Manual de Boas Práticas Clinicas

Manual Tripartite Harmonizado
da Conferncia Internacional de Harmonizao (ICH)

para a Boa Prtica Clnica (GCP)
Este manual recomendado pela ICH para as trs instncias regulatrias. Ele alcanou a etapa 4
do procedimento da ICH na reunio do Comit Diretivo da ICH em 1. de maio de 1996 e foi editado
em junho de 1996. Foi transmitido para o CPMP Comitee for Proprietary Medicinal Products, em
julho de 1996 (CPMP/ICH/135/95). A data proposta para entrar em vigor 17 de janeiro de 1997
(para estudos iniciados aps essa data).
Introduo
As Boas Prticas Clnicas (GCP) so um padro de qualidade tica e cientfica para o planejamento,
conduo, registro e relato de estudos clnicos que envolvam a participao de seres humanos. A
adeso a este padro garante que os direitos, a segurana e o bem-estar dos pacientes esto
protegidos, de acordo com os princpios originados da Declarao de Helsinque, e assegura a
credibilidade dos dados do estudo clnico.
O objetivo deste Manual fornecer um padro nico para a Unio Europeia (UE), Japo e Estados
Unidos para facilitar a aceitao mtua de dados clnicos pelas autoridades regulatrias nessas
jurisdies. Foi desenvolvido considerando as boas prticas clnicas atuais da Unio Europeia,
Japo e Estados Unidos, bem como as da Austrlia, Canad, pases nrdicos e da Organizao
Mundial de Sade (OMS).
Este manual deve ser seguido sempre que sejam gerados dados de estudos clnicos que sero
submetidos s autoridades regulatrias.
Os princpios estabelecidos neste manual podem tambm ser aplicados a outras investigaes
clnicas que possam ter impacto na segurana e no bem-estar de seres humanos.
1.
Glossrio
1.1
Reao Adversa Droga (ADR)

Na fase pr-aprovao da experincia clnica com um novo produto farmacutico ou com um
novo uso para um produto, particularmente se suas doses teraputicas no puderem ser
estabelecidas: todas as reaes nocivas ou no planejadas a um produto farmacutico,
relativas a qualquer dose, devem ser consideradas reaes adversas droga. A expresso
reao a um produto farmacutico significa que a existncia de nexo causal entre um
produto farmacutico e um evento adverso , pelo menos, uma possibilidade razovel, ou
seja, que a causalidade no pode ser descartada.
Quanto aos produtos farmacuticos comercializados: uma reao droga, que seja nociva e
no intencional e que ocorra em doses normalmente usadas no homem para profilaxia,
diagnstico, ou terapia para doenas ou para modificao das funes psicolgicas (vide
Manual para Segurana Clnica e Gerenciamento de Dados da ICH: Definies e Padres
para Relatrios Expedidos).
1.2
Evento Adverso (EA)

Qualquer ocorrncia mdica inconveniente em um paciente ou em um sujeito de pesquisa
clnica com um produto farmacutico administrado e que no necessariamente tenha uma
relao causal com o tratamento. Um evento adverso (EA), portanto, pode ser qualquer sinal
desfavorvel ou no planejado (incluindo achados laboratoriais anormais), sintoma, ou
doena temporariamente associada com o uso de um produto farmacutico sob investigao,
relacionadas ou no ao produto farmacutico sob investigao (vide Manual para Segurana
Clnica e Gerenciamento de Dados da ICH: Definies e Padres para Relatrios
Expedidos).
1.3
Emenda (ao protocolo)

Vide Emenda ao Protocolo.
1.4
Exigncias Regulatrias Aplicveis

Quaisquer leis ou regulamentos sobre a conduo de estudos clnicos com produtos sob
investigao.
1.5
Aprovao (em relao aos Comits de tica em Pesquisa)

A deciso afirmativa do CEP de que o estudo clnico foi analisado e pode ser conduzido no
centro da instituio, de acordo com as restries estabelecidas pelo CEP, pela Instituio,
pelas Boas Prticas Clnicas (GCP) e pelas exigncias regulatrias aplicveis.
1.6
Auditoria
Uma verificao independente e sistemtica das atividades e documentos relativos ao estudo
para determinar se as atividades relacionadas ao estudo avaliado foram conduzidas, se os
dados foram registrados, analisados e corretamente relatados de acordo com o protocolo,
com os procedimentos padres do patrocinador (POPs), as Boas Prticas Clnicas (GCP) e
as exigncias regulatrias aplicveis.
1.7
Certificado de Auditoria
Uma declarao de confirmao do auditor de que a auditoria foi realizada.
1.8
Relatrio de Auditoria
Uma avaliao escrita feita pelo auditor do patrocinador sobre os resultados da auditoria.
1.9
Histrico da Auditoria
Documentao que permite a reconstruo do curso dos eventos.
1.10
Carter Cego / Mascaramento

Um procedimento no qual uma ou mais partes envolvidas no estudo mantida desinformada
sobre as indicaes do tratamento. O carter cego geralmente refere-se aos sujeitos de
Texto transcrito pela Invitare Pesquisa Clnica
pesquisa e o duplo-cego aos sujeitos de pesquisa, investigadores, monitores e, em alguns

casos, aos analistas de dados.
1.11
Ficha Clnica (CRF)

Um documento impresso, ptico ou eletrnico elaborado para registrar todas as informaes
exigidas pelo protocolo a serem relatadas ao patrocinador sobre cada sujeito de pesquisa.
1.12
Estudo Clnico
Qualquer investigao em seres humanos que pretenda descobrir ou verificar os efeitos
clnicos, farmacuticos e/ou outros efeitos farmacodinmicos de um produto(s) sob
investigao; e/ou identificar quaisquer reaes adversas a um produto(s) sob investigao;
e/ou estudar a absoro, distribuio, metabolismo e excreo de um produto(s) sob
investigao com o objetivo de apurar sua segurana e/ou eficcia. Os termos ensaio clnico
e estudo clnico so sinnimos.
1.13
Relatrio de Estudo Clnico

Uma descrio escrita do ensaio/estudo de qualquer agente teraputico, profiltico, ou de
diagnstico conduzido em seres humanos, no qual as descries clnicas e estatsticas,
apresentaes e anlises esto plenamente integradas em um nico relatrio (vide Manual
para Estrutura e Contedo de Relatrios de Estudos Clnicos).
1.14
Comparador (Produto)
Um produto sob investigao ou comercializado (isto , princpio ativo), ou placebo, usado
como referncia em um estudo clnico.
1.15
Adeso (em relao aos estudos)

Adeso a todas as exigncias relativas ao estudo, s Boas Prticas Clnicas e s exigncias
regulatrias aplicveis.
1.16
Confidencialidade
Prevenir a divulgao para outros, que no os indivduos autorizados, de uma informao de
propriedade do patrocinador ou da identidade de um sujeito de pesquisa.
1.17
Contrato
Um acordo escrito, datado e assinado entre duas ou mais partes envolvidas que estabelea
quaisquer determinaes de delegao e distribuio de tarefas e obrigaes e, se
apropriado, sobre assuntos financeiros. O protocolo pode servir de base ao contrato.
1.18
Comit de Coordenao
Um comit que um patrocinador pode organizar para coordenar a conduo de um estudo
multicntrico.
1.19
Investigador de Coordenao
Um investigador responsvel pela coordenao de investigadores de centros diferentes
participantes de um estudo multicntrico.
1.20
Organizao de Pesquisa Contratada (CRO)

Uma pessoa ou organizao (comercial, acadmica ou outra) contratada pelo patrocinador
para realizar um ou mais de seus deveres e funes relativos a estudos clnicos.
1.21
Acesso Direto
Permisso para examinar, analisar, verificar e reproduzir quaisquer registros e relatrios que
sejam importantes para avaliar o estudo clnico. Qualquer parte (ex: autoridades regulatrias
nacionais e estrangeiras, auditores e monitores do patrocinador) com acesso direto dever
ter o devido cuidado com as restries estabelecidas pelas exigncias regulatrias aplicveis
para manter a confidencialidade das identidades dos sujeitos de pesquisa e das informaes
de propriedade do patrocinador.
1.22
Documentao
Todos os registros, sob qualquer forma (incluindo dados escritos, eletrnicos, magnticos e
pticos, eletrocardiogramas, raios-X e demais exames de imagem, entre outros), que
descrevem ou registram os mtodos, condues e/ou resultados de um estudo, os fatores
que o afetam e as aes realizadas.
1.23
Documentos Essenciais
Documentos que, individual ou coletivamente, permitem a avaliao da conduo de um
estudo e da qualidade dos dados produzidos (vide item 8. Documentos Essenciais para a
conduo de um Estudo Clnico).
1.24
Boas Prticas Clnicas (GCP)

Um padro para o desenho, conduo, desenvolvimento, monitoria, auditoria, registro,
anlise e relatrios de estudos clnicos que asseguram que os dados e os resultados
relatados so precisos e possuem credibilidade, bem como que os direitos, integridade e
confidencialidade dos sujeitos de pesquisa esto protegidos.
1.25
Comit Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) (Conselho de Monitoramento de

Dados e Segurana, Comit de Monitoramento, Comit de Monitoramento de Dados)
Um comit independente de monitoramento de dados que pode ser implementado pelo
investigador para avaliar periodicamente o desenvolvimento de um estudo clnico, os dados
de segurana e os limites crticos de eficcia; e para recomendar ao patrocinador a
continuidade, a modificao, ou o encerramento do estudo.
1.26
Testemunha Imparcial
Uma pessoa, no relacionada ao estudo, que no possa ser injustamente influenciada pelas
pessoas nele envolvidas, que realize o procedimento do termo de consentimento livre e
esclarecido se o sujeito de pesquisa ou seu responsvel legal no saiba ler, e que leia o
termo e qualquer outra informao escrita destinada ao sujeito de pesquisa.
1.27
Comit de tica Independente (IEC)

Uma organizao independente (um conselho de reviso ou um comit institucional, regional,
nacional ou supranacional) constitudo por profissionais da rea mdica/cientfica e membros
pertencentes a outras reas, cuja responsabilidade garantir a proteo dos direitos,
segurana e bem-estar dos seres humanos envolvidos em um estudo e assegurar
publicamente a sua proteo, atravs da reviso e aprovao/parecer favorvel sobre o
protocolo do estudo, adequao dos investigadores, recursos e dos materiais e mtodos
utilizados para a obteno e documentao do consentimento dos sujeitos de pesquisa, entre
outras atividades.
A situao legal, composio, funo, operao e exigncias regulatrias pertinentes ao
Comit de tica Independente podem ser diferentes em cada pas, mas devem permitir que
ele atue em consonncia com as GCP descritas neste manual.
1.28
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Um processo atravs do qual um sujeito voluntariamente confirma sua inteno de participar
de um estudo em particular, aps ter sido informado sobre todos os aspectos do estudo que
sejam relevantes para a sua deciso de participar do mesmo. O consentimento
documentado por meio de um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido preenchido,
datado e assinado.
1.29
Inspeo
A atividade de um autoridade regulatria de conduzir uma reviso oficial de documentos,
instalaes, registros e quaisquer outros recursos que as autoridades entendam relacionados
com o estudo clnico que podem estar localizados na instituio do estudo, nas dependncias
do patrocinador e/ou das organizaes de pesquisa contratadas (CROs), ou em outros
estabelecimentos tidos como apropriados pelas autoridades regulatrias.
1.30
Instituio (Mdica)
Qualquer entidade, agncia ou instalao mdica ou odontolgica onde sejam conduzidos
estudos clnicos.
1.31
Comit de tica em Pesquisa (CEP)

Uma organizao independente constituda por membros mdicos, cientficos e no
cientficos, cuja responsabilidade garantir a proteo dos direitos, segurana e bem-estar
dos seres humanos envolvidos em um estudo atravs, entre outras atividades, da aprovao
e reviso contnua do protocolo de estudo e dos materiais e mtodos utilizados para a

obteno e documentao do consentimento dos sujeitos de pesquisa.
1.32
Relatrio Interino do Estudo/Ensaio Clnico

Um relatrio dos resultados intermedirios e sua avaliao baseada em anlises realizadas
no decorrer de um estudo.
1.33
Produto sob investigao

Uma forma de apresentao farmacutica de um princpio ativo ou placebo sendo testado ou
usado como referncia em um estudo clnico, incluindo um produto com autorizao
comercial / de comercializao quando usado ou apresentado (formulado ou embalado) sob
uma forma diferente da aprovada, ou usado para uma indicao no aprovada, ou quando
usado para obter maiores informaes sobre a forma aprovada.
1.34
Investigador
Pessoa responsvel por conduzir o estudo clnico em um centro de pesquisa. Se um estudo
conduzido por uma equipe em um centro de pesquisa, o investigador o lder da equipe
responsvel e pode ser chamado de investigador principal. Vide tambm o item
Subinvestigador.
1.35
Investigador / Instituio
Expresso que significa o investigador e/ou instituio, quando e onde solicitada pelas
exigncias regulatrias aplicveis.
1.36
Brochura do Investigador
Uma compilao dos dados clnicos e no clnicos sobre os produtos sob investigao,
relevante para o estudo do(s) produto(s) sob investigao em seres humanos (vide 7.
Brochura do Investigador).
1.37
Representante legal
Uma pessoa fsica, jurdica ou outra autorizada pela legislao aplicvel para consentir, em
nome do sujeito de pesquisa, a participao de um indivduo no estudo clnico.
1.38
Monitoria
A atividade de acompanhamento do progresso de um estudo clnico para garantir que ele
conduzido, registrado e relatado de acordo com o protocolo, os Procedimentos Operacionais
Padro (POPs), as Boas Prticas Clnicas (GCP) e as exigncias regulatrias aplicveis.
1.39
Relatrio de Monitoria
Relatrio escrito feito pelo monitor para o patrocinador aps cada visita do estudo e/ou outros
comunicados a ele relacionados de acordo com os SOPs do patrocinador.
1.40
Estudo Multicntrico
Um estudo clnico conduzido de acordo com um nico protocolo, porm, em mais de um
centro e, portanto, desenvolvido por mais de um investigador.
1.41
Estudo No Clnico
Estudos biomdicos que no envolvem seres humanos.
1.42
Parecer (em relao ao Comit de tica Independente)

O julgamento e/ou o conselho fornecido por um Comit de tica Independente (IEC).
1.43
Relatrio Mdico original

Vide Documentos fonte.
1.44
Protocolo
Um documento que descreve os objetivos, desenho, metodologia, consideraes estatsticas
e organizao do estudo. O protocolo tambm contm a base e a justificativa para o estudo,
no entanto, esses dados podem ser fornecidos por outros documentos referenciados pelo
protocolo. Para o Manual da GCP da ICH o termo protocolo refere-se ao protocolo e s
emendas ao protocolo.
1.45
Emenda ao Protocolo
Uma descrio escrita das alteraes ou esclarecimentos formais feitos ao protocolo.
1.46
Garantia de Qualidade
Todas as aes planejadas e sistemticas realizadas para garantir que o estudo
desenvolvido e os dados so gerados, documentados (registrados) e relatados em
conformidade com as Boas Prticas Clnicas (GCP) e as exigncias regulatrias aplicveis.
1.47
Controle de Qualidade
Tcnicas e atividades operacionais adotadas dentro do sistema de garantia de qualidade
para assegurar que todas os exigncias de qualidade relacionadas s atividades do estudo
sejam atendidas.
1.48
Randomizao
O processo de designao dos sujeitos de pesquisa ao tratamento ou aos grupos de controle
utilizando um sorteio para decidir essas designaes, com o propsito de reduzir
parcialidades.
1.49
Autoridades Regulatrias
Instituies que tm poder regulatrio. No manual da GCP da ICH a expresso Autoridades
Regulatrias inclui as autoridades que analisam os dados submetidos e as que conduzem
inspees (vide 1.29). Essas instituies so, s vezes, chamadas de autoridades

competentes.
1.50
Evento Adverso Srio (EAS) ou Reao Adversa Sria Droga (ADR sria)
Qualquer ocorrncia mdica adversa que, em qualquer dose:
- resulte em morte,
- represente risco de vida,
- implique em hospitalizao do paciente ou prolongamento de uma hospitalizao existente,
- resulte em persistente inabilidade/incapacidade significativa,
ou
- seja uma anomalia congnita/defeito de nascimento (vide Manual para Segurana Clnica e
Gerenciamento de Dados da ICH: Definies e Padres para Relatrios Expedidos).
1.51
Dados Fonte
Todas as informaes dos registros originais e cpias autenticadas de registros originais de
achados clnicos, observaes, ou outras atividades de uma pesquisa clnica necessrias
para a reconstruo e avaliao do estudo. Os dados fonte esto contidos nos documentos
fonte (registros originais ou cpias autenticadas).
1.52
Documentos Fonte
Documentos, dados e registros originais (ex: registros hospitalares, tabelas clnicas e
administrativas, anotaes laboratoriais, memorandos, dirios de paciente ou checklists de
avaliao, registros de prescrio farmacutica, dados registrados por documentos
automatizados, cpias ou transcries autenticadas aps verificao de sua preciso,
microficha, negativos fotogrficos, microfilmes ou registros magnticos, raios-X, arquivos de
pacientes e registros arquivados na farmcia, nos laboratrios e nos departamentos mdicotcnicos envolvidos no estudo clnico).
1.53
Patrocinador
Um indivduo, empresa, instituio, ou organizao responsvel pela implementao,
gerenciamento e/ou financiamento de um estudo clnico.
1.54
Patrocinador-Investigador
Um indivduo que implementa e conduz, sozinho ou em grupo, um estudo clnico e sob cuja
imediata direo o produto sob investigao administrado, fornecido ou utilizado por um
paciente. O termo no inclui qualquer pessoa que no um indivduo (ex: no inclui uma
corporao ou uma agncia). As obrigaes de um patrocinador-investigador incluem tanto
as de um patrocinador como as de um investigador.
1.55
Procedimentos Operacionais Padro (POPs)

Instrues escritas e detalhadas para a uniformidade de desempenho de uma determinada
funo.
1.56
Sub-Investigador
Qualquer membro especfico da equipe do estudo clnico, designado e supervisionado pelo
investigador no centro de pesquisa para conduzir procedimentos essenciais e/ou tomar
decises importantes relacionadas ao estudo (ex: associados, residentes, bolsistas). Veja
tambm Investigador.
1.57
Paciente / Sujeito de Pesquisa

Um indivduo que participa de um estudo clnico. Pode pertencer ao grupo dos que recebem
o produto sob investigao ou ao grupo de controle.
1.58
Cdigo de Identificao do Paciente

Um cdigo identificador exclusivo, designado pelo investigador para cada sujeito de pesquisa
para proteger sua identidade e utilizado no lugar de seu nome do paciente quando o
investigador relata eventos adversos e/ou outros dados relacionados ao estudo.
1.59
Centro de Pesquisa
O(s) local(is) onde usualmente as atividades ligadas ao estudo so conduzidas.
1.60
Reao Adversa Inesperada Droga

Uma reao adversa, cuja natureza ou severidade no seja condizente com as informaes
aplicveis ao produto (ex: Brochura do Investigador para produtos sob investigao no
aprovados ou bula/resumo das caractersticas do produto para os aprovados) (vide Manual
para Segurana Clnica e Gerenciamento de Dados da ICH: Definies e Padres para
Relatrios Expedidos).
1.61
Populaes Vulnerveis
Indivduos cuja vontade de participar do estudo possa ser indevidamente influenciada pela
expectativa, justificada ou no, de benefcios associados participao, ou de uma reao
negativa, em caso de recusa, por parte de membros seniores de alguma hierarquia da qual
faam parte ou qual estejam submetidos. Exemplos so indivduos pertencentes a grupos
com uma estrutura hierrquica constituda, como estudantes de medicina, farmcia,
odontologia e enfermagem, funcionrios de hospitais e laboratrios, da indstria
farmacutica, membros das foras armadas e detentos. Outros sujeitos de pesquisa
vulnerveis so aqueles portadores de doenas incurveis ou que estejam em casas de
repouso, pessoas desempregadas ou miserveis, pacientes em situaes de emergncia,
grupos tnicos minoritrios, pessoas sem moradia, nmades, refugiados, menores e aqueles
incapazes de atestar o prprio consentimento.
1.62
Bem-estar (dos sujeitos de pesquisa)

A integridade fsica e mental dos sujeitos envolvidos em um estudo clnico.
2.
Os princpios de GCP da ICH
2.1
Os estudos clnicos devem ser conduzidos de acordo com os princpios ticos originados da
Declarao de Helsinque e condizentes com a GCP e as exigncias regulatrias aplicveis.
2.2
Antes do incio do estudo, riscos e inconvenincias inevitveis devem ser pesados em

relao aos benefcios esperados para o paciente como indivduo e para a sociedade. Um
estudo deve ser iniciado somente quando os benefcios esperados justificam os riscos.
2.3
Os direitos, a segurana e o bem-estar dos sujeitos de pesquisa so as consideraes mais

importantes e devem prevalecer sobre os interesses da cincia e da sociedade.
2.4
As informaes clnicas e no clnicas disponveis sobre um produto sob investigao

devem ser adequadas para embasar o estudo clnico proposto.
2.5
Os estudos clnicos devem ter bases cientficas corretas e slidas, descritas em protocolos
claros e detalhados.
2.6
Um estudo deve ser conduzido em consonncia com o protocolo que tenha recebido prvia
aprovao / parecer favorvel do Comit de tica em Pesquisa (CEP) / Comit de tica
Independente (IEC).
2.7
O tratamento mdico dispensado e as decises mdicas feitas em favor do paciente devem

estar sempre sob a responsabilidade de mdicos qualificados ou, quando apropriado, de
dentistas qualificados.
2.8
Cada indivduo envolvido na conduo do estudo deve ser qualificado considerando-se

educao, treinamento e experincia para a realizao de suas respectivas tarefas.
2.9
O consentimento livre e esclarecido deve ser obtido de cada paciente antes de sua
participao no estudo clnico.
2.10
Todas as informaes do estudo clnico devem ser registradas, manuseadas e arquivadas de

modo a permitir interpretaes e verificaes e relatos precisos.
2.11
A confidencialidade dos registros que possam identificar os pacientes deve ser protegida,
respeitando-se as regras de privacidade e confidencialidade das exigncias regulatrias
aplicveis.
2.12
Os produtos sob investigao devem ser fabricados, manuseados e armazenados de acordo

com as Boas Prticas de Fabricao (GMP) aplicveis. Eles devem ser utilizados de acordo
com o protocolo aprovado.
2.13
Devem ser implementados sistemas com procedimentos de garantia da qualidade do estudo,

sob todos os aspectos.
3.
Comit de tica em Pesquisa/Comit de tica Independente (CEP/IEC)
3.1
Responsabilidades
3.1.1
Um CEP/IEC deve assegurar os direitos, a segurana e o bem-estar de todos os sujeitos de

pesquisa. Deve ser dada uma ateno especial aos estudos que envolvam populaes
vulnerveis.
3.1.2 O CEP/IEC deve obter os seguintes documentos: protocolo de estudo / emenda, termo de
consentimento livre e esclarecido e suas atualizaes propostas pelo investigador para
utilizao no estudo, procedimentos de recrutamento dos sujeitos de pesquisa (ex: anncios),
informaes escritas a serem fornecidas aos sujeitos de pesquisa, Brochura do Investigador
(IB), informaes de segurana disponveis, informao sobre pagamentos e indenizaes
devidas aos pacientes, o curriculum vitae atual do investigador e/ou outra documentao
evidenciando suas qualificaes e quaisquer outros documentos necessrios para que o
CEP/IEC cumpra suas responsabilidades.
O CEP/IEC deve analisar um estudo clnico proposto em um tempo razovel e documentar
seu parecer por escrito, identificando claramente o estudo, os documentos analisados e as
datas de:
- aprovao / parecer favorvel;
- modificaes exigidas para a aprovao / parecer favorvel;
- no aprovado / parecer desfavorvel e
- retirada / suspenso de qualquer aprovao / parecer favorvel anterior.
3.1.3 O CEP/IEC deve considerar as qualificaes do investigador para o estudo proposto, como
documentadas pelo curriculum vitae atualizado e/ou por qualquer outra documentao
relevante que o CEP/IEC solicite.
3.1.4 O CEP/IEC deve realizar uma anlise contnua de cada estudo em andamento em intervalos
apropriados ao grau de risco ao qual os sujeitos de pesquisa esto expostos, mas pelo
menos uma anlise por ano.
3.1.5 Quando julgar que outras informaes alm daquelas previstas no item 4.8.10 possam
aumentar significativamente a proteo aos direitos, a segurana e o bem-estar dos sujeitos
de pesquisa, o CEP/IEC pode solicitar que essas informaes adicionais lhe sejam
fornecidas.
3.1.6 Quando um estudo no teraputico conduzido com o consentimento do representante legal
do sujeito de pesquisa (vide 4.8.12, 4.8.14), o CEP/IEC deve avaliar se o protocolo proposto
10
e/ou outros documentos atendem adequadamente s diretrizes ticas relevantes e s

exigncias regulatrias aplicveis para esse tipo de estudo.
3.1.7 Quando o protocolo indica que o consentimento prvio do sujeito de pesquisa ou de seu
representante legal no pode ser obtido (vide 4.8.15), o CEP/IEC deve avaliar se o protocolo
proposto e/ou outros documentos atendem adequadamente s diretrizes ticas relevantes e
s exigncias regulatrias aplicveis para esse tipo de estudo (ex: em situaes de
emergncia).
3.1.8 O CEP/IEC deve analisar tanto a quantia quanto a forma de pagamento aos pacientes, para
assegurar a inexistncia de problemas de coao ou influncia indevida em relao aos
sujeitos de pesquisa. Os pagamentos aos pacientes devem ser parcelados e no
inteiramente vinculados a sua permanncia at o final do estudo.
3.1.9 O CEP/IEC deve garantir que as informaes a respeito dos pagamentos aos pacientes,
incluindo as quantias, datas e formas de pagamento aos sujeitos de pesquisa, constam no
termo de consentimento livre e esclarecido que lhes ser fornecido. O modo pelo qual o
pagamento ser parcelado deve ser especificado.
3.2
Composio, Funes e Operaes
3.2.1 O CEP/IEC deve ser constitudo por um nmero razovel de membros, que coletivamente
apresentem qualificaes e experincia para analisar e avaliar os aspectos cientficos,
mdicos e ticos do estudo proposto. Recomenda-se que o CEP/IEC seja composto de:
(a)
pelo menos cinco membros.
(b)
pelo menos um membro, cuja rea de interesse seja de carter no-cientfico.
(c)
pelo menos um membro que seja independente da instituio/centro de pesquisa.

Somente esses membros do CEP/IEC independentes do investigador e do patrocinador do
estudo devem votar / emitir parecer sobre os assuntos relacionados ao estudo. Uma lista de
membros do CEP/IEC e suas qualificaes deve ser mantida.
3.2.2 O CEP/IEC deve exercer suas funes em consonncia com os procedimentos de operao
escritos, deve manter registros por escrito das suas atividades e minutas das suas reunies,
e deve estar de acordo com a GCP e com as exigncias regulatrias aplicveis.
3.2.3 Um CEP/IEC deve tomar suas decises em reunies previamente marcadas, com a
presena de quorum mnimo, como estipulado nos seus procedimentos operacionais
escritos.
3.2.4 Somente membros que participam da anlise e discusso do CEP/IEC devem votar / emitir
parecer e/ou conselho.
11
3.2.5 O investigador pode fornecer informaes sobre qualquer aspecto do estudo, mas no deve
participar das deliberaes do CEP/IEC ou do voto / parecer do CEP/IEC.
3.2.6 Um CEP/IEC pode convidar no membros peritos em reas especficas para assessoria
cientfica.
3.3
Procedimentos
O CEP/IEC deve estabelecer, documentar por escrito e seguir seus prprios procedimentos,
que devem incluir:
3.3.1 Determinar sua composio (nomes e qualificaes dos membros) e a autoridade sob a qual
ela dever ser estabelecida.
3.3.2 Agendar reunies, notificar seus membros e conduzi-las.
3.3.3 Conduzir e anlise inicial e contnua dos estudos.
3.3.4 Determinar a frequncia das anlises contnuas, como apropriado.
3.3.5 Fornecer, de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis, anlises promulgadas e
aprovaes / pareceres favorveis de pequenas alteraes em estudos em andamento que
j obtiveram a aprovao / parecer favorvel do CEP/IEC.
3.3.6 Especificar que nenhum paciente deve ser admitido no estudo antes da emisso da
aprovao / parecer favorvel por escrito do CEP/IEC.
3.3.7 Especificar que nenhum desvio ou alterao ao protocolo deve ser iniciado sem prvia
aprovao / parecer favorvel por escrito do CEP/IEC de uma emenda apropriada, exceto
quando necessrio para eliminar riscos imediatos para os pacientes ou quando a(s)
mudana(s)
envolvem apenas aspectos logsticos ou administrativos do estudo (ex:
mudana de monitor(es), de nmero(s) de telefone) (vide 4.5.2).

3.3.8 Especificar que o investigador deve relatar prontamente ao CEP/IEC:
(a)
Desvios ou alteraes ao protocolo para eliminar riscos imediatos para os sujeitos de

pesquisa (vide 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4).
(b)
Alteraes que aumentem o risco para os pacientes e/ou afetem significativamente a

conduo do estudo (vide 4.10.2).
(c)
Todas as reaes adversas droga (ADRs) que sejam srias e inesperadas.
(d)
Novas informaes que possam afetar negativamente a segurana dos pacientes ou a

conduo do estudo.
3.3.9 Garantir que o CEP/IEC notifique prontamente e por escrito o investigador / instituio em
relao a:
12
(a)
Decises / pareceres relativos ao estudo.
(b)
As razes para as decises / pareceres.
(c)
Procedimentos para recursos de suas decises / pareceres.
3.4
Registros
O CEP/IEC deve guardar todos os registros relevantes (ex: procedimentos escritos, listas de
membros, listas de funes / filiaes dos membros, documentos submetidos, minutas de
reunies e correspondncias) por um perodo de pelo menos 3 (trs) anos aps a concluso
do estudo e disponibiliz-los mediante solicitao das autoridades regulatrias.
Investigadores, patrocinadores ou autoridades regulatrias podem solicitar ao CEP/IEC seus
procedimentos escritos e sua lista de membros.
4.
Investigador
4.1
Qualificaes e Acordos relativos ao Investigador
4.1.1 O investigador deve ser qualificado em termos de educao, treinamento e experincia para
assumir a responsabilidade pela adequada conduo do estudo, deve atender a todas as
qualificaes especificadas pelas exigncias regulatrias e deve comprov-las atravs de
curriculum vitae atualizado e/ou outra documentao relevante exigida pelo patrocinador,
pelo CEP/IEC e/ou pelas autoridades regulatrias.
4.1.2 O investigador deve estar totalmente familiarizado com o uso apropriado dos produtos sob
investigao, como descrito no protocolo, na Brochura do Investigador vigente, na bula do
produto e em outras fontes de informao fornecidas pelo patrocinador.
4.1.3 O investigador deve conhecer agir de acordo com a GCP e as exigncias regulatrias
aplicveis.
4.1.4 O investigador/instituio deve permitir a monitoria e a auditoria pelo patrocinador e a
inspeo pelas autoridades regulatrias aplicveis.
4.1.5
O investigador deve manter uma lista de pessoas adequadamente qualificadas para as quais
o investigador delegou deveres significativos relacionados ao estudo.
4.2
Recursos Adequados
4.2.1 O investigador deve poder demonstrar (com base em dados retrospectivos, por exemplo) a
capacidade para recrutar o nmero exigido de pacientes apropriados, dentro do perodo de
recrutamento acordado.
4.2.2 O investigador deve dispor de tempo suficiente para conduzir adequadamente e concluir o
tratamento dentro do perodo acordado.
13
4.2.3 O investigador deve dispor de um nmero adequado de pessoal qualificado e instalaes

adequadas para a durao prevista do estudo, para conduzi-lo apropriadamente e com
segurana.
4.2.4 O investigador deve garantir que todas as pessoas envolvidas no estudo estejam
adequadamente informadas sobre o protocolo, os produtos sob investigao e sobre seus
deveres e funes relacionados ao estudo.
4.3
Assistncia Mdica para os sujeitos de pesquisa
4.3.1 Um mdico (ou dentista, quando apropriado) qualificado, que seja investigador ou subinvestigador do estudo, deve ser responsvel por todas as decises mdicas (ou
odontolgicas) relativas ao estudo.
4.3.2 Durante e aps a participao de um paciente em um estudo, o investigador / instituio deve
garantir que o tratamento mdico adequado seja dispensado ao paciente em qualquer evento
adverso, incluindo valores laboratoriais clinicamente significativos, relacionados ao estudo. O
investigador/instituio deve informar o paciente quando a assistncia mdica necessria
para doena(s) intercorrente(s) das quais ele tenha conhecimento.
4.3.3 Recomenda-se que o investigador informe o mdico particular do paciente (se houver) sobre
sua participao no estudo, se o paciente concordar que esta informao seja fornecida.
4.3.4 Embora o paciente no seja obrigado a explicar as razes de sua retirada prematura do
estudo, o investigador deve esforar-se para conhec-las, respeitando os direitos do
paciente.
4.4
Comunicao com o CEP/IEC
4.4.1 Antes de iniciar um estudo, o investigador/instituio deve obter aprovao/parecer favorvel

do CEP/IEC datado e por escrito para o protocolo em estudo, termo de consentimento livre e
esclarecido por escrito e suas atualizaes, procedimentos de recrutamento de pacientes
(ex: anncios) e qualquer outra informao a ser fornecida por escrito para os pacientes.
4.4.2 Como parte da documentao a ser submetida ao CEP/IEC, o investigador / instituio deve
fornecer ao CEP/IEC uma cpia atualizada da Brochura do Investigador. Se a Brochura do
Investigador for atualizada no decorrer do estudo, o investigador/instituio deve fornecer ao
CEP/IEC uma cpia ao dessa Brochura atualizada.
4.4.3 Durante o estudo o investigador/instituio deve fornecer ao CEP/IEC todos os documentos
sujeitos anlise.
4.5
Adeso ao Protocolo
14
4.5.1 O investigador / instituio deve conduzir o estudo em conformidade com o protocolo com
parecer favorvel / aprovado pelo CEP/IEC acordado com o patrocinador e, quando
necessrio, com as autoridades regulatrias. O investigador / instituio e o patrocinador
devem assinar o protocolo, ou um contrato alternativo, para confirmar o acordo.
4.5.2 O investigador no deve implementar nenhum desvio, ou alteraes ao protocolo sem o
consentimento do patrocinador e anlise prvia e parecer favorvel / aprovao
documentada do CEP/IEC para uma emenda, exceto quando necessrio para eliminar riscos
imediatos para os sujeitos de pesquisa, ou quando as alteraes envolvam apenas aspectos
lgicos ou administrativos do estudo (ex: mudana de monitores, de nmeros de telefone).
4.5.3 O investigador, ou uma pessoa por ele designada, deve documentar e explicar qualquer
desvio ao protocolo aprovado.
4.5.4 O investigador pode implementar um desvio ou uma alterao ao protocolo para eliminar um
risco imediato para os sujeitos de pesquisa sem prvia autorizao/parecer favorvel do
CEP/IEC. Assim que possvel, o desvio ou alterao implementada, as suas razes e, se
apropriado, as emendas ao protocolo propostas devem ser submetidas:
(a)
ao CEP/IEC para anlise e aprovao / parecer favorvel,
(b)
ao patrocinador para autorizao e, se necessrio,
(c)
s autoridades regulatrias.
4.6
Produtos sob Investigao
4.6.1 A responsabilidade pela contagem dos produtos sob investigao nos centros de pesquisa
pertence ao investigador/instituio.
4.6.2 Quando permitido/necessrio, o investigador/instituio pode/deve designar alguns ou todos
os deveres do investigador/instituio em relao contagem dos produtos sob investigao
nos centros de pesquisa para um farmacutico ou outro indivduo apropriado que esteja sob
a superviso do investigador/instituio.
4.6.3 O investigador/instituio e/ou farmacutico ou outro indivduo apropriado, designado pelo
investigador/instituio, deve manter o registro das entregas dos produtos feitas aos centros
de pesquisa, o estoque no centro, o uso feito por cada paciente e a devoluo ao
patrocinador ou a destinao alternativa de produtos no utilizados. Esses registros devem
incluir datas, quantidades, nmero de srie/lote, datas de expirao (se aplicvel) alm dos
cdigos exclusivos designados aos produtos sob investigao e aos sujeitos de pesquisa. Os
investigadores devem manter registros que documentem adequadamente que foram
administradas aos pacientes as doses especificadas pelo protocolo e restitudos todos os
produtos sob investigao recebidos pelo patrocinador.
15
4.6.4 Os produtos sob investigao devem ser armazenados como especificado pelo patrocinador
(vide 5.13.2 e 5.14.3) e de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis.
4.6.5 O investigador deve garantir que os produtos sob investigao sejam utilizados em
conformidade com o protocolo aprovado.
4.6.6 O investigador, ou uma pessoa designada por ele ou pela instituio, deve explicar a cada
paciente o uso correto dos produtos sob investigao e deve checar, nos intervalos
apropriados ao estudo, se os pacientes esto seguindo as instrues adequadamente.
4.7
Processo de Randomizao e Quebra do Modo Cego

O investigador deve seguir os procedimentos de randomizao, se aplicvel, e deve garantir
que o modo cego seja quebrado apenas de acordo com o protocolo. Se o regime cego, o
investigador deve documentar e justificar prontamente ao patrocinador qualquer revelao
prematura (ex: quebra acidental, quebra relacionada a um evento adverso srio) do produto
sob investigao.
4.8
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
4.8.1 Quando da obteno e documentao do termo de consentimento livre e esclarecido, o

investigador deve estar de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis, a GCP e os
princpios ticos originados da Declarao de Helsinque. Antes do incio do estudo, o
investigador deve obter o parecer favorvel/aprovao escrita do CEP/IEC do termo de
consentimento livre e esclarecido escrito a ser fornecido aos pacientes.
4.8.2 O termo de consentimento livre e esclarecido e qualquer outra informao escrita a ser
fornecida aos sujeitos deve ser analisada sempre que novas informaes importantes
tornem-se disponveis e possam ser relevantes para o consentimento do paciente. Qualquer
termo de consentimento livre e esclarecido revisado e informaes escritas devem receber o
parecer favorvel / aprovao do CEP/IEC antes de sua utilizao. O paciente ou seu
representante legal deve ser informado a tempo se novas informaes forem disponibilizadas
e possam ser relevantes para a inteno do sujeito de continuar participando do estudo. A
comunicao dessas informaes deve ser documentada.
4.8.3 Nem o investigador, nem a equipe do estudo devem coagir ou influenciar indevidamente um
paciente a participar ou continuar participando do estudo.
4.8.4 Nenhuma das informaes orais ou escritas relativas ao estudo, incluindo o termo de
consentimento livre e esclarecido, devem ser feitas em qualquer linguagem que faa com
que o paciente ou seu representante legal desista ou parea estar desistindo de quaisquer
dos seus direitos ou que dispense ou parea dispensar o investigador, o patrocinador ou
seus agentes da responsabilidade por atitudes negligentes.
16
4.8.5 O investigador, ou uma pessoa por ele designada, deve informar o paciente ou seu
representante legal, sobre todos os aspectos pertinentes ao estudo incluindo a informao
escrita contida na aprovao/parecer favorvel do CEP/IEC.
4.8.6 A linguagem utilizada nas informaes orais ou escritas sobre o estudo, incluindo o termo de
consentimento livre e esclarecido, deve ser prtica, no tcnica e de fcil entendimento para
o sujeito de pesquisa ou seu representante legal e para as testemunhas imparciais, quando
aplicvel.
4.8.7 Antes da obteno do consentimento, o investigador, ou uma pessoa por ele designada,
deve oferecer ao paciente ou seu representante legal tempo e oportunidade suficiente para
questionar sobre o estudo e decidir participar dele ou no. Todas as questes sobre o estudo
devem ser respondidas at que todas as dvidas do paciente ou do seu representante legal
sejam esclarecidas.
4.8.8 Antes da participao do sujeito de pesquisa no estudo, o termo de consentimento livre e
esclarecido deve ser assinado e datado pessoalmente por ele ou seu representante legal e
pela pessoa que conduziu a discusso sobre o documento.
4.8.9 Se um sujeito de pesquisa ou seu representante legal no for capaz de ler, uma testemunha
imparcial deve estar presente durante toda a discusso sobre o documento. Aps fornecer o
termo de consentimento livre e esclarecido e qualquer outra informao escrita ao paciente
ou seu representante legal, o mesmo deve ser lido e explicado ao paciente ou ao seu
representante legal. Aps o consentimento oral para a participao do sujeito na pesquisa
ser obtido e, se este for capaz, o termo de consentimento livre e esclarecido tenha sido
assinado e datado pessoalmente, a testemunha deve assinar e datar pessoalmente o termo
de consentimento. Assinando o termo de consentimento, a testemunha atesta que a
informao nele contida e qualquer outra informao escrita foram devidamente explicadas e
aparentemente entendidas pelo paciente ou seu representante legal e que seu
consentimento foi voluntrio.
4.8.10 Tanto a discusso sobre o consentimento quanto o termo de consentimento livre e

esclarecido e qualquer outra informao escrita a ser dada aos pacientes devem incluir
explicaes sobre o seguinte:
(a)
o estudo envolve pesquisa.
(b)
a finalidade do estudo.
(c)
os tratamentos do estudo e a probabilidade da designao por randomizao para cada

tratamento.
17
(d)
os procedimentos do estudo a serem seguidos, incluindo todos os procedimentos invasivos.
(e)
as responsabilidades do paciente.
(f)
os aspectos experimentais do estudo.
(g)
os riscos ou inconvenincias razoveis de curto prazo para o paciente e, quando aplicvel,

para um embrio, feto ou recm-nascido.
(h)
os benefcios razoavelmente esperados. Quando houver um benefcio clnico intencional ao

paciente, este dever ser informado.
(i)
os procedimentos ou tratamentos que estaro disponveis para o paciente e seus principais

riscos e benefcios potenciais.
(j)
a compensao e/ou tratamento disponvel para o sujeito no caso de dano relacionado ao

estudo.
(k)
o pagamento parcelado antecipado, se aplicvel, ao paciente pela sua participao no

estudo.
(l)
as despesas antecipadas, se aplicvel, ao paciente pela sua participao no estudo.
(m)
o carter voluntrio da participao do sujeito na pesquisa e a faculdade deste de se recusar

a participar ou se retirar do estudo, a qualquer momento, sem penalidade ou perda de
benefcios aos quais teria direito se continuasse no estudo.
(n)
a garantia de acesso direto para os monitores, auditores e para o CEP/IEC e autoridades

regulatrias aos registros mdicos originais do paciente para verificao dos procedimentos
do estudo clnico e/ou dados, sem violar a confidencialidade, na extenso permitida pelas leis
e regulamentos aplicveis aos quais, atravs da assinatura do termo de consentimento livre e
esclarecido, o paciente ou seu representante legal autoriza o acesso.
(o)
a manuteno da confidencialidade dos registros que identificam o paciente e a sua no

disponibilizao pblica, na extenso permitida pelas leis e regulamentos aplicveis. Se os
resultados forem publicados, a identidade do paciente permanecer oculta.
(p)
o paciente ou seu representante legal ser informado a tempo se surgirem novas

informaes que possam ser relevantes para a deciso do paciente de continuar a participar
do estudo.
(q)
quem contatar para a obteno de maiores informaes a respeito do estudo e dos direitos
dos sujeitos de pesquisa e quem contatar em caso de dano relacionado ao estudo.
18
(r)
as circunstncias possveis e/ou razes que ensejam o encerramento da participao do

sujeito no estudo.
(s)
a durao esperada da participao do sujeito no estudo.
(t)
o nmero aproximado de pacientes envolvidos no estudo.
4.8.11 Antes de iniciar sua participao no estudo, o paciente ou seu representante legal deve
receber uma cpia do termo de consentimento livre e esclarecido assinado e datado e de
qualquer outra informao escrita dada aos pacientes. Durante sua participao no estudo, o
paciente ou seu representante legal dever receber uma cpia das atualizaes do termo de
consentimento assinadas e datadas e uma cpia de quaisquer emendas s informaes
escritas fornecidas aos pacientes.
4.8.12 Quando um estudo clnico (teraputico ou no teraputico) inclui pacientes que s podem
participar do estudo com o consentimento de seu representante legal (ex.: menores, ou
pacientes com demncia severa), este paciente deve ser informado sobre o estudo de um
modo compatvel com sua capacidade de entendimento e, se puder, o paciente dever
assinar e datar pessoalmente o termo de consentimento livre e esclarecido.
4.8.13 Com exceo do descrito no item 4.8.14, um estudo no teraputico (isto , um estudo no
qual no h previso de benefcio clnico direto para o paciente) deve ser conduzido em
pacientes que declarem o consentimento pessoalmente e que assinem e datem o termo de
consentimento livre e esclarecido.
4.8.14 Estudos no teraputicos podem ser conduzidos em pacientes com o consentimento de seu
respectivo representante legal contanto que as seguintes condies sejam preenchidas:
(a)
os objetivos do estudo no podem ser atingidos utilizando pacientes capazes de fornecer o

consentimento pessoalmente.
(b)
os riscos previstos para os pacientes so baixos.
(c)
o impacto no bem-estar do paciente minimizado e baixo.
(d)
o estudo no proibido por lei.
(e)
a necessidade de aprovao/parecer favorvel do CEP/IEC expressamente prevista para a

incluso destes pacientes e a aprovao/parecer favorvel declarada englobe este aspecto.
Tais estudos devem ser conduzidos em pacientes portadores da doena ou que estejam na
situao para a qual o produto sob investigao desenvolvido. Qualquer exceo deve ser
19
justificada. Pacientes nesses estudos devem ser monitorados de perto e devem ser retirados
se parecerem estar sofrendo algum dano indevido.
4.8.15 Em situaes de emergncia, quando a obteno do prvio consentimento do paciente no
possvel, o consentimento de seu representante legal, se este estiver presente, deve ser
exigido. Quando a obteno do prvio consentimento do paciente no possvel e seu
representante legal no est disponvel, a incluso do paciente deve estar de acordo com
medidas descritas no protocolo e/ou outros documentos, com a aprovao/parecer favorvel
documentada do CEP/IEC para proteger os direitos, a segurana e o bem-estar do paciente
e para garantir a adequao s exigncias regulatrias aplicveis. O paciente ou seu
representante legal deve ser informado sobre o estudo o mais cedo possvel e, nesse
momento, deve declarar seu consentimento para continuar no estudo e outro termo de
consentimento apropriado (vide 4.8.10) deve ser deve ser solicitado.
4.9
Registros e Relatrios
4.9.1 O investigador deve garantir que os dados relatados ao patrocinador nas CRFs e em todos
os relatrios exigidos sejam precisos, completos, legveis e oportunos.
4.9.2 Os dados derivados dos documentos fonte, relatados na CRF, devem ser coerentes com
esses documentos. Caso contrrio, as discrepncias devem ser explicadas.
4.9.3 Qualquer alterao ou correo na CRF deve ser datada, rubricada e explicada (se
necessrio). Os dados originais no devem ser apagados (isto , uma trilha de auditoria deve
ser mantida); isso se aplica tanto s alteraes ou correes escritas como para as
eletrnicas (vide 5.18.4 (n)). Os patrocinadores devem orientar os investigadores e/ou os
representantes por eles designados na elaborao destas correes. Os patrocinadores
devem ter procedimentos escritos para garantir que as alteraes ou correes nas CRFs
feitas pelos representantes designados pelo patrocinador sejam necessrias, documentadas
e endossadas pelo investigador. O investigador deve manter os registros das alteraes e
correes.
4.9.4 O investigador/instituio deve conservar os documentos do estudo como especificado no
item Documentos Essenciais para a Conduo de um Estudo Clnico (vide 8.) e como
requerido pelas exigncias regulatrias aplicveis. O investigador/instituio deve impedir a
destruio acidental ou prematura desses documentos.
4.9.5 Os documentos essenciais devem ser conservados por at 2 (dois) anos, contados a partir
da ltima aprovao de uma aplicao comercial numa regio da ICH e at que no haja
aplicaes comerciais pendentes ou contempladas numa regio da ICH ou at que 2 (dois)
anos tenham se passado desde a descontinuao formal do desenvolvimento clnico de um
produto sob investigao. Entretanto, esses documentos devem ser conservados por um
20
perodo maior, se requerido pelas exigncias regulatrias aplicveis ou por um contrato com
o patrocinador. responsabilidade do patrocinador informar o investigador/instituio quando
esses documentos no forem mais necessrios (vide 5.5.12).
4.9.6 Os aspectos financeiros do estudo devem ser documentados em um contrato entre o
patrocinador e o investigador/instituio.
4.9.7 Mediante requerimento do monitor, auditor, CEP/IEC, ou autoridades regulatrias, o
investigador/instituio deve disponibilizar para acesso direto todos os registros relacionados
ao estudo solicitados.
4.10
Relatrios de Progresso
4.10.1 O investigador deve submeter resumos escritos do status do estudo ao CEP/IEC

anualmente, ou com maior frequncia, se requisitado pelo CEP/IEC.
4.10.2 O investigador deve prontamente fornecer relatrios escritos ao patrocinador, ao CEP/IEC
(vide 3.3.8) e, se aplicvel, instituio informando quaisquer alteraes que afetem a
conduo do estudo e/ou aumentem o risco para os pacientes.
4.11
Relatrios de Segurana
4.11.1 Todos os eventos adversos srios (EASs) devem ser imediatamente relatados ao
patrocinador, com exceo dos EASs para os quais o protocolo ou outro documento (ex:
Brochura do Investigador) no exige comunicao imediata. Essas comunicaes imediatas
devem ser seguidas por relatrios escritos e detalhados. O relatrio imediato e o relatrio de
acompanhamento devem identificar cada paciente por um nico cdigo de nmeros
designado aos sujeitos de pesquisa no lugar de seus nomes, nmeros de identificao
pessoal e/ou endereos. O investigador deve tambm atender s exigncias regulatrias
aplicveis relativas aos relatos de reaes adversas srias droga comunicando as
autoridades regulatrias e o CEP/IEC.
4.11.2 Eventos adversos e/ou anormalidades laboratoriais identificadas no protocolo como crticas
para as avaliaes de segurana devem ser relatados ao patrocinador segundo as regras e
os momentos especificados no protocolo pelo patrocinador.
4.11.3 Em relao aos relatos de mortes, o investigador deve fornecer ao patrocinador e ao
CEP/IEC quaisquer informaes adicionais solicitadas (ex: relatrios de autpsia e relatrios
mdicos terminais).
4.12
Encerramento Prematuro ou Suspenso de um Estudo

Se o estudo for encerrado prematuramente ou suspenso por qualquer motivo, o
investigador/instituio deve prontamente informar os sujeitos de pesquisa, deve garantir
21
terapia apropriada e acompanhamento para os pacientes e, onde requerido pelas exigncias

regulatrias aplicveis, deve informar as autoridades regulatrias. Alm disso:
4.12.1 Se o investigador encerra ou suspende um estudo sem prvia concordncia do patrocinador,

o investigador deve informar a instituio, onde aplicvel, e o investigador/instituio deve
informar prontamente o patrocinador e o CEP/IEC e fornecer-lhes uma justificativa escrita e
detalhada para a suspenso.
4.12.2 Se o patrocinador encerra ou suspende um estudo (vide 5.21), o investigador deve
prontamente informar a instituio, onde aplicvel, e o investigador/instituio deve
prontamente informar o CEP/IEC e fornecer-lhe uma justificativa escrita e detalhada para o
encerramento ou suspenso do estudo.
4.12.3 Se o CEP/IEC retira ou suspende sua aprovao/parecer favorvel para um estudo (vide
3.1.2 e 3.3.9), o investigador deve informar a instituio, onde aplicvel, e o
investigador/instituio deve prontamente notificar e fornecer ao patrocinador uma
justificativa escrita e detalhada para o encerramento ou suspenso.
4.13
Relatrio(s) Final(is) elaborados pelo Investigador

No encerramento do estudo, o investigador, onde aplicvel, deve informar a instituio; o
investigador/instituio deve fornecer ao CEP/IEC um resumo do resultado do estudo e s
autoridades regulatrias os relatrios exigidos.
5.
Patrocinador
5.1
Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade
5.1.1 O patrocinador responsvel por implementar e manter os sistemas de garantia de

qualidade e do controle de qualidade com os POPs para assegurar que os estudos sejam
conduzidos e os dados sejam gerados, documentados (registrados) e relatados de acordo
com o protocolo, a GCP e as exigncias regulatrias aplicveis.
5.1.2 O patrocinador responsvel por firmar acordos entre todas as partes envolvidas para
garantir acesso direto (vide 1.21) a todos os centros de pesquisa do estudo,
dados/documentos fonte, relatrios para monitoria e auditoria do patrocinador e inspeo das
autoridades regulatrias nacionais e estrangeiras.
5.1.3 O controle de qualidade deve ser aplicado a cada estgio do manuseio dos dados para
garantir que todos os dados so fidedignos e foram processados corretamente.
5.1.4 Os acordos, feitos pelo patrocinador com o investigador/instituio e com quaisquer outras
partes envolvidas no estudo clnico, devem ser feitos por escrito, como parte do protocolo ou
em um contrato separado.
22
5.2
Organizao de Pesquisa Contratada (CRO)
5.2.1 Um patrocinador pode transferir alguns ou todos os seus deveres e funes relativos ao
estudo para uma CRO, mas a responsabilidade final pela qualidade e integridade dos dados
do estudo sempre pertence ao patrocinador. A CRO deve implantar os sistemas de garantia
de qualidade e de controle de qualidade.
5.2.2 Quaisquer deveres ou funes relacionados ao estudo transferidos e assumidos pela CRO
devem ser especificados por escrito.
5.2.3 Quaisquer deveres ou funes no especificamente transferidos e assumidos pela CRO
continuam a pertencer ao patrocinador.
5.2.4 Todas as referncias ao patrocinador neste manual tambm se aplicam a CRO na extenso
dos deveres e funes do patrocinador por ela assumidos.
5.3
Percia Mdica
O patrocinador deve designar uma equipe mdica devidamente qualificada que estar
prontamente disponvel para assessorar em questes ou problemas mdicos relacionados ao
estudo. Se necessrio, consultores externos podem ser designados para esse propsito.
5.4
Desenho do Estudo
5.4.1 O patrocinador deve utilizar-se de indivduos qualificados (ex: bioestatscos, farmacologistas

clnicos e mdicos), conforme apropriado, em todos os estgios da pesquisa, desde a
elaborao do protocolo e das CRFs e planejamento das anlises at a preparao e a
anlise dos relatrios clnicos parciais e finais.
5.4.2 Para maiores informaes: Protocolo de Estudo Clnico e Emenda(s) ao Protocolo (vide 6.),
Manual da ICH para Estrutura e Contedo dos Relatrios de Estudos Clnicos e outras
orientaes da ICH apropriadas sobre desenho, protocolo e conduo do estudo.
5.5
Gerenciamento do Estudo, Manuseio dos Dados e Armazenamento de Registros
5.5.1 O
patrocinador
deve
utilizar-se
de
indivduos
apropriadamente
qualificados
para
supervisionar a conduo global do estudo, manusear e verificar os dados, conduzir as

anlises estatsticas e preparar os relatrios do estudo.
5.5.2 O patrocinador pode considerar a possibilidade de estabelecer um Comit Independente de
Monitoramento de Dados (IDMC) para avaliar o progresso de um estudo clnico, incluindo os
dados de segurana e a eficcia crtica dos endpoints nos intervalos e recomendar ao
patrocinador o prosseguimento, a modificao ou a interrupo do estudo. O IDMC deve ter
procedimentos operacionais escritos e manter registros escritos de todas as suas reunies.
23
5.5.3. No manuseio de dados eletrnicos de estudos e/ou de sistemas eletrnicos de dados de

estudos distncia, o patrocinador deve:
(a)
Documentar e assegurar que os sistemas de processamento de dados eletrnicos sejam

completos, corretos, confiveis e com desempenho consistente com o previsto (isto ,
validado) como exigido pelo patrocinador.
(b)
Manter POPs para a utilizao desses sistemas.
(c)
Assegurar que os sistemas sejam elaborados para permitir alteraes de dados de modo que
essas alteraes sejam documentadas e que os dados anteriores no sejam apagados (isto
, mantenham uma trilha de auditoria, de dados, de edio).
(d)
Manter um sistema que segurana que impea o acesso no autorizado aos dados.
(e)
Manter uma lista de indivduos autorizados a realizar alteraes de dados (vide 4.1.5 e 4.9.3).
(f)
Manter o back-up adequado dos dados.
(g)
Proteger o carter cego, se aplicvel (ex: manter o carter cego durante a entrada e o
processamento dos dados).
5.5.4
Se os dados forem modificados durante o processamento, deve ser sempre possvel

comparar os dados, as observaes originais com os dados processados.
5.5.5
O patrocinador deve utilizar um cdigo nico de identificao do paciente (vide 1.58) que
permita a identificao de todos os dados relatados para cada paciente.
5.5.6
O patrocinador, ou outros proprietrios dos dados, deve reter todos os documentos

essenciais especficos do patrocinador relativos ao estudo (vide 8. Documentos Essenciais
para a Conduo de um Estudo Clnico).
5.5.7
O patrocinador deve reter todos os documentos especficos do patrocinador em consonncia

com as exigncias regulatrias aplicveis dos pases onde o produto aprovado e/ou nos
quais o patrocinador pretende submeter para aprovao.
5.5.8
Se o patrocinador descontinua o desenvolvimento clnico de um produto sob investigao (isto

, para uma ou todas as indicaes, vias de administrao ou formas de dosagem), ele deve
manter todos os documentos essenciais especficos do patrocinador por pelo menos 2 (dois)
anos a partir da descontinuao formal ou em conformidade com as exigncias regulatrias
aplicveis.
5.5.9
Se o patrocinador descontinua o desenvolvimento clnico de um produto sob investigao, o

patrocinador deve notificar todos os investigadores/instituies do estudo e todas as
autoridades regulatrias.
24
5.5.10
Qualquer transferncia de propriedade dos dados deve ser relatada s autoridades

regulatrias, como requerido pelas exigncias regulatrias aplicveis.
5.5.11
Os documentos essenciais especficos do patrocinador devem ser retidos por pelo menos 2
(dois) anos a partir da ltima aprovao de uma aplicao comercial em uma regio da ICH e
at que no existam aplicaes planejadas ou pendentes em uma regio da ICH ou tenha
decorrido 2(dois) anos da descontinuao formal do desenvolvimento clnico de um produto
sob investigao. Entretanto, esses documentos devem ser retidos por um maior perodo se
requerido pelas exigncias regulatrias aplicveis ou se pelo patrocinador.
5.5.12
O patrocinador deve informar o investigador/instituio por escrito se necessria a reteno

dos dados e deve notific-los quando os registros no forem mais necessrios.
5.6
5.6.1
Seleo do Investigador
O patrocinador responsvel por selecionar os investigadores/instituies. Cada investigador
deve ser qualificado por treinamento e experincia e deve possuir recursos adequados (vide
4.1, 4.2) para conduzir apropriadamente o estudo para o qual o investigador foi selecionado.
Se a organizao de um comit de coordenao e/ou a seleo de um investigador
coordenador for utilizada em estudos multicntricos, essas organizao ou seleo so de
responsabilidade do patrocinador.
5.6.2
Antes de realizar um acordo com um investigador/instituio para a conduo de um estudo,

o patrocinador deve lhe fornecer o protocolo e a Brochura do Investigador atualizada, bem
como tempo suficiente para que ele analise as informaes sobre o estudo.
5.6.3
(a)
O patrocinador deve fazer um acordo com o investigador/instituio para:

Conduzir o estudo de acordo com a GCP, com as exigncias regulatrias aplicveis (vide
4.1.3) e com protocolo admitido pelo patrocinador e com aprovao/parecer favorvel do
CEP /IEC (vide 4.5.1);
(b)
Seguir os procedimentos para registro/relato de dados;
(c)
Permitir a monitoria, auditoria e inspeo (vide 4.1.4) e
(d)
Reter os documentos essenciais relativos ao estudo at que o patrocinador informe que eles
no so mais necessrios (vide 4.9.4 e 5.5.12).
O patrocinador e o investigador/instituio devem assinar o protocolo, ou um documento
alternativo, para confirmar o acordo.
5.7
Alocao de Deveres e Funes

Antes de iniciar um estudo, o patrocinador deve definir, estabelecer e alocar todos os
deveres e funes relativos ao estudo.
5.8
Indenizao para Pacientes e Investigadores

25
5.8.1 Se requerido pelas exigncias regulatrias aplicveis, o patrocinador deve providenciar um

seguro ou indenizao (cobertura legal e financeira) para o investigador/instituio contra
reclamaes provenientes do estudo, exceto aquelas resultantes de prtica profissional
inadequada e/ou negligncia.
5.8.2 As polticas e procedimentos do patrocinador devem considerar os custos de tratamento dos
pacientes de estudo, no caso de danos relacionados ao estudo, de acordo com as exigncias
5.8.3 Quando os sujeitos de pesquisa recebem indenizao, o mtodo e a maneira de efetu-la
devem estar de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis.
5.9
Financiamento
Os aspectos financeiros do estudo devem ser documentados atravs de um contrato entre o
patrocinador e o investigador/instituio.
5.10
Notificao/Submisso s Autoridades Regulatrias

Antes de iniciar o estudo clnico, o patrocinador (ou o patrocinador e o investigador, se
requerido pelas exigncias regulatrias aplicveis) deve submeter quaisquer aplicaes
requeridas autoridade apropriada para anlise, aceitao e/ou permisso (como requerido
pelas
exigncias
regulatrias
aplicveis)
para
iniciar
estudo.
Qualquer
notificao/submisso deve ser datada e conter informaes suficientes para identificar o

protocolo.
5.11
Confirmao da Reviso CEP/IEC

O patrocinador deve obter do investigador/instituio:
(a)
O nome e o endereo do CEP/IEC do investigador/instituio.
(b)
Uma declarao do CEP/IEC informando que ele organizado e opera em consonncia com
a GCP e com as leis e regulamentos aplicveis.
(c)
Aprovao/parecer favorvel do CEP/IEC e, se requisitado pelo patrocinador, uma cpia

atualizada do protocolo; termos de consentimento livre e esclarecido e quaisquer outras
informaes a serem fornecidas aos pacientes; procedimentos de recrutamento dos
pacientes e documentos relacionados a pagamentos e indenizaes feitas aos pacientes e
quaisquer outros documentos que o CEP/IEC possa ter requisitado.
5.11.2 Se o CEP/IEC condiciona sua aprovao/parecer favorvel a alteraes em qualquer aspecto

do estudo, como modificaes no protocolo, no termo de consentimento livre e esclarecido e
quaisquer outras informaes escritas fornecidas aos pacientes, e/ou outros procedimentos,
o patrocinador deve obter do investigador/instituio uma cpia das alteraes feitas e a data
da aprovao/parecer favorvel do CEP/IEC.
26
5.11.3 O patrocinador deve obter do investigador/instituio a documentao e as datas de

quaisquer reprovaes/reavaliaes favorveis do CEP/IEC e de qualquer cancelamento ou
suspenso de aprovao/parecer favorvel.
5.12
Informaes sobre os Produtos sob Investigao
5.12.1 Ao planejar um estudo, o patrocinador deve assegurar que dados suficientes de segurana e
eficcia de estudos clnicos e/ou no clnicos estejam disponveis para servir de base
exposio humana em relao a via, dosagens, durao e populao a ser includa no
estudo.
5.12.2 O patrocinador deve atualizar a Brochura do Investigador medida que novas informaes
forem disponibilizadas (vide 7. Brochura do Investigador).
5.13
Fabricao, Embalagem, Rotulagem e Codificao dos Produtos sob Investigao
5.13.1 O patrocinador deve assegurar que os produtos sob investigao (incluindo comparadores
ativos e placebo, se aplicvel) so apropriados ao estgio de desenvolvimento dos mesmos,
so fabricados de acordo com a GMP e so codificados e rotulados de modo a proteger o
carter cego, se aplicvel. Alm disso, a rotulagem deve estar de acordo com as exigncias
5.13.2 O patrocinador deve determinar, para os produtos sob investigao, temperaturas de
armazenamento aceitveis, condies de armazenamento (ex: proteo contra a luz) e
tempo de armazenamento, reconstituio dos lquidos e procedimentos e aparelhos para
infuso dos produtos, se aplicvel. O patrocinador deve informar todas as partes envolvidas
(ex: monitores, investigadores, farmacuticos, gerentes de armazenamento) a respeito
dessas determinaes.
5.13.3 Os produtos sob investigao devem ser embalados de modo a impedir a contaminao e a
deteriorao durante o transporte e o armazenamento.
5.13.4 Em tratamentos de carter cego, o sistema de codificao para os produtos sob investigao
deve incluir um mecanismo que permita a rpida identificao do produto em caso de
emergncia mdica, mas que no permita quebras indetectveis do modo cego.
5.13.2 Se forem feitas alteraes significativas na formulao do produto sob investigao, ou no
produto comparador durante o curso do desenvolvimento clnico, os resultados de quaisquer
estudos adicionais sobre os produtos formulados (ex: estabilidade, grau de dissoluo e
biodisponibilidade) realizados para avaliar se tais mudanas podem alterar de forma
significativa o perfil farmacocintico do produto devem estar disponveis antes do uso desta
nova formulao em estudos clnicos.
27
5.14
Suprimento e Manuseio dos Produtos sob investigao
5.14.1 O patrocinador responsvel pelo fornecimento dos produtos sob investigao para o
investigador/instituio.
5.14.2 O
patrocinador
no
deve
fornecer
os
produtos
sob
investigao
para
investigador/instituio at que tenha recebido toda a documentao requerida (ex:

aprovao/parecer favorvel do CEP/IEC e das autoridades regulatrias).
5.14.3 O patrocinador deve assegurar que os procedimentos escritos incluam instrues destinadas
ao investigador/instituio para o manuseio e armazenamento dos produtos sob investigao
para o estudo e sua documentao. Os procedimentos devem instruir sobre o recebimento
adequado e seguro do produto sob investigao, manuseio, armazenamento, administrao,
resgate do produto no utilizado pelos pacientes e sua devoluo ao patrocinador (ou
administrao alternativa, se autorizado pelo patrocinador, e em consonncia com as
exigncias regulatrias aplicveis).
5.14.4 O patrocinador deve:
(a)
Assegurar que a entrega dos produtos sob investigao ao investigador seja feita dentro do
prazo.
(b)
Manter registros que documentem envio, recebimento, administrao, devoluo e destruio

dos produtos sob investigao (vide 8. Documentos Essenciais para a Conduo de um
Estudo Clnico).
(c)
Manter um sistema para recuperao dos produtos sob investigao e documentar essa
recuperao (ex: devoluo de produtos com defeito e restituio dos remanescentes da
concluso do estudo ou com prazo de validade expirado).
(d)
Manter um sistema para a administrao dos produtos sob investigao no utilizados e

documentar essa administrao.
5.14.5 O patrocinador deve:

(a)
Assegurar que os produtos sob investigao permaneam estveis durante o perodo de uso.
(b)
Manter quantidades suficientes dos produtos sob investigao utilizados nos estudos para
reconfirmar as especificaes, caso necessrio, e manter registros das anlises e
caractersticas das amostras dos lotes. Dentro do perodo de estabilidade, as amostras
devem ser retidas at que as anlises dos dados do estudo sejam concludas, ou de acordo
com o requerido pelas exigncias regulatrias aplicveis, considerando-se aquele que
representar um maior perodo de reteno.
5.15
Acesso aos Registros
28
5.15.1 O patrocinador deve garantir que esteja especificado no protocolo ou em outro acordo escrito
que o investigador/instituio deve permitir acesso direto aos dados/documentos para a
monitoria, auditoria e anlise do estudo pelo CEP/IEC e inspeo regulatria.
5.15.2 O patrocinador deve conferir se cada paciente consentiu, por escrito, o acesso direto aos
seus registros mdicos originais para a monitoria, auditoria e anlise do CEP/IEC do estudo e
inspeo regulatria.
5.16
Informaes de Segurana
5.16.1 O patrocinador responsvel pela avaliao contnua de segurana dos produtos sob
investigao.
5.16.2 O patrocinador deve notificar prontamente todos os investigadores/instituies relacionados a
autoridades regulatrias sobre os achados que possam afetar a segurana dos pacientes, ter
algum impacto na conduo do estudo ou alterar a aprovao/parecer favorvel do CEP/IEC
para a continuidade do estudo.
5.17
Relatrio de Reao Adversa Droga
5.17.1 O patrocinador deve expedir o relatrio sobre todas as reaes adversas droga (ADRs)
srias e inesperadas para todos os investigadores/instituies relacionados para o CEP/IEC,
quando requerido, e para as autoridades regulatrias.
5.17.2 Esses relatrios expedidos devem estar de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis
e com o Manual para o Gerenciamento de Dados de Segurana: Definies e Padres para
Relatrios Expedidos da ICH.
5.17.3 O patrocinador deve submeter s autoridades regulatrias todas as atualizaes e relatrios
peridicos, como requerido pelas exigncias regulatrias aplicveis.
5.18
Monitoria
5.18.1 Finalidade
A finalidade da monitoria do estudo garantir que:
(a)
Os direitos e o bem-estar dos seres humanos esto protegidos.
(b)
Os dados do estudo relatados so corretos, completos e verificveis atravs dos documentos

fonte.
(c)
A conduo do estudo est de acordo com o protocolo e suas respectivas emendas

aprovados e vigentes e atende s exigncias regulatrias aplicveis.
5.18.2 Seleo e Qualificaes dos Monitores

(a)
Os monitores devem ser indicados pelo patrocinador.
29
(b)
Os monitores devem ser treinados apropriadamente e devem possuir conhecimentos

cientficos e/ou clnicos necessrios para monitorar o estudo adequadamente. As
qualificaes do monitor devem ser documentadas.
(c)
Os monitores devem estar totalmente familiarizados com: o(s) produto(s) sob investigao, o
protocolo, o termo de consentimento livre e esclarecido, quaisquer outras informaes
escritas fornecidas aos pacientes, os POPs do patrocinador, a GCP e as exigncias
5.18.3 Extenso e Natureza da Monitoria

O patrocinador deve assegurar que os estudos sejam adequadamente monitorados. O
patrocinador deve determinar a extenso apropriada e a natureza da monitoria que deve
basear-se em consideraes como objetivos, finalidade, desenho, complexidade, presena
do carter cego, tamanho e endpoints do estudo. Em geral, necessria a monitoria no
centro de pesquisa, antes, durante e aps o estudo; embora, em circunstncias
excepcionais, o patrocinador possa determinar que a monitoria central em conjuno com
alguns procedimentos como treinamento de investigadores, reunies e orientaes escritas
extensivas pode assegurar a conduo apropriada do estudo em consonncia com a GCP. A
amostragem estatisticamente controlada pode ser um mtodo aceitvel para a seleo dos
dados a serem verificados.
5.18.4 Responsabilidades do Monitor
O monitor, de acordo com as exigncias do patrocinador, deve assegurar que o estudo
conduzido e documentado adequadamente atravs da realizao das seguintes atividades,
quando relevantes e necessrias para o estudo e para o centro de pesquisa:
(a)
Atuar como principal meio de comunicao entre o patrocinador e o investigador.
(b)
Verificar se o investigador possui qualificaes adequadas e recursos (vide 4.1, 4.2, 5.6) e se
elas continuam adequadas durante todo o perodo do estudo; se as instalaes, incluindo
laboratrios, equipamentos e equipe so adequados segurana e conduo apropriada
do estudo e se elas continuam adequadas durante todo o perodo do estudo.
(c)
Verificar, para o produto sob investigao:

I) Se o tempo de armazenamento e as condies so aceitveis e os materiais so
suficientes para todo o estudo
II) Se os produtos sob investigao so fornecidos somente aos pacientes triados para
receb-los e se a dose administrada a especificada pelo protocolo.
III) Se os pacientes receberam instrues necessrias a respeito do uso, manuseio,
armazenamento e devolues adequados dos produtos sob investigao.
IV) Se o recebimento, uso e devoluo dos produtos sob investigao nos centros de
pesquisa so controlados e documentados adequadamente.
30
V) Se a disposio dos produtos sob investigao no utilizados est de acordo com as

exigncias regulatrias aplicveis e com o patrocinador.
(d)
Verificar se o investigador segue o protocolo e as emendas aprovadas, se aplicvel.
(e)
Verificar se o consentimento livre e esclarecido foi obtido antes da participao do paciente

no estudo.
(f)
Garantir o recebimento, pelo Investigador, da Brochura do Investigador vigente, de todos os

documentos e materiais necessrios para a conduo adequada do estudo e obedincia s
(g)
Garantir que o investigador e sua equipe estejam adequadamente informados sobre o

estudo.
(h)
Verificar se o investigador e sua equipe esto desempenhando suas respectivas funes, de

acordo com o protocolo e qualquer outro acordo escrito estabelecido entre o patrocinador e o
investigador/instituio, e se no h delegaes dessas funes a indivduos no
autorizados.
(i)
Verificar se o investigador est admitindo apenas sujeitos elegveis.
(j)
Relatar ndice de recrutamento dos pacientes.
(k)
Verificar se os documentos fonte e outros registros do estudo esto corretos, completos,

atualizados e arquivados.
(l)
Verificar se o investigador fornece todos os relatrios requeridos, notificaes, aplicaes e

submisses e se esses documentos so precisos, completos, legveis, datados, identificam o
estudo e so entregues dentro do prazo.
(m)
Checar se os dados da CRF, dos documentos fonte e outros relacionados ao estudo so

precisos e coerentes entre si. O monitor deve verificar especificamente se:
I)
os dados requeridos pelo protocolo so relatados com preciso nas CRFs e so
coerentes com os documentos fonte.

II)
quaisquer modificaes de dose e/ou terapia so bem documentadas para cada
sujeito de pesquisa.
III)
eventos adversos, medicamentos concomitantes e doenas intercorrentes so
relatados de acordo com o protocolo nas CRFs.

IV)
no comparecimento de pacientes nas visitas, testes que no foram conduzidos e
exames que no foram realizados so claramente relatados nas CRFs.

V)
todas as retiradas e desistncias de pacientes admitidos no estudo so relatados e
explicados nas CRFs.

31
(n)
Informar o investigador sobre erro, omisso ou ilegibilidade de quaisquer dados da CRF. O

monitor deve garantir que as correes, adies e excluses apropriadas sejam feitas,
datadas, explicadas (se necessrio) e rubricadas pelo investigador ou por um membro da sua
equipe autorizado a rubricar as alteraes na CRF para o investigador. Essa autorizao
deve ser documentada.
(o)
Determinar se todos os eventos adversos (EAs) so apropriadamente relatados dentro dos

prazos requeridos pela GCP, pelo protocolo, pelo CEP/IEC, pelo patrocinador e pelas
(p)
Determinar se o investigador mantm os documentos essenciais (vide 8. Documentos

Essenciais para a Conduo de um Estudo Clnico).
(q)
Comunicar desvios ao protocolo, aos POPs, GCP e s exigncias regulatrias aplicveis

ao investigador e prevenir a repetio dos desvios detectados.
5.18.5 Procedimentos de Monitoria

O monitor deve seguir os POPs estabelecidos pelo patrocinador, assim como os
procedimentos determinados por ele para a monitoria de um estudo especfico.
5.18.6 Relatrio de Monitoria
(a)
O monitor deve submeter um relatrio escrito ao patrocinador aps cada visita ao centro de
pesquisa ou contato relacionado ao estudo.
(b)
Os relatrios devem incluir a data, o centro, o nome do monitor e o nome do investigador ou

outros indivduos contatados.
(c)
Os relatrios devem incluir um resumo do que o monitor analisou e as declaraes do

monitor a respeito de achados/fatos significativos, desvios e deficincias, concluses, aes
tomadas ou a serem tomadas e/ou aes recomendadas para garantir a adeso.
(d)
A anlise e o acompanhamento do relatrio de monitoria com o patrocinador devem ser

documentados por um representante por ele designado.
5.19
Auditoria
Se, ou quando os patrocinadores realizarem auditorias, como parte da implementao da
garantia de qualidade, deve ser considerado:
5.19.1 Finalidade
A finalidade de uma auditoria do patrocinador, que separada da monitoria de rotina ou das
funes relacionadas ao controle de qualidade, deve ser a de avaliar a conduo do estudo e
a adeso ao protocolo, aos POPs, GCP e s exigncias regulatrias aplicveis.
5.19.2 Seleo e Qualificao dos Auditores
32
(a)
O patrocinador deve indicar profissionais, que sejam independentes dos estudos/sistemas

clnicos, para conduzir auditorias.
(b)
O patrocinador deve assegurar que os auditores sejam qualificados por treinamento e

experincia para conduzir as auditorias adequadamente. As qualificaes do auditor devem
ser documentadas.
5.19.3 Procedimentos de Auditoria

(a)
O auditor deve assegurar-se de que a auditoria dos estudos/sistemas clnicos seja conduzida
de acordo com os procedimentos escritos do patrocinador a respeito do seu objeto, como
realiz-la, com qual frequncia, bem como a forma e o contedo dos relatrios de auditoria.
(b)
O plano de auditoria do patrocinador e os procedimentos para a realizao de uma trilha de

auditoria deve ser norteado pela importncia do estudo para as submisses s autoridades
regulatrias, o nmero de pacientes no estudo, o tipo e a complexidade do estudo, o grau de
risco para os sujeitos de pesquisa e quaisquer outros problemas identificados.
(c)
As observaes e os achados dos auditores devem ser documentados.
(d)
Para preservar a independncia e o valor da funo da auditoria, as autoridades regulatrias

no devem solicitar os relatrios de auditoria rotineiramente. As autoridades regulatrias
podem procurar acessar um relatrio de auditoria de acordo com cada caso, quando
presente uma no adeso sria GCP, ou no curso dos procedimentos legais.
(e)
Quando requerido por lei ou regulamento aplicvel, o patrocinador deve fornecer um relatrio
de auditoria.
5.20
No adeso
5.20.1 A no adeso ao protocolo, aos POPs, GCP e/ou s exigncias regulatrias pelo
investigador/instituio ou pelos membros da equipe do patrocinador deve ensejar uma ao
imediata do patrocinador, no sentido de garantir o cumprimento dessas regras.
5.20.2 Se a monitoria e/ou a auditoria identificar descumprimento srio e/ou persistente das regras
por parte do investigador/instituio, o patrocinador deve encerrar sua participao no
estudo. Quando a participao do investigador/instituio encerrada pela no adeso s
regras, o patrocinador deve notificar imediatamente as autoridades regulatrias.
5.21
Encerramento Prematuro ou Suspenso do Estudo

Se o estudo suspenso ou encerrado prematuramente, o patrocinador deve informar
imediatamente os investigadores/instituies e as autoridades regulatrias. As razes para o
encerramento ou suspenso devem ser explicadas. O CEP/IEC deve ser informado pelo
patrocinador ou pelo investigador/instituio, como especificado pelas exigncias regulatrias
aplicveis.
5.22
Relatrios de Estudo Clnico

Independente do estudo ter sido concludo ou encerrado prematuramente, o patrocinador
deve garantir que os relatrios de estudo clnico sejam preparados e fornecidos s agncias
33
regulatrias de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis. O patrocinador deve

garantir tambm que os relatrios de estudo clnico sobre aplicaes comerciais estejam
adequados aos padres do Manual para Estrutura e Contedo de Relatrios de Estudos
Clnicos da ICH. (NOTA: O Manual para Estrutura e Contedo de Relatrios de Estudos
Clnicos da ICH especifica que relatrios de estudo resumidos so aceitveis em certos
casos.)
5.23
Estudo Multicntricos
Para os estudos multicntricos, o patrocinador deve garantir que:
5.23.1 Todos os investigadores conduzam o estudo em restrito cumprimento ao protocolo aceito

pelo patrocinador e, se requerido, pelas autoridades regulatrias e com aprovao/parecer
favorvel do CEP/IEC.
5.23.2 As CRFs sejam elaboradas para coletar os dados necessrios em todos os centros do
estudo multicntrico. Para os investigadores que estejam coletando dados adicionais, CRFs
suplementares, elaboradas para a coleta de dados adicionais, tambm devem ser fornecidas.
5.23.3 As responsabilidades dos investigadores coordenadores e de outros investigadores
participantes sejam documentadas antes do incio do estudo.
5.23.4 Todos os investigadores sejam orientados a seguir o protocolo, cumprir um conjunto uniforme
de padres na avaliao dos achados clnicos e laboratoriais e no preenchimento das CRFs.
5.23.5 A comunicao entre os investigadores seja facilitada.
6.
Protocolo de Estudo Clnico e Emendas ao Protocolo

O contedo do protocolo de estudo deve, geralmente, incluir os seguintes tpicos. Entretanto,
as informaes especficas do centro devem ser fornecidas em pginas separadas do
protocolo ou em um contrato separado. Algumas das informaes listadas abaixo podem
estar contidas em outros documentos referidos no protocolo, como a Brochura do
Investigador.
6.1
Informaes Gerais
6.1.1 Ttulo do Protocolo, nmero de identificao do protocolo e data. Quaisquer emendas

tambm devem ter um nmero de identificao e data.
6.1.2 Nome e endereo do patrocinador e do monitor (se diferente do patrocinador).
6.1.3 Nome e ttulo das pessoas autorizadas pelo patrocinador a assinar o protocolo e as emendas
ao protocolo.
6.1.4 Nome, ttulo, endereo e telefones do mdico (ou dentista, quando apropriado) especialista
do patrocinador.
34
6.1.5 Nome e ttulo dos investigadores responsveis pela conduo do estudo e o endereo e
telefones dos centros de pesquisa.
6.1.6 Nome, ttulo, endereo e telefones do mdico (ou odontologista, quando apropriado)
qualificado (se no for o prprio investigador) responsvel por todas as decises mdicas (ou
odontolgicas) relativas ao estudo.
6.1.7 Nomes e endereos dos laboratrios clnicos e de outros departamentos mdicos e/ou
tcnicos e/ou instituies envolvidas no estudo.
6.2
Informaes de Base
6.2.1 Nome e descrio dos produtos sob investigao

6.2.2 Um resumo dos achados de estudos clnicos e de estudos no clnicos que tm,
potencialmente, significado clnico relevantes para o estudo.
6.2.3 Resumos dos riscos e benefcios potenciais e conhecidos para seres humanos.
6.2.4 Descrio e justificativa para a via de administrao, dosagem, regime de dosagem e
perodos de tratamento.
6.2.5 Uma declarao de que o estudo ser conduzido de acordo com o protocolo, a GCP e as
6.2.6 Descrio da populao a ser estudada.
6.2.7 Referncias bibliografia e aos dados relevantes que embasam o estudo.
6.3
Objetivos e Finalidade do Estudo

Uma descrio detalhada dos objetivos e da finalidade do estudo.
6.4
Desenho do Estudo
A integridade cientfica do estudo e a credibilidade dos dados do estudo dependem
substancialmente do desenho do estudo. Uma descrio do desenho do estudo deve incluir:
6.4.1 Uma declarao especfica dos endpoints primrios e secundrios, se existirem, a serem
medidos durante o estudo.
6.4.2
Uma descrio do tipo/desenho do estudo a ser conduzido (ex: duplo-cego, controlado por
placebo, de grupo paralelo), um diagrama esquemtico do desenho do estudo,
procedimentos e estgios.
35
6.4.3 Uma descrio das medidas utilizadas para minimizar/evitar escolhas tendenciosas,
incluindo:
(a)
Randomizao
(b)
Carter cego
6.4.4
Uma descrio dos tratamentos do estudo, da dosagem e do regime da dosagem dos

produtos sob investigao. Tambm inclui uma descrio da forma da dosagem,
empacotamento e rotulagem dos produtos sob investigao.
6.4.5
A durao esperada da participao de um paciente e a descrio da sequncia e da

durao de todos os perodos do estudo, incluindo o acompanhamento, se houver.
6.4.6
Uma descrio das regras para interrupoou critrios de descontinuaopara pacientes,

partes do estudo ou para o estudo como um todo.
6.4.7
Procedimentos de contagem de produtos sob investigao, incluindo placebos e

comparadores, se houver.
6.4.8 Manuteno dos cdigos de randomizao do tratamento do estudo e procedimentos para

quebra dos cdigos.
6.4.9
Identificao de qualquer dado a ser registrado diretamente nas CRFs (isto , sem prvio
registro escrito ou eletrnico) e de qualquer dado a ser considerado como fonte.
6.5
Seleo e Retirada dos Pacientes
6.5.1 Critrios de incluso de pacientes

6.5.2 Critrios de excluso de pacientes
6.5.3
Critrios para de retirada de pacientes (isto , encerramento do tratamento com o produto

sob investigao/tratamento do estudo) e procedimentos, especificando:
(a)
quando e como retirar pacientes do estudo/tratamento com o produto sob investigao
(b)
o tipo e o momento de coleta de dados de pacientes retirados do estudo
(c)
se e como os pacientes devem ser substitudos
(d)
o acompanhamento para pacientes retirados do tratamento com o produto sob

investigao/tratamento do estudo.
6.6
Tratamento dos Pacientes
6.6.1
Os tratamentos a serem administrados, incluindo os nomes de todos os produtos, doses,

calendrio de doses, via/modo de administrao e perodos de tratamento, incluindo
perodos de acompanhamento de pacientes para cada tratamento com o produto sob
investigao / grupo de tratamento do estudo / brao de tratamento.
6.6.2
Medicamentos/tratamentos permitidos (incluindo medicamentos de resgate) e no permitidos

antes e/ou durante o estudo.
36
6.6.3 Procedimentos para monitorar o cumprimento das regras pelo paciente.
6.7
Avaliaes de Eficcia
6.7.1 Especificao dos parmetros de eficcia

6.7.2 Mtodos e momentos para avaliar, registrar e analisar a eficcia dos parmetros.
6.8
Avaliaes de Segurana
6.8.1 Especificao dos parmetros de segurana.

6.8.2 Mtodos e momentos para avaliar, registrar e analisar os parmetros de segurana.
6.8.3 Procedimentos para enviar relatrios e para registrar e relatar eventos adversos e doenas
intercorrentes.
6.8.4
O tipo e a durao do acompanhamento de pacientes aps a ocorrncia de eventos

adversos.
6.9
Estatstica
6.9.1 Uma descrio dos mtodos estatsticos a serem empregados, incluindo quaisquer anlises
intermedirias planejadas.
6.9.2 O nmero planejado de pacientes a serem includos. Em estudos multicntricos, o nmero de
pacientes a serem includos em cada centro de pesquisa deve ser especificado. A razo para
a escolha do tamanho da amostra, incluindo os reflexos sobre a (ou o clculo da) potncia do
estudo e sua justificativa clnica deve ser explicada.
6.9.3 O nvel de significncia a ser utilizado.
6.9.4 Critrios para o encerramento do estudo.
6.9.5 Procedimento para a contabilidade dos dados ausentes, no utilizados ou falsos.
6.9.6 Procedimentos para relatar quaisquer desvios ao plano estatstico original (quaisquer desvios
do plano estatstico original devem estar descritos e justificados no protocolo e/ou no relatrio
final, como apropriado).
6.9.7 A seleo dos pacientes a serem includos nas anlises (ex: todos os pacientes
randomizados, todos os tratados, todos os elegveis e todos os passveis de avaliao).
6.10
Acesso Direto aos Dados/Documentos Fonte

O patrocinador deve garantir que esteja especificado no protocolo, ou em outro acordo
escrito, que o investigador/instituio permitir a monitoria, auditoria, a anlise do CEP/IEC e
37
as inspees regulatrias relacionadas ao estudo, por meio do acesso direto aos

dados/documentos fonte.
6.11
Controle de Qualidade e Garantia de Qualidade
6.12
tica
Descrio das questes ticas relacionadas ao estudo.
6.13
Manuseio de Dados e Armazenamento de Registros
6.14
Financiamento e Seguro
Financiamento e seguro, se no tratados em contratos separados.
6.15
Poltica de Publicao
Poltica de publicao, se no tratada em contrato separado.
6.16
Suplementos
(NOTA: J que o protocolo e o relatrio do estudo esto intimamente ligados, informaes adicionais
relevantes podem ser encontradas no Manual para Estrutura e Contedo de Relatrios de
Estudos Clnicos da ICH).
7.
7.1
Introduo
A Brochura do Investigador (IB) uma compilao de dados clnicos e no clnicos sobre o(s)
produto(s) sob investigao relevantes ao estudo do(s) produto(s) em seres humanos. Sua
finalidade fornecer aos investigadores e outros envolvidos no estudo informaes, para
facilitar seu entendimento e sua concordncia com muitas caractersticas chave do protocolo,
como: dose, intervalo/frequncia da dosagem, mtodos de administrao e procedimentos de
monitoramento de segurana. A IB tambm fornece esclarecimentos para embasar o
gerenciamento clnico dos sujeitos de pesquisa durante o estudo clnico. As informaes
devem ser apresentadas de maneira concisa, simples, objetiva, equilibrada e no
promocional que possibilite que o clnico ou o potencial investigador as entenda e elabore
uma avaliao de risco-benefcio prpria e no tendenciosa sobre a convenincia do estudo
proposto. Por esse motivo, um profissional mdico qualificado deve participar da edio de
uma Brochura do Investigador, mas seu contedo deve ser aprovado pelas disciplinas que
geraram os dados descritos.
Este manual descreve o contedo mnimo de informao que deve constar numa IB e
apresenta sugestes para a sua estrutura. Espera-se que o tipo e a extenso das
informaes disponveis variem de acordo com o estgio de desenvolvimento do produto sob
investigao. Se o produto sob investigao comercializado e a sua farmacologia bem
compreendida pelos profissionais da rea mdica, uma IB extensa torna-se desnecessria.
38
Quando permitido pelas autoridades regulatrias, uma brochura sobre as informaes

bsicas do produto, a bula ou a rotulagem podem ser alternativas apropriadas, contanto que
inclua informaes atualizadas, compreensveis e detalhadas sobre todos os aspectos do
produto sob investigao que possam ser importantes para o investigador. Se um produto
comercializado est sendo estudado para um novo uso (ex: uma nova indicao), uma IB
especfica para esse novo uso deve ser elaborada. A IB deve ser analisada pelo menos
anualmente e revisada de acordo com os procedimentos escritos do patrocinador, conforme
necessrio. Uma reviso mais frequente pode ser apropriada, dependendo do estgio de
desenvolvimento e das novas informaes relevantes que tiverem sido geradas. Entretanto,
de acordo com as Boas Prticas Clnicas, novas informaes podem ser to importantes que
devam ser comunicadas aos investigadores e, possivelmente, ao Comit de tica em
Pesquisa (CEP)/Comit de tica independente e/ou autoridades regulatrias antes de serem
includas em uma IB revisada.
Geralmente, o patrocinador responsvel por assegurar que uma IB atualizada seja
disponibilizada aos investigadores e estes so responsveis por fornecer a IB atualizada aos
respectivos CEPs/IECs. Nos casos de estudos patrocinados por investigadores, o
patrocinador-investigador deve determinar se a brochura est disponvel para o fabricante
comercial. Se o produto sob investigao fornecido pelo patrocinador-investigador, ele deve
fornecer as informaes necessrias para a equipe do estudo. Em casos nos quais a
elaborao formal da IB impraticvel, o patrocinador-investigador deve incluir no protocolo
uma seo expandida de informaes de base que contenha as informaes vigentes
mnimas descritas neste manual.
7.2
Consideraes Gerais
A Brochura do Investigador deve conter:
7.2.1 Pgina de Ttulo

Inclui o nome do patrocinador, a identidade de cada produto sob investigao (isto , nmero
da pesquisa, nome genrico qumico ou aprovado e nome(s) comercial(is) se legalmente
permitido e desejado pelo patrocinador) e a data de liberao. Sugere-se tambm que o
nmero da edio e uma referncia ao nmero e a data da edio que est sendo substituda
sejam fornecidos. H um modelo no Apndice 1.
7.2.2 Declarao de Confidencialidade
O patrocinador pode querer incluir uma declarao instruindo o investigador/destinatrios a
tratar a Brochura do Investigador como um documento confidencial a ser utilizado somente
pelo investigador, pela sua equipe e pelo CEP/IEC.
7.3
Contedo da Brochura do Investigador

A Brochura deve conter as seguintes sees, cada uma com referncias bibliogrficas
quando apropriado:
7.3.1 ndice
39
Um exemplo de ndice dado no Apndice 2.

7.3.2 Resumo
Deve ser feito um breve resumo (com at duas pginas, de preferncia), ressaltando as
informaes
fsicas,
qumicas,
farmacuticas,
farmacolgicas,
toxicolgicas,
farmacocinticas, metablicas e clnicas significativas disponveis, que sejam relevantes ao

estgio/grau de desenvolvimento clnico do produto sob investigao.
7.3.3 Introduo
Uma breve declarao introdutria contendo o nome qumico (mais o genrico e o(s)
comercial(is) quando aprovado) do(s) produto(s) sob investigao, todos os ingredientes
ativos, a classe farmacolgica e sua posio esperada dentro da classe (ex: vantagens), a
justificativa para a realizao da pesquisa com o(s) produto(s) sob investigao, e a(s)
indicao(es) profilticas, teraputicas ou de diagnstico antecipadas. Finalmente, a
declarao introdutria deve fornecer as diretrizes gerais a serem seguidas na avaliao do
produto sob investigao.
7.3.4 Propriedades Fsicas, Qumicas e Farmacuticas e Formulao
Devem ser fornecidos ao investigador uma descrio das substncias fornecidas (incluindo
as frmulas qumicas e/ou estruturais) e um breve sumrio das propriedades fsicas,
qumicas e farmacuticas relevantes.
Para permitir que medidas seguras sejam tomadas durante o estudo, deve ser fornecida, se
clinicamente relevante, uma descrio das formulaes a serem utilizadas, incluindo os
excipientes.
Quaisquer semelhanas estruturais a outros compostos conhecidos devem ser mencionadas.
7.3.5 Estudos no clnicos
Introduo:
Os resultados de todos os estudos relevantes de farmacologia, toxicologia, farmacocintica e
de metabolismo do produto sob investigao devem ser fornecidos de forma resumida. Esse
resumo deve indicar a metodologia utilizada, os resultados e a discusso sobre a relevncia
dos achados na terapia investigada e os possveis efeitos desfavorveis e no intencionais
em seres humanos.
As
informaes
fornecidas
podem
incluir
seguinte,
se
apropriado,
se
conhecidas/disponveis:
Espcies testadas.
Nmero e sexo dos animais em cada grupo.
Unidades de dosagem (ex: miligrama/quilograma (mg/kg)).
Intervalo entre as doses.
Via de administrao.
Durao da dosagem.
Informaes sobre a distribuio sistmica.
Durao do acompanhamento ps-exposio.

40
Resultados, incluindo os seguintes aspectos:
- Natureza e frequncia dos efeitos farmacolgicos ou txicos

- Severidade ou intensidade dos efeitos farmacolgicos ou txicos
- Tempo para o incio dos efeitos
- Reversibilidade dos efeitos
- Durao dos efeitos
- Resposta da dose
Tabelas/listagens devem ser utilizadas sempre que possvel para tornar mais clara a
apresentao.
As sees a seguir devem discutir os achados mais importantes dos estudos, incluindo a
resposta dose de efeitos observados, a relevncia para seres humanos e quaisquer
aspectos a serem estudados em seres humanos. Se aplicvel, os achados de dosagens
eficazes e no txicas na mesma espcie animal devem ser comparados (isto , o ndice
teraputico deve ser discutido). A relevncia dessa informao para a dosagem em seres
humanos deve ser citada. Sempre que possvel, devem ser feitas, preferencialmente,
comparaes em termos de concentraes sricas/teciduais, ao invs de comparaes com
base em mg/kg.
a) Farmacologia no clnica
Deve ser includo um resumo dos aspectos farmacolgicos do produto sob investigao e,
quando apropriado, de seus metablitos significativos estudados em animais. Esse resumo
deve incorporar estudos que avaliem a atividade teraputica potencial (ex: modelos de
eficcia, ligao a receptores e especificidade), assim como aqueles que avaliem a
segurana (ex: estudos especiais para avaliar as outras aes farmacolgicas alm dos
efeitos teraputicos pretendidos).
b) Farmacocintica e Metabolismo do Produto em Animais
Um resumo das transformaes farmacocinticas e biolgicas e da administrao do produto
sob investigao em todas as espcies estudadas deve ser elaborado. A discusso sobre os
achados deve considerar a absoro, o local e biodisponibilidade sistmica do produto sob
investigao, seus metablitos e sua relao com os achados farmacolgicos e toxicolgicos
em espcies animais.
c) Toxicologia
Um resumo dos efeitos toxicolgicos encontrados em estudos relevantes conduzidos em
diferentes espcies de animais devem ser descritos atravs dos seguintes tpicos, quando
apropriado:
-
Dose nica
Dose repetida
Carcinogenicidade
Estudos especiais (ex: irritao e sensibilidade)
Toxicidade reprodutiva
41
Genotoxicidade (mutagenicidade)
7.3.6 Efeitos em Humanos

Introduo:
Uma discusso abrangente sobre os efeitos conhecidos dos produtos sob investigao em
seres
humanos deve ser realizada,
incluindo informaes sobre farmacocintica,
metabolismo, farmacodinmica, resposta dose, segurana, eficcia e outras atividades

farmacolgicas. Quando possvel, um resumo de cada estudo clnico concludo deve ser
elaborado. Tambm devem ser providenciadas informaes a respeito dos resultados de
quaisquer usos dos produtos sob investigao no relacionados a estudos clnicos, como,
por exemplo, a experincia durante sua comercializao.
a) Farmacocintica e Metabolismo em Seres Humanos
-
Um resumo das informaes sobre a farmacocintica dos produtos sob investigao deve ser
elaborado, incluindo o seguinte, se disponvel:
Farmacocintica (incluindo metabolismo, se apropriado, absoro, ligao s protenas

plasmticas, distribuio e eliminao).
Biodisponibilidade do produto sob investigao (absoluta, quando possvel e/ou relativa)

utilizando-se uma forma de dosagem de referncia.
Subgrupos de populao (ex: gnero, idade e funes orgnicas comprometidas).
Interaes (ex: interaes produto-produto e efeitos da alimentao).
Outros dados farmacocinticos (ex: resultados de estudos populacionais realizados dentro de

estudos clnicos)
b) Segurana e Eficcia
Deve ser elaborado um resumo das informaes sobre o produto sob investigao, a
segurana do produto (incluindo metablitos, quando apropriado), farmacodinmica, eficcia
e resposta s doses obtida a partir de estudos anteriores em humanos (voluntrios sadios
e/ou pacientes). As implicaes dessas informaes devem ser discutidas. Quando existirem
vrios estudos concludos sobre o produto, a elaborao de resumos sobre a segurana e
eficcia considerando-se mltiplos estudos por indicaes em subgrupos pode fornecer uma
clara apresentao dos dados. Tabelas resumindo as reaes adversas droga para todos
os estudos clnicos (incluindo todas as indicaes estudadas) sero teis. Diferenas
importantes nos eventos/incidncias de reao adversa droga entre as indicaes ou
subgrupos devem ser discutidas.
A IB deve fornecer uma descrio dos possveis riscos e reaes adversas droga previstas
com base em experincias anteriores com o produto sob investigao e outros produtos
relacionados. Uma descrio das precaues necessrias ou da monitoria a ser realizada
como parte do uso dos produtos sob investigao tambm deve ser elaborada.
c) Experincia de Comercializao
42
A IB deve identificar os pases nos quais o produto sob investigao foi comercializado ou
aprovado. Qualquer informao significativa proveniente do uso comercial deve ser resumida
(ex: formulaes, dosagens, vias de administrao e reaes adversas ao produto). A IB
deve tambm identificar todos os pases nos quais o produto sob investigao no recebeu
aprovao/licena
para
comercializao
ou
nos
quais
aprovao/licena
foi
retirada/cassada.
7.3.7 Resumo dos Dados e Orientao para o Investigador
Esta seo deve fornecer uma discusso global a respeito dos dados clnicos e no clnicos
e deve resumir as informaes provenientes de diversas fontes sobre diferentes aspectos
dos produtos sob investigao, sempre que possvel. Dessa forma, o investigador poder
receber interpretaes informativas de dados disponveis, alm de uma avaliao das
implicaes dessas informaes para estudos clnicos futuros.
Quando apropriado, os relatrios publicados sobre produtos relacionados com o produto sob
investigao devem ser discutidos. Essa discusso pode ajudar o investigador a prever
reaes adversas droga ou outros problemas nos estudos clnicos.
O objetivo geral desta seo possibilitar ao investigador um entendimento claro dos
possveis riscos e reaes adversas alm dos testes especficos, observaes e
precaues que possam ser necessrias para um estudo clnico. Esse entendimento
deve ser baseado em informaes fsicas, qumicas, farmacuticas, farmacolgicas,
toxicolgicas e clnicas disponveis a respeito dos produtos sob investigao.
Orientaes sobre o reconhecimento e tratamento de possveis superdosagens e
reaes adversas droga baseadas em experincias anteriores com seres humanos e
na farmacologia do produto sob investigao tambm devem ser fornecidas ao
investigador clnico.
7.4
Apndice 1:
Pgina de Ttulo da Brochura do Investigador (exemplo)
NOME DO PATROCINADOR
Produto:
Nmero da pesquisa:
Nomes: Qumicos, Genricos (se aprovado)
Comerciais (se legalmente permitido e desejado pelo patrocinador)
Nmero da edio:
Data de liberao:
Nmero da edio substituda:
43
Data:
7.5
Apndice 2:
ndice da Brochura do Investigador (exemplo)
Declarao de Confidencialidade (opcional)
Pgina de Assinaturas (opcional)
1.
ndice
2.
Resumo
3.
Introduo
4.
Propriedades Fsicas, Qumicas e Farmacuticas e Formulao
5.
Estudos No Clnicos
5.1
Farmacologia No Clnica
5.2
Farmacocintica e Metabolismo do Produto em Animais
5.3
Toxicologia
6.
Efeitos em Humanos
6.1
Farmacocintica e Metabolismo do Produto em Seres Humanos
6.2
Segurana e Eficcia
6.3
Experincia Comercial
7.
Resumo dos Dados e Orientaes ao Investigador

NB:
Referncias sobre:
1. Publicaes
2. Relatrios
Essas referncias devem ser encontradas no final de cada captulo.

Apndices (se houver)
8.
Documentos Essenciais para a Conduo de um Estudo Clnico

8.1
Introduo
Documentos essenciais so aqueles que individualmente permitem a avaliao da conduo

de um estudo e da qualidade dos dados produzidos. Esses documentos servem para
44
demonstrar a adeso do investigador, do patrocinador e do monitor s Boas Prticas Clnicas

(GCP) e s exigncias regulatrias aplicveis.
Os Documentos Essenciais tambm so necessrios para outras importantes finalidades. O
adequado preenchimento dos documentos essenciais nos centros de pesquisa do
investigador/instituio e nas instalaes do patrocinador pode contribuir amplamente para o
bom gerenciamento do um estudo pelo investigador, pelo patrocinador e pelo monitor. Esses
documentos tambm so aqueles geralmente analisados pela funo independente de
auditoria do patrocinador e inspecionados pelas autoridades regulatrias como parte do
processo de validao da conduo do estudo e da integridade dos dados coletados.
Uma lista mnima de documentos essenciais encontra-se na tabela abaixo. Os diversos
documentos esto agrupados em trs sees de acordo com os estgios do estudo nos
quais eles normalmente so gerados: (1) antes do incio da fase clnica do estudo; (2)
durante a conduo clnica do estudo e (3) aps a concluso ou encerramento do estudo.
dada a descrio da finalidade de cada documento e do local onde cada um deles deve ser
encontrado, se nos arquivos do investigador/instituio, no do patrocinador ou em ambos. A
combinao de alguns documentos aceitvel, desde que seja possvel identificar os
elementos individuais.
Os Arquivos Principais devem ser definidos no incio do estudo, tanto nos centros de
pesquisa como nas instalaes do investigador. Uma concluso final do estudo s poder
ser elaborada quando o monitor analisar os arquivos do investigador/instituio e do
patrocinador e confirmar que todos os documentos necessrios esto nos arquivos
apropriados.
Alguns ou todos os documentos listados nesse manual devem estar disponveis para
auditoria pelo patrocinador e inspeo pelas autoridades regulatrias.
Localizados nos
arquivos do
Pesquisador
/ Instituio
Patrocinad
or
Brochura do Pesquisador
Documentar que informaes

cientficas relevantes e atuais sobre o
produto investigado foram fornecidas
ao pesquisador
Protocolo e emendas assinados (se

houver), e modelo de ficha clnica
(CRF)
Documentar o acordo entre

pesquisador e patrocinador sobre o
protocolo/emendas e a ficha clnica
Ttulo do Documento
Objetivo
8.2.1
8.2.2
45
8.2.3
Informaes dadas ao sujeito da

pesquisa
- Termo de consentimento livre e
esclarecido (incluindo todas as
tradues aplicveis)
- Quaisquer outras informaes
escritas
- Publicidade para recrutamento do
sujeito de pesquisa (se utilizada)
8.2.4
Aspectos financeiros do estudo

clnico
8.2.5
Declarao de seguro (quando

exigida)
8.2.6
8.2.7
8.2.8
8.2.9
8.2.10
8.2.11
Contrato assinado entre as partes

envolvidas, ex. :
-Investigador/ Instituio e
Patrocinador
-Investigador/ Instituio e ORPC
-Patrocinador e ORPC
-Pesquisador/ Instituio e
autoridade(s) (quando necessro)
Opinio favorvel datada e
documentada do CEI/CEP dos
seguintes itens:
- Protocolo e quaisquer emendas CRF (se aplicvel)
-Termo de consentimento livre e
esclarecido
-Quaisquer outras informaes
escritas a serem fornecidas ao(s)
sujeito(s) -Publicidade para
recrutamento de sujeitos (se usado)
-Indenizao ao sujeito (se houver)
- Quaisquer outros documentos com
aprovao/parecer favorvel
Composio do Comit de tica
Independente/Comit de tica em
Pesquisa
Autorizao/ Aprovao/ Notificao
de Protocolo das autoridades
regulatrias (quando exigido)
Curriculum vitae e/ ou outros
documentos relevantes que
evidenciem as qualificaes do(s)
investigador(es) e subinvestigador
(es)
Valores normais/ mdia(s) para
procedimento(s) e/ ou exame(s)
mdicos/ laboratoriais/ tcnicos
includos no protocolo
-Documentar o consentimento livre e

esclarecido
-Documentar que os sujeitos de
pesquisa receberam informaes
apropriadas por escrito (contedo e
linguagem) para confirmar sua
capacidade de fornecer o
consentimento plenamente livre e
esclarecido
-Documentar que os procedimentos
de recrutamento so apropriadas e no
coercitivas
Documentar o contrato financeiro entre
o pesquisador/instituio e o
patrocinador para o estudo clnico
Documentar que haver
disponibilidade de indenizao ao(s)
sujeito(s) de pesquisa que sofrer algum
dano relacionado ao estudo
XXX
XXX
XXXX
XXXX
Documentar que o estudo clnico foi

sujeito reviso do CEI/CEP e
recebeu aprovao/parecer favorvel.
Identificar o nmero da verso e a data
do(s) documento(s)
Documentar que o CEI/CEP est

constitudo de acordo com as BPC
X
(quando
exigido)
Documentar que foi obtida a

autorizao/aprovao/notificao
apropriada, emitida por parte das
autoridades regulatrias antes do incio
do estudo clnico, em cumprimento das
exigncias aplicveis
X (quando
exigido)
X
(quando
exigido)
Documentar as qualificaes e a
elegibilidade para conduzir o ensaio
clnico e/ou fazer a superviso mdica
dos sujeitos de pesquisa
Documentar valores normais e/ou

mdias dos exames
Documentar acordos
46
8.2.12
Procedimentos/Exames mdicos/
laboratoriais/tcnicos
-Certificao ou
-Credenciado ou
-Controle de qualidade estabelecido
e/ ou avaliao externa de
qualidade
-Outra validao (quando exigido)
8.2.13
Modelo da etiqueta afixada no

recipiente do produto em
investigao
8.2.14
Instrues sobre o manuseio do(s)

produto(s) sob investigao e
materiais relativos ao estudo clnico
(se no includos no protocolo ou na
brochura do Pesquisador)
Documentar a competncia do
estabelecimento para realizar o(s)
exame(s) exigido(s) e confirmar a
confiabilidade dos resultados
Documentar o cumprimento das

normas aplicveis de rotulagem e
adequao das instrues fornecidas
aos sujeitos de pesquisa
Documentar as instrues necessrias
para garantir o armazenamento, a
embalagem, a dispensao e a
disposio apropriada dos produtos
sob investigao e dos materiais
relativos ao estudo clnico
8.2.15
Registros de envio de produto(s)

sob investigao e materiais
relativos ao estudo clnico
Documentar datas de envio, nmeros

de lotes e mtodo de envio de
produto(s) sob investigao e materiais
relativos ao estudo clnico para permitir
o acompanhamento da localizao do
lote do produto, a anlise das
condies de transporte e a
responsabilizao
8.2.16
Certificado(s) de anlise de
produto(s) sob investigao
enviado(s)
Documentar a identidade, pureza e

concentrao dos produtos sob
investigao a serem usados no
estudo clnico
Procedimentos de decodificao
para estudos clnicos cegos
Documentar como, no caso de

emergncia, o cdigo da identidade do
produto sob investigao cega pode
ser aberto sem quebrar o cegamento
para o tratamento dos demais sujeitos
8.2.18
Lista principal de randomizao
Documentar o mtodo de
randomizao da populao do estudo
clnico
8.2.19
Relatrio de monitoria pr-estudo
8.2.20
Relatrio de monitoramento de
incio do ensaio clnico
8.2.17
Documentar que o centro adequado

para a conduo do estudo
Documentar que os procedimentos do
ensaio clnico foram revistos com o
pesquisador e com sua equipe de
estudo
X (quando
exigido)
X
(terceiro
s, se
aplicvel
)
X
(terceiro
s, se
aplicvel
)
X
8.3 Durante a Conduo Clnica do Estudo Clnico

Alm de ter em arquivo os documentos acima mencionados, os seguintes devem ser acrescidos aos arquivos
durante o ensaio clnico, como prova de que todas as novas informaes relevantes so documentadas
medida que se tornam disponveis.
Ttulo do Documento
Objetivo
Localizado
no Arquivo
do
Localizado no
Arquivo do
Pesquisador
/ Instituio
Patrocinador
47
Documentar que o investigador

recebeu em tempo oportuno as
informaes relevantes medida
que foram disponibilizadas
Documentar revises desses

documentos relacionados ao
estudo clnico que entram em
vigor durante o estudo
Documentar que as emendas

e/ou reviso(es) foram sujeitas
reviso do CEI/CEP e receberam
aprovao/parecer favorvel.
Identificar o nmero da verso e
a data do(s) documento(s)
Documentar o cumprimento das

exigncias regulatrias aplicveis
X (quando
exigido)
8.3.5
Curriculum vitae de novo(s)

investigador(es) e/ ou
subinvestigador(es)
Documentar as qualificaes e a
elegibilidade para conduzir o
ensaio clnico e/ou fazer a
superviso mdica dos sujeitos
de pesquisa
8.3.6
Atualizaes de valores normais/

mdia(s) para procedimento(s) e/ ou
exame(s) mdicos/ laboratoriais/
tcnicos includos no protocolo
Documentar valores normais e/ou

mdias revistos durante o estudo
clnico
8.3.7
Atualizaes de valores normais para

procedimentos/ exames mdicos/
laboratoriais/ tcnicos
- Certificao ou
- Registro ou
- Avaliao do controle de qualidade
estabelecido e/ ou qualidade externa
- Outra validao (quando exigido)
Documentar que os testes

permanecem adequados durante
todo o perodo do estudo clnico
X (quando
exigido)
8.3.8
Documentao de envio de produto(s)

sob investigao e materiais relativos
ao estudo clnico
Consulte 8.2.15
8.3.9
Certificado(s) de anlise para novos

lotes de produto(s) sob investigao
Consulte 8.2.16
8.3.10
Relatrios de visitas de monitoria
Documentar as visitas do monitor

no centro onde o estudo
conduzido e seus relatrios
8.3.1
8.3.2
8.3.3
8.3.4
Atualizaes da Brochura do
Investigador
Quaisquer revises de:
- Protocolo/ emenda(s) e CRF
-Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (incluindo todas as
tradues aplicveis)
escritas fornecidas aos sujeitos
- Publicidade para recrutamento de
sujeitos (se usado)
Aprovao/parecer favorvel, datada e
documentada do CEI/CEP dos
seguintes itens:
- Emenda(s) ao protocolo
- Reviso(es) do(s) Termo de
consentimento livre e esclarecido
escritas a serem fornecidas ao(s)
sujeito(s) de pesquisa
- Publicidade para recrutamento de
sujeitos (se usado)
- Quaisquer outros documentos com
aprovao/parecer favorvel
- Reviso contnua do estudo clnico
(quando exigido)
Autorizao/ Aprovao/ Notificao
emitidas por pelas autoridades
regulatrias (quando exigido) para:
- Emenda(s) ao protocolo e outros
documentos
48
8.3.11
Comunicaes relevantes alm das

visitas ao local
-cartas
-apontamentos de reunies
-apontamentos de telefonemas
8.3.12
Termos de consentimento livre e

esclarecido assinados
8.3.13
Documentos fonte
8.3.14
Formulrios de relato de caso (CRFs)

preenchidos, assinados e datados
8.3.15
Documentao de correes nos CRFs
8.3.16
Notificao pelo pesquisador de

origem ao patrocinador sobre eventos
adversos graves e relatrios afins
8.3.17
Notificao por parte do patrocinador

e/ ou pesquisador, quando aplicvel,
s autoridades regulatrias e CEI/ CEP
sobre reaes adversas inesperadas a
medicamentos e outras informaes
sobre segurana
8.3.18
Notificao por parte do patrocinador

aos pesquisadores de informaes
sobre segurana
8.3.19
Relatrios provisrios ou anuais ao

CEI/CEP e autoridades
8.3.20
Registro de seleo de sujeitos de

pesquisa
8.3.21
Lista de cdigos de identificao de

sujeitos de pesquisa
8.3.22
Registro de incluso do sujeito
Documentar quaisquer acordos

ou discusses significativas em
relao administrao do
estudo clnico, violaes ao
protocolo, conduo do estudo,
relatos de eventos adversos (EA)
Documentar que o consentimento
foi obtido em consonncia com as
BPC e o protocolo, e datado
antes da participao de cada
sujeito na pesquisa. Tambm
para documentar a permisso ao
acesso direto aos documentos
Documentar a existncia do
sujeito e substanciar a
integridade dos dados do estudo
clnico coletados. Incluir
documentos originais relativos ao
estudo, ao tratamento mdico e
histria do sujeito de pesquisa
Documentar que o pesquisador
ou membro autorizado da equipe
do pesquisador confirma as
observaes registradas
Documentar todas as
alteraes/adies ou correes
feitas ao CRF aps o registro dos
dados iniciais
Notificao por parte do
pesquisador de origem ao
patrocinador sobre eventos
adversos graves e relatrios afins
patrocinador e/ou pesquisador,
quando aplicvel, s autoridades
regulatrias e CEI/CEP sobre
reaes adversas inesperadas a
medicamentos e outras
informaes sobre segurana
patrocinador aos pesquisadores
de informaes sobre segurana
patrocinador aos pesquisadores
de informaes sobre segurana
Documentar a identificao de
sujeitos que participaram da
seleo pr-estudo
Documentar que o
pesquisador/instituio mantm
uma lista confidencial de nomes
de todos os sujeitos alocados a
nmeros de protocolos ao se
inscrever no estudo clnico.
Permitir ao
pesquisador/instituio revelar a
identidade de qualquer sujeito de
pesquisa
Documentar a incluso
cronolgica dos sujeitos por
nmero de protocolo clnico
X (cpia)
X (original)
X (cpia)
X (original)
X (quando
exigido)
X (quando
exigido)
X (quando
exigido)
49
8.3.23
Responsabilizao pelo(s) produto(s)

sob investigao no local
8.3.24
Folha de assinaturas
8.2.25
Registro de fluidos corporais/amostras

de tecido retidos (se houver)
Documentar que o(s) produto(s)

sob investigao foi (foram)
usado(s) de acordo com o
protocolo
Documentar as assinaturas e
rubricas de todas as pessoas
autorizadas a fazer entradas e/ou
correes nos CRFs
Documentar a localizao e a
identificao de amostras retidas,
caso os ensaios precisem ser
repetidos
8.4 Aps a concluso ou trmino do ensaio clnico
Ttulo do Documento
Objetivo
8.4.1
Responsabilizao do(s) produto(s)

sob investigao no local
8.4.2
Documentao da destruio de
produto(s) sob investigao
8.4.3
Lista completa de cdigos de

identificao dos sujeitos
8.4.4
Certificado de auditoria (se exigido)
8.4.5
Relatrio final de fechamento do

ensaio clnico
8.4.6
Documentao de alocao de
tratamento e decodificao
Documentar que o(s) produto(s)

sob investigao foi (foram)
usado(s) de acordo com o
protocolo. Documentar a contagem
final do(s) produto(s) sob
investigao recebido(s) no local,
dispensado(s) aos sujeitos,
devolvido(s) pelos sujeitos e
devolvido(s) ao patrocinador
Documentar a destruio de
produto(s) sob investigao no
utilizado, por parte do patrocinador
ou no local
Permitir a identificao de todos os
sujeitos envolvidos no ensaio
clnico, caso seja necessrio um
acompanhamento. A lista deve ser
mantida de forma confidencial e
por tempo acordado
Documentar que a auditoria foi
realizada (se exigido)
Documentar que todas as
atividades exigidas para o
fechamento do estudo clnico
foram concludas e que as cpias
dos documentos essenciais esto
mantidas nos arquivos apropriados
Devolvida ao patrocinador para
documentar qualquer
decodificao que possa ter
ocorrido
Localizado nos arquivos

do
Pesquisador Patrocinador
/ Instituio
X (se
destrudo no
local)
50
8.4.7
Relatrio final por parte do

pesquisador/ instituio ao CEI/ CEP
quando exigido, e quando aplicvel, s
autoridades regulatrias
Documentar a concluso do ensaio

clnico
Documentar os resultados e a
X (se
aplicvel)
interpretao do ensaio clnico
Aps a concluso ou trmino do estudo clnico, todos os documentos identificados nas sees 8.2 e 8.3
8.4.8
Relatrio de Estudo Clnico
devem ser arquivados juntamente com os seguintes itens:
51

Manual de Boas Práticas Clinicas

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Texto transcrito pela Invitare Pesquisa Clnica

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