Farmacologa clnica de las resinas

de intercambio inico
J. C. Laguna Egea
Unidad de Farmacologa y Farmacognosia. Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica.
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

Resumen
Las resinas de intercambio inico se utilizan desde hace varias dcadas para el tratamiento de las hipercolesterolemias. Encontramos dentro de este grupo cuatro frmacos o principios activos aprobados para su
utilizacin en Espaa: colestiramina, colestipol, filicol
y detaxtrano. Actan en el lumen intestinal por un
mecanismo de intercambio inico a travs del cual secuestran las formas aninicas, con carga neta negativa, de los cidos biliares. Ello facilita la eliminacin de
los mismos por va fecal al interrumpir el ciclo enteroheptico de los cidos biliares. Como consecuencia, se incrementa la captacin heptica de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y as disminuye el
colesterol-LDL plasmtico (hasta un 20%). Tambin
se incrementa la produccin heptica de triglicridos,
la cual conduce a aumentos variables de la concentracin de triglicridos plasmticos, en particular en
las personas con hipertrigliceridemia previa. Las resinas de intercambio inico, en concreto la colestiramina, reducen en monoterapia la mortalidad cardiovascular en los pacientes con hipercolesterolemia. Su
principal inconveniente es que con cierta frecuencia
pueden producir intolerancia digestiva o estreimiento de carcter leve y reversible y que su toma debe separarse de otros medicamentos. Hoy da las resinas
estn indicadas para el tratamiento de la hipercolesterolemia, especialmente en forma combinada con
las estatinas, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterozigota, la hipercolesterolemia polignica y
las formas hipercolesterolmicas de la hiperlipemia
familiar combinada.
Introduccin
Desde hace ms de 40 aos las resinas de intercambio inico se vienen utilizando en el tratamiento farmacolgico de la hipercolesterolemia, en un principio
en monoterapia y, desde el advenimiento de frmacos hipocolesteremiantes ms potentes, como las
estatinas, en terapia combinada. Dado que en esta
monografa se dedican captulos especficos a los ensayos clnicos realizados con resinas, a su asociacin
Correspondencia: J. C. Laguna Egea.
Unidad de Farmacologa y Farmacognosia.
Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica.
Facultad de Farmacia.
Universidad de Barcelona.
Avda. Diagonal, 643.
08028 Barcelona.
Correo electrnico: jclagunae@ub.edu

con otros frmacos y a la eficacia, seguridad e indicaciones de las mismas, la presente revisin har hincapi especficamente en la estructura qumica, el mecanismo de accin, la farmacocintica y los efectos
adversos e interacciones de las resinas de intercambio
inico.
Resinas de intercambio inico: principios
activos comercializados y estructura qumica
En nuestro pas se encuentran comercializadas diversas especialidades farmacuticas que contienen resinas de intercambio inico como principio activo. En
concreto, encontramos dentro de este grupo cuatro
frmacos o principios activos aprobados para su utilizacin en Espaa: colestiramina, colestipol, filicol y
detaxtrano 1. Todos ellos son molculas polimricas de
elevado peso molecular y carga neta positiva. La colestiramina es un copolmero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos amonio cuaternarios neutralizados en forma de clorhidrato; el colestipol es un
polmero de dietilenotriamina y cloroepoxipropano
en el que las aminas terciarias se encuentran tambin
neutralizadas en forma de clorhidrato; el filicol es un
anlogo microporoso de la colestiramina y, finalmente, el detaxtrano es un polisacrido inerte unido covalentemente a residuos de dietilamiloetilo en el que
la neutralizacin de la amina terciaria tambin se realiza en forma de clorhidrato. Los tres primeros se dispensan en forma de polvo hidroscpico, mientras que
el detaxtrano se dispensa en forma de cpsulas 1,2. Los
dos principios activos ms utilizados son la colestiramina y, en menor medida, el colestipol, por lo que,
salvo indicacin contraria, la informacin presentada
en esta revisin deriva, bsicamente, del conocimiento sobre estos dos frmacos. Existe otra molcula de
resina de intercambio inico, el colesevelam, que al
no estar aprobada su utilizacin en nuestro pas no
ser incluida en la presente revisin 3.
Mecanismos de accin
Las resinas de intercambio inico actan en el lumen
intestinal por un mecanismo de intercambio inico en
el que liberan los iones cloruro que neutralizan su carga neta positiva, intercambindolos por las formas
aninicas, con carga neta negativa, de los cidos biliares, con lo que facilitan la eliminacin de los mismos por va fecal. La consecuencia directa de este
proceso es la interrupcin del ciclo enteroheptico de
los cidos biliares (fig. 1).

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Resinas de intercambio inico

LDL

+
+

COL

HMG-CoA
HMGCoA Rd

COL

Col-7hidroxilasa

AB

Resinas
AB

Bloqueo reabsorcin
AB
Excrecin AB

Efecto neto: c-LDL

Otros efectos: TG

Fig. 1. Mecanismo de accin de las resinas de intercambio inico. c-LDL: colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad;
COL: colesterol; AB: cidos biliares; HMG-CoA Rd: 3-hidroxi3-metilglutaril-CoA reductasa; TG: triglicridos.

Los cidos biliares son esteroles anfipticos con capacidad espontnea de formar estructuras micelares
con otros lpidos, facilitando as la digestin de los
mismos en el tubo digestivo. Igualmente, los cidos
biliares actan como cofactores de lipasas pancreticas, facilitando la hidrlisis de los glicridos dietticos
poliinsaturados. Los cidos biliares pueden ser dihidroxilados (cidos deoxiclico y quenodeoxiclico) o
trihidroxilados (cido clico), presentndose en la bilis
humana en forma de conjugados con taurina o glicina. Como los valores de sus constantes de disociacin, ya sea en forma libre o conjugada, son menores
que el pH fisiolgico del lumen intestinal, esto hace
que todos ellos se encuentren mayoritariamente en
forma disociada. Los cidos biliares son sintetizados
en las clulas hepticas a partir de colesterol y almacenados en la vescula biliar, constituyendo parte integrante de la bilis. La composicin tpica de la bilis humana se presenta en la tabla 1, en la que se puede
apreciar que los tres cidos biliares mayoritarios son
el cido clico (40%), el cido quenodeoxiclico
(40%) y el cido deoxiclico (20%). La composicin
molar aproximada de la bilis humana es de 72:21:7
para cidos biliares, fosfolpidos y colesterol, respectivamente 4.
Despus de la ingestin de alimentos, los cidos biliares almacenados en la vescula biliar son liberados al
TABLA 1
Composicin de la bilis humana
Lpidos
(mol %)

Total cidos biliares

Fosfolpidos
Colesterol
Fosfolpidos/cidos
biliares
Colesterol/cidos
biliares

Media DE

cidos
biliares
(mol%)

Media DE

72,0 5,4%
21,1 4,6%
6,9 2,3%

Clico
38,5 8,0
Quenodeoxiclico 36,5 8,3
Deoxiclico
15,8 8,4

0,30 0,09

Ursodeoxiclico

2,1 1,4

0,10 0,04

Litoclico

1,3 0,4

DE: desviacin estndar.

duodeno, facilitando la digestin de las grasas y su absorcin en el yeyuno y el leum. Posteriormente son
reabsorbidos mayoritariamente por un sistema de
transporte activo en el leum mediado por el transportador apical de cidos biliares dependiente de sodio 5, reincorporndose al hgado por va portal, cerrndose as el ciclo enteroheptico. Diariamente circulan
por este sistema entre 18-50 g de cidos biliares, con
una prdida fecal inferior al 1%, que es reemplazada
por sntesis heptica de novo a partir de colesterol.
Esto es as debido a que el sistema de transporte activo presenta una alta eficacia, con elevados valores de
velocidad de transporte y afinidad para la mayora
de cidos biliares 4.
In vitro, las resinas de intercambio inico presentan
una elevada eficiencia de unin a los cidos biliares.
Debido a la participacin en la unin con los cidos
biliares no slo de fuerzas electrostticas, sino tambin de fuerzas hidrofbicas, la colestiramina presenta una elevada constante de afinidad por los cidos
biliares dihidroxilados y, en menor medida, trihidroxilados, que se ve incrementada por la derivatizacin
con taurina. El colestipol al no presentar la componente de interaccin hidrofbica no muestra valores
tan elevados para sus constantes de afinidad. Este hecho hace que, progresivamente, el perfil de cidos biliares de los pacientes tratados con estos frmacos
evolucione hacia un enriquecimiento relativo en cidos biliares trihidroxilados, lo que, proporcionalmente, reduce en cierta medida la eficacia teraputica de
las resinas 6.
In vivo la eficiencia de unin de las resinas a los cidos biliares se reduce drsticamente. As, por ejemplo, la administracin de 10 g de colestiramina al
perro consigue la unin de 335-509 mg de cidos biliares diarios, lo que representa un 1,8-2,8% de su capacidad terica de unin in vitro. Esto hace necesaria
la elevada dosis diaria de estos frmacos para conseguir un efecto hipocolesterolmico apreciable. Cul
es la razn de esta discrepancia entre los datos in
vitro e in vivo? La respuesta se encuentra en la elevada eficacia del sistema de transporte activo
de cidos biliares intestinal que durante el tiempo de
trnsito intestinal de las resinas es capaz de disociar y
recaptar una gran mayora de las molculas de cidos
biliares secuestradas por las resinas. En cualquier caso hay que destacar que slo con doblar la prdida
diaria de cidos biliares por las heces del 1% al 2% se
consiguen reducciones del colesterol plasmtico significativas, por lo que a pesar de la competencia con el
sistema de transporte activo las resinas consiguen manifestar un efecto hipocolesteremiante evidente 4.
La ezetimiba es un frmaco inhibidor de la absorcin
de colesterol que en monoterapia produce cambios
en el perfil lipdico muy similares a los producidos por
las resinas de intercambio inico, excepto en el caso
de los triglicridos plasmticos, que se ven ligeramente
reducidos por la administracin de ezetimiba. Dado
que los mecanismos de accin de ambos frmacos,
ezetimiba y resinas, pueden considerarse complementarios, se ha realizado recientemente un estudio de terapia combinada ezetimiba + colestiramina, en el que

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se observ una mayor reduccin del colesterol LDL

producido por la asociacin de ambos frmacos 7.
Hasta ahora hemos visto la consecuencia directa de
la presencia de las resinas de intercambio inico en la
luz intestinal, la interrupcin del ciclo enteroheptico
de los cidos biliares. De forma indirecta este hecho
comporta una serie de cambios metablicos que son
responsables de las modificaciones en los lpidos plasmticos producidas por las resinas de intercambio
inico:
1) El incremento en la sntesis heptica de cidos biliares a partir de colesterol produce un descenso efectivo de la concentracin hepatocelular de colesterol,
activndose la maduracin del factor de transcripcin
Sterol Response Element Binding Protein-2 (SREBP-2).
Como consecuencia se incrementa la transcripcin y
expresin de los genes controlados por SREBP-2 8,
entre los que se encuentran los genes de dos protenas capitales en el control del metabolismo del colesterol: el receptor a las LDL (rLDL) y la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA Rd),
enzima limitante en la va sinttica del colesterol. El
incremento de la expresin de rLDL en la superficie
de los hepatocitos acelera la captacin heptica de las
LDL circulantes, con lo que se consigue una disminucin efectiva del colesterol LDL. El aumento de la expresin de HMG-CoA Rd incrementa la sntesis heptica de colesterol, contrarrestando en parte el efecto
hipocolesterolemiante de las resinas. Por ello la combinacin de resinas de intercambio inico y estatinas
es, desde el punto de vista mecanstico, ptima, ya
que potencia el efecto hipocolesterolemiante de ambos frmacos. Las estatinas, inhibidores competitivos y
reversibles de la HMG-CoA Rd 9, evitan el incremento
de la actividad de la enzima inducido por las resinas y
las resinas potencian el aumento de la maduracin del
factor SREBP-2 producido por el bloqueo de la
HMG-CoA Rd por las estatinas.
2) Los cidos biliares son agonistas endgenos del
receptor nuclear FXR (Farnesoid X Receptor) 10. Entre
las mltiples consecuencias de la activacin de este
receptor se encuentra la represin de la expresin del
gen que codifica la enzima colesterol 7 hidroxilasa
(C7OH), enzima limitante de la sntesis de cidos biliares, y el incremento de la expresin del receptor
nuclear PPAR en humanos 11,12. Las resinas, al deplecionar las concentraciones hepticas de cidos biliares, reducen la activacin endgena del receptor
FXR. Como consecuencia, se desreprime la expresin de la C7OH, incrementndose la sntesis heptica de cidos biliares y, como ya hemos indicado, el
consumo de colesterol y, por otra parte, se reduce la
actividad PPAR heptica. Dado que este ltimo receptor controla la oxidacin heptica de cidos grasos y su activacin comporta un marcado efecto
hipotrigliceremiante 13, la resultante final de este proceso es que las resinas de intercambio inico tienden
a incrementar las concentraciones plasmticas de triglicridos, de forma ms acusada cuando mayor es la
concentracin basal de los mismos. Por ello, e igualmente desde el punto de vista mecanstico, es idnea
la combinacin de resinas de intercambio inico y
4

frmacos hipotrigliceremiantes, como la niacina y los

fibratos, ya que se combina el efecto de ambos sobre
los lpidos plasmticos y se anula la hipertrigliceridemia secundaria a la administracin de resinas. En el
caso de los fibratos, al ser agonistas PPAR 14, actan
directamente impidiendo el dficit de actividad
PPAR asociado a la reduccin de la actividad FXR
por las resinas 12.
Por ltimo cabe sealar que a nivel intestinal las resinas de intercambio inico promueven la formacin
de lipoprotenas de alta densidad (HDL) nacientes, lo
que podra explicar el ligero incremento en la concentracin de colesterol HDL que produce la utilizacin teraputica de estos frmacos 15.
Caractersticas farmacocinticas,
vas de administracin y posologa
Las resinas de intercambio inico se administran por
va oral y presentan una accin local, en la luz intestinal, sin que sean absorbidas y produzcan efectos a
nivel sistmico.
Las dosis mximas diarias habituales de colestiramina
y colestipol son de 16 y 20 g, aunque pueden obtenerse efectos apreciables con dosis menores. Por
ejemplo, la dosis ms baja de resina puede inducir un
50% del efecto hipocolesterolmico que se consigue
al doblar dos veces dicha dosis 16. A efectos teraputicos, aproximadamente 5 g de colestipol son equivalentes a 4 g de colestiramina 17.
Efectos adversos e interacciones
Debido a sus peculiares caractersticas fisicoqumicas,
los principales efectos adversos de las resinas son gastrointestinales, con aparicin de meteorismo, sensacin de plenitud, constipacin, etc., efectos que cuando se administran a dosis plenas pueden afectar a un
30% de los pacientes. Estos efectos son ms intensos
en pacientes con problemas gastrointestinales preexistentes y en los ancianos, en particular el estreimiento. El aumento en el consumo de fibra vegetal y
el consumo de las resinas disueltas en zumo de ciruelas o de otras frutas puede ayudar a reducir dichas
manifestaciones 18.
Se han descrito elevaciones reversibles y transitorias de
las transaminasas plasmticas con la utilizacin de resinas, efecto probablemente debido a la alteracin del
metabolismo heptico producido por estos frmacos,
ms que a una toxicidad heptica directa 19, ya que estos
frmacos no se absorben y actan en la luz intestinal.
Como efectos adversos excepcionales, que pueden
aparecer cuando se mantienen tratamientos prolongados a las dosis mximas permitidas en monoterapia, cabe destacar:
1) Esteatorrea y malabsorcin de vitaminas liposolubles, lo que puede ser preocupante, en el caso de un
dficit en vitamina K, si existe una terapia concomitante con anticoagulantes orales.
2) Acidosis hiperclormica, especialmente en nios o
en pacientes con insuficiencia renal.

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Un problema especfico de estos frmacos es el abandono del tratamiento por los pacientes debido a la incidencia de los mencionados efectos gastrointestinales
y su forma de administracin como una suspensin
pulverulenta que requiere ser disuelta en agua u otros
lquidos y su textura, granulosa en el caso del colestipol. Esto hace que se recomiende la ingestin de estos frmacos con zumos e incluso incorporados a alimentos para mejorar su palatabilidad y facilitar su
tolerancia 20.
Debido a sus caractersticas moleculares, las resinas
de intercambio inico pueden interferir en la absorcin oral de los frmacos de naturaleza aninica que
se administren conjuntamente, incrementando la excrecin fecal de los mismos. Entre ellos se encuentran
distintos frmacos que afectan al sistema cardiovascular, como la digoxina, el propranolol, la amiodarona, los diurticos tiazdicos, los anticoagulantes orales,
la ezetimiba, etc. La simple precaucin de administrar
el frmaco una hora previa o 3-4 horas con posterioridad a la administracin de la resina evita la aparicin
de esta interaccin farmacocintica.

mento de la mortalidad no asociada a enfermedad

cardiovascular 24.
Hoy da las resinas se utilizan asociadas a estatinas en
el tratamiento de las hipercolesterolemias graves, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterozigota
y las formas hipercolesterolmicas de la hiperlipemia
familiar combinada 17. En monoterapia se emplean en
el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes
con intolerancia, efectos secundarios o contraindicacin a las estatinas y en las mujeres que puedan iniciar
una gestacin durante el tratamiento hipolipemiante.
Tambin se prescriben en nios con hipercolesterolemia familiar, en los que no se han detectado efectos
adversos en el desarrollo y el crecimiento 25.
Conclusiones
Las resinas de intercambio inico son frmacos eficaces y seguros para el tratamiento de la hipercolesterolemia, especialmente en combinacin con estatinas.
BIBLIOGRAFA

Utilizacin teraputica
El efecto sobre los lpidos plasmticos de las resinas
de intercambio inico ha sido contrastado por numerosos estudios que han demostrado su eficacia para
disminuir el colesterol plasmtico 21. En promedio, y a
las dosis habituales en teraputica, la administracin
de resinas consigue reducciones entre el 10%-25% del
colesterol LDL plasmtico, incrementos entre el 3%5% en las concentraciones de colesterol HDL, e incrementos variables (0%-30%) en los triglicridos circulantes, estos ltimos en particular en los pacientes
con hipertrigliceridemia previa (tabla 2). La colestiramina ha demostrado ser efectiva en la prevencin del
infarto de miocardio no fatal y la mortalidad por enfermedad cardiovascular en un estudio de prevencin
primaria realizado en 3.806 hombres hipercolesterolmicos con edades comprendidas entre los 35-59
aos, el estudio LRC-CPPT (Lipid Research ClinicsCoronary Primary Prevention Trial) 19-22. En prevencin secundaria, las resinas han demostrado ser efectivas en la reduccin de la progresin de la lesin
arteriosclertica en asociacin con lovastatina o niacina 23. La utilizacin teraputica de resinas de intercambio inico no se ha relacionado con un increTABLA 2
Efectos comparativos de los diferentes frmacos
hipolipemiantes sobre los lpidos plasmticos
Frmaco

Resinas
Ezetimiba
cido nicotnico
Fibratos
Estatinas

Colesterol
total

Colesterol
LDL

Colesterol
HDL

20%
18%
25%
15%

10%-25%
18%
10%-25%
5%-15%
20%-60%

3%-5%
3%-5%

15-50%

15%-35%
14%-20%
5%-15%

Triglicridos
0%-30%
0%-6%
20%-50%
20%-50%
10%-40%

LDL: lipoprotenas de baja densidad; HDL: lipoprotenas de alta densidad.

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