Frmacos Bioequivalentes

Sayra Ivette Aranda Alcaraz

Divisin de Ciencias e Ingenieras Campus Len, Universidad de Guanajuato,
Loma del Bosque 103, 37150 Len Guanajuato, Mxico
(Dated: July 23, 2016)
Resumen: Se analiz estadsticamente como actan dos frmacos de distintas marcas
para comprobar su bioequivalencia y con ello ms personas puedan tener una opcin
diferente a su tratamiento usual.

I.

INTRODUCCIN

La palabra estadstica a menudo nos trae a la mente imgenes de nmeros en grandes arreglos y tablas, de
volmenes de cifras relativas a nacimientos, muertes, impuestos, poblaciones, ingresos, deudas, crditos y dems. La
estadstica es mucho ms que slo nmeros y grficas bonitas. Es una ciencia con tanta antigedad como la escritura,
y es por s misma auxiliar de todas las ciencias, as como de las actividades humanas.
La estadstica que conocemos hoy da se debe gran parte a los trabajos matemticos de aquellos hombres que
desarrollaron la teora de las probabilidades, con la cual se adhiri la estadstica a las ciencias formales .Desde los
comienzos de la civilizacin han existido formas sencillas de estadsticas, pues se utilizaban representaciones grficas
y otros smbolos en pieles, rocas, palos de madera y paredes de cuevas para contar el nmero de personas, animales
y otras cosas. Los romanos, maestros de la organizacin poltica, fueron quienes mejor supieron emplear en la
antigedad los recursos de la estadstica, cada cinco aos llevaban a cabo un censo de la poblacin, y los funcionarios
pblicos tenan la obligacin de anotar nacimientos, defunciones y matrimonios, sin olvidar los recuentos peridicos
del ganado y de las riquezas contenidas en las tierras conquistadas.
Godofredo Achenwall acu en 1760 la palabra estadstica, que extrajo del trmino italiano statista (estadista),
crea que los datos de la nueva ciencia seran el aliado ms eficaz del gobernante consciente, la raz remota de la
palabra se halla en el trmino latino s t a t u s, que significa estado o situacin. Achenwall es considerado el padre
de la estadstica y a Adolfo Quetelet, se le considera el padre de la estadstica moderna por su inters en destacar la
importancia de la aplicacin de los mtodos estadsticos, orientada en un doble sentido: terico y prctico.
En nuestros das, la estadstica se ha convertido en un mtodo efectivo para describir con exactitud los valores de
los datos econmicos, polticos, sociales, psicolgicos, biolgicos y fsicos, y sirve como herramienta para relacionar
y analizar dichos datos. El trabajo del experto estadstico no consiste ya slo en reunir y tabular los datos, sino
sobre todo en interpretar esa informacin. El desarrollo de la teora de la probabilidad ha aumentado el alcance
de las aplicaciones de la estadstica, muchos conjuntos de datos se pueden estudiar con gran exactitud utilizando
determinadas distribuciones probabilsticas, la probabilidad es til para comprobar la fiabilidad de las inferencias
estadsticas y para predecir el tipo y la cantidad de datos necesarios en un determinado estudio estadstico [1].
En la actualidad, la estadstica ocupa un lugar de gran importancia en la investigacin y en la prctica mdica. El
presente trabajo realiza un anlisis enfocado en este tema ya que se buscara la bioequivalencia de dos medicamentos
anti plaquetarios.

II.

RECOPILACIN DE DATOS

Los pacientes sometidos a procedimientos de intervencin coronaria percutnea, al igual que en pacientes con
enfermedad coronaria, deben recibir en forma indefinida tratamiento con cido acetilsaliclico (AAS) y Clopidogrel.
El desarrollo de nuevos productos a base de Clopidogrel a menores costos ayuda a evitar la discontinuacin prematura
de la terapia antiplaquetaria.

Electronic

address: arandaas2015@licifug.ugto.mx

2
El objetivo de este estudio fue comprobar la bioequivalencia farmacodinmica del clopidogrel de Laboratorios
R (CLOP L) comprimidos de 75 mg, administrado en una dosis diaria durante 7 das frente al
Leti SAV, Cravid
R tabletas de 75 mg (CLOP S), administrados de manera similar, en su capacidad
producto de referencia Plavix
para inhibir la agregacin plaquetaria, administradas en una poblacin de voluntarios sanos.
Ingresaron al estudio 20 voluntarios con una edad promedio de 23.3 4.91 aos, peso de 64.85 7.10 Kg, talla
1.7 0.08 m, IMC 22.38 2.13. Presin arterial sistlica de 107.53 9.17, Presin arterial diastlica de 71.93 4.01
mmHg y pulso 72.73 7.81 lpm. Con examen fsico y exmenes paraclnicos normales.
El estudio tiene un error Alfa de 5% y Beta de 1% [2].
Voluntario CLOP L(inicio) 7 dias % Descenso ClOP S(inicio) 7 dias % Descenso
1
80
22
72.50
64
30
53.13
2
75
35
53.33
69
50
27.54
3
64
39
39.06
97
37
61.86
4
79
54
31.65
68
44
35.29
5
43
23
46.51
63
40
36.51
6
71
70
1.14
80
50
37.50
7
78
23
70.51
91
33
63.74
8
55
31
43.64
74
51
31.08
9
76
39
48.68
79
47
40.51
10
89
48
46.07
71
19
73.24
11
64
31
51.56
99
61
38.38
12
85
33
61.18
67
25
62.69
13
80
40
50.00
78
22
71.79
14
68
30
55.88
92
26
71.74
15
80
13
83.75
89
11
87.64
16
65
30
53.85
87
22
74.71
17
76
27
64.47
94
41
56.38
18
72
22
69.44
68
27
60.29
19
57
17
70.18
76
19
75.00
20
93
48
48.39
89
30
66.29
Table I: Resultados de la agregacin plaquetaria medida en los 20 sujetos voluntarios que fueron sometidos a la administracin
de CLOP L y CLOP S

III.

ANLISIS DE DATOS

Primero se realizarn diferentes pruebas sobre el conjunto muestral obteniendo medidas de tendencia central (media,
mediana), medidas de dispersin (rango, varianza, desviacin estndar) y medida de posicin (percentiles).

Media (
x)
Mediana(
x)
Varianza ( s2 )
Des. Estndar(s)
Valor mn.
Valor mx.
Rango
25 cuartil
75 cuartil

CLOP L (% Descenso) ClOP S (% Descenso)

53.10
56.27
52.45
61.07
312.95
311.01
17.69
17.64
1.41
27.54
83.75
87.64
82.34
60.10
46.40
38.16
65.72
71.75

Table II: Medidas de tendencia central

Al realizar una inferencia estadstica podemos sacar conclusiones generales para toda la poblacin a partir del
estudio de la muestra, y el grado de fiabilidad o significacin de los resultados obtenidos. Primero se realiz una
aproximacin de los parmetros de una funcin de densidad especfica , primero organizando los datos en histogramas
y posteriormente ajustando una funcin de densidad.

Figure 1: Funcin de Densidad para CLOP L .

Figure 2: Funcin de Densidad para CLOP S .

4
Se puede observar que las 2 grficas no son unimodales debido a que valores especficos de las variables aleatorias
tienen un ndice relativamente alto de ocurrencia, por lo que no tenemos la seguridad de que estas se comporten como
una distribucin normal. Procederemos a hacer una aproximacin a la distribucin normal con los datos obtenidos
anteriormente (media, desviacin estndar).

Figure 3: Funcin de Densidad de CLOP L con aproximacin a normal .

Figure 4: Funcin de Densidad de CLOP S con aproximacin a normal .

5
Las dos funciones de densidad, se integran para tener la funcin de distribucin acumulativa P(x)
Z
2
2
1

P (x) =
e(x53.08) /(2(17.69) ) (3.00 x 2.65) P ara f uncin CLOP L
217.69

P (x) =

2
2
1
e(x56.27) /(2(17.64) )
217.64

(3.19 x 2.48) P ara f uncin CLOP S

Considerando el error del 5%nuestro nivel de confianza sera de 95%, por lo tanto nuestro intervalo de confianza
para de la prueba con CLOP L se expresa de la siguiente manera:


 
(1.96)(17.69)
s
s
(1.96)(17.69)

, 53.08 +
x
1.96 , x
+ 1.96
= 53.08
n
n
20
20
= (45.33,60.83) =(43.33< < 60.83) con 95% de conf ianza para CLOP L

Y su error mximo de estimacin:

s
(1.96)(17.69)

ECLOP L = Z/2 =
= 7.75
n
20

De la misma manera para la prueba con CLOP S:

 


s
(1.96)(17.64)
(1.96)(17.64)
s

+ 1.96
= 56.27
, 56.27 +
x
1.96 , x
n
n
20
20
= (48.54,64.00) =(48.54< < 64.00) con 95% de conf ianza para CLOP S

Y su error mximo de estimacin:

s
(1.96)(17.64)

ECLOP S = Z/2 =
= 7.73
n
20
Para analizar si los dos medicamentos son bioquivalentes se realiz una correlacin de los datos obtenidos

Correlacin

CLOP L(inicio) CLOP L(7das) CLOP S(inicio) CLOP S(7das)

0.85
0.94
0.6
094
Table III: Comparacin de los resultados por reactivos

Medias IC al 90%
99% 96% - 102%
Table IV: Evaluacin de Bioequivalencia

Las medias y los intervalos de confianza al 90%, obtenidas con las dos diferentes marcas comerciales de ADP se
encontraron entre el 96 y 102%, por lo cual se concluye que ambas marcas de Clopidrogrel son bioequivalentes, es
decir disminuyen la agregabilidad plaquetaria de manera similar y por lo tanto son perfectamente intercambiables.

6
A.

Prueba t-student

La prueba t-Student se utiliza para contrastar hiptesis sobre medias en poblaciones con distribucin normal.Fue
desarrollada en 1899 por el qumico ingls William Sealey Gosset. Gosset era un estadstico empleado por la compaa
de cerveza Guinness con quien tena un contrato que estipulaba que no poda usar su nombre en sus publicaciones.
l recurri al sobrenombre de Student que es como ahora conocemos el tipo de estadstica que desarroll [3].

Figure 5: Distribucin t-students para CLOP L .

Figure 6: Distribucin t-students para CLOP S .

7
Sean x
y s la media y la desviacin estndar mustrales calculadas con los resultados de una muestra aleatoria
tomada de una poblacin normal con media . Entonces un intervalo de confianza de 100(1 )% para es:


s
x
t/2,n1
n
Por lo tanto al aplicarlo en nuestras funciones tenemos que un intervalo de confianza del 95% para :

 

17.69
17.69
53.08 t0.025,19
= 53.08 (2.093)
= (53.08 8.28) = (44.8, 61.36) para CLOP L
20
20
 


17.64
17.64
= 56.27 (2.093)
= (56.27 8.26) = (48.01, 64.53) para CLOP S
56.27 t0.025,19
20
20
Ya que el objetivo del anlisis estadstico era comparar si los dos tipos de medicamento (CLOP L y CLOP S)
tienen la misma eficiencia realizaremos un t-student para datos pareados. Para ello utilizaremos la hiptesis nula (H0 )
cuando la diferencia del %Descenso de CLOP L y CLOP S () es igual a cero y una hiptesis alternativa (Ha )
cuando esta diferencia sea diferente de cero. Por lo tanto
3.16
0
(3.16) 0
=
T = =
= 0.82
3.85
s/ n
17.22/ 20
Debemos verificar que tenga una distribucin normal, esto se puede lograr realizando un histograma

Figure 7: Histograma de funcin .

El histograma es bimodal pero an podemos suponer que sigue una distribucin normal, procedemos realizando
una prueba de t-student en el programa estadstico R, teniendo como resultado lo siguiente:

8
Con estos resultados podemos decir que la hiptesis alternativa es verdadera por lo tanto en un intervalo de confianza
del 95% los dos medicamentos no son bioequivalentes.

B.

Pruebas de bondad de ajuste

El objetivo de esta prctica es asignar un modelo de probabilidad a un conjunto de datos, de esta manera, el modelo
elegido puede interpretarse como la distribucin que ha generado dichos datos. Es decir comprobaremos si el anlisis
hecho con anterioridad resulta acertado al verificar con 5% de significancia que la diferencia de los frmacos est
distribuida normalmente. Sea X=diferencia de frmacos con = 3.16 y = 17.22
H0 :X(-3.16,17.22)
Ha :no H0
= 0.05
Intervalo (%) Frecuencia observada (oi ) Frecuencia esperada (ei )
-39 a -26
2
1.9
-26 a -13
5
4.6
-13 a 0
4
5.7
0 a 13
6
5.2
13 a 26
3
2.6
Table V: Resumen de resultados

Ahora se puede definir la regin de rechazo de Ho, como = 0.05,v = k 1 = 4, 20.05 = 9.488 este valor fue
obtenido de una tabla de valores crticos para distribuciones chi-cuadrada
2

k
X
(oi ei )2
i=1

ei


=

(5 4.6)2
(4 5.7)2
(6 5.2)2
(3 2.6)2
(2 1.9)2
+
+
+
+
1.9
4.6
5.7
5.2
2.6


= 0.7316

Como 0.7316 no es mayor a 9.488, se dice que no hay evidencia suficiente para rechazar el modelo propuesto para la
poblacin, por lo que nuestra aproximacin es correcta.

IV.

CONCLUSIN

Con ayuda de estadstica se pudo observar que si bien dos frmacos son bioequivalentes a un intervalo de confianza
del 90% no lo son a un intervalo de confianza del 95% por lo que existen algunas diferencias que hacen mejor a la
R de Laboratorios LETI S.A.V.), aun as la marca de Clopidogrel marca
marca de Cloropidogrel ms costosa (Cravid
R de Laboratorios Sanofi Aventis es muy efectiva ya que disminuye la agregabilidad plaquetaria en ms del
Plavix
50% .

[1] http://www.uv.mx/cienciahombre/revistae/vol18num2/articulos/historia/index.htm Fecha de consulta: 20 de Julio de 2016

[2] Mller, A, Octavio, J, Gonzlez Yibirn, M, Contreras, J, Mndez, G, Portillo, M, Valero, Z. (2010). Ensayo clnico
R (CLOP-L) 75 mg. comprimidos frente a
sobre la bioequivalencia clnica de una dosis de CLOPIDOGREL LETI CRAVID
R (CLOP-S) 75 mg. tabletas administradas en una dosis diaria por 7 das en voluntarios
CLOPIDOGREL SANOFI PLAVIX
sanos. Archivos Venezolanos de Farmacologa y Teraputica, 29(1), 15-19. Fecha de consulta: 20 de julio de 2016, de
http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=scia rttextpid = S0798 02642010000100005lng = estlng = es
[3] http://www.geociencias.unam.mx/ ramon/EstInf/Clase7.pdf Fecha de consulta: 20 de Julio de 2016