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Divulgao

cncer de esfago

Cncer de esfago, da clnica


biologia molecular

Croider Franco Lacerda


*Titular de cirurgia oncolgica do
aparelho digestivo alto, Hospital
de Cncer de Barretos (HCB/SP);
membro do Comit Organizador
do Research Institute Against
Digestive Cancer (IRCAD Latin America)
Contato:
croider@hotmail.com

Antnio Tavane
Torres de Oliveira
*Cirurgio e chefe do
Departamento de Cirurgia
Oncolgica do Aparelho Digestivo
Alto do Hospital de Cncer de
Barretos; diretor do Research
Institute Against Digestive Cancer
(IRCAD - Latin America)
Contato:
netto123@uol.com.br

Denise Peixoto Guimares


*Mdica endoscopista e
pesquisadora do Centro de
Pesquisa em Oncologia do
Hospital de Cncer de Barretos
Contato:
guimaraes.dp@gmail.com.br

Rui Manuel Reis


*Coordenador do Centro de
Pesquisa em Oncologia Molecular,
Hospital de Cncer de Barretos;
professor auxiliar convidado,
Instituto de Cincias da Vida e
Sade (ICVS), Escola de Cincias
da Sade, Universidade do Minho,
Braga, Portugal
Contato:
ruireis.hcb@gmail.com

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CNCER DE ESFAGO

(CE)

A OITAVA CAUSA

MAIS COMUM DE CNCER NO MUNDO, SENDO


O SEXTO ENTRE OS HOMENS E O OITAVO ENTRE

as mulheres1. A incidncia global aumentou em


50% nas duas ltimas dcadas, de 316 mil em 1990
para 481 mil em 2008, provocando 406 mil mortes
no mundo1. No Brasil, segundo estimativas do Instituto Nacional de Cncer (Inca) para 2012, o CE
aparece como a dcima causa mais comum (sexta
entre os homens e nona entre as mulheres), com
estimativa de 10 mil novos casos para o ano de
20122. O CE acomete indivduos com idade superior a 50 anos de idade com um pico de incidncia
aos 65 anos. O CE exibe uma grande variao geogrfica associada ao subtipo histolgico e aos respectivos fatores de risco.
Os dois principais subtipos histopatolgicos so
o carcinoma de clulas escamosas (CCE) e o adenocarcinoma (ADC). O CCE de esfago, cujos principais fatores etiolgicos so o consumo de lcool
e de tabaco, tem aumentado em alguns pases asiticos; j no Ocidente, observa-se uma diminuio3.
Nos pases ocidentais, o ADC de esfago representa
hoje o subtipo histolgico mais frequente. O aumento significativo da incidncia do ADC registrado nas ltimas dcadas nos EUA (aumento de
400%) e na Europa est associado aos hbitos alimentares e obesidade4.

Fatores etiolgicos
CCE e ADC possuem etiologias distintas e definidas (Tabela 1). O risco para ADC atribudo a
uma combinao de fatores alimentares em ntima
associao com a obesidade. O IMC maior que 30
aumenta em 40 vezes o risco de desenvolver ADC

novembro/dezembro 2013 Onco&

do esfago. Esse risco est associado ao aumento


da incidncia de hrnia de hiato (7% da populao), podendo levar ao refluxo gastroesofgico e ao
esfago de Barrett. O esfago de Barrett aumenta
em 100 vezes o risco de desenvolver o ADC de esfago. J o refluxo, em apenas 3,1 vezes em comparao com a populao geral5.
Em regies onde o CCE mais incidente existe
uma associao direta com os hbitos comportamentais e alimentares agressivos ao esfago, tais
como bebidas consumidas em temperaturas elevadas (>60C), como no Sul do Brasil (mate, chimarro), no Nordeste da China (ch) e na regio de
Calvados na Frana (licores quentes)6,7. Tambm os
compostos nitrogenados (nitratos, nitritos e amnia) presentes em altas concentraes na gua que
ingerida podem ser um dos responsveis pelas
elevadas taxas de incidncia de CCE em certas regies da China8.
O tabagismo o principal fator etiolgico associado ao desenvolvimento de CCE de esfago, aumentando o risco em cerca de 20 vezes
(carcinognico tipo 1). Estima-se que os carcingenos da fumaa do tabaco sejam responsveis por
45% dos casos de CE em homens e 11% em mulheres. O consumo de lcool (carcinognico tipo 1)9
aumenta o risco de CCE em 13,9 vezes e possui um
efeito multiplicativo de 100 vezes quando em associao com a exposio ao tabaco10. Esse risco relaciona-se com a quantidade (> 80g/dia) e a durao
(> 5 anos)3, 11.

Patologia e quadro clnico


O CCE representa aproximadamente 95% dos
casos, seguido do ADC2. Alm desses dois subtipos,

podemos citar outras variantes de origem epitelial menos frequentes,


como carcinoma verrucoso, carcinoma epidermoide basaloide, carcinoma de clulas fusiformes, assim como neoplasias no epiteliais, tais
como GIST, sarcoma e melanoma maligno12.
Fatores de risco

ADC

CCE

+
-

+
+
+

+
+
+
+

+
+

+
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+

P
?
-

+
+
+
+

Comportamentais:
Tabaco
lcool
Consumo frequente de bebidas muito quentes
Alimentares:
Nitrosaminas defumados/conservas
gua potvel contaminada com nitrogenados
Alimentos contaminados com fungos
Baixa ingesto de micronutrientes (vitaminas A, C, E,
riboflavina, zinco e selnio)
Socioeconmico:
M nutrio
Pobreza
Doenas associadas:
Megaesfago
Esfago de Barrett
Obesidade
Nonepidermolytic palmoplantar keratoderma (tilose)
Sintomas semanais de refluxo
Sndrome de Plummer-Vinson
Hrnia de hiato
Divertculo de Zenker
Histrico de cncer de cabea e pescoo
Histrico de cncer de mama ps-radioterapia
Agentes infecciosos e fsicos:
HPV
HIV e fungos
Helicobacter pylori
- bloqueadores, anticolinrgicos e aminofilinas
Injria custica no esfago

(+) presena de risco; (-) ausncia de risco; (P) fator protetor; (?) resultados
conflitantes; ADC Adenocarcinoma; CCE Carcinoma de clulas escamosas;
HPV Papilomavrus humano; HIV Vrus da imunodeficincia humana.

Tabela 1 Principais fatores etiolgicos associados ao CE

O CCE surge do epitlio escamoso de revestimento esofgico. Os


aspectos histolgicos do CCE so muito variveis (Figura 1-C). A leso
no CCE de esfago inicia-se com espessamento da parede do esfago,

como leso in situ ou neoplasia intraepitelial (displasia escamosa), e


progride para massa tumoral polipoide ou exoftica que se projeta para
o lmen do esfago, podendo infiltrar a parede esofgica, sendo a sua
localizao mais comum no tero mdio1,13 (Figura 1-A).
O ADC uma neoplasia epitelial com diferenciao de clulas glandulares decorrente de epitlio colunar metaplsico intestinal especializado (tambm chamado de esfago de Barrett), que se forma na
regio distal do esfago ou na transio esofagogstrica (TEG). Esses
tumores produzem mucina e formam glndulas semelhantes ao tipo
intestinal, e menos frequentemente so compostos de clulas infiltrativas difusas, em anel de sinete14.
A disseminao do carcinoma de esfago pode ocorrer por contiguidade, por via linftica, hematognica ou ainda intramural. A rede
linftica do esfago presente na submucosa rica, promovendo a disseminao circunferencial e longitudinal, mesmo para regies distantes
do tumor principal. Os locais de metstase dependem muito da localizao do tumor primrio. Tumores no tero proximal disseminam
para os linfonodos cervicais; aqueles no tero mdio, para os linfonodos mediastinais, paratraqueais e traqueobronquiais; e os tumores de
tero inferior (distal), para os linfonodos paraesofgicos, gstricos, celaco e do hilo esplnico (Figura 1-B). A disseminao hematognica
ocorre nas fases mais tardias da doena, e os principais locais so fgado
e pulmo. Contudo, qualquer outro rgo ou tecido pode ser acometido por ela15.

Estadiamento e tratamento
O CE em sua fase inicial no apresenta sintomatologia, sendo sua
deteco apenas incidental quando o paciente submetido endoscopia digestiva alta de rotina. Os sintomas s aparecem em estgios
avanados. Nesses casos, o principal sintoma a disfagia, presente em
95% dos pacientes, seguido pela perda de peso em 40-50% e por odinofagia em 20%3. Em 50% dos indivduos sintomticos, o tumor geralmente irressecvel ou metasttico no momento do diagnstico. Os
sintomas tardios, como caquexia, tosse, rouquido, pneumonia, choque hemorrgico, dor ssea, convulso, cefaleias, insuficincia respiratria e ictercia6, podero ocorrer em decorrncia da invaso
mediastinal pelo tumor ou por metastatizao para outros rgos.
Em 1997, o AJCC e o UICC definiram o sistema de estadiamento
TNM para o cncer esofgico baseado em uma classificao anatomopatolgica, universalmente utilizada16, em que T corresponde invaso tumoral, N presena de metstases em linfonodos regionais
e M a rgos slidos. Atualmente, o parmetro N considerado mais
importante que a invaso tumoral no estadiamento da neoplasia16. O
estadiamento define se a inteno do tratamento paliativa ou curativa,
alm de refletir no prognstico16,17.
Onco& novembro/dezembro 2013

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Arquivos dos autores

Figura 1 A) Tomografia computadorizada de trax em perfil, demonstrando


uma neoplasia (seta branca) no esfago mdio. B) Pea cirrgica (produto
de esofagectomia com linfadenectomia), com tumor no esfago mdio (seta).
C) Caso representativo de CCE de esfago, corados pela hematoxilina e
eosina. CCE de esfago, com alguns linfonodos paraesofgicos (seta preta)
de aspecto comprometido pela neoplasia

Orientaes e diretrizes do NCCN, de 2012, para o CE e ADC na


TEG consideram a resseco radical como tratamento de escolha para
os pacientes com doena locorregional ou estadio I (T1 a N0), excluindo o tumor na regio cervical17,18. Para tumores mais avanados
(T1-3 N0-1 M0) e sem evidncia de metstases distncia com boa
performance clnica, a resseco cirrgica radical atualmente o tratamento preferencial, seja por via aberta, videocirurgia ou, mais recentemente, robtica17,19. Com relao quimioterapia neoadjuvante, h
controvrsias. Alguns defendem a quimioterapia neoadjuvante como
tratamento primrio preferencial para T2-T4a, em qualquer N, podendo aumentar a sobrevida dos pacientes e facilitar a posterior resseco cirrgica radical, apesar do aumento da morbidade e da
mortalidade desses pacientes18. Outros afirmam que a adjuvncia com
radioterapia e quimioterapia indicada em resseces R0 (T2N0M0),
micrometstases, pacientes com margens positivas ou doena residual
(aps resseco). Entretanto, no h efeitos satisfatrios quanto sobrevida17,18. O tratamento do cncer recorrente do esfago dever ser
individualizado, podendo-se utilizar qualquer forma de tratamento
ainda no utilizada para o paciente, ou inseri-lo dentro de protocolos
de pesquisa vigentes na instituio19. Os pacientes com cncer disseminado sintomtico (disfagia) podem ser paliados dos sintomas com
rdio e quimioterapia4. Os pacientes com fstula traqueoesofgica
podem ser tratados com prteses metlicas autoexpansveis parcialmente recobertas ou atravs da interposio com o clon ou estmago,
transposto por via retroesternal, para melhorar a sintomatologia e a
qualidade de vida.

Biologia tumoral
Os mecanismos moleculares da carcinognese do CE esto diretamente relacionados com duas grandes classes de genes que codificam
protenas que controlam os processos neoplsicos, promovendo-os
(oncogenes) ou impedindo-os (genes supressores tumorais). Os estudos
moleculares tm mostrado diversas alteraes genticas que levam ao
CE20. Essas alteraes genticas incluem mutaes nos genes TP53, p16
e p15, deleo do RB, amplificao de Ciclina D1 e c-myc, perdas allicas

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novembro/dezembro 2013 Onco&

em diversos cromossomos e alteraes das protenas como COX-2, BCl2, HER-2, EGFR, E-caderina21. Alm dos genes descritos, trabalhos recentes que sequenciaram o genoma completo desses tumores
evidenciaram a existncia de mutaes em novos genes, tais como SPG20,
TLR4, ELMO1 e DOCK2, que no estavam anteriormente associados
tumorignese do CE22,23. A sequncia de ocorrncia dessas alteraes genticas em relao progresso do tumor muito importante para diferenciar a etiopatogenia, alm de poder definir e diferenciar as alteraes
moleculares envolvidas nas vias de carcinognese dos dois principais tipos
histolgicos de cncer do esfago (CCE e ADC) (Figura 2).
Epitlio
normal
Metaplasia
de Barrett

Baixo grau

Alto grau

ADC

Superexpresso
TP53

Mutaes
TP53

Esofagite
Hiperplasia

Mutao TP53
Perda allica 17p
Aumento da frao
da fase S e G1
Perda allica 13q14
Superexpresso de
ciclina D1 / COX-2
Hipermetilao e
deleo de CDKN2A

Mutaes do
gene TP53
Perda allica
3p21.3 e 9q31
Hipermetilao
de CDKN2A
Amplificaes de
MYC, EGFR e CCDN1

Mutaes:
TP53, CDKN2A,
SMAD4, ARID1A,
PIK3CA, p16,
SPG20, TLR4,
ELMO1 e DOCK2
Mltiplas perdas
allicas
Amplificao e
superexpresso
de EGFR e HER-2
Vrias delees
Ausncia de
mutao NOTCH1

Mutaes:
TP53, p16, RB,
NOTCH1, NOTCH2,
NOTCH3 e FBXW7
Ausncia de mutaes
de K-ras, KIF16B
KIF21B e MYCBP2
Amplificao e
superexpresso
de ciclina D1,
EGFR, HER2 e FGFR2
Mltiplas perdas
allicas

Baixo grau

Alto grau

CCE

Figura 2 Sequncia temporal de alteraes genticas e histopatolgicas a


partir do epitlio normal at o desenvolvimento dos dois principais subtipos
de cncer de esfago (ADC adenocarcinoma, e CCE carcinoma de clulas
escamosas)

Terapias com alvo molecular especfico


Hoje sabemos que existem distintos subgrupos de pacientes associados a determinados perfis moleculares. Esse fato proporcionou a
busca por tratamentos com a capacidade de atingir alvos moleculares
diferentemente expressos nos tumores, com toxicidade mnima.
Esses agentes tm como alvo os mecanismos de ao, tais como
inibidores da famlia de receptores HER, inibidores de VEGF, inibidores seletivos da COX-2, reguladores do ciclo celular e promotores da
apoptose24.
Desses mecanismos, os inibidores da famlia HER so um dos mais
estudados. Como parte desse mecanismo, o oncogene HER-2 codifica
um receptor transmembranar de fator de crescimento, do tipo tiro-

sina-quinase25. Quando ativado, promove a ativao intracelular de sinais que regulam o ciclo celular, apoptose, proliferao celular e angiognese26. Esse receptor um alvo teraputico de grande importncia
na neoplasia da TEG25. Sua superexpresso foi detectada entre 30% e
90% dos tumores esofgicos, correlacionando-se com o aumento da
invaso tumoral e pior prognstico26, 27. Com base nesses mecanismos
podemos utilizar o anti-HER, que inclui anticorpos monoclonais (cetuximabe e panitumumabe) ou inibidores de receptor de tirosina-quinase (gefitinibe e erlotinibe)26.
O anticorpo anti-HER-2 (trastuzumabe), em combinao com a
quimioterapia (cisplatina / 5-furacil), pode ser considerado uma opo
de escolha para pacientes com neoplasias da TEG25, 26, proporcionando
maior sobrevida para pacientes com superexpresso e/ou amplificao
de HER-225.
Em relao aos pacientes com CCE de esfago, uma combinao
de cetuximabe com cisplatina/5-furacil foi comparada com a cisplatina/5-furacil e aumentou a eficcia da quimioterapia padro28.
Outro alvo importante tem sido o VEGF, que se encontra superexpresso em 30-60% dos pacientes com neoplasia esofgica26. A utilizao da terapia com alvo molecular especfico como o bevacizumabe

(anti-VEGF) e erlotinibe quimioradioterapia neoadjuvante (paclitaxel


/ carboplatina / 5-furacil / radioterapia) em pacientes com ADC e CCE
de esfago (incluindo tumores da TEG) no demonstrou aumento da
sobrevida nem melhora na taxa de resposta patolgica completa com
regimes semelhantes26, 29, 30.
H ainda outros alvos de interesse que permanecem sob investigao com alguns dados encorajadores iniciais25, como a melhoria da
quimioirradiao definitiva para a doena localmente avanada. Alm
da quimioterapia, combinada com terapia com alvo molecular especfico, uma nova tecnologia de radiao est em estudo, utilizando prtons de intensidade modulada26.

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Concluso
O CE uma neoplasia agressiva constituda por distintos subtipos
histolgicos, que esto associados a diferentes etiologias e consequentemente a vias genticas nicas. O conhecimento das suas bases
moleculares tem permitido no s compreender melhor a sua biologia como tambm auxiliar na busca de biomarcadores de prognstico
e de predio de resposta teraputica e identificar potenciais alvos teraputicos.

Onco& novembro/dezembro 2013

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