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Captulo 3
Toxicologia
Sumrio
3.1 Fundamentos de Toxicologia ................................................................74
3.2 Toxicologia do petrleo .......................................................................106
3.3 Toxicologia ocupacional ......................................................................206
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Captulo 3.1
Fundamentos de Toxicologia
por Monica Bastos Paoliello
Sumrio
3.1.1
3.1.2
Conceito de Toxicologia...................................................................................78
3.1.3
3.1.4
3.1.5
Caractersticas da exposio.............................................................................83
3.1.6
3.1.7
Fases da intoxicao.........................................................................................86
3.1.8
3.1.9
Toxicocintica...................................................................................................88
3.1.9.1
Absoro.......................................................................................................88
3.1.9.2
Vias de introduo.........................................................................................93
3.1.9.3
Distribuio...................................................................................................96
3.1.9.4
Biotransformao..........................................................................................99
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3.1.9.5
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Eliminao..................................................................................................102
3.1.10
Toxicodinmica...............................................................................................104
3.1.11
Referncias bibliogrficas...............................................................................111
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3.1.1
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Fase pr-paradigmtica
Ainda que a Toxicologia seja considerada uma cincia instituda recentemente, quando
comparada com outras cincias biolgicas, sua construo comeou antes do princpio da
histria registrada. Em sua constante busca por alimentos, o homem observou que certos
vegetais tinham efeitos nocivos para o organismo. Considerando que o arco e a flecha esto
entre as revolues tecnolgicas mais importantes nessas populaes primitivas, foi
constatado o uso de extratos de plantas como toxinas para a caa e a pesca. O fato de a relao
causa efeito ser imediata, tornou mais fcil a aquisio do conhecimento.
Entretanto, o foco de ateno da Toxicologia primitiva, e o saber toxicolgico,
rapidamente se desviou para a destruio da vida humana. Conforme a civilizao progredia,
a arte de envenenamento proposital tambm avanava. No incio, observou-se o
desenvolvimento de habilidades de muitos povos na preparao de misturas especiais de
venenos para flecha, cujas frmulas eram bem guardadas e passadas para os sucessores de
cada tribo. Gradualmente, muitas toxinas animais, vegetais e minerais foram catalogadas por
mdicos gregos (a partir de 400 a.C.). Ainda que superficialmente, o uso de emticos foi
reconhecido nos envenenamentos. Poemas com referncias a venenos e antdotos foram
escritos. Com o desenvolvimento do conhecimento e da utilizao dos venenos, as execues
polticas ocorriam com freqncia na Grcia Antiga. Suicdios onde o conhecimento
toxicolgico era evidente, tambm ocorriam. A Roma Antiga tambm foi palco destes
acontecimentos.
Em Roma, na Idade Mdia, a arte de envenenar progrediu de tal forma que alcanou o
estatuto de uma profisso. Era grande o nmero de pessoas que, mediante o pagamento de
uma quantia, poderia encomendar o envenenamento de outra. O envenenamento como arte e
profisso tambm chegou Frana.
O que se observou atravs da histria da Toxicologia at ento, era de carter
fenomenolgico. Todo o conhecimento era obtido a partir de dados experimentais e o saber
era puramente emprico. No havia uma sistematizao do conhecimento, nem uma
compreenso terica sobre o tema, e faltava uma lei geral sobre o assunto. Portanto, essa foi
uma etapa da histria da Toxicologia pr-paradigmtica, constituda por saberes. De acordo
com Foucault, o saber pode ser definido como um conjunto de elementos formados por uma
prtica discursiva, que pode ou no adquirir um status cientfico.
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Foi a partir do incio do sculo XIX que se instituiu a fase paradigmtica propriamente
dita da Toxicologia, atravs dos princpios estabelecidos por Orfila (1787-1853), um mdico
espanhol que ensinava na Universidade de Paris. Nesse perodo da civilizao, os aspectos
legais da Toxicologia eram fundamentais para poderem elucidar os casos de envenenamento
que ocorriam. Os princpios de Orfila continham toda a sistemtica para a identificao de
agentes qumicos em materiais de autpsia, atravs de provas de identificao, como prova
legal de envenenamento. Para isso, foram assimilados conhecimentos e tcnicas dos campos
da qumica e da biologia. Esses princpios continham todas as partes que constituam um
paradigma: um objeto definido, princpios tericos para especificar as leis gerais que regem o
comportamento do objeto, a relao com as teorias de campos conexos (especialmente com a
qumica analtica, a bioqumica e a fisiologia) e exemplos concretos da aplicao da teoria.
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Conceito de Toxicologia
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3.1.3
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3.1.4
Uma representao esquemtica das bases para a classificao geral dos efeitos txicos
apresentada na Figura 3.1.1. Antes que a toxicidade seja desenvolvida, o agente txico deve
entrar em contato com a superfcie corporal, como pele, olhos ou mucosa do trato respiratrio
ou gastrintestinal. Em situaes experimentais ou teraputicas, outras vias de exposio so
subcutnea, endovenosa, intramuscular e intraperitoneal.
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Aps o contato inicial com a superfcie corporal, o toxicante pode produzir uma
toxicidade local ou sistmica. Um efeito local observado quando o efeito txico ou injurioso
ocorre no ponto de contato inicial com o sistema biolgico. Efeito sistmico obtido quando
a substncia txica (ou seu produto de biotransformao) absorvida no local de contato e
produz efeitos nocivos s clulas, tecidos ou rgos distantes do local de exposio. Muitas
substncias podem produzir ao mesmo tempo efeitos locais e sistmicos.
Os agentes txicos podem ser classificados utilizando-se diferentes critrios,
dependendo da finalidade do estudo. Alguns autores os classificam de acordo com o rgoalvo (por exemplo sistema hematopoitico, fgado, rins), seus usos (por exemplo praguicida,
solvente, aditivo alimentar) ou seus efeitos (por exemplo hepatotxico, mutagnico,
imunotxico). Outros os classificam de acordo com seus mecanismos de ao (por exemplo,
metemoglobinizante, inibidor da colinesterase) ou potencial de toxicidade (extremamente
txico, moderadamente txico, pouco txico). Outros ainda, de acordo com a escala de
tempo ou durao (persistente, cumulativo, transitrio, latente).
A Tabela 3.1.1 apresenta exemplos de classificao de toxicidade de acordo com a
escala de tempo (durao da exposio) e local de ao. A Tabela 3.1.2 apresenta alguns
exemplos de toxicidade classificada de acordo com a durao do efeito.
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3.1.5
Caractersticas da exposio
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A intoxicao pode ser definida como um conjunto de sinais e sintomas que demonstra
o desequilbrio orgnico causado pela ao de um toxicante. De acordo com os efeitos
produzidos em funo do tempo e freqncia de exposio, as intoxicaes podem ser
classificadas em agudas, subagudas e crnicas.
Intoxicao aguda (a curto prazo)
Consiste no aparecimento de um quadro clnico patolgico, s vezes severo,
decorrente de exposio nica ou mltiplas exposies, num perodo de tempo no superior a
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24 horas. Em geral, os efeitos surgem de imediato, como por exemplo, nas intoxicaes por
monxido de carbono. Entretanto, algumas substncias, como o paraquat, manifestam a
intoxicao no decorrer de aproximadamente duas semanas. A evoluo pode levar o
intoxicado morte, ou a uma recuperao total ou parcial com seqelas ou leses persistentes.
Intoxicao subaguda (a mdio prazo)
Neste caso, so necessrias exposies freqentes ou repetidas num perodo de vrios
dias ou semanas, antes que os efeitos se manifestem. Geralmente, representa menor gravidade
que a intoxicao aguda, seguindo muitas vezes um curso subclnico, no se manifestando de
forma clara e aparente, embora determine transtornos em nveis biolgicos distintos.
Intoxicao crnica (a longo prazo)
conseqente absoro repetida de um agente txico. Os sinais clnicos se
manifestam pelo acmulo da substncia em determinados rgos ou tecidos, ou seja, quando a
quantidade eliminada inferior absorvida. Ou ainda pela soma dos efeitos txicos, sem que
o agente se acumule no organismo, como, por exemplo, na exposio ao dissulfeto de
carbono. Os efeitos adversos podem permanecer latentes (subclnicos) at que se manifestem
por alguma causa, seja por uma queda no estado fisiolgico geral do indivduo ou pela
mobilizao do agente txico de seus stios de armazenamento no organismo.
A Figura 3.1.2 apresenta a classificao e evoluo da intoxicao em funo do
tempo.
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3.1.7
Fases da intoxicao
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3.1.8
O aparecimento dos efeitos txicos nos organismos vivos distantes do seu local de
administrao requer dois aspectos distintos: absoro do local de entrada e alcance do rgo
alvo, e os eventos celulares mediados pelos agentes qumicos no rgo alvo ou clulas.
Portanto, a produo da toxicidade pode ser subdividida em toxicocintica (o movimento dos
agentes qumicos nos sistemas biolgicos) e toxicodinmica (as aes dos agentes qumicos
dentro do rgo alvo).
A Figura 3.1.4 apresenta a relao entre a toxicocintica e a toxicodinmica.
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sangnea do agente txico. Os outros termos constantes na Figura 3.1.4, sero descritos no
item 3.1.10.
3.1.9
Toxicocintica
3.1.9.1 Absoro
O processo pelo qual os toxicantes atravessam as membranas e entram na corrente
sangnea denominado absoro. Os xenobiticos penetram atravs das membranas durante
absoro, pelos mesmos processos, das substncias essenciais como oxignio e outros
nutrientes.
Os toxicantes, geralmente, atravessam grande nmero de clulas como as do epitlio
estratificado da pele, as camadas de clulas finas dos pulmes ou do trato gastrintestinal, do
endotlio capilar e as clulas de rgos ou tecidos-alvo. As membranas que circundam todas
essas clulas so marcadamente similares (FIGURA 3.1.5). Em geral, as membranas celulares
tm espessura de 7 a 9 nm e so constitudas por uma dupla camada de fosfolipdeos com
grupos polares voltados para a face externa, cidos graxos enfileirados perpendicularmente e
voltados para o espao interno, alm de molculas de protenas inseridas na bi-camada de
lipdeos que, s vezes, podem atravessar as membranas, formando poros preenchidos por
gua. Os cidos graxos da estrutura da membrana no tm estrutura rgida (so quase fluidos
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em temperatura fisiolgica), o que torna mais rpida a absoro, podendo a membrana ser
considerada uma estrutura dinmica.
Lipossolubilidade
alqulicos (CH3 CH3CH2 etc.)
COOH
fenlicos
NH2
naftlicos
SH
halognios (Cl, F, Br, I etc.)
C=0
acetil (CH3COO-)
QUADRO 3.1.1 Exemplos de grupos funcionais que conferem hidro ou lipossolubilidade s
molculas de xenobiticos
Grau de ionizao: os toxicantes so, na maioria das vezes, cidos ou bases fracas
com grupos funcionais ionizveis, cujo grau de ionizao depende dos valores de pka do
agente txico e pH do meio, que pode ser plasma, estmago ou intestino. Estes valores
determinaro a proporo entre as formas ionizadas (I) e no ionizadas (NI) nos
compartimentos. A frao no ionizada geralmente lipossolvel e pode difundir-se
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prontamente atravs das membranas. A frao ionizada muitas vezes incapaz de atravessar a
membrana lipoprotica. A relao entre as formas ionizadas e no ionizadas de um toxicante
num sistema biolgico dada pela equao de Henderson-Hasselbach:
Para cidos fracos:
RCOOH RCOO- H+
pKa - pH = log NI
[I]
R NH3+ RNH2 H+
pKa - pH log I
NI
O conhecimento das propores entre formas ionizadas e no ionizadas de toxicantes
em sistemas biolgicos til para a escolha do material biolgico mais adequado para a
anlise toxicolgica e para o tratamento das intoxicaes. Por exemplo, nas intoxicaes por
anfetaminas, a acidificao da urina sob diurese forada pode acelerar a eliminao do
toxicante.
Tamanho e carga dos ons ou molculas: substncias com dimetros menores que 8
(ngstrons) e que apresentam cargas negativas (nions), tm mais facilidade de atravessar
as membranas biolgicas.
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D = KA(C1-C2)
d
onde:
K = constante de permeabilidade (depende do coeficiente de partio leo/gua e do grau de
ionizao)
A = rea da membrana a ser transposta
(C1-C2) = gradiente de concentrao
d = espessura da membrana
Os lcoois e grande parte dos medicamentos so exemplos de substncias absorvidas
por transporte passivo. Sendo uma molcula pequena e hidroflica, o etanol absorvido
rapidamente do estmago e intestino e igualmente distribudo de forma rpida, por difuso
simples, do sangue para todos os tecidos.
11. Filtrao
Quando a gua flui atravs dos poros da membrana e carrega consigo qualquer soluto
suficientemente pequeno para passar atravs desses poros, ocorre o processo denominado
filtrao. Depende do tamanho, da carga e da forma das partculas. A uria um exemplo de
substncia absorvida por filtrao.
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b) Transporte especializado
12. Difuso facilitada
Constitui um mecanismo de transporte que ocorre a favor de um gradiente de
concentrao. Depende da disponibilidade de um transportador, que tem a funo de tornar a
substncia a ser transportada solvel em lipdeos.
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meio extracelular
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meio intracelular
GT G G
meio extracelular
T T T
meio intracelular
T
Na+ Na+
Na+T
Na+
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A absoro por essa via ocorre ao longo de todo o trato gastrintestinal: boca, epiglote,
glote, esfago, estmago, duodeno, leo, ceco e clon. A absoro pode ocorrer por difuso
simples, filtrao e pinocitose. O agente txico absorvido, passando para o sistema linftico
e circulao portal. No fgado, sofre o efeito da primeira passagem (fenmeno de remoo de
substncias atravs do fgado, aps absoro pelo trato gastrintestinal, antes de atingir a
circulao sistmica). O agente pode sofrer ainda uma reabsoro pela circulao
enteroeptica, como o caso de alguns praguicidas e medicamentos.
15. Fatores que condicionam a absoro gastrintestinal
16. grau de dissociao da substncia, ou seja, predomnio de formas no ionizadas ou
ionizadas;
17. grau de lipossolubilidade da forma no ionizada e taxa de dissoluo;
18. solubilidade do toxicante no pH do trato gastrintestinal;
19. estabilidade do agente txico em enzimas digestivas e na flora intestinal (por
exemplo, as toxinas de cobra so muito menos txicas quando administradas
oralmente do que por via endovenosa, porque so hidrolisadas por enzimas
digestivas do trato gastrintestinal);
20. plenitude e vacuidade no trato gastrointestinal (GI);
21. veculo e tipo de formulao do composto;
22. presena de outras substncias qumicas que possam interagir com o agente txico;
23. capacidade da substncia em produzir vmito e irritao.
Via cutnea
A pele corresponde a aproximadamente 16% do peso corporal. Sua principal funo
de proteo. Para ser absorvido, o toxicante deve atravessar a pelcula hidrolipdica (gua,
suor, entre outros). Em seguida, a epiderme, que constituda de vrias camadas de clulas,
sendo o extrato crneo (rico em queratina) a camada superior da epiderme e a barreira
determinante na absoro de toxicantes. A terceira camada formada pela derme, regio
altamente vascularizada, onde o toxicante geralmente provoca um efeito txico sistmico.
Portanto, o contato de um toxicante com a pele pode resultar em quatro aes
diferentes:
24. funcionamento da epiderme como uma barreira efetiva;
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partculas
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gases e vapores
Um gs com solubilidade pronunciada apresenta uma tendncia maior a ser retido nas
vias areas superiores. O cido clordrico e o amonaco so muito hidrossolveis e afetam
principalmente as vias respiratrias superiores. Os vapores nitrosos, menos solveis em gua,
penetram mais profundamente e lesionam os alvolos. A absoro alveolar de gases txicos
depende do gradiente de presso entre o ar alveolar e o sangue. Quanto maior a presso do ar
alveolar, maior ser a absoro. Um gs com baixa presso no ar alveolar apresenta uma
maior tendncia a ser eliminado.
Com relao s leis das trocas gasosas, observa-se que quanto maior a concentrao do
gs no ar inalado, mais fcil ser a absoro devido:
39. maior presso parcial (Lei de Dalton);
40. maior difuso (Lei de Fick);
41. maior solubilidade no sangue (Lei de Henry)
3.1.9.3 Distribuio
Aps a absoro, o toxicante est disponvel para a distribuio no organismo, que
depende da afinidade com componentes deste ltimo. Alguns toxicantes acumulam-se em
determinadas partes do organismo como resultado de ligao com protenas, transporte ativo
ou alta solubilidade em tecido gorduroso. O local de acumulao de um toxicante pode
tambm ser o local de maior ao txica, mas, freqentemente, isso no ocorre. Se um agente
txico se acumula num stio que no seja o rgo ou tecido-alvo, esse acmulo pode ser visto
como um processo de proteo em relao aos nveis plasmticos e, conseqentemente, a
concentrao do toxicante no local de ao estar diminuda. Neste caso, assume-se que o
agente qumico no local de armazenamento se encontre toxicologicamente inativo.
Os toxicantes esto, freqentemente, concentrados num tecido especfico. Alguns
xenobiticos encontram-se em altas concentraes no local de ao txica, como o monxido
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de carbono (CO), o qual possui alta afinidade com a hemoglobina, e o paraquat, que se
acumula nos pulmes. Outros agentes concentram-se em outros locais diferentes do seu stio
de ao. Por exemplo, o chumbo estocado nos ossos, mas as manifestaes de uma
intoxicao pelo metal aparecem nos tecidos moles.
Os toxicantes em seus locais de armazenamento esto em equilbrio com sua frao
livre no plasma. Quando os agentes txicos da frao livre so excretados do organismo, mais
compostos so liberados do local de estocagem. Portanto, o tempo de meia vida biolgico dos
compostos armazenados pode ser longo.
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Barreiras biolgicas
Barreira enceflica
Barreira placentria
Durante muitos anos, o termo barreira placentria esteve associado ao conceito de que
sua principal funo era proteger o feto contra a passagem de substncias nocivas advindas do
organismo materno. Entretanto, a placenta tem muitas outras funes, como nutrio para o
feto, trocas gasosas, excreo de metablitos fecais e manuteno da gravidez atravs da
regulao hormonal.
A passagem de toxicantes pode ocorrer por difuso passiva, difuso facilitada,
transporte ativo e filtrao. Depende basicamente da lipossolubilidade e do peso molecular do
agente txico. Etanol, DDT (diclorodifeniltricloroetano), metais e drogas de abuso so alguns
exemplos de substncias que atravessam a barreira placentria.
3.1.9.4 Biotransformao
42. Finalidades
Os xenobiticos absorvidos nos sistemas biolgicos por difuso passiva so
geralmente solveis em lipdeos e, conseqentemente, inapropriados para excreo. Aps
absoro, o xenobitico pode sofrer uma biotransformao no sentido de formar produtos que
so rapidamente excretados e eliminados. Facilitar a excreo de um composto significa que o
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seu tempo de meia vida biolgica reduzido, portanto, seu potencial de toxicidade mantido
no mnimo. Entretanto, a biotransformao tambm pode mudar a atividade biolgica da
substncia.
A biotransformao pode ser definida como o conjunto de alteraes estruturais que as
substncias sofrem no organismo por processos enzimticos, com o objetivo de formar
compostos mais polares e mais hidrossolveis para serem eliminados. Uma exceo para essa
regra geral a eliminao dos compostos volteis por exalao que, aps biotransformao,
podem formar compostos no volteis ou substncias solveis em gua, podendo assim
retardar a taxa de eliminao.
No caso dos compostos lipoflicos no sofrerem biotransformao, os mesmos podem
ser excretados do organismo muito lentamente, podendo eventualmente causar morte do
organismo.
Portanto, aps a biotransformao de um toxicante, pode-se obter:
43. formao de compostos mais polares, que so eliminados na urina;
44. reduo total ou parcial da toxicidade, tambm conhecida como destoxificao;
45. formao de compostos de toxicidade semelhante ou maior que o original. Neste
caso, alguns exemplos so a biotransformao da cocana para a norcocana,
paration para paraoxon, metanol para cido frmico, anilina para
fenilidroxilamina.
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3.1.9.5 Eliminao
A excreo de xenobiticos pode ocorrer atravs de fluidos corporais e outros
materiais, como fezes e ar expirado. A via de eliminao de importncia determinada pelas
propriedades fsico-qumicas dos compostos. A Tabela 3.1.3 apresenta algumas vias de
eliminao de xenobiticos.
TABELA 3.1.3 Vias de eliminao de compostos exgenos
Via
Tipo de xenobitico
Urina
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Cabelo
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3.1.10 Toxicodinmica
A importncia do conhecimento dos mecanismos de toxicidade dos agentes qumicos
torna-se fundamental no mbito da Toxicologia porque:
52. fornece uma base racional para interpretao descritiva dos dados toxicolgicos;
53. estima a probabilidade de um agente qumico em causar um efeito nocivo;
54. estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos txicos;
55. auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes qumicos industriais com
menor chance de causar danos;
56. auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos seus organismosalvo.
Como resultado de um grande nmero de agentes txicos e de estruturas biolgicas e
processos fisiolgicos que podem sofrer danos, existe tambm uma variedade de manifestao
de possveis efeitos txicos. Conseqentemente, existem vrios caminhos que podem levar
toxicidade. A Figura 3.1.7 mostra os estgios potenciais no desenvolvimento da toxicidade
aps a exposio a xenobiticos. Uma via comum quando o toxicante alcana a molcula
alvo e reage com ela, resultando numa disfuno celular. Outras vezes, o xenobitico no
alcana o alvo especfico, mas influencia adversamente o (micro) ambiente biolgico,
causando disfuno molecular, celular, de organelas ou rgos, levando a efeitos deletrios. O
caminho mais complexo envolve mais etapas. Primeiro, o toxicante alcana o alvo e interage
com molculas endgenas, causando perturbaes na funo ou estrutura celular, iniciando
mecanismos que provocam dano. Quando estas perturbaes induzidas pelo toxicante
excedem a capacidade de reparao do organismo, a toxicidade se manifesta, podendo
ocorrer, por exemplo, necrose tissular, cncer ou fibrose.
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