Antibacterianos Beta-lactmicos

Lara Maria

Conceitos

Quimioterpicos: Substncias qumicas que exercem

ao seletiva sobre clulas invasoras e/ou patognicas
Toxicidade
Seletiva

Diferenas Estruturais
Ex: parede celular

Diferenas das vias bioqumicas

Ex: sntese do folato

Diferenas na Farmacocintica

Conceitos
Antimicrobiano

Antibitico

Qualquer frmaco (sinttico)

Compostos

utilizado

microrganismos

para

tratar

uma

infeco.

Antissptico
Antimicrobiano que muito
txico para uso interno.

produzidos

que

por

inibem

crescimento de outros microrganismos.

Desinfetante
Agente qumico txico demais para
ser utilizado em organismos vivos.

Conceitos
Concentrao Inibitria Mnima - CIM (MIC) Vs

Concentrao Bactericida Mnima CBM (MBC)

Bacteriosttico Vs Bactericida

Ao dose dependente VS Ao tempo

dependente
Fenmeno Ps-antibitico

Aminoglicosdeos e fluoroquinolonas

b-lactmicos

MBC

MIC
2x MBC

MBC

5X MIC

3x MBC

Efeito ps-antibitico

Dose dependente

Tempo dependente

Ao tempo dependente

Terapia Combinada

Terapia Combinada

Mecanismo de Ao dos Antibiticos

Parede Bacteriana
Polmero de N-acetil-glucosamina e de cido N-acetil-

murmico Peptidoglicano

Ligao cruzada Rigidez

Parede Bacteriana
Barreira Semipermevel,
Proteger Presso Osmtica
Proteo pH
Gram + : beta-lactamases liberadas no meio
Gram - : beta-lactamases retidas no espao periplasmtico

Sntese da Parede Bacteriana

Peptideosglicanos e Formao da Ligao Cruzada Rigidez

Inibio pelos b-lactmicos.

Quem cataliza? Transpeptidades (Protena Ligadora de
Penicilina) PBP 6 subtipos Penicilina Vs resduo dAla d-Ala

Qual o mecanismo?

Mecanismo Geral dos -Lactmicos

Mecanismo Catltico PBP (serina protease)
Alta reatividade do anel Alergenicidade

Seletividade Serina-protease microrganismo d-aminocidos Seres

Humanos l-aminocidos

-Lactmicos
Obteno Fermentao (penicilina G potssica 1mg =

1500 U) semi-sntese a partir do cido 6-amino-penicilmico

-6-APA
2005 50% dos gastos mundiais

Evoluo das Penicilinas

Penicilina G
Atividade Bactrias Gram +
Baixa biodisponibilidade oral (administrao IV)
Sensvel - Lactamase

Alergenicidade

Hoje: parece limitada??

Dcada de 40 salvou milhes de pessoas

Melhorar o perfil Otimizao REA

cido 6-amino-penicilmico

Evoluo das Penicilinas

1.

Baixa biodisponibilidade oral da Penicilina G.

Por que?
Como otimizar?

Avaliao da Estabilidade em meio cido e bsico

Instabilidade das Penicilinas

Meio Bsico

Instabilidade das Penicilinas

Meio cido Absoro oral limitada

Penicilinas Orais
Grupo eltron sacador na cadeia lateral

Por que grupo NH2 tem efeito eletron sacador?

Molcula anfotrica absoro complexa
transporte ativo

Evoluo das Penicilinas

2. Sensvel -lactamases
Qual mecanismo?
Similar a PbP (PbP modificada)
Stio ativo: molcula de gua (nuclefilo)
Diferentes -lactamases diferentes bactrias posio da molcula

de gua no stio ativo.

Como reduzir a susceptibilidade do b-lactmicos b-lactamase?

Penicilinas Resistentes -lactamases

-lactamases Vs PBP
Diferenas no Stio Ativo
Grupo volumoso em R Resistncia -

lactamases

Cepas Resitentes Penicilina

Penicilina resistente a -lactamases

Meticilina (injetvel) Problemas: cepas

resitentes (desuso) e adm por via endovenosa

Penicilinas Orais e Resistentes -lactamases

Caractersticas:
Grupo eltron sacador
Substituintes volumosos
Oxacilina R=R= H
Cloxacilina R= Cl R= H
Dicloxacilina R=R= Cl

Por que a penicilina G mais utilizada na teraputica?

Substituies Reduo da potncia

Evoluo das Penicilinas

Posio 6
Substituintes resistncia -

lactamases
Problema? Reduo da Potncia

Penicilina G

Temocilina

Evoluo das Penicilinas

3. Espectro de ao
Quais fatores interferem?
Passagem pela membrana celular

Afinidade pelas PBPs

Mecanismo de efluxo

Penicilina G

REA da cadeia acil-amino

Grupo hidrofbico atividade contra GRAM+. Por que?

Grupo hidroflico atividade contra GRAM - . Por que?

Penicilinas de Amplo Espectro

Ampicilina e Amoxicilina
Atividade contra GRAM Ativos por via oral

Sensvel a b-lactamase
Pode causar diarreia (

absoro)

Como melhorar a absoro?

Pr-frmaco bacampicilina

Penicilinas de Amplo Espectro

Absoro oral
Carboxila essencial para
atividade ster latenciao
ativao por esterases.

23 talampicillina
24 bacampicillina
25 pivampicilina

26 lenampicilina

Penicilinas de Amplo Espectro

Carbecilina
Espectro de ao maior que Ampicilina

Sensvel a -lactamases
Administrao endovenosa

Ativa contra Pseudomonas aeruginosa

Por que a carboxila no tem efeito eltron sacador em pH estomacal?
Carboxila ionizada reduo do efeito eltron sacador

Metabolismo
Descarboxilao Penicilina G perde ao contra cepas Gram -

Penicilinas de Amplo Espectro

Piperacilina (ureido-penicilinas)
Mais ativa que Carbecilina contra Streptococci e Haemophphilus

Ativa contra P.aeruginosa

Administrao endovenosa
Espectro de ao comparvel a ampicilina

Ligao a Protena Plasmtica

Ligao Protena plasmtica Vs Casos de Resistncia

Cefalosporinas
Descoberta- 1948
Produto natural baixa potencia 1/1000 da potencia da

penicilina
Por que o interesse pela classe?
Resistncia a -lactamase Anel de seis membros lactama menos

reativa menor reao com -lactamase

Cefalosporinas
Qual o objetivo das pesquisas?
Frmacos resistentes -lactamases
Como?
REA

Caractersticas
No absorvida por via oral
Menos alergnica menor reatividade do anel
Mais estvel a hidrolise menor reatividade do anel

Cefalosporinas
Regies essenciais para atividade:
Anel lactmico

Carboxila (posio 4)
Sistema biciclo
Estereoqumica dos aneis

Modificaes possveis em:

Cadeia lateral acil-amino
Metil-acetoxi (posio 3)
Substituintes adicionais na posio 7a

Cefalosporinas
Substituies na posio 7 :
metoxila (cefamicinas)
n-formil (cefabacinas)

Ambos resistentes -lactamases

Cefalosporinas de 1 Gerao
Atividade contra gram + (evoluo das cefalosponinas aumentar

espectro de ao)
Baixa absoro oral
Susceptvel as beta-lactamases

Cefarina
Uso parenteral
Resistente apenas a -lactamases de estafilococos
vida curta
ster como grupo abandonador
hidrolise inativao do frmaco

Cefazolina
Anel tiadiazol (bom grupo abandonador) no sofre hidrlise
vida alta, administrao iv menos dolorosa

Cefalosporinas de 1 Gerao
Uso oral:
Cefalexina (R=H) e Cefadroxil (R=OH) cepas +
Parecidas com ampicilina e amoxicilina diferena no espectro

ativa contra cepas gram + e -

Cefalosporinas de 2 Gerao
Resitencia a -lactamase

Espectro de Ao bactrias

gram
Cefuroxima
Uso parenteral

Grupo metoxi-imino syn resistncia a b-lactamases

Anel furano hidroflico amplo espectro de ao

Cefalosporinas de 3 Gerao
Atividade contra GRAM - hidrofilicidade anel tiazol-

imino
Cefotaxina
Parenteral
Resistente a -lactamase
vida curta grupo acetoxi
Ambiente hospitalar Custo elevado

Cefalosporinas de 3 Gerao
Uso oral:
Cefixima

Boa absoro oral

Atividade contra GRAM - (intermediria entre 2 e 3

gerao)
Resitncia a b-lactamase

Cefalosporinas de 4 Gerao
Adio de um grupo carregado direcionar o frmaco para

absoro pelas porinas gram P. aeruginosa e algumas GRAM+

cefepima

Outros -lactmicos

Outros -lactmicos
Tienamicina

Alto espectro de ao (Atividade contra GRAM+e GRAM- (P.aeruginosa)

Baixa Toxicidade

Baixa Alergenicidade

Alta resistncia a -lactamases(inibidor)

Baixa estabilidade qumica e metablica

subst. S pelo C e dupla ligao Reatividade do anel

Baixa biodisponibilidade oral

Dimerizao(ataque nucleoflico do NH2)

Imipeneno

metabolismodehidropeptidase-1

cilastatina

Outros -lactmicos
Meropeneno
Metila no C1 reduz metab.

dehidropeptidase-1
Uso em infeces resistentes a

cefalosporinas e/ou outros -lactmicos

Hidroxi-metil estabilidade frente a -

lactamase

Ertapeneno
vida longa carboxilato
lig. prot plasmtica

Inibidores de -lactamases
No apresentam atividade antibitica
So utilizados em combinao com antibiticos

cido clavulnico
Substrato suicida
Inibidor irreversvel da b-lactamase

Associao com ampicilina ou amoxicilina cepas

resistentes b-lactamases

Sulbactam
Grupo sulfona atividade inibitria