A HARMONIZAO DA AVALIAO FARMACOPICA DA

UNIFORMIDADE DE DOSES UNITRIAS DE MEDICAMENTOS

Gislaine Carmo Roesch1
Ndia Maria Volpato2
1. Discente do curso de Farmcia, UFRGS, Porto Alegre RS
2. Docente do Departamento de Produo e Controle de Medicamentos da Faculdade de Farmcia, UFRGS, Porto
Alegre RS
Autor responsvel: N. M. Volpato. Email: nadia.volpato@ufrgs.br

Introduo

O termo Uniformidade de Dose Unitria definido
como o grau de uniformidade ou invariabilidade na
quantidade de substncia ativa entre doses unitrias (BP,
2008), e doses unitrias so formas de dosagem contendo
uma dose nica ou uma parte de uma dose da substncia
ativa em cada unidade (USP, 2008).

Para assegurar a consistncia de doses unitrias,
cada unidade em um lote deve apresentar um conte
do de substncia ativa dentro de uma faixa restrita bem
prxima da declarada no rtulo. Com essa finalidade, o
teste de Uniformidade de Doses Unitrias requisitado
pelos principais rgos reguladores de produo de medi
camentos em diversos pases, como por exemplo, a Agn
cia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) e a Food
and Drug Administration (FDA), em cumprimento ao pre
conizado pelas respectivas Farmacopias (FARMACOPIA,
1996; USP 31, 2008).

A menos que indicado de maneira diferente na mo
nografia individual, o teste se aplica, individualmente, a
cada substncia ativa do produto (USP 31, 2008).

A uniformidade das doses unitrias de formas farma
cuticas pode ser determinada por dois mtodos: varia
o de peso e uniformidade de contedo (FARMACOPIA,
1996), ambos usualmente empregados para assegurar a
uniformidade dos componentes ativos em todas as prepa
raes (YOSHIDA & SAKAI, 1999).

Quando consideramos preparaes de dose nica,
fundamental que o paciente receba em sua dose individual
uma quantidade de frmaco prxima da declarada no r
tulo, sendo esta uniformidade dependente dos processos
associados sua fabricao (MARTINS & FARINHA, 1998).
No contexto da produo de comprimidos, cpsulas ou ou
tra forma final de dosagem, a substncia ativa diluda
com excipientes de diversas funes: para mascarar o sa

bor, aumentar a biodisponibilidade, adicionar volume ou

para promover estabilidade.

Em tais processos, nem sempre possvel obter a
homogeneidade absoluta da mistura do frmaco com os
excipientes. Fatores como densidades e tamanhos diferen
tes e formas de partcula diferenciadas contribuem para
diversas tendncias de sedimentao e caractersticas
de fluxo, as quais podem causar variaes na quantidade
de substncia ativa presente no fracionamento do lote.
Mesmo se fosse possvel obter a homogeneidade absoluta
do medicamento formulado, a uniformidade de contedo
da substncia ativa ainda no seria atingida nas formas
finais de dosagem, pois no possvel preencher todas
as cpsulas ou comprimir todos os comprimidos contendo
exatamente o mesmo peso (MURPHY, 2003).

Por esses motivos, padres e especificaes farma
copicos tm sido estabelecidos a fim de prover limites
para variaes admissveis na quantidade de substncia
ativa em unidades individuais de dose nica (MARTINS &
FARINHA, 1998).

Devido globalizao do mercado farmacutico,
desde 1990, almejase a harmonizao das normas far
macopicas no mbito da International Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), entre a Farma
copia Europia (Ph. Eur.), a Farmacopia dos Estados
Unidos (USP) e a Farmacopia Japonesa (JP) (GOROG,
2007). Objetivandose alcanar essa harmonizao, foram
realizadas diversas revises nas Farmacopias envolvidas,
entre elas, encontrase a que abrange o teste de Unifor
midade de Doses Unitrias.

A Farmacopia Brasileira (F.Bras.) incluiu em seu
atual processo de reviso do cdigo oficial, que engloba
monografias e mtodos gerais (Consulta pblica n 4, de
31 de janeiro de 2008 DOU, de 06/02/2008, e Consul
ta pblica n 50, de 4 de setembro de 2008 DOU, de

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

05/09/2008) o teste de Uniformidade de Doses Unitrias,

apresentando a nova proposta de clculo para o teste,
baseada na verso atualmente presente nas Farmacopias
participantes do ICH.

O objetivo deste trabalho apresentar a evoluo
do teste de uniformidade de dose, nos ltimos anos, nas
principais Farmacopias internacionais; traar um compa
rativo entre o atual teste e a nova proposta harmonizada
pelo ICH; e demonstrar os desdobramentos no cenrio
nacional causados pela alterao no teste. Secundaria
mente, o trabalho tambm se prope a apresentar, de for
ma ilustrativa, situaes submetidas a ambas as verses
do teste, aquelas presentes na Farmacopia Brasileira IV
e a verso harmonizada nas Farmacopias internacionais
mencionadas.
O mercado farmacutico global e o ICH

As Farmacopias so tradicionalmente consideradas
como sendo as salvaguardas e a garantia para a qualidade
dos medicamentos (GOROG, 2007), visto que so os c
digos oficiais farmacuticos de seus pases. Considerando
que numerosos sistemas de avaliao so utilizados para
a caracterizao e comparao dos processos empregados
na fabricao de medicamentos, de extrema importncia
a existncia de metodologias analticas validadas e dispo
nveis em cdigos oficiais como as Farmacopias. Atravs
de monografias e mtodos gerais de anlise, as Farmaco
pias visam garantir a qualidade e elevar a confiabilidade
na avaliao dessa qualidade dos produtos farmacuticos.

Com a crescente demanda do mercado farmacutico
e o crescimento da indstria farmacutica, natural que
tcnicas de produo e procedimentos de controle de qua
lidade sejam cada vez mais rigorosos, a fim de se obter
um maior controle do processo produtivo, garantindose a
qualidade do produto acabado.

inegvel o crescimento internacional da indstria
farmacutica (tanto em nmero de unidades de produo,
quanto em questes referentes a economia, estrutura e
ao porte da empresa), e notvel o avano, nessa rea,
de pases em desenvolvimento, dentre os quais o Brasil
tem se destacado. Segundo a Federao Brasileira de In
dstria Farmacutica (FEBRAFARMA, 2008), at o fim de
2008, um grupo de sete pases em desenvolvimento, entre
eles o Brasil, ser responsvel por 24% do crescimento da
indstria farmacutica mundial; uma participao indita
num setor em que, tradicionalmente, quase todas as recei
tas estiveram ligadas aos mercados da Amrica do Norte,
da Europa e do Japo.

Uma ampla compilao de dados sobre a economia
da sade no Brasil, publicada pelo Instituto Brasileiro de
Geografia e Estatstica (IBGE), revela outros dados que
comprovam o crescimento da indstria farmacutica bra
sileira: o crescimento de 66,0% no valor da produo, no

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

perodo de 2000 a 2005, referente fabricao de produ

tos farmacuticos, e o acrscimo de 14,4% no nmero de
estabelecimentos fabricantes de produtos farmacuticos,
em solo nacional, entre 1996 e 2003, apesar de uma que
da de 6,0% nos dois anos seguintes (IBGE, 2008).

Nesse cenrio de crescimento mundial, desde 1990,
Europa, Japo e Estados Unidos realizam encontros in
seridos em uma ampla Conferncia Internacional sobre a
Harmonizao dos Requisitos Tcnicos para Registro de
Medicamentos para Uso Humano (ICH). Um projeto nico,
que rene autoridades reguladoras e especialistas da in
dstria farmacutica das trs regies para discusso cien
tfica de aspectos tcnicos, focando o registro de produ
tos (ICH, 2008). Representantes das trs regies tambm
compoem, desde 1989, o Pharmacopoeial Discussion Group
(PDG), grupo de discusso que se rene, duas vezes ao
ano, para trabalhar em tpicos referentes harmonizao
farmacopica. Apesar de no fazer parte do ICH, o PDG
costuma relatar o andamento dos seus esforos para har
monizao nos encontros do ICH (ICH, 2007).
O valor de aceitao (VA) e o novo limiar 25 mg/25%

As discusses sobre a harmonizao global do teste
de Uniformidade de Doses Unitrias foram estimuladas a
partir da significativa alterao publicada na dcimater
ceira edio da Farmacopia Japonesa (JP XIII), em 1996,
que introduziu o termo valor de aceitao nos requisitos
de cumprimento do teste de uniformidade de contedo
(KATORI et al., 2001).

O valor de aceitao (VA) calculado atravs da fr
mula VA = | M | + ks, onde a mdia dos contedos
individuais determinados ao executar o teste na amostra,
s o desvio padro da amostra e k uma constante de
aceitabilidade. Segundo os critrios iniciais da JP XIII, M
era o valor declarado no rtulo em porcentagem (100%,
a menos que de outra maneira fosse especificado na mo
nografia individual), k era igual a 2,2 para o tamanho da
amostra de 10 unidades (1 estgio do teste) e k era igual
a 1,9, quando o tamanho da amostra fosse de 30 unidades
(2 estgio do teste). Entretanto, verificase que, ao lon
go dos ltimos anos, foram apresentadas alteraes nos
planos de harmonizao e os critrios iniciais da JP XIII
para as definies dos valores M e k na frmula do valor
de aceitao no so mais esses (KATORI et al., 2001).

Como parte do esforo de harmonizao do ICH, a
USP apresentou uma primeira proposta para a mudana
do teste Uniformidade de Doses Unitrias, na seo de
setembrooutubro de 1997 do Pharmacopeial Forum, ob
jetivando discutir os novos requisitos moldados aps o
estabelecido na JP (PhRMA, 1997 apud PhRMA, 1998).

No ano seguinte, em um artigo preparado pelo Grupo
de Trabalho Estatstico (Statistics Working Group SWG) da
entidade americana PhRMA Pharmaceutical Research and

Manufacturers of America que congrega representantes

de diversas empresas farmacuticas transnacionais (PhR
MA, 1998) , foi revista e discutida a proposta japonesa
de utilizao do valor de aceitao para a uniformidade
de dose farmacutica; bem como, foi rediscutida a primei
ra verso do teste apresentado sociedade americana no
Pharmacopeial Forum, em 1997.

O grupo utilizou a simulao de Monte Carlo, em
que um algoritmo computacional, que opera com nme
ros aleatrios, testou os valores resultantes da aplicao
da frmula do valor de aceitao com vrias combinaes
de resultado mdio dos teores, desvio padro e ponto
mdio dos limites especificados na monografia (limites
simtricos e no simtricos). As probabilidades de aceita
o, de rejeio e de necessidade de conduzir o segundo
estgio, foram calculadas para cada combinao das va
riveis. Das concluses, destacouse o papel crtico que
assume o valor M na frmula; assim como a necessidade
de se adotarem diferentes referncias para M, provendo
um deslocamento de escala no resultado, principalmen
te quando ocorre sobredosagem na produo e o ponto
mdio dos limites da monografia do produto maior que
100% (PhRMA, 1998).

Alm disso, o citado grupo de trabalho da PhRMA
inferiu que, quando comparado com teste anteriormente
preconizado pela USP, o novo teste proposto muda o foco
da uniformidade de dose de uma avaliao de variabilida
de substancial (atravs do desvio padro relativo DPR)
para uma avaliao que valoriza o alcance da dose ou po
tncia declarada. Se esta no atingida, o teste mais di
fcil de ser aceito, uma vez que requer menores valores de
variabilidade (desviopadro) para que se obtenha ndice
de aceitao. medida em que o valor mdio dos teores
individuais se afasta do declarado, h uma considervel
diferena entre o teste de uniformidade de dose anterior e
o proposto. O trabalho tambm destacou a necessidade de
se manterem critrios de no permissividade para resul
tados que ultrapassem os limites 75125% da quantidade
declarada (PhRMA, 1998).

Adicionalmente, tambm, foi considerado para har
monizao internacional, o nvel limiar para a aplicao
do teste por variao de peso. Foi apresentada a proposta
de que o teste por variao de peso fosse aplicado nos
casos em que o contedo do frmaco seja 25 mg ou mais,
representando 25% ou mais do peso da formulao.

Em 1999, o Grupo de Trabalho Estatstico (PhRMA,
1999b) apresentou uma discusso a respeito do limiar
de execuo do teste de uniformidade de dose para sua
avaliao por peso. A simulao de Monte Carlo foi no
vamente utilizada para desenvolver curvas operacionais
caractersticas, em que foram apresentadas probabilidades
de aceitao do teste face s diferentes fontes de variao
possveis para a dose de frmaco na forma de dosagem
unitria, a saber: variao de peso, variao na homoge

neidade e variao no ensaio analtico quantitativo. No

que se refere variao na homogeneidade, consideraes
sobre segregao frente ao tamanho de partculas dos
componentes (de 25 m at 200 m), em funo da quan
tidade de ativo percentual presente (de 2 at 50%) com
a premissa da densidade constante (0,7 g/cm3), foram
elaboradas. As concluses apresentadas indicam que os
limiares de 25 mg e 25% do peso poderiam ser adotados
como mnimos para a utilizao da uniformidade de dose
por variao de peso, entretanto, os autores enfatizaram
que no houvesse reduo nestes valores, a menos que
substanciais dados corroborassem tal situao.

As especificaes dos valores de aceitao so idn
ticas para ambos os mtodos, variao de peso e uni
formidade de contedo, da mesma forma que so iguais
as recomendaes de tamanho de amostra para os dois
estgios do teste. A nica diferena que persiste entre
os dois mtodos o modo como os resultados individuais
das unidades de dosagem so obtidos para determinar o
valor de aceitao: por clculo ou por anlise quantitativa
individual (PhRMA, 1999b).
A harmonizao do teste

Anteriormente adoo da harmonizao global do
teste de Uniformidade de Doses Unitrias, a Ph. Eur. re
quisitava o teste por uniformidade de contedo, quando a
quantidade de frmaco era menor que 2 mg ou compreen
dia 2% da massa da unidade de dosagem, enquanto a USP
requisitava o teste quando a quantidade de frmaco era
menor que 50 mg ou compreendia menos de 50% da mas
sa. A JP requisitava o teste em todos os casos, exceto se
pudesse ser mostrado que uma distribuio homognea do
frmaco poderia ser esperada, ou se as caractersticas de
agregao das partculas e a faixa teraputica do frmaco
permitissem o teste por variao de peso (PhRMA, 1999b).

Em 2005, a Ph. Eur. introduziu alterao no cl
culo da uniformidade de contedo e nos valores para os
critrios de aceitao. At 1 de julho de 2005, eram
apresentados critrios apenas para avaliar o contedo
ativo individual, sem qualquer requisito para mdia e
desviopadro. O nmero de tomadas aleatrias era de
finido como 10 unidades, e a uniformidade era aceita
quando os valores individuais encontrados estivessem no
intervalo de 85115% da mdia calculada. Se um dos
valores estivesse fora desse intervalo, mas dentro do in
tervalo 75125%, mais 20 unidades, tomadas aleatoria
mente, seriam analisadas. Se no encontrasse qualquer
outra unidade de dosagem individual, do total de 30,
fora do intervalo de 85115% (e qualquer unidade fora
do intervalo 75125%) o produto satisfaria os requisitos
do teste (BNFAI et al., 2006).

Antes da introduo da reviso, a USP adotava os
seguintes critrios para a realizao do teste de uniformi

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dade de contedo: eram retiradas 10 unidades, aleatoria

mente, representando o lote, e os resultados individuais
dessas unidades deveriam estar entre 85115% do decla
rado no rtulo, com um DPR 6,0%. Se uma das amostras
estivesse fora desse intervalo, mas dentro do intervalo
75125%, mais 20 unidades deveriam ser analisadas. Para
o total dos 30 valores, aplicavase o seguinte: os resul
tados individuais deveriam estar entre 85115% com o
DPR 7,8%, sendo permitida uma unidade fora do intervalo
(aplicado s seguintes formas farmacuticas: comprimidos
revestidos ou no, supositrios, suspenses em recipien
tes de dosenica, slidos em recipientes de dosenica e
slidos para uso parenteral), mas esta deveria estar entre
75 e 125% do declarado no rtulo (BNFAI et al., 2006;
USP 25, 2002).

A reviso do Captulo Geral <905> da USP, Unifor
midade de Doses Unitrias, tornouse oficial em 1 de ja
neiro de 2007, atravs do Sixth Interim Revision Announcement para a USP 29 NF24, no Pharmacopoeial Forum.
Essa verso foi o resultado de muitas discusses, alm de
vrias avaliaes e recomendaes por parte do Pharmaceutical Research and Manufacturers of Americas (PhRMA)
Chemistry, de fabricantes e de uma equipe especialista em
controle estatstico (BERGUM & LI).

A Farmacopia Britnica, em 2004 (BP 2004), ain
da no adotava o teste intitulado Uniformidade de Doses
Unitrias como tal; porm, continha dois outros testes:
Uniformidade de peso e Uniformidade de contedo, onde
seus procedimentos diferem dos indicados pelos testes
at o momento citados nesse trabalho, e que so nomea
dos de maneira idntica. A verso da BP 2007 j apresen
ta o teste de Uniformidade de Doses Unitrias de forma
similar a JP XV, Ph. Eur. 2005 e USP 31, mas permanece
com os testes de Uniformidade de peso e Uniformidade de
contedo anteriormente citados.

Atualmente, as quatro Farmacopias relacionadas
(JP XV, Ph. Eur. 2005, USP 31 e BP 2008) adotam os
mesmos critrios para a realizao do teste de Uniformi
dade de Doses Unitrias, tanto para o nvel limiar para a
aplicao do teste por variao de peso quanto para os
valores dos critrios de aceitao. Como j mencionado,
o valor de aceitao (VA) calculado atravs da frmula
VA = | M | + ks, sendo que, nas verses correntes
dessas Farmacopias, os valores de k so 2,4 para n =
10 e 2,0 para n = 30. O valor de referncia M apresen
ta valores diversos para dois casos distintos, definidos
como caso 1 e caso 2. Esses casos levam em considera
o o valor de T (ponto mdio dos limites especificados
na monografia individual para a quantidade ou potn
cia declarada, expresso em porcentagem); que pode ser
101,5% (caso 1) ou ser > 101,5% (caso 2). Para o caso
1, M pode ser igual a: mdia, 98,5% ou 101,5%. Para o
caso 2, M pode ser igual a: mdia, 98,5% ou T. Logo,
a frmula VA = | M | + ks apresentar diferentes

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

verses conforme os valores de e T, como pode ser

observado na Figura 1.

Figura 1. Esquema ilustrativo para clculo do valor de aceitao, de

acordo com a frmula geral VA = | M | + ks, relacionando os valores
de e T.

Aps determinar VA, comparase este valor aos cri
trios de aceitao para determinar se o produto cumpre
o teste. Em geral, o produto cumprir o teste se, para n =
10, o valor de VA no for maior que 15 (denominado L1),
ou se, para n = 30, o valor de VA no for maior que L1 e
a quantidade de frmaco em nenhuma unidade individual
exceder os limites de (1 0,25)M, equivalente a 25%
do valor referncia M.

O teste de Uniformidade de Doses Unitrias da
F.Bras. se encontra em reviso. Atualmente, est inserido
na Consulta Pblica n 50, de 04 de setembro de 2008, in
titulada Propostas de reviso e atualizao dos Mtodos
Gerais da Farmacopia Brasileira (BRASIL, 2008a).

O teste de Uniformidade de Doses Unitrias em vigor
na F.Bras. IV, de 1996, adota como critrio o mesmo valor
limiar adotado pela USP anteriormente reviso, 50 mg
ou mais de quantidade de substncia ativa, compreenden
do 50% ou mais, em peso, da dose unitria da forma far
macutica para a aplicao do teste por variao de peso.

A resoluo RDC n 67, de 08 de outubro de 2007,
que dispe sobre Boas Prticas de Manipulao de Prepa
raes Magistrais e Oficinais para Uso Humano em Farm
cias, diz o seguinte, em seu item 9 intitulado Dos contro
les: Devem ser realizadas anlises de teor e uniformidade
de contedo do princpio ativo, de frmulas cuja unidade
farmacotcnica contenha frmaco(s) em quantidade igual
ou inferior a vinte e cinco miligramas, dando prioridade
quelas que contenham frmacos em quantidade igual ou
inferior a cinco miligramas. Percebese que a resoluo
estabelece um limite de quantidade (para a realizao
do teste por uniformidade de contedo) menor do que
o valor da F.Bras. atual. O limite, proposto pela RDC no
67, engloba um nmero menor de produtos farmacuticos
magistrais que devem ser submetidos ao teste por unifor
midade de contedo, comparado aos requisitos adotados
pela F.Bras. IV. Mesmo isentando do teste produtos com
quantidade de frmaco maior a 25 mg, mas menor que 50

mg (limite adotado pela F. Bras. IV), a RDC pode incen

tivar uma maior prtica da realizao do teste atravs da
uniformidade de contedo por parte daqueles que ainda
no cumpriam a legislao, devido aos custos operacio
nais e financeiros do teste.

Vale realar que este valor, 25 mg, o novo limiar
sugerido no teste de Uniformidade de Doses Unitrias sob
consulta pblica, visto que o Brasil pretende inserirse
na harmonizao global. Contudo, devese considerar o
quanto esta mudana de limite pode comprometer a segu
rana e a eficcia das formulaes.

deste na forma farmacutica, a partir do resultado do do

seamento da monografia individual da amostra, em funo
da variao de peso das unidades em anlise.

As tabelas 1 e 2 apresentam as condies estabele
cidas nas Farmacopias: F. Bras. IV, USP 31, BP 2008 e JP
XV para a aplicao do teste por variao de peso e por
uniformidade de contedo, respectivamente.

As Farmacopias relacionadas nesse trabalho, exceto
a F. Bras. IV, apontam que, alternativamente, produtos que
possuem frmacos abaixo do valor limiar de 25 mg/25%
podem ser testados por variao de peso, se comprovarem
que o DPR do frmaco na dosagem final da dose unitria
no for mais que 2%, baseado nos dados do processo de
validao e do desenvolvimento, e se houve aprovao
regulamentar de tal mudana.

No entanto, todas as Farmacopias relacionadas re
comendam uma correo preconizada quando houver um
procedimento analtico diferente, para uniformidade de
contedo daquele utilizado no doseamento na monogra
fia individual. Devese analisar a amostra por ambos os
procedimentos, e, aps, aplicar um fator de correo (F)
quantidade de frmaco na unidade de dosagem, que
calculado por F = A /P (onde A igual ao resultado pelo
mtodo do doseamento e P igual ao resultado pelo m
todo da uniformidade de contedo). A aplicao do fator
de correo se restringe a quando este apresentar um va
lor entre 0,9 e 0,97 ou entre 1,03 e 1,1; em situaes
onde o valor estiver entre 0,97 e 1,03 no h correo.

Comparao dos testes farmacopicos

Detalhamento

De forma geral, o teste divido em dois mtodos,
uniformidade de contedo e variao de peso. Para am
bos, todas as Farmacopias recomendam selecionar 30
unidades e proceder conforme descrito para as formas far
macuticas enunciadas. Todos os procedimentos indicam
analisar individualmente 10 unidades das 30 separadas. O
teste por uniformidade de contedo pode ser aplicado em
todos os casos, e baseado no doseamento do contedo
individual de frmaco nas doses unitrias isoladas, para
determinar se o ativo est dentro dos limites especifi
cados. O teste por variao de peso calcula o contedo
de componente ativo, assumindo distribuio homognea

Tabela 1. Critrios para aplicao do teste por variao de peso segundo F.Bras. IV, USP 31, BP 2008 e JP XV.
F. Bras. IV

Variao
de Peso

USP 31

BP 2008

JP XV

Produto que contiver 50 mg ou

mais de um componente ativo,
compreendendo 50% ou mais, em
peso, da dose unitria da forma
farmacutica;

Cpsulas duras, comprimidos norevestidos ou comprimidos

revestidos por filmes, contendo 25 mg ou mais, em peso, da dose
unitria ou, no caso de cpsulas duras, o contedo da cpsula.
Exceo: a uniformidade de outras substncias ativas presentes
em menores propores deve ser demonstrada pelo mtodo de
Uniformidade de Contedo.

Cpsulas duras, comprimidos

norevestidos ou comprimidos revestidos
por filmes, contendo 25 mg ou mais, em
peso, da dose unitria ou, no caso de
cpsulas duras, o contedo da cpsula,
ou no caso de comprimidos revestidos por
filmes, os comprimidos prrevestidos.
Exceo: a uniformidade de outras
substncias ativas presentes em menores
propores deve ser demonstrada pelo
mtodo de Uniformidade de Contedo.

Cpsula mole de contedo

lquido;

Solues para inalao

acondicionadas em ampolas de
vidro ou de plstico para uso
em nebulizadores; solues
orais em recipientes para dose
nica e em cpsulas moles;

Solues acondicionadas em
recipientes para dose nica e
em cpsulas moles;

Solues acondicionadas em recipientes

para dose nica e em cpsulas moles,
nos quais todos componentes so
perfeitamente dissolvidos;

Slidos (incluindo slidos

estreis) acondicionados
em recipientes para dose
nica e que no contenham
substncias adicionais, sejam
elas ativas ou inativas

Slidos (incluindo ps, grnulos e slidos estreis) em recipientes para dose

nica e que no contenham substncias adicionais, sejam elas ativas ou
inativas;

Slidos, incluindo os estreis,

contendo ou no adjuvantes
ativos ou inativos, obtidos de
solues verdadeiras e liofilizadas
no acondicionamento final e com
indicao, no rtulo, desse modo
de preparao.

Slidos (incluindo slidos estreis) em recipientes para dose nica, contendo ou no substncias adicionais,
sejam elas ativas ou inativas, que tenham sido preparadas a partir de solues verdadeiras e liofilizadas no
recipiente final e sejam rotuladas de modo a indicar este modo de preparao.

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

Tabela 2. Critrios para aplicao do teste por uniformidade de contedo segundo F.Bras. IV, USP 31, BP 2008 e JP XV.
F. Bras. IV

USP 31

A uniformidade de
qualquer componente
ativo presente em
quantidade menor que a
estabelecida em Variao
de Peso, avaliada pela
Uniformidade Contedo.
O mtodo da Uniformidade
de Contedo pode ser
aplicado em todos os
casos.
Uniformidade
de Contedo

exigido para todos os

tipos de comprimidos
revestidos, sistemas
transdrmicos, suspenses
em recipiente dose nica,
ou em cpsulas moles.
, tambm, exigido para
slidos (incluindo os
estreis) que contenham
adjuvantes ativos ou
inativos, observandose
que o teste por Variao
de peso pode ser
aplicado para situaes
especiais mencionadas
anteriormente.

BP 2008

JP XV

O mtodo da Uniformidade de Contedo

pode ser aplicado em todos os casos.
O teste para Uniformidade de Contedo
requerido para as formas de dosagem
abaixo:
Comprimidos revestidos, exceto os
revestidos com filme que contenham
25 mg ou mais da substncia ativa, que
compreende 25% ou mais (em peso) do
comprimido;
Sistemas transdrmicos;
Suspenses ou emulses ou gis em
recipientes para dose nica, ou em cpsulas
que so planejadas para administrao
sistmica (no para produtos planejados
para administrao tpica);
Inalaes acondicionadas em dose
nica (exceto solues para inalao
acondicionadas em ampolas de vidro ou de
plstico para uso em nebulizadores).

O mtodo da Uniformidade de
Contedo pode ser aplicado
em todos os casos.
O teste para Uniformidade de
Contedo requerido para
as formas de dosagem no
encontradas nas condies,
anteriormente citadas, para o
teste por Variao de peso.

Slidos (incluindo os slidos estreis)

acondicionados em recipientes para dose
nica, e que contenham substncia ativa
ou inativa adicionada; exceo para os
casos especiais citados anteriormente para
Variao de peso;
Supositrios.

Os critrios de aceitao das Farmacopias so apre
sentados nos Tabelas 3 e 4. A F.Bras. distingue quando a
mdia dos limites especificados na definio de potncia,
na monografia individual, menor ou igual a 100% de
quando maior do que 100%.
Anlise crtica

Primeiramente, devemos considerar que o contedo
da verso do teste de Uniformidade de Doses Unitrias,
apresentado pelas Farmacopias harmonizadas (USP 31,
BP 2008 e JP XV) o mesmo da verso em consulta pbli
ca, a qual estar em vigor na prxima edio da Farmaco
pia Brasileira caso esta no sofra qualquer alterao.

Pela anlise das tabelas 1 e 2, notase que como
o teste j se apresenta harmonizado na USP 31, BP 2008
e JP XV h apenas pequenas diferenas entre elas, ao
estabelecer os critrios para a aplicao dos testes (va
riao de peso e uniformidade de contedo). A USP 31,

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

contudo, faz uma maior especificao quanto s formas

farmacuticas, a fim de definir qual o teste deve ser
aplicado.

Verificase tambm uma concordncia, entre F.Bras.
IV, USP 31, BP 2008 e JP XV, nos testes de uniformidade
de dose a serem aplicados para cada forma farmacutica.
Logo, ao se tornar oficial a adoo da verso harmonizada
do teste pela F.Bras., no haver diferenas neste ltimo
quesito; com exceo de que, na verso harmonizada, h
uma distino entre qual mtodo de uniformidade deve
ser empregado quando o comprimido for revestido por fil
me ou por outro material.

Por outro lado, se fizermos uma anlise do valor li
miar para aplicao do teste por variao de peso, na ver
so harmonizada, os medicamentos que apresentam dose
de frmaco maior ou igual a 25 mg/25% e menor que 50
mg/50% so analisados por variao de peso, enquanto,
na verso atual da F.Bras. IV, so analisados por uniformi
dade de contedo.

Tabela 3. Critrios de aceitao para o teste de Uniformidade de Doses Unitrias segundo a F.Bras. IV.
Se o ponto mdio dos limites especificados para teor na monografia individual for de:
A. 100,0% ou menos
COMPRIMIDOS (REVESTIDOS OU NO),
SUPOSITRIOS, SUSPENSES EM
RECIPIENTES DOSE NICA, SLIDOS
(INCLUINDO ESTREIS) ENVASADOS
EM DOSE NICA E SLIDOS PARA USO
PARENTERAL

O produto passa o teste se a

quantidade do frmaco, em cada
uma das 10 unidades testadas para
Variao de Peso ou para Uniformidade
de Contedo, estiver situada entre
85% e 115% do valor declarado e o
desvio padro relativo (DPR) for a
6%.
Se uma unidade estiver fora da faixa
acima e nenhuma estiver fora da
faixa de 75% a 125% da quantidade
declarada, ou se o DPR for maior que
6,0% ou se ambas as condies forem
observadas, testar mais 20 unidades.
O produto passa o teste se no mais
que uma unidade em 30 estiver
fora da faixa de 85% a 115% da
quantidade declarada, e nenhuma
unidade estiver fora da faixa de 75%
a 125%, e o DPR de 30 unidades
testadas no exceder 7,8%.

B. Maior que 100,0%

CPSULAS, SISTEMAS TRANSDRMICOS,

INALAES E PASTILHAS

O produto passa o teste se a quantidade

do frmaco, em 9 das 10 unidades
testadas para Variao de Peso ou para
Uniformidade de Contedo, estiver
situada entre 85% e 115% do valor
declarado e nenhuma unidade fora da
faixa de 75% a 125% do valor declarado
e o DPR de 10 unidade testadas for a
6%.
Se 2 ou 3 unidades testadas estiverem
fora da faixa de 85% a 115% da
quantidade declarada, mas no estiverem
fora da faixa de 75% e 125%, ou o DPR
for maior que 6,0%, ou se ambas as
condies foram observadas, testar mais
20 unidades.
O produto passa o teste se no mais
do que 3, das 30 unidades testadas,
estiverem fora da faixa de 85% a
115% do valor declarado, e nenhuma
estiver fora da faixa de 75% a 125% da
quantidade declarada, e o DPR para 30
unidades testadas no exceder 7,8%.

A fim de verificar o impacto dessa alterao na
quantidade de produtos analisados, pensouse em realizar
um levantamento das formulaes comercializadas no Bra
sil com a dose de frmaco dentro do intervalo referente
mudana. Devido vasta oferta de medicamentos, restrin
giuse o levantamento lista de medicamentos genricos
registrados no Ministrio da Sade (BRASIL, 2008b) e co
mercializados no pas. Contudo, essa amostragem pode ser
considerada significativa, visto que um genrico deriva
do de um medicamento referncia e, muitas vezes, tam
bm h um medicamento similar a ele. No levantamento,
constatouse que um quantitativo baixo, menos de 10%,
das apresentaes dos medicamentos est na faixa 25
mg e < 50 mg.

O grfico apresentado na Figura 2 foi traado confor
me a anlise comparativa entre os critrios de aceitao
do teste de Uniformidade de Doses Unitrias apresentados
na verso harmonizada e os atuais critrios da F.Bras.. A
comparao leva em considerao o desvio padro em re

1. Se a mdia obtida nas unidades

testadas for a 100%: aplicar os
critrios descritos em A.

2. Se a mdia obtida nas unidades

testadas for ao ponto mdio dos
limites especificados para teor na
monografia individual:
aplicar os critrios descritos em A,
substituindo as palavras quantidade
declarada e/ou valor declarado por
quantidade declarada multiplicada pelo
ponto mdio dos limites especificados
para teor na monografia dividido por
100.
3. Se a mdia obtida nas unidades
testadas estiver entre 100% e o ponto
mdio dos limites especificados para
teor na monografia individual:
aplicar os critrios descritos em A,
substituindo as palavras quantidade
declarada e/ou valor declarado por
quantidade declarada multiplicada pela
mdia obtida nas unidades testadas
(expressa em porcentagem do valor
declarado) dividida por 100.

lao mdia, definindo atravs desses valores a rea de

aceitao em ambas as verses do teste. Como a F.Bras.
IV traa os critrios de aceitao baseandose no DPR e
no no desvio padro (s), como na verso harmonizada
calculouse s, para cada mdia, atravs da frmula s = DPR
x / 100. O intervalo de 85115%, do eixo das mdias no
grfico, foi escolhido por ser o intervalo de aceitao da
F.Bras. IV para cada uma das 10 unidades do 1 estgio.

Analisando o grfico, percebese que a rea de acei
tao da verso harmonizada do teste menor do que a
rea de aceitao da F.Bras. IV. Isso devido a um maior
rigor da verso harmonizada quanto ao desvio padro para
valores de mdia mais afastados do declarado no rtulo de
cada produto. Entretanto, dificilmente, um medicamen
to com prximo dos limites e desvio padro elevado
ser aprovado, segundo a F.Bras. IV; pois, nesse caso, a
amostra, provavelmente, apresentaria unidades com teor
de frmaco fora do intervalo 85115% e, por conseguinte,
reprovada imediatamente.

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

Tabela 4. Termos e expresses para o clculo do valor de aceitao (VA) segundo a verso harmonizada do teste Unifor
midade de Doses Unitrias.
Varivel

Definio

Mdia dos contedos individuais

(x1,x2,...,xn), expressa como
porcentagem da quantidade declarada

x1,x2,...,xn

Contedos individuais das

unidades testadas, expressos como
porcentagem da quantidade declarada

Nmero de unidades testadas

Constante de aceitabilidade

Desvio padro da amostra

DPR

Desvio padro relativo

Condies

Valores

Se n = 10, ento k =

2,4

Se n = 30, ento k =

2,0
2

n
(i )

i =1

n 1

100 s

Se 98,5% 101,5%,
ento

M (caso 1)
a ser utilizado
quando T 101,5

Valor de referncia

Se < 98,5%, ento

Se > 101,5%, ento
Se 98,5% T,
ento

M (caso 2)
a ser utilizado
quando T > 101,5

1/ 2

Valor de referncia

Se < 98,5%, ento

Se > T, ento

M=
(VA = ks)
M = 98,5%
(VA = 98,5 + ks)
M = 101,5%
(VA = 101,5 + ks)
M=
(VA = ks)
M = 98,5%
(VA= 98,5 + ks)
M=T
(VA = T + ks)
Frmula geral:
|M | + ks
Os clculos so especficos acima
para os diferentes casos

Valor de aceitao (VA)

10

L1 = 15,0 a menos que

especificado de forma diferente
na monografia individual

L1

Valor mximo permitido para o valor

de aceitao

L2

Desvio mximo permitido para cada

unidade testada em relao ao valor
de M utilizado nos clculos do valor
de aceitao

Nenhum resultado individual

menor que (1 L20,01)M ou
maior que (1 + L20,01)M

Mdia dos limites especificados

na monografia individual para a
quantidade ou potncia declarada,
expressa em porcentagem

T igual a 100% a menos que

outro valor tenha sido aprovado
por razes de estabilidade;
nestes casos, T maior que
100%.

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

L2 = 25,0 a menos que

especificado de forma diferente
na monografia individual

Figura 2. Grfico para desvio padro versus mdia, mostrando as reas de aceitao segundo a verso do teste da F.Bras. IV e segundo a verso har
monizada do teste de Uniformidade de Doses Unitrias.

Exemplos prticos

Anlise dos dados

Obteno dos dados

A partir dos dados coletados do Lab.1 e do Lab.2,
foram construdos os grficos das Figuras 3 e 4, respecti
vamente. Nos grficos, possvel observar o maior e o me
nor valor de teor de frmaco encontrado para cada caso, o
valor mdio (mdia) e o desvio padro. Todos os clculos
e grficos foram elaborados com auxlio do software Ex
cel (Microsoft).

A anlise dos grficos, juntamente aos valores de
DPR, permite verificar que ambos os laboratrios apre
sentam um caso totalmente fora dos padres, sendo esses
produtos j reprovados nesse estgio em ambas as verses
do teste, sem requerer a 2 etapa. Em relao s amostras
do Lab.2 (Figura 4), por compreenderem a forma farma
cutica cpsulas, tolerada, segundo a F.Bras. IV, uma
unidade fora do intervalo de 85 a 115%; mas dentro do
intervalo de 75 a 125%. Verificase ento, que a amostra
18 requer o 2 estgio do teste.

Conforme a Figura 5, aps os casos serem subme
tidos verso harmonizada do teste, verificouse que,
alm das duas amostras anteriormente reprovadas no
teste (no ilustradas na Figura 5) e da amostra 18, que
no cumpriu o teste, mais quatro casos requereriam o
2 estgio de avaliao por no atenderem aos critrios
(apresentarem VA > 15).

Com a finalidade de ilustrar a nova forma de avalia
o da uniformidade de dose, dados reais foram obtidos
junto a dois laboratrios prestadores de servios anal
ticos da Faculdade de Farmcia da Universidade Federal
do Rio Grande do Sul: LCQFar (Laboratrio de Controle de
Qualidade Farmacutico), denominado Lab.1, e LAPPS (La
boratrio de Produo de Padres Secundrios), denomi
nado Lab.2.

Para caracterizao dos casos, foram registrados o
nome do frmaco, a forma farmacutica, a dose, o percen
tual de frmaco em cada unidade, a data e o mtodo de
anlise. Foram coletados 52 casos no total (26 do Lab.1,
envolvendo comprimidos, e 26 do Lab.2, envolvendo cpsu
las). O nome das empresas solicitantes das anlises no foi
divulgado, cabe apenas apontar que o Lab.1 analisa, predo
minantemente, medicamentos de indstrias farmacuticas
e o Lab.2 analisa medicamentos de farmcias magistrais.

Em todos os casos, apenas o 1 estgio do teste foi
conduzido (n = 10), e os mtodos analticos emprega
dos foram, principalmente, a cromatografia lquida de alta
eficincia (CLAE) e a espectrofotometria de absoro na
regio do ultravioletavisvel (UV).

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

11


Essa exigncia de 2 estgio para um nmero maior
de amostras torna evidente a diferena entre as duas ver
ses do teste sob anlise nesse trabalho. Enquanto a ver
so atual da F.Bras. valoriza o teste conforme critrios de
variabilidade, atravs do DPR, a nova verso do teste prio
riza o alcance da dose unitria ou potncia declarada. Tal
diferena pode ser percebida nas amostras aprovadas pela
verso atual e que necessitariam do 2 estgio de teste
pela verso harmonizada, pois todas elas seriam aceitas
em ambas as verses, caso a mdia das amostras estivesse
mais prxima do valor declarado no rtulo.

que, mesmo com uma quantidade relativamente pequena

de produtos tendo a sua uniformidade de dose avaliada
diferentemente, face adoo do limiar 25 mg/25%, aps
a oficializao da nova verso do teste, haver um maior
rigor em relao aos clculos e critrios do valor de acei
tao para que os produtos estejam em conformidade com
o teste.

Ao realizarse qualquer comparao ou anlise so
bre ambas as verses do teste de Uniformidade de Doses
Unitrias, devese ter clara a diferena da abordagem, e
quais os critrios valorizados para estabelecer o cumpri
mento do teste em cada uma delas. Assim, podese ava
liar qual das verses a mais apropriada para o mercado
farmacutico ao qual ser submetida e para a garantia da
qualidade dos medicamentos colocados disposio da
populao, sendo esta uma das principais funes de uma
Farmacopia.

Concluses

Atravs das anlises executadas e do levantamen
to realizado com os medicamentos genricos, concluise

Casos:

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

DPR (%):

2,6

1,1

1,5

1,6

3,4

2,7

1,0

4,2

4,0

4,1

4,8

4,8

2,0

3,1

0,9

5,1

1,7

1,9

3,4 12,4 1,7

4,5

2,2

2,3

1,4

2,8

Figura 3. Ilustrao dos casos coletados no Lab.1, indicando o resultado mdio (), e seu desviopadro, bem como o valor mximo () e o valor
mnimo ( ) obtidos na avaliao dos medicamentos. O DPR resultante de cada caso est indicado na linha acima.

12

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

Casos:

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

DPR (%):

4,0

1,3

5,4

4,2

3,6

3,4

5,9

3,1

3,9

3,2

3,8

4,8

8,1

2,9

2,4

3,8

3,8

6,1

4,6

2,6

5,0

1,4

1,4

2,4

4,9

3,8

Figura 4. Ilustrao dos casos coletados no Lab.2, indicando o resultado mdio (), e seu desviopadro, bem como o valor mximo () e o valor
mnimo ( ) obtidos na avaliao dos medicamentos. O DPR resultante de cada caso est indicado na linha acima.

LCQFar

LAPPS

LCQFar

LAPPS

Casos

VA

VA

Casos

VA

VA

8,49

12,31

14

7,56

6,94

2,58

11,72

15

2,72

12,70

4,99

16,01

16

14,09

13,01

5,12

11,67

17

4,06

10,82

11,43

10,98

18

4,47

18,35

8,99

8,75

19

11,10

13,59

2,41

14,59

20

43,09

6,24

9,90

8,42

21

4,07

17,73

11,91

11,58

22

15,53

6,52

10

13,33

8,75

23

7,90

3,62

11

11,59

9,02

24

5,47

10,96

12

11,80

11,59

25

4,23

18,18

13

4,87

48,12

26

6,70

8,95

Infarma, v.22, n 1/4, 2010

13

Figura 5. reas de aceitao das duas verses do teste Uniformidade de Doses Unitrias e a localizao dos casos coletados nos laboratrios Lab.1 e
Lab.2.

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