EFECTO DE TRITURACIN MECNICA DE LA TERMODINMICA Y LA

EFICIENCIA DE LA INCLUSIN DE LA FORMACIN DE COMPLEJOS DE

INCLUSIN LORATADINA-CICLODEXTRINA
Se investig en estado acuoso o slido La interaccin de pobre loratadina
frmaco soluble en agua (LOR) con ciclodextrina (-CD) o hidroxipropil - beta ciclodextrina (CD HP). efecto mecnico de molienda en los escalones de
inclusin, cinticas termodinmicas y eficiencia inclusin del complejo de
inclusin de formacin de LOR con -CD o HP - CD fue cuantitativamente
investigadas por DSC y FT-IR microespectroscopa con el anlisis de ajuste
de curvas. Los perfiles de solubilidad de fase de LOR con -CD y HP - CD se
clasificaron como diagrama de fase de tipo AL. La reduccin de molienda
inducida en LOR cristalinidad en presencia de -CD o HP - CD se encontr ser
aparentes cintica de orden cero. La eficiencia inclusin de complejo de
inclusin slido de LOR / -CD o LOR / HP - CD se correlacion
significativamente con la reduccin de la cristalinidad LOR y el tiempo de
molienda. El mecanismo de la formacin de complejos de inclusin para LOR
/ -CD o LOR / HP - CD fue propuesto a travs de la reduccin progresiva de la
cristalinidad LOR, la amorfizacin LOR promovido, y los procesos de
inclusin molecular en el proceso de entrada de energa continua de
trituracin mecnica.
INTRODUCCION
proceso de molienda mecnica es una de las operaciones unitarias ms
comunes en la industria farmacutica por molienda de los medicamentos
slidos a travs de las fuerzas mecnicas para pulverizar las partculas
slidas de frmacos de gran tamao para polvos finos o para crear nuevos
montajes supramoleculares moleculares o de medicamentos con o sin
aditivos (Fernandez- Bertran, 1999;. Hickenboth et al, 2007). La activacin
mecnica de molienda en estado slido no slo puede preparar a los slidos,
polimorfos, y dispersiones slidas amorfas sino tambin causar interaccin
frmaco-frmaco o frmaco-excipiente, dando lugar a la modificacin de las
propiedades fsico-qumicas, la velocidad de disolucin y biodisponibilidad
de frmacos ( Boldyrev, 2004; Chieng, Aaltonen, Saville, y Rades, 2009;
Janssens y Van den Mooter, 2009). Durante los estudios de interaccin
excipiente con las drogas, la inclusin formacin de complejos entre la
droga y ciclodextrinas (CDs) ha estado jugando un papel muy importante en
el diseo de formulacin de frmacos insolubles en agua (Jackson, jvenes,
y Pant, 2000; Loftsson, Jarho, Masson, y Jrvinen, 2005). El efecto de la
molienda mecnica en la transformacin polimrfica, la interaccin y la
inclusin excipiente de drogas de la formacin de complejos drogas haban
sido investigados en nuestros estudios anteriores (Cheng, Wang, y Lin,
2008; Hsu, Ke, y Lin, 2010; Lin y Perng, 1992; Lin, Cheng, y Wang, 2006; Lin,
Hsu, y Sheu 2010 ).
Durante varios aos ciclodextrinas (CDs) se han prestado mucha atencin y
el inters por su capacidad para formar complejos de inclusin con muchas
molculas de frmaco mediante la inclusin de una molcula de frmaco
conjunto, o una parte de ella, en la cavidad de CDs (Loftsson et al., 2005 ;
Stella & Rajewski, 1997; Valle, 2004). Esta tcnica de encapsulacin
molecular nica para formar un complejo de inclusin de frmaco se ha

demostrado tener xito en la alteracin de las propiedades biofarmacuticas

de muchos frmacos, tales como irritacin, la amargura, la volatilizacin, la
estabilidad, solubilidad y disolucin fsico-qumicas y, lo que lleva a una
mejora significativa de diseo de la formulacin y la mejora de la
biodisponibilidad de los frmacos (Davis & Brewster, 2004; Laza-Knoerr,
Gref, y Couvreur, 2010;. Loftsson et al, 2005; Stella & Rajewski, 1997; Valle,
2004). Por lo tanto, los CD se han aplicado ampliamente para el desarrollo
farmacutico forma de dosificacin para diversos frmacos. Esto puede
reflejar el aumento constante en muchos productos de drogas / CD
disponibles en el mercado farmacutico mundial (Davis & Brewster, 2004;
LazaKnoerr et al, 2010;.. Loftsson et al, 2005; Stella & Rajewski, 1997; Valle,
2004).
Loratadina (LOR) es un frmaco comnmente utilizado para aliviar
temporalmente los sntomas de la fiebre del heno y otras alergias. LOR
tambin est disponible en combinacin con la pseudoefedrina como un
OTCmedicine enel alivio de los sntomas asociados con la rinitis alrgica y el
resfriado comn. Sin embargo, una gran variabilidad intra sujeto o inter de
LOR despus de la administracin oral se ha informado de que se
correlaciona con el pobre propiedad y disolucin tasa limitada de absorcin
soluble en agua de LOR. Por lo tanto, el comportamiento de solubilidad de
LOR sigue siendo
uno de los
aspectos ms
difciles en el
diseo de
formulacin.

Varios mtodos para preparar el complejo de inclusin slido de sistema de

frmaco / CD binario han sido ampliamente tratado de llevar a cabo en una
solucin o suspensin usando coprecipitacin, evaporacin, secado por
congelacin, secado por pulverizacin, o el proceso de fluido supercrtico; en
una pasta utilizando el mtodo de amasado; o en un slido utilizando el
mtodo de trituracin mecnica. La molienda mecnica es simple, de bajo
costo, sin disolvente, fcil de operar y escalable, que fue seleccionado como
una herramienta adecuada para preparar el complejo de inclusin de LOR /
CDs en este estudio. Aqu, la interaccin entre LOR y -CD o HP - CD se
examin en el estado acuoso o slido. El efecto de la molienda

mecanoqumica en los pasos progresivos de complejo de inclusin

formacin de LOR con -CD o HP - CD fue cuantitativamente investig por
calorimetra diferencial de barrido (DSC) y transformada de Fourier de
infrarrojos microspectroscopy (FT-IR) con el anlisis de ajuste de curvas. La
eficiencia cintica termodinmicas y la inclusin de LOR con -CD o HP - CD
para formar un complejo de inclusin por molienda tambin fueron
estudiados. Por otra parte, el mecanismo de inclusin de LOR incorporar en
la cavidad de -CD o HP - CD fue propuesto a travs de un proceso de
molienda.
2. Experimental
2.1. materiales
Se utiliz un grado farmacutico de loratadina (LOR, Jai Radhe Sales,
Gujarat, India) sin purificacin adicional. Betaciclodextrina (-CD) e
hidroxipropil - ciclodextrina (HP - CD) se obtuvieron de Chinoin Pharm. Y
Chem. Works Ltd, Budapest, Hungra y Roquette Freres, Lestrem, Francia,
respectivamente. Celulosa microcristalina (PH101 MMC, FMC Co.,
Philadelphia, PA), hidroxipropilmetilcelulosa 4000 (HPMC, Shin-Etsu Chem.
Co. Ltd, Tokio, Japn) y dextrano 40 (dextrano, Sigma Chemical Co., St.
Louis, EE.UU. ) fueron usados. Todos los dems materiales eran de grado
reactivo analtico.
2.2. estudios de solubilidad
estudios de solubilidad de fase de LOR en presencia de -CD o HP-- CD se
llevaron a cabo en agua de acuerdo con el mtodo descrito por Higuchi y
Connors (1965). Una cantidad excesiva de LOR se aadi por separado a
cada 10 ml de solucin acuosa que contiene diferentes concentraciones de
-CD o HP - CD, y luego se agit durante 72 h a temperatura ambiente.
Despus de 72 h, todas las suspensiones se filtraron a travs de 0,45 m de
filtros de membrana. Cada filtrado se diluy apropiadamente con agua
alcohlica 50% y se midi por espectrofotometra UV a 248 nm. No hubo
ninguna interferencia procedente de -CD o HP - CD para interferir el ensayo
espectrofotomtrico. Cada experimento se realiz por triplicado y se obtuvo
la media. La constante de estabilidad aparente (Kc) de la LOR / -CD o LOR /
HP - complejo de inclusin de CD se calcul a partir de la pendiente y la
interseccin de la lnea recta del diagrama de solubilidad de fase (Valle,

2004), de acuerdo con la siguiente ecuacin. (1):

donde la interseccin representa la solubilidad de equilibrio de LOR en
ausencia de -CD o HP - CD.
2.3. Preparacin del complejo de inclusin slido de LOR y-CD o HP--CD
El complejo de inclusin slido de LOR y -CD (LOR / -CD) o LOR y HP - CD
(LOR / HP - CD) con relacin molar 1: 1 se prepar por el mtodo de
evaporacin del disolvente. Cada mezcla fsica anterior se disolvi,
respectivamente, en 80% o alcohol etlico al 95% y despus se evapor a

temperatura ambiente. Las muestras secas se lavaron con acetona enfriada

y luego se sec a 50C.
2.4. Preparacin de las mezclas de tierra de LOR con diferentes aditivos
Las mezclas de tierra de LOR con diferentes aditivos (MMC, HPMC, dextrano,
-CD o HP - CD) en una relacin en peso de 1: 1 se prepararon,
respectivamente, en un molino de bolas oscilante con 15 Hz frecuencia de
oscilacin.
Acerca de 0,2 g de muestra en polvo se coloc en un frasco steelmilling
inoxidable 25 ml de volumen que contiene dos 15 mmdiameter bolas de
acero inoxidable mediante la molienda de 30 min. Adems, cada mezcla de
suelo de LOR / - CD en el 1 - CD o LOR / HP: Tambin se prepar por
separado relacin molar 1. En el proceso de molienda, la muestra fue
retirada atthe intervalos prescritos para un examen ms detenido.
2.5. calorimtrico diferencial de barrido estudio
La temperatura y la entalpa de cada muestra se determinaron mediante el
uso de una calorimetra diferencial de barrido (DSC, de TA Instruments, Inc.,
New Castle, DE) a una velocidad de calentamiento de 3 C / min con un
sistema de recipiente abierto en una corriente de gas N2. No haba ningn
fenmeno de oxidacin o descomposicin observada en estas condiciones
que determinan antes de la derretimiento de LOR. La entalpa de un pico
endotrmico en la curva DSC se calcul mediante la integracin del rea del
pico correspondiente a una transicin endotrmica dado. Dado que el grado
de cristalinidad se correlacion con la entalpa de fusin, el grado relativo de
cristalinidad de LOR (RDCLOR,%) en las mezclas fsicas y de tierra de la
muestra en un tiempo de molienda prescrito se estim por la relacin entre
la entalpa de fusin de la LOR obtuvo para en cada muestra de tierra y la
de la mezcla fsica de partida, de acuerdo con la siguiente ecuacin. (2):

donde Hsam (t) y HLOR son las entalpas de fusin de LOR calculados a
partir de la curva de DSC de la mezcla de suelo despus de t minutos de
trituracin mecnica, y la mezcla de partida fsica (o LOR puro),
respectivamente.

2.6. determinacin de FT-IR curva equipado

Todas las muestras se examinaron por separado por una transformacin (/,
Jasco Co., Tokio, Japn IRT-5000-16 FT-IR-6200) equipado con un telururo de
cadmio mercurio (MCT) detector de infrarrojos Fourier (FT-IR) a travs de un
microspectroscopy tcnica de transmisin. Todos los espectros FT-IR se
obtuvieron con una resolucin de 4 cm-1 y en 100 exploraciones. Los
componentes y las composiciones relativas de cada muestra se estimaron
cuantitativamente dentro de la cm-1 regin de los espectros de FT-IR 17401600 mediante un algoritmo de ajuste de curva con una funcin de GaussLorenzian, como se describe en nuestros estudios anteriores. El programa
de ajuste de curva se combin con una tcnica de deconvolucin no lineal
para investigar la naturaleza y el alcance de los cambios estructurales en
los espectros IR de muestras diferentes.
El mejor procedimiento de ajuste de curvas se realiz mediante ajustes
iterativos hacia un error estndar mnimo. La composicin relativa de un
componente se calcula para ser el rea fraccional del pico correspondiente,
dividido por la suma de las reas de todos los picos.
3. Resultados y discusin
3.1. estudio de solubilidad de fases
El diagrama de solubilidad de LOR con -CD o HP - CD en agua a 25 0,5 C
se muestra en la Fig. 1. Obviamente, la solubilidad aparente de LOR en agua
se aument linealmente con un aumento de la -CD o HP - CD
concentraciones utilizado. Ambos diagramas de solubilidad de fase pueden
ser clasificados como diagrama de fase de tipo AL, de acuerdo con la
clasificacin de Higuchi y Connors (1965), lo que indica que el complejo de
inclusin soluble para LOR / -CD o LOR / HP - CD posea un 1: 1 de unin
estequiometra. La constante de estabilidad aparente (Kc) se estim a partir
de la pendiente de la representacin lineal del diagrama de solubilidad de
fase de acuerdo con la ecuacin. (1). El valor de Kc para LOR / -CD o LOR /

HP - CD complejo fue 2,17 104 M-1 o 2.22 104 M-1, respectivamente. El

alto valor de Kc revela que la LOR / -CD o LOR / HP - complejo de inclusin
de CD era un complejo muy estable. Desde dos constantes de estabilidad
eran del mismo orden de magnitud para ambos complejos, lo que implica
que el derivado de hidroxipropilo de -CD no influy en la capacidad de la
inclusin de la cavidad CD para HP-- CD. Sin embargo, una alta solubilidad
acuosa de HP - CD puede ser mucho ms factible que la de -CD para
aplicaciones farmacuticas.

3.2. Caracterizacin e identificacin de las materias primas y los complejos

de inclusin slidos
El curvas DSC y los espectros FT-IR de LOR, -CD, HP - CD, y el complejo de
inclusin slido de LOR / -CD o LOR / HP - CD despus de evaporacin del
disolvente se muestran en la Fig. 2. Obviamente, se observ un pico
endotrmico a 136.1C (entalpa de 89,8 J / g), debido a la fusin de LOR en
el termograma DSC de LOR puro, que fue consistente con otro informe
(Ramos y Cavalheiro, 2007). El espectro de FT-IR de pura LOR tambin se
muestra en la Fig. 2a. Varias bandas caractersticas de absorcin IR y sus
asignaciones para LOR se muestran como sigue: 1703 cm-1 (C O
estiramiento de ster), 1560, 1474 y 1434 cm-1 (vibraciones de tensin del
anillo de benceno) y 1227 cm-1
(C-O estiramiento). Hubo falta de pico endotrmico en el intervalo de
temperatura de 30-160 C para -CD pura y HP - CD despus de pre-secado a
100 C. El dominante pico espectral IR a 1642 o 1646 cm-1 se puede
atribuir a los grupos OH en las fracciones de glucosa de -CD o HP - CD. Higo.
2d y e indica las curvas de DSC y los espectros FT-IR de la inclusioncomplex
slida para LOR / -CD o LOR / HP - CD despus de la evaporacin del

disolvente. Es evidente que no haba ningn pico endotrmico observado en

las curvas de DSC para ambos complejos de inclusin slidos, lo que implica
que LOR se incluy en la cavidad de -CD o HP - CD. Adems, tres picos IR
predominantes en 1673, 1441 y 1236 cm-1 o en 1676, se observaron 1441 y
1236 cm-1 en el espectro de FT-IR de LOR / -CD o LOR / HP - complejo de
inclusin de CD, respectivamente . La desaparicin de un pico endotrmico
en la curva DSC y la aparicin de nuevos picos espectrales de IR podra
explicar la formacin del complejo de inclusin entre LOR y -CD o HP-- CD.
Debido a la formacin de complejos de inclusin, la banda caracterstica a
1703 cm-1 de LOR-abajo se desplazan a 1673 o 1676 cm-1; y en 1434 y
1227 cm-1-eran superiores desplazado a 1441 y 1236 cm-1 para ambos
complejos de inclusin, respectivamente.

3.3. Molienda efecto sobre las mezclas fsicas de LOR con diferentes aditivos
El efecto de proceso de trituracin mecnica de los cambios en las curvas
de DSC y los espectros de FT-IR de la mezcla fsica (relacin en peso de 1: 1)
de LOR con diferentes aditivos se demuestra en la Fig. 3.
No hubo ningn cambio espectral IR para LOR puro antes y despus de la
molienda durante 30 minutos, aunque el pico endotrmico se desplaz
136,1-133,7 C y la entalpa tambin se redujo ligeramente.
Esto revela que no hubo ningn cambio polimrfico pero algo amorfizacin
de LOR obtuvo despus de la trituracin durante 30 minutos. Por cogrinding
la LOR con MCC, HPMC o dextrano, el espectro FT-IR de cada mezcla de

tierra se mantuvo sin cambios mediante la comparacin con el espectro

FTIR de LOR puro, sino una alteracin significativa en cada curva DSC fue
encontrado. A amorfizacin marcado de LOR causada por cogrinding con
aditivos pueden ser responsables de este resultado, que estaba de acuerdo
con los resultados de las otras investigaciones. Sin embargo, es interesante
observar que no se encontraron cambios significativos en la curvas de DSC
y FT-IR espectros despus de co-molienda de la LOR con -CD o HP - CD (Fig.
3e yf). La desaparicin del pico endotrmico de DSC y la aparicin de varios
picos espectrales FT-IR nuevos en 1678, 1440, 1235 cm-1 podran explicarse
por la formacin del complejo de inclusin, en comparacin con los datos
mostrados en la Fig. 2.
3.4. Molienda inducida por cambios de entalpa de LOR, en presencia de -CD
o HP - CD
Segn el resultado anterior, vale la pena investigar los pasos progresivos de
formacin de complejos de inclusin para LOR con -CD o HP - CD en el
marco del proceso de trituracin mecnica. Los cambios de las curvas de
DSC para la mezcla fsica de LOR / -CD o LOR / HP - CD (relacin molar 1: 1)
antes y despus de diferentes tiempos de molienda se muestran en la Fig. 4.
Es evidente que se observ un pico endotrmico agudo en 135,1 o 134.6C
debido al derretimiento de LOR en la curva DSC de la mezcla fsica de LOR /
-CD o LOR / HP - CD antes de la molienda. Una vez que se realiza el proceso
de trituracin mecnica, los picos endotrmicos bruscos en las curvas de
DSC para ambas mezclas fsicas se hicieron ms dbil y ms amplia con un
aumento en el tiempo de molienda. El pico de fusin de LOR desaparece
despus de 15 o 7 min para LOR / BCD o de la mezcla LOR /-B-CD HP,
respectivamente, probablemente debido a la formacin amorfizacin y / o
complejo de inclusin despus de mecnica de molienda (Chowdary y
Srinivas, 2006; Giordano, Novak, y Moyano, 2001; Willart y Descamps,
2008). Se ha encontrado que HP - CD pareca ser ms eficiente que el -CD
ayunar reducir la intensidad mxima de LOR en la curva DSC despus de la
molienda.

Mediante molienda de la mezcla fsica de frmaco y CDs, dos mecanismos

posibles puede ser la hiptesis en el curso de la molienda. El primero es la
reduccin en la cristalinidad del frmaco debido al efecto de co-molienda
con aditivo; la segunda ser la formacin de complejo de inclusin. Una vez
que el frmaco se amorfizada o incrustado en la cavidad CD para formar un
complejo de inclusin, su pico endotrmico de la curva de DSC en general
cambi a una temperatura inferior o desapareci (Al-Marzouqi, Elwy,
Shehadi, y Adem, 2009; Cirri, Rangoni, Maestrelli, Corti, y Mura, 2005). Aqu,
la disminucin de la entalpa valor de LOR en la mezcla de suelo era difcil
de diferenciar de origen perteneciente a la amorfizacin de LOR o la
inclusin compleja formacin de LOR / CD despus de la molienda. Por lo
tanto, el cambio total de entalpa causado por el proceso de trituracin
mecnica podra ser examinado por la Ec. (2). Se indica claramente que la
cristalinidad de LOR se redujo con el incremento de tiempo de molienda.
Adems, la HP - CD parece ser ms rpida que la Ofthe -CD para causar la
reduccin de la cristalinidad LOR. Una cantidad excesiva de HP - CD utilizado
puede mejorar el efecto de molienda que la de la -CD utilizado aunque no
haba la misma relacin molar. La reduccin de molienda inducida en LOR
cristalinidad en presencia de -CD o HP - CD tambin se encontr ser
aparentes cintica de orden cero.

3.5. Molienda inducida por la eficiencia inclusin de LOR, en presencia de

-CD o HP - CD
El efecto de molienda en los desplazamientos espectrales FT-IR de la mezcla
fsica de LOR / -CD o LOR / HP - CD en proporcin de 1: 1 molar despus de
diferentes tiempos de molienda se ilustra en la Fig. 5. Se indica claramente
que los picos de FT-IR del espectro en 1675 (1676), 1478 (1477), 1440
(1441), 1236 (1235) cm-1 se observaron gradualmente en la mezcla de
suelo de LOR / -CD o LOR / HP - CD con el aumento del tiempo de molienda.

La aparicin de estos picos IR cambi podra ser debido a la formacin de

complejos de inclusin se produjo en LOR / -CD o LOR / HP - mezcla de CD
despus de trituracin mecnica durante 15 minutos, como se evidencia en
la Fig. 2.
Con el fin de confirmar la eficacia de encapsulacin molecular de LOR en la
cavidad de -CD o HP - CD causada por trituracin mecnica, se utiliz la
tcnica de ajuste de curva de anlisis espectral para examinar la eficiencia
inclusin de LOR en presencia de -CD o HP --CD mediante la estimacin del
nmero de bandas, y sus posiciones y composiciones en los espectros de FTIR (Cheng, Lin, et al, 2008;.. Hu et al, 2002). En el presente estudio, la
regin espectral IR de 1740-1600 cm-1 fue seleccionado debido a la
alteracin ms marcada en esta regin. El representante para adaptarse al
espectros FT-IR y la
deconvoluted componentes para la mezcla fsica de LOR / -CD o LOR / HP CD antes y despus de varios tiempos de molienda se indican en Fig.6.It
clearlyfinds thatthree componentes estaban contenidos en el espectro IR de
LOR / -CD o LOR / HP --CD mezcla triturada.
El componente de la posicin del pico de IR a 1703-1700 cm-1 o al 16461643 cm-1 perteneca a la contribucin de LOR, o -CD (HP - CD),
respectivamente. La nueva posicin del pico en 1689-1680 o en 1678 cm-1
podra ser debido a la contribucin de LOR / -CD o LOR / HP - complejo de
inclusin de CD. Despus de co-moliendo la mezcla LOR / -CD de 15 min, la
posicin del pico del complejo de inclusin formado se encuentra en 1680
cm-1 con una composicin relativa de 60,6%. Mientras que la posicin del
pico de la LOR / HP - complejo de inclusin de CD despus de 15 minmolienda se encuentra en 1678 cm-1 con un pariente
composicin de 70,6%. Esto implica firmemente que la tcnica de ajuste de
curva para el anlisis espectral IR puede ser un mtodo til para determinar
la eficiencia de inclusin de frmaco incorporado en el complejo de inclusin
despus de trituracin mecnica.
La relacin entre el grado relativo de cristalinidad LOR y la composicin
relativa de complejo de inclusin despus de diferentes tiempos de
molienda se revela en la Fig. 7. Obviamente, la formacin de complejo de
inclusin para LOR / -CD o LOR / HP - CD se correlacion significativamente
con la reduccin de la cristalinidad LOR bajo diferentes tiempos de
molienda. Cuanto ms la prdida de cristalinidad LOR form la mayor es la
cantidad de complejo de inclusin obtenido. Por lo tanto, la encapsulacin
molecular de LOR en la cavidad de -CD o HP - CD para formar un LOR / -CD o
LOR / HP - complejo de inclusin de CD en el curso de la molienda se
propuso como los siguientes pasos: La reduccin progresiva de LOR
cristalinidad y la amorfizacin LOR promovido fueron causados previamente
por trituracin mecnica. Entonces, la molcula de LOR amorfizada fue
aspirada en la cavidad de -CD o HP - CD para formar el complejo de
inclusin en el proceso de entrada de energa mecnica continua de
trituracin (Govindarajan y Suryanarayanan, 2006).

4. Conclusiones
La formacin de complejos de inclusin de LOR / -CD o sistema binario LOR /
HP-- CD se correlacion significativamente con la reduccin de la
cristalinidad LOR causada por trituracin mecnica. La reduccin inducida
por molienda en LOR cristalinidad en presencia de -CD o HP - CD tambin se
encontr ser aparentes cintica de orden cero. El complejo de inclusin de
LOR / -CD o LOR / HP - CD se form fcilmente con el tiempo de molienda a
travs de la reduccin gradual de la cristalinidad LOR, el amorfizacin LOR
promovido, y los procesos de inclusin.