Apoptosis

UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA
FACULTAD DE MEDICINA-ESCUELA DE ENFERMERIA

APOPTOSIS
INDICE
INTRODUCCION
I.
II.
III.
IV.
DEFINICION
APOPTOSIS: ALGUNOS ANTECEDENTES HISTORICOS
APOPTOSIS: FUNDAMENTAL EN ALGUNOS PROCESOS
FORMAS DE MUERTE CELULAR
IV.1
AUTOFAGIA
IV.2
NECROPSIS, ONCOSIS Y NECROPTOSIS
V.
FASES EN LA APOPTOSIS
V.1
FASE EFECTORA
V.2
FASE DEGRADATIVA
V.3
FASE DE ELIMINACION
V.3.1 LA ELIMINACION DE CELULAS EN EXCESO
V.3.2 LA ELIMINACIN DE CLULAS QUE REPRESENTAN
UN PELIGRO PARA LA INTEGRIDAD DEL ORGANISMO
VI.
DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROPSIS
VII. CARACTERISTICAS DE LA APOPTOSIS
VII.1
CAMBIOS MORFOLGICOS EN LA APOPTOSIS
VII.2
CAMBIOS BIOQUMICOS EN LA APOPTOSIS
VIII. MECANISMOS DE APOPTOSIS
VIII.1
LA VA EXTRNSECA DEL RECEPTOR DE MUERTE
VIII.2
LA VA INTRNSECA MITOCONDRIAL
VIII.3
LA VIA COMUN
VIII.3.1 ACTIVACIN DE LAS CASPASAS EFECTORAS
VIII.3.2 ACTIVACION DE LAS CASPASAS INICIADORAS
VIII.3.3 LOS INHIBIDORES COMO REGULADORES
VIII.4
LA VA DEL RETCULO ENDOPLASMTICO INTRNSECO.
IX.
MOLCULAS IMPLICADAS EN EL PROCESO DE APOPTOSIS:
EFECTORES INTRACELULARES
IX.1
FAMILIA DE PROTENAS BCL-2
IX.2
LA FAMILIA DE LAS CASPASAS
IX.3
LAS CASPASAS Y LA EJECUCIN BIOQUMICA
IX.4
INHIBIDORES DE CASPASAS
X.
ACTIVADORES E INHIBIDORES DE LA APOPTOSIS
XI.
ACTUALIDADES SOBRE APOPTOSIS
11.1EL "GUARDIN DEL GENOMA" Y LA PROTENA PIG3
11.2ROL DE LA APOPTOSIS EN EL CNCER

VIRUS ASOCIADOS AL CNCER
11.3APOPTOSIS: DE LOS AVANCES EN LA DP A LOS OBJETIVOS
TERAPUTICOS EN LA DM

APOPTOSIS
11.4CIENTFICOS CORDOBESES LOGRARON UN AVANCE PARA EL

TRATAMIENTO DEL CNCER DE MAMA
11.5 INVESTIGADORES DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA
DESCIFRAN ASPECTOS
FUNDAMENTALES EN EL PROCESO DE INFLAMACIN
CEREBRAL
11.6COLOTERAPIA: POSIBLE CURA CONTRA EN CNCER Y EL SIDA
11.7DETERMINADA PARTE DE LA ESTRUCTURA DE UNA PROTENA

DEL VIH QUE PODRA ABRIR NUEVAS VAS PARA EL
TRATAMIENTO DEL SIDA
11.8EL CNCER Y LAS CLULAS MADRE
DESARROLLO DE LAS CLULAS MADRE Y CNCER

11.9CIENTFICOS EMPLEAN CLULAS INMUNES DE LA MDULA
SEA DEL PACIENTE PARA TRATAR EL MIELOMA MLTIPLE
11.10
BLOQUEAR LOS TELMEROS: NUEVA ESTRATEGIA
CONTRA EL CNCER
11.11
VIRUS JX-594
CNCER: VACUNA CONTRA EL SARAMPIN DA RESULTADOS

11.12
DOCE PERSONAS CON VIH SE SOMETEN A TRASPLANTE
DE CLULAS DE CORDN UMBILICAL
11.13
ENCUENTRAN LAS INSTRUCCIONES GENTICAS PARA
GENERAR CLULAS DEL PNCREAS
11.14 VACUNA CONTRA SARAMPIN CURA LEUCEMIA
11.15 CIENTFICOS EMPLEAN CLULAS INMUNES DE LA MDULA SEA
DEL PACIENTE
PARA TRATAR EL MIELOMA MLTIPLE
11.16
APOPTOSIS Y EFECTO CARDIOVASCULAR
MECANISMOS GENERALES DE APOPTOSIS
PAPEL DE LA APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES
APOPTOSIS EN LA CARDIOPATA ISQUMICA
APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES DEL MIOCARDIO

APOPTOSIS EN LA HIPERTENSIN ARTERIAL
APOPTOSIS Y ARTERIOSCLEROSIS
POSIBILIDADES TERAPUTICAS DE MODIFICACIN
DE LA APOPTOSIS
OTROS FRMACOS ANTIAPOPTSICOS

APOPTOSIS
PERSPECTIVAS FUTURAS DE LA APOPTOSIS EN LAS

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
INTRODUCCION
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso celular
fundamentaque es esencial para el desarrollo y para el mantenimiento
de la homeostasis de los tejidos adultos. Su misin es eliminar las
clulas superfluas, daadas, infectadas o transformadas. Esta forma de
muerte celular o apoptosis se realiza mediante la activacin de un
programa intrnseco y se caracteriza por el mantenimiento de las
membranas celulares intactas permitiendo as su eliminacin por
fagocitosis. Las clulas que sufren apoptosis exhiben una morfologa
caracterstica que incluye condensacin citoplasmtica y nuclear, la
rotura especfica de protenas celulares, la fragmentacin de la clula en
cuerpos apoptticos, y la rotura endoltica del DNA en fragmentos
oligonucleosmicos. Los cuerpos apoptticos son fagocitados por
macrfagos o incluso por clulas vecinas. Las seales que desencadenan
la apoptosis incluyen, dao celular causado por radiaciones ionizantes,
infeccin vrica o seales extracelulares. En el programa de suicidio
celular interviene la transcripcin de genes especficos y su traduccin,
lo cual permite suprimir tal suicidio inhibiend tanto la transcripcin como
la traduccin. Estos hechos demuestran que la muerte celular
programada o apoptosis est mediada por mecanismos celulares
intrnsecos. La apoptosis implica una programacin gentica de la clula
que promueve una cascada dependiente de energa de cambios
morfolgicos y bioqumicos en el interior de la clula que conducen a su
muerte y eliminacin.
La mayor parte del conocimiento que hoy tenemos de la gentica
molecular de la apoptosis proviene de investigaciones sobre el
nematodo Caenorhabditis elegans. Se trata de un nematodo
hermafrodita, cuyo ejemplar adulto, de 1 mm de longitud, se forma a
partir de 1090 clulas somticas de las cuales 131 mueren por
apoptosis. En este gusano se han observado cuatro fases en la

APOPTOSIS
apoptosis: decisin si una clula ha de morir; muerte; fagocitosis de los

cuerpos apoptticos por los macrfagos y degradacin de los cuerpos
fagocitados.
APOPTOSIS
I.
DEFINICION
El trmino apoptosis deriva del griego y que significa

cada. La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso
celular genticamente controlado por el que las clulas inducen su
propia muerte en respuesta a determinados estmulos. De ah que
frecuentemente se describa el proceso apopttico como "suicidio
celular" a la hora de definirlo conceptualmente. La metaforizacin
"suicidio celular" es doblemente signficativa si consideramos que la
muerte celular programada es un proceso irreversible, al menos durante
sus etapas iniciales. Conceptualmente la apoptosis puede ser
considerada opuesta a la muerte celular por necrosis, en la que las
clulas son sujetos pasivos irremediablemente abocados a morir. En este
sentido, lo distintivo de la apoptosis radica en el control que ejercen las
clulas sobre su propio destino, cuando deciden seguir el camino
apopttico. En condiciones normales la apoptosis constituye un
mecanismo fundamental para el mantenimiento de la homeostasis del
organismo. Pongamos un ejemplo: como respuesta frente a la agresin
que supone la entrada de un microorganismo, las clulas encargadas de
la defensa del organismo, las clulas del sistema inmune, son activadas.
Dicha activacin supondr, entre otras cosas, la proliferacin de aquellas
clulas del sistema inmune capaces de parar de forma especfica dicha
agresin. Como resultado, buena parte de estas clulas, que en su
momento eran necesarias, dejan entonces de serlo, iniciando muchas de
ellas el proceso de muerte celular programada, en este caso inducido

APOPTOSIS
por la ausencia del estmulo agresor. En otras palabras, cuando una

infeccin es controlada, gran parte de las clulas del sistema inmune
que contribuyeron a atajar dicha infeccin, dejan de ser necesarias,
siendo eliminado el excedente celular generado por apoptosis. Durante
el desarrollo embrionario, los patrones morfofuncionales definitivos de
los rganos son modelados gracias a la muerte por apoptosis de un buen
nmero de clulas que inicialmente contribuyeron a la formacin de las
mismas. Se estima que aproximadamente la mitad de las neuronas que
inicialmente contribuyen a la formacin del sistema nervioso mueren por
apoptosis durante el desarrollo. Tambin en diversas situaciones
patolgicas la apoptosis desempea una importante funcin. As, en el
cncer y en las infecciones vricas la apoptosis constituye un mecanismo
de defensa por el que se eliminan clulas neoplsicas y se pretende
evitar la propagacin de virus. De otro lado, la apoptosis supone la
ltima causa responsable de ciertas enfermedades autoinmunes,
enfermedades neurodegenerativas y enfermedades propias del
envejecimiento.
II.
APOPTOSIS: ALGUNOS ANTECEDENTES HISTRICOS

Los estudios sobre la muerte celular programada son recientes
y es a mediados del siglo XX cuando principalmente se
despierta la atencin a este proceso.
Se resuelven cuestiones clave que hacen que muchos grupos
de investigacin se interesen por este tema.

APOPTOSIS
La muerte celular programada, una historia reciente

SIGLO XIX
1842
1864
1872
1883
1885
1886
1889
Carl Vogt, estudiando la evolucin de la

notocordio para el desarrollo del cartlago
durante la metamorfosis de anfibios,
observa que las clulas se REABSORBEN,
por lo que postula que debe existir una
muerte celular fisiolgica
August Weismann describe una muerte
celular masiva en las pupas de los insectos.
Introduce el termino histlisis y define el
aspecto citolgico de la clula que mueren
Ludwing Stieda observa la muerte de los
condrocitos en la osificacin endocontral; el
cartlago se reemplaza por tejido seo que
forman los osteoblastos, que no derivan de
condrocitos ya que las clulas del cartlago
mueren.
Elie Metschnikoff , que junto a paul Ehlich
recibi el premio nobel de fisiologa y
medicina en el ao 1908 en reconocimiento
a sus trabajos en inmunidad, analiza la
muerte celular por histlisis en los msculos
durante la metamorfosis de anfibios, que es
causada por la acumulacin de fagocitos en
msculos en regresin
Walther Flemming, trabajando con folculos
ovricos de conejos, establece que la
muerte ( ala que llamo cromatolosis) no se
produce por la rotura mecnica sino que es
un evento fisiolgico
Franz Nissen, utilizando la solucin de
fijacin de Flemming y la tincin nuclear con
hematoxilina, documenta la cromatolisis en
glndula mamaria lactante de perros,
conejos y gatos
W. Felix analiza la muerte de miocitos y
miofribras en msculos de mamferos.
Observa que la morfologa de las fibras
musculares inervadas es diferentes de las
que carecen de inervacin que son las que

APOPTOSIS
1889
1890
1906
1910
1914
1934
1949
1951
se mueren. Interpreta que la inervacin

proporciona una energa para crecer que
favorece la supervivencia
John Beard observa la perdida programada
de una poblacin de neuronas sensoriales en
embriones de peces, las clulas se encogen,
se hacen ms vidriosas , perdiendo trozos
del ncleos y nuclolo, y desaparecen.
G. Arnheim describe la marginacin de la
cromatina.
SIGLO XX
R. Collin analiza de muchas neuronas
motoras y sensoriales en embriones de
pollos. Describe la morfologa de las
neuronas que mueren.
Friedrich D. Von Recklinghausen propone el
termino oncoss para la muerte celular que
se produce por isquemia o agentes txicos,
caracterizada por un hinchamiento y un
incremento en la permeabilidad de la
membrana plasmtica
Ludwing Graper concluye que la eliminacin
fisiolgica de las clulas que ocurre por
cromatoliss debe existir en todo los rganos
en los que las clulas deben ser eliminadas.
Apunta que los restos celulares se eliminan
por clulas vecinas.
Viktor Hamburger propone que agentes
controlan el desarrollo de centros nerviosos
de forma cuantitativa regulando el nmero
de neuronas
Viktor Hamburger y Rita Levi-Montalcini que
junta a Stanley Cohen recibi el premio
nobel de fisiologa y medicina en el ao
1986 por el descubrimiento de factores de
crecimiento, observaron que la muerte
celular de las neuronas es un fenmeno que
tiene
lugar
durante
el
desarrollo
embrionario, incluyendo el sistema nervioso
central
Alfred Glucksmann revista la muerte celular
durante la ontogenia en vertebrados
establecidos que es un componente normal
de desarrollo animal.

APOPTOSIS
La muerte celular programada, una historia reciente

1959 Christian de duve, que junto a Albert Claude
y George E. palade recibi el premio nobel
de fisiologa y medicina en el ao 1974 por
sus descubrimientos relacionados con la
organizacin funcional y estructural de la
clulas, propone que las clulas pueden
morir desde dentro por estallido de los
lisosomas que actuaran como bolsas
suicidas
1961 Ruth Bellairs determina las caractersticas
ultra estructurales del proceso de muerte
celular durante el desarrollo de embriones
de pollo
1965 Richard A, Lockshin y Carroll M Williams
introducen el concepto de muerte celular
programada para describir muerte celular
que observan durante el proceso de la
metamorfosis de insectos.
1966 John w, Saunders indica que durante la
embriognesis la muerte es un suicidio, no
un asesinato
1966 Jamshed R, Tata observa que inhibidores de
la sntesis de RNA y de protenas bloquean la
muerte durante la metamorfosis de los
anfibios, indicando que es un proceso activo
1972 John F. Kerr, Andrew H, Wyllie y Alistair R,
Currie acuan el termino apoptosis, para
diferenciare esta muerte celular de la
necrosis, como un fenmeno biolgico con
amplias implicaciones en las cineticas
tisulares
1973 Jorn-Uwe Schweichel y Hans-Joachin Merker
definen tres tipos de muerte celular
fisiolgicas
basndose
en
estudios
morfolgicos
sobre
el
desarrollo
de
vertebrados
1976 Miroslav Skalka, Jitka Matyasova y Milena
Cejkova
describen
la
obtencin
de
fragmentos regulares de DNA de la
cromatina de tejidos irradiados

APOPTOSIS
1979
Emmanuel
Farber,
Murray
M.
Fisher
identifican otro mecanismos de suicidio
celular en celular hepticas inducido por la
liberacin intracelular de radicales libres
1984
Andrew H. Wyllie y colaboradores analizan

laruptura de la cromatina en la apoptosis y
la asocian con la condensacin de la
cromatina y la dependencia con la sntesis
macromolculas.
La muerte celular programada , una historia reciente

David L. Vaux, Irving L, Weissman y Stuart K.
1992
Kim muestran que la protena humana Bcl-2
puede inhibir la muerte celular programada
en C.elegans.
Junying Yuan y colaboradoradores describen
que el transcrito ced-3 es mas abundante
1993
durante la embriognesis, etapa durante la
cual
ocurre
mas
muerte
celular
programada,. La protena CED-3 tiene
similitudes con la protena humana ICE
Michael O. Hengartner y H . Robert Horvitz
publican la secuencia de la protena CED-9 y
1994
su homologa con la de Bel-2 sugieren que
los mecanismos moleculares de la muerte
celular programada se han conservado
desde los nematodos a los mamferos.
Luis del Peso, Victor M, Gonzales y Gabriel
Nuez describen la protena reguladora EGL1998
1 que se une e inhibe a CED-9, el efecto
protector de CED-9 se antagoniza por EGL-1.
Esta bloquea la interaccin de CED-9 con
CED-4 produciendo la activacin de CED-3
Syndey Brenner , H Roberth Horvitz y John E
Sulston reciben el premio Nobe de Fisiologa
2002
y Medicina por sus descubrimientos sobre
la regulacin gentica del desarrollo de
rganos y la muerte celular programada
III.
APOPTOSIS: FUNDAMENTAL EN LOS SIGUIENTES

PROCESOS

APOPTOSIS
Remodelado durante el desarrollo embrionario. Un ejemplo

puede ser la eliminacin de las zonas interdigitales
Desarrollo de rganos y sistemas. El establecimiento del
correcto circuito de conexiones neuronales durante el desarrollo
necesita que las neuronas que no establezcan contactos
sinpticos mueran por apoptosis. Tambin en el establecimiento
de un repertorio inmune adecuado es necesario que los linfocitos
T que reconocen antgenos propios mueran en el proceso de
seleccin negativa
Mantenimiento de la homeostasis celular. Es crucial el
manteniendo de un nmero determinado de clulas
estableciendo un equilibrio entre divisin y muerte celular. En
sistemas como la mdula sea o el aparato digestivo es
especialmente importante que los procesos de apoptosis
funcionen adecuadamente
Defensa frente a patgenos. Clulas infectadas por virus o
bacterias disparan procesos de apoptosis como defensa.
Defensa frente al desarrollo de tumores. Procesos de apoptosis
tambin protegen frente al desarrollo de algunos tipos de
tumores.
IV.
FORMAS DE MUERTE CELULAR
IV.1 Autofagia: Significa autodigestin. Este proceso ocurre

virtualmente en todas las clulas eucariotas. Es un proceso en el
cual citoplasma y organelos son secuestrados en vesculas con
membrana celular duplicada, liberando su contenido dentro de
lisosomas, para su posterior degradacin y reciclaje de
macromolculas. La autofagia sirve como respuesta al estrs
producido por la falta de alimentos y es uno de sus principales
roles en los organismos unicelulares. A nivel de membrana,
existen molculas que actan como sensores del medio
extracelular, activando vas regulatorias intracelulares. Uno de

APOPTOSIS
estos sensores es la protena TOR (Target de rapamicina) el cual

inhibe la Autofagia en un medio rico en nutrientes. La autofagia
tambin tiene funciones homeostticas y de biosntesis. Por
ejemplo en condiciones en las cuales los peroxisomas no son
necesitados, son degradados a travs de un tipo especi_co de
autofagia denominado pexofagia. Adems la autofagia puede
promover un tipo de muerte celular programada.
El mecanismo mediante el cual se lleva a cabo la autofagia se
divide en estos 7 pasos secuenciales:
1. Induccin
2. Seleccin carga y embalaje
3. Nucleacin y formacin de la vescula
4. Expansin de la vescula y maduracin
5. Direccionamiento
6. Contacto y fusin de la vescula con el lisosoma
7. Quiebre de la vescula intraluminal con formacin del cuerpo
autofgico y reciclaje de las macromolculas constituyentes.
IV.2 Necrosis, oncosis y necroptosis:

La oncosis sirve para designar cualquier muerte celular
caracterizada por una importante tumefaccin, ruptura de la
membrana plasmtica, dilatacin de organelos citoplasmticos
(mitocondria, retculo endoplasmtico y Golgi), as como una
moderada condensacin de la cromatina.
Necrosis: La caracterstica fundamental que distingue la mayora

de las formas de necrosis de la apoptosis es la rpida perdida de
los potenciales de membrana. Esto puede ser consecuencia de
deplecin de la energa celular, dao en los lpidos de membrana
y/o perdida de la funcin de bombas inicas o canales
homeostticos. Entre ellos hay sinergia, ya que la alteracin de
uno produce un efecto en la funcin de los otros.
Necroptosis: Es la muerte celular estimulada por TNF-/alpha, con

una inhibicin previa de caspa, adquiriendo una morfologa
necrtica. Esta va de muerte celular puede ser inhibida por medio
de una sustancia denominada Necrostatin-1.

APOPTOSIS
Piroptosis: Esta va de muerte celular es dependiente

nicamente de la caspasa 1. Esta caspasa no esta involucrada en
la muerte celular apopttica y su funcin es procesar los
precursores de las citoquinas in_amatorias, activndolos.
Paraptosis: La Paraptosis ha sido recientemente caracterizada

como la vacuolizacion con aumento de volumen mitocondrial y de
retculo endoplasmtico, el cual no responde a la inhibicin de las
caspasas. No existe formacin de cuerpos apoptticos.
Catstrofe mittica: Se produce por fallas en los sistemas de

chequeo del ciclo celular (checkpoints), que fallan en detener la
mitosis antes o durante el proceso, permitiendo una segregacin
aberrante de los cromosomas, lo que determina la activacin de
una apoptosis defectuosa y muerte celular. Se forman clulas con
mltiples microncleos y cromatina no condensada.
Mitoptosis: Suicidio mitocondrial debido a la sobreproduccin de
ROS. Una masiva mitoptosis desencadena una muerte celular
programada por liberacin masiva de protenas mitocondriales y el
bloqueo de la va apopttica ha demostrado que la clulas siguen
produciendo energa a travs de la autofagia de sus propias
mitocondrias.
V.
FASES EN LA APOPTOSIS
En la muerte por apoptosis, la serie de acontecimientos sucede de
manera tan ordenada, que este proceso de suicidio celular se
denomina muerte celular programada. Pueden diferenciarse varias
fases en la apoptosis:
V.1
Fase efectora:
adopcin sin retorno del compromiso hacia la muerte. Se
caracteriza por el aumento en el contenido de Ca++ intracelular,
que origina la activacin de ciertos grupos enzimticos
(endonucleasas y proteasas -caspasas), junto con cambios en el
citoesqueleto celular que producen cambios en el tamao y forma
celular.

APOPTOSIS
V.2
Fase degradativa:
se degradan las protenas y los cidos nucleicos y hay cambios en
la membrana celular. Los cuerpos apoptticos son fagocitados por
macrfagos impidiendo la salida del contenido celular al exterior y
evitando inflamacin. En esta fase las endonucleasas se encargan
de fragmentar el DNA, las caspasas degradan las protenas, se
producen cambios marcados en el citoesqueleto, y se condensa la
cromatina.
V.3
Fase de eliminacin:
Los macrfagos fagocitan los cuerpos apoptticos, atrados por
ligandos especficos de la fosfatidilserina, presentes en la
superficie de las clulas apoptticas.
Existen dos razones diferentes para explicar por qu las clulas
mueren por apoptosis:
V.3.1 La eliminacin de clulas en exceso:
Ejemplos de eliminacin de clulas en exceso:
La reabsorcin de la cola de los renacuajos
La eliminacin de las membranas interdigitales en la
formacin de
los dedos en el feto.
Para llegar al estado adulto el nematodo el C.elegans tiene
que
perder por apoptosis 131 clulas
La eliminacin del endometrio al iniciarse la menstruacin
La formacin de las sinapsis entre neuronas en cerebro
requiere la eliminacin por apoptosis de una serie de
clulas.
V.3.2 La eliminacin de clulas que representan un
peligro para la integridad del organismo
Ejemplos de eliminacin de clulas que representan un peligro
para la
integridad del organismo:
Clulas infectadas con virus, son destruidas por los

APOPTOSIS
linfocitos T
citotxicos.
Clulas del sistema inmune. Despus de la respuesta

inmune, las
clulas efectoras han de ser eliminadas para prevenir que ataquen
a los constituyentes propios del organismo. Los linfocitos T
citotxicos
inducen la apoptosis en cada una de las distintas clulas
del sistema inmune e incluso en ellas mismas. Cualquier defecti
en la maquinaria apopttica de estas clulas inmunes, se
encuentran
asociados con enfermedades autoinmunes tales como el lupus
eritematosus o la artritis reumatoide.
Clulas con DNA lesionado. La lesin en su genoma hace

que las
clulas puedan llegar a desarrollar cncer. Las clulas responden
a la lesin al DNA incrementando la produccin de p53, un
poderoso
inductor de la apoptosis. Las mutaciones en p53 producen
una protena defectiva que a menudo se detecta en clulas
cancerosas.
Clulas cancerosas. La radioterapia y la quimioterapia

inducen la
apoptosis en algunos tipos de cncer
VI.
DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS
A nivel cellular existen dos formas de morir: por necrosis o po apoptosis.

Por necrosis mueren las clulas accidentalmente cuando son lesionadas
por agresin mecnica o txica. Por apoptosis mueren las clulas cuando
son inducidas a suicidarse
NECROSIS
APOPTOSIS

APOPTOSIS
Rasgos Morfolgicos
Prdida de la integridad de
las membranas.
Floculacin de la cromatina.
Hinchazn de la clula.
Lisis completa, sin
formacin de vesculas.
Desintegracin de las
organelas, con formacin
de ampollas.
Rasgos Morfolgicos
Rasgos Bioqumicos
Prdida de la regulacin de
la homeostasis inica.
Proceso pasivo que no
requiere de energa.
No requiere sntesis de
cidos nucleicos y
protenas.
Digestin del DNA al azar.
Fragmentacin post-ltica
del DNA.
Rasgos Bioqumicos
Significado
Fisiolgico/Fisiopatolgico
Muerte masiva de clulas.
Provocada por disturbios
no fisiolgicos.
Fagocitosis por
macrfagos.
Con respuesta inflamatoria
Formacin de
ampollas en
las membranas sin prdida de
la integridad.
Agregacin de la cromatina
sobre la membrana nuclear.
Condensacin citoplasmtica y
nuclear.
Formacin de vesculas
rodeadas de membranas.
No hay desintegracin de
organelas.
Proceso finamente
regulado
que
involucra pasos de activacin,
sntesis y
etapas.
Proceso activo, dependiente de
ATP.
Requiere sntesis de
macromolculas.
Transcripcin de genes de novo.
Fragmentacin especfica del
DNA.
Fragmentacin pre-ltica del
DNA.
Significado
Fisiolgico/Fisiopatolgico
Muerte de clulas individuales.
Inducida por estmulos

fisiolgicos, aunque tambin
patolgicos.
Fagocitosis por clulas
adyacentes o macrfagos.

APOPTOSIS
importante
Sin respuesta inflamatoria.
VII. CARACTERISTICAS DE LA APOPTOSIS

VII.1 CAMBIOS MORFOLGICOS EN LA APOPTOSIS
Las alteraciones morfolgicas de la muerte celular apopttica
que importan tanto al ncleo como al citoplasma, son
remarcablemente similares en todos los tipos celulares y
especies. Generalmente se requieren slo algunas horas desde
la iniciacin de la muerte celular hasta el final de la
fragmentacin celular. Sin embargo, el tiempo que toma
depende del tipo celular, el estmulo y la va apopttica.
Los contrastes morfolgicos de la apoptosis en el ncleo son la
condensacin de la cromatina y la fragmentacin nuclear, que
se acompaan de un redondeamiento o balonamiento de la
clula, reduccin del volumen celular (picnosis) y retraccin de
los pseudpodos. La condensacin de la cromatina comienza en
la periferia de la membrana nuclear, formando una estructura
tipo anillo. La cromatina, adems se condensa hasta que
comienza a romperse dentro de la clula pero siempre con una
membrana celular intacta, una caracterstica descripta como
cariorrexis. La membrana plasmtica tambin est intacta y
durante todo el proceso. En el estadio final de la apoptosis, se
agregan algunas otras caractersticas tales como un blebbing
de la membrana (se forman como burbujas llamadas blebs),
modificaciones
ultraestructurales
de
las
organelas
citoplasmticas y prdida, finalmente, de la integridad de la
membrana. Generalmente, las clulas fagocticas engullen a las
clulas apoptticas antes que ocurran estos cuerpos
apoptticos. Esta es la razn por el cual, la apoptosis fue
descubierta tardamente en la historia de la biologa celular, y
los cuerpos apoptoticos slo pueden verse in vitro y bajo
condiciones muy especiales. Si los remanente de las clulas
apoptticas no son fagocitadas como en el caso de un cultivo
celular artificial, sufrirn un proceso de degradacin que
remeda a la necrosis y esta condicin se llama necrosis

APOPTOSIS
secundaria.
VII.2 CAMBIOS BIOQUMICOS EN LA APOPTOSIS

A grandes rasgos, existen tres tipos principales de cambios
bioqumicos que pueden verse en la apoptosis, 1) activacin de
las caspasas, 2) rotura de DNA y otras protenas y 3) cambios
de la membrana y reconocimientos por parte de las clulas
fagocticas. Al principio de la apoptosis, hay expresin de
fosfatidilserina (PS) en las capas externas de la membrana
celular, que han hecho un flipped out desde las capas ms
internas. Esto permite el reconocimiento temprano de clulas
muertas por los macrfagos, lo que resulta en fagocitosis sin
liberacin de componentes celulares pro-inflamatorios. Esto es
seguido de una rotura caracterstica del DNA en piezas grandes
de 50 a 300 kilobases. Ms tarde, hay un clivaje
internucleosomal del DNA en oligonucleosomas formados por
mltiplos de 180 a 200 pares de bases, por parte de las
endonucleasas. Esto hace que en la corrida electrofortica en el
gel, aparezca la caracterstica escalera de DNA. Otra
caracterstica especfica de la apoptosis es la activacin de un
grupo de enzimas que pertenecen a la familia de la cistenaproteasas, denomindas caspasas. La c de caspasa se
refiere a la Cisteina-proteasa, en tanto el aspasa se refiere
a la propiedad nica de la enzima de clivar siempre despus de
residuos asprticos. Las caspasas activadas, clivan muchas
protenas celulares vitales y rompen el andamiaje nuclear y el
citoesqueleto. Tambin activan a las DNAsas, que adems
degradan al DNA nuclear. Aunque los cambios bioqumicos
explican en parte algunos de los cambios morfolgicos de la
apoptosis, es importante notar que el anlisis bioqumico de la
fragmentacin del DNA o la activacin de las caspasas no
deberan ser usados para definir a un proceso apopttico, ya
que
puede
ocurrir
apoptosis
sin
fragmentacin
olignonucleosomal del DNA y puede ser caspasa-independiente.
El Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) ha propuesto
que la clasificacin de las modalidades de muerte celular se
basen exclusivamente en criterios morfolgicos, ya que no hay

APOPTOSIS
una clara equivalencia entre cambios ultraestructurales y

bioqumicos que deriven de la muerte celular.
VIII. MECANISMOS DE APOPTOSIS

Entender los mecanismos de apoptosis es crucial y ayuda a entender la
patognesis de condiciones que resultan de una apoptosis desordenada.
Esto, a su vez, puede ayudar al desarrollo de drogas que hagan blanco
en ciertos genes apoptticos o vas de la misma. Las caspasas son
centrales al mecanismo de la apoptosis ya que son tanto iniciadoras
como ejecutoras del proceso. Hay tres vas por el cual las caspasas
pueden ser activadas. Las dos comnmente descriptas vas de iniciacin
son la va intrnseca (o mitocondrial) y la va extrnseca (o del receptor
de muerte). Ambas vas finalmente llevan a una va comn o fase de
ejecucin de la apoptosis. Una tercera va de iniciacin, menos conocida,
es la va del retculo endoplsmico intrnseca.
VIII.1 La va extrnseca del receptor de muerte

La va extrnseca del receptor de muerte, como su nombre lo
indica, comienza cuando los ligandos de muerte se unen a un
receptor de muerte. Aunque se han descripto varios receptores
de muerte, los ms conocidos receptores de muerte son el
receptor de TNF tipo 1 (TNFR1), y una protena relacionada
llamada Fas (CD95) y sus ligandos, TNF y Fas ligando (FasL),
respectivamente. Estos receptores de muerte tienen un
dominio de muerte intracelular que recluta a protenas
adaptadoras tales como el dominio de muerte asociado al
receptor TNF (TRADD) y al dominio de muerte asociado a Fas
(FADD), as como a cistena-proteasas como las caspasas. La
unin de un ligando de muerte a un receptor de muerte, resulta
en la formacin de un sitio de unin para una protena
adaptadora y el complejo completo de ligando-receptor-

APOPTOSIS
adaptador se conoce como DISC (complejo de sealizacin que

induce muerte). El DISC entonces, inicia el ensamblaje y
activacin de la pro-caspasa 8. La forma activada de la enzima,
la caspasa 8, es una caspasa iniciadora, que inicia la apoptosis
clivando otras caspasas ejecutoras o de ro abajo.
VIII.2 La va intrnseca mitocondrial

Como su nombre lo indica, la va intrnseca se inicia dentro de
la clula. Los estmulos internos, tales como un dao gentico
irreparable, la hipoxia, concentraciones extremadamente altas
de calcio citoslico y un stress oxidativo severo, son todos
disparadores de la iniciacin de la va mitocondrial intrnseca.
Independientemente del estmulo, esta va es el resultado de
una permeabilidad mitocondrial aumentada y de la liberacin
de molculas proapoptticas tales como la citocromo-c hacia el
citoplasma. Esta va est estrechamente regulada por un grupo
de protenas que pertenecen a la familia Bcl-2. Hay dos grupos
principales de protenas Bcl-2, especficamente las protenas
pro-apoptticas (Bax, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Bim y Hrk) y las
anti-apoptticas (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Bfl-1 y Mcl-1) En tanto las
protenas anti-apoptticas frenan la apoptosis bloqueando la
liberacin mitocondrial de citocromo-c, las protenas proapoptticas actan promovieron la liberacin de citocromo-c
desde la mitocondria hacia el citoplasma. No es la cantidad

APOPTOSIS
absoluta, sino el balance entre las protenas pro- y antiapoptticas lo que determina si se va a iniciar o no la apoptosis.
Otros factores apoptticos que se liberan desde el espacio
intermembranoso mitocondrial hacia el citoplasma incluyen al
factor inductor de apoptosis (AIF), al segundo activador de
caspasa derivado de mitocondria (Smarc), a la protena de
unin al IAP directo con bajo ph (DIABLO) y la protena A de
requerimiento
de
alta
temperatura /Omi
(HtrA2). La
liberacin citoplasmtica de citocromo-c activa a la caspasa 3
por medio de la formacin de complejo conocido como
apoptosoma, que est conformado de citocromo-c, Apaf-1 y
caspasa 9. Por otro lado, el Smac/DIABLO o la Omi/HtrA2,
promueven la activacin de la caspasa unindose al inhibidor
de las protenas de apoptosis (IAPs) que posteriormente lleva a
la disrupcin en la interaccin de los IAPs con la caspasa 3 o 9.
VIII.3 La va comn
La fase de ejecucin de la apoptosis involucra la activacin de
una serie de caspasas. Las caspasas que est hacia arriba (ro
arriba) de la va intrnseca es la caspasa 9, en tanto la de la va
intrnseca es la capasa 8. Las vas intrnseca y extrnseca
convergen en la caspasa 3. La caspasa 3, as, cliva al inhibidor
de la desoxiribonucleasa activada por caspasa, que es
responsable de la apoptosis nuclear. Adems, las caspasas que

APOPTOSIS
estn rio abajo, inducen el clivaje de las proten-kinasas,

protenas del citoesqueleto, protenas de reparacin del DNA y
subunidades inhibitorias de la familia de las endonucleasas.
Tienen tambin un efecto sobre el citoesqueleto, el ciclo celular
y las vas de sealizacin, los cuales, todos juntos, contribuyen
a los cambios morfolgicos tpicos de la apoptosis.
El hecho de que los precursores de las caspasas estn
expresados constitutivamente en las clulas vivas, y que la
apoptosis pueda inducirse rpidamente en ellas, probaran la
alta sofisticacin y eficiencia del proceso de regulacin de las
caspasas. En la actualidad existen varios modelos que explican
el modo en que se regulara la actividad de estas proteasas:
VIII.3.1 Activacin de las caspasas efectoras: una seal
pro-apopttica culmina en una caspasa iniciadora que,
posteriormente, activa a las efectoras provocando el
desensamblaje celular.
VIII.3.2 Activacin de las caspasas iniciadoras: las
caspasas iniciadoras se activaran por unin a cofactores
especficos. As, en el caso de la pro-caspasa 8 se
requerira la unin con su cofactor FADD para su
activacin. La pro-caspasa 9, en cambio, se activa al
unirse a Apaf-1, pero requiere del citocromo-c y del ATP
para conformar el apoptosoma. Esto indica
que la
activacin
de estas proteasas puede requerir
de
mltiples cofactores, habiendo surgido distintos modelos
para explicar cmo podra producirse la activacin a
travs de ellos.
VIII.3.3 Los inhibidores como reguladores: las IAPs

actuaran bloqueando la apoptosis a travs de la
inhibicin de caspasas efectoras, sin embargo, tambin
previenen la activacin de estas enzimas cuando hay
sobreexpresin, sugiriendo que los blancos reales en las
clulas son la pro-caspasas efectoras y otras protenas
involucradas en la activacin.

APOPTOSIS
VIII.4 La va del retculo endoplasmtico intrnseco.

Esta va del retculo endoplsmico intrnseco es una tercera va
y la menos conocida. Se cree que depende de la caspasa 12 y
es independiente de la mitocondria. Cuando el RE se injuria por
stress celular como hipoxia, radicales libres o falta prolongada
de glucosa, hay un desplegamiento de protenas y una sntesis
reducida de protenas en la clula, y una protena adaptadora
conocida como factor 2 asociado al receptor TNF (TRAF2), se
disocia de la pro-caspasa 12, resultando en la activacin de la
misma.
Vas de sealizacin que conducen a la muerte por apoptosis. Dependiendo del tipo de
estmulo apopttico, se pueden activar distintas rutas iniciadoras de la cascada de seales del

APOPTOSIS
programa de apoptosis. La va extrnseca, mediada por los receptore de muerte, se inicia en la
membrana plasmtica tras la unin de distintos ligandos (por ejemplo, FasL TNF o TRAIL) a sus
respectivo receptores de muerte (Fas, TNFR1 o TRAILR1/R2, respectivamente). Este hecho
provoca la homotrimerizacin del receptor que, a trav de protenas adaptadoras (como FADD),
activa a la pro-caspasa 8. En la va mitocondrial o intrnseca, la familia de protenas Bcl-2 regula
la liberacin de calcio, ROS (especies reactivas de oxgeno) y protenas apoptognicas
(citocromo c, Apaf-1 y AIF) que pueden activar a la pro-caspasa 9. A su vez, la expresin de los
distintos miembros de la familia Bcl-2 puede estar regulada por estmulos proapoptticos, como
el dao en el DNA. En este caso, dicho dao induce a travs de las quinasas ATM o DNA-PK, la
activacin de p53 que, a su vez, promueve la transcripcin de los genes pro-apoptticos de esta
familia (p.e. Bax) y reprime las de los anti-apoptticos como el propio Bcl-2. La activacin de las
pro-caspasas implica la liberacin del prodominio y la separacin proteoltica de las subunidades
grande (morado) y pequea (rosa), con la posterior asociacin de dos subunidades grandes y
dos pequeas dando lugar a la especie activa con dos centros catalticos (verde). Las caspasas
iniciadoras activan a las caspasas ejecutoras, que son las desencadenantes de los diversos
procesos celulares que conducen finalmente a la muerte celular por apoptosis. Existen otras vas
de activacin intrnseca del proceso de apoptosis, como la que produce la activacin
dependiente de p53 de la caspasa-2 que, a su vez, induce la liberacin mitocondrial de la
oxidorreductasa AIF y la endonucleasa mitocondrial EndoG, que se dirigen al ncleo y
promueven la degradacin de nucleosomal de la cromatina. El estrs de retculo endoplsmico
es otra de las vas intrnsecas de induccin de apoptosis en la que se altera de la homeostasis de
calcio; en esta ruta est implicada la caspasa-12.
IX.
MOLCULAS IMPLICADAS EN EL PROCESO DE

APOPTOSIS: EFECTORES INTRACELULARES
Varias familias de molculas estn implicadas en la muerte celular

programada. La fecha de identificacin de algunas de las primeras
molculas fundadoras de dichas familias, o de alguna protena clave en
dicho proceso, se recoge en la Tabla III [60-75]. Los acrnimos por los
que se reconocen a algunas de las molculas que participan en la
apoptosis, se detallan en la Tabla IV.
IX.1 Familia de protenas Bcl-2

Existen al menos una veintena de miembros de esta familia de
protenas en mamferos [76,77]. La primera que se describi,
estructura prototipo y que da nombre a esta familia, es la
protena Bcl-2 (B-cell lymphoma-2) [60]. En C. elegans, una de
las protenas encargadas de llevar a cabo el programa de
apoptosis, CED-9, muestra una gran similitud tanto estructural
como funcional con Bcl-2, impidiendo la activacin por CED-4
de la protena CED-3 efectora de la apoptosis.

APOPTOSIS
Los miembros de esta familia tienen actividades opuestas que

median la muerte celular y tambin estn implicados en otros
procesos como tumorignesis y respuesta celular a la terapia
antitumoral. Las protenas se pueden clasificar en subfamilias
atendiendo a diferencias estructurales y funcionales. En
dependencia de cmo afectan al proceso de muerte celular se
describen dos tipos de protenas: anti-apoptticas, si lo
bloquean (por ejemplo Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Bcl-b y Mcl-1), y las
pro-apotticas (por ejemplo Bax y Bak), entre las que tambin
se incluyen aquellas que contienen slo un dominio BH3 [1,78].
En la Figura 7 se comparan los dominios estructurales de las
protenas de la familia Bcl-2 y tambin se incluyen, en los
correspondientes grupos, las protenas homlogas en C.
elegans, CED-9 y EGL-1.
Una caracterstica estructural comn de los miembros de esta
familia es la presencia de regiones homlogas
a
Bcl-2
denominadas BH (Bcl-2-Homology; BH1-BH4). Los dominios
BH carecen de actividad enzimtica y estn
implicados en los procesos de asociacin de cadenas
polipeptdicas; deter- minan
la
capacidad
de
estas
protenas
para interaccionar entre ellas, formando homo y
heterodmeros, o con otras protenas no relacionadas. Sin
embargo, el efecto ejercido sobre el proceso de apop tosis
parece no correlacionarse con el nmero y tipo de
heterodmeros que forman los miembros de esta familia, sino
con los niveles libres de Bcl-2 y Bax [79]. Los dominios BH1 y
BH2 se encuentran en todas estas protenas y la secuencia del
dominio BH3 es diferente en las protenas pro- y antiapoptticas
[77,80,81].
Adems,
BH4
est
presente
exclusivamente en la subfamilia anti-apopttica y es el
dominio responsable de interaccionar con componentes del
megacanal mitocondrial impidiendo que se produzcan
alteraciones en dichos orgnulos asociadas con la apoptosis. De
hecho, las caspasas pueden actuar sobre las protenas antiapoptticas eliminando el dominio BH4 de su estructura.
Dentro de los miembros pro-apoptticos se encuentran las
protenas que slo tienen el dominio BH3 (Bad, Bid, Bik y Bim);
algunas de ellas poseen un dominio transmembrana (Figura 7).
Excepto por el dominio BH3, no muestran homologa con Bcl-2

APOPTOSIS
y forman una subfamilia o grupo estructuralmente diverso. Se

ha descrito que, para regular el inicio de la apoptosis, varias de
estas protenas se pueden activar por diferentes vas, como por
ruptura proteoltica, fosforilacin y miristoilacin. Estas
protenas se pueden unir e inhibir a las anti-apoptticas y, por
tanto, promover la apoptosis. En ltimo trmino, actan sobre
la mitocondria induciendo la liberacin de citocromo c y otros
factores apoptognicos, promoviendo finalmente la apoptosis
[78].
Bcl-2 posee los cuatro dominios BH; es una protena antiapopttica que est localizada en la membrana mitocondrial
externa y mantiene la integridad de la mitocondria. Adems,
ejerce su actividad interaccionando, y por tanto inhibiendo a
protenas pro-apoptticas. Por otro lado, Bax es uno de los
miembros pro-apoptticos ms significativos de esta familia.
Posee los dominios BH1, BH2 y BH3, aunque BH1 y BH2 son los
que guardan homologa con Bcl-2. Bax est ampliamente
expresada en distintos tejidos y su sobreexpresin acelera la
muerte en respuesta a distintas seales. Los efectos de
prevencin de apoptosis ejercidos por Bcl-2 y de promocin por
Bax son dependientes de su interaccin con membranas. Por
ello, la mayor parte de estas protenas poseen un dominio
carboxilo terminal transmembrana (excepto algunas protenas
de la subfamilia BH3 como Bid y Bad). ste facilita su
insercin en membranas intracelulares (la cara externa de la
membrana mitocondrial, el retculo endoplsmico y la
envoltura nuclear). La similitud estructural de Bcl-XL con los
dominios de formacin de poros de la toxina de la dif- teria y de
las colicinas A y E1 sugiri que Bcl-XL, y otros miembros de la
familia, podran regular la apoptosis a travs de la formacin de
poros [82]. En este sentido, se ha descrito que Bcl-2 puede
regular el flujo de protones para mantener el potencial de
membrana mitocondrial en pre-sencia de estmulos que
provocan una disminucin del mismo [83]. La induccin de
apoptosis implica que la protena Bax citoplasmtica migre y se
una a la membrana mitocondrial. Bax y Bak pueden actuar
interaccionando con componentes del megacanal mitocondrial
o bien pueden formar un canal oligo-mrico que conduce a un
dao mitocondrial [84,85]. La formacin de poros incrementa la

APOPTOSIS
permeabilidad mitocondrial y permite la liberacin de los

factores
apoptognicos
[AIF
(Apoptosis-Inducing Factor),
citocromo c, calcio, especies reactivas de oxgeno (ROS;
Reactive Oxygen Species), etc.]. El mecanismo que media el
efecto de Bcl-2 parte probablemente de su localizacin en la
membrana mitocondrial externa donde se unir a Bax
impidiendo la formacin de poros en dicha membrana y, por
tanto, la liberacin de factores que desencadenaran el proceso
apopttico.
IX.2
La familia de las caspasas
La maquinaria de transmisin de las seales apoptticas es

compleja. Se puede iniciar a travs de distintas vas
dependiendo del estmulo recibido por la clula. Una vez
iniciada la seal, sta se transmite a travs de distintas
protenas adaptadoras. Sin embargo, todas las seales
convergen al final en la activacin de una familia de cistenproteasas, denominadas caspasas, que cortan a la protena
diana detrs de un residuo de asprtico, de ah el nombre que
reciben (cystein-dependent aspartate-directed proteases). El
trmino caspasa se introduce como nombre trivial en
1996 [73] para designar a los miembros de la familia de las
proteasas ICE/CED3 y homogeneizar la nomen- clatura. Las
caspasas son las encargadas, en ltimo trmino, de ejecutar el
proceso de muerte celular y activan a otras enzimas que
degradan mltiples protenas, con el consiguiente
desmantelamiento de la arquitectura celular. La implicacin de
estas proteasas en los procesos de apoptosis est ampliamente
docu- mentada [73, 77].
Hasta el momento, en humanos se conocen 11 miembros de
esta familia de protenas [1]. La primera proteasa descrita en
mamferos se denomin ICE (Interleukin-1-Converting Enzyme)
o caspasa-1. sta es precisamente uno de miembros de la
familia al que no se le ha relacionado con el proceso de la
apoptosis sino con el de la inflamacin, ya que es responsable
de la ruptura y activacin de la interleuquina 1, una cito- quina
proinflamatoria. El anlisis filogentico revela que existen dos

APOPTOSIS
subfamilias de caspasas [87]. La subfamilia de la caspasa-1

(caspasas 1, 4, 5 y 11-14), que se han implicado en el control
de la inflamacin, y la subfamilia de la caspasa-3 (caspasas 3 y
6-10), que estn especializadas en desencadenar y ejecutar la
muerte por apoptosis. La caspasa-2 es estructuralmente
similar a la subfamilia de la caspasa-1 pero su funcin la ubica
en la subfamilia de la caspasa-3.
Las caspasas se sintetizan en forma de zimgenos (proenzimas
inactivas o pro-caspasas). Se activan por protelisis limitada y
asociacin de subunidades [88], adquiriendo su capacidad
cataltica para degradar a su vez a sus sustratos diana. En la
estructura de las pro- caspasas se pueden distinguir tres
dominios: el prodominio amino terminal, la subunidad grande
(de aproximadamente 20 kDa) y la subunidad pequea (de 10
kDa). La longitud del prodominio es muy variable y ste est
implicado en la regulacin de la activacin. En esta regin se
localiza un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD;
Caspase-Recruitment Domain) o el dominio efector de muerte
(DED; Death-Effector Domain), que tpicamente facilitan la
interaccin con protenas que contengan dominios iguales.
Aquellas caspasas que poseen un prodominio largo parecen
estar implicadas en la iniciacin del proceso de apoptosis y se
denominan caspasas iniciadoras o acti vadoras (caspasas 2, 8,
9 y 10; se autoactivan e inician el proceso proteoltico sobre
otras caspasas). El prodominio de la caspasa-9 est implicado
en la formacin del complejo multimrico denominado
apoptosoma. Las caspasas con un prodominio corto se activan
por las caspasas iniciadoras para ejecutar el programa de
apoptosis y se las conoce como caspasas efectoras (caspasas
3, 6 y 7). stas son, en ltimo trmino, las que degradan una
amplia gama de sustratos durante la apoptosis [87].
Las caspasas se activan una vez iniciadas las distintas vas de
sealizacin del programa de apoptosis. La activacin de cada
caspasa requiere un mnimo de dos roturas proteolticas: una,
en la que se separa el prodominio del resto de la molcula, y
otra, que da lugar a las subunidades grande y pequea (Figura
8A). Estos cortes, en los que estn implicados residuos de
asprtico, ocurren de un modo ordenado y van seguidos de la

APOPTOSIS
asociacin de dos de cada una de estas subunidades para

formar una estructura tetramrica. Esta asociacin puede ser
homo- o heterodimrica, generando una enzima con dos
centros activos y una especificidad absoluta de corte detrs de
un residuo de asprtico. Todo ello implica que estas enzimas
puedan ser activadas bien autocatalticamente o bien en
cascada por otras enzimas con especificidad similar. En clulas
sanas las caspasas iniciadoras existen en forma monomrica
mientras que las efectoras aparecen como dmeros
preformados [77]. Adems, tambin se ha descrito que algunas
caspasas se pueden activar por cambios conformacionales.
IX.3
Las caspasas y la ejecucin bioqumica
Cmo ejecutan las caspasas el programa de apoptosis? Las

caspasas, aunque son extraordinariamente selectivas como
proteasas, ejercen su actividad proteoltica sobre un amplio
nmero de sustratos. En stos rompen el enlace peptdico
detrs de un residuo de asprtico, pero lo que reconocen son
diferentes motivos tetrapeptdicos (-DEVD-, -LETD-, -LEHD- son
reconocidos por las caspasas 3, 8 y 9, respectivamente),
confirindoles cierta especificidad de sustrato. A su vez, las
caspasas inactivas pueden ser sustrato de las activas,
desencadenndose una cascada de manera que unas caspasas
activan a otras siguiendo un orden jerrquico.
La proteolisis de muchos de los sustratos de caspasas es la
responsable de los numerosos cambios metablicos y
estructurales que se desencadenan durante el proceso de
apoptosis. Actan sobre un gran nmero de protenas, tanto
citoplasmticas como nucleares, con actividades y participacin
en procesos celulares tan diversos como: metabolismo y
reparacin del DNA, fosforilacin de protenas, transduccin de
seales, regulacin del ciclo celular y proliferacin. Adems,
estn relacionadas con protenas responsables de
enfermedades genticas humanas y protenas que participan
directamente en apoptosis [86]. Entre las dianas de las
caspasas se puede destacar a ICAD/DFF45 (Inhibitor of Caspase

APOPTOSIS
Activated DNase/DNA Fragmentation Factor 45; molcula que

mantiene inhibida a la desoxinucleasa activada por caspasa
responsable de la degradacin del DNA durante la apoptosis),
las relacionadas con la reparacin del DNA y con los procesos
de replicacin y transcripcin del DNA (DNA-PK), la poli-(ADPribosa)-polimerasa (PARP: Poly-(ADP) Ribose Polymerase) y
protenas estructurales como las lami- nas nucleares y la
citoqueratina 18.
IX.4
Inhibidores de caspasas
Debido a los efectos letales provocados por las caspasas no es

de extraar que su actividad est sometida a un estricto control
ejercido
a
distintos
niveles.
As,
adems
de
la
compartimentalizacin subcelular, se puede producir una
regulacin transcripcional a travs de distintos agentes, como
el interfern , que afectan a la expresin gnica de diferentes
caspasas [90]. Por otro lado, se han descrito distintos tipos de
modificaciones post-traduccionales (nitrosilacin, fosforilacin, etc.) que pueden modular la actividad de estas
proteasas [87]. Adems, existen mecanismos especficos de
regulacin como la actuacin de inhibidores de las caspasas.
Los primeros inhibidores descritos son de origen viral (Figura
8A). El inhibidor CrmA (Cytokine response modifier A), producto
de un gen de virus Cowpox, inhibe a las caspasas 1 y 8, y a la
caspasa-10 humana. De esta forma, previene la activacin de la
apoptosis bloqueando al receptor de TNF (Tumor Necrosis
Factor; de la va de los receptores de muerte). El segundo
inhibidor, producto de un bacu- lovirus que no infecta a clulas
humanas, es p35, que tiene un amplio espectro de actuacin:
inhibe a las caspasas 1, 3, 6, 7, 8 y 10. Se ha propuesto un
mecanismo de actuacin de inhibidores como CrmA, p35 y
otras molculas sintticas; se unen como pseudosustratos al
centro cataltico de las caspasas diana inhibiendo su actividad
cataltica. Por el contrario, otros inhibidores, como el compuesto
34 (inhibidor sinttico), se unen a un centro alostrico de la
estructura dimrica inacti- vando a la caspasa (Figura 8B) [92].

APOPTOSIS
Por otro lado, se ha descrito una familia de protenas de

mamferos denominada IAP (Inhibitor-of-Apoptosis Protein) que
son capaces de unirse e inactivar a distintas caspasas (3, 7 y
9). Se conocen varios miembros de esta familia en mamferos
(cIAP-1, cIAP-2, XIAP, ILP-2, NAIP y la survivina), aunque excepto
XIAP1, los dems parece que no inhiben a las caspasas a
concentraciones fisiolgicas [93]. Adems de estos inhibidores
directos se han descrito otras molculas, como las protenas
CARP1 y CARP2 (CARP: Cell-cycle Apoptosis Regu- latory
Protein), que se asocian a las caspasas 8 y 10 e inhiben la seal
de la va de los receptores de muerte. Por los dominios
estructurales que tienen los inhibidores proteicos se ha
propuesto que un mecanismo de actuacin sera evitar la
dimerizacin de las caspasas, o unirse a las procaspasas, por
ejemplo a la procaspasa-9, impidiendo su activacin. Sin
embargo, otro mecanismo se basa en que uno de los dominios,
denominado RING (Really Interesting New Gene; RING-finger,
motivo estructural de dedo de zinc), puede reclutar a enzimas
conjugadas con ubiquitina ligasa E2, que catalizaran la
transferencia de ubiquitina a diferentes sustratos, entre ellos
la capasa-3. stos quedaran marcados como dianas para su
degradacin por el proteasoma [94]. A este repertorio de
inhibidores, y con vistas a tratamientos teraputicos, hay que
sumar el desarrollo de los inhibidores sintticos de diversa
naturaleza. Se han descrito, entre otros, pptidos unidos a
diferentes grupos que incre- mentan su estabilidad y eficacia
que estn basados en la secuencia de los sustratos de caspasas
(por ejemplo z-VAD-fmk) y que actan como pseudosustratos.
X.
ACTIVADORES E INHIBIDORES DE LA APOPTOSIS
Siendo la apoptosis un proceso activo y estrictamente regulado, existen

diversos activadores (citocromo c, samc/diablo, AIF. BIR3) y reguladores
negativos (IAP, Hsp, Bcl-2 y BclXL, etc). La apoptosis puede ser
bloqueada por inhibidores de la sntesis de RNA y protenas, lo que
demuestra que, para su iniciacin y progresin, son necesarias una serie
de protenas. El anlisis gentico del C. elegans, ha revelado la
existencia de de una serie de genes y protenas implicadas en el control
de la apoptosis.

APOPTOSIS
La activacin del apoptosoma se encuentra estrechamente controlada

por protenas de la familia Bcl-2 asociadas a la mitocondria, algunas de
las cuales son apoptticas y otras antiapoptticas. Las clulas estn
protegidas frente a los factores antiapoptticos de la familia Bcl-2
(relacionados con CED-9), los cuales limitan el reclutamientode los
componentes del apoptosoma. Son factores antiapoptticos la protena
Hsp70 y las IAP. La Hsp70 secuestra Apaf-1 y con ello impide la
formacin del apoptosoma, y las IAP que bloquean la actividad de las
propias caspasas.
La inhibicin de la apoptosis es importante en el mantenimiento de la
homeostasis de los organismos superiores. Durante el ciclo de vida
normal la protena inhibidora IAP, tiene una amplia capacidad
antiapopttica por silenciar la actividad de las caspasas. IAP fue
identificada como protena vrica que inhibe la muerte celular. Se
caracteriza por poseer uno o ms dominios muy conservados de 70
aminocidos que contienen motivos de dedo de zinc, denominados
repeticiones baculovricas (BIR) esenciales para la actividad
antiapopttica.
Existen unos cinco miembros de esta familia: cIAP1, cIAP2, XIAP, NAIP y
survivina.
El miembro prototipo de la familia Bcl-2 es un oncogen, identificado en
leucemia humana de clulas B (B cell leukemia). Existen protenas Bcl-2
proapoptticas y antiapoptticas, lo cual indica que miembros de la
misma familia pueden actuar como oncogenes o como supresores de
tumores. La familia Bcl-2 se divide en tres grupos segn los dominios BH
(Bcl-2 homology) que las integran:
Antiapoptticas y oncognicas, las que comparten homologa

de secuencia en los dominios BH1, BH2, BH3, y BH4. Ejemplos:
Bcl-2 y Bcl-XL.
Proapoptticas: las que comparten la homologa de los

dominios B1, B2 y B3. Ejemplos Bax y Bak.
Proapoptticas: las que comparten la secuencia de homologa

solo en el dominio BH3. Ejemplos Bid, Bik y Bim. Se ha
demostrado que el dominio BH4 se requiere para la actividad
apopttica y que el dominio BH3 es esencial y suficiente para la
actividad proapopttica y supresora tumoral.
Las clulas estn protegidas por los factores antiapoptticos de la familia Bcl-2, los cuales
limitan el reclutamiento de los componentes del apoptosoma, por la HSP70, que secuestra

APOPTOSIS
el dominio CARD de Apaf-1 y por IAP que acta sobre las propias caspasas. La
mitocondria inicia la cascada apopttica liberando citocromo c, pero este efecto puede ser
anulado si IAP mantiene su efecto inhibidor sobre las caspasas. La seal apopttica tiene
que ser sostenida por la liberacin de Smac/diablo . Smac/diablo es la segunda protena
mitocondrial activadora de la caspasa que se une directamente a IAP y antagoniza su
funcin. Un tercer activador de la apoptosis de procedencia mitocondrial es AIF, se traslada
al ncleo donde interviene en la condensacin de la cromatina.
XI. ACTUALIDADES SOBRE APOPTOSIS

XI.1
El "guardin del genoma" y la protena PIG3:
La protena supresora de tumores p53, tambin llamada "guardin del

genoma", juega un papel clave en el control de ciclo celular. Una prueba
de la importancia de p53 es que alrededor del 50% de los tumores
cancerosos presentan mutaciones en esta protena. La p53 regula la
divisin celular, en la reparacin del DNA y en la apoptosis o muerte
celular programada. La relevancia de PIG3 en la apoptosis se ha
demostrado por el hecho de que mutantes de p53 que no pueden inducir
la apoptosis, tampoco pueden inducir la expresin de este gen.
A pesar del inters de PIG3, la protena expresada por este gen, llamada
tambin PIG3, era poco conocida y, en un trabajo publicado
recientemente a The Journal of Biological Chemistry, hemos
caracterizado su estructura, hemos demostradp su funcin enzimtica y
hemos propuesto mecanismos que explican la participacin de la
protena en el proceso de la apoptosis. As, en PIG3 hemos identificado
dos actividades enzimticas: diamida reductada y quinona reductasa.
Esta ltima genera perxido de hidrgeno y, en
consecuencia, PIG3 podra funcionar como protena prooxidante,
incrementando el estrs oxidativo e induciendo as la muerte celular. La
resolucin de la estructura tridimensional ha permitido identificar los
aminocidos que conforman el centro activo de la enzima. Estudios en
modelos celulares indican que la actividad enzimtica de PIG3 es
imprescindible para su accin prooxidante, y, presumiblemente, en la
apoptosis.
Tanto la insuficiente apoptosis como la muerte celular acelerada, son el
origen de mltiples enfermedades (cncer, inmunodeficiencias o
enfermedades degenerativas, entre otras). La informacin funcional y

APOPTOSIS
estructural aportada por el presente trabajo puede permitir el diseo de

inhibidores de PIG3 para el control farmacolgico de la muerte celular.
XI.2
ROL DE LA APOPTOSIS EN EL CNCER:
En los estudios ms recientes se propone que las alteraciones de la

apoptosis pueden ser importantes en las enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, y tambin en el
Cncer y los trastornos auto- inmunitarios. Algunos frmacos que se han
usado con xito para la quimioterapia inducen apoptosis en las clulas
cancerosas.
*Virus asociados al cncer:

Varios virus del papiloma humano se han implicado en la causa de
cncer de cuello uterino. Uno de ellos produce una protena (E6) que se
une e inactiva la p53 promueve la apoptosis.
la causa de la mononucleosis y asociado con algunos linfomas produce
una protena similar a la Bcl 2

APOPTOSIS
XI.3 APOPTOSIS: DE LOS AVANCES EN LA DP A LOS

OBJETIVOS TERAPUTICOS EN LA DM:
En la dilisis peritoneal (DP) y la diabetes mellitus (DM) altas
concentraciones de glucosa se asocian a dao tisular. La apoptosis es
uno de los mecanismos de dao tisular. Los productos de degradacin de
la glucosa (PDGs) se producen a partir de la glucosa tanto in vivo, en
diabticos, como durante el procesamiento de las soluciones de DP e
inducen apoptosis en distintos tipos celulares. La apoptosis es un modo
activo de muerte celular con control molecular, regulada por molculas
intracelulares y extracelulares que dan lugar a distintas vas pro y
antiapoptticas, susceptibles de manipulacin teraputica. Entre estas
se encuentran las caspasas, una familia de protein cisteasas que se
comportan como molculas iniciadoras o efectoras de la apoptosis. Entre
los PDGs conocidos, la 3,4 dideoxiglucosona (3,4 DGE) es el principal
componente letal de las soluciones de DP. La 3,4 DGE induce apoptosis
en leucocitos y clulas tubulares de rin. La inhibicin de la apoptosis
de leucocitos mejora la defensa antibacteriana peritoneal. Proponemos
que los PDGs pueden estar implicados en el empeoramiento de la
defensa antibacteriana y en la prdida progresiva de la funcin renal en
pacientes diabticos y en DP. Entre las posibles estrategias teraputicas
destacamos el empleo de soluciones de DP con baja concentracin de
PDGs, que podran disminuir la incidencia y gravedad de las peritonitis

APOPTOSIS
as como conservar la funcin renal residual. Otra posible estrategia

seria el empleo de frmacos inhibidores de la apoptosis patolgica.
XI.4 CIENTFICOS CORDOBESES LOGRARON UN AVANCE

PARA EL TRATAMIENTO DEL CNCER DE MAMA:
Trabajando en animales,investigadores cordobeses tuvieron xito en el
desarrollo de una nueva forma para suministrar una droga contra el
cncer de mama. Con aplicacin de la nanotecnologa cumplieron dos
objetivos, reducir los efectos colaterales en los tratamientos y, adems,
lograr una mayor efectividad, porque el frmaco va directamente al
tumor.
Las pruebas realizadas en el laboratorio permitieron encontrar el
vehculo apto para transportar una de las drogas ms usadas en la
quimioterapia contra el cncer de mama (Placlitaxel) hasta el tumor, que
es donde debe liberarse.

APOPTOSIS
La droga presenta la dificultad de ser insoluble en agua, por lo que hoy

se la diluye en aceite de ricino y etanol. "Esto genera efectos colaterales
indeseados en los pacientes; adems, como no es soluble pronto es
absorbida por las paredes arteriales y no circula, lo que reduce su
efectividad", dijo.
Se valieron de la inteligencia de las molculas de un cido graso que se
purifica a partir del cerebro de los cerdos. Las molculas del lpido se
auto organizan y, puestas en el agua, solas se ensamblan en una esfera.
"El paso clave es que espontneamente incorpora la droga, queda
estable y su efecto dura entre cuatro y seis meses. Sola la molcula se
rodea de albmina, con lo que conseguimos una estructura como la de
Estados Unidos, pero con ms estabilidad y de fcil elaboracin."
El equipo cumpli el propsito de que el grupo de molculas (micela) sea
el vehculo para llevar la droga por el torrente sanguneo sin que haya
derrames y directamente ataque cuando llega al tumor
XI.5 INVESTIGADORES DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA

DESCIFRAN ASPECTOS FUNDAMENTALES EN EL PROCESO
DE INFLAMACIN CEREBRAL.

APOPTOSIS
Este estudio permite abrir nuevas vas farmacolgicas para el control de

la inflamacin cerebral y sus efectos nocivos. Aunque la inflamacin
puede no representar el factor desencadenante inicial en las
enfermedades neurodegenerativas, empieza a aceptarse de
forma generalizada que una respuesta inflamatoria sostenida
contribuye decisivamente en la progresin de enfermedades como el
Alzheimer y el Parkinson.
Los autores han demostrado que con unas enzimas implicadas en el
proceso de apoptosis o muerte celular programada, las caspasas,
controlan el proceso de activacin de la microglia, que son los
macrfagos residentes en el sistema nervioso central responsables de la
respuesta inmune innata y del proceso de neuroinflamacin.
A travs de este estudio, los investigadores han demostrado como la
inhibicin de dichas enzimas por mtodos farmacolgicos o
moleculares en las clulas microgliales disminuye la capacidad
de las mismas a activarse en respuesta a estmulos inflamatorios.
Por ello, ante situaciones de dao neuronal o presencia de agentes
patgenos, la microglia se activa con objeto de orquestar la respuesta
inmune e iniciar la reparacin del tejido daado. Sin embargo, una
activacin persistente de microglia conlleva la liberacin de
molculas nocivas para las neuronas.
Esta situacin es tpica en enfermedades como el Alzheimer y el
Parkinson y, por eso, los autores del estudio han validado sus
observaciones en cerebros de pacientes de dichas enfermedades.
Concretamente analizaron areas corticales y del mesencfalo ventral
por ser reas cerebrales muy afectadas en estos pacientes.

APOPTOSIS
XI.6 COLOTERAPIA: POSIBLE CURA CONTRA EN CNCER Y EL

SIDA:
Para el tratamiento de cncer, asma, esclerosis, vitiligio, psoriasis,
diabetes, VIH, etc. El gorgojo o coloptero Palembus Ulomoides
Dermestoides se consume para aliviar y curar enfermedades.
consiste en la ingesta de unos 4900 tenebrinidos durante 140 das para
curar desde artritis hasta mal de Parkinson, cncer o sida. Sin embargo,
al ser interrogado sobre los fundamentos de esta terapia, responde que
no tiene "ninguna formacin en salud para avalar la investigacin
cientfica de los gorgojos".
La hiptesis de Dieminger es simple: al llegar al estmago los gorgojos
se mueren y liberan protenas, aminocidos y una sustancia desconocida

APOPTOSIS
que denomina coleotoxina. "Es slo una forma de trazar un paralelo

entre la crotoxina y la toxina encontrada en este coleptero".
Veneno de abeja
mata el VIH:
Veneno de abeja
mata el VIH; UNAM
descubre cura contra SIDA Un grupo de investigadores de la Escuela de
Medicina de la Universidad de Washington ha demostrado que el veneno
de abeja es capaz de matar el VIH. En el nuevo estudio hallaron que una
toxina llamada melitina, encontrada en el veneno de las abejas, puede
destruir el virus, dejando clulas circundantes ilesas. El estudio, que
aparece publicado en la edicin Antiviral Therapy, explica que el veneno
de abeja contiene una potente toxina llamada melitina que puede hacer
unos agujeros en la envoltura protectora que rodea al VIH, as lo publica
The Huffington Post. Adems de acabar con el virus, los cientficos
descubrieron que la melitina cargada en nanopartculas tambin puede
ser eficaz a la hora de atacar clulas tumorales. En su investigacin, los
cientficos aadieron una proteccin sobre la superficie de las
nanopartculas, que cuando estas entran en contacto con las clulas
normales, las partculas simplemente rebotan. Pero cuando encuentran
el virus destruyen su capa protectora y lo eliminan. Por el contrario,
aunque la mayora de los medicamentos contra el VIH inhiben la
capacidad del virus para replicarse, no hacen nada para detener la
infeccin inicial, por lo que algunas cepas del virus acaban encontrando
formas de evitar estos medicamentos y reproducirse de todos modos.
Este hallazgo puede ayudar al desarrollo de un gel vaginal para prevenir
la propagacin del VIH y un tratamiento va intravenosa para ayudar a
las personas infectadas.

APOPTOSIS
Este estudio viene de la mano con la noticia de que un beb en Misisip

que haba nacido con VIH fue curado. Su madre fue diagnosticada con el
virus durante el parto y el beb recibi un tratamiento de tres frmacos
30 horas despus de haber nacido. ASEGURAN HABER ENCONTRADO LA
CURA CONTRA EL SIDA EN LA UNAM Actulmente 33.4 millones de
personas viven con VIH/SIDA. La medicina moderna permite a los
infectados llevar una vida relativamente normal, con pocos efectos
secundarios. Sin embargo, deben permanecer esclavizados al
medicamento, gastando enormes cantidades. La Universidad Nacional
Autnoma de Mxico (UNAM),descubri la cura al VIH que utiliza un
potente inhibidor de las histonas deacetilasas (HDI) llamado
Panobinostat, el cual libera al virus VIH de las reservas que crea dentro
de las clulas. Una vez empujado a la superficie celular, el sistema
inmunolgico puede combatirlo. Una vacuna auxiliar ayuda a impulsar la
labor inmunolgica. La tctica result ser tan exitosa en las pruebas in
Vitro realizadas dentro del laboratorio, que el Consejo de Investigacin
Dans otorg 1.5 millones de dolares al equipo para continuar con su
labor en ensayos clnicos. Tuvieron la oportunidad de ver como reacciona
el procedimiento en 15 pacientes, de los cuales todos se han curado de
VIH. El Dr. Sgaard, partcipe del estudio, advierte que aunque el

APOPTOSIS
resultado fue exitoso, no equivale a una vacuna preventiva. Crear

conciencia acerca del sexo desprotegido y el compartir de agujas
permanece de suma importancia para combatir el SIDA.
XI.7 DETERMINADA PARTE DE LA ESTRUCTURA DE UNA
PROTENA DEL VIH QUE PODRA ABRIR NUEVAS VAS PARA
EL TRATAMIENTO DEL SIDA
24 DE MAYO DE 2015:
una etapa esencial en la infeccin por el vih, causante del sida, es la
fusin de membranas del virus y la clula husped. un estudio liderado
por el consejo superior de investigaciones cientficas (csic) aporta
nuevos datos estructurales de una glicoprotena del vih que juega un
importante papel en esta fusin, ayudando a explicar el mecanismo de
este proceso as como a entender cmo se produce parte de la
respuesta inmune al virus. el trabajo, publicado en the journal of
biological chemistry, podra servir de base para futuras vacunas e
inhibidores frente al sida.
los virus necesitan llegar al interior de las clulas husped para
reproducirse y lo hacen mediante la fusin de la membrana del virus y la
clula husped. en el caso del vih, en dicha fusin participan las
glicoprotenas gp120 y gp41 del virus, que experimentan varios cambios
estructurales durante el proceso. Ambas intervienen en la respuesta del
sistema inmunitario frente a la infeccin viral, ya que la unin de ciertos
anticuerpos a estas glicoprotenas impide que se produzca el proceso de
fusin de las membranas y, por tanto, se bloquea el proceso de infeccin
por VIH en su etapa inicial.
en este trabajo hemos determinado por primera vez la estructura de
una regin de la gp41, que consta de dos hlices separadas por un
segmento flexible. Adems, la regin externa prxima a la membrana y
la regin transmembrana de la glicoprotena forman una nica hlice
ininterrumpida. estos datos nos permiten proponer un modelo para el
mecanismo de fusin de las membranas y explicar cmo se generan
ciertos anticuerpos que neutralizan al virus, explica la investigadora del
csic mara ngeles jimnez, del instituto de qumica fsica rocasolano.
el estudio, desarrollado con espectrmetros de resonancia magntica
nuclear de alto campo del csic, es fruto de una colaboracin entre
cientficos del instituto de qumica fsica rocasolano; de la unidad de

APOPTOSIS
biofsica, mixta de la universidad del pas vasco y el csic, y la

universidad de tokio (japn).
XI.8
EL CNCER Y LAS CLULAS MADRE:
el cncer afecta a millones de personas alrededor del mundo cada ao y

muchos pasan por el tratamiento slo para recaer algunos aos
despus. otros mueren a causa de la enfermedad y, a menudo, despus
de gran cantidad de sufrimiento. no es de extraar que la investigacin
del cncer est a la vanguardia de los actuales estudios mdicos.
en particular, hoy en da las clulas madre se estn utilizando para
tratamientos contra el cncer, actualmente tambin son la punta de
lanza de los esfuerzos de investigacin que buscan encontrar nuevos
tratamientos, incluyendo el objetivo ms importante: una cura.
Desarrollo de las clulas madre y cncer
incluso cuando se desarrolla el cncer en diferentes tejidos, estos
todava pueden tener anomalas genticas similares. un enfoque
cientfico importante es identificar todas estas anomalas genticas y
desarrollar tratamientos para combatir sus efectos. sin embargo, para
identificar correctamente todas estas anomalas, los cientficos necesitan
aprender ms sobre las caractersticas de clulas madre en sus
diferentes etapas de desarrollo. al examinar el proceso de desarrollo de
las clulas madre sanas, los cientficos pueden medir mejor cmo ocurre

APOPTOSIS
la diferenciacin anormal y podran ser capaces de desarrollar

tratamientos para prevenir o tratar las anomalas.
la comprensin de cmo la diferenciacin y la especializacin de clulas
madre son controladas es otro proceso fundamental que los
investigadores tienen que afrontar con la esperanza de crear
tratamientos efectivos contra el cncer.
Debido a que las tasas de cncer han aumentado significativamente
durante el ltimo siglo y la incidencia es tal que incluso si usted no sufre
de cncer en su vida, es probable que conozca a alguien que lo padezca,
la investigacin con clulas madre debe seguir en esta rea. la
oportunidad de salvar vidas y disminuir el sufrimiento es exactamente el
tipo de motivacin que debe apoyar la continuacin de estudios con
clulas madre para encontrar tratamientos contra el cncer.
Los pacientes empezaron el ensayo clnico en un estudio pionero de
terapia gnica contra una inmunodeficiencia congnita dirigido en 1995
por claudio bordignon, tambin en el san raffaele de mil. Las clulas t
de estos pacientes fueron extradas, y su deficiencia fue corregida en el
laboratorio infectndolas con un gen correcto introducido dentro del adn
de un virus capaz de integrarse en el genoma de las clulas humanas
(un retrovirus, de la familia del virus del sida).
Estos retrovirus se integran en el genoma humano ms o menos al azar,

y por tanto cada clula humana que ha recibido el virus tiene una firma
molecular caracterstica, formada por los extremos del adn del virus
unidos a su contexto de adn humano. este es el marcador que biasco y
sus colegas han aprovechado para identificar y analizar a las clulas t
que siguen circulando por la sangre de los pacientes 12 aos despus.

APOPTOSIS
XI.9 CIENTFICOS EMPLEAN CLULAS INMUNES DE LA

MDULA SEA DEL PACIENTE PARA TRATAR EL MIELOMA
MLTIPLE:
Propia mdula sea del paciente para tratar el mieloma mltiple, un
cncer de los glbulos blancos las clulas.
Los resultados del ensayo con un tipo particular de clulas t que se
dirigen al tumor, conocidas como linfocitos infiltrantes de la mdula sea

APOPTOSIS
(mils, por sus siglas en ingls), se describen en la edicin de 'science

translational medicine'. "lo que hemos aprendido en este pequeo
ensayo es que un gran nmero de mils activos pueden atacar
selectivamente y matar las clulas de mieloma", resume el inmunlogo
de johns hopkins ivan borrello, director del estudio clnico.
Mils son los soldados de infantera del sistema inmune y atacan clulas
extraas, como bacterias o virus, explica este experto. pero en su estado
normal, estn inactivas y son demasiado pocas en nmero para tener un
efecto medible sobre el cncer. Una investigacin anterior del
laboratorio de borrello y sus colegas mostr que mils activados podran
atacar selectivamente y matar las clulas de mieloma tomadas de
pacientes y cultivadas en frascos de cultivo de laboratorio.
Para el nuevo ensayo clnico, el equipo de johns hopkins reclut a 25
pacientes con mieloma mltiple recin diagnosticado o recidivante,
aunque tres de los pacientes recayeron antes de que pudieran recibir
la terapia de mils. los cientficos recogieron mils de la mdula sea de
cada paciente, los cultivaron en el laboratorio para ampliar su nmero,
los activaron con perlas microscpicas recubiertas con anticuerpos
activadores inmunes e inyectaron por va intravenosa a cada uno de los
22 pacientes con sus propias clulas.
Tres das antes de las inyecciones de mils, los pacientes recibieron dosis
altas de quimioterapia y un trasplante de clulas madre, los
tratamientos estndar para el mieloma mltiple. un ao despus de
recibir la terapia de mils, 13 de los 22 pacientes tenan al menos una
respuesta parcial a la terapia, lo que significa que su cncer se haba
reducido en al menos un 50 por ciento.
Siete pacientes experimentaron al menos una reduccin del 90 por
ciento en el volumen de las clulas tumorales y vivieron en promedio
25,1 meses sin progresin del cncer. los 15 pacientes restantes
presentaban un promedio de 11,8 meses libres de progresin despus
de la terapia mils.
Ninguno de los participantes tena graves efectos secundarios de la

terapia con mils y la supervivencia global fue de 31,5 meses para los

APOPTOSIS
que experimentaron una reduccin de la enfermedad a menos del 90 por

ciento, pero esta cifra no se ha alcanzado an en aquellos con mejores
respuestas. el tiempo medio de seguimiento es actualmente de ms de
seis aos.
Borrello destaca que varios centros de cncer de estados unidos han
llevado a cabo tratamientos experimentales similares pero cree que el
equipo de johns hopkins es el nico en utilizar mils. se pueden emplear
otros tipos de clulas infiltrantes de tumor pero son generalmente
menos abundantes en los tumores de los pacientes y pueden no crecer
fuera del cuerpo, segn Borrello.
En los tumores no sanguneos, como el melanoma, slo alrededor de la
mitad de los pacientes tienen clulas t en los tumores que pueden ser
recopiladas y slo alrededor de la mitad de esas clulas recolectadas se
puede cultivar. "por lo general, las clulas inmunes de tumores slidos,
llamadas linfocitos infiltrantes de tumor, se pueden cosechar y cultivar
en slo alrededor del 25 por ciento de los pacientes que podran ser
candidados para la terapia. pero en nuestro ensayo clnico, fuimos
capaces de cosechar y cultivar mils de los 22 pacientes", destaca
kimberly noonan, investigadora asociada en la escuela de medicina de la
universidad johns hopkins.
Gracias a este trabajo, los cientficos determinaron cuntos de los mils
cultivados en el laboratorio se dirigen especficamente al tumor del
paciente y vieron que los pacientes cuya mdula sea antes del
tratamiento contena un gran nmero de ciertas clulas inmunes
conocidas como clulas de memoria centrales, tambin tuvieron una
mejor respuesta a la terapia mils. los pacientes que iniciaron el
tratamiento con signos de una respuesta inmunitaria hiperactiva no
responden tan bien.
Investigadores del centro oncolgico kimmel tambin estn
desarrollando mils para tratar tumores slidos como los de pulmn,
esfago y cncer gstrico, as como los cnceres peditricos y sarcoma
de ewing. Los expertos sealan que hay ms de 20.000 nuevos casos de
mieloma mltiple y ms de 10.000 muertes cada ao en estados unidos,
siendo el segundo cncer ms comn que se origina en la sangre.

APOPTOSIS
XI.10 BLOQUEAR LOS TELMEROS: NUEVA ESTRATEGIA

CONTRA EL CNCER:
Los telmeros son estructuras localizadas en el extremo de los
cromosomas cuya funcin es evitar la prdida de material hereditario a
lo largo de las sucesivas divisiones celulares, en las que el adn debe ser
replicado. uno de los mtodos de las clulas tumorales para impedir la
senescencia asociada a las mltiples divisiones, a travs de las que se
van acortando los telmeros, es activar el complejo enzimtico en el que
participa la enzima telomerasa, encargado de mantener los telmeros.
por esta razn, una aproximacin lgica al tratamiento del cncer se
centraba en inhibir a la enzima telomerasa en las clulas tumorales, con
el objetivo de impedir el alargamiento de los telmeros. sin embargo, a
pesar de algunos resultados positivos, el tiempo necesario para que el
acortamiento de los telmeros se convierta en letal puede ser
demasiado largo para resultar efectivo frente a los tumores ms
agresivos.
Un estudio dirigido por el grupo de telmeros y telomerasa del centro
nacional de investigaciones oncolgicas (cnio) propone una nueva
estrategia de accin: bloquear una de las protenas, denominadas
shelterinas, que forman parte de la estructura del telmero e impedir
que ste ejerza su funcin. concretamente, los investigadores
consiguieron bloquear la protena trf1, tanto gentica como
farmacolgicamente en un modelo de ratn de cncer de pulmn
agresivo. los resultados del trabajo indican que la inhibicin de trf1 es
efectiva tanto para eliminar las clulas del cncer como para frenar el
crecimiento de los tumores y lo que es ms importante, que su toxicidad

APOPTOSIS
no es elevada para los tejidos no tumorales. adems, el bloqueo de trf1

tambin afecta a las clulas madre del cncer, lo que favorecera que los
tumores no reaparecieran con el tiempo.
nadie haba explorado la idea de usar una de las shelterinas como
diana contra el cncer, indica mara blasco, directora del grupo de
investigacin. la dificultad de encontrar frmacos que afecten la unin
de protenas al adn, y la posibilidad de que estos frmacos fueran muy
txicos, hizo que nadie lo explorara hasta ahora, aunque es algo que
tiene mucho sentido.
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efectivos contra el cncer
mediante el bloqueo de trf1, el siguiente paso del equipo es la bsqueda
de socios en la industria farmacutica con los que poder trasladar los
resultados del trabajo en el modelo de ratn al desarrollo de frmacos
aptos para los pacientes humanos.
XI.11 VIRUS JX-594:

Jx-594 es un virus oncoltico desarrollado por la empresa privada
estadounidense jennerex ubicada en san francisco, california diseado
para localizar, atacar y destruir las clulas del cncer. Jx-594 es una
modificacin, mediante ingeniera gentica, del poxviridae vaccinia virus
(virus utilizado como vacuna para la erradicacin de la viruela) diseado
para reproducirse de forma selectiva en clulas tumorales que tienen
actividad va egfr/ras, pero no as en el tejido normal. el vaccinia virus
modificado facilita la transferencia del gen (transgen) a las clulas de
cncer que las mata por lisis.

APOPTOSIS
Un grupo de investigadores logr modificar un virus que al

inyectarse en el torrente sanguneo puede ser capaz de atacar
clulas cancergenas en un procedimiento sin precedentes.
Los cientficos modificaron el virus de la viruela bovina, que es
ampliamente conocido porque se usa en la vacuna contra la viruela.
El virus, denominado jx-594, depende de una va qumica, comn en
algunos tipos de cncer, para poder multiplicarse.
Fue inyectado en diferentes dosis en la sangre de 23 pacientes con
cncer que haba hecho metstasis en varios rganos.
De los ocho pacientes que recibieron la mayor dosis, siete
experimentaron una multiplicacin del virus en los tumores, pero no en
el tejido sano.
El profesor john bell, jefe de la investigacin y miembro del cuerpo
docente de la universidad de ottawa, indic que estn "muy contentos
porque es la primera vez en la historia mdica que una terapia viral ha
mostrado -consistente y selectivamente- su multiplicacin en tejido
canceroso tras ser inyectado de manera intravenosa en los humanos".
"La inyeccin intravenosa es crucial para los tratamientos contra el
cncer porque nos permite atacar los tumores en todo el cuerpo en vez
de hacerlo directamente en uno".
La infeccin provocada previno que los tumores crecieran por un tiempo
en seis pacientes. Sin embargo, el virus no los cur del cncer.
En todo caso, los pacientes slo recibieron una dosis del virus debido a
que el experimento fue diseado para probar que no era daino.
Se cree que el virus podra ser usado para tratamientos contra clulas
cancerosas en altas concentraciones.

APOPTOSIS
Cncer: Vacuna contra el sarampin da resultados:

un nuevo estudio clnico encontr que una elevada dosis del virus del
sarampin o rubiola podra convertirse en la esperanza para miles de
pacientes con cncer.
una mujer de 50 aos, que sostuvo una lucha contra el melanoma, un
tipo de cncer que ataca las clulas de la mdula sea logr curarse
gracias a un nuevo experimento mdico.

APOPTOSIS
segn reportan los doctores de la clnica mayo, la mujer por aos batall
con la enfermedad, recibi quimioterapias, dos trasplantes, pero nada
fue suficiente. un estudio revel que tena tumores esparcidos en todo
su cuerpo, el cncer haba infiltrado su mdula.
como parte de un estudio mdico, stacy erholtz fue sometida a un
tratamiento de prueba que consisti en inocularle 100 mil millones de
unidades de vacunas contra el sarampin, lo suficiente para inyectar a
10 millones de personas.
a los cinco minutos la paciente experiment un fuerte dolor de cabeza,
dos horas despus empez a experimentar escalofros, empez a
vomitar y su temperatura se elev a 105 grados.
tres das despus empez la recuperacin, despus de varias semanas
un tumor en la frente desapareci completamente y lo mismo ocurri
con los otros localizados en otras parte de su cuerpo.
segn sthephen russell, uno de los lderes del equipo de investigacin
debern realizar ms investigaciones para saber a ciencia cierta cul es
el efecto del virus sobre un paciente de cncer de este tipo y si se
aplicara a otras variantes de la enfermedad.
para confirmar este avance los investigadores dijeron que debern
realizar este tipo de pruebas a gran escala porque adems solo fue
efectivo en un paciente de los dos analizados. el otro paciente tena
tumores cancergenos en el msculo de la pierna.

APOPTOSIS
XI.12 DOCE PERSONAS CON VIH SE SOMETEN A TRASPLANTE

DE CLULAS DE CORDN UMBILICAL:
nueve personas afectadas de vih positivo se han sometido ya a un
trasplante de clulas madre de cordn umbilical para reconstruir su
sistema inmunitario con la intencin de curar la infeccin y otras tres se
sometern a esta intervencin en las prximas semanas.
segn ha informado el investigador del instituto de investigacin del sida
irsicaixa javier martnez-picado, coordinador europeo del proyecto, de
las doce personas afectadas, una ha sido intervenida en barcelona, seis
en el hospital gregorio maran de madrid y las otras cinco en otros
pases europeos.
se trata de una intervencin muy agresiva que no se puede hacer a
todos los infectados "porque tiene un riesgo altsimo, ya que hemos de
eliminar el sistema inmunitario mediante quimioterapia y radioterapia y
hacer un trasplante de clulas de otra persona y que reconstruyan su
sistema inmunitario", ha explicado martnez-picado.
la revista "the lancet vih" publica el caso de un barcelons afectado de
leucemia y vih que fue el primero en someterse al trasplante de clulas
de cordn umbilical en el irsicaixa y que redujo "drsticamente" su carga
viral, aunque falleci a causa de la leucemia que padeca y los
investigadores no pudieron acabar de demostrar que se haba curado
del vih.

APOPTOSIS
este barcelons es el primer caso en el mundo de trasplante de clulas

de cordn umbilical para curar el vih y se produjo despus del nico
caso que se conoce de curacin de infeccin de vih, el alemn timothy
brown, al que en 2007 le trasplantaron clulas madre de mdula sea
que tenan una mutacin resistente al vih.
como encontrar mdulas seas compatibles y con la mutacin resistente
al vih es muy difcil, los investigadores han sustituido la mdula sea con
clulas madre de cordn umbilical "que permite una compatibilidad ms
relajada", ha indicado martnez-picado.
tras hacer una bsqueda "intensiva" de cordones umbilicales con la
mutacin resistente al vih en los bancos de tejidos, los investigadores
del irsicaixa ya tienen varios para hacer los trasplantes, que, en los
casos en que se est probando, tienen una evolucin esperanzadora,
segn martnez-picado
en el caso del barcelons que acab muriendo en 2013, los mdicos ya
haban comprobado que con el trasplante "hubo una reduccin
dramtica de los reservorios virales y si hubiese vivido ms tiempo
hubisemos demostrado que se haba curado del vih", ha dicho el
investigador.
"nos hemos puesto a las rdenes de los hematlogos, no para curar el
vih, sino para aprender cmo los trasplantes pueden curarlo y poder
hacerlo no slo cuando hay una enfermedad hematolgica grave", ha
dicho martnez-picado.
el investigador del irsicaixa ha avanzado que ahora estn explorando la
utilizacin de clulas de los propios pacientes e inducir la mutacin que
les hace resistentes al virus para hacer un autotrasplante, "porque las
probabilidades de xito sern mayores".
la investigacin se ha llevado a cabo en coordinacin con el instituto
cataln de oncologa (ico), el banco de sangre y tejidos, y el irsicaixa,
que coordina el proyecto unificado en el consorcio europeo epistem,
financiado por el amfar research consortium on hiv eradication (arche), y
en el que tambin participan el university medical center de utrecht
(holanda) y el hospital gregorio maran de madrid.

APOPTOSIS
XI.13
ENCUENTRAN LAS INSTRUCCIONES
GENTICAS PARA GENERAR CLULAS DEL PNCREAS:
un equipo internacional de investigadores con participacin del consejo
superior de investigaciones cientficas (csic) ha identificado los
interruptores del genoma que encienden a los genes necesarios para
generar clulas precursoras de pncreas humanos. este estudio,
publicado en la revista nature cell biology, permite identificar nuevas
molculas implicadas en la proliferacin de estas clulas y abre nuevas
vas para el desarrollo de la medicina regenerativa.
el pncreas es un rgano productor de enzimas y hormonas
con un papel esencial para la vida, ya que controla la digestin
de los alimentos y los niveles de azcar en sangre, explica jos
luis gmez-skarmeta, co-responsable del trabajo en el centro
andaluz de biologa del desarrollo (centro mixto del csic y la
universidad pablo de olavide, en sevilla). un fallo en el
funcionamiento del pncreas puede causar enfermedades como
la diabetes e incluso la muerte.
por estos motivos, la regeneracin del pncreas a partir de clulas
madre es una lnea de intensa investigacin en la medicina
regenerativa. sin embargo, para poder regenerar el pncreas hay que
entender primero cmo se construye durante la embriognesis, indica
jorge ferrer, uno de los responsables del trabajo e investigador del
imperial college de londres y del institut dinvestigacions biomdiques
august pi i sunyer, de barcelona.
a pesar de tener todas el mismo genoma, las diferentes clulas del
organismo se generan mediante la activacin especfica en cada una de
ellas de un determinado nmero de genes. esta activacin depende de
instrucciones distribuidas por el genoma que encienden o apagan los
genes de forma selectiva en determinados tejidos y en momentos
precisos del desarrollo embrionario, lo que se llama el epigenoma,
explica gmez-skarmeta.
en este trabajo hemos identificado el epigenoma de las clulas
precursoras de pncreas humanos, que son aquellas clulas que
generarn todos los componentes celulares del pncreas. adems
hemos comparado el epigenoma de clulas de pncreas de embriones
humanos con el de clulas del mismo tipo generadas en el laboratorio a

APOPTOSIS
partir de clulas madre humanas, y hemos demostrado su gran

parecido. esto potenciar el uso de las clulas generadas en laboratorio
en estudios futuros, comenta ferrer.
adems, el estudio de dichas instrucciones nos han permitido

demostrar que la va de hippo, una va de sealizacin celular implicada
en el control del tamao de los rganos, y que cuando se desregula
provoca varios tipos de cncer, es esencial para el correcto crecimiento
de los precursores pancreticos, aade ferrer.
el uso de pez cebra nos ha permitido demostrar que las instrucciones
identificadas actan realmente como interruptores que encienden los
genes en el pncreas, adems de permitirnos observar en un animal
modelo el impacto de reducir la actividad de la va hippo en el desarrollo
del pncreas, seala gmez-skarmeta.
este estudio ser de gran utilidad para comprender cmo se construye
un pncreas humano y servir como base para el desarrollo de clulas
pancreticas a partir de clulas madre en medicina regenerativa,
concluye ferrer.

APOPTOSIS
Un virus podra ser la clave para vencer al cncer.

Un grupo de investigadores logr modificar un virus que al inyectarse en
el torrente sanguneo puede ser capaz de atacar clulas cancergenas en
un procedimiento sin precedentes.
La infeccin provocada con el virus JX-594 previno que los tumores

crecieran por un tiempo en seis pacientes.
El virus atac slo a los tumores sin tocar el tejido sano cuando fue
inyectado a 23 pacientes en el marco de un experimento a pequea
escala. Los resultados fueron publicados esta semana en la
revista Nature.
Los cientficos indicaron que algn da estos hallazgos podran
"transformar verdaderamente" las terapias.
Por su parte, algunos onclogos afirman que el uso del virus mostr una
"promesa real".
La utilizacin de virus para atacar al cncer no es un concepto nuevo,
pero hasta la fecha tenan que ser inyectados directamente en los
tumores para evadir el sistema inmunolgico.

APOPTOSIS
De la viruela al cncer.
Los cientficos modificaron el virus de la viruela bovina, que es
ampliamente conocido porque se usa en la vacuna contra la viruela.
El virus, denominado JX-594, depende de una va qumica, comn en
algunos tipos de cncer, para poder multiplicarse.
Fue inyectado en diferentes dosis en la sangre de 23 pacientes con
cncer que haba hecho metstasis en varios rganos.
De los ocho pacientes que recibieron la mayor dosis, siete
experimentaron una multiplicacin del virus en los tumores, pero no en
el tejido sano.
El profesor John Bell, jefe de la investigacin y miembro del cuerpo
docente de la Universidad de Ottawa, indic que estn "muy contentos
porque es la primera vez en la historia mdica que una terapia viral ha
mostrado -consistente y selectivamente- su multiplicacin en tejido
canceroso tras ser inyectado de manera intravenosa en los humanos".
"La inyeccin intravenosa es crucial para los tratamientos contra el
cncer porque nos permite atacar los tumores en todo el cuerpo en vez
de hacerlo directamente en uno".
La infeccin provocada previno que los tumores crecieran por un tiempo
en seis pacientes. Sin embargo, el virus no los cur del cncer.
En todo caso, los pacientes slo recibieron una dosis del virus debido a
que el experimento fue diseado para probar que no era daino.
Se cree que el virus podra ser usado para tratamientos contra clulas
cancerosas en altas concentraciones.

APOPTOSIS
Muy temprano para celebrar.

El profesor Bell reconoce que la investigacin est todava en una etapa
muy temprana, pero dijo que "algn da los virus y otras terapias
biolgicas podrn realmente transformar nuestra manera de enfrentar el
tratamiento contra el cncer".
Nick Lemoine, profesor del Research Cancer en el Reino Unido y tambin

director del Barts Cancer Institute asegur que "los virus que se
multiplican slo en clulas cancergenas -evitando tejido sano- son una
verdadera promesa como nueva estrategia biolgica para atacar el
cncer difcil de tratar".
"Este nuevo estudio es importante porque muestra que un virus
previamente usado como vacuna contra la viruela en millones de
personas puede ahora ser modificado para localizar el cncer a travs
del torrente sanguneo, an despus de que el cncer se ha extendido
en el cuerpo del paciente".
"Es particularmente prometedor el haberse visto una reaccin incluso en
tumores como el mesotelioma, un cncer que puede ser particularmente
difcil de tratar".
XI.14 VACUNA CONTRA SARAMPIN CURA LEUCEMIA

APOPTOSIS
Por EFE 20 de agosto de 2014

WASHINGTON - Investigadores de Minesota (EE.UU.) lograron acabar con
el cncer de sangre que se crea incurable que padeca una mujer
inyectndole una dosis masiva de una cepa genticamente modificada
del virus del sarampin, inform la Clnica Mayo en un estudio. Durante
un ensayo clnico el ao pasado, investigadores de la Clnica Mayo en
Rochester (Minesota) descubrieron que una cepa genticamente
modificada del virus del sarampin de tipo MV-NIS acababa con las
clulas de mieloma mltiple, un tipo incurable de cncer de sangre que
afecta a los plasmocitos en la mdula sea. Una de las dos pacientes del
estudio fue Stacy Erholtz, de 49 aos y que desde haca una dcada
padeca mieloma mltiple. Su cncer remiti completamente a raz del
tratamiento con el virus MV-NIS modificado, y lleva seis meses sin
reaparecer. "Creo que es simplemente increble. Quin lo habra
pensado?", dijo Erholtz en un vdeo proporcionado a Efe junto con el
estudio mdico, publicado esta semana en la revista Mayo Clinic
Proceedings. "Aparentemente, me inyectaron lo suficiente como para
vacunar a 100 millones de personas, lo cual es alarmante.
Afortunadamente, no me enter de eso hasta despus de recibir el
tratamiento", aadi la paciente. Segn el hematlogo Stephen Russell,
el principal autor del estudio, los investigadores trabajaron durante una
dcada para poner en prctica "un concepto muy simple", el de que "los
virus entran naturalmente en el cuerpo y destruyen los tejidos". En
trminos sencillos, el virus provoc que las clulas cancergenas se
juntaran y se desintegraran, segn explic Angela Dispenzieri, otra de
las autoras del estudio y experta en mieloma mltiple. Adems, "hay
indicaciones de que (el virus genticamente modificado) puede
estimular al sistema inmunolgico para que reconozca mejor las clulas
cancergenas y ayude a luchar contra ellas de forma ms eficaz", indic
Dispenzieri.

APOPTOSIS
El estudio se enmarca dentro de la investigacin con viroterapia

oncoltica, que consiste en el uso de virus modificados genticamente
para que infecten las clulas tumorales pero respeten los tejidos
normales. Los investigadores fabricaron para el estudio una cepa de
virus altamente concentrada y que al mismo tiempo no provocara
efectos graves en los tejidos sanos, segn la Clnica Mayo. La segunda
paciente del estudio no respondi igual de bien al tratamiento, pero en
su caso los investigadores pudieron comprobar a travs de imgenes de
alta tecnologa cmo los virus administrados por va intravenosa se
dirigan especficamente a las reas con crecimiento de tumores, indic
el estudio. Los investigadores preparan una segunda fase del ensayo
clnico con ms dosis del virus, y quieren probar si su eficacia aumenta
al combinarlo con la radioterapia, con la idea de obtener en los prximos
aos el visto bueno de la Administracin de Alimentos y Medicamentos
de EE.UU. (FDA) para expandir el uso del tratamiento. "ste es el primer
estudio que establece la viabilidad de la viroterapia oncoltica sistmica
para un cncer diseminado", subray Russell.
XI.15 CIENTFICOS EMPLEAN CLULAS INMUNES DE LA MDULA

SEA DEL PACIENTE PARA TRATAR EL MIELOMA MLTIPLE
jueves, 21/05/15 - 07:39
En un informe sobre lo que se cree que es el primer ensayo clnico pequeo de
su tipo, los investigadores del Centro de Cncer Kimmel de Johns Hopkins dicen
que han utilizado con seguridad clulas inmunes obtenidas de la propia mdula
sea del paciente para tratar el mieloma mltiple, un cncer de los glbulos
blancos las clulas.
Los resultados del ensayo con un tipo particular de clulas T que se dirigen al
tumor, conocidas como linfocitos infiltrantes de la mdula sea (MILs, por sus
siglas en ingls), se describen en la edicin de este mircoles de 'Science
Translational Medicine'. "Lo que hemos aprendido en este pequeo ensayo es
que un gran nmero de MILs activos pueden atacar selectivamente y matar las
clulas de mieloma", resume el inmunlogo de Johns Hopkins Ivan Borrello,
director del estudio clnico.
MILs son los soldados de infantera del sistema inmune y atacan clulas
extraas, como bacterias o virus, explica este experto. Pero en su estado
normal, estn inactivas y son demasiado pocas en nmero para tener un efecto
medible sobre el cncer. Investigacin anterior de laboratorio de Borrello y sus

APOPTOSIS
colegas mostr que MILs activados podran atacar selectivamente y matar las
clulas de mieloma tomadas de pacientes y cultivadas en frascos de cultivo de
laboratorio.
Para el nuevo ensayo clnico, el equipo de Johns Hopkins recluc a 25 pacientes
con mieloma mltiple recin diagnosticado o recidivante, aunque tres de los
pacientes recayeron antes de que pudieran recibir la terapia de MILs. Los
cientficos recogieron MILs de la mdula sea de cada paciente, las cultivaron
en el laboratorio para ampliar su nmero, las activaron con perlas
microscpicas recubiertas con anticuerpos activadores inmunes e inyectaron
por va intravenosa a cada uno de los 22 pacientes con sus propias clulas.
Tres das antes de las inyecciones de MILs, los pacientes recibieron dosis altas
de quimioterapia y un trasplante de clulas madre, los tratamientos estndar
para el mieloma mltiple. Un ao despus de recibir la terapia de MILS, 13 de
los 22 pacientes tenan al menos una respuesta parcial a la terapia, lo que
significa que su cncer se haba reducido en al menos un 50 por ciento.
Siete pacientes experimentaron al menos una reduccin del 90 por ciento en el
volumen de las clulas tumorales y vivieron en promedio 25,1 meses sin
progresin del cncer. Los 15 pacientes restantes presentaban un promedio de
11,8 meses libres de progresin despus de la terapia MILs.
Ninguno de los participantes tena graves efectos secundarios de la terapia con
MILs y la supervivencia global fue de 31,5 meses para los que experimentaron
una reduccin de la enfermedad a menos del 90 por ciento, pero esta cifra no
se ha alcanzado an en aquellos con mejores respuestas. El tiempo medio de
seguimiento es actualmente de ms de seis aos.
Borrello destaca que varios centros de cncer de Estados Unidos han llevado a
cabo tratamientos experimentales similares pero cree que el equipo de Johns
Hopkins es el nico en utilizar MILs. Se pueden emplear otros tipos de clulas
infiltrantes de tumor pero son generalmente menos abundantes en los tumores
de los pacientes y pueden no crecer fuera del cuerpo, segn Borrello.
En los tumores no sanguneos, como el melanoma, slo alrededor de la mitad
de los pacientes tienen clulas T en los tumores que pueden ser recopiladas y
slo alrededor de la mitad de esas clulas recolectadas se puede cultivar. "Por
lo general, las clulas inmunes de tumores slidos, llamadas linfocitos
infiltrantes de tumor, se pueden cosechar y cultivar en slo alrededor del 25
por ciento de los pacientes que podran candidados para la terapia. Pero en
nuestro ensayo clnico, fuimos capaces de cosechar y cultivar MILs de los 22
pacientes", destaca Kimberly Noonan, investigadora asociado en la Escuela de
Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

APOPTOSIS
Gracias a este trabajo, los cientficos determinaron cuntos de las MILs
cultivadas en el laboratorio se dirigen especficamente a tumor del paciente y
vieron que los pacientes cuya mdula sea antes del tratamiento contena un
gran nmero de ciertas clulas inmunes conocidas como clulas de memoria
centrales, tambin tuvieron una mejor respuesta a la terapia MILs. Los
pacientes que iniciaron el tratamiento con signos de una respuesta inmunitaria
hiperactiva no responden tan bien.
Investigadores del Centro Oncolgico Kimmel tambin estn desarrollando MILs
para tratar tumores slidos como los de pulmn, esfago y cncer gstrico, as
como los cnceres peditricos neuroblastoma peditricos y sarcoma de Ewing.
Los expertos sealan que hay ms de 20.000 nuevos casos de mieloma
mltiple y ms de 10.000 muertes cada ao en Estados Unidos, siendo el
segundo cncer ms comn que se origina de la sangre.
XI.16 Apoptosis y efecto cardiovascular

Apoptosis es el nombre que Kerr et al propusieron en 1972 para
denominar a los cambios morfolgicos especficos que sufren las clulas,
con condensacin y fragmentacin de la cromatina nuclear, formacin
de vacuolas y cambios citoplasmticos asociados, que conllevan un
proceso de muerte celular programada1. La apoptosis supone en ltimo
trmino la activacin de enzimas proteolticas endocelulares
(endonucleasas, proteasas, caspasas) con gasto energtico celular. Todo
ello provoca una extensa fragmentacin por protelisis del ADN
cromosmico y la formacin de oligofragmentos de ADN, denominados
nucleosomas o cuerpos apoptsicos, que son finalmente expulsados de
la clula por exocitosis. Etimolgicamente, apoptososis (appo-toesis) hace referencia al progresivo descenso o desprendimiento celular
que sufren los nucleosomas, similar a la "cada de las hojas de un rbol",
que se desprenden desde la clula al exterior para ser posteriormente
fagocitados por macrfagos u otras clulas vecinas sin mediar reaccin
inflamatoria.
La apoptosis es un trmino que, en los ltimos aos, ha pasado de ser
un completo desconocido a ser implicado en la mayora de los procesos
fisiopatolgicos de dao celular2,3. Su relevancia actual queda patente al

APOPTOSIS
concederse el premio Nobel de Medicina del ao 2002 a los

investigadores que sentaron las bases de la apoptosis en el modelo
experimental del nematodo Caernorhabditis elegans4. De hecho, el
concepto global de muerte celular programada no es nuevo, ya que fue
sugerido por primera vez por Vogt en 1842, aunque sin demasiada
aceptacin inicial por la comunidad cientfica. Posteriormente, este
concepto ha sido recuperado, potenciado y ha sufrido una evolucin
conceptual importante.
El concepto clsico de muerte celular fue establecido por Virchoff a
mediados del siglo xix al definir la necrosis. Con posterioridad se
aadieron otras variantes morfolgicas de muerte celular, como la
cromatlisis propuesta por Walter Flemming en el mismo siglo xix y,
posteriormente, la oncosis5 o la misma apoptosis1. De hecho, se observ
que la capacidad de programar la muerte celular es una propiedad
fundamental de las clulas animales6. Aunque inicialmente la apoptosis
se describi y aplic al campo de la embriologa como una forma de
controlar y modular el desarrollo celular7, con posterioridad se acept
como un proceso ms amplio que entrara en la idea de "muerte celular
programada" o tambin en el concepto de "autlisis o suicidio celular".
De hecho, la apoptosis incide en los procesos de control del crecimiento,
proliferacin, atrofia e hipertrofia celulares e interacciona en algunos
procesos de inflamacin y desarrollo tumoral. La contraposicin inicial
entre apoptosis y necrosis debe superarse ya que, en realidad, son
procesos de alguna forma complementarios8. Actualmente, se considera
la necrosis como el conjunto de cambios degradativos en los que
termina cualquier tipo de muerte celular. Es decir, la necrosis es la
consecuencia de la muerte celular (fig. 1). Para llegar a la muerte celular
se consideran dos tipos de vas:
Figura 1. Interrelacin entre los procesos de destruccin celular:

apoptosis, oncosis y necrosis.

APOPTOSIS
La oncosis, en que la clula permeabiliza la membrana celular, se

edematiza, se hincha y estalla. Conlleva un proceso inflamatorio
asociado.
La apoptosis, en que se produce una contraccin y fragmentacin celular
y del ADN nuclear, sin respuesta inflamatoria.
En la tabla 1 se resumen los principales hechos diferenciales entre
apoptosis y necrosis.
Mecanismos generales de apoptosis:

El proceso fisiopatolgico de apoptosis es complejo pero ordenado y bien
regulado, con numerosas variantes y sistemas de activacin, control y
contrarregulacin, con genes especficos reguladores para cada uno de
estos procesos. En la apoptosis se han definido cuatro fases bien
diferenciadas: a)iniciacin; b) activacin intra o
extracelular; c) ejecucin, y d) resolucin.
1. La iniciacin puede ponerse en marcha por estmulos intra o
extracelulares. Entre los primeros destaca la activacin de protenas de
la familia BCL-2, especialmente el BAX, que altera la integridad
estructural y funcional de la mitocondria, libera citocromo c al
citoplasma, activa la proteasa APAF-1 y abre el poro de permeabilidad
mitocondrial (MPP). A la vez, tambin se activan otras protenas de la
familia BCL-2 que tienen un efecto contrario, antiapoptsico. El resultado
final del proceso depender de la intensidad del estmulo inicial y del
equilibrio entre los factores pro y antiapoptsicos. Tambin puede ser
muy variable la velocidad en que se desarrolla todo el proceso.
2. La activacin puede ser extra o intracelular. Entre los estmulos de
activacin extracelular de apoptosis se ha identificado: a) el TNF u otras
citocinas, que actan a travs de los receptores de membrana acoplados
al Fas y su ligando (Fas-L) y activa las protenas del denominado death

APOPTOSIS
domain(TRADD, FADD y FLICE entre otras); b) factores trficos,

nutricionales, hormonales o vasoactivos locales, como la angiotensina,
que actan a travs de receptores especficos de membrana celular
(receptores acoplados a protenas G), e interaccionan con las protenas
BCL-2. Esta va puede activar tambin el factor nuclear kappa-beta (NF); c) factores que actan directamente sobre el ADN celular, como las
radiaciones ionizantes, algunas toxinas o frmacos. En este caso, la
apoptosis se activa a travs del factor inductor P-53 mediante la va
esfingomielina-ceramida; d) alteracin mitocondrial directa, mediante
alteracin del transporte de electrones, liberacin de citocromo c o
alteracin del potencial oxidativo. Estos mecanismos activan los poros
de permeabilidad mitocondrial (MPP) y finalmente las
caspasas; e) alteraciones del anclaje celular, por afeccin de las
integrinas, con rpida desestructuracin y convolucin celular. Tambin
se puede producir por lesiones directas sobre la membrana celular,
como la que produce la granzima B, que se introduce directamente
dentro de la clula y activa la procaspasa 3.
La activacin intracelular de la apoptosis se produce a partir de las
protenas ICE del death domain o la proteasa APAF-1, que activan el MPP
y a las caspasas mitocondriales. Existe una gran diversidad de caspasas,
mitocondriales numeradas de la 1 a la 9, con dos vas diferenciadas de
activacin hasta un complejo de activacin final comn. La activacin de
las caspasas se considera actualmente el punto clave y sin retorno a
partir del cual ya se activa definitivamente la apoptosis, sin posibilidad
de contrarregulacin posterior.
3. La ejecucin de la apoptosis se produce porque las caspasas
activadas u otros factores proapoptsicos, como los BAX, los radicales
libres oxidantes "ROS" o la ceramida estimulan la activacin de
segundos mensajeros intracelulares como el calcio intracitoslico. La
liberacin de calcio desde los depsitos en el retculo endoplsmico
eleva la concentracin de calcio intracitoslico [Ca2+]ic y activa a su vez
las enzimas citoslicas dependientes de calcio (endonucleasas y
proteasas). Las endonucleasas fragmentan el ADN y las proteasas daan
el citoesqueleto, lo que produce finalmente rotura del ADN y
desestructuracin de la citoarquitectura celular, con arrugamiento y
convolucin celular.
4. La resolucin de la apoptosis se produce tambin por cambios de la
composicin de la membrana celular, alteracin de los fosfolpidos con
rotura de membrana y formacin de los denominados "cuerpos
apoptsicos". Estos cuerpos apoptsicos son especficos de este proceso
de apoptosis celular y se pueden identificar morfolgicamente mediante
microscopia electrnica. Resultan de la fragmentacin nuclear y celular y

APOPTOSIS
son finalmente excretados al exterior de la clula. Con posterioridad son

captados por los macrfagos adyacentes y fagocitados, impidiendo as
una respuesta inflamatoria.
Todas estas fases estn sometidas a mecanismos especficos o
inespecficos de control de regulacin (inactivacin de Fas o caspasas,
formacin de dmeros apoptsicos o dmeros provida, activacin de
factores transcripcionales) que pueden potenciar o suprimir este
proceso3.
Papel de la apoptosis en las enfermedades cardiovasculares:
Al igual que ha sucedido en otros campos de la medicina, en los ltimos
aos la apoptosis ha sido implicada de manera progresiva en la
patogenia de numerosas enfermedades cardiovasculares. Existen
excelentes revisiones de conjunto en este campo9-13.
Partiendo de las clulas del sistema cardiovascular que sufren
directamente la apoptosis, cabra diferenciar tres gandes grupos de
enfermedades:
1. El cardiomiocito, dando lugar a diferentes miocardiopatas.
2. La clula muscular lisa vascular (CMLV), con implicacin de vasos
coronarios y las arterias y arteriolas de la circulacin perifrica. Est
afeccin repercutir en la presentacin de hipertensin arterial (HTA),
cardiopata isqumica y arteriopata perifrica
3. La clula endotelial, implicada junto con la CHLV en los procesos de
arteriosclerosis o en la formacin de aneurismas vasculares.
En la tabla 2 se describen las principales enfermedades cardiovasculares
en las que se ha implicado el papel de la apoptosis. El estudio de la
apoptosis en las enfermedades cardiovasculares es complejo debido al
bajo recambio celular de las clulas implicadas y la relativa rapidez con
que se desarrolla el proceso, lo que lo hace, en ocasiones, indetectable.
Para la deteccin de apoptosis se pueden emplear diversas tcnicas que
identifican la presencia de fragmentacin internuclear del ADN y la
formacin de cuerpos oligonucleosomales:

APOPTOSIS
1. Morfolgicamente, mediante estudio con microscopia electrnica de

las clulas, con identificacin de los cuerpos apoptsicos o de las
caractersticas celulares sugestivas de la apoptosis.
2. Mediante tcnicas inmunohistoqumicas como el TUNEL
(deoxyribonucleotidil-transferase-mediate-dUTP-biotin nick-end labeling),
o su variante ISEL (in situ nick translation), que detectan presencia de
fragmentacin de ADN14. Se consideran tcnicas sensibles pero no muy
especficas, ya que clulas con un elevado ndice de transcripcin
gentica pueden dar falsos positivos. Igualmente, se pueden realizar
tinciones para factores proapoptsicos, como el BAX, o antiapoptsicos,
como el BCL-2 (fig. 2).
Figura 2. Tincin inmunohistoqumica con el factor antiapoptsico BCL-2

en el miocardio de un paciente afectado de miocardiopata dilatada. Se
aprecia una intensa captacin del reactivo en el citoplasma, el endotelio
y el intersticio. As mismo, se observan ncleos apoptsicos
desestructurados de gran tamao y con intensa captacin de reactivo
(parte superior), comparados con ncleos de tamao y aspecto normal
(parte inferior).

APOPTOSIS
3. Mediante estudio electrofortico en gel de las cadenas de ADN, para

detectar una posible fragmentacin. Se consideran tcnicas ms
especficas.
4. En los ltimos aos se estn desarrollando procesos no invasivos de
deteccin de apoptosis por tcnicas de imagen mediante ligandos
isotpicos con anexina V15, cuya implementacin no ha llegado an a
nuestro medio.
Apoptosis en la cardiopata isqumica
En las clulas cardacas sometidas a isquemia se pueden desencadenar
procesos tanto de necrosis como de apoptosis. El significado y los
mecanismos moleculares de la apoptosis inducida por isquemia son muy
diferentes segn el tipo celular implicado (endotelio, CMLV o miocardio)
y tambin segn cada proceso (isquemia aguda o crnica,
arteriosclerosis primaria, arteriosclerosis del injerto coronario,
reestenosis y arteriopatas del trasplante cardaco)16.
La isquemia aguda produce, en las zonas centrales miocrdicas ms
afectadas, un claro fenmeno de necrosis celular. En esta rea necrtica
central, la apoptosis desempea un papel poco relevante. Sin embargo,
en las zonas perifricas, que reciben un menor grado de lesin
isqumica, las llamadas "zonas umbral" pueden desarrollar con
frecuencia apoptosis. Su grado depende de la coexistencia de otros
factores asociados. En el infarto agudo de miocardio se ha objetivado un
incremento de apoptosis en las zonas prerifricas a las recientemente
sometidas a isquemia miocrdica, y que an son viables. Es destacable
que la reperfusin del rea isqumica se asocia a apoptosis,
probablemente por la elevacin brusca de radicales libres y de
concentracin de [Ca] i.c. Por ello, se cree que el control de la apoptosis
en la zona de reperfusin es importante y posible, ya que podra
disminuir la prdida de cardiomiocitos viables en esta zona umbral.
Tambin existe apoptosis en reas de reinfarto. Se ha observado que la
inhibicin de la apoptosis miocrdica mejora el remodelado cardaco y la
contractilidad tras el infarto de miocardio.
En la cardiopata isqumica crnica, la apoptosis puede intervenir en el
proceso progresivo de prdida de cardiomiocitos y condicionar una
disfuncin ventricular. De hecho, la mejora que ocasionan los
bloqueadores beta sobre la evolucin de la insuficiencia cardaca podra
estar mediada por inhibicin de la apoptosis inducida por catecolaminas.
As, el carvelidol protege ante la apoptosis mediada por estmulo
betaadrenrgico y el losartn, ante la apoptosis mediada por la
angiotensina II. La serpina y el bosentn son factores antiapoptsicos

APOPTOSIS
que pueden prevenir la apoptosis inducida por hipoxia en el

cardiomiocito.
En el desarrollo de cardiopata isqumica en pacientes diabticos, se ha
demostrado el importante papel de la apoptosis, ya que la elevacin de
la glucemia arterial inhibe la apoptosis de las arterias coronarias,
aumentando los factores antiapoptsicos Bcl-xL y Bfl-1A1. ste puede
ser uno de los factores ms tempranos del desarrollo de arteriosclerosis.
Otra rea de inters de la apoptosis es el papel que ejerce en la
reestenosis del injerto coronario. En zonas reestenticas se observa un
aumento de apoptosis en la placa respecto a las placas primarias. En
estas zonas reestenticas se ha descrito un incremento de la replicacin
de las CMLV, y el leve aumento de apoptosis que se detecta en ellas es
insuficiente para frenar esta replicacin, lo que resulta en un incremento
de clulas en la ntima. En modelos animales de reestenosis es posible
inducir apoptosis de las clulas endoteliales de la ntima, lo que podra
mejorar el grosor final de la pared arterial.
Una agresin aguda a la pared vascular, como puede ser la dilatacin de

baln en la angioplastia, se sigue de apoptosis en la ntima y CMLV, que
aparece de 30 min a 6 h despus. Esta evidencia de que la apoptosis
puede regular el aumento de CMLV tras la angioplastia ha llevado a
plantear tratamientos para incrementarla. As, Polman utiliz un
oligonucletido para potenciar el factor antiapoptsico BCL-x, con lo que
consegua apoptosis de las clulas neointimales y regresin del
engrosamiento de la ntima. En otras aproximacin, se ha propuesto
liberar Fas-L en la pared arterial25 o utilizar una combinacin de
adenovirus expresando proteincinasa, combinado con ganciclovir e
irradiacin. Sin embargo, la utilizacin de estos modelos no est an
validada, ya que existe el riesgo de que al tratar la reestenosis se pueda
producir rotura de placa y trombosis. Tambin se ha implicado la
apoptosis en la formacin de aneurismas arteriales tras la angioplastia
coronaria. En este caso, la prdida de CMLV y la degradacin de matriz
extracelular seran los principales factores. En modelos animales de
engrosamiento de la ntima tras lesin por baln, se ha observado
muerte celular por apoptosis en la media arterial, un hecho asociado a la
inhibicin de la apoptosis mediada por el factor antiapoptsico BCLx.Tambin en la ntima se observa un incremento variable de los ndices
de apoptosis celular, que varan entre un 2 y un 20%.
En el trasplante cardaco se ha detectado apoptosis endotelial coronaria
mediada por un proceso citotxico tipo T en los vasos del corazn

APOPTOSIS
trasplantado. ste podra ser un mecanismo inicial que sustentara la

base patognica del rechazo y su control podra aminorar la presencia
de la vasculopata y de rechazo del injerto vascular en el corazn
trasplantado. En esta situacin, se ha propuesto un efecto beneficioso
de las estatinas, de los bloqueadores de los canales del calcio y de los
inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA), cuya base
patognica podra estar tambin mediada por su efecto antiapoptsico
vascular.
Apoptosis en las enfermedades del miocardio
Ya desde la fase embrionaria, los mioblastos estn sometidos a procesos
de regulacin de su proliferacin, diferenciacin y configuracin celular y
tisular final a travs de mecanismos de apoptosis. Se cree que muchas
cardiopatas congnitas o la masa cardaca final estaran mediadas por
un condicionamiento apoptsico en el perodo embrionario o perinatal.
As, se han podido correlacionar los ndices de apoptosis con la masa
ventricular en diferentes localizaciones miocrdicas. Los procesos
ulteriores de atrofia, hipertrofia o degeneracin miocrdica pueden estar
tambin regulados en parte por apoptosis. Sin embargo, los mecanismos
especficos y el papel final que la apoptosis tiene sobre los
cardiomiocitos est an por dilucidar.
En contraposicin con la idea clsica de que el cardiomiocito era una
clula diferenciada terminal, sin capacidad de replicacin, recientemente
se ha comprobado su capacidad de replicacin. De forma progresiva,
han aparecido estudios que comprueban que la apoptosis interviene
directamente en la patogenia de muchas enfermedades miocrdicas. De
hecho, la prdida de cardiomiocitos sin evidencia de necrosis se asume
que es debida a apoptosis. Ello abre un amplio camino hacia la
denominada plasticidad miocrdica y de los procesos de necrosis y
regeneracin celular que la modulan, muchos de ellos con intervencin
de mecanismos de apoptosis.
As, el incremento de la actividad apoptsica de una determinada zona
del miocardio evitara su hipertrofia y podra dar lugar a procesos de
degeneracin y muerte celular. Al contrario, la inactivacin de la
apoptosis podra aumentar la hipertrofia y regeneracin de una zona
miocrdica, con su consiguiente hipertrofia. Por ello, incluso se ha
postulado un papel "fisiolgico" de la apoptosis en la mecnica cardaca.
Los cardiomiocitos pueden desarrollar apoptosis al ser sometidos a
hipoxia, isquemia u otras alteraciones txicas o metablicas. Uno de los
modelos clsicos de lesin miocrdica por apoptosis es la miocardiopata
txica por adriamicina o doxirrubimicina, con un efecto dependiente de

APOPTOSIS
la dosis mediado por mecanismos de estrs oxidativo31. La apoptosis ha

demostrado ser un mecanismo til para la eliminacin de clulas
miocrdicas daadas por virus o txicos, actuando en este sentido con
un papel defensivo. Se cree que muchas miocardiopatas virales pueden
tener una lesin mediada por apoptosis. Sin embargo, no se ha podido
relacionar el grado de apoptosis con la carga viral que soporta el
miocardio. Recientemente, se ha objetivado tambin que el alcohol
puede inducir una miocardiopata dilatada crnica con disfuncin
ventricular progresiva, en cuya patogenia interviene, al menos
parcialmente, el desarrollo de apoptosis32. Es posible que la apoptosis
tenga un papel destacable tambin en otras miocardiopatas txicas.
La estimulacin betaadrenrgica aumenta la incidencia de apoptosis
miocrdica, a travs de la mediacin de las protenas G acoplada al
receptor betaadrenrgico.
La angiotensina II es un factor trfico para las clulas miocrdicas y
vasculares, pero tambin puede falilitar su apoptosis. La angiotensina II
induce apoptosis en cardiomiocitos ventriculares in vitro a travs de la
activacin de la proteincinasa c y el aumento de la [Ca2+]. Este efecto se
puede inhibir con quelantes de calcio tipo BAPTA/AM o de inhibidores de
AT-II, como el losartn. El estrs oxidativo puede tambin inducir
apoptosis miocrdica a travs de activacin del factor TNF-.
El importante papel energtico de las mitocondrias en el cardiomiocito
hace que la activacin mitocondrial de apoptosis tenga un papel
preponderante en las enfermedades miocrdicas. Por ello, la activacin
del poro de permeabilidad mitocondrial (MPP), la activacin de las
caspasas y la regulacin de la [Ca2+] mitocondrial pueden ser
especialmente importantes en el campo de las miocardiopatas, con
repercusin en los potenciales tratamientos que se puedan proponer.
En las miocardiopatas evolucionadas existe una elevacin del ndice
miocrdico de apoptosis, que se cree que podra intervenir en el proceso
progresivo de prdida de cardiomiocitos y condicionar la disfuncin
ventricular crnica, tanto sistlica como diastlica. As, en la
miocardiopata idioptica dilatada se ha descrito un mayor nmero de
cardiomiocitos apoptsicos, con ndices de apoptosis de 10-35%
valorados por TUNEL. Sin embargo, es lgico suponer que no todos estos
cardiomiocitos con signos de apoptosis van a desarrollar finalmente
necrosis.
Dado que la apoptosis se produce en 24 h, esta situacin significara una
prdida masiva de cardiomiocitos que no se corresponde con la situacin
clnica del paciente. Para evitar esta elevada incidencia de falsos

APOPTOSIS
positivos, debe aadirse al TUNEL una tcnica morfolgica o de

transcripcin, con lo que los ndices de apoptosis son muy inferiores,
situndose por debajo del 1%.
En los pacientes con insuficiencia cardaca crnica existe una primera
fase con hipertrofia compensadora, en la que se detecta la activacin de
factores antiapoptsicos (BCL-2). Sin embargo, en fases ms
evolucionadas se promueve la apoptosis de los cardiomiocitos inducida
por citocinas, estiramiento mecnico y radicales libres. En pacientes con
insuficiencia cardaca se ha detectado una elevacin de las
concentraciones circulantes de la protena proapoptsica Fas. A la vez,
tambin se elevan los valores de BCL-2, probablemente como respuesta
compensatoria antiapoptsica.
En los explantes cardacos de estos pacientes con insuficiencia cardaca
avanzada sometidos a trasplante cardaco se ha objetivado un ndice de
apoptosis de los cardiomiocitos 200 veces superior que en los corazones
control, as como un aumento de expresin de BCL-2. Por todo ello, se
considera que la apoptosis puede contribuir a la prdida de
cardiomiocitos y, consecuentemente, a la progresin de la insuficiencia
cardaca.
En el fenmeno de hibernacin miocrdica o stunning, que se puede
observar en diversas situaciones, como tras intervenciones cardacas, se
cree que la falta de respuesta dinmica cardaca estara mediada por
apoptosis. Tambin en la displasia arritmognica del ventrculo derecho
se ha descrito un mayor ndice apoptsico y un aumento de activacin
de la caspasa 3 en los cardiomiocitos. Se cree que la causa sera la
hipoxia asociada a repetidos episodios de arritmia. En el corazn del
anciano, se crea que la apoptosis justificara los fenmenos de prdida
de contractilidad. Sin embargo, se ha observado un ndice de apoptosis
similar que en el corazn joven, por lo que no queda plenamente
justificada esta hiptesis. Respecto a diferencias de gnero, se ha
objetivado un mayor ndice de apoptosis en el corazn de varones que
en el de mujeres. En el rechazo del trasplante cardaco, la apoptosis est
habitualmente presente, incluso en fases tempranas. Su grado depende
de la infiltracin macrofgica del injerto y se cree que est mediado por
ON y activacin del Fas. Existe tambin apoptosis de las clulas
endoteliales, inflamatorias e intersticiales, lo que contribuye al grado
final de rechazo del injerto. En los tejidos trasplantados, una mayor
expresin de BCL-2 permite una mayor supervivencia, probablemente
porque aumenta su resistencia al dao oxidativo y apoptsico.
Apoptosis en la hipertensin arterial

APOPTOSIS
En condiciones fisiolgicas, las clulas endoteliales y musculares lisas de

la pared arterial tienen un bajo ndice de recambio celular y tambin de
apoptosis42. Los principales mecanismos de proteccin endotelial contra
la apoptosis son el ON a travs de la activacin del GMP-cclico43 y la
inactivacin de las caspasas por medio de la S-nitrosilacin, que
protegera de la apoptosis inducida por TNF-.
En la HTA esencial se desarrollan evolutivamente numerosos cambios en

el endotelio vascular y en la pared arterial, incluyendo el engrosamiento
de la media en arterias de pequeo calibre por un aumento de las
clulas musculares lisas vasculares, lo que conlleva una mayor
propensin al desarrollo ulterior de arteriosclerosis. De hecho, se cree
que la proliferacin de las clulas vasculares puede ser un componente
importante en la patogenia de la HTA. En estados avanzados de HTA se
ha descrito un incremento del balance entre proliferacin y apoptosis de
CMLV, debido a que se suprime la apoptosis. Otra consecuencia de lo
anterior es que las clulas cardiovasculares de pacientes hipertensos
sufren un recambio celular ms acelerado, lo que potencialmente
culmina en un envejecimiento temprano.
En un interesante estudio de Dez et al en pacientes hipertensos
esenciales a los que se realizaba biopsia endomiocrdica, se demuestra
en estos pacientes un mayor ndice de apoptosis detectada por TUNEL y
activacin de la caspasa 3 que en los controles no hipertensos. Este
elevado ndice apoptsico disminua en pacientes tratados con losartn,
pero no en aquellos que recibieron amlodipino, lo que hace suponer una
participacin de la angiotensina II en la estimulacin cardaca de la
apoptosis. Sin embargo, la eficacia del efecto hipotensor no se
correlaciona con la reduccin de apoptosis miocrdica. De forma
colateral, se observ que el tratamiento con losartn afectaba tambin a
la expresin de las protenas reguladoras de apoptosis en el miocardio,
con una disminucin de un 18% de la actividad del factor preapoptsico
Bax y aumento del 77% de la del factor antiapoptsico BCL-2. Este
estudio corrobora datos experimentales previos que objetivaban una
mayor expresin del factor preapoptsico Bax en el corazn de ratas
espontneamente hipertensas.
En pacientes hipertensos se ha observado que el remodelado vascular
contribuye a aumentar las resistencias perifricas, con impacto sobre la
evolucin y complicaciones de la HTA. Se han descrito variaciones, tanto
en aumento como en descenso, de los ndices de apoptosis celular en la
media arterial en diferentes tejidos. La respuesta inflamatoria, que tiene
un importante papel en el ulterior desarrollo de fibrosis y contribuye a

APOPTOSIS
largo plazo al remodelado vascular, puede estar tambin mediada por

los fenmenos de apoptosis. As mismo, la fibrosis vascular y
el turnover de colgeno, que influyen en gran manera en el remodelado
vascular, pueden estar mediados por apoptosis. El ndice de crecimiento
celular, la apoptosis y los fenmenos de inflamacin y fibrosis estn en
interrelacin con el remodelado arterial en hipertensin.
La apoptosis endotelial puede desempear un marcado papel en el
desarrollo de la vasculopata hipertensiva, con influencia posterior sobre
la reaccin inflamatoria y el grado de vasodilatacin. La apoptosis de las
CMLV est regulada por receptores de la angiotensina. En estudios de
sobrecarga mecnica y con utilizacin de agonistas vasoconstrictores,
como la angiotensina II, se ha demostrado una mayor induccin de
apoptosis miocrdica. Este efecto puede ser selectivo, por ejemplo, en el
ventrculo izquierdo. El equilibrio entre las acciones trficas y
proapoptsicas de la angiotensina II es importante en la regulacin del
remodelado cardiovascular que se produce en varias enfermedades. Es
interesante la observacin de que el tratamiento hipotensor puede
inducir apoptosis en las clulas de la pared arterial de animales
hipertensos. As, los frmacos IECA restablecen la capacidad apoptsica
de las CMLV a travs de la estimulacin del factor proapoptsico BSX.
Sin embargo, no se ha demostrado que este efecto proapoptsico sea
beneficioso a largo plazo en evitar el desarrollo de arteriosclerosis. Un
comportamiento distinto tienen los rganos diana de la HTA, ya que se
ha detectado un aumento de apoptosis, tanto en las neuronas sometidas
a procesos de isquemia-reperfusin como una mayor expresin del
factor preapoptsico Bax en el corazn de ratas espontneamente
hipertensas.
Apoptosis y arteriosclerosis
Ya en las primeras descripciones de la placa arteriosclertica primaria se
haba evidenciado la presencia de destruccin de clulas endoteliales,
macrfagos y clulas musculares lisas de la pared vascular (CLMV).
Inicialmente, se crey que se trataba de un proceso de necrosis celular,
pero posteriormente se observ que era la apoptosis el mecanismo
responsable. De hecho, la apoptosis interviene fisiolgicamente en la
eliminacin de sustancias txicas o nocivas intracelulares y, as, evita el
componente oxidativo o inflamatorio aadido que estas sustancias
pueden comportar en la placa. Existe una clara relacin entre
arteriosclerosis y apoptosis, una situacin que puede afectar tanto a las
clulas endoteliales como a las CMLV y a los macrfagos. Los ndices de
apoptosis en las placas de ateroma son muy variables y oscilan desde
un 2 a un 30% de las clulas. La supresin de este fenmeno de

APOPTOSIS
recogida y destruccin de detritus celulares o cuerpos apoptsicos

incrementa en gran manera la inestabilidad de la placa y el riesgo de
rotura. Por otra parte, en placas con elevado riesgo trombognico, un
exceso de apoptosis puede contribuir a incrementar su estado
procoagulante e inestabilizar an ms la situacin trombognica de la
placa. Por todo ello, el significado que tiene la apoptosis en la placa
arteriosclerosa depende del tipo celular implicado, as como del estado
de la placa, de su potencial oxidativo y de la densidad celular de la zona.
Las CMLV de la placa arteriosclerosa demuestran un aumento de
expresin de factores proapoptsicos y, en consecuencia, son ms
susceptibles a desarrollar apoptosis. Debido a su bajo ndice basal de
replicacin, un leve incremento de apoptosis puede suponer ya una
considerable prdida de estas clulas, con lo que se disminuye la
sntesis de colgeno tipo I y III y se altera la formacin de ncleo fibroso
y estra grasa de la placa de ateroma, hechos que contribuyen a
inestabilizar la placa y a su posible rotura. En el desencadenamiento de
apoptosis de las CMLV se ha implicado tambin el papel de las
metaloproteasas y de diversas citocinas secretadas localmente por las
clulas espumosas. Las CMLV que migran de la media hasta el espacio
subintimal presentan un mayor ndice apoptsico que las que
permanecen en la zona media de la pared vascular. As mismo, la
apoptosis de las CMLV predomina en las zonas con menor densidad
celular y no est relacionada con los ndices de sntesis y reparacin del
ADN.
Adems, las CMLV apoptsicas de la placa frecuentemente no se
eliminan, lo que puede ocasionar calcificacin ulterior de la matriz de las
vesculas, aumentando el riesgo de trombogenicidad de la placa. El
control de la proliferacin de las CMLV mediante mecanismos de
apoptosis es trascendental en la aparicin del engrosamiento de la
media y de la pared arterial, hechos cruciales en la arteriosclerosis.
Tambin las clulas endoteliales sufren procesos fisiolgicos de
apoptosis que regulan su grado de proliferacin. La integridad endotelial
es un factor trascendental para la proteccin de la pared vascular contra
la apoptosis. Existe relacin entre el ndice de recambio celular
endotelial y el desarrollo de apoptosis. En cambio, es muy poco
frecuente encontrar apoptosis endotelial en ausencia de enfermedad
vascular. Es difcil diferenciar los marcadores de activacin o lesin
endotelial de los propios de apoptosis. De hecho, los factores de riesgo
clsicos para arteriosclerosis, como la elevacin de la glucemia, las
lipoprotenas oxidadas de baja densidad, la angiotensina II y el estrs
oxidativo, estimulan la apoptosis de las clulas endoteliales.

APOPTOSIS
La apoptosis endotelial suele ser el inicio de la apoptosis vascular, ya

que se detecta en fases tempranas sin observarse su activacin en CMLV
o macrfagos locales. Altera la proteccin anticoagulante basal del
epitelio, activa las molculas de adhesin e incrementa el riesgo de
inflamacin y trombosis local. Todo ello puede provocar disfuncin
endotelial, inhibicin de la angiognesis vascular y potenciacin de la
formacin de la placa de ateroma. En fases iniciales, la apoptosis
endotelial comporta una posible activacin de las molculas de adhesin
endotelial. En fases ms avanzadas de la lesin ateromatosa, la
apoptosis incrementara los valores de factor procoagulante tisular y,
con ello, el riesgo trombtico de la placa. Un efecto colateral peculiar de
la apoptosis es que aumenta la liberacin de clulas endoteliales
circulantes que se despegan de la capa basal endotelial al perder sus
soportes.
Los macrfagos de la placa arteriosclerosa pueden sufrir procesos de
necrosis o de apoptosis. Probablemente se produce necrosis si las
caspasas intracelulares macrofgicas no estn activadas y apoptosis si
lo estn. La apoptosis de estos macrfagos se produce a travs de la
activacin de la protena p53, en relacin con el dao oxidativo y la
liberacin de ON, y se observa en las zonas con mayor sntesis o
reparacin de ADN. Los ndices ms elevados de apoptosis se
encuentran en placas evolucionadas en las zonas donde existen
macrfagos. La apoptosis macrfgica conlleva una menor actividad
metaloproteasa y disminuye la rotura del colgeno. Sin embargo, puede
tener algunos efectos perjudiciales indirectos al disminuir la eliminacin
de los cuerpos apoptsicos que, as, se acumulan sin poder ser
fagocitados en ausencia de macrfagos. Adems, los macrfagos
apoptsicos no eliminados de la placa permanecen en ella como
micropartculas, lo que puede activar factores tisulares trombognicos.
Por todo ello, el resultado final de la apoptosis macrofgica puede ser o
no beneficiosa para la estabilidad de la placa.
El xido ntrico o su isoforma iNOS puede tener un papel ambivalente en
la apoptosis endotelial. Por una parte, acta como inhibidor a travs de
la desactivacin de las caspasas mediante su S-nitrosilacin. Por otra
parte, la produccin de superxido que comporta puede formar
peroxinitritos, que son inductores de apoptosis. Se ha observado que el
ON induce apoptosis en la musculatura lisa vascular y en los monocitos
adyacentes. En cambio, concentraciones elevadas de BCL-2 tienen un
efecto antiapoptsico y favorecen la acumulacin intimal de clulas
musculares lisas. El ON tambin puede cambiar el balance de apoptosis
a necrosis, ya que favorece la presencia de reaccin inflamatoria,
aumenta el tamao central del ncleo de la placa y su riesgo
subsecuente de rotura de placa y trombosis local.

APOPTOSIS
Posibilidades teraputicas de modificacin

de la apoptosis
La utilizacin de un tratamiento modulador de la apoptosis debe basarse
en el conocimiento del mecanismo especfico de activacin, de la
naturaleza de su accin y de sus efectos finales. En los momentos
actuales, la posibilidad de modular la apoptosis ya ha dejado de ser una
ficcin para convertirse en una progresiva realidad, que debe ir
mejorando en el futuro, a medida que se conozcan mejor los
mecanismos ntimos en los que se basa la apoptosis cardiovascular. De
hecho, es posible que muchos de los actuales frmacos con efecto
teraputico activo cardiovascular lo consigan a travs de modificacin
de la apoptosis.
En la HTA se ha demostrado que los inhibidores de la ECA y los
antagonistas de los receptores AT1 disminuyen los ndices de apoptosis
miocrdica. As, se ha objetivado que el tratamiento con losartn en
pacientes hipertensos disminuye el ndice de apoptosis miocrdica
respecto a los tratados con amlodipino. En estos pacientes existe un
aumento de actividad BCL-2 que acta como un efecto antioxidante y
claramente antiapoptsico.
En las zonas perifricas sometidas a isquemia aguda y en las situaciones
de reperfusin miocrdica, el control de la apoptosis podra disminuir la
prdida de cardiomiocitos de la zona umbral. En este sentido, se ha
propuesto la utilizacin de serpina y bosentn como factores
antiapoptsicos que pueden prevenir la apoptosis inducida por hipoxia
miocrdica. Tambin se ha propuesto la transferencia del insulin-like
growth factor-I (IGF-I), que bloquea la apoptosis en modelos de
isquemia-reperfusin.
Existe la posibilidad potencial de modular la apoptosis para prevenir o
tratar la reestenosis del injerto coronario. En este sentido, se han
utilizado oligonucletidos que potencian el factor BCL-x, con lo que se
consegua apoptosis de las clulas neointimales y regresin del
engrosamiento de la ntima. En otra aproximacin, se ha propuesto
liberar Fas-L en la pared arterial o utilizar una combinacin de
adenovirus expresando proteincinasa, combinado con ganciclovir e
irradiacin. Sin embargo, la utilizacin de estos modelos no est an
validada, ya que existe el riesgo de que al tratar la reestenosis se pueda
producir rotura de placa y trombosis.
La disminucin del contenido lipdico circulante puede comportar una
disminucin ligera de los ndices de apoptosis en la placa arteriosclerosa
a travs de la supresin de la actividad proapoptsica mediada por el

APOPTOSIS
factor BAX, lo que puede repercutir en la estabilidad de la placa. Las

estatinas inhiben la proliferacin celular, tienen efecto antiinflamatorio
crnico e inducen apoptosis. Esta correlacin entre hipercolesterolemia y
apoptosis cardiovascular abre la posibilidad de utilizar estatinas en la
prevencin antiapoptsica.
La modulacin de la apoptosis puede tener un papel relevante en el

tratamiento de la insuficiencia cardaca. Se ha observado que los
cardiomiocitos aislados de corazones en situacin de insuficiencia
cardaca tienen una activacin excesiva de apoptosis. Adems,
presentan infrarregulacin de los receptores betaadrenrgicos, y
suprarregulacin de la -AR-cinasa, lo que puede ser un mecanismo de
proteccin o adaptacin para el desarrollo de miocardiopata. Se ha
propuesto la transferencia por adenovirus del factor antiapoptsico BCL2, que bloqueara la apoptosis mediada por p-53 en los miocitos
ventriculares, lo que prevendra la apoptosis inducida por isquemia.
La endotelina-1 puede prevenir la apoptosis inducida por estimulacin
betaadrenrgica en los cardiomiocitos. En cambio, la activacin de
receptores de adenosina provoca apoptosis en el miocardio. La insulina
previene la apoptosis de cardiomiocitos inducida por estrs oxidativo.
La inhibicin de las caspasas ha demostrado que previene la disfuncin
cardaca dependiente de apoptosis. La administracin de z-VAD-fmk, un
inhibidor de amplio espectro de las caspasas mitocondriales, previene la
disfuncin cardaca mediada por mecanismos de apoptosis en un
modelo experimental de sepsis en ratas. Es destacable que la inhibicin
de las caspasas debe ser global, ya que si slo se inhibe una de las dos
vas de su activacin (la mitocondrial o la extramitocondrial), el proceso
de apoptosis sigue producindose. ste es, sin duda, uno de los
mecanismos ms claros a travs del cual se puede modular apoptosis.
Sin embargo, no se conocen los efectos que esta inhibicin global de las
caspasas pueden inducir.
En mujeres posmenopusicas, el exceso de riesgo cardiovascular que
tienen puede ser atenuado con el tratamiento sustitutivo con
estrgenos, un fenmeno mediado por inhibicin de apoptosis66. De
hecho, los estrgenos inhiben la apoptosis endotelial en un 50% de su
ndice basal, lo que disminuye el grosor intimal. El tratamiento con
estrgenos previene la apoptosis inducida por estrs oxidativo (H2O2) en
la clula endotelial vascular en ratas, lo que supone reducir el desarrollo

APOPTOSIS
de la primera fase de la lesin arteriosclerosa. Adems, disminuye la

migracin y proliferacin de la CMLV, lo que potencia an ms la
posibilidad de desarrollar arteriosclerosis.
Otros frmacos antiapoptsicos
Algunos frmacos, como la amiodarona, producen su efecto teraputico
y/o txico a travs de la induccin de apoptosis celular activando la
caspasa 3 va BAX. En teora, los frmacos bloqueadores de receptores
Ca2+ deberan disminuir la apoptosis al inhibir la entrada de [Ca], pero no
han demostrado de forma suficiente su papel antiapoptsico. Se ha
observado que el ON induce apoptosis en la musculatura lisa vascular y
en los monocitos adyacentes. La endotelina-1 puede proteger ante el
dao por apoptosis inducido por estrs oxidativo en el cardiomiocito. Se
ha postulado que algunos factores trficos, como la cardiotrofina-1 o el
insulin-GF-1, podran enlentecer o anular algunos procesos de apoptosis
en los cardiomiocitos. En la apoptosis inducida por AT- II se puede inhibir
con quelantes de Ca2+ tipo BAPTA/AM o de inhibidores de AT-II como el
losartn. Se ha propuesto un efecto antiapoptsico miocrdico
inhibiendo activacin del TNF-, aunque algunos estudios controlados
recientes (RECOVER, RENAISSANCE) sugieren que no existe beneficio
con la utilizacin de etanercept, un bloqueador selectivo de TNF-.
Perspectivas futuras de la apoptosis en las enfermedades

cardiovasculares
Se preve que la apoptosis tendr un papel cada vez ms relevante en las
enfermedades cardiovasculares. Actualmente se intenta, a travs de la
modulacin de la apoptosis, disminuir el grosor arterial y mejorar la
estabilidad de las placas de ateroma. La apoptosis tambin puede ser
til en la prevencin de la prdida de cardiomiocitos, en la evolucin de
lesiones reestenticas y en la prevencin de formacin de las placas
primarias de arteriosclerosis y en la prevencin temprana de rechazo de
trasplante cardaco. Sin embargo, no todos los aspectos de la induccin
de apoptosis son favorables y existen claras limitaciones en su
utilizacin teraputica, ya que se puede incrementar secundariamente la
inestabilidad de la placa.
Es posible que la apoptosis endotelial sea un marcador temprano de la
posterior lesin vascular, lo que permitira una intervencin precoz para
limitar el dao celular final. Es muy interesante la correlacin entre
hipercolesterolemia y apoptosis, ya que se abre la posibilidad de utilizar
estatinas en la prevencin antiapoptsica. Igual sucede con la potencial

APOPTOSIS
utilizacin de ON, que induce apoptosis en la musculaura lisa vascular y

en los monocitos adyacentes y del IGF-1, que tiene un potencial efecto
de inhibicin de la apoptosis miocrdica mediante mejora del
remodelado cardaco y la contractilidad tras el infarto agudo de
miocardio.
Tambin se ha implicado el papel de la apoptosis en la senescencia
celular, ya que una inhibicin selectiva de la apoptosis podra producir
una mayor longevidad celular. De hecho, la degradacin de la sntesis
del ADN que se observa en la senescencia y en la apoptosis tambin
tiene aspectos comunes.
Un hecho a tener en cuenta al inhibir las vas de apoptosis es la
presencia de efectos colaterales. As, se sabe que la inhibicin de la
apoptosis va Fas puede inducir arritmias. Otra limitacin es que muchos
de los tratamientos antiapoptsicos precisan para su accin la
transfeccin a las clulas cardacas, hecho de difcil ejecucin prctica y
que limita en gran manera su aplicacin. Esta limitacin no existe en los
factores solubles, como el IGF-1, la cardiotrofina 1 y las neurorregulinas.
Tambin parece ms fcil regular la apoptosis de manera aguda (p. ej.,
tras el infarto agudo de miocardio) que de manera crnica (p. ej., en la
insuficiencia cardaca)
En resumen, las perspectivas futuras de modulacin de la apoptosis en
las enfermedades cardiovasculares permiten ser moderadamente
optimistas, ya que se conocen parcialmente los mecanismos sobre los
que actuar y tambin la manera de hacerlo. Sin embargo, al ser la
apoptosis un proceso complejo y con muchos mecanismos de activacin
y contrarregulacin, las intervenciones que se realicen para su
modulacin pueden estar sometidas a mltiples efectos colaterales o
secundarios que las pueden hacer menos efectivas. Por ello, slo una
investigacin sistemtica de los mecanismos de modulacin de la
apoptosis permitir definir las posibilidades reales de intervencin
teraputica en las enfermedades cardiovasculares

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Sin respuesta inflamatoria.

VII. CARACTERISTICAS DE LA APOPTOSIS

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VII.2 CAMBIOS BIOQUMICOS EN LA APOPTOSIS

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una clara equivalencia entre cambios ultraestructurales y

VIII. MECANISMOS DE APOPTOSIS

VIII.1 La va extrnseca del receptor de muerte

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adaptador se conoce como DISC (complejo de sealizacin que

VIII.2 La va intrnseca mitocondrial