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Una gua para su deteccin y manejo clnico | 28 JUN 16

El intervalo QT durante el tratamiento con frmacos

El intervalo QT es una parte clave del ECG de superficie, y cuando se prolonga se asocia con arritmias potencialmente
fatales. Diversos sndromes hereditarios y frmacos pueden producirlo.
Autor:dtbeditor@bmjgroup.comFuente:BMJ2016353:i2732QTintervalanddrugtherapy

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Introduccin
ElintervaloQTsemidedesdeelcomienzodelcomplejoQRShastaelfinaldelaondaTenunelectrocardiogramadesuperficie
yrepresentaelperododesdeelcomienzodeladespolarizacindelafinalizacindelarepolarizacindelmiocardioventricular.1
Elintervalovaraengranmedidayseveafectadopordiversosfactorescomolaedad,elsexo,eltonosimptico,ylosciclos
diurnos.2Debidoaqueaumentaamedidaquecaelafrecuenciacardaca,lasmedicionesdelintervaloQTgeneralmentese
corrigendeacuerdoalafrecuenciacardaca:QTcorregido(QTc).Variosmtodoshansidoutilizadosparasudeterminacin
(cuadro1),pero,comolarelacinentreelintervaloQTylafrecuenciacardacavaraentrelosindividuos,lasdirectrices
recomiendanelusodefuncionesderegresinlinealcomoeldeFraminghamenlugardelmtododeBazettoeldeFriederici.4

Recuadro1:FrmulasutilizadasparacorregirelintervaloQTsegnlafrecuenciacardaca
MtododeBazett:QTc=QT/(RR)
MtododeFriedericia:QTc=QT/(RR/3)
MtododeFramingham:QTc=QT+0,154(1RR)
RR:eselintervaloentredosondasRsucesivas.
LamedicindelintervaloQTnoessencillayseasociaconunaconsiderablevariabilidadintraindividual.Actualmentenohay
consensosobrelaformademedirelintervaloQTenpacientesconalteracionesgeneralesdelaconduccinventricular
complejasoconritmoventricularestimulado,ylamedicinenpacientesconfibrilacinauricularrequiereunaconsideracin
especial.

ElintervaloQTtambindifiereentrelasderivacioneselectrocardiogrficas(ECG),ynoestclarosilosvaloreshistricamente
normalesenderivacionesindividualesserelacionandirectamenteconlosobtenidosapartirdemltiplesregistrosdediferentes
derivacionesdelECG.Adems,losdetallesdelosalgoritmosutilizadosenmquinassemiautomticasdeECGnosiempre
estnfcilmentedisponibles.LosintervalosQTcde450msy460mssongeneralmenteaceptadoscomoellmitesuperiordela
normalidadparaloshombresymujeresadultos,respectivamente.4
ApesardequelaprolongacindelintervaloQTseasociacontorsadesdepointes(TdP)ymuertesbitacardiaca,esun
predictorimperfecto5.MuchospacientesconQTprolongadonuncaexperimentanTdP,mientrasquemuchosdelosque
experimentanTdPtienenunintervaloQTnormalantesdelepisodio.
Delmismomodo,algunosmedicamentos(porejemplo,amiodarona)puedenprolongarQTperoraravezesoestasociadocon
TdP.5TantoelintervaloQTcomoelaumentoenladuracinQTpuedenpredecirelriesgodedesarrollarTdP.Cadaaumentode
10msenQTcseasociaconunaumentode5a7%enelriesgodedesarrollarTdP6ycuandoelintervaloabsolutoQTces>
500mselriesgodeTdPesconsideradogeneralmentecomonotablementeaumentadoylaintervencinseconsidera
necesaria.7

LascondicionesqueafectanelintervaloQT
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LascondicionesqueafectanelintervaloQT

LasdrogassonlacausamscomndeQTprolongado
UnagranvariedaddecondicionesgenticasyadquiridaspuedecausarprolongacindelintervaloQT.AlgunossndromesdeQT
largocongnito(SQTL),comoelsndromedeRomanoWardyJervellyelsndromedeLangeNielsensereconocendesdehace
tiempocomoasociadasconunaltoriesgodearritmiaymuertesbitaprematura.8Estossndromessoncausadosp
or
mutacionesensumayorpartedegenesquecodificanloscanalesdepotasioydesodioqueayudanaregularladuracindel
potencialdeaccindeloscardiomiocitos.
Lasmutacionescontribuyenalretrasoenlarepolarizacincardiacayaunmayorriesgodearritmia.Lasvariantesdealmenos
13genesindependienteshandemostradocausarSQTL,peroesostiposdevariantesdeSQTLsubyacentes13cuentan
(KCNQ1,KCNH2,ySCN5A)paraalrededordel90%detodoscasoscongenotipopositivo.9EstasformasclsicasdeSQTL
estntpicamenteasociadoscondiferentesmorfologasanormalesdelaondaTenelECGyfactoresdesencadenantesdela
arritmia(porejemplo,elsueo,elejercicio,ruidosfuertesyrepentinos).
Unahistoriaclnicadelossntomaspresincopalesysincopales(porejemplo,palpitaciones,dolorenelpecho,disnea)yuna
historiafamiliardemuertesbitacardacapuedeserutilizadaparaapoyareldiagnsticodeSQTL.Lospacientesconestos
sntomasyantecedentes,oaquellosconprolongacindelintervaloQT,debenserreferidosparasuinvestigacinalespecialista.
SiseconfirmaeldiagnsticodelsndromedeQT,lospacientesdebenrecibirasesoramiento,estratificacindelriesgo,
deteccindemiembrosdelafamiliaafectados,terapiaconmedicamentos(porejemplo,bloqueadoresbeta)y,deacuerdoal
caso,serconsideradoparaladenervacinsimpticacardacaoparaelimplantedeundesfibriladorcardiacoimplantable.El
manejogenticoespecficosebasaenelperfilgenticosubyacente.10
LossndromesdeprolongacincongnitadelQTsonpocofrecuentes,conunaprevalenciaestimadadeaproximadamenteuno
decada2.000recinnacidos.9LasdrogassonlacausamscomndeQTprolongado(cuadro2).Aunas,laprolongacindel
QTylataquicardiaventricularinducidaspordrogassonrelativamentepococomunes.16Adems,lataquicardiaportorsinde
puntas(TdP)esunareaccinadversaalfrmacoqueraravezseinforma.UnestudioestimaquelasTdPrelacionadasconlas
drogasrepresentanaproximadamenteunodecada700reaccionesadversasinformadasdeunmedicamento.16

Recuadro2:MedicamentosquepuedencausarprolongacindelintervaloQT 2371112131415
Frmacosantiarrtmicos:amiodarona,disopiramida,dronedarona,flecainida,sotalol
Otrosmedicamentos:ranolazina,macrlidos(porejemplo,eritromicina,claritromicina,azitromicina),quinolonas
(porejemplo,levofloxacina,moxifloxacina)
Antifngicos:fluconazol,ketoconazol
Antidiarreicosyantiemticos:domperidona,granisetrn,ondansetrn
Antimalricos:quinina,cloroquina
Antihistamnicos:hidroxizina
Antipsicticos:clorpromazina,clozapinadroperidol,flufenazina,haloperidol,olanzapina,pimozida,la
paliperidona,quetiapina,risperidona
Antidepresivos:amitriptilina,citalopram,escitalopram,dosulepindoxepina,fluoxetina,imipramina,lofepramina
Diversos:metadona,antirretrovirales(foscarnet),inhibidoresdelaprotenaquinasa(sorafenib,sunitinib).
Apartedeunadrogaens,variosfactoresaumentanoamplificanelriesgodeprolongacindelintervaloQTinducidopor
frmacosydetaquicardiaventricularTdP(cuadro3).LamayoradeloscasosclnicosdeprolongacindelintervaloQTinducido
pordrogasseproducenenpresenciadealmenosunodeestosfactoresderiesgo,conmsdel70%seproduceenpresencia
dedosomsdeellos.17

Cuadro3:Factoresderiesgodetorsadesdepointescondrogasinducidaprolongation36712QT
Demogrficos:sexofemenino,laedadavanzada
Bioqumicos:trastornoselectrolticos(porejemplohipopotasemia)
Genticos:predisposicingentica,anormalidadesdeloscanalesinicos
Condicionessistmicas:insuficienciaheptica,insuficienciarenal
Cardacos:sndromedeQTlargooculto,bradicardia,prolongacindelintervaloQTbasal,recientecardioversin
conprolongacindeQTpordrogas,cardiopatassubyacentes(insuficienciacardiaca,hipertrofiaventricular
izquierda,infartodemiocardio).
Terapiacondrogas:elusosimultneodemsdeunmedicamentoqueprolongueelintervaloQT,tratamiento
diurticoconcomitante,digoxina,larpidatasadeinfusinintravenosadefrmacosqueprolonganelintervaloQT,
altaconcentracindefrmacoqueprolongueelQT.
CmoafectanlasdrogasalQT?
LamayoradelosfrmacosqueprolonganelintervaloQTlohacenatravsdelainhibicindelcomponenterpidodelcanalde
potasio(IKR).218Sinembargo,lasdrogasqueinducenlaprolongacindelintervaloQTnosonespecficasrespectodela
inhibicindelacorrienteIKR,yaquenotodoslosfrmacosquelabloqueanestacausantaquicardiaventriculardeltipotorsin
depuntas.
EngeneralelriesgodeprolongacindelQTinducidaporfrmacosestdirectamenterelacionadoconlaconcentracindela
dosisenelplasmadeladroga.Lasinteraccionesfarmacocinticasyfarmacodinmicastambinpuedencausarinteracciones
frmacofrmacoyprolongacindelQT8yaqueinhibenelmetabolismodelosfrmacospuedeaumentarlaconcentracin
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plasmticadeladrogaafectadayprovocarunaprolongacindelintervaloQT.Delmismomodo,laprolongacindelintervaloQT

EngeneralelriesgodeprolongacindelQTinducidaporfrmacosestdirectamenterelacionadoconlaconcentracindela
dosisenelplasmadeladroga.Lasinteraccionesfarmacocinticasyfarmacodinmicastambinpuedencausarinteracciones
frmacofrmacoyprolongacindelQT8yaqueinhibenelmetabolismodelosfrmacospuedeaumentarlaconcentracin
plasmticadeladrogaafectadayprovocarunaprolongacindelintervaloQT.Delmismomodo,laprolongacindelintervaloQT
puedeproducirsecuandodosfrmacostienenunefectoaditivo.Lasdiferenciasenlasusceptibilidadindividualalaprolongacin
delintervaloQTpuedenestarrelacionadasconfactoresgenticosespecficos.19
ReduciralmnimoelriesgodeprolongacindelintervaloQTinducidaporfrmacos
Deteccinduranteeldesarrollodefrmacos
ElConsejoInternacionalparalaArmonizacindelosRequisitosTcnicosparamedicamentosdeusohumano,queincluyealas
autoridadesreguladorasdemedicamentosyalascompaasfarmacuticasenEuropa,JapnyEstadosUnidos,hapublicado
unaguaparamonitorizarelefectosobreelintervaloQTenfasespreclnicasyclnicasdeldesarrollodenuevosfrmacos.2021
Losfrmacospotencialessonestudiadosrutinariamenteenlafasededesarrollopreclnicoparalaevaluarsuconelcanalde
potasiocodificadoporhERGenestudiosinvitroeinvivo.20
Enlafaseinicialdedesarrolloclnicodedrogas,serealizauna"pruebaafondodelQT/QTc"paradeterminarelefectodel
frmacosobreQTylaasociacindosisrespuestadelefectodetectado.21Estoamenudoimplicalaevaluacindeladrogaen
dosisteraputicasysuprateraputicas,concomparacionesrealizadasconelplacebo,ascomocontrolesactivosconocidos
conpropiedadesqueprolonganelintervaloQT.Engeneral,unapruebapositivadeQT/QTccasisiempredarlugaraun
requisitodelasautoridadesreguladorasparalamonitorizacindelECGylaevaluacindelaseguridaddurantelasetapas
posterioresdeldesarrollo.
Laregulacinylavigilanciaposterioralacomercializacin

UnaprolongacinmediaenelQTcde5msseconsideraelumbraldepreocupacin,conuna
prolongacin>20msseconsideraasociadaconunaprobabilidadsustancialdequela
drogatengaunefectoproarrtmico
AnivelnormativolosensayostienenqueserhechossobreelgradodeprolongacindelintervaloQT,elriesgodevidadeuna
arritmiapotencialmentemortalysobrelosbeneficiosclnicosasociadosaunmedicamento.Laevaluacindelriesgobeneficio
seveinfluenciadaporeltamaodelaprolongacindelintervaloQT/QTc,sielefectoseproduceenlamayoradelospacientes
osloenciertosvaloresextremosdefinidos,ylautilidadyviabilidaddelagestinderiesgos.20
Engeneral,unaprolongacinmediaenelQTcde5msseconsideraelumbraldepreocupacin,conunaprolongacin>20ms
seconsideraasociadaconunaprobabilidadsustancialdequeladrogatengaunefectoproarrtmico.Independientementedel
gradoenelqueunfrmacoprolongaelintervaloQT/QTc,lasdecisionesdeconcesindelaautorizacindecomercializacin
deunmedicamentodependendevariosfactores:lamorbilidadylamortalidadasociadasconlaenfermedadsintratamientolos
beneficiosdemostradosdeladroga,especialmentecuandosecomparaconotrasopcionesteraputicaselbeneficiogeneralde
ladrogasielfrmacotieneclarasventajassobrelosfrmacosexistentesysilasopcionesteraputicasdisponiblessatisfacen
lasnecesidadesdelamayoradelospacientes.
EnelcasodequelosfrmacosconcapacidaddealargarelQTofrezcanunbeneficiosuficiente,sedebenformularlas
advertenciasapropiadasylosrequisitosdecontrolseespecificanenelresumendelascaractersticasdelproducto.
Losprogramasdeensayosclnicosnosuelenserlosuficientementegrandescomoparadeterminarlosefectosadversos
incluyendoelpotencialproarrtmicodeunfrmacoconefectosmodestosenlaprolongacindelintervaloQT.Lavigilancia
posteriorasuaprobacinescrucialparaunaevaluacincontinuaderiesgodeTdPydeotrasarritmiascardacascon
medicamentosquetienenelpotencialdeprolongarelintervaloQT.Dehecho,laprolongacindelintervaloQTesunadelas
principalesrazonesdelaretiradadelasdrogasdelosmercadosdetodoelmundo(porejemplo,astemizol,cisaprida,
grepafloxacin,terfenadina,ytioridazina).
Minimizarlosriesgosenlaprcticaclnica
ExistenalgunasrecomendacionesparalagestindelriesgodeprolongacindelintervaloQTinducidaporfrmacos.La
estimacinexactadelosriesgosrelativosyabsolutosdeprolongacindelintervaloQTyTdPconfrmacosindividualesnoest
fcilmentedisponible.EnlosEE.UU.,laslistasdemedicamentosquetienenunriesgodeprolongacindelintervaloQTyarritmia
cardiacasemantienenenelsitiowebCredibleMeds,envirtuddeuncontratoconlaAdministracindeAlimentosy
Medicamentos(https://crediblemeds.org/healthcareproviders/requiereinscripcindemodoquelosusuariospuedenser
notificadoscuandolaslistashansidorevisadas).
LosfrmacosqueprolonganelintervaloQTnodebenutilizarseenpacientesconsndromedeQTprolongadocongnito.
CuandoseutilizanenpacientessinestossndromesperoquecorrenelriesgodeprolongacindelintervaloQT,lospacientes
debensereducadossobrelossntomascomunesdearritmiascardacas,talescomo:mareos,palpitacionesysncope,yes
necesarioaconsejarlossobrecundobuscaratencinmdica.7
AntesdeiniciarunmedicamentoquepodraprolongarelintervaloQT,lospacientesdebenserevaluadosparadetectarfactores
deriesgodeprolongacindelintervaloQTyelriesgoglobaldeprolongacindelQTinducidopordrogas.Laevaluacindebe
incluirlosfactoresderiesgodeLQTSheredado(vaseelrecuadro3)yfrmacosconcomitantesquepodraninteractuare
incrementarelriesgodeprolongacindelintervaloQT.
Unaevaluacindelarelacinriesgo/beneficiodeiniciarelmedicamentosiempredebehacersecuidadosamente.Siesposible,
losfactoresderiesgomodificablesparalaprolongacindelintervaloQT(porejemplo,alteracioneselectrolticas)deben
corregirseantes.CuandounpacientetieneunaltoriesgodeprolongacindelintervaloQTinducidaporfrmacosoyaest
tomandounmedicamentoquepuedeproducirlasedebeprescribirunmedicamentoalternativosineseefectoensulugar.
NohayunconsensoacordadoacercadecundollevaracabolamonitorizacindelECGyelseguimientodelospacientesuna Page 3 / 5

corregirseantes.CuandounpacientetieneunaltoriesgodeprolongacindelintervaloQTinducidaporfrmacosoyaest
tomandounmedicamentoquepuedeproducirlasedebeprescribirunmedicamentoalternativosineseefectoensulugar.
NohayunconsensoacordadoacercadecundollevaracabolamonitorizacindelECGyelseguimientodelospacientesuna
vezqueseinicitratamientoconlasdrogasconelpotencialdeprolongarelintervaloQT.Sehaestimadoquesenecesitan
alrededorde16.000ECGdecribadoparaidentificarunsolocasodesndromedeQTlargoasintomtico.22Porlotanto,sibien
esprobablequeseapocoprcticorealizarunECGantesdeprescribirunmedicamentoquepuedeprolongarelintervaloQT
(sobretodoenatencinprimaria),esprudenteconsiderarelECGbasaldelpacienteenbaseacadapaciente.
Porejemplo,cuandoelriesgodeprolongacindelintervaloQTinducidaporfrmacosseconsideraalto(porejemplo,anteeluso
deunfrmacoconprolongacinQTquenotieneunaalternativaposibleenunpacienteenriesgo),deberealizarseunECGtanto
basalcomocuandoelfrmacoaadidoalcanceelestadoestacionario.
CuandounfrmacoqueprolongaelintervaloQTseasociaconunQTcde470500msenloshombres,480500msenlas
mujeres,oconunincrementoenelQTc=60ms,seaconsejalareduccindeladosisolasuspensin.SielQTcalcanzao
superalos500ms,elfrmacodebeinterrumpirseydebenrepetirselosECGyelasesoramientodelespecialista.7
Conclusin
ElintervaloQTesunaparteclavedelECGdesuperficie,ycuandoseprolongaseasociaconunaarritmiacardiacaTdP
potencialmentefatal.ExistenvariossndromesdeQTprolongadohereditariasquesonpocofrecuentespero:Msamenudo
estaprolongacin(QT)escausadapormedicamentos,porlogeneralenpresenciadefactoresderiesgoadicionales.Aunquela
medicindelintervaloQTpuedeserproblemtica,esrequeridoporlasagenciasreguladorasparadeterminarygestionarel
riesgodearritmiascardiacascausadaspordrogasduranteeldesarrollodetodoslosfrmacosyenlaprcticaclnicaposterior.
LospacientesdebenserevaluadosporelriesgodeprolongacindelintervaloQTantesdeempezaraadministrarunadrogaque
tengaeseefectoconocido.Losfactoresderiesgotalescomotrastornoselectrolticosdebensercorregidosylasposibles
interaccionesfarmacolgicasquepuedanincrementarelriesgodeprolongacindelintervaloQTdebenserevitadas.
CuandohayungraveriesgodeprolongacindelintervaloQTdeunmedicamentoenparticular,sedebeprescribirun
medicamentoalternativoensulugar.LosfrmacosqueprolonganelQTdebenevitarseenpacientesconsndromesdeQT
heredado.LospacientesconriesgoquerequierandedrogasqueprolonguenelintervaloQTdebenrealizarseECGdebasey
duranteelseguimientodeECG,tambinaportarinformacinsobrelossntomascomunesdelasarritmiascardiacas,yser
advertidosacercadecundobuscaratencinmdicasiexperimentanestetipodeproblemas.

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