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Anemia Infiammatoria

(Sideroacrestica o delle malattie


croniche)
Luciano Masini
Ematologia
ASMN/IRCCS
Reggio Emilia

Maria Brini
Ordine dei Medici
Reggio emilia

14/03/2012

Scuola Formazione
Medicina Generale

Regolazione della produzione di epcidina in corso di infiammazione


1. Linfiammazione stimola la produzione di IL-6 da parte dei macrofagi
2. La IL-6 agisce sugli epatociti inducendo la produzione di epcidina
3. Lepcidina inibisce la ferroportina e il passaggio del ferro nel sangue con
conseguente sideropenia

EPCIDINA
E una proteina prodotta dal fegato in risposta a stimoli infiammatori e
modula lassorbimento intestinale del ferro, il riciclo dai macrofagi e il
passaggio nel sangue dagli epatociti

EPCIDINA
COME FUNZIONA
L'epcidina svolge la sua azione legandosi ad un'altra proteina chiamata
FERROPORTINA che regola l'uscita di ferro dalla cellula della mucosa
intestinale e dalle cellule "di deposito" al sangue.

Quando l'epcidina presente, si lega alla ferroportina, ne limita la


funzione e blocca quindi l'uscita di ferro nel sangue.
Quando l'epcidina assente accade l'inverso.

Nell'anemia delle malattie croniche, la produzione di epcidina


alta e di conseguenza:

1. il ferro rimane bloccato nei macrofagi


2. non arriva il segnale di rilascio alla ferritina
3. l'assorbimento intestinale inibito

IN CORSO DI INFIAMMAZIONE, LEPCIDINA IMPEDISCE


CHE IL FERRO ARRIVI AL MIDOLLO OSSEO

ANEMIA INFIAMMATORIA

Il ferro presente nellorganismo ma


non viene messo a disposizione in
quantit sufficiente per la produzione
di emoglobina

Comparazione Valori sideremia, Hb, ferritina, transferrina %tSAT,


PCR, epcidina normali e in AI
Valori plasmatici

Normale

Emoglobina (g/dl)

14-18

Sideremia (mcg/dl)

55-165

% TSAT

20-45

Ferritina (mcg/l)

40-160

Epcidina (ng/ml)

110

PCR (mg/l)

5-10

Anemia infiammatoria

< 20%
>200 (2500)

Il metodo migliore per individuare un deficit funzionale di ferro la


percentuale di saturazione della transferrina TSAT

La stessa terapia con EPO diventa inutile in questo caso


Con conseguente aumento dei costi e nessuna risoluzione

RESISTENZA ALLERITROPOIETINA
In particolare, valori elevati di proteina C reattiva (PCR) vengono
riscontrati spesso nei pazienti in emodialisi che necessitano di dosi pi
elevate di EPO
In questi pazienti, oltre alla PCR, risultano elevate altre citochine proinfiammatorie come linterleukina-6 (IL-6), la quale presenta valori da 8
a 10 volte maggiori

CAUSE DELL ANEMIA IN PAZIENTI ONCOLOGICI


La prevalenza di anemia nei pazienti affetti da cancro varia con il tipo di
tumore.
Studi dimostrano che lanemia aumenta con la dimensione della neoplasia,
con lo stadio di avanzamento della malattia e con let del soggetto.

Cause:
Meccanismi infiammatori
Perdite di sangue gastrointestinali
Alterazione dei processi
eritropoietici
Emolisi autoimmuni
Deficit nutrizionali (Ferro e
vitamine)

INCIDENZA DELL ANEMIA PER TERAPIA

DAddosio 2009

La patogenesi dell'anemia cronica da cancro rappresentata


dall'interazione delle cellule tumorali con il sistema immunitario, in
particolar modo con quello macrofagico.
Lalterazione della attivit dei macrofagi porta ad un aumentato rilascio
di fattori mielosoppressivi e di citochine infiammatorie.
Le linfochine (IL-1, TNF, IFN gamma) sarebbero capaci di ridurre sia la
risposta del midollo osseo all'eritropoietina, che la produzione di EPO a
livello renale, con conseguente abbassamento dell'eritropoiesi.

IL 50% DEI PAZIENTI TRATTATI CON EPO NON RISPONDE ALLA TERAPIA

Inoltre stimolano la sintesi di epcidina che sequestra il ferro nelle cellule


(aumentata ferritinemia).

CONSEGUENZE DELLANEMIA IN PAZIENTI ONCOLOGICI

Lanemia, indotta o aggravata dal trattamento, ha un impatto


negativo sulla prognosi, indipendentemente dal tipo neoplasia

Una prima conseguenza la cosiddetta FATIGUE

CORRELAZIONE TRA FATIGUE E ANEMIA


Spivak et al. The Onocologist 2009

L Anemia accentua la fatigue nei pazienti con tumore.


La fatigue influenza la risposta alla terapia.

Trattamento
dell Anemia da Malattie
Croniche

COME SI INTERVIENE ALLORA ?


Somministrazione di ferro orale o endovena
Ancora oggi non esistono dati certi su quale
sia la via migliore
Con il ferro tradizionale per os il problema non si risolve
Le cose vanno un po meglio quando si pu fare il ferro i.v.
ma alto il rischio tossicit

TERAPIA MARZIALE ENDOVENA


I pazienti che hanno ricevuto il ferro endovena mostrano
concentrazioni maggiori di ferro, ferritina e TSAT.
Ma presentano anche un aumento dei marker infiammatori PCR,
IL-6, TNF-alfa

Diversi studi dimostrano che lattivit infiammatoria pi marcata


nei pazienti che subiscono la somministrazione di ferro i.v., con
conseguente innalzamento dei livelli di epcidina
Jairam et al 2010

TERAPIA MARZIALE ENDOVENA


Un altro costante effetto collaterale di questa via di
somministrazione , ovviamente, il rischio di sovraccarico di
ferro
Questo causa danni ossidativi al fegato, al cuore, ai reni, e
una maggiore incidenza di infezioni

Henry, The Oncologist 98

EFFICACIA DI
FERRO PIROFOSFATO
LIPOSOMIALE
1. ASSORBIMENTO INTESTINALE
Il liposoma bypassa il blocco dellassorbimento
intestinale indotto dallepcidina.
il ferro liposomiale segue una
diversa via di assorbimento
attraverso le cellule M

EFFICACIA DI
FERRO PIROFOSFATO
LIPOSOMIALE
2. FERRITINA SATURA
Il ferro pirofosfato resta legato alla transferrina.
Cos il ferro viene ceduto direttamente al midollo osseo dalla
transferrina.
Il ferro pirofosfato ha una maggiore affinit per la
transferrina rispetto agli altri sali di ferro
E facilita lo scambio del ferro dalla transferrina alle altre
proteine
Gupta et al, 1999
Konopka, 1981

FERRO
PIROFOSFATO
La presenza del gruppo pirofosfato induce il passaggio del ferro dalla
transferrina alle altre proteine (ferritina inclusa) cosa che altri sali di
ferro non fanno o molto marginalmente
Nel caso in cui la ferritina sia satura (infiammazione) probabile che
il ferro (pirofosfato) sia rilasciato ad altre proteine o direttamente al
midollo osseo

Gupta et al, 1999


Konopka, 1981

EFFICACIA DI
FERRO PIROFOSFATO
LIPOSOMIALE

DOPPIO VANTAGGIO
NELLA ANEMIA INFIAMMATORIA
1. La tecnologia liposomiale supera il blocco intestinale
2. Il ferro pirofosfato, una volta libero, ha una maggiore
affinit per la transferrina