Estrs, citoquinas y depresin

Prlogo
Durante los das 13, 14 y 15 de agosto de 2003 se llev a cabo en la Ciudad de Crdoba,
Argentina, un Simposio Internacional de la Asociacin Mundial de Psiquiatra correspondiente
a su Seccin de Clasificacin, Evaluacin Diagnstica y Nomenclatura. Tomaron parte en el
mismo destacadas personalidades de la Psiquiatra Internacional, tales como el Prof. Dr. Juan
Enrique Mezzich, Presidente Electo de la Asociacin Mundial de Psiquiatra; el Prof. Dr. Brian Leonard, Presidente Electo del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologa; el Prof. Dr. Oakley
Ray, Secretario Ejecutivo del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologa y de la Asociacin
Americana de Neuropsicofarmacologa. Participaron del evento los Profesores Carlos E. Berganza
de Guatemala (Presidente de la Seccin de Clasificacin de la WPA), el Prof. Angel Otero Ojeda
de Cuba, el Prof. Miguel Jorge de Brasil y los Profesores Edgard Belfort y Carlos Sanchez Nuez
de Venezuela. El Prof. Dr. Roger Montenegro, Secretario de Educacin del Comit Ejecutivo de la
WPA tambin estuvo presente.
La Asociacin Psiquitrica de Amrica Latina (APAL) particip en el Simposio llevando
a cabo una Reunin de los Integrantes del GLADP (Gua Latinoamericana de Diagnstico Psiquitrico), en la cual se dieron a conocer las conclusiones finales del Proyecto, su Modelo de
Formulacin Diagnstica y sus principales contribuciones nosolgicas. La GLADP ser editada,
prximamente, en el ao 2004. Este hecho constituye la culminacin de una ciclpea tarea que
vino evolucionando desde 1994, fecha en que se complet una encuesta sobre el uso del diagnstico parametrado entre Psiquiatras Latinoamericanos. La evaluacin de esa encuesta fue analizada y posteriormente desarrolladas sus conclusiones en el Primer Simposio sobre el Primer
Glosario Latinoamericano de Psiquiatra llevado a cabo en La Habana, Cuba, en octubre de 1998
en el marco de la APAL. Se estableci un total de veinte Comisiones de Trabajo y se formularon
los lineamientos generales que orientaron las tareas de las Comisiones. El Simposio realizado en
Crdoba fue la instancia final de la primera etapa de un proyecto que fue elaborado por la APAL
y que cuenta con el auspicio de la Asociacin Mundial de Psiquiatra.
El Presidente Honorario del Simposio (In Memorian), fallecido hace unos pocos meses, fue
el Prof. Dr. Carlos Morra. Dicho profesional, que fue Profesor Titular de Psiquiatra en la Universi-

dad Nacional de Crdoba, Decano de la Facultad de Medicina de la citada Universidad y asimismo

Rector de la misma, desarroll en sus 80 aos de vida una trayectoria cientfico-profesional de
caractersticas sobresalientes. Su actuacin en el campo de la Psiquiatra Legal y la calidad y cantidad de sus aportes a la Clnica Psiquitrica en general culminaron con su designacin como
Miembro Honorario de la Academia Nacional de Medicina.
Finalmente, es digno destacarse que la gran concurrencia de mdicos, psiquiatras, neurlogos, mdicos generales y psiclogos junto a destacadas figuras de la Psiquiatra Argentina en
su mbito nacional dieron al evento el adecuado marco formal que al mismo corresponda.
Las exposiciones del Prof. Dr. Brian Leonard y el Prof. Dr. Oakley Ray concentraron especialmente la atencin por su calidad cientfica, alto grado de actualizacin y sistemtica capacidad
de presentacin.
Debemos nuestro reconocimiento a la importante contribucin que para la organizacin
del Simposio prest la FACAP (Federacin Argentina de Cmaras y Asociaciones Psiquitricas) y a
la Asociacin de Clnicas, Sanatorios e Institutos Psiquitricos de Crdoba.
Brindamos nuestra especial muestra de gratitud a Laboratorios Gador S.A. que permite el
acceso al Cuerpo Mdico Argentino de algunas de las ms calificadas exposiciones que se llevaron
a cabo en este evento.

Ronaldo Ucha Udabe

Presidente Comit Local Organizador
Simposio Diagnstico Psiquitrico
y Neuropsicofarmacologa de la
Asociacin Mundial de Psiquiatra (WPA)

Estrs, citoquinas y depresin

Estrs, citoquinas y depresin

Presentacin
Dr. Carlos A. Morra (h)

Expositor
Dr. Brian Leonard

Junto al saludo de bienvenida para todos ustedes les

quiero presentar al Dr. Brian Leonard.
Nuestro distinguido invitado es presidente de la Universidad de Dublin, Irlanda, y presidente electo del
Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologa
(CINP).
Ayer tuvimos ocasin de escuchar al Dr. Leonard
quien disert sobre la historia, el pasado y el futuro
del CINP. Durante dicha conferencia nos hizo conocer un poco ms sobre los proyectos de la organizacin en los Estados Unidos y Latinoamrica.
Escuchemos, entonces, a nuestro invitado de hoy
quien nos va a exponer sus investigaciones sobre un
complejo y apasionante tema como es el de la interrelacin entre el estrs, la funcin de las citoquinas y
los fenmenos depresivos.
Nuevamente, en mi nombre y en el de los organizadores de este Simposio quiero expresar mi agradecimiento al Dr. Leonard por la ocasin que nos brinda
de escucharlo en esta visita a nuestro pas.

Es un placer para m estar aqu, en Crdoba, en Argentina, con todos ustedes. Lo nico que lamento es no
ser vegetariano ya que nada me impide gustar sus
exquisitos bifes y todo lo que ustedes comen. No s
cmo se conservan tan delgados! Yo me temo que
voy a engordar como diez kilos!*
Bueno, dejemos las bromas aparte y comencemos a
trabajar. En esta presentacin tratar de internarme en
el estudio de la relacin del cerebro con los eventos
del mundo externo y el impacto que stos producen
sobre aquel, haciendo hincapi, en la importancia del
comportamiento.
Ustedes vern que pondr especial nfasis en el rol
del sistema inmunolgico, es decir, que trataremos
de establecer relaciones causales entre los fenmenos
que acaecen en las neuronas cerebrales y los cambios
en el medio ambiente.
A los efectos de otorgarle una mayor claridad a mi
exposicin voy a dividirla en tres partes:
1) En primer lugar voy a hacer algunos comentarios,
muy breves, sobre ciertas informaciones histricas que conviene recordar como antecedentes de
algunos de nuestros postulados contemporneos.
2) Luego, hablar sobre el sistema endocrino, es
decir, todo lo que involucra al estrs y al sistema
endocrino detenindome, especialmente, en sus
aspectos biolgicos.
3) Por ltimo, estudiaremos algunos aspectos cone* A los fines de conservar el tono coloquial de la exposicin se reproduce integralmente la conferencia del Dr. Brian Leonard dictada en el
Simposio sobre Diagnstico Psiquitrico y Neuropsicofarmacologa
y Simposio Internacional de la Seccin de Clasificacin, Evaluacin
Diagnstica y Nomenclatura de la Asociacin Mundial de Psiquiatra
(WPA), realizados en Crdoba, Argentina, los das 13, 14 y 15 de agosto
de 2003.

xos con el sistema inmunolgico; nos interrogaremos sobre cmo actan los antidepresivos, ya
que desde hace 50 aos contamos con ellos en
nuestro arsenal teraputico pero no sabemos, realmente, cmo funcionan. En esa ltima parte de
mi conferencia les quiero presentar otras posibilidades para pensar nuestros problemas clnicos
segn esta nueva perspectiva que estamos viendo
surgir que es la llamada psicoinmunologa.

Galeno, el gran mdico de la Antigedad, por su lado,

hizo un aporte muy importante al postular que haba
una relacin entre algunos tipos de cncer de la mujer
y el temperamento, que las mujeres tenan tendencia
a un temperamento melanclico y, por ello, eran ms
propensas a desarrollar la enfermedad.
En la Edad Media, hay referencias en la literatura en
las que se relaciona la depresin con la enfermedad
cancerosa.
Ms recientemente en la historia de la Medicina se ha
mencionado la vinculacin del temperamento con la
predisposicin a contraer infecciones y con la capacidad de resistir a ellas. Los mdicos del siglo XIX
consideraban que la recuperacin de la tuberculosis
era ms probable en las personas con un temperamento sanguneo que en aquellas que tenan un temperamento melanclico.
En consecuencia, todas estas anticipaciones y observaciones que se han producido a lo largo de la historia
apoyan la afirmacin de que el grado de nuestra predisposicin para contraer enfermedades infecciosas,
cncer, etc., depende, hasta cierto punto al menos, de
la actitud mental hacia ciertas enfermedades.

Algunos datos histricos de la

psicoinmunologa

Aristteles postul la importancia del alma en las relaciones mente-cuerpo.

Galeno (200 DC) seal a la

melancola como un factor
predisponente para el cncer
de crvix y mama.

En la Edad Media se consideraba a la melancola como un

factor predisponente para el
cncer.

En el Siglo XIX se aceptaba que

la recuperacin de la tuberculosis era ms probable en la
persona sangunea que en la
melanclica.

El concepto dicotmico de mente y cuerpo no es

nuevo, tiene ms de 2500 aos, encuentra su origen
en la poca en la que Aristteles postul al alma como
un factor muy importante que impactaba sobre el
cuerpo. Y, viceversa, para el filsofo griego, el cuerpo
tambin impactaba sobre la forma en que funcionaba
el alma.
Entonces, si en la ciencia moderna reemplazamos la
nocin de alma por el concepto de mente podramos
decir que Aristteles estaba proponiendo algo extremadamente moderno.

Las enfermedades autoinmunes

descritas en el siglo XX son ms
frecuentes en personas depresivas
que en personas no depresivas.

La progresin del VIH al SIDA es

ms probable en aquellos sujetos
con una actitud negativa hacia la
enfermedad.

La psicoinmunologa se estableci
como un rea de interfase entre la
psiquiatra y las neurociencias.

Estrs, citoquinas y depresin

Desde hace no mucho tiempo sabemos que la progresin desde la infeccin con el VIH hacia el SIDA,
es decir, el proceso de pasaje del estadio de portador
sano del virus al de enfermo del sndrome de la inmunodeficiencia adquirida, depende mucho de la actitud
positiva del paciente. Por todo lo que sabemos de los
sistemas de correlacin en el organismo es natural
que esta nueva rea de estudio que representa la psicoinmunologa se relacione estrechamente con lo que
hoy englobamos en el campo de las neurociencias.

cuando hay una mayor carga de predisposicin gentica. Y, por ltimo, tambin debe tenerse en cuenta el
efecto producido por ciertas enfermedades: es conocido, desde hace mucho tiempo, que ciertas afecciones, como por ejemplo la enfermedad de Cushing,
muchas veces predisponen a ciertas personas a caer
en episodios depresivos.
Hay que tener en cuenta los factores biolgicos que
intervienen en el estrs. Esto es muy importante desde
el punto de vista psiquitrico.
Como ustedes ya saben: luego de una respuesta de
estrs aguda se produce un impacto sobre el eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal y se genera una cascada de eventos que comienza con la secrecin del
factor liberador de corticotrofina (CRF), el cual activa
la hipfisis que segrega la ACTH, lo que activa las
glndulas suprarrenales y hace que stas segreguen
cortisol.
Este es un mecanismo biolgico muy importante que
nos mantiene alertas y hace que funcionemos activamente. Pero que tambin puede tener otras consecuencias.
Como ustedes saben, luego del estrs agudo hay ciertos aspectos del sistema inmunolgico que se inhiben
por el aumento del cortisol. Cuando hay una activacin, el CRF tambin estimula algunas reas del
cerebro que son fundamentales para la funcin del
sistema inmunolgico, y esto afecta al sistema simptico con la consiguiente respuesta de lucha y las respuestas fisiolgicas que le siguen.
Es algo que todos sabemos. Pero pienso que tendemos
a no tomar en cuenta algo que creo que es muy importante en psiquiatra: Qu pasa con los efectos del
estrs crnico? Cul es su operacin que se observa
en los sistemas biolgicos como resultado del estrs
crnico? Por supuesto que, luego del estrs crnico
hay una activacin del sistema hipotalmico-hipofisario-suprarrenal debido a un cierto nmero de cambios secundarios que tienen lugar, porque el cortisol,
en este caso, est presente durante un tiempo ms
largo y no desciende, en parte, tambin, como consecuencia del estrs continuado en el individuo. Pero, lo
importante es que el mecanismo de retroalimentacin

Factores que predisponen

a la depresin

Estrs interno y externo.

Predisposicin gentica.

Disfuncin endocrinoinmune
como, por ejemplo, el
sndrome de Cushing, las
infecciones, etc.

Veamos, ahora, otros factores que nos predisponen a

la depresin.
Uno de los ms importantes es el estrs. Sabemos que
este fenmeno puede ser interno, como, por ejemplo,
el producido por infecciones y otras enfermedades
que ya mencion, o externo, como, por ejemplo, el
desencadenado por factores psicolgicos relacionados con eventos vitales de diversos tipos (duelos, dificultades laborales y/o socioeconmicas, crisis vitales,
etc.).
Que el estrs conduzca a la depresin depende de la
predisposicin gentica, porque, como todos sabemos,
hay muchos individuos que, an quedando expuestos
a situaciones extremas, no se convierten en personas
depresivas. Por el contrario, se observa que ciertos
sujetos sometidos a relativamente poco estrs igualmente se pueden deprimir y sufrir mucho, esto es as

que frena normalmente al sistema de secrecin de

cortisol no funciona ms y, en consecuencia, hay ms
produccin de ACTH y ms produccin de cortisol.
En otras palabras, esto significa que se constata una
gran secrecin de cortisol que caracteriza a muchos
pacientes con depresin. Y eso tiene consecuencias
sobre el sistema inmunolgico. Lo que se espera,
lgicamente, con niveles altos de cortisol es que todas
las funciones del sistema inmunolgico se supriman.
Y es cierto, algunas partes del mismo se suprimen,
pero algo subsiste y protege al sistema inmunolgico
que a su vez defiende al ser humano de todos los ataques externos para que no lo maten. Hay linfocitos
NK (natural killers) que son muy importantes, que
disminuyen, y eso nos hace ms vulnerables a los ataques externos. Pero otros componentes celulares de
la inmunidad no se suprimen y sucede que esas clulas particulares que tambin contienen receptores de
cortisol; se vuelven insensibles a los sistemas inhibidores del cortisol y como consecuencia de eso continan funcionando.
Por lo tanto, el estrs agudo y el estrs crnico, en
particular, son factores muy importantes en la gnesis
de la depresin y de los cambios biolgicos que se
asocian con ella.

Creo que la mayora de los psiquiatras ha prestado

poca atencin al sistema endocrino. De la misma
manera los inmunlogos consideran que el sistema
inmunolgico tiene poco que ver con el cerebro.
Y esto se debe, al menos en parte, a esa concepcin tan
perjudicial de la medicina que asla a las diversas especialidades en una suerte de compartimentos estancos,
lo cual es desastroso para la neurociencia moderna
porque conduce a una perspectiva fragmentada que
impide ver a la persona completa perdindose, as,
la relacin entre el cuerpo y la mente, y la mente y
el cerebro. Esta fragmentacin puede superarse integrando nuevamente la totalidad, esa totalidad que
expresa cmo es y cmo funciona el ser humano naturalmente. El estudio de la funcin del sistema inmunolgico nos puede acercar elementos para pensar de
esa manera.
Voy a intentar, entonces, describirles esta nueva perspectiva que aporta la inmunologa porque creo que es
muy importante a los fines de pensar las cosas de una
manera ms integrada.
As como tenemos el cerebro y el sistema nervioso
perifrico con sus neurotransmisores, tambin hay en
el sistema inmunolgico sus inmunotransmisores. Son
las citoquinas que se clasifican en muchos tipos. Hay
33 diferentes identificadas; actualmente se llaman
interleuquinas. Estas son protenas que tienen un peso
molecular variado de acuerdo a su funcin y que son
producidas por clulas especficas del sistema inmunolgico.
Vamos a concentrarnos en dos categoras: las que se
llaman citoquinas proinflamatorias que son la IL-1,
la IL-6, y el TNF alfa. Y tambin estn las antiinflamatorias, que tienen el efecto opuesto y reducen los
efectos de la inflamacin: son la IL-4 y la IL-10.

Qu son las citoquinas

(interleuquinas)?

Son protenas de peso molecular variable producidas por las

clulas inmunes.

Las principales citoquinas proinflamatorias son la IL-1, la IL-6

y el TNF alfa.

Las principales citoquinas antiinflamatorias son la IL-4 y la

IL-10.

Estrs, citoquinas y depresin

cerebro tiene su sistema inmunolgico y estas clulas

en condiciones normales producen citoquinas.
Por otro lado, ya dije que las citoquinas son protenas,
son protenas grandes, y todos aprendimos en nuestros estudios de medicina que molculas de ese peso
y tamao no pueden atravesar la barrera hematoenceflica. Sin embargo, esto no es cierto; las protenas
pasan a travs de las barreras del cerebro. Hay ciertos
mecanismos para que estas citoquinas pasen a travs
de la barrera hematoenceflica.
Por otro lado, se ha hecho la interesante observacin
que muchas citoquinas entran al cerebro a travs del
nervio vago, ascendiendo por l hasta el cerebro.
Tenemos, entonces, el sistema inmunolgico en la
periferia y tenemos al sistema inmunolgico en el
cerebro y tambin tenemos mecanismos por medio
de los cuales los inmunotransmisores y las citoquinas
llegan al cerebro, si sus niveles en sangre suben lo
suficiente.
Hoy en da se pueden identificar las clulas que conforman, especficamente, el sistema inmunolgico,
y que estaran involucradas en la depresin, en la
melancola. Tenemos marcadores especficos que nos
pueden ayudar a identificarlas.
Lo que es realmente importante es cmo estos cambios en la funcin inmunolgica se relacionan con los
neurotransmisores en el cerebro, cmo pensamos y
cmo tienen su injerencia en la depresin.
Cmo se relacionan el estrs, los neurotransmisores
y el eje HPA? El estrs acta en la corteza, luego, por

Cmo se producen las

citoquinas?

Las citoquinas estn producidas

por monocitos (IL-1, TNF),
macrfagos (IL-6, YNF) y por los
linfocitos NK (natural killers)
(IFN, IL-1).

Las citoquinas antiinflamatorias son producidas por las clulas Th 1 (IL-4), por monocitos,
macrfagos y clulas T (IL-10).

Las citoquinas son producidas por diferentes tipos

de clulas pertenecientes al sistema inmunolgico
que estn presentes en la periferia del organismo. En
efecto, en su produccin intervienen los monocitos
(IL-1, TNF), los macrfagos (IL-6 y TNF) y los linfocitos NK, (IFN e IL-1).
Hay diferentes tipos de linfocitos que producen las
citoquinas antiinflamatorias (IL-4), y clulas T que
producen otros tipos de interleuquinas como las IL-10.
En suma, existen poblaciones celulares diferentes en
el sistema inmunolgico. Cierto tipo de clulas parece
especializarse en la produccin e incremento del proceso inflamatorio (en ese caso decimos que sus clulas son proinflamatorias) otras, en cambio, actan en
forma inversa (en ese caso decimos que sus clulas
son antiinflamatorias).
Ustedes me preguntarn Cmo es que interrelaciona
todo esto? Estamos hablando acerca de las clulas
inmunolgicas que estn en la sangre pero pretende
referirse al cerebro? Cmo es que el cerebro se relaciona con, o contiene parte, del sistema inmunolgico? Voy a tratar de responder esas preguntas. Todos
sabemos que los inmunlogos ya hace tiempo descubrieron que tenemos macrobios y astrocitos en el
cerebro y que los macrobios actan de la misma forma
que los macrfagos en el sistema inmunolgico. El

Estrs, neurotransmisores
y eje HPA

Estrs cortex sistema lmbico

Ach + 5HT + IL-1 + CRF + GABA-

Hipotlamo

CRF+/AVP+

ACTH

Adrenales

Monocitos/macrfagos Cortisol

conexiones especficas, produce la liberacin de la

hormona del estrs, el CRF, que activa el sistema lmbico y esto produce un gran nmero de cambios en
los neurotransmisores. Una respuesta de estrs agudo
lleva a la activacin del hipotlamo. Luego sobreviene la liberacin de CRF que estimula la secrecin
del cortisol y el cortisol estimulando la secrecin de
adrenalina impacta en el sistema inmunolgico.

Cmo pueden las clulas

inmunes hablarle al cerebro?

Los astrocitos y la macroglia

actan en el cerebro como los
macrfagos y son parte del
sistema inmune.

Las citoquinas de la periferia

pueden entrar al cerebro va
la barrera hematoenceflica
del cerebro y por transporte
retroactivo va el nervio vago.

Las citoquinas proinflamatorias

activan el eje HPA liberando
CRF de las neuronas centrales.

Las citoquinas proinflamatorias

inducen al NOS y el COX 2 en el
cerebro (+NO y PGE2).

Pptidos endocrinos sobre las

clulas inmunes

ACTH, encefalinas, TSH, GH,

Prolactina, VIP, CRF, AVP.

Las clulas inmunes tambin

contienen receptores para la
noradrenalina, la serotonina y
la dopamina.

Otro aspecto importante, es la relacin entre el cerebro, el estrs y el sistema endocrinoinmunolgico.

Hay mltiples formas de comunicacin entre ellos,
maneras de decodificar la informacin, de hablarse
entre estos diferentes fenmenos y estructuras. Un
gran nmero de hormonas tienen receptores especficos inmunolgicos y no slo eso sino que tambin encontramos receptores de noradrenalina en las
clulas inmunolgicas. Hay regiones importantes del
cerebro sobre las cuales actan las citoquinas y receptores sobre los cuales acta el cortisol.
Y tambin hay receptores para hormonas y neurotransmisores en las clulas inmunolgicas. Existe
todo un complejo mecanismo entre el cerebro, la periferia, el mundo externo y el sistema inmunolgico.

Quiero resaltar que en el cerebro tenemos un sistema

inmunolgico muy rico que ha sido ignorado desde
hace tiempo: los astrocitos. Todos sabemos que las
citoquinas pueden ser producidas en el cerebro pero
tambin en la periferia y pueden activar los receptores apropiados en el cerebro. Otra cosa importante
es que en la respuesta al estrs crnico algunas de
estas citoquinas proinflamatorias estimulan an ms
la secrecin de cortisol y hacen que su concentracin
en los tejidos sea an mayor que en situaciones normales de estrs. Y otro cambio que se presenta es
que las citoquinas proinflamatorias que aumentan en
el cerebro estimulan la produccin de NO y PGE2 y
esto es muy importante para los mediadores antiinflamatorios.

Estrs, citoquinas y depresin

Cambios inmunolgicos en el estrs crnico y la depresin

Smith: teora de los macrfagos en la depresin (1991).

Hay activacin de macrfagos y clulas T.

Hay aumento en la fase aguda de las protenas (IL-6) que pueden inhibir la recaptacin
de 5HT.

Hay aumento de PGE2 (mediador proinflamatorio).

Los linfocitos NK (natural killers) disminuyen predisponiendo a infecciones virales, activacin de prooncogenesis, etc.

En los procesos biolgicos que subyacen a la depresin se producen cambios dramticos en el cerebro
que involucran un proceso inflamatorio y causan cambios en los neurotransmisores.
Hay otros cambios en el sistema inmunolgico como
consecuencia de la suba de las IL6 y esto implica el
transporte de IHT.
Los linfocitos NK bajan y eso predispone al individuo a infecciones y activa oncogenes, es decir, incrementa la posibilidad de tener cncer.

El otro aspecto importante que Smith postul en su

hiptesis, fue que comer pescado es bueno para mantener la salud. Ahora por qu dijo eso? No solamente
porque era una persona a la que le gustaba la aromoterapia y un tipo de vida saludable. Haba una razn
biolgica muy importante para afirmarlo y es porque
el pescado tiene grandes concentraciones de cidos
grasos N-3 y estos cidos son muy antiinflamatorios.
De hecho bloquean la sntesis de la IL-1 y tambin
reducen la sntesis de PGE2 en los tejidos, tanto en la
periferia como en el cerebro.
En algunos de nuestros propios trabajos, que vengo
realizando en ratas, no en seres humanos, con un
colega chino hace ya muchos aos, hemos hecho estudios sobre la modulacin de los cidos grasos del
cerebro para ver cmo inciden en los procesos inflamatorios en el cerebro y de hecho parece que hay
mucho contenido de cidos grasos N-3 en el cerebro
que ayudan a los mecanismos antiinflamatorios.

Inmunidad y depresin

Un alto contenido de aceite de

pescado en la dieta puede proteger
contra la depresin?

Las cidos grasos N-3 (por ejemplo

cido eicosapentaenoico) tiene
actividad antiinflamatoria, antagonista de IL-1 y reduce la sntesis de
PGE2.

Los cidos grasos N-3 tienen

actividad probablemente antidepresiva en un modelo animal de
depresin (Cai Song et al).

una enfermedad neurodegenerativa.

Actualmente la psicoinmunologa se
Hay evidencias de que la depresin es una
enfermedad neurodegenerativa?
interesa mucho en los resultados de
los trabajos que realizan los investiga La neurotoxicidad de los glucocorticoides (disminudores en neuropsicofarmacologa.
cin del volumen del hicopampo y la corteza).
Otra cosa importante que ya es conocida es la Indolamina 2-4 dioxigenasa
Neurotoxicidad de citoquinas proinflamatorias.
(IDO) que se encuentra en el hgado,
en los glbulos blancos y en el cerebro
La demencia como resultado de depresin no
tratada.
y que activa el triptofano y la kinurenina y priva al cerebro de serotonina.
En consecuencia, cada situacin que
aumenta la actividad de esta enzima
priva al cerebro de un neurotransmisor muy importante. El estrs aumenta la IDO y priva
Si ustedes estudian por medio de neuroimgenes a
al cerebro de serotonina.
un paciente que no ha sido tratado, o ha sido tratado
Los productos finales de fenmeno son dos sustaninsuficientemente de una depresin, comprobarn un
cias: la kinurenina y el cido quinolnico. El cido
aumento en el tamao de los ventrculos cerebrales
quinolnico acta, particularmente, en el cerebro y
y si verifican el volumen del hipocampo vern que
mata a las clulas cerebrales. En otras palabras, el
disminuye; estos fenmenos pueden vincularse con
cido quinolnico es una neurotoxina resultante del
la neurotoxicidad de los glucocorticoides. Tambin
estrs crnico.
se pueden ver cambios en la estructura cerebral que
Esto nos lleva a decir que la neurodegeneracin est
estn relacionados con el aumento del proceso inflacausada por una sobreactividad de las glndulas supramatorio debido a la neurotoxicidad de las citoquinas
rrenales y tambin por una sobreactividad del sistema
proinflamatorias. Otra cuestin importante es la preinmunolgico.
disposicin a la demencia causada por la depresin
Si esto fuera cierto, podramos postular que las drogas
no tratada. Por todo ello es que en el grupo con el cual
antiinflamatorias no esteroides deberan ser neuroestoy trabajando en la universidad, estamos muy inteprotectoras y deberan, por lo tanto, tener una accin
resados en estudiar la degeneracin y la regeneracin
antidepresiva.
neuronal; y tenemos la hiptesis de que la depresin es
Neurodegeneracin, disfuncin serotoninrgica y depresin

Indolamina 2-4 dioxigenasa (IDO) activa el triptofano, la va kinurenina y disminuye la

serotonina en el cerebro.

La actividad de la IDO aumenta en el cerebro y la periferia como consecuencia del estrs

crnico y tambin aumenta en la depresin.

Las citoquinas proinflamatorias activan la IDO.

El producto final de la va kinurenina es el cido quinolnico.

El cido quinolnico es una neurotoxina, activa el NMDA y los receptores de glutamato.

10

Estrs, citoquinas y depresin

Ese es el principal efecto de la administracin crnica. Por qu digo sto? Cules son los datos en los
que me apoyo? Porque este efecto se puede verificar
artificialmente, se pueden producir estos antagonistas
glucocorticoides que bloquean la sntesis de cortisol
en las suprarrenales y en los pacientes con depresin
mayor tienen un efecto antidepresivo. Hay un gran
nmero de drogas que se estn produciendo especficamente como antagonistas de los receptores a glucocorticoides tipo 2.
La otra cuestin interesante es que parece que los
antidepresivos bloquean la secrecin de citoquinas
proinflamatorias lo cual se sugiere que est relacionado con los mecanismos implicados en la depresin. Por ltimo, lo ms importante, es que aumentan
la secrecin de citoquinas antiinflamatorias; en otras
palabras, los antidepresivos actan como drogas antiinflamatorias en el cerebro.

Qu tienen que ver los antidepresivos con los sistemas

endocrino e inmune?

Sensibilizan los receptores centrales a glucocorticoides de

tipo 2 disminuyendo la liberacin de CRF y reduciendo la
sntesis adrenal de glucocorticoides.

Los antagonistas glucocorticoides (por ejemplo ketoconazol, metirapona) tienen efectos

antidepresivos.

Los antidepresivos disminuyen

la liberacin por los macrfagos de citoquinas proinflamatorias.

Los antidepresivos aumentan

la liberacin de citoquinas
antiinflamatorias.
Los antidepresivos son
moduladores de las
monoaminas?

Pero, me dirn ustedes, los antidepresivos no tienen

nada que ver con el sistema inmunolgico. Hasta
ahora, efectivamente, todos dicen que los antidepresivos actan modificando los niveles sinpticos de
serotonina y noradrenalina. Entonces Cmo actan,
en realidad, estas drogas?
Es una evidencia que surge de una larga prctica que
la actividad de los antidepresivos se manifiesta luego
de la administracin crnica. En efecto, nunca se
obtiene un efecto de los antidepresivos a los dos o
tres das de tratamiento. Por el contrario, para obtener
un efecto es necesario administrarlos por varios das
o semanas y, frecuentemente, meses. Entonces, Qu
es lo que pasa, realmente, con los antidepresivos?
Principalmente lo que hace un antidepresivo es resensibilizar los receptores a glucocorticoide de tipo 2 y
eso hace que el mecanismo de retroalimentacin funcione nuevamente, lo cual lleva a que no se segregue
ms ACTH y eso resulta en que las suprarrenales no
produzcan excesivo cortisol.

11

S, pero no son primariamente

moduladores de la funcin
monoaminrgica.

Corrigen los sistemas inmunolgico y endocrino disfuncionales.

Actan sobre la expresin

gentica, estimulando la expresin del factor de crecimiento
de los nervios (BDNF) y por lo
tanto facilitan el crecimiento
(brote) neuronal.

De esta manera, los antidepresivos actan restaurando la

plasticidad sinptica.

Bueno, me pueden decir que todo esto es muy interesante, pero dnde queda todo lo que conocemos
acerca de la serotonina y la noradrenalina Es que ya
no vienen al caso? S que vienen al caso, por supuesto
que vienen al caso. Pero entonces Los antidepresivos
funcionan principalmente como moduladores? O los
cambios en la neuromodulacin son efectos secundarios de todos los cambios endocrinos e inmunolgicos
que he mencionado antes? Lo que estamos pensando
ahora es que los antidepresivos corrigen primariamente los problemas inmunolgicos, es decir, favorecen la neurogensis y, en consecuencia, mejoran

las funciones reparadoras de las neuronas. Cuando

se le administra a alguien fluoxetina, por ejemplo, lo
que en realidad mejora es una actividad de regeneracin de las terminales colaterales de los neuronas,
las cuales hacen nuevos contactos bajo el efecto del
antidepresivo y eso se relaciona con los factores de
crecimiento nervioso. Entonces, la accin de los antidepresivos produce cambios en los mecanismos de
plasticidad neuronal y cuando todo el mecanismo
empieza a funcionar de nuevo, entonces los neurotransmisores vuelven a funcionar.

Usted puede obtener la versin completa

de este trabajo,
va internet, ingresando a la pgina
www.gador.com.ar,
en la seccin Novedades.
Los trabajos citados en Referencias,
puede solicitarlos por correo electrnico a
psyline@gador.com.ar
o bien pedirlos al APM Gador
que habitualmente le visita.

12

Estrs, citoquinas y depresin

Conclusiones

La psicoinmunologa est concentrando la atencin sobre las interconexiones entre los

cambios inmunoendcrinos, los neurotransmisores y el comportamiento.

La psicoinmunologa est planteando nuevas posibilidades para el desarrollo de antidepresivos al demostrar la importancia de un sistema inmunoendcrino desregulado como
factor causal en la depresin.

Ustedes se preguntarn porqu estoy tan apasionado

con la psicoinmunologa. La razn es que considero
que los estudios que realizan los psicofarmaclogos
en el cerebro, su afn por medir variables y dems
recursos que utilizan, han permitido muchos avances
pero no alcanzan para comprender verdaderamente lo
que hacen los antidepresivos sobre los pacientes. En
1983 comenzamos a trabajar junto con los psiquiatras, a estudiar a los pacientes y a medir la actividad
del sistema inmunolgico. As fue como llegamos a la
psicoinmunologa, simplemente por accidente. Esta
perspectiva nueva que otorga la psicoinmunologa es
muy til y abre puertas a nuevos desarrollos aunque,
lamentablemente, con frecuencia se la ignora en psiquiatra. En los ltimos cincuenta aos ha habido un
extraordinario desarrollo de la neurociencia pero no
mejoramos la eficacia y la comprensin de los fenmenos que tratamos. Tenemos la mente fija sobre
estas drogas antidepresivas como los inhibidores de la

recaptacin de la serotonina. Tendramos que comenzar a mirar ms all. La razn por la cual estoy
tan interesado en estas investigaciones es porque
me permiten pensar hiptesis que relacionan la clnica mdica con la endocrinologa, la cardiologa, la
psiquiatra, la inmunologa. La psicoinmunologa es
una disciplina que est unificando el pensamiento en
medicina. Y esto es as porque nos permite volver
a una comprensin holstica del paciente, es decir,
entenderlo como una persona en su compleja e interrelacionada totalidad, superando las miradas fragmentadas debidas a la superespecializacin de los
mdicos que lo reducen a una coleccin de sntomas. La psicoinmunologa intenta sintetizar todas las
variables y sistemas en juego. Primero fue ignorada,
despus sufri oposiciones, ahora se la considera evidente por s misma. Les dejo estas inquietudes y
muchas gracias por su atencin.

13

Leonard BE. Son las citoquinas proinflamatorias la causa de enfermedad psiquitrica?

Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5(s1)
El estrs es el factor ms importante en el desencadenamiento de la depresin temprana
y de la esquizofrenia. Existe evidencia de que la inmunosupresin y la inmunoactivacin ocurren
en la depresin y en la esquizofrenia. En la esquizofrenia aguda, por ejemplo, la citoquina plasmtica proinflamatoria IL-2, y su receptor, es alcanzada junto con IL-2 y su receptor soluble. Estos
cambios pueden actuar como marcadores especficos en la descompensacin psictica reciente
(Mueller N, Ackenheil M; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 1998; 26:1-33.). En la depresin
mayor, ocurren cambios en el subconjunto de clulas T y una disminucin en las medidas no especficas de la funcin inmune (ej.: decrecimiento de la actividad NKC y proliferacin de clulas T) lo
cual puede reflejar la hipercortisolemia. Sin embargo, hay tambin un incremento de las citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 TNF-alfa) y de protenas de la fase aguda sugiriendo inmunoactivacin. Los tratamientos antidepresivos efectivos normalizan estas respuestas (Maes M, Smith R,
Scharpe S; Psychoneuroimmunol 1995; 20:111-116). Ciertos hallazgos indican que los cambios en la
funcin inmune pueden estar relacionados, causalmente, con los sntomas de depresin y esquizofrenia (Song C, Leonard BE (2000) Fundamentals of Psychoneuroimmunology. John Wiley and Sons,
EK.).

Leonard BE, Song C. Cambios en el sistema inmune en modelos de depresin en roedores.

Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5(4):345-56
Esta revisin resume algunas de las evidencias que implican un aumento en la secrecin
perifrica y central de las citoquinas proinflamatorias en los cambios de comportamiento vistos
en algunos modelos de depresin de estrs inducido y lesin cerebral. A continuacin de una consideracin del rol de las citoquinas en la periferia y el cerebro, se presenta evidencia que sugiere
que las citoquinas proinflamatorias alteran la funcin de los neurotransmisores monoaminas que
estuvieron implicados en el estrs y la depresin mayor. Estos cambios ocurren en presencia de
concentraciones elevadas de glucocorticoides que sugieren que la activacin inmune se correlaciona con una disminucin en la sensibilidad de los receptores glucocorticoides sobre las clulas
inmunes adems de los que ocurren en el cerebro. La revisin concluye con una breve exposicin
sobre distintos modelos de depresin en roedores en los que se ha demostrado la evidencia de la
activacin inmune.

14

Estrs, citoquinas y depresin

Castanon N, Leonard BE, Neveu PJ, Yirmiya R. Efectos antidepresivos sobre la produccin y
la accin de las citoquinas. Brain Behav Immun 2002;16(5):569-74
Hay analogas intrigantes entre muchos aspectos de la depresin y las respuestas psicolgicas y comportamentales a la infeccin, que estn mediadas por los efectos en el cerebro de
las citoquinas. Estas observaciones sugieren que la depresin puede ser considerada como un
trastorno psiconeuroinmunolgico donde un aumento central de las citoquinas proinflamatorias
puede tener consecuencias adversas sobre la actividad funcional de los sistemas neuroqumico
y neuroendocrino implicados en los sntomas del trastorno. De acuerdo a esta hiptesis, los efectos teraputicos de los antidepresivos deberan ejercerse, al menos parcialmente, por la atenuacin de la expresin cerebral y/o las acciones de las citoquinas proinflamatorias. A pesar de sus
limitaciones inherentes, los modelos animales de depresin estn basados en analoga comportamentales y farmacolgicas con los sntomas observados en humanos, representan la mejor herramienta disponible para probar esta hiptesis e investigar los mecanismos de los efectos inmunes
de los antidepresivos. El tratamiento con distintas clases de antidepresivos, efectivamente confiri proteccin contra los cambios biolgicos y en la conducta de tipo depresivo inducidos por las
citoquinas. Este perfil antiinflamatorio puede deberse a alteraciones en el equilibrio entre citoquinas pro/antiinflamatorias. Los mecanismos que subyacen a estos efectos de los antidepresivos
son desconocidos hasta el momento, pero la literatura disponible sugiere varias posibilidades,
incluyendo las acciones sobre distintas molculas que representan potenciales mediadores de los
trastornos del nimo inducidos por las citoquinas. Los estudios resumidos en esta revisin han
abierto nuevas perspectivas tanto en la patofisiologa de la depresin como en la farmacologa
de los antidepresivos. Todava queda por dilucidar si sus efectos inmunes demostrados son efectos
colaterales o parte significativa de su actividad clnica.

Leonard BE. Estrs, depresin y la activacin del sistema inmune. World J Biol Psychiatry
2000; 1(1):17-25
El estrs y la depresin han sido asociados con el empeoramiento de la funcin inmune y
el aumento de la susceptibilidad del paciente hacia las enfermedades infecciosas y el cncer. Inicialmente se pensaba que la hipercorticosolemia originaba una supresin de la funcin inmune,
ahora parece que los cambios adaptativos que resultan del estrs crnico y la depresin llevan
a una hipoactividad de los receptores a glucocorticoides sobre las clulas inmunes y las regiones
lmbicas del cerebro. Actualmente se piensa que la depresin est asociada con la activacin de
algunos aspectos de la inmunidad celular que resultan en la hipersecrecin de citoquinas proinflamatorias y en la hiperactividad del eje hipotlamo-pituitario-adrenal.
Hay tambin evidencia experimental que muestra que esta activacin inmune induce en roedores
cambios de comportamiento y neuroqumicos de tipo de estrs, que sustenta la hiptesis de
que la hipersecrecin de citoquinas proinflamatorias est implicada en la patogenia de la depresin. Esta revisin intenta mostrar cmo estn integrados los sistemas inmune, endocrino y los
neurotransmisores y cmo el resultado de esta integracin puede estar involucrado a nivel causal
en la etiologa de la depresin.

15

Leonard BE. Cambios en el sistema inmune en la depresin y la demencia: efectos causales o co-incidentales? Int J Dev Neurosci 2001; 19(3):305-12
En la actualidad, es ampliamente aceptado que el estrs psicolgico y la enfermedad psiquitrica pueden comprometer la funcin inmune. Adems, los mecanismos por los cuales ocurren estos cambios probablemente estn asociados con las actividades de las citoquinas y otros
mediadores inflamatorios del sistema inmune de los que se conoce que inician cambios en la conducta. Esta revisin tiene el objetivo de resumir la evidencia experimental y clnica que involucra a
las citoquinas proinflamatorias en los cambios patolgicos que se han visto en la depresin mayor
y en la enfermedad de Alzheimer.
En la depresin mayor, la evidencia que se provee demuestra que ocurre tanto activacin ( macrfagos, de protenas de fase aguda) como inhibicin (de los Linfocitos NK) del sistema inmune.
Muchos de los cambios en el comportamiento observados en la depresin son simulados por tres
citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF-alfa), que pueden producir su impacto en el cerebro
activando la ciclooxigenasa, la sntesis de cido ntrico y la liberacin del factor de liberacin de
corticotrofina. Los tratamientos antidepresivos efectivos atenan en gran medida los cambios
inmunes, aumentando la posibilidad de que la normalizacin de la funcin biognica amino central que est involucrada en la causa de la depresin pueda ser secundaria a la de las citoquinas
proinflamatorias. Con respecto a la enfermedad de Alzheimer, si bien las causas son desconocidas,
hay evidencia tanto clnica como experimental que sugiere que los procesos inflamatorios en el
cerebro causados en particular por el TNF-alfa junto con el aumento subsecuente de radicales
libres, son instrumentales en la causa de los cambios patolgicos que subyacen a esta enfermedad. La evidencia a favor de la hiptesis inflamatoria est apoyada por el hallazgo de que las
drogas antiinflamatorias no esteroides retrasan la progresin de la enfermedad. Aunque se necesita ms investigacin en las interrelaciones entre las distintas citoquinas proinflamatorias y los
cambios de comportamiento invocados en la depresin mayor y la enfermedad de Alzheimer, la
hiptesis inmunolgica ha sido importante para estimular nuevos conceptos con respecto a las
causas de los cambios patolgicos en estas enfermedades y cmo los tratamientos con drogas
efectivas pueden atenuarlos.

OTRAS REFERENCIAS
Stress and Depression. New York, Plenum, 1999, pp 251-265
Leonard BE, Song C. Stress, depression, and the role of cytokines. Adv Exp Med Biol 1999; 461:251-65

Connor TJ, Leonard BE. Biological markers of depression. In:

Handbook of Experimental Pharmacology, Antidepressants:
Current and Future Perspectives, J.P. Feighner, S.H. Preskorn
and C. Y. Stanga (Eds)., Springer Verlag. Vol 57, 2003 (In
Press).

Connor TJ, Leonard BE. Depression, stress and immunological

activation: the role of cytokines in depressive disorders. Life
Sci 1998; 62(7):583-606

Connor TJ, Kelliher P, Shen Y, Harkin A, Kelly JP, Leonard BE.

Effect of subchronic antidepressant treatments on behavioral,
neurochemical and endocrine changes in the forced-swim
test. Pharmacol Biochem Behav 2000; 65(4):591-597.

Leonard BE, Song C. Stress and the immune system in

the etiology of anxiety and depression. Pharmacol Biochem
Behav 1996 May; 54(1):299-303

Connor TJ, Song C, Leonard BE, Anisman H, Merali Z. Stressor-induced alterations in serotonergic activity in an animal
model of depression. Neuroreport 1999; 10:523-528.

Leonard BE, Miller K.(Eds): Stress, the Immune System and

Psychiatry J Wiley, Chichester,1994

Leonard BE, Song C: Stress, depression and the role of cytokines; in Dantzer R, Wollman EE, Yirmiya R (eds): Cytokines,

16