Aula MHC

A imunidade inata uma resposta extremamente rpida, existe uma

especificidade para reconhecer o no-prprio no nosso organismo. Mas essa
especificidade pequena. A IN reconhece molculas como lipdios e
protenas comuns a diversos MO. Na Imunidade adaptativa, o principal
elemento so os LT e os LB. Os linfcitos reconhecem com grande
especificidade devido aos seus receptores. No caso do LT TCR. No caso do
LB-BCR. Demora mais tempo pra ser desenvolvida, mas como ela possui
resposta imunolgica, a resposta secundria ser de forma mais rpida. O
TCR, receptor de clula T, por exemplo, reconhece com grande
especificidade o conjunto (Ele reconhece os dois!) MHC + peptdeo. Como
j vimos no desenvolvimento de LT, eles amadurecem no Timo, existem a
seleo negativa e positiva. Seleo positiva: Os LT capazes de se ligar ao
MHC prprio com baixa avidez so estimulados a sobreviver. Os LT que no
reconhecem o MHC prprio so eliminados. Seleo negativa: Morte
apopttica dos LT que se ligaram ao MHC com elevada afinidade. Esse vo
reconhecer peptdeos prprios. Lembrando que as clulas do Timo
apresentam todos nossos peptdeos prprios. Assim, os LT auto reativos
sofrem apoptose ou vo para periferia como clula T reg.
Os peptdeos das protenas degradadas so expressos nas molculas
de MHC, e o TCR reconhece esse conjunto.
Existem dois tipos de molculas de MHC MHC da classe I e
MCH da classe II.
A molcula de MHC da classe I expressa todas as nossas clulas
nucleadas Todas as nossas clulas nucleadas expresso peptdeos prprios
(peptdeos citoplasmticos) e molculas de MHC 1.
As protenas do MHC classe I fazem a APRESENTAO DOS
ANTGENOS ENDGENOS (Citoplasmticos) aos linfcitos TCD8
Uma clula normal que se torna uma clula tumoral, ela se prolifera
de forma errada, rapidamente e tambm ir expressar peptdeos no
prprios. O LTCD8 reconhecer o MCH1 e peptdeos no prprios e montara
uma resposta contra essa clula. A mesma coisa ser para uma clula
infectada vrus. O vrus usa o aparato celular para produzir suas protenas,
DNA ou RNA. Desta forma, essas protenas virais sero expressar nas

molculas de MHC1 como se fosse protenas prprias. Mas o LTCD8

reconhecer como no prprio.
Revisando: Todo LTCD8 que reconheceriam peptdeos prprios + MCH1
sofrero apoptose no Timo. S iro existir na nossa periferia LTCD8 com TCR
que reconhece peptdeo no prprio + MHC1 (menos os Linfcitos
regulatrios). Os LTCD8 citotxico- reconhecem todas as protenas no
prprias em MHC1.
As clulas NKs tambm destroem outras clulas no prprias atravs
de receptores.
As clulas possuem receptores que iro ativar e inibir as clulas NK.
No caso, a molcula de MHC1 inibi o receptor inibitrio que est presente na
clula NK.

Ento, as molculas de MHC1 inibem a ao da clula NK. A principio,

as NKs no destroem as clulas do nosso organismo devido a esse
mecanismo.
Alguns vrus tm como mecanismo de escape, justamente para clula
no ser destruda por LTCD8, inibir a expresso da molcula de MHC da
classe I no expresso um peptdeo viral no MHC1. Porem, se a clula no
expressar MHC1, ela ir se destrudas pelas NKs.
Os eritrcitos no expresso MHC1 e as NKs possuem receptores
inibitrios e estimulatrio. Os eritrcitos no possuem nem estimulatrios e
nem inibitrios, logo, as clulas NKs no iro matar as hemcias, pois elas
no possuem receptores estimulatrio.

As protenas do MHC classe II fazem a APRESENTAO DOS

ANTGENOS EXGENOS (Extracelulares, em vesculas*) aos
linfcitos TCD4+. * Peptdeos gerados em vesculas intracelulares.
O MHC da classe II uma molcula expressa apenas para clula
apresentadora de Ag. APCs profissionais As Clulas Dendrtica,
macrfagos e linfcitos B (e as clulas do Epitelial do Timo. Elas so
clulas no circulantes).
As clulas APCs profissionais: Clulas especializadas em reconhecer
o que no prprio no nosso organismo, fagocitar, processam e apresentar
ao Linfcito T LTCD4 ou T Helper.
Uma CD imatura (expressa grande quantidade de raptores de
clulas no prpria Manose, molculas de adeso) est preparada para
reconhecer as molculas no prprias no nosso organismo. Quando ela
reconhece, ela fagocitar, endocitar e enquanto estiver processando,
quebrando as protenas, ela sair da periferia e ir migrar para o linfonodo,
e l ir apresentar o peptdeo + MHC para o LTCD4 que tem um TCR que
reconhea esse complexo. No linfonodo h milhares de LT com
especificidade diferente. Quando essa clula estiver madura, preparada pra
apresentar antgeno, ela deixa de expressar esses receptores para
bactrias, aumentam a expresso de molculas de adeso e de MHC da
classe II.

Repetindo: Todas nossas clulas nucleadas expresso peptdeos

prprios +MHC1, e se elas comearem a expressar peptdeos no prprio +
MHC1, esse complexo ser reconhecido pelo LTCD8 Citotxico que ir
produzir grazina e perfurina, enzimas que so capazes de destrurem as
clulas.

Nos livros, a imagem do MHC pode aparecer sem um peptdeo

complexado a ela-s pra ilustrar como a estrutura de uma molcula de
MHC. Mas no existem MHC sem peptdeo! O peptdeo adicionado a
molcula de MHC durante a sua montagem, fazendo parte dessa estrutura.

PTNs do MHC de classe I so formadas por uma cadeia alfa,

com 3 subunidades, + uma PTN beta-2 microglobulina. A fenda onde
se encaixa o peptdeo estreita, logo, comporta peptdeos pequenos, de 8 a
10 aminocidos.
PTNs do MHC de classe II so formadas por uma cadeia alfa e
uma cadeia beta.
O MHC2 expresso apenas pelas clulas
apresentadoras de Ag: APCs CD, macrfagos e LB.
Essas APCs iro reconhecer, processar e apresentar
para o LT Helper ou T auxiliar. Esse tipo de LT recebe
esse nome, pois no atuam diretamente sobre o MO. Os
LT iro auxiliar atravs da secreo de citocinas. Essas
citocinas modulam a RI ativando ou inibindo clulas.
Ento, a molcula MHC2 para ativar o TCR precisar do
TCD4. E o MCH1 ir ativar o TCD8.
Na fenda do MCH2 a fenda maior, logo
O TCR reconhece o
conjunto MHC + peptdeo!
preciso o reconhecimento dos
dois para que haja ativao.
Pode ser que ele reconhea s o
peptdeo ou reconhece apenas
s o MHC.
Os genes de MHC so todos juntos no bloco gnico chamado de MHC.
Raramente ocorre crossing over dentro desse bloco gnico, pois no existe
os Hot Spot. Se localizam no brao curto do cromossomo 6. Em cada
cromossomo 6, teremos 3 genes, um diferente do outro, que sero
responsveis por uma cadeia alfa interira do MHC1. Logo temos 6 genes de
MHC1.
O MHC Polignico: Possumos, em cada cromossomo, 3
genes (HLA A, HLA-B e HLA-C) para MHC de Classe I (Cada um pode
forma as 3 subunidades). Todos esses genes so expressos nas
nossas clulas. Assim, podemos formar 6 molculas de MHC1
diferentes. O gene do B-Imunoglobulina est em outro gene. E ela
apenas estrutural. No varia.
O MHC Polignico: Possumos, em cada cromossomo, 3
genes para MHC de Classe II (DP, DQ, DR).

No existe a permuta entre eles. (estudar isso:Poliformismo!)

Qual a importncia desse polimorfismo e da polignia, desses alelos
diferentes? Ter MHC da classe 1 e 2 proveniente de 6 molculas diferentes?
Porque teremos 6 possibilidade de que os peptdeos desse organismo se liga
ao nossa molcula de MHC. A poligenia importante para o individuo. O
polimorfismo importante para espcie. Se eu for infectado por uma
bactria, e nem dos peptdeos dela se encaixa nas minhas molculas de
MHC eu morreria. J se outro individuo tiver um MHC que se encaixe no
peptdeo, ele ser capaz de montar uma resposta ao MO.
Estudar esses slides de gentica.
Clulas apresentadoras de antgeno (endocitose,
processamento e apresentao)
APRESENTAO DE ANTGENOS ENDGENOS

Clulas Nucleadas
MHC da Classse 1 + peptdeos Linfcito TCD8

Citotxico

As protenas prprias, do citoplasma da clula, sero degradas por

proteossomos e iro para o reticulo endoplasmtico atravs de canais
transportadores - TAP, e durante a montagem do MHC1, esses peptdeos
iro se encaixar na molcula de MHC 1. Eles tero 6 possibilidades, pois
temos 6 diferentes molculas de MHC desse tipo. Depois esse conjunto de
molculas ir se exportado via Complexo de Golgi at a superfcie celular.

Observamos o MHC
da classe 1 dentro do
Reticulo Endoplasmtico.
A cadeia alfa do MHC
de classe uma protena
produzida pelos ribossomos e
sua montagem acontece no
RE rugoso. Para que comece
a sua montagem
necessrio uma Chaperona,
ou seja, protenas acessrias
que auxiliam a montagem de
outras protenas, elas

A dobradura e montagem de

estabilizam.

molculas de MHC classe I ocorre

no lmen do retculo
endoplasmtico.

A dobradura inicial da cadeia alfa

auxiliada por uma Chaperona,
Calnexina.

A cadeia parcialmente dobrada

transferida para uma segunda

chaperona,
calreticulina,
queErp57 e tapasina, se associam
Outras
protenas
chaperonas:
auxilia dobrando
cadeia e se ligam ao transportador
com a molcula
de classea Ifutura
emergente,
alfa e a associao
a beta-2TAP via tapasina
para formar
um complexo de carregamento de
peptdeo microglobulina.
(PeptideLoading Complex - PLC).
O Canal TAP por onde os peptdeos que foram degradados iro
Mesmo aqui, essa molcula de MHC da
passar.
classe I no tem estabilidade. S ter
Enquanto isso, no citoplasma, protenas velhas ou mutadas sero
estabilidade quando o peptdeo estiver
degradadas no proteossoma, e podem se encaixada nas molculas de
ligado.
MHC1.
Os peptdeos que se ligam molcula de MHC classe I so
gerados por um grande complexo de protenas, o proteassomo, que
encontrado no citoplasma. O proteasomo degrada protenas do
citoplasma da clula para produzir pequenos peptdeos, que so

depois transportados atravs da membrana do retculo

endoplasmtico pelo transportador TAP. Finalmente, um peptdeo
se liga molcula de MHC com alta afinidade para fazer um
complexo estvel. Isso faz com que a etapa final o dobramento da
molcula de classe I, a ter lugar e, a dissociao do complexo de
carregamento do peptdeo (PLC). A molcula MHC classe I
carregando peptdeo est agora livre para sair do retculo
endoplasmtico e transportado, atravs do aparelho de Golgi
para a superfcie celular, onde ela possa ser reconhecida pelos
receptores de antgeno de clulas T CD8.

Alguns vrus se aproveitam do aparato molecular da clula pra

produzir suas protenas, RNA ou DNA. Alguns desse tm mecanismos de
escape Fazendo com que suas protenas virais NO sejam expressas em
MHC da classe I.
Quando os vrus infectam uma clula, as protenas produzidas
no citosol pelo vrus podem ser degradadas pela proteosomos, e
transportado para o RE atravs do transportador TAP. A presena
destes peptdeos na RE permite que eles sejam carregados nas
molculas MHC Classe I nascentes e, finalmente, transportados
para a superfcie da clula, onde eles podem ser reconhecidas por
clulas T CD8.
Certos vrus desenvolveram estratgias para evitar sua
deteco pelas clulas T citotxicas. Muitas dessas estratgias

envolvem preveno de que peptdeos, derivados do vrus, entrem

no RE e sejam carregados por molculas MHC Classe I nascentes.

MHC de classe II
APCs - Clula Apresentadora de Antgeno : DC, M, LB =
Reconhecem, fagocitam e processam peptdeos. Logo, no so
peptdeos do citoplasma, e sim de FAGOSSOMOS!
MHC da classe II + Ag TCR do TCD4 Helper

Protenas exgenas so endocitadas. H a fuso do endossomo com o

lisossomo, formando o fagolisossomo. O lisossomo tem hidrolases acidas

que degradam os MOs e protenas endocitadas. Ao mesmo tempo, ocorre a

montagem do MHC da classe 2. V os ltimos slides