi u reumatskim

autoimunim bolestima
Aktivacija imunolokog
sustava nepoznatim
uzrokom; dendritine
stanice u limfnom voru
aktiviraju T-limfocite koji
proliferiraju i migriraju u
zglob; u zglobu aktivirane Tstanice oslobaaju
medijatore koji stimuliraju
makrofage, fibroblaste,
osteoklaste, hondrocite i B
stanice; aktivacijom
makrofaga i fibroblasta
upalni i imunoloki proces
se dodatno pojaavaju
Citokini (faktor nekroze
tumora, interleukin-1,
interleukin-6), NO, slobodni
radikali i metaloproteaze iz
matriksa najvaniji su faktori
destrukcije kosti i zgloba

Bol, upala i degeneracija kao osnovne

znaajke reumatoidnih bolesti

Farmakoloko lijeenje
1. remisija simptoma;
2. povratak funkcije;
3. odravanje remisije
1. Nesteroidni antireumatici
2. Kortikosteroidi
3. DMARD (disease
modifying antireumatoid
drugs): sintetski i bioloki
lijekovi koji zaustavljaju
ili usporavaju
napredovanje bolesti

Upalna bol

Trajanje
Sati do dani

Glavne osobine

Izvor boli

Hiperalgezija, alodinija

Aktivacija nociceptora

Prostaglandini kao medijatori upale i boli

COX enzimi u dva koraka

kataliziraju nastajanje
nestabilnih endoperoksida
PGG2 i PGH2
PGE2, PGD2, PGI2 i PGF2,
tromboksan
COX-1 vezana uz
endoplazmatski retikul,
konstitutivna u endotelnim
stanicama, monocitima,
trombocitima, renalnim
sabirnim kanaliima...
COX-2 vezana uz nuklearnu
membranu; inducibilna u
vaskularnom endotelu,
osteoklastima, sinovijalnim
endotelnim stanicama,
monocitima i makrofagima
(induktori: citokini, faktori
rasta, peroksidi...)
Konstitutivna COX-2 ima
znaajnu ulogu u reprodukciji,
renalnoj fiziologiji, resorpciji
kosti i neurotransmisiji

Signalizacija i uinci PG
Prostaglandin Receptor

Uinci

PGE2

EP1 fosfolipaza C (IP3 i

DAG) (+)
EP2 i EP4 adenilil ciklaza (+)
EP3 fosfolipaza C (+), adenilil
ciklaza (-/+)

Karcinogeneza (EP1 proonkogeno

djelovanje), hipertenzija (EP2), akutna
kutana upala (EP3), poticanje
resorpcije i stvaranja kosti (EP4),
imunoloki odgovor (EP4), kontrakcije
longitudinalnih miia GIT-a (EP3),
povienje tjelesne temperature (EP3)

PGD2

DP1 - adenilil ciklaza (+)

DP2 - fosfolipaza C (+), adenilil
ciklaza (-)

Alergijska astma (DP1), kutana upala

(DP2), vazodilatatorno

PGI2

IP - adenilil ciklaza (+)

Odgovor na vaskularnu ozljedu,

ateroskleroza, vazodilatacija, upala
zgloba

PGF2

FPa,b - fosfolipaza C (IP3 i

Prekid trudnoe, kontrakcija krunih

miia GIT-a

DAG) (+)

Prostaglandini upala i imunost

PGE2 i PGI2 poveavaju stvaranje edema i infiltraciju
upaljenog podruja leukocitima, poveavaju protok krvi i
vaskularnu permeabilnost (EP2 i IP)
PGE2 inhibira diferecijaciju B limfocita te smanjuje
humoralni imunoloki odgovor (antitijela)
PGE2 inhibira mitogenom stimuliranu proliferaciju T
limfocita i oslobaanje citokina iz Th1 stanica; potie
apoptozu nezrelih timocita
PGD2 iz mastocita potentno inducira kemotaksiju
eozinofila u kojima potie degranulaciju i sintezu
leukotriena
PGD2 inducira kemotaksiju i migraciju TH2 limfocita

Terapijski uinci NSAIL

analgetsko, antipiretsko, protuupalno
Smanjuju sintezu eikosanoida
Smanjuju osjetljivost krvnih ila na bradikinin i histamin
Mogui dodatni mehanizmi: inhibicija kemotaksije
(indometacin), smanjenje stvaranja IL-1, slobodnih
radikala i superoksida, smanjenje proliferacije T i B
limfocita
Primjer diklofenaka: novi mehanizmi djelovanja inhibicija fosfolipaze A2 i sinteze leukotriena, modulacija
slobodne arahidonske kiseline, sredinji uinci:
poveanje razine endorfina i inhibicija glutamatnih
(NMDA) putova; inhibicija PPAR receptora...

Inhibicija COX1 vs. COX2

COX-1: hidrofobni uski kanal kroz
cijeli monomer; polarni Arg 120
vezno mjesto za lijek (karboksilna
skupina se vee vodikovim vezama
ili elektrostatskim silama)

COX-2: iri hidrofobni kanal

zbog manjih valina na mjestu
523 i 434 (umjesto izoleucina)
poveanje aktivnog mjesta
(dodatni dep) za 20% u odnosu
na COX-1

NSAIL i selektivnost prema COX

svi NSAIL inhibiraju COX-2 a
razlikuju se prema
selektivnosti za COX-1
Koksibi pokazuju puno veu
selektivnost prema COX-2

Svi NSAIL, bez obzira na

selektivnost mogu uzrokovati
gastrotoksine i kardiotoksine
uinke (ovisno o dozi i duljini
primjene)

esti zajedniki neeljeni uinci NSAIL

SUSTAV

MANIFESTACIJE:

GASTROINTESTINALNI

abdominalna bol, munina, dijarea, anoreksija,

erozije/ulceracije, anemija, GI hemoragija, perforacija

TROMBOCITI

Inhibicija aktivacije trombocita, povean rizik krvarenja

BUBREG

Retencija soli i vode, edem, pogoranje renalne

funkcije u bolesnika s renalnim/sranim/jetrenim
bolestima, smanjena uinkovitost AH terapije,
smanjeno izluivanje urata, hiperkaliemija

KARDIOVASKULARNI Zatvaranje ductus arteriosus, srani infarkt, modani

udar, tromboza
SS

Glavobolja, vrtoglavica, konfuzija

UTERUS

Produenje trudnoe, odgaanje poroda

HIPERSENZITIVNOST

Vazomotorni rinitis, astma, urtikarija, hipotenzija,

crvenilo lica

NSAIL i gastrotoksinost
Posljedica:
1. inhibicije COX-a
(smanjena sekrecija
mucina i
bikarbonata,
smanjenje
povrinskih aktivnih
fosfolipida,
smanjena
proliferacija stanica);
2. izravnog
citotoksinog
djelovanja (nekroza i
apoptoza endotelnih
stanica)

COX i regulacija krvnog tlaka

Regulacija renalne hemodinamike, glomerularne (COX-1) i

tubularne funkcije (COX-2)
COX-1 vaskulatura, sabirni kanali i Henleova petlja
COX-2 konstitutivna u macula densa, uzlazni krak H. petlje

Kardiotoksinost kao posljedica

inhibicije COX-2

Djelovanje na COX-2 u
endotelnim stanicama i meduli
bubrega inhibicija
vazodilatatornih PGI2 i PGE2
COX-1 u trombocitima TXA2
protrombotiko djelovanje i
vazokonstriktorno
Inhibicija COX-2 pojaava
odgovor na trombotike i
hipertenzivne stimuluse,
zapoinje i ubrzava aterogenezu

LIJEK

COX-2
SELEKTIVN.

DUGO
t1/2

krvnog
tlaka

Interakcija
s ASK

KV uinci
ovisni o dozi

Naproksen

++

+/-

Ibuprofen

+++

+++

++

Diklofenak

+++

++

Celekoksib

++

+++

Etorikoksib

+++

++

+++

+++

Rofekoksib

+++

+++

+++

+++

Farmakokinetike razlike NSAIL

Lijek

Biodostup p.p.
nost (%)
(%)

acetilsalicilna
kiselina

t1/2
(h)

Metabolizam

Izluivanje

80-90

2-3

Esterazama u salicilat

renalno

diklofenak

55

99

1-2

CYP2C9; glukuronid, sulfat

renalno (65%)

celekoksib

100

97

6-12

CYP2CD

renalno

flurbiprofen

96

99

3,8

CYP2C9 (hidroksi i konjugirani) renalno

ibuprofen

50-70

99

2-4

CYP2C9 (konjugirani hidroksi

i karboksi met.)

renalno

indometacin

100

90

2,5

O-Demetilacija,
(20% nepromijenjeno)

renalno

ketoprofen

90

98

glukuronidacija

renalno

meloksikam

89

99

15-20 CYP2C9 (hidroksilacija)

naproksen

95

99

14

renalno

piroksikam

90

99

45-50 CYP2C9 (konjugirani hidroksi)

CYP2C9, 1A2 (6-demetil i dr.)

u, renalno

Posebnosti pojedinih NSAIL

ASK: ireverzibilna inhibicija agregacije trombocita, izbjegavati u djece s

akutnom febrilnom bolesti
Indometacin: nuspojave (20-50% bolesnika) frontalna glavobolja,
neutropenija, trombocitopenija; 10-40 puta potentiji od ASK; dodatni
uinci: inhibira fosfolipazu A i C, migraciju neutrofila i proliferaciju
limfocita T i B
Diklofenak: efekt prvog prolaska kroz jetru, 20% bolesnika nuspojave; u
15% poveanje jetrenih enzima, potentniji od ASK
Naproksen: bolja podnoljivost, odgoen maksimalni protuupalni uinak
(2-4 tjedna), slabije vezanje za p.p u starijih
Flurbiprofen: racemat; S-izomer inhibicija sinteze TNF i NO; razliiti
metaboliki putovi izomera
Ketoprofen: inhibira i lipooksigenazu, GI nuspojave u oko 30%
Ibuprofen: GI nuspojave u 10-15% bolesnika, primjena kod djece,
jednako potentan kao ASK
Piroksikam: moe inhibirati aktivaciju neutrofila, aktivnost kolagenaza i
proteoglikanaza, bolja podnoljivost
Meloksikam: selektivniji prema COX-2 u niim dozama
Celekoksib: inhibitor CYP2D6, oprez kod istovremene primjene s
inhibitorima CYP2C9 i supstratima 2D6

NSAIL i smrt stanica potencijalno

antitumorsko djelovanje
- Permeabilizacija stanine
membrane omoguuje utok
kalcijevih iona i poveanje
intracelularne koncentracije
- promjene u ER kao odgovor na
stres; indukcija ekspresije gena
za ATF4, CHOP i PUMA
-Translokacija i aktivacija
proapoptotiKih gena Bax (Bcl)
disfunkcija mitohondrija,
aktivacija kaspaza i apoptoza
Drugi mehanizam: preko COX-2
smanjuje angiogenezu, rast,
migraciju i invaziju tumorskih
stanica

PUMA- p53 upregulated modulator of apoptosis

CHOP i ATF4 transkripcijski faktori - induktori
apoptoze

NSAIL tree generacije (?)

likofelon

Likofelon novi potentni kompetitivni inhibitor COX-1, COX-2 i 5-LOX

Prutuupalno, analgetsko djelovanje uz bolju GI podnoljivost

Farmakodinamika
kotikosteroida

Tri mehanizma
protuupalnog djelovanja:
1. Vezanjem za nuklearne
GLU receptore potie se
(npr. za lipokortin) ili
inhibira (npr. za COX)
transkripcija gena
2. Posredno uslijed
interakcije s drugim
proupalnim
transkripcijskim
faktorima. npr. NF
B
3. Negenomskim
mehanizmima
aktivacija endotelne NO
sintaze

Uinci kortikosteroida na staninoj razini

Stanica

Uinak

limfociti

Apoptoza, smanjenje broja cirkulirajuih stanica, inhibicija

produkcije IL-2 i IL-4, redukcija receptora za IL-2

eozinofili

Smanjenje broja cirkulirajuih stanica, inhibicija preivljavanja

stanica posredovano s IL-4 i IL-5

makrofagi

Inhibicija otputanja IL-1, interferona-, TNF

mastociti

Smanjenje otputanja medijatora

bazofili

Smanjenje broja cirkulirajuih stanica, smanjenje privlaenja

stanica na mjesto ozljede u kasnoj fazi upale

-triamcinolon (Kenalog); intrartikularno ili i.m.

-metilprednizolon (Depo-Medrol, Medrol): i.m., i.a., p.o.

DMAR lijekovi
Lijek

Skupina/Mehanizam

Metotreksat

anti-metabolit

Leflunomid

Inhibitor pirimidin sintaze; zaustavlja aktivirane stanice u G1-fazi;

inhibira proliferaciju T-limfocita

Minociklin

Inhibitor 5-lipooksigenaze (tetraciklinski antibiotik)

Sulfasalazin

Sulfapiridin i 5-ASA: smanjuje oslobaanje upalnih citokina

Azatioprin (6tiogvanin)

Inhibitor sintaze purina; smanjuje funkciju T- i B-limfocita,

sekreciju IL-2 i stvaranje Ig

Ciklosporin

Inhibitor kalcineurina; modificira transkripciju gena: smanjuje

stvaranje receptora za IL-1 i IL-2

Ciklofosfamid
(fosforamid iperit)

Alkilirajue sredstvo; suprimira funkciju T- i B-limfocita

Adalimumab

Protutijelo za topljivi TNF-

; sprjeava interakciju s receptorom

Infliksimab

Protutijelo za topljivi i na membranu-vezan TNF-

Etanercept

Rekombinantni fuzijski protein, vee TNF- i inhibira limfotoksin

Abatacept

Inhibitor kostimulacije T-limfocita (vee CD80 i CD86 proteine na

APC); inhibira interakciju APC i CD28 na T-limfocitima

Rituksimab

Prututijelo za CD20 (citotoksino za B stanice)

Anakinra

Antagonist receptora za IL-1

Metotreksat
Metotreksat ulazi u stanicu pomou
folatnog transportera
U stanici prelazi u oblik poliglutamata
Inhibira reverzibilno i kompetitivno
dihidrofolat reduktazu (redukcija stvaranja
tetrahidrofolat-glutamata koji slui kao
kofaktor u: konverziji uridilata u timidilat,
sintezi nukleotida, amininokiselina serina i
treonina, stvaranju DNA, RNA i proteina)

U niim (antireumatskim) dozama (do 15 mg) inhibira enzime

aminoimidazolkarboksamid ribonukleotid (AICAR) transformilazu i timidilat
sintetazu
Izravno inhibira uinke i proliferaciju, stimulira apoptozu imunolokih upalnih
stanica; dodatni inhibicijski uinak na proupalne citokine
Mogui novi mehanizmi (vezani uz ekstracelularno otputanje adenozina?)

Farmakoloke osobine metotreksata

Apsorpcija nakon oralne primjene (1x tjedno) 70%, t1/2 69 h; primarno renalno izluivanje
Brzi poetak djelovanja (2-3 tjedna), dugotrajna terapija
(5-7 godina)
Neeljeni uinci: munina, diareja, alopecija, glavobolja,
hepatotoksinost, teratogenost
Prva linija lijeenja RA: smanjuje stupanj pojavnosti
novih erozija
esto u kombinaciji s drugim DMARS

Leflunomid
Leflunomid prolijek, u GIT-u i plazmi prelazi u aktivni
metabolit (teriflunomid)
Mehanizam: inhibicija dihidroorotat dehidrogenaze; smanjenje
sintezu ribonukleotida, zaustavljanje staninog ciklusa u G1
fazi
Posljedina inhibicija proliferacije T-limfocita i stvaranja
autoprotutijela u B-limfocitima
Ostali uinci: poveanje mRNA za IL-10 receptor, smanjenje
aktivacije NF-
B inducirano s TNF-alfa
leflunomid (Arava): peroralna primjena (udarna doza: 100 mg;
doza odravanja: 20 mg)
Farmkokinetika: potpuna apsorpcija, dugo t1/2 (19 dana)
Neeljeni uinci: kao kod metotreksata
Uinkovitost: kao kod metotreksata

Sulfasalazin
sulfasalazin (sulfapiridin i 5-aminosalicilna kiselina) Salazopyrin
EN, Sulfasalazin EN (oralno: eluanootporne tablete, 500 mg)

Mehanizam protuupalnog djelovanja:

kompleksan inhibicija COX,
lipooksigenaze, B-limfocita, inhibicija
otputanja inflamatornih citokina (IL1, IL-6, TNF-alfa) iz monocita i
makrofaga; aktivacija PPAR
nuklearnih receptora koji kontroliraju
staninu proliferaciju i apoptozu...

Farmakokinetika: dobra apsorpcija

sulfapiridina, metabolizam: hepatika
acetilacija i hidroksilacija, t 10-17 h
Neeljeni uinci: GI, glavobolja, osip

Inhibitori TNF-

etanercept (Enbrel)
s.c. 1x tjedno (50 mg)
infliksimab
(Remicade), i.v.
infuzija (3 mg/kg),
svakih 6-8 tjedana
adalimumab (Humira),
s.c. ( 40 mg) 1xtjedno

Farmakoloka svojstva anti-TNF

TNF-
- sredinje mjesto u proupalnoj kaskadi citokina u RA
Djeluje preko dvije podskupine membranskih receptora; TNF1
(p55) i TNF2 (p75) na stanicama imunolokog sustava,
endotelnim i upalnim stanicama
infliksimab IgG1-anti-TNF-
protutijelo koje vee slobodni i
membranski vezani TNF- te spreava interakciju s
receptorom (t1/2 16-12 dana)
adalimumab anti-TNF vee slobodni TNF- i sprjeava
interakciju s p55 i p75 receptorima (smanjenje funkcije
makrofaga i T-stanica) (t1/2 10-20 dana)
etanercept fuzijski protein koji se sastoji od 2 p75 receptora
povezana s Fc dijelom humanog IgG1; vee i inaktivira TNF
(t1/2 4-5 dana)
Neeljeni uinci: povean rizik od bakterijskih infekcija (TBC)

Lijekovi u
lijeenju gihta

Slika 3D-CT-a

Uriki artritis
Metaboliki poremeaj karakteriziran kroninom
hiperuricemijom, mikroskopskim i makroskopskim depozitima
kristala urata akutni artritis, bol, artikularna i periartikularna
upala
Patogeneza: promocija upalne kaskade koja ukljuuje
aktivaciju i otputanje upalnih citokina akutna neutrofilna
upala
Asimptomatska hiperuricemija moe biti povezana s
hipertenzijom i vaskularnom bolesti (topivi urati mogu djelovati
antioksidativno i prooksidativno i proupalno na vaskularne
stanice i adipocite)
Uzroci: hrana bogata purinima, mutacije enzima ukljuenih u
metabolizam purina, renalna hipoekskrecija mokrane kiseline
(najei uzrok), lijekovi (diuretici, niska doza ASK, niacin...)

Patofiziologija upale
Fagocitoza kristala urata
u sinoviocitima
Oslobaanje
lizosomskih enzima, PG
i IL-1
Migracija
polimorfonuklearnih
leukocita u zglobni
prostor i pojaanje
upale
Aktivacija
mononuklearnih
fagocita i daljnje
oslobaanje upalnih
medijatora (kasna faza
upale)

Terapijski ciljevi
Smanjiti akutni upalni
napad
Djelovati kronino
preventivno
Lijeiti komorbiditete
Stvaranje urata (inhibitori
ksantin oksidaze)
Renalno izluivanje
(urikozurici)
Razgradnja mokrane
kiseline

Inhibitori ksantin oksidaze

Alopurinol (izomer hipoksantina) inhibicija oksidacije ksantina
ili hipoksantina u mokranu kiselinu
80% apsorpcija nakon p.o. primjene; t1/2 12 hours; metabolizira
se ksantin oksidazom u aloksantin aktivni metabolit dugog
djelovanja
Indikacije: dugotrajna terapija prvog izbora, prevencija
urikozurije nakon lijeenja hematolokih bolesti
Nuspojave: GI, periferni neuritis i vaskulitis, alergijske kone
reakcije - makulopapularne lezije (3%)
Interakcije: inhibira metabolizam probenecida i oralnih
antikoagulansa; moe poveati uinak ciklofosfamida i
merkaptopurina
Febuksostat nepurinski inhibitor ksantin oksidaze
80% apsorpcija nakon p.o. primjene; metabolizam u jetri
oksidacijom i glukuronidacijom u inaktivne metabolite,
eliminacija bubregom
Indikacije: lijeenje kroninog gihta
Nuspojave: poremeaji jetrene funkcije, osip (2%), GI

Kolhicin potentan alkaloid s

protuupalnim djelovanjem

Mehanizam djelovanja:
vezanje za -tubulin;
kompleks kolhicintubulin ometa
polimerizaciju i
nastajanje mikrotubula
Interferencija sa
staninim funkcijama:
kemotaksija,
degranulacija, fagocitoza
Kolhicin smanjuje
motilitet leukocita i
fagocitozu
Nakupljanje u
leukocitima (16 puta vea
konc. u stanicama od
one u plazmi)
Primjena: prevencija
ponavljanih napadaja
Nuspojave: izraene GIT

Urikozurici
Probenecid i sulfinpirazon organske kiseline inhibiraju
reapsorpciju uratnih aniona u epitelnim stanicama
proksimalnog tubula (inhibiraju transportne proteine za
anione)
Farmakokinetika kompletna apsorpcija u bubrenim
tubulima, dugo djelovanje
Nuspojave: GI, alergijski dermatitis, aplastina anemija
Doziranje: postepeno poveanje doze terapija tek 2
tjedna nakon akutnog napada