INTRODUCCIN

El tratamiento de diversas patologas infecciosas, con la ayuda de los antibiticos,

ha sido una herramienta fundamental para evitar grandes pandemias
y problemas de salud, sin embargo, la extrema versatilidad y adaptabilidad de los
microorganismos
ha
impedido
que
la
victoria
humana
sobre
las bacterias patgenas haya sido total: muchas bacterias han ido desarrollando
en los ltimos decenios mecanismos que las protegen frente a muchos frmacos,
constituyndose esto en un problema de salud pblica, que acarrea
grandes gastos de presupuesto en el suministro de diversos medicamentos a los
pacientes con algunas de estas cepas resistentes.
Es vital que el personal medico se concientice acerca de la correcta valoracin
que
debe
hacer
a
sus
pacientes,
lo
cual
implica anlisis de laboratorio (microbiologa) para determinar el agente causal de
la patologa, as se tengan indicios de cul es el microorganismo que en la
mayora de ocasiones causa dicha enfermedad.

RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBITICOS

La resistencia bacteriana, traducida por la aparicin de cepas refractarias al efecto
bacteriosttico y bactericida de los antibiticos, constituye un problema mundial de
salud pblica, ya que afecta de manera dramtica el tratamiento ambulatorio y
hospitalario de las infecciones producidas por esos microorganismos. Este
fenmeno, que se incrementa de manera incesante, limita de forma progresiva las
posibilidades de emplear antibiticos que en tiempos anteriores fueron activos,
determinando un incremento en la tasa de morbilidad y mortalidad por
enfermedades infecciosas tanto en los pases subdesarrollados como en los ms
avanzados.
La resistencia bacteriana a los antibiticos es un aspecto particular de su
evolucin natural, seleccionada bajo la presin de los productos antibacterianos,
tanto si se trata de antibiticos como de antispticos o desinfectantes. Este
fenmeno mundial incluye todos los grmenes patgenos para el ser humano y las
diversas clases de antibiticos. En los pases en vas de desarrollo se acumulan
factores agravantes puesto que una vez aparecidas las bacterias resistentes se
multiplican y se diseminan en la comunidad, y al faltar tratamientos apropiados se
vuelven endmicas. Aunque afecta tambin a los pases desarrollados, las
manifestaciones son ms variables segn los hbitos de prescripcin, utilizacin
de antibiticos y prcticas de higiene.
La investigacin bacteriolgica a lo largo de los ltimos aos demuestra la rpida
progresin de la resistencia bacteriana a los antibiticos. En efecto, cada vez que
se ha empleado un nuevo antibitico las bacterias se han adaptado a l con mayor
rapidez, necesitanto en general slo dos a cuatro aos para desarrollar nuevos
mecanismos de defensa.
Aunque para cada nueva forma de resistencia ha sido posible que la industria
farmacutica proporcionara un nuevo antibitico, actualmente se ha llegado a una
situacin en que no se comercializa ninguna nueva clase de antibiticos, es decir,
ninguna capaz de atacar una nueva bacteria, aunque se van produciendo
modificaciones estructurales en molculas de las diversas familias de estos
frmacos. A pesar de ello nuestra reserva de antibiticos no es suficiente, ya que
se presentan cepas capaces de resistirlos todos.
Durante los primeros tiempos del empleo de antibiticos el problema de la
resistencia se limitaba al sector nosocomial, observndose en las infecciones
denominadas hospitalarias por el medio en que se desarrollaban. De hecho el
hospital es un ecosistema particular en el cual la presin de seleccin hacia la

resistencia es muy alta, puesto que se utilizan muchos antibiticos para tratar y
prevenir las infecciones. Por otra parte, la diseminacin de las resistencias se
facilita por la alta densidad de enfermedades infecciosas, los desplazamientos y
los actos teraputicos del personal sanitario. Aunque las infecciones hospitalarias
en gran parte se deben a bacterias patgenas, se incrementa la participacin en
estos procesos de las llamadas bacterias oportunistas o comensales, que forman
parte de las floras naturales del entorno y del organismo humano, y por
considerarlas poco peligrosas inicialmente, no se crearon antibiticos para
combatirlas, por lo cual son generalmente poco sensibles a los antibiticos
actuales.
Durante la ltima dcada nuevas especies de bacterias, entre ellas las
oportunistas, se han hecho resistentes y la multirresistencia se ha extendido ms
all del medio hospitalario, constituyendo un motivo de preocupacin para la
medicina ambulatoria que hoy se enfrenta tambin al fenmeno de la
multirresistencia. sta puede provenir del hospital o surgir en la comunidad bajo la
presin selectiva de los antibiticos y su difusin tiene lugar en las familias, las
escuelas, las guarderas y las residencias de ancianos.
La resistencia de las bacterias a los antibiticos puede ser natural, provenir de
mutaciones o bien originarse por transferencia de genes. Cuando todas las cepas
pertenecientes a la misma especie son resistentes a un antibitico, se habla de
resistencia natural. sta puede producirse por particularidades de la pared
bacteriana que impiden acceder el antibitico a su blanco, es el caso de las
bacterias gramnegativas que son impermeables a la penicilina G. En otros casos
algunas bacterias como los micoplasmas carecen de una pared celular tpica y son
resistentes a las penicilinas. Tambin el organismo puede alterar el antibitico
pasndolo a una forma inactiva por la produccin de enzimas que hidrolizan o
modifican la molcula. Cuando la resistencia bacteriana slo aparece en algunas
cepas de una especie normalmente sensible se habla de resistencia adquirida,
que es la forma ms habitual de su presentacin y puede ser por mutacin o por la
adquisicin de nuevos genes. La resistencia por mutacin slo afecta a un
pequeo porcentaje (del 1% al 2%) de cepas aisladas en clnica. El fenmeno de
la mutacin aparece espontneamente con una frecuencia de 10 6 a 109, segn el
tipo de bacterias y las caractersticas ambientales. La contribucin del antibitico
es seleccionar los mutantes que aparecen en la poblacin bacteriana sensible.
La probabilidad de obtener por mutacin bacterias resistentes a dos o ms
antibiticos es igual al producto de la probabilidad de cada una de las mutaciones
consideradas independientes. Como consecuencia de la rareza de estos
acontecimientos, la utilizacin de una combinacin de antibiticos pareca poder

prevenir la emergencia de mutantes resistentes al no dejar ningn superviviente.

En algunos casos algunas mutaciones cromosmicas pueden conferir resistencia
simultnea a varios antibiticos pertenecientes a familias diferentes, haciendo
intil la aplicacin de una terapia antibitica mltiple. En efecto, en el medio
hospitalario se aislan regularmente grmenes multirresistentes a los
betalactmicos, cloramfenicol, trimetropin y tetraciclinas. La causa de esta
multirresistencia es la mutacin que modifica unas molculas llamadas porinas
que permiten el paso de estos antibiticos a travs de la pared bacteriana y
provocan la impermeabilidad de la clula bacteriana. Este tipo de resistencia se da
con particular frecuencia en algunas enterobacterias como Klebsiella,
Enterobacter y Serratia.
Mucho ms rara es la aparicin de un nuevo tipo de resistencia como
consecuencia de una o varias mutaciones puntuales que modifican un gen de
resistencia ya conocido, ampliando sus efectos. Es el caso de los genes que
codifican algunas betalactamasas que inactivan las cefalosporinas derivando por
mutacin de un gen que codifica una enzima cuya especificidad se restringa a las
penicilinas. A consecuencia de esta mutacin la enzima producida posee ahora
una doble actividad que afecta tanto a penicilina como a cefalosporinas.
A pesar de la importancia de estos fenmenos citados es necesario sealar que la
gran mayora de los casos de resistencia bacteriana, alrededor del 80% de los
demostrados en clnica, provienen de la informacin gentica exgena.
La presencia de estos nuevos genes en las bacterias codifican enzimas cuya
actividad permitir que la clula se defienda del antibitico a travs de diversas
estrategias. En la interferencia el mecanismo de resistencia ms extendido en la
naturaleza, la bacteria, sintetiza una enzima que modifica el antibitico y lo hace
inofensivo. La inactivacin puede ser intracelular en el caso de antibiticos cuyos
blancos son citoplasmticos (aminoglucsidos y cloranfenicol). En cambio, las
betalactaminas actan sobre blancos extracelulares y se excretan al medio de
cultivo en el caso de bacterias grampositivas o en el espacio periplsmico (situado
entre la membrana y la pared celular) cuando se trata de bacterias gramnegativas.
Estas enzimas inactivan el antibitico antes de que alcance su blanco.
Otra estrategia de resistencia es el camuflaje mediante el cual la bacteria modifica
el blanco del antibitico para hacerlo insensible a su accin. Este tipo de
resistencia afecta a los macrlidos frente a las bacterias grampositivas. Estos
antibiticos actan sobre un componente de los ribosomas que son indispensables
para la sntesis de protenas. Las bacterias resistentes sintetizan una metilasa que
modifica el ARN del ribosoma bacteriano de modo que el antibitico pierde su

afinidad por este ribosoma modificado. Tambin el blindaje contribuye a la

aparicin de resistencias cuando la bacteria sintetiza una bomba en la membrana
que expulsa el antibitico fuera de la bacteria, de modo que su concentracin
intracelular ser insuficiente para ser txica. Este mecanismo se presenta frente a
las tetraciclinas y macrlidos.
Una nueva posibilidad de resistencia es la sustitucin en el blanco de una
molcula por otra no vulnerable de modo que coexisten en la misma bacteria dos
molculas diferentes, una sensible y la otra no, que poseen la misma funcin. Es
decir, la clula bacteriana se vuelve diploide para este carcter puesto que posee
dos informaciones genticas para el mismo rasgo. En el caso de que el fenotipo
resistente domine al fenotipo sensible se observar la resistencia como ocurre en
el caso de las sulfamidas y el trimetropin. En los enterococos resistentes a la
vancomicina el opern van permite, adems de la sntesis del nuevo blanco
insensible al antibitico, suprimir la sntesis del blanco primitivo.
El mecanismo de transferencia de genes entre bacterias permite una difusin
rpida y extensa de la informacin gentica. Se producen estas transferencias
tantoen bacterias grampositivas como gramnegativas y se califican como
horizontales, ya que se dan con independencia de todo mecanismo de
reproduccin. Cuando el fenmeno se presenta durante la reproduccin
bacteriana se habla de transferencia gnica vertical. Los mecanismos diferentes
que permiten esta transferencia horizontal son la transduccin, la transformacin y
la conjugacin.
En la transduccin el vector es un virus bacteriano, es decir, un bacterifago que
es capaz de transferir un fragmento de ADN de una bacteria a otra. El virus
bacteriano, al ingresar en la bacteria susceptible, induce una nucleasa que
fragmenta el cromosoma bacteriano a la vez que se forma el ADN vrico y sus
protenas de envoltura. Algunas de estas protenas incluyen ADN fragmentado
bacteriano que al infectar a una nueva bacteria puede introducir algunos nuevos
genes, entre ellos los causantes de la resistencia bacteriana a los antibiticos. La
transduccin es un mecanismo de transferencia muy eficaz, pero debido a la
estrecha especificidad de la relacin virus-bacteria est limitada a intercambios
entre
microorganismos
filogenticamente
prximos,
fundamentalmente
pertenecientes al mismo gnero.
La transformacin permite la adquisicin y la incorporacin de ADN exgeno
desnudo. En este caso un fragmento de ADN presente en el medio externo es
captado por la bacteria. Cuando las bacterias mueren y su membrana ha sido ms
o menos destruida liberan fragmentos de ADN que pueden ser captados por otras

bacterias. Este modo de transferencia de genes es bastante generalizado y se ha

descrito en algunas bacterias gramnegativas pertenecientes a los
gneros Acinetobacter, Campylobacter, Haemophilus y Neisseria y en algunas
bacterias
grampositivas
pertenecientes
a
los
gneros Bacillus y Streptococcus. Con
la
excepcin
notable
de Neisseria y Haemophilus, en los que el ADN slo penetra en la bacteria en
forma de pequeos fragmentos de nucletidos especficos del gnero, la
transformacin permite una mezcla de informaciones genticas entre bacterias
muy distantes en el plano filogentico. A diferencia de otros mecanismos que
dependen de parmetros ms especficos, la informacin transmitida por el
mecanismo de transformacin es de carcter universal y puede ser asimilada por
cualquier bacteria, incluso permite la creacin de genes quimeras muy resistentes
a los antibiticos.
La conjugacin es un proceso durante el cual el ADN se transfiere de una bacteria
donante a una bacteria receptora por medio de un mecanismo que implica un
estrecho contacto celular. Este modo de transferencia ha sido descrito en casi la
totalidad de las especies bacterianas y es responsable de la mayora de
transferencias horizontales. Su mecanismo es singular, de modo que uno solo de
los dos filamentos de ADN del cromosoma bacteriano se transmite de la bacteria
donante a la bacteria receptora. Esta ltima adquiere la resistencia a travs de la
hebra transferida mientras que la donante conserva esta misma propiedad a
travs de la informacin contenida en la hebra conservada. Ambas bacterias, la
donante y la receptora, sintetizan de nuevo la hebra complementaria, de modo que
al final de la conjugacin cada uno de los microorganismos posee una doble hebra
de ADN, lo que amplia notablemente la resistencia.
Aunque es posible un amplio espectro de posibilidades de conjugacin, la
transferencia de un gen de resistencia entre dos gneros patgenos ser ms
eficaz cuanto menor sea la diferencia gentica entre las bacterias implicadas. Aun
as se han demostrado transferencias horizontales de genes de resistencia entre
bacterias grampositivas a las gramnegativas; en la mayora de casos los genes
transferidos estn situados en estructuras genticas mviles denominadas
plsmidos y transposones.
Los plsmidos son fragmentos circulares de ADN bicatenario de longitud variable
que contienen genes de resistencia y poseen la capacidad de replicarse en forma
independiente del sistema de duplicacin del material gentico de la bacteria. Una
bacteria puede albergar varios plsmidos y tambin es posible que un mismo
plsmido vehicule varios genes de resistencia, en cuyo caso un solo plsmido
puede determinar en un husped la resistencia a cinco o seis familias de

antibiticos, de modo que permite a la bacteria volverse multirresistente en una

sola etapa. Diversos estudios epidemiolgicos han demostrado que los plsmidos
pueden adquirir sucesivamente diferentes genes de resistencia. Esto es posible
por la existencia de transposones que son secuencias de ADN de doble cadena
que albergan uno o varios determinantes de resistencia a los antibiticos y pueden
ser translocados, como unidades independientes, entre un cromosoma y un
plsmido o entre plsmidos distintos dentro de una bacteria. Estos elementos
gnicos poseen un sistema de recombinacin propio que les permite el
intercambio aleatorio entre secuencias no homlogas de ADN, insertando as
genes de resistencia en el cromosoma. De hecho, permiten la translocacin de los
genes de resistencia del cromosoma bacteriano a un plsmido o de un plsmido a
otro de tal forma que se amplan enormemente las posibilidades de transferencia
de la informacin. El transposn participa activamente en la diseminacin de
genes entre bacterias filogenticamente alejadas. Es probable que el origen de la
emergencia de cepas multirresistentes de Haemophilus influenzae, que hasta
1972 era sensible a todos los antibiticos, se haya producido por este mecanismo.
Efectivamente se ha comprobado que esta resistencia es debida a la presencia en
plsmidos endgenos del gnero Haemophilusde transposones homlogos a los
descritos en las enterobacterias. Un nuevo ejemplo significativo es la diseminacin
de la resistencia a la gentamicina de los estafilococos a los enterococos que se
observ en los aos ochenta y que ahora se asiste a la emergencia de esta
resistencia en otros estreptococos.
En cuanto al origen de los plsmidos de resistencia mltiple a los antibiticos,
aunque no hay una evidencia cientfica especfica, diversos hechos sugieren que
stos existan antes de la era antibitica, de modo que el uso de antibiticos
proporcion condiciones adecuadas para la dispersin de plsmidos con uno o
ms genes de resistencia. Efectivamente, una cepa de E. coli congelada en 1946
contena un plsmido con genes que conferan resistencia a la tetraciclina y a la
estreptomicina a pesar de que ninguno de estos antibiticos se haba utilizado en
aquellas fechas. Tambin se demostr que algunas cepas que llevaban el
plsmido con genes de resistencia a las penicilinas semisintticas existan mucho
antes del empleo de estos antibiticos. Otro hecho de gran significado ecolgico
es que los plsmidos que confieren resistencia a los antibiticos han sido
detectados en algunas bacterias no patgenas habitantes del suelo. Algunas de
estas bacterias son productoras de antibiticos y deben protegerse frente a sus
propias sustancias txicas utilizando mecanismos de resistencia similares a los
que se encuentran en las bacterias patgenas mediante genes implicados en la
supervivencia de estas bacterias. La comparacin de las secuencias nucletidas
de los genes que codifican sustancias para los mecanismos de resistencia seala

que son similares en los microorganismos productores de antibiticos y en las

bacterias patgenas multirresistentes.
RESISTENCIA A ANTIBITICOS
La resistencia es la capacidad natural o adquirida de una bacteria de permanecer
refractaria a los efectos bactericidas o bacteriostticos de los Antibiticos.
En el aspecto clnico resulta en la imposibilidad de realizar el control de la
infeccin y la erradicacin del agente patgeno causal, con el consiguiente
aumento en la mortalidad por enfermedades infecciosas.
A nivel de laboratorio se expresa como el incremento significativo en la CIM
(Concentracin inhibitoria mnima) al realizar el antibiograma.
Los mecanismos de resistencia a antibibioticos por parte de las bacterias son
diversos, tambin lo son sus mecanismos de transmisin; por tanto, es pertinente
tener en cuenta los determinantes genticos y los mecanismos de resistencia de
los que se valen las bacterias para enfrentarse a los antimicrobianos.

CONCLUSIONES

La resistencia no es un fenmeno nuevo, este ha existido desde tiempos

remotos, y se ha incrementado ltimamente con la aparicin de nuevos
microorganismos y/o con el resurgimiento de microorganismos que se crea ya no
posean mayor grado de resistencia

La resistencia cuesta dinero, medios de subsistencia y vidas humanas y

amenaza con "deteriorar" la eficacia de los programas de atencin de la salud.

La utilizacin de los antimicrobianos es la causa principal de la resistencia.

Paradjicamente, esa presin selectiva es resultado de una combinacin del uso
excesivo para combatir infecciones menores, de un uso incorrecto por falta de
acceso a un tratamiento apropiado y de una subutilizacin debida a la falta
de recursos financieros para terminar los tratamientos.

La resistencia afecta no slo a instituciones hospitalarias sino tambin a

otras como guarderas y asilo de ancianos, por lo que la resistencia se ha
incrementado en los patgenos de la comunidad. Debido a esto la industria
farmacutica ha realizado muchos esfuerzos para descubrir nuevos agentes pero
no han sido tan efectivos, y aun se sigue buscando una solucin farmacutica a
esta gran problemtica