Psico 64

Psicofarmacologa 10:64, Octubre 2010
Dr. Diego Cohen

Especialista en Psiquiatra. Doctor en Medicina UBA. Docente Investigador, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires (UBA). Jefe de trabajos prcticos, Primera Ctedra de Psiquiatra, Facultad
de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Mdico del Servicio de Admisin, Hospital JT Borda.
Miembro Ttular Asociacin Psicoanaltica Argentina. Integrante del Grupo Universitario de
Neuropsicofarmacologa.
Fecha de recepcin: 22 de julio de 2010

Fecha de aceptacin: 21 de agosto 2010
Endofenotipos en el trastorno lmite de la personalidad.

Enfoque en la neurobiologa del apego
Endophenotypes in Borderline Personality Disorder.
Approach to the Neurobiology of Attachment
Resumen
En este trabajo se integra el modelo de apego (conductas maternantes) en su dimensin psicopatolgica aplicado al trastorno lmite de la personalidad y los descubrimientos neurocientficos recientes de la base gentica de
los endofenotipos de hipersensibilidad de las relaciones interpersonales asociados con la inestabilidad afectiva y
la impulsividad. Para este propsito, el autor con 20 aos de experiencia en el tratamiento de estos pacientes,
realiza una puesta al da de dos modelos neuroqumicos, el modelo opioide y una actualizacin del modelo serotonrgico que explicaran manifestaciones clnicas altamente frecuentes en el TLP: afectos disfricos, afectos
negativos, ansiedades de abandono e intolerancia a la soledad y conductas autoagresivas, entre otros. Se propone
que la base gentica para estas conductas y su posible grado de heredabilidad se encuentra relacionada con el
polimorfismo de genes que controlan la sntesis del receptor para la recaptacin de serotonina y la sntesis de
receptores tipo Mu en reas cruciales para el procesamiento emocional y la regulacin de la conducta: el cerebro lmbico y sus conexiones recprocas con la corteza prefrontal. Se describen las evidencias experimentales que
sustentan esta relacin y la posible aplicacin para la terapia farmacolgica. Se concluye que el trastorno lmite
de la personalidad representa una va final comn de mltiples dominios alterados a partir de interacciones complejas entre factores ambientales y factores genticos.
Palabras clave
Trastorno de la personalidad Lmite Apego Polimorfismo gentico Opioides Transportador de serotonina.
Abstract
In this work, the author sets out the relationships that can be established between the psychopathology of attachment (maternal behavior) and its influence, together with the genetic factors in the generation of endophenotypes
of hypersensitivity to interpersonal relationships, associated with emotional instability and impulsiveness. For
such purpose, the author, who has more than 20 years experience in the treatment of these patients, provides an
update of two neurochemical models, the opioid model and an update of the serotonergic model which might
account for clinical manifestations which are highly frequent in BPD: dysphoric affections, negative affections,
abandonment anxieties and intolerance to loneliness and self-aggressive behaviors, among others. The author proposes that the genetic basis for these behaviours and their possible degree of inheritance is related with the genetic
polymorphism controlling the receptor synthesis for serotonin reuptake and the synthesis of Mu receptor types in
key areas of emotional processing, and the regulation of behavior: the limbic brain and its reciprocal connections
with prefrontal cortex. There is a description of the experimental evidences supporting this relationship and the
possible application in pharmacological therapy. The author concludes that borderline personality disorder represents a final common pathway of multiple disrupted domains, based upon complex interactions between environmental factors and genetic factors.
Key words
Personality disorder Borderline Attachment Genetic Pplymorphism Opioids Serotonin transporter.
Cohen Diego. Endofenotipos en el trastorno lmite de la personalidad. Enfoque en la neurobiologa del apego. Psicofarmacologa 2010;64:9-16.
Puede consultar otros artculos publicados por los autores en la revista Psicofarmacologa
en www.sciens.com.ar
EDITORIAL SCIENS // 9
Dr. Diego Cohen
Introduccin
El trastorno lmite de la personalidad (TLP) se presenta como
una condicin psicopatolgica crnica, con alto grado de
morbilidad y una tasa de suicidio cercana al 10 %. Los datos
recientes indican una prevalencia cercana al 5 % en la
poblacin general (1), sin diferencia en cuanto a gnero, esta
tendencia en aumento marca una diferencia respecto de
cifras anteriores que sealaban una prevalencia cercana al 2
% y una mayor frecuencia en mujeres (2). Se trata, por lo
tanto, de un trastorno ms frecuente que la esquizofrenia y
la enfermedad bipolar tipo II, se calcula que aproximadamente el TLP afecta entre 6.000.000 y 17.000.000 de personas en los EE.UU.
El TLP tiene amplia comorbilidad con desrdenes del eje I,
en especial con el trastorno por abuso de sustancias, los
trastornos por ansiedad y los trastornos afectivos. Se calcula
que, aproximadamente, entre un 70 a 75 % de los afectados
tienen una historia de al menos un acto de automutilacin (3).
Los pacientes diagnosticados como TLP representan aproximadamente el 20 % de las internaciones psiquitricas y el
10 % de los pacientes en consulta externa. Las bases para el
diagnstico se construyen sobre rasgos de la personalidad,
que por su intensidad, forma de agruparse (patrones) y grado
de compromiso psicosocial que conducen a un desorden de
cuatro combinaciones fundamentales de rasgos relacionados:
1) inestabilidad afectiva; 2) impulsividad; 3) alteraciones en
las relaciones interpersonales; 4) dificultades en la integracin de la identidad, este ltimo rasgo, necesario para el
diagnstico, equivale a no poder establecer la conciencia de
s mismo como alguien individual distinto de los dems (4, 5).
El TLP representa, tal vez, el desorden ms frecuente del eje
II y uno de los diagnsticos ms controvertidos en Psiquiatra
(3). Inicialmente fue estudiado por psicoanalistas pero se fue
transformado lentamente en un rea comn de trabajo e
investigacin entre los modelos psicodinmicos y los neurobiolgicos (6).
Gunderson, psiquiatra del hospital McLean, asociado a la
universidad de Harvard seal el importante nmero de
publicaciones que se registraron sobre del tema entre 1968
y 1990. El nmero de libros relacionados con TLP present
tambin un incremento casi algortmico, con la particularidad de un descenso en el nmero de publicaciones psicoanalticas, esto reflejara, segn Gunderson, una meseta en
el conocimiento analtico al menos hasta comienzos del ao
2000 (4). Mientas que las publicaciones analticas se
mantienen estables, se observa un marcado inters desde la
Neurociencia para investigar los laberintos neurobiolgicos
de tan frecuente desorden.
Objetivos
Este trabajo tiene como objetivos fundamentales profundizar
y actualizar el conocimiento de ciertos componentes neurobiolgicos del TLP: las relaciones que puedan comprobarse
entre: 1) los vnculos de apego temprano en el futuro
paciente TLP, 2) la neurotransmisin peptidrgica en TLP
(un modelo novedoso que permite trascender el paradigma
de la Psiquiatra esencialmente biolgica y acercarse a un
modelo de procesamiento de sistemas psicobiolgicos), y 3)
la forma posible de tratamiento que emerge a partir de estas
relaciones, ya que en el campo de la teraputica farmacolgica
10 // EDITORIAL SCIENS
FIGURA 1
Endofenotipos clnicos TLP

Impulsividad
Inestabilidad afectiva
Relaciones interpersonales inestables
del TLP no se ha alcanzado una respuesta satisfactoria y tampoco una droga de eleccin (7).
En sntesis, cules son las bases neurobiolgicas de las
alteraciones de las relaciones interpersonales (que impactan
al mismo tiempo en los rasgos de carcter mencionados en la
introduccin) que se presentan como una caracterstica esencial de este desorden (Figura 1).
La hiptesis central establece que la desregulacin de neuropptidos (opioides, vasopresina y oxitocina, en adelante
Op, Vp y Ox) se encontrara relacionada con los dficits en el
sentimiento de bienestar, el incremento del sentimiento de
soledad y abandono y la dificultad que estos pacientes
experimentan en el establecimiento de vnculos basados en
la confianza (8). Se propone complementar este modelo con
la tendencia actual de estudiar genticamente un grupo de
desrdenes, que si bien no tiene una base gentica pura, presenta alteraciones en la regulacin gentica que se traduce
en circuitos disfuncionales que procesan emociones y respuestas al estrs (9, 10).
En este sentido se considera especialmente el estudio del
polimorfismo del gen transportador de serotonina (en ingls
5-hidroxi triptamine polimorphic link region 5-HTTLPR) y la
relacin entre esta desregulacin de la expresin gentica,
los rasgos de carcter y la tendencia a la depresin.
Se encuentra fuera del alcance de este trabajo, el importante
rol que la neurotransmisin neurohipofisaria (Vp y Ox) tiene
en la iniciacin, el mantenimiento y la regulacin de la conductas de apego (conductas maternantes en un sentido
amplio).
El presente trabajo se completa con el anlisis de endofenotipos propios para el TLP que contribuiran a facilitar el diagnstico diferencial (por ejemplo, entre TLP y enfermedad
bipolar y posiblemente entre los distintos desrdenes del eje
II) y establecer estrategias teraputicas tanto farmacolgicas
como no farmacolgicas ms especficas (11).
Endofenotipos y trastorno lmite de la personalidad
Los endofenotipos representan un concepto intermedio entre:
1) la base gentica de un trastorno, 2) la interaccin con el
ambiente a partir de esa base gentica y 3) la expresin clnica de determinado trastorno. La importancia del estudio de
estos componentes y sus relaciones radica en poder determinar la vulnerabilidad y el riesgo para el desarrollo de ciertas
enfermedades, intentar estrategias de prevencin y establecer tratamientos ms fundados sobre la base de la interaccin cerebro/mente (6).
Los endofenotipos para ser considerados como tales, deben
cumplir con cuatro caractersticas esenciales: 1) se deben
asociar con enfermedad en la poblacin general; 2) deben ser
primariamente independientes de la enfermedad como estado (importancia de los rasgos de carcter); 3) deben ser
heredables y 4) se presentan con mayor frecuencia en familiares
del paciente afectado respecto de la poblacin en general.

Los endofenotipos en Psiquiatra se clasifican esquemticamente bajo dos formas (12): 1) endofenotipos biolgicos:
resultan de anormalidades moleculares sutiles que provienen
de la regulacin y la transcripcin gnica, se expresan mediante
anormalidades en circuitos que procesan emociones, cogniciones y output conductual (junto con la relaciones interpersonales basadas en el apego inseguro, son los cuatro pilares
sobre los que se construyen todos los trastornos de la personalidad, recordemos que el filsofo de Koenisberg, Kant
consideraba a la mente dividida en tres partes fundamentales: pensamientos, sentimientos y conductas), 2) endofenotipos clnicos: representan conductas emergentes a punto de
partida de interacciones funcionales complejas entre circuitos y experiencias ambientales (fundamentalmente apego
y experiencias adversas tempranas son las que interesan en
el TLP). En el TLP se expresan clnicamente como dimensiones (comprobables clnicamente o medibles mediante
escalas) de agresin/impulsividad, inestabilidad afectiva y
relaciones interpersonales inestables basadas en intolerancia
a la soledad y apego inseguro (12, 13, 14).
En sntesis, siguiendo a Gunderson, consideramos los endofenotipos en TLP como caractersticas medibles que se encuentran
ms prximas al genotipo respecto de los criterios diagnsticos expresados en el Manual DSM-IV (5).
Apego y trastorno lmite de la personalidad (endofenotipo de
hipersensibilidad interpersonal)
Consideremos en primer lugar el concepto de apego en la
obra de Bowlby (15,16) definido como un modelo interno de
trabajo (creacin de representaciones mentales del self y de
los objetos, relacionadas con una serie de estados afectivos),
el cual implica en un sentido, el registro por parte del nio
de la memoria afectiva de sus experiencias de proximidad y
contacto con el cuidador. El apego representa un sistema
abierto biosocial que cumple funciones homeostticas, reguladora de la experiencia emocional que sienta las bases para
la futura experiencia de seguridad con los objetos.
Se estudiaron en animales de experimentacin una serie de
circuitos cerebrales denominados por Panksepp (17) care circuits: se trata de circuitos cerebrales intrnsecos que promueven conductas de nutricin y cuidado por parte de la
madre y ocasionalmente el padre, estos circuitos comprenden el ncleo de la estra terminalis (BNST) y la corteza cingular anterior (CCA). De acuerdo con Panksepp, resulta probable que los vnculos sociales y la conducta maternal hayan
surgido de procesos evolutivos filogenticos.
Los Op endgenos, cuyos receptores estn ampliamente distribuidos en el sistema lmbico, el hipotlamo y la corteza
prefrontal (CPF), intervendran tambin en la formacin de
vnculos afiliativos. Algunas investigaciones han comprobado
que la administracin de agonistas opioides disminuye el distrs inducido por experiencias de separacin. Las actividades
placenteras y prosociales como la limpieza, el juego o el
intercambio social activan circuitos relacionados con Op y
Ox, aunque una actividad muy aumentada de opioides puede
inhibir la capacidad materna de cuidado de cras.
En resumen, para los diversos procesos de apego parecen ser
necesarias las siguientes estructuras neuroanatmicas:
regiones del cerebro filogenticamente ms antiguas, el
ncleo accumbens, BNST, CCA, rea preptica dorsomedial

del tlamo y bulbo olfatorio (en roedores) y la va mesolmbica que parece estar involucrada en los aspectos motivacionales de la conducta.
Desde el punto de vista de la neurotransmisin, se requiere:
1) un sistema serotonrgico intacto y la interaccin de este
neurotransmisor con receptores tipo 5HT1a y 5 HT1b; que
permiten una cadena de eventos con consecuencias
duraderas para la respuesta al estrs mediado por receptores
a glucocorticoides en hipocampo; 2) Ox la cual cumple funciones relacionadas con el apego maternal, permite unir estmulos del ambiente con memorias de la relacin materna; 3)
Op, Vp, prolactina y dopamina a travs de receptores tipo D2,
el cual de acuerdo con recientes investigaciones en animales
se encuentra relacionado en la eleccin del compaero de
preferencia (17, 18, 19, 20, 21).
Las investigaciones pioneras de Ainsworth et al. (22) mediante
el paradigma experimental de lo que ella denomin
situacin extraa (una serie de separaciones y reuniones
posteriores breves, respecto de su madre en nios de aproximadamente un ao de edad en presencia de un extrao en
el espacio experimental) contribuyeron a delimitar una serie
de patrones de relacin (que complementan, a la vez que
amplan, las observaciones pioneras de Bowlby) luego confirmados mediante el uso de entrevistas semiestructuradas.
Ainsworth sobre la base de estas experimentaciones clasific
los tipos de apego establecidos como: 1) infantes seguros:
buscan proximidad con la madre en el momento del reencuentro, se sienten reconfortados por su presencia y retornan
eventualmente a las actividades de juego; 2) infantes evitativos: se mostraban menos ansiosos en el momento del reencuentro, pero tendan a ser indiferentes hacia la madre, no
mostraban preferencia hacia la madre respecto del extrao
ante su presencia; 3) infantes ansiosos/ambivalentes
(resistentes): mostraban mayor distrs frente a la separacin
y el aferramiento, el enojo y la tensin emocional frente al
reencuentro; 4) infantes desorganizados/desorientados: no
mostraban siquiera una estrategia coherente para enfrentar la
experiencia de separacin.
Estos patrones de conducta parecen ser estables y pueden
predecir cmo evolucionarn en la edad adulta: 1) evoluciona
hacia el patrn seguro/autnomo: los cuales valoran las relaciones con tendencia a profundizarse; 2) evoluciona a inseguro/rechazante: niegan, devalan o bien idealizan las relaciones pasadas o actuales; 3) evoluciona hacia el patrn preocupado: se muestran confundidos o abrumados respecto de las
relaciones actuales o pasadas; 4) no resueltos/desorganizados los cuales frecuentemente sufrieron abuso o trauma.. Se
considera que los patrones 2, 3 y 4 son altamente frecuentes
en TLP. Gunderson seala que el 60-100% de los pacientes
TLP encuadra dentro del patrn preocupado y de acuerdo
con otras muestras el 50-80 % de los TLP se encuentran representados por el patrn no resuelto (5,13).
De acuerdo con mi opinin no sera extrao que estos
patrones se relacionen con abuso de sustancias del tipo de
los opioides con la finalidad de automedicar afectos displacenteros derivados de relaciones interpersonales inestables.
Recientemente un grupo de investigadores hngaros (23)
encontraron correlatos genticos con un tipo de apego
denominado desorganizado/desorientado que puede ser tamEDITORIAL SCIENS // 11
Dr. Diego Cohen
bin frecuente en pacientes TLP, ya que este patrn corresponde

a una incapacidad para modular la ansiedad y el estrs frente
a la separacin y posterior reunin con el progenitor. El hallazgo tiene que ver con la funcin del receptor dopaminergico
tipo D4 (D4DR).
La asociacin con el DRD4 deriva de: 1) el sistema dopaminrgico mesolmbico se encuentra relacionado con aspectos
atencionales, motivacionales y de recompensa; 2) el DRD4
se encuentra ubicado en reas lmbicas y corticales relacionadas con el procesamiento emocional y 3) el DRD4 se
encontrara relacionado con dimensiones del temperamento
neonatal e infantil.
Los autores encontraron una asociacin entre -521 C/T
(sustitucin citosina, timina C>T), polimorfismo en la regin
promotora de la sntesis del receptor y la repeticin del alelo
7 (repeticin del par de bases 48, exn III) del DRD4 era 2,5
veces ms frecuente en nios con apego de tipo desorganizado. Este tipo de polimorfismo se relacion con menor densidad y actividad del DRD4
Respecto de la heredabilidad* (24) de estas formas
patolgicas de relaciones, comprendidas dentro del concepto de endofenotipo de hipersensibilidad interpersonal (combinacin de deseos intensos de relacin con los otros significativos, al mismo tiempo que temor al rechazo con ulterior
sentimiento de abandono y soledad), se estima que alcanzan
un coeficiente de 0.48 lo cual indicara una influencia
gentica intermedia (5,25).
Un trabajo de Jang y colaboradores (26) seala que la aproximacin dimensional respecto de los rasgos patolgicos de la
personalidad mostr un amplio rango de heredabilidad que
va del 0 al 58 % (valor medio, 48 %) dependiendo de la
dimensin estudiada, observaron que los coeficientes de
correlacin entre gemelos monocigotas y dicigotas, tenan un
rango entre 0.26 a 0.56 y de 0.03 a 0.41, respectivamente.
El estudio muestra que los rasgos patolgicos de los
trastornos de la personalidad tienen influencia gentica y un
componente heredable sustancial, por ejemplo la heredabilidad estimada para rasgos de compulsividad se encontraba en
el orden del 38 % y para labilidad emocional en el orden del
53 %.
Sin embargo, otros autores estiman la heredabilidad para los
trastornos de la personalidad (no solamente TLP) dentro de
un rango del 20 a 41 % considerado por los autores como
modesto (27). No encontraron evidencia gentica que diferencia entre los distintos clusters de los trastornos de la personalidad. Los resultados sugieren que la tendencia de los
trastornos de la personalidad a tener altos niveles de comorbilidad, dentro y a lo largo de los clusters depende largamente de factores ambientales (3).
Los rasgos de personalidad son heredables, pero el alcance
de esta heredabilidad en el TLP, no encuentra del todo
delimitada, existe una relacin de agregacin familiar con un
espectro de desrdenes de los impulsos, rasgos estos claramente presentes en pacientes TLP.
Una forma alternativa de estudiar la heredabilidad resulta de
la determinacin de marcadores subsindrmicos o endofenotipos como sugieren los autores, las manifestaciones afectivas,
impulsivas, cognitivas y de las relaciones interpersonales
parecen tener alto grado de agregacin familiar. Estas ideas
conducen a pensar el TLP como una organizacin de aspectos del temperamento heredables (impulsivdad, neuroticismo
e inestabilidad afectiva).
Consideraciones neurobiolgicas acerca de los endofenotipos
de hipersensibilidad interpersonal (apego) e inestabilidad afectiva
Neurotransmisin opioide, apego y procesamiento emocional
Se considera que ms all del procesamiento nociceptivo, los
Op intervienen a travs del receptor m localizado en reas de
procesamiento emocional en la saliencia de eventos de orden
emocional tanto negativos como positivos. Se considera que
la activacin del sistema opioide endgeno en la corteza prefrontal orbitofrontal (CPFOF), CCA, ncleo accumbens (NA),
plido ventral y amgdala (AG) interviene en la supresin de
los efectos del estrs de origen emocional y en el impacto
que estos efectos tienen sobre el cuerpo/mente (8, 28).
Estas regiones y sus conexiones con el hipocampo y el
hipotlamo, como fue sealado, forman una red neuronal de
procesamiento de asignacin de saliencia, intensidad y valencia de las situaciones que generan recompensa y de regulacin
de la respuesta a estresores (esto equivale a formas de procesamiento de las emociones y su origen en la relacin con un
objeto de apego).
En varias especies, el efecto reconfortante, apaciguador y
calmante de los cuidados maternales es mediado por el sistema opioide mediante conductas de lamido y limpieza, la
disminucin de la actividad opioide ha sido relacionada con
dficit en las conductas de apego y respuestas de ansiedad
en roedores cuando fueron cuidados por ratas con baja conducta maternante (8).
La experiencia de dolor puede ser dividida en sensaciones de
dolor y emociones dolorosas, estas ltimas parecen codificarse primariamente en CCA pero no en la corteza somatosensorial.
Las emociones de depresin/abandono, muy frecuentes en el
TLP, pueden ser comprendidas desde le punto de vista de
emociones dolorosas, sin el componente perceptual fsico de
dolor. Los Op parecen mediar las emociones sociales, particularmente la exclusin social y la separacin dentro del marco
del apego (17).
La administracin de oximorfina a cras de ratas y pollos
reduce el incremento de vocalizaciones ultrasnicas en respuesta el estrs de separacin, por el contrario la administracin
del antagonista naloxona bloquea la supresin de las
vocalizaciones inducidas por oximorfina e incrementa estas
vocalizaciones varias horas despus de su administracin lo
cual sugiere un estado de abstinencia (8).
Se considera que la actividad opioide activa el sistema HPA,
conduciendo a up regulation del factor liberador de corticotrofina y aumento de la sntesis de m-RNA de la proopiomelanocortina. Surge la hiptesis que en el desarrollo cerebral temprano, el sistema opioide media los efectos tranquilizadores, calmantes y placenteros de los cuidados maternos y luego intervendran en la disminucin del displacer
frente a la separacin, siempre que exista posterior reunin
con el objeto maternante (17).
Las dosis bajas de morfina incrementaran el juego, mientras
que naloxona lo reducira, por lo tanto se sugiere que la transmisin opioide en reas lmbicas y corticales interviene en
*: Se entiende por heredabilidad la proporcin en la variabilidad de una caracterstica en especial, que puede ser atribuida a influencias genticas. Para dar cuenta de esto, se expresa el resultado de una relacin variancia gnetica/sobre variancia gnetica + variancia ambiental.
las conductas sociales y en la prima de placer que estas conductas generan.

Implicancias clnicas en el TLP de las alteraciones de la
actividad opioide
Los pacientes con TLP sufren de una serie de emociones
negativas, tales como anhedonia, sentimiento crnico de
vaco y aburrimiento lo cual conduce a una falta importante
de sentimiento de bienestar y felicidad en general. Una
forma frustrada de autoproveerse alivio frente a estos sentimientos est representado por las conductas de automutilacin, en especial los cortes autoinfligidos, los cuales en
ciertas ocasiones se acompaan de analgesia y alivio emocional transitorio, no es infrecuente, al mismo tiempo, que
una proporcin importante de pacientes TLP abuse de sustancias opioides como morfina, herona y buprenorfina, entre
otras (29, 30).
Otras conductas, como la promiscuidad sexual, los atracones, la adiccin al ejercicio fsico o el placer frente a los
deportes de riesgo podran considerarse intentos de generar
pulsos de opioides endgenos.
Las alteraciones en las relaciones interpersonales mediante
la combinacin particular de temores intensos frente al abandono real o imaginado y miedo al rechazo informan una vez
ms acerca del rol del sistema opioide en al regulacin frente
al estrs de separacin y su importancia en los vnculos
sociales basados en el apego, como fue sealado ms arriba
(13). Se encontr un descenso en la actividad de b-endorfina y met-encefalina en LCR de pacientes TLP que repetidamente tenan conductas de automutilacin (8).
El efecto reforzador de los opioides en estas conductas intent ser disminuido con la administracin de naltrexona con
resultados dispares y ms bien modestos con leves disminuciones de los episodios de automutilacin y de la disociacin
mental presente antes de la consumacin de esas conductas (31).
La elevada comorbilidad con depresin puede ser explicada
como forma alterada de procesamiento del estrs de origen
psicosocial y el dficit opioide que interviene en la dificultad
para enfrentar emociones negativas. Se encontr que la
actividad opioide mediada por receptores m interviene en la
consolidacin de memorias emocionales en el ncleo central
y basolateral de la AG, en especial de la AG izquierda (8).
Modelo de disfuncin opioide en el trastorno limite de la personalidad. Base gentica y ambiental
Siever y colaboradores (10) proponen un modelo heurstico
que permite superar los antiguos modelos basados en la
psiquiatra biolgica, en el sentido de valor de diagnstico y
tratamiento que esa disciplina presupone. Recientemente
otros autores (32) publicaron el primer trabajo que estudia in
vivo mediante tomografa de positrones (PET) las alteraciones
regionales de la actividad m en respuesta al challenge de
emociones negativas en controles y pacientes TLP.
Estudiaron la concentracin de receptores m mediante la utilizacin del trazador radioactivo [11C] carfentanilo en condiciones neutrales y luego mediante el recuerdo de situaciones
tristes en 18 mujeres TLP sin tratamiento farmacolgico
comparados con 14 mujeres sanas en el grupo control.
Encontraron que el grupo experimental tena mayor concentracin regional bilateral (binding potential BP) respecto del
control en condiciones basales en CPFOF, caudado, accumbens y en la AG izquierda, pero menor BP en tlamo posterior.
Los estmulos originadores de la emocin de tristeza, fueron
asociados con mayor reduccin del BP (activacin del sistema opioide endgeno) en las pacientes TLP respecto del
grupo control en la regin pregenual de la CCA, CPFOF
izquierda, plido ventral izquierdo, AG izquierda y corteza
temporal izquierda. Los autores concluyen que existen
diferencias significativas en los pacientes TLP respecto de
normales, en la concentracin basal, frente a estmulo de los
receptores m, lo cual puede estar relacionado a algunas de las
caractersticas clnicas de los TLP ya que los circuitos involucrados se encuentran relacionados con la regulacin del
estrs y la respuesta emocional.
Teniendo en cuenta en parte estos datos, Stanley y Siever (8)
proponen el modelo de disfuncin Op en TLP, el cual como
seal tiene cierto grado de sustento experimental y clnico.
En su forma ms simple, este modelo plantea, la existencia
de una reduccin basal de la actividad opioide en AG y CCA,
que se correlaciona con estados de disforia, ausencia de un
sentimiento de bienestar y dificultades en la capacidad de
autolimitar emociones negativas.
La disminucin de la neurotransmisin Op en circuitos de
procesamiento emocional, conducira a una regulacin
ascendente compensatoria de receptores m en AG, estriado y
CPFOF. Los estmulos dolorosos autoprovocados mediante
cortes u otras formas de lesiones, junto con el distres de
separacin y la depresin cuyo origen deriva probablemente
de experiencias traumticas durante el apego temprano,
seran formas de autoinduccin de liberacin de Op como
mecanismo para lograr un estado de cierta calma y bienestar
si bien fallida y de corta duracin lo cual perpetua el ciclo de
autoagresin.
Ms all de los importantes factores ambientales que intervienen en este proceso, Stanley et al. aportan datos acerca
del origen gentico (el punto de partida de los endofenotipos
biolgicos) de la disfuncin opioide.
Se observo en Rhesus polimorfismo en el gen que codifica
para el receptor opioide OPRM, C775 el cual se asoci a
altos niveles de apego durante la infancia temprana y mayor
persistencia de estrs por separacin, los autores consideran
que en humanos la presencia de este alelo sera mayor en
adictos a Op.
Se estableci la existencia de polimorfismo en el gen que
codifica el receptor m en seres humanos (OPRM1, AII86) que
determina mayor afinidad por b endorfinas in vitro, se estudi
en pacientes TLP mayor frecuencia de polimorfismo en dicho
gen en base a la variacin de un solo nucletido, lo cual se
correlaciona con inestabilidad afectiva. El punto de partida
gentico de las alteraciones del receptor originara un estado
de procesamiento molecular ineficiente y por lo tanto la dificultad en el procesamiento del estrs como fue mencionado
ms arriba (8).
Los correlatos teraputicos novedosos de estos estudios, radican en la posibilidad de regulacin farmacolgica de los afectos negativos y dolorosos en pacientes TLP mediante la
administracin del agonista parcial buprenorfina, esta droga
se comportara en condiciones de baja neurotransmisin Op
como agonista, intentando compensar el dficit mencionado,
mientras que en condiciones de aumento autoprovocado de
Dr. Diego Cohen
opioides antagonizara dicho efecto.

Si bien los datos son todava escasos acerca de la administracin de esta droga en TLP y se requiere un manejo prudente por la posibilidad de adiccin, se trata de un aporte
promisorio para tratar un amplio rango de sntomas primarios
y secundarios presentes en la poblacin de pacientes TLP (33).
Modelo de disfuncin serotonergica en el TLP. Polimorfismo
del transportador de serotonina. Endofenotipo de hipersensibilidad interpersonal
Existe una variante ms de apego patolgico investigada por
Gunderson et al. (13) que denominaron apego de tipo hostil, esta forma de relacin se caracteriza por un estado de
desesperanza e impotencia (helplessness) y figuras parentales
representadas como poco confiables, hostiles y/o carentes de
atributos de roles parentales.
Se considera actualmente que junto con la base ambiental
para este tipo de apego, existe una relacin con disfuncin
de la neurotransmisin serotonrgica.
El candidato ms estudiado en psiquiatra para este rol es de
acuerdo a Caspi (34), el gen que codifica para el transportador de serotonina. Se investigo la presencia de un polimorfismo en la regin promotora para la sntesis del receptor que
se denomina por sus siglas en ingles 5-HTTLPR (serotonin
transporter linked plymophic region). Aquellos individuos
portadores de una o dos versiones cortas del alelo (S) para la
sntesis del transportador, presentan menor actividad de los
sitios presinapticos de recaptacin de serotonina (5HT).
Clnicamente se report que individuos portadores de la versin S, presentan mayor grado de neuroticismo (un rasgo de
personalidad que puede indicar predisposicin a la depresin). En 2002, se inform que los portadores del alelo S
tenan mayor grado de actividad en la AG y finalmente en
2003, se comprob que los portadores exhiban sntomas
depresivos, intentos de suicidio luego de experimentar situaciones de estrs y maltrato infantil (35, 36).
La investigacin de esta interaccin gen-ambiente (GxE) atrajo la atencin en crculos no cientficos, debido a que se
crey encontrar un test diagnstico fiable para determinar
quienes seran vulnerables a la depresin, estudiando el
genoma obtenido de muestras a partir de un kit enviado a los
domicilios.
Las correlaciones mencionadas ms arriba, resultan ampliamente aplicables a las manifestaciones clnicas del TLP,
mediante una serie de interacciones GxE, la recaptacin ineficiente de 5-HT transforma al sistema en disfuncional y si se
expresa tempranamente alterara el desarrollo neuronal, creando predisposicin a una deficiente respuesta al estrs y por
lo tanto depresin en la edad adulta (37).
En primer lugar, las disposiciones de estrs en el TLP pueden
surgir a partir de situaciones de maltrato infantil, incluido el
abuso sexual las cuales confluyen en la generacin de estados de estrs crnico. En segundo lugar como mencionan
Caspi et al., el polimorfismo 5HTTLPR, es el sustrato gentico para el rasgo de personalidad ya mencionado de neuroticismo, que incluye la serie de afectos denominados negativos, estos afectos predicen riesgo a desarrollar trastornos de
la personalidad. Este rasgo puede ser investigado mediante
un cuestionario (Inventario de la personalidad NEO) que
comprende los afectos negativos de ansiedad, depresin,
hostilidad, impulsividad y vulnerabilidad (38). En tercer

lugar, Gross et al. (39), sealan que aquellos pacientes en
los cuales se verifica la presencia del alelo S muestran menor
grado de agradabilidad, uno de los componentes junto con el
neuroticismo del modelo factorial para diagnstico de los
trastornos de la personalidad. El factor agradabilidad comprende rasgos tales como: ser digno de confianza, franqueza,
altruismo, conformidad, modestia y carcter suave.
En lo que respecta a la investigacin en un sentido ms
estricto para el TLP, un grupo de investigadores hallo en 89
pacientes con diagnostico de TLP respecto de grupo control,
diversos polimorfismo en el gen regulador de las sntesis del
transportador de 5-HT (40).
Confirmaron el polimorfismo 5HTTLPR junto con un nmero
FIGURA 2
Modificado de Stahl SM. Sthals Essential Psychopharmacology.

Neuroscientific Basis and Practical Applications. New York, Cambridge
University. Press, 2008.
FIGURA 3
Modificado de Stahl SM. Sthals Essential Psychopharmacology.

Neuroscientific Basis and Practical Applications. New York, Cambridge
University. Press, 2008.
variable de repeticiones en el tndem en el intrn 2 y una

variante individual de nucletido (A/G adenina, guanina) dentro del link de la regin polimorfica. Esto hallazgos apuntan
bsicamente a determinar una serie de dificultades en la regulacin gnica en la sntesis del transportador. Como se
describe ms adelante el resultado de estas modificaciones,
queda plasmado en alteraciones del desarrollo cerebral si la
falla se expresa tempranamente y en circuitos de procesamiento emocional hiperactivos a nivel de la AG como se
encontr en poblacin de pacientes TLP mediante estudios
de imaginologa (41, 42, 43, 44) (Figura 2 y Figura 3).
Trastorno lmite de la personalidad, procesamiento emocional y neurotransmisin serotonrgica
La alteracin de la sntesis del transportador que confiere
menor eficacia a uno de los mecanismos ms importantes
para la terminacin del efecto de 5-HT, parece iniciar una
cascada que concluye en una suerte de va final comn: 1)
hiperactividad de circuitos amigdalinos y sus conexiones; 2)
procesamiento deficiente del estrs y 3) tendencia a la
depresin.
La base molecular para sostener estas hiptesis, pueden ser
sintetizadas en los siguientes puntos (34, 36, 37, 39, 45):
1) Debido al evento inicial, los portadores del alelo S, tendran un estado de hiperactivacin de receptores presinpticos 5HT1a y 5HT1b en neuronas serotonrgicas al mismo
tiempo que en receptores postsinpticos de las neuronas
blanco receptores 5HT1a, 5-HT2a, 5-HT2c y 5-HT3 en la
AG. Si bien los efectos iniciales deben diferenciarse de las
adaptaciones ms tardas compensatorias de la alteracin
homeosttica de la alteracin en la recaptacin lo cual se traduce en efectos finales complejos no del todo conocidos.
2) De particular relevancia resultan los cambios inducidos en
la AG, los ratones con knock out (KO) gnico para el receptor 5 HTT (asociado al alelo S) exhiben en gran reduccin del
nmero de receptores 5-HT1a con una correspondiente regulacin ascendente del receptor 5-HT2c a nivel amigdalino.
Debido a que el receptor 5-HT1a ejercen una accin inhibitoria sobre el 5-HT2c que de por si tiene efecto excitatorio,
estos cambios pueden modificar el balance activacin/inhibicin en la AG hacia un estado de hiperexcitabilidad.
3) Los ratones con KO de receptor 5-HT, exhiben tambin
una reduccin marcada de autoreceptores en las clulas del
rafe, lo cual reduce la capacidad de estas neuronas para
autorregularse, por consiguiente la prdida del tono inhibitorio del firing puede adicionalmente convertirse en una variable
ms para conducir al sistema hacia un punto de mayor
excitabilidad.
4) La mutacin del receptor 5-HT1a en ratas conduce a
incremento de las conductas de ansiedad. Esta alteracin
puede ser rescatada por expresin del receptor en el cerebro anterior bajo el control de una proteina kinasa calmodulina
calcio dependiente (CaMKIIa). Esta estrategia fue utilizada
para demostrar que mientras la represin del receptor resulta inefectiva en el adulto, la represin antes de la cuarta semana
de vida, si resulta til suficiente para producir ratones adultos que muestran aumento de las conductas de ansiedad.
Estos hecho conducen a considerar que la actividad 5 HT, en

especial a nivel del receptor 5-HT1a resulta esencial para
controlar las conductas de ansiedad a lo largo del desarrollo,
el perodo entre la tercera y cuarta semana de vida posnatal
resulta importante para el incremento de la sinaptogensis y
crecimiento dendrtico en el cerebro anterior.
Al mismo tiempo, se considera que en la regin CA1 del
hipocampo, el estado de excitabilidad y la divisin dendrtica pueden ser mayores en roedores que presentan dficit de
receptor 5-HT1a. Esta regin se ha determinado como importante para la regulacin de las conductas innatas de
ansiedad.
En sntesis: la hiptesis de trabajo sugiere que en aquellos
portadores del alelo S, se produce un estado de hiperexcitacin
neuronal que se traduce en un desbalance homeosttico a
partir de cambios durante el desarrollo de circuitos que intervienen en la regulacin del estrs, las conductas de ansiedad
y depresin. Dicho estado de hiperexcitacin tiene como base
neurofisiolgica la disminucin de la retroalimentacin negativa de los eferentes de la regin pre y posgenual de la CCA
hacia el ncleo basolateral y central de la AG, lo cual conduce hacia un estado de sobre activacin de los efectores
que median las respuestas endocrinas, simpticas y conductuales del estrs y la depresin.
Conclusiones
En un trastorno complejo y de difcil tratamiento como el TLP
puede observarse como la investigacin neurocientfica ha
enriquecido el campo de estudio complementando algunos
aportes de las teoras psicodinmicas, las cuales con justa
causa se apropiaron de la investigacin y tratamiento de
estos pacientes.
El modelo novedoso de las alteraciones en la neurotransmisin opioide, puede correlacionarse con el origen de los
vnculos tempranos de naturaleza traumtica en el futuro
paciente TLP, al mismo tiempo abre una ventana teraputica
mediante la investigacin del uso de agonistas parciales para
tratar junto con la psicoterapia varias dimensiones conductuales las cuales se presentan como rasgos de carcter.
La investigacin gentica tanto de la transmisin opioide
como de la 5-HT pone en pi de igualdad al TLP con los estudios ms modernos de los trastornos afectivos y de los
trastornos de ansiedad al mismo tiempo que permite ingresar
a los trastornos de personalidad en general a la era del genoma.
Si quisiramos tener la virtud, al mismo tiempo que la limitacin
de la simplicidad, podramos concluir que el nio preborderline sufre de una predisposicin gentica de hipersensibilidad a las relaciones interpersonales, que interacta con
experiencias adversas tempranas con los progenitores y estresores ambientales posteriores, de lo que resulta estrategias
de relaciones psicosociales en la vida adulta desorganizadas
o controladoras.
Esto se basa en la existencia de evidencia acerca de al base
gentica del rasgo hipersensibilidad a las relaciones interpersonales en TLP y correspondientes reas cerebrales tales
como amgdala, CCA, eje HPA y la conexin con reas mesolmbicas correspondientes a las conductas de apego.
Dr. Diego Cohen
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Dra. Edith Serfaty

Dra. en Medicina. Mdica Psiquiatra.
Instituto Investigaciones Epidemiologicas Academia de Medicina.
edithserfaty@gmail.com
Fecha de recepcin: 29 de julio de 2010

Fecha de aceptacin: 2 de agosto de 2010
Comorbilidad, trastorno psiquitrico y consumo de

sustancias psicoactivas (patologa dual)
Comorbility, Psychiatric Disorder and Psychoactive Substance Consumption (Dual
Pathology)
Resumen
La patologa dual es una problemtica en la que se observa la coexistencia de un trastorno psiquitrico y el consumo de sustancias psicoactivas, simultneamente. Es de difcil diagnstico y tratamiento. Se observa en los
estados depresivos, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y los trastornos de conducta. El abordaje debe ser integral e incluir tratamiento psicofarmacolgico, psicoteraputico cognitivo-conductual,
psicoterapia grupal y orientacin a la familia, asimismo, lograr un compromiso del paciente, los familiares y los
amigos en el cumplimiento estricto del tratamiento. El tratamiento puede realizarse en forma ambulatoria, en
hospital de da, con internacin breve para la desintoxicacin o en comunidades teraputicas, la eleccin depender del tipo de patologa psiquitrica y del nivel bajo, medio o alto de consumo de sustancias concomitante.
Palabras clave
Comorbilidad Patologa dual Consumo de sustancias Trastornos psiquitricos Tratamiento.
Abstract
Dual pathology is a problem in which a psychiatric disorder and the consumption of psychoactive substances
coexist at the same time. It is difficult to diagnose and to treat. This pathology is observed in depressive states,
anxiety disorders, shizophrenia, bipolar disorder and behavior disorders. Its approach should be integral and
include psychopharmacological, psychotherapeutic, cognitive-behavioral treatment, group psychotherapy and
family guidance, and it should achieve commitment on the part of the patient, relatives and friends, in the strict
compliance of such treatment. Treatment can be performed externally, at a day hospital, through brief hospitalization
for desintoxication or in therapeutic communities, the choice will depend on the type of psychiatric pathology and on
the low, medium or high concomitant level of consumption of substances.
Key words
Comorbility Dual Pathology Substance consumption Psychiatric Disorders Treatment.
Serfaty Edith. Comorbilidad, trastorno psiquitrico y consumo de sustancias psicoactivas (patologa dual) . Psicofarmacologa 2010;64:18-21.
Introduccin
Qu es un diagnstico dual?
Es la presencia de un trastorno psiquitrico ms un trastorno
por consumo de sustancias psicoactivas. Esta combinacin
de dos situaciones puede darse en varios grados o intensidades de ambas problemticas (1).
Presencia de un trastorno psiquitrico leve y un desorden
adictivo leve.
Presencia de un trastorno mental ms grave y un trastorno
adictivo leve.
Coexistencia de un trastorno mental leve y un trastorno
adictivo grave.
Coexistencia de un trastorno mental grave y una adiccin grave.
Consecuencias de la patologa dual
Pocos profesionales se encuentran entrenados en el tratamiento de este tipo de patologa (2) con lo que resulta necesaria
la realizacin de protocolos o guias clnicas para el tratamiento
de la patologa dual.
Las posibles consecuencias son:
Empeoramiento de la enfermedad mental.
Incremento del riesgo de:
- suicidio
- violencia
- hepatitis HIV.
Salud clnica pobre.
En los Estados Unidos, segn la Epidemiological Catchment
Area, existen entre 7 y 10 millones de personas con al menos
un desorden mental debido a la adiccin al alcohol o a sustancias. Habitualmente estas personas son tratadas solo por
uno de los dos trastornos, si es que son tratados.
Comorbilidad del consumo de sustancias psicoactivas y
trastornos psiquitricos
Esquizofrenia
Prevalencia de la comorbilidad del consumo de sustancias y la esquizofrenia
Alemania
43 %
Inglaterra
36 %
Suiza
54 %
Italia
54 %
Australia
60 %
La mayora de los pacientes con esquizofrenia recurren al

policonsumo de nicotina y de alcohol, marihuana y cocana.
Comorbilidad de esquizofrenia y consumo de cocaina (3)
Abuso de sustancias en el primer episodio de esquizofrenia
- El 37 % de quienes presentan un primer episodio consumen sustancias simultneamente.
- Es ms frecuente en varones.
- El episodio psictico se produce antes.
- El consumo de cocana empeora la enfermedad, y genera su
prolongacin en quienes no reciben tratamiento.
- El 28 % de los pacientes con esquizofrenia consumen marihuana y el 21 % alcohol.
Con el objeto de distinguir la esquizofrenia de una psicosis
inducida por las drogas, se proponen lo siguientes criterios.
- En la esquizofrenia los sntomas son anteriores al consumo
y exhiben mayor gravedad.
- En la psicosis inducida puede existir el diagnstico de adic-
cin previamente.
- Son ms comunes las alucinaciones visuales en las psicosis inducidas.
- Puede coexistir una leve obnubilacin de la conciencia en
la psicosis txica.
- Los sntomas positivos y negativos son ms leves en la psicosis txica.
- En un tratamiento de aislamiento, en la psicosis txica los
sntomas (delirio de persecucin, alucinaciones visuales,
auditivas y olfatorias) desaparecen en poco tiempo.
Como ya se plante, existe una compleja relacin e interaccin entre la esquizofrenia y el consumo de sustancias. El
abuso de sustancias puede causar psicosis o bien precipitarlas. La psicosis, a su vez, puede incrementar la conducta de
bsqueda de sustancias.
Tambin es de destacar que se registra mayor consumo de
sustancias entre las personas con un trastorno mental grave,
debido a los siguientes factores:
- Antecedentes hereditarios (genticos) y del entorno familiar.
- Ciertos factores de riesgo son comunes a ambas enfermedades.
Algunos estudios epidemiolgicos determinaron la existencia
de una asociacin entre la esquizofrenia y el uso de marihuana. En los diferentes pases en que se realizaron estas
investigaciones se hall un OD de 2,3 a 3,1, significativo
estadsticamente (4).
Neurobiolgicamente, los genes actan sobre el control
inhibitorio, y el entorno social opera sobre los centros de la
motivacin, de la conducta, de la memoria y del aprendizaje.
Alteraciones en estas zonas pueden producir psicosis y
trastornos del nimo.
En ambas situaciones (esquizofrenia y consumo de sustancias) se ha observado una accin sobre los mismos centros
cerebrales y sobre el metabolismo de la dopamina.
Tratamiento
Psicofarmacolgico
Los antipsicticos tpicos demostraron una eficacia clnica
relativa, con frecuentes recadas, con efecto limitado sobre el
dficit cognitivo, comorbilidad habitual con el consumo de
sustancias y efectos neurolgicos secundarios. Las drogas
utilizadas son (4):
- clozapina y risperidona para la comorbilidad de la
esquizofrenia con el consumo de alcohol/marihuana;
- olanzapina para la comorbilidad entre la esquizofrenia y el
abuso de sustancias (reduce tambin el craving de cocana);
- quetiapina (se utiliza en la comorbilidad de esquizofrenia,
trastorno bipolar y consumo de sustancias);
- naltrexona (en la comorbilidad de esquizofrenia y consumo
de alcohol).
Accin de los antipsicticos atpicos
Liberan dopamina en la corteza prefrontal.
Producen bloqueo del receptor D2.
Generan aumento de la liberacin de norepinefrina.
Debe destacarse que implementar estrategias para disminuir
el consumo de sustancias en las fases iniciales de la
esquizofrenia es esencial para asegurarse el xito de programas de intervencin tempranos sobre la psicosis.
Depresin y consumo de sustancias psicoactivas
La comorbilidad entre la depresin y el consumo de sustancias ocurre en (5):
Dra. Edith Serfaty
la depresin mayor (18-35 %),

la distimia,
la depresin secundaria debida a la abstinencia.
Sntomas de la depresin
Sensaciones
Funcionamiento fsico
Tristeza, vaco, desesperanza
Fatiga o prdida de energa
Incapacidad de disfrutar
Prdida o aumento peso
Irritabilidad, enojo, ansiedad
Insomnio o hipersomnia
Conducta
Pensamiento
Menor actividad
Dificultades de concentracin
Menor sociabilidad
Alteraciones de la memoria
Prdida del apetito
Dificultad para tomar decisiones
Movimientos y acciones lentos
Negativismo, ideas de muerte
Posibles consecuencias
Funcionamiento familiar disarmnico.
Alta prevalencia de consumo de sustancias psicoactivas.
Riesgo de ETS y HIV.
Riesgo alto de suicidio
En el siguiente cuadro puede observarse la asociacin entre
la depresin y el consumo de sustancias, segn los datos
obtenidos por un estudio realizado en 7.800 jvenes de 18
aos de la Argentina, por investigadores de la Academia
Nacional de Medicina, en el perodo 1998/2000 (6).
Se ha demostrado (7) que el abuso de sustancias que coexiste
con depresin incrementa el riesgo de suicidio, especialmente entre los adolescentes.
Tambin se observ que adolescentes con depresin, que
adems viven situaciones familiares conflictivas, disfuncionales, y que consumen alcohol, tienen mayor riesgo de
suicidio.
El tratamiento de la depresin con comorbilidad con el consumo de sustancias puede seguir dos caminos. Por un lado,
si se detectan signos de estado depresivo en forma temprana,
resulta conveniente realizar un esquema de tratamiento antidepresivo rpidamente para evitar o mitigar el consumo de
sustancias. En estos casos, los antidepresivos en uso son los
tricclicos y los nuevos antidepresivos.
Por otro lado, si la patologa dual est instalada, la combinacin de antidepresivos con antipsicticos y antirrecurrenciales puede ser de utilidad.
Tambin resulta beneficioso combinar el tratamiento psicofamacolgico con la psicoterapia cognitivo-conductual,
comprometiendo a la familia y a los amigos en el tratamiento,
as como a las instituciones con las que el paciente se relaciona.
Trastornos de ansiedad y consumo de sustancias psicoactivas
Es frecuente, asimismo, la comorbilidad entre el consumo de
sustancias y los trastornos de ansiedad.
Consumos
Es habitual que los sntomas de ansiedad (irritabilidad,

inquietud, malhumor, dificultades en la concentracin,
trastornos del sueo, tensin muscular, cefaleas) preceden al
consumo de sustancias.
Es de relevancia hacer notar que el trastorno de ansiedad
social y el estrs postraumtico son dos entidades particularmente importantes en la comorbilidad con el consumo de
sustancias.
En el tratamiento se utilizan las siguientes drogas:
carbamacepina (en pacientes con trastornos afectivos y
consumo de cocana);
valproato (en pacientes con trastorno de ansiedad y consumo de alcohol);
antidepresivos con efectos sedativos: paroxetina, escitalopram, citalopram, sertralina, agomelatina;
lamotrigina (en pacientes con trastornos psicticos y craving).
Trastorno bipolar y consumo de sustancias psicoactivas
La prevalencia del trastorno bipolar ms el consumo de sustancias psicoactivas es del 40 al 50 % (8).
La existencia de un trastorno bipolar en un adolescente es un
riesgo significativo para el consumo de sustancias independientemente de que tenga trastornos de conducta.
Segn estudios realizados, el tratamiento del trastorno bipolar con comorbilidad de consumo de sustancias, reduce la
incapacidad que pueden producir ambas problemticas.
Los factores de riesgo de la comorbilidad del trastorno bipolar y el consumo de sustancias son:
Edad ms temprana de comienzo del consumo.
El gnero (mayor riesgo en el femenino).
La existencia de una historia familiar de consumo de sustancias.
La presencia de sntomas de mana.
Tratamiento para el diagnstico dual de trastorno bipolar y
consumo de sustancias
Tratamiento psicofarmacolgico
litio (en trastorno bipolar y consumo de alcohol y/o marihuana);
carbamacepina (en pacientes con trastornos afectivos y
consumo de cocana);
valproato (en pacientes con trastorno bipolar y consumo de
alcohol);
antipsicticos: en pacientes con esquizofrenia y consumo
de sustancias. Clozapina: se observ una mejora de los sntomas psicticos y del craving;
lamotrigina (en pacientes con trastornos psicticos y craving
a cocana);
aripiprazol.
Trastornos de conducta y consumo de sustancias psicoactivas
La comorbilidad entre los trastornos de conducta y el consumo de sustancias se encuentra entre el 42 y el 85 %.
Se caracteriza por ocurrir en adolescentes que tienen trastornos
Depresin leve
Depresin moderada
Depresin grave
Tabaco
p<0.05
p<0.0005
p<0.00001
Alcohol diario
p<0.001
p<0.0005
p<0.0001#
Marihuana
p<0.00001
p<0.00001
p<0.0001
Cocana
p<0.001
p<0.00001
p<0.005
Medicamentos no recetados
No significativo
p<0.00001
p<0.0001
* La asociacin se midi mediante el test del Chi cuadrado y Test de Ficher.

de conducta tempranamente o antecedentes de delincuencia, que contribuyen fuertemente al consumo de sustancias.

El trastorno de conducta habitualmente precede al consumo.
Asimismo, se observ que los jvenes con trastornos de conducta y que consumen sustancias psicoactivas, tienen frecuentemente otras alteraciones psquicas agregadas.
Las mujeres con trastornos de conducta (por ejemplo, el
trastorno disocial desafiante) comienzan ms rpidamente
con el consumo de sustancias.
Abordaje de pacientes con patologa dual
Ante un paciente con diagnstico de patologa dual, se sugiere
realizar las siguientes acciones:
- Examen clnico psicopatolgico.
- Evaluacin de riesgos agudos.
- Evaluacin de la gravedad que exhibe la enfermedad mental.
- Determinacin de la existencia de discapacidades.
- Anlisis de las fortalezas y posibilidades de soporte de la
familia y del ambiente social.
- Estimacin del estado de recuperacin/posibilidades de cambio.
Con respecto al tratamiento, dado que las personas en
quienes se presenta una comorbilidad no pueden distinguir
cules sntomas o riesgos son debidos a una u otra, deben
recibir un tratamiento integral para ambas situaciones.
Las conclusiones sobre este tema son que el diagnstico dual
es una posibilidad y no una excepcin.
Hay algunas razones para explicar esta co-ocurrencia: y esto
nos puede decir ms acerca de la neurobiologa de las adicciones, de la enfermedad mental y de ambas.
Las consecuencias del diagnstico dual son profundas:
- para el individuo;
- para la familia;
- para la sociedad (violencia, victimizacin);
- vagabundeo y crcel;
- complicaciones clnicas HIV, hepatitis y otras infecciones.
Para los servicios y la sociedad
- no se puede tratar aquello que no se puede ver;
- integrar los servicios es una prioridad.
El diagnstico dual constituye un rea de gran potencial de
investigacin.
Debe enfatizarse que los pacientes con patologa dual tienen
un riesgo mayor de empeorar su situacin de salud que aquellos pacientes con un solo diagnstico.
En los centros de Salud Mental se ofrece la posibilidad de

realizar hospital de da, hospitalizacin parcial, tratamiento
ambulatorio y tratamiento domiciliario.
En las instituciones especializadas en adicciones existen
unidades de desintoxicacin, hospitalizacin parcial y comunidades teraputicas.
Se proponen como lneas de tratamiento el que sea integral,
tanto de la patologa psiquitrica como del consumo de sustancias. Es integral en el sentido de utilizar todas las herramientas disponibles: farmacolgicas, psicoteraputicas,
grupos de apoyo, participacin activa de la familia y de la
comunidad.
1- El primer paso, que por cierto, puede llevar un tiempo,
consiste en llegar a un diagnstico certero del paciente que
consulta en ambas patologas, tanto psiquitrico como de las
sustancias que consume, y tambin considerar la historia
personal y familiar.
2- Lograr que el paciente acepte el tratamiento que se le va
a practicar, y conducirlo al mayor nivel posible de conciencia
de la enfermedad y de la situacin.
3- Lograr tambin, en caso de ser necesario, que la familia
del paciente acepte el plan de tratamiento propuesto.
Promover una alianza con el paciente en cuanto al objetivo
que se propondr, de qu manera se intentar lograrlo (etapas) y elaborar un cronograma del mismo.
Es necesario establecer estrategias de motivacin con el fin
de que los pacientes desarrollen objetivos personales, y sustituyan actividades que no contribuyen a su tratamiento por
otras de utilidad.
4- Segn la patologa y el tipo de consumo, las posibilidades
de tratamiento son:
- Psicofarmacolgica y psicoteraputica del paciente y su familia.
- Psicoterapia cognitivo-conductual a fin de desarrollar habilidades para evitar situaciones de riesgo de consumo.
- Internacin en un establecimiento especializado para desintoxicacin y continuacin con tratamiento ambulatorio.
- Internacin prolongada a fin de lograr una recuperacin.
- Rehabilitacin y desarrollo de habilidades.
- Prevencin de las recadas.
- Reinsercin social.
Las medicaciones que se utilizan a fin de prevenir recadas
en cuanto al consumo de sustancias son el modafinilo, los
antiepilpticos y la cicloserina.
Lneas propuestas para el tratamiento de la patologa dual

Una de las preguntas de difcil respuesta es dnde efectuar
el tratamiento de los pacientes, si en los servicios de
Medicina General, en centros de Salud Mental o en instituciones especializadas en tratamientos de adicciones.
Las instituciones deberan garantizar servicios que:

- Faciliten el acceso a tratamientos apropiados de los consumidores y de las comorbilidades psiquitricas.
- Proveer diagnstico y tratamiento para otras comorbilidades
psiquitricas entre los consumidores que buscan tratamiento.
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Dr. Guillermo Delmonte

Mdico psiquiatra universitario, Universidad de Buenos Aires (UBA), Miembro adherente de
la Asociacin Psicoanaltica Argentina (APA), Magister en Psiconeurofarmacologa,
Universidad Favaloro, Miembro de la Asociacin Psiquitrica Americana (APA), Profesor tit-
Fecha de recepcin: 21 de mayo de 2010
ular de Neurociencias III de la Facultad de Psicologa, Universidad del Salvador (USAL),
Fecha de aceptacin: 23 de julio de 2010
Miembro del captulo de Neurociencias de la Asociacin de Psiquiatras Argentina (APSA).
Papel de los estrogenos en el Sistema Nervioso Central y su

implicancia en los trastornos psiquitricos1. Primera parte
Role of Estrogens in the Central Nervous System and their Implication
for Psychiatric Disorders. First Part.
Resumen
El Sistema Nervioso Central (SNC) muestra en su morfologa, estructura, funcionamiento y organizacin, la influencia de varios factores: genticos, ambientales, sexuales y su respectiva interaccin. El momento en que estos factores ejercen sus efectos sobre
el SNC (perodos crticos) es tambin de suma importancia. Desde hace varios aos, entre estos factores se estudia las hormonas sexuales y sus efectos sobre el SNC.
Se han podido conocer y entender las interacciones que existen entre las hormonas sexuales y los dems sistemas de neurotransmisin, as como, la relacin con los diferentes ejes neuroendcrinos. Es tambin conocida la influencia que las hormonas
sexuales ejercen en el establecimiento del dimorfismo del cerebro, no slo estableciendo diferencias morfolgicas, estructurales, funcionales y de conductas sexuales, sino adems en el desempeo de determinadas habilidades neurocognitivas entre ambos sexos.
En este trabajo se estudi e investig particularmente los estrgenos, de gran influencia sobre varios procesos que involucran
a las neuronas. A su vez, estas hormonas sexuales son de gran inters por los efectos que tienen sobre el neurodesarrollo, la
sinaptognesis, la supervivencia neuronal y la respuesta fisiolgica al estrs; pero tambin por la vulnerabilidad a presentar
mayor incidencia de determinadas patologas inmunolgicas, hormonales, psiquitricas y neurolgicas.
En esta primera parte, se desarrollan los aspectos neurobiolgico de los estrgenos, los receptores estrognicos y la relacin
con los dems sistemas de neurotransmisin.
En la segunda parte, se focalizar en las implicancias que los estrgenos por ausencia o disminucin, exceso o normalidad,
presentan a lo largo de las distintas etapas de la vida, en las diferentes patologas psiquitricas.
Palabras clave
Moduladores selectivos de receptores estrognicos (SERMs) Receptores estrognicos nucleares alfa Receptores estrognicos nucleares beta Receptores estrognicos ligados a membrana.
Abstract
The Central Nervous System (CNS) displays, in its morphology, structure, functioning and organization, the influence of
several factors: genetic, environmental, sexual and the corresponding interaction between them. The moment when those factors produce their effects on the CNS (critical periods) is also of great significance. For many years, among those factors, sexual
hormones and their effects on the CNS have been studied.
It has been possible to know about the interactions existing between sexual hormones and the rest of the neurotransmission
systems, as well as the relationship with the different neuroendocrine axes. Also known is the influence of sexual hormones
on the establishment of brain dimorphism, not only establishing morphological, structural, functional differences and differences
of sexual behaviours, but also in the performance of certain neurocognitive abilities between both genders.
This work focused mainly on the study and research of estrogens, which have a great influence on several processes involving
neurons. These sexual hormones are in turn of great significance due to the effects they have on neurodevelopment, synaptogenesis,
neuronal survival and the physiological response to stress, as well as for their vulnerability, since they present a higher incidence of immunological, hormonal, psychiatric and neurological pathologies.
In this first part, the neurobiological aspects of estrogens, estrogenic receptors and the relation with the rest of the neurotransmission
system are described.
The second part will centre on the implications that estrogens, whether due to their absence, decrease, excess or normality,
present throughout the different stages of life, in the different psychiatric pathologies.
Key words
Selective estrogen receptor modulators (SERMs) Nuclear estrogen receptor-alfa Nuclear estrogen receptor-beta Membranebound estrogen receptors.
1. Este trabajo constituy la tesis que el autor present en abril de 2007, para optar al ttulo de Mster en Psiconeurofarmacologa por la Universidad Favoloro.
Delmonte Guillermo. Papel de los estrogenos en el sistema nervioso central y su implicancia en los trastornos psiquitricos. Primera parte. Psicofarmacologa 2010;64:22-36.
Introduccin
Este trabajo est enfocado en el estudio de los estrgenos y su
relacin con el Sistema Nervioso Central pero, especialmente, se
hace hincapi en la relacin de los estrgenos con los trastornos
psiquitricos y, sobre todo, en la salud femenina.
La salud femenina es hoy un tema prioritario y su enfoque nos
impulsa a evocar aquella frase de J. Ortega y Gasset cuando afirma que las verdades ms evidentes son las menos perceptibles.
En efecto, no cabe un anlisis teraputico de los trastornos
psquicos de la mujer fuera del innegable contexto que enmarcan las hormonas sexuales femeninas y su influencia en la gnesis y el desarrollo de la personalidad.
El promedio de vida en las mujeres al igual que los varones se
ha prolongado. No obstante, las primeras continan aventajando
a los hombres, y llegan en la actualidad a los 80 aos en promedio en los pases desarrollados. Alrededor de los cincuenta aos,
es en promedio la cesacin de los periodos menstruales
menopausia en donde el nivel de las hormonas gonadales
estrgenos y progesterona descienden en forma drstica. A partir de all, las mujeres deben vivir bajo algunas condiciones desfavorables debido a la brusca e importante baja en los niveles de
estrgeno ya que stos presentan efectos sobre el trofismo, la
supervivencia neuronal, la sinaptognesis y la respuesta al estrs.
Son los estrgenos, hormonas que se encuentran en concentraciones diferentes durante las distintas etapas del ciclo menstrual,
durante la etapa frtil de la mujer, los que tienen un papel central en la regulacin de varios neurotransmisores, y acta en los
diferentes tipos de receptores para estrgenos. Estos receptores,
al ser activados por el ligando estrgeno, desencadenan vas de
sealizacin intracelular que actan sobre determinados genes,
y producen un incremento en la neuroplasticidad, la sinaptognesis y en la supervivencia neuronal. Todos estos cambios predisponen a la mujer para un buen funcionamiento neurocognitivo y para poder adaptarse mejor a situaciones de estrs.
Varios trabajos muestran los efectos neuroprotectores de los
estrgenos, pero tambin hay clara evidencia de que estos
desempean un papel importante en la vulnerabilidad a padecer
determinados trastornos psiquitricos, como trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, que se presentan en mujeres, predominantemente, durante la etapa de fertilidad. A diferencia de
esto, los estrgenos parecen tener un efecto protector en las
mujeres que padecen psicosis menos graves, con mejor evolucin y respuesta. Pero es en la posmenopausia donde evidencian
mayor predisposicin a presentar enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, y es aqu donde la falta
de estrgeno desempea un papel importante en el desarrollo de
esta patologa.
Desde hace varios aos se estn investigando las mltiples y
complejas causas de los procesos neurodegenarativos, como la
enfermedad de Alzheimer, adems de encontrase con un arsenal
farmacolgico que an no ha podido detener estos procesos una
vez iniciados.
A partir de aqu, el propsito de este trabajo, que se publicar en
dos partes, ha sido:
Revisar y actualizar el papel de los estrgenos en la maduracin, desarrollo, regulacin y funcionamiento de la plasticidad
sinptica a nivel del Sistema Nervioso Central.
Describir cmo los estrgenos interactan con los dems sistemas de neurotransmisin.
Realizar un anlisis crtico de las indicaciones y el empleo
teraputico de los estrgenos en diversos trastornos neuropsiquitricos en la mujer.

Conceptos bsicos sobre estrgenos y sistema nervioso central
Sistema nervioso central: niveles primarios de organizacin y control
La salud mental es el resultado de una homeostasis que involucra cuatro sistemas primarios de control presentes en el organismo
humano, el psicolgico, el neurolgico, el endocrino-lgico y el
inmunolgico.
Cualquier reflexin sobre el comportamiento humano debe identificar previamente con precisin las estructuras y las funciones
que integran y coordinan estos sistemas primarios de control
para determinar su papel.
En este trabajo, destinado al anlisis del Sistema Nervioso
Central y de la influencia que sobre l ejercen los estrgenos, se
ha juzgado oportuno realizar una breve revisin previa de la ubicacin y la funcin de estos niveles primarios de organizacin y
control a los cuales se har reiterada referencia.
El sistema psicolgico est integrado por tres circuitos principales, el lmbico, el paralmbico y el pineal.
El circuito lmbico es asiento del temperamento y el nivel encargado de procesar las relaciones entre los individuos. En l localizamos
lo vital y lo propioceptivo. Est integrado por:
- El hipocampo, que desempea un papel importante en la consolidacin de la memoria y la memoria declarativa.
- La amgdala, que es responsable de la autopreservacin; sus
ncleos reconocen las situaciones previsibles relacionadas con las
vivencias propias de familiaridad y de acuerdo con este procesamiento responden con conductas primarias de ataque, huida o
paralizacin.
- El septum que es responsable de la preservacin primaria de la
especie.
- La comisura anterior, responsable de la conexin de fibras
blancas entre los centros lmbicos de ambos hemisferios.
- Los ganglios basales lmbicos, accumbens y fundus striati,
encargados de conferir estabilidad a las conductas instintivas.
El circuito paralmbico es el encargado de jerarquizar o conceder
importancia. Es el circuito valorativo por excelencia. Es asiento
del carcter y el encargado de procesar las relaciones interpersonales, es decir las relaciones entre el ser y los otros.
Lo integran:
- La corteza basolateropolar que conecta lo sensorial con lo protoptico o emocional y es la encargada de darle sentimiento a las
sensaciones.
- La corteza orbitaria que es la sede del yo social. Es la corteza
gregaria encargada de demorar, frenar o validar los impulsos lmbicos, primitivos e individuales en aras del bien comn.
- La corteza prefrontal que desarrolla una funcin cognitiva y de
intelectualizacin de las vivencias. Es la ltima corteza que se
mieliniza y la ms legtima adquisicin antropolgica de la raza
humana.
- El cerebelo, que hoy se concepta como un adaptador conductual que regula el tono de respuesta fina del equilibrio motor,
sensorial y conductual.
El circuito pineal es el responsable de la traduccin de las
seales luminosas en qumicas, las que a su vez permiten la sincronizacin de los ritmos endgenos. Est integrado por los circuitos retino-supraquiasmtico-pineales, que sintetizan melatonina, arginina, vasopresina y el factor inhibidor de secrecin de
gonadotrofinas. Es tambin el encargado de las relaciones
ecolgicas; es decir, las que vinculan al ser con el medio ambiente.

El sistema que ocupa la lnea media cerebral y que incluye los
circuitos lmbico y paralmbico constituye el cerebro pragmtico,
cuya tarea consiste en seleccionar, controlar y valorar el trabajo
del otro cerebro, que es el prxico y est representado por la neocorteza lateral. La esfera pragmtica es la que nos permite ser no
slo materia viviente, sino comunitaria, cultural e histrica. El
sistema neurolgico incluye todos los neurotransmisores conocidos, los aminocidos excitatorios e inhibitorios, los mensajeros
retrgrados como el xido ntrico y otros, el cido araquidnico,
los autacoides, las citokinas y enterohormonas. Hoy todas estas
sustancias son consideradas vehculos de informacin y de
sealizacin celular. Ninguna de ellas pertenece exclusivamente
a un sistema y todas interactan y coactan sobre varios de ellos.
El hipotlamo es la regin cerebral que rodea el piso del tercer
ventrculo cerebral. Se extiende desde el quiasma ptico hasta
los tubrculos mamilares. Est conectado entre s, con la neocorteza, con otras reas cerebrales y con el sistema inmune. El
hipotlamo y los ejes hipotlamo-hipofiso-perifricos ejercen el
control endocrinolgico.
El sistema inmune finalmente est representado por las clulas
gliales que son verdaderos inmunocitos, por el timo y por un sinnmero de clulas de la sangre que elaboran y segregan citoquinas e interleukinas.
Estrgenos
Los estrgenos son hormonas esteroideas de origen ovrico
capaces de inducir estro en los mamferos. En la mujer son
responsables del desarrollo y el mantenimiento de los caracteres
sexuales secundarios, de la proliferacin endometrial, y coadyuvan en la instalacin y la evolucin del embarazo.
Los estrgenos naturales se sintetizan y segregan en la tnica
granulosa y en la teca interna de los ovarios. Slo una pequea
cantidad procede de la corteza de las glndulas suprarrenales.
En el plasma de la mujer existen cantidades significativas de tres
estrgenos naturales: el beta estradiol (E2), la estrona (E1) y el
estriol (E3). La potencia estrognica del estradiol es doce veces
superior a la de la estrona y ochenta veces mayor que la del
estriol. Por esa razn, el beta-estradiol se considera el estrgeno
principal. Su sntesis se hace a partir del colesterol y, en menor
medida, de la acetil-coenzima A. Durante esta sntesis, se forman primero progesterona y testosterona. Luego, durante la fase
folicular del ciclo ovrico, la testosterona y la mayor parte de la
progesterona son transformadas en estrgenos por las clulas de
la granulosa ovrica. A su vez, los ovarios maduros segregan al
plasma la 15 parte de la testosterona que envan al plasma los
testculos masculinos.
Al igual que otras hormonas, los estrgenos son transportados
por la sangre, ligados en un 95 % con una globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). La unin entre los
estrgenos y la SHBG es laxa y los estrgenos son liberados en
contacto con los tejidos en un lapso no mayor de 30 minutos.
El hgado conjuga los estrgenos y forma glucurnidos y sulfatos.
La quinta parte de estos conjugados pasa a la bilis. El resto se
elimina con la orina. El hgado, adems, convierte el estradiol y
la estrona en estriol que es el estrgeno ms abundante en la
mujer posmenopusica. Cuando esta transformacin es reducida
por fallas de la funcin heptica, aumenta la actividad de los
estrgenos ms activos y sobreviene hiperestrogenismo.
El principal progestgeno es la progesterona, aunque el ovario
tambin segrega pequeas cantidades de 17-alfa-hidroxiprogesterona. En la mujer adulta normal no embarazada slo se segrega progesterona durante la fase lutenica del ciclo ovrico.
Durante toda la gestacin, la placenta elabora estrgenos y, a
partir del cuarto mes, cantidades crecientes de progesterona.
Esta hormona es degradada por el hgado. El principal producto
final de esa degradacin es el pregnandiol, una sustancia exenta de actividad progestacional que representa el 10 % de la
progesterona producida. Se elimina con la orina.
El sistema hormonal femenino consta de tres niveles. En el
hipotlamo se produce una hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH=gonado-trophinreleasing-hormone). En la adenohipsis, y en respuesta a la anterior, se elaboran dos glucoproteinas
de bajo peso molecular que son la hormona folculo-estimulante
(FSH) y la hormona luteinizante (LH). A nivel ovrico se sintetizan
y segregan estrgenos y progestagenos.
La secrecin de GnRH tiene lugar por pulsos breves que se suceden cada 90 minutos. Las dos hormonas adenohipofisiarias
comienzan a segregarse en forma paulatina a partir de los 9 a 12
aos de edad, dando origen entre los 11 y 15 aos a la iniciacin
de los ciclos sexuales. Este perodo se denomina pubertad y el
primer ciclo menstrual menarquia.
Los estrgenos y, con menor intensidad, la progesterona ejercen
un poderoso efecto inhibidor sobre la secrecin hipofisiaria de
gonadotrofinas. Este fenmeno de retroaccin opera de modo
directo sobre la hipfisis y con menor intensidad sobre el
hipotlamo.
Existe adems una hormona, la inhibina, que procede de las
clulas granulosas que rodean el cuerpo lteo ovrico, que frena
la FSH y, en menor proporcin, tambin la LH. Hoy se considera
que entra en accin al final de cada ciclo menstrual femenino.
Los estrgenos desarrollan un cierto nmero de acciones
fisiolgicas y farmacolgicas.
A nivel ginecolgico:
- Estimulan la proliferacin del endometrio uterino y propician la
ulterior accin de la progesterona, incrementando la densidad de
receptores para esta hormona.
- Aumentan el contenido de agua y protenas del miometrio sensibilizndolo a la accin de la ocitocina.
- A nivel del cuello uterino favorecen la liberacin de prostaglandinas.
- Inducen la secrecin de moco vaginal y regulan su viscosidad
para facilitar el acceso de los espermatozoides.
- Provocan hipertrofia del endo y el miosalpinx y una mayor
actividad ciliar que facilita el transporte tubario del vulo.
- Intervienen en el desarrollo mamario actuando en especial
sobre los canalculos.
- Retroalimentan el hipotlamo y la adenohipfisis regulando la
densidad de los receptores para la GnRH a nivel de sta ltima.
A nivel extraginecolgico:
- Aumentan los niveles plasmticos de prolactina y las globulinas transportadores de otras hormonas.
- Son anablicos proteicos.
- Elevan el HDL-colesterol, disminuyen las LDL-colesterol y la
colesterolemia total.
- Inhiben la actividad de los osteoclastos a travs de una supresin de la secrecin de interleukinas 1 y 6.
- Inducen la sntesis de varios factores de coagulacin, reducen
la concentracin de antitrombina III y, por otro lado, aumentan
la actividad fibrinoltica del plasma elevando la concentracin
plasmtica de plasmingeno.
Estas acciones trficas y proliferativas tienen lugar por unin de
los estrgenos con receptores nucleares especficos llamados
receptores estrognicos. A su nivel, tienen lugar dos tipos de
transcripcin gnica. La primera depende de un grupo de genes
controlados por el ERE (elemento de respuesta a estrgenos) que
interviene en aquellas acciones trfico-proliferativas que se dan
en el aparato genital. La segunda modalidad de transcripcin
gentica, una vez que el receptor se uni al estrgeno, se activa
produciendo, por coactivacin del factor de transcripcin, una
regulacin de la expresin gentica sobre el AP1 mediando las
acciones trficas genitales y extragenitales. El anlisis pormenorizado de los receptores estrognicos ser considerado ms adelante.
Desde el punto de vista farmacolgico, existen estrgenos naturales que se utilizan especialmente para implementar la terapia
hormonal de reemplazo y estrgenos semisintticos, ms potentes,
que se emplean como contraceptivos. Los estrgenos semisintticos poseen un grupo etinilo adosado al carbono 17 y a ello deben
su mayor potencia y mejor biodisponibilidad oral. Ellos son el
etinilestradiol, el mestranol y el quinestrol.
Cabe mencionar todava algunos compuestos no esteroides dotados de actividad agonista parcial estrognica, como el
dietilestilbestrol, que es un estrgeno sinttico actualmente en
deshuso, y tambin varias flavonas de origen vegetal con baja
afinidad por los receptores estrognicos. Los moduladores selectivos del receptor estrognico (SERMs) sern considerados de
modo especial ms adelante.
Receptores estrognicos
Los receptores estrognicos nucleares son protenas especficas
presentes en un nmero limitado de clulas. Su tarea consiste
en regular cascadas de sealizacin intracelular que finalmente
regulan la expresin de genes al activar o suprimir su funcin. Para
llevarla a cabo, los receptores deben unirse con hormonas
especficas. La unin de un receptor y su hormona es una reaccin que exhibe un alto grado de especificidad y afinidad. Esta
ltima se mide en constante de disociacin (Kd) y su valor oscila
para las hormonas esteroides entre 0,01 y 1.
Cuando una hormona se une con su receptor especfico, ste
experimenta un cambio estructural que se denomina modificacin alostrica. Se dice, entonces, que el receptor ha sido activado o ha adoptado una forma activa.
Un receptor activado se une, a su vez, con secuencias predeterminadas de un gen y activa o suprime su funcin (Beato M,
1989). Cuando un gen es activado, la enzima ARN-polimerasa
transcribe la informacin contenida en el gen al cido ribonucleico mensajero (ARN-m) que la transporta desde el ncleo
hacia el citoplasma celular. Una vez all, esa informacin es
decodificada (transduccin) a travs de organelas citoplasmticas llamadas ribosomas, en donde se generan las protenas
codificadas en el gen.
Los receptores esteroides para estrgenos fueron identificados a
comienzos de la dcada de 1960, cuando se dispuso de estradiol radiomarcado con tritio. Se lograron, entonces, imgenes
autorradiogrficas en las que se registr la fijacin y la acumulacin del 17-beta-estradiol sobre receptores especficos presentes en el ncleo de las clulas del oviducto del pollo.
Sin embargo, la localizacin intracelular exacta de esos receptores ha sido objeto de debate desde entonces. Elwood Jensen
fue el primero que propuso una teora, conocida como de los
dos pasos. Segn este autor, los receptores estn primariamente situados en el citoplasma de aquellas clulas no sometidas a estmulo hormonal y cambian a su localizacin nuclear cuando esa clula entra por primera vez en contacto con su hormona
especfica. Los receptores estrognicos son factores de transcripcin gnica porque es en el interior del ncleo donde alcanzan a
regular la accin de los genes (Chin, 1995).
Esta teora, vigente hasta hace muy poco, ha sido recientemente
cuestionada pues diferentes tcnicas de inmunohistoqumica
han mostrado la existencia de receptores libres en el interior del
ncleo celular y de complejos hormona-receptor libres en el citoplasma. De acuerdo con estas ideas, existira un equilibrio entre
receptores libres y otros ocupados por hormonas, tanto en el
ncleo como en el citoplasma celular. Actualmente, se considera que existen efectivamente receptores libres en el ncleo
celular y que la hormona esteroide puede acceder al ncleo y
unirse con ellos.
Un receptor esteroide en general (estrognico, gestgeno o
andrognico) est formado por una cadena de polipptidos y
tiene un peso molecular estimado entre 65.000 y 98.000 Da. Lo
integran seis regiones o dominios (A a F), (Green y col., 1986;
Greene y col., 1986). Dos de ellas guardan una gran similitud
estructural (la C y la E) porque son las destinadas a unir el receptor con el ADN y con la hormona, respectivamente (Jensen,
1991). Por eso, adems, es que estos dominios se encuentran muy
conservados a travs de la evolucin y estn presentes en todos los
individuos de la misma especie y para el mismo receptor en
diferentes especies.
Algunos receptores tienen distintas isoformas o formas moleculares distintas. El receptor estrognico en especial posee dos
subtipos, el alfa y el beta. Esto significa que, a nivel del ARN-m,
puede traducirse a travs de dos posibles caminos alternativos
que ofrecen dos genes distintos con sendos codones de iniciacin diferentes.
Cuando un receptor esteroide se halla libre de unin con la hormona, se dice que est en estado inactivo. En esta situacin se
lo encuentra unido con dos protenas llamadas hsp 90 (heat
shock proteins) y p59.
Cuando el receptor se liga con su hormona especfica, en este
caso el 17-beta-estradiol, se activa, cambia su estructura y se
separa de esas protenas (Mester y Baulieu, 1995).
Gran parte de las investigaciones realizadas en los ltimos aos
se han enfocado en localizar los dos tipos de receptores para
estrgenos en el Sistema Nervioso Central. La expresin de
ambos es bastante extensa en diversas reas del cerebro y de las
astas dorsales. Las mismas neuronas no necesariamente expresan los dos tipos de receptores, por lo que se postula que tienen
acciones diferentes.
Localizacin de los receptores estrognicos en el Sistema
Nervioso Central. Estudios en ratas y otros mamferos, hacen
suponer una localizacin similar en humanos
Receptor alfa
Regin telenceflica
Rafe medio
Hipotlamo
Regin caudal del tallo
Ncleo arcuato
Regiones CA1 CA3 (Hipocampo)
Neuronas GnRH
Astas dorsales
Receptor beta
Ncleos geniculados
Hipfisis anterior
Area preptica
Estra terminal
Amgdala
Hipocampo
Astas dorsales
Estructura
Los receptores estrognicos integran una familia de receptores
esteroides que los incluyen junto a los receptores para
gestgenos y andrgenos (Evans, 1988). Son factores de transcripcin y, cuando se ligan con los estrgenos (Parker y col., 1993),
ponen en marcha una cascada de fenmenos biolgicos que se
inicia modulando secuencias de aminocidos presentes en el
ADN, llamadas ERE o elementos de respuesta a esteroides.
La clonacin del receptor estrognico y el empleo de modernas
tcnicas de gentica molecular han evidenciado que las protenas que lo conforman poseen una estructura modular integrada
por seis dominios o regiones principales (Green y col., 1986;
Greene y col., 1986) (Figura1). Dos de esos dominios, ya
anticipamos, corresponden al sitio de unin con la hormona y al
lugar de fijacin sobre el ADN nuclear, respectivamente (Kumar
y col., 1987).
Hay, adems, otras dos regiones que son absolutamente indispensables para garantizar la actividad transcripcional. Son las
dos regiones sobre las cuales asientan los denominados factores
de activacin de la transcripcin, el AF-1 y AF-2 (Kumar y col.,
1987). Estos factores, integrados por secuencias de aminocidos,
estn presentes en todos los receptores esteroides.
El AF-1 se ubica en la porcin aminoterminal, mientras el AF-2
se localiza sobre el sitio de unin entre el receptor y su ligando.
Ahora bien, mientras el factor A-2 es inducido en el momento de
la activacin, el AF-1 est activo en forma constitutiva.
Ambos actan de modo independiente, pero alcanzan su mxima capacidad transcripcional al actuar sinrgicamente (Danielian
y col., 1992), no slo cuando el receptor experimenta activacin
sino incluso cuando, mediante la manipulacin bioqumica, se
consigue que se expresen en la clula como factores independientes. Sin embargo, su protagonismo vara de acuerdo con el
tipo de clula y el modelo de promotor (Gronemeyer, 1991).
Cuando ste es la hormona natural (17-beta-estradiol) y nos
hallamos en presencia de una clula mamaria, es necesario que
uno de los dos permanezca expuesto. En otro contexto, por ejemplo, frente a una clula endometrial y en presencia de un modulador estrognico selectivo (SERMs), resulta necesario que
ambos factores permanezcan expuestos.
Si se compara los receptores estrognicos con las protenas
transportadoras de esteroide se advierte que:
- No circulan como ellas por la sangre sino que se ubican dentro
del ncleo celular.
- Poseen una baja capacidad de unin que los satura rpidamente.
- Exhiben una elevada afinidad y por eso pueden capturar con
facilidad a las hormonas circulantes a pesar de que estas suelen
circular en muy bajas concentraciones.
- Tienen una alta especificidad ligada al concepto de rgano
blanco. Esa especificidad est sustentada en la presencia de un
elevado nmero de receptores tisulares.
Un nuevo miembro en la familia de los receptores hormonales
nucleares, el receptor estrognico beta, fue clonado recientemente a partir de una biblioteca de ADN procedente de prstata
de rata (Kuiper y col., 1996; Katzenellenbogen y Korach, 1997).
La secuencia codificada exhibe una proteina de 485 aminocidos con un peso molecular de 542 kilodalton. Su comparacin
con el tradicional y conocido receptor alfa demuestra que ste
tiene una afinidad similar para la hormona (Kuiper y col., 1996)
pero no para algunos SERMs, que se fijan ms intensamente
sobre uno u otro (Tremblay y col., 1997). Al respecto, interesa
saber cul es la distribucin porcentual de ambos receptores en

los principales rganos blancos.
La figura 2 las discrimina y muestra que el receptor beta se
destaca principalmente en las clulas de la granulosa, las clulas endoteliales, el tejido prosttico y el parnquima pulmonar,
mientras el receptor alfa predomina netamente en endometrio y
en glndula mamaria.
Esta diferencia en la distribucin condiciona la actividad biolgica
de los ligandos hormonales y explica la diferente actividad
teraputica de los distintos SERMs que se unen de manera
variable con cada uno de los receptores.
Esta variabilidad en la conformacin estructural del receptor
estrognico, sumada a la tambin variable influencia de los mencionados factores de transcripcin, torna aleatoria la influencia
biolgica de los diferentes ligandos y obliga a interpretar y comparar
con precaucin los resultados teraputicos alcanzados con distintos tipos de estrgenos y SERMs administrados por vas diferentes.
Mecanismo de activacin
Como hemos anticipado, los receptores estrognicos son receptores nucleares y pertenecen a la familia de los factores de
transcripcin. Su tarea consiste en lograr que la expresin de
determinados genes celulares sobrevenga de modo sincronizado
con las concentraciones circulantes de estrgenos en el momento y el lugar necesario.
Cuando un receptor estrognico se activa, se une a secuencias
de ADN promotoras que regulan, intensifican o silencian la
expresin de los genes que dependen de ellas.
El aparato molecular que interviene y controla la transcripcin
est integrado por cuatro tipos de componentes que son los factores basales, las molculas reguladoras activadoras, las molculas reguladoras represoras y los coactivadores (Beato y SnchezPacheco, 1996).
Los estrgenos influyen a travs de sus receptores en el
crecimiento, la diferenciacin y el funcionamiento de los llamados tejidos blancos. Ellos son, en ambos sexos, el sistema reproductivo, la glndula mamaria, el tero, la vagina, los testculos,
el epiddimo, la prstata, el hueso, el hgado, el sistema cardiovascular y el Sistema Nervioso Central.
En ausencia de hormona activadora, el receptor se encuentra en
una disposicin tal que su dominio de unin con el ADN aparece
expuesto, aunque no lo est el dominio de dimerizacin, de manera
FIGURA 1
El receptor estrognico consta de seis dominios. Se destaca la porcin aminoterminal de la molcula, a la izquierda, y la carboxiterminal, a la derecha. Se indica la posicin de los factores de activacin
AF-1 y AF-2, as como la que corresponde a las reas de unin al
ADN y de unin de ligandos. El total asciende a 595 aminocidos.
FIGURA 2
FIGURA 3
Expresin comparativa de los receptores estrognicos alfa y beta en distintos tejidos humanos. El receptor beta se destaca particularmente en
las clulas de la granulosa, clulas endoteliales prstata y pulmn. El
receptor alfa se destaca en el endometrio y la glndula mamaria.
Modelo esquemtico de la activacin de la sealizacin en cascada de los

receptores estrognicos ligados a membrana.
Tomada de Kuiper GG, Carlson B, Grandien K y colaboradores. Endocrinology

1997; 138: 863-870.
que el receptor es incapaz de dimerizar y, por lo tanto, slo

puede unirse al ADN mediante un enlace de baja afinidad. A su
vez, el dominio de transactivacin (AF) se encuentra bloqueado
por un represor intramolecular. Cuando sobreviene la llegada de
la hormona y el receptor se activa, expone su dominio de
dimerizacin, aumenta su afinidad por el ADN y elimina el
represor de la superficie del dominio de transactivacin para que
ste interacte con los efectores y active la expresin gnica. Se
denomina antihormonas a aquellas molculas que se unen al
receptor sin liberar el dominio de transactivacin de su represor
intramolecular (Tsai y O`Malley, 1994).
Todo este proceso de activacin reconoce todava la influencia
de una serie de protenas reguladoras
(coactivadores y correpresores) que se unen al receptor y modulan su expresin gnica (Glass y col., 1997; Mclnerey y col.,
1996). El estudio de estos mecanismos de transcripcin fue
realizado en levaduras cuya secuencia genmica resulta conocida.
El nucleosoma es la unidad estructural reiterativa de la cromatina. Est constitudo por ADN acomplejado con un tipo especial
de protenas llamadas histonas. Hoy se sabe que estas histonas
desempean un papel fundamental en la regulacin de la expresin gnica.
Las protenas que integran las histonas (H2A, H2B, H3 y H4)
exhiben en su extremo terminal radicales amnicos susceptibles
de experimentar en presencia de ADP fenmenos de acetilacin,
metilacin, fosforilacin y ribosilacin. El inters por la acetilacin de estas histonas se remonta a 30 aos atrs, cuando se
descubri que exista una estrecha relacin entre sta y la sntesis de ARN (Perlmann y Evans, 1997).
La cromatina de un ncleo celular se puede encontrar en dos formas interconvertibles, denominadas heterocromatina y eucromatina. La primera es la forma ms condensada; en ella casi no
existe sntesis de ARN ya que los genes que contiene no se estn
expresando y las histonas presentes se encuentran pobremente
acetiladas. La eucromatina, en cambio, es la responsable de la
expresin gnica. Sus histonas estn altamente acetiladas y all
es donde se produce el ARN.
La acetilacin de las histonas es llevada a cabo por una enzima
citoplasmtica llamada acetiltransferasa (HAT). La secuenciacin
de esta enzima ha demostrado que es homloga a varias otras
Rasgon, The effects of Estrogen on Brain Function, 2006.
que funcionan como coactivadores en diferentes clulas

eucariotas y levaduras (Perlmann y Evans, 1997). Pero una vez
activados, los receptores estrognicos tienen la tendencia a
reclutar uno o ms coactivadores con actividad histona-acetiltransferasa (Davie, 1998). La presencia de estos coactivadores
resulta de sumo inters pues, mientras el tejido mamario normal
no los posee, son abundantes en los tejidos mamarios carcinomatosos.
Tambin existen correpresores; es decir, molculas que se agregan al fenmeno de transcripcin para inactivarlo o bloquearlo
parcialmente. Son histonas desacetiladas que se acoplan al
receptor cuando este an no ha sido activado, se asientan en su
ncleo y, producida la activacin, impiden la transcripcin del ARN.
En reposo el receptor no est ligado, se encuentra apto para
reclutar histonas desacetiladas (correpresores) y no se une con
las protenas promotoras de los genes que regula (Perlmann y
Evans, 1997; Davie, 1998). Cuando el receptor se activa en
presencia de estrgenos, pierde afinidad por los correpresores y
recluta coactivadores. Estos exhiben su actividad histona-acetiltransferasa, aparece la afinidad por el ADN y sobreviene la activacin gnica del rea comprometida (Perlmann y Evans, 1997).
Receptores estrognicos ligados a la membrana
Su presencia ha sido descripta en algunas neuronas del
hipocampo (Kuroki y col., 2000; Razandi y col., 1999; Watson,
Campbell y Gametchu, 2002). Aunque su estructura no es an
bien conocida, sabemos que se hallan ligados con la fosfatidil-inositol-3- kinasa (PI3K) (Simoncini y col., 2000) y que la
activan cuando toman contacto con su agonista natural, el 17beta-estradiol. Esta unin desencadena una cascada de fenmenos que implican la activacin sucesiva de una isoforma Ca2+
independiente PKC (Wymann y Pirola, 1998) que promueve el
ingreso de calcio a la neurona y la activacin ulterior de una PKC
Ca2++ dependiente que fosforilasa kinasas y activa las neurotrofinas MEK/ERK (Nethrapalli y col., 2001).
El proceso culmina con la translocacin del ERK hacia el ncleo
y la fosforilacin del CREB que, a su vez, induce la transcripcin
de genes ligados con la protena reguladora Bcl-2 (Simoncini y
col., 2000).
Esta protena regula el proceso de neuroplasticidad mediante un
efecto anti-apopttico que facilita el ingreso de calcio en las
mitocondrias y, de ese modo, las protege frente a una gran variedad
de agresiones.
En fecha reciente se demostr que la proteina Bcl-2 posee, adems,
una funcin neurotrfica y promueve el crecimiento dendrtico-axonal.
Moduladores selectivos del receptor estrognico (SERMs)
Los moduladores selectivos del receptor estrognico constituyen
un nuevo grupo farmacolgico. Lo integran estructuras qumicas
heterogneas que exhiben una caracterstica comn; todos ellos se
unen selectivamente como ligandos con los dos subtipos de
receptores estrognicos descriptos hasta la fecha (alfa y beta).
De esa unin surgen una serie de efectos biolgicos que en el
tejido seo, el sistema cardiovascular, el hgado y el Sistema
Nervioso deben considerarse estrgeno-mimticos, y en el
endometrio y la mama, estrgeno-antagonistas. Recordemos que la
hormona natural, el 17-beta-estradiol, tiene un claro efecto
antagonista frente a todos ellos.
De acuerdo con sus caractersticas qumicas y su perfil farmacolgico se pueden distinguir cuatro variedades de SERMs, que son:
A) Los derivados estructurales del trifeniletileno, cuyos exponentes principales son el clomifeno y el tamoxifeno. Se los considera una primera generacin. Fueron sintetizados hace ms de
20 aos, fueron empleados extensamente en clnica y han dado
lugar a una larga serie de derivados, entre los cuales puede
sealarse el cloro-tamoxifeno (NG. Toremifeno), el 4-yodo-pirrolidino-tamoxifeno (NG. Idoxifeno) y el 3-hidroxi-tamoxifeno (NG.
Droloxifeno).
B) Los derivados del benzotiofeno, cuyo principal representante
es el raloxifeno y sus derivados.
C) Los tetrahidronaftilenos, como el CP-336156 y el levormeloxifeno.
D) Los antiestrgenos puros, como el ICI 164384, el ICI182780 y el EM-800, derivados del 17-beta-estradiol, que
actan destruyendo el receptor estrognico, por lo que no
deberan considerarse estrictamente como SERMs.
De extrema complejidad son los mecanismos moleculares que
explican la actividad moduladora selectiva de cada uno de estos
compuestos. En estos mecanismos intervienen todos los pasos
que integran la cascada fisiolgica de transcripcin de los genes
inducidos por la unin de la hormona natural con su receptor.
Entre las variables para considerar se mencionarn los diferentes
subtipos de receptor estrognico involucrados, las alteraciones
conformacionales del complejo ligando-receptor, la activacin de
secuencias promotoras de genes y la distribucin de ciertas protenas adaptadoras que actan como correpresores o coactivadores
del complejo ligando-receptor.
Farmacologa de los SERMs
La investigacin de estos compuestos aspira a identificar un
estrgeno ideal con efecto agonista sobre los huesos, el aparato cardiovascular y el Sistema Nervioso y desprovisto de actividad estimulatoria sobre el aparato reproductor y las mamas. Una
molcula que pueda ser suministrada de modo prolongado como
terapia sustitutiva luego del climaterio, con buena tolerabilidad
y sin riesgo de inducir proliferacin endometrial ni mamaria. Los
SERMs tienen, al respecto, la ventaja de que sus acciones estn
mediadas por una unin exclusiva y de alta afinidad con los
receptores. Adems, carecen de unin con otros receptores de
hormonas esteroides, a diferencia de lo observado con los
denominados frmacos gonadomimticos, como la tibolona.
El primer grupo de derivados del trifeniletileno es bien conocido
por los gineclogos porque se viene prescribiendo desde hace
aos para inducir la ovulacin por sus efectos antiestrognicos

hipotalmo-hipofisarios, que incrementan la liberacin de
gonadotrofinas en la fase folicular del ciclo. El tamoxifeno fue
introducido en clnica en 1969 para controlar el cncer mamario
con receptores estrognicos positivos en mujeres posmenopusicas. En fecha reciente se lo ha comenzado a utilizar para la prevencin primaria del cncer de mama en mujeres de alto riesgo.
El tamoxifeno tiene, adems, efectos agonistas sobre el esqueleto, incrementan el hueso trabecular, mejora el perfil lipdico y se
observ que puede reducir la mortalidad debida a cardiopata
isqumica. Lamentablemente, su uso a largo plazo fue asociado
con un incremento de lesiones premalignas y malignas del
endometrio, tejido frente al cual se comporta como agonista.
Aunque los derivados del tamoxifeno, en especial el droloxifeno,
poseen menos agonismo endometrial, su empleo a largo plazo
tambin estimula el endometrio y resulta potencialmente peligroso.
El raloxifeno es el ms conocido de los derivados del benzotiofeno y el nico aprobado hasta ahora para su empleo teraputico
por la FDA. Hoy se utiliza para la prevencin primaria y secundaria de la cardiopata isqumica, para prevenir y revertir la
osteoporosis posmenopusica y para controlar el cncer de
mama en mujeres de alto riesgo. El empleo de raloxifeno disminuye significativamente los marcadores de remodelado seo e
incrementa la densidad mineral sea en mujeres posmenopusicas sanas luego de dos a tres aos de tratamiento. El raloxifeno
es un antagonista mamario y endometrial y por eso su utilizacin
en el largo plazo no entraa riesgos. Se investiga su agonismo
sobre Sistema Nervioso Central, es dosis-dependiente y slo se
percibe claramente con 120 mg/diarios por va oral. Adems,
depende de la configuracin genmica del receptor estrognico
con el que se liga, como se mencionar ms adelante.
Entre las nuevas molculas con perfil farmacolgico SERMs hay algunos
benzopiranos (ormeloxifeno) y su enantimero, el levomelorxifeno, algunos dihidronaftalenos (NG.Trioxifeno) y algunos
tetrahidronaftilenos (CP-336.156). Tambin se encuentran en
estudio algunos fitoestrgenos, como el cournesterol, que aparece
como excelente antirresortivo seo, evita la hipercolesterolemia
inducida por la ovariectoma y carece de agonismo endometrial y
mamario.
Para concluir con esta referencia a los SERMs, resulta importante sealar algunos aspectos vinculados con su tolerabilidad
en el largo plazo. El tamoxifeno y el raloxifeno son agonistas vasculares y ambos exhiben en el largo plazo el riesgo relativo de
tromboembolismo venoso. Esta eventualidad se considera dos a
cuatro veces superior al placebo. Con el resto de los SERMs, an
en estudio, las evaluaciones no tienen todava ms de un ao de
duracin y ese es precisamente el lapso crtico en el que la estadstica seala para los frmacos conocidos un aumento de la tendencia.
Otra limitacin de los SERMs son los sofocos y tuforadas de calor
que sobrevienen en el 10 al 20 % de todas las mujeres posmenopusicas medicadas y en el 65 % de las premenopusicas.
Ninguno de los frmacos conocidos alivia los sntomas vasomotores asociados a la deprivacin
estrognica consecutiva al climaterio. La sequedad vaginal y los
sntomas urinarios no son en general afectados y en algunos casos
se han observado efectos agonistas estrognicos.
Estrgenos y neurotransmisin
Estrgenos y acetilcolina
La acetilcolina, llamada la sustancia del vago de Loewi, es un
neurotransmisor ubicuo presente en los ganglios simpticos y

parasimpticos del Sistema Nervioso Autnomo y en el Sistema
Nervioso Central, donde integra el complejo nuclear de la base
del encfalo anterior y los ncleos colinrgicos del tegmento del
tronco enceflico. Adems, se encuentra en algunas vas del
dolor y quimiosensitivas.
Es sintetizada en las terminaciones nerviosas a partir de la
acetil-coenzima A (acetil-CoA) y la colina, en una reaccin
catalizada por la enzima colina-acetiltransferasa (CAT).
A diferencia de los restantes neurotransmisores de estructura
molecular pequea, las acciones post-sinpticas de la acetilcolina no concluyen por recaptacin sino por hidrlisis a cargo
de la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima concentrada en la
hendidura sinptica.
La AChE, posee una actividad cataltica muy alta (5.000
molculas de acetilcolina por molcula de AChE por segundo) e
hidroliza la acetilcolina en acetato y colina. Las terminaciones
nerviosas colinrgicas poseen un transportador sodio-dependiente de alta afinidad que captura la colina procedente de la
hidrlisis de la acetilcolina.
En el Sistema Nervioso Central, las neuronas colinrgicas del
septum medial y de los ncleos basales magnocelulares son una
fuente importante de inervacin colinrgica hacia el hipocampo
y la corteza cerebral (Mesulam, 1996). Estas neuronas desempean un papel preponderante en el desarrollo y la implementacin de ciertas habilidades cognitivas, en especial vinculadas con el aprendizaje, la atencin y ciertas formas de memoria (Baxter y Chiba, 1999; Everitt y Robbins, 1997). Cuando se
lesionan parcialmente estas vas, se registran con carcter
experimental alteraciones de la memoria espacial y trastornos de
la memoria social (Berger-Sweeney y col., 2000; Vale-Martnez y
col., 2002). Los animales dejan de exhibir preferencia por determinados alimentos y no reconocen por el olfato a su descendencia (Ferreira y col., 2001).
Estudios realizados por Marriot y Korol (2003) permitieron
demostrar que el estradiol incrementa la sntesis y la liberacin de
acetilcolina en las terminaciones colinrgicas del hipocampo y
que este fenmeno transcurre cuando los animales son sometidos a tareas de aprendizaje sin que sobrevenga un cambio del
tono colinrgico basal.
Por otro lado, se sabe que el estradiol activa las sinapsis dendrticas en la capa CA1 del hipocampo, tnica que tradicionalmente disminuye su tamao y actividad en los animales seniles.
Las clulas CA1 reciben fibras glutamatrtgicas excitatorias
aferentes provenientes de las neuronas piramidales de la capa
CA3 en el mismo hipocampo, estableciendo contactos sinpticos
con espinas dendrticas en la parte apical, llamada colateral de
Shaffer. Esta red desempea un importante papel en la plasticidad sinptica y resulta fundamental para la consolidacin de la
memoria (Lynch, 2004).
Los estrgenos aumentan la excitabilidad de las neuronas de la
capa CA1 (Rudick y Woolley, 2001; Wong y Moss, 1992). Por
ese mecanismo incrementan el fenmeno de potenciacin de
largo plazo (LTP) y disminuyen la depresin de largo plazo (LTD)
en la colateral de Shaffer y de su sinapsis con las clulas CA1
(Good Day y Muir, 1999).
Woolley (2000) evidenci que la administracin durante dos das
sucesivos de estrgenos a ratas jvenes incrementa el nmero de
espinas dendrticas en la regin apical de las neuronas piramidales. Este fenmeno aumenta los contactos sinpticos y el nivel
de comunicacin entre la tnica CA1 y otros aferentes excitatorios (Woolley, 2000).

Tambin se ha demostrado que los estrgenos elevan la expresin de receptores glutamatrgicos NMDA en las neuronas
piramidales del hipocampo Ambos tipos de receptores estrognicos (alfa y beta) aparecen expresados en neuronas hipocampales
(McEwen, 2002).
Los receptores estrognicos tipo alfa han sido descriptos en
interneuronas que exhiben receptores GABA en el hipocampo
ventral (Hart y col., 2001). Los receptores estrognicos tipo beta
ligados a ARNm se han detectado en neuronas piramidales del
asta de Ammon (Shughrue y col., 1997). Tambin se ha podido
registrar que los estrgenos estimulan la fosforilacin del CREB,
efecto dependiente de la va de activacin de la MAPK y las
CaMK (Carlson y col., 2002).
Estos hallazgos, que vinculan claramente las hormonas sexuales
femeninas con la actividad colinrgica en el hipocampo, constituyen
el sustrato experimental que, como veremos ms adelante, explica y justifica la terapia hormonal de reemplazo como tratamiento coadyuvante del dficit cognitivo en la mujer posmenopusica.
Estrgenos y noradrenalina
Todas las catecolaminas derivan de un precursor comn que es
el aminocido tirosina.
La sntesis de la noradrenalina requiere dopamina-beta-hidroxilasa, una enzima que cataliza su formacin a partir de la
dopamina. Las neuronas que sintetizan y segregan noradrenalina
estn restringidas en gran medida al locus coeruleus, un ncleo
del tronco enceflico que se proyecta difusamente en el mesencfalo y el telencfalo. Interviene en la regulacin del sueo, la vigilia
y el apetito. Por sus conexiones e influencias sobre ciertas vas
serotonrgicas, la noradrenalina tambin controla el estado de nimo.
Los estrgenos influyen sobre el sistema noradrenrgico tanto en
los animales como en el hombre.
La ovariectoma induce en las ratas un estado de down regulation de los receptores noradrenrgicos presentes en el hipotlamo,
el cuerpo calloso y la pituitaria anterior. La exposicin prolongada
al tratamiento estrognico es acompaada de una down regulacin noradrenrgica (Petrovic y col., 1983), similar a la inducida por el empleo prolongado de frmacos antidepresivos del
grupo tricclico.
Se ha visto, adems, que el uso prolongado de estrgenos induce
una reduccin de la inhibicin presinptica de los autorreceptores alfa-2 adrenrgicos con aumento de liberacin postsinptica
de noradrenalina (Etgen y Karkanias, 1994).
Existe un trastorno psiquitrico que liga claramente la cada de
los niveles estrognicos con un estado de up regulation en la va
noradrenrgica y es la depresin posparto. Este cuadro se registra aproximadamente en el 10 % de las mujeres que llevan a trmino su embarazo. Sobreviene como consecuencia de una cada
muy significativa y simultnea de los niveles sanguneos de
estrgenos y progesterona. En apariencia no es la intensidad de
la cada sino su velocidad la que condiciona la rpida aparicin
de un sndrome depresivo grave, que requiere una vulnerabilidad
previa y suele acompaarse a menudo de ideacin suicida.
Cuando se restauran los niveles hormonales, en especial la tasa
de estradiol plasmtico, el cuadro depresivo empieza a retroceder desde el comienzo de la primera semana y revierte totalmente antes de la octava semana.
Estrgenos y serotonina
La primera evidencia que relacion estrgenos y receptores
estrognicos con el sistema serotoninrgico surgi de experiencias realizadas en primates en los que fue posible demostrar que el
17-beta-estradiol regula la actividad enzimtica de la triptofanohidroxilasa (TPH). Esta enzima cataliza la conversin del
aminocido triptofano en 5-hidroxitriptamina (serotonina). En los
primates ovariectomizados, a los que se suministr estrgenos,
se registr un incremento de hasta nueve veces en la concentracin de TPH-mRNA con relacin a los animales testigo no
tratados. Es notable que, cuando a esos animales se les agreg
progesterona, el incremento enzimtico se acentu cinco veces
ms respecto del grupo control (Bethea y col., 2000). Desde
entonces, numerosas experiencias ratificaron que los estrgenos
constituyen un considerable estmulo para la sntesis de serotonina.
Como es sabido, la recaptura presinptica de serotonina se facilita cuando el neurotransmisor se liga con su protena transportadora (SERT). La tomografa por emisin de positrones (PET) y la
tomografa computada por emisin de fotones nicos (SPECT)
evidenciaron que, en los animales
ovariectomizados tratados con 17-beta-estradiol, se incrementa
la recaptura de serotonina en la corteza frontal y el hipotlamo,
que son precisamente dos reas del Sistema Nervioso Central
particularmente ricas en receptores estrognicos (Staley y col.,
1998).
Estudios realizados con paroxetina (un inhibidor selectivo de
recaptura de serotonina) documentaron que la adicin de
estrgenos multiplica los sitios de unin del SERT con el neurotransmisor. Este comportamiento result estadsticamente significativo en el septum lateral, la amgdala basolateral, el ncleo
ventromedial y el ncleo ventral del hipotlamo. En la sustancia
gris periacueductal, en cambio, la densidad disminuy. Estos
hallazgos sugieren que la estrogenoterapia no slo aumenta el
transporte de serotonina sino que, adems, lo reorienta y propicia su canalizacin hacia determinadas vas asociadas con la
fisiopatologa de la depresin (Mc Queen, Wilson, y Fink, 1997).
Cuando estas comprobaciones fueron vinculadas con estudios
clnicos en los que se suministr estrgenos (terapia hormonal de
reemplazo) a mujeres afectadas por menopausia posquirrgica,
se advirti que el aumento de los sitios de ligazn del SERT se
correlaciona con una mejora en el score registrado en el status
depresivo de las pacientes.
El 17-beta-estradiol modifica la densidad del receptor para la
serotonina, el que a su vez tambin se altera en presencia o
ausencia de progesterona. Se ha visto en ratas que naturalmente
el autorreceptor 5HT1A disminuye su densidad durante el estro
y el proestro con niveles sanguneos elevados de estrgenos, y
aumenta su densidad durante la fase de diestro cuando las tasas
de estrgeno descienden (Biegnon y col., 1990). La administracin aguda de estradiol a ratas ovariectomizadas conduce a la
desregulacin de los receptores 5HT1A. En diversos primates los
tratamientos con estrgeno y estrgeno + progesterona reducen
la concentracin de sitios de ligazn asociados al receptor
5HT1A presentes en el rafe dorsal, respecto de los animales testigo (Osterlund y Hurd, 2001).
Dos estudios recientes realizados en humanos demostraron que
el estradiol eleva las tasas de receptor 5HT2A en mujeres posmenopusicas. Cinco mujeres posmenopusicas sanas suspendieron su terapia hormonal de reemplazo durante por lo
menos un trimestre para registrar un PET basal y luego recibieron estradiol transdrmico (1 mg/da) durante 8 a 14 semanas
y a continuacin ese estradiol + progesterona micronizada (100
mg/dos veces por da) por 2 a 6 semanas adicionales. El
tratamiento inicial con estradiol elev significativamente la
ligazn al receptor a nivel del girus frontal, la corteza prefrontal,
el lbulo parietal inferior y la corteza temporopolar. El tratamiento ulterior con progesterona asociada lo elev an ms en ciertas
zonas, como la corteza rbitofrontal, el giro frontal superior, el
giro parahipocmpico y el lbulo parietal superior (Moses-Kolko
y col., 2003).
En otro estudio, la actividad del estrgeno sobre el receptor
5HT2A fue correlacionada con el estado de nimo en mujeres
posmenopusicas. Un total de 10 mujeres posmenopusicas sin
historia de trastornos psiquitricos y libres de terapia hormonal
de reemplazo, por lo menos durante los dos meses previos, recibieron 17-beta-estradiol transdrmico (0,075-0,15 mg/da)
durante un mnimo de 10 semanas. Todas realizaron PET antes
y despus del tratamiento y todas las imgenes exhibieron una
correlacin con mejoras de la memoria verbal, la fluencia verbal
y los ndices de las escalas Beck y POMS para depresin (Kuyaga
y col., 2003).
Los datos expuestos justifican la investigacin de la actividad
teraputica de los estrgenos en un grupo mucho ms amplio de
pacientes deprimidas.
Estrgenos y sistema glutamatrgico
Los aminocidos fueron clasificados en excitatorios e inhibitorios. Son excitatorios el cido homocisteico, el cido asprtico y
el cido glutmico. Actan como inhibitorios el cido gammaamino-butrico (GABA), la taurina, la glicina y la alanina. Los
primeros actan sobre receptores llamados glutamatrgicos asociados con canales inicos, abren canales de membrana regulados por
el catin sodio, inducen despolarizacin possinptica y aumentan
la actividad neuronal.
Todas las regiones de la neocortesa se proyectan sobre diferentes
sectores del estriado mediante vas glutamatrgicas.
Al hipocampo llegan vas glutamatrgicas, como la va perforante. En el cerebelo, las aferencias excitatorias que llegan por
las fibras musgosas y las fibras trepadoras estn mediadas por glutamato. La transmisin en las vas auditivas, gustativas, olfatorias y somatoestsicas depende de receptores glutamatrgicos.
Cabe aceptar, pues, que el sistema glutamatrgico sea sin duda
uno de los ms extendidos y ubicuos.
Las fuentes principales de glutamato y aspartato son el ciclo de
Krebs y sus intermediarios alfa-oxoglutarato y oxalacetato. A
travs de las transaminasas, el alfa-oxoglutarato se convierte en
glutamato y el oxalacetato en aspartato.
Tanto el cido asprtico como el glutmico son aminocidos no
esenciales que no atraviesan la barrera hmato-enceflica y son
sintetizados en el Sistema Nervioso Central a partir de la glucosa
y precursores como la glutamina.
En reposo, la concentracin de glutamato en el espacio
extracelular es de un micromol; en el citoplasma presinptico es
de diez micromoles y en las vesculas sinpticas de cien micromoles. El gradiente entre el compartimiento extracelular y el citoplasma presinptico est sostenido por una bomba sodio-dependiente. A su vez, el gradiente entre las vesculas sinpticas y el
citoplasma neuronal depende de una bomba ATPasa.
La glutamina se transforma en glutamato por accin de la gluta-
mina-sintetasa. Esta transformacin tiene lugar en las vesculas

de las neuronas presinpticas que migran hacia la membrana
celular y, por exocitosis, vierten el glutamato en la hendidura
sinptica. Desde all, el glutamato sigue los siguientes caminos alternativos:
- Recaptacin glial. Se integra a la gla y por accin de la glutamina-transferasa vuelve a formar glutamina y se almacena en las
mitocondrias de la primera neurona.
- Recaptacin presinptica. Ingresa mediante la accin de una
bomba Na+/K+ a la clula; luego, parte de lo que reingresa
vuelve a salir a la hendidura por accin de una bomba reversa
K+/Na+ que libera gran cantidad de radicales libres.
- Agonismo AMPA. Se ubica en el sitio del agonista glutamato
del receptor cido propinico alfa-amino-3 hidroxi- 5-metil-4isoxazol, abriendo el canal del sodio.
- Agonismo NMDA. Se ubica en el sitio del agonista glutamato
del receptor n-metil-d-aspartato estimulando canal inico que
regula la entrada del calcio.
- Agonismo de los receptores kainato y AMPA.
- Agonismo metabotrpico. Se une al receptor proteico en el
glicoclix de la neuroteca y se combina con la adenil-ciclasa
para activar el segundo mensajero cAMP.
El sistema glutamatrgico est involucrado en los procesos que
se describen a continuacin.
A) Cambios en la plasticidad neuronal
La potenciacin a largo plazo es un proceso destinado a consolidar la memoria y se lleva a cabo en el hipocampo. Implica la
activacin de los receptores NMDA y AMPA con el consiguiente
ingreso de calcio a las neuronas. Los antagonistas NMDA y el
EDTA (quelante del calcio) evitan la potenciacin de largo plazo.
La cicloserina, un agonista de la glicina, facilita la consolidacin
de la memoria.
B) Dao neuronal por isquemia
El dbito de oxgeno cerebral puede darse por hipoxia isqumica
(alteraciones del flujo cerebral), por hipoxia hipxica (alteraciones
de la presin parcial de oxgeno arterial) y/o por hipoxia anmica
(alteraciones de la capacidad de transporte de oxgeno en la sangre). Los antagonistas NMDA bloquean el dao postisqumico.
C) Convulsiones epilpticas
Los antagonistas NMDA como el MK-801 y el AP5 previenen las
crisis epilpticas.
Los antagonistas de la glicina y el felbamato, que son anticonvulsivantes, disminuyen la actividad del receptor NMDA.
D) Enfermedades neurodegenerativas
Hay dos procesos producto del efecto txico de los aminocidos
excitatorios liberados por consumo de agonistas naturales, el
neurolatirismo y la enfermedad de Guam. El primero es una
parapleja espstica de comienzo agudo y evolucin crnica
debida al consumo de un garbanzo rico en beta-N-oxalamino-Lalanina un agonista selectivo del receptor AMPA. La enfermedad
de la isla de Guam, en el archipielago de las islas Marianas del
Norte en el Pacfico, es un cuadro txico caracterizado por esclerosis lateral amiotrfica, parkinsonismo y demencia consecutivo
al consumo diettico de beta-N-metil-amino-alanina un agonista
mixto de los receptores NMDA y AMPA.
E) Esquizofrenia
Las reas cerebrales involucradas en la esquizofrenia; es decir la
corteza, el hipocampo y el giro
hipocampal, exhiben alto tenor de aminocidos excitatorios. La
fenciclidina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA
suele inducir un cuadro similar a la esquizofrenia con sntomas

positivos y negativos. El HA966, un antagonista del receptor
NMDA, inhibe la accin de la fenciclidina sobre las vas mesolmbicas dopaminrgicas.
Hay una clara interrelacin a nivel del Sistema Nervioso Central
entre los sistemas glutamatrgico y dopaminrgico.
El glutamato estimula la liberacin de dopamina en el cuerpo
estriado y la dopamina inhibe la liberacin de glutamato en el
terminal estriatal. La glicina, por su parte, modera los sntomas
y posibilita el uso de una menor dosis de neurolpticos para controlar los cuadros clnicos de psicosis.
F) Muerte celular por estrs
Se produce por exceso de calcio intracelular. Existen mecanismos
fisiolgicos que previenen este exceso: como su absorcin por
parte del retculo endoplsmico y su expulsin a travs de un
canal de membrana ATP-dependiente.
Ahora bien, el calcio en presencia de proteinquinasa C y de fosfolipasa A2 forma cido araquidnico y un exceso de radicales
libres. Las prostaglandinas derivadas de la cascada del
araquidnico y los radicales libres originan destruccin celular.
Este es el mecanismo por el cual el estrs y el exceso de calcio
inducen la muerte neuronal en las demencias y otras enfermedades neurodegenerativas.
La potencial actividad antioxidante del 17-beta-estradiol y de
otras hormonas esteroideas en las neuronas, fue investigada por
estudios de muerte celular oxidativa ocasionada por estrs y causada por la neurotoxicidad de la protena beta-amiloide, del
perxido de hidrgeno y del glutamato en las clulas HT22 del
hipocampo de ratones.
La preincubacin de estas clulas con adiccin previa de 17beta-estradiol previene y evita el dao provocado por el estrs y
la muerte celular. A nivel del ncleo neuronal, el estradiol bloquea la degradacin del ADN consecutiva al contacto con el glutamato. Esta capacidad no la exhiben la aldosterona, el cortisol
ni los esteroides precursores de colesterol. La proteccin del
estradiol es independiente de la presencia y la actividad del
receptor estrognico. Los estrgenos, al interactuar con receptores de membrana que se hallan en el hipocampo y que no
tienen una accin directa sobre los genes, se encuentran involucrados en la regulacin del calcio citoplasmtico, adems de
aumentar indirectamente el BDNF por las clulas de la granulosa,
por accin indirecta de la inhibicin de las interneuronas gabargicas (Levin, 2002).
Estrgenos y sistema gabargico
Los aminocidos inhibitorios son el GABA (cido gamma-aminobutrico), la taurina, la glicina y la alanina. Actan asociados con
canales inicos dependientes de cloro, inducen hiperpolarizacin
de la membrana post-sinptica y disminuyen la actividad neuronal.
Entre los aminocidos inhibitorios, el GABA es el ms abundante. Los circuitos gabargicos proceden de la neocorteza
inhibidora 4S-8S y del sistema estro-palidal. Desde all se
proyectan sobre el locus nger y el ncleo interpeduncular. A su
vez, desde el ncleo arcuato hipotalmico, el haz tberoinfundibular gabargico se integra a travs del frnix con el circuito mnsico. En el tlamo ptico existen dos ncleos gabargicos que son el neorreticular central y el geniculado lateral. Aun
ms, del ncleo del rafe dorsal parten fibras gabargicas que
ascienden por el haz procenceflico dorsomedial.
En el cerebelo, las neuronas de Purkinje son gabargicas, mientras las del cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en
glutmico-amino-descarboxilasa.
En la gla, la glucosa procedente de las mitocondrias se integra
al ciclo de Krebs dando origen al circuito de derivacin gabargico: glutamn-glutamato-GABA.
El GABA acta sobre los receptores post-sinpticos de alta
afinidad para el sodio y sobre los receptores de baja afinidad
dependientes de cloro. La apertura de los canales del cloro
hiperpolariza la membrana y logra inhibir la estimulacin
postsinptica.
Hasta la fecha, se han identificado con certeza tres tipos de
receptores al GABA llamados GABA a, GABA b y GABA c. El
primero de ellos est situado en la membrana plasmtica del terminal postsinptico; se denomina tambin receptor Omega.
Sobre este receptor se fijan selectivamente las benzodiazepinas.
Los receptores GABA b y GABA c estn ubicados en la membrana plasmtica de los terminales pre y postsinpticos y no
tienen relacin con las benzodiazepinas.
Cuando se analiza la estructura del receptor Omega a se advierte
que es un complejo oligomrico conformado por numerosos
sitios asignados a funciones diferentes. As, es posible discernir
en l un canal inico custodiado por el anin cloro, sitios
alostricos adicionales para el enlace con diversos frmacos
entre los cuales merecen citarse las benzodiazepinas, los barbitricos, algunos esteroides, el zinc y el etanol; un sitio para el
agonista endgeno GABA, cuya unin est modulada por los frmacos que se unen a los sitios alostricos accesorios; un sitio
para agonistas inversos que son las beta carbolinas; un sitio para
antagonistas no selectivos; un sitio para un coagonista inhibitorio que es la glicina; y un sitio para agonistas parciales que son las
ciclopirrolonas y las imidazopiridinas.
El receptor GABA a tiene ocho subunidades diferentes: alfa,
beta, gamma, delta, epsilon, theta, pi, y rho (Zieher, 2003).
A su vez, cada subunidad est conformada por un nmero
variable de isoformas. Se necesitan combinaciones de cinco
subunidades para formar canales de cloro (Zieher, 2003).
La composicin de cada subunidad cambia la afinidad de los
sitios alostricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista
GABA.
Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana M1,
M2, M3 y M4 dotados de propiedades hidrofbicas que permiten
su inclusin en la bicapa lipdica.
El receptor GABA b se encuentra en ambos terminales. Modula
canales de calcio y de potasio a travs de su interaccin con la
proteina G y la adenilciclasa. La unin de un agonista con el
receptor GABA b presinptico disminuye la entrada de calcio y
desencadena una menor liberacin de glutamato y de monoaminas (Zieher, 2003).
La unin de un agonista con el receptor GABA b postsinptico
aumenta la salida del potasio intracelular provocando un potencial inhibitorio lento. En el receptor GABA b, cabe reconocer el
canal inico para el calcio, un sitio para el agonista selectivo 3
APPA, un sitio para el antagonista no selectivo baclofen y un
sitio para el antagonista selectivo CGP 35384. La complejidad de
este receptor est ligada a la variedad de canales de calcio que
exhibe. En efecto, hay canales de tipo P, canales de tipo L y
canales de tipo N.
Los de tipo P estn involucrados en los procesos de excitacin y
secrecin de acetilcolina, son de inacticavin lenta y su agonis32 // EDITORIAL SCIENS
mo induce temblor.
Los canales de tipo L son de bajo voltaje, estn involucrados en
los procesos de excitacin y secrecin de catecolaminas, son de
inactivacin lenta y su agonismo provoca ataxia y disminucin de
la actividad motora. Finalmente los canales de tipo N son de alto
voltaje, se asocian con procesos de excitacin y secrecin de
noradrenalina, dopamina, ocitocina y vasopresina. Son de inactivacin intermedia y su agonismo induce taquicardia y cada de
la presin arterial sistmica.
Una patologa psiquitrica estrechamente vinculada con el
receptor gabargico omega son los denominados trastornos primarios de ansiedad. Bajo esa denominacin se agrupan los
siguientes sndromes: el trastorno de pnico, el sndrome de
ansiedad generalizada, el sndrome de estrs postraumtico, las
fobias y el trastorno obsesivo-compulsivo.
Mientras los dos primeros afectan de preferencia a la mujer en
la edad media de la vida (hasta 4 a 1), los restantes se registran
de modo proporcional en ambos sexos. En el trastorno de pnico
y en el sndrome de ansiedad generalizada coexisten habitualmente dos anomalas receptoriales que son el estado de down
regulation para el receptor gabargico omega y el aumento de la
recaptacin de noradrenalina en los receptores noradrenrgicos.
Es probable que estas alteraciones sean consecuencia de
mecanismos etiolgicos an no bien conocidos. De todos modos,
parece evidente que condicionan buena parte de la sintomatologa de estos trastornos y que, de hecho, orientan respecto de
su tratamiento farmacolgico.
El otro cuadro clnico relacionado con perturbaciones habituales
del receptor gabargico omega es el sndrome de disforia premenstrual que afecta entre el 3 y el 8 % de las mujeres durante
la edad frtil. En este sndrome, al estado de down regulation del
receptor omega se aade una prdida del tono serotoninrgico
con down regulation de los receptores 5HT1A.
En la patogenia de este trastorno desempean un papel los
estrgenos y la progesterona, cuyo necesario balance aparece
siempre comprometido. De hecho, cualquier tratamiento que
interrumpa la menstruacin suspende siempre la sintomatologa,
evidenciando en qu medida el sndrome es dependiente de hormonas.
Estrgenos y prolactina
La prolactina hipofisiaria es regulada en forma positiva por la
TRH y por la serotonina, y en forma negativa por la dopamina. El
alto tenor estrognico, la succin del pezn y algunos psicofrmacos con efectos sobre la dopamina y/o la serotonina pueden
ocasionar hiperprolactinemia. Lo propio acontece con medicamentos como la ranitidina, la alfa-metildopa y la mayora de los
contraceptivos orales. Otras causas de hiperprolactinemia son
las intoxicaciones, el hipotiroidismo, la epilepsia lmbica y el
estrs crnico.
La epidemiologa indica que las pacientes endocrinolgicas con
altos niveles de prolactina padecen mayor incidencia de situaciones traumticas tempranas comparadas con pacientes afectados por otros tumores hipofisiarios.
La prolactina es una de las hormonas mejor estudiadas, pero al
ser lbil al estrs no tiene por s sola valor diagnstico de endogenicidad en sndromes depresivos.
La prolactina suele estar elevada en las depresiones endorreactivas del adulto. Valores por encima de 10 microgramos % orientan teraputicamente hacia el empleo de antidepresivos
inhibidores de la recaptura de dopamina. El uso de estos frmacos debe, empero, efectuarse con precaucin debido al riesgo de
activar con ellos una productividad delirante larvada asociada
con el agonismo dopaminrgico.
El ritmo diario de secrecin de prolactina es cclico, con un pico
que se registra 60 minutos despus del comienzo del sueo,
pero nunca asociado al sueo lento. Su concentracin cae al
despertar con mnima expresin a media maana.
Las siestas realizadas durante las horas de vigilia se acompaan
de aumento de prolactina. Tambin hay cambios en la prolactinemia a partir de la menarca, durante el embarazo y en la
menopausia.
La depresin mayor modifica el ritmo de secrecin circadiano y
en general origina elevaciones diurnas de la prolactinemia que se
ha intentado correlacionar con modificaciones de los niveles sanguneos de 17-beta-estradiol.
Las pacientes bipolares exhiben a menudo una secrecin diferencial de prolactina independiente del nivel estrognico.
La hipertona dopaminrgica que caracteriza las esquizofrenias
debera acompaarse de cada de la prolactinemia; sin embargo,
esta correlacin es excepcional y nunca ha podido ser demostrada.
No es infrecuente que los microadenomas hipofisiarios mltiples
que ocasionan la mayora de las hiperprolactinemias debuten
con sntomas neurosiquitricos inespecficos que suelen preceder
en meses a la aparicin de los caractersticos trastornos oculares.
La secrecin de prolactina tiene repercusiones inmunolgicas.
Las funciones de la prolactina sobre el sistema inmune consisten en modular la actividad y la secrecin de algunas linfoquinas, estimular la sntesis y secrecin de inmunoglobulinas, en
especial de IgE, y elevar el factor regulador de interferones. Est
demostrado que la elevacin de la prolactina srica se registra de
manera constante en varias enfermedades autoinmunes, en el
cncer, en el rechazo de transplantes y en los abortos por incompatibilidad. El receptor sobre el cual acta la ciclosporina para
evitar el rechazo de transplantes es el prolactnico. Los antiprolactnicos permiten disminuir la dosis de frmacos inmunosupresores, atenuando sus proverbiales efectos txicos.
La epidemiologa seala con claridad que las enfermedades
autoinmunes (por ejemplo, la poliartritis reumatoidea, el lupus
cutneo y visceral, la dermatomiositis, la esclerodermia,
etctera) se dan con mucha mayor frecuencia en el sexo femenino. Se atribuye esta tendencia a una vulnerabilidad congnita
del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal que en muchas mujeres
eleva el tenor estrognico de base, induce un exceso de prolactina y depara una desestabilizacin de la actividad inmunoprotectora natural.
Depresin y eje lmbico-hipotlamo-hipfiso-adrenal
La produccin de CRH o CRF hipotalmico (corticotrophin
releasing hormone o factor) es una funcin estimulada por la
serotonina, la acetilcolina, la vasopresina y el estrs e inhibida
por la noradrenalina. EL CRH, a su vez, estimula la sntesis y la
secrecin hipofisiaria de ACTH (adrenocorticotrofina), MSH (hormona melanocito-estimulante) y b-lipotropinas que son pptidos
promotores de la sntesis de encefalinas, dinorfinas y endorfinas.
Todas estas hormonas y pptidos se originan a partir de distintos
clivajes de la propiomelanocortina (POMC) mediante diferentes
enzimas distribuidas en diversas reas hipofisiarias.
El CRH es un pptido hipolatmico de 41 aminocidos aislado
por Vale (Vale y col, 1981), que adems de producir la liberacin
hipofisiaria de ACTH, desarrolla accin anorexgena, disminuye

la produccin de cido clorhdrico gstrico, retarda la evacuacin
del estmago, inhibe la libido en ambos sexos, aumenta la agresividad y disminuye el tiempo de sueo total. Tambin posee
funciones inmunolgicas porque estimula la sntesis de interleukinas I y II y, por depresin linfocitaria, puede inducir
inmunosupresin per se o mediada por cortisol.
La ACTH estimula la produccin de cortisol en la glndula
suprarrenal y ste, por un mecanismo de retroalimentacin negativa, disminuye la produccin de ACTH. Hoy se conocen pptidos
inhibidores de origen hipotalmico llamados corticostatinas que
compiten por los receptores de ACTH y pueden desplazar a esta
hormona.
Las alteraciones del eje LHHA comenzaron a observarse en el
mbito psiquitrico cuando se advirti un aumento de las concentraciones de cortisol en la sangre y la orina de pacientes con
depresin endgena. Fue Carroll (Carroll y col, 1985) quien
estandariz esta investigacin mediante un test hoy conocido
como Prueba de supresin con dexametasona y que postula la
medicin matinal basal de cortisol y la administracin a las 23
horas de 1 mg de dexametasona oral con medicin del cortisol
vespertino al da siguiente. Normalmente la administracin exgena de corticoides debe inhibir la liberacin del cortisol endgeno
y por ello es habitual detectar valores inferiores a 5 microgramos
en la segunda muestra. Esta respuesta est alterada en el 50 %
de las depresiones endgenas, en especial cuanto menor sea la
edad de comienzo y mayor la vertiente psictica. Hoy sabemos
que esta respuesta no es dependiente del estrs porque persiste
durante el sueo, se registra en las depresiones exentas de componente ansioso, est ausente en las depresiones secundarias,
no se normaliza con ansiolticos y a menudo se asocia con disminucin del metil-oxi-fenil-etil-glicol (MOPEG) y aumento de A5H1A en el lquido cefalorraqudeo.
Son causa de resultados falsos positivos el embarazo, la obesidad mrbida, la desnutricin, las infecciones sistmicas, la
epilepsia temporal, las hepato y nefropatas graves, el Cushing,
los carcinomas y el uso asociado de estrgenos, hidantoinatos,
carbamacepina, alcohol y la abstinencia a los antipsicticos. Son
causas de falsos negativos el Addisson, el hipopituitarismo, la
indometacina, la corticoterapia y las altas dosis de benzodiazepinas.
La edad avanzada, la desnutricin y el embarazo invalidan el test
y por eso esta prueba no se emplea en la anorexia y la bulimia
nerviosa.
Al da de hoy el test no conserva el consenso inicial, recientes
estudios revelan que en pacientes internados le asigna una confiabilidad del 14 % para pacientes depresivos generales, del 48
% para depresin mayor sin melancola, del 78 % para depresin
mayor con melancola y del 95 % para depresin psictica.
En sntesis, el test de Carroll no supresor o positivo es un marcador biolgico de depresin que puede hallarse, asimismo en
algunas fobias, en el TOC y en ciertas disorexias.
En el estrs agudo y en el trastorno por estrs postraumtico las
alteraciones del eje LHHA son opuestas a las descriptas. Estos
pacientes tienen niveles bajos de cortisol y una hiperrespuesta al test
de Carroll, lo que sugiere un grado de mxima inhibicin del eje.
Los modernos estudios de neuroimagen evidenciadoron la existencia en el cerebro de dos tipos de receptores esteroides: los de
tipo I a mineralocorticoides o receptores MR y los de tipo II a glucocorticoides o GR. Los primeros son activados por bajas concentraciones de cortisol. Son los responsables de mantener una
cortisolemia basal y estn involucrados en respuestas de equilibrio ante estados de ansiedad, euforia o somnolencia. Los de
tipo II poseen mayor afinidad por la dexametasona que por el
cortisol. Su activacin produce concentraciones altas de cortisol
y son los responsables de promover una inhibicin mxima del
eje ante el estrs o las situaciones de alarma. Son los que se
activan en estados de disforia, alerta y en el sueo REM.
En la depresin endgena est alterada la sensibilidad de ambos
tipos de receptores (down regulation secundario a factores
genticos o situaciones de estrs) y esto hace que, a pesar de la
hipercortisolemia, no se alcance la inhibicin del eje.
Esta falla receptorial es la que se intenta a menudo modificar
con frmacos antidepresivos que restituyen la funcin de los
receptores GR y MR e inducen una reduccin en la sntesis
hipotalmica de CRH y AVP (pptido arginina-vasopresina).
La regulacin de este eje es central en las respuestas a situaciones de estrs, tanto agudo, como crnico, evidencindose
diferencias de respuestas al estrs entre ambos sexos. En las
mujeres, las respuestas al estrs varan en las diferentes fases
del ciclo menstrual, el embarazo, la lactancia, el climaterio, la
posmenopausia o el aporte de estrgenos en el tratamiento de
reemplazo hormonal o la administracin de anticonceptivos
orales.
Como se sabe, la activacin del eje LHHA genera cortisol, que
circula en forma libre o unido a protenas transportadoras de corticoesteroides (CGB corticosteroid binding globulin), la inhibicin (shutt off) normalmente del eje LHHA est a cargo del
hipocampo (Zieher, 2003). La accin final del cortisol depender de si circula en forma libre o ligado a las CGB. Los
estrgenos incrementan la CGB fijando el cortisol e impidiendo
su circulacin en forma libre en concentraciones que pueden ser
nocivas para el SNC. Se sabe que valores altos de cortisol libre producen dao neuronal sobre todo en regiones del hipocampo y
amgdala (Snchez Toranzo, 2006). La exposicin prolongada a
valores altos de cortisol produce en el hipocampo la disminucin
de la densidad neuronal, cambios en la plasticidad sinptica con
atrofia del rbol dendrtico, y las consecuencias que esto aparea
produciendo dficit en el aprendizaje y en la consolidacin de
memorias, sobre todo memoria espacial (Zieher, 2003). En este
mecanismo est involucrada la BAG-1, importante protena
atanognica (favorecedora de la muerte neuronal) que, fijndose
sobre la Bcl-2, la inhibe. Se sabe que esta ltima protena tiene
una accin antiapopttica importante (Zieher, 2003).
Estrgenos y eje lmbico-hipotlamo-hipfiso-gonadal
La GnRH (Gonadotropin releasing hormone), tambin llamada
LHRH (Factor liberador de hormona luteinizante), es un polipptido de origen hipotalmico que estimula la sntesis y la secrecin hipofisiaria tanto de LH (hormona luteinizante) como de
FSH (hormona folculo-estimulante). Esta secrecin est regulada por el tenor de estrgenos y progesterona circulantes. La LH
y la FSH actan sobre los ovarios y regulan la produccin de
estrgenos, progesterona, activinas, inhibinas, folistatinas y otros
factores hormonales e inmunolgicos.
La secrecin hipotalmica de gonadotrofinas es estimulada por
tres neurotransmisores: la noradrenalina, la serotonina y la
dopamina. Est, adems, influida por el estrs y por estmulos
procedentes de los rganos de los sentidos (visin, olfato y
gusto). La presencia de receptores al LHRH es abundante en
toda la zona mediobasal del cerebro; es decir, en reas muy
prximas al quiasma ptico y a las cintillas olfatorias. Esta

proximidad explica la vinculacin entre estos sistemas sensoriales
y la estimulacin sexual.
La asociacin entre este eje y los circuitos que regulan la alimentacin es estrecha y los trastornos de la ingesta y de la
saciedad son claramente patologas neurondocrinas. El comer
es un proceso discontinuo que posee un ritmo biolgico propio
regulado por mediadores centrales (neurotransmisores, pptidos,
neurohormonas y neuroesteroides) y mediadores perifricos (pptidos
y hormonas gastrointestinales). Dentro de los sistemas de regulacin central, la noradrenalina regula la ingesta en forma positiva actuando bajo la influencia de dinorfinas, los neuropptidos
Y e YY y la galanina.
El regulador negativo es la serotonina, influida por las endorfinas
y la dopamina. Todo este circuito central mantiene equilibrio con
un sistema de regulacin perifrica que exhibe un regulador
negativo principal que es la colecistoquinina.
A este pptido debe aadirse el efecto orexgeno de la insulina y
la bombesina. La suma algebraica de todos estos factores se traduce en perodos de ingesta, saciacin y saciedad.
Este panorama se completa con la presencia de las leptinas o
protenas OB, adipohormonas que producen saciedad para mantener el equilibrio de ingesta calrica que en cada momento de
la vida normatiza el termostato hipotalmico. Las leptinas minimizan la accin de los neuropptidos Y e YY y estimulan la secrecin del LHRH hipotalmico. En la anorexia y la desnutricin, la
consecuente disminucin del tejido adiposo blanco disminuye el
tenor de leptinas circulantes y ocasiona hipogonadismo hipoadipognico. En la obesidad hay exceso de leptinas circulantes pero
una falla en la protena de transcripcin (STAT 3) impide su
accin sobre la regulacin negativa del peso. No obstante, las
leptinas originan en los obesos estados de hipogonadismo.
Las alteraciones del eje LHHGn son paradigmticas de los
trastornos de la alimentacin y conllevan la explicacin fisiopatolgica de la amenorrea y el hipoestrogenismo que pueden preceder, coincidir o prolongar la anorexia.
La LHRH cambia su ritmo secretorio en la menarca, pasando de
una secrecin nocturna permanente en la nia pber a una
secrecin fsica diurna-nocturna en la mujer adulta. En circunstancias patolgicas este ritmo, caracterstico de todos los
mamferos, puede alterarse.
En la anorexia y la bulimia el patrn de secrecin gonadotrfica
vuelve a adquirir patrones prepuberales revelando una verdadera
regresin ontognica de la funcin hipotalmica (Friechs A y
col., 2001). Esta situacin puede evidenciarse en respuestas
anormales a la prueba LHRH/LH-FSH. Lo habitual es que en las
mujeres pospuberales la inyeccin del factor liberador LHRH
promueva una respuesta inicial sobre la LH que se triplica y
luego sobre la FSH que suele duplicar su valor basal. En las
pacientes anorxicas, en cambio, se registran dos tipos de
respuestas, a saber:
- Curvas planas o chatas que muestran una total falta de estimulacin.
- Curvas reversas o invertidas en las que la FSH responde antes
y en mayor proporcin que la LH que exhibe un comportamiento
tardo y de menor jerarqua. Esta es la tpica respuesta de regresin ontognica prepuberal.
El hipoestrogenismo es el teln de fondo obligado que acompaa
estas disfunciones. No es infrecuente que transcurra con estados
depresivos asociados, como sucede en el sndrome de disforia
lutenica y en la distimia de la menopausia.

Estrgenos y eje lmbico-hipotlamo-hipfiso-tiroideo
Los estrgenos aumentan la vulnerabilidad del eje lmbicohipotlamo-hipfiso-tiroideo. Por esa razn, la asociacin entre
depresin mayor e hipotiroidismo predomina netamente en el
sexo femenino.
Todo especialista sabe que frente a una depresin mayor refractaria se impone un cuidadoso anlisis de la funcin tiroidea y
que sta puede exhibir dos formas larvadas de disfuncin, a
saber:
- La presencia de anticuerpos anti-tiroideos con valores normales
de T3 y T4 en sangre.
- El llamado sndrome de la T3 reversa.
La depresin asociada a hipotiroidismo slo responde si se
corrige previamente la falla hormonal.
La produccin de TRH (tirotrophin releasing hormone o factor
liberador de tirotrofina) est regulada de modo positivo por el
tenor de noradrenalina. La TRH estimula la secrecin hipofisiaria
de TSH o tiroliberina. Esta es modulada en forma inhibitoria por
la somatostatina, llamada tambin parainhibina, ya que bloquea la
accin no slo de la TSH sino tambin la de otros pptidos
hipotalmicos, de la dopamina, los glucoesteroides, la testosterona y los estrgenos. En condiciones fisiolgicas, la THS
estimula la produccin de hormonas tiroideas, aunque la T4
debe considerarse en realidad una prohormona que se transforma a nivel perifrico en T3 para alcanzar actividad biolgica. Es
conocida la asociacin entre hipotiroidismo y depresin y la
potenciacin entre antidepresivos y hormonas tiroideas.
La prueba funcional que estudia este eje es el test TRH/TSH,
consiste en la medicin matinal de la TSH basal y post-estimulacin con TRH. Esta prueba puede exhibir diferentes tipos de
respuesta. En depresiones exgenas unipolares se describen curvas planas o chatas. En estos casos, el delta-TSH, que es la
variacin entre el valor basal y el mximo post-estimulacin con
TRH, suele ser inferior a 5 7. Esto se da en el 25 al 30 % de
los pacientes (75 % de incidencia en el sexo femenino), no cambia por efecto del tratamiento antidepresivo y se comporta como
un marcador de rasgo generalmente asociado a la depresin
unipolar. Esta respuesta no se encuentra en otros trastornos de
la personalidad con dficit afectivo constituyendo una especificidad propia de la depresin endgena.
La anormalidad de esta respuesta tiroidea se debe a la hipercortisolemia, al aumento de la somatostatina y a una susceptibilidad individual ligada al hipertono adrenrgico. Otros trabajos lo
vinculan con alteraciones en el metabolismo de los folatos, la vitamina B12 y el magnesio. Es habitual encontrar niveles de TRH
aumentados en el lquido cfalo-raqudeo de pacientes depresivos (Kirkegaard C y col, 1979).
En el 20 % de las pacientes depresivas se registran curvas con
hiperrespuesta y valores basales superiores a 25, despus de la
estimulacin con TRH. Suelen ser generalmente bipolares con
ciclado rpido. La importancia de esta deteccin radica en la
contraindicacin para el tratamiento con litio, un frmaco provisto de frecuente accin deletrea sobre la tiroides. Estas
pacientes suelen exhibir, adems, anticuerpos antiperoxidasa en
un porcentaje ms elevado que el de la poblacin general.
La prueba TRH/TSH arroja resultados falsos positivos cuando
existe hipertiroidismo o el paciente consume salicilatos o agonistas dopaminrgicos. Da falsos negativos el uso de neurolpti-
cos. A su vez, las enfermedades sistmicas y la edad avanzada

invalidan el test.
En las depresiones infantiles la toma de estas pruebas es fundamental debido a las graves consecuencias que la hipofuncin
tiroidea provoca sobre la maduracin global y, en especial, sobre
el desarrollo del Sistema Nervioso Central.
En el estrs disminuye la produccin de TSH y se reduce la conversin perifrica de T4 en T3. Estos son mecanismos defensivos
promovidos por los glucocorticoides para ahorrar energa. La
inhibicin de la TSH debe asumirse como un efecto secundario
debido a la accin de la somatostatina estimulada por el CRH.
Las pacientes con anorexia nerviosa presentan una anomala
caracterstica que puede aparecer contradictoria si no se la
analiza con criterio metablico. Estas pacientes exhiben sntomas atribuibles tanto a hipotiroidismo (lanugo, bradicardia,
disminucin del reflejo aquileano, hipercolesterolemia, etctera)
como a hipertiroidismo (hiperactividad, aumento del metabolismo basal y del gasto energtico, etctera). Esta aparente contradiccin es superada cuando en los dosajes plasmticos se
detecta la presencia de T3 reversa. Esta forma inactiva de T3
posee escasa actividad biolgica y su presencia debe considerarse
una forma de defensa del organismo ante la inanicin con el
propsito de impedir su propio catabolismo. Esta situacin se
denomina sndrome del T3 bajo y debe sospecharse cuando se
encuentran T3 y T4 en el lmite inferior sin el consecuente
aumento de TSH.
El eje LHHT tiene tambin propiedades inmunoprotectoras;
mientras que lo inhiben el mismo la interleukina II, la IL-6 y el
factor de necrosis tumoral (TNF). Este, a su vez, aumenta la
somatostatina, disminuye la secrecin de estrgenos y reduce la
liberacin de TRH.
Conclusiones
No cabe duda de que en la complejidad de la sealizacin neuronal, cada neurotransmisor desempea un papel fundamental
como mediador qumico de dicha sealizacin y se evidencia
una enorme interrelacin entre los distintos sistemas.
En las ltimas dcadas del siglo XX, los avances en la neurociencia que han dado un mayor desarrollo en los conocimientos de
la neurotransmisin dopaminrgica, serotonrgica, gabargica,
glutamatrgica, acetilcolinrgica y noradrenrgica, tomaron un
lugar destacado.
Luego vino el turno de otros neurotransmisores, neuromoduladores, neurohormonas (como los neuropeptidos Y, YY, el CRH),
Arginina-vasopresina (AVP), el Oxido ntrico (ON) y los endocanabinoides.
Pero resulta sorprendente, en contraste con lo anteriormente
mencionado, lo poco que se ha estudiado en psiquiatra la
accin y los efectos que tienen las hormonas sexuales sobre las
neuronas, su sealizacin, trofismo, sinaptognesis e interrelacin con los dems sistemas de sealizacin.
Entre las hormonas sexuales, toman relevancia los estrgenos.
Dicha trascendencia no radica slo en que vehiculizan los rasgos,
caractersticas y conductas sexuales femeninas, sino tambin en
que se han encontrado importantes efectos en la supervivencia
neuronal, la sinaptognesis, las arborizaciones dendrticas,
adems de una significativa interrelacin con los dems sistemas de neurotransmisin.
Seguramente la neuropsiquiatra con el apoyo de las investigaciones neurobiolgicas, ir tomando en cuenta la enorme signifiEDITORIAL SCIENS // 35
cacin que tienen en la mujer los estrgenos, en el neurodesarrollo

normal, y en ciertas patologas neuropsiquitricas. As mismo,
surge la necesidad de estudiar las interacciones entre esta hormona y los dems sistemas, como una disciplina que entienda el
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biologa capaz de descifrar la interaccin entre estos, es decir
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Novedades
Nios bipolares o con dficit en la
episodios deba estar presente un
cas, dficit en el procesamiento de las
regulacin del estado de nimo?
humor expansivo y al menos tres de los
emociones y falta de flexibilidad cogni-
Dra. Mara Cristina Bri
sntomas del criterio B del DSM IV. Por
tiva. Esta concepcin acarrea impor-
otro lado, los pacientes con SMD
tantes diferencias en la organizacin de
Trabajos recientes en Psiquiatra infan-
deban presentar un estado de nimo
la estrategia teraputica, ya que si un
tojuvenil estn abordando la importan-
anormal, con enojo o tristeza marcada
paciente con SMD es visto como un
cia de definir y discriminar si todo
al menos la mitad del da de un gran
bipolar temprano el clnico prescribir
trastorno que incluye como fenotipo la
nmero de das y con una gravedad que
drogas antipsicticas o estabilizantes
irritabilidad grave no episdica, debe
fuera advertida por personas que com-
del estado de nimo. Alternativamente,
ser diagnosticado como bipolaridad. Se
partan el entorno. Adems, compara-
si estas caractersticas se ven ms cer-
trata de establecer si la falta de regu-
dos con sus pares, estos nios exhiban
canas a los trastornos de ansiedad o
lacin del afecto, de la conducta y de la
una hiperreactividad manifestada por
depresin, es probable que el mdico
atencin puede corresponder al diag-
berrinches al menos tres veces por
tratante tenga en cuenta la prescrip-
nstico de bipolaridad infantojuvenil o
semana, sntomas de hiperarousal
cin de medicacin antidepresiva.
si se tratara de una entidad diferente.
(insomnio, verborrea, fuga de ideas,
Por ltimo, se requieren ms estudios
En la ltima dcada se observ un
distractibilidad y agitacin psico-
para esclarecer las posibles superposi-
incremento alarmante en la tasa de
motriz). Los sntomas deben estar pre-
ciones entre bipolaridad, SMD, nega-
diagnsticos de bipolaridad en nios y
sentes antes de los 12 aos, por lo
tivismo desafiante, depresin mayor y
adolescentes lo que implic, a su vez,
menos 1 ao con un perodo libre no
otras patologas psiquitricas lo que
un aumento en las prescripciones de
mayor de 2 meses y deben causar un
permitira dar una explicacin dimen-
antipsicticos.
importante deterioro en la vida cotidiana,
sional ante la posibilidad de que estas
Argyris Stringaris y colaboradores
social y escolar del paciente. Euforia,
entidades
realizaron una investigacin longitudi-
mana o hipomana que persistieron
fisiopatolgicos.
nal con 177 nios divididos en dos gru-
ms de un da fueron caractersticas
compartan
mecanismos
pos, uno con diagnstico de bipolari-
excluyentes del SMD.
Stringaris A y col. Pediatric bipolar
dad y el otro con irritabilidad marcada
Luego de la evaluacin inicial, se
disorder versus severe mood dysregula-
no episdica. Para ello definieron a
realiz un seguimiento longitudinal por
tion: risk for manic episodes on follow
este ltimo grupo como nios con falta
6 meses con la intencin de establecer
up. JAACAP. 49(4): 397-405.
grave de regulacin del estado de
si los pacientes que presentaban un
nimo (severe mood dysregulation,
fenotipo de irritabilidad no episdica
SMD), con la intencin de incluir a
evolucionaban hacia una forma ms
estos pacientes en los que el diagnsti-
clsica de bipolaridad.
co de bipolaridad estaba en duda. Los
Estudios previos indicaron que los
criterios para definir el SMD requieren
nios y jvenes con irritabilidad marca-
la presencia de un humor negativo, per-
da presentaron menos antecedentes
sistente y no episdico, estallidos vio-
familiares de bipolaridad y un riesgo
lentos de enojo, acompaado de al
ms alto de padecer trastornos depre-
menos tres de los siguientes sntomas:
sivos o ansiedad generalizada en la
agitacin, insomnio, verborrea, fuga de
adultez.
ideas y distractibilidad.
Con respecto a este estudio, los inves-
Los pacientes bipolares reunan crite-
tigadores concluyeron que el SMD no
rios del DSM IV para esa patologa, con
representa una forma temprana de
historia de al menos un episodio de
bipolaridad aunque estas dos entidades
hipomana o mana. Durante estos
compartan caractersticas fisiopatolgi-
Seccin tica
Por el Profesor Doctor Luis Allegro
Medice Cura Te Ipsum

Este es un aforismo que seala al profesional mdico la
necesidad importante de conocer su cuerpo, su psiquismo, s
mismo como persona y de curar todo lo que l necesite. Para
ello necesita adems lograr un buen conocimiento de las
ciencias, de los avances ms actuales, una buena capacidad
para la reflexin filosfica y tener una buena comprensin de
todo aquello que se entiende por aspectos espirituales, como
una sana aproximacin a las artes y a las letras. Tambin significa una buena capacidad para encontrar explicaciones de
la enfermedad y de los procesos patolgicos, y para comprender al paciente como un Ser Humano que es una totalidad que est inmersa en sus circunstancias.
El origen del Medice Cura Te Ipsum empez a ser famoso
desde la traduccin de la Vulgata latina. Este proverbio
proviene de Jesucristo, el cual se encuentra en el Evangelio
de Lucas. El Evangelio de San Lucas o Evangelio segn Lucas,
Captulo 4, Versculo 23, que es el tercer y ms extenso de
los cuatro Evangelios cannicos del Nuevo Testamento bblico. Relata la vida de Jess de Nazaret. Es interesante recalcar que Lucas fue mdico. Se conoce como Vulgata a la traduccin de la Biblia al latn que el Papa Dmaso I encarg a
Jernimo de Estridn en el ao 382. En esa poca haba dos
clases de latn: el clsico empleado por la clase alta por
ejemplo, Marco Tulio Cicern- y el corriente llamado Vulgata
que estaba destinada el pueblo porque era ms fcil de comprender.
La historia cuenta que este acontecimiento ocurrira en
Nazaret. Jess cumpliendo la costumbre juda, entr ese
sbado a la sinagoga y luego de leer un pergamino de Isaas
agreg refirindose a los que estaban all reunidos: Ustedes
me recitarn estas palabras: Medice cura te ipsum!
(Mdico, primero crate a ti mismo!) continuando con la
declaracin de que Nadie es profeta en su tierra. A este
texto, Jernimo lo habra traducido as: Sanador, snate a ti
mismo. Es interesante agregar que de este aforismo se
habran derivado otros muy conocidos como: Consummatum est,
Cura te ipsum, Primum non nocere, Mens sana in corpore sano.
Mi experiencia en la Facultad de Medicina de Rosario
De mi propia experiencia en la Facultad de Medicina de
Rosario, recuerdo que cursando el primer ao, se efectu en
todos los alumnos un examen mdico para conocer cual el
estado de salud y en todo caso, proponer el tratamiento
correspondiente. Recuerdo que nos hicieron un estudio
radiogrfico de trax haciendo profilaxis de la tuberculosis
que en aquel momento era importante. Entonces me efectuaron una prueba de la tuberculina con la tcnica de
Mantoux. De ah en ms -y durante toda la carrera- tuvimos
un contacto clido, amistoso y frecuente con nuestros profesores, quienes se preocupaban por nuestra salud y por
nosotros como personas. Cualquier problema lo consultbamos
a ellos. Se ejerca naturalmente una confraternidad -como la
postulada por Hipcrates en su Juramento- entre nuestros
profesores y los cuasi-colegas que ramos nosotros, los estudiantes de medicina. No solamente recibimos ese trato de los
profesionales mdicos sino tambin del personal de enfermera
del Hospital del Centenario (cuyo nombre es en honor del
Primer Centenario de nuestra patria). ste aprendizaje me
dej una impronta para toda la vida. Seguramente en esos
aos de estudiante se forj mi vocacin por la tica mdica.
Pero la herencia ms importante que me dej fue un
respetuoso cuidado por mi cuerpo y mi salud.
La identificacin del mdico con su paciente
En el campo de la psicopatologa es conocido el fenmeno
que se da de la identificacin que inconscientemente efecta el mdico con la enfermedad de su paciente. Son conocidos los comentarios que se refieren a los psiquiatras que
terminan ms enfermos que sus pacientes. ste es uno de los
peligros de esta especialidad. Si el profesional no est suficientemente entrenado para conocer sus propias reacciones
emocionales corre el peligro de adquirir esa identificacin.
En el mdico general esto es ms peligroso an cuando
establece una relacin mdico-paciente muy intensa.
Bushnell J, McLeod D, Dowell A y colaboradores, han publicado el General Practitioner Recognition of Mental Illness
in the Absence of a Gold Standard en el Australian and
New Zealand Journal of Psychiatry, e informan lo frecuente
que es encontrar este tipo de identificacin a la patologa
paciente por parte del mdico general.
El contagio mdico-paciente- hospital
Otra cuestin es la que se plantea con el contagio biopatolgico que se da en las relaciones mdico-paciente,
paciente-hospital y hospital-mdico. Los tres intervinientes
mdico, paciente y hospital establecen relaciones de ida y
vuelta que adquieren una gran importancia en el problema
del contagio biopatolgico. El Departamento de Salud del
Gobierno de Navarra se ha hecho un estudio que ha sido publicado por J.J. Vies titulado Responsabilidad por contagio al
paciente: desde el profesional y desde el medio. Una de las
conclusiones a la que han llegado es que la IN (infeccin
nosocomial) es un proceso iatrognico, es decir, est generado por la medicina, est generado, por tanto, por la prctica
mdica.
Conclusin
Como conclusin podemos decir que el profesional dedicado
al cuidado de la salud ya sea mdico, psiclogo u otro de los
integrantes del equipo de salud es muy importante que tenga
un buen conocimiento de su cuerpo, de su mente y de su
propia patologa. Esto le permitir, con toda seguridad, un
ejercicio profesional ms eficaz y ms placentero.
Prof. Dr. Luis Allegro

Presidente de la Sociedad de tica en Medicina, AMA. Miembro
del Consejo Acadmico de tica en Medicina, Academia
Nacional de Medicina. Ex Profesor Titular de Psicopatologa y
Psiquiatra, Universidad de Rosario. Full Member of the
International Psychoanalytic Association.

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Psicofarmacologa 10:64, Octubre 2010

Dr. Diego Cohen

Fecha de recepcin: 22 de julio de 2010

Endofenotipos en el trastorno lmite de la personalidad.

Dr. Diego Cohen

Endofenotipos clnicos TLP

Relaciones interpersonales inestables

Psicofarmacologa 10:64, Octubre 2010

del paciente afectado respecto de la poblacin en general.

ncleo accumbens, BNST, CCA, rea preptica dorsomedial

Dr. Diego Cohen

bin frecuente en pacientes TLP, ya que este patrn corresponde

Psicofarmacologa 10:64, Octubre 2010

las conductas sociales y en la prima de placer que estas conductas generan.

Dr. Diego Cohen

opioides antagonizara dicho efecto.

hostilidad, impulsividad y vulnerabilidad (38). En tercer

Modificado de Stahl SM. Sthals Essential Psychopharmacology.

Modificado de Stahl SM. Sthals Essential Psychopharmacology.

Psicofarmacologa 10:64, Octubre 2010

variable de repeticiones en el tndem en el intrn 2 y una

Estos hecho conducen a considerar que la actividad 5 HT, en

Dr. Diego Cohen

Foundations of Human and Animal Emotions.

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