Definicin de la Diabetes

La diabetes es un desorden caracterizado por una excesiva prdida de orina. La

forma ms comn de la diabetes es la diabetes mellitus un desorden
metablico en el cual la oxidacin de carbohidratos no es posible debido a una
alteracin en la funcin de la insulina. La diabetes mellitus se caracteriza por
glucosa alta en sangre y cetoacidosis episdica. Entre otros sntomas se
encuentran la sed excesiva, glucosuria, poliuria, lipemia y hambre. En el caso
de no tratar la diabetes mellitus puede conllevar a cetoacidosis fatal. Otras
formas de diabetes son diabetes inspida y diabetes lbil. La diabetes inspida
se da como resultado de la deficiencia de la hormona antidiurtica. El sntoma
ms predominante de la diabetes inspida (un exceso de prdida de orina) se
da como resultado de la incapacidad de los riones de reabsorber agua. La
diabetes lbil se caracteriza por oscilaciones, inexplicables, entre hipoglicema y
acidosis por lo cual resulta muy difcil de controlar.

Los criterios que clnicamente establecen que un individuo tenga diabetes

mellitus incluyen:
1. Tener un nivel de glucosa sangunea durante ayunas mayor a 126mg/dL
(7mmol/L). Los niveles normales deberan ser menores a 100mg/dL
(5.6mmol/L)
2. Tener niveles de glucosa sangunea mayores a 200mg/dL (11mmol/L) en dos
momentos durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT), uno de los
cuales debe ser realizado durante las dos primeras horas de haber ingerido la
glucosa.
Mientras ms temprano se realice el diagnstico de la diabetes (especialmente
la diabetes tipo 2) menor es el riesgo del paciente de desarrollar las
consecuencias negativas primarias las cuales incluyen insuficiencia renal,
ceguera y amputaciones de las extremidades debidas a problemas
circulatorios. La Asociacin Americana de Diabetes recomienda que un
paciente sea diagnosticado como "pre-diabtico" si sus niveles de glucosa se
encuentran entre 100mg/dL y 125mg/dL o si los niveles de glucosa se
encuentran entre 140mg/dL y 200mg/dL luego de haber realizado una prueba
de tolerancia a la glucosa oral (OGTT).

La curva de tolerancia a la glucosa en una persona normal en comparacin a

un paciente con diabetes mellitus no insulina dependiente (NIDDM, diabetes
tipo 2). Las lneas punteadas indican el rango de la concentracin de glucosa
en una persona normal.

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Tipos de Diabetes Mellitus
La diabetes mellitus es un desorden clnico asociado a varias causas. La
diabetes mellitus se divide en dos categoras, la idioptica y la secundaria.
La diabetes idioptica se divide en dos tipos importantes; insulina dependiente
e insulina no dependiente. La diabetes mellitus insulina dependiente (IDDM) o
diabetes tipo 1 se caracteriza por el desarrollo de la cetoacidosis en la ausencia
de terapia con insulina. Ver el diagnstico y tratamiento de Cetoacidosis
Diabtica. La diabetes tipo I se manifiesta en la infancia por lo cual tambin se
conoce como diabetes juvenil y es el resultado de una respuesta autoinmune
que destruye las clulas del pncreas. La diabetes mellitus no insulina
dependiente, NIDDM (tambin conocida como diabetes tipo 2), se caracteriza
por una hiperglicemia persistente pero raramente conlleva a la cetoacidosis. La
diabetes tipo 2 por lo general se manifiesta despus de los 40 aos de edad y
por tanto tiene el nombre obsoleto de diabetes del adulto. La diabetes tipo 2
puede tener causas genticas que alteran la resistencia a la insulina y la
deficiencia de la insulina. Hay dos tipos principales de diabetes tipo 2:
1. la de inicio tardo asociada con la obesidad
2. la de inicio tardo no asociados con la obesidad
Hay una fuerte correlacin entre la obesidad y el inicio de la diabetes tipo 2
asociada a la resistencia de la insulina. En los Estados Unidos ms del 25% de
la poblacin menor a 40 aos sufren de obesidad. Muchos nios con obesidad
estn desarrollando diabetes mellitus tipo 2 a una taza de epidemia alarmante.
En los Estados Unidos la elevacin dramtica en la obesidad ha resultado en un
incremento inquietante en el porcentaje de las personas con el sndrome
metablico. El sndrome metablico es la combinacin de varios factores de
riesgo de enfermedades cardiovasculares ateroesclerticas, una de las cuales
incluye la resistencia a la insulina que es caracterstica de la diabetes tipo 2. Es
importante notar que la obesidad no siempre resulta en resistencia a la insulina
ya que muchos individuos que sufren de obesidad no tienen resistencia a la
insulina y muchos individuos que presentan resistencia a la insulina no tienen
obesidad. Estas ltimas observaciones indican el papel que tiene la gentica en
la adquisicin de la resistencia a la insulina.
Tipos especficos de diabetes mellitus o diabetes mellitus secundaria, son el
resultado de muchas causas que incluyen:

1. "Maturity onset type diabetes of the young" (MODY) fue previamente

considerada como el tercer tipo de diabetes tipo 2. Sin embargo, con el
descubrimiento de las mutaciones que resultan en MODY, ahora se la clasifica
como diabetes secundaria u otros tipos de diabetes. MODY tambin se
caracteriza por presentarse antes de los 25 aos de edad y todos los casos
hasta la fecha han demostrado una deficiencia en funcin de las clulas del
pncreas. Los pacientes tambin pueden presentar resistencia a la insulina y
una deficiencia tarda de las clulas . La evidencia indica que las mutaciones
en 10 a 12 genes distintos han sido correlacionadas con el desarrollo de MODY.
Mutaciones en los 8 genes descritos a continuacin, han sido asociadas a la
presentacin de MODY:
MODY1: el factor de transcripcin identificado como el factor nuclear heptico4 (HNF-4)
MODY2: glucocinasa pancretica
MODY3: el factor de transcripcin HNF-1. Este gen tambin se conoce como el
factor de transcripcin del hepatocito- 1 (TCF1).
MODY4: el factor promotor de la insulina-1 factor de transcripcin del
homeodominio (IPF-1). Este gen es ms comnmente conocido como PDX1
derivado del "homeobox-1" del pncreas y duodeno.
MODY5: El factor de transcripcin HNF-1. Este gen tambin se conoce como el
factor de transcripcin del hepatocito-2 (TCF2).
MODY6: el factor de transcripcin NeuroD1 bHLH. El NeuroD1 fue inicialmente
identificado como un gen inductor del desarrollo neural. El gen del hmster 2
se ha demostrado que regula la transcripcin de la insulina y es idntico al gen
Nuero D1, por lo cual se lo denomina NeuroD/2. MODY6 es una rara forma de
MODY.
MODY7: el factor Krupple-como 11 (KLF11) la protena es un factor de
transcripcin de cinc-dedo que est implicado en la activacin de el promotor
de la insulina. KLF11 es un factor de transcripcin de TGF--inducible
MODY8: el gen de la lipasa carboxilo-ster (CEL) que participa en el
metabolismo de los lpidos. Frameshift deleciones en la variable nmero de
repeticiones en tndem (VNTR) del gen de la CEL se asocian con MODY8 que es
caracterizado por pancretica exocrina y la disfuncin de las clulas .
2. Enfermedad pancretica: la pancreatectoma es el ejemplo ms claro de la
diabetes secundaria. La fibrosis cstica y la pancreatitis tambin pueden
conllevar a la destruccin del pncreas.

3. Enfermedad endcrina: algunos tumores pueden producir hormonas contrareguladoras que se oponen a la accin de la insulina o inhiben su secrecin.
Estas hormonas contra-reguladoras son el glucagn, la epinefrina, la hormona
del crecimiento y el cortisol.
a. glucagonomas son cnceres del pncreas en los cuales se secreta glucagn
b. feocromocitomas secretan epinefrina
c. el sndrome de Cushing resulta en un exceso de secrecin de cortisol
d. la acromegalia resulta en un exceso de produccin de la hormona de
crecimiento
4. la diabetes inducida por drogas; el tratamiento con glucocorticoides y
diurticos pueden interferir con el funcionamiento de la insulina
5. autoanticuerpos contra los receptores anti-insulina (resistencia a la insulina
Tipo B)
6. mutaciones en el gen de la insulina
7. mutaciones en el gen del receptor de la insulina resultan en los sndromes
indicados a continuacin. Todos los sndromes a causa de las mutaciones en el
gen del receptor de la insulina, comparten dos caractersticas clnicas:
acantosis nigricans e hiperandrogenismo (el segundo se observa slo en las
mujeres).
a. Sndrome de Donohue (tambin denominado Leprachaunism)
b. Sndrome de Rabson-Mendenhall
c. Resistencia a la insulina Tipo A
8. Diabetes gestacional; este sndrome se inicia en el embarazo y usualmente
desaparece despus del parto.
9. Existen muchos otros sndromes genticos que se acompaan de diabetes o
intolerancia a la glucosa; diabetes lipoatrfica, sndrome de Wolfram, sndrome
de Down, sndrome de Klinefelter (hombres XXY), sndrome de Turner, distrofia
miotnica, distrofia muscular, enfermedad de Huntington, ataxia de
Friedrich(asociada a la deficiencia de la fosforilasa de nucletidos de purina),
sndrome de Prader-Willi, sndrome de Werner, sndrome de Cockayne, y otros
por ejemplo los sealados en el nmero 2 y 6.
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Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente (IDDM) Tipo 1

Etiologa de la Diabetes Tipo 1
La diabetes tipo 1 se debe a una reaccin autoinmune contra los antgenos de
los islotes del pncreas. La diabetes mellitus insulina-dependiente (IDDM) est
tambin asociada con otros procesos autoinmunes endcrinos (por ejemplo,
enfermedad de Addison. Adicionalmente, la prevalencia de enfermedades
autoinmunes es mayor en los familiares de los pacientes con IDDM.
Tipos de Anticuerpos
1. anticuerpos citoplsmicos de los islotes: Los principales anticuerpos que se
encuentran en 90% de los casos de diabetes tipo 1 son dirigidos contra las
protenas citoplasmticas de los islotes del pncreas (se denominan ICCA, "islet
cell cytoplasmic antibodies"). En los pacientes no diabticos la frecuencia de
los ICCA se encuentra solamente entre 0.5% y 4%. La presencia de ICCA
predice en forma exacta el desarrollo futuro de la diabetes mellitus insulina
dependiente. Los ICCA no son especficos para las clulas del pncreas y
pueden reconocer antgenos en otros tipos de clulas en los islotes. Sin
embargo, se observa que la reaccin autoinmune es especficamente dirigida a
la destruccin de las clulas y por ende, los anticuerpos tienen un papel
principal en la destruccin de los islotes pancreticos. Es posible tambin que
la produccin de anticuerpos contra los islotes resulte de la destruccin de las
clulas . Los niveles de los ICCA tienden a decaer a medida que pasa el
tiempo, independientemente de que si su presencia es la consecuencia o
simplemente un efecto de la destruccin de los islotes.
2. anticuerpos contra la superficie de los islotes: Los autoanticuerpos contra los
antgenos de superficie de las clulas (ICSA) se encuentran hasta en un 80% de
los pacientes con diabetes tipo 1. Al igual que los niveles de ICCA, los niveles
de ICSA tambin decaen con el tiempo. Algunos pacientes con diabetes tipo 2
han sido identificados como ICSA positivos.
3. blancos antignicos especficos de los islotes: Anticuerpos contra la
decarboxilasa del cido glutmico (GAD) han sido identificados en ms del 80%
de los pacientes diagnosticados con diabetes mellitus insulina dependiente
(IDDM). Al igual que los ICCA, los niveles de anticuerpos contra GAD decaen
con el tiempo en la diabetes tipo 1. Hay dos genes GAD en los seres humanos
identificados como GAD1 y GAD2. Las isoformas GAD producidos por estos dos
genes se identifican como GAD67 (GAD1 gen: GAD67) y GAD65 (gen GAD2:
GAD65) que es un reflejo de sus pesos moleculares. Tanto el GAD1 y los genes
son GAD2 expresa en el cerebro y GAD2 expresin tambin se produce en el
pncreas. La presencia de anticuerpos anti-GAD (ambos anti-GAD65 y antiGAD67) es un fuerte predictor del futuro desarrollo de IDDM en poblaciones de
alto riesgo. Anticuerpos anti-insulina (IAA) han sido identificados en pacientes

con IDDM y en sus parientes que tambin corren el riesgo de desarrollar IDDM.
En la diabetes tipo 1, los IAA pueden ser detectados an antes de que los
pacientes reciban terapia con insulina. En 40% de los nios con IDDM los IAA
pueden ser detectados.
Fisiopatologa de la Diabetes Tipo 1
La destruccin de las clulas del pncreas por un proceso autoinmune ha
resultado en una deficiencia en la secrecin de insulina. Esta deficiencia de
insulina es la causa de los trastornos metablicos asociados con la IDDM.
Adems de la falta de la secrecin de insulina, la funcin de las clulas del
pncreas tambin es anormal. En los pacientes con IDDM existe una secrecin
excesiva de glucagn. Normalmente, la hiperglicemia es lo que resulta en una
disminucin en la secrecin de glucagn. Sin embargo, en pacientes con IDDM
la secrecin de glucagn no es suprimida por la hiperglicemia. Los niveles
elevados de glucagn empeoran los trastornos metablicos ya existentes
debidos a la deficiencia de insulina (ver abajo). El trastorno metablico ms
obvio es la aparicin de la cetoacidosis diabtica en pacientes con IDDM que no
han recibido insulina. Si se administra somatostatina con el fin de inhibir la
secrecin de glucagn, tambin se suprimen los niveles de glucosa y cuerpos
cetnicos. Uno de los problemas de los pacientes con diabetes es la
incapacidad de secretar glucagn en respuesta a un estado hipoglicmico. Lo
cual puede resultar en una hipoglicemia fatal cuando se administra insulina a
estos pacientes.
Aunque la deficiencia de insulina es el defecto primario en la IDDM no
controlada tambin existe la incapacidad de otros tejidos de responder a la
administracin de insulina. La incapacidad de responder a la insulina por parte
de estos tejidos se debe a varios mecanismos bioqumicos. La deficiencia de la
insulina resulta en un incremento en los niveles de cidos grasos libres en la
sangre ya que los tejidos adiposos sufren liplisis de manera incontrolada. Los
cidos grasos libres suprimen el metabolismo de la glucosa en los tejidos
perifricos, tales como el msculo esqueltico. Esto dificulta la accin de la
insulina en estos tejidos, por ejemplo, la promocin de la utilizacin de glucosa.
Adicionalmente, la deficiencia de insulina baja la expresin de varios genes
necesarios para el reconocimiento de insulina en los tejidos como la
glucocinasa en el hgado y el GLUT 4 un tipo de transportador de glucosa en el
tejido adiposo. Los trastornos metablicos ms graves que se dan como
resultado de la deficiencia de insulina en pacientes con IDDM son la
incapacidad de metabolizar glucosa, lpidos y protenas.
Metabolismo de la Glucosa: La falta de control de IDDM lleva a un incremento
en la liberacin de la glucosa por parte del hgado. Primeramente, se utiliza el
glucgeno almacenado en el hgado y luego se realizagluconeognesis para
producir glucosa. La deficiencia de insulina tambin inhibe el uso de la glucosa

por parte de los tejidos no-hepticos, particularmente el tejido adiposo y el

msculo esqueltico ya que la insulina es la que promueve el ingreso de
glucosa a esos tejidos. Esto se debe a que la insulina promueve el movimiento
de protenas transportadoras de glucosa hacia la membrana plasmtica en
estos tejidos. La disminucin del ingreso de glucosa a los tejidos lleva a una
reduccin del metabolismo de glucosa. Adems, la insulina tambin regula el
nivel de glucocinasa heptica. Por lo tanto, una disminucin de la fosforilacin
de glucosa en los hepatocitos resulta en un incremento en la salida de glucosa
a la sangre. Existen otras enzimas que forman parte del metabolismo anablico
de la glucosa que son afectadas por la insulina (principalmente a travs de
modificaciones covalentes). La combinacin de un incremento en la produccin
de glucosa heptica y una disminucin de su metabolismo en tejidos
perifricos, conlleva a un incremento de los niveles de glucosa en la sangre. La
glucosuria resulta cuando la capacidad de los riones de absorber la glucosa ha
alcanzado su lmite. La glucosa es una partcula osmoticamente activa y por lo
tanto un incremento en la prdida renal de ella es acompaado por una
prdida de agua y electrolitos, lo cual se denomina poliuria. La prdida de agua
(y de volumen en general) resulta en la activacin del mecanismo de la sed
(polidipsia). Debido a la glucosuria y el catabolismo de los tejidos se da un
balance calrico negativo lo cual resulta en un incremento en apetito e ingesta
de comida (polifagia).
Metabolismo de Lpidos: Uno de los papeles ms importantes de la insulina es
promover el almacenamiento de energa luego de haber ingerido una comida.
Este almacenamiento de comida se da a travs del glucgeno en los
hepatocitos y en el msculo esqueltico. Adicionalmente, la insulina estimula a
los hepatocitos para que sinteticen triglicridos y estimula al tejido adiposo
para que los almacene. La insulina no solo promueve el almacenamiento de
triglicridos sino que tambin inhibe la liplisis. En un paciente con IDDM no
controlada existe una rpida movilizacin de triglicridos lo cual incrementa los
niveles de cidos grasos libres sanguneos. Los cidos grasos libres son
tomados por varios tejidos incluyendo el hgado (pero no el cerebro) y son
metabolizados para proveer energa.
Normalmente, los niveles de malonil-CoA son altos en la presencia de insulina.
Estos niveles altos de malonil-CoA inhiben a la carnitina palmitoiltransferasa I,
la enzima requerida para el transporte de cidos grasos a la mitocondria donde
son oxidados con el fin de producir energa. Por ende, en la ausencia de
insulina, los niveles de malonil-CoA caen y el transporte de cidos grasos a la
mitocondria incrementa. La oxidacin de cidos grasos en la mitocondria
genera acetil-CoA la cual puede ser oxidada nuevamente en el ciclo del TCA.
Sin embargo, en los hepatocitos, la mayora del acetil-CoA no es oxidado por el
ciclo de Krebs sino ms bien es metabolizado a cuerpos cetnicos,
acetoacetato y cido--hidroxybutrico. Estos cuerpos cetnicos salen del
hgado y son utilizados por el cerebro, corazn y msculo esqueltico para

producir energa. En la IDDM, adems de una baja utilizacin de glucosa, existe

una alta cantidad de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos lo cual empeora
la hiperglicemia ya existente. La produccin excesiva de cuerpos cetnicos
conlleva a la cetoacidosis la cual se puede distinguir fcilmente a travs del
aliento de los pacientes con diabetes. El acetoacetato es descompuesto a
acetona, una sustancia altamente voltil que cuando en los pulmones produce
este olor tan fcilmente distinguible en el aliento de los pacientes con diabetes.
Normalmente, los triglicridos plasmticos son sustrato de la lipoprotena
lipasa (LPL), una enzima en la superficie de las clulas endoteliales de los
vasos sanguneos. En particular, la actividad de la LPL permite que los cidos
grasos sean tomados de los triglicridos circulantes para ser almacenados en
los adipositos. La actividad de la LPL requiere insulina y cuando sta no est
presente sucede como resultado una hipertrigliceridemia.
Metabolismo de Protenas: La insulina regula la sntesis de muchos genes, ya
sea positiva o negativamente lo cual afecta al metabolismo en general. La
insulina tiene un efecto global en el metabolismo proteico, incrementando la
tasa de sntesis proteica y disminuyendo la taza de degradacin proteica. Por
ende, una deficiencia de insulina puede llevar a un incremento en el
catabolismo de las protenas. El incremento en la tasa de protelisis resulta en
concentraciones elevadas de aminocidos en la sangre. Estos aminocidos
sirven como precursores de la gluconeognesis heptica y renal. En el hgado,
un incremento en la gluconeognesis contribuye aun ms a la hiperglicemia
que se observa en la IDDM.
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Gentica de la Diabetes Tipo 1
La mayora de los loci genticos asociados con el desarrollo de tipo 1 la
diabetes (DT1) mapa para el antgeno leucocitario humano (HLA) clase II
protenas que estn codificadas por los genes del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) que se encuentra en el cromosoma 6p21. La figura
siguiente diagramas de una visin simplificada del grupo de MHC que se
extiende por 3,5 megabases del cromosoma 6 y abarca ms de 200 genes
dividido en tres subregiones denomina clase I, clase II y clase III

Visin simplificada de los genes MHC de racimo. La clase que los genes
codifican las cadenas pptido, que se asocian con la microglobulina 2 para
formar la clase I molculas. Molculas de clase I se expresan en la la superficie
de todas las clulas nucleadas en el que estn involucrados en la restriccin de

la actividad citotxica de las clulas T. La clase II (HLA-D) loci se subdividen en

al menos un A y un gen B que codifican las cadenas y pptido,
respectivamente. La clase de protenas II se combinan para formar molculas
heterodimrica que se expresan en las clulas presentadoras de antgeno, Las
clulas B y clulas T activadas. El HLA-DP, HLA-DQ, y las molculas HLA-DR
estn involucradas en la activacin de clulas T cooperadoras. Hay nueve
genes B en el grupo identificado como DRDRB1 DRB9. Hay cinco diferentes
haplotipos DR en los seres humanos identificados como DR1 (compuesto por
los DRB1, DRB6 y DRB9 genes), DR51 (compuesto por el DRB1, DRB6, DRB5, y
los genes DRB9), DR52 (compuesto por los genes DRB1, DRB2, DRB3, y DRB9),
DR8 (compuesto por los DRB1 y DRB9 genes) y DR53 (compuesto por el DRB1,
DRB7, DRB8, DRB4 y DRB9 genes). La actual nomenclatura MHC organiza las
secuencias DR en diferentes grupos de alelos. secuencias DRB1 estn
organizados en 13 grupos de alelos diferentes que a travs de los anlisis
filogenticos grupo dentro de los cinco haplotipos descritos anteriormente.
Estos grupos de alelos se indican: *01 y *10 (el grupo DR1), *08 (el grupo DR8),
*15 y *16 (el grupo DR51) *03, *11, *12, *13 y *14 (el grupo DR52), y *04, *07
y *09 (el grupo DR53). El segundo expresado loci DRB (DRB3, DRB4 y DRB5)
muestra limitada polimorfismos en el genoma humano. Los genes de clase III
codifican una serie de molculas con una variedad de funciones, incluidos los
componentes del complemento, factor de necrosis tumoral (TNF) y la protena
de choque trmico, la Hsp70.
Esto no quiere decir que todas las asociaciones genticas en DT1 se deben a
mutaciones en los genes HLA en ms de 40 loci adicionales susceptibilidad DT1
se han identificados que no son los genes HLA. Los genes ms frecuentemente
observadas no HLA asociadas con DT1 son la insulina (INS), la protena tirosina
fosfatasa, no de los receptores tipo 22 (PTPN22), protena citotxica de los
linfocitos T-asociados 4 (CTLA4), la interleucina-2 alfa del receptor (IL2RA), y el
interfern-inducida con helicasa dominio C 1 (IFIH1) los genes. El gen INS est
en el cromosoma 11p15.5, el gen PTPN22 se encuentra en el cromosoma 1p13,
el gen CTLA4 se encuentra en el cromosoma 2q33, el IL2RA gen est en el
cromosoma 10p15.1, y el gen IFIH1 est en el cromosoma 2q24.
Los polimorfismos en el gen INS cuenta de aproximadamente el 10% de los
recursos genticos susceptibilidad a la DT1. Todos los polimorfismos del gen
INS residen fuera de la regin codificante del gen que indica que la
susceptibilidad a DT1 se relaciona con modulacin de la expresin del gen INS.
El gen codifica una protena PTPN22 identificado como la fosfatasa linfoide
especfico (LYP) que participa en el prevencin de la activacin espontnea de
clulas T. Uno de los polimorfismos en el Gen PTPN22 que est asociado con la
susceptibilidad de DT1 tambin se asocia con otras enfermedades
autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (LES), Graves enfermedad, y
la artritis reumatoide (AR). La protena codificada por el gen CTLA4 es tambin
participa en la regulacin de la activacin de clulas T y los polimorfismos

como en el Gen PTPN22, los polimorfismos en CTLA4 se asocian con otras

autoinmunes trastornos como la enfermedad de Addison y la enfermedad de
Graves.
La poblacin de mayor riesgo para el desarrollo de DT1 son los nios nacidos
con el alelo HLA serotipo DR3/4DQ8 que representa casi el 50% de todos los
nios que desarrollar anticuerpos contra las clulas de los islotes pancreticos
y, por tanto desarrollar DT1 por el 5 aos de edad. Alelos HLA DR serotipo son
molculas que reconocen gen DR diferentes los productos. El serotipo DR3
reconoce el DRB1*03 productos de los genes y el DR4 serotipo reconoce el
DRB1*04 productos de los genes. Los nios con el alto riesgo de alelos HLA
DR3/4DRQ o DR4/DR4 y que tienen un historial familiar de DT1 tener un casi 1
de cada 5 probabilidades de desarrollar islotes autoanticuerpos de clulas
resultantes de DT1. Estos mismos nios nacidos en una familia sin
antecedentes de DT1 todava tienen un 1 en 20 probabilidades de desarrollar
DT1. Debe sealar que, aunque existen estas asociaciones fuertes gentica
para DT1 ms del 85% de todos los nios que desarrollan la enfermedad no
tienen antecedentes familiares asociadas con DT1. Las molculas HLA de clase
II que estn asociados con aumento del riesgo de DT1 se ha demostrado que
los pptidos se unen derivados de la autoantgenos determinadas en la
actualidad se describe anteriormente y presentar estos pptidos a CD4+clulas
T CD8+, que a continuacin, activar clulas T citotxicas que resulta en la
muerte de clulas de los islotes .
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Diabetes Mellitus No-Insulina Dependiente (NIDDM): Tipo 2
Etiologa de la Diabetes Tipo 2
La diabetes tipo 2 se caracteriza por no necesitar insulina para prevenir la
cetoacidosis. La diabetes tipo 2 se refiere a la forma comn de la diabetes tipo
2 idioptica. Aunque la diabetes tipo 2 no es una enfermedad autoinmune
existe una carga gentica importante asociada a su desarrollo, sin embargo
esos genes de susceptibilidad que predisponen al desarrollo de la diabetes tipo
2 todava no han sido identificados en la mayora de pacientes. Esto se debe a
la heterogeneidad de los genes responsables de la susceptibilidad de
desarrollar diabetes tipo 2. La obesidad es el factor de mayor riesgo que
predispone a alguien a presentar diabetes tipo 2. Ciertos estudios genticos en
ratones y ratas han demostrado una relacin entre los genes responsables de
la obesidad y aquellos que pueden causar diabetes mellitus.
Fisiopatologa de la Diabetes Tipo 2

A diferencia de los pacientes con diabetes tipo 1, aquellos con diabetes tipo 2
tienen niveles circulantes de insulina detectables en la sangre. En base a la
prueba de tolerancia oral a la glucosa, los elementos esenciales de la diabetes
tipo 2 pueden ser divididos en 4 grupos: aquellos con tolerancia normal a la
glucosa, diabetes qumica (tolerancia disminuida a la glucosa), diabetes con
hiperglicemia mnima durante el ayuno (glucosa plasmtica en ayunas <140
mg/dL), y diabetes mellitus con hiperglicemia obvia en ayunas (glucosa
plasmtica en ayunas >140 mg/dL). En los pacientes con los niveles ms altos
de insulina plasmtica (el grupo perteneciente a la tolerancia disminuida de
glucosa) tambin se observaron niveles elevados de glucosa plasmtica lo cual
indica que estos individuos son resistentes a la accin de la insulina. En la
progresin desde una tolerancia disminuida a la glucosa hasta el diagnstico
de diabetes tipo 2 se evidencia una disminucin en los niveles de insulina lo
cual es indicativo que los pacientes con diabetes tipo 2 secretan menos
insulina.
Se han realizado estudios que han demostrado que la resistencia a la insulina y
la deficiencia a la insulina son caractersticas comunes en los pacientes con
diabetes tipo 2. Muchos expertos han concluido que la resistencia a la insulina
es la causa primaria de diabetes tipo 2, sin embargo, existen otros que
mantienen que la deficiencia de insulina es la causa primaria de esta
enfermedad ya que slo una resistencia mnima a la insulina no es suficiente
para causar diabetes tipo 2. Como se indica anteriormente, la mayora de
pacientes con diabetes tipo 2 presentan ambos defectos.
Las principales complicaciones clnicas de la diabetes tipo 2 son el resultado de
la persistencia hiperglucemia, que implica numerosas consecuencias
fisiopatolgicas. Como el se eleva el nivel de glucosa en la sangre la sangre se
vuelve ms viscoso que hace circulacin de la sangre en los pequeos
capilares difcil. La reduccin de prctica se traduce en complicaciones
vasculares progresiva para diabticos retinopata (denominado ceguera
diabtica), neuropata perifrica (resultante de entumecimiento en las
extremidades y hormigueo en dedos de manos y pies), la mala cicatrizacin de
la heridapoor, y la disfuncin erctil. Adems de estas principales
complicaciones clnicas, el cuerpo reacciona aumentando el nivel de glucosa
excrecin de los riones conduce a la miccin frecuente que se llama poliuria.
Dado que la glucosa es excreta es concomitante prdida de agua para
mantener normales de osmolaridad la orina. El agua conduce a la prdida
excesiva sed llamado polidipsia.
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Medicin de la HbA1c Niveles

El desarrollo de la induccin de hipoglicemia drogas es el principal foco de

accin farmacolgica terapias de la diabetes tipo 2. Evaluacin de la eficacia
teraputica en el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se logra
con la rutina medicin de los niveles circulantes de hemoglobina glicosilada,
designado como el nivel de HbA1c, designada a menudo como se acaba de
A1C. HbA1 es la principal forma de la hemoglobina de adultos en la sangre y la
"c" se refiere a la forma glicosilada de la protena. Desde que la hemoglobina
est presente en los glbulos rojos, y estas clulas tienen una vida limitada
lapso de 120 das en la circulacin, la medicin de la HbA1c los niveles es un
relativamente exacta medida de la cantidad de glucosa en la sangre y la
duracin de tiempo que el nivel ha sido elevado. Los valores tpicos de HbA1c
de medicin (mediante el control anterior estndar para la diabetes y sus
complicaciones, las unidades de DCCT %) se muestran en la siguiente tabla. A
partir de 2011 una nueva norma internacional (Federacin Internacional de
Qumica Clnica, unidades IFCC) para la medicin de la HbA1c niveles se
utilizarn. Esta nueva norma equipara la mmol de HbA1c por mol de la
hemoglobina total medido, Hb (mmol / mol). El mtodo para calcular la relacin
entre estas dos mediciones valores es utilizar la siguiente frmula:
IFCC-HbA1c (mmol/mol) = [DCCT-HbA1c (%) - 2.15] 10.929.
Para el clculo de la glucosa media estimada (GAE), el nivel en la sangre con el
DCCT (%) Los valores se podra utilizar la siguiente frmula:
eAG(mg/dl) = 28.7 A1C 46.7 (para el nivel de glucosa en el uso mM:
eAG(mM) = 1.59 A1C 2.59
Con el nuevo estndar IFCC el objetivo gama de HbA1c para los niveles
saludables es 4859mmol/mol.

HbA1c

HbA1c/Hb

mmol/mol

eAG (mg/dl) eAG (mM)

4%

20

68

3.8

5%

31

97

5.4

6%

42

125

7%

53

154

8.5

8%

64

183

10

9%

75

212

11.7

10%

86

240

13.3

11%

97

270

15

12%

108

298

16.5

13%

119

326

18

14%

130

355

19.7

Regreso al inicio
________________________________________
Gentica de la Diabetes Tipo 2
Desarrollo de la diabetes tipo 2 es el resultado de mltiples influencias que
incluyen Estilo de vida, el medio ambiente y la gentica. La enfermedad se
presenta cuando la insulina resistencia inducida por la secrecin de insulina
compensatoria est agotada. Un dieta alta en caloras junto con un estilo de
vida sedentario son los principales factores que contribuyen en el desarrollo de
la resistencia a la insulina y De clulas pancreticas disfuncin. Sin embargo,
un predisponente gentico ha sido durante mucho tiempo se sospechaba la
existencia en un juego contribuir en el desarrollo de la diabetes tipo 2.
Mediante el uso de todo el genoma-el anlisis de ligamiento de todo el genoma
de los miembros de la familia afectados se pueden escanear y el seguimiento
de los miembros de la familia durante varias generaciones. En Adems, un
gran nmero de pares de hermanos afectados tambin pueden ser objeto de
estudio. El uso de estos vnculos a nivel de todo el genoma mtodos de la
primera gran vulnerabilidad de legitimacin para la diabetes tipo 2 se
encuentra en el cromosoma 2 en 1996. Este lugar fue designado NIDDM1. El
primer gen identificados en el lugar con polimorfismos NIDDM1 correlacionada
con la diabetes tipo 2 susceptibilidad se calpain 10 (CAPN10).
CAPN10 es un neutro de calcio activados por la proteasa que es miembro de la
Calpain-cistena proteasa como familia. CAPN10 El gen se encuentra en
cromosoma 2q37.3 y abarca 31 kb compuesto por 15 exones de codificacin de
un 672 aminocidos cido protena. Variacin en la codificacin no CAPN10
regin del gen se asocia con un triple aumento en el riesgo de La diabetes tipo
2 en los mxico-americanos. Sin embargo, en poblaciones europeas
polimorfismos en CAPN10 son menos para ayudar a la diabetes tipo 2 que otros
Los genes recientemente descubiertos. Variantes genticas en CAPN10 pueden
alterar la insulina o la secrecin de insulina de accin, as como la produccin

de glucosa en el hgado. Estudios recientes indican que CAPN10 pueden tener

un papel crtico en la supervivencia De las clulas pancreticas.
Otro principios de marcador gentico para la diabetes tipo 2 es el factor
nuclear de hepatocitos 4- (HNF4A). Nota HNF4A de que se sabe tambin estar
asociados con el desarrollo De MODY1 (vase ms arriba). El factor nuclear de
hepatocitos familia de protenas fue identificado por primera vez como un
abundante clase de factores de transcripcin en el hgado. Adems de la
Hgado, se expresa en HNF4A pancretica -clulas, Riones y los intestinos.
Como se ha indicado anteriormente, las mutaciones pueden causar en HNF4A
MODY1 que se caracteriza por una respuesta normal a la insulina, pero una
alteracin en secretoras de insulina en respuesta a la presencia de glucosa. El
gen HNF4A mapas a una regin del cromosoma 20 que se ha vinculado a la
diabetes tipo 2. Especficamente, el gen HNF4A est situado en 20q12q13.1 y
se codifica en 12 exones. Polimorfismos de nucletido nico (SNP) en el gen
HNF4A tener un impacto en las clulas pancreticas funcin principal a
alterada la secrecin de insulina y el resultado en el desarrollo de MODY1. El
SNP en el gen HNF4A que estn relacionadas con desarrollo de la diabetes tipo
2 se encuentran en un elemento promotor llamado P2. El P2 promotor se utiliza
principalmente en las clulas pancreticas, mientras que, tanto la P1 y P2
Promotores se utilizan en las clulas hepticas. El promotor P2 es un sitio de
unin para la factores de transcripcin HNF-1 (HNF1A), HNF-1 (HNF1B), y el
factor promotor de insulina-1 (IPF1). Como se ha descrito anteriormente, la
alteracin en la funcin de cada uno de estos tres ltimos factores de
transcripcin se asocia con diversas formas de MODY.
La evidencia reciente ha demostrado una el papel de un miembro de la
superfamilia de receptores hormonales nucleares de las protenas en la
etiologa de la diabetes tipo 2. El tiazolidindiona (TZD) clase de frmacos, que
se utiliza para aumentar la sensibilidad del cuerpo a la insulina (ver ms
abajo), se unen a y alterar la funcin del peroxisoma proliferador activado del
receptor-, PPAR. PPAR es tambin un factor de transcripcin y, cuando est
activada, se une a otro factor de transcripcin conocido como el receptor
retinoide X, RXR. Cuando estos dos interactan las protenas que se unen a los
elementos de respuesta hormonal especfico (denominado hRes) objetivo en la
regulacin de los genes as su expresin. PPAR es un regulador del adipocito
diferenciacin, que puede inducir la diferenciacin de fibroblastos o de otro
tipo clulas indiferenciadas en clulas adiposas maduras. PPAR tambin
participa en la sntesis de compuestos biolgicamente activos a partir de las
clulas endoteliales vasculares y clulas inmunitarias. Mutaciones en el gen de
PPAR (gen = PPARG) se han correlacionado con la insulina resistencia.
Todava no est completamente claro cmo deterioro PPAR sealizacin
pueden afectar a la sensibilidad del cuerpo a la insulina o si la mutacin se
observ de forma directa o indirecta causa de los sntomas de la resistencia a
la insulina.

Ms reciente en todo el genoma de las pantallas de los polimorfismos (en

particular, solo polimorfismos de nucletido: siglas en Ingls, SNP) en la
diabetes tipo 2 han Identificado varios genes candidatos. En el cuadro
siguiente se enumeran varios genes que, o bien, permanecer en los
cromosomas loci que son altamente correlacionado con el desarrollo de la
diabetes tipo 2, o que han identificado polimorfismos en el gen en s mismo
que se correlaciona con desarrollo de la diabetes tipo 2. Incluido en el cuadro,
son PPARG y CAPN10 Se ha descrito anteriormente, as como el gen
rectificacin dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11 (KCNJ11) que se
describe en la Insulina Funcin.
El factor de transcripcin TCF7L2 (factor de transcripcin 7-como el 2, las
clulas T especficas de la HMG-box) es uno de los cuatro TCF protenas que
participan en la vas de sealizacin iniciada por el Wnt familia de factores de
crecimiento secretados. Dos SNP identificados en el gen TCF7L2 son los ms
altamente correlacionado los polimorfismos con diabetes tipo 2. Dado que se
estn acumulando pruebas de que Wnt y la insulina vas de sealizacin
exposicin transversal hablar a nivel de ambos el intestino y el pncreas, es
probable que los nuevos objetivos en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se
participacin de las interrelaciones entre estos dos factores.

Los Genes Asociados con la Diabetes Tipo 2 Susceptibilidad

Nombre del Gen

Smbolo de Genes La Funcin de un Gen

ComentariosMecanismo de la Enfermedad
como un disintegrin y metaloproteinasa (ADAM) con thrombospondin tipo 1
motif, 9
ADAMTS9
demostrado que proteolytically escindida bovina
versican (una gran matriz extracelular proteoglicanos) y aggrecan (grandes
agregados proteoglicanos)
incgnita
Ca2+/calmodulina protena kinasa dependiente de 1-
CAMK1D
conduce
a la activacin de la seal-regulado extracelular protena quinasa 1 (ERK1) la
actividad
disfuncin de -clulas
calpain 10 CAPN10
neutro de calcio activados por proteasa, miembro de
la calpain-cistena proteasa como familia
el transporte de glucosa
ciclo de divisin celular 123 homlogo CDC123
misma regin cromosmica en el gen CAMK1D

CDC123 se encuentra en la
disfuncin de -clulas

quinasa dependiente de ciclina-5 protenas reguladoras asociadas subunidad 1al igual que 1
CDKAL1
inhibidor de la kinasa dependiente de ciclina 5
(CDK5)
disfuncin de -clulas, el deterioro de la secrecin de insulina

quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A CDKN2A/B CDKN2A el gen

produce 2 grandes protenas: p16(INK4), que es una quinasa dependiente de
ciclina inhibidor, y p14(ARF), que vincula a la estabilizacin de la protena p53MDM2, p14 tambin se llama CDKN2B disfuncin de -clulas
la masa grasa y la obesidad asociada a los genes FTO cataliza el hierro y 2oxoglutarate desmetilacin dependiente de 3-methylthymine nico en cadena
de ADN, con la consiguiente produccin de succinato, formaldehdo, y las
emisiones de CO2 obesidad
hematopoietically expres homeobox HHEX es un represor transcripcional en
clulas hepticas, puede estar implicada en la diferenciacin y / o
mantenimiento de la situacin diferenciada en los hepatocitos, es un objetivo
de la va de sealizacin Wnt disfuncin de -clulas, el deterioro de la
secrecin de insulina
hepatocitos factor nuclear-1: hepatocitos factor de transcripcin-2
tambin llamado TCF2
incgnita

HNF1B

mutaciones en los genes asociados con MODY5

enzimas degradantes de insulina

IDE
es un tiol metalloprotease
extracelular con preferencia por la insulina, que tambin degrada la protena amiloide, el IDE gen reside en el mismo locus cromosmico como HHEX
disfuncin de -clulas
factor-2 de crecimiento insulnico-2 ARNm protena de unin-2 IGF2BP2
une al ARNm IGF2 disfuncin de -clulas

se

yuxtapuestos con otro gen dedo de zinc-1: TAK1 (TGF activado kinasa-1) la
interaccin protena-27 JAZF1
tambin llamado TIP27 funciona como un represor transcripcional,
exposiciones antiapopttico actividad disfuncin de -clulas
rectificacin dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11 KCNJ11
constituye el ncleo de la ATP-sensibles de potasio (KATP) canal que
participan en la secrecin de insulina, la protena tambin se llama Kir6.2
disfuncin de -clulas
canal de potasio, voltaje-cerrada, similar a la subfamilia KQT, miembro 1
KCNQ1
de formacin de poro -subunidad cardiaca retraso de un
canal rectificador de potasio, tambin denominado KvLQT debido a que el gen
se encuentra en una regin crtica para la cardiaca, sndrome-1 de QT desorden
que es una regin que tambin est impreso en el locus asociado con sndrome
de Beckwith-Weidemann; gen tambin se expresa en las clulas epiteliales del
pncreas exocrino y endocrino disfuncin de -clulas

factor de Krppel-como 14
KLF14 factores de transcripcin Krppel-como
todos los relacionados con Drosophila gen Krppel, son un familia de factores
de transcripcin con dedos de zinc; KLF14 es un maestro trans regulador de la
expresin gnica adiposo
leucina-ricas repetir que G-protena del receptor acoplado 5
LGR5 gen se
expresa exclusivamente en el ciclismo de base de la cripta clulas columnares
de el intestino y el folculo piloso, es la protena una glicoprotena que se asocia
con integrinas, el gen es un marcador para las clulas madre intestinales, de
expresin est regulada por la sealizacin de Wnt disfuncin de -clulas
melanocortin 4 receptores
MC4R es un solo exn (intronless) de genes, las mutaciones en este gen son
las ms frecuente causa gentica de la obesidad grave, obliga a los receptores
-melanocito estimulante hormona (-MSH)
obesidad
los receptores de la melatonina 1B
MTNR1B
alta afinidad G-protena del
receptor acoplado, expresada principalmente en pncreas -clulas
disfuncin de -clulas, el deterioro de la secrecin de insulina
Notch homlogo 2 NOTCH2
uno de los tres homlogos de los mamferos
Notch genes de moscas de la fruta que regula la diferenciacin celularincgnita
proliferador de peroxisoma activados por los receptores-(PPAR)
PPARG
co-activador transcripcional con receptores X retinoides (RXRs),
capitn regulador de adipogenesis, la activacin de los adipocitos da lugar a
aumento de la grasa el almacenamiento y la secrecin de la insulina, tales
como la sensibilizacin de adipocytokinesadiponectina
la sensibilidad a la insulina
soluto transportista familia 30 (transportador de zinc), miembro 8
permisos de eflujo celular de zinc
disfuncin de -clulas

SCL30A8

factor de transcripcin 7-como el 2 (de clulas T especficas de la HMG-box)

TCF7L2
uno de los cuatro TCF factor de transcripcin de protenas
que participan en la vas de sealizacin Wnt iniciado por la familia de factores
de crecimiento secretados, polimorfismos en este gen tienen la mayor
correlacin con la diabetes tipo 2
disfuncin de -clulas, el deterioro de la
secrecin de insulina
adenoma de tiroides asociado a los genes
THADA
contiene una protena
repetir ARM (ARM = armadillo que es una mosca de la fruta de genes

implicados en el segmento de polaridad), el brazo de repeticin est

involucrado en las interacciones protena-protena incgnita
tetraspanin 8
TSPAN8
tetraspanins son protenas que contienen
dominios transmembrana 4, este gen y LGR5 se encuentran en la misma
regin cromosmica
disfuncin de -clulas
Wolfram sndrome de genes, tambin llamada diabetes inspida, diabetes
mellitus, atrofia ptica y sordera (DIDMOAD) WFS1 ER es una glicoprotena de
membrana, asociados con el dominio C-terminal de la ER localizada
Na+/K+ATPasa subunidad -1 (ATP1B1)
disfuncin de -clulas

Regreso al inicio
________________________________________
La Diabetes Neonatal
La diabetes neonatal se refiere a una circunstancia en la que los resultados de
la hiperglucemia de la disfuncin de accin de la insulina en los primeros 6
meses de vida. Este forma de diabetes no es tpico de un tipo de diabetes, DT1
(diabetes juvenil), desde DT1 consiste en la destruccin inmunolgica de las
clulas pancreticas y, por tanto, requiere varios aos para desarrollarse
plenamente. La diabetes neonatal puede ser transitorio o permanente. Si un
nio sufre de forma transitoria estn en aumento riesgo de desarrollar en toda
regla en el futuro.
El advenimiento de los estudios genticos para identificar haplotipos HLA
asociados con el riesgo de desarrollo de DT1, as como la descripcin de varios
autoanticuerpos DT1 asociados sent las bases para la caracterizacin de las
caractersticas clnicas de la enfermedad en los recin nacidos. La evidencia es
clara de que la etiologa de la diabetes en el primer ao de vida es diferente de
la de la forma autoinmune de DT1 ms clsica se diagnostica cuando los nios
son mayores. La presentacin de la diabetes en los nios antes de 6 meses de
edad puede ser transitorio o permanente. La forma permanente de la
enfermedad se denomina diabetes mellitus neonatal permanente (siglas en
Ingls: PNDM). PNDM es un evento poco frecuente que ocurre con una
frecuencia de aproximadamente 2 casos por cada 100.000 nacimientos.
Determinacin definitiva de PNDM requiere de deteccin temprana de genes
tan pronto como sea sntomas manifiestos. Esto permite un diagnstico
diferencial que se hace en cuanto a si los sntomas se puede esperar a ser
transitorios o permanentes. Muy bajo peso al nacer est altamente
correlacionada con PNDM y se asocia con la falta del feto de la insulina. El ms
prominente de los sntomas es la aparicin de la hiperglucemia en los primeros

6 meses despus del nacimiento. Los nios afectados no secretan insulina en

respuesta a la glucosa o glucagn, sino que secretan insulina en respuesta a la
tolbutamida la administracin. Muchos bebs se presentan anomalas
neurolgicas similares, incluyendo retraso en el desarrollo, debilidad muscular
y la epilepsia. En pacientes que manifiestan con anomalas neurolgicas que se
asocian a menudo rasgos dismrficos, incluyendo prominentes sutura metpica
(persistencia del espacio entre el frontal los huesos del crneo), una boca
gacha, ptosis bilateral (prpado cado), y contracturas de las extremidades.
Al principio se pens que el defecto subyacente que resulta en la diabetes
neonatal la disfuncin de las clulas del pncreas o un defecto en la
maduracin de las clulas . Sin embargo, la gentica evidencia ahora indica
que la diabetes neonatal, en particular, PNDM, es el resultado de la de los
defectos de un solo gen. Esto hace PNDM una enfermedad monognica. El
trastorno puede ser hereditaria, aunque es ms a menudo el resultado de una
mutacin espordica en uno de los gametos paterno. Durante la ltima dcada
por lo menos 12 genes se han identificadas como asociadas con el desarrollo
de PNDM. El ms comnmente genes mutados son el potasio hacia el interior
de rectificacin del canal, subfamilia J, miembro 11 (KCNJ11), transportador de
cinta de unin a ATP, subfamilia C, miembro 8 (ABCC8), y la insulina (INS) de
los genes. Las protenas de los genes y KCNJ11 ABCC8 forman el De potasio
sensibles a ATP (canal KATP) que est involucrada en la insulina secrecin (vea
la pgina de la Insulina de Funcin). Las mutaciones en el gen KCNJ11 tambin
asociadas con un mayor riesgo para el desarrollo de DM2 como se describe en
el La gentica del tipo de ms de 2 seccin de la Diabetes. El gen de la insulina
es uno de los los genes no HLA que se encuentra mutado en DT1 como se
indica en la gentica de tipo Una seccin de la Diabetes.

Los Genes Asociados con la Permanente de la Diabetes Mellitus Neonatal

Nombre del Gen

Smbolo de Genes Comentarios

casete de unin a ATP transportista, subfamilia C, miembro 8

ABCC8
junto con KCNJ11 protenas codificadas ABCC8 formas de potasio
sensibles a ATP (KATP) canales implicados en la secrecin de insulina; gen
tambin se conoce como la sulfonilurea receptor: SUR, mutaciones en el gen
ABCC8 se encuentran en el 13% de los casos PNDM
traduccin de eucariticas factor de iniciacin 2-quinasa 3
EIF2AK3
tambin se asocia con displasia esqueltica, retraso mental, y heptica
fracaso; gen tambin conocida como protena ARN-dependiente del retculo
endoplsmico quinasa-quinasa como, PERK; esta forma particular de PNDM es
tambin conocido como sndrome de Wolcott-Rallinson (WRS)

miembro de la familia forkhead cuadro de P3

FOXP3
es miembro de
la familia hlice tenedor de alas de los factores de transcripcin; juega un
papel importante en el desarrollo y la funcin de CD4-positive/CD25-positive
clulas T reguladoras (Tregs); Tregs estn involucrados en la supresin activa
de la respuesta inmune inapropiada
glucoquinasa pancreticaGCK
MODY2

mismo gen que se encuentran asociadas a

Gli similares (familia GLIS) zinc Krppel-como la transcripcin dedo 3 GLIS3

tambin se asocia con hipotiroidismo congnito grave, la colestasis,
glaucoma congnito, y los riones poliqusticos
insulina
PNDM

INS

mutaciones en el gen INS representan el 16% de los casos

rectificacin dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11 KCNJ11

constituye el ncleo de la ATP-sensibles de potasio (KATP) canal que
participan en la secrecin de insulina, la protena tambin se llama Kir6.2
homeobox pancreticas y duodenales 1
PDX1 regula la transcripcin del
gen de la insulina, tambin es un regulador clave de la el desarrollo del
pncreas, probablemente mediante la determinacin de maduracin y
diferenciacin de precursores de pncreas comn clulas en el intestino en
desarrollo
pncreas 1A factor de transcripcin PTF1A gen es esencial para la formacin
normal del pncreas, las mutaciones en el gen tambin se asocia con
hipoplasia cerebelosa / agenesia, y dismorfia; similares fenotipos a las
derivadas de mutaciones PDX1
factor regulador x-box binding factor de transcripcin de la familia de 6
miembros RFX6 implicados en la diferenciacin de clulas de los islotes
pancreticos; tambin se asocia con la atresia intestinal y hyoplasia vescula
biliar
familia de transportadores de solutos, facilitado de glucosa (GLUT) subfamilia
transportista, miembro 2 SLC2A2
tambin se asocia con sndrome de
Fanconi-Bickel (enfermedad por almacenamiento de glucgeno XI, GSD11)
familia soluto compaa, cido flico / transportadores de tiamina miembro de
la subfamilia, 2
SLC19A2
mutaciones en el gen producen en el sndrome
de la anemia megaloblstica tiamina-respuesta (tambin conocido como
sndrome de Rogers), que se define por la aparicin de la anemia
megaloblstica, la diabetes mellitus, y la sordera neurosensorial, tiamina los
resultados del tratamiento en distintos grados de respuesta positiva

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________________________________________
Diabetes y el Sndrome Metablico
Aunque el sndrome metablico (tambin llamado sndrome de X) no se asocia
exclusivamente con diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, la creciente
prevalencia de la obesidad y el desarrollo asociado de diabetes tipo 2 lugares
resistencia a la insulina como un importante contribuyente al sndrome. el
metabolismo El sndrome se define como una agrupacin de la enfermedad
cardiovascular aterosclertica factores de riesgo que incluyen la adiposidad
visceral (obesidad), resistencia a la insulina, baja los niveles de HDL y un
estado proinflamatorio sistmico. No son los componentes clave con el
sndrome metablico, que incluyen, adems de resistencia a la insulina (la
rasgo distintivo del sndrome), la hipertensin, la dislipidemia, la inflamacin
crnica, la fibrinolisis alterada, procoagulante y ms elocuente la obesidad
central. Para ms informacin sobre la bioqumica y la aspectos clnicos del
sndrome metablico, visite la pgina Sndrome Metablico.
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________________________________________
Disfuncin Mitocondrial en el Tipo 2 Diabetes y la Obesidad
Bueno datos establecidos demostrar que mitocondrial disfuncin, en particular
en lo que se refiere a los procesos de oxidativo fosforilacin (oxphos), se
contribuye al desarrollo de encefalomiopata, miopata mitocondrial, y varios
trastornos relacionados con la edad que incluyen enfermedades
neurodegenerativas, lasndrome metablico, y la diabetes. En efecto, con
respecto a la diabetes, algunas enfermedades mitocondriales manifestarse con
las complicaciones diabticas, como la miopata mitocondrial, encefalopata,
acidosis lctica y episodios de ictus (siglas en Ingls: MELAS) y la diabetes de
herencia materna y sordera (siglas en Ingls: MIDD).
Biognesis de las mitocondrias normales se activa en respuesta a los cambios
en el ATP / ADP de razn y de la activacin de la AMPK que a su vez se traduce
en un aumento de expresin de PPAR co-activador 1 (PGC-1) y un factor
nuclear de las vas respiratorias (NRF1). PGC-1 es un maestro co-activador de
la transcripcin de numerosos genes implicados en biognesis mitocondrial.
NRF1 es un factor de transcripcin que regula la expresin del factor de
transcripcin mitocondrial A (TFAM, por transcripcin factor A, mitocondrial,
tambin designado mtTFA) que es un factor de transcripcin nuclear esencial
para la replicacin, el mantenimiento y la transcripcin del ADN mitocondrial.

NRF1 tambin controla la expresin de genes nucleares necesarios para

respiracin mitocondrial y hemo biosntesis. La evidencia ha demostrado que
los niveles tanto de PGC-1 y NRF1 expresin menor en los pacientes
diabticos, as como en sujetos no diabticos de las familias con diabetes tipo
2. La expresin de NRF1 es el ms alto en el msculo esqueltico que se
Asimismo, el tejido que representa el mayor porcentaje de utilizacin de
glucosa en el cuerpo y, por lo tanto, es el tejido que es ms responsable de la
hiperglucemia como resultado de la sealizacin deteriorada de la insulina.
Resultados disfuncin mitocondrial en una mayor produccin de ROS, que
activa respuestas de estrs que conduce a una mayor actividad de MAPK y JNK.
Ambos de estos serina / treonina cinasas fosforilan IRS1 y IRS2 conllevar una
disminucin de aguas abajo de sealizacin del receptor de insulina. Inhibida
IRS1 y los resultados IRS2 actividad una disminucin en la activacin de PI3K.
Activacin de PI3K est involucrada en la translocacin de GLUT4 a la
membrana plasmtica que resulta en aumento de la glucosa captacin. Por lo
tanto, la inhibicin de la PI3K en la captacin de glucosa reduce en msculo
esqueltico y tejido adiposo. Resultados Disfuncin mitocondrial en una
reduccin del nivel de las enzimas implicadas en -oxidacin que produce un
aumento en el contenido de lpidos intramiocelulares. De hecho, el
metabolismo del msculo esqueltico de los lpidos tiene Se ha demostrado
estar comprometida en diabticos tipo 2. Un aumento de la entrega de los
cidos grasos cidos en el msculo esqueltico, as como la oxidacin
mitocondrial disminuye, los resultados en el aumento del contenido intracelular
de metabolitos de cidos grasos como diacilglicerol (DAG), acil-CoA, y
ceramidas. Estos metabolitos de los cidos grasos Los cidos son capaces de
inducir la actividad de las isoformas de la protena quinasa C (PKC y PKC)
que fosforilan IRS1 y IRS2 de los residuos de serina resultando en deterioro
sealizacin de la insulina aguas abajo del receptor de la insulina.
Debido a que el msculo esqueltico consume la mayor cantidad de glucosa en
suero, la disfuncin mitocondrial en este tejido tendr el mayor impacto en
eliminacin de glucosa. Sin embargo, el tejido adiposo tambin juega un papel
importante en homeostasis de la glucosa y la disfuncin mitocondrial en este
tejido se ha demostrado para dar lugar a la homeostasis de la glucosa que
resulta en la diabetes. Por ejemplo, cuando los animales son tratados con
inhibidores de la oxidacin mitocondrial de insulina estimulada por la captacin
de glucosa en el tejido adiposo es significativamente reducida. El tejido adiposo
secreta un nmero de protenas clasificadas como adipoquinas. La
adiponectina es una adipocinas que promueve la sensibilidad a la insulina en
los tejidos que responden a la insulina, tales como el msculo esqueltico.
Cuando los niveles plasmticos de adiponectina se han medido en obesos o
diabticos tipo 2 que se encuentra para ser significativamente menor que en
sujetos de edad y sexo control de la misma que son de peso normal o que no
tienen diabetes. En estudios con animales, la mejora de los adipocitos

resultados biognesis mitocondrial en la liberacin de adiponectina

aumentaron a partir de tejido adiposo. Por el contrario, la expresin de la
expresin de adiponectina es disminucin en los adipocitos con la disfuncin
mitocondrial.
Dado que la funcin mitocondrial alterada est claramente asociada con la
obesidad y la diabetes tipo 2, no es sorprendente que haya un gran inters en
el uso de la farmacologa para aumentar la funcin mitocondrial en el
tratamiento de estos trastornos. De importancia es el hecho de que las
tiazolidindionas (TZD) clase de medicamentos utilizados para tratar la
hiperglucemia de la diabetes tipo 2 (vase la siguiente seccin) activar PPAR,
que a su vez aumenta el nivel de actividad de PGC-1. Aunque el TZD se
comercializ por primera vez debido a su capacidad para mejorar la insulina
sensibilidad, que desde entonces se han demostrado para aumentar tanto las
funciones mitocondriales in vitro y en vivo. Los antioxidantes tambin se han
demostrado para mejorar la la funcin mitocondrial mediante la reduccin de la
produccin de ROS. Resveratrol (que se encuentra en pieles de la uva y el vino
tinto) es un potente antioxidante cuya actividad es, en parte, debido a su
capacidad para activar el SIRT1 deacetilasa (vase ms adelante). Activado
SIRT1 deacetylates PGC-1 resultando en aumento de la actividad
transcripcional y por lo tanto, la biognesis mitocondrial mejorado
Regreso al inicio
________________________________________
Intervencin Teraputica para la Hiperglicemia
La gran mayora de las consecuencias vasculares de la resistencia a la insulina
se deben a la persistencia de la hiperglicemia asociada a la diabetes tipo 2. Por
esta razn, uno de los objetivos de la intervencin teraputica de la diabetes
tipo 2 es reducir los niveles circulantes de glucosa. Existen varias estrategias
farmacolgicas para poder alcanzar estos objetivos.
1. Los Tiazolidinediones (TZDs): El TZDs, tales como la trosiglitazona
(Avandia) y pioglitazona (Actos) han demostrado til en el tratamiento de
la hiperglicemia asociados con resistencia a la insulina en ambos diabetes tipo
2 y no diabticos condiciones. El TZDs funcionar como agonistas de el factor de
transcripcin, PPAR. PPAR es un miembro de la superfamilia de nuclear de
los receptores de factores de transcripcin. Adems de PPAR estn los
miembros estrechamente relacionados, PPAR y PPAR/. PPAR existe como
heterodimer con los receptores X retinoides nucleares, RXRs. El heterodimer
une los elementos de respuesta a PPAR (PPREs) en una serie de meta genes.
Sin ligando obligado el heterodimer se asocia con un co-represor complejo que
incluye una histona deacetilasa. Desacetilizado mantiene el ADN de las
histonas transcriptionally un estado reprimido. Cuando se une a PPAR ligando

el complejo co-represor disocia y un co-activador complejo histona acetylase

asociados resultante cromatina los cambios estructurales y la activacin
transcripcional. El efecto neto de la TZDs es una potenciacin de las acciones
de la insulina en el hgado, el tejido adiposo y el msculo esqueltico, el
aumento de la eliminacin de glucosa perifrica y una disminucin en la la
produccin de glucosa en el hgado. Demostrado que los genes afectados por
PPAR de accin incluyen los que codifican glucokinase, GLUT4, enzima mlico,
lipoprotena lipasa, grasos acil-CoA sintasa adipocito y la protena de unin de
cidos grasos. PPAR se expresa principalmente en tejido adiposo y, por tanto,
era en la primera difcil conciliar cmo una droga que aparentemente actuando
slo en el tejido adiposo podra conducir a una mejora de la insulina
sensibilidad de los otros tejidos. La respuesta a esta pregunta vino cuando se
descubri que la TZDs estimulado la puesta en libertad de expresin y el
adipocito hormona (adipokine), adiponectina. Adiponectina estimula la
captacin de glucosa y la oxidacin de cidos grasos en el msculo
esqueltico. Adems, estimula la adiponectina la oxidacin de cidos grasos en
el hgado, mientras que la inhibicin de la expresin de gluconeogenic las
enzimas en este tejido. Estas respuestas se ejercen a travs de adiponectina la
activacin deAMPK. La importancia de PPAR como objetivo de la diabetes se
manifiesta no slo de los efectos observados de los medicamentos que activar
la protena, sino tambin de amplia genoma pantallas que muestran que las
mutaciones en el gen PPAR fueron correlacionados con la familia resistencia a
la insulina.
Los estudios recientes han identificado un papel fundamental para una enzima
(fosfatdico fosfatasa cida, PAP1) que participan en general triacyglyceride
fosfolpidos y la homeostasis como un objetivo de la sealizacin PPAR
itinerario. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la PAP1 gen fue
identificado como Smp2p la protena codificada y ha demostrado ser el
levadura ortholog protenas de mamferos de la llamada lipin-1. La levadura de
fisin lipin-1 ortholog se identifica como Ned1p. Lipin-1 es slo uno de lipin
identificado cuatro protenas en los mamferos. El lipin-1 gen (smbolo = LPIN1)
fue identificada en un ratn mutante llamado el hgado graso distrofia (fld) de
ratn. La mutacin causante de este trastorno se encontr a residir en la LPIN1
gen. Hay tres lipin los genes con el gen que codifica dos LPIN1 isoformas
derivados de splicing alternativo. Estas dos isoformas lipin-1 son identificados
como lipin-1A y lipin-1B. Mutaciones en el gen recientemente LPIN2 ha
asociado con el Majeed sndrome que se caracteriza por una crnica recurrente
osteomielitis, inflamacin cutnea, fiebre recurrente, y congnita
dyserythropoietic anemia. Adems de la obvia funcin de lipin-1 en TAG
sntesis, la evidencia indica que la protena tambin es necesario para la
desarrollo de adipocitos maduros, la coordinacin de la glucosa y los tejidos
perifricos cidos grasos y la utilizacin de almacenamiento, y sirve como una
transcripcin co-activador. Esta ltima funcin tiene importancia para la

diabetes tal como ha sido demostrado que algunos de los efectos de la TZDs se
ejercen a travs de los efectos de lipin-1. Lipin-1 ha demostrado interactuar
con PPAR co-activador 1 (PGC-1) y PPAR. El interacciones de lipin-1 con
estos otros factores de transcripcin conduce a aumento de expresin de
genes de oxidacin de cidos grasos como la carnitina Palmitoyl transferasa-1,
acil CoA oxidasa, y la cadena de medio acylCoA deshidrogenasa (MCAD).
2. Drogas que afectan al pptido-1 similar al glucgeno (GLP-1): La sntesis y
las actividades relacionadas con el GLP-1 se describen en detalle en pgina el
Cerebro Intestinal Interacciones. Como se examina, las principales respuestas
metablicas GLP-1 a partir de la liberacin L-enteroendocrinas clulas del
intestino son la inhibicin de la secrecin de glucagn y mejora de la glucosadependiente de la liberacin de insulina del pncreas, ambos efectos conducir
a la disminucin de la glucemia excursin. La accin hormonal de GLP-1 se
termin rpidamente, como consecuencia de enzimtica escisin por
dipeptidylpeptidase IV (DPP IV o DPP-4). Recientes pruebas clnicas ha
demostrado que tanto la infusin de GLP-1 o la inhibicin de la DPP-4 puede
resultar en una reduccin espectacular en las concentraciones plasmticas de
glucosa, las reducciones en HbA1c y la mejora pancretica en funcin de las
clulas . De este modo, ambos representan blancos potenciales para la
prevencin de la hiperglucemia asociada con la diabetes y la funcin
deteriorada de insulina. Para ms informacin sobre las actividades DPP4 de ir
a la DPP4 pgina.
La terapia que acta sobre el GLP-1 tiene ventajas y desventajas. El uso de
frmacos agonistas del receptor del GLP-1 (GLP-1R) o drogas que mimetizan al
GLP-1 se enfocan en pptidos o pptidos modificados y estos deben ser
inyectados. El uso de inyecciones continuas como modo de tratamiento
siempre posa un problema ya que los pacientes no suelen cumplir con el
tratamiento. Uno de los agonistas ms prometedores del GLP-1R y que su uso
fue recientemente aprobado es YETTA (tambin conocido como BYETTA)
desarrollado por Amylin Pharmaceuticals y Eli Lilly and Co. BYETTA est
compuesto por exenatide el cual es un pptido de la saliva de una lagartija
tambin llamado exendina-4. A nivel de aminocidos, el Exenatide es 53%
idntico al GLP-1 y por ende puede unirse y activar al receptor de la GLP-1. La
ventaja del exenatide en el uso teraputico es que es resistente a ser
degradado e inactivado por el DPP-4. En estudios recientes realizados en
pacientes con diabetes tipo 2, se demostr que el BYETTA no slo reduce los
niveles de glucosa y HbA1c en la sangre pero tambin produce una prdida de
peso. Otro agonista del GLP-1R que parece ser muy prometedor es el
liraglutide. Este compuesto es un derivado del GLP-1 asociado a cidos grasos
que es resistente a ser decompuesto por el DPP-4.
Otra prometedora agonista GLP-1R es Victoza (liraglutide) desarrollados por
Novo Nordisk. Esto compuesto es un cido graso derivado del ligada GLP-1

humano que es resistente a la DPP-4 escisin. El carbono 16-acil grasos de

cadena Adems de las protenas permite liraglutide une a la albmina en la
sangre que impide su excrecin a travs de los riones. Liraglutide ha
demostrado tener una vida media de horas 11ra-13ra lo que lo hace ideal para
una vez al da la inyeccin. Resultados de un reciente estudio clnico en fase 3
demostrado importantes reducciones en HbA1c liraglutide niveles en los
pacientes tratados. Victoza actualmente est aprobado para su uso en Europa
y est bajo revisin reguladora en los Estados Unidos y Japn.
Aunque al parecer los compuestos que inhiben la accin enzimtica del DPP-4
son la mejor opcin para el tratamiento de la hiperglicemia de una diabetes no
controlada, hay varias consecuencias desconocidas asociadas a la inhibicin
del DPP-4. Una de estas cuestiones es que hasta ahora slo se sabe acerca del
GLP-1 y el GIP como sustratos para la degradacin por parte del DPP IV y por
ende una inhibicin de la actividad enzimtica prolongada del DPP-4 pueden
tener otras consecuencias inesperadas que no tienen relacin con el control de
la hiperglicemia. A pesar de que se desconocen las posibles consecuencias
Merck ha desarrolladoJanuvia (sitagliptin), un inhibidor del DPP-4 que
recientemente ha sido aprobado para ser utilizado slo o en combinacin con
la metformina o los tiazolidinediones. El tratamiento de pacientes nicamente
con Januvia por un periodo de 18 semanas produjo una disminucin
significativa en los niveles de HbA1c al igual que un mejoramiento en la
funcin de las clulas y no se produjo ningn cambio en el peso corporal.
Una segunda generacin de inhibidores de la DPP-4 desarrollado por Novartis
llamado Glavus(vildagliptina) acaba recibi la condicin de aprobacin de los
USA la FDA. Glavus administracin se asocia significativamente con el aumento
de las clulas pancreticas y la reduccin de la funcin de HbA1c niveles
hipoglucemia o sin otros efectos adversos. Otro de drogas en la DPP-4 inhibidor
de la clase para recibir la aprobacin de la FDA es Onglyza (saxagliptin)
realizados por AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb. Onglyza est diseado
como una vez al da por va oral comprimido administrado.
DPP-4 fue originalmente identificado como un antgeno de superficie en los
linfocitos, CD26. En los humanos CD26 participa en muchas vas que no estn
directamente relacionadas con la actividad de su peptidasa. Los CD26 tambin
tienen propiedades de unin a una adenosina deaminasa ("ADA-binding") y
tambin estn involucrados con la unin de la matriz extracelular. Los CD26
tambin son importantes en el sistema inmune ya que su expresin y actividad
es acentuada con la activacin de clulas T. Los CD26 interactan con otros
antgenos de superficie en los linfocitos incluyendo a ADA, CD45 y el receptor
de quimosinas CXCR4 (es importante notar que CXCR4 tambin es un sitio de
unin para el VIH en las clulas T). Todava no se ha definido si la actividad
enzimtica del DPP-4 es esencial para la activacin de clulas T y las funciones
co-estimuladoras de los CD26. Este tema debe ser resuelto antes de

administrar inhibidores de DPP-4 en la prctica clnica. Sin embargo, es

importante saber que en ratones "knock-out" sin CD26 hay una mayor
secrecin de insulina y una mayor tolerancia a la glucosa.
Las principales ventajas de la clnica uso de inhibidores de la DPP-4 es que los
de uso actual o en los juicios son orales entregado. El cumplimiento en los
pacientes es mucho mayor con la entrega de drogas por va oral que con los
que requieren la inyeccin.
3. Los Biguanides: Los biguanides son una clase de drogas que reducen los
niveles de glucosa en el suero al suprimir la produccin de glucosa heptica y
promover la absorcin de glucosa por el msculo esqueltico. La Metformina
(Glucophage) pertenece a esta clase de drogas y aumenta la sensibilidad a la
insulina por lo cual es actualmente la droga ms prescrita y de uso clnico. La
administracin de la Metformina no resulta en un incremento de secrecin de
insulina por el pncreas por lo cual el riesgo de desarrollar hipoglucemia es
mnimo. Debido a que el sitio de accin de la metformina es el hgado, su uso
no se recomienda en pacientes que tienen disfuncin heptica. Esta droga es
ideal para pacientes con obesidad y para pacientes jvenes con diabetes tipo
2.
Existe evidencia que la metformina mejora la sensibilidad a la insulina al
incrementar la actividad de la tirosina cinasa en el receptor de insulina,
promoviendo la sntesis de glucgeno e incrementando el nmero y capacidad
de transporte de los transportadores GLUT4 en la membrana plasmtica.
Adicionalmente, ha sido demostrado en ciertos organismos, la Metformina tiene
un efecto en la actividad mitocondrial. La metformina tiene un efecto mnimo
inhibitorio en el complejo I de la fosforilacin oxidativa, tiene propiedades
antioxidantes y adems activa la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, G6PDH y la
protena cinasa activada por el AMP, AMPK. La importancia del AMPK como
parte del mecanismo de accin de la metformina se debe a su papel en la
regulacin del metabolismo de lpidos y carbohidratos (ver AMPK: Regulador
Master Metablico para ms detalles). En el tejido adiposo, la metformina
inhibe la liplisis mientras que promueve la re-esterificacin de cidos grasos.
En mujeres adolescentes con diabetes tipo 2, el uso de metformina es
recomendado para reducir la incidencia y el riesgo para desarrollar el sndrome
del ovario policstico (PCOS). El PCOS se da por la hiperinsulinemia uno de los
sntomas de la diabetes tipo 2. Los efectos de la insulina en el ovario permiten
la conversin de progesterona a testosterona y una reduccin en la globulina
del suero ligadora de hormona (SHBG). Los efectos de la hiperinsulinemia
conducen a un estado hiperandrognico en el ovario lo cual resulta en atresia
folicular y disfuncin ovulatoria.

4. Las Sulfonilureas: Las sulfonilureas y las drogas hipoglicmicas orales de tipo

meglitinide se conocen tambin como secretadoras de insulina endgena ya
que inducen la secrecin de insulina endgena pancretica.
Las sulfonilureas han sido utilizadas en los Estados Unidos por casi 50 aos. La
primera generacin de sulfonilureas (tolbutamida, acetohexamida,
clorpropramida y tolazamide) ya no se prescriben en los Estados Unidos. La
segunda generacin de sulfonilureas incluyen glipizide (Glucotrol),
glimepiride (Amaryl) y glyburide (DiaBeta, Micronase, Glynase). Debido
a que todas estas drogas pueden inducir hipoglucemia, el tratamiento es
iniciado con la dosis ms baja posible y debe tambin ser monitoreada
cuidadosamente hasta que se encuentre la dosis que alcance los niveles de
110-114 mg/dL de glucosa plasmtica en ayunas. Las sulfonilureas funcionan al
unirse e inhibir los canales de potasio ATP-dependientes en el pncreas los
cuales normalmente estn involucrados en la secrecin de la insulina en
respuesta a la glucosa (ver arriba bajo funcin de insulina). Las sulfonilureas no
tienen efectos significativos en los niveles circulantes de triglicridos,
lipoprotenas o colesterol.
5. Los meglitinides: Las drogas de tipo meglitinides repaglinide: (Prandin) y
nateglinide (Starlix) son secretadores de insulina no-sulfonilurea que tienen
una accin rpida y de corta duracin. Como las sulfonilureas, la terapia con
meglitinides resulta en una reduccin significativa en los niveles de glucosa
plasmticos en ayuna (FPG) as como tambin en la HbA1c. El mecanismo de
accin de los meglitinides es iniciado por su unin a un receptor en las clulas
del pncreas que difiere de los receptores de las sulfonilureas. Sin embargo,
los meglitinides si tienen un efecto en la conductancia de potasio y al igual que
las sulfonilureas no tienen ningn efecto directo en los niveles circulantes de
lpidos plasmticos.
6. Inhibidores de -glucosidasa: los inhibidores de la -glucosidasa como la
acarbosa (Precose) y miglitol (Glyset) funcionan al interferir con la accin
de las -glucosidasas que se encuentran en el borde en cepillo del epitelio
intestinal en el intestino delgado. Cmo consecuencia de esta inhibicin, se
disminuye la digestin y de la consecuente absorcin de glucosa a la
circulacin sistmica. La reduccin de la absorcin de glucosa, permite que las
clulas del pncreas puedan ms efectivamente regular la secrecin de
insulina. La ventaja del uso de los inhibidores de las -glucosidasas es que
pueden actuar localmente en el intestino y no tienen una funcin sistmica
importante. La hipoglicemia generalmente no es una consecuencia del uso de
los inhibidores de las -glucosidasas pero los niveles de glucosa plasmticos
durante el ayuno (FPG) y los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) si se
reducen con su uso. Los efectos adversos secundarios de estos inhibidores
consisten de hinchazn abdominal y malestar, diarrea y flatulencia.

Regreso al inicio
________________________________________
Nuevas Fronteras en el Tratamiento de la Diabetes
Varios de los nuevos enfoques se estn adoptando en la bsqueda de
tratamientos para la diabetes. Estos incluyen el desarrollo de nuevas drogas
que se dirigen a la misma como vas descritos en los apartados anteriores,
incluyendo pero no limitado a, las nuevas clases de DPP IV y antagonistas del
receptor de GLP-1 agonistas. Adicionales, lo que potencialmente emocionante
objetivos, son los heptica derivadas del factor de crecimiento de fibroblastos
21 (FGF21), la renal de sodio-glucosa transportista-2 (SGLT2), y el NAD+dependiente deacetilasa SIRT1 o sirtuin 1.
FGF21 Agonistas: Homeostasis heptica de lpidos est estrechamente
controlada a travs de la influencia de la insulina, los cidos grasos libres,
esteroles elemento regulador-la protena de unin (SREBP) y receptores
nucleares y asociados molculas reguladoras, como los receptores X del hgado
(LXRs) y peroxisoma proliferador activado los receptores -(PPAR),
respectivamente. El LXRs son miembros de los esteroides / hormona tiroidea
superfamilia de receptores citoslico ligando vinculante que migran al ncleo a
ligando vinculante y regular la expresin gnica por unin a destinatarios
especficos secuencias. Hay dos formas de la LXRs, LXR y LXR. El LXRs forma
heterodimers con el receptores retinoides X (RXRs) y, como tal, puede regular
la expresin gnica, ya sea a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22 Rhydroxycholesterol) o 9-cis-cido retinoico.
La evidencia reciente demostrado que la expresin de la familia del factor de
crecimiento fibroblstico miembro, FGF21, fue significativamente elevados en
los ratones alimentados con un alto contenido de grasa, baja en carbohidratos
dieta cetognica. Adems, con carcter experimental en ratones inducida por
la reduccin en la expresin FGF21 hubo un lipemia asociados, la reduccin de
ketogenesis y el consiguiente hgado graso. En cambio, la administracin de
FGF21 a animales diabticos provocado una reduccin en los niveles de
glucosa en ayunas y lpidos sricos. Estos resultados indican que FGF21
desempea un papel clave en la regulacin la expresin de genes implicados
en la homeostasis heptica de lpidos y que activacin de FGF21 actividad
podra ser una importante herramienta en la tratamiento de la perturbacin del
metabolismo en las personas diabticas.
SGLT2 Antagonistas: Una nueva clase de compuestos que administrados por
va oral de glucosa en el transporte renal objetivos inductores de la glucosuria
y la actualidad se estn ensayando para la eficacia en el tratamiento de la
diabetes tipo 2. En el rin, la glucosa se filtra en el glomrulo y reabsorbido a
travs de activos de transporte en el tbulo proximal convolutas. Dos de sodio-

glucosa co-transportistas (SGLT1 y SGLT2) se han identificado como el

responsable de esta reabsorcin renal de glucosa. SGLT1 se encuentra en otros
tejidos y representa aproximadamente el 10% de la insuficiencia renal
reabsorcin de glucosa. SGLT2 se expresa exclusivamente en el segmento de la
S1 tbulo proximal y es responsable de 90% de la reabsorcin renal de glucosa.
Por lo tanto, se postula que la inhibicin selectiva de la insuficiencia renal
SGLT2 actividad debera dar lugar a mucho mayor liberacin de glucosa en la
orina. Varios enfoques para la inhibicin de la SGLT2 se encuentran
actualmente bajo investigacin. La mayora de drogas prometedoras en este
momento es el de Bristol-Myers-Squibb compuesto llamado dapagliflozin.
Dapagliflozin exhibe un alto grado de selectividad para SGLT2 inhibicin (1000
veces mayor que en SGLT1). Los ensayos clnicos mostraron una reduccin
dosis dependiente en el suero de glucosa y hemoglobina A1c los niveles en los
pacientes tomando el medicamento en comparacin con el placebo.

Representacin esquemtica de la recaptacin de glucosa en el segmento S1

del tbulo proximal del rin por la Na+-glucosa co-transportador SGLT2. A raz
de la recaptacin de la glucosa es transportado de vuelta a la sangre a travs
de la accin de los transportadores GLUT2. El Na+ que es reabsorbe con la
glucosa se transporta a la sangre a travs de un (Na+-K+)-ATPasa.
SIRT1 Activadores: SIRT1 o sirtuin 1 es el homlogo de la levadura (S.
cerevisiae) Sir2 gen (Sir = silent mating type information regulator: informacin
de tipo de apareamiento en silencio reglamento). SIRT1 es un miembro de la
familia de protenas sirtuin (siete miembros; SIRT1 a travs de SIRT7) que se
caracterizan por un dominio bsico sirtuin y agrupadas en cuatro clases. La
levadura sirtuin protenas se conocen para regular vida extensin,
silenciamiento de genes epigenticos y reprimir la recombinacin de ADN
ribosomal (ADNr). SIRT1 es un NAD+-dependiente deacetilasa que modula la
actividad de protenas que estn en vas de abajo de los efectos beneficiosos
de caloras restriccin. SIRT1 que cataliza una reaccin de hidrlisis de NAD+
se une a de la deacetylation acetilado lysines objetivo en protenas. Estos
incluyen las protenas histonas, factores de transcripcin y el factor de
transcripcin co-reguladores. El NAD+ es hidrolizado de nicotinamida (que es
un fuerte inhibidor de la actividad SIRT1) y O-acetil-ADP ribosa. Principales vas
que participan en la homeostasis de la glucosa y la insulina sensibilidad se ven
afectados por la actividad SIRT1. En el msculo esqueltico, un importante sitio
de insulina inducida por la captacin de glucosa, y SIRT1 AMPK trabajar en
concierto para aumentar el tasa de oxidacin de cidos grasos en los perodos
de disminucin de la disponibilidad de nutrientes.
La planta de derivados de compuestos, el resveratrol (un compuesto
polifenlico), es un conocido activador de SIRT1 actividad. Los efectos del

resveratrol se ha demostrado para aumentar el contenido mitocondrial,

mejorar la resistencia a la insulina y prolongar la supervivencia en ratones de
laboratorio alimentados con una dieta alta en grasas. Recientes estudios sobre
la accin de SIRT1 agonistas han demostrado que los compuestos que activan
SIRT1, sino que son estructuralmente no relacionadas con el resveratrol,
tambin mejorar la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, el hgado y el
msculo esqueltico resulta en menores de glucosa plasmtica. Las acciones
de estos compuestos en estudios de laboratorio indican la posible eficacia de
un enfoque teraputico de la diabetes tipo 2, que incluye activadores de SIRT1
actividad.
GPR119 Agonists: Los cidos grasos receptor sensible, GPR119, es un Gs Gprotena del receptor acoplado. GPR119 se expresa en los niveles ms altos en
el pncreas y el feto hgado con la expresin tambin se observa en el tracto
gastrointestinal, especficamente el leon y colon. GPR119 es un miembro de la
clase una familia (rodopsina) el tipo de GPCRs. GPR119 se une largas cadenas
de cidos grasos incluyendo oleoylethanolamide (OEA), lisofosfatidilcolina (LPC,
siglas en Ingls), amidas diversos lpidos, y el cido retinoico. OEA es el ligando
ms potente y probablemente representa el ligando endgeno para GPR119. La
demostracin de que la OEA es el ligando endgeno ms activo para GPR119
es de particular inters ya que el trabajo previo ha demostrado que la OEA,
cuando administrados a los animales de laboratorio, produce una reduccin
significativa en los alimentos la ingesta y ganancia de peso corporal. Estos
efectos de la OEA son el resultado de la la activacin del receptor nuclear
PPAR, el aumento de expresin de cido graso translocasa, y la modificacin
del comportamiento alimentario y la actividad motora. En Adems, la
activacin de GPR119 en el pncreas se correlaciona con una mayor
estimulada por la glucosa de secrecin de insulina (GSI) y la activacin del
receptor en los resultados en el aumento de la secrecin intestinal de las
hormonas incretinas GLP-1 y GIP. Estas observaciones indican que la activacin
de GPR119 se asocia con un doble mecanismo de reducir la glucosa en la
sangre: actuar directamente a travs de pncreas -clulas para promover la
GSI y en el intestino a travs de la estimulacin de la GLP1 incretinas GIP y los
dos que aumentan la liberacin de insulina por el pncreas en respuesta a la
ingesta de alimentos. En la actualidad hay varios agonistas de molculas
pequeas de GPR119 en los ensayos clnicos siendo probado por su eficacia en
el tratamiento de la hiperglucemia de la diabetes tipo 2 as como por su
eficacia en el tratamiento de la obesidad.