Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Glomerulonefritis
agudas y
rpidamente
progresivas
a
PUNTOS CLAVE
Glomerulonefritis rpidamente progresiva
(GNRP). Es un sndrome clnico-patolgico,
caracterizado por un deterioro rpido de la
funcin renal (semanas a meses), proteinuria en
rango generalmente sub-nefrtico y la presencia
de semilunas o crescientes fibrosas y celulares a
nivel glomerular.
Causas. Pueden ser primarias y secundarias,
pero la clasificacin depende de hallazgos
clnicos, serolgicos e histolgicos, dividindose
en 3 tipos: 1 o asociada a anticuerpos anti-MBG,
2 o asociada a complejos inmunes, 3 o pauciinmune (asociada a ANCA) y 4 (combinacin de
tipo 1 y 3).
Diagnstico y tratamiento: (generalmente con
inmunosupresores a dosis altas y a veces
plasmafresis) deben ser precoces, para
recuperar la funcin renal y evitar la rpida
progresin a ERC avanzada o terminal.
En casos de muy alta sospecha clnica, la
realizacin de la biopsia renal no debe retrasar el
inicio del tratamiento inmunosupresor.
Medicine. 2011;10(82):5532-41
29/6/11 10:14:50
TABLA 1
Infecciones parasitarias
Schistosoma mansoni
Plasmodium falciparum
Toxoplasma gondii
Filaria
Fig. 3. Glomrulo con fijacin granular del suero anti-C3. IF directa C3.
Aspectos generales
La infeccin por el estreptococo -hemoltico del grupo A es
comn en nios y causa un gran nmero de enfermedades,
desde infecciones ligeras a otras ms importantes en las que
se incluyen la glomerulonefritis. La incidencia de la glomerulonefritis postestreptoccica aguda ha disminuido de manera
importante en la mayora de los pases industrializados. En
algunos pases como Venezuela, Trinidad y Singapur la etiologa postestreptoccica es la causa ms importante de ingresos hospitalarios de nios con glomerulonefritis. Es probable
que el acceso temprano al tratamiento mdico y a los antibiticos, as como una mejora de las condiciones de vida, pudieran ser las razones de este descenso. La glomerulonefritis
aguda postestreptoccica se presenta de manera espordica o
Medicine. 2011;10(82):5532-41
5533
29/6/11 10:14:53
Diagnstico diferencial
En un paciente con un sndrome nefrtico agudo, la ausencia de
fiebre, manifestaciones pulmonares y gastriointestinales, artralgias
o lesiones vasculiticas de la piel sugieren una enfermedad renal
primaria. La determinacin de los niveles del complemento
srico es crucial, puesto que menos de un 10% de los pacientes con glomerulonefritis aguda postestreptoccica tienen un
complemento normal. En este caso, deberan sospecharse
otras enfermedades, fundamentalmente, la nefropata IgA.
Puesto que el complemento srico se normaliza en menos de
un mes, en el paciente con nefritis postestreptoccica, la persistencia de valores bajos de C3 ms all de 8 semanas sugerira una glomerulonefritis mesangiocapilar (tambin llamada membranoproliferativa) tipo 1 o 2, o un lupus eritematoso
sistmico. Los pacientes con nefropata IgA tambin pueden
presentar hematuria macroscpica despus de una infeccin
respiratoria del tracto superior, similar a la de los pacientes
con glomerulonefritis postestreptoccica. Sin embargo, el
intervalo entre la infeccin y la hematuria es menor de 5 das en
la nefropata IgA y ms de 10 das en la postestreptoccica. La
historia de hematuria macroscpica recidivante ocurre raramente en la postestreptoccica, y suele ser comn en la nefropata IgA.
La biopsia renal no est indicada en la mayora de los
casos, salvo que el diagnstico sea dudoso o pudiera tener
implicaciones teraputicas o pronsticas.
Complicaciones
La mayora de los nios con esta entidad tienen una evolucin benigna, con una recuperacin completa del cuadro. En
algunos casos de oliguria intensa puede aparecer edema pulmonar e hipercalemia. En contraste con la evolucin benigna
en los nios, hasta el 40% de los pacientes adultos con este
tipo de nefritis presentan insuficiencia cardiaca congestiva.
La proteinuria masiva y la insuficiencia renal, rara en nios,
puede ocurrir hasta en un 20-40% de los adultos. Excepcionalmente, esta nefritis se complica con una encefalopata hipertensiva o un curso rpidamente progresivo con la aparicin de semilunas glomerulares.
Tratamiento
El tratamiento de la nefritis es fundamentalmente de soporte. La retencin de lquidos (edema) usualmente responde a
la restriccin de sal y a diurticos. El control de la hipertensin es esencial para reducir la morbilidad y puede requerir,
adems de los diurticos, del asa. Aunque los frmacos inhibidores del sistema renina angiotensina tambin pueden ser
de utilidad, hay que manejarlos con mucho cuidado debido a
la posible induccin de insuficiencia renal o hiperpotasemia.
La infeccin estreptoccica debera tratarse con penicilina, o
si el paciente es alrgico con eritromicina
Glomerulonefritis extracapilares
Introduccin
Un grupo de glomerulonefritis que tienen que ser bien diferenciadas y diagnosticadas por el clnico son las llamadas
Medicine. 2011;10(82):5532-41
29/6/11 10:14:54
renal con signos de lesin glomerular de tal manera que, dejado a su evolucin natural, alrededor del 85% de los pacientes alcanzan la insuficiencia renal terminal en das, semanas
o algunos meses. Cuando el porcentaje de semilunas es inferior al 50%, la evolucin suele ser ms favorable, por lo tanto, no hay que asociar siempre la proliferacin extracapilar a
una evolucin rpidamente progresiva. En este captulo detallaremos las GNEXTRA de curso rpidamente progresivo.
Se trata de un trmino clnico muy amplio que agrupa a un
buen nmero de enfermedades glomerulares que comparten
una respuesta inespecfica frente a una agresin importante a
la pared capilar glomerular, consistente en la proliferacin de
clulas epiteliales intrnsecas y de macrfagos que proceden
de la circulacin sangunea. Cuando la proliferacin extracapilar est presente en ms del 50% de los glomrulos obtenidos en la biopsia renal, el curso clnico suele ser muy malo,
definido con el trmino GNRP que cursa con un fracaso
renal agudo o subagudo que, en poco tiempo, provoca la prdida irreversible de la funcin renal.
Clasificacin
Las GNEXTRA pueden aparecer de novo o bien complicando otras enfermedades glomerulares, tanto primarias como
secundarias. La clasificacin ms aceptada tiene en cuenta
datos clnicos, serolgicos e histolgicos con estudio de inmunofluorescencia directa. Entre los datos serolgicos no
pueden faltar: anticuerpos anti-MBG, complejos inmunes
circulantes, anticuerpos antinucleares (ANA), antiADN,
complemento, crioglobulinas y anticuerpos frente a antgenos del citoplasma de los neutrfilos (ANCA). En la tabla 2
se indican los cuatro tipos de GNEXTRA, que son:
1. Tipo 1. Asociadas con anticuerpos antiMBG.
2. Tipo 2. Asociadas con complejos immunes.
3. Tipo 3. Sin depsitos inmunes, con lesiones necrotizantes glomerulares, muchas de ellas son formas de vasculitis
limitadas al rin (tambin llamadas pauci-immunes), con
presencia de ANCA circulantes. Forman parte, junto con la
Medicine. 2011;10(82):5532-41
5535
29/6/11 10:14:54
TABLA 2
Epidemiologa
Nefropata lpica
Las GNEXTRA constituyen, en nuestro pas, segn los datos del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Espaola de Nefrologa, que recoge un total de 14.190 biopsias
durante los aos 1994-2006, el 5% del total de biopsias renales. El tipo ms frecuente es el 3, que constituye alrededor
del 67% del total, seguido por el tipo 2 (20,6%) y por el tipo
1 (12,3%). La distribucin por edades es claramente diferente, ya que mientras entre los nios (menores de 15 aos) esta
glomerulonefritis representa el 1,4% del total, en adultos
(15-65 aos) aumenta al 3,5% y en ancianos (mayores de 65
aos) es el 10,8%. De hecho, el 50,1% de los casos son diagnosticados en edades superiores a los 65 aos, mientras que
entre los 15-65 aos este porcentaje es algo inferior (48,4%)
y en edades inferiores a los 15 aos desciende al 1,6%. Curiosamente, en pacientes de edad superior a 65 aos, las
GNRP junto a las vasculitis sistmicas son la primera causa,
alrededor del 41%, de todos los fracasos renales agudos atpicos diagnosticados mediante biopsia renal. La mediana de
edad es de 65 aos. Respecto al gnero, ms de la mitad
(58,1%) son varones (V/H 1.3). No obstante, estos datos
pueden estar sesgados, ya que algunas vasculitis con proliferacin extracapilar no se han incluido en la estadstica.
Artritis reumatoide
Prpura de Schnlein-Henoch
Vasculitis
Crioglobulinemia mixta-i
Tumores slidos (pulmn, vejiga, prstata)
Linfoma
Hipertensin acelerada
Dficit de 1-antitripsina
Sndrome de Alport
Tipo 3 (ausencia de depsitos inmunes: pauci-inmune)
Idiopticas (no asociadas a autoanticuerpos)
Asociadas a ANCA
Panarteritis nodosa microscpica (p-ANCA)
Sndrome de Churg-Strauss (p-ANCA)
Granulomatosis de Wegener (c-ANCA)
Tipo 4 (asociadas a -MBG y ANCA)
Otras
Asociada a frmacos (alopurinol, rifampicina, D-penicilamina, hidralazina)
Silicosis
-MBG: anti-membrana basal glomerular; ANCA: anticuerpos contra antgenos del
citoplasma de los neutrfilos.
TABLA 3
Anatoma patolgica
Los hallazgos en el estudio con microscopa ptica, inmunofluorescencia y electrnica, permiten la clasificacin histolgica. La informacin que proporciona la biopsia renal es
crucial, tanto para el diagnstico como para el pronstico.
Microscopa ptica
Las semilunas son la expresin morfolgica de la proliferacin de clulas parietales de la cpsula de Bowman, junto a
la infiltracin de monocitos circulantes, que han atravesado
la pared de los capilares glomerulares. A esta proliferacin
se le denomina extracapilar. Todas las clulas implicadas rodean y desplazan el ovillo capilar del glomrulo, con compresin de las estructuras glomerulares (fig. 5). Estas semilunas son celulares en su inicio, y al final acaban siendo
fibrosas. En el intersticio puede haber desde un infiltrado
5536
Clase
Criterio de inclusin*
Focal
Semilunas
Mixta
Esclertica
Medicine. 2011;10(82):5532-41
29/6/11 10:14:55
Fig. 6. Ovillo con lesiones necrotizantes y pequeo foco de proliferacin extracapilar. Glomerulonefritis pauci-inmune, caso de granulomatosis de ChurgStrauss. Tricrmico de Masson.
Fig. 7. Vasculitis necrotizante, necrosis fibrinoide rodeada de clulas inflamatorias. Glomerulonefritis pauci-inmune, caso Wegener. H&E.
Fig. 8. Fijacin lineal del suero anti-IgG. Glomerulonefritis extracapilar antimembrana basal. IF IgG.
5537
29/6/11 10:14:56
Manifestaciones clnicas
La GNEXTRA tiene una forma de presentacin subaguda,
aunque con variaciones segn el subtipo analizado. La velocidad de progresin hacia la insuficiencia renal es variable,
desde das (tipo 1) a meses (tipo 2). En cuanto al grupo de
edad y sexo, la tipo 1 es ms frecuente en hombres jvenes y
mujeres de edad avanzada, las tipos 2 y 3 aparecen en todas
las edades, pero con un claro predominio en varones adultos,
especialmente ancianos. La tipo 4 es ms frecuente en mujeres de edad avanzada. Las formas secundarias, como por
ejemplo el lupus eritematoso sistmico (LES) es tpico de
mujeres jvenes. El comienzo del cuadro clnico puede venir
precedido de una infeccin viral, seguido de sintomatologa
sistmica pseudogripal con artralgias, mialgias y febrcula.
Algunos sntomas y signos sugestivos de enfermedad renal
como astenia, prdida de peso, edemas, proteinuria y hematuria macro o microscpica son comunes a todas ellas. En
ocasiones puede presentarse con un sndrome nefrtico agudo, como ocurre en la glomerulonefritis aguda, con hematuria macroscpica, disminucin de la diuresis y edemas. Los
sntomas propios de la uremia pueden estar presentes en forma de nuseas, vmitos y astenia. La hipertensin arterial es
poco frecuente. La hemoptisis puede aparecer en todos los
tipos, bien sea por edema secundario a retencin hidrosalina,
infeccin pulmonar o por afectacin sistmica pulmn-rin:
enfermedad de Goodpasture, Wegener y otras vasculitis. La
hemorragia pulmonar subclnica se debe sospechar ante la
aparicin de anemia e infiltrados radiolgicos, y se puede
confirmar con el test de difusin de CO, o bien la demostracin en el esputo de macrfagos cargados con hemosiderina
o por visin directa por broncoscopia. En la GNEXTRA
tipo 1, la hemorragia pulmonar tiene una prevalencia en torno al 50%, formando parte del sndrome de Goodpasture; en
este caso se ha sealado que la afectacin pulmonar est favorecida por el consumo de tabaco u otros factores que pueden daar la membrana alveolar como la inhalacin de hidrocarburos, las infecciones o la sobrecarga de volumen.
La funcin renal est alterada en el momento del diagnstico, y suele empeorar rpidamente. En nuestra serie del
Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Espaola de
Nefrologa, la mediana de creatinina es 5 mg al da y el aclaramiento de creatinina (Ccr) de 15 ml/min. En el anlisis de
orina es constante la presencia de hemates dismrficos, leucocitos y cilindros hemticos, leucocitarios y granulares. Generalmente la proteinuria es moderada y no suele alcanzar el
rango nefrtico, aunque hay excepciones; de hecho, en el Registro comentado la mediana de proteinuria es de 2 g al da y
el 80% de los casos tienen hematuria. Aparecen datos de inflamacin aguda como anemia, leucocitosis, aumento de la
velocidad de sedimentacin globular (VSG), fibringeno y
de protena C reactiva. El estudio de autoanticuerpos, junto
con los datos sealados anteriormente en la inmunofluorescencia, son esenciales para su clasificacin clnica, as como
para comprender su patogenia y deducir el pronstico y el
tratamiento. En la tipo 1 el 95% de los pacientes tienen niveles elevados de anticuerpos de tipo IgG antiMBG detectados por RIA o ELISA, dirigidos contra el primer dominio
globular del colgeno tipo IV. En la de tipo 2 se pueden de5538
tectar complejos inmunes circulantes, complemento disminuido y crioglobulinas circulantes. En la GNEXTRA tipo 3,
entre un 75 y un 90% asocian la presencia en suero de anticuerpos de tipo ANCA. Las pruebas utilizadas convencionalmente utilizan la inmunofluorescencia indirecta (IFI), tcnica
ms sensible y til como despistaje, con la que se describen
dos patrones; uno en el que el citoplasma se tie difusamente
y que recibe el nombre de c-ANCA, y otro en el que la tincin se distribuye alrededor del ncleo, o perinuclear, conocido por p-ANCA. Es obligada la confirmacin posterior con
una tcnica ms especfica como ELISA frente a antgenos
especficos ANCA-MPO (mieloperoxidasa) y ANCA-PR-3
(proteinasa 3). Cuando la IFI muestra un patrn c-ANCA en
la mayora de los casos, los anticuerpos van dirigidos frente a
proteinasa-3, mientras que en el patrn p-ANCA son antimieloperoxidasa. El diagnstico secuencial aumenta el valor
predictivo positivo del test de un 45% hasta un 83%.
Evolucin
Aunque la informacin acerca de la historia natural es limitada, las GNEXTRA no remiten de forma espontnea, salvo
algunos casos que complican a las glomerulonefritis postinfecciosas, con porcentaje de semilunas inferior al 50%. Por
el contrario, cuando ese porcentaje es inferior al 50%, la evolucin es ms favorable, y en caso contrario no atribuible a la
proliferacin extracapilar. La supervivencia renal ms all de
los 6-12 meses sin tratamiento es excepcional. El retraso en
el diagnstico y en el inicio del tratamiento aumenta el riesgo de enfermedad renal irreversible. No obstante, cada tipo
puede tener una evolucin natural diferente. As, la GNRP
tipo 1 desarrolla una insuficiencia renal irreversible en das o
semanas. En la tipo 2 el deterioro renal es parcialmente recuperable, y puede mejorar en los casos juveniles y en los
asociados a infecciones con proliferacin endocapilar, datos
tpicos de la GNA. En la tipo 3, el pronstico es malo. Los
factores pronsticos son: tipo de semiluna (celular o fibrosa,
circunferencial o segmentaria), edad, oligoanuria, creatinina
superior a 6 mg/dl en el momento del diagnstico, tamao
de los riones por ecografa y grado, y cronicidad de lesiones
tubulointersticiales. Finalmente existe una clara relacin entre el grado de extensin de stas y el pronstico renal.
Diagnstico
Hay que sospechar una GNEXTRA ante la aparicin de insuficiencia renal aguda o subaguda de causa oscura, signos de
afectacin glomerular como proteinuria, sedimento urinario
nefrtico (hemates deformados, cilindros granulosos y hemticos) y riones de tamao conservado en la ecografa,
hiperecognicos y con prdida de la diferenciacin crticomedular. Si a este cuadro clnico se aaden signos de sangrado pulmonar ms o menos evidente con anemia microctica
e infiltrados alveolares las posibilidades de GNEXTRA son
muy elevadas. Ante la sospecha de GNEXTRA con proliferacin extracapilar, es obligada la realizacin de una biopsia
renal urgente. Dado el carcter inespecfico de la prolifera-
Medicine. 2011;10(82):5532-41
29/6/11 10:14:57
Tratamiento
El tratamiento de las GNEXTRA depende del tipo y de ciertos marcadores pronsticos como funcin renal en el momento del diagnstico y datos histolgicos. En los casos de
dao renal irreversible (semilunas fibrocelulares o fibrosas)
no hay que insistir en el tratamiento inmunosupresor por los
riesgos que conlleva, especialmente infecciones y la ineficacia para recuperar funcin renal. La dilisis est indicada
cuando existe marcada insuficiencia renal, retencin hidrosalina o alteraciones electrolticas. Por otro lado, si no se tratan evolucionan de forma irreversible hacia la insuficiencia
renal crnica que requiere dilisis; adems los tratamientos
que indicaremos a continuacin pueden evitar complicaciones derivadas de la hemorragia pulmonar o de la afectacin
de otros rganos. Como en otras enfermedades autoinmunes
el tratamiento tiene dos fases: de induccin de remisin en el
episodio agudo y de mantenimiento en la fase posterior para
evitar recadas. Desgraciadamente, los tratamientos actuales
se basan en una inmunosupresin inespecfica basada en el
uso combinado de esteroides, ciclofosfamida y plasmafresis. Estos tratamientos han reducido de forma notable la morbimortalidad y se deben utilizar de forma emprica ante una
sospecha diagnstica fundamentada cuando la biopsia renal
no se puede realizar o no se puede hacer de forma inmediata.
Se estn empezando a desarrollar tratamientos ms selectivos, que no han encontrado posibilidad de aplicacin en la
prctica clnica.
Glomerulonefritis con proliferacin extracapilar tipo 1
El tratamiento de la GNEXTRA tipo 1 se basa en el uso
combinado de plasmafresis, esteroides y ciclofosfamida, con
la doble finalidad de eliminar de la circulacin los anticuerpos nefrotxicos antiMBG y frenar su sntesis evitando su
contribucin patognica en la rpida destruccin glomerular
descrita. La plasmafresis se realiza a diario o en das alternos
con un nmero total de 7 a 14 sesiones, segn la gravedad o
hasta la desaparicin de los anticuerpos anti-membrana basal. La reposicin se hace con albmina humana al 5%, y en
presencia de hemorragia pulmonar o tras un procedimiento
invasivo se utiliza plasma fresco (300-400 ml) al final de cada
sesin o en funcin del control de la coagulacin en caso de
coagulopata. Los esteroides se utilizan por va intravenosa
en dosis elevadas, 6-metil-prednisolona (500-1.000 mg/da)
durante 3-5 das consecutivos, seguido de una pauta oral de
prednisona en dosis de 1 mg/kg al da durante 8 semanas,
para posteriormente ir reduciendo la dosis durante otras 6-8
semanas hasta una dosis de 10 mg/da, con una pauta descen-
dente posterior hasta la suspensin durante los 4 meses siguientes, cumpliendo un tiempo global de tratamiento
aproximado de 1 ao. La ciclofosfamida se puede administrar
en forma de pulsos intravenosos (bolus) en dosis de 0,5-0,75
g/m2 durante al menos 3-6 meses, o bien oral en dosis de 1-3
mg/kg/da segn el grado de funcin renal y la edad, con
reduccin en la insuficiencia renal o en pacientes por encima
de los 55 aos. En un reciente estudio publicado por Levy y
sus colaboradores, se observa que cuando el paciente precisa
dilisis en el comienzo, menos del 10% permanecen libres de
dilisis al ao de seguimiento, lo que apoya evitar el tratamiento inmunosupresor agresivo en estos pacientes por un
riesgo inaceptable, salvo en el caso de asociar hemorragia
pulmonar. El tratamiento de soporte va dirigido a reducir el
riesgo de sangrado pulmonar que es la causa ms frecuente
de muerte de manera precoz por el fallo respiratorio, con
estas medidas hay que evitar sobrecarga de volumen, administrar la mnima concentracin de oxgeno necesaria, reducir el uso de anticoagulacin durante la dilisis y monitorizar
las alteraciones de la coagulacin derivadas de la plasmafresis y, si aparecen, corregirlas con plasma fresco o con concentrado de factores. Es recomendable la profilaxis frente a hongos e infecciones oportunistas (Pneumocistis), as como la
estrecha monitorizacin de la cifra de leucocitos. La procalcitonina no es vlida para discriminar infeccin de actividad
inmunolgica. La monitorizacin de los anticuerpos antimembrana basal ayuda a conocer el grado de control de la
enfermedad, ya que desaparecen a las 8 semanas de tratamiento, mientras que sin l pueden permanecer detectables
una media de 14 meses.
Glomerulonefritis con proliferacin extracapilar tipo 2
El tratamiento de la GNEXTRA tipo 2 se basa en el uso de
esteroides y, en ocasiones, de inmunosupresores de forma
similar a la descrita en el tipo 1, mientras que las indicaciones
de la plasmafresis son menos claras, excepto si hay hemorragia pulmonar. Lgicamente, hay que conocer la causa subyacente, puesto que no todas tienen el mismo tratamiento. En
general, se recomienda el empleo de 6-metilprednisolona
parenteral en dosis elevadas, complementadas con prednisona en dosis de 1 mg/kg/da durante 8 semanas, con reduccin
progresiva hasta completar un ciclo de 6-12 meses y ciclofosfamida oral en dosis de 2 mg/kg/da durante 8-16 semanas.
En la glomerulonefritis post-estreptoccica infantil complicada con proliferacin extracapilar no se ha demostrado un
beneficio del tratamiento inmunosupresor, y en ocasiones
slo hay que controlar el proceso infeccioso. En los adultos,
dado el peor pronstico, se puede intentar un tratamiento
con prednisona en la pauta descrita, seguido de un curso de
6 meses de prednisona oral. En la nefropata lpica, el tratamiento se basa en esteroides y ciclofosfamida, como se indica
en otro captulo de este libro. La plasmafresis slo est indicada en casos de hemorragia pulmonar. En la prpura de
Schnlein-Henoch con proliferacin extracapilar masiva o
con sintomatologa abdominal relevante se recomienda una
pauta semejante a la referida con 6-metilprednisolona en dosis masiva los primeros 3-5 das, y completar con prednisona
oral con una dosis inicial de 1 mg/kg en pauta descendente
hasta los 6 meses.
Medicine. 2011;10(82):5532-41
5539
29/6/11 10:14:57
Conclusiones
1. La GNRP es un sndrome clnico cuyo sustrato es la formacin de semilunas (proliferacin extracapilar).
2. Las semilunas son inespecficas y se forman por la rotura de la pared capilar con proliferacin celular y depsitos
de fibrina en el espacio de Bowman.
3. La biopsia renal es clave para el diagnstico, pronstico y tratamiento.
4. Hay que clasificarla segn la histologa y el estudio de
autoinmunidad.
5. Es necesario cuantificar las lesiones agudas y las lesiones irreversibles o crnicas.
6. El tratamiento se debe individualizar segn tipo y paciente.
7. La colaboracin entre nefrlogo y patlogo es esencial
para el manejo del paciente.
Bibliografa recomendada
Medicine. 2011;10(82):5532-41
29/6/11 10:14:58
r
r
rr
rr
rr
r
r
rr
rr
r
r
rr
Medicine. 2011;10(82):5532-41
5541
29/6/11 10:14:58