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ACTUALIZACIÓN

Glomerulonefritis

crónicas

E. Morales, E. Gutiérrez, E. Hernández y M. Praga

Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

Glomerulonefritis membranoproliferativa o mesangiocapilar

Es una glomerulonefritis (GN) caracterizada por prolifera- ción de células mesangiales y el aumento de la matriz me- sangial con engrosamiento difuso de la pared capilar glome-

rular. Puede ser una entidad glomerular primaria, o bien secundaria a diversas enfermedades infecciosas, hereditarias

o sistémicas. La incidencia de la glomerulonefritis membra-

noproliferativa (GNMP) primaria está disminuyendo mar- cadamente en los países desarrollados, probablemente por modificación de factores ambientales, principalmente infec- ciosos, siendo en la actualidad poco frecuente (5%). Histoló-

gicamente se distinguen dos tipos principales de GNMP se- gún la localización de los depósitos: la tipo I o clásica, con depósitos subendoteliales, que es la más frecuente (65-75%)

y la tipo II o enfermedad por depósitos densos, localizados

en la membrana basal (20-30%). Existe un tipo III, que se considera una variante del tipo I con depósitos subendotelia- les asociados a roturas de la membrana basal y depósitos su- bepiteliales 1 .

Características anatomopatológicas

En la microscopia óptica, las alteraciones más relevantes en

la GNMP tipo I son la proliferación de células y matriz me-

sangial, junto con el engrosamiento de la pared capilar por los depósitos subendoteliales, que confieren al glomérulo un aspecto lobulado. La interposición de matriz mesangial entre las células endoteliales y la membrana basal da una imagen de desdoblamiento de la pared capilar (doble contor- no).Con la tinción de tricrómico de Masson pueden obser- varse depósitos en el mesangio y en el espacio subendotelial. La GNMP tipo II tiene pocas diferencias con la tipo I, salvo por un engrosamiento irregular de la pared capilar debido al depósito de un material denso. En ambos tipos puede existir proliferación extracapilar, aunque es más frecuente en la tipo II. Con las técnicas de inmunofluorescencia, la GNMP tipo

PUNTOS CLAVE

Aspectos comunes de las glomerulonefritis crónicas. Es necesario individualizar el caso clínico a tratar El valor de la proteinuria es el marcador válido para evaluar la eficacia de cualquier tratamiento El tratamiento de las glomerulonefritis crónicas (GNC) incluye medidas generales, eficaces en cualquier tipo de glomerulonefritis (GN) Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) han demostrado poseer un efecto específico beneficioso en las GNC.

Glomerulonefritis membranoproliferativa. La incidencia de la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) primaria está disminuyendo en los países desarrollados La hipocomplementemia C3 es un dato característico de la GNMP.

Glomerulonefritis membranosa. La glomerulonefritis membranosa (GNM) es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en el adulto La historia natural de la GNM obliga a valorar la relación riesgo/beneficio de los diferentes tratamientos.

Glomerulonefritis IgA. La nefropatía mesangial IgA es la GN primaria más frecuente en nuestro medio Las medidas conservadoras constituyen la actitud más aconsejable en la mayoría de los casos de la GN IgA.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. El síndrome nefrótico es la expresión clínica más común de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSF) Existen rasgos clínicos y anatomopatológicos que diferencian la GSF primaria de la secundaria.

Glomerulonefritis de lesiones mínimas. La enfermedad por lesiones mínimas (LM) es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños La buena respuesta habitual al tratamiento esteroideo explica el buen pronóstico de esta entidad.

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

cualquier medio o formato. ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II) Fig. 1. Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1.

Fig. 1. Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1. Glomérulo con prolifera- ción celular y aumento difuso de la matriz mesangial con refuerzo del patrón lo- bular. Engrosamiento irregular de la pared capilar con disminución de las luces capilares. PAS x 200.

I muestra depósitos granulares de C3, junto a IgG e IgM a lo largo de la pared capilar y del mesangio. En la tipo II hay de- pósitos de C3 a lo largo de la membrana basal, dando la ima- gen de líneas dobles semejantes a las vías del tren, y también en el mesangio, pero no hay depósitos de inmunoglobulinas. La microscopia electrónica en la tipo I muestra con mayor claridad los depósitos subendoteliales. En la tipo II permite establecer el diagnóstico al observarse la membrana basal muy engrosada debido a un material electrondenso localiza- do en su parte central que reemplaza y ensancha la lámina densa (fig. 1).

Manifestaciones clínicas

La sintomatología es parecida en los dos tipos, aunque la tipo

II es más agresiva. Afecta a todos los grupos de edad, siendo

más frecuente en niños y adultos jóvenes. En la tipo I hay un

ligero predominio en los varones que no se ve en la tipo II. La forma de comienzo más frecuente es el síndrome nefróti-

co (SN) (50% de los casos), asociado a microhematuria o he-

maturia recurrente. El síndrome nefrítico es la forma de ini- cio en un 20-25% de los casos, y el 25-30% restante presenta alteraciones urinarias asintomáticas con proteinuria no ne- frótica y microhematuria. La HTA está presente en el 30- 50% de los casos. Hasta un 30-50% tienen antecedentes de una infección previa, generalmente de vías respiratorias altas. La GNMP tipo II tiene mayor frecuencia de SN, hematuria macroscópica, episodios de síndrome nefrítico e insuficiencia renal (IR) inicial. La GNMP evoluciona hacia la IR crónica (IRC), de modo que a los 10 años del diagnóstico un 50-60% de los pacientes están en diálisis. La presencia de SN persis- tente, insuficiencia renal inicial e hipertensión arterial empe- oran el pronóstico 2 .

Diagnóstico

Se basa en la sospecha clínica, precisando la realización de biopsia renal para confirmar el diagnóstico. Los datos de la-

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boratorio muestran niveles disminuidos de C3. En la GNMP tipo I, C4 y C1q están disminuidos en un 25% de los casos, mientras que en la tipo II son normales. Existe una inmuno- globulina capaz de activar el C3, denominada C3 nefritic fac- tor. Este es un autoanticuerpo IgG frente a la C3 convertasa de la vía alterna que está presente en el 60% de las GNMP tipo II y en el 20% de las tipo I 3 .

Diagnóstico diferencial

Es preciso hacerlo con otros procesos glomerulares, tanto primarios como secundarios, que puedan cursar con altera- ciones urinarias asintomáticas, SN o síndrome nefrítico, acompañados o no de IR.

Tratamiento

La mayoría de las recomendaciones terapéuticas específicas para la GNMP proceden de estudios con GNMP de tipo I

o III, sin grupo control, o con controles retrospectivos 4 .

Con respecto a la GNMP tipo II, no existe un tratamiento eficaz. Así pues, el primer escalón terapéutico de esta glo-

merulopatía, común a muchas de ellas, radica en una serie de medidas no-específicas, pero de innegable utilidad clíni-

ca. En concreto, el control de factores de riesgo vascular como el tabaquismo, la obesidad y la hiperlipidemia, el tra- tamiento agresivo de la hipertensión, más allá de lo reco- mendado en poblaciones sin nefropatía y la introducción en

el régimen terapéutico de inhibidores de la enzima de con-

versión de la angiotensina (IECA) o antagonistas del recep- tor de la angiotensina (ARA) deben ser utilizados sistemáti- camente 5,6 . En casos de evolución desfavorable, se ha propuesto la asociación ácido acetilsalicílico-dipiridamol, e incluso inmunosupresores del tipo del mofetil micofenolato, con o sin esteroides, con respuesta clínica variable. Ante la presencia de semilunas en la biopsia y una IR rápidamente progresiva, se ha utilizado prednisona con ciclofosfamida. La utilidad de estos tratamientos no está científicamente contrastada.

Glomerulonefritis membranosa

La GN membranosa (GNM) es la causa más frecuente de SN del adulto, y su nombre deriva de los hallazgos histoló- gicos en la microscopia óptica, que consisten en el engrosa- miento homogéneo y difuso de la membrana basal glomeru- lar (MBG) por depósitos de localización subepitelial, con escasa o nula proliferación y/o infiltración celular.

Etiología

La GNM habitualmente es idiopática (60 a 85% de las se- ries) y podría representar la presencia de autoanticuerpos contra antígenos presentes en la célula epitelial glomerular. Entre las formas secundarias, se produce por enfermedades

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autoinmunitarias (lupus eritematoso, tiroiditis de Hashimo- to, artritis reumatoide), infecciones (hepatitis B, hepatitis C, malaria) fármacos (penicilamina, sales de oro) y neoplasias malignas (tumores sólidos: pulmón, colon, mama).

Características anatomopatológicas

En la microscopia óptica, la alteración histológica caracterís- tica de la GN consiste en el engrosamiento difuso y global de la pared capilar, en ausencia de una hipercelularidad glo- merular significativa. La tinción con tricrómico pone de ma- nifiesto los depósitos de inmunocomplejos subepiteliales, como granos fucsinófilos localizados en la zona externa de la MBG. La tinción con metenamina de plata revela la caracte- rística “imagen espicular”, que corresponde a proyecciones de material de la membrana basal entre los depósitos. La in- munofluorescencia muestra de forma constante IgG y C3 en patrón granular en las paredes capilares. Los hallazgos ultra- estructurales de la GNM han servido para clasificar esta en- fermedad en cuatro grados. En el grado I se observan esca- sos depósitos densos subepiteliales sin reacción de la MB adyacente. El grado II se caracteriza por la presencia de pro- yecciones de la MB adyacente a los depósitos (espículas). En el grado III los depósitos se encuentran rodeados por la MB y en el grado IV la MB se muestra engrosada, con zonas lú- cidas irregulares (fig. 2). Estos grados representan estadios de la evolución histológica y duración de la enfermedad, pero no existe una buena correlación con la clínica o el pro- nóstico de la enfermedad 7 .

Patogenia

La GNM es una enfermedad mediada inmunológicamente, en la cual los complejos inmunes se localizan en la región su- bepitelial de la pared capilar glomerular. Estos complejos in- munes se forman in situ a través de dos posibles mecanismos:

a) por antígenos catiónicos, que puedan atravesar la barrera aniónica de la MBG e implantarse a nivel subepitelial, con el posterior depósito de inmunoglobulinas y b) por la presencia de anticuerpos circulantes dirigidos contra antígenos glome- rulares. Los antígenos participantes en la GNM idiopática se desconocen. En la GNM idiopática y las secundarias se pro- duce una activación del complemento a nivel subepitelial que podría estar relacionado con la aparición de proteinuria. Es- tudios sobre el sistema de antígenos de histocompatibilidad (HLA) sugieren que existe una base genética de susceptibili- dad individual. Se ha descrito su asociación con los HLA A1, B8 y DR3 8 .

Manifestaciones clínicas

La forma de presentación clínica predominante es el SN de comienzo insidioso, que se observa en más de un 80% de los pacientes; los restantes presentan una proteinuria asintomá- tica con o sin hematuria. Afecta más a los varones (70%) adultos; se ha estimado que un 40% de los síndromes ne-

GLOMERULONEFRITIS CRÓNICAS

que un 40% de los síndromes ne- GLOMERULONEFRITIS CRÓNICAS Fig. 2. Nefropatía membranosa. Glomérulo con proyecciones

Fig. 2. Nefropatía membranosa. Glomérulo con proyecciones argirófilas de la membrana basal. Plata metenamina x 400.

fróticos en pacientes de más de 65 años corresponden a GNM. La hipertensión, aunque no es un rasgo común, pue- de presentarse hasta en un 30% de los pacientes con cierto grado de IR. La incidencia de trombosis de la vena renal al- canza el 20% según las diferentes series. Algunos pacientes pueden desarrollar un fracaso renal agudo en presencia de alguna de las siguientes circunstancias: a) trombosis aguda de la vena renal, acompañado de dolor en el flanco; b) ne- fritis intersticial aguda secundaria al uso de diversos fárma- cos (diuréticos, antiinflamatorios, antibióticos); c) superpo- sición de GN crescéntica y d) hipovolemia grave secundaria al SN 9 .

Historia natural

La mayoría de los casos de GNM presentan SN completo al inicio del cuadro, aunque en algunos casos la proteinuria no alcanza rango nefrótico. Un hecho fundamental y caracterís- tico de esta entidad es que un alto porcentaje de pacientes, que oscila entre un 30 y un 70% de los casos, según las se- ries, presentan remisión parcial o completa de la proteinuria de forma espontánea a lo largo del seguimiento. El pronós- tico en cuanto a desarrollo de IR es generalmente favorable, sobre todo en niños: menos del 5% de ellos desarrollan IR. En los adultos, la perspectiva es menos favorable, pero la ma- yoría de los casos mantienen la función renal a lo largo de se- guimientos prolongados. En diversas series, podemos encon- trar cómo el pronóstico de la función renal fue favorable a largo plazo en la mayoría de los casos, con independencia de recibir o no tratamiento. Sin embargo, no debe olvidarse que un subgrupo de pacientes (15 a 50% según las series) desa- rrolla IR progresiva, casi siempre asociada al mantenimiento de SN con proteinurias masivas. En nuestra experiencia, he- mos podido constatar cómo la evolución natural de la GNM no tratada presenta una tendencia bipolar (hacia la remisión espontánea de la proteinuria o el desarrollo de IR) y esto ocurre en los primeros dos años de la enfermedad. Este dato de especial importancia, que coincide en gran medida con otros estudios realizados, es fundamental a la hora de definir la estrategia terapéutica más conveniente 10 .

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

TABLA 1

Factores asociados con progresión desfavorable en la nefropatía membranosa

Edad superior a los 50 años

Sexo masculino

Hipertensión

Proteinuria masiva sostenida (superior a 7-8 g/día)

Insuficiencia renal

Excreción urinaria aumentada de microglobulina

Excreción urinaria aumentada de IgG

Presencia de glomeruloesclerosis focal en la biopsia renal

Presencia de daño tubulointersticial crónico en la biopsia renal

Tratamiento

Su historia natural, con un 30-70% de remisiones espontáneas (comple- tas o parciales) a lo largo del segui- miento, condiciona el hecho de que su tratamiento continúe siendo con- trovertido 11 . Esto obliga a valorar la relación riesgo/beneficio de los dife- rentes tratamientos, sin olvidar que entre un 15-50% acaban desarro- llando IR progresiva, habitualmente asociada al mantenimiento de SN. La mayor parte de los pacientes de- ben someterse a un período de ob- servación para valorar el desarrollo

de factores pronóstico desfavora- bles, o bien remisiones espontáneas, antes de iniciar tratamientos inmunosupresores (tabla 1). En el pequeño grupo de enfermos que se manifiestan con proteinuria no nefrótica puede ser suficiente el tratamiento con IECA y/o ARA II. En los pacientes con SN que no responde al tratamien- to con IECA/ARA II (más de 12 meses), que desarrollan com- plicaciones asociadas al SN, que inician deterioro de función re- nal o que presentan factores pronóstico desfavorables, se debe iniciar el tratamiento inmunosupresor. La pauta de tratamiento popularizada por Ponticelli 12 muestra una mayor tasa de remisiones y de supervivencia re- nal en los pacientes tratados. Consiste en un ciclo de 6 me- ses: en los impares se administra esteroides (1 g intravenoso durante los primeros 3 días del mes, seguidos de 0,5 mg/ kg/día los restantes días del mes); en los pares se administra- ba clorambucil o ciclofosfamida, en dosis de 0,2 o 2 mg/kg/ día, respectivamente. Pautas menos agresivas, como la admi- nistración de esteroides por vía oral (primer mes: 1 mg/kg/ día; segundo mes: 0,5 mg/kg/día; tercer mes: 0,5 mg/kg/día) más clorambucil oral (0,1-0,15 mg/kg/día) durante las pri- meras 12-16 semanas, han demostrado resultados similares con menos efectos secundarios 13 . Los anticalcineurínicos, en ciclos de 6 a 12 meses, podrían ser una buena alternativa para los SN persistentes con función renal normal y que no han respondido a IECA/ARA II. El mofetil micofenolato se po- dría utilizar en pacientes que no han respondido a las pautas terapéuticas previas o que presentan IR establecida.

Nefropatía mesangial IgA

La nefropatía mesangial IgA (NIgA) es una GN proliferati- va caracterizada por un depósito mesangial difuso y promi- nente de IgA. Es la GN primaria más frecuente y, aunque su progresión hacia la IR es lenta, representa la glomerulopatía primaria que más pacientes lleva a diálisis cada año.

Características anatomopatológicas

En la microscopia óptica el hallazgo más característico es la ampliación mesangial, debida a la proliferación de las células

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mesangiales y al aumento de matriz mesangial, que gene- ralmente es más prominente y más difuso que la prolifera- ción celular. La ampliación mesangial puede tener una in- tensidad variable en un mismo individuo. La imagen más frecuente es la de una proliferación mesangial segmentaria y focal. En algunos pacientes los glomérulos pueden ser casi normales, mientras que en otros presentan una intensa proliferación mesangial que puede ser global o segmenta- ria. Estas lesiones no se acompañan de proliferación endo- telial ni de afectación de las paredes capilares periféricas. Sobre este patrón pueden aparecer distintas lesiones histo- lógicas que incluyen: a) focos circunscritos de proliferación extracapilar; b) áreas segmentarias de colapso e hialinosis; c) hialinosis arteriolar y d) esclerosis global glomerular con fibrosis intersticial y atrofia tubular en los casos de larga evolución. La inmunofluorescencia permite establecer el diagnóstico de NIgA. Característicamente, los depósitos de IgA tienen un patrón granular y aparecen distribuidos difu- samente por las áreas mesangiales de todos los glomérulos. También pueden verse depósitos granulares de IgA en las paredes periféricas de los capilares glomerulares, cuya pre- sencia se ha asociado con un peor pronóstico. También hay depósitos de otras inmunoglobulinas: IgG (14-77%), IgM (9-60%). Los depósitos de C3 son muy frecuentes (90%) y paralelos a los de IgA en distribución e intensidad. En la microscopia electrónica se observan depósitos electrón densos localizados en la matriz mesangial, que correspon- den a los de IgA 14 .

Manifestaciones clínicas

La NIgA puede aparecer a cualquier edad, aunque en la ma- yoría de los casos el inicio aparente se produce entre la se- gunda y la cuarta década, siendo poco frecuente en menores de 10 y en mayores de 65 años. Es más frecuente en varones, en una proporción de 2-3/1. Sus primeras manifestaciones clínicas son variadas.

Brotes de hematuria macroscópica Es la forma de comienzo más frecuente en nuestra área ge- ográfica, afectando al 50-60% de los pacientes. Su inciden- cia disminuye a medida que aumenta la edad de inicio de la NIgA. En la mayoría de los casos, los episodios aparecen de 1 a 3 días después de una infección de vías respiratorias al- tas, aunque también pueden verse tras infecciones a otros niveles, vacunaciones, extracciones dentales, ejercicio físico intenso o traumatismos. La hematuria se acompaña con fre- cuencia de malestar general, mialgias, dolor en la región lumbar, y a veces de febrícula. La orina es de color rojo o marrón (puede recordar al té o la coca-cola) y no tiene coá- gulos. La duración es variable, aunque suele ser inferior a 3 días. En ocasiones puede durar más tiempo, permaneciendo varias semanas. En general no hay oliguria, edemas ni hi- pertensión. A veces, la hematuria se acompaña de fracaso re- nal agudo (FRA) que puede ser debido a necrosis tubular aguda secundaria al daño tubular causado por la hematuria, o bien a daño glomerular severo con proliferación extraca- pilar.

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Microhematuria asintomática, con o sin proteinuria acompañante Es la segunda forma de comienzo más frecuente (30-40% de los casos), siendo la primera en las series de Asia y Oceanía. La proteinuria está presente en gran número de pacientes, pero suele ser inferior a 2 g cada 24 horas.

Proteinuria y síndrome nefrótico La presencia de proteinuria aislada sin microhematuria es rara (2,5%). El SN tampoco es frecuente en la NIgA. Se des- cribe una incidencia del 5-10%, y puede verse en fases ini- ciales de la enfermedad, con poco daño glomerular. Estos casos, suelen responder a esteroides, y probablemente son pacientes con NIgA que han desarrollado una nefropatía de cambios mínimos. También puede verse en las fases avanza- das de la NIgA, junto con hipertensión arterial e IR, como expresión de daño glomerular severo.

Síndrome nefrítico A veces (3,1-5,6%), la NIgA puede comenzar con un síndro- me nefrítico similar al de una GN aguda postestreptocócica, aunque es poco frecuente.

Hipertensión arterial La incidencia en el momento del diagnóstico es variable (20- 50 %), pero posteriormente va aumentando en el curso de la enfermedad. La presencia de hipertensión arterial (HTA) precede al desarrollo de IR. En ocasiones, la NIgA comien- za como HTA maligna (5-15%).

Insuficiencia renal crónica En el momento del diagnóstico está presente en un 6-25% de los casos. Posteriormente, el número de pacientes que de- sarrollan IRC va aumentando, de modo que a los 20 años del diagnóstico un 25% de los pacientes están en diálisis, y otro 20-25% tiene IRC 15 .

Diagnóstico

Precisa la identificación de depósitos de IgA en el gloméru- lo, y por lo tanto la realización de una biopsia renal es im- prescindible para establecer el diagnóstico. Los datos de la- boratorio muestran niveles normales de C3 y C4, con anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos anticitoplas- ma de neutrófilos (ANCA) negativos. Los niveles de IgA es- tán elevados en un 30-50% de los casos, pero no tienen va- lor diagnóstico ni pronóstico.

Diagnóstico diferencial

Es preciso hacerlo con causas glomerulares y no glomerula- res de hematuria. Entre las glomerulares habrá que realizar el diagnóstico diferencial (DD) con: GN aguda postinfec- ciosa, GN rápidamente progresiva, GN membranoprolife- rativa; síndrome de Alport y hematuria familiar benigna. Entre las causas no glomerulares habrá que realizar el DD con: litiasis, neoplasias, infecciones (esquistosomiasis), cris-

GLOMERULONEFRITIS CRÓNICAS

taluria (hipercalciuria, hiperuricosuria), síndrome del casca- nueces (compresión aorto-mesentérica de la vena renal iz- quierda).

Tratamiento

No existen pautas terapéuticas bien definidas en esta nefro- patía. La utilización de medidas no específicas, ya comenta- das previamente y cuyo pilar farmacológico es el bloqueo de la angiotensina, deben ser utilizadas sistemáticamente 16 . Se ha propuesto que el aceite de pescado podría resultar útil, pero su uso no se ha generalizado. Los estudios más recien- tes en pacientes con mala evolución clínica, basados en la utilización conjunta de esteroides e inmunosupresores, ciclo- fosfamida durantes intervalos cortos y azatioprina de mante- nimiento, son prometedores.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSF) es una en- tidad clinicopatológica con diversas etiologías y mecanismos patogénicos que producen una expresión histológica común:

lesiones de esclerosis en un porcentaje variable de gloméru- los (de ahí el término focal) con afectación parcheada de los mismos (segmentaria). Su manifestación clínica fundamental es la proteinuria, habitualmente en rango nefrótico. La dis- tinción entre las formas primarias o idiopáticas y las formas secundarias es fundamental desde el punto de vista terapéu- tico y pronóstico. Actualmente se estima que representa más del 35% del SN del adulto y alrededor del 10% del niño. Su incidencia ha aumentado claramente en la raza negra con un comporta- miento clínico más virulento, probablemente a expensas de la variante colapsante. Paralelamente también se ha consta- tado un incremento de la GSF asociada a obesidad 17 .

Etiopatogenia

Las lesiones de GSF constituyen un hallazgo inespecífico, ya que diferentes etiologías pueden conducir a estas alteracio- nes histológicas por mecanismos patogénicos diferentes.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria o idiopática La sospecha de un factor circulante que causa proteinuria a través de un aumento de la permeabilidad glomerular está claramente fundada. Aunque no ha sido bien caracterizado, el factor circulante de 50 KD que se uniría a la proteína A, la significativa recurrencia de esta enfermedad tras el tras- plante renal, incluso en las primeras horas con proteinuria masiva, y su parcial respuesta a la plasmaféresis apoyarían la presencia de un factor circulante de permeabilidad vascu- lar.

Estudios más recientes responsabilizan a las proteínas podocitarias que alterarían la arquitectura de la barrera de filtración glomerular con la consiguiente aparición de pro-

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

teinuria masiva, esclerosis glomerular y adherencias de la cápsula de Bowman 18 . La identificación de mutaciones en los genes que codifican las proteínas del diafragma de filtración:

nefrina, podocina, CD2AP y -actinina-4 como responsa- bles del SN finlandés y del SN resistente a esteroides apoyan la teoría previamente expuesta 19 . Otras teorías implican al factor de crecimiento transformador beta (TGF- ), citocina profibrótica, como el responsable de las lesiones de esclero- sis glomerular.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria secundaria Las situaciones de hiperfiltración continúan siendo la causa fundamental de GSF secundaria. Sin embargo, también exis- ten otras situaciones clínicas que inducen hiperfiltración sin disminución del número de nefronas, como la diabetes me- llitus y la obesidad. La presencia simultánea de obesidad y reducción de masa renal aumenta notablemente el riesgo de proteinuria y GSF, asociación que se ha incrementado en los últimos años.

Características anatomopatológicas

En la microscopia óptica, un dato importante es la normali- dad histológica en los glomérulos no afectados. En los glo- mérulos afectados hay esclerosis glomerular segmentaria y focal. Los cambios glomerulares se inician, o predominan, a nivel córtico-medular. En los segmentos afectados, los capi- lares están obliterados por un cúmulo de células de la matriz mesangial y depósitos hialinos asociados a adherencias de la cápsula de Bowman (fig. 3). Su afectación parcheada puede inducir a errores en las fases iniciales, confundiéndose con una enfermedad por cambios mínimos ante la ausencia de le- siones histológicas. Según avanza el proceso aumenta el por- centaje de glomérulos esclerosados, momento en el que co- mienzan a aparecer lesiones de atrofia tubular y fibrosis

intersticial. En los últimos trabajos de D`Agati et al se reco- nocen 5 variantes histológicas, aunque habitualmente se hace hincapié sobre tres de ellas por sus implicaciones terapéuti- cas y, sobre todo, pronósticas 20 :

1. Variante celular; hiperplasia y proliferación de células

viscerales, hipercelularidad endocapilar que puede llegar a

remedar una GN proliferativa. Existe una variante en la que predomina la hipercelularidad mesangial y que se asocia con peor pronóstico y resistencia a esteroides.

2. Variante tip o de la punta: esclerosis segmentaria peri-

férica adyacente al polo tubular de la cápsula de Bowman con profusión en luz del túbulo proximal. Se asocia a una mejor respuesta esteroide y por ende mejor pronóstico.

3. Variante colapsante: las lesiones se acompañan de co-

lapso glomerular, hecho que puede explicar la rápida pro-

gresión de esta variante. Es frecuente el edema intersticial y las anormalidades del epitelio tubular.

4. Variante esclerosis perihiliar.

5. Variante NOS: no cumple criterios diagnósticos de las

cuatro formas previas. En la GSF secundaria es típico en- contrar un incremento del volumen glomerular, hallazgo que se conoce como glomerulomegalia y que no aparece en las formas primarias. La inmunofluorescencia presenta los

5144 Medicine. 2007;9(80):5139-5147

presenta los 5144 Medicine. 2007;9(80):5139-5147 Fig. 3. Glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Colapso

Fig. 3. Glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Colapso segmentario con obli- teración de luces capilares y sinequia con la cápsula de Bowman. PASx200.

segmentos con esclerosis que tienen a menudo positividad para IgM y C3. Entre los hallazgos ultraestructurales, el sig- no más típico es el aplanamiento y fusión de los pedicelos so- bre la membrana basal, disminuyendo notablemente el nú- mero de hendiduras interpedicilares. En las formas primarias esta fusión es difusa, mientras que en las formas secundarias se limita a las zonas lesionadas. En la formas colapsantes se pueden ver inclusiones endoteliales reticulonodulares; en las formas asociadas al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (90%) y en la idiopática y asociada a drogas parente- rales (10%).

Clínica y evolución

El rasgo característico de todas las formas de GSF es la pro- teinuria de grado variable. La microhematuria aparece apro- ximadamente en 50% de los pacientes, y cerca de un tercio presentan HTA y algún grado de IR. El perfil clínico de las formas secundarias, sobre todo las asociadas a hiperfiltración, y las primarias es muy diferente. Las secundarias a hiperfiltración presentan un lento incre- mento de la proteinuria a lo largo de los años, y la cuantía de la proteinuria suele ser inferior a la de las primarias. En las formas idiopáticas, la presentación es a menudo explosiva, con desarrollo de un SN completo tanto clínica como bio- químicamente: edema, hipoproteinemia-hipoalbuminemia e hiperlipidemia. En caso de mala evolución, la progresión y desarrollo de IR suele ser muy lenta en las formas secunda- rias, mientras que en las formas primarias puede observarse una evolución a la IR en pocos años. En las secundarias a hi- perfiltración no se desarrolla hipoproteinemia-hipoalbumi- nemia ni por tanto edema, aun en presencia de proteinuria masiva (tabla 2). Una mención especial merece la variante colapsante, más frecuente en la raza negra y pacientes con el virus del VIH, que se manifiesta por SN de instauración ex- plosiva con IR rápidamente progresiva y escasa respuesta a tratamiento. La variante perihiliar no suele desarrollar pro- teinuria nefrótica. La incidencia de IR progresiva está alrededor de un 50%, condicionada por la proteinuria y la respuesta al tratamien-

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GLOMERULONEFRITIS CRÓNICAS

TABLA 2

Diagnóstico diferencial de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal primaria y secundaria a hiperfiltración

Glomeruloesclesoris por hiperfiltración

Glomeruloesclesoris primaria

Desarrollo lento de proteinuria

Aparición rápida

Proteinuria de menor cuantía

Proteinuria masiva

Progresión lenta

Evolución rápida

No hipoalbuminemia, edema, o síndrome nefrótico bioquímico completo, incluso con proteinuria masiva

Síndrome nefrótico

Glomerulomegalia

Volumen glomerular normal

Fusión pedicular irregular

Fusión pedicular difusa

to. Los principales factores pronósticos implicados son: nivel de proteinuria, IR, histología y respuesta a tratamiento. La supervivencia renal a los 5 años en los pacientes con SN osci- la entre un 60-90% y a los 10 años entre un 30-55%. Por el contrario, la supervivencia a los 10 años de los enfermos que no desarrollan SN es de un 85% 21 . La supervivencia renal a los 10 años de los pacientes con respuesta parcial (reducción del 50% de la proteinuria, preferentemente inferior a 3,5 g/día) o respuesta completa (proteinuria inferior a 200-300 mg/día) es del 90% frente a una supervivencia inferior al 50% en los en- fermos con corticorresistencia o no tratados. La proteinuria sostenida superior a 10 g/día es un factor de muy mal pronós- tico 22 . La presencia de fibrosis intersticial e IR en el momento del diagnóstico son un factor predictivo de mal pronóstico. La variante tip lesion se asocia con mejor pronóstico, probable- mente por su buena respuesta terapéutica.

recaídas y la duración de la remi- sión son los factores pronóstico más importantes. Representa el 70- 90% de los SN en niños menores de 10 años y aproximadamente el 50% de los SN en mayores de 10 años. Su incidencia en adultos está alrede- dor de un 10-15%, siendo más fre- cuente en ancianos que se suelen presentar con fracaso renal agudo

que puede necesitar diálisis. La pre- valencia en varones suele ser mayor, sobre todo en niños, que en mujeres (2-3:1). Geográficamente es en Asia donde se describe una mayor incidencia 25 .

Etiopatogenia

Su patogenia no está clara, aunque se considera que la hipóte- sis más plausible es la que hace referencia a las alteraciones de los linfocitos T, que producen linfocinas que alterarían la per- meabilidad glomerular. Esto se sustenta con su buena res- puesta al tratamiento esteroideo y agentes alquilantes, así como con su relación con la enfermedad de Hodgkin. Aunque no suelen existir causas desencadenantes, se han visto episo- dios secundarios a fármacos, alergias y procesos neoplásicos.

Tratamiento

La escasez de estudios prospectivos controlados dificulta la existencia de protocolos terapéuticos consensuados. Sin em- bargo, antes de planificar cualquier tratamiento, es funda- mental diferenciar las formas primarias de las secundarias. El tratamiento inmunosupresor no está indicado en las formas secundarias 23 , en las que se deberá controlar la enfermedad de base, utilizando las medidas farmacológicas e higiénico- dietéticas a las que se ha hecho referencia sistemáticamente. Estas medidas generales también deben ser aplicadas en la GSF primaria o idiopática, pero en muchos casos será ne- cesario, además, el tratamiento inmunosupresor. Diferentes análisis retrospectivos han mostrado que la dosis inicial de esteroides no debe ser menor a 1 mg/kg/día y la duración de éste no inferior a 6 meses. Con estas pautas se han consegui- do unas tasas de respuesta de un 50-60%. En los pacien- tes corticorresistentes, la ciclosporina puede resultar de uti- lidad 24 .

Glomerulonefritis de cambios mínimos

La enfermedad por lesiones mínimas (LM) es la causa más frecuente de SN en niños, mientras que en adultos represen- ta aproximadamente el 10-15% del total de los SN. Clínica- mente se manifiesta como un SN con muy buena respuesta a esteroides. La respuesta a esteroides, junto con el número de

Características anatomopatológicas

En la microscopia óptica, se caracteriza por la ausencia de le- siones, de ahí que se denomine GN óptimamente normal. La inmunofluorescencia es característicamente negativa, aun- que en ocasiones puede haber una tinción mesangial leve para IgM y C3. Si la tinción para IgM fuera intensa habría que pensar en una nefropatía IgM. Los cambios ultraestruc- turales se caracterizan por que los pedicelos de las células epiteliales aparecen plegados y prácticamente borrados. Es- tas lesiones no son específicas, ya que pueden aparecer en ca- sos de proteinuria masiva.

Clínica y evolución

La característica clínica fundamental es la proteinuria de ins- tauración brusca con desarrollo de SN completo: proteinu- ria intensa, hipoalbuminemia, hipoproteinemia, hiperlipide- mia e importante edema. Se caracteriza por una ganancia importante de peso por retención hidrosalina, con el desa- rrollo de importante edema de predominio en áreas declives

y región periorbitaria. En casos graves el edema puede ser

generalizado, con aparición de derrame pleural bilateral, as-

citis y derrame pericárdico. En estas situaciones el edema de

la pared intestinal puede provocar alteraciones gastrointesti-

nales en forma de diarrea y malabsorción. La aparición de microhematuria e HTA es excepcional. La presentación clínica en la población anciana presenta algunas peculiaridades como son la mayor presencia de

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

TABLA 3

Patrones de respuesta de la glomerulopatía de cambios mínimos al tratamiento esteroideo

Respuesta primaria: remisión a las 8-12 semanas del tratamiento sin recidiva

Recidivas infrecuentes: recaídas aisladas tras la primera remisión

Recidivas frecuentes: respuesta inicial a esteroides con dos o más recidivas en 6 meses o más de tres recaídas en 12 meses

Corticodependencia: remisión inicial inducida por los esteroides que recidiva durante

la pauta descendente de los mismos o en las dos semanas posteriores

a su suspensión

Corticorresistencia: sin respuesta al tratamiento esteroideo

HTA, el desarrollo de IR aguda y la peor respuesta esteroi- dea. En estos casos puede ser necesario el tratamiento susti- tutivo con diálisis en espera de la respuesta terapéutica 26 . El pronóstico renal es, en general, muy bueno, siendo la res- puesta a los corticoides el factor pronóstico más importante. Únicamente los pacientes corticorresitentes pueden desarro- llar IR tras 10 años de seguimiento. La duración de las remi- siones, el número de recaídas y el patrón histológico de hipertrofia glomerular (factor de progresión a esclerosis seg- mentaria) y proliferación mesangial (pero respuesta a este- roides) son los otros factores pronósticos a tener en cuenta en una enfermedad por LM.

Tratamiento

El plan terapéutico general consiste en la administración de corticoides. Aunque la gran mayoría (90%) de los SN por LM responden rápida y completamente al tratamiento este- roideo, más de la mitad de los casos presentan recaídas fre- cuentes o corticodependencia en su evolución posterior. Por ello el tratamiento de las LM debe ir encaminado a prevenir las recaídas y a conseguir inducciones rápidas para evitar la yatrogenia medicamentosa. El tratamiento de elección de las LM son los corticoides. En niños (60 mg/m 2 /día) se consigue la remisión completa en el 90% de los casos tras 4-6 semanas de tratamiento. En adultos se utiliza una dosis inicial de 1 mg/kg/día, sin exce- der los 80 mg/día, precisándose aproximadamente 16 sema- nas de tratamiento para alcanzar la remisión en el 80% de los casos. Una vez conseguida la remisión completa se debe con- tinuar con una pauta descendente diaria o a días alternos du- rante 4-6 semanas. Según la respuesta a esteroides se puede hablar de remisión, recaídas fecuentes, corticodependencia y corticorresistencia (tabla 3). Las recaídas aisladas tras la primera remisión se pueden tratar nuevamente con esteroides en pauta más corta. En los enfermos que presentan recidivas frecuentes o corticodepen- dencia se necesitan otras pautas terapéuticas para reducir al mínimo los efectos secundarios de altas dosis acumuladas de esteroides. En el 5-10% de pacientes corticorresistentes se debe realizar control histológico para descartar lesiones de esclerosis segmentaria focal. La ciclofosfamida, empleada en dosis de 2 mg/kg/día durante 8-12 semanas, consigue res- puesta en el 75% de los pacientes durante al menos 2 años; especialmente si se mantiene 12 semanas. Estudios contro- lados muestran que el clorambucil en dosis de 0,1-0,2 mg/

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kg/día durante 8 semanas es igual de efectivo que la ciclofos- famida. Los efectos secundarios son semejantes con ambos agentes, y dada la gravedad de los mismos no se recomienda el uso de un segundo ciclo de tratamiento 27 . La ciclosporina se ha incorporado como fármaco alternativo en los pacientes con recidivas frecuentes, corticodependencia y especialmen- te en casos de corticorresistencia junto con bajas dosis de es- teroides 28 . Aunque existen escasas referencias en la literatu- ra, el micofenolato puede ser una alternativa terapéutica muy interesante en pacientes con dependencia a corticoides y/o ciclosporina 29 .

Bibliografía

Importante

Muy importante

Metaanálisis

Ensayo clínico controlado

Epidemiología

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