ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS

Mdula sea:
Es un rgano linfoide primario que apoya la autorrenovacion y diferenciacin
de clulas madre hematopoyticas (HSC) hacia clulas sanguneas maduras.
Aunque todos los huesos contienen mdula sea, los huesos largos (fmur,
hmero), los huesos de la cadera (ilion) y el esternn, tienden a ser los sitios
de hematopoyesis ms activos. La medula sea no slo se encarga del
desarrollo de clulas sanguneas y el reabastecimiento de las mismas, sino
tambin de mantener el fondo comn de HSC durante toda la vida de un
vertebrado adulto.
La mdula sea de adulto, el nicho de clulas madre adultas paradigmtico,
contiene varios tipos de clulas que coordinan el desarrollo de HSC; incluso:
1. Osteoblastos, son clulas verstiles que generan hueso y controlan la
diferenciacin de HSC
2. Clulas endoteliales, que revisten los vasos sanguneos y regulan
tambin la diferenciacin de HSC
3. Clulas reticulares, que envan prolongaciones que conectan clulas
al hueso y los vasos sanguneos
4. Neuronas simpticas, que pueden controlar la liberacin de clulas
hematopoyticas desde la mdula sea.
La medula sea se encuentra en
el interior del hueso como una
estructura reticular inmersa entre
grandes trabculas, en cuyos
espacios
se
encuentran
adipocitos,
fibroblastos
del
estroma y precursores de las
clulas sanguneas y clulas
hematopoyticas en todas las
etapas de diferenciacin. Pero con
la
edad,
clulas
adiposas
reemplazan de manera gradual
50% o ms del comportamiento
de la mdula sea, y la eficiencia
de la hematopoytica disminuye.
El
entendimiento
de
los
microambientes dentro de la
medula sea que apoyan etapas
especficas de la hematopoyesis, an estn en descubrimiento. A pesar de
ello, investigaciones sugieren que el nicho endosteal (rea que rodea
directamente el hueso y est en contacto con osteoblastos productores de
hueso) y el nicho vascular (rea que rodea los vasos sanguneos y est en
contacto con clulas endoteliales) desempean papeles diferentes.
El nicho endosteal est ocupado por clulas madre hematopoyticas
quiescentes asociados con osteoblastos que regulan la proliferacin de
clulas madre. En cambio el nicho vascular est rodeado de clulas madre
hematopoyticas que se han desplazado para abandonar el nicho endosteal
para diferenciarse o circular. Cuando ms diferenciada esta una clula, ms

lejos parece migrar desde sus osteoblastos de apoyo y ms cerca est de

las regiones centrales del hueso.
En los procesos de crecimiento
y diferenciacin de las clulas
progenitoras, participan una
variedad
de
factores
estimuladores, entre los que se
encuentran las citosinas: IL-1, 3
(accin multilineal),
6,7
(lnea
linfoide),
11
(generacin de plaquetas) y
factores
estimuladores
de
colonias de granulocitos y
monocitos (GM-CSF, G-CSF).
Durante la diferenciacin del
linfocito
B
participan
activamente las clulas del estroma con la liberacin de citosinas y factores
de crecimiento; en esta etapa, las clulas B que muestran autorreactividad
son disminuidas por apoptosis, lo que sucede aproximadamente en 50%.
Finalmente, el linfocito B maduro emerge de la mdula y a travs de la
circulacin, se dirige a los rganos linfoides secundarios para ejercer su
funcin efectora.
El linfocito T que tambin se origina en la mdula, sale de ella inmaduro
(timocito). A continuacin, el timocito guiado por seales quimioatractantes
generadas por quimiocinas en el timo, ingresa a este rgano para completar
su desarrollo y adquirir las caractersticas de madurez que lo facultan para
responder a un antgeno.
Tambin, la medula sea no solo es un sitio para el desarrollo linfoide y
mieloide, sino tambin un sitio al cual las clulas completamente maduras
pueden volver, las clulas B secretoras de anticuerpos maduras incluso
pueden quedarse en la mdula sea a largo plazo.

Timo:
El timo est situado en la parte
anterosuperior del trax, justo por
arriba del corazn.
Consta de muchos lobulillos, cada
uno diferenciado con claridad hacia
una regin cortical externa, la
corteza del timo, y una mdula
interna. En jvenes, el timo
contiene grandes nmeros de
precursores de clulas T en
desarrollo embebidos en una red de
epitelios conocidos como estroma
del timo, que proporcionan un
ambiente singular para el desarrollo
de clulas T anlogo al que
suministran a las clulas B las clulas del estroma de la mdula sea.
Los linfocitos T se desarrollan a partir de un progenitor linfoide en la mdula
sea que tambin da lugar a linfocitos B. Algunos de estos progenitores
abandonan la mdula sea y migran hacia el timo. Aqu, la clula
progenitora recibe una seal, ms probablemente desde clulas del

estroma, que se transduce mediante un receptor llamado Notch1 para

activar genes especficos. La sealizacin del Notch se usa ampliamente en
el desarrollo de animales para especificar diferenciacin de tejido; en el
desarrollo de linfocitos, la seal de Notch instruye al precursor para
comprometerse para la lnea de clulas T en lugar de la lnea de clulas B.
Los detalles an son incompletos, la sealizacin de Notch se requiere
durante todo el desarrollo de clulas T, y se cree que tambin ayuda a
regular otras elecciones de lneas de estos linfocitos, incluso la eleccin de
a: en contraposicin con : d, y la decisin de CD4 en contraposicin con
CD8.
Los epitelios del timo surgen en etapas tempranas del desarrollo
embrionario desde estructuras derivadas del endodermo conocidas como la
tercera bolsa farngea y la tercera hendidura branquial. Juntos, estos tejidos
epiteliales forman un timo rudimentario, o primordio tmico, que despus es
colonizado por clulas de origen hematopoytico que dan lugar a grandes
nmeros de timocitos, comprometidos a la lnea de clulas T, y a las clulas
dendrticas intratmicas.
Los timocitos no son simplemente pasajeros dentro del timo: influyen sobre
la disposicin de las clulas epiteliales del timo de la cual dependen para la
supervivencia, al inducir la formacin de una estructura epitelial reticular
que rodea a los timocitos en desarrollo. El timo se coloniza de modo
independiente por muchos macrfagos, tambin originados en la mdula
sea.
Las clulas derivadas de la mdula sea estn distribuidas de manera
diferencial entre la corteza y la mdula del timo.
La corteza slo contiene timocitos maduros y macrfagos dispersos,
mientras que en la mdula se encuentran timocitos ms maduros, junto con
clulas dendrticas y macrfagos.
Esto refleja los diferentes eventos vinculados con el desarrollo que ocurren
en estos dos compartimientos.
La importancia del timo en la inmunidad se descubri por vez primera por
medio de experimentos en ratones; de hecho, casi todo el conocimiento
sobre el desarrollo de clulas T en el timo proviene del ratn. Se encontr
que la extirpacin quirrgica del timo (timectoma) al momento del
nacimiento causa ratones con inmunodeficiencia, lo que hizo que el inters
se enfocara en este rgano en una poca en la cual no se haba definido la
diferencia entre linfocitos T y B en mamferos.
Desde entonces mucha evidencia, incluso observaciones en nios con
inmunodeficiencia, ha confirmado la importancia del timo en el desarrollo de
clulas T.
En el sndrome de DiGeorge en seres humanos y en ratones con la mutacin
nude, el timo no se forma y el individuo afectado produce linfocitos B pero
pocos linfocitos T.
El sndrome de DiGeorge es una combinacin compleja de defectos
cardiacos, faciales, endocrinos e inmunitarios con deleciones del
cromosoma 22q11, mientras que la mutacin nude se debe a un defecto del
gen que codifica la Whn, un factor de transcripcin necesario para la
diferenciacin terminal de clulas epiteliales; el nombre nude se dio a la
mutacin porque tambin causa falta de pelo.
La funcin crucial del estroma del timo en la induccin de la diferenciacin
de clulas precursoras derivadas de la mdula sea puede demostrarse
mediante injertos de tejido entre dos ratones mutantes, cada uno de los
cuales carece de clulas T maduras por una razn diferente. En ratones
nude el epitelio del timo no se diferencia, mientras que en ratones scid no

hay desarrollo de linfocitos B ni T por un defecto del reordenamiento del gen

que codifica el receptor de antgeno. Injertos recprocos de timo y mdula
sea entre estas cepas que tienen inmunodeficiencia muestran que los
precursores de la mdula sea nude se desarrollan normalmente en un timo
scid. De este modo, el defecto en ratones nude yace en las clulas del
estroma del timo. El trasplante de timo scid hacia ratones nude lleva al
desarrollo de clulas T. Pero la mdula sea scid no puede desarrollar dichos
linfocitos, incluso en un receptor natural.
El timo en seres humanos est por completo desarrollado al momento del
nacimiento.
El ndice de produccin de clulas T por el timo es mayor antes de la
pubertad. Luego de esta edad, el timo empieza a disminuir de volumen, y la
produccin de clulas T nuevas en adultos es ms baja, aunque contina
durante toda la vida.
La extirpacin del timo despus de la pubertad no se acompaa de prdida
notable de la funcin o el nmero de clulas T.
Parece ser que una vez que se establece el repertorio de estos linfocitos, la
inmunidad puede sostenerse sin la produccin de nmeros importantes de
clulas T nuevas; en lugar de eso el fondo comn de clulas T perifricas se
mantiene por medio de clulas T de vida prolongada, y mediante algo de
divisin de clulas T maduras.
Al igual que las clulas B en desarrollo, los timocitos en desarrollo pasan por
una serie de fases que se caracterizan por cambios en el estado de genes
que codifican para receptor de clula T, y en la expresin del receptor de
clula T, y por cambios de la expresin de protenas de superficie celular
como el complejo CD3 y las protenas correceptoras CD4 y CD8. Tales
cambios de superficie reflejan el estado de maduracin funcional de la
clula, y se usan combinaciones particulares de protenas de superficie
celular como marcadores para clulas T en diferentes etapas de
diferenciacin. En etapas tempranas del desarrollo de clulas T se producen
dos lneas de las mismas, a: y : d, que tienen diferentes tipos de receptor
de clulas T.
Ms tarde, las clulas T a: se desarrollan hacia dos subgrupos funcionales
distintos, clulas T CD4 y CD8.
Cuando
las
clulas
progenitoras entran por vez
primera al timo desde la
mdula sea, carecen de la
mayor
parte
de
las
molculas
de
superficie
caractersticas de clulas T
maduras, y sus genes que
codifican para receptor no
estn reordenados.
Al final de esta fase, que
puede
durar
casi
una
semana, los timocitos portan
marcadores distintivos de la
lnea de clulas T, pero no expresan alguno de los tres marcadores de
superficie celular que definen a las clulas T maduras. stos son el complejo
de CD3: receptor de clula T, y los correceptores CD4 o CD8. Esas clulas se
llaman timocitos doble negativo por la ausencia de CD4 y CD8.
El timo se divide en dos regiones principales, una corteza perifrica y una
mdula central. Casi todo el desarrollo de clulas T tiene lugar en la corteza;

en la mdula slo se observan timocitos positivos maduros slo para un

antgeno. Al principio, los progenitores provenientes de la mdula sea
entran en la unin corticomedular y migran hacia la corteza externa. En el
borde externo de la corteza, en la regin subcapsular del timo, timocitos
doble negativo inmaduros grandes proliferan de manera vigorosa; se cree
que tales clulas representan pro genitores de timocito comprometidos, y su
progenie inmediata da lugar a todas las poblaciones de timocito
subsiguientes. En planos ms profundos de la corteza, casi todos los
timocitos son clulas doble positivo pequeas.
El estroma cortical est compuesto de clulas epiteliales con prolongaciones
ramificadas largas que expresan molculas del MHC de clases II y I sobre su
superficie.
La corteza del timo est atestada de timocitos, y las prolongaciones
ramificadas de las clulas epiteliales de sta hacen contacto con casi todos
los timocitos corticales. El contacto entre las molculas del MHC sobre
clulas epiteliales de la corteza del timo y los receptores de clulas T en
desarrollo tiene una funcin crucial en
la seleccin positiva.
Despus de seleccin positiva, las clulas T en desarrollo migran desde la
corteza hacia la mdula. La mdula contiene menos linfocitos, y de los que
estn presentes predominan las clulas T positivas slo para un antgeno
que recientemente maduraron, y que al final abandonan el timo. La mdula
tiene una participacin en la seleccin negativa.
Las clulas presentadoras de antgeno en este ambiente comprenden
clulas dendrticas que expresan molculas coestimuladoras, que por lo
general estn ausentes de la corteza.
Adems, clulas epiteliales medulares especializadas presentan antgenos
perifricos para la induccin de tolerancia a antgenos propios.
Las clulas epiteliales corticales y medulares se desarrollan desde un
progenitor comn, que expresa el antgeno de superficie MTS24.
La diferenciacin de los dos tipos de epitelio probablemente es crucial para
la funcin apropiada del timo.

Bibliografa:

Kenneth Murphy, Paul Travers, Mark Walport. INMUNOBIOLOGA DE

JANEWAY. Mc Graw Hill. 7a ed. Mxico. 2008
Judith. A Owen, Jenni Punt, Sharon. A Stranford. KUBY, Inmunologa.
Mc Graw Hill. 7a ed. Mxico. 2013