FACTORES GENETICOS RELACIONADOS CON LA ENFERMEDAD

PERIODONTAL

a) PANORAMA DE LOS DISEOS EXPERIMENTALES GENETICOS

El cdigo gentico peculiar de cada persona est contenido en la
secuencia de bases de nucletidos (adenina, timina, citosina y guanina);
dichas bases constituyen el cido desoxirribonucleico (DNA). El genoma
humano consiste en ms de 3 mil millones de pares de bases,
contenidas en 22 pares de cromosomas, denominados autosomas, y dos
cromosomas

sexuales.

Los

genes

son

secuencias

de

bases

de

nucletidos contenidas en segmentos no contiguos llamados exones. Los

exones proporcionan la plantilla de DNA para la sntesis siguiente de
polipptidos que regulan todos los procesos de desarrollo, fisiolgicos e
inmunolgicos del organismo. Estimaciones recientes indican que el
genoma humano contiene alrededor de 25 000 a 35 000 genes.
La composicin gentica de un organismo se denomina genotipo, y el
conjunto de sus rasgos o caractersticas se llama fenotipo. El fenotipo
est determinado por la interaccin de los genes y el ambiente. Los
rasgos y enfermedades pueden depender de un solo gen (monognicos),
varios

genes

(oligognicos)

muchos

genes

(polignicos).

Las

enfermedades cuyas causas comprenden factores genticos y del

ambiente se llaman multifactoriales. La mayora de las enfermedades
comunes es multifactorial.
La ubicacin especfica en los cromosomas se denomina locus y las
variaciones en la secuencia de nucletidos en un locus determinado se
llaman alelos. Para un locus determinado, se considera que un individuo
es homocigoto si los alelos son idnticos en cromosomas homlogos, o
heterocigoto si los alelos son diferentes. Algunos alelos se relacionan
con cambios profundos en el fenotipo, en tanto que otros no tienen
efectos evidentes. Quiz las diferencias fenotpicas en la poblacin sean

causadas por los efectos de los alelas en la regin que codifica a un gen
o en regiones adyacentes no codificantes que controlan la transcripcin
o expresin del gen.
El trmino marcador gentico se refiere a cualquier gen o secuencia de
nucletidos que pueden ubicarse en un sitio o regin especfica de un
cromosoma. Desde el punto de vista epidemiolgico gentico, es posible
usar cualquier marcador que sea lo suficientemente polimrfico o
variable en la poblacin para rastrear o localizar el alelo de la
enfermedad
En el caso de las enfermedades periodontales, entre los factores de
riesgo ambientales importantes se encuentran los microorganismos
anaerobios gramnegativos, el hbito de fumar y la mala higiene bucal.
La teora de que los genes influyen en la susceptibilidad a las
enfermedades

comunes,

como

la

periodontitis,

no

es

nueva

ni

revolucionarla. En vista de sus causas y patogenia complejas, las

variaciones en el nmero o combinacin de los genes que controlan el
desarrollo de los tejidos periodontales o la competencia de los sistemas
inmunolgicos celular y humoral podran afectar el riesgo de un
individuo para contraer la enfermedad. De hecho, los crticos podran
argumentar que cada rasgo y enfermedad tiene tal vez alguna variacin
gentica y que la mera confirmacin de este hecho tiene poco o ningn
valor prctico. Una vez establecida la base gentica para una
enfermedad, tiene igual importancia determinar qu alelas tienen un
efecto medible sobre el fenotipo y si es posible mejorar la prevencin, el
diagnstico o el tratamiento de la enfermedad una vez identificados los
alelas de la enfermedad. El primer punto se puede encarar en forma
sistemtica, pero no trivial. El ltimo problema es ms complejo, y se
requieren debates sobre aspectos cientficos, ticos y de salud pblica.

b) ESTUDIOS DE GEMELOS
La influencia relativa de los facto res genticos y del ambiente en las
enfermedades complejas se estima usando datos provenientes de
gemelos. En los estudios clsicos en gemelos, se comparan gemelos
monocigotos y dicigotos criados juntos para estimar los efectos de los
genes compartidos. Los gemelos monocigotos (MZ) son genticamente
idnticos, en tanto que los dicigotos (DZ) o mellizos comparten por
trmino medio el 50% de sus genes. Para los rasgos binarios (presentes
o ausentes) se infiere un efecto gentico si la tasa de concordancia
positiva, o porcentaje de pares de gemelos en los que ambos gemelos
estn afectados, es mayor para gemelos MZ que DZ.
Para las medidas continuas, como la profundidad del sondeo periodontal
o la prdida de insercin, se calculan las correlaciones intraclase. Estas
correlaciones reflejan la variacin entre pares de gemelos en relacin
con la variacin dentro de los pares. En forma caracterstica, los datos
en gemelos se usan para estimar la heredabilidad, que es la proporcin
de variacin fenotpica atribuida a la variacin gentica.
La heredabilidad tambin se estima a partir de gemelos MZ que son
separados al nacer y se cran as. Debido a que no comparten un
ambiente comn, las similitudes entre estos gemelos se podran atribuir
a los efectos de los genes compartidos.
c) ENLACE Y ASOCIACION
El enlace (linkage) y asociacion se usan para mapear los
alelos
de
la
enfermedad
en
regiones
especficas
de
los
cromosomas.
En estos estudios se utiliza una caracterstica peculiar de la manera en que los
alelos se separan (segregan) durante la meiosis. Durante la gametognesis, las
clulas diploides (que contienen 2N copias de cada alelo) se dividen para
transformarse en haploides ( que contienen una sola copia de cada alelo
original). La probabilidad de que dos alelos de diferentes loci se recombinen (lo
aial se denomina recombinacin o crossover) es generalmente proporcional a
la distancia entre ellos. Dos alelos seleccionados al azar en el genoma quiz se
recombinen, y la probabilidad de que dos alelos maternos o paternos se
transmitan juntos a la descendencia es del SOK. Los alelos ubicados en loci
3

cercanos, sin embargo, tienden a segregarse juntos, es decir, estn enlazados.

A partir de la identificacin de marcadores genticos que se segregan con los
alelos de la enfermedad, los investigadores infieren la ubicacin putativa de los
alelos de la enfermedad. No es necesario que el mismo alelo del marcador sea
transmitido con el alelo de la enfermedad a todas las familias afectadas, y un
marcador que esta enlazado al alelo de la enfermedad dentro de una familia
puede no estar asociado con la enfermedad en la poblacin. Las asociaciones
allicas (desequilibrio de enlace)
Ocurren cuando el mismo alelo marcador esta enlazado a la enfermedad en
mltiples familias. En los estudios de enlace se usan juegos de familias o
genealogas con mltiples individuos afectados.
Se determinan los genotipos de los miembros de las familias afectadas y no
afectadas y se usan modelos estadsticos complejos para determinar si los
alelos del marcador y de la enfermedad se segregan conjuntamente en las
familias segn un modelo de herencia determinado. Los parmetros que deben
especificarse en el modelo son el modo de herencia, la frecuencia del alelo
marcador en la poblacin y la penetrantica de la enfermedad. La variable
estadstica de conjunto que se usa para la evaluacin del enlace es el puntaje
del logaritmo de la probabilidad ; que es una medida de la probabilidad de que
los alelos del marcador y la enfermedad estn enlazados o no a una tasa de
recombinacin determinada. Aunque los estudios sobre el enlace se realizan
por lo regular para rasgos cualitativos o enfermedades, ya hay mtodos para
evaluar dicho enlace para rasgos o medidas cuantitativos. Una vez que se ha
establecido el enlace para una regin en particular la tarea de identificar el
verdadero alelo de la enfermedad o su mutacin est lejos de ser sencillo. El
enlace puede detectarse si los alelos del marcador y de la enfermedad estn
dentro de una distancia de 20 a 30 centimorgan entre s.
En los seres humanos 1 cM representa aproximadamente un milln de bases de
nucletidos debido a que el acomodo en secuencia de 20 a 30 millones de
pares de bases en busca de mutaciones sigue siendo una tarea ciclpea en la
actualidad, se usa el mapeo fino del marcador para afinar con mayor precisin
las
regiones
de
inters.
Por
fortuna
en
vista
del rpido progreso en la descodificacin
del
genoma
humano,
pronto ser posible
identificar
los
genes
candidatos
cercanos para ser estudiados una vez que se establece el enlace.
Para probar la existencia de asociaciones (desequilibrio de enlace) se compara
la frecuencia de alelos que se encuentran en un locus determinado entre los
sujetos con la enfermedad (casos) y controles sanos tomados de la misma
poblacin. Aunque por lo regular se usan en epidemiologia gentica, Los
resultados de los estudios de casos y controles se deben interpretar con
cautela. Una asociacin no necesariamente implica una relacin biolgica entre
la enfermedad y un ciclo, quiz algn componente ambiental es el que hace
que
tanto
el
marcador
como
la
enfermedad
aumenten
en la poblacin, o una diferencia no identificada en la composicin racial o
4

tnica de los casos y controles, o sencillamente al azar. El hallazgo de un

verdadero desequilibrio de enlace en una poblacin no autctona y apareada al
azar implica que los alelos de la enfermedad y del marcador estn ubicados
muy cerca uno de otro cromosoma.
Las asociaciones (el desequilibrio de enlace) sugieren que la presencia de un
alelo confiere riesgo para la enfermedad dentro de un ambiente definido. Esta
ltima
condicin
es
esencial
cuando
se
analizan
enfermedades multlfactoriales comunes como la periodontitis. Ios alelos que se
usan para predecir la enfermedad en una poblacin podra no ser tiles en
otras poblaciones o incluso en la misma poblacin cuando se expone a
ambientes marcadamente diferentes. Por ejemplo, supngase que un gen que
influye
en
la
respuesta
humoral
a
una
clase
particular
de
antgenos bacterianos es polimrfico en la poblacin. Los individuos con el
alelo
de
baja
respuesta
o
de
la
enfermedad,
no
son capaces de detener de modo efectivo el desarrollo de microorganismos
patgenos que expresan estos antgenos. En presencia de los patgenos, los
individuos con el alelo de baja respuesta sufren la enfermedad. Por
otro lado, podria no exist!r relacion alguna entre la enfermedad y este alelo en
poblaciones en que las bacterias en cuestion son raras o nunca estan
presentes,
Por lo tanto,
la
idea
de
alelos
de
"alto riesgo" puede ser especiftca para un ambiente determinado.

ENFERMEDADES PERIODONTALES
DE INICIO TEMPRANO
Las enfermedades periodontales de inicio temprano (EPIT)
constituyen
un
grupo de enfermedades La periodontitis prepuberal, juvenil y rpidamente
progresiva que ocurren en los nios, adolescentes y adultos jvenes. La
destruccin periodontal es mayor en las LPIT que en la forma ms comn del
adulto o crnica. Aunque los diagnsticos se basan en criterios clnicos y
radiogrficos, los perfiles
inmunolgico y microbiolgico pueden variar en forma sustancial dentro de las
subformas. Esta variabilidad complica la busqueda de los alelos de la enfermed
ad porque tal vez existen causas mltiples del mismo fenotipo (heterogeneidad
etiolgica)
y
factores
de
riesgo
gentico
diferentes
que actan en subpoblaciones distintas (heterogeneidad gentica). Hasta la
fecha el poder estadstico
de la mayora gentica de los estudios de EPIT es
inadecuado para resolver la sustancial heterogeneidad gentica. La
variabilidad en la presentacin clnica de estas enfermedades y los criterios
limitados para establecer el diagnstico de la enfermedad tambin ha
5

dificultado ms la bsqueda de los genes susceptibles. No obstante, la

evidencia proveniente de una variedad de fuentes sugiere que el riesgo de EPIT
puede ser bsicamente hereditario.
Asociaciones con enfermedades genticas y hereditarias
La periodontitis de inicio temprano es una caracterstica frecuente en una
cantidad de trastornos hereditarios o genticos; estos trastornos, analizados en
detalle por Soafer y Hart demuestran las maneras en las que los principales
genes pueden afectar el riesgo para la EPIT.
Los trastornos se agrupan segn los defectos proteicos o
bioqumicos
resultantes: los alelos mutantes pueden afectar la funcin de las clulas
fagocitadas inmunitarias o la estructura de los epitelios, del tejido conectivo o
de los mismos dientes, ya se identific el gen especifico o defecto del tejido
causante de algunos cuadros pero para otros todava no se ha logrado.
La bipofosfatasia es un trastorno raro causado por mutaciones en el gen de la f
osfatasa alcalina tisular inespecfica. Estas mutaciones ocasionan una
deficiencia de fosfatasa alcalina que produce mineralizacin anormal del
hueso, anomalas esquelticas e hipoplasia del cemento.
Se han dado a conocer las formas autosmicas dominantes y formas recesivas
aunque la forma infantil es la ms comn, ocurren formas ms leves en nios y
adultos. El cuadro lleva la perdida prematura de los dientes primarios y a veces
de los dientes permanentes.
El sndrome de Papillon-Lefevre (SPL) es un trastorno autosmico recesivo raro,
caracterizado
por
hiperqueratosis
palmo
plantar y periodontitis de inicio temprano. Est afectadas tanto la denticin
primaria como la secundaria.
Mutaciones en el gen de la catepsina C, localizado en el cromosoma 11 ocasion
a el SPL.
La citosina C es una proteasa de la cisterna que por lo regular se expresa en
altos niveles en diversos tejidos, incluso epitelio y las clulas inmunitarias
como los leucocitos polimorfos nucleares (PMN). Al parecer acta en la
degradacin
de
protenas y en la activacin de pro
enzimas en
clulas inmunitarias e infamatorias. Los pacientes con SPL,
que carecen
prcticamente de toda actividad de captesina c, son homocigotos mutantes (es
decir heredan la misma mutacin de ambos padres) o heterocigotos
compuestos (es decir heredan una mutacin diferente de cada padre) En
algunos pacientes de SPL la EPIT se relaciona con el microrganismo virulento
actinobacillus actinomicetemcomitans. La destruccin periodontal en los
pacientes con SPL se detiene erradicando a A.actinomicetemcomitans, lo cual
hace surgir la posibilidad de que la EPIT no sea el resultado directo de la
mutacin gentica sino la consecuencia de una infeccin bacteriana especfica
en un husped muy susceptible. Los trastornos heredados como la acatasia, la
deficiencia de adhesin leucocitaria y el sndrome de chediak higashi subrayan
la importancia de los fagocitos competentes en la defensa contra las
infecciones periodontales, muchos de los pacientes, pero no todos, con
periodontitis prepuberal tambin tienen algunos defectos heredados o
6

congnitos en la funcin de las clulas faculticas. Los defectos inmunolgicos

vinculados con estos sndromes son profundos y los pacientes sufren en
general: infecciones sistmicas adems de periodontitis. Aunque los alelos
mutantes causantes de estos sndromes pueden ser raros, otros alelos ms
comunes presentes en los mismos loci podran ser candidatos a marcadores
para las formas no sindromicas de EPIT.
Hace muy poco tiempo se encontr que los individuos
afectados
de
periodontitis prepuberal no sindromica de una familia del Jordn eran
homocigotos con respecto a una mutacin del gen de la catepsina C. para
alcanzar los tejidos periodontales, los fagocitos transportados por la sangre
deben adherirse y despus atravesar la pared del vaso sanguneo. Las
molculas de la superficie presentes tanto en el fagocito como en el endotelio
median esta adhesin. Tres molculas de adhesin expresadas en los
leucocitos estn compuestas por una subunidad alfa nica y una subunidad
beta comn, cuando existen demasiado pocas molculas de estas las clulas
no pueden adherirse al endotelio y un componente importante de la respuesta
inmunitaria
queda
comprometido.
los
pacientes con deficiencias
heredadas en las molculas de adhesin leucocitaria tienen riesgo alto de EPIT
y sobre todo de periodontitis prepuberal en particular. Hasta la fecha hay dos
formas heredadas descritas de deficiencia de adhesin leucocitaria, cada una
de las cuales afecta una molcula diferente de adhesin.
Los homocigotos que poseen dos copias del alelo mutante experimentan una
reduccin
muy
marcada
del
numero
experimentan una reduccin muy marcada del nmero de
molculas
de
adhesin leucocitaria y sufren infecciones recurrentes, incluso periodontitis. La
expresin es de alrededor de la mitad de lo normal en los heterocigotos que
poseen un alelo mutante y uno no mutante. Aunque la adhesin celular es por
lo general normal en los heterocigotos, podra haber mayor riesgo de
enfermedad que inicie en la edad adulta.

Analisis de segregacin de la periodontitis de inicio temprano

Desde hace aos se sabe que la periodontitis juvenil (PJ) tiene
predominio
en
las
familias.
Este
hallazgo sugiere, pero
no demuestra, que la enfermedad tiene base gentica.
Este predominio dentro de familias puede ocurrir debido a
factores ambientales compartidos. La evidencia de que la PJ
tiene una base hereditaria procede de una variedad de fuentes.
En la mayoria de los estudios de PJ, las formas localizada y
generalizada y geneializada (PJL y PJG, respectivamente) se
consideran variantes del mismo transtorno. Esta teoria se apoya
en la observacin de que ambas formas ocurren a menudo en la
misma familia, la probabilidad de que dos enfermendades
raras ocurran en la misma familia es muy pequea.
Tambien se observa periodontitis prepuberal y PJ
en
la
misma familia, lo que refuerza la hipotesis de que estas
7

enfermedades tienen factores de riesgo gentico compartidos. Asi

mismo se observaron formas diferentes de EPIT de aparicin
secuencial en el mismo individuo.
Hay muchos informes de casis de familias en las que existe mas
de un miembro afectado con EPIT. Los patrones de enfermedades
en estas familias hicieron que los investigadores propusieran
modos de herencia tanto dominantes como recesivos. Sin
embargo, se efectuaron pocos anlisis de segregacin formales y
los resultados fueron variables.
Melnick y colaboradores " propusieron la herencia ligada al
cromosoma X debido a la preponderancia de piobandos (el
individuo de la familia afectado por la enfermedad que es
identifi cado en primer trmino) y miembros familiares del
genero femenino afectados.
Despues, esta preponderacia se atribuyo a sesgos de evaluacin
porque es mas probable que las mujeres busquen atencin dental
y participen en estudios familiiares que los hombres. Asimismo,
en los estudios posterioes se observaron transmisiones de padre
a hijo que no se habian observado en los estudios iniciales (la
ausencia de takes transmisiones sugiere una herencia ligada al
cromosoma X). El modo autosmico recesivo fue claranebte
apoyado en poblaciones irlandesas porque los padres de los
probandos no estaban afectados. En el estudio ms grande
realizado en EE.UU hasta la fecha, los datos apoyan la forma
autosmica dominante en las familias afroamericanas y blancas.
La frecuencia estimada del alelo de la enfermedad fue
signifi cativamente mas alta en los afroamericanos y refl eja la
prealencia mayor de EPIT en este campo.
Los analisis de segregacin apoyan en forma consistente el
papel de un gen principal en los factores etiolgicos de la
EPIT. Los diseos multifactoriales o polignicos solos no tiene la
capacidad de explicar en forma adecuada los patrones de la
enfermedad observados en las familias. Los resultados de estos
estudios son propensos a errores debido a la dificultad de
diagnosticar de manera correcta a los individuos ms viejos, el
aspecto clnico variable de la enfermedad y la probable
eterogeneidad etioolgica y gentica de estas enfermedades, Beaaty
y colaboradores reconocieron que el limitado entervalo de edad
dentro del cual puede diagnosticarse con toda confianza la EPIT
aumenta la probabilidad de apoyar el patrn incorrecto de herencia
en lugar del verdadero.
Schenkeinw propuso un modelo de herencia que diferencia las
causas de la EPIT localizada y generalizada y explica la gran
cantidad de casos en las familias, Este autor adelanto la teora de
que la EPIT y la respuesta de inmunoglobulina (lg) G2 a
lipopolisacaridos bacterianos (LPS) se segregan en forma
independiente
como
rasgos
dominantes
y
concomitantes,
respectivamente. Segn este model, los individuos con un alelo
para EPIT y dos copias del alelo respuesta alta de IgG2 sufririan
solo la enfermedad localizaa.
En contraste, las personas que poseen el alelo para EPIT y solo una
copia del alelo para IgG2 tendrn una enfermedad mas extendida
porque su respuesta de IgG2 contra LPS seria menos vigorosa. Este
8

modelo, auqne es atractivo, requiere una comprobacin mas

rigurosa, y esta lejos de ser sencillo el trabajo necesario para
eliminar los efectos de confusion raza y del habito de fumar en las
concentraciones de IgG2 y la enfermedad.
Estudios acerca del enlace en la periodontitis
de inicio temprano
Estudios acerca del enlace en la periodontitis de inicio temprano
Hasta
la
fehca, , se ban realizado pocos estudios acerca delenlace en EPIT.
Boughman y colaboradores fueron los primeros en dar a conocer
un enlce la PJ y una region cromosomica especifica.
Estos
investigadores estudiaron una Eamilia numerosa en la que se enco
ntro que una forma deminante autosomica (DGI), se localizo un gen
putativo de PJ em el brazo largo del cromosoma 4 (4qll-13) dontitis
juvenil no se cosegrega con la DGI, por lo que el enlace en esta
misma regin se excluyo., Saxen y Koskimiens tipificaron los
antigenos HLA en una pequea cantidad de familias finlandesas
con varios miembros afectados y concluyeron que era improbable
que la PJ estuviera enlazada a esta region. En un estudio de una
familia de Virginia, mediante la investigacion que abarcaron todo el
genoma se identificaron dos grandes regiones cromosomicas en las
que podra haber enlaces, pero no se identifico ninguna que fuera
estadisticamente
significativa.
Por
consiguiente,
la
heteerogeniedad de la enfermedad parece ser un factor de
confusion porque esta muestra tenia el poder estadistico suficiente
para detectar el enlace a un gen principal si la enfermedad fuera
geneticamente homogeniea.
Estudios de asociacion en la periodontitis
de inicio temprano
En lugar de efectuar busquedas al azar de alelos asociados con la
EPIT en la genoma, los investigadores se centraron en las regiones
que son posibles candidatas, Estas regiones quedan dentro o cerca
de los genes que codifican enzimas o moleculas reguladoras que
talvez tengan algo que ver en la patogenia de la enfermedad. La
cantidad y variedad de los candidatos para la EPAIT son inmensos.
Los polimorfos de los genes que cofifican receptores de
inmunoglobulinas, proteinas de union de LPS, prostaglandinas y
citocinas son marcadores convertientes para el estudio. Los
polimorfismos en los receptores de la vitamina D y las mutaciones
en el receptor de N-formil-I-metionil-I-leucil-1-tenilalanila (FMLP) se
relacionan con formas localizadas de EPIT. Se considera que los
antigenos leococitos hmanos (HLA) son marcadores candidatos
para la PCT porque intervienen en la regulacion de las respuestas
inmunitarias, Mas de 40 enfermedades, la mayoria de las cuales
son de naturaleza autoinmunitaria, se relacionan con diversos
antigenos HLA. Los genes para los antigenos clase 1 y 2 se
localizan en el cromosoma 6 en los seres humanos. Los genes
cercanos codifican fracciones e comportamiento y la citocina
prointlamateria, factores de necrosis tumoral alfa. A la fecha se
tienen definidos serologicamente mas de 150 antigenos HLA. La
diseccion de las secuencias de codificacion revelo una variacion
aun mas impresionante a nivel del genotipo. Se han identificado
9

mas de 220 alelos que codifican la molecula beta-1 del antigeno

dimerico clase II DR (alelos DRBI). Aunque esta variacion es
ventajosa para los estudios acerca del enlacee (porque casi todos
los individuos son heterocitos para un marcados dado) puede
impedir la busqueda de asociociones alelicas (desequilibrio de
enlace). Con semejantes cantidades de antigenos y alelos, la
oportunidad de obtener un mnumero adecuado de personas con
cualquier tipo de HLA particular es pequea, excepto en muestras
grandes y homogeneas. Asimismo, la posibilidad de encontrar una
asociacion solo por azar aumenta con el numero qde pruebas
ejecutadas. Por ejemplo, supongase un estudio que pruebe las
asociaciones entre la enfermedad periodontal y todos los antigenos
HLA conocidos. Con un nivel normal de significancia estadistica del
5% se esperan a que alrededor de 7 antigenos (150 antigenos
multiplicados por 0,05) tuvieran un vinculo exclusivamente por
azar con la enfermedad. Aunque existen metodos estadisticos para
corregir la comprobacion de multiples hipotesis, no siempre se han
hecho correcciones. A apesar de los numerosos estudios de casos y
controles de antigenos HLA dados a conocer en las publicaciones
especializadas
en
periodontologia,
hay
pocos
resultados
consistentes disponibles (cuado 10-3), Las causas de esta
inconsistencia podrian ser los resultados falsos posibles,
diferencias en la composicion racial o etnica del grupode estudios,
diferencias en los criterios clinicos para definir los grupos de
pacientes o una verdadera heterogeniedad. Dos antigenos que
parecen estar relacionados en forma consistente con la EPIT son
HLA-A9 y B15. El riesgo de enfermedades en los individuos con
HLA-A9 o B15 es casi 1.5 a 3.5 veces mayor que en quienes
carecen de estos antigenos. En contraste, el antigeno HLA-A2
parece ser menos prevaleciente en los pacientes con periodontitis
juvenil que en los controles, lo que hace pensar que este antigeno
puede proteger, en cierto modo. El antigeno clase II DR4 ha sido de
interes particular en periodontologia debido a su asociacion con la
diabetes mellitus insulinodependiente (DMID). Los pacientes con
DM1D y antigeno DR4 tiene mayor riesgo de complicaciones de su
enfermedad, entre las que esta la periodontitis. Se supone que los
antigenos HLA-D median las asociacion entre la enfermedad
periodontal y la DMID, Aunque el numero de enfernis era pequeo,
Katz y colaboradores, encontraron que el antigeno DR4 era mas
predominante en los casos de EPIT que en los controles. Otros
autores, no obstante, no han encontrado relacion alguna con este
antigeno (vease cuadro 10-3). El gen de la interleucina (tL)- se ha
estudiado debido a su papel en la iniciacion y progresion de la
lesion periodontal. La producen principalmente monocitos
activados, y sus acciones son pleiotropicas; estimula la resorcion
osea, inhibe la sintesis de colagena y regula positivamente la
actividad de la metaloproteinasa de la matriz y la sintesis de
protaglandina. La IL-1 existe en dos formas, IL- la e IL-Ip. Un
antagonista de la IL-1 (IL-1) bloquea la actividad de la IL-1
uniendose competitivamente a los receptores de IL-1. En los seres
humanos, los genes que codifican L-la, IL-ip e IL-1 ra se
encuentranagrurpados en el brazo largo del cromosoma, Aunque se
han identificado varios polimorfismos en esta region, no todos
guardan correlacion con las diferencias en la actividad de IL-1. Sin
10

embarzo, una variante, que se debe a una sola sustitucion de un

par de bases de nucleotidos en una region codificadora, se
relaciona con un aumento del cuadruple en la produccion de IL-ip.
Debido a que la magnitud de la respuesta de L-1 podria
correlacionarse con los niveles de destruccion del tejido, los
polimorfismos funcionales en la region del gen de IL-1 podrian
influir sobre la susceptibilidad a la periodontitis. De acuerdo cn
ciertos estudios, un alelo de IL-ip esta en desequilibrio de enlace
con la EPIT generalizada, lo que sugiere que por lo menos un alelo
de la enfermedad se encuentra dentro o muy cerca de este
polimorfismo IL-ip (2ql3). En este estudios, el desequilibrio de
enlace se detecto por medio de la prueba de transmision de
desequilibrio, en la cual se compara el numero de alelos
marcadores transmitidos contra los no transmitidos de los padres
heterocitos a la descendencia afectada. La probabilidad de que un
alelo marcador no enlazado se transmita es del 50%. Si los alelos
del marcador y de la enfermedad esta en desequilibrio de enlace,
el marcador se transmitira mas de 50% de las veces. El numero de
familias nucleares en este informe era pequea, y los analisis de
pares de hermanos en la misma poblacion solo proporcionaron
poca o ninguna evidenca de enlaces hacia esta region. Sin
embargo, este alelo de alto riesgo IL-ip puede ser demasiado
comun en los afroamericanos, quienes tienen riesgo mas alto que
los bancos para estas enfermedades, como para ser de valor
diagnostico para la PJ.

11

PERIODONTITIS CRNICA
Durante mucho tiempo, los clnicos han sabido que la suceptibilidad a la
periodontitis difiere entre grupos raciales y tnicos. En Estados Unidos,
los habitantes de raza negra tienen una enfermedad ms grave que los
de raza blanca. En otras partes del mundo, los isleos de Sri Lanka y el
Pacfico Sur parecen ms propensos a la enfermedad que otros grupos
en los mismos ambientes. Aunque estas diferencias pueden ser
provocadas por factores ambientales desconocidos, tambin pueden ser
resultado de diferencias raciales o tnicas en la configuracin gentica.
Las medidas de la periodontitis y la gingivitis se correlacionan dentro de
las familias. La base de esta similitud, ya sea un ambiente compartido,
genes compartidos, o ambos, se han investigado en muchos estudios de
familias grandes. Al principio, estudios de nios japoneses y hawaianos
sugirieron que la gingivitis era provocada por genes recesivos. Ms
adelante se usaron correlaciones dentro de las familias (p. ej., entre
12

hermanos,

padre-hijo)

para

estimar

las

variaciones

genticas

ambientales para la periodontitis entre mltiples grupos raciales en

Hawai. Se concluy que las similitudes dentro de las familias eran
producto de culturas ambientales familiares compartidas, no por los
genes

compartidos.

Beaty

colaboradores

reportaron

resultados

similares en nuestra raza negra. Las correlaciones en las medidas

clnicas periodontales eran mayores entre madres e hijos que entre
padres e hijos. Por lo general las correlaciones entre hermanos en este
estudio fueron bajas, y no se pudo rechazar la hiptesis nula de no
correlacin familiar(y por tanto ningn efecto gentico).
Estudios en gemelos
Desde 1940, Noack reconoci que el estado periodontal de gemelos
idnticos sola ser similar. Estudios independientes de gemelos en
Minnesota y Virginia concluyeron que exista un componente heredable
significativo para la periodontitis crnica. El grupo de Minnesota estudio
gemelos adultos criados juntos y criados por separado.
Entre el 28 y 82% de la varianza de la poblacin para gingivitis,
profundidad al sondeo y prdida de insercin clnica poda atribuirse a la
variacin gentica. Se encontr una influencia heredable significativa en
la altura radiogrfica del hueso alveolar de la cresta en estos mismos
gemelos. Adems los gemelos MZ criados por separado no eran menos
similares que los gemelos MZ criados juntos, lo que indica que el
ambiente familiar no tena influencia significativa sobre las medidas
clnicas de la enfermedad. Este ltimo hallazgo fue sorprendente puesto
dentro de este ambiente en donde se aprenden las medidas de higiene y
donde tal vez se adquieren las bacterias patgenas de otros miembros
de la familia.
A pesar de la utilidad del diseo experimental de gemelos, se necesitan
tamaos muy grandes de muestra para estimar de forma precisa el facto
13

de herencia. Por ejemplo, se estim que este factor en la prdida de

insercin clnica en el estudio anterior era de 48%. El intervalo de
confiabilidad de 90% de estimado era demasiado grande, iba de 21 a
71%.
Una encuesta de cuestionario entre muchos miles de pares de gemelos
adultos proporcion ms evidencia de los componentes heredables de la
periodontitis. El ndice de concordancia para la enfermedad era mucho
mayor en gemelos MZ (23%) que en DZ (8%(). Aunque el mtodo de
valoracin es cuestionable, tal vez los gemelos no estn conscientes de
su propio estado periodontal o el de sus gemelos: los hallazgos se
confirmaron en un estudio clnico de la misma poblacin. Los estimados
del factor de herencia para la extensin y gravedad de la enfermedad
fueron de casi 50%, que resultaron consistentes con los estimados
previos. El componente heredable para la periodontitis no se relacion
con conductas como fumar, el empleo de atencin dental y los hbitos
de higiene bucal. Esto indica que los genes que controlan los
mecanismos biolgicos, y no las conductas, median la influencia
gentica sobre la enfermedad.
Estudios de asociacin
Kornman y colaboradores informaron que un genotipo IL-1 compuesto,
que constaba por lo menos de una copia del alelo ms raro en los loci IL1 e IL-1, se relacionaba la periodontitis grave en adultos del Norte de
Europa. Lo nos fumadores con genotipo positivo tenan 6.8 veces ms
probabilidades de desarrollar una enfermedad periodontal grave (en
contraposicin con una enfermedad leve). Por el contrario Gore y
colaboradores encontraron que el alelo IL-1 ms raro, pero el genotipo
compuesto, era ms prevalente en pacientes con CP avanzada. Los
sitios IL-1 e IL-1 estaban en desequilibrio de enlace, lo que significaba
que aparente papel del alelo IL-1 poda se provocado por su relacin
con el alelo IL-1 y no con la enfermedad en s misma.
14

IMPLICACIONES CLNICAS DE LOS ESTUDIOS GENTICOS

Apenas se empieza a entender el papel de los genes del husped en la
etiologa y patognesis de las enfermedades periodontales. Las pruebas
genticas son tiles para identificar a los pacientes que tienen ms
probabilidades de desarrollar la enfermedad, de sufrir una enfermedad
recurrente i de experimentar prdida de dientes como resultado de la
enfermedad.
El conocimiento de los factores de riesgo genticos especficos permite a
los clnicos dirigir medidas de prevencin y tratamiento con base en el
ambiente para los individuos ms susceptibles a la enfermedad. Por
ejemplo, los esfuerzos tempranos y agresivos para evitar que los
microrganismos patognicos colonicen la cavidad bucal pueden ser
efectivo para prevenir la enfermedad en sujetos muy susceptibles. Sin
embargo, en la actualidad no se ha establecido de forma clara la eficacia
de las estrategias preventivas y los tratamientos especficos en
pacientes susceptibles.
La informacin gentica tambin es til para predecir los resultados del
tratamiento. Un estudio retrospectivo de cohortes de pacientes en
mantenimiento periodontal sugiere que el pronstico periodontal de un
paciente depende en parte de su genotipo IL-1.
FUTURO DE LOS ESTUDIOS GNETICOS EN PERIODONTOLOGA
Un importante problema relacionado con la investigacin de la herencia
en periodontitis es que sea cual fuere la causa de la enfermedad, los
sntomas son los mismos: profundizacin de la bolsa periodontal, prdida
de insercin y prdida sea. En la mayora de los casos, el desarrollo de
periodontitis en un individuo depende probablemente de la presencia
colectiva de diversos factores de riesgo ambientales, ms otros de
factores de susceptibilidad en un momento dado de la vida. Cuantos
ms factores de susceptibilidad haya heredado un sujeto, mayor ser la
15

predisposicin gentica y la probabilidad de aparicin temprana de la

periodontitis.
Como los hijos de pacientes con periodontitis crnica tienen una
prevalencia relativamente alta de periodontitis menor, es probable que
algunas formas de periodontitis temprana compartan una va patognica
comn con la de la periodontitis del adulto. Con los crecientes
conocimientos sobre genes mayores y modificadores de enfermedades,
cabe pensar que han de desarrollarse diversas pruebas genticas. Estas
pruebas podrn usarse para diagnosticar el grado de predisposicin
gentica a edad temprana, cuando la periodontitis todava no se ha
desarrollado; por ejemplo, hijos de padres que padecen periodontitis.
Segn sea el grado de predisposicin de un nio podrn adoptarse las
medidas preventivas adecuadas. Sin embargo, el uso de pruebas
genticas solo se justifica si se han identificado suficientes genes
mayores y modificadores de la enfermedad Adems, antes de que pueda
usarse una prueba gentica debern estar disponibles, datos de la
prueba de diversos grupos tnicos razas.

PERIODONTOPATGENOS Y RESPUESTA GENTICA

Todo comienza cuando las bacterias producen factores de virulencia (Ej.:
lipopolisacarido-LPS, cido lipoteicoico) y estos entran en contacto con
las clulas del epitelio del surco pero es en especial atencin, las clulas
del epitelio de unin (EU) las que producen defensinas y citoquinas proinflamatorias. Las defensinas son pptidos antimicrobianos que daan la
superficie de las bacterias, permitiendo su eliminacin. Pero son de gran
importancia la produccin de IL-1 y TNF, generando cambios a nivel
vascular. Incrementan el calibre de los vasos sanguneos e inducen la
expresin de protenas de adhesin celular. Adicionalmente, producen
IL8, una citoquina con actividad quimiotctica para PMNs. De esta forma,
16

los PMNs son atrados al sitio donde se acumulan las bacterias, salen de
los vasos sanguneos y se acumulan en el tejido conectivo adyacente al
surco alterando el tejido conectivo adyacente al EU. Muchos PMNs se
abren paso por los espacios intercelulares del EU y salen al surco donde
se degranulan, liberando consigo reactivos del oxgeno (ROIs) y enzimas
como

catepsina

G,

lactoferrina,

defensinas,

mieloperoxidasa,

metaloproteinasas (MMP-8) y serin proteasas. Si bien todos estos

reactivos biolgicos son nocivos para las bacterias, tambin lo pueden
ser para los tejidos periodontales y algn dao tisular microscpico
puede esperarse. No obstante, el agente infeccioso es controlado en la
mayora de casos, el estmulo disminuye y se establece un balance de la
respuesta inmune.
Despus de estimulada la respuesta inmune innata, desencadena la
respuesta inmune adaptativa y aparecen en el tejido conectivo linfocitos
T CD4 y linfocitos B, ayudando a resolver el proceso inflamatorio. La
estimulacin de linfocitos toma entre 5 y 7 das en alcanzar su mayor
activacin. Por lo tanto, una buena respuesta innata es fundamental
para mantener la salud periodontal. Los linfocitos T CD4 producen
citoquinas (IFN, IL-2) que promueven una mejor actividad de macrfagos
y co-estimulan a los linfocitos B a producir anticuerpos tipo IgG e IgA
neutralizantes. El resultado es una respuesta inmune que controla los
microorganismos que se estn acumulando en el surco periodontal, de
forma silenciosa y sin expresar signos clnicos inflamatorios evidentes a
simple vista. A medida que progresa el proceso inflamatorio ste se
vuelve crnico y comienza la degradacin de los tejidos de soporte,
dando como resultado la formacin de la bolsa periodontal, prdida de
insercin clnica y prdida sea.

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Conclusin:
1. Los estudios relacionados con la herencia de enfermedades
periodontales demuestras una gran influencia del husped y el
ambiente para desarrollar la enfermedad periodontal.
2. Existen estudios para demostrar el factor gentico

de

la

periodontitis crnica.

BIBLIOGRAFIA
-

Periodontologia clnica de Carranza. Novena edicin.

Lindhe. Periodontologa clnica e implantologa odontolgica. 2000.
Cuarta edicin. Editorial panamricana. Madrid. Espaa.

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