Nuevos conceptos fisiolgicos de la enfermedad cido pptica

INTRODUCCIN
La enfermedad cido pptica es producida por diferentes mecanismos patognicos que involucran los efectos de cido sobre la mucosa. Las
condiciones como el reflujo de cido, daan la mucosa del esfago, y tambin causan potencialmente lesin del tejido larngeo con el desarrollo sub
siguiente de sntomas pulmonares. La lcera pptica es definida histolgicamente como un defecto de la mucosa que se extiende ms all de la
muscularis mucosae, debido a la secrecin de pepsina y cido gstrico. La mayora de las lceras existen en el estmago y el duodeno proximal
mientras que menos comnmente en el esfago inferior, el duodeno distal o el yeyuno.
Los trastornos cido ppticos influyen en la calidad de vida y la productividad de los afectados, son causas comunes e importantes de morbilidad y
mortalidad. 1
Aproximadamente el 40% de adultos en los Estados Unidos se quejan de una crisis de acequia mensual, el 20% semanal, y aproximadamente el 7%
de acidez diaria.2
Es una enfermedad reflujo esfago-gstrico (GERD), uno los trastornos gastrointestinales (GI) ms comunes y con un alto costo, resultante en $10 mil
millones de dlares en los EE.UU, por ao. 3 A pesar de que la incidencia de la lcera pptica disminuye por al incremento de la terapia de
erradicacin contra Helicobacter pylori, aun aflige a varios millones personas todos los aos. 4
En amplios trminos, el desarrollo de potentes y seguras drogas sobre bases fisiolgicas, llevan a terapias modernas con un xito impresionante. Un
elemento clave de este xito es el control del cido gstrico. Las enfermedades cido ppticas surgen por diversos mecanismos patognicos, sin
embargo, tienen un mecanismo comn en la lesin del tejido por el cido. La secrecin cido clorhdrica gstrica es ajustada por el estmulo neural y
hormonal de receptores sobre la membrana baso lateral, tanto como por la activacin de enzimas ubicadas aparentemente en las clulas parietales. La
terapia moderna debe basarse en estas reglas fisiolgicas.
Los objetivos de la terapia incluyen el alivio de los sntomas, la curacin de la lcera en la mucosa afectada (esfago, estmago y duodeno) y
prevencin de la recada.
Los puntos determinantes en el tratamiento de stos incluyen:
El descubrimiento del receptor de H2 de histamina y sus antagonistas funcionales
La identificacin de la enzima adenosina trifosfatasa (H+K+-ATPasa) y el desarrollo de inhibidores de la bomba de protones (PPIs)
Confirmacin de H. Pylori como un agente causal de la lcera pptica con el desarrollo siguiente de los regmenes de erradicacin con antibitico
eficaces
Fisiopatologa de la enfermedad cido-pptica
Histricamente la pato fisiologa de las enfermedades cido-ppticas se focalizan en las anormalidades de la secrecin cida y en la supresin de
cido, como una estrategia de tratamiento. Hoy en da la hipersecrecin gstrica, asociada con gastrinoma de Zollinger- Ellison, hiperplasia de las
clulas G, y un aumento de la masa de clulas parietales, con un desbalance entre la gastrina y la somatostatina, persiste como un punto importante
en la enfermedad cido-pptica. Sin embargo, se conoce que la hipersensibilidad colinrgica y la dominancia parasimptica estn relacionadas con la
estimulacin no solamente del cido hidroclorhdico sino tambin con la pepsina, lo cual acta como un cofactor en el desarrollo de erosiones en la
mucosa gstrica. El stress psicolgico, fumar, el consumo de alcohol, el uso de AINEs, incluyendo la aspirina, bifosfonatos orales, el cloruro de potasio,
medicamentos imunosupresivos, y la disminucin de de los niveles de prostaglandinas relacionados con la edad, muestran su contribucin a la
enfermedad lcero pptica. 5 Sin embargo, el aislamiento del H. pylori y su identificacin lideran las investigaciones acerca del papel de la inflamacin y
la cascada de citokinas asociada a la secrecin gstrica.
El H. pylori evade el ataque del sistema inmune causando una inflamacin crnica e indolente por varios mecanismos, pude daar el sistema de
defensa de la mucosa y reducir el grosor de de la capa de mucus, disminuye el flujo de sangre a la mucosa, e interacta con el epitelio gstrico a
travs de los estadios de la inflamacin. La infeccin por H. pylori puede tambin incrementar la secrecin de cido gstrico por la produccin de
antgenos, factores de la virulencia, y mediadores solubles, induce la inflamacin aumentando la masa de clulas parietales y as la capacidad de
secretar cido. Asociado al gen CagA puede jugar un importante role interfiriendo las vas de sealizacin epitelial que regula la respuesta celular y
posiblemente contribuya a la disrupcin apical de la barrera gstrica, la secrecin de interleukina-8, y cambios fenotpicos en las clulas epiteliales
gstricas. 6
El desconocimiento de la pato fisiologa de la enfermedad cido-pptica es en ocasiones una encrucijada; los mecanismos de actuar difieren entre el
dao gstrico y duodenal, la lcera duodenal esta esencialmente relacionada con el H. pylori y es causada principalmente por un incremento de la
secrecin de cido y pepsina, creando una metaplasia gstrica en el bulbo duodenal. 7 La lcera gstrica al menos en los pases occidentales, se
asocia ms con la ingestin de AINEs, aunque el H. pylori puede estar presente tambin.8 La gastritis crnica superficial y atrfica predomina en
pacientes con lcera gstrica, aunque los niveles de cido son normales, asocindose con ulceraciones de la mucosa.9 En ambas condiciones, la
lcera est asociada a un desbalance entre los factores protectores y agresivos, siendo la inflamacin la causa de esta enfermedad.
El aislamiento del H. pylori en los comienzos de los 80, fue uno de las importantes avances en la historia de la enfermedad lcero pptica, cambiando
esto dramticamente el manejo de la lcera. 10La erradicacin de la infeccin por H. pylori es ahora la piedra angular del tratamiento de la enfermedad
lcera pptica, y trae como resultado los altos niveles alcanzados en la curacin de esta entidad y los bajos niveles de recurrencia, especialmente en
individuos con lcera duodenal. El reconocimiento de los AINEs y la aspirina en el dao del tractus gastrointestinal llevan al desarrollo de la teraputica
y estrategias preventivas que dependen del uso de las drogas anti secretoras, anlogas de las prostaglandinas (misoprostol), o inhibidores selectivos
de la ciclo oxigenasa 2. (coxibs).
Fisiologa de la secrecin cida
El estmago consta de un epitelio formado por los fovelas y glndulas. Las dos zonas funcionales principales son el rea de glndulas oxnticas, que
representan aproximadamente el 80% del rgano, y el rea de glndulas pilricas que representan los restantes 20%. 10 Las clulas parietales, que
prevalecen en las glndulas oxnticas, segregan cido clorhdrico y factor intrnseco. Se ubican en los dos tercios ms bajos de las glndulas oxnticas
y se limitan en gran parte a la regin de fundus gstrico. Las clulas principales ubicadas en la base de las glndulas oxinticas, son responsables de la
secrecin del pepsingeno, precursor de una enzima digestiva. Las clulas neuroendocrinas contienen agentes hormonales y paracrines que regulan
la actividad de la clula parietal dentro de las glndulas. stos incluyen clulas D, clulas similares a las enterocromafines (ECL), clulas A y clulas
de enterocromafines (EC).11
Regulacin de la secrecin cida
La secrecin cida por la clula parietal se regula por una variedad de factores relacionados con la ingestin de comida, mecanismos centrales,
perifricos y celulares. El cido se genera por la anhidrasa carbnica mediando la catlisis de CO2 y H2O para formar iones de H+ y HCO3 + los
cuales se intercambian por K+ gracias a la bomba de H+K+-ATPasa y luego acoplados iones CL- para penetrar en la clula parietal desde la sangre
a cambio de HCO3 -. La mayora de las fibras vagales que inervan el estmago son aferentes y transmiten la informacin al cerebro de los cambios
mecnicos y qumicos en el estmago. 10-3 Las fibras eferentes son neuronas pre ganglionares que no inervan directamente las clulas parietales, pero
hacen sinapsis con neuronas post ganglionares en la pared del estmago. Estas neuronas contienen neurotransmisores, como acetilcolina, pptido de
secrecin gstrica (GRP), pptido intestinal vasoactvo (VIP), polipptido activador de la adenilciclasa de la pituitaria, (PACAP) xido ntrico (ON) y
sustancia P A travs de estos mensajeros,14 las neuronas post ganglionares pueden regular la secrecin de cido, influyendo directamente en la
clula parietal, o indirectamente a travs de la secrecin hormonal y paracrina. Los receptores simpticos del estmago consisten en terminales de
nervios amielnicos localizados dentro de la capa de msculo liso. stos detectan los estmulos qumicos, ms que los mecnicos, y tienen un papel
importante de reflejar la sensacin de dolor relacionada con estados inflamatorios como la gastritis.
Los principales estimulantes de la secrecin cida, son la histamina, gastrina y acetilcolina todas segregadas por las neuronas entricas post
ganglionares. 10 Estos elevan los niveles intracelulares de adenosina 3 5, monofosfato cclico (cAMP), trifosfato de inositol (IP3), diacilglicerol y
calcio. 10, 15 esta secuencia de eventos produce abundante H+K+-ATP asa en la porcin apical tubulovesicular de la unin de la membrana con el
plasma, permitiendo que el H+K+-ATP asa secrete protones directamente en el lumen de los canalculos de la clula parietal y luego en el lumen de la
glndula gstrica.
Histamina
La histamina es producida en las clulas de ECL ubicadas en la mucosa oxntica. Ella es el mayor estimulador paracrino de la secrecin de cido. La
histamina es producida en clulas de ECL por decarboxilacin de la L histidina, producida por la decarboxylase de la histidina (HDC). En el intestino,
los receptores H2 en la clula de parietal incrementan la actividad de adenil cyclasa generando cAMP. 16 El promotor de la actividad de HDC es

regulado por la gastrina, el H. Pylori y PACAP. La alteracin del gene de HDC y el receptor H2 demuestran el papel de clave de la secrecin de cido
gstrico mediado por hormonas como gastrina o PACAP. La destruccin de HDC en ratones conlleva a una nula o muy diminuida produccin de
histamina, resultando en una reduccin en la produccin de cido y un fracaso en la respuesta a la gastrina. 17 Sin embargo, los antagonistas
funcionales del receptor H2 solamente inhiben parcialmente la secrecin acida estimulada por los agentes colinrgicos. Los receptores de H2 estn
localizados en msculo liso y los miocitos cardacos, lo que puede explicar por qu han sido observadas arritmias a la inyeccin rpida de
antagonistas de H2 intravenosos. Los agonistas p estimulan la secrecin de cido indirectamente por la inhibicin de la secrecin de la histamina
inducida por somatostatina. 18-20 No existe ninguna droga acreditada especficamente con accin en el receptor p.
Gastrina
La gastrina, es el principal estimulante de la secrecin cida durante las comidas, 5 es producido en respuesta a los aminocidos derivados de la dieta.
Inicialmente, la gastrina es sintetizada como un precursor molecular que es dividido en pptidos estimuladores de cido, entre los cuales la gastrina 17
y 35 son los ms abundantes, y los fragmentos terminales del nitrgeno (N), de los cuales dominan pro gastrina 1 - 35 y pro gastrina 1 - 19. 21La
gastrina es el estimulante endgeno ms potente de la secrecin de cido gstrico, favoreciendo la sntesis y secrecin de histamina de por las clulas
de ECL.
La gastrina es muy similar a la colecistokinina (CCK), al poseer una secuencia idntica del pentapptido C terminal. Se han caracterizado dos clases
principales de receptores de gastrina / CCK; CCK-1 y CCK-2, los receptores CCK - 1 son especficos para CCK mientras que CCK -2 reconocen
tanto CCK como la gastrina. Cuando los receptores CCK-2 son estimulados por las clulas parietales y ECL, activan la fosfolipasa C, que segregan el
calcio intracelular. 22-4 La gastrina es regulada a travs de la secrecin de histamina y por el aumento de la actividad del gene de trascripcin del
HDC. 25 La gastrina tiene tambin un efecto trfico en la mucosa oxntica, particularmente en las clulas ECL, y puede inducir hiperplasia, hipertrofia y
cambios carcinoides en ratas. 11 Un gran nmero de neoplasias son sensibles a la gastrina, incluyendo el carcinoide gstrico, y otros cnceres de
estmago, colon, pncreas y pulmn. 26 Esta observacin surge de los conceptos de la carcinogenesis humana producida por la hipergastrinemia
secundaria al uso de PPI por largos periodos de tiempo. Sin embargo, la observacin por largos periodos en humanos no ha anotado estas
aseveraciones. 27, 28
En el estmago, la gastrina media sus efectos principalmente a travs del receptor CCK 2. Las vas de estimulacin para la secrecin de gastrina son
tanto centrales como perifricas, y las vas neurales para las clulas G son tanto inhibitorias como activadoras. Las vas perifricas se inician por la
presencia de alimentos en el estmago por la distensin mecnica, el pH y la presencia de aminas y aminocidos especficos. Cuando el pH del lumen
gstrico cae debajo de tres, un mecanismo de reaccin negativa que involucra el pptido relacionado con el gen de la calcitonina inhibe la secrecin
de gastrina, mientras que iones de hidrgeno tambin pueden alterar los aminocidos y reducir su absorcin por las clulas de G. El pH intra gstrico
activa clulas sensoriales, aumentando la secrecin de somatostatina que acta como un agente de paracrino para suprimir la secrecin de
gastrina. 29-32
Acetilcolina
La acetilcolina segregada por las vas eferentes parasimpticas modulan la secrecin basal de cido. Ella es segregada por las neuronas post
ganglionares del sistema nervioso entrico y estimula directamente la secrecin del cido por los receptores muscarnicos (M3) de las clulas
parietales. La acetilcolina tambin puede estimular la secrecin de cido indirectamente impidiendo la secrecin de somatostatina a travs de la
activacin de los receptores M2 y M4 de las clulas D. 10 La importancia de acetilcolina en la EUP (enfermedad lcero pptica) se ha convertido en un
objetivo farmacolgico. Sin embargo, las dosis generalmente requeridas para inhibir la secrecin de cido son relacionadas con el desarrollo de
efectos secundarios no deseados, como boca seca, visin borrosa y retencin urinaria.
Somatostatina
La somatostatina es el inhibidor fisiolgico muy importante de la secrecin cida. 10 Es segregada en dos formas. La somatostatina se encuentra
principalmente en el estmago, pncreas y neuronas de entricas, mientras que la 28 es la forma ms importante presente en el intestino delgado. La
somatostatina ejerce efectos inhibitorios sobre las clulas parietales, sin embargo, los efectos mas importantes son logrados por la inhibicin la
secrecin de histamina y gastrina en las clulas ECL y las clulas G, 33-36la secrecin de somatostatina se incrementa por el cido gstrico y la
gastrina. Es inhibida por la activacin colinrgica, y activada por el pptido intestinal vaso activo. El octreotido, un anlogo de la somatostatina que
tiene un potencial terico en el tratamiento del sangramiento digestivo alto, pero su eficacia no ha sido demostrado definitivamente. 37-9
Otros reguladores de la secrecin cida
El ghrelin es un estimulante de la secrecin de cido que involucra el nervio vago y la secrecin de histamina. 40, 41Otros neurotransmisores, como el
neuro pptido GRP se relaciona con la estimulacin de secrecin acida por alimentos. La GRP media sus efectos por la secrecin de gastrina y
tambin podra ser un neurotransmisor importante por la va colinrgica del vago, se ha demostrado que los antagonistas como el BIM26226 de GRP,
obstruyen la secrecin de cido a travs del vago, muy similar a la atropina. 421 El CCK tambin podra funcionar como un inhibidor fisiolgico producido
por la presencia de nutrientes en el intestino. 43, 44 Otros inhibidores de la secrecin de cido que estimulan la secrecin de somatostatina incluyen el
glucagn, CCK, VIP, leptina, amilina y EGF.
La H+K+-ATP asa, tambin llamada comnmente la bomba de protones, es el motor molecular de la secrecin de cido gstrico y es la nica
responsable de la secrecin de iones de hidrgeno en el lumen de las glndulas gstricas y el estmago. Esto representa el ltimo paso en la
secrecin del cido gstrico. La bomba de protn lleva el intercambio de K+ luminal para H+ citoplsmico a travs de hidrlisis del ATP. El cual esta
compuesto de dos sub unidades: y glicolizada. La sub unidad realiza las funciones catalticas y de transporte de la enzima, reacciona con la ATP,
definiendo las propiedades de unin de los cationes, hidroliza la ATP, y es el sitio de unin de los PPIs. 45 La pequea sub unidad glicolisada , protege
la enzima de la degradacin y es esencial para la estabilidad funcional de la ATP asa.18 Adems, parece tener un papel clave en la funcin de la
bomba en la zona apical de la membrana, para el desarrollo del reciclaje de la bomba en la mucosa, y del canalculo secretor activo, a la membrana
tbulo vesicular en estado de reposo. 46Interesantemente, cada sub unidad es crtica para la actividad enzimtica. 47
El H+K+-ATP asa es una enzima que se encuentra solamente en la membrana secretora de las clulas parietales, que en el estado de reposo, se
encuentran en estructuras membranosas ricas en H+K+-ATP asa en forma de microtubulos, vesculas y tbulo vesculas. Cuando se estimula la
secrecin de HCl gstrico hay una transformacin morfolgica que resulta en la emigracin de las tbulo vesculas de la membrana apical, facilitando la
secrecin por el H+K+-ATP asa de protones directamente en la luz gstrica. Para el cese de la secrecin, las bombas son recuperadas de la
membrana apical y llevadas nuevamente al compartimiento de tbulo vesicular.
Direcciones futuras
En el pasado la infeccin por H. pylori y el uso de AINEs dominaron las investigaciones de la enfermedad cido pptica, y modelaron su diagnstico y
tratamiento. As la infeccin por H. pylori pudo ser controlada con xito con las terapias existentes, existe ahora una seria necesidad de la erradicacin
con monoterapias que simplifiquen el tratamiento, incrementando los niveles de erradicacin.
Las tcnicas moleculares continan ayudndonos en la identificacin de factores genticos que pronostiquen el desarrollo de las gastropatas cidas.
La identificacin del gen del H. pylori que promueve el desarrollo de lceras duodenales, ha introducido un nuevo marcador para identificar pacientes
con alto riesgo de desarrollar lcera duodenal y reducir el riesgo de gastritis atrfica y cncer. El arribo de factores predisponentes, es sin embargo
predominantemente orientador hacia el portador; por las caractersticas genticas del paciente. La existencia de diferencias de husped en la fisiologa
de la secrecin cida puede llevar a la identificacin de marcadores genticos asociados con la enfermedad lcera pptica. As en el futuro los
marcadores, ayudaran a identificar pacientes con alto riesgo o con susceptibilidad a la enfermedad.
COCLUSIONES
Descubrir la infeccin por H. Pylori, el uso solapado de AINEs y la posibilidad de hipersecrecin cida, son consideraciones importantes en el
diagnstico de la enfermedad cido pptica y determinar su terapia. La erradicacin del H. pylori y/o las terapias anti-secretoras son la piedra angular
actualmente en las estrategias de tratamiento. En el futuro, los avances en biologa molecular y la ingeniera gentica ayudaran en el manejo de esta
entidad. As la prevalencia de estas entidades que aumentara con la edad, y se espera que esta comn enfermedad continu teniendo una
significacin global en la salud, economa de salud y calidad de vida de los pacientes.