UNIVERSIDAD PRIVADA

ANTENOR ORREGO
Facultad de Medicina Humana
Escuela Profesional de Medicina Humana

NUTRIGENMICA Y OBESIDAD
CURSO

BIOQUIMICA
DOCENTES

INTEGRANTES

CICLO

ALIAGA BRIONES, VIVIANA

II
TRUJILLO PER
2016

ESTE TRABAJO SE LO DEDICAMOS AL Dr.

ENRIQUE MARTIN, Y LE AGRADECEMOS
POR SU APOYO Y DEDICACIN EN EL
TRANSCURSO DE TODO EL CURSO.

NUTRIGENMICA
Y OBESIDAD

RESUMEN
La obesidad es un desorden multifactorial al que contribuyen mltiples factores
genticos y ambientales, los nutrientes en particular, as como la interaccin
entre ellos. El conocimiento creciente de los genes y molculas implicados en
su desarrollo permite entrever nuevas estrategias potencialmente tiles para la
prevencin y/o tratamiento de la obesidad humana. En este sentido, la
Nutrigenmica - que supone una nueva aproximacin a la investigacin en
nutricin que combina la aplicacin de las poderosas tecnologas de la
genmica funcional, la bioinformtica y la biologa molecular, junto con tcnicas
epidemiolgicas, bioqumicas y nutricionales ms tradicionales - puede orientar
el diseo e implementacin de nuevos alimentos funcionales para el control de
la obesidad basados en el conocimiento de la bioactividad especfica y el
impacto de determinados nutrientes sobre el sistema de control del peso
corporal de los mamferos, as como sus mecanismos de accin.

NDICE

CARTULA..01
DEDICATORIA....02
RESUMEN..04
NDICE.....05
INTRODUCCIN...06

1.
a.
b.
2.
3.
a.
4.
5.
6.
7.
8.

Bases del control de la ingesta 08

Insulina 09
Leptina ..09
Regulacin de produccin de leptina..12
efectos centrales de leptina .13
Grelina 14
Regulacin a corto plazo 15
Regulacin de la ingesta por nutrientes
Eficiencia energtica y obesidad.
Mecanismo de termognesis adaptativa .
Control hormonal
9. Nutricin de la adipognesis .
10. Metabolismo y obesidad .
11. Aproximacin nutrigenmica ..
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.35

INTRODUCCIN
5

La acumulacin en exceso de depsitos de grasa en un organismo resulta de

un desequilibrio, sostenido en el tiempo, entre la ingesta y el gasto energtico.
Las interacciones entre genes y sus productos funcionales con los nutrientes
parecen muy importantes en el desarrollo de la obesidad 3,4, y en varias otras
patologas multifactoriales, incluidas las de mayor prevalencia: enfermedades
cardiovasculares, cncer o diabetes. En la dcada pasada, las perspectivas de
su investigacin han experimentado un cambio importante, en base al enorme
desarrollo de las ciencias biolgicas. As, la Nutrigenmica supone una nueva
aproximacin de las investigaciones en nutricin, que ana la aplicacin de las
poderosas tecnologas de la genmica funcional (transcriptmica, protemica,
metabolmica), junto a la bioinformtica y la biologa molecular, con tcnicas
epidemiolgicas, nutricionales y bioqumicas clsicamente establecidas. Entre
sus objetivos esenciales est el determinar los efectos y mecanismos por los
cuales la alimentacin, sus componentes individuales y combinaciones de ellos
regulan los procesos metablicos dentro de las clulas y tejidos del
organismo4, as como las aplicaciones de estos nuevos conocimientos4. Los
nuevos instrumentos cientficos permiten que la ciencia de la Nutricin pueda
aproximarse mejor a la respuesta de preguntas como:
Qu componentes de la dieta tienen importantes efectos beneficiosos para la
salud? Cmo, dnde y cundo ejercen estos efectos? Pueden algunos de
estos mismos componentes tener tambin efectos adversos? En qu
cantidad, en qu forma y en qu combinaciones son ms efectivos? Qu
necesidad tenemos de comer tales componentes para prevenir el desarrollo de
determinadas enfermedades (enfermedad cardiovascular, cncer, diabetes,
obesidad, etc.), alcanzando un mximo de prevencin con un riesgo mnimo?
Cmo varan las exigencias dietticas segn las caractersticas genticas,
edad, gnero y modo de vida?
Una recin creada Organizacin Europea de Nutrigenmica (European
Nutrigenomics Organization, NuGO)5 ha afrontado recientemente el desafo
ambicioso de traducir los datos de la Nutrigenmica a la prctica, en forma de
predicciones precisas de los efectos beneficiosos o adversos para la salud de
los componentes de la dieta.
En esta monografa, revisaremos los fundamentos sobre los cuales puede
basarse la aproximacin nutrigenmica a la obesidad, es decir, el conocimiento
de los procesos bsicos que constituyen el sistema regulador del peso corporal
y de cmo los componentes y pautas alimentarias inciden sobre ellos. Por
razones expositivas, hemos agrupado estos procesos diana en dos categoras
principales: a. control de la ingesta, y b. control de la eficiencia energtica.
Para la comprensin al nivel molecular del sistema de regulacin del peso
corporal han sido decisivos el clonado y caracterizacin de mutaciones
naturales puntuales que producen obesidad en roedores (ob, db, fa, Ay, fat, tub,
6

mg, OLEFT, Little, fld) y el anlisis de numerosos modelos animales portadores

de mutaciones gnicas dirigidas que resultan en un fenotipo obeso o delgado.

1. BASES DEL CONTROL DE LA INGESTA:

El mantenimiento del peso corporal es el equilibrio entre el aporte calrico y el
gasto energtico donde el apetito y la ingesta de alimentos desempean un
7

papel central en la regulacin del peso corporal. Mientras el peso se mantiene

estable, la ecuacin del balance energtico = ingesta energtica (IE) - gasto
energtico (CE) es exacta.
1.1. SEALES DE REGULACIN ENERGTICA:
El control de la ingesta representa un proceso de vital importancia en el
organismo ya que posibilita el mantenimiento de un equilibrio entre la cantidad
de energa almacenada en forma de grasa corporal y su catabolismo, se puede
describir mejor considerando dos sistemas de regulacin: a corto y a largo
plazo.
Si bien las seales de adiposidad, que son proporcionales al tamao de
reservas grasas (control a largo plazo) funcionan, modulan la efectividad de las
seales de saciedad (que regulan el tamao y la duracin de las comidas
individuales a corto plazo), y la integracin de ambos tipos de seales conecta
la regulacin a corto y a largo plazo de la ingesta. Los mecanismos de
regulacin de la ingesta a largo plazo son la insulina y leptina (Seales
perifricas de adiposidad con efecto anorexgeno o catablico) y la grelina
(Seal orexgena perifrica).
INSULINA, LEPTINA Y GRELINA:
La insulina y la leptina son conocidas tambin como seales de adiposidad
para el control central y a largo plazo del peso corporal. La secrecin de ambas
est regulada en funcin del volumen graso orgnico total y tanto una como la
otra actan inhibiendo los procesos anablicos y estimulando los catablicos.
Los cambios en los niveles plasmticos de leptina y/o de insulina reflejan
cambios en el estado energtico y adiposidad, frente a los cuales, el sistema
nervioso central (SNC) responde ajustando la ingesta para restablecer el
tamao de los depsitos grasos. La grelina, por su parte, podra ejercer un
papel estimulando el inicio de la ingesta. Otras diversas hormonas y nutrientes
reguladores interactan en este sistema, que se esquematiza en la siguiente
figura:

a. Insulina:

La insulina fue propuesta como un regulador a largo plazo de la ingesta, el

balance energtico y la adiposidad corporal y comparte con la leptina
numerosas propiedades referidas a la regulacin de este balance energtico.
La secrecin de insulina por las clulas b en respuesta a la ingesta es un efecto
coordinado, resultado de la activacin parasimptica que enerva el pncreas, el
efecto directo de nutrientes, especialmente glucosa y aminocidos, y la
estimulacin de hormonas incretinas como el polipptido insulinotrpico
dependiente de glucosa (GIP) y el pptido 1 anlogo al glucagn (GLP-1). En
general, los individuos obesos secretan ms insulina en respuesta a una
determinada dosis de glucosa que los no obesos, y los niveles circulantes de
insulina en un periodo de 24 horas son proporcionales al contenido de grasa
corporal y a la ingesta reciente de carbohidratos y protenas.
La administracin central de insulina determina una reduccin de la ingesta y
del peso corporal proporcional a la dosis y reduce la hiperfagia en modelos
animales de diabetes, mientras que la administracin central de anticuerpos
antiinsulina provoca un aumento de la ingesta y una ganancia de peso. Los
efectos anorexgenos de la insulina implican interacciones con diversos
neuropptidos hipotalmicos que forman parte del sistema leptnico de
regulacin del comportamiento alimentario, incluyendo el neuropptido Y (NPY)
y ligandos de las melanocotinas y sus receptores. La insulina, adems de
inhibir la ingesta, tambin incrementa centralmente la actividad simptica y el
gasto energtico. Diferentes resultados en modelos genticos alterados apoyan
la implicacin directa del sistema de la insulina en el control de la homeostasia
energtica, y existen numerosas evidencias experimentales que muestran que
la insulina limita la ingesta y que, a largo plazo, la secrecin de insulina
contribuye a la sealizacin de la energa ingerida y de la adiposidad corporal.
Sin embargo, el papel de la insulina se complica por el carcter dual de esta
hormona que, por una parte, controla a la baja el tamao de la ingesta y, por
otra, tiene efectos perifricos anablicos y es crtica para el aprovechamiento y
almacenamiento de los nutrientes ingeridos (incrementa la sntesis de lpidos y
su almacenamiento). En conjunto, una menor secrecin de insulina podra
contribuir a la hiperfagia y la obesidad en animales y en humanos
consumidores de dietas con elevado contenido lipdico, las cuales no estimulan
directamente la secrecin de insulina.
Se ha comprobado, cmo la administracin de insulina a nivel del sistema
nervioso central, provoca un considerable efecto anorexgeno y una
consiguiente prdida de peso corporal en el sujeto en cuestin.
b. Leptina:
La leptina constituye el resultado o la sntesis final del gen-ob. Por su estructura
bioqumica, se trata de un pptido compuesto por 167 aminocidos cuya
secuencia resulta similar en diferentes especies. Tanto es as, que la leptina del
ratn mantiene un 84% de homologa con la leptina del humano, y un 83% de
homologa con la humana, en el caso de la rata. A travs de esta hormona, el
hipotlamo ejerce un efecto controlador del estado nutricional del organismo,
9

modulando la ingesta y contrarrestando un potencial balance energtico

positivo. Para ello, la leptina provoca una activacin de los sistemas efectores
catablicos. stos van a provocar una reduccin de la adiposidad por medio de
una inhibicin del apetito (efecto anorexgeno), estimulando con ello el gasto
energtico e inhabilitando los sistemas efectores anablicos cuyo objetivo es
aumentar la adiposidad corporal (va aumento de apetito), favoreciendo as el
proceso de lipolisis del tejido adiposo. Su sntesis es llevada a cabo
principalmente por los adipocitos, aunque tambin se ha encontrado en
determinados rganos y tejidos tales como la hipfisis, el hipotlamo, msculo
esqueltico, placenta, mucosa gstrica y epitelio mamario. En cuanto a su
concentracin circulante variar en proporcin directa al volumen de reserva
grasa existente en el organismo, es decir, la cantidad de leptina producida por
el adipocito y en consecuencia circulante, es proporcional al volumen de cidos
grasos acumulados en el interior del adipocito. En relacin a su secrecin en el
organismo, resulta conveniente resaltar que su liberacin se produce siguiendo
el ritmo circadiano, mediante pulsos con un intervalo de uno a otro de
aproximadamente 45 minutos. De este modo, la concentracin de dicha
hormona va aumentando a lo largo del da, para terminar alcanzando su
mximo nivel a la media noche, y continuar decreciendo as de un modo
gradual hasta un nuevo ciclo, que por lo general tendr lugar con la llegada del
amanecer. Se ha verificado un cierto grado de diferencia sexual en la
concentracin de leptina en plasma sanguneo, encontrndose niveles
plasmticos ms elevados en mujeres. Parecen ser los andrgenos los
responsables de su menor concentracin en el plasma del varn. Atendiendo a
su fisiologa, la leptina circulante ejerce sus efectos anorexgenos mediante dos
procesos de actuacin. Un mecanismo de actuacin perifrica, para el que son
requeridos de modo indispensable la existencia de receptores especficos para
esta hormona, a nivel de tejidos perifricos as como tambin en rganos como
pulmn, rin, hgado, msculo esqueltico, testculos, islotes pancreticos,
estmago, tejido adiposo (blanco y marrn) y clulas hematopoyticas. Para
ejercer su accin a nivel central, la leptina circulante, deber atravesar la
barrera hematoenceflica por medio de un mecanismo de transporte saturable,
en donde se unir a receptores especficos presentes en determinadas
estructuras del hipotlamo tales como los ncleos arcuato, paraventricular y
ventromedial. En la figura 2 son representados los mecanismos de control del
comportamiento alimentario (agudo y crnico), basndose para ello en la
accin de la leptina en el caso del control crnico y de pptidos
gastrointestinales para el control agudo. La carencia de leptina en sujetos, bien
sea por un dficit en su produccin, bien por defectos en los receptores
especficos de sta, va a determinar el desarrollo de complicaciones precoces
en los sujetos que la padecen tales como obesidad severa de aparicin precoz,
hiperfagia, diabetes, e infertilidad. As, se ha comprobado cmo aportaciones
exgenas de leptina mejoran sustancialmente estos sntomas y su intensidad.
Sin embargo, y de un modo casi paradjico, la mayora de sujetos con
obesidad severa (excepto aquellos con una mutacin en el gen ob/ob y el
consiguiente dficit inducido de leptina), presentan unos niveles de leptina e
insulina plasmticos considerablemente elevados. Esta situacin, nos lleva a
10

sospechar de un posible fenmeno de resistencia a la accin de estas

hormonas, aspecto ya verificado en el caso de la insulina. Dicha resistencia a la
leptina podra venir mediada por alteraciones en el proceso de transporte de la
leptina a travs de la clula endotelial de la barrera hematoenceflica hacia el
lquido cefalorraqudeo.
A pesar de desconocer an en la actualidad mltiples de los procesos
relacionados con la leptina y su implicacin en la obesidad, son numerosos los
aspectos que nos llevan a pensar ms en una situacin de resistencia orgnica
a la leptina que a la carencia de sta en aquellos sujetos con obesidad.

Hay muchas
biomolculas

reguladoras de la ingesta, en el siguiente cuadro se encuentran algunas:

11

2. REGULACION DE LA PRODUCCION DE LEPTINA:

La glucosa y la insulina estimulan la produccin y secrecin de leptin. El
incremento del metabolismo de la glucosa mediado por la insulina, ms que la
insulina podra ser el responsable de la estimulacin de la produccin y
secrecin de leptina, con implicacin de la va de las hexosaminasas, ya que la
expresin de leptina in vivo e in vitro resulta inducida por el producto final de
esta va, la UDP-N-acetilglucosamina (UDP-GLcNAc), y por las condiciones
que determinan un aumento de los niveles intracelulares de UDP-GLcNAc, que
generalmente reflejan un estado nutricional ptimo de la clula.
Los niveles circulantes de leptina descienden (independientemente de cambios
en el contenido corporal de grasa) durante cortos periodos de ayuno o durante
una restriccin diettica, y aumentan despus de una re-alimentacin o por una
sobreingesta. Dichos descensos agudos en la produccin de leptina en
respuesta a un dficit energtico protegeran el balance energtico ya desde
antes de que los depsitos grasos se viesen significativamente mermados.
Aunque hay una considerable variabilidad, las mujeres tienen,
sistemticamente, un contenido de leptina en sangre ms elevado que los
hombres y unos niveles ms elevados de ARNm de leptina en el tejido adiposo.
Las hormonas sexuales activacin de la expresin de leptina por estradiol e
inhibicin por testosterona- pueden contribuir, al menos en parte, a dicha
diferencia entre gneros, aunque hay datos controvertidos.
El impacto de la composicin de la dieta sobre la expresin de leptina ha sido
poco estudiado. El consumo de dietas ricas en grasa (que inducen una menor
secrecin de insulina) se ha relacionado con menores niveles circulantes de
leptina. Por otro lado, dado que la respuesta insulnica y leptnica es menor con
fructosa que con glucosa, se ha especulado que el consumo de bebidas o
dietas con alto porcentaje de energa derivada de la fructosa podra favorecer
12

la sobreingesta energtica y la obesidad. Sin embargo, hay pocos resultados

precisos sobre el control especfico de la leptinemia por nutrientes o
componentes alimentarios.

Funciona de la siguiente manera, cuando la cantidad de grasa almacenada en

los adipocitos aumenta, se libera en el flujo sanguneo y da la seal al cerebro
de que el cuerpo tiene bastantes reservas para cubrir los procesos metablicos
normales ,lo que significa que puede quemar energa a un ritmo normal y
alimentarse normalmente ,pero cuando por dieta u otra circunstancia se pierde
grasa ,tambin disminuye la cantidad de leptina producida ,si esta baja por
debajo del umbral ptimo para cada cuerpo ,el cerebro lo detecta y entra en
estado de tener hambre.
Da la sensacin de que la leptina acta como un termostato, con el que
podramos regular el peso, pero esto no sucede en la realidad, se da la
circunstancia de que las personas con sobrepeso tienen grandes cantidades de
ella, pero su cerebro no recibe la seal de que dejen de comer.
Esto se conoce como resistencia a la leptina, el cerebro no puede ver la seal
que esta le manda.
EFECTOS CENTRALES DE LA LEPTINA:
Los sistemas neuronales sensibles a la leptina mejor conocidos arrancan del
ncleo arqueado (ARC) del hipotlamo, donde se localizan somas de neuronas
ricas en el receptor de leptina. Un subgrupo de estas neuronas coexpresan dos
neuropptidos anorexgenos, de efectos catablicos: la hormona estimulante
de los melanocitos alfa (alfaMSH) y el transcrito relacionado con anfetamina y
cocana (CART). Otro subgrupo de neuronas del ARC coexpresan dos
neuropptidos orexgenos, de efectos anablicos, el NPY y la protena
relacionada con agouti (AGRP). Los dos subgrupos de neuronas envan
proyecciones (axones) a otros grupos hipotalmicos implicados en el control
del balance energtico, entre ellos el ncleo paraventricular (NPV) y el rea
hipotalmica lateral (LHA), y los dos responden a leptina, pero de manera
13

opuesta: la leptina activa a las neuronas alfaMSH/CART e inhibe a las

neuronas NPY/AGRP. Las neuronas del NPV y del LHA son sensibles a estos
neuropptidos, producen otros neuropptidos reguladores del balance
energtico y conectan con circuitos neuronales que implican al crtex cerebral
y a centros autonmicos, entre ellos el ncleo del tracto solitario (NTS), un rea
del cerebro que tambin procesa la informacin contenida en las seales de
saciedad procedentes del tracto digestivo y cuyo output resulta crtico parala
interrupcin de la ingesta. As pues, estos circuitos neuronales pueden regular
tanto respuestas conductuales como autonmicas implicadas en el control de la
ingesta y el peso corporal.
GRELINA:
La grelina fue identificada como una protena ligando natural del receptor de los
secretagogos de la hormona de crecimiento, aunque actualmente se la implica
directamente en el control a corto y a largo plazo de la ingesta. Se expresa
principalmente en clulas endocrinas del estmago, desde donde se libera a la
circulacin, y tambin de manera significativa en el hipotlamo. En contraste
con otras hormonas del tracto gastrointestinal, su administracin perifrica
induce en ratas un incremento de la ingesta y del peso corporal, y diversos
estudios muestran que los niveles circulantes de grelina son elevados en el
ayuno y se reducen en respuesta a la alimentacin.
Se ha sugerido que la grelina podra ejercer un papel en la regulacin del
comportamiento alimentario, particularmente en el desencadenamiento del
inicio de la ingesta. Sus efectos orexignicos parecen estar mediados, al
menos en parte por la estimulacin de las neuronas NPY/AGRP en el
hipotlamo, de manera opuesta y competitiva con la leptina.
En el cuerpo hay dos hormonas
responsables de hambre: la leptina y
la grelina. Estas hormonas actan
en oposicin entre s. La leptina,
secretada en las clulas grasas,
suprime la sensacin de hambre. La
grelina, producida por el estmago,
aumenta la sensacin de hambre.
La cifra - el impacto de las hormonas
en la ingesta de alimentos; Las
flechas
rojas
indican
una
disminucin o aumento de la ingesta
de alimentos.
3. Regulacin a corto plazo de la ingesta: seales de saciedad
Los sentidos as como las caractersticas fsico-qumicas de los alimentos
juegan un papel importante en la regulacin a corto plazo, tanto de tipo
14

nervioso como hormonal. A nivel de sistema nervioso, existen dos clases de

nervios (intrnsecos y extrnsecos) que ayudan a controlar el proceso digestivo
en diversas fases. La fase ceflica inicia con la percepcin del alimento; a
travs del pensamiento, la visin, su olor y sabor (nervios extrnsecos); est
mediada por el nervio vago y termina al desaparecer la inervacin vagal del
estmago. Cuando los alimentos son consumidos se inicia la fase gstrica, la
cual tiene una duracin de 3 a 4 horas; durante esta fase, el sistema nervioso
trasmite seales sobre la cantidad y tipo de alimentos consumidos desde los
ncleos motores dorsales del nervio vago hasta el estmago. Al llegar alimento
al estmago, en respuesta a la distensin y la presencia de nutrimentos en el
estmago, los reflejos vagovagales largos viajan del estmago al encfalo
estimulando la secrecin gstrica, posteriormente el quimo llega al intestino
produciendo la secrecin de gastrina, diversas hormonas y pptidos que
regulan la ingestin de alimentos induciendo saciedad. El reflejo enterogstrico
inhibe el nervio vago, activando las fibras simpticas causando que el esfnter
pilrico se cierre para prevenir la entrada de ms comida e inhibiendo los
reflejos.
Por otro lado, las hormonas y pptidos, juegan un papel fundamental en la
regulacin e integracin metablica. Las hormonas son mensajeros qumicos
que se unen a receptores celulares especficos poniendo en marcha una
cascada de reacciones metablicas que constituyen la expresin biolgica de
la misma. Durante el proceso digestivo, se secretan pptidos y hormonas como
la gastrina, secretina, colecistocinina, el pptido gstrico inhibitorio, el pptido
intestinal vasoactivo, la molitina, el polipptido pancretico y otras sustancias
reguladoras. En 1973, J Gibbs et al. propusieron la existencia de diversos
pptidos proporcionaban informacin al cerebro para inducir el apetito y/o
saciedad. Aos ms tarde, se sugiri que algunos neuropptidos, nutrimentos
(glucosa, aminocidos y lpidos) y otros productos metablicos (lactato,
piruvato y cetonas) tambin son generadores de una respuesta neuronal que
regulan el apetito y/o saciedad a travs de quimiorreceptores seguidamente se
observa las fases de la secrecin gstrica.

Las principales seales del tracto gastrointestinal involucradas en la regulacin

a corto plazo de las sensaciones de hambre y saciedad son: la colecistocinina,
el pptido YY y la ghrelina que responden a deformaciones mecnicas, la
15

presencia de nutrimentos, el pH y las caractersticas fisicoqumicas del

alimento.
a) Colecistocinina (CCK): La colecistocinina es una hormona secretada por
las clulas L de la mucosa del duodeno y yeyuno su liberacin est
condicionada por el paso de cidos grasos, pptidos y aminocidos por el
duodeno. Sin embargo, esta hormona tambin es secretada por neuronas
hipotalmicas y diversas regiones cerebrales (crtex, amgdala, hipocampo,
tlamo e hipotlamo). La CCK viaja por el torrente sanguneo, teniendo
diversos efectos biolgicos mediados por dos tipos de receptores acoplados a
protena G (CCKa y CCkb) tales como: la contraccin de la vescula biliar por
va humoral, el retardo del vaciamiento gstrico y la secrecin de las enzimas
pancreticas. La CCK, acta sobre receptores aferentes del nervio vago en el
ploro e hgado induciendo saciedad a nivel tronco-enceflico. Se considera
una seal de saciedad a corto plazo y en diversos estudios se ha visto que al
realizar una infusin intravenosa de la hormona en humanos, hay un descenso
en el volumen de la ingestin de alimentos as como la reduccin de la
sensacin de hambre postprandial. Su efecto en la ingestin est influido por la
interaccin con otras hormonas como la insulina y la leptina y otros reguladores
del balance energtico a largo plazo. En personas con obesidad es comn
encontrar niveles sanguneos elevados de CCK y en pacientes con anorexia
sus niveles son bajos.
b) Pptido tirosina tirosina (PYY): Este pptido fue aislado en 1980 de la
mucosa del yeyuno del cerdo, pertenece a la familia del polipptido pancretico
(PP) y del neuropptido Y (NPY). El PYY, es una hormona producida por las
clulas L del tracto gastrointestinal distal y secretada en el postprandio de
forma proporcional a las caloras ingeridas. La liberacin de sta hormona se
da en dos fases; la inicial la realizan las clulas endocrinas del tracto digestivo
alto antes de que el alimento alcance el leon. La segunda fase de la liberacin
se lleva a cabo cuando el quilo estimula la mucosa del leon distal y del colon.
El PPY, es considerado el factor de saciedad ms potente del tracto
gastrointestinal, inhibe la motilidad intestinal causando la sensacin de
saciedad. En roedores y humanos, se ha reportado que genera un balance
negativo de energa debido a que la saciedad disminuye la ingestin de la
misma. Cone RD et al. en 2005 reportaron que no induce un balance negativo
de energa por s mismo sino que causa alteraciones viscerales y genera
aversiones gustativas. Algunos ensayos clnicos indican que la administracin
de PPY reduce la ingestin alimentaria debido a efectos colaterales como las
nuseas o vmitos y cuando la dosis es bien tolerada en adultos sanos no se
han observado efectos en el peso. Sin embargo; Batterham et al. encontraron
que la ingestin de alimentos se reduca significativamente en un 30%
posadministracin de una infusin de PYY en adultos con obesidad.
c) Polipptido pancretico (PP): El polipptido pancretico fue aislado del
pncreas de un pollo en 1975, el cual tena la capacidad de inhibir la funcin
exocrina pancretica. El PP, se sintetiza en las clulas perifricas tipo F o PP
de los islotes de Langerhans del pncreas, as como en otras regiones distales
16

del tracto digestivo; es secretado en el postprandio en correlacin a las caloras

ingeridas. Al llegar al torrente sanguneo permanece en circulacin
aproximadamente 6 horas. En el tracto gastrointestinal reduce la contraccin de
la vescula biliar, retarda el vaciamiento gstrico y disminuye el trnsito
gastrointestinal. Al interaccionar con la ghrelina, la secretina y la CCK potencian
su efecto y con la somatostatina ste se inhibe. Su administracin a nivel
central incrementa la ingestin y el vaciamiento gstrico. En modelos animales,
se ha visto que su administracin a nivel perifrico inhibe la expresin
hipotalmica de los neuropptidos orexignicos (NPY y orexinas). Por otro
lado, en personas con obesidad, se ha observado que presentan cifras
postprandiales de PP reducidas y en personas con anorexia elevadas.
d) Incretinas: Son agentes trasmisores endocrinos de la liberacin de insulina
que actan a dosis fisiolgicas. Las principales incretinas naturales son
(polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) y el pptido 1
anlogo de glucagn (GLP1). stas, son hormonas del tracto gastrointestinal
que actan sobre la regulacin de la glucemia aumentando la secrecin de
insulina y reduciendo el glucagn en respuesta a la ingestin de hidratos de
carbono, especialmente de glucosa.
El GIP, es un pptido de 42 aminocidos (GIP1-42), derivado de una protena
mayor (ProGIP), que se secreta por las clulas endocrinas K, presentes sobre
todo en el duodeno y yeyuno proximal, aunque tambin es liberado por el
sistema nervioso central y la glndula salival. Provoca una respuesta inmediata
del pncreas a estmulos procedentes de la absorcin de alimentos,
estimulando la secrecin de insulina e inhibiendo el glucagn. Tambin reduce
la secrecin gstrica cida del estmago, disminuye el vaciamiento gstrico y
regula el apetito induciendo saciedad (anorexignico). Al ser administrado
intravenosamente, reduce el aumento de glucosa e insulina sangunea en el
posprandio; as mismo estimula la incorporacin de D-glucosa a glucgeno en
el hepatocito aislado y en el msculo esqueltico en modelos animales.
Adems, tiene un doble efecto lipognico y lipoltico en el tejido adiposo
dependiente de la dosis.
El GLP-1, es un pptido derivado de una protena mayor, que se secreta por las
clulas L del leon y colon y por el sistema nervioso central. En roedores, se ha
observado que la administracin por va central o perifrica de GLP-1 inhibe la
ingestin de alimentos y en humanos se ha demostrado que su administracin
subcutnea reduce la ingestin de alimentos as como el peso corporal. En el
pncreas estimula la biosntesis de insulina y suprime la produccin heptica
de glucosa al inhibir la respuesta del glucagn de las clulas de una manera
dependiente de la glucosa.
Durante el ayuno, las concentraciones plasmticas de GLP-1 y GIP son bajas;
sin embargo, la secrecin de GLP-1 y GIP aumenta rpidamente tras la
ingestin de una comida. Finalmente, diversos estudios han demostrado que la
concentracin sangunea de GLP-1 es menor en pacientes con obesidad y
anorexia.
17

e) Ghrelina (growth hormone releasing peptide): La ghrelina, es una

hormona orexignica producida por clulas epiteliales endocrinas que se
asientan en la capa mucosa del fundus gstrico y a lo largo del tubo digestivo
(excepto el plexo mienttrico); aunque, tambin se produce en pequeas
cantidades por el tejido intestinal, la hipfisis, la placenta, los pulmones, los
riones y el pncreas. Se sintetiza como una pre-hormona, la cual se activa al
ser separada como un pptido constituido por 28 aminocidos. En el ayuno, la
secrecin de ghrelina se secreta originando valores basales elevados se
duplican y en presencia de alimento, su concentracin disminuye
drsticamente. Una vez liberada en la sangre, la ghrelina se acopla a
receptores de clulas situadas en la parte anterior de la glndula hipfisis y
estimulan la secrecin de la hormona del crecimiento, cuando el balance
energtico del organismo es negativo. La secrecin de sta hormona depende
de mltiples factores entre los que se encuentran: la insulina, la glucosa, la
hormona de crecimiento, la leptina, la melatonina, las hormonas tiroideas, el
glucagn y el sistema nerviosos simptico y su concentracin sangunea
depende de la dieta, la hiperglucemia y la adiposidad. As como tambin, se ha
demostrado que existe un patrn dimrfico, en el que las mujeres muestran
mayores concentraciones que los hombres, sobre todo al final de la fase
folicular.
Por otro lado, en pacientes con obesidad, se ha demostrado que la secrecin
de ghrelina est inhibida y que se revierte con la reduccin de peso. As mismo,
tanto Hansen et al. como English et al. han postulado que la disminucin de la
hormona responde a un estado de adaptacin ante una situacin de equilibrio
energtico positivo crnico, el cual condiciona el incremento en la ingestin de
alimentos debido a que en personas con obesidad no disminuyen los niveles de
ghrelina en el posprandio y recientemente, se ha visto que la administracin de
ghrelina tanto a nivel central como perifrico, incrementa el apetito.
REGULACIN DE LA INGESTA POR NUTRIENTES:
La composicin en nutrientes, junto con las propiedades fsicas del alimento
(peso, volumen, textura, aromas y sabores), afecta la intensidad y duracin de
la sensacin de saciedad. Se considera que las protenas son los
macronutrientes con un mayor poder saciante, que deriva, entre otras cosas,
dela capacidad de las protenas intactas de inducir la secrecin deCCK56. Los
aminocidos pueden influenciar la ingesta a travs de acciones directas en el
SNC o va receptores localizados en el hgado o la vena porta. Algunos
aminocidos (fenilalanina, triptfano) y pptidos (dipptido fenilalaninaaspartato, macropptido de casena) tienen un efecto saciante por s mismos
actuando a nivel del tracto gastrointestinal, y algunos son precursores de
neurotransmisores implicados en el control central de la ingesta (el triptfano,
por ejemplo, es precursor de la serotonina, neurotransmisor que media los
efectos de las seales de saciedad a corto plazo). Diversas fluctuaciones en los
niveles circulantes de aminocidos se han asociado a alteraciones en el
apetito. Los carbohidratos tienen un poder saciante parecido al de las
protenas. Su interaccin con receptores especficos del intestino delgado se
18

traduce en la secrecin de pptidos saciantes, como el GLP-1 y la amilina, y en

un retraso del vaciamiento gstrico y del trnsito intestinal. Por otra parte, es
posible que cambios en la concentracin circulante de glucosa o en su
utilizacin puedan ser una seal de inicio o finalizacin de la comida, de
acuerdo con la hiptesis glucosttica. As, se ha demostrado la presencia de
neuronas sensibles a la glucosa en el hipotlamo y en otras reas del cerebro
implicadas en la regulacin de la ingesta; y parece claro que la concentracin
circulante de glucosa y los cambios en el metabolismo glucdico podran ser
seales importantes reconocidas por el SNC que participaran en la
determinacin del inicio de la ingesta. Las grasas tienen un poder saciante
menor que los otros macronutrientes. Es sabido, por ejemplo, que los
desayunos ricos en grasa (en comparacin con los ricos en hidratos de
carbono) van seguidos de una ingesta mayor de comida durante la maana. La
composicin en cidos grasos puede jugar un cierto papel, siendo ms
saciantes las grasas ricas en cidos grasos de cadena corta y en
poliinsaturados. La absorcin intestinal de grasas estimula la produccin en el
intestino y el hipotlamo de apolipoprotena AIV (apo AIV), una glicoprotena
que podra estar implicada en la inhibicin central de la ingesta. El consumo
crnico de una dieta rica en grasas reduce la respuesta de la apo AIV a los
lpidos, lo que podra explicar en parte por qu este tipo de dietas predisponen
a la hiperfagia y la obesidad.

En la figura
se muestra
regiones
cerebrales
con
conexiones
aferentes al
hipotlamo.
La corteza
prefrontal
recibe informacin sobre las caractersticas sensoriales de los alimentos. El
ncleo del tracto solitario es la regin del tallo cerebral en donde se integran
seales procedentes del aparato digestivo relacionadas a la presencia de
alimentos, tales como la distensin y el volumen del intestino. La amgdala es
una regin cerebral donde se realizan asociaciones entre el consumo de
alimentos y la carga afectiva o las emociones percibidas durante las comidas.
4. EFICIENCIA
ENERGTICA
Y
TERMOGNESIS ADAPTATIVA

OBESIDAD,

MECANISMO

DE

Se entiende por balance energtico el conjunto de mecanismos fisiolgicos que

contribuyen a mantener un equilibrio entre la ingesta calrica y el gasto
energtico. Estos mecanismos son capaces de mantener el peso corporal en
19

unos lmites muy estrechos, a pesar de las grandes variaciones tanto en la

ingesta calrica como en el gasto energtico. Todo ello nos indica que existen
potentes mecanismos homeostticos encargados de mantener el peso
corporal, de forma semejante a como ocurre con otras constantes biolgicas,
como la temperatura corporal. Existen situaciones patolgicas, como la
obesidad o la anorexia, donde la capacidad de regulacin del sistema se
sobrepasa y su eficacia disminuye sensiblemente frente a estos cambios,
crendose resistencias en las respuestas fisiolgicas. La obesidad se produce
por un desequilibrio prolongado en el balance energtico, es decir, entre
ingesta calrica y gasto energtico. Cuando hay equilibrio entre ingesta y
gasto, el individuo mantiene su peso. Pero un exceso en la ingesta calrica, si
no va acompaada de un aumento del gasto energtico conduce a un
progresivo aumento de la energa almacenada en forma de grasa corporal y a
la obesidad. La situacin es an ms grave cuando el gasto energtico
disminuye, bien por falta de ejercicio fsico, por disminucin del metabolismo
basal (hipotiroidismos), o de la termognesis en sus diversas variantes o por
una combinacin de todos estos factores, producindose una situacin que es
muchas veces irreversible. La mayora de nuestros esfuerzos por reducir la
grasa corporal se centran en la reduccin de la ingesta y la firme adhesin a
una dieta hipocalrica. Pero nuestro organismo se adapta rpidamente a la
restriccin calrica, reduciendo el gasto energtico de modo proporcional y
dificultando la prdida de grasa corporal, como es bien conocido en los
fracasos de las dietas de adelgazamiento, una vez que se alcanza una prdida
del peso corporal de aproximadamente el 10% del valor inicial.
TERMOGENESIS ADAPTATIVA:
Tenemos la termognesis facultativa o adaptativa, que es el calor producido en
respuesta a la exposicin al fro o a una dieta hipercalrica, y est regulada por
el sistema nervioso simptico. Se produce en msculo (tiriteo, contracciones
musculares involuntarias) y en tejido adiposo marrn (no tiriteo), tejidos
considerados como los lugares principales donde se desarrolla la termognesis
facultativa o adaptativa. El mecanismo mejor conocido de la termognesis
adaptativa es el que opera en el tejido adiposo marrn (TAM) de los mamferos
pequeos. Lavase molecular de la termognesis en el TAM es la protena
desacoplaste 1 (UCP-1), una protena de la membrana mitocondrial interna que
se expresa especfica y abundantemente en los adipocitos marrones. En su
forma activa, la UCP-1 transporta protones hacia la matriz mitocondrial, de
manera que disipa en forma de calor el gradiente de protones generado por la
actividad de la cadena respiratoria y provoca un desacoplamiento entre la
oxidacin de combustibles y la generacin de ATP. La termognesis en el TAM
est finamente regulada, activndose en respuesta a estmulos ambientales
como el fro, la ingesta excesiva o la infeccin. El principal efector de esta
regulacin es el sistema nervioso simptico, que inerva ricamente el tejido: la
noradrenalina liberada por las terminales simpticas excitadas induce la
sntesis de UCP-1 y estimula la mitocondriognesis y la proliferacin de los
preadipocitos marrones. Adems, la NA estimula la liplisis de la grasa
20

almacenada en los adipocitos marrones, proporcionando cidos grasos que

son activadores del transporte de protones por la UCP-1 y, que, a su vez,
sirven de combustible para la termognesis.
El TAM es relativamente abundante, en pequeos mamferos, pero escaso en
seres humanos adultos, aunque en estos sea posible identificar adipocitos
marrones dispersos en los depsitos de grasa blanca. Sin embargo, se ha
demostrado que el gen bsico en este proceso, el que codifica para la UCP-1,
puede ser expresado por otros tejidos (tejido adiposo blanco y muscular) najo
estmulos apropiados.
La termognesis adaptativa ha recibido mucha atencin como posible diana de
estrategias para el control de la obesidad, desde que se descubriera, ya en
1979, que la activacin de la termognesis en el TAM puede limitar el desarrollo
de la obesidad en roedores alimentados con dietas ricas en grasa. Diferentes
resultados experimentales, la mayora produciendo una interferencia en el

metabolismo energtico.

5. CONTROL HORMONAL Y NUTRICIONAL DE LA ADIPOGNESIS

21

Adipognesis es el proceso de diferenciacin de las clulas por el cual los

preadipocitos se convierten en los adipocitos. Adipognesis ha sido uno de los
modelos estudiados con mayor intensidad de la diferenciacin celular. Los
adipocitos desempean un papel vital en la homeostasis energtica y procesan
la mayor reserva de energa en forma de triglicerol en el cuerpo de los
animales. Mantenerse adipocitos en un estado dinmico, comienzan a
expandirse cuando la ingesta de energa es mayor que el gasto y se someten a
la movilizacin cuando la energa gasto supere la ingesta. Este proceso est
muy regulada por hormonas contrarreguladoras a la que estas clulas son muy
sensibles. La hormona insulina promueve la expansin mientras que el
contador de hormonas epinefrina, glucagn y ACTH promueven la movilizacin.
Adipognesis es un proceso estrictamente regulados diferenciacin celular, en
la que los preadipocitos se transforman en clulas de adipocitos diferenciados.
Comparando con las clulas de otro linaje, la diferenciacin in vitro de clulas
grasas es autntico y recapitula la mayor parte del rasgo caracterstico de la
adipognesis in vivo. Las caractersticas clave de los adipocitos diferenciados
son el cambio morfolgico, detencin del crecimiento, alta expresin de genes
lipognicos y la produccin de hormonas como la leptina, resistina (en el ratn,
no en los seres humanos) y TNF-alfa.
El proceso de diferenciacin de los preadipocitos en adipocitos maduros
(adipognesis) es estimulado por hormonas como la insulina, la hormona del
crecimiento, los glucocorticoides y la hormona tiroidea, e inhibido por ciertas
citoquinas que en el animal adulto son secretadas por los adipocitos maduros,
como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), lo que sugiere efectos
paracrinos de estas sustancias retro-regulando el crecimiento del tejido
adiposo. El proceso de adipognesis tambin se ve influido por nutrientes. Los
cidos grasos lo promueven, un efecto que se ha relacionado con su capacidad
de activar al PPAR, un factor de transcripcin que se expresa en etapas
iniciales de la adipognesis y que activa la expresin del gen para el principal
factor adipognico, el PPAR. Un exceso de glucosa podra favorecer cierto
crecimiento hiperplsico (por aumento del nmero de clulas) del tejido adiposo
y, a la vez, el desarrollo de resistencia a la insulina, ya que concentraciones
altas de glucosa reducen los niveles adipocitarios de C/EBP, factor que es
importante para la prdida de la capacidad proliferativa de los preadipocitos y
para la expresin de genes que confieren sensibilidad a la insulina. La vitamina
A, en forma de cido retinoico, afecta la diferenciacin de lneas celulares de
preadipocitos de manera dependiente de la dosis: a concentraciones
relativamente altas, y en etapas tempranas del proceso, la inhibe, mientras que
a concentraciones bajas, y por mecanismos no bien conocidos, la potencia. El
efecto anti-adipognico del cido retinoico se explica principalmente porque,
activados por ligando, los RARs bloquean la actividad de ciertos factores de
transcripcin adipognicos, en particular del C/EBP durante las primeras
etapas del proceso de diferenciacin de los preadipocitos. Los cambios en la
expresin gnica ligados a la adipognesis se inducen de una manera
orquestada y se coordinan con cambios en la progresin del ciclo celular, y de
hecho se ha descrito una interaccin funcional entre factores de transcripcin
22

adipognicos y protenas reguladoras del ciclo celular, en concreto la protena

del retinoblastoma. El estudio nutrigenmico enfocado al ciclo celular de los
adipocitos parece de notable inters. En particular, dado que el TAM es poco
abundante en humanos, una posible estrategia anti-obesidad podra basarse
en favorecer un cambio (transdiferenciacin) de los adipocitos blancos maduros
hacia adipocitos marrones. Se ha descrito un incremento del nmero de
adipocitos marrones en tejido adiposo blanco (TAB) de ratones expuestos al
fro y la expresin ectpica de UCP1 en TAB de animales tratados con
agonistas selectivos del 3AR y animales en los que se ha inducido
hiperleptinemia, pero se desconoce el mecanismo implicado.

REGULACIN NUTRICIONAL DE LA ADIPOGNESIS

Lipognesis es muy sensible a los cambios en la dieta. Los cidos grasos

poliinsaturados disminuyen la lipognesis por la supresin de la expresin
gnica en el hgado, incluyendo el del cido graso sintasa, spot14 y estearoilCoA desaturasa. A la inversa, una dieta rica en hidratos de carbono estimula la
lipognesis en el hgado y el tejido adiposo, dando lugar a niveles de
triglicridos en plasma postprandial elevadas. El ayuno reduce la lipognesis
en el tejido adiposo, lo que, combinado con una mayor tasa de liplisis,
conduce a la prdida neta de triglicridos a partir de clulas de grasa. En
contraste, en el hgado, debido a las grandes cantidades de cidos grasos que
llegan desde el tejido adiposo, la sntesis de triglicridos se incrementa,
resultando en una forma leve de hepatosteatosis (hgado graso). Esto sucede a
pesar de una tasa reducida de sntesis de cidos grasos y disminucin de la
expresin de numerosos genes implicados en la lipognesis. Puede ser
razonado que, de alguna manera, la seal de la ingesta de alimentos reducida
o exceso tiene que traducirse en niveles de expresin alterados de genes
lipognicos. Este concepto se puede ilustrar mediante el examen de los efectos
de ayuno, que se asocia con una disminucin en la glucosa en plasma y un
aumento de los cidos grasos libre de plasma. Niveles de glucosa en plasma
estimulan la lipognesis a travs de varios mecanismos. En primer lugar, la
glucosa en s es un sustrato para la lipognesis. Por ser convertido gluclisis a
acetil-CoA, la glucosa promueve la sntesis de cidos grasos. En segundo
lugar, la glucosa induce la expresin de genes lipognicos, los mecanismos de
los que se explican a continuacin. Por ltimo, la glucosa aumenta la
lipognesis mediante la estimulacin de la liberacin de insulina y la inhibicin
de la liberacin de glucagn en el pncreas.

REGULACIN HORMONAL DE LA ADIPOGNESIS

El ayuno se asocia con cambios significativos en las concentraciones de

hormonas plasmticas, tales como una disminucin en la insulina en plasma y
la leptina, y un aumento en la hormona del crecimiento plasmtica y
glucagn. La insulina es probablemente el factor hormonal lipognesis influir
ms importante. Mediante el aumento de la captacin de glucosa en la clula
adiposa a travs de reclutamiento de los transportadores de glucosa a la
membrana plasmtica, as como la activacin de enzimas glucolticas y
23

lipognicas a travs de modificacin covalente, la insulina estimula la

lipognesis potentemente. Estos efectos se consiguen mediante la unin de la
insulina al receptor de insulina en la superficie celular, por lo tanto la activacin
de su actividad de tirosina quinasa y la induccin de una pltora de efectos
aguas abajo a travs de la fosforilacin de tirosina. La insulina tambin tiene
efectos a largo plazo sobre la expresin de genes lipognicos. Probablemente
a travs del elemento regulador de esteroles factor de transcripcin de unin a
protena 1 (SREBP-1). Adems, la insulina provoca SREBP-1 para inducir la
expresin y la actividad de la glucoquinasa, aumentando as la concentracin
de un metabolito de glucosa que supuestamente media los efectos de la
glucosa sobre la expresin gnica lipognica. Otra hormona que tiene una
influencia importante en la lipognesis es la hormona del crecimiento (GH). GH
reduce drsticamente la lipognesis en el tejido adiposo, lo que resulta en la
prdida de grasa significativa, con un aumento concomitante de la masa
muscular. Estos efectos parecen estar mediados por dos vas. En un caso, GH
disminuye sensibilidad a la insulina, dando como resultado la baja regulacin
de la expresin de cido graso sintasa en el tejido adiposo. Los detalles de este
mecanismo an no se conocen, pero GH probablemente interfiere con la
sealizacin de la insulina a nivel post-receptor. En el segundo caso, la GH
puede disminuir la lipognesis mediante la fosforilacin de los factores de
transcripcin Stat5a y 5b. La prdida de Stat5a y 5b en un modelo de ronda se
demostr recientemente para disminuir la acumulacin de grasa en el tejido
adiposo. El mecanismo por el cual las protenas STAT5 mejorar el
almacenamiento de grasa que queda por determinar.
La leptina es otra hormona que puede esta involucrados en la
lipognesis. Existe un consenso creciente de que la leptina limita el
almacenamiento de grasa no slo mediante la inhibicin de la ingesta de
alimentos, sino tambin al afectar las vas metablicas especficas en adiposo y
otros tejidos. La leptina estimula la liberacin de glicerol de los adipocitos, por
tanto la estimulacin de la oxidacin de cidos grasos y la inhibicin de la
lipognesis. Este ltimo efecto se consigue por la baja regulacin de la
expresin de genes implicados en cidos grasos y la sntesis de triglicridos,
como se ha demostrado recientemente muy bien por oligonucletido anlisis de
micro-array. Curiosamente, otro objetivo negativa de la leptina es
probablemente SREBP-1, lo que sugiere que este factor de transcripcin puede
estar implicada en la mediacin del efecto inhibitorio de la leptina sobre la
expresin gnica lipognica.
6. METABOLISMO Y OBESIDAD:
La Lipognesis es el proceso de la sntesis de cidos grasos o triglicridos,
controlada y regulada por varios factores en el cuerpo. El proceso es
estimulado por una dieta rica en hidratos de carbono y por diferentes hormonas
en el cuerpo, como insulina, que media el proceso.
Papel de la Insulina:
24

La Insulina es una hormona del pptido que tiene un impacto grande en los
procesos metablicos del cuerpo del pncreas en respuesta a altos niveles de
azcar de sangre y tiene muchos efectos sobre la regla de la concentracin de
glucosa en el cuerpo. Particularmente, asciende el almacenamiento de
azcares en el cuerpo y estimula lipogenesis para reducir los niveles de azcar
de sangre.
Hace esto con la activacin de dos caminos enzimticos: defosforilizacin de la
deshidrogenasa (PDH) del piruvato y conversin de la carboxilasa (ACC)
acetilo-CoA. Estos dos caminos se discuten ms detalladamente abajo.
Defosforilizacin de la Deshidrogenasa (PDH) del Piruvato:
Cuando la insulina estimula la actividad de la enzima de la fosfatasa de PDH,
que desempea un papel importante en el retiro del fosfato de la
deshidrogenasa del piruvato, con un proceso conocido como defosforilizacin.
El producto final de esta reaccin de PDH es acetilo-CoA. Cuando los niveles
de acetilo-CoA se aumentan, se estimula el camino del lipogenesis y se
sintetizan ms molculas del lpido.

Enzima de la Carboxilasa (ACC) Acetilo-CoA:

Adems de su efecto sobre PDH, la insulina tambin estimula la actividad de la
enzima de la carboxilasa (ACC) acetilo-CoA.
Esta enzima es responsable de la reaccin de conversin del acetilo-CoA al
malonyl-CoA. El producto final permite los tomos de carbn adicionales que
se utilizan en la formacin de cidos grasos ms grandes con un proceso de la
biosntesis.
Papel del Glucagn:
El Glucagn se puede ver como antagonista de la insulina pues tiene el efecto
opuesto y disminuye la produccin de cidos grasos con lipogenesis. Hace esto
aumentando el proceso de la fosforilacin, que inhibe al CRNA y reduce la
sntesis de lpidos.
Por Lo Tanto, el glucagn tambin desempea un papel importante en la regla
fisiolgica del lipogenesis inhibiendo el proceso de la ocurrencia cuando los
almacenes de la energa se requieren inmediatamente.
Regla Alostrica:
Cuando hay una alta concentracin de cidos grasos con cadena larga, pueden
inhibir la actividad del CRNA. Actan como reguladores alostricos negativos y
paran la sntesis de cidos grasos, o del proceso del lipogenesis.
Fuentes de energa:
25

El ATP es una fuente de energa primaria para las necesidades de las clulas
del cuerpo humano, y cuando se agotan los almacenes del ATP, los niveles de
subida del AMPERIO. Como consecuencia, la cinasa de protena Amperioactivada inici la reaccin de la fosforilacin del CRNA e inhibe el proceso del
lipogenesis.
Este camino es beneficioso debido a su capacidad de prevenir la diversin de
la glucosa en caminos gordos del almacenamiento cuando hay un requisito
para las fuentes de energa en el cuerpo.
Mando y Regla:
Como resultado de estos diversos mecanismos fisiolgicos, el proceso del
lipogenesis se puede realizar de una manera controlada. Hay varias hormonas
implicadas en este proceso regulador, adems de los reguladores y de las
fuentes de energa alostricos que desempean un papel.
Muchos estudios sealan que los desequilibrios entre msculo y tejido adiposo
en las actividades del transportador de glucosa GLUT4 y de la lipoprotena
lipasa (LPL) pueden ser importantes en el desarrollo del estado obeso, o en su
adaptacin.
La lipolisis o liplisis es el proceso mediante el cual los lpidos son
transformados para producir cidos grasos y glicerol para cubrir las
necesidades energticas del organismo. Es el conjunto de reacciones inversas
a la lipognesis. La lipolisis es estimulada por diferentes hormonas catablicas
como el glucagn, la epinefrina, la norepinefrina, la hormona del crecimiento y
el cortisol, a travs de un sistema de transduccin de seales.
En el adipocito el glucagn activa a determinadas protenas G, que a su vez
activan a la adenilato ciclasa, alAMPc y ste a la lipasa sensitiva, enzima que
hidroliza los triacilglicridos. Los cidos grasos son vertidos al torrente
sanguneo y dentro de las clulas se degradan a travs de la betaoxidacin
en acetil-CoA que alimenta el ciclo de Krebs, y favorece la formacin de
cuerpos cetnicos.
La lipoproteinlipasa (LPL) es una enzima que hidroliza a los triglicridos de los
quilomicrones y lipoprotenas, y los descompone a cidos grasos libres
y glicerol, y los libera a los msculo y el tejido adiposo.
Segn los estudios, las alteraciones que limitan la liplisis y la oxidacin de los
cidos grasos y las que estimulan la lipognesis pueden ser causa o estan en
asociacin a la obesidad. Muchos resultados sugieren que hay una conexin
entre la obesidad humana y defectos genticos que afectan a la ruta lipoltica.
Cabe destacar aqu que la capacidad lipognica depende de la actividad de
factores de transcripcin, tales como ChREBP y SREBP-1, regulados por
nutrientes (glucosa, PUFA) y hormonas, como tambin la propia oxidacin de
los cidos grasos depende de la disponibilidad de sustratos y de mecanismos
26

coadyuvantes de su transporte a la mitocondria, los dependientes de carnitina,

por ejemplo.
Una enzima importante en la regulacin del metabolismo intracelular de los
cidos grasos y que recientemente ha sido relacionada con la adiposidad
corporal en humanos es la prote- na quinasa dependiente de AMP (AMPK).
Esta enzima, que es considerada un sensor del estado energtico celular y
cuya actividad est finamente regulada, cataliza la fosforilacin inhibitoria de la
acetil-CoA carboxilasa (ACC), favoreciendo una reduccin de los niveles de su
producto, el malonil-CoA, y as la oxidacin de cidos grasos y la inhibicin de
la lipognesis (el malonil-CoA inhibe la entrada de los cidos grasos activados
en la mitocondria y es a la vez sustrato en su biosntesis). Se ha indicado que
los efectos catablicos de la leptina y la adiponectina en el msculo estaran
mediados por la activacin de la AMPK; ambas adipocitoquinas tambin
estimulan la expresin de las UCP, lo que sugiere que la energa generada
durante la oxidacin de los cidos grasos que promueven podra ser disipada
localmente en forma de calor.
Las dietas ricas en PUFA estimulan la oxidacin heptica de cidos grasos
(revisado en108-110). Esto se explicara, al menos en parte, porque ciertos
PUFA y derivados son ligandos activadores del PPAR, un factor de
transcripcin crtico para la expresin de una coleccin de genes importantes
para el catabolismo de los cidos grasos. Adems, estas dietas reducen la
capacidad lipognica del hgado y los niveles hepticos de malonil-CoA, factor
central en la encrucijada metablica lipdica.
Control hormonal y nutricional de la adipognesis:
El proceso de diferenciacin de los preadipocitos en adipocitos maduros
(adipognesis) es estimulado por hormonas como la insulina, la hormona del
crecimiento, los glucocorticoides y la hormona tiroidea, e inhibido por ciertas
citoquinas que en el animal adulto son secretadas por los adipocitos maduros,
como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) o la resistina, lo que sugiere
efectos paracrinos de estas sustancias retro-regulando el crecimiento del tejido
adiposo.
El proceso de adipognesis tambin se ve influido por nutrientes. Los cidos
grasos lo promueven, un efecto que se ha relacionado con su capacidad de
activar al PPAR, un factor de transcripcin que se expresa en etapas iniciales
de la adipognesis y que activa la expresin del gen para el principal factor
adipognico, el PPAR. Un exceso de glucosa podra favorecer cierto
crecimiento hiperplsico (por aumento del nmero de clulas) del tejido adiposo
y, a la vez, el desarrollo de resistencia a la insulina, ya que concentraciones
altas de glucosa reducen los niveles adipocitarios de C/EBP115, factor que es
importante para la prdida de la capacidad proliferativa de los preadipocitos y
para la expresin de genes que confieren sensibilidad a la insulina.
La vitamina A, en forma de cido retinoico, afecta la diferenciacin de lneas
celulares de preadipocitos de manera dependiente de la dosis: a
27

concentraciones relativamente altas, y en etapas tempranas del proceso, la

inhibe, mientras que a concentraciones bajas, y por mecanismos no bien
conocidos, la potencia. El efecto anti-adipognico del cido retinoico se explica
principalmente porque, activados por ligando, los RARs bloquean la actividad
de ciertos factores de transcripcin adipognicos, en particular del C/EBP
durante las primeras etapas del proceso de diferenciacin de los preadipocitos.
Los cambios en la expresin gnica ligados a la adipognesis se inducen de
una manera orquestada y se coordinan con cambios en la progresin del ciclo
celular, y de hecho se ha descrito una interaccin funcional entre factores de
transcripcin adipognicos y protenas reguladoras del ciclo celular, en
concreto la protena del retinoblastoma. El estudio nutrigenmico enfocado al
ciclo celular de los adipocitos parece de notable inters. En particular, dado que
el TAM es poco abundante en humanos, una posible estrategia anti-obesidad
podra basarse en favorecer un cambio (transdiferenciacin) de los adipocitos
blancos maduros hacia adipocitos marrones. Se ha descrito un incremento del
nmero de adipocitos marrones en tejido adiposo blanco (TAB) de ratones
expuestos al fro y la expresin ectpica de UCP1 en TAB de animales tratados
con agonistas selectivos del 3AR119,120 y animales en los que se ha
inducido hiperleptinemia, pero se desconoce el mecanismo implicado
7. Aproximacin nutrigenmica:
El sistema de control del peso corporal es complejo, siendo ya ms de 250 los
genes que han sido relacionados con la obesidad humana. En la Tabla 1 se
han seleccionado aquellos considerados ms relevantes, para los cuales
mutaciones naturales o diversas tcnicas de modificacin gentica han puesto
de manifiesto su funcionalidad, aunque no siempre los resultados hayan sido
los esperados.
Tabla 1. Genes implicados en el control del balance energtico
Gen
Funcin
Ob
Seal anorexgena (leptina)
LepR
Receptor de leptina
MC4-R
Receptor de seal anorexgena (aPOMC
CRH
CRH-R1
IR

MSH)
Precursor de a-MSH
Seal anorexgena
Receptor de CRH
Receptor de seal

IRS-2

(insulina)
Componente de la cascada de la

Tub

insulina
Componente de la cascada de la

anorexgena

28

PTP-1B
Y1-R
Y5-R

insulina?
Desfosforilacin del IR
Receptor de NPY
Receptor de NPY Agouti Antagoniza
la unin de a-MSH a MC1-R y MC4-

AGRP
Atractina
Orexinas
CB1-R

R
Antagonista endgeno de MC4-R
Potencia los efectos de AGRP
Seales orexgenas
Receptor
de
seal
orexgena

CCK-AR
GLP-1R
BRS-3
5HT-R 2c
MCH
M3-R

(endocanabinoides)
Receptor de seal de saciedad
Receptor de seal de saciedad
Receptor de seal de saciedad?
Receptor de serotonina
Seal orexgena
Receptor de acetilcolina, necesario

NPY
ERa

para la produccin regulada de MCH

Seal orexgena
Receptor
de
estrgenos

Aromatasa
UCP1
UCP2
UCP3
b3-AR
b1-AR

(estimuladores del gasto?)

Produccin de estrgenos
Termognesis
Termognesis en diferentes tejidos?
Termognesis en el msculo?
Termognesis y liplisis
Liplisis y proliferacin de adipocitos

RIIb
HSL
VGF
alfa2-AR
C/EBPs

marrones
Regulacin de la PKA por AMPc
Liplisis
Reduccin del gasto energtico?
Efecto anti-lipoltico
Factores
de
transcripcin

PPARg
RXRa

adipognicos
Factor de transcripcin adipognico
Receptor de retinoico y funcin de

SREBP-1
TGF-a1

PPARs
Factor de transcripcin adipognico?
Citoquina
inhibidora
de
la

Hmgic
Dgat
LPL

adipognesis?
Proliferacin de los preadipocitos?
Sntesis de triglicridos
Hidrlisis
de
triglicridos
en
lipoprotenas
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GLUT4
PPARa

Transporte de glucosa dependiente

Activacin de la transcripcin de
enzimas para el catabolismo de

ACC2
MC3-R
IR
CPE

cidos grasos en el hgado

Produccin del malonil-CoA
Receptor de a-MSH
Receptor de insulina
Procesamiento de pro hormonas

Ms recientemente, el uso de cDNA-chips o microarrays de cDNA122-134 ha

permitido identificar otros posibles transcritos relacionados con la obesidad y
sus complicaciones mdicas. Por su parte, aun no hay resultados de la
aplicacin de la tecnologa protemica al estudio de la obesidad, y los escasos
datos provienen de estudios colaterales. Ello pone de relieve la necesidad de
realizar ms estudios funcionales y mecansticos, que incluyan los efectos
especficos de nutrientes seleccionados, aspecto aun no abordado mediante el
uso de estas nuevas tecnologas. Los avances en la investigacin bsica del
sistema de regulacin del peso corporal y la adiposidad de los mamferos
permiten entrever nuevas estrategias nutricionales potencialmente tiles para la
prevencin y/o tratamiento de la obesidad humana, a la vez que descartar
otras. En particular, esta investigacin puede orientar el desarrollo de alimentos
funcionales para el control de la obesidad. En principio, este tipo de alimentos
deberan contribuir a una menor ingesta y/o a un mayor gasto energtico, los
dos componentes de la ecuacin del balance energtico, sin alterar
negativamente otras funciones del organismo. Una estrategia que se ha venido
considerando es la sustitucin de ciertos macronutrientes de la dieta
Por ejemplo, el azcar por sustancias de mucho mayor poder edulcorante, o las
grasas por otras de menor densidad energtica, o por sustitutos como la
Olestra (polisteres de sacarosa que tienen las propiedades organolpticas de
la grasa pero no son digeribles).
Sin embargo, no est claro que estas estrategias sean eficaces a largo plazo,
ya que el organismo desarrolla mecanismos compensadores frente a la ingesta
repetida de alimentos bajos en azcares o grasa. De hecho, la capacidad de
compensacin homeosttica del sistema de control del peso corporal frente a
posibles injerencias es un factor clave a tener en cuenta, y que conduce a
30

pensar en la necesidad de desarrollar alimentos funcionales capaces de afectar

diversas funciones del sistema, simultneamente, para asegurar su eficacia
anti obesidad en personas susceptibles. Por su parte, la aproximacin
nutrigenmica abre nuevas expectativas de desarrollo de alimentos funcionales
para el control de la obesidad basados en el conocimiento de la bioactividad
especfica de determinados nutrientes en relacin con el sistema de control del
peso corporal y sus mecanismos de accin. Aunque los estudios son todava
escasos y limitados, son ejemplos incipientes los siguientes:
a. cidos grasos: Los PUFA pueden activar el catabolismo heptico de cidos
grasos, inhibir la lipognesis heptica y activar la expresin de protenas
desacoplantes, siendo de especial inters los ismeros de CLA. Tambin se
han descrito efectos de alimentos ricos en cidos grasos de cadena media
(larico) activando la termognesis.
b. Isoprenoides: En particular los relacionados con la vitamina A activan la
expresin de protenas desacoplantes y favorecen la movilizacin de las
reservas grasas en modelos animales.
c. Carbohidratos: La ratio glucosa/fructosa y el ndice glicmico de los
alimentos pueden ser factores con impacto sobre el sistema insulnico y de
regulacin del peso corporal.
d. Minerales: A destacar diferentes estudios que sugieren un efecto antiobesidad del calcio diettico.
e. Protenas y aminocidos: Se han descrito efectos especficos del triptfano
y los aminocidos aromticos, y la posible importancia reguladora de los
aminocidos ramificados, y de la arginina e histidina, en el control del peso
corporal, as como efectos saciantes de determinados pptidos de bajo peso
molecular. Sin embargo, los efectos pueden depender considerablemente de
las combinaciones y condiciones (matriz del alimento, biodisponibilidad,
interacciones, procesado, etc.) en que se dispongan los nutrientes de inters y,
de hecho, actualmente no es posible predecir la accin de estos nutrientes de
modo suficientemente preciso para el desarrollo de alimentos funcionales.

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Por otro lado, al tratarse de componentes habituales de los alimentos

tradicionalmente consumidos por nuestra especie se complica la respuesta a la
pregunta de si pueden tener tambin efectos adversos, ya que entran en juego
condicionantes

econmicos

y relacionados con

la

propiedad

de

los

conocimientos. En cualquier caso, la bsqueda de formulaciones especficas y

combinaciones que sean ms efectivas debe ser motivo de un creciente inters
por parte de las industrias europeas, especialmente en relacin con la reciente
preparacin por la Comisin Europea de un proyecto de Reglamento relativo a
las declaraciones sobre propiedades nutritivas y saludables de los alimentos
(health claims), incluidos los complementos alimenticios. El nuevo Reglamento
aportar seguridad jurdica, precisar las condiciones de utilizacin de las
declaraciones sobre propiedades nutritivas y saludables de los alimentos,
prohibir algunas y determinar que se deba evaluar cientficamente la
utilizacin de las declaraciones en funcin del perfil nutricional de los productos
alimenticios, adems de asumir el principio fundamental de las alegaciones de
salud en los alimentos: el que stas deben ser probadas cientficamente, no
deben ser ambiguas y deben ser claras para el consumidor. Slo se autorizarn
a escala comunitaria las declaraciones que puedan demostrarse, tras haber
sido objeto de evaluacin por parte de la Autoridad Europea de Seguridad
Alimentaria (EFSA). Los fabricantes de productos alimenticios contarn as con
la posibilidad de utilizar, cuando sean pertinentes, declaraciones destacando la
posible influencia de un producto en la reduccin del riesgo de enfermedades y,
si se produce una correcta implementacin de las normas, los consumidores
podrn fiarse de declaraciones claras y verificables. La propuesta de
Reglamento deber ser aprobada por el Parlamento Europeo y el Consejo de
Ministros. Est previsto que entre en vigor de forma gradual hacia 2005, y ser
fundamental en los desarrollos relacionados con los productos alimenticios, en
muchos sentidos, dada la actual situacin de ambigedad que rodea las cada
da ms frecuentes alegaciones que aparecen en los anuncios, etiquetas, etc.,
relacionadas con la nutricin y la salud. Se puede prever un incremento de todo
el sector de alimentos relacionados con propiedades beneficiosas para la
salud. En

este

contexto,

adquiere

especial

importancia

el

concepto

riesgo/beneficio, para el conjunto de la poblacin y para subgrupos particulares.

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Por ejemplo, cabe citar datos incipientes que sealaran mrgenes de

seguridad ms limitados para ciertos nutrientes como el beta-caroteno y la
vitamina A en la poblacin obesa y fumadora.
La incorporacin de los polimorfismos a los estudios epidemiolgicos se revela
como esencial para poder disear estudios especficos sobre nuevas
propiedades de los alimentos en subgrupos de poblacin. Seguimos la idea de
que un alimento funcional debe seguir siendo un alimento y sus efectos deben
producirse con las cantidades habituales presentes en una dieta. La efectividad
de estos alimentos debe ser convenientemente establecida, incluidos estudios
de intervencin en poblaciones humanas, efectuados para cada nuevo alimento
individual en las condiciones de consumo habitual. Su consumo no debe
comprometer los hbitos alimentarios saludables y, en todo caso, es condicin
necesaria que la seguridad para el conjunto de la poblacin est garantizada.

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BIBLIOGRAFIA:

E. Gonzlez-Jimnez y J. Schmidt Ro-Valle; Regulacin de la ingesta

alimentaria y del balance energtico, factores y mecanismos
implicados; Nutricin Hospitalaria; 2012; 27(6):1850-1859.

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