ACTUALIZACIN

Hepatitis autoinmune
E. Fbrega*, M.T. Arias-Loste, S. Llerena, P. Iruzubieta y J. Crespo Garca
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Departamento de Medicina y Psiquiatra. Universidad de Cantabria.
Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla (IDIVAL). Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hepatitis autoinmune

Concepto. La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria crnica del hgado de etiologa
desconocida que ocurre en personas de todas las edades y se caracteriza por cursar con citolisis, hipergammaglobulinemia, niveles elevados de IgG, presencia de autoanticuerpos circulantes y hepatitis de la
interfase.

- Etiopatogenia
- Diagnstico
- Tratamiento
- Sndromes de solapamiento

Manifestaciones clnicas. La presentacin clnica es muy variable, desde el paciente totalmente asintomtico el que comienza con un cuadro de hepatitis fulminante.
Diagnstico. Por lo tanto, la HAI se debe considerar durante el estudio diagnstico de cualquier aumento en los niveles de enzimas hepticas.
Tratamiento. La HAI responde generalmente de manera excelente al tratamiento inmunosupresor, que
debe instaurarse lo ms rpidamente posible para prevenir el deterioro progresivo, promover la remisin
y mejorar la supervivencia a largo plazo. Los corticosteroides dosificados adecuadamente son la base
del tratamiento de induccin de remisin, mientras que el mantenimiento de esta remisin se logra mejor
mediante azatioprina. Las alternativas teraputicas son necesarias en un pequeo grupo de pacientes
que responden de forma insuficiente a estos frmacos o son intolerantes a los mismos por efectos secundarios.

Keywords:

Abstract

- Autoimmune hepatitis

Autoimmune hepatitis

- Etiopathogenesis
- Diagnosis
- Treatment
- Overlap syndromes

Concept. Autoimmune hepatitis is a chronic inflammatory liver disease of unknown cause that occurs in
people of all ages and is characterized by elevated transaminase and immunoglobulin G levels,
hipergammaglobulimemia, circulating autoantibodies and interface hepatitis.
Clinical manifestations. Presentation is highly variable, ranging from asymptomatic disease to fulminant
hepatic failure.
Diagnosis. Therefore, autoimmune hepatitis should be considered during the diagnostic workup of any
increase in liver enzyme levels.
Treatment. Autoimmune hepatitis is exquisitely responsive to immunosuppressive treatment, which should
be instituted promptly to prevent rapid deterioration and promote remission and long-term survival.
Adequately dosed steroids are the mainstay of remission induction treatment, while remission maintenance
is best achieved by azathioprine. Therapeutic alternatives are required in a small group of patients
responding insufficiently to these drugs or intolerant of their side effects.

*Correspondencia
Correo electrnico: digfge@humv.es

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HEPATITIS AUTOINMUNE

Definicin y epidemiologa
La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria crnica del hgado de causa desconocida, caracterizada
por una prdida de tolerancia frente a los propios hepatocitos y que conduce a la destruccin del parnquima heptico.
Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia, hepatitis de la interfase, asociacin con los antgenos de histocompatibilidad (HLA) de
clase II DR3 o DR4, y buena respuesta al tratamiento inmunosupresor1-4. La enfermedad, si no se trata, generalmente
evolucionar a cirrosis e insuficiencia hepatocelular.
La HAI aparece en todos los grupos tnicos y reas geogrficas. Al tratarse de una enfermedad rara, existen pocos
datos epidemiolgicos disponibles. La prevalencia de la HAI
parece estar influida por la etnia. En Europa se calcula que
oscila entre 16 y 18 casos por 100.000 habitantes5-7, mientras
que en nativos de Alaska se han comunicado prevalencias de
42,9 casos por 100.000 y en Nueva Zelanda de 24,5 casos por
100.000 habitantes8,9. Al igual que en otras enfermedades de
origen autoinmune, se est observando un incremento de la
HAI en ambos sexos. De hecho, en Dinamarca la prevalencia
casi se ha duplicado entre el ao 1994 y 2012 alcanzando
cifras de 24 casos por 100.000 habitantes10.
En los libros de texto, la HAI se describi como una enfermedad de mujeres jvenes. La predileccin por el sexo
femenino se ha confirmado en casi todos los estudios, con
una relacin de 3:17-11. La edad de presentacin de la HAI es
muy variable, y puede ser tan precoz como al ao de edad y
tan tarda como a los 80 aos de edad. Sin embargo, en los
adultos, como en otras enfermedades autoinmunes, el pico
de incidencia se sita alrededor de los 40 aos. Estudios recientes demuestran un aumento del nmero de casos diagnosticados en edades por encima de los 65 aos11. En nios
existen dos picos de incidencia, entre los 6 y 7 aos de edad
para la HAI tipo 2 y entre los 10 y 11 aos para la HAI tipo
111,12. Por tanto, ante cualquier paciente que presente alteracin de las pruebas de funcin heptica, deberemos pensar
en la posibilidad de que se trate de una HAI.

Etiopatogenia
La etiologa de la HAI es desconocida, pero se relaciona con
fenmenos de autoinmunidad. La hiptesis actual sostiene
que la enfermedad se desencadena por un agente ambiental
en sujetos predispuestos genticamente, en los que se observa una disminucin de las clulas T reguladoras que facilitara el dao hepatocelular1-4,13.

Predisposicin gentica
Las asociaciones genticas se encuentran sobre todo en los
genes de la regin del antgeno leucocitario humano (HLA).
El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) tipo II
est implicado en la presentacin de antgenos a los linfocitos T CD4 y, por tanto, en la iniciacin de la respuesta inmu-

ne adaptativa. Algunos alelos se han asociado a un mayor

riesgo de padecer HAI, as como al fenotipo y la gravedad de
la misma. En concreto, los alelos DR3 (DRB1/0301) y DR4
(DRB1/0401) confieren susceptibilidad para la HAI tipo 1 en
Europa y Amrica del Norte y las asociaciones con HLA
DR3 (DRB1/0301) y HLA DR7 (DRB1/0701) predisponen
para la HAI tipo 2. La presencia de HLA DR7 confiere una
mayor agresividad y un peor pronstico de la enfermedad.
Existen otros genes distintos al CMH que tambin se han
relacionados con una mayor susceptibilidad a desarrollar
HAI como el polimorfismo de CTLA-4.

Mimetismo molecular
En los pacientes con predisposicin gentica, un mecanismo
que conduce a la aparicin de fenmenos de autoinmunidad
es el mimetismo molecular. La respuesta inmunolgica reacciona de forma cruzada con patgenos o xenobiticos exognos que son estructuralmente similares a autoantgenos hepticos. Por ejemplo, CYP2D6 tiene homologa con la
protena temprana inmediata (IE) del virus herpes simple. Se
ha observado reaccin cruzada entre el eptopo CYP2D6 193212 y regiones del virus de la hepatitis C (NS5B HCV 985-2990)
y del citomegalovirus (exn CMV 130-135). Tambin se han
comunicado fenmenos de autoinmunidad con frmacos
como nitrofurantona, minociclina, adalimumab e infliximab.
En estos casos, la inflamacin heptica puede desaparecer
espontneamente o persistir tras suspender el frmaco y requerir tratamiento inmunosupresor.

Clulas T reguladoras
Las clulas T reguladoras (CD4+CD25highCD127low FOXP3+)
son clave para la autotolerancia y para limitar el dao autoinmune. En el paciente peditrico con HAI, estas clulas se
encuentran disminuidas tanto en nmero como en funcin.
En el adulto con HAI se ha confirmado que la funcin de
estas clulas est disminuida a nivel intraheptico y no son
capaces de limitar la expansin de los linfocitos T citotxicos
ni de las clulas plasmticas productoras de autoanticuerpos
(fig. 1).

Presentacin clnica
La presentacin clnica es muy variable, desde el paciente totalmente asintomtico al paciente que comienza con un cuadro de hepatitis aguda o incluso fulminante, indiferenciable
del causado por una hepatitis vrica (tabla 1)1,2,4,14-16. El examen
fsico puede ser normal o puede haber hepatomegalia y esplenomegalia y signos de hepatopata crnica, segn el estadio de
la enfermedad. Debemos considerarla ante cualquier paciente
con enfermedad heptica aguda o crnica, sobre todo si se
acompaa de hipergammaglobulinemia y alguna otra enfermedad autoinmune asociada en el propio paciente o familiares
(20 y 40% respectivamente) (tabla 2)1,2,4,14,15. La mayora de los
casos (dos tercios de los pacientes) se presentan de una forma
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

APC

NK
IL17

Clula
heptica

Clase II

Pptido

Clase I

IL1

Coestmulo
IFNa

Th0

CTL

IL12
IL2

IL4

IFNa
Th2
P
Th17

IL4

IL6

Th17

TGF`

Th1

Tr

TNF_

IL10
IL13

IL17

Fig. 1. Respuesta inmune en la hepatitis autoinmune. La clula presentadora de antgeno (APC) muestra un autoantgeno (pptido) junto a molculas HLA de clase II al
linfocito Th0. Estos linfocitos Th0 se activan e inician la respuesta inmune al diferenciarse hacia linfocitos de perfil Th1, Th2, o Th17 en funcin de la naturaleza del
antgeno y del microambiente. Los linfocitos Th2 segregan interleucina (IL) IL-4, IL-10 e IL-13 que induce la produccin de autoanticuerpos por los linfocitos B. Los
linfocitos Th1 al segregar IL-2 e interfern gamma (IFN-a) provocan la sobreexpresin de molculas de HLA de clase I y la expresin de molculas de HLA de clase II
en los hepatocitos y en los macrfagos activados. Este hecho favorece la linfocitotoxicidad de los linfocitos T citotxicos (CTL). Por otro lado, los macrfagos activados (M) producen IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-_). Si en el microambiente existe factor de crecimiento transformante beta (TGF-`), los linfocitos Th0 se
diferencian hacia linfocitos T reguladores (Tr) (CD4+CD25highCD127lowFOXP3+) que son clave en el proceso de autotolerancia y de limitacin del dao autoinmune. Si
estas clulas Tr se encuentran disminuidas en nmero y/o funcin, se producir la expansin de los linfocitos T citotxicos y de las clulas plasmticas productoras
de anticuerpos. Los mecanismos efectores que se ponen en marcha en esta circunstancia son: a) los hepatocitos se destruyen por los CTL; b) los macrfagos son
atrados por las citocinas producidas por los linfocitos Th1; c) destruccin del hepatocito por las clulas natural killer (NK) que han sido activadas por el complemento (C) y/o las inmunoglobulinas unidas a los autoantgenos en la superficie de los hepatocitos. Por ltimo, recientemente se ha implicado a los linfocitos Th17 (se diferencian de Th0 en presencia de TGF` e IL-6) en la destruccin hepatocitaria. Modificada de Manns MP, et al3.

TABLA 1

TABLA 2

Diagnstico diferencial de la hepatitis autoinmune

Enfermedades autoinmunes que se asocian a la hepatitis autoinmune

Otras enfermedades hepticas autoinmunes

Tiroiditis (Hashimoto)

Calangitis biliar primaria

Hipertiroidismo (enfermedad de Graves)

Calangitis esclerosante primaria

Paniculitis

Colangitis asociada a IgG4

Vitligo

Hepatitis vrica

Colitis ulcerosa

Hepatitis A

Enfermedad celaca

Hepatitis aguda y crnica por el virus de la hepatitis B con o sin virus delta

Diabetes mellitus tipo 1

Hepatitis aguda y crnica por el virus de la hepatitis C

Lupus eritematoso sistmico

Colangiopata asociada al virus de la inmunodeficiencia humana

Enfermedad heptica por el alcohol
Hepatotoxicidad por drogas
Hepatitis granulomatosa
Esteatohepatitis no alcohlica

Artritis reumatoide
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Sndrome de Sjogren
Mononeuritis
Urticaria pigmentosa
Sndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (generalmente en nios)

Enfermedad de Wilson

Prpura trombocitopnica idioptica

Dficit de alfa 1 antitripsina

Anemia hemoltica

Lupus eritematoso sistmico

Polimiositis

Enfermedad celaca

Uvetis

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HEPATITIS AUTOINMUNE

crnica, totalmente asintomtica o con signos y sntomas inespecficos como astenia, anorexia, amenorrea, prdida de peso,
fatiga, nuseas, dolor en hipocondrio derecho, prurito, ictericia fluctuante y poliartralgias sin artritis de pequeas articulaciones, que a veces se remontan a varios aos atrs5,7,10,16,17. Los
pacientes asintomticos suelen identificarse tras investigar una
elevacin inexplicada de transaminasas7,10,11. De todos ellos,
aproximadamente el 30% de los adultos y hasta el 50% de los
nios presentan cirrosis en el momento del diagnstico10,18. El
25% de los casos de HAI comienza de forma aguda, con ictericia importante, y pueden evolucionar excepcionalmente hacia el fallo heptico agudo. Debemos distinguir dos entidades
clnicas: la exacerbacin aguda de una hepatitis crnica y la
verdadera hepatitis aguda sin hallazgos histolgicos de enfermedad crnica del hgado6. Hay que tener presente que algunos de estos ltimos casos de presentacin aguda, los niveles
de IgG o gammaglobulina no se encuentran elevados y tampoco se detectan autoanticuerpos que solo aparecern pasados
varios meses desde inicio del cuadro1,2,4,12,19,20. El correcto
diagnstico de estos pacientes es crucial, ya que puede evitar
la necesidad de un trasplante y mejorar la supervivencia, ya
que la mortalidad sin tratamiento es muy elevada16,20,21.
La etnia influye en las distintas formas de presentacin
clnica y de respuesta al tratamiento de la HAI. Los nativos
de Alaska y de Amrica del Norte comienzan con ms frecuencia con una hepatitis ictrica8,22, mientras que los
afroamericanos desarrollan con ms asiduidad cirrosis y tienen una peor respuesta al tratamiento inmunosupresor23.
Los pacientes de origen hispano presentan con ms frecuencia cirrosis en el momento del diagnstico17 y los asiticos
una peor respuesta al tratamiento.

Situaciones especiales

cerbaciones tras el parto. Las complicaciones maternas y fetales son similares a las de la poblacin general.
Infecciones vricas y hepatitis autoinmune
La HAI puede aparecer tras una infeccin vrica (hepatitis A,
herpes tipo 6, virus de Epstein-Barr, sarampin, etc.). Por
tanto, deberemos considerarla en los casos de hepatitis prolongada e inexplicable que aparece tras un proceso vrico.
Atendiendo al patrn serolgico de autoanticuerpos se
distinguen dos formas principales de HAI, la tipo 1 y la tipo 2.
La tipo 1 representa casi el 90% de los casos de HAI y se caracteriza por la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA),
anticuerpos antimsculo liso (AML) o anticuerpos contra el
antgeno soluble heptico/hgado-pncreas (SLA/LP), asociacin con los HLA DR3, DR4 y DR13, comenzar a cualquier
edad, con una presentacin clnica e histolgica variable y
buena respuesta al tratamiento1,2,4,12,15,19. La HAI tipo 2 representa el 10% de los casos de HAI y se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra los microsomas hepatorrenales
tipo1 (LKM-1), anticuerpos contra el antgeno citoslico del
hgado (anti-LC1) e infrecuentemente anticuerpos contra los
microsomas hepatorrenales tipo 3 (LKM-3), asociacin con
los HLA DR3 y DR7, afectar principalmente a nios y adolescentes, y tener una presentacin clnica e histolgica grave,
frecuentemente de inicio agudo y enfermedad avanzada al
diagnstico, y mala respuesta y frecuentes recadas tras la retirada del tratamiento inmunosupresor1,2,4,12,15,19. El descubrimiento de los anticuerpos contra el antgeno soluble heptico
(anti-SLA) (idntico al descrito previamente como anticuerpo
contra hgado y pncreas, anti-LP), posteriormente redenominado anti-SLA/LP, permiti definir tambin un tercer subtipo
de HAI24, la HAI tipo 3, que a menudo presenta tambin anticuerpo Ro52 (tabla 3). Las diferencias entre la HAI tipo 1 y
3 son mucho menos pronunciadas que entre la HAI tipo 1 y 2,
y la validez de esta subclasificacin es cuestionable y es tema
de debate1,4. Algunos autores postulan que la HAI tipo 3 representa una enfermedad ms agresiva que la HAI tipo 1 y
precisa de tratamiento inmunosupresor de por vida.

Sndromes de solapamiento
La colestasis en la HAI del adulto puede aparecer tanto en el
momento del diagnstico de la enfermedad como durante el
seguimiento de la misma.
En estos pacientes, se debeTABLA 3
Autoanticuerpos en enfermedades hepticas y dianas moleculares
r descartar un sndrome de
solapamiento con colangitis
Autoanticuerpos
Antgeno(s) diana
biliar primaria (CBP) y/o
ANA
Mltiples antgenos nucleares
con colangitis esclerosante
AMA
Complejo 2-oxo-cido-deshidrogenasa
primaria (CEP). Para despANCA
H-Lamp-2, proteinasa 3
cartar esta ltima debereAML
Actina, troponina, tropomiosina
mos realizar una colangioLKM 1
CYP 2D6
grafa por resonancia
LKM 2
CYP2C9
magntica (CRM). Por otro
LKM 3
UGT1A
lado, siempre debe realizarLM
CYP 2A6
se una CRM en los nios
LC1
FTCD
con diagnstico de HAI
SLA/LP
tRNP(Ser/Sec)
para excluir la presencia de
LM
CYP 1A2
colangitis autoinmune.
ASGP-R

Gestacin y hepatitis
autoinmune
La clnica mejora durante
el embarazo y sufre exa-

Receptor asialoglicoprotena

Enfermedad asociada
HAI, SLE, MTCD
CBP
HAI, CBP, CEP
HAI
HAI II, VHC
cido tienlico
HAI, hepatitis D
APECED, hepatitis C
HAI II
HAI III?
Dihidralacina, APECED
HAI, VHC

AMA: anticuerpos antimitocondriales; ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo; AML: anticuerpos
antimsculo liso; APECED: poliendocrinopata distrfica candidisica-ectodrmica; ASGPR-T: anticuerpos contra el receptor de la
asialoglicoprotena; CBP: cirrosis biliar primaria; CEP: colangitis esclerosante primaria; FTCD; ciclodeaminasa formiminotransferasa;
HAI: hepatitis autoinmune; LC1: anticuerpos contra el antgeno citoslico heptico 1; LKM: anticuerpo contra los microsomales hepticos;
SLA/LP: anticuerpos antgeno soluble heptico/hgado pncreas; tPNP(Ser/Sec): ribonucleoprotena de transferencia tPNP(Ser/Sec);
UGT1A: uridn difosfato glucuronil transferasa 1; VHC: virus de la hepatitis C. Tomada de Loshe AW, et al3.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

Diagnstico
El diagnstico de la HAI es clnico-patolgico y se basa en
la combinacin de parmetros clnicos, bioqumicos, inmunolgicos e histolgicos, debindose excluir otras causas de
enfermedad heptica (tabla 1). El aumento de las gammaglobulinas e IgG, especialmente en ausencia de cirrosis heptica, y la presencia de autoanticuerpos (ANA, AML,
LKM-1, etc.) son los hallazgos fundamentales. La demostracin histolgica de hepatitis crnica es un prerrequisito
para el diagnstico de HAI. Sin embargo, no existe ninguna
prueba que por s misma confirme la presencia de HAI. Un
dato que apoya el diagnstico es la respuesta al tratamiento
inmunosupresor, ya que esta es prcticamente universal en
la HAI y, cuando no se produce, se debe ampliar el diagnstico diferencial.

Hallazgos de laboratorio
El perfil bioqumico tpico de la HAI es el de un patrn predominantemente hepattico, es decir, concentraciones de
bilirrubina y aminotransferasas que van desde justo por encima de los lmites superiores de la normalidad hasta ms de
50 veces estos niveles, con enzimas de colestasis normales o
discretamente elevadas2,4,15. Sin embargo, el grado de elevacin de ALT no refleja de forma fiable la gravedad del dao
histolgico en la HAI. De hecho, es bien conocida la persistencia de actividad inflamatoria, a veces incluso intensa, a
nivel histolgico en pacientes en los que se ha producido una
remisin bioqumica espontnea (normalizacin de las aminotransferasas y niveles de IgG)12. Estas remisiones bioqumicas espontneas pueden demorar el diagnstico, y la
reaparicin de enfermedad clnica ser evidente solo meses o
aos ms tarde. Este comportamiento de la enfermedad puede explicar que en el momento del diagnstico inicial ya exista una cirrosis establecida.
El aumento de los niveles de gammaglobulinas o de IgG
se encuentra en aproximadamente el 85% de los pacientes
con HAI, incluso en ausencia de cirrosis, junto con niveles de
IgA e IgM normales15. Esta prevalencia tiende a ser menor
en los pacientes con un comienzo agudo de la enfermedad,
en los que hay una mayor proporcin en la que los niveles de
IgG son normales (25-39%), y esto podra explicarse por la
corta duracin del proceso inflamatorio25. El aumento de los
niveles de IgA e IgM sugiere respectivamente una etiologa
alcohlica o CBP. El rango que se considera normal para las
gammaglobulinas e IgG es amplio y esta puede ser la explicacin de por qu una proporcin de pacientes presentan
niveles de IgG aparentemente normales en el momento
del diagnstico. La mayora de estos pacientes tiene niveles
de IgG en el rango superior de la normalidad, y al iniciar el
tratamiento muestran una marcada disminucin, a veces incluso por debajo el rango considerado normal. En general, la
normalizacin de los niveles de inmunoglobulinas se correlaciona con la mejora de la actividad inflamatoria, aunque a
veces puede persistir actividad inflamatoria leve (ndice de
actividad de la hepatitis-HAI- 5-6) con niveles normales de
IgG26.
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TABLA 4

Criterios diagnsticos simplificados del Grupo Internacional de

Hepatitis Autoinmune (2008)
Variable

Punto de corte

Puntuacin

ANA o AML

1:40

ANA o AML

1:80

o LKM

1:40

o SLA/LP

Cualquier ttulo

IgG o gammaglobulina

En el LSN

Histologa

Hepatitis vrica

> 1,1 LSN

Compatible con HAI

Tpica de HAI

Atpica

No

Diagnstico definitivo de AHAI 7 puntos. Diagnstico probable de HAI > 6 puntos.

Histologa tpica: cada uno de los siguientes hallazgos deben estar presentes
(hepatitis de la interfase, infiltrado linfocitario o linfoplasmocitario portal con extensin
lobulillar, emperipolesis, formacin de rosetas heptica). Histologa compatible:
hepatitis crnica con infiltracin linfocitaria sin el resto de los hallazgos. Histologa
atpica: muestra signos de otras entidades, por ejemplo esteatohepatitis. AML:
anticuerpos antimsculo liso; ANA: anticuerpos antinucleares; LKM: anticuerpos
contra los microsomas hepatorrenales; LSA/LP: anticuerpos contra el antgeno
soluble/hgado-pncreas; LSN: lmite superior de la normalidad. Tomada de Hennes
EM, et al15.

La ausencia de marcadores vricos es uno de los cuatro

elementos incluido en los criterios diagnsticos simplificados para la HAI (tabla 4)15, pero pueden coexistir ambos en
los pases con una alta prevalencia de hepatitis vrica27. En
estos casos, el diagnstico de HAI puede ser infraestimado al
aplicar estos criterios diagnsticos simplificados y, por tanto,
la HAI permanecer sin tratamiento. Por lo general, la HAI
tiene un curso ms agresivo y un pronstico ms grave que
el de la hepatitis vrica B o C, y una evaluacin cuidadosa de
la biopsia heptica, junto con las pruebas serolgicas puede
ayudar en la identificacin de la coexistencia de un doble
mecanismo de dao heptico.

Autoanticuerpos
Los autoanticuerpos son el sello distintivo de la HAI y representan un pieza clave para establecer el diagnstico, aunque
hay que recordar que su presencia aislada no es suficiente
para realizar dicho diagnstico, ya que estn presentes hasta
en un 15% de la poblacin general en ttulos bajos y pueden
aparecer en otras enfermedades hepticas (esteatohepatitis
alcohlica y no alcohlica, toxicidad farmacolgica, hepatitis
vricas). Adems, en ocasiones los pacientes con HAI no presentan, como ya comentamos, ningn autoanticuerpo en el
momento del diagnstico, y estos aparecen a lo largo de la
evolucin de la enfermedad, permitiendo entonces el diagnstico correcto y la clasificacin de la enfermedad.
En los adultos, los ttulos de autoanticuerpos solo se correlacionan parcialmente con la actividad, curso clnico y
respuesta al tratamiento. Por lo tanto, no es necesario monitorizarlos regularmente a menos que aparezca un cambio
significativo en el fenotipo clnico. Sin embargo, en los pacientes peditricos, los ttulos de autoanticuerpos s son biomarcadores de actividad de la enfermedad y pueden ser utilizados para monitorizar la respuesta al tratamiento28.

HEPATITIS AUTOINMUNE

La inmunofluorescencia indirecta (IFI) es la tcnica de

rutina principal y preferible para el estudio de todos los autoanticuerpos, a excepcin de los anticuerpos anti-SLA/LP29.
Se utiliza como sustrato el rin, hgado y estmago de roedor congelado. Esta combinacin nos permite detectar ANA,
AML, anti-LKM-1, anti-LC1 y anti-LKM-3 (si anti-LKM-1
est ausente). Al mismo tiempo, nos permite valorar la presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA), por lo que
la IFI puede ser de ayuda para detectar solapamientos de
HAI-CBP. En adultos, los ttulos por IFI 1:40 se consideran positivos, mientras que en los nios ttulos de ANA o
AML 1:20 o anti-LKM1 1:10 ya se consideran positivos15,30. Las tcnicas de ELISA o immunoblotting pueden utilizarse para detectar autoanticuerpos anti-LKM-1, antiLKM-3 y anti-LC1 y son las nicas pruebas que pueden
detectar anti-SLA/LP2,29.
Los principales autoanticuerpos presentes en la HAI son
los enumerados a continuacin.
Anticuerpos antinucleares
Permiten el diagnstico de HAI tipo 11,2,4,29. Los antgenos de
los ANA en la HAI son heterogneos e incompletamente definidos. Se ha observado que los ANA en la HAI reaccionan
contra histonas, cromatina, centrmeros, ciclina A, ADN de
doble cadena y complejos de ribonucleoprotenas. Por IFI se
observa un patrn homogneo (tabla 3). Aparecen aislados en
el 43% de los casos y en el 50-70% de los casos se detectan
ttulos superiores a 1:160. En los nios los ttulos se correlacionan con la actividad de la enfermedad29. Hay que recordar
que los ANA estn presentes en otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico, el sndrome de
Sjgren y en la esclerosis sistmica, tambin en las hepatitis
vricas, hepatotoxicidad por drogas, enfermedad heptica alcohlica y la enfermedad heptica por depsito de grasa29.
Anticuerpos contra la musculatura lisa
Constituyen otro de los marcadores serolgicos para el diagnstico de la HAI tipo 11,2,4,29. Conjuntamente con los ANA
se presentan en el 75% de los casos de HAI tipo 1. Los AML
por IFI se visualizan en rin, estmago e hgado. Las dianas
antignicas de los AML se encuentran en las paredes arteriales y en la muscularis mucosa y la lmina propia del estmago. Estos AML reaccionan contra distintos elementos del
citoesqueleto, incluyendo tubulina, vimentina desmina, eskeletina y especialmente actina F que es positiva en el 41% de
los pacientes con HAI. Cuando se usa rin, se pueden observar patrones de IFI VGT o VG (IFI de la musculatura lisa
del vaso (V), glomrulo (G), y tbulo (T) ) que son bastante
ms especficos de la HAI que el patrn V aislado. Sin embargo, tambin puede observarse en enfermedades infecciosas y reumatolgicas29.
Anticuerpos contra los microsomas hepatorrenales
Los anticuerpos LKM-1 son el marcador serolgico de la
HAI tipo 21,2,4,29. Se detectan en el 66% de los casos. Por IFI
tien el citoplasma del hepatocito y la porcin proximal de
los tbulos renales, a diferencia de los AMA que tien los
tbulos distales y las clulas parietales gstricas. El citocromo P450-2D6 (CYP2D6) es su diana antignica, que por su

homologa con protenas del virus de la hepatitis C (VHC)

puede ser positivo entre el 5-10% de las infecciones producidas por el VHC. Los anticuerpos LKM- 3 estn presentes
en el 8% de los pacientes con HAI tipo 2 y en el 6% de los
pacientes con hepatitis crnica delta. Reaccionan contra la
uridn difosfato glucuronil transferasa (UGT1A) (tabla 3)29.
Anticuerpos contra el antgeno citoslico heptico tipo 1
Los anticuerpos anti-LC 1 son especficos de la HAI tipo 2,
siendo detectados en el 53% de los casos1,2,4,29. En la mitad de
las ocasiones se identifican junto con los anticuerpos LKM1. Su presencia se ha asociado con un comienzo ms precoz,
progresin ms rpida y concurrencia con otras enfermedades autoinmunes. Los anticuerpos anti-LC1 han demostrado
una relacin con la actividad inflamatoria de la enfermedad
y se ha observado una desaparicin o disminucin significativa en sus ttulos (superior al 50%) durante la remisin de la
enfermedad y su reaparicin en las recadas29,31. Se ha identificado la enzima ciclodeaminasa formiminotransferasa como
el antgeno diana especfico del anticuerpo.
Anticuerpos contra el antgeno soluble heptico
El anticuerpo contra SLA/LP es el nico autoanticuerpo rgano especfico y, por tanto, tiene gran valor diagnstico,
siendo su valor predictivo positivo del 100%4,29. Su presencia
se asocia con un curso ms grave de la enfermedad y una
mayor probabilidad de recada. La ribonucleoprotena de
transferencia tRNP(ser)sec es su diana molecular. Este conocimiento ha permitido el desarrollo de ensayos comerciales
(ELISA y dot-blot). Anti-SAL/LP se detecta aproximadamente en el 30% de los pacientes con HAI. En el 75% de los
casos se identifica junto con ANA, AML o anticuerpos LKM
y con frecuencia con anti-Ro52. A veces es el nico autoanticuerpo detectable.
Otros autoanticuerpos
Son los siguientes4,29.
Anticuerpos atpicos pANCA. Considerados originalmente especficos de la CEP y la enfermedad inflamatoria intestinal, tambin estn presentes con frecuencia en pacientes
con HAI tipo 1. Su positividad puede ser de ayuda, sobre
todo si el resto de autoanticuerpos son negativos.
Anticuerpos contra el receptor de la asialoglicoprotena
(anti-ASGPR). El anti-ASGPR se ha detectado en el 90%
de las HAI. Sus ttulos se correlacionan con la actividad inflamatoria y, por tanto, podran utilizarse para monitorizar la
respuesta al tratamiento. Sin embargo, se requiere la purificacin del antgeno para poder detectarlos, lo que lo hace
inaplicable en la rutina de laboratorio. Otro inconveniente es
que se ha observado positividad para los mismos en hepatitis
vricas, CBP y hepatotoxicidad por drogas.

Histologa
La biopsia heptica es imprescindible para el diagnstico de
la HAI15. Los hallazgos tpicos de la HAI son la hepatitis de
Medicine. 2016;12(9):494-504

499

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

TABLA 5

Indicaciones de tratamiento
Absolutas

Relativas

Ninguna

AST > 10 LSN

AST > 5-10 LSN y a-globulina > 2 LSN

AST y a globulina alteradas pero sin cumplir criterios absolutos

Asintomtico con AST y a-globulina normales

Necrosis en puentes o multilobulillar

Hepatitis lobulillar

Cirrosis inactiva*

Sntomas incapacitantes

Sntomas (astenia, artralgias, ictericia), osteopenia, HTA,

diabetes o citopenia

Comprensin vertebral, psicosis, diabetes o HTA incontrolada,

intolerancia a prednisona/azatioprina

AST: aspartato aminotransferasa; HTA: hipertensin arterial; LSN: lmite superior de la normalidad. *Criterio de tratamiento en la ltima gua de la EASL4. Modificada de Manns MP, et al12.

TABLA 6

Informacin que aporta la biopsia heptica en la hepatitis autoinmune

Prerrequisito. Esencial para confirmar el diagnstico
Realizar el diagnstico cuando coexiste con otra enfermedad heptica (virus de la
hepatitis B o C)
Excluir otras entidades: enfermedad heptica por depsito de grasa (EHDG),
hepatotoxicidad por drogas (DILI)
Descartar sndromes de solapamiento (coexistencia de colestasis)
El mejor mtodo para evaluar la actividad, riesgo de progresin y el estadio de la
enfermedad
Necesidad de tratamiento
Respuesta subptima

dad y de la toma de decisiones teraputicas (tablas 5 y 6).

Por ejemplo, la presencia de cirrosis puede influir en la eleccin y la dosis de los agentes inmunosupresores a prescribir,
y la necesidad de instaurar programas de cribado de varices
y de deteccin de hepatocarcinoma. Adems, la biopsia antes
de la retirada del tratamiento inmunosupresor nos aporta
informacin crucial sobre el riesgo de recada. De hecho, si
en la misma se observa inflamacin, presencia de clulas
plasmticas o un ndice de actividad heptica superior a 3,
no se debe suspender el tratamiento inmunosupresor, ya que
el riego de recada es universal.

Riesgo de recada tras la retirada del tratamiento inmunosupresor

Hallazgos atpicos en el inicio agudo: necrosis centrolobulillar sin cambios de
enfermedad crnica (indistinguible de DILI)

interfase, el infiltrado linfocitario o linfoplasmocitario portal

con extensin lobulillar, la formacin de rosetas hepticas y
emperipolesis (endocitosis de linfocito en hepatocito)15. Las
clulas plasmticas son tpicamente abundantes en la interfase y en todo el lobulillo, pero su escasez en el infiltrado inflamatorio (34% de los casos) no se opone al diagnstico32.
Adems no hay ningn hallazgo histolgico que sea patognomnico de la HAI. De hecho, la hepatitis de la interfase
puede observarse en la patologa vrica y la hepatotoxicidad
por drogas. Tambin en la HAI puede observarse dao biliar
focal hasta en el 10% de los casos. Se observa destruccin de
los conductos biliares e infiltracin linfocitaria focal del epitelio del conducto biliar con buena respuesta al tratamiento
con corticoides.
La presencia de hepatitis panlobulillar, necrosis en
puente y necrosis masiva son signos de actividad inflamatoria grave que pueden verse al inicio de la enfermedad y este
tipo de lesin es indistinguible de la hepatotoxicidad por
drogas33. La necrosis centrolobulillar sin cambios sugestivos
de enfermedad crnica puede ser el hallazgo exclusivo en el
3% y el predominante entre el 18-29% del los casos de inicio agudo de la HAI, que a su vez es indistinguible de la
hepatotoxicidad por drogas. La transicin de esta lesin
centrolobulillar a hepatitis de la interfase ha sido demostrada en la HAI al practicar biopsias secuenciales de pacientes
con este inicio agudo de la enfermedad33. Diferentes grados
de fibrosis pueden estar presentes en el momento del diagnstico y aproximadamente en un tercio de los pacientes
adultos ya existe cirrosis establecida32. Como ya comentamos, ni la actividad necroinflamatoria ni la gravedad de la
HAI valorada por histologa siguen un curso paralelo a la
actividad bioqumica de la enfermedad. Por este motivo, la
biopsia no solo proporciona informacin diagnstica sino
tambin pronstica del riesgo de progresin de la enferme500

Medicine. 2016;12(9):494-504

Sistemas de puntuacin diagnsticos

Los criterios diagnsticos de HAI y los sistemas de puntuacin diagnstica que fueron confeccionados por un grupo de
expertos con fines de investigacin en el ao 199334 y revisados en 199914 se simplificaron en el ao 200815 e incluyen: a)
los niveles de gammaglobulinas o de IgG; b) los ttulos de
autoanticuerpos; c) la histologa heptica y d) la ausencia de
hepatitis vricas (tabla 4). Estos criterios simplificados se disearon para poder ser utilizados en la prctica clnica diaria
y, como puede observarse, es necesaria la biopsia heptica
para alcanzar una puntuacin igual o superior a 7, que es la
que nos permite el diagnstico definitivo de HAI35. Estos
criterios simplificados han demostrado ser tremendamente
tiles y prcticos, con una sensibilidad, especificidad y exactitud para el diagnstico de HAI entorno al 90%. Al comparar el sistema de puntuacin revisado de 1999 con el simplificado, este ltimo mostr una mayor especificidad para la
exclusin de HAI (73% en el original frente al 90% en el
simplificado) y una menor sensibilidad para el diagnstico
(100% en el original frente al 95% en el simplificado). El
sistema simplificado es especialmente til para el diagnstico
de la HAI con caractersticas tpicas. Sin embargo, aquellos
casos con presentaciones atpicas son mejor identificados con
el sistema original de 199914. En casos complicados de diagnstico incierto, an es til incluir la respuesta al tratamiento como criterio diagnstico tal como se inclua en el sistema
de puntuacin revisado del ao 1999, ya que la respuesta al
tratamiento, como ya comentamos, es prcticamente universal en la HAI14.

Tratamiento
El objetivo del tratamiento en la HAI es obtener la remisin
completa de la enfermedad para evitar su progresin1-4,12,19.

HEPATITIS AUTOINMUNE

Indicaciones de tratamiento
La persistencia de aminotranferasas elevadas es indicativa de
actividad histolgica, progresin de la enfermedad, y de recada tras la retirada del tratamiento inmunosupresor. Por
tanto, el tratamiento est indicado en todos los pacientes con
enfermedad activa (tabla 5)1-4,12,19.
En los aos 70 se demostr por primera vez que el tratamiento inmunosupresor en la HAI moderada-grave (niveles
de AST 5 veces por encima de su valor normal, niveles de
gammaglobulina 2 veces superiores a su valor normal, necrosis en puentes) lograba mejorar los parmetros clnicos, bioqumicos e histolgicos y mejoraba la supervivencia36. El
tratamiento tambin est indicado en los pacientes sintomticos y en los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis4. En
estos ltimos, se ha observado que la respuesta al tratamiento puede asociarse a regresin de la fibrosis4.
Respecto a la HAI leve (asintomtica, AST entre 2 y 5
veces su valor normal y gammaglobulina entre 1 y 2 veces su
valor normal) su historia natural no es bien conocida. Constituye un 35-65% de los casos y las tasas de supervivencia sin
tratamiento a los 10 aos oscilan entre el 67-90%37. Sin embargo, el 50% de estos pacientes desarrollar sntomas a lo
largo de su evolucin. En este subgrupo de pacientes se ha
comprobado una menor tasa de remisin (12 frente a 63%) y
supervivencia (67 frente a 98% a los 10 aos) en los no tratados respecto a los tratados37. A pesar de esta excelente respuesta al tratamiento, los efectos adversos del mismo, sobre todo
en ancianos, deben ser tenidos en cuenta a la hora de tomar
decisiones, ya que hasta el 14% de estos pacientes tratados los
desarrollaran11.

Regmenes de inmunosupresin
El tratamiento de la HAI debe adaptarse a la actividad de la
enfermedad (respuesta guiada) y, por lo tanto, los distintos
regmenes de inmunosupresin conocidos deberan individualizarse4. De hecho, deberemos aumentar la inmunosupresin si reaparece la actividad inflamatoria cuando estemos
disminuyendo la inmunosupresin o si esta ocurre en el periodo de tratamiento de mantenimiento. Los regmenes que
detallamos a continuacin son vlidos para inducir y mantener la respuesta en la HAI, sin que existan ensayos controlados que los hayan comparado4,12,19.
Monoterapia con dosis altas de prednisona
Inicio del tratamiento con 60 mg al da de prednisona y disminucin progresiva: 40 mg la segunda semana, 30 mg la
tercera y cuarta semana, y posteriormente 20 mg al da hasta
alcanzar los objetivos del tratamiento. Rara vez se recomienda como terapia de eleccin, aunque puede ser una opcin en
casos de citopenias graves12,19.
Terapia combinada desde el comienzo
Se instauran a la vez una dosis fija de azatioprina (50 mg/da
en EE. UU. o 1-2 mg/kg /da en Europa) y una dosis decreciente de prednisona (30 mg/da la primera semana, 20 mg/
da la segunda, 15 mg/da la tercera y cuarta, 10 mg/da pos-

teriormente de mantenimiento). Este rgimen es apropiado

para aquellos pacientes con alto riesgo de presentar efectos
adversos derivados de altas dosis de corticoides12,19.
Monoterapia inicial con prednisona seguida de azatioprina
Este es el rgimen de tratamiento recomendado por la gua
de prctica clnica de la EASL (fig. 2)4. El tratamiento se
inicia con 0,5-1 mg/kg/da de prednisona y se disminuye
progresivamente: 50 mg la segunda semana, 40 mg la tercera,
30 mg la cuarta, 25 mg la quinta, 20 mg la sexta, 15 mg la
sptima y la octava, 12,5 mg la octava y la novena y 10 mg
posteriormente de mantenimiento. La administracin de
azatioprina puede iniciarse si la bilirrubina es inferior a 6
mg/dl, idealmente 2 semanas despus del inicio con prednisona en dosis de 50 mg al da y esta se incrementar en la
quinta semana en dosis de 1-2 mg/kg da, que se mantienen
hasta alcanzar el objetivo teraputico. La dosis de azatioprina
se debe ajustar en funcin de la edad, comorbilidades, gravedad de la presentacin, toxicidad y respuesta al tratamiento.
Este esquema teraputico tiene la ventaja de que permite
distinguir entre la hepatotoxicidad por azatioprina y la falta
de respuesta al tratamiento inmunosupresor4.

Evolucin tras la instauracin del tratamiento

inmunosupresor
El tratamiento debe mantenerse hasta que se produzca alguno de los siguientes resultados o aparezcan efectos adversos
que impidan su continuacin (fig. 2)4.
Respuesta completa
Se define como la remisin bioqumica (AST e IgG normales)
e histolgica (biopsia normal o ndice de actividad histolgica
inferior a 4). Esta respuesta completa se alcanza en la mayora
de los pacientes. La respuesta precoz, en los primeros 12 meses, se asocia con una menor progresin a cirrosis (18 frente a
54%) y necesidad de trasplante heptico (2% frente a 15%) en
comparacin con respuestas ms tardas38. El tratamiento debe
mantenerse un mnimo de tres aos y como mnimo dos tras
la completa normalizacin de la ALT e IgG1-4,12,19. En estos
casos, se puede intentar la suspensin del tratamiento, ya que
un 21% de los pacientes permanecern en remisin sostenida.
En un estudio reciente se observ que si la ALT era inferior a
la mitad del valor normal y la IgG inferior a 12 g/l, existan
ms probabilidades de xito y menor riesgo de recada tras la
retirada del tratamiento inmunosupresor39.
Recada
Se define como la reaparicin de sntomas o elevacin de ALT
por encima de 3 veces su valor normal, pero puede estar presente con aumentos ms discretos de la ALT y/o de los niveles
de IgG. De hecho, el aumento de los niveles de IgG puede
preceder al aumento de las transaminasas y ser un marcador
precoz de la recada de la enfermedad. La biopsia heptica no
es necesaria para confirmar la recada, ya que las elevaciones
de ALT son altamente predictivas de este proceso1-4,12,19. Las
recadas de la enfermedad ocurren frecuentemente (50-90%)
tras la suspensin del tratamiento, y se observan tpicamente
Medicine. 2016;12(9):494-504

501

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

Hepatitis autoinmune

Predniso(lo)na 0,5-1 mg/kg/da

Buena respuesta

Buena incompleta

Aadir azatioprina
Incremento gradual
hasta1-2 mg/kg/da
Intolerancia
azatioprina

Segunda lnea
tratamiento (MMF)

Considerar
incumplimiento

Considerar
otros diagnsticos

Prednisolona 100 mg e.v.

Tratamiento
enfermedad
alternativa

Descenso progresivo
corticosteroides
(idealmente hasta
su retirada)
Respuesta
Individualizar dosis
para mantener ALT e
IgG normales

Recada

Retirada de tratamiento

Remisin completa

Respuesta
incompleta

Remitir a centro especializado

Confirmar diagnstico
Otros inmunosupresores
Valoracin de trasplante

Fig. 2. Estrategia teraputica en la hepatitis autoinmune. e.v.: endovenosa. Modificada de EASL4.

en los primeros doce meses tras la retirada del tratamiento de

mantenimiento, pero puede ocurrir hasta aos despus de la
suspensin del mismo, por lo que requiere una vigilancia de
por vida1-4,12,19. Las recadas se asocian con ms frecuencia con:
a) inicio grave de la enfermedad; b) respuesta lenta al tratamiento inmunosupresor; c) persistencia de elevacin de transaminasas y/o gammaglobulinas e IgG; d) inflamacin residual
en la biopsia (ndice de actividad histolgica superior a 3) y e)
duracin corta del tratamiento inmunosupresor. Las recadas
deben tratarse con el mismo rgimen inmunosupresor con el
que se indujo la respuesta, a no ser que esta recada se detecte
precozmente y nos permita tratarla con una inmunosupresin
menos intensa para alcanzar nuevamente la remisin completa. En estos casos, una vez alcanzada nuevamente la remisin
sostenida, se aconseja no volver a retirar el tratamiento de
mantenimiento4.
Respuesta incompleta
Ocurre en un 13% de los casos y se define como la mejora de
los parmetros analticos, clnicos e histolgicos, sin alcanzar
la remisin completa a pesar de un adecuado cumplimiento
teraputico durante al menos dos aos. Incluye la persistencia
de alteracin de las aminotranferasas o la presencia de hepatitis de la interfase en biopsia realizada con pruebas hepticas
normales a los 24 meses del adecuado cumplimiento teraputico. El objetivo es la estabilizacin de las cifras de aminotransferasasas por debajo de 3 veces el lmite superior de la norma502

Medicine. 2016;12(9):494-504

lidad y/o un ndice de actividad histolgica inferior a 5/18.

Esto se puede conseguir con azatioprina en una dosis de 2 mg/
kg da, o bien con dosis bajas de prednisona (10 mg/da o menos) de manera indefinida1-4,12,19.
Fracaso del tratamiento
Se define como un empeoramiento clnico, bioqumico (elevacin de aminotransferasas y/o bilirrubina) e histolgico a pesar de una adecuada adherencia al tratamiento1-4,12,19. Al tratarse de una situacin infrecuente (menos del 5% de los casos),
obliga a reconsiderar el diagnstico de HAI, por lo que deben
considerarse diagnsticos alternativos (tabla 1). Los pacientes
con HAI de inicio agudo y grave deben ser tratados con metilprednisolona endovenosa en dosis de al menos 1 mg/kg /da
tan pronto como sea posible, y considerarse para trasplante
urgente si no se produce mejora en los siete primeros das de
tratamiento en los niveles de bilirrubina o en la puntuacin
MELD, debido a la elevada mortalidad de estos casos4,12,19. En
los pacientes con HAI sin fallo agudo que no responden al
tratamiento inicial, debe confirmarse la adherencia al tratamiento o una alteracin en el metabolismo de la azatioprina
que explique esta ineficacia del tratamiento. La medicin del
metabolismo activo de la azatioprina, 6-tioguanina nucletido
(TGN), puede ser de ayuda para confirmar la adherencia y/o
ineficacia teraputica. De hecho, la concentracin de TGN
superior a 220 pmol por 8 x 108 hemates se considera la adecuada para conseguir la remisin en la HAI4. En estos pacien-

HEPATITIS AUTOINMUNE

tes con falta de respuesta al tratamiento convencional se recomienda incrementar la dosis de prednisona a 60 mg/da
asociada con azatioprina en dosis de 2 mg/kg/da1-4,12,19. Estas
dosis deben mantenerse durante un mes, para posteriormente
reducirlas progresivamente hasta alcanzar las dosis habituales
que se mantienen de forma indefinida. Con este esquema, se
logra una mejora clnica y bioqumica en el 70% de los pacientes, pero solo un 20% logra una normalizacin histolgica. Solo en aquellos casos en los que no se logra una respuesta
suficiente con los tratamientos anteriores, est indicado el uso
de tratamientos de rescate.

Tratamientos alternativos y nuevos

tratamientos
Estos tratamientos se proponen a los pacientes con fracaso,
intolerancia o falta de adherencia al tratamiento inmunosupresor convencional2-4. La experiencia con estos frmacos es
escasa y limitada a series de casos, por lo que se recomienda
enviar a estos pacientes a centros especializados.
Mofetil micofenolato
Es un antagonista de la sntesis de purinas que inhibe selectivamente la proliferacin de los linfocitos activados. Es eficaz
en los pacientes intolerantes a azatioprina. Actualmente es el
tratamiento de eleccin conjuntamente con prednisona en los
pacientes intolerantes a azatioprina o en los que no se consigue la remisin estable con el tratamiento convencional.
Inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y ciclosporina A)
Se han utilizado como tratamiento de rescate en pacientes
difciles de tratar. No se ha publicado ningn estudio con el
nmero suficiente de pacientes a medio ni largo plazo, por lo
que deben usarse con precaucin debido a los importantes
efectos secundarios que poseen estos frmacos.
Frmacos antifactor de necrosis tumoral alfa
Como infliximab, se usan para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la psoriasis y la
enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha utilizado de forma
anecdtica en la HAI. La serie retrospectiva ms amplia publicada incluye 11 pacientes, en los que se observ mejora
en las aminotransferasas y en los niveles de IgG, pero estuvo
gravado con complicaciones infecciosas en 7 de ellos. Tambin existen comunicaciones aisladas del uso de rituximab
(anticuerpo monoclonal contra linfocitos B), ciclofosfamida
y everolimus (inhibidor de m-TOR).

Prevencin de efectos adversos

La aparicin de efectos adversos relacionados con los corticoides obliga a la suspensin del tratamiento en un 15% de
los pacientes. El empleo de terapia combinada permite disminuir la dosis necesaria de prednisona. Se recomienda realizar una densitometra sea basal y posteriormente de manera anual, junto con la administracin de calcio (1.000-1.500
mg/da) y vitamina D (1.000 UI/da) para prevenir la osteo-

porosis. Recientemente se ha propuesto el tratamiento con

budesonida, un esteroide con un efecto de primer paso heptico del 90%, en pacientes con HAI sin cirrosis por su menor
incidencia de efectos adversos. En este ensayo se demostr
que la combinacin de budesonida (9 mg/da) y azatioprina
(1-2 mg/kg/da) era eficaz tanto en la induccin como en el
mantenimiento de la remisin a corto plazo en estos pacientes, con una reduccin en la incidencia de efectos adversos
relacionados con prednisona del 40%40. No obstante, no disponemos de resultados de histologa ni de seguimiento a largo plazo. Adems, las tasas de remisin en el grupo control
(prednisona) fueron ms bajas que las observadas en las series
publicadas, al no realizar en este grupo respuesta guiada al
tratamiento, mientras que esta s se realiz en el grupo tratado con budesonida, por lo que introduce un sesgo en el ensayo. La razn de excluir a los pacientes con cirrosis radica
en que en ellos la presencia de colaterales portosistmicas
elude el filtro heptico y el metabolismo de primer paso, perdindose las posibles ventajas de budesonida frente a los corticoides convencionales.
Los efectos adversos relacionados con azatioprina alcanzan el 10%. El ms importante es la aplasia de mdula sea
que cursa con citopenias en un 46% de los casos, por lo que
el hemograma debe ser monitorizado.
Se recomienda la vacunacin contra los virus de la hepatitis A, B y anualmente contra la gripe a todos los pacientes
con HAI4.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores han obtenido el consentimiento informado de
los pacientes y/o sujetos referidos en el artculo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Bibliografa

t Importante tt Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
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