Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
2 0 1 3;5 9(5):495506
Revista da
Artigo de reviso
Servico de Clnica Geral e Propedutica, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil
Diviso do Laboratrio Central - LIM03, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil
c Servico de Emergncias Clnicas, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil
d Servico de Imunologia, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil
b
r e s u m o
Histrico do artigo:
expressivo nos ltimos anos em todo o mundo. No Hospital das Clnicas da Faculdade de
nas solicitaces desse hormnio. No entanto, h controvrsias na literatura sobre a real uti-
Palavras-chave:
Vitamina D
Doencas cardiovasculares
e metanlises, cujo foco a relaco entre vitamina D e doencas ou condices clnicas, como
Cncer
Diabetes
Quedas
Reviso
os pontos controvertidos.
Recent years have witnessed a substantial increase in the number of seric determinations of
Vitamin D
Cardiovascular diseases
sidade de So Paulo that increase reached 700% over the last four years. Nevertheless there
Cancer
are many controversies on the literature about the role of vitamin D in conditions unrelated
Diabetes
to the musculoskeletal system. In this study the metabolism, sources and actions of vitamin
Falls
D on the body are reviewed. Observational studies, clinical trials, systematic reviews and
Review
metanalysis which focused on the relationship between the vitamin and conditions such as
cancer, cardiovascular disease, diabetes and falls were searched on the literature, analyzed
496
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
and discussed. Results are presented as quiz and answer, tables and a gure. The role of
vitamin D on the above-mentioned conditions is discussed, and the controversial issues
stressed.
2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.
Introduco
Contexto
Nomenclatura
Suprimentos de vitamina D
As principais formas de apresentaco biolgica da vitamina
D ou calciferol (grupo de substncias qumicas relacionadas
vitamina D) na natureza e no organismo humano esto apresentadas na tabela 1.
As necessidades de vitamina D so de 600 UI/dia para pessoas de 1-70 anos e de 800 UI/dia para pessoas acima de
70 anos, o que resulta em nveis sricos acima de 20 ng/mL,
desde que haja um nvel mnimo de exposico ao sol.
Os nveis sricos de vitamina D so inuenciados por
diversos fatores, como a obesidade, exposico solar, atividade
fsica, estado nutricional, pigmentaco da pele e medicaces.
Pacientes que sofreram cirurgia baritrica e indivduos com
insucincia renal crnica tm maior risco de apresentar decincia de vitamina D. Negros necessitam de 3-5 vezes mais
Colecalciferol ou vitamina
D3
Ergocalciferol ou vitamina
D2
Calcifediol ou calcidiol ou
25-hidroxivitamina-D3
ou 25(OH)D3
Calcitriol ou
1,25-diidroxivitamina-D3
ou 1,25(2OH)D3
Caracterstica
Presente em alimentos de origem
animal e em suplementaco
vitamnica
Presente no leo de fgado de
bacalhau e outros peixes (salmo,
cavala e arenque), alm de fontes
vegetais e cogumelos
Forma habitualmente dosada
no organismo humano; tem
meia-vida de 2 a 3 semanas
Forma ativa no organismo
humano; tem meia-vida de 4 horas
e pode ser dosada em condices
clnicas especcas
4001.000 UI/1colher de ch
(D3)
6001.000 UI/100 mL (D3)
100250 UI/100 mL (D3, D2)
300600 UI/100 mL (D3)
300 UI/100 mL (D3)
250 UI/100 mL (D3)
236 UI/100 mL (D3)
100 UI/100 mL (D2)
1.600 UI/100 mL (D2)
20 UI/unidade (D3,D2)
Metabolismo
A maior fonte de vitamina D est na epiderme. A vitamina D3
produzida na pele por uma reaco mediada pelos raios ultravioleta B (UVB) cujo comprimento de onda est situado na faixa
de 290-315 nm. Essa reaco fotoltica, no enzimtica, e converte 7-diidrocolesterol a pr-vitamina D3. A pr-vitamina D3
sofre outra reaco no enzimtica, a qual produz na pele uma
isomerizaco trmica atingindo um pico de vitamina D em 3060 dias aps a exposico solar. Da pele, a vitamina D3 entra na
circulaco chegando ao fgado onde enzimas da famlia P450,
a convertem em 25-hidroxivitamina-D3 ou 25(OH)D3 (calcidiol). A 25(OH)D3 se liga s protenas sricas permanecendo
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
497
Raios UV-B
Pele
7-Dehldrocolesterol
Colecalciferol
Vitamina D3
Fgado
Calcifediol ou calcidiol
25-Hidroxivitamina D3
Rins
Calcitriol
1,25-Dihidroxivtamina D3
como o metablito mais estvel da vitamina D sendo sua dosagem o teste mais indicado para avaliar o status corporal. Ela
relaciona-se com a sntese cutnea e com a ingesta.4
A 25(OH)D3 convertida a 1,25-diidroxivitamina D ou
1,25(2OH)D3 (calcitriol) pela enzima mitocondrial CYP27B1hidroxilase das clulas epiteliais dos tbulos proximais renais
(g. 1). A 1,25(2OH)D3 a que se liga aos receptores teciduais de alta anidade, modulando a expresso gnica e
aces subsequentes. Sua concentraco de cerca de 0,1% da
do pr-hormnio 25(OH)D3. Sua sntese estimulada pelo
paratormnio (PTH) e inibida pelo fator de crescimento de
broblasto 23 (FGF23), produzido nos ostecitos. Assim, uma
queda da 25(OH)D3 estimula a produco de PTH.
No intestino, a vitamina D estimula a absorco de clcio e fsforo. Sem vitamina D apenas 10-15% do clcio e
60% do fsforo da dieta so absorvidos.2 Em quantidade
suciente a vitamina D aumenta em 30-40% a absorco do
clcio e em 80% a do fsforo. A 1,25(2OH)D3 se liga a receptores especcos (do ingls vitamin D receptors ou VDR)
dos osteoblastos estimulando a expresso RANK-ligante. Este
interage com o receptor ativador do fator nuclear kappabeta, que induz moncitos imaturos a se transformarem
em osteoclastos maduros, que por sua vez liberam os estoques de clcio dos ossos. Alm disso, do ponto de vista
evolucionrio, a vitamina D gera uma citocina que protege a clula de invaso microbiolgica. Esta citocina
498
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
Mtodos
Revises sistemticas e tradicionais de literatura, metanlises
e principais ensaios clnicos publicados sobre a dosagem e/ou
suplementaco de vitamina D e a possvel relaco com cncer,
doencas cardiovasculares, diabetes e quedas foram pesquisados nas bases de dados Medline, Pubmed e Scielo.
Esta pesquisa bibliogrca identicou os artigos submetidos avaliaco crtica, tomando-se como denominador
metodolgico comum, para cada tipo de situaco clnica, as
seguintes perguntas:
- H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a vitamina D esteja associada situaco clnica?
- Existe evidncia epidemiolgica associando nveis sricos
de vitamina D com a situaco clnica, em seres humanos?
- Existem revises sistemticas desses estudos de associaco
de vitamina D com a situaco clnica, em seres humanos?
- Essas evidncias j so, por si s, conclusivas?
- Existem ensaios clnicos controlados e randomizados
(ECCR) que avaliam a relaco de suplementaco de vitamina
D com morbimortalidade?
- Pode-se concluir que a vitamina D esteja associada a morbimortalidade e que a sua reposico possa preveni-la?
Aps analisar toda a bibliograa especca agruparam-se
os achados consolidados das pesquisas por situaces clnicas; em seguida, homogeneizaram-se os achados de modo a
permitir a apresentaco dos resultados e denir as concluses.
Resultados
As respostas para as situaces clnicas analisadas esto detalhadas a seguir e resumidas na tabela 2.
Cncer
H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a
vitamina D esteja associada a cncer?
Sim. Estudos com culturas celulares e modelos experimentais
com animais sugerem que o 1,25(2OH)D3 (calcitriol) promove a
diferenciaco celular, inibe a proliferaco vascular e de clulas
cancergenas e, ainda, exibe propriedades anti-inamatrias
e proapoptticas.9
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
499
Tabela 2 Resultados dos principais estudos que avaliaram a associaco entre os nveis sricos de 25(OH)D3 ou a
suplementaco de vitamina D com a incidncia ou mortalidade de diferentes grupos de doencas e situaces clnicas
Grupos de
doencas
Cncer
Doenca
cardiovascular
Diabetes mellitus
Quedas
500
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
Doencas cardiovasculares
H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a
vitamina D esteja associada a doencas cardiovasculares?
Sim. Estudos experimentais de laboratrio tm sugerido possveis mecanismos de aco ou inuncia da vitamina D sobre
o sistema cardiovascular. Por exemplo, a decincia de vitamina D ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o
que pode levar a hipertenso arterial sistmica (HAS) e a hipertroa do ventrculo esquerdo (VE). Outra consequncia da
decincia aumentar o PTH, o que leva a aumento da resistncia insulina, ao diabete mellitus tipo 2, HAS e inamaco.
A vitamina D inibe a proliferaco de cardiomioblastos, promovendo a parada do ciclo celular, e aumenta a formaco de
cardiomiotbulos, sem induzir apoptose. J se observou tambm que a vitamina D atenua a disfunco do VE em modelos
animais e humanos.
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
Diabetes mellitus
H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a
vitamina D esteja associada a diabetes?
Sim. Diversos estudos apontam para a possibilidade do
emprego de vitamina D na prevenco e tratamento do diabetes mellitus. Suas aces sobre o sistema imunolgico, por
exemplo, poderiam ser teis em pacientes com diabetes tipo
1; a vitamina D pode melhorar a atividade das clulas beta, seja
diretamente por meio de seus receptores, seja indiretamente
pela regulaco da homeostase do clcio. Pode afetar tambm
a sensibilidade insulina.18 H estudo que mostra a piora do
controle do diabetes em pases de clima temperado, durante
o inverno.19
501
502
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
de sete anos e permitir o uso de suplementos nos dois grupos (reduzindo diferencas). Alm disso, a dose de vitamina D
empregada era muito baixa para levar a aumento signicativo
do nvel srico.
Em funco dessas crticas, o estudo de Hurst23 publicado em 2009, merece comentrio parte: 42 mulheres
sul-asiticas, de idade entre 23 e 67 anos, foram tratadas com
4000 UI 25(OH)D3/dia e 39 receberam placebo. Ao incio elas
apresentavam resistncia insulina (medida por HOMA1) e
vitamina D inferior a 20 ng/mL. Com a suplementaco, houve
aumento da vitamina D de 8,4 (4,4, 16,0) para 32 ng/mL
(26,8, 37,6) ao m de seis meses.
O resultado mostrou diminuico da resistncia insulina
quando a 25(OH)D3 atingiu nveis de 32 ng/mL ou mais. Esse
foi o primeiro ECCR com suplementaco suciente para elevar a vitamina D a tais nveis, com necessidade de doses de
2000 UI/dia ou mais quando o nvel basal menor que 5 ng/mL.
Embora no se tenham estudado desfechos clnicos, os autores argumentam que nos estudos prvios a suplementaco
no foi ecaz, fosse pelas doses menores, fosse pela duraco
(os autores no observaram resultado signicativo antes de
seis meses). Com base em PTH e marcadores sseos, os autores
sugeriram administraco diria, embora doses espacadas possam ter melhor efeito sobre a aderncia. Comentam ainda que
a reposico seria prefervel exposico solar, devido ao risco
de exposico excessiva e variaco interpessoal das necessidades. Alertam, nalmente, dado o papel crtico da sucincia
da dose, para a necessidade de vericar a seguranca e a
eccia da suplementaco com altas doses e em longo prazo.
Quedas
H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a
vitamina D esteja associada a quedas?
Sim. Vrios estudos correlacionaram a suplementaco de vitamina D com diminuico de fraturas. Esta diminuico poderia
ser, pelo menos em parte, devido ao fato das pessoas carem
menos.24
A possvel associaco de quedas com decincia de vitamina D est baseada em alguns achados: a) h receptores para
1,25(2OH)D3 em msculos;25,26 b) a vitamina D est associada
sntese proteica muscular;27,28 c) alguns estudos mostram
que a vitamina D melhora a funco muscular, podendo reduzir
quedas, especialmente se associada ao clcio.29,30
H, tambm, estudos que mostram que o PTH induz ao
catabolismo muscular, ou seja, na decincia de vitamina D
a elevaco deste hormnio lesaria o msculo. Outra hiptese
seria a diminuico de reexos em pessoas com decincia
de vitamina D, explicando as quedas independentemente de
leso muscular.
comorbidades causam fraqueza muscular, que no melhorada com suplementaco de vitamina D.36
Em uma reviso dos mecanismos causais envolvidos nas
quedas, os autores mostraram uma associaco da decincia de vitamina D com alteraces musculares. Porm,
quando ajustada para outras variveis, como idade, atividade
fsica, ndice de massa corprea e doencas crnicas, essa
associaco desaparece.37 A melhora neuromuscular aps a
suplementaco, quando existe, parece depender fundamentalmente dos nveis prvios reposico.
Outros estudos mostraram que: a) a suplementaco de
Vitamina D e clcio em 148 mulheres idosas decientes
em vitamina D (< 20 ng/mL) resultou em melhora de 9%
na estabilidade e menos quedas, em um ano de acompanhamento, quando comparada suplementaco de clcio
isoladamente;29 b) a suplementaco de 400 UI/dia de vitamina D em idosos no diminuiu quedas em 354 holandeses
com mais de 70 anos de idade, institucionalizados;38 c) a
suplementaco de vitamina D (comparada a placebo) no
inuenciou as quedas de 389 idosos ambulatoriais, embora
neste estudo no tenham sido medidos os nveis de vitamina
D;39 d) em um estudo controlado com 3.717 idosos institucionalizados, a suplementaco de vitamina D no reduziu as
quedas ou fraturas.40
Os resultados de alguns desses trabalhos levantaram a
hiptese de que a falta de efeito da suplementaco de vitamina D sobre as quedas de idosos se deve ao fato dos mesmos
estarem institucionalizados e, portanto, sob melhor controle
ambiental. Entretanto, Venning et al. armam que a no
melhora das quedas com a suplementaco de vitamina D,
observada por alguns pesquisadores, no se deveria a este
fato, mas s baixas doses de vitamina D na suplementaco.41
Realmente, estudos com idosos institucionalizados tm mostrado melhora com doses de 800 UI/dia,o que no ocorre
quando a reposico de 400 U/dia como veremos a seguir.
No h, contudo, comparaco direta entre as doses.
Num estudo duplo cego, randomizado, com 139 pacientes
ambulatoriais acima de 65 anos, que tinham histria de quedas e nvel de vitamina D igual ou menor que 12 ng/mL, o
grupo de estudo recebeu dose nica de 600.000 UI de ergocalciferol intramuscular. O tempo de performance neuromuscular
funcional, o tempo de reaco psicomotora e o equilbrio
melhoraram signicativamente. Porm, a forca muscular no
mudou e tambm no houve diferenca na frequncia de quedas. Isso sugere apenas uma aco da vitamina D na funco
neuromuscular de pacientes com decincia de vitamina D,
sem efeito quanto a quedas.42
Por m, em recente estudo controlado com suplementaco
anual de altas doses de vitamina D (500.000 UI/ano), Sanders
et al. no viram reduco de quedas em 2.256 idosas australianas no institucionalizadas. Na realidade, as quedas at
aumentaram. Nesse estudo os nveis basais de vitamina D no
diferiram nos dois grupos (21 vs. 18 ng/mL).43
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
Discusso
A relaco de causa-efeito entre a falta de vitamina D e doencas
sseas, como o raquitismo infantil e a osteomalcia do adulto,
j est bem-estabelecida. Porm, recentemente, o interesse
da comunidade mdica e cientca voltou-se para sua possvel associaco com manifestaces clnicas no sseas, cujas
consequncias para a sade pblica podem ser signicativas.
503
504
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
sujeitos a interpretaces incorretas ou incompletas se variveis de confuso no forem adequadamente controladas. Por
exemplo, acmulo de gordura corporal, sedentarismo, cor
da pele, estado nutricional, podem ser, ao mesmo tempo,
causas da hipovitaminose D e fatores de risco para cncer,
doenca cardiovascular, diabetes e baixa imunidade, lancando
dvidas, portanto, sobre as associaces propostas; b) h a possibilidade de estarmos diante de um vis de causa reversa:
doencas crnicas podem levar recluso dos pacientes, baixa
exposico solar, sedentarismo, anorexia, piora da alimentaco
e do estado nutricional, que os predispem queda dos nveis
medidos de 25(OH)D3 circulante. Assim, a dosagem da vitamina D, nesses casos, serviria mais como indicador (marcador)
de doenca em atividade, e a hipovitaminose D, se diagnosticada, seria consequncia e no causa da doenca investigada.
A soluco de dvidas dessa natureza depende da realizaco
de ECCR, que so estudos de intervenco, nos quais a incidncia e/ou mortalidade desencadeadas pela doenca (desfechos),
ao longo do tempo de duraco do estudo, sejam comparadas
em grupos de pessoas distribudas aleatoriamente, nas quais
so medidos os nveis basais de 25(OH)D3, e a suplementaco
diettica de vitamina D avaliada em relaco a algum tipo de
placebo (grupo controle).
A tabela 2 contm os resultados dos principais ECCR e revises sistemticas da literatura disponveis at o momento.
Como se pode perceber, ao contrrio do que sinalizavam as primeiras impresses, no existem evidncias concretas e de boa
qualidade metodolgica que apoiem a existncia de relaco
de causa-efeito dos baixos nveis de vitamina D com cncer,
doenca cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2, assim como
no existem evidncias conclusivas de que a suplementaco
da mesma seja capaz de preveni-los. Alguns resultados parciais de estudos maiores, entretanto, ainda mantm em aberto
essas possibilidades, que merecem ser mais investigadas.
Apesar de os dados apresentados neste trabalho mostrarem a falta de evidncias para uma recomendaco segura
para pesquisa e/ou suplementaco da vitamina D, algumas
sociedades internacionais fazem recomendaces precisas:
A USPSTF (United States Preventive Services Task Force) recomenda a suplementaco de vitamina D para todas as pessoas
acima de 65 anos com risco para quedas, independentemente
de sua dosagem (Recomendaco B).50 As doses recomendadas
variam de acordo com as Sociedades. O Instituto de Medicina recomenda 600 UI para pessoas entre 51-70 anos e 800 UI
para aquelas acima de 70 anos.51 J a Sociedade Americana
de Geriatria recomenda 800 UI para todas as pessoas em risco
de queda.52 A Sociedade de Endocrinologia Norte-Americana
recomenda a dosagem da vitamina D3 para certas situaces
clnicas que incluem uso crnico de medicaces (anticonvulsivantes, corticoides, antirretrovirais e antifngicos), gestantes
e lactentes, afro-americanos e hispnicos e obesos (independente da idade) e idosos com histria de quedas e fraturas no
traumticas, osteoporose, doencas mal-absortivas e doencas
granulomatosas. Recomenda ainda a dosagem para raquticos, renais crnicos e hepatopatas8 ou seja, para uma parcela
signicante da populaco.
Vale a pena frisar que os resultados dos estudos disponveis ainda so escassos e incompletos. Dentre as limitaces
mais evidentes, temos: a) nem todas as doencas dentre as
analisadas em nosso trabalho foram avaliadas como desfecho
Concluso
Com base nas melhores evidncias cientcas disponveis at
o momento, no possvel estabelecer vnculo de causalidade entre baixos nveis sricos de 25(OH)D3 e cncer, doenca
cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2. Portanto, no so
recomendadas, para a populaco geral, nem a sua dosagem de
rotina nem a suplementaco diettica da vitamina D com ns
preventivos. possvel que a dosagem peridica de 25(OH)D3
e a suplementaco vitamnica, quando necessrias, tragam
benefcio para mulheres acima de 60-65 anos, no institucionalizadas, com antecedentes ou alto risco de quedas repetidas.
Suporte nanceiro
Fundaco Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo.
Conitos de interesse
Os autores declaram no haver conitos de interesse.
refer ncias
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
505
506
r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506