LOS PRINCIPIOS

DE LA NEUROTRANSMISIN QUMICA

1.1.
1.2.

1.3.

1.4.
1.5.
1.6.

La sinopsis.
Las tres dimensiones de la neurotransmisin.
1.2.1. El espacio: el sistema nervioso anatmicamente concebido.
1.2.2. El espacio: el sistema nervioso qumicamente concebido.
1.2.3. El tiempo: seales rpidas frente a seales lentas.
1.2.4. La funcin: acontecimientos presinpticos.
1.2.5. La funcin: acontecimientos postsinpticos.
Neurotransmisores mltiples.
1.3.1. La farmacopea de Dios.
1.3.2. Cotransmisores.
Neurobiologfa molecular.
Neurodesarrollo y plasticidad neuronal.
Resumen.

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La moderna psicofarmacologa es en gran parte la historia de la neurotransmisin qumica. Para entender las acciones de los frmacos en el cerebro, para
comprender el impacto de los trastornos en el sistema nervioso central (SNC) y
para interpretar las consecuencias conductuales de los medicamentos psiquitricos, se deben dominar el lenguaje y los principios de la neurotransmisin qumica. La importancia de este hecho para el estudiante de psicofarmacologa nunca ser bastante ponderada. Lo que se expone a continuacin en este captulo
constituir el fundamento de todo el libro y ser el mapa de carreteras para el
viaje que realizaremos a travs de uno de los temas ms apasionantes de la ciencia actual, a saber, la neurociencia de cmo los frmacos actan sobre el SNC.

1.1.

La sinopsis

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La neurotransmisin qumica tiene lugar en las sinapsis, lugares especializados que conectan dos neuronas. Las neuronas estn organizadas de forma
que tanto pueden enviar informacin sinptica a otras neuronas como recibirla. La figura 1.1 es una representacin artstica de cmo una neurona se organiza para enviar informacin sinptica. Esto se consigue mediante un largo

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FIBRAS TERMINALES DEL AXN

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AXN
DENDRITAS

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FiG. 1.1. sta es una concepcin artstica de cmo est organizada una neurona para
enviar informacin sinptica. Lo hace por medio de un largo axn que enva su informacin a numerosas ramas llamadas fibras terminales del axn. Cada uno de estos
terminales del axn puede, potencialmente, hacer contactos presinpticos con otras neuronas. Tambin se muestra el cuerpo celular, que es el centro de mando del nervio, contiene el ncleo de la clula y procesa tanto la informacin entrante como la saliente. Las
dendritas estn organizadas en gran parte para captar la informacin de otras neuronas
(vase tambin fig. 1.2).

axn que se ramifica en fibras terminales dispuestas para establecer el contacto sinptico con otras neuronas. La figura 1.2, en cambio, muestra cmo una
neurona se organiza para recibir informacin sinptica en sus dendritas, su
cuerpo celular y su axn. La misma sinapsis se ha ampliado conceptualmente
en la figura 1.3, mostrando su estructura especializada, que permite que tenga
lugar la neurotransmisin qumica.
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La neurotransmisin qumica puede describirse en tres dimensiones: el espacio, el tiempo y la funcin.

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DENDRITAS

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CUERPO CELULAR

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FiG. 1.2. Esta figura muestra cmo una neurona est organizada para recibir informacin
sinptica. El input presinptico de otras neuronas puede recibirse postsinpticamente en muchos sitios, pero especialmente en las dendritas, a menudo, en unas estructuras especializadas llamadas espinas dendrticas. Otros lugares neuronales postsinpticos para recibir el input presinptico de otras neuronas incluyen el cuerpo celular y el terminal axnico.

1,2,1,

EL ESPACIO: EL SISTEMA NERVIOSO ANATMICAMENTE CONCEBIDO

Tradicionalmente, el SNC se ha representado como una serie de conexiones

cableadas entre neuronas, no muy diferentes a millones de hilos telefnicos
dentro de miles y miles de cables (fig. 1.4). A esta idea se hace referencia
cuando se habla del sistema nervioso anatmicamente concebido. El ce-

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NEURONA
PRESINPTICA

MITOCONDRIA

VESCULAS

FIG. 1.3. La sinapsis se agranda aqu conceptualmente, mostrando las estructuras especializadas que permiten que se produzca la neurotransmisin qumica. Concretamente, una
neurona presinptica enva su terminal axnico a que forme una sinapsis con una neurona
postsinptica. La energa para este proceso viene proporcionada por la mitocondria en la
neurona presinptica. El neurotransmisor qumico se almacena en pequeas vesculas, listas
para liberarlo ante la descarga de la neurona presinptica. La hendidura sinptica es la conexin entre la neurona presinptica y la neurona postsinptica. Los receptores estn presentes
a ambos lados de esta hendidura y son elementos clave para la neurotransmisin qumica.
rebro anatmicamente concebido es as un diagrama complejo de hilos conductores, que transporta impulsos elctricos all donde el hilo tiene una conexin (es decir, una sinapsis). Se calcula que en un solo cerebro humano hay
unos 100.000 millones de neuronas, que forman ms de 100 billones de sinapsis.
Las neuronas envan impulsos elctricos de una parte de la clula a otra
parte de la misma clula a travs de sus axones, pero estos impulsos elctricos
no saltan directamente a otras neuronas. Las neuronas se comunican cuando

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FiG. 1.4. El sistema nervioso anatmicamente concebido refleja la idea de que el cerebro
constituye una serie de conexiones cableadas entre neuronas, bastante parecidas a millones de hilos de telfono dentro de miles y miles de cables. En esta figura se muestra uno de
estos cables compuesto por axones de muchas neuronas diferentes, todas las cuales vienen
a formar conexiones sinpticas con el rbol dendrtico de la neurona postsinptica.

una de ellas enva un mensajero qumico, o neurotransmisor, a los receptores

de una segunda neurona. Esto ocurre frecuentemente, aunque no exclusivamente, en los lugares de conexiones sinpticas entre ellas (fig. 1.3). La comunicacin entre neuronas es, por lo tanto, qumica, no elctrica. Esto es, un impulso elctrico en la primera neurona se convierte en una seal qumica en la
sinapsis entre sta y una segunda neurona, en un proceso conocido como neu-

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retransmisin qumica. Esto ocurre predominantemente en una direccin, desde el terminal del axn presinptico a uno cualquiera de una serie de sitios de
una segunda neurona postsinptica. Sin embargo, cada vez resulta ms evidente que la neurona postsinptica tambin puede responder a la neurona
presinptica con sus propios mensajeros qumicos, como en el caso del neurotransmisor xido ntrico. La frecuencia y alcance de esta intercomunicacin
puede determinar el buen funcionamiento de la sinapsis. Por tanto, el ejercici mental puede provocar cambios estructurales progresivos en una sinapsis
que incrementen la facilidad de la neurotransmisin en ella (fig. 1.3).

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1.2.2.

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EL ESPACIO; EL SISTEMA NERVIOSO C

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Ms recientemente se ha descrito la neurotransmisin sin una sinapsis,

que se denomina neurotransmisin por volumen o neurotransmisin por difusin no sinptica. Los mensajeros qumicos enviados por una neurona a otra
pueden derramarse hasta llegar a sitios alejados de la sinapsis por difusin.
As, la neurotransmisin puede ocurrir en cualquier receptor compatible dentro del radio de difusin del neurotransmisor, de forma no muy distinta a la comunicacin moderna mediante telfonos celulares, que funcionan dentro del
radio de transmisin de una clula dada (fig. 1.5). Este concepto se denomina
sistema nervioso qumicamente concebido, en el que la neurotransmisin
ocurre en soplos qumicos. As, el cerebro no es solamente una coleccin de
cables, sino tambin una sofisticada sopa qumica. El sistema nervioso qumicamente concebido es particularmente importante para entender las acciones
de los frmacos que actan en varios receptores de neurotransmisores, dado
que tales frmacos actuarn en todos los sitios en que haya receptores relevantes, y no solamente en los lugares en que tales receptores sean inervados
mediante sinapsis por el sistema nervioso anatmicamente concebido.

1.2.3.

EL TIEMPO: SEALES RPIDAS FRENTE A SEALES LENTAS

Algunas seales del neurotransmisor son de aparicin muy rpida, inicindose slo milisegundos despus de que los receptores sean ocupados por el neurotransmisor. Dos de los mejores ejemplos de seales de aparicin rpida son
los de los neurotransmisores glutamato y cido gamma-aminobutrico (GABA).
El glutamato es un neurotransmisor que estimula universalmente a casi todas
las neuronas, mientras que el GABA es un mensajero que inhibe universalmente a casi todas las neuronas (fig. 1.6). Ambos neurotransmisores pueden
causar seales qumicas de aparicin rpida al modificar velozmente el flujo de
iones, alterando as en cuestin de milisegundos la excitabilidad de la neurona.
Por otra parte, las seales de otros neurotransmisores pueden necesitar ms
tiempo para desarrollarse, en una gama que va desde muchos milisegundos hasta incluso varios segundos de tiempo. A veces, estos neurotransmisores acom-

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FIG. 1.5. Aqu se muestra una representacin del sistema nervioso qumicamente concebido.
Se muestran dos sinapsis anatmicamente concebidas (neuronas A y B), comunicndose (flecha 1) con sus correspondientes receptores postsinpticos (a y b). Sin embargo, hay tambin
receptores para el neurotransmisor a, para el neurotransmisor b y para el neurotransmisor c, que
se encuentran lejos de las conexiones sinpticas del sistema nervioso anatmicamente concebido. Si el neurotransmisor A puede difundirse lejos de su sinapsis antes de ser destruido, ser
capaz de interactuar con otros sitios del receptor a alejados de su propia sinapsis (flecha 2).
Si el neurotransmisor A encuentra un receptor diferente que no es capaz de reconocerlo (receptor c), no interactuar con ese receptor aunque se difunda hasta all (flecha 3). As, un mensajero qumico enviado por una neurona a otra puede derramarse por difusin hasta lugares
alejados de su propia sinapsis. La neurotransmisin puede ocurrir en un receptor compatible
dentro del radio de difusin del neurotransmisor correspondiente. Esto es anlogo a la comunicacin moderna mediante telfonos celulares, que funcionan dentro del radio de transmisin
de una determinada clula. A este concepto se le llama sistema nervioso qumicamente concebido, en el que la neurotransmisin ocurre en soplos qumicos. As, el cerebro no es solamente una coleccin de cables (fig. 1.2 y el sistema nervioso anatmicamente concebido), sino
tambin una sofisticada sopa qumica (fig. 1.3 y sistema nervioso qumicamente concebido).

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Monoaminas/
neuropptidos
(moduladores)

GABA
(inhibidor)

Glutamato
(excitador)

Dendrita

Fie 1.6. Algunas seales del neurotransmisor son de aparicin rpida (neuronas conejo/liebre A y C) mientras que otras seales del transmisor son de aparicin lenta (neurona
tortuga B). El neurotransmisor glutamato (neurona A) es de aparicin rpida y excitador (+),
mientras que el neurotransmisor GABA (neurona C) es de aparicin rpida e inhibidor (-).
A diferencia de las seales rpidas del glutamato y del GABA, la neurotransmisin que producen los neurotransmisores conocidos como monoaminas o neuropptidos tiende a ser de
aparicin lenta (neurona B), y o bien excitadora (+), o bien inhibidora (-). Rpido en este
contexto equivale a unos pocos milisegundos, mientras que seales lentas significan muchos milisegundos o incluso varios segundos completos de tiempo. Los neurotransmisores
de aparicin ms lenta pueden ser, sin embargo, de accin larga. A veces se les denomina
neuromoduladores, ya que pueden modular una seal distinta procedente de otro neurotransmisor. En esta figura, las tres neuronas (A, B y C) estn transmitiendo a una dendrita
postsinptica en la misma neurona. Si la seal lenta de B est todava presente cuando llega una seal rpida de A o de C, la seal B modular la seal A o C. As, una seal neuromoduladora de accin larga de la neurona B puede determinar el tono de la neurona postsinptica, no solamente por medio su propia accin principal, sino tambin al modificar la
accin de las neuronas A y C.

panados de una aparicin ms lenta se denominan neuromoduladores, dado que

las seales inicas de aparicin lenta pueden durar lo suficiente para llevar y
modular una neurotransmisin ulterior producida por otro neurotransmisor (fig.
1.6). As, una seal neuromoduladora de aparicin lenta pero de accin larga
puede determinar el tono de una neurona e influir en ella no solamente por su
accin primaria propia, sino tambin por la accin modificadora sobre la neurotransmisin de un segundo mensaje qumico enviado antes de que la primera
seal se haya desvanecido. Ejemplos de neurotransmisores de aparicin lenta y
accin larga son las monoaminas norepinefrina y serotonina, as como varios
neuropptidos. Aunque sus seales pueden necesitar varios segundos para desarrollarse, las cascadas bioqumicas que desencadenan pueden durar varios
das.

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La tercera dimensin de la neurotransmisin qumica es la de funcin, es
decir, esa cascada de acontecimientos moleculares y celulares puesta en marcha por el proceso de sealizacin qumica. Primero vienen los acontecimientos presinpticos, y luego los postsinpticos. Un impulso elctrico en la primera neurona, presinptica, se convierte en una seal qumica en la sinapsis
mediante un proceso conocido como acoplamiento excitacin-secrecin.
Una vez que un impulso elctrico invade el terminal del axn presinptico, causa la liberacin del neurotransmisor qumico all almacenado (fig. 1.3).
Los impulsos elctricos abren canales inicos, como los canales de calcio de
paso regulado por voltaje y los canales de sodio de paso regulado por voltaje, cambiando la carga inica en las membranas neuronales. Cuando el calcio
fluye en el nervio presinptico, ancla las vesculas presinpticas a la membrana interior del terminal axnico de modo que stas puedan verter sus contenidos qumicos en la sinapsis. El camino para que se produzca una comunicacin qumica se prepara por la sntesis y el almacenamiento previos del
neurotransmisor en el terminal axnico presinptico de la primera neurona.
Cuando las neuronas presinpticas utilizan neurotransmisores monoaminrgicos, fabrican no slo los propios neurotransmisores monoaminrgicos,
sino tambin los enzimas para la sntesis monoaminrgica (fig. 1.7), los receptores para la recaptacin y regulacin monoaminrgicas (fig. 1.8) y las vesculas sinpticas cargadas con neurotransmisor monoaminrgico. Esto lo hacen al
recibir instrucciones del centro de mando o cuartel general, es decir, del
ncleo celular que contiene el cido desoxirribonucleico (ADN) de la neurona. Estas actividades tienen lugar en el cuerpo celular de la neurona, pero luego las neuronas presinpticas monoaminrgicas envan todos esos elementos a
los terminales nerviosos presinpticos, que actan como oficiales de campo
de esa neurona por todo el cerebro (figs. 1.1 a 1.3, 1.7 y 1.8). El neurotransmisor es entonces empaquetado y almacenado en la neurona presinptica en
vesculas, como una pistola cargada lista para disparar.

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CREACIN
DE ENZIMAS

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CELULAR

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FIG. 1.7. Aqu se muestra el transporte axnico de enzimas sintetizadores de monoamina

en una neurona monoaminrgica. Los enzimas son molculas de protena que se crean (o
sintetizan) en el cuerpo celular, empezando en el ncleo de la clula. Una vez sintetizados,
los enzimas pueden ser transportados a lo largo del axn hasta su terminal axnico para llevar a cabo las funciones necesarias para la neurotransmisin, tales como la fabricacin o
destruccin de molculas del neurotransmisor. El ADN del ncleo celular es el centro de
mando donde se ejecutan las rdenes para llevar a cabo la sntesis de las protenas enzimticas. El ADN es una plantilla para la sntesis del ARNm, el cual, a su vez, es una plantilla para la sntesis de protenas a fin de que se forme el enzima siguiendo las reglas moleculares clsicas.

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DE RECEPTORES

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LOS RECEPTORES SON

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TERMINAL AXONICO

LOS RECEPTORES
SE INSERTAN
EN LA MEMBRANA

Fie, 1.8. Aqu se muestra el transporte axnico de un receptor presinptico en una neurona monoaminrgica. Como sucede en el proceso mostrado en la figura 1.7, los receptores tambin son molculas de protena creadas (sintetizadas) en el cuerpo celular de la
neurona. Los receptores tambin pueden ser transportados a distintas partes de la neurona, incluyendo el terminal axnico, donde pueden insertarse en las membranas neurales
para llevar a cabo distintas funciones durante la neurotransmisin, tales como capturar y
reaccionar a los neurotransmisores liberados por las seales enviadas por las neuronas
vecinas.

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ARNm pre-propptido

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gen pre-propptido

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metabolito inactivo

Dado que la maquinaria enzimtica necesaria para fabricar ms monoaminas se halla presente en los terminales axnicos (fig. 1.7), all se pueden
sintetizar ms neurotransmisores monoaminrgicos. Dado que en la neurona
presinptica se halla presente una bomba de recaptacin (fig. 1.8), que puede
volver a capturar las monoaminas liberadas, se pueden capturar las monoamias utilizadas en una neurotransmisin para ser reutilizadas en una neurotransmisin posterior. Esto contrasta con el modo de funcionamiento de los
neuropptidos en la neurotransmisin (fig. 1.9).
En el caso de los neuropptidos, la sntesis de la neurotransmisin presinptica se da slo en el cuerpo celular debido a que la compleja maquinaria
necesaria para la sntesis de neuropptidos no se transporta al terminal axnico. La sntesis de un neuropptido concreto se inicia con el gen pre-propptido en el ncleo celular (fig. 1.9). Este gen se transcribe en cido ribonucleico
(ARN) primario, que puede ser reordenado, o corregido, para crear distintas
versiones de ARN, conocidas como variantes de empalme alternativas, como
el ARN pre-propptido.
A continuacin, este ARN se traduce en un pre-propptido, que penetra
en el retculo endoplsmico (fig. 1.9). Este es el precursor de un precursor,
a veces llamado tambin abuelo del neurotransmisor neuropeptdico. Este
pre-propptido, o neuropptido abuelo, tiene una cola peptdica, denominada pptido seal, que permite al pre-propptido penetrar en el retculo endoplasmtico, donde dicha cola es recortada por un enzima denominado peptidasa seal, con la formacin de un propptido, o padre del neuropptido. El
propptido es el precursor directo del propio neurotransmisor neuropeptdico.
Este propptido abandona entonces el retculo endoplasmtico y penetra
en las vesculas sinpticas, donde finalmente se convierte en el propio neuropptido gracias a un enzima all localizado. Dado que slo se transportan hasta los terminales axnicos las vesculas sinpticas cargadas con neurotransmisores neuropeptdicos, y no la maquinaria enzimtica sinttica necesaria para

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FIG. 1.9. Sntesis del neurotransmisor en una neurona neuropeptidrgica. La sntesis del
neurotransmisor se da nicamente en el cuerpo celular debido a que la compleja maquinaria necesaria para la sntesis del neuropptido no se transporta al terminal axnico. La sntesis de un neuropptido especfico se inicia con la transcripcin del gen pre-propptido en
el ncleo celular en ARN primario, que puede ser reordenado o corregido para crear diferentes versiones de ARN, conocidas como variantes de empalme alternativas o ARN prepropptido. Luego, el ARN se traduce en un pre-propptido, que penetra en el retculo
endoplasmtico, donde su cola peptdica es recortada por un enzima denominado peptidasa
seal para formar el propptido, el precursor directo del neurotransmisor neuropeptdico. Finalmente, el propptido penetra en las vesculas sinpticas, donde se convierte en el propio
neuropptido. Las vesculas sinpticas cargadas con los neurotransmisores neuropeptdicos
son transportadas hasta los terminales axnicos, donde no hay bomba de recaptacin para
los neuropptidos. La accin de los pptidos termina por la accin de las peptidasas catablicas, que descomponen el neurotransmisor peptdico en metabolitos inactivos.

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fabricar ms neuropptidos, en el terminal axnico no es posible la sntesis local de ms neurotransmisor neuropeptdico.

Por otra parte, no parece existir ninguna bomba de recaptacin significativa para los neuropptidos, de modo que, una vez liberados, ya no se vuelven
a capturar para su posterior reutilizacin (fig. 1.9). La accin de los pptidos
termina por la accin de las peptidasas catablicas, que descomponen el neurotransmisor peptdico en metabolitos inactivos.
LA FUNCIN; ACONTECIMIENTOS POSTSNPTICOS

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14

Una vez el neurotransmisor ha sido disparado desde la neurona presinptica, atraviesa la sinapsis buscando y alcanzando aquellos lugares diana en los
receptores de la neurona postsinptica que son muy selectivos para ese neurotransmisor. (Todo esto se tratar con mucho mayor detalle en el apartado dedicado a la neurobiologa molecular y en los captulos 2, 3 y 4.) La ocupacin
del receptor por un neurotransmisor que se une a sitios sumamente especficos
inicia la cadena de acontecimientos postsinpticos de la neurotransmisin qumica (fig. 1.10). Este proceso es muy similar a la accin de los enzimas sobre
sus sustratos en sus sitios activos. El neurotransmisor acta como una llave
que encaja de forma totalmente selectiva en la cerradura del receptor.
Clsicamente se ha afirmado que este complejo neurotransmisor-receptor
inicia un proceso que reconvierte el mensaje qumico en un impulso elctrico
en el segundo nervio. Esto es realmente cierto para los neurotransmisores de
aparicin rpida, y tambin puede explicar las acciones iniciales de algunos
neurotransmisores de aparicin lenta. Sin embargo, ahora se sabe que la neurona postsinptica posee un amplio repertorio de respuestas adems de limitarse a cambiar o no la polarizacin de su membrana para hacer ms o menos
probable el disparo. En realidad, muchos procesos bioqumicos importantes
son desencadenados en la neurona postsinptica por neurotransmisores que
ocupan sus receptores. Algunos de ellos se inician en milisegundos, mientras
que otros pueden necesitar varios das para desarrollarse (figs. 1.11 a 1.13).
As, la neurotransmisin qumica en la neurona postsinptica se inicia con
la ocupacin del receptor por el neurotransmisor, el primer mensajero. Esto
provoca que ocurran varios procesos intracelulares, comenzando con mensajeros adicionales dentro de la clula (fig. 1.10). El segundo mensajero es una
sustancia qumica intracelular, creada por el primer mensajero neurotransmisor
al ocupar el receptor fuera de la clula, en la conexin sinptica entre la primera y la segunda neurona. Los mejores ejemplos de segundos mensajeros son
el adenosinmonofosfato cclico (AMPc) y el fosfatidilinositol. Algunos receptores estn vinculados a un solo tipo de segundo mensajero, y otros a diferentes segundos mensajeros.
La seal intracelular del segundo mensajero le dice a la segunda neurona
que cambie sus flujos inicos, que propague o interrumpa los impulsos elctricos neuronales, que fosforle las protenas intracelulares, y que ponga en

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acciones
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efecto biolgico)

FiG. 1.10. El resultado funcional de la neurotransmisin se representa aqu en la neurona

postsinptica. El neurotransmisor liberado desde la neurona presinptica se considera el
primer mensajero. Se une a su receptor y el neurotransmisor unido hace que un sistema
efector produzca un segundo mensajero. Ese segundo mensajero est dentro de la clula
de la neurona postsinptica. Es este segundo mensajero el que va a crear las acciones celulares y los efectos biolgicos. Algunos ejemplos de ello consisten en hacer que la neurona empiece a sintetizar un producto qumico cambiando su tasa de descarga. Por tanto,
la informacin de la neurona presinptica se transmite a la neurona postsinptica por medio de una cadena de acontecimientos. Se cree que es as como el cerebro hace su trabajo
pensar, recordar, controlar movimientos, etc., por medio de la sntesis de sustancias
qumicas cerebrales y de la descarga de las neuronas cerebrales.

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FIG. 1.11. Aqu se muestra un neurotransmisor originando una cascada de acontecimientos que da como resultado la activacin de un gen. Arriba el neurotransmisor se une a su
receptor, creando un segundo mensajero. El segundo mensajero activa un enzima intracelular, lo que da como resultado la creacin de factores de transcripcin (puntas de flecha rojas) que causan la activacin gnica (segmento de ADN rojo).

16

marcha otros muchos procesos. Esto lo hace mediante una cascada de acontecimientos bioqumicos, que finalmente alcanza el ncleo celular y da como resultado la activacin o desactivacin de determinados genes (fig. 1.11). Una vez
provocada de ese modo la expresin gnica, se inicia una segunda cascada bioqumica basada en las consecuencias directas de qu genes concretos hayan
sido activados o desactivados (fig. 1.12). Muchos de estos acontecimientos son
todava un misterio para los neurocientficos. Los acontecimientos ligados a la
neurotransmisin postsinptica funcionan al modo del antiguo correo de postas, en este caso molecular, donde la informacin qumica codificada en un
complejo neurotransmisor-receptor pasa de una caballera molecular a otra, hasta que finalmente el mensaje es depositado en el apropiado buzn de ADN, en
el genoma de la neurona postsinptica (fig. 1.11).
As, la funcin de la neurotransmisin qumica no es tanto hacer que un
neurotransmisor presinptico se comunique con sus receptores postsinpticos
como hacer que un genoma presinptico converse con un genoma postsinptico: de ADN a ADN; de un centro de mando presinptico a un centro de mando postsinptico.
En resumen, el mensaje de la neurotransmisin qumica se transfiere a
travs de tres rutas secuenciales de correo molecular: 1) una ruta de sntesis
del neurotransmisor presinptico, desde el genoma presinptico hasta la sntesis y empaquetado del neurotransmisor y de los enzimas y receptores de apoyo (figs. 1.7, 1.8 y 1.9); 2) una ruta postsinptica, desde la ocupacin del receptor a travs de segundos mensajeros (fig. 1.10) hasta llegar al genoma, que
activa determinados genes postsinpticos (fig. 1.11); y 3) otra ruta postsinptica, que se inicia en los genes postsinpticos recin expresados y que transfiere informacin en forma de cascada molecular de consecuencias bioqumicas
por toda la neurona postsinptica (fig. 1.12).
Est claro, pues, que la neurotransmisin no termina cuando un neurotransmisor se une a un receptor o siquiera cuando se han alterado los flujos inicos o se han creado segundos mensajeros. Todos esos acontecimientos empiezan y terminan en un plazo que va desde unos milisegundos a unos segundos tras la liberacin del neurotransmisor presinptico (fig. 1.13). El objetivo
ltimo de la neurotransmisin es alterar las actividades bioqumicas de la neurona diana postsinptica de una forma profunda y duradera. Dado que el ADN
postsinptico ha de esperar hasta que los mensajeros del correo molecular
lleguen desde los receptores postsinpticos, a menudo localizados en las dendritas, hasta el ncleo de la neurona postsinptica (fig. 1.11), puede que la neurotransmisin requiera cierto tiempo para empezar a influir en los procesos
bioqumicos de las neuronas dianas postsinpticas (fig. 1.13). Normalmente el
tiempo que va desde la ocupacin del receptor por el neurotransmisor hasta la
expresin gnica es cuestin de horas. Por otra parte, dado que slo el ltimo
mensajero desencadenado por la neurotransmisin, denominado factor de
transcripcin, es el que marca el verdadero comienzo de la accin gnica (fig.
1.11), se necesita todava ms tiempo para que la activacin gnica se lleve a
cabo plenamente a travs de la serie de acontecimientos bioqumicos que de-

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sencadena (figs. 1.12 y 1.13). Estos acontecimientos bioqumicos se pueden

iniciar muchas horas, e incluso das, despus de ocurrida la neurotransmisin,
y pueden durar das o semanas una vez puestos en movimiento (fig. 1.13).
As, un breve soplo de neurotransmisin qumica de una neurona presinptica puede desencadenar una profunda reaccin postsinptica, que necesita
horas o das para desarrollarse y puede durar das, semanas o incluso ms
tiempo. Todo componente imaginable de la totalidad de este proceso de neu
rotransmisin qumica es candidato a una posible modificacin mediante fr
macos. La mayor parte de los frmacos psicotrpicos actan sobre los proce
sos que controlan la neurotransmisin qumica en el nivel de los propios neuretransmisores o de sus enzimas y, especialmente, sus receptores. Sin duda, los
futuros frmacos psicotrpicos actuarn directamente sobre las cascadas bioqumicas, especialmente sobre aquellos elementos que controlan la expresin
de los genes pre y postsinpticos. Tambin las enfermedades mentales y neurolgicas se sabe, o se sospecha, que afectan a esos mismos aspectos de la
neurotransmisin qumica.

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o
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to

S2
K
O

cu

1.3,

Neurotransmisores mltiples

*>
Q

El nmero de neurotransmisores conocidos o sospechados en el cerebro

asciende ya a varias docenas (tabla 1.1). Basndose en consideraciones tericas sobre la cantidad de material gentico de las neuronas, es posible que existan entre varios centenares y varios miles de sustancias qumicas cerebrales
nicas. Inicialmente se conocan una media docena de neurotransmisores clFIG. 1.12. Como en las figuras 1.7 a 1.9, el ADN del ncleo celular es el centro de mando donde se ejecutan las rdenes para llevar a cabo la sntesis de las protenas del receptor. El ADN es una plantilla para la sntesis del ARNm, el cual, a su vez, es una plantilla
para la sntesis de protenas con el fin de formar el receptor siguiendo las reglas moleculares clsicas. En esta figura se muestra la neurobiologa molecular de la sntesis del receptor. El proceso comienza en el ncleo celular, cuando un gen (segmento de ADN rojo)
se transcribe en ARN mensajero (flecha 1). El ARN mensajero viaja entonces al retculo
endoplasmtico (flecha 2), donde los ribosomas hacen que el ARN mensajero se traduzca
en protena del receptor parcialmente formada (flecha 3). El siguiente paso consiste en
que la protena del receptor parcialmente formada se transforma en molculas del receptor
completas en el aparato de Golgi (flecha 4). Las molculas del receptor completamente
formadas son protenas, y stas son transportadas a la membrana celular (flecha 5), donde
pueden interactuar con los neurotransmisores (flecha 6). Los neurotransmisores pueden
unirse al receptor, tal como se muestra en la figura 1.10. Adems de hacer que se desencadenen los sistemas del segundo mensajero, como se muestra en la figura 1.10, el neurotransmisor ligado puede tambin causar reversiblemente que la membrana forme un foso
(flecha 7). Este proceso elimina de la circulacin al receptor ligado en los casos en los que
la neurona quiere disminuir el nmero de receptores disponibles. El proceso puede revertirse o puede progresar hasta los lisosomas (flecha 8), donde los receptores son destruidos
(flecha 9). Esto ayuda a eliminar los viejos receptores para que puedan ser reemplazados
por receptores nuevos, que provienen del ADN del ncleo celular.

19

<

z.

activacin/inhibicin de canales inicos

<,
O
O
O
o:

formacin del segundo mensajero

respuesta

enzima activado

sntesis de ARN

sntesis de protenas
(p. ej., enzima)

6 horas

12 horas

1 da

10 das

das

FIG. 1.13. Aqu se muestra la secuencia temporal de las respuestas postsinpticas al neurotransmisor presinptico. Arriba, las acciones ms inmediatas se dan en los canales inicos o en la formacin del segundo mensajero. Luego viene la activacin de los enzimas
intracelulares, que lleva a la transcripcin de genes en la sntesis de ARN. Esto lleva espontneamente a la traduccin del ARN en protenas. Las protenas tienen funciones que
incluyen acciones tales como la actividad enzimtica. Cuando se inicia la actividad enzimtica han pasado ya varias horas desde el acontecimiento de neurotransmisin inicial.
Una vez activado de ese modo, los cambios funcionales en la actividad enzimtica pueden
durar muchos das. Por tanto, los efectos ltimos de la neurotransmisin no slo son tardos, sino tambin de larga duracin.

sicos. En los ltimos aos se estn descubriendo un nmero cada vez mayor
de neurotransmisores. Los neurotransmisores clsicos son aminas o aminocidos de peso molecular relativamente bajo. Ahora sabemos que las cadenas de
aminocidos llamadas pptidos tambin pueden tener acciones neurotransmisoras, y muchos de los neurotransmisores recientemente descubiertos son pptidos, a los que se denomina especficamente neuropptidos.
1.3.1,

LA FARMACOPEA DE DIOS

Algunos de los neurotransmisores que existen de forma natural pueden ser

similares a los frmacos que utilizamos. As, por ejemplo, es un hecho bien co-

20

TABLA 1.1.

Neurotransmisores en el cerebro

<

Aminas

Aminocidos

Serotonina (5HT)
Dopamina (DA)
Norepinefrina (NE)
Epinefrina (E)
Acetilcolina (ACh)
Tiramina
Octopamina
Feniletilamina
Triptamina
Melatonina
Histamina

cido gamma-aminobutrico (GABA)

Glicina
cido glutmico (glutamato)
cido asprtico (aspartato)
Gamma-hidroxibutirato

Pptidos pituitarios
Corticotropina (ACTH)
Hormona de crecimiento (GH)
Lipotropina
Hormona estimulante de los melanocitos
alfa (cc-MSH)
Oxitocina
Vasopresina
Hormona estimulante del tiroides (TSH)
Prolactina
Hormonas circulantes
Angiotensina
Calcitonina
Glucagn
Insulina
Leptina
Factor natriurtico auricular
Estrgenos
Andrgenos
Progestinas
Hormonas tiroideas
Hormonas hipotalmicas de liberacin
Factor de liberacin de la corticotropina
(CRF)
Hormona de liberacin de la gonadotropina
(GnRH)
Somatostatina
Hormona de liberacin de la tirotropina
(TRH)

Hormonas

intestinales

Colecistoquinina (CKK)
Gastrina
Motilina
Polipptido pancretico
Secretina
Pptido intestinal vasoactivo

y
a
z
i

Q
un

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Pptidos opiceos

2!

Dinorfina
Beta endorfina
Meti-encefalina
Leu-encefalina
Kiotorfina

V
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Pptidos varios
Bombesina
Bradiquinina
Carnosina
Neuropptido Y
Neurotensina
Factor del sueo delta
Galanina
Oxerina
Gases
xido ntrico (NO)
Monxido carbnico (CO)
Neurotransmisor

lpido

Anandamida
Neuroquininasltaquiquininas
Sustancia P
Neuroquinina A
Neuroquinina B

21

<
y
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g
Q
<
O
t/5

nocido que el cerebro produce su propia morfina (es decir, la beta-endorfina) y

su propia marihuana (es decir, la anandamida). Es posible que el cerebro produzca incluso sus propios antidepresivos, sus propios ansiolticos y sus propios
alucingenos. Los frmacos imitan a menudo a los neurotransmisores naturales
del cerebro. Con frecuencia se descubren los frmacos antes que el neurotransmisor natural. As, conocimos la morfina antes de que se descubriera la beta-endorfina; la marihuana, antes de que se descubrieran los receptores cannabinoides y la anandamida; las benzodiacepinas diazepam (Valium) y alprazolam
(Trankimazin), antes de que se descubrieran los receptores de las benzodiacepias, y los antidepresivos amitriptilina (Tryptizol) y fluoxetina (Prozac) antes de
que se descubriera el transportador de la serotonina. Esto subraya el hecho anteriormente mencionado de que la gran mayora de los frmacos que actan en
el sistema nervioso central actan sobre el proceso d e la neurotransmisin. E n
realidad, aparentemente esto ocurre a veces de una manera que suele reproducir
o imitar las acciones del cerebro cuando utiliza sus propias sustancias qumicas.

1.3.2.

COTRANSMISORES

Inicialmente se crea q u e cada neurona utilizaba solamente un neurotransmisor y que lo empleaba en todas sus sinapsis. Hoy sabemos, sin embargo, que muchas neuronas tienen ms de un neurotransmisor (tabla 1.2). As ha
surgido el concepto de cotransmisin. Este suele implicar una monoamina asociada a un neuropptido. E n determinadas condiciones la monoamina se libera sola; en otras se liberan ambos, aadindose al repertorio de opciones de la
TABLA 1.2. Cotransmisores

22

Amina!aminocido

Pptido

Dopamina
Dopamina
Norepinefrina
Norepinefrina
Norepinefrina
Epinefrina
Serotonina
Serotonina
Serotonina
Acetilcolina
Acetilcolina
Acetilcolina
Acetilcolina
Acetilcolina
cido gamma-aminobutrico (GABA)
Acido gamma-aminobutrico (GABA)

Encefalina
Colecistoquinina
Somatostatina
Encefalina
Neurotensina
Encefalina
Sustancia P
Hormona de liberacin de la tirotropina
Encefalina
Pptido intestinal vasoactivo
Encefalina
Neurotensina
Hormona de liberacin de la hormona luteinizante
Somatostatina
Somatostatina
Motilina

neurotransmisin qumica de las neuronas que contienen ambos neurotransmisores.

Aunque parezca increble, la neurona emplea, por lo tanto, una cierta polifarmacia propia. Sin embargo, la lgica subyacente a la utilizacin y la accin de muchos frmacos se desarroll en la poca en que todava se crea que
una neurona empleaba solamente un neurotransmisor, de manera que, cuanto
ms selectivo fuera un frmaco, mejor se crea que podra modificar la neurotransmisin. Es posible que esto sea cierto solamente hasta cierto punto. Es
decir, hoy se sabe que la funcin fisiolgica de muchas neuronas consiste en
comunicarse utilizando ms de un neurotransmisor.
Por lo tanto, para sustituir o influir en una neurotransmisin anormal puede ser necesario utilizar la accin de frmacos mltiples. Si la propia neurona
utiliza la polifarmacia, puede que ocasionalmente tambin lo deba hacer el psicofarmaclogo. Hoy todava carecemos de una base racional para la utilizacin
de frmacos mltiples especficos basada en el principio de la cotransmisin,
por lo que gran parte de la polifarmacia es emprica o, incluso, irracional.
Cuando aumente el conocimiento de la cotransmisin podrn establecerse para
su aplicacin clnica las bases cientficas de la accin de frmacos mltiples.
De hecho, esto podra explicar por qu los frmacos con mecanismos mltiples, o una combinacin de mltiples frmacos, constituyen la norma teraputica, antes que la excepcin, en la prctica psicofarmacolgica. El truco consiste en ser capaz de hacerlo de un modo racional.

1.4.

5
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z.
en

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a.
O

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Q-

co

Neurobiologa molecular

Como ya hemos mencionado, el objetivo de la neurotransmisin qumica

es alterar la funcin de las neuronas diana postsinpticas. Para comprender las
consecuencias a largo plazo de la neurotransmisin qumica en la neurona
postsinptica (por ejemplo, fig. 1.13), es necesario entender los mecanismos
moleculares mediante los que la neurotransmisin regula la expresin gnica.
Se calcula que el genoma humano contiene aproximadamente de 80.000 a
100.000 genes, localizados en tres millones de pares de bases de ADN, en 23
cromosomas. Aunque parezca increble, sin embargo, los genes ocupan nicamente alrededor del 3 % de todo este ADN. An no se comprende bien el
97 % restante, pero es evidente que est ah por alguna razn. Posiblemente
debamos aguardar a que se complete el Proyecto Genoma Humano, que espera establecer la secuencia de los tres millones de pares de bases en el plazo de
unos aos, para clarificar la funcin de todo ese ADN. Una vez establecida la
secuencia del ADN, resultar ms fcil averiguar qu es lo que hace.
La funcin general de los diversos elementos gnicos del ADN del cerebro es bien conocida: stos contienen toda la informacin necesaria para sintetizar las protenas que fabrican las estructuras que posibilitan las funciones
especializadas de las neuronas. As, si en ltima instancia la neurotransmisin
qumica activa los genes apropiados, en la clula postsinptica se pueden dar
23

<

o
0
O

Q_

FIG. 1.14. Activacin de un gen, parte 1. Aqu <?/ gen est desactivado. Los elementos
de la activacin gnica incluyen el enzima protena quinasa, un factor de transcripcin, el
enzima ARN polimerasa y el propio gen. Este gen est desactivado porque el factor de
transcripcin todava no se ha activado. El gen contiene tanto una regin reguladora como
una regin codificadora. La regin reguladora cuenta con un elemento potenciador y un
elemento promotor, que pueden iniciar la expresin gnica cuando interactan con factores
de transcripcin activados. La regin codificadora se transcribe directamente en su correspondiente ARN una vez que se ha activado el gen.

todo tipo de cambios. Estos cambios incluyen la creacin, el fortalecimiento o

la destruccin de sinapsis; el favorecimiento del desarrollo de axones; y la sntesis de diversas protenas, enzimas y receptores que regulen la neurotransmisin en la clula diana.
De qu modo la neurotransmisin qumica regula la expresin gnica?
Ya hemos visto cmo la neurotransmisin qumica convierte la ocupacin del
receptor por un neurotransmisor en la creacin de un segundo mensajero (fig.
1.10), seguida de la activacin de enzimas, que a su vez forman los factores de
transcripcin que activan los genes (fig. 1.11). La mayora de los genes tienen
dos regiones, una regin codificadora y una regin reguladora (fig. 1.14). La
regin codificadora constituye la plantilla directa para fabricar su correspondiente ARN. El ADN se puede transcribir en su ARN con la ayuda de un enzima denominado ARN polimerasa. Sin embargo, el ARN polimerasa debe ser
activado, o, de lo contrario, no funcionar.
Afortunadamente, la regin reguladora del gen puede hacer que eso suceda. sta cuenta con un elemento potenciador y un elemento promotor (fig.
1.14), que pueden iniciar la expresin gnica con la ayuda de los factores de
transcripcin. Los propios factores de transcripcin pueden ser activados
24

<

ce

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Q
C/3

z:
<
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O

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u
2
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Q.

FiG. 1.15. Activacin de un gen, parte 2. El factor de transcripcin est ahora activado
debido a que ha sido fosforilado por la protena quinasa, permitindole unirse a la regin
reguladora del gen.

cuando se fosforilan, lo que les permite unirse a la regin reguladora del gen
(fig. 1.15). Esto, a su vez, activa el ARN polimerasa, y as nos encontramos
con la parte codificadora del gen transcribindose en su ARNm (fig. 1.16).
Evidentemente, una vez transcrito, el ARN pasa a traducirse en la correspondiente protena (fig. 1.16).
Si tales cambios en la expresin gnica producen cambios en las conexiones y en las funciones que dichas conexiones realizan, resulta fcil comprender cmo los genes pueden modificar la conducta. Los detalles del funcionamiento del sistema nervioso, y, por tanto, la conducta derivada de dicho
funcionamiento, estn controlados por los genes y por los productos que stos
producen. Dado que los procesos mentales y la conducta que stos causan se
derivan de las conexiones entre las neuronas cerebrales, los genes ejercen,
pues, un control significativo sobre la conducta. Pero puede la conducta modificar los genes? De hecho, el aprendizaje, as como las experiencias del entorno, pueden determinar qu genes se expresan y, en consecuencia, dar lugar
a cambios en las conexiones neuronales. De ese modo, las experiencias humanas, la educacin e, incluso, la psicoterapia pueden modificar la expresin de
genes que alteren la distribucin y fortaleza de determinadas conexiones sinpticas. Esto, a su vez, puede producir cambios a largo plazo en la conducta
causada por la experiencia originaria y mediada por los cambios genticos desencadenados por esa experiencia originaria. As, los genes modifican la conducta y la conducta modifica los genes.

25

<

o
o

<

o
o
co
o.

protena

FIG. 1.16. Activacin de un gen, parte 3. El propio gen est ahora activado porque el factor de transcripcin se ha unido a la regin reguladora del gen, activando a su vez el enzima ARN polimerasa. As, el gen se transcribe en ARNm, que a su vez se traduce en la correspondiente protena. Esta protena es, pues, el producto de la activacin de ese gen concreto.

Los enzimas (fig. 1.7) y los receptores (fig. 1.8) son ejemplos concretos
de protenas codificadas en los genes de la neurona y sintetizadas cuando se
activa el gen apropiado (vase tambin fig. 1.12). Entender totalmente la funcin del receptor supone el conocimiento de la estructura exacta de la protena de dicho receptor, basada en su secuencia de aminocidos. sta puede obtenerse a partir de la clonacin del receptor por las tcnicas moleculares habituales. As, las sutiles diferencias en la estructura del receptor pueden ser la
clave para explicar las diferencias entre los receptores en las distintas especies
(por ejemplo, el hombre frente a los animales experimentales), en ciertas enfermedades (es decir, receptores enfermos frente a receptores sanos) y entre
subtipos farmacolgicos de receptores (es decir, receptores que se unen a los
mismos neurotransmisores, pero lo hacen de forma totalmente diferente y con
propiedades farmacolgicas muy distintas). Ampliaremos este tema en el captulo 2.
Las tcnicas de neurobiologa molecular ayudan, pues, a clarificar el
funcionamiento del receptor en la neurotransmisin proporcionando a los
cientficos la estructura del receptor. El conocimiento de la estructura del re-

26

ceptor ayuda tambin a clarificar qu receptores constituyen el objetivo de

los qumicos que tratan de desarrollar nuevos frmacos. Conocer la estructura de los receptores permite especialmente establecer comparaciones entre
familias de receptores de estructura similar y en ltima instancia puede lievar a describir cambios en la estructura de dichos receptores causados por
trastornos hereditarios y por la administracin de frmacos.
Aunque normalmente los receptores se descubren despus de encontrar
los neurotransmisores y los frmacos que se unen a ellos, a veces ocurre lo
contrario. Es decir, se identifica el gen de un receptor sin un ligando conocido, al que se denomina receptor hurfano, a la espera de que sea adoptado
por un ligando que se descubra en el futuro.
El meollo conceptual que hay que comprender aqu es que el genoma (o
sea, el ADN) es el responsable de la produccin de los receptores, y que esta
produccin puede ser modulada por las adaptaciones fisiolgicas, por los frmacos y por las enfermedades.

1.5. Neurodesarroo y plasticidad neurona!

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D

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Q
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g-

El conocimiento del desarrollo del cerebro humano est avanzando a un

ritmo muy rpido. La mayora de las neuronas se encuentran ya formadas al
final del segundo trimestre de la vida prenatal (fig. 1.17). La migracin neuronal se inicia unas semanas despus de la concepcin, y en el momento del
nacimiento est en gran parte completa. As, el desarrollo del cerebro humano
es ms dinmico antes del nacimiento que durante la edad adulta, y a los
cinco aos de edad el volumen cerebral ha alcanzado ya el 95 % del tamao
adulto. Por otra parte, varios procesos que afectan a la estructura del cerebro
persisten durante toda la vida. La mielinizacin de las fibras axnicas y la ramificacin, o arborizacin, de las neuronas continan al menos durante la adolescencia. La sinaptognesis parece ser que dura toda la vida.
As, tanto la neurona como sus sinapsis son bastante plsticas, variables
y maleables. Sorprendentemente, recientes informes sugieren que algunas neuronas pueden dividirse despus del nacimiento, incluso en cerebros de mamferos maduros y, posiblemente, tambin en humanos. Sin embargo, no es menos asombroso el descubrimiento de que, peridicamente a lo largo de todo el
ciclo vital y en determinadas condiciones, las neuronas se suicidan en una especie de harakiri molecular denominado apoptosis. En realidad, hasta el 90 %
de las neuronas que el cerebro fabrica durante el desarrollo fetal cometen este
suicidio apopttico antes del nacimiento. Dado que el cerebro humano maduro contiene aproximadamente 100.000 millones de neuronas, es posible que
inicialmente se formen cerca de un billn de ellas y que cientos de miles de
millones se destruyan apoptticamente entre la concepcin y el nacimiento.
Cmo se suicidan las neuronas? La apoptosis est programada en el genoma de diversas clulas, incluidas las neuronas, y cuando se activa provoca
la autodestruccin de la clula. No se trata aqu del catico proceso asociado
27

neurulacirt

<

u
neurogenesis

<

o
o

crecimiento mximo

Di

sinaplognesis

o
y
eliminacin competitiva

Q-

desarrollo

migracin desde la zona ventricular

4 sem. 8sem. 12sem.16sem 20 sem. 24 sem. 28 sem. 32 sem.

concepcin

4 meses 2 aos

Sanos

18 aos

60 +

nacimiento

tiempo
FIG. 1.17. Secuencia temporal del desarrollo cerebral. Arriba se muestran los primeros
acontecimientos del desarrollo neuronal y cerebral en los humanos, con los acontecimientos posteriores y ms duraderos representados en las zonas inferiores. El crecimiento mximo de nuevas neuronas est completo antes del nacimiento, como tambin lo estn los procesos de migracin neuronal y de muerte celular programada. Tras el nacimiento, la sinaptognesis, la mielinizacin y la arborizacin dendrtica y axnica se dan durante toda la
vida del individuo. La eliminacin competitiva de sinapsis, no de neuronas, alcanza su punto culminante en torno a la pubertad.
al envenenamiento o asfixia celular conocido como necrosis (fig. 1.18). La
muerte de la clula necrtica se caracteriza por una grave y repentina lesin
asociada a una respuesta inflamatoria. La apoptosis, en cambio, es ms sutil,
semejante a una muerte consistente en apagarse poco a poco. Las clulas apoptticas se encogen, mientras que las necrticas explotan (fig. 1.18). Los cien-

28

5
G

-z.

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o
O.

Fie 1.18. La muerte neuronal se puede dar o por necrosis o por apoptosis. La necrosis es
anloga al asesinato neuronal, en el que las neuronas explotan y causan una reaccin inflamatoria tras ser destruidas por venenos, asfixia o toxinas como el glutamato. Por su parte,
la apoptosis es semejante a un suicidio neuronal, y se da cuanto la maquinaria gentica se
activa para hacer que la neurona literalmente se apague poco a poco sin causar el caos
molecular asociado a la necrosis.

29

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y
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U
2
<
O
ca
D.

tficos que originariamente descubrieron la apoptosis acuaron el trmino por

paralelismo con el de necrosis, y con el significado literal de caerse, como
caen los ptalos de una flor o las hojas de un rbol. La maquinaria de la muerte celular la forman un conjunto de genes que permanecen siempre preparados
para autodestruirse si se activan.
Y por qu una neurona habra de cortarse las venas y cometer suicidio celular? Por una parte, si una neurona o su ADN resultan daados por un
virus o una toxina, la apoptosis destruye y elimina silenciosamente esos genes
enfermos, lo que puede servir para proteger a las neuronas sanas circundantes.
Y, lo que es ms importante, la apoptosis parece constituir una parte natural del
desarrollo del sistema nervioso central inmaduro. Una de las numerosas maravillas del cerebro es su inherente redundancia de neuronas en las primeras fases de su desarrollo. Esas neuronas compiten vigorosamente para migrar, inervar las neuronas diana y absorber los factores trficos necesarios para alimentar este proceso. Aparentemente se produce aqu la supervivencia de las ms
aptas, ya que entre el 50 y el 90 % de muchos tipos de neuronas normalmente mueren en esta fase de la maduracin cerebral. La apoptosis es un mecanismo natural para eliminar las neuronas no deseadas sin producir el enorme caos
molecular que supone la necrosis.
Hay docenas de factores neurotrficos que regulan la supervivencia de
las neuronas en los sistemas nerviosos central y perifrico (tabla 1.3). Una autntica sopa de letras de factores neurotrficos contribuye a formar el caldo
cerebral de sustancias qumicas que baa y alimenta a las clulas nerviosas.
Algunos estn relacionados con el factor de crecimiento nervioso (NGF);
otros, con el factor neurotrfico derivado de la lnea celular glial (GDNF),
y otros, con diversos factores neurotrficos ms (tabla 1.3). Algunos factores
neurotrficos pueden provocar que las neuronas cometan suicidio celular hacindolas caer sobre sus espadas apoptticas. El cerebro parece decidir qu
nervios viven o mueren parcialmente en funcin de si un factor neurotrfico
los alimenta o los ahoga hasta morir. Es decir, ciertas molculas (como el
TABLA

NGF
P75
TrkA
GDNF
BDNF
NT-3,4y5
CTNF
ILGF I y II
FGF
EGF

30

1.3. Factores neurotrficos: una sopa de letras de tnicos cerebrales

Factor de crecimiento nervioso
Receptores proapoptticos
Receptores antiapoptticos
Factores neurotrficos derivados de la lnea celular glial, como neurturina,
c-REF y R-alfa
Factor neurotrfico derivado del cerebro
Neurotrofinas 3, 4 y 5
Factor neurotrfico ciliar
Factores de crecimiento insulinoides
Factor de crecimiento fibroblstico (se presenta tanto en forma de cido
como de base)
Factor de crecimiento epidrmico

NGF) pueden interactuar en los receptores asesinos proapoptticos para que

desencadenen la muerte neuronal apopttica. Sin embargo, si el NGF decide
actuar sobre un receptor guardaespaldas neuroprotector, la neurona prospera.
No slo deben resultar seleccionadas las neuronas apropiadas, sino que
stas deben migrar a las partes adecuadas del cerebro. Mientras el cerebro se
halla todava en fase de formacin en el tero, neuronas enteras emigran. Despus slo podrn moverse sus axones. Inicialmente las neuronas se producen
en el centro del cerebro en desarrollo. Considrese que 100.000 millones de
neuronas humanas, seleccionadas entre cerca de un billn, deben migrar a los
lugares correctos para poder funcionar adecuadamente. Qu es lo que podra
dirigir todo este trfico neuronal? Resulta que existe una sorprendente forma
de comunicacin qumica que enva a las neuronas a los lugares correctos y en
las secuencias correctas. A velocidades de hasta 60 millonsimas de metro por
hora, viajan hasta su destino adecuado, se aposentan y luego envan a sus axones a conectarse con otras neuronas.
Esas neuronas saben a dnde ir debido a una serie de extraordinarias senales qumicas, diferentes de los neurotransmisores, denominadas molculas
de adhesin (tabla 1.4). Primero, las clulas guales forman una matriz celular.
Las neuronas pueden seguir las fibras gliales como una pista a travs del cerebro hasta sus destinos. Despus, las neuronas pueden seguir los axones de
otras neuronas que ya se hallan en su lugar y seguir la pista ya abierta por la
primera neurona. Las molculas de adhesin recubren las superficies neuronaes de las neuronas migratorias, y unas molculas complementarias sobre la superficie de la gla permiten a la neurona migratoria adherirse a ella. Esto forma una especie de velero molecular, que ancla temporalmente a la neurona
y dirige su trayecto a lo largo de la ruta preparada por las superficies celulares
apropiadas. La colonizacin del cerebro por las neuronas migratorias ya est
completa en el momento del nacimiento, pero los axones neuronales pueden
crecer durante toda la vida si son activados.
Una vez que las neuronas se asientan en sus propiedades, su tarea consiste en formar sinapsis. Cmo saben los axones a dnde ir? Las neurotrofinas

Q
Q

O
rj
q

TABLA 1.4. Molculas de reconocimiento

PSA-NCAM, cido polisilico - molcula de adhesin celular neuronal
NCAM, molculas de adhesin celular neuronal (como H-CAM, G-CAM, VCAM-1)
APP, protena precursora amiloide
Integrina
N-cadherina
Laminina
Tenscina
Proteoglicanos
Molcula asociada al crecimiento ligada a la heparina
Protena ligada al hialuronato glial
Clusterina

31

<

o
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O

o
%
O

co
o.

normal

FIG. 1.19. Los factores neurotrficos pueden ser repulsivos (dibujo central) y hacer que
los axones crezcan alejndose de dichas molculas. Los factores neurotrficos tambin pueden ser atractivos y propiciar el crecimiento axnico hacia tales molculas. As pues, los
factores neurotrficos dirigen el trfico axnico en el cerebro y ayudan a determinar qu
axones forman sinapsis con qu dianas postsinpticas.

no slo regulan qu neuronas viven y cules mueren, sino tambin si un axn

brota o no y a qu neurona diana inerva. Durante el desarrollo del cerebro inmaduro, las neurotrofinas pueden hacer que los axones atraviesen todo el cerebro, siguiendo largas y complejas trayectorias para llegar a sus destinos correctos. Las neurotrofinas pueden inducir a las neuronas a desarrollar axones
haciendo que formen un cono de crecimiento axnico. Una vez se ha formado
el cono de crecimiento, las neurotrofinas, as como otros factores, fabrican diversas molculas de reconocimiento para el axn en desarrollo, presumiblemente haciendo que las neuronas y las glas secreten esas molculas en el caldo qumico del espacio extracelular del cerebro.
Las molculas de reconocimiento pueden o bien repeler, o bien atraer a
los axones en desarrollo, enviando instrucciones para el viaje axnico como
un semforo que enviara seales a un barco (fig. 1.19). De hecho, algunas de
esas molculas reciben el nombre de semaforinas para aludir precisamente a
dicha funcin. Una vez que la punta del axn en desarrollo llega a puerto, recibe instrucciones de colapsarse por parte de unas molculas semaforinas denominadas colapsinas, que permiten al axn atracar en su apropiado amarre
postsinptico en lugar de seguir navegando. Otras molculas de reconocimiento alejan a los axones emitiendo seales gua repulsivas para el axn
(fig- 1-19).
A medida que progresa el desarrollo del cerebro, el viaje de los conos de
32

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O

a
z

3
O

Q
a.
O

z
Nacimiento

6 aos

14-60 aos

os
a.
C/5

FIG. 1.20. Las sinapsis se forman a una velocidad desenfrenada entre el nacimiento y los
6 aos. Sin embargo, existe una eliminacin y una reestructuracin competitivas de las sinapsis, un fenmeno que alcanza su punto culminante durante la pubertad y la adolescencia, dejando que entre la mitad y los dos tercios de las sinapsis presentes en la infancia sobrevivan en la edad adulta.

crecimiento axnicos se ve fuertemente obstaculizado, aunque no completamente impedido. El hecho de que el crecimiento axnico se conserve en el cerebro maduro sugiere que las neuronas siguen alterando sus destinos de comunicacin, quizs reparando, regenerando y reconstruyendo las sinapsis en
funcin de las cambiantes obligaciones de la neurona. Un gran nmero de molculas de reconocimiento supervisan este proceso. Entre ellas se incluyen no
slo las semaforinas y las colapsinas, sino tambin molculas como las netrinas, las molculas de adhesin celular neuronal, las integrinas, las cadherinas
y las citoquinas (tabla 1.4).
Curiosamente, a los seis aos se hallan presentes en el cerebro ms sinapsis que en cualquier otro momento del ciclo vital (fig. 1.20). As, durante
los siguientes 5-10 aos y en la adolescencia el cerebro elimina sistemticamente la mitad de todas las conexiones sinpticas presentes a los seis aos.
Esto deja unos 100 billones de sinapsis y hasta 10.000 sinapsis individuales en
algunas neuronas. La excitotoxicidad puede mediar en la poda de conexiones
sinpticas (como veremos con mucho ms detalle en el captulo 4). Afortunadamente, las experiencias del neurodesarrollo y la programacin gentica permiten al cerebro seleccionar sabiamente qu conexiones mantener y cules
destruir. Si esto se realiza adecuadamente, el individuo prospera durante su tarea de maduracin y entra dignamente en la adultez. Tericamente, una mala
33

<

o
RBOL DENDRTICO

\ ,j

o
y

CUERPO CELULAR

o.

T '
AXN

DENDRITAS

FIG. 1.21. La neurona est compuesta de un cuerpo celular, un ax y un arftoZ dendrtico (literalmente un rbol de dendritas ramificadas). El rbol dendrtico est en flujo constante y revisa sus conexiones sinpticas a lo largo de toda la vida.

seleccin podra llevar a trastornos del neurodesarrollo como la esquizofrenia

o incluso al trastorno de hiperactividad por dficit de atencin.
El desarrollo de nuevas sinapsis y la poda de las viejas contina luego durante toda la vida, aunque a un ritmo mucho ms lento y abarcando distancias
ms cortas que en las fases anteriores del desarrollo. As, los axones y las dendritas de cada neurona estn cambiando constantemente, estableciendo nuevas
conexiones y eliminando las viejas, de una forma que recuerda a las ramas de
un rbol (fig. 1.21). De hecho, la arborizacin de las terminaciones neuronaes y el rbol dendrtico son trminos que implican este constante proceso de
ramificacin (fig. 1.22) y de poda (fig. 1.23), que contina a lo largo de toda
la vida de esa neurona. Despus de las drsticas reducciones del nmero de
neuronas antes del nacimiento y del de sinapsis durante el final de la infancia
y principio de la adolescencia, la actividad se reduce considerablemente en el
cerebro maduro, donde el mantenimiento y remodelacin de las sinapsis contina en ms modesta medida y a distancias ms limitadas.
Aunque la continua remodelacin estructural de las sinapsis en el cerebro

34

factor de
crecimiento
(protena)

>*\

-z.
C/3

neurona
no desarrollada

O
c

o
a.
O
Fie 1.22. El rbol dendrtico de una neurona puede echar ramas, crecer y establecer una
multitud de nuevas conexiones sinpticas a lo largo de toda su vida. El proceso de establecer conexiones dendrticas en una neurona no desarrollada puede ser controlado por varios
factores de crecimiento, que actan para promover el proceso de ramificacin y, por tanto,
la formacin de sinapsis en el rbol dendrtico.

c
D-

normal
dendritas que necesitan
ser podadas

FIG. 1.23. El rbol dendrtico de una neurona no solamente forma ramas, crece y establece una multitud de nuevas conexiones sinpticas a lo largo de toda su vida, como muestra
la figura 1.22, sino que tambin quita, altera, recorta o destruye tales conexiones cuando es
necesario. El proceso de desmantelar sinapsis y dendritas puede estar controlado por la eliminacin de factores de crecimiento o por procesos destructivos espontneos a veces denominados excitotoxicdad. As pues, existe un proceso de poda normal para eliminar las
dendritas que necesitan ser podadas.

35

<
U
O
9
Q
O
y

maduro, dirigida por las molculas de reconocimiento, no puede aproximarse

al crecimiento pronunciado y de largo alcance, de las primeras fases del desarrollo cerebral, esta restriccin podra ser beneficiosa, en parte debido a que
permite la plasticidad estructural a la vez que restringe el crecimiento axnico
no deseado. Esto estabilizara las funciones cerebrales en el adulto, y podra
adems evitar una reorganizacin catica del cerebro limitando tanto el desarrollo de axones hacia destinos distintos de los apropiados como el crecimiento interno a partir de neuronas inapropiadas. Por otra parte, el precio de esta
precisin en el desarrollo se hace evidente cuando muere una neurona de larga distancia en el cerebro o la mdula espinal del adulto, resultando difcil restablecer las conexiones sinpticas originales aun cuando se active el desarrollo
axnico.
Como ya hemos visto anteriormente, las neuronas y las vecinas glas que
les sirven de apoyo elaboran una rica matriz de factores neurotrficos, los cuales fomentan las conexiones sinpticas (fig. 1.22) o las eliminan (fig. 1.23). El
potencial de liberar factor de crecimiento se conserva siempre, lo cual contribuye a la posibilidad de una constante revisin sinptica durante toda la vida
de esa neurona. Estos cambios potenciales en la sinaptognesis pueden proporcionar el sustrato del aprendizaje, la madurez emocional y el desarrollo de
las capacidades cognitivas y motoras durante toda la vida. Sin embargo, no
est claro de qu modo el cerebro dispensa sus factores neurotrficos endgenamente durante el funcionamiento fisiolgico normal del adulto. Presumiblemente la demanda de utilizacin de neuronas se satisface mantenindolas aptas y listas para funcionar, tarea que se logra condimentando el caldo cerebral
con factores neurotrficos que mantienen sanas las neuronas. Quizs el pensamiento y el aprendizaje provoquen la liberacin de factores neurotrficos. Tal
vez las neuronas del adulto se rijan por el principio de usarlo o perderlo, y
las neuronas se conserven y se formen nuevas conexiones mientras el cerebro
permanece activo. Incluso es posible que el cerebro pueda perder su fortaleza en ausencia de ejercicio mental. Acaso la inactividad provoque la poda de
las sinapsis oxidadas que no se utilizan, desencadenando incluso la muerte
apopttica de neuronas inactivas enteras. Por otra parte, la estimulacin mental podra evitar esto, e incluso es posible que la psicoterapia induzca factores
neurotrficos para preservar clulas crticas e inervar nuevas neuronas diana
teraputicas que alteren emociones y conductas. Slo las futuras investigaciones clarificarn cmo utilizar los frmacos y la psicoterapia para equilibrar los
condimentos del delicado caldo del cerebro.

1 ,,

Resumen

El lector debera comprender ahora por qu la neurotransmisin qumica

es la base de la psicofarmacologa. La neurotransmisin qumica tiene tres dimensiones: espacio, tiempo y funcin. La dimensin espacial comprende tanto el aspecto del cableado del sistema nervioso anatmicamente concebido
36

como el de la sopa qumica del sistema nervioso qumicamente concebido.

La dimensin temporal revela que la neurotransmisin puede ser de inicio rpido (milisegundos) o lento (hasta varios segundos), dependiendo del neurotransmisor o del neuromodulador, de los cuales hay docenas. La neurotransmisin tambin puede causar acciones de corta duracin (milisegundos) o de
muy larga duracin (das, semanas o an ms tiempo). La dimensin funcional de la neurotransmisin qumica es el proceso por el cual un impulso elctrico en una neurona se convierte en un mensaje qumico en la conexin sinptica entre dos neuronas y despus en un mensaje qumico que puede alterar la expresin gnica en la segunda neurona.
Este captulo tambin subraya algunos puntos adicionales: la neurotransmisin qumica a veces ocurre con ms de un neurotransmisor en una misma
neurona. Los neurotransmisores naturales a menudo son imitados por determinadas drogas o frmacos (por ejemplo, la marihuana y la morfina). La neurobiologa molecular y sus tcnicas demuestran que los materiales genticos de
una neurona son responsables de la produccin de protenas neuronales en general y de receptores de neurotransmisores en particular. Esto se puede modular por las adaptaciones fisiolgicas, por los frmacos y por las enfermedades.
Por ltimo, la neurona modifica dinmicamente sus conexiones sinpticas durante toda su vida, en respuesta al aprendizaje, a las experiencias vitales, a la
programacin gentica, a los frmacos y a las enfermedades.

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-z.

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37