El ciclo del cido ctrico, de los cidos tricarboxlicos o, simplemente, de Krebs,

en honor de su descubridor Hans Krebs, fue la consecuencia de propuestas,

experimentos y deducciones brillantes que han marcado un hito en la historia y
el desarrollo de la Bioqumica, Krebs bas sus estudios en los realizados
previamente por Thumberg, Szent Gyorgyi, Martius, Knoop y Ochoa y sus
primeros resultados los public en 1937 en las revistas Enzymologa y Lanzet.
El carcter cclico se debe a que, despus de una serie de reacciones, se
regenera el compuesto de partida, el oxalacetato. En cada vueltadel ciclo de
Krebs una molcula de acetilo (del acetil-CoA) de dos tomos de carbono se
condensa con una molcula de cido oxlaxtico de cuatro tomos de carbono
para formar cido ctrico, un compuesto de seis tomos de carbono. Este ltimo
se oxida mediante una secuencia de reacciones, de tal modo que se liberan
dos molculas de CO2 y se regenera de una molcula de cido oxalacetato.
Este compuesto puede combinarse con otra molcula de acetilo, iniciando el
ciclo otra vuelta. En casa vuelta se incorpora una molcula de acetilo y se
eliminan dos de CO2. Cuando el ciclo est funcionando con fines energticos,
una molcula de cido oxalactico sera duficiente para lograr la oxidacin de
un nmero infinito de molculas de acetilo. En estas condiciones, por cada
vuelta se liberan cuatro pares de hidrgeno (o sus electrones equivalentes), los
cuales pasarn al oxgeno molecular para obtener energa en forma de ATP.
El conjunto de reacciones del ciclo se muestra en siguiente figura
Del funcionamiento del ciclo de Krebs se puede destacar los siguientes hechos:
1. La primera reaccin del ciclo en la condensacin de una molcula de
acetil-CoA con otra de cido oxlalactico por la accin cataltica de la
citrato sintasa. La reaccin es irreversible porque la hibrlisis del enlace
tioster del acetil-CoA implica la liberacin de una gran cantidad de
energa (G0,=-7,5 kcal)
2. Hay cuatro reacciones catalizadas por deshidrogenasas que reducen
tres molulas de NAD` y una de FAD`: isocitrato deshidrogenasa,
complejo -cetoglutarato dehidrogenasa, succinato deshidrogenasa y
malato deshidrogenasa. En las dos primeras tambin se producen
descarboxilaciones.
3. El complejo -cetoglutarato deshidrogenasa que cataliza la
transformacin del -cetoglutarato en succinil-CoA tiene una estructura
similar al de la piruvato deshidrogenasa; como ste, est constituido por
tres enzimas y las mismas coenzimas: TTP, cido lipoico, CoA-SH, FAD
y NAD.
4. La reaccin catalizada por la succinil- CoA genera un enlace fosfato de
alta energa en forma de GTP (equivalente a ATP).
5. Los tomos de carbono que se liberan en forma de CO 2 por cada vuelta
de ciclo no son los mismos que los captados como acetilos.
6. Algunas sustancias inhiben el funcionamiento del ciclo de Krebs,
generalmente porque compiten con los sustratos por las enzimas del
ciclo. As, el malonato inhibe la succinato deshidrogenasa y el

fluoracitrato la aconitasa. Las sales de arsnico inhiben el complejo cetoglutarato deshidrogenasa.

La reaccin neta del ciclo es:
Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD+ + GDP + Pi + H2O
2CO2 + 3NADH + FADH2 + GTP + 2H
+ CoA-SH
Las tres molculas de NADH y la de FADH2 se oxidant en la cadena de
transporte electrnico. El oxgeno molecular no participa directamente en el
ciclo de Krebs, pero ste solo funciona en condiciones aerbicas por que el
NADH y el FADH2 nicamente transfieren sus electrons al oxgeno molecular
en la cadena respitatoria.
El ciclo est regulado por la accin de enzimas alostricas que responden a
las concentrciones de metabolites celulares y que son limitantes en la velocidad
metablica del ciclo, pero su regulacin potencia la sensibilidad del Sistema de
regulacin del ciclo al controlar la cantidad de acetil-CoA que se incorpora al
mismo. En el ciclo existent res reacciones que se pueden considerer claves en
la regulacion y que son catalizadas por las siguientes enzimas:

Citrato sintasa. Cuando aumentan los niveles de NADH y/o ATP por
encima de lo normal, actan disminuyendo la actividad de la enzima y,
por lo tanto, la formacin de citrato.
Isocitrato deshidrogenasa. Esta enzima alostrica es, como la anterior,
inhibida por el NADH y ATP y estimulada por NAD+, ADP y Ca2+.
-Cetoglutarato deshidrogenasa. Este complejo enzimtico, como se ha
indicado, es anlogo en su estructura al del piruvato deshidrogenasa.
Como este, es inhibido por los productos finales de la reaccin que
cataliza, que en el caso del complejo -cetoglutarato deshidrogenasa,
son: el sucinilCoA y el NADH.

Se puede subrayar que la velocidad metablica del cilo est regulada de forma
general por el product final de las reacciones de obtencin de energa de la
respiracin, el ATP, y el product final de las etapas de deshidrogenacin del
ciclo, el NADH.
Reacciones anaplerdicas
Aunque el ciclo de Krebs es la va degradative ms importante para generar
ATP, el ciclo es esencial para la biosntesis de compuestos celulares. As,
muchos aminocidos derivan del -cetoglutarato y del oxalacetato, y la mayora
de los tomos de carbono de las porfirias proceden del succinil-CoA. Cuando
esos metabolites son extraidos del ciclo de Krebs, ste deja de funcionar,
puesto que se interrumpe la formacin de exalacetato.