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Farmacologa
Principios Generales
QF. Jos Crisstomo Zapata

Farmacodinamia
I)

Accin farmacolgica y efecto farmacolgico

1. La accin farmacolgica es el resultado del acoplamiento y de la interaccin molecular que

se produce entre el frmaco y el receptor, esta puede ser de: estimulacin, depresin, inhibicin o
reemplazo.
2. El efecto farmacolgico corresponde a la serie de eventos o modificaciones biofisiolgicas
fisiolgicas, que generalmente son visibles y que se producen en el organismo como consecuencia
de una accin farmacolgica.
3. Mecanismos de accin farmacolgica que pueden tener los frmacos.
Especfico: La accin farmacolgica especfica es producida cuando el frmaco ocupa un
receptor y estos interaccinan gracias a su afinidad, selectividad, eficacia, potencia,
sensibilidad, produciendo acciones farmacolgicas caractersticas. (Ej. Beta bloqueantes)
No especfico: La accin farmacolgica no es producida por la interaccin del frmaco
con el receptor, sino que por interaccin qumica o fisiolgica (sin la ocupacin de un
receptor) entre substancias producidas por el organismo y los frmacos. (Ej. Anticidos)
4. Substancias receptivas y receptores (macromolculas)
Los receptores, son macromolculas que tienen una estructura qumica especfica y que
interactan con diferentes substancias qumicas ya sean endgenas o exgenas produciendo
fenmenos bioqumicos especficos, de estimulacin, depresin o inhibicin de sus acciones
fisiolgicas.
Existen 4 clases de receptores farmacolgicos: Protenas reguladoras, protenas
transportadoras, proteinas estructurales y enzimas.
La distribucin de los distintos receptores en el organismo esta determinada
genticamente.
5. Tipos de enlaces qumicos de los frmacos con el receptor.
Los enlaces covalentes son muy fuertes y no reversibles en condiciones biolgicas, por lo
tanto, son los menos frecuentes.
Los enlaces electrostticos varan desde las uniones relativamente fuertes entre
molculas con carga inica permanente (enlaces inicos), hasta enlaces de hidrgeno
(puentes) ms dbiles. Los enlaces electrostticos son ms dbiles que los covalentes.
Los enlaces hidrfobos son en extremo dbiles, requieren un ajuste preciso del frmaco
con el receptor para que ocurra su accin.
Los que se unen por receptores dbiles suelen ser ms selectivos que aquellos que se unen
por enlaces muy fuertes. Si se desea disear un frmaco de accin corta, altamente selectivo para
un receptor en particular, deben evitarse las substancias que logren enlaces covalentes.
La selectividad de un frmaco implica la capacidad estructural de unirse a un solo receptor,
por lo tanto producir un solo efecto farmacolgico, por desgracia un mismo medicamento
generalmente puede ocupar varios tipos de receptores y producir diferentes efectos
farmacolgicos y colaterales.
Cuanto mayor es la selectividad de un frmaco, es menor el nmero y variedad de efectos
farmacolgicos que produce, por lo tanto menos efectos colaterales.
Las caractersticas estructurales fisicoqumicas de los frmacos determinan la avidez con que
un frmaco ocupa un receptor. Con solo modificar su estructura qumica se pueden cambiar sus
efectos teraputicos, colaterales y txicos de un frmaco.
6. Afinidad.

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Es la capacidad o facilidad que tiene un frmaco, de acuerdo a su estructura qumica,
para ocupar un receptor determinado y formar un complejo frmaco-receptor, le permite ocupar
rpida y fcilmente un mayor nmero de receptores, desplazando a las otras substancias de
menor afinidad.
La cantidad de receptores ocupados esta determinada por la concentracin del frmaco,
en el rgano blanco, esta le permite formar un nmero adecuado de complejos frmaco-receptor y
producir una accin farmacolgica cuantal o gradual.
7. Teoria de la ocupacin de los receptores
K1
K3
F + R
FR
EFECTO
K2
Establece que un frmaco. (F) mas un receptor (R), formarn un complejo FR, para lo cual
existe una Cte. de Asociacin es K1 y una Cte. de disociacin es K2, y luego de producido el
complejo frmaco-receptor se produce el efecto, para lo cual tambin existe una Cte. de
asociacin que es K3.
8. Unin de los frmacos a los receptores:
Se efecta de acuerdo con la Ley de accin de masas, la cual establece que la velocidad
de la reaccin es proporcional a la concentracin de las molculas que estn a cada lado de la
ecuacin. La ocupacin de los receptores se relaciona con la concentracin del frmaco. Mientras
ms frmaco hay disponible para ocupar un receptor, mayor ser el efecto. Sin embrago, se
encontr que exista una serie de frmacos que tena la propiedad de manifestar el efecto mximo
sin ocupar el 100% de los receptores, por lo cual poseen una alta afinidad por el receptor. Por
ejemplo: supongamos que una clula tiene 1000 receptores para responder a la Acetilcolina, basta
que sta ocupe tan solo 700 a 800 para producir un efecto mximo, dejando libre a 300 receptores,
que son los que se denominan Receptores de Reserva. Estos receptores pueden ser ocupados por
dosis mayores del fco.
6. Agonistas parciales, Agonistas totales y Antagonistas competitivos puros.(Fg.1)
A. Los agonistas parciales aunque modifican la conformacin del receptor, no lo activan
totalmente, produciendo una respuesta menor a la mxima, esto no se debe a su menor
afinidad por los receptores ni a una ocupacin parcial de los receptores, sino a que tienen
una eficacia disminuida. Farmacolgicamente se parecen a los antagonistas
competitivos.
B. Los agonistas totales son los que producen una respuesta mxima al ocupar todos los
receptores y cambiar la conformacin del receptor iniciando la accin farmacolgica.
C. Los antagonistas competitivos puros, impiden que los agonistas ocupen el receptor para
producir una respuesta, a la vez no cambian la estructura del receptor, no interactan, ni lo
activan. Un antagonista competitivo inhibe de manera progresiva la respuesta del agonista,
hasta que de acuerdo a la dosis evitan por completo su respuesta y viceversa.

Fg.1

Por ejemplo, en los analgsicos opiodes:

Un Agonista total como la Morfina, es un analgsico u opioide muy potente, con
solo 5 mg. Se logra una analgesia notable.
Un agonista parcial como la Codena, es una sustancia que tiene menor actividad
intrnseca, para lograr una cierta analgesia se deben ocupar 60 mg. Y a pesar de
ello no tendr el efecto de la morfina. Estructuralmente es muy parecida a la
morfina, es una metil-morfina, diferencindose entonces, solo por un grupo metilo,
pero a pesar de ello tiene una menor actividad.
7. Tipos de antagonismo farmacolgico.
A) Antagonismo farmacolgico: Es cuando se produce la anulacin de una respuesta por la
ocupacin de los receptores, anulando su accin farmacolgica. (acetilcolina organofosforados)
puede ser no competitivo y competitivo, este a su vez puede ser reversible e irreversible.
B) Antagonismo fisiolgico: Es cuando se produce la anulacin de la respuesta debido a efectos
farmacolgicos opuestos y no a la ocupacin de receptores similares, generalmente por
estimulacin de vas regulatorias endgenas contrarias.
Por ejemplo, un paciente se toma un diurtico para disminuir la presin arterial, ya que una
manera de bajarla es disminuir el volumen sanguneo. El organismo, como consecuencia de ello,
responde con un Mecanismo Compensatorio a dicho efecto, que puede consistir en la activacin
del sistema Renina angiotensina, y esa baja de presin causada por un diurtico como una
tiazidas, puede tener este tipo de respuesta fisiolgica.
C) Antagonismo qumico: Es cuando se inactiva la respuesta, no por la ocupacin competitiva de
los receptores, sino por inactivacin qumica entre ambas sustancias diferentes. No producen ni
efecto, ni accin farmacolgica. Ej.: anticidos
D) Los antdotos son substancias o frmacos que actan para revertir los efectos txicos como
antagonistas fisiolgicos o qumicos.
8. Relacin existente entre dosis y respuesta clnica.
De acuerdo a la potencia del frmaco y a su eficacia mxima, se pueden producir
diferentes tipos de curvas de respuesta clnica de acuerdo a la dosis utilizada en los pacientes.
Para hacer una teraputica adecuada, se debe tomar en cuenta, la interaccin de los
receptores y el frmaco, su variacin de sensibilidad, potencia y eficacia mxima.
A) La potencia farmacolgica: Es la caracterstica del medicamento, cuando a menor dosis
(menor ocupacin de receptores) produce una mayor accin farmacolgica, est determinada por
la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicacin de la curva en el eje de las abscisas, es
relativa por estar influenciada por la va de administracin, absorcin, distribucin y depuracin en
sangre o sitio de accin.
B) La eficacia mxima: Es la capacidad de producir una respuesta mxima, que se puede
alcanzar con dosis acumulativas y est determinada por las caractersticas del receptor y limitada
por sus efectos txicos.
9. Concepto de dosis.
a) Dosis
Es la cantidad de frmaco que introducimos a un organismo con el objeto de producir un
efecto farmacolgico.
b) Dosis teraputica
Es la cantidad de frmaco necesaria para producir un efecto teraputico deseado en un
individuo determinado.
c) Dosis txica
Es la cantidad de frmaco necesaria para producir un efecto txico.
e) Dosis letal
Es la cantidad de frmaco necesaria para producir como efecto la muerte

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f) DE50: Se llega a la Dosis Eficaz Media cuando el 50% de una poblacin tiene el efecto
teraputico deseado.
g) DT50: Se produce una Dosis Txica Media cuando el 50 % de la poblacin administrada tiene
efectos txicos.
h) DL50: Se llega a la Dosis Letal Media cuando el 50% de una poblacin muere por los efectos
txicos del frmaco.
10. Relacin Dosis Respuesta
Si analizamos el grfico de la fg.2 dosis/respuesta de un agonista:
Cuando la escala es aritmtica en ste grfico dosis-respuesta, se generan 2 problemas:
Matemticamente cuesta el anlisis cuantitativo por tratarse de una curva.
No permite representar en el mismo grfico valores como 1 o 1000 grs. Debido a que es
una escala aritmtica, por lo cual sera un grafico muy largo.
Lo anterior, se soluciona expresando la dosis no en funcin de una escala aritmtica, sino que
logartmica, lo cual se logra usando el logaritmo de la dosis. As en un mismo grfico se puede
representar concentraciones diferentes, obteniendo ahora una curva distinta a la anterior, con
forma de S itlica, siendo la gran parte de esta como una recta, de manera que dicha recta,
matemticamente es ms fcil representarla.(Fg.3)

Fg.2

Fg.3

De acuerdo al grfico de la fg.3, la dosis que produjo la mitad del efecto mximo, es decir el
50% del efecto es la llamada Dosis Efectiva 50 (DE 50). Cuando comparamos los efectos de
distintos agonistas para el mismo sistema receptor-efector o distintas formas farmacuticas, lo
hacemos considerando la DE50
Supongamos, que para un frmaco la dosis que produce el 50% del efecto es 5 mg (DE50= 5mg), lo
que queda representado en el grfico A de la fg. 4.

Fg.4

Grfico A

Grfico B

En el grfico B, la curva esta desplazada hacia la derecha, lo que implica que para obtener
el mismo efecto, de debe aumentar 10 veces la dosis. (DE50= 50mg)
La DE50, nos sirve para comparar la potencia de dos ms frmacos, mientras ms a la izquierda
esta la curva, mayor es la potencia del frmaco.
11. Comparacin de los efectos entre frmacos.
Se deben considerar dos variables.
A) Potencia: Considera la dosis necesaria para llegar a una dosis efectiva 50 o a la dosis
necesaria para producir un efecto.
B) Eficacia: Considera la magnitud del efecto logrado por cada frmaco.
A) Potencia: En la figura 5, se presentan el siguiente grfico.

Ambos frmacos estn actuando en el mismo tejido y en el mismo sistema receptor/efector, ambos
producen un mismo efecto mximo, pero como el grfico es un logaritmo de la dosis y el frmaco B
est desplazado hacia la derecha, podemos concluir que el frmaco B, requiere de una dosis
mayor que la del frmaco A para producir el mismo efecto. Por lo tanto, el frmaco A es ms
potente que el frmaco B.
Fg.5

B) Eficacia: Queda representada en el grfico de la fig. 6

Fig. 6
El frmaco A supera la magnitud del efecto mximo del frmaco B. Por lo tanto, el frmaco A tiene
una mayor eficacia que el frmaco B. Por otro lado, el frmaco A es mucho ms potente que el
frmaco B.

12. Tipos de acciones se producen al ocuparse los receptores.

Los frmacos al ocupar los receptores producen dos tipos de acciones: la estimulacin de
su accin (agonista), o la inhibicin de su accin (antagonista). La ocupacin de un receptor por
un antagonista farmacolgico puede ser: competitiva, no competitiva, reversible o irreversible
Una sustancia agonista es la que se une al receptor, produciendo un estmulo del
receptor, aumentando sus acciones y efectos.
Una sustancia antagonista es la que se une al receptor no produciendo una interaccin
ni accin farmacolgica, anulando las acciones del agonista exgeno o endgeno, pero
produciendo un efecto farmacolgico.

Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacolgicos

antagnicos, pero no ocupan un mismo receptor. (Alcohol vs. Cafena)
Los antagonistas competitivos son substancias que compiten por la ocupacin de un
receptor, no permitiendo que el otro lo ocupe, pero no producen una accin farmacolgica
aunque se manifiesten sus efectos farmacolgicos.
Los antagonistas competitivos irreversibles son substancias que ocupan en forma
competitiva un receptor, pero debido a sus enlaces covalentes no se separan de ste, no
permitiendo que haya accin farmacolgica, hasta que se renueven sus molculas
receptoras. Ej.: organofosforados
Los antagonistas competitivos reversibles son substancias que ocupan en forma
competitiva un receptor pero lo desocupan fcilmente, el mantenimiento de su accin
farmacolgica esta relacionado con los factores de depuracin. Ej.: Beta bloqueadores
adrenrgicos.

A) Respuesta de un agonista frente a concentraciones elevadas de un antagonista

competitivo.
En presencia de una concentracin fija de agonista, las concentraciones elevadas de un
antagonista competitivo inhiben en forma progresiva la respuesta del agonista, las
concentraciones elevadas del antagonista impiden producir una respuesta completa. Por
ejemplo: Acetilcolina y Atropina, (Fg.7) ste es un antagonismo reversible ya que puede ser
revertido por una dosis mayor de uno de ellos, adems es superable, ya que si bien es cierto,
la Atropina puede bloquear al receptor, si se aumenta la concentracin de Acetilcolina, sta

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puede sacar a la atropina del receptor y llegar a producir un efecto. Las caractersticas de este
tipo de antagonismo son: Competitivo, reversible y superable

Fg.7

ste grfico se realiza mediante un estudio in vitro, sacando tejido, como por ejemplo msculo
liso.

La curva de la izquierda corresponde al agonista (Acetilcolina) actuando slo.

Si se agrega un antagonista competitivo (Atropina) adems del agonista
Acetilcolina, la curva de accin de la Acetilcolina se desplaza hacia la derecha
porque ahora se requiere de una mayor concentracin para producir el mismo
efecto, ya que parte del agonista se usa desplazar al antagonista de los
receptores, es decir, para sacar la atropina. Por lo tanto, la Acetilcolina produjo el
mismo efecto mximo, pero requiri una mayor concentracin para desplazar la
atropina de los receptores.

B) Respuesta de un agonista frente a concentraciones elevadas de un antagonista

competitivo irreversible.
Fenoxibenzamina Noradrenalina; la Fenoxibenzamina es un frmaco que se utiliza para reducir
la presin arterial, ya que bloquea al receptor donde acta la Noradrenalina, por lo cual reduce la
resistencia perifrica y baja la presin. La Noradrenalina ocupa dicho receptor ubicado en la pared
del vaso y produce vasoconstriccin, lo cual aumenta la Presin arterial.
La Fenoxibenzamina es capaz de unirse tan fuertemente al receptor debido a que lo hace
por Enlaces Covalentes, los cuales son irreversibles, de tal manera que impide que la
Noradrenalina lo desplace.
Fg.8

La Noradrenalina disminuye su efecto al estar presente el antagonista irreversible, debido a que los
enlaces de la Fenoxibenzamina son muy fuertes y difcilmente el agonista logra desplazarla
C) Respuesta de un agonista frente a concentraciones elevadas de un antagonista Nocompetitivo.
En este antagonismo, el mecanismo No ocurre en los mismos receptores, es decir, un
frmaco acta en un sitio y otro frmaco en otro receptor. El antagonista bloquea los efectos
del agonista, actuando a nivel del mecanismo de transduccin encargado del efecto del
agonista. Por ejemplo: Los bloqueadores de canales de Ca +2 como el Verapamilo y el
Nifedipino, los cuales impiden el paso de los iones de calcio a travs de la membrana, y as, en
forma inespecfica bloquean la contraccin del msculo liso que es inducida por otros frmacos
que pueden actuar directamente en la fibra muscular. Este es un antagonismo reversible, ya
que un antagonismo irreversible es solamente a travs de un mismo receptor.
13. Regulacin de los receptores.
Los receptores, en su gran mayora, son de naturaleza proteica, adems, no son
estructuras estticas, sino q constantemente se estn formando y degradando, por lo cual no son
fijos para toda la vida, son estructuras con un proceso activo, y debido a esto, en el organismo
puede ocurrir:
Up-regulation: Aumento en el nmero de receptoree. Al existir un aumento en el nmero de
receptores, el paciente puede ser ms sensible al efecto de un determinado frmaco. Por ejemplo:
El uso crnico de frmacos bloqueadores -adrenrgicos, como el Propanolol, producen
up-regulation, en tejidos como el corazn, los bronquios, los vasos del msculo estriado,
entre otros, existen receptores beta; por lo tanto, si bloqueamos los receptores -cardiacos,
podemos disminuir la presin arterial (antagonista de los adrenrgicos) y el tejido
responder con un aumento en el nmero de receptores de este tipo.
Causas Patolgicas, por ejemplo, en el Hipertiroidismo, se produce un aumento de los
receptores -adrenrgicos, como los 1-cardiacos, por lo cual estas personas son muy
sensibles a los efectos de las sustancias endgenas que ocupan estos receptores, como
por ejemplo la Noradrenalina. Estos pacientes, entonces, son muy activos, sufren de
taquicardia con mucha facilidad debido a un incremento en los receptores -adrenrgicos.
Down-regulation: Reduccin en el nmero de receptores
Ejemplos:
El Uso crnico de algunos agonistas -adrenrgicos, como es el caso de las personas
asmticas, stas sufren de broncoconstriccin lo que dificulta su respiracin, por lo que debe
consumir frmacos broncodilatadores. Uno de los mecanismos para dilatar los bronquios es el uso
de un -adrenrgico, agonista, como el Salbutamol; su uso crnico disminuye la cantidad de
receptores, porque se sintetizan menos protenas desde el punto de vista qumico, por lo cual va a
tener una menor respuesta, y por lo mismo ser necesario aumentar la dosis.
Existen algunas causas patolgicas que producen una reduccin en el nmero de
receptores de Acetilcolina. Entre estas patologas destaca la Miastenia Gravis, la que produce
debilidad muscular progresiva, ya que genera efectos a nivel de la placa motora que est presente
en todos los msculos estriados del organismo.
14. variacin de la sensibilidad a los frmacos.
A) Efectos farmacolgicos
El efecto farmacolgico es la manifestacin que podemos visualizar de la accin
farmacolgica de un frmaco, por ejemplo la accin de estimulacin sobre los receptores beta del
corazn, se manifestar con el aumento de la frecuencia cardiaca (taquicardia).
No todos los cambios que se manifiestan luego de la introduccin de un frmaco son
debidos a una accin farmacolgica, sino tambin a una reaccin compensadora o
complementaria del organismo.
B) Variacin individual en la sensibilidad a los frmacos. (Fig. 9)

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Diferentes intensidad de una respuesta para una misma dosis y una misma intensidad de
respuesta para una gama amplia de dosis. Las diferencias en la respuesta se pueden deber a:
a) Idiosincrasia
Es una respuesta anormal del individuo, que aparece a dosis usuales y que esta condicionada
genticamente.
b) Hiporeactivo
Es una respuesta de menor intensidad del individuo, en comparacin al efecto farmacolgico del
medicamento en la poblacin general.
c) Hiperreactivo
Es una respuesta de mayor intensidad del individuo, en comparacin al efecto farmacolgico del
medicamento en la poblacin general.
d) Hipersensibilidad (alergia)
Es una respuesta anormal que no depende de la dosis, mediada por una inmuno-globulina,
generalmente condicionada genticamente y que ha tenido un periodo previo de sensibilizacin.
e) Tolerancia
Es la resistencia anormal del individuo, a dosis usuales, a la aparicin de un efecto farmacolgico,
que puede ser o no condicionada genticamente.
La pseudotolerancia aparece por alteracin de los mecanismos de absorcin, metabolismo
o excrecin de los frmacos.
f) Taquifilaxia
Es la aparicin rpida de resistencia a dosis sucesivas de un frmaco, que no depende de la dosis,
ni esta regida genticamente. Que desaparece al suspender el frmaco y reaparece al volverlo a
utilizar.
g) Carcinognesis
Es la capacidad de un medicamento de inducir la replicacin anrquica de las clulas, produciendo
el cncer.
h) Teratognesis
Es la capacidad de un medicamento de producir alteraciones celulares en el proceso
gestacional, dando lugar a seres anormales.

Fig.9
15. La falta selectividad clnica de los frmacos y su importancia.
Debido a los diversos tipos de reacciones fsico-qumicas (unin a receptores) que
producen los frmacos sobre diferentes rganos y tejidos, es que ninguno puede ellos causar un

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efecto nico o especfico, pudiendo por lo tanto producir a la vez un efecto benfico y otro colateral
o txico. A mayor selectividad clnica de un frmaco, mayor su utilidad teraputica
A) Efectos benficos o teraputicos
Son efectos farmacolgicos deseados o buscados que sirven para el tratamiento de las diferentes
enfermedades.
B) Efectos colaterales
Son efectos farmacolgicos que aparecen junto a los efectos benficos o teraputicos en el
tratamiento de diferentes enfermedades, que aunque pueden ser molestos, generalmente no
causan dao permanente.
C) Efectos txicos
Son efectos farmacolgicos que generalmente aparecen como extensin de los efectos benficos o
teraputicos en el tratamiento de diferentes enfermedades, los que pueden causar dao
permanente y que generalmente esta relacionado con el exceso de dosis.
16. ndice teraputico.(IT)
Es la medicin que relaciona la dosis de un frmaco que se requiere para producir la muerte del
50% de la poblacin, con la dosis que produce el efecto teraputico en el 50 % de los
administrados, para decirse que un medicamento tiene un buen ndice teraputico este debe ser
mayor a 10. Un frmaco tiene tantos ndices teraputicos como acciones farmacolgicas.
13. Margen de seguridad.
Es la cantidad porcentual de veces con que puede aumentarse la dosis eficaz media antes de que
se produzca la muerte del 50 % de los administrados. Cuanto mayor el margen de seguridad
menor la posibilidad de producir efectos txicos o letales. Un frmaco tiene un solo margen de
seguridad.
a) Los efectos benficos y los txicos pueden estar mediados por el mismo mecanismo receptorefector. Este fenmeno se produce cuando la estimulacin de un mismo receptor provoca a la vez
un efecto benfico y otro txico.
Ejemplo: Uso de antihipertensivo y la hipotensin ortosttica. Anticoagulante y la hemorragia.
b) Los efectos benficos y txicos pueden estar mediados por receptores idnticos pero en tejidos
distintos o por vas efectoras distintas, lo cual se produce cuando la estimulacin de dos receptores
idnticos, que estn localizados en rganos distintos, producen un efecto benfico sobre uno y
txico sobre el otro.
Ejemplo: Uso de analgsicos opiodes que producen analgesia al activar receptores a nivel del SNC
y pueden producir estreimiento al activar receptores ubicados a nivel gastrointestinal.
c) los efectos benficos y txicos pueden estar mediados por distintos tipos de receptores. Se
produce cuando un frmaco se une a dos receptores diferentes y produce efectos farmacolgicos
distintos en ambos, pudiendo ser uno benfico y el otro txico, siendo esta la forma mas
frecuente de accin.
Ejemplo: Agonistas alfa y beta adrenrgicos, antihistamnicos H1 y H2.

II)

Mecanismos Moleculares de la accin de los frmacos

1. Bases moleculares de la farmacologa.

El haberse demostrado que los receptores son macromolculas, que actualmente se estn
logrando aislar y clasificar, ha contribuido a entender las bases moleculares de la accin
farmacolgicas, adems se puede disear un frmaco de acuerdo al receptor y a su necesidad
teraputica.
Pequeas modificaciones de la estructura o configuracin qumica de un frmaco, pueden
alterar substancialmente su farmacocintica y farmacodinamia.
Los receptores farmacolgicos se encuentran en las clulas para recibir y transformar las
seales de los ligandos endgenos que actan como mediadores de la comunicacin intercelular.
Frente a la extensa variedad de receptores existen muy pocos mecanismos moleculares
que traducen, median o convierten la seal recibida en una accin molecular concreta, es decir, los

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mecanismos moleculares desencadenados por la interaccin del ligando endgeno o exgeno con
su receptor.
Localizacin de los receptores.(fig.10)
a) Intracelular: Reciben seales de pequeas molculas lipoflicas como por ejemplo:
Esteroides, Tiroxina, Vitamina A y sus derivados.
b) En la superficie celular o membrana: Reciben seales tanto de molculas hidroflicas como
lipoflicas. Estos receptores de membrana se clasifican en:
Receptores Asociados a Canales Inicos: La fijacin del ligando altera la
conformacin del receptor canal y modifica el flujo de iones que circulan por l.
Receptores Acoplados a Protena G. (GPCR) (G protein compled receptor)
La fijacin del ligando activa una protena G, la cual, a su vez, activa o inhibe un sistema
enzimtico que regula la sntesis de segundos mensajeros, o acta sobre un canal inico.
c) Receptores que poseen actividad enzimtico intrnseca: Guanil ciclasa, tirosina quinasa,
tirosina fosfatasa y Serina- Treonina quinasas.
d) Receptores que carecen de actividad intrnseca cataltica, pero estn asociados a tirosina
quinasas, de forma que cuando el receptor interacta con ellos resulta fosforilado.

Fg.10

Los receptores son los componentes de una clula que tienen la capacidad de identificar una
sustancia, hormona o neurotransmisor. La actividad de los neurotransmisores es mediada por
interaccin con los miembros de un nmero limitado de familias de receptores. Estas familias
incluyen los ligandos de canales inicos de apertura, los receptores asociados a la protena G,
factor de crecimiento que tienen actividad tirosina quinasa y los receptores esteroides que son
macromolculas intracelulares que funcionan para transportar esteroides dentro del ncleo donde
actan para modular la actividad transcriptora.
Debido a que la membrana celular es esencialmente impermeable al agua y a la mayor
parte de las molculas hidrosolubles, como son los iones, la glucosa, los aminocidos y los
nuclesidos, se necesitan protenas situadas en la membrana para transportarlas.
Cada tipo de clula del organismo dispone de un juego de protenas transportadoras ajustado a
sus necesidades de intercambio inico y metablico.
Los tipos ms importantes son:
1. Canales inicos: Son macromolculas que abarcan el grosor entero de la membrana,
conformando en su interior la estructura que permite que un gran nmero de iones pueda pasar a
su travs.(Fig.11)
Cambios pequeos de conformacin de la protena mantienen abierto o cerrado el canal, pero
la abertura permite el paso de iones en forma masiva, lo que demuestra un grado de eficiencia
(hasta 108 iones por segundo).
Permiten el flujo pasivo de iones a favor de su gradiente de concentracin qumica, pero al
estar cargados elctricamente, tambin deben hacerlo a favor del gradiente elctrico.
Con frecuencia los canales estn cerrados y son abiertos o activados en respuesta a seales
especficas, entre las cuales se encuentran:

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a) Despolarizacin o modificaciones del potencial transmembrana(canales
dependientes de voltaje)
b) Activacin de ligandos extracelulares que interactan con dominios especficos de
la molcula que conforma el canal, la cual se comporta como un autntico
transportador.(Fig.12)
c) Elementos intracelulares generados previamente por la accin de ligandos sobre
sus receptores o por el propio metabolismo de la clula, como el caso de los
segundos mensajeros.
d) Fuerzas mecnicas que pensionan o distienden la molcula que conforma el canal.
Fig.12

Fg.11

Otras Formas de transporte de molculas

A) Protenas Transportadoras: Facilitan el movimiento de pequeas molculas: iones,
aminocidos y azcares.
A diferencia de las protenas canales, slo pueden fijar una o unas pocas molculas al mismo
tiempo; eso hace que la conformacin del transportados se modifique y transfiera la o las
molculas fijadas al otro lado de la membrana, esto hace que la velocidad de transporte sea
ms lenta que la del canal(102 a 104molculas x segundo).
B) Bombas Asociadas a ATP: Son ATP asas que utilizan la energa liberada en la hidrlisis del
ATP para trasladar iones a travs de la membrana en contra de su gradiente
electroqumico. Se origina as el transporte activo por el cual una reaccin desfavorable
energticamente-el transporte de iones en contra de un gradiente electroqumico-este
acoplada a una reaccin energticamente favorable como es la hidrlisis del ATP en ADP y
Pi. De esta manera se logra mantener baja la concentracin intracelular de Na + y Ca2+. La
protena recoge la energa liberada durante la hidrlisis del ATP y la utiliza para trasladar el
in en contra de un gradiente de concentracin o de potencial.
Tipos de ATPasas: Na+/K+ e H+/K+
2. Receptores Acoplados a Protena G:
Numerosos ligandos endgenos ejercen su accin celular mediante la interaccin con
receptores de membrana que estn asociados a diversos tipos de protenas fijadoras de GTP
(nucletidos de guanina) guanosn trifosfato
Como consecuencia de esta activacin se producir una determinada respuesta efectora que
siempre representa una modificacin en una o varias protenas determinadas (enzimas,
estructurales, transportadoras, etc.).

13
Los receptores asociados a protena G (GPCR) son sitios sobre los cuales los frmacos
pueden actuar como agonistas o antagonistas.(Fig.13)
Los sistemas efectores generadores de segundos y terceros mensajeros, activados por la
mediacin de su correspondiente protena G, sern en definitiva, quienes constituyan la accin final
del frmaco.(Fig.14)
Los principales sistemas son los de la adenil ciclasa, que cataliza la formacin de AMP c, la
Fosfolipasa C que cataliza la hidrlisis del fosfatidilinositol, la Fosfolipasa A 2, que cataliza la
hidrlisis por la que se libera el cido araquidnico.

Fig.13
La protena G que conforma el receptor G, tiene tres subunidades que son las subunidades ALFA, BETA Y
GAMA. Siendo la subunidad ALFA la ms importante.

(Fig.14)

14

Caractersticas morfolgicas del receptor asociado a Protena G.: Todos los receptores
asociados a protena G comparten un patrn estructural comn, que consiste en la presencia de
siete hlices hidrofbicas transmembrana de 22 a 24 residuos cada una conectadas por tres
bucles extracelulares y otros tres intracelulares, una regin N-terminal extracelular con sitios para
la N-glucorilacin y un dominio C-terminal con sitios para la fosforilacin, que con frecuencia,
implica cambios en el estado funcional del receptor, por lo que se convierte en uno de los
mecanismos de regulacin del receptor.
Sistemas Efectores Asociados a Protena G.
La activacin del receptor y la de su correspondiente sistema efector alterarn la
concentracin intracelular de compuestos fisiolgicamente muy activos que se llaman segundos
mensajeros. Estos segundos mensajeros activarn de modo caracterstico protenas quinasas que
catalizan la fosforilacin de sustratos proteicos muy variados en estructura, funcin y ubicacin. La
reaccin consiste bsicamente en transferencia de grupos fosfato PO 42- desde el ATP hasta uno
ms grupos hidroxilo (OH) presentes en aminocidos (Serina, Treonina y Tirosina) de la cadena
proteica. La adicin de estos grupos fosfato cargados elctricamente altera la configuracin de la
protena afectada y, por lo consiguiente, su actividad biolgica; que se manifiesta por aumento o
disminucin de la actividad cataltica si se trata de una enzima, cambios conformacionales o
posicinales, capacidad para asociarse a otras protenas, etc., es decir, cambios que conllevan
respuestas fisiolgicas, que forman parte de la actividad de la clula y que se manifestarn de
forma inmediata(activacin o cierre de canales y cambios metablicos mltiples) o de forma tarda
si los procesos de fosforilacin afectan la actividad del ncleo y han de expresarse en forma de
sntesis de nuevas molculas(factores de transcripcin, receptores, enzimas, etc.)
1. Sistemas Adenil Ciclasa
Muchos mediadores endgenos ejercen su accin celular mediante la activacin o
inhibicin de la enzima adenil ciclasa, encargada de generar AMP cclico a partir del ATP si hay
Mg2+.
La adenil ciclasa es una familia de enzimas de estructura de glucoprotena que se localizan en
membranas.
Se localizan en forma variada por el organismo y responden de manera diferente a los
elementos reguladores.
La accin del AMPc concluye mediante hidrlisis para formar 5 -adenosinmonofosfato (5AMP) por accin de una fosfodiesterasa (PDE).
La accin del AMPc consiste en la activacin de una protena quinasa especfica llamada protena
quinasa dependiente de AMPc o PKA.
La protena quinasa es un tetrmero que contiene dos subunidades reguladoras(R) y otras
dos catalticas(C).
Cada subunidad C tiene como objetivo transferir radicales fosfato.
Los sustratos de esta fosforilacin son un grupo numeroso de protenas. Unas son de
carcter enzimtico y su fosforilacin puede derivar en activacin o inhibicin.
Otras enzimas son estructurales y su fosforilacin provoca modificaciones funcionales de
actividad.
Ejemplos:
1. - Enzimas metablicas: Piruvato quinasa, Glucgeno sintetasa,
2. - Enzimas relacionadas con biosntesis de neurotransmisores: Tirosina hidroxilasa.
3. - Receptores de Neurotransmisores: Receptor nicotnico y muscarnico.
4. - Canales Inicos: Canales dependientes de voltaje.
Cuando los ligandos interactan con una protena G inhibitoria (G i), inhiben la produccin de AMPc,
por inhibicin de la adenilciclasa.
Dibujo receptor asociado a protena G.
2. Sistemas Fosfolipasa C (Fosfoinositsidos y movilizacin de Ca 2+)
Numerosos mediadores endgenos de naturaleza muy diversa e incluso estmulos de
carcter ftico y olfatorio ejercen sus acciones mediante sistemas de segundo mensajeros en los

15
que el complejoreceptor-protena G-sistema efector estimula el metabolismo y el recambio de
fosfoinositsidos que son fosfolpidos de membrana que contienen Inositol.
El sistema efector es una fosfolipasa C, enzima que hidroliza el enlace ster-fosfato de los
fosfolpidos; en este caso el fosfolpido sustrato el Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) y los
productos resultantes de la hidrlisis en la membrana son el Inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y el
Diacilglicerol (DG).
Cada uno de ellos ejerce una funcin distinta como segundos mensajeros

Fig. 15

a)
b)

c)

Activacin del sistema fosfolipasa C (Fig. 15)

La activacin de fosfolipasa C (FLC), permite la hidrlisis del fosfatidilinositol-4,5 bifosfato (FIF-2),
generando Diacilglicerol (DAG) e Inositol-1,4,5 trifosfato(IP3). Estos corresponden a los segundos
mensajeros.
Este IP3 acta sobre el retculo endoplsmico permitiendo la liberacin de calcio, el cual se asocia a
la PQC citoplasmtica permitiendo su traslocacin a la membrana donde se asocia a DAG
transformndola en enzima activa. El Ca2+ acta como tercer mensajero, unindose a la Calmodulina,
esta es una protena de clulas eucariticas que regula la actividad de diversas enzimas.
La F representa el estado de fosforilacin de la protena en los aminocidos Serina y Treonina.

El complejo Ca2+-Calmodulina regula la actividad de un gran nmero de protenas tanto de

carcter enzimtico como estructurales.
Ejemplo: protenas quinasas, adenilciclasa, xido ntrico sintasa y ATPasa Ca 2+/Mg2+.
3. Receptores de membrana y accin en el ncleo.
Existen receptores intracelulares que, tras ser activados por sus ligandos, se introducen en el
ncleo y modifican o regulan la expresin gnica.
Esta regulacin se produce a travs de protenas quinasas que penetran en el ncleo, donde
directa o indirectamente fosforilan residuos de Treonina, Serina o Tirosina en protenas de la
regin promotora de los genes que van a codificar las protenas denominadas factores de
transcripcin.
4. Receptores Intracelulares.

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Varias molculas lipfilas de pequeo tamao difunden a travs de las membranas celulares
y nucleares para interactuar directamente con factores de transcripcin celulares. Como
ejemplos:
a) Hormonas esteroides, (estrgenos, gestgenos, andrgenos, gluco y mineralocorticoides)
b) Retinoides
c) Hormonas tiroideas
d) Vitamina D.
Todos estos compuestos se fijan y regulan la actividad de miembros especficos de una familia
de factores de transcripcin. Este factor de transcripcin se fija al ADN en un sitio o secuencia
denominado elemento de respuesta hormonal.
5. Acciones relacionadas con la inhibicin de enzimas:
Hasta ahora la estrategia analizada para comprender la accin de los frmacos ha sido estudiar las
mltiples molculas receptoras de ligandos endgenos, las cuales constituyen dianas
excepcionales para el diseo de frmacos con accin especfica y selectiva, tanto de carcter
agonista como antagonista.
Una segunda estrategia con posibilidades ilimitadas de accin, y que ha dado ptimos resultados
en la creacin de frmacos con excepcionales actividades teraputicas, es actuar sobre las
enzimas que intervienen en la transformacin de productos endgenos, bien del propio organismo
o de agentes patgenos que lo invaden.
La inhibicin de una enzima provoca el incremento o acumulacin del sustrato(o sustratos) y la
correspondiente reduccin del metabolito. Uno de estos dos resultados representa la aparicin de
una respuesta clnicamente til.
Existen diversas maneras de llegar a estos objetivos:
a) Inhibir directamente la enzima de una reaccin simple por la que un sustrato es
metabolizado.
b) Inhibir directamente una enzima dentro de una cadena o va biosinttica ms o menos
larga, de forma que se limite la produccin de uno de sus metabolitos, el cual provoca una
respuesta perjudicial o bien es esencial para el crecimiento de una lnea celular cancerosa
o de un agente patgeno.
c) Inhibir la enzima responsable de la sntesis de un cofactor cuya regeneracin es
indispensable para que se mantenga la cadena de biosntesis.
d) Inhibir simultneamente dos ms pasos enzimticos a lo largo de una va de biosntesis.
e) En el caso que en el curso de una reaccin se acumulen sustancias que autoinhiban el
avance de una va biosinttica, es posible inhibir enzimas que tuvieran como objetivo
metabolizar esas sustancias inhibidoras.
f) Administrar junto con el frmaco activo y til, otro que inhiba las enzimas metabolizadoras
del frmaco primero, potenciando as su accin.
Tipos de inhibicin Enzimtica.
Reversible: Cuando el frmaco inhibidor se une a la enzima mediante una combinacin
apropiada del tipo van der Waals, puente hidrgeno, enlaces electrostticos y fuerzas de
atraccin hidrfobas. A su vez la inhibicin reversible puede ser competitiva o no competitiva.
Irreversible: Se forma un enlace covalente entre un grupo funcional situado en la enzima y el
sustrato o el inhibidor.
Enzimas que son el Sitio de Accin de los Frmacos
a) Acetilcolinoesterasa: Degrada la acetilcolina, hay frmacos que inhiben esta enzima
provocando en exceso de esta sustancia endgena. Estos frmacos los llamamos colinergicos
indirectos. Sirven para potenciar el efecto de la acetilcolina
b) Manosaminoxidasa: es uno de los mecanismo encargados de poner termino al efecto de la
noradrenalina aunque no es el mecanismo mas importante. Si inhibimos a la MAO, se aumentan
o preservan los efectos de la noradrenalina.
c) Fosfodiesterasa: Acta sobre el AMPc para degradarlo. Al inhibir esta enzima lo que hace es
aumentar la concentracin de AMPc.
d) Anhidrasa carbonica :Tiene importancia en el tratamiento del glaucoma.

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Reversible
Enzima
Inhibidor
Xantiooxidasa
Alopurinol
Anhidrasa carbnica
Acetazolamida
Prostaglandina sintetasa
Indometacina
Enzima convertidora de angiotensina
Captopril
Acetilcolinoesterasa
Fisostigmina
b) Inhibicin Irreversible
Monoaminooxidasa
Selegilina
Dihidropteroato sintetasa
Sulfamidas
GABA transaminasa
Vigabatrina
-Lactamasa
Ac. Clavulnico

18

Fase Farmacocintica.
Definicin:
La farmacocintica, es la rama de la farmacologa, que estudia el paso de las drogas a travs del
organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de: absorcin, distribucin,
metabolismo o biotransformacin y excrecin. Estudia el curso temporal de las concentraciones y
cantidades de los frmacos y de sus metabolitos en los lquidos biolgicos, tejidos y excretas, as
como su relacin con la respuesta farmacolgica, y construye modelos adecuados para interpretar
los datos.
I) Relacin entre la dosis, la concentracin plasmtica y el efecto teraputico.
Para que un frmaco produzca sus efectos teraputicos o txicos, debe alcanzar un
intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, el medio en que interacta con sus
receptores. Por debajo de este intervalo, no se observar ningn efecto farmacolgico o este ser
subteraputico; por encima, el efecto puede ser excesivo o aparecer otros efectos no deseados.
La concentracin de un frmaco que se alcanza en su lugar de accin es la consecuencia de
los siguientes procesos. (Fg.1)

Figura 1: Procesos de
Absorcin, Distribucin y
Eliminacin de Frmacos
en el Organismo

A) Absorcin: Es, decir, la entrada del frmaco en el organismo que incluye los procesos de
liberacin de su forma farmacutica, disolucin y absorcin propiamente tal.
B) Distribucin.- Para que el frmaco alcance desde su lugar de absorcin su lugar de accin, debe
atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de sta al lquido intersticial y
en su caso al interior de las clulas e incluso al interior de estructuras intracelulares. El paso del
frmaco de la sangre a los tejidos depende de la fijacin del frmaco a las protenas del plasma, ya
que slo el frmaco libre difunde libremente a los tejidos.
C) Metabolismo.- Cuando los frmacos penetran en el organismo la mayora de ellos son
transformados parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas
transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hgado, aunque tambin se hallan en
menor proporcin en otros rganos, como el rin, pulmn, intestino, glndulas suprarrenales y
otros tejidos, as como en la propia luz intestinal (mediante accin bacteriana.
Existe una minora de frmacos que no sufren transformacin alguna y son excretados sin
modificar.

19
D) Excrecin.- La excrecin tiene inters como uno de los mecanismos por los que se eliminan del
organismo los frmacos y sus metabolitos.
La intensidad de estos cuatro procesos vara con el tiempo; por este motivo, la cantidad de frmaco
que hay en el organismo no permanece esttica, sino que vara de un individuo a otro.
La administracin de la misma dosis de un frmaco a un grupo de pacientes produce el efecto
esperado en la mayora de ellos, pero en algunos pacientes resulta ineficaz y en otros se observan
efectos txicos. Esta variabilidad individual en la respuesta a los frmacos depende principalmente
de factores farmacocinticos que alteran los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y
eliminacin y, por lo tanto, la relacin entre la dosis que se administra y el nivel plasmtico que se
alcanza. Los factores ms importantes son:
a) Factores Fisiolgicos, como el patrn gentico, la edad, los hbitos dietticos, la ingesta
de alcohol o el hbito de fumar. Son importantes las diferencias entre el lactante, el nio,
el adulto, el anciano, as como la influencia del embarazo.
b) Factores Patolgicos; como la existencia de alteraciones de la funcin renal, heptica o
cardiaca.
c) Factores Yatrgenos, es decir, las interacciones entre frmacos administrados
simultneamente que pueden alterar la respuesta.
II)

Absorcin y vas de administracin de los frmacos

1.Proceso de absorcin de las drogas a travs de membranas.

Existe una estrecha relacin entre la membrana celular con la farmacocintica. La membrana
celular consiste en una capa bimolecular de lpidos, con molculas de protenas intercaladas.
1.2. Importancia de los componentes de membrana celular en farmacologa.
a) Fosfolpidos: Los fosfolpidos desempean una importante funcin como barrera
semipermeable de la membrana celular:
Por ejemplo: Los agonistas beta adrenrgicos al unirse al receptor, estimulan la metilacin de
fosfolpidos y se potencia el acoplamiento agonista-receptor.
La metilacin de fosfolpidos tambin incrementa las corrientes de calcio
b) Glucolpidos y Glucoprotenas: Estas sustancias son importantes en farmacologa
debido a que modulan las propiedades de los receptores y sirven de enlace entre la
molcula y el receptor.
c) Protenas de membrana:
Protena receptor: Estas protenas son de gran importancia en farmacologa. Son
receptores para drogas, hormonas y neurotransmisores.
Protena bomba: Permiten el transporte de molculas en contra de un gradiente de
concentracin posibilitando en algunos casos una composicin intracelular marcadamente
diferente al medio extracelular por ejemplo: ATPasa Na +K+.
Protena enzima: Estas enzimas muchas veces son estimuladas o inhibidas por frmacos.
Ej. Fosfolipasa A2 es inhibida por los glucocorticoides impidiendo la sntesis de
prostaglandinas. La ciclooxigenasa es una enzima que cicliza y oxigena al cido
araquidnico para la produccin de prostaglandinas. La aspirina y anlogos llamados
AINES al inhibir la ciclooxigenasa desarrollan sus efectos analgsicos y antiinflamatorios.
Protena canal: Algunos agentes pueden interactuar con estas protenas, por ejemplo los
bloqueadores de los canales lentos de calcio como el nifedipino o el diltiazem, que al inhibir
el funcionamiento de estos canales producen un efecto relajante sobre el msculo liso.
1.3. Mecanismo de transporte de frmacos.
Todos los procesos de administracin, distribucin, metabolismo y eliminacin requieren el
paso de las molculas del frmaco a travs de membranas biolgicas formadas por una doble capa
de lpidos en las que se intercalan protenas.
Los lpidos son responsables principales del paso de los frmacos, pero las protenas, que
intervienen en la mayora de las funciones de la membrana, desempean tambin un importante
papel en los procesos farmacocinticos.

20
Los lpidos principalmente fosfolpidos como por ejemplo; Fosfatidilcolina, esfingomielina,
fosfatidilserina, o fosfatidiletanolamina. Tambin se encuentra presente el Colesterol y Glucolpidos
que determinan la estructura bsica de la membrana. Los fosfolpidos se orientan
espontneamente de forma perpendicular al plano de la membrana, dejando los grupos polares
hacia fuera y las cadenas hidrfobas de cidos grasos hacia dentro.
Las protenas son las responsables de la mayora de las funciones de la membrana.
Pueden ocupar la parte externa o interna de la membrana o atravesarla. Su regin hidrfoba
interacta con la de los lpidos, mientras que la hidrfobica est en contacto con el agua fuera o
dentro de la membrana. Estas protenas pueden actuar como ionforos, que permiten el libre
acceso de iones y otras pequeas molculas polares, o como canales que, tras un cambio de
conformacin, se abren o se cierran en respuesta a estmulos como los cambios de voltaje,
influyendo en la polaridad de la membrana. Tambin pueden comportarse como transportadores
activos, como receptores especficos de ligandos endgenos, y como enzimas reguladoras que
responden a estmulos fisiolgicos y farmacolgicos.
Los frmacos que en general son molculas pequeas pueden pasar las membranas por:
a) Difusin simple.
b) Difusin facilitada.
c) Con la ayuda de un transportador sin gasto de energa.
d) Mediante un proceso activo(con gasto de energa) Este ltimo puede ser Primario o
Secundario (acoplado al transporte de otra molcula)
Las molculas de frmaco de gran tamao atraviesan la membrana por procesos de:
a) Pinocitosis
b) Exocitosis
La velocidad de difusin a travs de la bicapa lipdica depende del tamao de la molcula, de
su liposolubilidad y de su grado de ionizacin.
Las molculas pequeas y no polares son las que difunden con mayor rapidez.
Las molculas polares sin carga elctrica difunden con rapidez si son pequeas y con lentitud
si son mayores.
Las molculas ionizadas por pequeas que sean, no atraviesan la barrera lipdica.
Las molculas que pasan mal la bicapa lipdica utilizan protenas especficas que actan
como canales o como sistemas transportadores. Los canales dejan pasar molculas de un
tamao y una carga determinada a favor de un gradiente electroqumico.
Las protenas transportadoras fijan la molcula y la transfieren a travs de la membrana.
Cuando este transporte es a favor del gradiente electroqumico, no requiere energa y se
denomina difusin facilitada; cuando se realiza contra un gradiente electroqumico, consume
energa y se denomina transporte activo.
Difusin Pasiva:
Es el transporte de molculas a travs de la bicapa lipdica a favor de un gradiente de
concentracin sin la ayuda de ningn transportador.
Es el mecanismo de transporte ms habitual.
La velocidad segn la ley de Fick, ser tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de
concentracin, menor sea el tamao de la molcula y mayor sea su liposolubilidad.
La liposolubilidad depende del grado de ionizacin.
La forma ionizada no difunde, mientras que la no-ionizada difundir hasta que se
equilibre la concentracin a ambos lados de ella.
La mayora de los frmacos son electrolitos dbiles que estn ms o menos ionizados
dependiendo de su pKa y del pH del medio de acuerdo con la ecuacin de Henderson-Hasselbach.

A) Para cidos dbiles: pH = pKa +log [cido ionizado]

[cido no ionizado]
B) Para bases dbiles:

pH = pKa + log [base no ionizada]

[base ionizada]

Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (p.ej., la sangre con respecto a la luz
intestinal, orina, saliva o lquido prosttico), se producir una acumulacin del frmaco en el
lado en que haya un mayor grado de ionizacin. Las bases en el medio cido y los cidos en el
medio bsico.

21
a) Los cidos dbiles se absorben bien en el estmago, donde el pH es cido. (1.4 a 2.0)
b) Las bases dbiles se absorben bien en el intestino donde el pH es alcalino (6.6 a 7.4)
En los procesos de absorcin, el frmaco absorbido es retirado constantemente por la sangre,
que lo transporta al resto del organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso
contina hasta que la absorcin es completa.
Transporte mediante protenas de la membrana.
Se realiza a travs de protenas de la membrana y tiene las siguientes caractersticas.
La velocidad de paso es, en general, ms rpida que la difusin pasiva.
Es especfica para un tipo de soluto.
Es saturable con una cintica tipo Michaelis-Menten.
Puede haber diferencias de paso en una y otra direccin de la membrana.
Puede ser inhibido competitivamente por otros sustratos y no competitivamente por
inhibidores.
Puede ser regulado por el estado de fosforilacin de la protena-enzima.
Depende de la capacidad de cada tejido de expresar la protena.
Se puede dar en dos formas:
Sin gasto de energa.Se realiza a favor de un gradiente de concentracin.
Difusin Facilitada: Se realiza a travs de una protena que forma un canal de forma no selectiva
ya que slo depende del dimetro del poro y del tamao de la molcula.
Ejemplo: Betalactmicos y Tetraciclinas hidroflicas.
Paso mediante un transportador: Se realiza mediante una protena que reconoce determinadas
molcula, como son los aminocidos bsicos y dipptidos, por lo que es ms selectivo que la
difusin facilitada.
Con gasto de energa o transporte activo.
De esta forma se transportan los frmacos contra un gradiente electroqumico. Requiere
consumo de energa procedente del metabolismo celular, por lo que est ntimamente acoplado a
una fuente de energa, como la hidrlisis del ATP. Puede ser inhibida por mecanismos o sustancias
que interfieran la produccin de energa (cambios en la temperatura, atmsfera anaerobia o
inhibidores metablicos como el cianuro), por sustancias que interfieran las protenas
transportadoras y por la carencia de sustancias necesarias para la sntesis o funcionamiento de las
protenas transportadoras.
El transporte activo de la molcula puede ser primario o secundario al transporte primario de otra
molcula. Con frecuencia, el transporte del frmaco se asocia al de iones (como H + o Na+) que
pueden ser transportados en la misma direccin (Cotransporte) o en direccin contraria
(Antitransporte).
Este tipo de transporte activo de frmacos se ha observado en el tbulo proximal renal, el tubo
digestivo, el tracto biliar, el paso del lquido cefalorraqudeo (LCR) a la sangre y el paso de la
sangre a la saliva, as como en las bacterias (por Ej. Aminoglicsidos).
Otros Sistemas de transporte.
La filtracin a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de algunos capilares
sanguneos, donde los frmacos pasan del intersticio a los capilares, de los capilares al intersticio o
de los capilares al tbulo proximal renal a travs de hendiduras existentes entre las clulas. La
velocidad de filtracin depende del tamao de las hendiduras existentes entre las clulas y de las
partculas (por ello no pasa el frmaco unido a protenas plasmticas), del gradiente de
concentracin y de las presiones hidrosttica, en la parte arterial del capilar y coliodosmtica en la
parte venosa.
a) Exocitosis.- En este proceso las vesculas intracelulares se fusionan con la membrana
expulsando su contenido al exterior.
b) Endocitosis.- Se forma una invaginacin, pequea en un proceso denominado Pinocitosis
y una invaginacin ms grande el proceso denominado Fagocitosis, que engloban las
macromolculas del exterior de la membrana; estas invaginaciones se rompen en el
interior de la clula, formando vesculas que contienen las macromolculas. Es un
mecanismo ligado al transporte de molculas de peso molecular muy alto como

22

c)
d)

e)

profrmacos, productos de biotecnologa, hormonas peptdicas y citoquinas como insulina,

hormona del crecimiento, eritropoyetina e interleukinas.
Transcitosis.- Se realiza en la barrera hematoenceflica, el frmaco es reconocido y
captado de la sangre en un lado de la clula endotelial y liberado al SNC en el otro lado de
la clula.
Ionforos.- Son pequeas molculas sintetizadas por microorganismos, que se disuelven
en la capa lipdica de la membrana aumentando su permeabilidad.
Pueden ser transportadores mviles de iones y formadores de canal. Algunos antibiticos
inducen un aumento de la permeabilidad a diversos cationes como K+ y Ca2+.
Liposomas.- Se utilizan para favorecer el acceso de frmacos a diversas clulas. Son
estructuras sintticas formadas por una ms bicapas concntricas de fosfolpidos que
acomodan en su interior frmacos hidrosolubles o liposolubles y macromolculas
(enzimas, hormonas, antgenos, material gentico) que de esta forma consiguen acceder
a clulas con capacidad de atrapar estos Liposomas.

2. Factores que modifican la absorcin.

Solubilidad: Es ms rpida la absorcin cuando la droga est en solucin acuosa,
menor en oleosa y menor an en forma slida. Esto esta relacionado con la
polaridad, a mayor polaridad, mayor solubilidad en agua.
Cintica de disolucin de la forma farmacutica: De este parmetro depende la
velocidad y magnitud de la absorcin del principio activo.
Concentracin de la droga: A mayor concentracin, mayor absorcin.
Circulacin en el sitio de absorcin: A mayor circulacin, mayor absorcin.
Superficie de absorcin: A mayor superficie mayor absorcin. Por ejemplo: mucosa
respiratoria o peritoneal, de gran superficie, presentan gran absorcin.
El coeficiente de solubilidad relativa lpido/agua (coeficiente de particin): Indica la
tendencia de un frmaco a dejar el medio acuoso extracelular y penetrar en la
membrana lipdica.
3. Vas de Administracin de los frmacos.
A) Vas enterales de administracin de los medicamentos
La va enteral: Es cuando un frmaco ingresa por va digestiva que puede ser bucal,
sublingual, rectal y colnica.
1. Oral o bucal
Lugar: Cuando el medicamento ingresa por via oral y pasa al tubo digestivo para su absorcin.
Ventajas: Preferida por el paciente, segura, de fcil aplicacin y econmica.
Desventajas: La absorcin es errtica, expuesta a la accin de cidos del estomago, como al
efecto de primer paso, irrita las mucosas, su absorcin es relativamente lenta.
2. Sublingual
Lugar: Se deposita el medicamento por debajo de la lengua, no necesita ser deglutido.
Ventajas: Su absorcin es rpida debido a su importante vascularizacin, no pasa a travs del
estmago ni del hgado, evitando el efecto de primer paso.
Desventajas: Produce ulceraciones en la mucosa, pocas drogas se absorben por esta va, solo las
muy liposolubles.
3. Rectal
Lugar: Se introduce el medicamento por via anal y se absorbe en la mucosa rectal.
Ventajas: Su absorcin es rpida por su importante vascularizacin, pasan a la circulacin general
por el plexo hemorroidal inferior, generalmente no realizan efecto de primer paso, se puede
administrar a paciente inconciente. De utilidad para los nios.
Desventajas: Es una via no pdica y no muy aceptada por los pacientes adultos.
4. Colnica
Lugar: Aunque el medicamento se lo introduce por va anal, pasa a la mucosa colnica para
producir su accin, sufre el efecto de primer paso.
Ventajas: Se la usa generalmente para la colocacin de enemas evacuantes y contrastes para
estudios diagnsticos.

23
Desventajas: Necesita equipo para su colocacin, es una va no pdica y no muy aceptada por los
pacientes.
B) Vas parenterales de administracin de los medicamentos
La va paraenteral: Es cuando el frmaco se introduce al organismo por vas en que se
necesita colocar el medicamento la circulacin general o contacto directo con el lugar en que debe
actuar, pudiendo producir una accin sistmica o local.
1. Intradrmica
Lugar: Se introduce el medicamento por debajo de la piel.
Ventajas: Al ser su absorcin lenta hace posible una duracin del efecto prolongado, se la usa en
general para la administracin de vacunas.
Desventaja.- Puede producir lesiones cicatriciales en la piel.
2. Subcutnea
Lugar: Se introduce el medicamento en el tejido celular subcutneo.
Ventajas: Absorcin lenta y prolongada, debido a la escasa irrigacin.
Desventajas.- Es una va dolorosa, puede producir necrosis, abscesos y escaras, no se pueden
administrar grandes cantidades de medicamento.
3. Intramuscular
Lugar: Se coloca el medicamento en el tejido muscular especialmente deltoides y glteos.
Ventajas: Su absorcin es rpida debido a su importante vascularizacin, es menos dolorosa,
pudiendo administrarse substancias algo irritantes.
Desventajas: Puede producir necrosis, abscesos, escaras e impotencia funcional por lesin de
nervios.
4. Intravenosa
Lugar: Se coloca el medicamento directamente en el torrente sanguneo, se usan las venas de los
miembros superiores, subclavias y craneanas.
Ventajas: No necesita absorberse, su accin es inmediata, se pueden administrar sales irritantes,
es una va de uso continuo (venoclisis), es fcil controlar la dosis.
Desventajas: Necesita una tcnica especializada para su administracin, no se puede recuperar el
frmaco, existe mayor posibilidad de introducir infeccin, reaccin alrgica e hstica grave.
5. Intraarterial
Lugar: Se coloca el medicamento directamente en un vaso arterial.
Ventajas: Opacificar el trayecto vascular y visualizar sus anormalidades, o alcanzar altas
concentraciones de los medicamentos en un rgano o lugar especfico en forma continua o
intermitente como antibiticos o citostticos, se lo hace generalmente a travs de bombas de
inyeccin.
Desventajas: Puede producir septicemia por infeccin generalizada.
6. Intratecal
Lugar.- Se coloca el medicamento directamente en contacto con el lquido cefalorraqudeo.
Ventajas: Sirve para colocar generalmente los antibiticos, substancias de contraste y as entren
en contacto directo con el SNC y las meninges evitando la barrera hematoenceflica.
Desventajas: Puede producir meningitis.
7. Intraarticular
Lugar: Se coloca el medicamento en el espacio articular.
Ventaja: Sirve para colocar los antibiticos, antiinflamatorios, analgsicos en contacto directo con
las paredes y tejido articular.
Desventajas: Puede producir artritis sptica y hematomas.

C) Administracin de los medicamentos por la vas: respiratoria, transdrmica y tpica

1. Inhalatoria
Lugar: Se introduce por fosas nasales o bucal por medio de inspiracin forzada hacia el rbol
respiratorio.

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Ventajas: Su absorcin es rpida debido a su importante vascularizacin, su gran superficie de
absorcin, no pasa a travs del estmago ni el hgado.
Desventajas: Se necesitan nebulizadores o aerosoles para su administracin, es difcil su
dosificacin.
2. Transdrmica
Lugar: Se coloca el medicamento en la superficie de la piel y se absorbe a travs de ella para
producir un efecto farmacolgico generalizado (sistmico).
Ventajas: Cmoda y fcil de usar, su absorcin es generalmente lenta, la duracin de su efecto
prolongado.
Desventajas: A veces puede producir irritacin de la piel.
3. Tpica
Lugar: Se coloca el medicamento en el lugar de la lesin, ya sea en la piel o mucosa.
Ventajas: Sirve para el tratamiento en forma directa de las superficies corporales o mucosas.
Desventajas: Se absorben muy poco y lentamente, pueden producir sensibilizacin, para una
mejor absorcin debe eliminarse la queratina de la piel.
III) Transporte y Distribucin.Este proceso farmacocintico permite el acceso de los frmacos a los rganos en los que
debe actuar y a los rganos que los van a eliminar, y condiciona las concentraciones que alcanzan
en cada tejido. Tiene especial importancia en la eleccin del frmaco ms adecuado para tratar
enfermedades localizadas en reas especiales, como SNC, y en la valorizacin del riesgo de los
frmacos durante el embarazo y lactancia.
Tambin es importante para entender el retraso en el comienzo del efecto de algunos
frmacos como la digoxina o la terminacin del efecto de otros como el diazepam o el tiopental.
La distribucin de los frmacos slo excepcionalmente es uniforme. La mayora se
concentra de manera desigual en los distintos compartimentos o se acumula en un tejido u rgano
en particular.
Los frmacos atraviesan fcilmente el endotelio capilar por difusin o filtracin, an
protenas de tamao elevado son capaces de penetrar la pared endotelial.
Las diferencias de flujo sanguneo de los distintos tejidos y rganos permiten distinguir 3
fases principales para un frmaco muy liposoluble.
Primera Fase: En esta fase el frmaco se distribuye en los tejidos que reciben la mayor parte del
dbito cardiaco: corazn, hgado, cerebro y rin.
Segunda Fase: Llega al msculo esqueltico y a la piel.
Tercera Fase: El frmaco es captado por el tejido adiposo y el esqueleto.
Factores que impiden la distribucin uniforme de los frmacos.
1. Las diferencias de pH a ambos de algunas membranas, por ejemplo:
mucosa gstrica - membrana celular.
2. Unin a protenas plasmticas.
La mayora de los frmacos se unen de manera reversible a las protenas del organismo. Existe
gran diferencia entre la afinidad de las drogas por las protenas y la fuerza con la que se unes a
stas, algunos frmacos se encuentran en la circulacin sangunea en un 90% unido a protenas
plasmticas entre ellas la albmina.
Las molculas de frmaco unidas a protenas plasmticas son inactivas. La parte libre y la
unida estn en equilibrio, por lo tanto esta unin no impide la salida del frmaco de la circulacin,
su actividad farmacolgica, su excrecin tubular o su metabolizacin heptica, sino, que slo
retarda todos estos procesos, por lo tanto, esta unin prolonga la permanencia del frmaco en el
organismo constituyendo una especie de reservorio.
La fraccin del frmaco unido a protenas depende de:
a) La dosis
b) La concentracin total
c) De su afinidad por los sitios de unin y del nmero de estos

25
3. Fijacin a las grasas: Los frmacos muy liposolubles tienden a acumularse en el tejido
adiposo, el cual puede llegar a constituir hasta el 50% del peso corporal y en ningn caso
menor al 10%.
Los lugares de unin de la albmina plasmtica se combinan con muchos frmacos diferentes,
de modo que estos frmacos pueden competir entre s. As por ejemplo, la administracin de
un frmaco B puede limitar la unin a protenas y, por consiguiente, elevar la concentracin
plasmtica libre del frmaco A.
4. Acumulacin selectiva en clulas, tejidos u rganos: Algunos frmacos tiene afinidad
particular por algunos tejidos como el seo, la musculatura esqueltica, la queratina, o por
rganos como el hgado, la retina, el humor acuoso, etc.
5. Barrera Hematoenceflica (BHE). Esta formada por un conjunto de estructuras que
dificultan notablemente el paso de las sustancias hidrfilas desde los capilares al SNC debido
a la condiciones existentes en las clulas del tejido nervioso como la intima adhesin que
existe entre ellas sin dejar espacio intercelulares.
Adems, los frmacos acceden mal al SNC debido a la presencia de protenas transportadoras
que bombean el frmaco hacia la sangre. Los frmacos liposolubles no ionizados atraviesan
rpidamente, pero los hidrosolubles y los compuestos ionizados prcticamente no la
atraviesan.
6. Barrera Placentaria: Separa y une a la madre con el feto: Para atravesarla los frmacos
y sus metabolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de clulas y
entrar en los capilares fetales. Los frmacos pasan principalmente por difusin pasiva y su
velocidad de paso depende del gradiente de concentracin, de la liposolubilidad, del grado de
ionizacin y del pH de la sangra materna y fetal.
La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los frmacos y los metabolitos que pasan
de la madre al feto y viceversa. La barrera placentaria es particularmente acentuada en el
primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer trimestre. No se puede considerar una
barrera absoluta al paso de los frmacos; por el contrario, casi todos los frmacos pueden
atravesarla y alcanzar concentraciones significativas en el feto.
Condiciones para que se realice la distribucin y redistribucin de los frmacos en el
organismo.
Para que un frmaco pase a los diferentes compartimientos corporales y actu en el lugar
donde se lo necesita (rgano blanco), debe estar disuelto y no unido a las superficies celulares ni
a las macromolculas (receptores).
Tambin puede ser de pequeo peso molecular y no estar ionizado, adems la zona debe
tener un flujo sanguneo adecuado para que los rganos blanco puedan recibir mayor cantidad de
frmaco.
Por lo tanto las condiciones para la distribucin son:
1. Unin a protenas plasmticas (Sitios de unin inertes)
La mayora de los frmacos pueden unirse dentro y fuera del compartimiento vascular a
la albmina y a otras protenas plasmticas no receptoras, a estos sitios de unin (fijacin) se los
llama inertes, para diferenciarlos de la unin a los receptores. La unin con la albmina influye en
la distribucin del frmaco dentro del organismo y determina que cantidad de frmaco queda libre
en la circulacin para poder actuar.
2. Tamao molecular
El tamao molecular determina el peso molecular del frmaco, si este es bajo atraviesa
las membranas por filtracin, si es mediano o alto y poco liposoluble por transporte activo, si es
muy alto no llega atravesar las membranas quedndose generalmente en el torrente sanguneo,
como el caso del frmaco unido a la albmina.
3. Liposolubilidad
La liposolubilidad est dada por el grado de ionizacin de un frmaco, las molculas ms
liposolubles no estn ionizadas y difunden fcilmente a travs de las membranas. Las molculas
hidrosolubles estn ionizadas hacindose ms polares y no difundiendo a travs de las
membranas.

26
El pH del medio determina el grado de ionizacin de las molculas. La gran mayora de los
frmacos son cidos y bases dbiles, difunden ms fcilmente.
4. Flujo sanguneo
El flujo sanguneo determina la velocidad con que las molculas de un medicamento son
distribuidas a un tejido especfico y la eficacia con que se mantiene la gradiente de concentracin
entre la sangre y el tejido. Por lo tanto, la concentracin alcanza un rpido equilibrio entre la sangre
y los rganos si tienen un flujo sanguneo elevado.
5. Solubilidad tisular
Cuando un frmaco se une a las clulas de los rganos puede alcanzar importantes
concentraciones, pero si el rgano es muy grande no llegar a tener concentraciones muy altas.
6. Capacidad de atravesar membranas
Esta dada por el tamao molecular y la liposolubilidad de los frmacos y es inversamente
proporcional a su tamao molecular y directamente proporcional a su liposolubilidad.
Volumen aparente de distribucin:
Si el organismo estuviera organizado como un Compartimento nico en cuya agua se
distribuye el frmaco uniformemente, se podra calcular dicho volumen dividiendo la cantidad
administrada por la concentracin plasmtica alcanzada, que sera la misma que en el resto del
organismo. Pare en realidad, el frmaco que hay en el organismo no solo est disuelto en el agua
corporal, sino que puede estar unido a las protenas del pasma y a los tejidos, por lo tanto, el
volumen de distribucin (VD) no es un volumen real, sino un volumen aparente que relaciona la
cantidad total del frmaco que hay en el organismo en un determinado momento con la
concentracin plasmtica.
VD = Cantidad de frmaco en el organismo
Concentracin Plasmtica del frmaco.
Es decir, el volumen aparente de distribucin de un frmaco es el volumen en el que
tendra que haberse disuelto la dosis administrada de un frmaco para alcanzar la concentracin
plasmtica observada. Este volumen aparente depender del volumen real en el que se distribuye
el frmaco, de unin a las protenas plasmticas y de unin a los tejidos.
Los volmenes de distribucin de un frmaco no representan el volumen real del frmaco
y pueden cambiar por diversas variables como la edad, sexo, tipo de enfermedad, pKa, afinidad a
protenas plasmticas o tisulares, coeficiente de separacin de los tejidos grasos, etc.

IV) Metabolismo o Biotransformacin de las Drogas.

Cuando los frmacos penetran en el organismo, la mayora de ellos son transformados
parcial o totalmente en otras sustancias. Existe una minora de frmacos que no sufren
transformacin alguna y son excretados sin modificar.
Para eliminar un agente extrao se altera la estructura qumica, sus propiedades fsico-qumicas y
alguna de las veces su actividad biolgica.
Este conjunto de procesos es denominado biotransformacin y sucede principalmente en el
hgado. Tambin se puede dar pero en menor proporcin en el intestino, en la piel, en los
pulmones, en el rin y en el plasma.
A nivel celular las enzimas encargadas de este proceso se pueden encontrar en el
citoplasma, mitocondrias o retculo endoplsmico liso.
La biotransformacin es un proceso que luego de la interaccin del medicamento con el
receptor, se realizan acciones metablicas por medio de los cuales se termina con la accin
medicamentosa, la biotransformacin se puede producir entre el momento de la absorcin hasta la
excrecin, por esto a veces la detoxicacin tiene una similitud semntica con la biotransformacin.
Este proceso es necesario, porque limita la accin del frmaco, lo activa o desactiva y aumenta o
disminuye sus efectos benficos o txicos.
Las reacciones de biotransformacin se pueden clasificar en dos fases:
Reacciones de Fase I: La funcin de las reacciones que comprenden la primera fase es incorporar
al elemento extrao o xenobitico liposoluble grupos polares, tales como hidroxilos (-OH),
carboxilos (-COOH), aminos (-NH2), etc. La introduccin de estos grupos no siempre supone

27
prdida de la actividad biolgica del compuesto y en algunos casos, puede haber aumento o un
cambio cualitativo de la actividad. Esta fase se realiza principalmente en el hgado.
Las reacciones propias de esta fase son:
a) Oxidaciones. Son las ms frecuentes y se llevan a cabo a travs de un sistema de oxidasas de
funcin mixta del retculo endoplsmico. Este sistema enzimtico es denominado sistema
microsomal oxidante de frmacos y es responsable de ms del 90% de las transformaciones.
Este sistema requiere de oxgeno molecular y NADPH, su funcin es catalizar la incorporacin de
un tomo de oxgeno al frmaco. La enzima clave de este sistema es la oxidasa terminal
denominada citocromo P-450. Esta hemoprotena se encuentra fundamentalmente a la forma
oxidada en el organismo y es en este estado que se une al sustrato (xenobitico), de acuerdo a las
siguientes reacciones.
1) NADPH + O2 NADP+ + oxgeno activo + H2O
2) Sustrato (frmaco) + Oxgeno activo + H2O Sustrato oxidado
Este sistema puede ser inducido o inhibido. Los frmacos pueden competir entre s por las
enzimas que lo componen.
Un frmaco puede aumentar la velocidad de su propia biotransformacin, as como
tambin la de otros frmacos que son sustratos del mismo sistema.
Reacciones de oxidacin extramicrosomales.
Alcohol y aldehdo deshidrogenasa. Son poco especficas, utilizan NAD, actan en el
metabolismo del etanol.
Xantino oxidasas: Responsables de la degradacin de xantinas y cido rico.
Monoaminoxidasa (MAO): Se ubica en la mitocondria y acta sobre diversas aminas de
cadena corta, pero no sobre las alfametiladas.
Diaminoxidasa: Acta sobre la histamina, diaminas de cadena aliftica corta y algunas tri y
tetraminas.
b) Reducciones: Son catalizadas por el sistema microsomal. Fundamentalmente consiste en
agregar tomos de hidrgeno a tomos de nitrgeno.
c) Hidrlisis: Esta reaccin se produce casi exclusivamente en los compuestos que tiene una unin
ster o una amida, y las enzimas correspondientes son esterasas o amidasas. Estas enzima se
encuentran en el plasma, hgado y muchos otros tejidos, principalmente en la fraccin no
microsomal.
Existen tambin otras hidrolasas llamadas glucosidasas y peptidasas que son
especialmente abundantes en el tubo digestivo, donde pueden inactivar diversos frmacos antes
de su absorcin.
Reacciones de Fase II. Incluye reacciones de sntesis o conjugacin. Generalmente convierten los
metabolitos intermedios procedentes de la Fase I en productos finales que son fcilmente
eliminados del organismo.
Son reacciones por las cuales el xenobitico o un metabolito se une a una molcula endgena o
grupo de molculas para formar un conjugado.
El xenobitico debe tener un grupo en su molcula que pueda participar en la unin con la
molcula endgena.
Si el grupo no existe, deber ser incorporado por las reacciones de Fase I.
Fase I

Fase II
XOH
XO-A
El
frmaco
X es hidroxilado por reacciones de Fase I y
conjugado en Fase II con una molcula endgena de A para formar el complejo XA.
Las reacciones de Fase II adems de hacer mucho ms polar la molcula, en la mayora de los
casos anulan su actividad biolgica por lo cul se les denomina reacciones detoxificantes.
Estas reacciones de conjugacin se realizan principalmente en el hgado.
El sustrato endgeno (A) generalmente es el cido glucornico.
Las enzimas que participan son N-acetiltransferasas, Metiltransferasas, Sulfotransferasas,
Glucoroniltransferasas y Glutationtransferasas.

28
Las reacciones de Fase II compiten con el metabolismo de los compuestos endgenos. Este hecho
puede tener graves consecuencias en inmadurez heptica, inanicin o enfermedad heptica
avanzada.
Fg. 2: Procesos Metablicos que
puede experimentar un Frmaco

Sitios de biotransformacin.
Aunque casi todos los tejidos tienen la capacidad de metabolizar los frmacos, el hgado
es el rgano principal de la biotransformacin. Tambin se realiza biotransformacin en la mucosa
gastrointestinal, los pulmones, la piel y los riones.
El resto de los rganos producen biotransformacin de muy pocos medicamentos.
Efecto de Primer Paso: Los frmacos que se administran por va oral pueden ser inactivados
dentro del tubo digestivo por enzimas de las secreciones digestivas o de las bacterias, dentro del
hgado o en la clula intestinal. Como consecuencia de lo anterior la proporcin de frmaco activo
administrado que llega a la circulacin sistmica puede ser bastante pequea. En estos casos
existe una diferencia ms o menos notable entre la dosis eficaz por va oral y la dosis eficaz que se
administra por va endovenosa.
La magnitud de este efecto de primer paso depende de la eficiencia de los sistemas enzimticos
sealados anteriormente encargados del metabolismo de los frmacos.
Sistema microsomal oxidante de frmacos.
La mayora de las enzimas que biotransforman los frmacos, estn en las membranas del
retculo endoplsmico liso y producen la detoxicacin.
La funcin microsmica acta en forma combinada con el sistema de las oxidasas.
Para que se lleven a cabo las oxidaciones en los microsomas debe haber un agente
reductor como el NADPH, citocromo P-450 reductasa y de oxgeno molecular.
Enzimas intervienen en el proceso de oxidacin-reduccin de la biotransformacin.
En estos procesos intervienen dos enzimas microsmicas fundamentales:
Flavoproteina: NADPH citocromo P-450 reductasa.
Hemoproteina: citocromo P-450 que funciona como oxidasa terminal.
Enzimas y substratos que son necesarios para que se lleven a cabo las oxidaciones de los
frmacos.
1. Citocromo P- 450
2. Citocromo P- 450 reductasa
3. NADPH
4. Oxgeno molecular
Induccin e inhibicin enzimtica.
El proceso de induccin acelera el metabolismo o disminuye la accin farmacolgica del
inductor y de los frmacos que se administran con l. Se ha visto que la induccin enzimtica
puede exacerbar la toxicidad tisular mediada por los frmacos.
La inhibicin enzimtica logra competir con las enzimas especialmente con la citocromo
oxidasa, al bloquearla no se produce la biotransformacin, esto aumenta la actividad de algunos
medicamentos.
Importancia clnica del metabolismo de los frmacos.
Los medicamentos al ingresar a nuestro organismo tienen diferentes caractersticas, las
que pueden ser cambiadas por los procesos metablicos como por ejemplo:
Pasar de activo a inactivo o inactivo a activo, de poco txico en ms txico, tambin convertirse en
un metabolito de mayor actividad farmacolgica.

29
Factores retrasan el metabolismo de los frmacos.
1.La va de ingreso del frmaco
2.La fijacin a las protenas plasmticas
Diferencias individuales que influyen en la biotransformacin.
Existen factores genticos que alteran la velocidad del metabolismo y se transmiten por caracteres
autosmicos recesivos.
Otros factores son los ambientales (xenobiticos) como el hbito de fumar o trabajadores que
se exponen a substancias inductoras, etc.
Estas diferencias dificultan la dosificacin y limitan efectos teraputicos.
Interacciones frmaco-frmaco durante el metabolismo.
El uso de dos o mas frmacos juntos puede producir alteraciones en sus metabolismos y por
lo tanto en sus efectos farmacolgicos, es muy importante conocer sobre la interaccin de los
medicamentos.
Interrelacin entre frmacos y compuestos endgenos.
Varios frmacos compiten por el mismo substrato endgeno y el frmaco que reacciona con
mayor rapidez puede depletar las cantidades de substratos endgenos en forma eficaz y alterar el
metabolismo del frmaco que reacciona con mayor lentitud.
Enfermedades que afectan el metabolismo de los frmacos.
Diferentes enfermedades como las hepticas, cardiacas, pulmonares, tiroideas, diabetes,
envenenamientos, alteran a veces en forma importante el metabolismo de los frmacos,
produciendo efectos adversos imprevisibles, especialmente la insuficiencia heptica.
El metabolismo de los frmacos y los productos txicos.
Cada vez existen ms pruebas de que el metabolismo de los frmacos y de otras substancias
qumicas extraas al organismo no siempre constituyen un proceso bioqumico inocuo, que solo
sirva para detoxicar o eliminar el compuesto del organismo, sino que pueden producir reacciones
txicas en varios rganos, que a veces son inaparentes, hacindose visibles si se saturan o
agotan los mecanismos alternativos de detoxicacin de metabolitos.

V) Excrecin de las drogas

La concentracin activa del frmaco en el organismo disminuye como consecuencia de dos
mecanismos. La metabolizacin y la excrecin.
Los frmacos liposolubles, aunque se filtran por el rin, se reabsorben y deben
metabolizarse (principalmente en el hgado) a metabolitos ms polares. Estos metabolitos junto a
frmacos hidrosolubles, se excretan principalmente por el rin y la bilis. La mayora de los
frmacos se eliminan en mayor o menor proporcin, por ambos mecanismos. Las caractersticas
de eliminacin de un frmaco son importantes en el momento de elegir el frmaco adecuado en
funcin de la duracin del efecto y del nmero de dosis deseadas, as como para valorar los
factores que pueden alterarlas.
Los frmacos se excretan, por orden decreciente de importancia de la siguiente forma:
a) Excrecin renal: Es la va ms importante de excrecin de los frmacos siendo
particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta va,
en forma inalterada o como metabolitos activos.
Las drogas se excretan por filtracin glomerular y por secrecin tubular activa siguiendo los
mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. La cantidad final de un
frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin
tubular, menos la reabsorcin tubular.
La filtracin glomerular que depende de la presin sangunea.
La secrecin tubular se produce por mecanismos de transporte activo.
La reabsorcin tubular no es un mecanismo de excrecin porque evita que se eliminen
las substancias de alto grado de liposolubilidad y depende del pH del medio urinario.

30
Los cidos dbiles son excretados ms rpidamente en una orina alcalina y las bases
dbiles en una orina cida.
Fg.3

b) Excrecin biliar: sigue en importancia a la excrecin urinaria y est muy relacionada con
los procesos de biotransformacin.
c) Excrecin intestinal (circulacin enteroheptica): Los frmacos pueden pasar
directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusin pasiva en partes distales en que
el gradiente de concentracin y la diferencia de pH lo favorezcan. Adems existen
abundantes sistemas de transporte (glucoprotenas) capaces de facilitar la excrecin.
Los frmacos eliminados inalterados a la luz intestinal a travs de la bilis o del epitelio intestinal
pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentracin.
Este proceso da lugar a un fenmeno denominado circulacin enteroheptica en que parte del
frmaco que pasa a la luz intestinal es reabsorbido, lo que retrasa la eliminacin y prolonga la
concentracin plasmtica efectiva y la duracin del efecto.
Algunas drogas se excretan por las heces en una proporcin variable, en forma inalterada,
cuando escapan a los procesos de la absorcin gstrica o intestinal.
d) Excrecin por la leche: Puede ser importante en la mujer que amamanta por la posibilidad
de producir efectos colaterales en el lactante.
La mayora de los frmacos que ingiere la madre pasan tambin al nio en proporcin variable.
El nio, sobre todo el recin nacido es ms susceptible que los adultos a la mayora de las
drogas.
e) Excrecin por va pulmonar: Es la ms importante para la eliminacin de los gases
anestsicos.
VI) Variables Farmacocinticas y Dosis Farmacolgicas.
1. Curva de concentracin e intensidad de respuesta a los frmacos.
Un frmaco luego que alcanza el mximo de su concentracin y produce su accin
farmacolgica, esta va decayendo en funcin del tiempo, debido a los procesos de
biotransformacin y excrecin (depuracin) formando una curva Gauss caracterstica.(Fg.4)

Fg.4

31

2. Biodisponibilidad.
Es la cantidad de frmaco inalterado, que al estar libre o disponible y ocupar un receptor,
produce una accin farmacolgica sobre una clula u rgano blanco.
Por lo general existe relacin entre la biodisponibilidad, el grado de absorcin, la
concentracin del frmaco no unido en la circulacin general, su concentracin en el sitio de
accin y la intensidad de la respuesta farmacolgica.
Es la fraccin de la dosis administrada que llega al plasma y esta disponible para cumplir el
efecto farmacolgico.
Se usa este trmino para indicar la proporcin de frmaco que alcanza la circulacin sistmica tras
su administracin oral, teniendo en cuenta tanto su absorcin como su degradacin metablica
local.
Este parmetro no depende slo del preparado farmacolgico: tambin influyen las
variaciones de la actividad enzimtica de la pared intestinal o del hgado, el pH gstrico o la
motilidad intestinal. Debido a esto no se puede hablar estrictamente de la biodisponibilidad de un
determinado preparado, sino, slo de ese preparado en un individuo y una ocasin determinados.
Este concepto tiene una utilidad limitada, ya que se basa nicamente en la proporcin total
del frmaco que alcanza la circulacin sistmica y no considera la velocidad de absorcin. Por
ejemplo: si un frmaco se absorbe completamente en 30 minutos, alcanzar una concentracin
plasmtica mucho mayor y por consiguiente, tendr un efecto ms intenso que si se absorbe ms
lentamente.
El concepto de biodisponibilidad comprende dos aspectos: la intensidad de la absorcin,
medida como el rea bajo la curva en una representacin grfica de concentraciones plasmticas
versus tiempo y la velocidad de absorcin, representada por la concentracin plasmtica mxima
alcanzada (Cmax) y el tiempo requerido para alcanzar dicha concentracin mxima (Tmax).
La biodisponibilidad de un frmaco da idea de su velocidad de absorcin y de la cantidad
del mismo que llega a la biofase de los receptores tisulares, en los que debe ejercer su accin. Si
el valor de su biodisponibilidad oral se acerca a la unidad, el frmaco se absorbe bien y sufre
escaso metabolismo (poco efecto de primer paso de la barrera heptica) Por el contrario, si su
biodisponibilidad es slo una fraccin pequea de 1, indica que el frmaco se absorbe peor, o que
sufre un metabolismo heptico aumentado.
3. Concepto de vida media y su frmula de clculo.
Es el tiempo que transcurre desde que un frmaco se ha distribuido (volumen de
distribucin), hasta haber perdido un 50% de su concentracin estable en sangre, es decir que
debido a los mecanismos de depuracin, disminuya en un 50% del organismo.
La duracin del medicamento en el cuerpo depender tanto del volumen de distribucin
como de la velocidad de depuracin.
Se calcula como:
t 1/2 = 0.7 Vd/D
Supongamos que tenemos una Cmax. de 15 mg/lts en T`cero de Teofilina, si al cabo de un
tiempo de 8 hrs se observa una concentracin de 7.5 mg/lts., eso corresponde a la Vida Media.
Luego para que disminuya de 7.5 a 3.75 (la mitad) deberan transcurrir otras 8 hrs, por lo tanto en
cualquier punto de la fase descendente se puede alcular la vida media. La Vida Media nos sirve
para saber en cuanto tiempo el frmaco se va eliminando del organismo. (Fg.5)
0_____________ 8 hrs.______________16 hrs.

15 mg/lts

7.5 mg/lts

3.75 mg/lts

32

1 vida

2 vida

Fg.6

Anlisis del grfico:

En la 1 vida media, la conc. plasmtica se redujo a 7,5 mg lo que corresponde a un 50% del total
En la 2 vida media, la conc. plasmtica se redujo a 3.75 mg lo que corresponde a un 25 % del total
En la 3 vida media, la conc. plasmtica se redujo a 1.875 mg lo que corresponde a un 12.5% del
total
En la 4 vida media, la concentracin plasmtica se redujo a 0.94 mg lo que corresponde a
un 6.25% del total
En la 5 vida media, la conc. plasmtica se redujo a 0.47 mg lo que corresponde a un 3% del total
Por lo tanto, este frmaco, despus de 5 vidas medias; el equivalente a 40 hrs, se elimin en 97%
del total.
Ahora, si se administra el doble de la dosis, se obtendrn concentraciones mucho ms altas,
pero de igual forma va a demorar 5 vidas medias en ser eliminado. Por ejemplo, s un frmaco
tiene una vida media de 8 hrs, se elimina totalmente del organismo en 40 hrs, ya que la eliminacin
se demora 5 vidas media (8 x 5 = 40 hrs.).
Aplicacin clnica de la t plasmtica:
Calcular intervalo entre dosis
Predecir el tiempo en que se eliminar todo el frmaco del organismo.
4. Clearance o depuracin
Es la depuracin o eliminacin de una droga por unidad de tiempo.
Es generalmente constante dentro de las concentraciones teraputicas.
Indica la capacidad de un rgano determinado para eliminar un frmaco. Se expresa
mediante el nmero de mililitros de plasma que el rgano aclara o depura (es decir, de los
que elimina totalmente el frmaco) en una unidad de tiempo. El Clearance no indica cuanto
es la cantidad de droga que se elimina, sino el volumen de plasma que es limpiado de la
droga por minuto.
a) Clearance sistmico o total.: Es el ndice o la depuracin de una droga por unidad de
tiempo, por todas las vas.
Cl. sistmico. (ml) = Cl. renal (ml) + Cl. heptico (ml) + Otros Cl. (ml)
Que el clearance total de un frmaco sea 100 ml/minuto significa que por cada minuto, 100 ml
de sangre sern depurados de frmaco

33
b) Clearance heptico: Es la eliminacin de una droga por biotransformacin metablica y/o
por eliminacin biliar. La induccin Enzimtica del sistema microsomal heptico, aumenta
el clearence
c) Clearance renal: Es la cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo de la droga a
travs de la filtracin glomerular, la secrecin tubular y la reabsorcin tubular. Por filtracin
slo pasa la fraccin libre no ligada a protenas. Por lo tanto el Clearance depende de la
proporcin de fraccin libre de la droga. La secrecin tubular se realiza por transporte
activo y depender de las protenas transportadoras, las enzimas que intervienen y el
grado de saturacin de los transportadores.
5. Concentracin estable o steady state:
Los parmetros farmacocinticos, vida media, volumen de distribucin y Clearance
determinan la frecuencia de la administracin de los frmacos y las dosis para alcanzar el estado
de concentracin estable o steady state (estado estacionario) de una droga. Esto permite obtener
el efecto farmacolgico. Generalmente para obtener el estado de meseta o steady state, se usan
intervalos equivalentes a cuatro vidas media.
6. Bioequivalencia:
En conjunto, se considera que dos medicamentos son bioequivalentes si son equivalentes
farmacuticos (es decir, si contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma
forma de dosificacin) y si su biodisponibilidad (en magnitud y velocidad) despus de su
administracin a dosis iguales (molares) son similares en tal grado que, sus efectos, en trminos
de eficacia y seguridad, se supone sern esencialmente los mismos. Se asume, por tanto, que si
se cumplen estos requisitos las dos especialidades farmacuticas son intercambiables, es decir,
una de ellas puede sustituir a la otra en el tratamiento de una enfermedad o sntoma en un
paciente concreto.
La Bioequivalencia, tambin debe controlarse a travs del control de calidad y de esta
manera estudiar si un producto farmacutico nuevo se comporta de una manera suficientemente
similar al ya existente para poder usarlo en su lugar sin provocar alteraciones en los parmetros
farmacolgicos y clnicos.
Un ensayo clnico cuyo objetivo sea la comparacin de la biodisponibilidad de dos
formulaciones farmacuticas de un mismo principio activo, se denomina estudio de
bioequivalencia. Si se concluye que las dos formulaciones son bioequivalentes, asumimos que
producirn el mismo efecto teraputico, aunque, si no se han comparado farmacodinmicamente,
no podemos decir con propiedad que sean teraputicamente equivalentes.
Estudios de Bioequivalencia
Los parmetros ms importantes a considerar son el rea bajo la curva (ABC), que indica
el grado de absorcin, la concentracin mxima (Cmax), que depende de la velocidad y del grado
de absorcin, y el tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax) que depende de la rapidez de la
absorcin (figura 7). Se acepta en general que los parmetros de biodisponibilidad del genrico no
deben diferir del producto de marca en ms de un 20%. La figura 8 representa una ptima
bioequivalencia de dos formulaciones de un antihistamnico H 2, obtenido de un estudio realizado en
una unidad de ensayos clnicos. En esta figura aparecen los rangos de variacin de los parmetros
farmacocinticos aceptados internacionalmente. Para frmacos con un margen teraputico
reducido puede ser necesario considerar unos lmites ms estrechos.

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Fg. 7 Curva concentracin plasmtica-tiempo,

utilizada para medir la biodisponibilidad de un frmaco. En la ordenada se representan los niveles
plasmticos del frmaco, a los distintos tiempos que, tras su administracin oral en una sola dosis,
se indican en la abscisa.

Fg.8 : Estudio cruzado realizado en una

unidad de ensayos clnicos en 16 voluntarios sanos, en el que se demuestra la buena equivalencia
de dos formulaciones farmacuticas orales de un antihistamnico H 2. La ordenada indica las
concentraciones plasmticas del Antagonista H 2, obtenidas a los tiempos despus de la
administracin oral de una sola dosis, que se indican en la abscisa.

7. Equivalentes farmacuticos
OMS: Dos productos son equivalentes farmacuticos si contienen la misma cantidad del mismo
principio activo en la misma forma farmacutica; si cumplen los mismos estndares o comparables
y si son para administrarse por la misma ruta.
Sin embargo, la equivalencia farmacutica no implica necesariamente equivalencia
teraputica ya que las diferencias en los excipientes y/o los procesos e manufactura pueden llevar
a diferencias en el comportamiento de los productos.

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Cuestionario N 1:Principios Generales

Seale la diferencia que existe entre un frmaco y un medicamento.
Qu entiende por farmacodinamia?
A qu se refiere la posologa?
Cul es el origen principal de las drogas que hoy se destinan al uso farmacolgico?
Defina de la forma ms precisa los siguientes trminos:
a)
Xenobitico b) Autacoide c) Forma farmacutica d) Principio activo e)
Especialidad farmacutica.
6. A qu se refiere un estudio Fase IV
7. Seale algunas de las funciones del ISP y la FDA
8. Sobre los receptores farmacolgicos seale:
a)
Tipo de estructura
b) Ubicacin
c) Tipo de sustancias con las que puede unirse
d) Cambios que puede producir al unirse a un ligando
e) Funciones
9. Segn las teoras ocupacionales, cuando se produce el efecto mximo?
10. Qu significa actividad intrnseca?
11. Qu representan los siguientes valores de ?
a) 1
b) 0,5
c) 0
12. Para el siguiente equilibrio:
k1
k3
A+R
AR
ARa
Respuesta farmacolgica
k2
k4
Seale:
a)
El tipo de unin que favorece la forma Ra
b)
Puede un antagonista formar el complejo AR?
c)
Cmo ser la relacin entre k3/ k4 para un agonista parcial y para un agonista
completo o total?
d)
Qu es necesario para que se produzca la respuesta farmacolgica
13. Qu son los sistemas efectores?
14. Qu relacin existe entre la Protena G y la adenilciclasa? Para este sistema, cual es el
primer mensajero y segundo mensajero?
15. Mencione dos formas de activar y dos de inhibir el sistema adenilciclasa?
16. Qu relacin existe entre los fosfolpidos y el sistema fosfolipasa C? Para este sistema.
Cules son los segundos mensajeros?
17. Qu funcin cumplen las protenas quinasas en los sistemas de respuesta?
18. Seale dos diferencias entre un canal inico controlado por ligando y un receptor asociado
a protena G.
19. Los trabajadores de una fbrica de explosivos donde se produce nitroglicerina todos los
lunes por la maana al llegar a su trabajo se quejan de fuertes dolores de cabeza y
mareos. Sin embargo, desde el da martes al viernes no aparece ninguno de estos
sntomas. Qu fenmeno farmacolgico puede explicar esta situacin?
1.
2.
3.
4.
5.

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20. Un sujeto lleva utilizando durante mucho tiempo un antagonista de los receptores beta lo
que contribuye a manejar un cuadro de taquicardia. Luego deja bruscamente de utilizar
este frmaco y aparece una taquicardia an mayor a la que lo afectaba. Seale el tipo de
fenmeno farmacolgico que se manifiesta en este sujeto.
21. Qu es la farmacocintica?
22. Qu factores intervienen en la concentracin final de un frmaco en el sitio de accin?
23. Qu fraccin del frmaco es la que es capaz de unirse a los receptores encargados de la
respuesta farmacolgica?
24. A qu tipo de estructuras o tejidos se pueden unir los frmacos?
25. Cmo se relaciona la liposolubilidad de un frmaco y su concentracin en el sitio de
accin?
26. Qu papel juega el pH del medio de absorcin en la concentracin del frmaco en su sitio
de accin?
27. Qu rganos son los principales en la desintoxicacin de sustancias?
28. Qu son las reacciones de Fase I y de Fase II?
29. Seales las vas en que pueden ser administrados los frmacos al organismo humano.
30. Qu relacin existe entre los parmetros farmacocinticos y el efecto de un frmaco?
31. Qu importancia tiene el concepto de Biodisponibilidad?
32. Qu se necesita para que dos medicamentos sean bioequivalentes?