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ICTERICIA

Metabolismo de la bilirrubina:
Origen: Metabolismo del Hem
85% procede de la Hb de eritrocitos destruidos en el RES
Conversin del Hem en biliverdina por la hemoxigenasa microsomal
Conversin de biliverdina en bilirrubina por reductasa citoslica
La globina pasa a la sangre y el Fe es depositado en el Hgado.
15% restantes procede de la mioglobina, catalasas, citocromo P450, mdula sea
(eritropoyesis ineficaz)
Transporte: en la sangre se une a la albumina y se transporta al hgado
Captada por los protenas Y y Z del hepatocito. Transportador OATP (Polipptido
transportador de aniones orgnicos)
Transporte intracitoplasmtico por ligandinas.
Conjugacin: en el retculo endoplsmico
cido uridindifosfato-glucornido (UDPGA) + Bilirrubina
Enzima catalizadora: Glucoroniltransferasa
Formacin del mono glucornido de bilirrubina (20%) y diglucornido de bilirrubina o
bilirrubina conjugada (80%)
B. conjugada: atxica y hidrosoluble. Pasa al canalculo biliar (Protena multidroga
relacionada MRP2) y Eliminada por la bilis
Eliminacin: en el intestino la B conjugada se transforma en estercobilingeno y urobilingeno
por accin bacteriana.
Circulacin enteroheptica: B. conjugada y urobilingeno
En orina: Urobilina y bilirrubina conjugada. En heces: estercobilina

Semiologa:
Ictericia
Colurea: Coloracin oscura de la orina (t cargado) por eliminacin de B. directa por la orina.
Acolia e Hipocolia: Ausencia total o parcial de pigmentacin de la heces, debido a la
disminucin de pigmentos biliares en la heces por colestasis.
Quernctero: Encefalopata por depsito de B. indirecta en el cerebro del neonato cuando los
niveles superan los 20mg/dL de B. Indirecta.
PRUEBAS HEPATICAS
1. Bilirrubina:
Total: VN: <1mg/dL. Conjugada o Directa: VN: <0.4mg/
Hiperbilirrubinemia Indirecta o no conjugada:
Hemlisis, Eritropoyesis ineficaz o defecto en la conjugacin (Sd. De Gilbert o
Crigler-Najjar). Ejercicio intenso y ayuno prolongado.
Hiperbilirrubinemia Directa o conjugada:
Defecto en la excrecin: Congnito (Sd. De Dubin Johnson y Rotor) y en
colestasis intraheptica o extraheptica
Hiperbilirrubinemia Mixta:
Hepatitis, Cirrosis
2. Transaminasas:
No son exclusivas del hgado. En el corazn, msculo, pncreas y cerebro.
VN: <35-40 U/L
Aspartato Aminotransferasa o Transaminasa Glutmico Oxalactica (AST TGO).
Citoplasmtica y Mitocondrial.
Alanin Aminotransferasa o Transaminasa Glutmico Pirvica (ALT o TGP).
Citoplasmtica

Su elevacin traduce necrosis celular


Fosfatasa Alcalina:
En el hgado, rin, placenta, intestino, huesos, leucocitos
VN: 40 190 U/L
Si es de origen heptico, se eleva en obstruccin biliar intra o extraheptico
Gammaglutamiltranspeptidasa:
En el Rin, Pancreas, hgado, bazo y pulmn. En la membrana celular, microsomas,
retculo endoplsmico liso y conductillos biliares.

Ms elevado en varones que en mujeres (VN: 28 y 18 U/L respectivamente)


Se eleva en colestasis intra o extraheptica, hiperactividad mitocondrial (insecticidas,
alcohol, fenobarbital)
Proteinas totales y fraccionadas:
El hgado cumple un papel central en la sntesis de protenas
Descenso de Albmina traduce insuficiencia hepatocelular. No til para casos agudos.
Enfermedades conicas del higado hay elevacin policlonal de la gammaglobulina,
debido a un estmulo antignico constante, al by passear el hgado por las anastomosis
postosistmicas.
Tiempo de Protrombina:
Indice sensible de la funcin de sntesis heptica
Puede verse afectada por deficiencia de vitamina K: malabsorcin intestinal o consumo
incrementado (CID y fibrinolisis)
Prueba de vitamina K
Prolongado en forma aguda como hepatopatas agudas graves (hepatitis vrica o txicas)
y en patologas crnicas (cirrosis heptica) y colestasis.

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Ictericia
Definicin:
Coloracin amarillenta de piel, mucosas debida al exceso de bilirrubina.
Detectable cuando la bilirrubina es mayor a 3mg/dL
Inicialmente se detecta en el paladar o escleras
Debe de diferenciarse de la hipercarotenemia, donde no hay pigmentacin amarillenta en
escleras
Clasificacin:
Aumento en la produccin de bilirrubina:
Hemlisis: de cualquier causa
Predominio de B. indirecta.
Por lo general <5mg/dL
Se acompaa de anemia, reticulocitosis, hipersideremia, disminucin de haptoglobina y
de la vida media eritrocitaria.
Si es de larga data, puede producir litiasis biliar de bilirrubinato clcico.
Tambin, transfusioines sanguneas de G.R. Guardados mucho tiempo, absorcin de
grandes hematomas pueden provocar ictericia.
Eritropoyesis Ineficaz:
Destruccin medular de precursores eritrocitarios
Anemia con hipersideremia sin disminucin de la vida media eritrocitaria
Disminucin de la eliminacin heptica:
Dficit en la captacin heptica:
Rifampicina, algunos contrastes radiolgicos, probenecid o cido flavispdico pueden
provocar una leve hiperbilirrubinemia indirecta por competicin en la captacin de
bilirrubina por las protenas de membrana.

Sd. de Gilbert
Alteracin en la conjugacin de la bilirrubina:
Dficit en la UDP-GT: Sd. De Crigler-Najjar, Sd. De Gilbert, Ictericia neonatal (65% de
los R.N sanos, por deconjugacin intestinal de la bilirrubina aumentando la circulacin
enteroheptica?, por inhibicin del UDP-GT por sustancias de la leche materna?-Sd. De
Lucey Driscoll)
Dficit de excrecin canalicular
Sd. de Dubin Johnson y de Rotor

Enfermedad Hepatobiliar
Hepatocelular: fracaso global de la funcin heptica aguda o crnica
Colestsica: Incapacidad para forma bilis o excretarla. Intraheptica o extraheptica
Mixto: Cirrosis heptica avanzada, cirrosis biliar primaria, hepatitis agudas

Alteraciones Hereditarias del Metabolismo y de la excrecin de la bilirrubina


- Sd. De Crigler-Najjar:
Deficiencia congnito de UDP-GT. Dos tipos:
Tipo I: Autosmico recesivo. No hay actividad de la UDP-GT. Causa ictericia neonatal que
llega al Kernctero causando la muerte en el primer ao de vida.
Tipo II: Autosmico recesivo. Hay poca actividad de la UDP-GT. Hiperbilirrubinemia entre
6 y 20 mg/dL. Raro el quernctero. Predominio de la forma monoglucoronizada de la
bilirrubina.
Sd. De Gilbert:
2-7% de la poblacin
Hiperbilirrubinemia no conjugada ligera, intermitente y crnica (2-4mg/dL), que aumenta
con el ayuno, estrs, ejercicio fsico, la menstruacin y con enfermedades intercurrentes.
Asintomticos
Disminucin del 30-50% de la actividad de la UDP-GT
En el 30% hay anomalas en el transporte de aniones orgnicos.
Aumento en la proporcin de bilirrubina monoglucoronizada, pero no supera a la
diglucoronizada.
Sd. de Dubin-Johnson:
Autosmico recesivo. Causa ausencia de funcin de una protena transportadora de aniones
orgnicos a travs de la membrana canalicular del hepatocito.
Ictericia fluctuante, a base de bilirrubina conjugada de 2-5mg/dL, que puede aumentar con
el estrs, la infecciones, el embarazo o contraceptivos orales.
Hay mayor eliminacin de coproporfirina I (80% del total), siendo lo normal el predominio
del tipo II (75% del total).
La colecistografa oral no permite ver la vescula.
El parenquima heptico muestra pigmentacin.

Sd. De Rotor:
Autosmico recesivo. Hay un defecto en el almacenamiento heptico de bilirrubina,
probablemente por dficit de alguna protena de transporte intracelular. Asintomtico y cursa
con hiperbilirrubinemia conjugada fluctuante.
Hay un discreto predominio del ismero I de la coproporfirina.
Se observa la vescula con la colecistografa oral.
No hay infiltrado pigmentario en el parenquima heptico.

Colestasis:
Colestasis Intraheptica:
- No obstructiva:

Toxicidad Farmacolgica: Clorpromazina y otras fenotiazinas, eritromicina, sulfamidas,


sulfonilureas, AINEs, anticonceptivos, etc.
- Hepatitis Vricas agudas, especialmente por virus A y E tras la fase aguda. En algunos casos
hepatitis alcoholica.
- Infecciones, sobre todo bacilos gram negativos, con ligera transaminasemia. Ms frecuente
en R.N. y hepatpatas
- Colestasis benigna recurrente del embarazo. Autosmico dominante, con expresin de
prurito e ictericia leve, en el tercer trimestre. Mejora 1 a 2 semanas luego del parto.
Reaparece en embarazos posteriores o uso de anticonceptivos hormonales.
- Nutricin parenteral: esteatosis heptica, colestasis e inflamacin portal, cuando los lpidos
representan ms del 60% aporte calrico diario.
- Linfoma: 3-10% por infiltracin heptica, por obstruccin biliar extraheptica, por
toxicidad al tratamiento quimioterpico o como fenmeno paraneoplsico (10% de
hipernefromas).
- Insuficiencia Cardiaca Congestiva: 25-75% tienen hiperbilirrubinemia y 10-20% hacen
ictericia. Tambin por hipertiroidismo.
- Amiloidosis heptica: Hepatomegalia anictrica, pero a veces ictericia colestsica por
infiltracin.
Obstructiva:
- Cirrosis biliar primaria: inflamacin crnica de los espacios porta, alrededor de los
canalculos biliares interlobulares, provocando su destruccin. AMA (+)
- Colangitis autoinmune: ANA (+)
- Sarcoidosis: 10% de casos.
- Colangitis esclerosante primaria: Pequeas estenosis en el rbol biliar, que laterna con
pequeas dilataciones. 50% de casos asociado a enfermedad inflamatoria intestinal (colitis
ulcerativa)
- Tumores primarios o metastsicos, por compresin la vas biliares intrahepticas.
- Poliquistosis heptica
- Enfermedad de carola: Dilataciones qusticas de la vas biliares intrahepticas.
- Fibrosis qustica: obstruccin de vas biliares con un material eosinoflico
- Sd. De Alagille: Escasa cantidad de conductos biliares interlobulillares.
Colestasis Extraheptica:
- Benigna:
- Litiasis biliar: coldocolitiasis
- Colecistitis Aguda en el 20% por Sd. De Mirizzi (compresin del conducto heptico
comn por edema por litiasis en el cstico)
- Pancreatitis Aguda: Por edema de la cabeza del pncreas.
- Estenosis postquirrgica de la va biliar
- Atresia de vas biliares
- Quistes de coldoco
- Parasitaria: Ascaris lumbricoides en va biliar.
- Tumores benignos de la va biliar extraheptica (papiloma, adenomioma, cistadenoma,
fibroma y tumor de clulas granulares)
- Maligna:
- Adenocarcinoma de la cabeza del pncreas
- Colangiocarcinoolma
- Ampuloma
- Tumores metastsicos o linfomas por compresin o infiltracin.

INSUFICIENCIA HEPATICA AGUDA (IHA)


Definicin:
Desarrollo rpido de disfuncin hepatocelular (ictericia, coagulopata,etc)
Encefalopata
Ausencia de antecedentes de enfermedad heptica
Clasificacin:
Segn el tiempo de desarrollo de la encefalopata luego de la ictericia :
Hiperaguda: Dentro de una semana.
Aguda: Entre dos a cuatro semanas.
Subaguda: Entre cinco a doce semanas.
Causas:
Frmacos:
Sobredosis de Paracetamol (>12g): Produce necrosis hepatocelular. Forma muy comn
de suicidio en algunos paises.
Otros: Halotano, isoniacida, valproato, fenitona, tiazolidinodionas.
Virus Hepatotrpicos:
Virus de la hepatitis A y E (raros) y B (la ms frecuente) son las principales. Sin
embargo, es una manifestacin poco comn de la infeccin por VHB
Etiologa desconocida:
15 a 44% total de casos de IHA
Otras causas:
Enfermedad de Wilson, Sd. De Budd-Chiari, Enf Venooclusiva heptica, toxinas, hgado
graso del embarazo, Hepatitis autoinmune, infiltracin maligna (linfoma, melanoma, Ca
de mama, etc), Isquemia (hipotensin sostenida), malfuncionamiento primario del injerto
luego del transplante heptico.

Presentacin Clnica:
Sntomas generales: Nusea, vmitos, fatiga y malestar. Poco despues sobreviene la
ictericia.
Trastorno de la coagulacin: Disminucin de la sntesis de factores de coagulacin: I, II, V,
VII, IX y X
Ictericia: Alteracin en la eliminacin de la bilirrubina.
Hipoglucemia: Disminucin en la sntesis de glucosa.
Aumento de lactato intracelular (metabolismo anaerbico), disminucin de su captacin
heptica conlleva a Acidosis Metablica.
Encefalopata: Uno de los criterios que define la IHA. Multifactorial. Grados:
Estadio 1: Cambios sutiles del humor, insomnio y dificultades para concentrarse.
Estadio 2: Somnolencia, desorientacin y confusin.
Estadio 3: Somnolencia marcada (estupor) e incoherencia.
Estadio 4: Coma franco.
Convulsiones subclnicas en el 33% de pacientes con encefalopata estado 3. Edema
cerebral en un 80% de los que fallecen y en todos con coma. El edema cerebral produce
hipertensin intracraneana, los que resulta en hipoperfusin cerebral y dao cerebral
irreversible. Se plantea como causa de edema cerebral el citotxico (tumefaccin celular por
neurotoxinas) y vasognico (aumento de la permeabilidad vascular por prdida de la barrera
hematoenceflica)
Infecciones: hasta en el 80% y bacteremia en el 20 a 25% de pacientes. Tres factores:
Traslocacin bacteriana intestinal
Funcin alterada de los neutrfilos
Procedimientos invasivos

Hemorragia Digestiva:
Trastorno de la coagulacin: disminucin de factores de la coagulacin y
trombocitopenia
Ulceras por estrs. Raro sangrado variceal.
Sd de Falla Multiorgnica:
Vasodilatacin perifrica con hipotensin, edema pulmonar, necrosis tubular aguda y
coagulacin vascular diseminada.
Acumulacin de sustancias vasoactivas
Dao endotelial: Polimerizacin de la actina y agregacin plaquetaria
Formacin de un tercer espacio extracelular
Hemorragia
Insuficiencia Renal: Multifactorial. Sd Hepatorrenal

Encefalopata Heptica:
Fisiopatologa:
Hiptesis del Amoniaco:
Producto intermedio del metabolismo del nitrgeno y las protenas
Producido principalmente en el TGI. En el colon las bacterias degradan las protenas y urea
liberando secundariamente amoniaco, el cual es absorbido a la circulacin portal. 5 a 10
veces ms concentrado que en la circulacin venosa mixta.
El hgado metaboliza el amoniaco a glutamina atxica y luego a urea para ser excretada por
los riones.
Los shunts portosistmicos permiten el by pass del amoniaco a travs del hgado hacia la
circulacin sistmica
El rion transporta la rea, pero es sitio de generacin de amoniaco, siendo su concentracin
en las venas renales mayor que en las arterias renales. La hipopotasemia y diurticos
aumentan esta concentracin a nivel venoso.
Los msculos representan un sitio importante de depuracin de amoniaco, por lo que en la
atrofia muscular, presente en pacientes cirrticos, contribuye a aumentar sus niveles a nivel
cerebral.
Efectos del amoniaco a nivel neuronal:
Disminucin de la concentracin de glucgeno en los astrocitos
Interferencia en la comunicacin entre las clulas gliales y neuronas
Interferencia con la transmisin sinptica

Hiptesis del GABA (Ac gammaaminobutrico)


El amoniaco provoca algunos de los signos y los sntomas de la encefalopata heptica solo
despus de su metabolizacin cerebral por la enzima glutamina sintetasa.
La inhibicin de la glutamina sintetasa conduce a la normalizacin del nivel cerebral de
glutamina y el consumo cerebral de glucosa, lo que sugiere que la sntesis de glutamina
participa en el desarrollo de alteraciones metablicas cerebrales en los estados de
hiperamoniemia.
El complejo receptor GABA, se ubica en las membranas postsinpticas y representa la red
inhibitoria principal del SNC. Est compuesto por:
Un sitio fijador de GABA
Un poro selectivo para el cloro que se permeabiliza en respuesta a la fijacin de GABA y
permite su ingreso al intracelular provocando hiperpolarizacin
Sitios receptores para barbitricos y benzodiazepinas que potencian los efectos del
GABA.
Los aumentos de la transmisin GABArgica podran ser consecuencia de un aumento de la
disponibilidad del GABA extracelular o de los ligandos de los receptores para
benzodiazepinas. El hgado contiene altas concentraciones de GABA y GABA transaminasa.

El amoniaco se combina con el alfa-cetoglutarato del SNC para formar glutamina, el que a
su vez es aminado para producir GABA.
Las bacterias intestinales no solo generan amoniaco sino tambin, precursores de ligandos
de receptores para benzodiazepinas. Su depuracin en el hgado es similar al amoniaco. La
administracin de flumazenilo puede ayudar a mejorar la encefalopata en algunos casos.

Coagulopata:
La cirrosis se acompaa de alteraciones cuantitativas y cualitativas de las plaquetas. 40% tienen
prolongacin del tiempo de sangra hasta ms de 10min y una disminucin de plaquetas por
debajo de 100,000/mL. La severidad de la trombocitopenia aumenta en relacin directa al
puntaje Child.
La disminucin de plaquetas se debe por: Acumulacin de plaquetas en el bazo secundaria a
hipertensin portal y la esplenomegalia y en parte a la destruccin autoinmune de las plaquetas.
Se ha confirmado la presencia de IgG asociada a plaquetas y el nivel de inmunoglobulinas
aumenta en relacin directamente proporcional a la severidad de la enfermedad heptica.
La disminucin de la agregacin plaquetaria se relacionara con una reduccin del nivel de
glucoprotena Ib en la membrana plaquetaria o con un defecto en la transduccin de seales en
el interior de las plaquetas.
Disfibrinogenemia: Aumento de la fibrinlisis detectado por aumento de los productos de
degradacin de la fibrina, dmero D y activador del plasmingeno tisular.
Deficiencia en los factores de coagulacin. Los primeros factores comprometidos son los
dependientes de la vitamina K: II, VII, IX y IX y las protenas S y C. La vitamina K sintetizada
por el hgado acta como cofactor de la carboxilasa heptica, la que modifica los factores
mencionados de manera que cuenten con un sitio para la fijacin del calcio, un paso esencial
para la funcin de estos factores. El factor VII tiene una vida media de solo 4 a 7 horas y a
menores niveles aumenta progresivamente el tiempo de protrombina, que refleja una
disminucin de la funcin de la cascada de coagulacin extrnseca.