INMUNIDAD ANTITUMORAL

Es de suponerse que la inmunidad contra antgenos tumorales se induce de manera anloga a como
se induce la respuesta inmunitaria contra cualquier otro antgeno, desde su captura y procesamiento
hasta la activacin de clulas de la respuesta inmune celular. La induccin de la respuesta antitumoral requiere de la adecuada presentacin de los eptopos tumorales asociados a MHC y su
reconocimiento por clulas reactivas, secrecin de citocinas proinflamatorias y expresin de
molculas coestimuladoras. Mediante este mecanismo se generan cllas TCD4 citotxicas como
CD8 citotxicas.
La muerte de las clulas tumorales por las clulas citotxicas ocurre a travs de tres mecanismos:
Perforina: Es una protena presente en los grnulos citoplasmticos de las clulas citotxicas que
produce poro sen la membrana de la clula banco. A travs de los poros penetran otras protenas
como granzimas y granulisinas que en conjunto causan la muerte por apoposis o necrosis de la
clula tumoral.
Factor de necrosis tumoral beta TNFB: Es una linfotoxina o citocina producida por los linfocitos
T que tiene la capacidad de matar a las clulas blanco con receptores para la citocina, y la muerte
ocurre por apoptosis.
Molcula Fas: Protena transmembranal traductora de seales ubicada en la clulas tumorales y en
la mayora de las clulas que se une con su ligando FasL presente en las clulas citotxicas NK y
TCD8. La interaccin entre estas molculas, induce en las clulas tumorales la activacin de
caspasas que a su vez activan nucleasas citoplasmticas. Estas nucleasas rompen al DNA y causan
la muerte por apoptosis.

Antgenos Tumorales:
Antes se clasificaban en 2 formas:
1-Antgenos especficos de tumores
2-Antgenos asociados a tumores:
(Ag que se expresan en clulas normales cuya expresin esta mal regulada en los tumores).
Identificacin de Ag tumorales:
1-Ag tumorales reconocidos por TCD8 , se clonan dichos TCD8 reactivos y los usan como
sondas para identificar especficamente AG relevantes o sus genes. Esto se utilizo en
melanomas, Un mtodo novedoso es el SEREX (anlisis serolgico de la expresin del ADN
recombinante).
Producto de genes mutados:
Los oncogenes y genes supresores de tumores mutados expresan protenas que son reconocidas
como Ag tumoral Muchos tumores expresan genes cuyos productos son necesarios para la
transformacin o el mantenimiento del tumor. (BCR-ABL, C-MYC, RAS).
Los genes sufren translocaciones, deleciones, inserciones que afectan su actividad regulatoria.
Los productos de los genes se producen en citosol de cels. tumorales y pueden entrar a la va del
MHC1.
Tambin CPA fagocita y expresa por MHC-2Al ser estos protenas de genes mutados son
anmalos y no hay tolerancia ante dichas y estimulan inmunidad antitumoral. En experimentos
se han utilizado p53 mutado para inducir TCD8 y respuesta de rechazoUn cancergeno
(benceno) al producir mutaciones aleatoriamente en los genes sus tumores pueden expresar
todos diferentes tipos de Ag tumorales. Y la va del MHC-1 presentar pptidos de cualquier
lugar del citosol de cada tumor.
Resp. Inmune antitumoral
Los principales antitumorales son los LTCD8-MHC-1 (perforina y granzima)
Los Ag tumorales se expresan por CPA o por fagocitosis de cels. Tumorales para vas MHC-2 y
MHC-1 Una vez generados LTC efectores pueden destruir sin necesidad de coestimulacin. Se
quiere utilizar las CPA estimuladas con Ag (cultivadas) como vacunas para estimular respuesta
antitumoral. Los TCD4 pueden liberar TNF-a e IFN-G par aumentar expresin de MHC-1 Una
inactivacin gnica de IFN-g en ratones aumenta incidencia de tumores en ratones. Tambin se
producen Anticuerpos contra Ag tumorales y estos destruyan por complemento o CCDA (por
PMN y macrfago) Hay pocos datos que respalden respuestas humorales realmente eficaces
frente a tumores.La inmunidad humoral sobre todo se ha examinado en experimentos no se ha
demostrado in vivo su eficacia.

Inmunoterapia antitumoral.
Vacunas con clulas dendrticas, AG tumorales purificados, cels. tumorales muertas, con
coestimuladores, citocinas y de vectores vricos. Para aumentar la respuesta inmune contra el
tumor mediada por LTC-CD8+ Sobre todo funcionan las vacunas con virus atenuados o Ah
vricos. Como VPH.
El mtodo con citocinas (IL-2, GM-CSF) no ha sido muy exitoso en vacunas , tambin se ha
utilizado grandes dosis de IL-2 en tumores sobre todo en melanoma y cncer renal IFN-A para
melanomas, linfomas y leucemias (aumenta MHC-1 y del NK, suprime proliferacin celular)
TNF-A e IFN-g casi no se utilizan por efectos adversos graves. Anticuerpos anti CTLA-4 y anti
PD1 junto con la vacuna, pueden inducir autoinmundad. Sustancias que estimulen la
inflamacin como el BCG (cncer de vejiga) en focos de crecimiento tumoral. Transferencia de
linfocitos T y anticuerpos antitumorales (inmunoterapia pasiva) no induce inmunidad
prolongada. Otra es genoterapia con el TCR especficos de un Ag tumoral se les pone a los
linfocitos T de un paciente Aislar linfocitos NK y cultivarlos con IL-2 y infundirlos de nuevo al
sujeto para regresiones tumorales. (Tx celular adoptivo).Tx con anticuerpos monoclonales
como antiCD20, CD25, HER2-NEU (trastuzumab-Ca de mama).
Otros son las Inmunotoxinas (Ab + toxina diftrica) no muy buenas y efectos adversos
importantes.Anticuerpos anti EFG, VEGF y otros factores de crecimiento.
El sistema inmune innato puede ayudar al crecimiento tumoral. Como en estados de
inflamacin crnica por H. Pylori.

Mecanismos efectores antitumorales

La inmunidad celular y la humoral ejercen actividad antitumoral. Los efectores
celulares que intervienen
en la inmunidad son:
Linfocitos T citotxicos. En humanos ejercen una funcin protectora
frente a las neoplasias asociadas a virus (linfoma de Burkitt, tumores
inducidos por el VPH). Se ha observado presencia de clulas T
citotxicas limitadas por el HLA en el interior de varios tumores
humanos. Estos linfocitos que infiltran tumores estn dirigidos contra
los antgenos tumorales definidos por las clulas T. Se utilizan en
inmunoterapia: se recolecta linfocitos que infiltran el tumor, se
cultivan y se reinyectan al husped autlogo; pudiendo mejorarse con
la transferencia de genes de citocinas para potenciar sus efectos
antitumorales.
Clulas citolticas naturales. Son linfocitos capaces de destruir clulas
tumorales sin sensibilizacin previa. Se activan por la IL-2 y lisan una
amplia variedad de tumores humanos, entre ellos muchos que
parecen no ser inmunognicos para las clulas T. Podran proporcionar

la primera lnea de defensa frente a muchos tumores. Su actividad es

mxima frente a tumores con niveles bajos de molculas MHC de
clase I, que inhibe la citotoxicidad de las clulas citolticas naturales a
travs de la ocupacin de los receptores inhibitorios expresados en
ellas. Las clulas tumorales deficitarias en molculas de clase I
escapan al reconocimiento de las clulas T y podran sucumbir a las
clulas citolticas naturales. Las clulas citolticas naturales pueden
participar tambin en la citotoxicidad celular dependiente de los
anticuerpos (ADCC). Tambin se utilizan en inmunoterapia.
Macrfagos. Muestran cierta citotoxicidad selectiva frente a las
clulas tumorales. El interfern ? o IFN-? (citocina fabricada por
clulas T y citolticas naturales) es un potente activador de los
macrfagos. Esto indica que las clulas T y citolticas naturales
podran colaborar con los macrfagos en esta reactividad antitumoral.
Los macrfagos destruyen clulas tumorales por produccin de
metabolitos reactivos del oxgeno o secretando TNF-?.
Mecanismos humorales. Participan en la destruccin de las clulas
tumorales a travs de dos mecanismos: