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r e v a s s o c m e d b r a s .

2 0 1 3;5 9(5):495506

Revista da

ASSOCIAO MDICA BRASILEIRA


www.ramb.org.br

Artigo de reviso

Vitamina D: aces extrasseas e uso racional


Arnaldo Lichtenstein a, , Mario Ferreira-Jnior a , Maria Mirtes Sales b ,
Francisco Bueno de Aguiar c , Luiz Augusto M. Fonseca d , Nairo M. Sumita b ,
Alberto J.S. Duarte b e Grupo de Estudos para o Uso Racional do Laboratrio Clnico
do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
a

Servico de Clnica Geral e Propedutica, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil
Diviso do Laboratrio Central - LIM03, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil
c Servico de Emergncias Clnicas, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil
d Servico de Imunologia, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil
b

informaes sobre o artigo

r e s u m o

Histrico do artigo:

O nmero de dosagens do nvel srico de vitamina D tem apresentado crescimento muito

Recebido em 2 de janeiro de 2013

expressivo nos ltimos anos em todo o mundo. No Hospital das Clnicas da Faculdade de

Aceito em 3 de maio de 2013

Medicina da Universidade de So Paulo houve aumento de cerca de 700% em quatro anos

On-line em 4 de outubro de 2013

nas solicitaces desse hormnio. No entanto, h controvrsias na literatura sobre a real uti-

Palavras-chave:

ao metabolismo sseo. No presente trabalho so revistos o metabolismo, as fontes e as aces

Vitamina D

da vitamina D no organismo. Estudos observacionais, ensaios clnicos, revises sistemticas

Doencas cardiovasculares

e metanlises, cujo foco a relaco entre vitamina D e doencas ou condices clnicas, como

Cncer

cncer, doencas cardiovasculares, diabetes e quedas, foram pesquisados na literatura, ana-

Diabetes

lisados e discutidos. Os resultados esto apresentados em forma de perguntas e respostas,

Quedas

tabelas e gura. Discute-se o papel da vitamina D em todas essas situaces, e salientam-se

Reviso

os pontos controvertidos.

lidade de sua dosagem e/ou suplementaco, exceto em situaces diretamente relacionadas

2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Vitamin D: non-skeletal actions and rational use


a b s t r a c t
Keywords:

Recent years have witnessed a substantial increase in the number of seric determinations of

Vitamin D

vitamin D, in a worldwide basis. At Hospital das Clnicas of Faculdade de Medicina of Univer-

Cardiovascular diseases

sidade de So Paulo that increase reached 700% over the last four years. Nevertheless there

Cancer

are many controversies on the literature about the role of vitamin D in conditions unrelated

Diabetes

to the musculoskeletal system. In this study the metabolism, sources and actions of vitamin

Falls

D on the body are reviewed. Observational studies, clinical trials, systematic reviews and

Review

metanalysis which focused on the relationship between the vitamin and conditions such as
cancer, cardiovascular disease, diabetes and falls were searched on the literature, analyzed

Autor para correspondncia.


E-mail: alichten@usp.br (A. Lichtenstein).
0104-4230/$ see front matter 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ramb.2013.05.002

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and discussed. Results are presented as quiz and answer, tables and a gure. The role of
vitamin D on the above-mentioned conditions is discussed, and the controversial issues
stressed.
2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Introduco

Tabela 1 A vitamina D na natureza e no organismo


humano

Contexto

Nomenclatura

O nmero de exames laboratoriais solicitados vem subindo


progressivamente em todo o mundo. Dentre eles, destaca-se
a dosagem da vitamina D. O nmero dessas anlises no Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo (HC-FMUSP), subiu de 6.810 em 2007 para 52.997 em
2011, com um crescimento adicional de 60% em 2012, sem que
tenha ocorrido aumento equivalente do nmero de pacientes
atendidos no mesmo perodo. Isso provavelmente decorre do
recente aumento exponencial do nmero de estudos publicados na literatura mdica, abordando o possvel papel da
vitamina D em diferentes situaces clnicas alm das sseas.1
Estudos realizados nos Estados Unidos mostram que 3/4 da
populaco branca e 90% das populaces negra, hispnica e
asitica daquele pas tm baixas concentraces sanguneas
de vitamina D. Estima-se que mais de 1 bilho de pessoas no
mundo tenham nveis baixos de vitamina D,2 o que parece
congurar uma verdadeira epidemia de hipovitaminose D,
com possveis consequncias graves para a sade pblica.
Alternativamente, pode-se argumentar que nveis sricos baixos de vitamina D podem ser apenas um mero indicador
relacionado a hbitos de vida pouco saudveis ou sade
debilitada e, exceto nos casos de raquitismo e osteomalcia,
podem no estar, necessariamente, implicados na causa de
outras doencas.
No presente estudo, revemos a siologia da vitamina D e
seus mtodos de dosagem e avaliamos criticamente as mais
recentes evidncias sobre alguns dos possveis efeitos extrasseos da vitamina D, apresentadas em ensaios clnicos, revises
sistemticas, metanlises e revises tradicionais da literatura,
alm das recomendaces de diferentes sociedades internacionais para a sua dosagem e suplementaco.

Suprimentos de vitamina D
As principais formas de apresentaco biolgica da vitamina
D ou calciferol (grupo de substncias qumicas relacionadas
vitamina D) na natureza e no organismo humano esto apresentadas na tabela 1.
As necessidades de vitamina D so de 600 UI/dia para pessoas de 1-70 anos e de 800 UI/dia para pessoas acima de
70 anos, o que resulta em nveis sricos acima de 20 ng/mL,
desde que haja um nvel mnimo de exposico ao sol.
Os nveis sricos de vitamina D so inuenciados por
diversos fatores, como a obesidade, exposico solar, atividade
fsica, estado nutricional, pigmentaco da pele e medicaces.
Pacientes que sofreram cirurgia baritrica e indivduos com
insucincia renal crnica tm maior risco de apresentar decincia de vitamina D. Negros necessitam de 3-5 vezes mais

Colecalciferol ou vitamina
D3
Ergocalciferol ou vitamina
D2

Calcifediol ou calcidiol ou
25-hidroxivitamina-D3
ou 25(OH)D3
Calcitriol ou
1,25-diidroxivitamina-D3
ou 1,25(2OH)D3

Caracterstica
Presente em alimentos de origem
animal e em suplementaco
vitamnica
Presente no leo de fgado de
bacalhau e outros peixes (salmo,
cavala e arenque), alm de fontes
vegetais e cogumelos
Forma habitualmente dosada
no organismo humano; tem
meia-vida de 2 a 3 semanas
Forma ativa no organismo
humano; tem meia-vida de 4 horas
e pode ser dosada em condices
clnicas especcas

exposico ao sol que brancos para produzirem as mesmas


quantidades de vitamina D. O uso de protetor solar de fator 30
diminui a produco de vitamina D em mais de 95%. Anticonvulsivantes e drogas antirretrovirais aceleram o catabolismo
da vitamina D. Fontes endgenas de vitamina D duram duas
vezes mais tempo no organismo que as exgenas.2,3
A seguir temos a quantidade de vitamina D em cada um
dos alimentos:
leo de fgado de bacalhau
Salmo fresco selvagem
Salmo fresco criado em
cativeiro
Salmo enlatado
Sardinhas em lata
Cavala em lata
Atum em lata
Cogumelos shitake frescos
Cogumelos shitake secos
Gema de ovo

4001.000 UI/1colher de ch
(D3)
6001.000 UI/100 mL (D3)
100250 UI/100 mL (D3, D2)
300600 UI/100 mL (D3)
300 UI/100 mL (D3)
250 UI/100 mL (D3)
236 UI/100 mL (D3)
100 UI/100 mL (D2)
1.600 UI/100 mL (D2)
20 UI/unidade (D3,D2)

Metabolismo
A maior fonte de vitamina D est na epiderme. A vitamina D3
produzida na pele por uma reaco mediada pelos raios ultravioleta B (UVB) cujo comprimento de onda est situado na faixa
de 290-315 nm. Essa reaco fotoltica, no enzimtica, e converte 7-diidrocolesterol a pr-vitamina D3. A pr-vitamina D3
sofre outra reaco no enzimtica, a qual produz na pele uma
isomerizaco trmica atingindo um pico de vitamina D em 3060 dias aps a exposico solar. Da pele, a vitamina D3 entra na
circulaco chegando ao fgado onde enzimas da famlia P450,
a convertem em 25-hidroxivitamina-D3 ou 25(OH)D3 (calcidiol). A 25(OH)D3 se liga s protenas sricas permanecendo

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Raios UV-B
Pele
7-Dehldrocolesterol

Colecalciferol
Vitamina D3

Fgado
Calcifediol ou calcidiol
25-Hidroxivitamina D3

Rins
Calcitriol
1,25-Dihidroxivtamina D3

Figura 1 Metabolismo e nomenclaturas da vitamina D.

como o metablito mais estvel da vitamina D sendo sua dosagem o teste mais indicado para avaliar o status corporal. Ela
relaciona-se com a sntese cutnea e com a ingesta.4
A 25(OH)D3 convertida a 1,25-diidroxivitamina D ou
1,25(2OH)D3 (calcitriol) pela enzima mitocondrial CYP27B1hidroxilase das clulas epiteliais dos tbulos proximais renais
(g. 1). A 1,25(2OH)D3 a que se liga aos receptores teciduais de alta anidade, modulando a expresso gnica e
aces subsequentes. Sua concentraco de cerca de 0,1% da
do pr-hormnio 25(OH)D3. Sua sntese estimulada pelo
paratormnio (PTH) e inibida pelo fator de crescimento de
broblasto 23 (FGF23), produzido nos ostecitos. Assim, uma
queda da 25(OH)D3 estimula a produco de PTH.

No intestino, a vitamina D estimula a absorco de clcio e fsforo. Sem vitamina D apenas 10-15% do clcio e
60% do fsforo da dieta so absorvidos.2 Em quantidade
suciente a vitamina D aumenta em 30-40% a absorco do
clcio e em 80% a do fsforo. A 1,25(2OH)D3 se liga a receptores especcos (do ingls vitamin D receptors ou VDR)
dos osteoblastos estimulando a expresso RANK-ligante. Este
interage com o receptor ativador do fator nuclear kappabeta, que induz moncitos imaturos a se transformarem
em osteoclastos maduros, que por sua vez liberam os estoques de clcio dos ossos. Alm disso, do ponto de vista
evolucionrio, a vitamina D gera uma citocina que protege a clula de invaso microbiolgica. Esta citocina

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produzida por moncitos-macrfagos e age de maneira intrcrina (intracelular).5

Mtodos de dosagem laboratorial e valores de referncia


A dosagem da concentraco srica de 25(OH)D3 til na
avaliaco da carga corprea de vitamina D, bem como
no diagnstico diferencial das hipercalcemias (que inclui
a intoxicaco exgena). J a medida dos nveis sricos de
1,25(2OH)D3 est indicada na insucincia renal crnica,
na hipercalcemia associada a doencas granulomatosas e no
raquitismo dependente de vitamina D tipo I.
Atualmente, os mtodos ideais para dosagem de 25(OH)D3
so os baseados na cromatograa lquida de alta ecincia
(HPLC) ou na espectrometria de massa em sequncia, acoplada cromatograa lquida (LC-MS/MS). Na prtica, porm,
os imunoensaios automatizados so os mtodos mais comumente utilizados pelos laboratrios clnicos. Esse mtodo dosa
concomitantemente as vitaminas 25(OH)D2 e 25(OH)D3. J o
HPLC e a espectrometria de massa tm a capacidade de distinguir as duas formas, fornecendo resultados distintos para
cada uma das fraces.6
O nvel srico ideal de 25(OH)D3 ainda no consensual
na literatura. Em teoria, o nvel timo de vitamina D seria
aquele necessrio para manter o PTH em nveis adequados. A queda da absorco de clcio pelo intestino gera uma
reduco da concentraco plasmtica de clcio, o que ativa
os receptores sensveis a clcio da membrana da paratireoide, liberando PTH e aumentando a expresso do gene de
PTH.7
A interaco do PTH com o receptor PTH/PTHrP da membrana das clulas epiteliais dos tbulos renais induz a
um aumento do gene CYP2/B1. Isso converte 25(OH)D3
em 1,25(2OH)D3. Esta vitamina liga-se a protenas sricas
chegando s clulas que contm receptores de vitamina
D. No intestino, promovem absorco de clcio e fsforo
e, no osso, liberam clcio e fsforo da matriz mineral. Quando h normalizaco dos nveis sricos de clcio,
h liberaco de FGF23 pelos ossos, interrompendo o
processo.8
Esses conhecimentos levaram ao renamento da denico
de insucincia e decincia de vitamina D, em termos de
aumento de PTH srico imunorreativo (iPTH). O iPTH se eleva
quando os nveis sricos de 25(OH)D3 caem a menos de
30 ng/mL ou 75 nmol/L.
A Sociedade de Endocrinologia Norte-Americana sugere os
seguintes valores de referncia para 25(OH)D3:
Decincia: 20 ng/mL
Insucincia: 21-29 ng/mL
Ideal: 30 ng/mL
As alteraces do esqueleto so vistas apenas na decincia
de vitamina D. Nos EUA, 25-35% da populaco feminina est
nesse grupo. Existem algumas explicaces plausveis para tais
nmeros: queda do consumo de leite (enriquecido com vitamina D), uso de protetores solares, diminuico da exposico
ao sol e aumento do ndice de massa corprea da populaco
norte-americana.8

Mtodos
Revises sistemticas e tradicionais de literatura, metanlises
e principais ensaios clnicos publicados sobre a dosagem e/ou
suplementaco de vitamina D e a possvel relaco com cncer,
doencas cardiovasculares, diabetes e quedas foram pesquisados nas bases de dados Medline, Pubmed e Scielo.
Esta pesquisa bibliogrca identicou os artigos submetidos avaliaco crtica, tomando-se como denominador
metodolgico comum, para cada tipo de situaco clnica, as
seguintes perguntas:
- H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a vitamina D esteja associada situaco clnica?
- Existe evidncia epidemiolgica associando nveis sricos
de vitamina D com a situaco clnica, em seres humanos?
- Existem revises sistemticas desses estudos de associaco
de vitamina D com a situaco clnica, em seres humanos?
- Essas evidncias j so, por si s, conclusivas?
- Existem ensaios clnicos controlados e randomizados
(ECCR) que avaliam a relaco de suplementaco de vitamina
D com morbimortalidade?
- Pode-se concluir que a vitamina D esteja associada a morbimortalidade e que a sua reposico possa preveni-la?
Aps analisar toda a bibliograa especca agruparam-se
os achados consolidados das pesquisas por situaces clnicas; em seguida, homogeneizaram-se os achados de modo a
permitir a apresentaco dos resultados e denir as concluses.

Resultados
As respostas para as situaces clnicas analisadas esto detalhadas a seguir e resumidas na tabela 2.

Cncer
H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a
vitamina D esteja associada a cncer?
Sim. Estudos com culturas celulares e modelos experimentais
com animais sugerem que o 1,25(2OH)D3 (calcitriol) promove a
diferenciaco celular, inibe a proliferaco vascular e de clulas
cancergenas e, ainda, exibe propriedades anti-inamatrias
e proapoptticas.9

Existe evidncia epidemiolgica associando nveis sricos


de vitamina D com cncer em seres humanos?
Sim. Correlaces ecolgicas (p.ex., maior incidncia de cncer em pases com menor exposico solar, maior mortalidade
por cncer no inverno e entre pessoas de pele negra) e alguns
estudos observacionais (coortes e casos-controle) isolados
associaram baixos nveis sricos de 25(OH)D3 com maior incidncia e mortalidade por cncer, embora outros estudos no
tenham conrmado essa associaco.10

Existem revises sistemticas desses estudos de associaco


de vitamina D com cncer em seres humanos?
Sim. As metanlises dos estudos observacionais sugeriram
uma possvel associaco entre nveis mais altos de vitamina

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Tabela 2 Resultados dos principais estudos que avaliaram a associaco entre os nveis sricos de 25(OH)D3 ou a
suplementaco de vitamina D com a incidncia ou mortalidade de diferentes grupos de doencas e situaces clnicas
Grupos de
doencas

Cncer

Doenca
cardiovascular

Diabetes mellitus

Resultados de metanlises de estudos de coorte e


caso-controle (associaco entre nvel srico de
25OH-vitamina D e incidncia/mortalidade)

Resultados de ensaios clnicos controlados e randomizados


(relaco de causa-efeito entre suplementaco de vitamina D
com incidncia/mortalidade)

- Aumento de mortalidade em homens com nveis


de 25(OH)D3 mais altos (nveis variveis entre os
estudos) (Chung, 2011)
- Nenhuma associaco do nvel srico de vitamina D
com cncer de prstata, mama, endomtrio, esfago,
estmago, rins, linfoma no Hodgkin e ovrio
(Helzlsouer, 2010)
- Risco aumentado de cncer de pncreas com
dosagem de 25(OH)D3 acima de 40 ng/mL (Helzlsouer,
2010)
- Incidncia 6% menor de cncer colorretal a cada
incremento de 5 ng/mL da 25(OH)D3 srica (Chung,
2011)
- Aumento da incidncia de HAS (1,76; IC 95% =
1,27-2,44) com nveis de 25(OH)D3 mais baixos (Pittas,
2010)
- Risco relativo de incidncia e mortalidade por DCV, e
mortalidade por AVC, variando de 0,8, com vitamina D
srica de 30 ng/mL, at 2,2, com vitamina D menor
que 10 ng/mL (Pittas, 2010)
- No foi encontrada associaco consistente entre
escores genotpicos ou SNPs individuais relacionados
s concentraces de vitamina D com IAM e
mortalidade ou fatores de risco para DCV (Jorde, 2012)

- No h estudos mostrando mudanca na mortalidade


- O National Health and Nutrition Survey (NHANES III)
mostrou relaco inversa entre nveis sricos de
25(OH)D3 e incidncia de diabetes mellitus tipo 2
(Looker, 2002)
- O Womens Health Initiative no mostrou efeito
protetor de 400UI/dia de Vitamina D em relaco
incidncia de diabetes mellitus tipo 2 (De Boer, 2008)
- A suplementaco diria com 4.000 UI de vitamina D
reduziu a resistncia a insulina quando de nveis de
25(OH)D3 32 ng/mL (Hurst, 2010)
- No h diferenca de prevalncia de diabetes tipo 2
entre pessoas com nveis baixos ou altos de 25(OH)D3,
exceto no subgrupo de negros em a prevalncia de
diabetes maior nos indivduos com nveis
plasmticos mais baixos de vitamina D (Parker, 2010)

Quedas

D com discreta reduco da incidncia de cncer colorretal,


aumento da mortalidade por cncer em geral (apenas em
homens), e nenhuma associaco com cncer de prstata e
mama.10 A anlise conjunta de 10 estudos de coorte includos

- Nenhuma relaco de causa-efeito foi vericada entre a


suplementaco de 400 UI de vitamina D/dia + clcio (grupo
controle = placebo) com a incidncia ou mortalidade por cncer
em geral, colorretal e mama (Manson, 2011)
- Nenhuma relaco de causa-efeito foi vericada entre a
suplementaco de 100.000 UI de vitamina D/a cada quatro meses
( 833 UI/dia) + clcio (grupo controle = placebo) com a
incidncia ou mortalidade por cncer em geral, colo-retal
e mama (Manson, 2011)
- Reduco de incidncia (0,40; IC 95% = 0,20-0,82) e de
mortalidade (0,23; IC 95% = 0,09-0,60) por cncer em geral, com
a suplementaco de 1.100 UI de vitamina D/dia + clcio (grupo
controle = s clcio) (Chung, 2011)
- Reduco marginal de mortalidade por todas as causas em
pacientes que receberam vitamina D + clcio (0,91; IC 95% =
0,84-0.98); NTT = 151 em trs anos; e nenhum efeito signicante
para quem recebeu s vitamina D (Rejnmark, 2012)
- Nenhuma diferenca foi encontrada em valores de PCR e uxos
arteriais entre mulheres de idade mdia de 63 anos que
receberam vitamina D ou placebo (Gepner., 2012)
- Nenhuma variaco signicante de PA sistlica (1,9; IC 95% =
4,2 a 0,4) e PA diastlica (0,1; IC 95% = 0,7 a 0,5) ocorreu
entre indivduos que receberam vitamina D ou placebo, apesar
da variaco signicante dos nveis sricos de 25(OH)D3 no grupo
de estudo (que recebeu vitamina D) (Pittas, 2010)
- Nenhuma diferenca foi encontrada entre suplementaco de
vitamina D e placebo em relaco a IAM, AVE e AIT (Pittas, 2010)
- A reviso sistemtica e metanlise de seis estudos levou os
autores a conclurem que no h efeito da vitamina D sobre a
incidncia de diabetes mellitus tipo 2 em indivduos previamente
saudveis, mas que pode haver algum benefcio para aqueles
com intolerncia glicose (Pittas, 2007)
- Outra reviso sistemtica e metanlise de oito outros estudos
concluiu, de forma semelhante, no haver efeito
estatisticamente signicante da vitamina D em pessoas
com glicemia inicial normal ou com diabetes estvel, porm
no subgrupo cuja glicemia basal era alterada a suplementaco
de vitamina D (700 UI/dia) melhorou o controle posterior
da glicemia (Pitts, 2010)

- Metanlise de cinco ECCR mostrou menor do risco de quedas


(OR 0,78; IC 95% = 0,64-0,92) em pacientes que receberam
vitamina D, comparados a clcio isolado ou placebo
(Bischoff-Ferrari, 2004)
- Em um estudo controlado com 3.717 idosos institucionalizados,
a suplementaco de vitamina D no reduziu as quedas ou
fraturas (Law, 2006)
- Metanlise de ECCR comprovou a reduco de quedas com
suplementaco de 700 UI/dia ou superior de vitamina D
(Bischoff-Ferrari, 2009)
- A suplementaco de 500.000 UI/ano de vitamina D no reduziu
o nmero de quedas em 2.256 australianas, no
institucionalizadas (Sanders, 2010)

no Vitamin D Pooling Project tambm no encontrou associaco


signicante de vitamina D com cnceres menos frequentes
(endomtrio, esfago, estmago, rins, linfoma no Hodgkin, ovrio e pncreas). Ao contrrio, maior risco de cncer

500

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pancretico foi associado a concentraces sricas de vitamina


D acima de 40 ng/mL.11

Essas evidncias j so, por si s, conclusivas?


No. A ambiguidade dos resultados obtidos a partir dos estudos observacionais pode decorrer de fatores de confuso,
como: obesidade (o tecido adiposo sequestra a vitamina D),
sedentarismo (pouca exposico solar), pigmentaco negra
(menor produco de vitamina D, mesmo com exposico solar),
tipo de alimentaco (baixo consumo de vitaminas). Alm
disso, esses estudos esto sujeitos a vis de causa reversa, ou
seja, a pessoa com cncer tende a ser mais reclusa, expor-se
menos ao sol, desnutrir-se, e assim apresentar menor nvel
srico de vitamina D.

Existem ensaios clnicos controlados e randomizados que


avaliaram a suplementaco de vitamina D com a incidncia
e mortalidade por cncer?
Sim. Embora, at hoje, nenhum ECCR, avaliando a
suplementaco de vitamina D e a incidncia e mortalidade
por cncer como desfechos primrios tenha sido nalizado,
alguns ECCR possibilitaram a anlise de ambas como desfechos secundrios. No maior de todos eles, o Womens Health
Initiative (WHI), que acompanhou 36.282 mulheres entre 50
e 79 anos por sete anos, divididas em dois grupos (placebo
vs. 400 UI vitamina D/dia + clcio), no houve diferenca nem
na incidncia nem na mortalidade por cncer.12 Resultados semelhantes foram observados em outros dois ECCR
desenvolvidos em Oxford, UK, e em Nebraska, EUA; porm,
nesse ltimo, na comparaco de dois subgrupos de estudo
(clcio vs 1.000 UI vitamina D/dia + clcio) observou-se uma
reduco signicativa de incidncia e mortalidade por cncer
em geral.9,10

Pode-se concluir que a vitamina D esteja associada a maior


incidncia e mortalidade por cncer que a sua reposico
possa preveni-las?
No. luz das melhores evidncias cientcas disponveis,
prematuro considerar que nveis sricos mais baixos de
vitamina D possam, por si s, aumentar a incidncia ou a mortalidade por cncer, e justicar a suplementaco como forma
de prevenco.12 Para embasar boas recomendaces mdicas,
ainda so necessrios outros ECCR, com: populaco alvo mais
diversicada, suplementaco de vitamina D em dose mais alta
( 800 UI/dia), tempo de acompanhamento maior dos grupos
de estudos, e tendo a incidncia e mortalidade por cnceres
como desfechos primrios.

Doencas cardiovasculares
H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a
vitamina D esteja associada a doencas cardiovasculares?
Sim. Estudos experimentais de laboratrio tm sugerido possveis mecanismos de aco ou inuncia da vitamina D sobre
o sistema cardiovascular. Por exemplo, a decincia de vitamina D ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o
que pode levar a hipertenso arterial sistmica (HAS) e a hipertroa do ventrculo esquerdo (VE). Outra consequncia da
decincia aumentar o PTH, o que leva a aumento da resistncia insulina, ao diabete mellitus tipo 2, HAS e inamaco.

A vitamina D inibe a proliferaco de cardiomioblastos, promovendo a parada do ciclo celular, e aumenta a formaco de
cardiomiotbulos, sem induzir apoptose. J se observou tambm que a vitamina D atenua a disfunco do VE em modelos
animais e humanos.

Existe evidncia epidemiolgica associando nveis sricos


de vitamina D com doencas cardiovasculares em seres
humanos?
Sim. Estudos transversais levantaram suspeitas sobre essa
associaco (p.ex. a incidncia de doenca cardiovascular mais
alta em grupos da populaco com menores nveis de vitamina
D, e vice-versa). Um inqurito nacional coreano de 2008-9
encontrou associaco entre nveis mais baixos de vitamina
D e maior mortalidade por DCV.13 Estudos observacionais,
isoladamente, j associaram nveis sricos mais baixos de
25(OH)D3 com maior incidncia e/ou mortalidade por DCV,
incluindo hipertenso arterial sistmica (HAS) e doenca coronariana, embora tambm existam outros estudos que no
mostraram tal associaco.

Existem revises sistemticas desses estudos de associaco


de vitamina D com doencas cardiovasculares em seres
humanos?
Sim. Em relaco HAS, metanlise de trs estudos de coorte,
que somou 32.181 indivduos seguidos entre 7 e 10 anos,
mostrou risco maior entre as pessoas com baixos nveis
sanguneos de vitamina D. Uma reviso sistemtica de sete
coortes (N = 43.527; 5-27 anos de seguimento) revelou uma tendncia de correlaco inversa entre nveis de vitamina D e a
incidncia e mortalidade por doencas cardiovasculares (DCV),
incluindo doenca coronria e cerebrovascular.14 Alm dessas, foi publicado, recentemente, uma parcial do estudo de
Tromso, no qual avaliou-se longitudinalmente a relaco entre
a presenca de polimorsmos gnicos ligados vitamina D
e a) desfechos (infarto do miocrdio e mortalidade), b) fatores de risco para DCV; nenhuma associaco consistente foi
identicada.15

Essas evidncias j so, por si s, conclusivas?


No. A evidncia insuciente pelas mesmas razes descritas para cncer, principalmente, no que se refere s limitaces
metodolgicas inerentes aos estudos observacionais, que no
servem para demonstrar relaco de causa-efeito entre variveis, apenas possveis associaces.

Existem ensaios clnicos controlados e randomizados que


avaliam a suplementaco de vitamina D com a incidncia e
mortalidade por doencas cardiovasculares?
Sim. Uma metanlise de ensaios clnicos que reuniu
70.528 pessoas com mediana de idade de 70 anos (86,8%
mulheres), cujos grupos de intervenco receberam doses variadas de vitamina D, isolada ou associada com clcio, revelou
uma reduco limtrofe de mortalidade entre as pessoas que
receberam vitamina D e clcio (RR = 0,91; IC 95% = 0,84-0,98) e
nenhum efeito estatisticamente signicativo nas que receberam apenas vitamina D.16 Outro ECCR, no qual foram feitas
dosagens de protena C-reativa (PCR) e medidos uxos arteriais de 114 mulheres que receberam 25.000 UI/dia de vitamina
D3 ou placebo, no revelou qualquer diferenca entre os grupos,

r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506

aps quatro meses de seguimento.17 Alm desses estudos,


uma metanlise de 10 ensaios clnicos no revelou qualquer
efeito da suplementaco de vitamina D sobre os valores de
presso arterial sistlica ou diastlica e outros quatro ECCR
tambm no demonstraram efeito superior da vitamina D
sobre o placebo na incidncia de infarto agudo do miocrdio, angina pectoris, acidente vascular enceflico e acidente
isqumico transitrio.14 .

Pode-se concluir que a vitamina D esteja associada a maior


incidncia e mortalidade por doencas cardiovasculares e que
sua reposico possa preveni-las?
No. Os ECCR disponveis no mostraram relaco causal consistente entre a suplementaco de vitamina D e a reduco da
incidncia ou da mortalidade por DCV, em geral, ou por HAS
ou doenca isqumica coronariana, isoladamente. Outros ECCR
em andamento podero fornecer mais informaces.

Diabetes mellitus
H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a
vitamina D esteja associada a diabetes?
Sim. Diversos estudos apontam para a possibilidade do
emprego de vitamina D na prevenco e tratamento do diabetes mellitus. Suas aces sobre o sistema imunolgico, por
exemplo, poderiam ser teis em pacientes com diabetes tipo
1; a vitamina D pode melhorar a atividade das clulas beta, seja
diretamente por meio de seus receptores, seja indiretamente
pela regulaco da homeostase do clcio. Pode afetar tambm
a sensibilidade insulina.18 H estudo que mostra a piora do
controle do diabetes em pases de clima temperado, durante
o inverno.19

Existe evidncia epidemiolgica, incluindo revises


sistemticas, associando nveis sricos de vitamina D
com diabetes em seres humanos?
Sim. Estudo transversal do National Health and Nutrition Survey
(NHANES), dos EUA, incluindo 9773 participantes, observou
que os nveis de 25(OH)D3 eram inversamente associados
prevalncia de diabetes mellitus tipo 2, associaco que persistia
mesmo aps controle para outras variveis.20
Por outro lado, embora na reviso sistemtica/metanlise
de Parker et al.21 os resultados combinados mostrassem uma
diminuico da prevalncia de diabetes tipo 2 associada aos
nveis mais altos de vitamina D comparados com os mais
baixos (OR 0,54; IC 95% = 0,23-1,27), o resultado s era signicativo quando se removiam os dados relativos aos negros
(OR = 0,36; IC 95% = 0,16-0,80). Um dos estudos includos
nessa reviso mostrou uma relaco direta entre altos nveis de
vitamina D e o aumento de prevalncia de diabetes em negros.
Outra metanlise, de 2007, encontrou associaco inversa da
incidncia de diabetes tipo 2 na comparaco de grupos com
maior e menor ingesta combinada de vitamina D e clcio
(OR = 0,82; IC 95% = 0,72-0,93).18

Essas evidncias j so, por si s, conclusivas?


No. A ocorrncia de fatores de confuso, sempre possveis
em estudos observacionais, torna necessria a realizaco de
estudos experimentais, como os ECCR, para estabelecer a
relaco causal entre a vitamina D e vrias doencas, entre elas o

501

diabetes. Alm disso, h explicaces alternativas para os achados desses estudos.

Existem ensaios clnicos controlados e randomizados que


avaliam a relaco da suplementaco de vitamina D com
diabetes?
Sim. Na metanlise e reviso sistemtica de Pittas,18 mencionada anteriormente, so analisados estudos de intervenco.
H quatro estudos pequenos e de curta duraco e dois de
duraco longa, todos controlados. Apenas um estudo, com
20 pacientes diabticos tipo 2, teve resultado favorvel ao
emprego da vitamina D, por mostrar melhora na secreco
de insulina e peptdeo C nos pacientes recm-diagnosticados,
sugerindo que a vitamina D pode retardar a progresso para
doenca clnica. No conjunto, os estudos tinham nmero reduzido de participantes, predominavam os de curta duraco,
usavam diferentes doses de vitamina D e de clcio e incluam
anlises post hoc. Os autores concluram por ausncia de
efeitos nos participantes saudveis e sugeriram utilidade
potencial da vitamina D e do clcio quando h prvia intolerncia glicose.
Outra metanlise incluiu oito estudos que avaliaram o
efeito da vitamina D na glicemia. A duraco variava de sete
meses a dois anos, e as doses de vitamina D de 400 a 5714 UI/
dia. S dois ensaios foram considerados de boa qualidade. Em
cinco ensaios em que a glicemia era normal na linha de base,
no se notou efeito sobre a glicemia ou a incidncia de diabetes. Uma anlise de subgrupos com glicemia inapropriada
na linha de base e cujos pacientes receberam 700 UI de D3 e
500 mg/dia de clcio mostrou uma diminuico na tendncia
piora da glicemia, que costuma ocorrer nesses grupos. Em dois
ensaios em que os participantes tinham doenca estvel, no
houve mudancas aps 8 e 24 semanas de suplementaco.14
O estudo de Womens Health Initiative (WHI)22 merece
destaque por ser o de maior porte sobre suplementaco de
vitamina D, mas as participantes recebiam clcio tambm: no
houve efeito estatisticamente signicativo para nenhum dos
efeitos cardiometablicos examinados. Trata-se de ECCR com
33.591 mulheres sem relato pessoal de diabetes; a intervenco
consistiu na administraco de 1000 mg de clcio e de 400 UI
de 25(OH)D3/dia; o desfecho eram casos novos de diabetes.
O resultado aps seguimento mediano de sete anos mostrou
risco relativo de 1,01 (IC 95% = 0,94-1,10), ou seja, no houve
reduco de risco. O resultado persistiu mesmo nas anlises de
subgrupos, quando se considerava no aderncia e quando se
analisavam apenas mudancas em medidas laboratoriais.

Pode-se concluir que baixos nveis de vitamina D estejam


associados a maior incidncia e mortalidade por diabetes
mellitus, ou que sua reposico possa preveni-las?
No h estudos examinando a mortalidade. De acordo com
essa ltima reviso de Pittas,14 os ensaios clnicos no conrmam os estudos transversais que mostram associaco
consistente entre vitamina D baixa e distrbios cardiometablicos.
O estudo WHI22 (que inclua a administraco de clcio), o
ECCR com maior nmero de participantes e tempo de seguimento e que conclui pela ausncia de associaco, pode, porm,
ser criticado pelos seguintes aspectos: emprego de baixa dose
de vitamina D (400 UI), diculdade de aderncia ao longo

502

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de sete anos e permitir o uso de suplementos nos dois grupos (reduzindo diferencas). Alm disso, a dose de vitamina D
empregada era muito baixa para levar a aumento signicativo
do nvel srico.
Em funco dessas crticas, o estudo de Hurst23 publicado em 2009, merece comentrio parte: 42 mulheres
sul-asiticas, de idade entre 23 e 67 anos, foram tratadas com
4000 UI 25(OH)D3/dia e 39 receberam placebo. Ao incio elas
apresentavam resistncia insulina (medida por HOMA1) e
vitamina D inferior a 20 ng/mL. Com a suplementaco, houve
aumento da vitamina D de 8,4 (4,4, 16,0) para 32 ng/mL
(26,8, 37,6) ao m de seis meses.
O resultado mostrou diminuico da resistncia insulina
quando a 25(OH)D3 atingiu nveis de 32 ng/mL ou mais. Esse
foi o primeiro ECCR com suplementaco suciente para elevar a vitamina D a tais nveis, com necessidade de doses de
2000 UI/dia ou mais quando o nvel basal menor que 5 ng/mL.
Embora no se tenham estudado desfechos clnicos, os autores argumentam que nos estudos prvios a suplementaco
no foi ecaz, fosse pelas doses menores, fosse pela duraco
(os autores no observaram resultado signicativo antes de
seis meses). Com base em PTH e marcadores sseos, os autores
sugeriram administraco diria, embora doses espacadas possam ter melhor efeito sobre a aderncia. Comentam ainda que
a reposico seria prefervel exposico solar, devido ao risco
de exposico excessiva e variaco interpessoal das necessidades. Alertam, nalmente, dado o papel crtico da sucincia
da dose, para a necessidade de vericar a seguranca e a
eccia da suplementaco com altas doses e em longo prazo.

Quedas
H plausibilidade biolgica para a hiptese de que a
vitamina D esteja associada a quedas?
Sim. Vrios estudos correlacionaram a suplementaco de vitamina D com diminuico de fraturas. Esta diminuico poderia
ser, pelo menos em parte, devido ao fato das pessoas carem
menos.24
A possvel associaco de quedas com decincia de vitamina D est baseada em alguns achados: a) h receptores para
1,25(2OH)D3 em msculos;25,26 b) a vitamina D est associada
sntese proteica muscular;27,28 c) alguns estudos mostram
que a vitamina D melhora a funco muscular, podendo reduzir
quedas, especialmente se associada ao clcio.29,30
H, tambm, estudos que mostram que o PTH induz ao
catabolismo muscular, ou seja, na decincia de vitamina D
a elevaco deste hormnio lesaria o msculo. Outra hiptese
seria a diminuico de reexos em pessoas com decincia
de vitamina D, explicando as quedas independentemente de
leso muscular.

Existe evidncia associando nveis sricos de vitamina D


com quedas em seres humanos?
Sim, mas os resultados so conitantes.A insucincia de
vitamina D em pessoas acima de 65 anos ocorre em 4050% dos indivduos que no tm quedas, e em 70% daqueles
com tendncia a quedas de repetico.3133 Por outro lado,
parece haver uma diminuico siolgica da forca muscular
com a idade, a qual no prevenida com a suplementaco
da vitamina D;34,35 j se demonstrou tambm que mltiplas

comorbidades causam fraqueza muscular, que no melhorada com suplementaco de vitamina D.36
Em uma reviso dos mecanismos causais envolvidos nas
quedas, os autores mostraram uma associaco da decincia de vitamina D com alteraces musculares. Porm,
quando ajustada para outras variveis, como idade, atividade
fsica, ndice de massa corprea e doencas crnicas, essa
associaco desaparece.37 A melhora neuromuscular aps a
suplementaco, quando existe, parece depender fundamentalmente dos nveis prvios reposico.
Outros estudos mostraram que: a) a suplementaco de
Vitamina D e clcio em 148 mulheres idosas decientes
em vitamina D (< 20 ng/mL) resultou em melhora de 9%
na estabilidade e menos quedas, em um ano de acompanhamento, quando comparada suplementaco de clcio
isoladamente;29 b) a suplementaco de 400 UI/dia de vitamina D em idosos no diminuiu quedas em 354 holandeses
com mais de 70 anos de idade, institucionalizados;38 c) a
suplementaco de vitamina D (comparada a placebo) no
inuenciou as quedas de 389 idosos ambulatoriais, embora
neste estudo no tenham sido medidos os nveis de vitamina
D;39 d) em um estudo controlado com 3.717 idosos institucionalizados, a suplementaco de vitamina D no reduziu as
quedas ou fraturas.40
Os resultados de alguns desses trabalhos levantaram a
hiptese de que a falta de efeito da suplementaco de vitamina D sobre as quedas de idosos se deve ao fato dos mesmos
estarem institucionalizados e, portanto, sob melhor controle
ambiental. Entretanto, Venning et al. armam que a no
melhora das quedas com a suplementaco de vitamina D,
observada por alguns pesquisadores, no se deveria a este
fato, mas s baixas doses de vitamina D na suplementaco.41
Realmente, estudos com idosos institucionalizados tm mostrado melhora com doses de 800 UI/dia,o que no ocorre
quando a reposico de 400 U/dia como veremos a seguir.
No h, contudo, comparaco direta entre as doses.
Num estudo duplo cego, randomizado, com 139 pacientes
ambulatoriais acima de 65 anos, que tinham histria de quedas e nvel de vitamina D igual ou menor que 12 ng/mL, o
grupo de estudo recebeu dose nica de 600.000 UI de ergocalciferol intramuscular. O tempo de performance neuromuscular
funcional, o tempo de reaco psicomotora e o equilbrio
melhoraram signicativamente. Porm, a forca muscular no
mudou e tambm no houve diferenca na frequncia de quedas. Isso sugere apenas uma aco da vitamina D na funco
neuromuscular de pacientes com decincia de vitamina D,
sem efeito quanto a quedas.42
Por m, em recente estudo controlado com suplementaco
anual de altas doses de vitamina D (500.000 UI/ano), Sanders
et al. no viram reduco de quedas em 2.256 idosas australianas no institucionalizadas. Na realidade, as quedas at
aumentaram. Nesse estudo os nveis basais de vitamina D no
diferiram nos dois grupos (21 vs. 18 ng/mL).43

Essas evidncias j so, por si s, conclusivas?


No. Variaces metodolgicas podem ser responsveis pelos
resultados conitantes, pois a magnitude do benefcio da
suplementaco depende do gnero (mulheres mais que
homens); das pessoas estarem ou no institucionalizadas (no
institucionalizadas mais que institucionalizadas); dos nveis

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prvios suplementaco (maior ganho se os nveis basais


forem mais baixos); da dose utilizada (o benefcio maior com
doses acima de 800 UI/dia,), de haver mltiplas comorbidades
(em no havendo, maior ser o benefcio).
Caso haja relaco de vitamina D com quedas, esta
ocorre, principalmente, em idosas no institucionalizadas que
tenham decincia da vitamina. Isso talvez decorra do fato de
mulheres institucionalizadas apresentarem mltiplas comorbidades que propiciam quedas. A relaco de decincia da
vitamina D com quedas parece estar mais na aco da vitamina D na funco neuromuscular do que na forca muscular
propriamente dita.

Existem revises sistemticas de ensaios clnicos controlados


e randomizados que avaliam a suplementaco de vitamina
D com a incidncia e mortalidade por quedas?
Sim. Em uma primeira metanlise, Bischoff-Ferrari et al.
analisaram cinco trabalhos randomizados e controlados
envolvendo 1.237 pacientes idosos com condices de sade
estvel, e concluram que a reposico de vitamina D reduz
quedas em 22% (OR = 0,78; IC 95% = 0,64-0,92), quando comparada suplementaco de clcio ou a placebo, com um
nmero necessrio para tratar (NNT) de 15, durante o perodo
do estudo. O efeito foi signicativo apenas para mulheres.
Porm, o nvel srico da vitamina D no foi dosado, nem quanticado o nvel de atividade fsica, nem estabelecida a dose, a
forma e o tempo da suplementaco da vitamina D, ou se havia
necessidade de associaco com clcio.44
Em outra metanlise de estudos randomizados, a reduco
de quedas foi vista apenas quando se suplementou vitamina
D em doses de 700 UI/dia ou mais. Nessa anlise, os benefcios ocorreram tanto em pacientes institucionalizados quanto
ambulatoriais. Os resultados mostraram que, quando os nveis
sricos eram inferiores a 24 ng/mL, as quedas no eram evitadas. A suplementaco concomitante de clcio no inuenciou
os resultados. No foi avaliada a diferenca entre gneros.45

Pode-se concluir que nveis baixos de vitamina D estejam


associados a maior incidncia e morbi-mortalidade
por quedas e que sua reposico possa preveni-la?
Talvez. No caso da mortalidade, as evidncias so indiretas,
ou seja, caso haja menor nmero de quedas, como se observou em alguns estudos e metanlises, e se as quedas esto
associadas a maior mortalidade, ento haveria reduco de
mortalidade com a suplementaco de vitamina D. Quedas
ocorrem em 30% das pessoas acima de 65 anos de idade, resultando em cerca de 5% dos casos de fraturas, e em 40-50%
daquelas acima de 80 anos, nos Estados Unidos. Isto est associado a grande morbidade e mortalidade, alm de elevados
custos.46,47

Discusso
A relaco de causa-efeito entre a falta de vitamina D e doencas
sseas, como o raquitismo infantil e a osteomalcia do adulto,
j est bem-estabelecida. Porm, recentemente, o interesse
da comunidade mdica e cientca voltou-se para sua possvel associaco com manifestaces clnicas no sseas, cujas
consequncias para a sade pblica podem ser signicativas.

503

A hiptese de que a hipovitaminose D esteja associada com


a incidncia ou mortalidade provocada por outras enfermidades no primariamente sseas surgiu em pases nos quais a
prevenco do cncer cutneo, por meio de protetores solares
com alto fator de proteco, revelou baixos nveis de vitamina
D na populaco. Foi o que aconteceu na Austrlia.48
Da soma de achados epidemiolgicos preliminares com
aqueles provenientes dos estudos experimentais cresceu o
conceito da plausibilidade da associaco de baixos nveis
sricos de vitamina D com diversas doencas no sseas.
Entretanto, a prova da relaco de causa-efeito entre elas
ainda depende da conrmaco cientca obtida em estudos
de grande porte com seres humanos e do esclarecimento de
algumas questes ainda no respondidas.
A primeira dessas questes diz respeito aos valores de referncia de normalidade, isto , como estes parmetros foram
denidos para classicar a carga corprea de vitamina D como
normal, insuciente, ou deciente, e como essas categorias se
correlacionam com as diversas manifestaces clnicas supostamente relacionadas.
Em primeiro lugar, os valores de corte para a concentraco
srica de 25(OH)D3 no foram estabelecidos em relaco
incidncia ou prevalncia de problemas de sade de grupos populacionais. Eles foram calculados a partir da simples
correlaco com as concentraces de PTH srico, o usado como
padro de referncia. Em outras palavras, nveis de 25(OH)D3
abaixo de 20 ng/mL (divisor entre insucincia e decincia de
vitamina D, conforme a maioria dos critrios adotados) desencadeiam elevaco dos nveis de PTH acima do estabelecido
como normal (desfecho intermedirio), mas no representam,
necessariamente, maiores riscos de aparecimento de doencas
no sseas (desfecho nal).49 Nesse ponto, a identicaco
do real signicado clnico dos valores de referncia atualmente adotados fundamental, principalmente, se levarmos
em consideraco que dosagens populacionais de vitamina
D feitas em vrios pases tm mostrado alta prevalncia de
baixos nveis de vitamina D, de acordo com os critrios de normalidade, insucincia e decincia adotados at o momento.
importante salientar que as principais causas da elevada prevalncia de baixos nveis de vitamina D3 na populaco esto
provavelmente ligadas a hbitos e comportamentos comuns
ao estilo de vida moderno: sedentarismo, baixa exposico
luz solar, alimentaco desequilibrada, excesso de acmulo de
gordura corporal e abuso de medicamentos tpicos ou orais,
que interferem na absorco ou no seu metabolismo.
Assim, os achados preliminares desencadearam estudos
observacionais e de intervenco que tentaram vericar se
nveis baixos de vitamina D srica estavam associados a
aumento de incidncia ou mortalidade por doencas extrasseas e se a suplementaco da vitamina D seria capaz de
preveni-las.
De modo geral, a reviso sistemtica dos estudos observacionais (estudos de coorte ou caso-controle, capazes de detectar
associaco, mas no relaco de causalidade) conrmou a
possibilidade da hipovitaminose D aumentar a incidncia
ou a mortalidade por doencas no sseas, mas, em muitos
casos, os resultados foram inconsistentes ou at conitantes
(tabela 2).
Dois questionamentos no bem-respondidos podem estar
por trs desses achados: a) estudos observacionais esto

504

r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):495506

sujeitos a interpretaces incorretas ou incompletas se variveis de confuso no forem adequadamente controladas. Por
exemplo, acmulo de gordura corporal, sedentarismo, cor
da pele, estado nutricional, podem ser, ao mesmo tempo,
causas da hipovitaminose D e fatores de risco para cncer,
doenca cardiovascular, diabetes e baixa imunidade, lancando
dvidas, portanto, sobre as associaces propostas; b) h a possibilidade de estarmos diante de um vis de causa reversa:
doencas crnicas podem levar recluso dos pacientes, baixa
exposico solar, sedentarismo, anorexia, piora da alimentaco
e do estado nutricional, que os predispem queda dos nveis
medidos de 25(OH)D3 circulante. Assim, a dosagem da vitamina D, nesses casos, serviria mais como indicador (marcador)
de doenca em atividade, e a hipovitaminose D, se diagnosticada, seria consequncia e no causa da doenca investigada.
A soluco de dvidas dessa natureza depende da realizaco
de ECCR, que so estudos de intervenco, nos quais a incidncia e/ou mortalidade desencadeadas pela doenca (desfechos),
ao longo do tempo de duraco do estudo, sejam comparadas
em grupos de pessoas distribudas aleatoriamente, nas quais
so medidos os nveis basais de 25(OH)D3, e a suplementaco
diettica de vitamina D avaliada em relaco a algum tipo de
placebo (grupo controle).
A tabela 2 contm os resultados dos principais ECCR e revises sistemticas da literatura disponveis at o momento.
Como se pode perceber, ao contrrio do que sinalizavam as primeiras impresses, no existem evidncias concretas e de boa
qualidade metodolgica que apoiem a existncia de relaco
de causa-efeito dos baixos nveis de vitamina D com cncer,
doenca cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2, assim como
no existem evidncias conclusivas de que a suplementaco
da mesma seja capaz de preveni-los. Alguns resultados parciais de estudos maiores, entretanto, ainda mantm em aberto
essas possibilidades, que merecem ser mais investigadas.
Apesar de os dados apresentados neste trabalho mostrarem a falta de evidncias para uma recomendaco segura
para pesquisa e/ou suplementaco da vitamina D, algumas
sociedades internacionais fazem recomendaces precisas:
A USPSTF (United States Preventive Services Task Force) recomenda a suplementaco de vitamina D para todas as pessoas
acima de 65 anos com risco para quedas, independentemente
de sua dosagem (Recomendaco B).50 As doses recomendadas
variam de acordo com as Sociedades. O Instituto de Medicina recomenda 600 UI para pessoas entre 51-70 anos e 800 UI
para aquelas acima de 70 anos.51 J a Sociedade Americana
de Geriatria recomenda 800 UI para todas as pessoas em risco
de queda.52 A Sociedade de Endocrinologia Norte-Americana
recomenda a dosagem da vitamina D3 para certas situaces
clnicas que incluem uso crnico de medicaces (anticonvulsivantes, corticoides, antirretrovirais e antifngicos), gestantes
e lactentes, afro-americanos e hispnicos e obesos (independente da idade) e idosos com histria de quedas e fraturas no
traumticas, osteoporose, doencas mal-absortivas e doencas
granulomatosas. Recomenda ainda a dosagem para raquticos, renais crnicos e hepatopatas8 ou seja, para uma parcela
signicante da populaco.
Vale a pena frisar que os resultados dos estudos disponveis ainda so escassos e incompletos. Dentre as limitaces
mais evidentes, temos: a) nem todas as doencas dentre as
analisadas em nosso trabalho foram avaliadas como desfecho

primrio nos estudos e revises disponveis; b) as populaces


estudadas eram heterogneas e nem sempre os resultados
podem ser extrapolados para a populaco geral; c) as dosagens basais de 25(OH)D3 nem sempre foram feitas, e a dose e
forma de suplementaco de vitamina D variaram signicativamente de estudo para estudo; d) a presenca de comorbidades
e o consumo de substncias qumicas entre os participantes
nem sempre foram adequadamente controlados; e) o tempo
de acompanhamento dos grupos na maioria dos estudos pode
ter sido insuciente. Como existem centenas de ECCR registrados sobre o assunto (www.clinicaltrial.gov) em andamento
em todo mundo, dentro de alguns anos teremos informaces
adicionais valiosas para nortear a prtica clnica.
Por enquanto, hbitos de vida saudveis, como atividade
fsica regular, exposico solar moderada, alimentaco equilibrada, controle do peso e consumo controlado de substncias
qumicas ainda parecem ser a forma mais efetiva de promover sade e prevenir doencas, sejam elas relacionadas ou no
hipovitaminose D.

Concluso
Com base nas melhores evidncias cientcas disponveis at
o momento, no possvel estabelecer vnculo de causalidade entre baixos nveis sricos de 25(OH)D3 e cncer, doenca
cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2. Portanto, no so
recomendadas, para a populaco geral, nem a sua dosagem de
rotina nem a suplementaco diettica da vitamina D com ns
preventivos. possvel que a dosagem peridica de 25(OH)D3
e a suplementaco vitamnica, quando necessrias, tragam
benefcio para mulheres acima de 60-65 anos, no institucionalizadas, com antecedentes ou alto risco de quedas repetidas.

Suporte nanceiro
Fundaco Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo.

Conitos de interesse
Os autores declaram no haver conitos de interesse.

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