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Tumore del rene

[Prof. Cortesi]
Ora passiamo alle neoplasie renali, non faremo le parti chirurgiche e
radioterapiche ma solo il discorso molto innovativo sulle terapie targeted e
sullimmunoterapia. Fino a qualche anno fa per i tumori del rene non cera
nulla, si faceva solamente terapia di supporto. Da alcuni anni lavvento delle
terapie targeted e dellimmunoterapia hanno cambiato totalmente lo scenario,
in quanto si passati da alcuni mesi ad alcuni anni di aspettativa di vita.
[Dott.ssa Mancini]
Il numero di casi attesi per il 2015 era di circa 12.000 nuovi casi di tumori del
rene e delle vie urinarie, di cui la maggior parte nelluomo, circa 8000, circa
4000 nelle donne. Non ci sono fattori di rischio chiaramente correlati alla
malattia se non il fumo di tabacco (rischio aumentato del 50% nei fumatori
rispetto ai non fumatori). Condizione predisponente la malattia di Von HippelLindau.
Nel 55-60% la diagnosi viene fatta in una fase di malattia organo-confinata,
nella quale sicuramente lapproccio di tipo chirurgico; nella maggior parte dei
casi la diagnosi incidentale, la triade sintomatologica classica (ematuria,
dolore al fianco e massa palpabile) sempre pi raro che venga vista
clinicamente.
Fino al 2005 era una malattia definita orfana, radio e chemioresistente, quindi
le opzioni di trattamento in caso di malattia limitata erano chirurgia,
embolizzazione. Negli ultimi anni invece vi stata unevoluzione tale da
definire il tumore del rene come la palestra dei farmaci biologici, in
particolare nel trattamento delle fasi avanzate; nelle fasi precoci non abbiamo
opzioni concrete di trattamenti pre- e postoperatori, se non nellambito di
protocolli sperimentali.
Dato il forte sviluppo in campo farmacologico degli ultimi anni ci siamo trovati
di fronte un grosso numero di molecole disponibili per lutilizzo in fase avanzata
nella terapia del tumore del rene, per cui il problema che si pone di utilizzare
queste opzioni in maniera adeguata, nella sequenza ottimale per dare al
paziente il migliore trattamento possibile.
La modulazione dellasse vascolare del tumore del rene rende conto del
razionale utilizzato in targeted therapy, la formazione di nuovi vasi il
meccanismo target che stato pi studiato e lo sviluppo di nuovi farmaci
tutto in questottica. Abbiamo dei farmaci che agiscono come inibitori classici,
ovvero anticorpi monoclonali (Bevacizumab, inibitore del VEGF); inibitori delle
tirosinchinasi che hanno anchessi attivit sullangiogenesi, inibitori di m-TOR,
asse anche questo coinvolto nello stimolo alla proliferazione cellulare. A tutto
ci si sta aggiungendo limmunoterapia, fino ad ora valutata nellambito di

sperimentazioni cliniche, ma disponibile a brevissimo, probabilmente dopo


lestate, come ulteriore opzione presente nei protocolli.
Vi sono una serie di fattori legati allistologia della malattia che ci possono
guidare nel trattamento; primo fra tutti listotipo: nel 70-80% parliamo di
tumori a cellule chiare, i pi frequenti ed i pi aggressivi, poi in ordine di
frequenza abbiamo i papillari ed i cromofobi. Listologia quindi pu influenzare
la nostra scelta: abbiamo il grado di Furhman, ovvero il grado di
differenziazione , leventuale presenza di invasione vascolare, la presenza di
aspetti sarcomatoidi: tutta una serie di parametri istologici che ci danno
indicazione su quella che pu essere levoluzione della malattia. Vi sono inoltre
una serie di parametri clinici che correlano con una prognosi peggiore: i
pazienti sintomatici, quelli che hanno una conta piastrinica ridotta, i neutrofili e
lLDH alterati. Quindi sia questi parametri, sia il potenziale effetto tossico che
comunque anche queste classi di farmaci hanno, sia le eventuali comorbilit
devono indirizzare la nostra scelta terapeutica.
I dati che abbiamo per la malattia metastatica ci mettono in condizione di
dover fare delle valutazioni critiche: il periodo di follow-up che abbiamo
breve, perch sono tutte molecole che sono state introdotte in tempi molto
recenti, quindi molto spesso abbiamo intervalli di valutazione molto ristretti.
Inoltre molto spesso i pazienti inseriti negli studi clinici non sono
particolarmente omogenei; questo complica lanalisi dei dati; abbiamo
comunque delle certezze.
La necessit di uniformare i pazienti coinvolti negli studi ha portato alla
creazione di score prognostici che potessero darci unidea del rischio effettivo
legato a quella malattia, anche se in realt spesso in studi differenti si
utilizzano differenti score prognostici: quello a cui si fa riferimento pi di
frequente lHengs risk score (che comprende condizioni cliniche del paziente,
emoglobina, piastrine, neutrofili, calcio, tempo dallinizio del trattamento); se il
paziente non ha nessuno di questi fattori di rischio viene considerato a buona
prognosi, se ne ha uno o due avr prognosi intermedia e sopravvivenza media
di 26-28 mesi, se invece presenter tre o pi parametri alterati avr una
prognosi nettamente peggiore. La classificazioni nelle fasce di rischio ha delle
ovvie implicazioni cliniche: ad esempio, un paziente di classe 4, ovvero la
peggiore, potr beneficiare di un trattamento piuttosto che di un altro.
Le opzioni per il trattamento di 1 linea sono 4: bevacizumab, inibitore di VEGF
gi incontrato in numerose altre patologie; due inibitori delle tirosinchinasi che
sono sunitinib e pazopanib, che condividono la modulazione sullasse
vascolare; infine il temsirolimus che invece un inibitore di m-TOR, ed i
pazienti che beneficiano di questultimo trattamento sono esclusivamente
quelli classificati come ad alto rischio.
Col sunitinib si arriva a delle sopravvivenze di 26 mesi, considerando
ovviamente che siamo in pazienti metastatici nei quali lobiettivo migliorare
la sopravvivenza; col pazopanib siamo sempre intorno ai 23 mesi, stessa cosa

con il bevacizumab; ci sono infine degli inibitori di nuova generazione come il


tivozanib con il quale si riescono a superare i 30 mesi.
Se la malattia va in progressione e non controllata dai farmaci che abbiamo
elencato, sono disponibili per il trattamento in 2 linea: sorafenib, inibitore
tirosinchinasico; axitinib, inibitore tirosinchinasico di terza generazione pi
selettivo per via della maggiore affinit recettoriale ed infine leverolimus.
Tuttavia il trattamento di 2 linea nel rene fortemente condizionato dalla
scelta che stata fatta in 1 linea; la grande disponibilit di differenti farmaci in
realt ci pone di fronte a delle scelte importanti nellimpostazione della linea
terapeutica di fondo. Pi che una linea precisa, bisogna definire una certa
strategia terapeutica, perch avr dei condizionamenti che sono in parte
burocratici, in parte razionalmente guidati dal meccanismo dazione dei singoli
farmaci; nel discorso della giusta sequenza terapeutica ci sono dei dati che ci
dicono che se in 1 linea ho utilizzato un inibitore delle tirosinchinasi conviene
in seconda linea cambiare il target ed utilizzare un inibitore di mTOR. Quindi il
centro del discorso il ragionare in sequenza per disegnare unadeguata
strategia terapeutica che tenga conto di tutti i paletti che ci vengono posti
nellutilizzare queste molecole.
Ultimo aspetto per le terapie target la tossicit di queste molecole: il sunitinib
ha delle tossicit cardiologiche, pu dare distiroidismo, tossicit cutanea e
gastrointestinale; il pazopanib ha tossicit principalmente epatiche; il
bevacizumab ha problematiche vascolari, ipertensione. Sono terapie che
vengono somministrate quasi tutte per via orale, per cui il paziente tende a
percepirle come meno invasive rispetto ad un trattamento infusionale, ma di
fatto non lo sono perch appunto hanno delle tossicit abbastanza rilevanti.
Per quanto riguarda limmunoterapia nel carcinoma renale il farmaco sempre
lo stesso, il nivolumab (antiPD-1); il meccanismo sempre lo stesso: bloccare
linibizione dellattivit immunitaria quindi ripristinare una sorta di reazione
immunitaria che il nostro organismo mette in piedi contro la cellula tumorale. In
uno studio i pazienti erano gi stati trattati con una terapia antiangiogenetica e
venivano randomizzati o alleverolimus o a ricevere limmunoterapico, il
nivolumab: la sopravvivenza del braccio di pazienti trattati con nivolumab
decisamente migliore rispetto al braccio che ha ricevuto la terapia standard
con leverolimus; le risposte con nivolumab sono state di pi e pi durature
rispetto alle corrispettive con everolimus. Il nivolumab inoltre risulta essere
attivo indipendentemente dalla classe di rischio, al contrario del temsirolimus
(vedi sopra), quindi i dati sono a favore dellimmunoterapia sia nel rischio
basso-intermedio che nel rischio elevato; i dati sono a favore
dellimmunoterapia inoltre indipendentemente dalla localizzazione della
malattia metastatica ed anche indipendentemente dalla linea terapeutica
seguita precedentemente.