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I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
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APOIO
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
SUMRIO
Carta de Apresentao.................................................................................................................................. pgina 1
1. Histria natural da hipercolesterolemia familiar......................................................................... pgina 2
1.1. Definio de hipercolesterolemia familiar.......................................................................................................... pgina 2
1.2. Histria da HF.................................................................................................................................................... pgina 2
1.3. HF como problema de sade mundial................................................................................................................ pgina 2
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
6.2. Recomendaes nutricionais no tratamento da hipercolesterolemia para portadores de
hipercolesterolemia familiar em geral..................................................................................................................... pgina 11
6.3. Influncias da dieta sobre a concentrao plasmtica de lpides plasmticos................................................. pgina 11
6.3.1. Colesterol alimentar..................................................................................................................................... pgina 11
6.3.2. cidos graxos saturados............................................................................................................................... pgina 12
6.3.3. cidos graxos monoinsaturados (MUFA)..................................................................................................... pgina 12
6.3.4. cidos graxos poli-insaturados.................................................................................................................... pgina 12
6.3.5. cidos graxos trans...................................................................................................................................... pgina 12
6.3.6. Fibra alimentar............................................................................................................................................. pgina 12
6.3.7. Fitosterol...................................................................................................................................................... pgina 13
6.3.8. Dietas ricas em carboidratos....................................................................................................................... pgina 13
6.3.9. Soja............................................................................................................................................................... pgina 13
6.3.10. Ovo............................................................................................................................................................. pgina 13
6.3.11. Chocolate................................................................................................................................................... pgina 13
6.3.12. Coco e leo de coco................................................................................................................................... pgina 13
6.4. Recomendaes.............................................................................................................................................. pgina 14
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
10. Tratamento de hipercolesterolemia familiar na gravidez.................................................... pgina 21
10.1. Recomendaes............................................................................................................................................ pgina 21
10.2. Classificao dos agentes quanto a possveis efeitos no feto segundo o FDA................................................. pgina 21
Realizao
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Coordenador
de
Normatizaes
Diretrizes
da
SBC
Coordenao Geral
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Antonio Casella Filho
Daniel Branco de Arajo
Fernando Cesena
Hermes Toros Xavier
Raul Dias dos Santos Filho
Renato Jorge Alves
Editor
Raul Dias dos Santos Filho
Membros
do
Comit
Alexandre Costa Pereira; Ana Maria P Lottemberg; Ana Paula M. Chacra; Andr Arpad Faludi; Andrei C. Sposito; Fernando
Flexa Ribeiro Filho; Francisco Antonio Helfenstein Fonseca; Isabela de Carlos Back Giuliano; Liane Hlle Catani; Marcelo C.
Bertolami; Marcio Hiroshi Miname; Maria Cristina de Oliveira Izar; Osmar Monte; Raul C. Maranho; Tania L.R. Martinez;
Valeria Arruda Machado; Viviane Zorzanelli Rocha; Wilson Salgado Filho
Correspondncia:
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Av. Marechal Cmara, 160/330 Centro Rio de Janeiro CEP: 20020-907
e-mail: scb-da@cardiol.br
DOI: 10.5935/abc.20120202
Nomes Integrantes
da Diretriz
Participou de
estudos clnicos e/
ou experimentais
subvencionados pela
indstria farmacutica
ou de equipamentos
relacionados diretriz em
questo
Foi palestrante
em eventos
ou atividades
patrocinadas
pela indstria
relacionados
diretriz em
questo
Foi () membro
do conselho
consultivo
ou diretivo
da indstria
farmacutica
ou de equipamentos
Participou
de comits
normativos
de estudos
cientficos
patrocinados pela
indstria
Recebeu
auxlio pessoal
ou institucional
da indstria
Elaborou
textos
cientficos
em
peridicos
patrocinados pela
indstria
Tem
aes
da
indstria
Alexandre Pereira
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Sim. Merck
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Daniel Araujo
No
No
No
No
No
No
No
Fernando Cesena
No
No
Sim.
Astrazeneca
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Francisco Fonseca
No
No
No
No
No
No
No
Hermes T. Xavier
No
No
No
No
No
No
No
Isabela Giuliano
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Sim. MSD,
Bayer,
Astrazeneca
No
Marcelo Bertolami
No
No
Sim.
Astrazeneca e
MSD
No
Sim.
Astrazeneca,
MSD,
NovoNordisk,
EMS
(Novaqumica),
Bayer
No
No
No
No
No
No
No
Sim. Genzyme
No
No
No
No
No
No
No
Sim. MSD
No
No
No
No
No
Sim. MSD
Sim.
Genzyme,
Lilly
Sim. MSD,
Biolab
Sim. MSD,
Astrazeneca,
Pfizer
No
Raul Maranho
No
No
No
No
No
No
No
Renato J. Alves
No
No
No
No
Sim. Sankyo
No
No
Tnia Martinez
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Viviane Z. Rocha
No
No
No
No
No
No
No
Wilson Salgado
No
Sim. (Sinvastatina/
Ezetimiba;
Niacina/
Laropipranto)
No
No
No
Sim.
Ezetimiba
No
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Definio do grau dos nveis de evidncia
Recomendaes
Classe I: Condies para as quais h evidncias conclusivas e, na sua falta, consenso geral de que o procedimento seguro til/eficaz.
Classe II: Condies para as quais h evidncias conflitantes e/ou divergncia de opinio sobre segurana e utilidade/eficcia do
procedimento.
Classe IIa: Peso ou evidncia/opinio a favor do procedimento. A maioria aprova.
Classe IIb: Segurana e utilidade/eficcia menos bem estabelecidas, no havendo predomnio de opnies a favor.
Classe III: Condies para as quais h evidncias e/ou consenso de que o procedimento no til/eficaz e, em alguns casos, pode ser
prejudicial.
Evidncias
Nvel A: Dados obtidos a partir de mltiplos estudos randomizados de bom porte, concordantes e/ou de metanlise robusta de estudos
clnicos randomizados.
Nvel B: Dados obtidos a partir de metanlise menos robusta, a partir de um nico estudo randomizado ou de estudos no randomizados
(observacionais).
Nvel C: Dados obtidos de opinies consensuais de especialistas.
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Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Siglas utilizadas nos textos e nas tabelas
Abreviaes
Significado
Abreviaes
Significado
HF
Hipercolesterolemia familiar
AG
cidos graxos
LDL-c
MUFA
LDLR
Receptor de LDL
SFA
ApoB
Apolipoprotena B
PUFA
ApoB-100
Apolipoprotena B-100
AGT
PCSK9
FDA
DAC
DCV
Doena cardiovascular
LDLRAP1
VCT
CYP7A1
CTT
Mg/dL
Miligramas/ decilitro
AAS
cido acetil-saliclico
OMS
gramas
VLDL
TG
Triglicrides
IDL
n-HDL
Partculas no-HDL
Apo
Apolipoprotena
Porcentagem
MTP
apoE
Apolipoprotena E
FDB
ARH
HMG Coa
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A
ASO
Oligonucleotdeos antissenso
DNA
cido desoxirribonucleico
ABCG5
RNA
cido ribonucleico
EDTA
NAFLD
PCR
NASH
Esteato-hepatite no alcolica
IC
Intervalo de confiana
TNF-alfa
Lp(a)
Lipoprotena (a)
IL-6
Interleucina 6
PCR
Protena C-reativa
SAT
CV
Cardiovascular
TRANS
IDF
MCP-1
PA
Presso arterial
VCT
mmHg
Milmetros de mercrio
Anvisa
HAS
CYP7A1
Colesterol-7-hidroxilase
EIMC
AGI
CAC
LCAT
TCMD
Angiotomografia de coronrias
Graus Celsius
CT
Colesterol total
INMETRO
HDL
Kcal
Quilocalorias
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Carta de Apresentao
A hipercolesterolemia familiar (HF) doena grave responsvel por 5-10% dos casos de
eventos cardiovasculares em pessoas abaixo de 50 anos. O risco de um portador de HF na forma
heterozigtica no tratado de desenvolver doena coronria ou morrer chega a 50% nos homens
e 12% das mulheres aos 50 anos de idade. Estima-se que, no mundo todo, existam mais de
10.000.000 de indivduos portadores de HF; no entanto, menos de 10% destes tm diagnstico
conhecido de HF, e menos de 25% recebem tratamento hipolipemiante.No Brasil certamente no
diferente, diante da estimativa de que h 250.000-300.000 portadores dessa doena no pas.
Felizmente o diagnstico precoce, a triagem em cascata das famlias, j que nessas um em cada
2 familiares pode ser afetado, podem mudar a histria natural dessa grave enfermidade. Ns do
Departamento de Aterosclerose da SBC temos como dever conscientizar a populao, a classe
mdica e os governantes sobre a importncia da HF para sade do brasileiro e no medir esforos
para controla-la de forma adequada. Devemos lembrar que com o fim das patentes de estatinas
altamente eficazes em nosso pais o custo do tratamento precoce desses indivduos certamente
caiu de forma expressiva e ser possvel se realizar preveno de maneira custo-eficaz. Entretanto
para isso necessrio o diagnstico precoce e acompanhamento constante. Essa diretriz reuniu os
maiores especialistas em HF do Brasil , esperamos poder transmitir de forma sucinta as melhores
informaes disponveis para melhora da prtica mdica no Brasil, para preveno da doena
cardiovascular precoce e finalmente alvio para as famlias afetadas pela HF.
Sinceramente,
Prof. Dr. Raul D. Santos Editor
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
1. Histria natural da hipercolesterolemia
familiar
1.1. Definio de hipercolesterolemia familiar
A Hipercolesterolemia Familiar (HF) uma doena
gentica do metabolismo das lipoprotenas cujo modo de
herana autossmico codominante e que se caracteriza
por nveis muito elevados do colesterol da lipoprotena de
baixa densidade (LDL-c), e pela presena de sinais clnicos
caractersticos, como xantomas tendneos e risco aumentado
de doena arterial coronariana prematura1.
O fentipo clnico de HF geralmente decorrente de
defeitos no gene LDLR, que codifica o receptor de LDL (LDL-R)
(OMIM# 143890)2, sede de mais de 1.600 mutaes descritas
at o momento; pode tambm ser secundrio a defeitos
no gene APOB, que codifica a apolipoprotena B-100 (Apo
B-100) (OMIM# 144010)3, onde a Apo B-100 defeituosa
possui menor afinidade pelo LDL-R; ou ainda, quando existe
catabolismo acelerado do LDL-R, devido a mutaes com
ganho de funo no gene pr-protena convertase subutilisina/
kexina tipo 9 (PCSK-9), que codifica a protena NARC-1
(OMIM# 603776)4, que participa do catabolismo do LDL-R.
Todas essas condies so associadas a nveis elevados de
LDL-c. O fentipo clnico muito semelhante entre as trs formas
mais comuns de HF, porm os defeitos do gene APOB so mais
comuns entre algumas populaes europeias (1:300 a 1:700 na
Europa central)5, enquanto mutaes do gene PCSK-9 no tm uma
frequncia estabelecida e so infrequentes em nosso meio. A HF
possui penetrncia de quase 100%, o que significa que a metade
dos descendentes em primeiro grau de um indivduo afetado
sero portadores do defeito gentico e iro apresentar nveis
elevados de LDL-c desde o nascimento e ao longo de suas vidas,
sendo homens e mulheres igualmente afetados. Os heterozigotos
possuem metade dos receptores de LDL funcionantes.
1.2. Histria da HF
As primeiras observaes sobre a doena foram feitas pelo
patologista Harbitz6, que em meados do sculo XVIII relatou
pela primeira vez casos de morte sbita em portadores de
xantomas. Em 1938, Mller7 descreveu a HF como uma entidade
clnica e observou que a associao de hipercolesterolemia,
xantomas e manifestaes de DAC eram achados comuns em
algumas famlias e herdados como um trao dominante. Cerca
de 50 anos mais tarde, Brown e Goldstein8-10, ao estudarem
pacientes e culturas de clulas, elucidaram a complexa via da
sntese endgena do colesterol e identificaram o defeito na
internalizao da LDL ligada ao seu receptor. Em 1983, esse gene
foi clonado e mapeado no brao curto do cromossomo 1911,
sendo denominado ento gene do receptor da lipoprotena de
baixa densidade, ou gene LDLR em 198912.
Mutaes no gene LDLR reduzem o nmero ou comprometem
a funo dos LDL-R na superfcie dos hepatcitos, resultando
em elevaes significativas dos nveis de LDL-c e ocasionando
a deposio de colesterol nos tecidos. Na maioria dos casos,
o modo de herana autossmico dominante, mas pode ter
modo de herana autossmico recessivo. As formas recessivas
(muito raras) podem ser devidas a mutaes no gene que
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Estudos de seguimento de longo prazo em pacientes
com HF mostram que a principal causa de morte entre os
portadores de HF a DAC26. Alm disso, cerca de 200 mil
mortes por DAC que ocorrem anualmente em todo o mundo
poderiam ser evitadas com tratamento apropriado31. Acreditase que o uso de hipolipemiantes possa aumentar a expectativa
de vida desses indivduos em 10-30 anos25.
Embora no existam grandes estudos clnicos de interveno
com hipolipemiantes com seguimento de longo prazo para
anlise de desfechos cardiovasculares em portadores de HF,
alguns grupos utilizaram desfechos substitutos para avaliar a
efetividade da reduo de LDL-c na evoluo da aterosclerose
coronria, das leses articas, do espessamento mdio-intimal
carotdeo, da funo endotelial, modificaes da cintilografia
de perfuso miocrdica, ou de biomarcadores inflamatrios,
demonstrando de modo geral, melhora nesses parmetros
com redues expressivas do LDL-c revisto por Civeira17,
em 2004. Consistente com esses achados, o uso crescente
de frmacos hipolipemiantes, especialmente de estatinas,
mostrou em uma corte seguida por 8,5 anos que o incio
precoce do tratamento hipolipemiante reduz em 80% o risco
de DAC na HF e que, indivduos acima de 55 anos com HF,
que receberam tratamento hipolipemiante ao longo de suas
vidas tiveram as mesmas taxas de infarto do miocrdio que
seus pares da populao geral sem HF, no se observando
aumento de mortalidade por causa no cardiovascular
relacionada ao tratamento hipolipemiante32. Outro estudo em
uma corte de indivduos sul-africanos com HF homozigtica
demonstrou retardo na ocorrncia de morte e maior sobrevida
com a terapia hipolipemiante33.
Em crianas com HF, existe disfuno endotelial e aumento
da espessura mdio-intimal das artrias cartidas, preditor
de aterosclerose prematura na vida adulta. O tratamento
hipolipemiante por dois anos nas crianas portadoras de HF
induziu regresso significativa na aterosclerose carotdea, sem
afetar o crescimento, maturao sexual, nveis hormonais,
enzimas hepticas ou musculares34.
Pelas razes expostas, a identificao de indivduos
portadores de HF e de seus familiares, e a instituio
precoce de terapia hipolipemiante e sua manuteno ao
longo da vida so aspectos importantes na preveno da
doena cardiovascular prematura e do risco de morte
nessa populao.
2. Metabolismo lipdico na
hipercolesterolemia familiar
A homeostase do colesterol no organismo depende do
equilbrio entre a sntese heptica e absoro intestinal desse
composto, de um lado, e a sua excreo, especialmente
pelas vias biliares, de outro. Quando h desequilbrio dessa
equao, como acontece na hipercolesterolemia familiar, o
colesterol acumulado forma depsitos como os xantomas
e placas de ateroma. A entrada e a sada do colesterol
corpreo so reguladas por sistema de feedback em que
o aumento do contedo e absoro do colesterol da dieta
determina a diminuio da sntese pelo fgado. Ao contrrio
das gorduras alimentares, que so absorvidas pelo intestino
quase completamente, a absoro do colesterol parcial,
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
de carter autossmico monozigtico e dominante. Na forma
heterozigtica, metade dos receptores est comprometida e
a outra metade normal, enquanto na forma homozigtica
todos os receptores esto afetados.
3. Diagnstico clnico da
hipercolesterolemia familiar
Os critrios clnicos e laboratoriais para o diagnstico da
Hipercolesterolemia Familiar (HF) so arbitrrios e baseiam-se
nos seguintes dados:
Pontos
1
6
4
8
5
3
1
Diagnstico de HF:
certeza se
provvel se
possvel se
> 8 pontos
6 - 8 pontos
3 - 5 pontos
3.1. A anamnese
Exame fsico
Xantoma tendinoso
Arco corneano < 45 anos
Anlise do DNA
Presena de mutao funcional do gene do
receptor de LDL, da apoB100 ou da PCSK9*
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
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Diretrizes
Essa considerada a forma mais custo-eficaz para a
identificao de portadores de HF
3.4. Recomendaes*
4. Diagnstico gentico da
hipercolesterolemia familiar
Classicamente, a Hipercolesterolemia Familiar (HF) foi
descrita como doena de herana autossmica dominante1,
caracterizada por elevao do colesterol total e do LDL-c,
causada por mutaes no gene que codifica o receptor da
LDL ou nos genes codificadores da apo B e da pr-protena
convertase subtilisina/kexina 9 (PCSK9)4.
O defeito primrio na hipercolesterolemia familiar uma
mutao no gene especfico do receptor para LDL plasmtico4.
Localizado na superfcie das clulas hepticas e de outros
rgos, o receptor se liga ao LDL e facilita sua captao,
realizada por endocitose mediada pelo prprio receptor. A
LDL degradada nos lisossomos e o colesterol liberado na
clula para uso metablico. Quando os receptores de LDL so
defeituosos, o nvel de remoo de LDL do plasma diminui,
e o nvel plasmtico de LDL aumenta em proporo inversa
ao nmero de receptores funcionais presentes17.
Em pacientes heterozigotos, um gene defeituoso para o
receptor de LDL herdado de um dos pais e um gene normal,
do outro. Como dois genes funcionais so necessrios para
manter o nvel plasmtico normal de LDL-c, a ausncia de
um gene funcional causa um aumento no nvel de LDL para
aproximadamente duas vezes o normal j na infncia21.
Os pacientes homozigotos herdam dois genes defeituosos,
consequentemente os receptores de LDL no tm
funcionalidade e os pacientes tm uma hipercolesterolemia
grave (650 a 1.000 mg/dL)21.
O gene que codifica o receptor humano para LDL
compreende aproximadamente 45 mil pares de bases de DNA
e se localiza no cromossomo 19. O gene est dividido em 18
xons e 17 ntrons. H uma forte correlao entre os domnios
estruturais na protena (receptor de LDL) e a sequncia dos
xons no gene. O receptor de LDL uma protena composta
de 839 aminocidos, contendo vrios domnios funcionais.
*Website sugerido: Make early diagnosis to prevent early deaths (MEDPED). http://www.medped.org/
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Outros formas raras de ARH incluem sitosterolemia ou
fitosterolemia, em razo de mutaes em dois genes adjacentes
e com orientaes opostas (ABCG5 e ABCG8) que codificam
protenas transportadoras da famlia ABC (ATP binding cassete)
denominadas esterolina-1 e esterolina-257; deficincia de
colesterol 7-alfa hidroxilase (CYP7A1), que a enzima da
primeira etapa na sntese de cidos biliares, resultando em
colesterol intra-heptico aumentado e expresso reduzida de
receptores de LDL na superfcie do hepatcito. A deficincia
de CYP7A1 a menos comum das condies autossmicas
recessivas que podem causar graves hipercolesterolemias56.
O colesterol elevado hereditrio pode incluir outras formas
de hipercolesterolemia, tais como a disbetalipoproteinemia
(tipo III de Friedrickson), hiperlipidemia familiar combinada,
hipercolesterolemia por polimorfismos no gene APOE, bem
como hipercolesterolemia polignica, alm de outras variantes
em genes ainda no identificados, que podem mimetizar a
HF58,59, mas que no so o foco desta Diretriz.
4.1. Metodologias para diagnstico gentico
Pelo grande nmero de mutaes possveis, o mtodo
de diagnstico gentico deve incluir o sequenciamento da
regio codificadora do gene LDLR, polimorfismos do gene
APOB e PCSK960,61.
Sumariamente, para o estudo gentico efetuada coleta de
sangue perifrico em tubo contendo EDTA, obtendo-se o DNA
genmico de leuccitos. As regies de interesse do(s) gene(s)
em estudo so amplificadas por meio da reao em cadeia da
polimerase (PCR). Os produtos de amplificao obtidos pela PCR
so analisados por meio de eletroforese e submetidos a digesto
por enzimas de restrio, no caso da APOB e PCSK9, e comparados
com sequncias-padro, ou sequenciados, no caso do gene LDLR.
4.2. Rastreamento em cascata
O rastreamento em cascata para HF geralmente no
necessrio para diagnstico ou tratamento clnico, mas pode
ser til quando o diagnstico incerto e para diagnstico de
familiares de um indivduo afetado.
Identificao de uma mutao causal pode fornecer
uma motivao adicional para alguns pacientes iniciarem
o tratamento adequado, e o teste gentico padro de
referncia para o diagnstico de certeza de HF. Pode ser
particularmente til nos casos de familiares com diagnstico
clnico equivocado ou apenas com nvel de LDL-c sugestivo
de HF. Testes genticos tambm podem ser importantes para
a identificao de uma mutao causal em famlias recmidentificadas ou com forte suspeita de HF.
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
especializada e oferecida dentro de um contexto
de aconselhamento gentico, compreendendo
informaes pr- e ps-teste e encaminhamento para
tratamento especfico.
3. O rastreamento em cascata custo-efetivo e deve
ser realizado em todos os pacientes e familiares em
primeiro grau de pacientes com diagnstico de HF. O
rastreamento em cascata mais custo-efetivo o que
utiliza informao gentica de indivduos afetados,
no qual uma mutao causadora da doena tenha
sido identificada. No entanto, o rastreamento clnico/
bioqumico deve ser realizado mesmo quando a
realizao de teste gentico no possvel63,64.
5.2. Recomendaes
O risco cardiovascular na hipercolesterolemia familiar est
aumentado e estratificao de risco cardiovascular deve ser
estimulada a ser realizada (Classe I, Nvel de evidncia A).
5.3. Papel dos fatores de risco clssicos na HF: diabetes,
tabagismo, hipertenso arterial, SM, AF de DAC precoce,
HDL baixo, valores muito elevados de LDL-c, sexo, idade,
colesterol no HDL
Os fatores de risco clssicos para DAC na HF tambm
apresentam importncia na estratificao de risco dessa
populao. O estudo de Simon Broome Register Group j
havia demonstrado maior risco cardiovascular dos homens em
relao s mulheres. Esse fato foi confirmado no estudo de
coorte holands de Jansen e cols.72, em que encontraram risco
quase trs vezes maior de os homens apresentarem evento
cardiovascular em comparao s mulheres72. A associao
de tabagismo com HF tambm apresenta forte relao com o
desenvolvimento de DAC, e estudo prvio mostra uma chance
1,8 vez maior para os tabagistas73.
O diabete melito um fator de risco to importante, que
diretrizes atuais consideram sua presena como j indicativo de
alto risco cardiovascular, at mesmo com metas mais agressivas
de tratamento. O estudo de Lloyd Jones e cols.74 avaliando o
life time risk de diabticos mostrou que homens com diabetes
apresentam uma chance de 67% de desenvolverem um evento
cardiovascular ao longo de sua vida e as mulheres, de 57%74.
O diabetes para a populao HF tambm apresenta um peso
importante. O estudo de Kastelein e cols.75 mostrou um risco
2,2 vezes maior de doena cardiovascular nos HF diabticos.
A hipertenso arterial tambm confere maior risco na
populao HF (risco 1,4 vez maior de evento cardiovascular)
e deve ser corretamente diagnosticada e tratada75.
O histrico familiar de doena coronariana precoce
(homens com < 55 anos e mulheres com < 65 anos) um
fator encontrado com maior frequncia na populao HF e
tambm deve ser valorizado como fator de risco.
O HDL-c baixo considerado como fator de risco importante
na populao no HF. Existem evidncias de que o HDL-c baixo
tambm pode estar associado a maior risco de DAC nos HF17,72.
Estudos epidemiolgicos prvios j demonstravam a associao
do colesterol alto com doena cardiovascular. Na populao HF,
a elevao do colesterol ocorre basicamente custa do LDL-c;
dessa forma, valores muito elevados de LDL-c tambm devem
ser considerados importante fator de risco nesses indivduos.
5.4. Recomendao
Os fatores de risco clssicos tambm apresentam papel
importante na HF e devem ser pesquisados de forma ativa.
(Classe I, Nvel de evidncia B).
5.5. Papel de outros fatores no risco cardiovascular da HF:
Lp(a), xantoma de tendo de Aquiles, Protena C-Reativa
ultrassensvel
A lipoprotena (a) ou Lp(a) uma lipoprotena
composta pela partcula de LDL com ligao covalente
entre a apolipoprotena (a) e a apolipoprotena B-100.
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
A apolipoprotena (a) apresenta forte homologia com
o plasminognio. Nveis elevados de Lp(a) podem
teoricamente aumentar o risco cardiovascular pelo efeito
protrombtico/antifibrinoltico da apolipoprotena (a) e pela
deposio da Lp(a) no espao subintimal. Alguns estudos e
metanlises mostram a associao da Lp(a) com aumento
do risco cardiovascular em populao no HF76,77. Outros
estudos mostram associao de valores elevados da Lp(a)
com risco cardiovascular na HF, porm existem dificuldades
relacionados a metodologia78.
5.6. Recomendao
Tabagistas
Diabete melito
Histria familiar de doena
coronariana prematura
Tabela 3
Sexo
Sexo masculino
Tabagismo
Tabagismo atual
5.8. Recomendao
Aumento de lipoprotena(a)
Nveis 60 mg/dL
Exame fsico
Xantoma de tendo
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
5.10. Papel da aterosclerose subclinica na HF: Espessura
ntima-Mdia das Cartidas (EIMC), Calcificao
da Artria Coronariana (CAC) e Angiotomografia de
Coronrias (TCMD)
5.10.1. Calcificao da Artria Coronariana (CAC)
Diversos estudos demonstraram a correlao entre
CAC e eventos coronarianos em pacientes sem eventos
cardiovasculares prvios. Raggi e cols.89, em seguimento de
632 pacientes assintomticos por perodo de 32 7 meses,
relataram ocorrncia de 19 eventos relacionados a DAC e
8 mortes, e desses eventos, 70% ocorreram em pacientes
com CAC no ltimo quartil (> 400 Agatston). A ausncia de
CAC estava associada a uma taxa de eventos de 0,11% por
ano quando comparada com 4,8% por ano com um escore
> 400. Kondos e cols.90, em 2003, haviam demonstrado em
seguimento de 37 12 meses, com 8.855 pacientes, que
a CAC foi marcadora de eventos cardacos e sua presena
fornecia informao adicional a idade e outros fatores de
risco, em pacientes previamente assintomticos. Existem
evidncias de que a CAC poderia agregar valor aos fatores
de risco tradicionais e mesmo ao escore de Framingham na
estratificao de risco dos pacientes de preveno primria.
Arad e cols. 91 avaliaram o escore de clcio em 4.613
pacientes assintomticos entre 50 e 70 anos, e seguiram
essa populao por 4,3 anos. Nesse perodo, ocorreram 119
eventos cardiovasculares. Os autores demonstraram que a
CAC foi preditora de risco independentemente dos fatores de
risco tradicionais e foi melhor que o escore de Framingham
na predio de eventos (rea sob a curva ROC-receiver
operating characteristic de 0,79 versus 0,69, p = 0,0006).
Uma metanlise publicada em 2004 por Pletcher e cols.92
demonstra um relao linear entre valor de CAC e evento
coronariano. O consenso sobre CAC da American Heart
Association93 de 2007 coloca que a CAC pode ser utilizada
em pacientes de risco mdio (risco em 10 anos de 10%-20%)
como forma de aprimorar sua estratificao de risco.
A avaliao de CAC na populao de HF no Brasil j
havia sido estudada por Santos e cols.94 em mulheres e por
Martinez e cols.81 em homens e mulheres, ambos os estudos
demonstrando maior prevalncia e gravidade da CAC em
portadores de HF em relao a controles normolipidmicos.
5.10.2. Angiotomografia de Coronrias (TCMD)
A capacidade da TCMD em diferenciar placas com
composies diferentes pode tornar esse mtodo capaz
de auxiliar na deteco de tipos de placa associados
a eventos cardiovasculares 95-97 . Um exemplo dessa
anlise foi feito em trabalho de Pundziute e cols. 98 ,
onde, em seguimento mdio de 16 meses de 100
pacientes com doena coronariana conhecida ou suspeita
submetidos a TCMD, a presena de placas mistas foi
uma das variveis associadas a evento cardiovascular.
De fato, a informao de composio de placa fornecida
pela TCMD pode agregar valor na estratificao de
risco dos pacientes, partindo do conhecimento prvio
de que placas pouco obstrutivas, por serem mais frequentes
que as obstrutivas, so as que mais esto relacionadas a
10
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Identificao precoce de doena arterial coronariana
, portanto, de fundamental importncia na preveno
de eventos cardiovasculares ou morte, especialmernte em
individuos portadores de HF de mais alto risco, em especial
os assintomticos.
5.13. Recomendao
Como a HF uma doena que acomete desde o
nascimento, e aterosclerose pode evoluir rapidamente nesses
indviduos, deve-se considerar a realizao dessas provas de
isquemia miocrdica (especialmente o teste ergomtrico,
por ser de baixo custo e fcil realizao) para portadores
de HF assintomticos de mais alto risco acima de 20 anos,
e homens acima de 30 anos e mulheres acima de 45 anos
com classificao de menor risco, cada 3 a 5 anos (Classe IIb,
Nvel de Evidncia C)17, sequencialmente como na figura 4.
6. Recomendaes nutricionais no
tratamento da hipercolesterolemia familiar
Medidas dietoterpicas e relacionadas a mudanas
de estilo de vida devem ser sempre recomendadas para
a preveno da doena cardiovascular 24 . Entretanto,
geralmente em razo das elevadas concentraes de LDL-c
decorrentes dos defeitos genticos que caracterizam a
Hipercolesterolemia Familiar (HF), essas tm menor impacto
sobre os lpides e possivelmente sobre a evoluo da
aterosclerose do que na populao em geral. No entanto,
recomendaes dietticas podem produzir benefcios
sobre a colesterolemia, os triglicrides, a parede vascular, o
Teste Ergomtrico
Normal
No aplicvel devido a
alteraes no ECG
Anormal
Teste de Cintilografia
miocrdia
Normal
Anormal
No aplicvel devido a
alteraes motoras
Ecocardiografia
de estresse
(dobutamina/adenosina)
Normal
Anormal
Angiocoronariografia
Fig. 4 - Recomendaes para testes de pesquisa de isquemia miocrdica em portadores de hipercolesterolemia familiar.
11
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
sobre a concentrao plasmtica de colesterol e aterosclerose
precoce, j que aproximadamente 56% do colesterol da dieta
absorvido111. Os cidos graxos (saturados e trans) exercem
maior influncia sobre a colesterolemia111,112.
Em razo da controvrsia sobre efeito colesterolemizante
do colesterol alimentar, diversas diretrizes24,113 recomendam a
restrio de gorduras totais e do colesterol da dieta, objetivando
a reduo e o controle do colesterol e de LDL-c plasmticos.
6.3.2. cidos graxos saturados (SFA)
Entre os vrios componentes dietticos, so os cidos
graxos trans que mais aumentam LDL-c, seguidos dos
cidos graxos saturados, que tambm aumentam HDL-c e no
alteram a relao CT/HDL, se comparados ao consumo de
carboidratos. O consumo de 1% do VCT de SFA est associado
com aumento de 1,3 a 1,7 mg/dL no LDL-c e 0,4 a 0,5 mg/dL
de HDL-c111,114, ocorrendo o inverso quando a ingesto de
gordura saturada reduzida.
Diferentes SFA podem ter efeitos diversos no perfil lipdico
e fatores de risco cardiovascular. Metanlise recente115 mostrou
que, se comparado a carboidratos, o cido graxo (AG) lurico
(C12:0) o que mais aumenta o LDL-c, seguido do mirstico
(C14:0) e do palmtico (C16:0). J o esterico pode provocar
pequena reduo no LDL-c. No tocante ao HDL-c, na mesma
comparao com carboidratos, os AG lurico, mirstico e
palmtico aumentam em maior % o HDL-c, enquanto o
esterico provoca um pequeno aumento no HDL-c. O efeito
dos cidos graxos comparado com outros nutrientes, no caso
citado com carboidratos115. Portanto, ao se analisar os efeitos
desses AG, deve-se verificar qual nutriente foi substitudo
pelo AG em questo.
6.3.3. cidos graxos monoinsaturados (MUFA)
Os cidos graxos monoinsaturados possuem uma dupla
ligao na cadeia carbnica, e o mais comum encontrado
na natureza o oleico (C18:1), srie -9, com maior
concentrao no leo de oliva.
O conceito mais aceito de que o consumo de MUFA
no afeta significativamente os nveis de colesterol total
circulantes, enquanto o consumo de SFA aumenta os nveis
de colesterol116. Em uma metanlise de 14 estudos controlados
entre 1983 e 1994, dietas ricas em leos ricos em MUFA versus
PUFA mostraram efeitos similares sobre o LDL-c e o HDL-c,
enquanto os PUFA proporcionaram um discreto efeito redutor
sobre os triglicerdeos117. Dessa forma, a substituio de SFA
por MUFA reduz o LDL-c de forma semelhante substituio
por PUFA. Dados epidemiolgicos mostram que populaes que
vivem no Mediterrneo possuem menor risco de desenvolver
doenas cardiovasculares, em virtude do tipo de alimentao
adotada, em que a principal fonte de gordura o azeite de
oliva associado ao alto consumo de cereais, vegetais e frutas118.
6.3.4. cidos graxos poli-insaturados
Os cidos graxos poli-insaturados so representados pelas
sries do mega-6, e em elevadas quantidades podem
provocar pequenas redues nas concentraes sricas de
HDL-c119. J os cidos graxos mega-3 podem diminuir as
12
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Como resultado de dados acumulados, em 1997 o
FDA autorizou a reivindicao de sade para a associao
entre fibras solveis provenientes de aveia e psyllium,
e desenvolvimento de doena cardiovascular quando
consumidas como parte de uma dieta pobre em colesterol e
gordura saturada. A literatura suporta o uso do psyllium para
diminuir nveis de LDL-c. Doses > 7 a 8 g/dia podem reduzir
nveis de LDL por volta de 5%128.
6.3.7. Fitosterol
Os fitosteris so compostos naturais com estrutura
semelhante ao colesterol. O mecanismo clssico de ao dos
fitosteris o deslocamento do colesterol da fase micelar.
Na dieta, as micelas mistas tm uma capacidade limitada
de incorporar esteris. A competio entre fitosteris e
colesterol reduz o contedo de colesterol nas micelas e,
consequentemente, diminui seu transporte para a membrana
de borda em escova do intestino. Fora da fase micelar,
o colesterol no mais solvel, formando cocristais com
fitosteris, sendo, ento, excretado juntamente com os
fitosteris no absorvidos129. Com isso, observam-se efeitos na
diminuio do colesterol, especialmente LDL-c, ocasionados
por fitosteris130. O consumo dirio de dois gramas de
fitosteris sob a forma de margarinas enriquecidas reduz a
absoro de colesterol em aproximadamente 30% 40%, o
que ocasiona uma reduo mdia no LDL-c de 8,8%131. No
entanto, essa reduo nas concentraes de LDL-c pode variar
com a concentrao basal de LDL-c do indivduo, do meio
em que o fitosterol est inserido (margarinas, iogurtes, leite)
e da frequncia de consumo (uma ou vrias vezes ao dia131.
A suplementao com fitosteris uma opo para diminuio
do LDL-c em crianas com HF que ainda no podem receber
tratamento farmacolgico132.
6.3.8. Dietas ricas em carboidratos
Sabe-se h alguns anos que dieta rica em carboidratos
aumenta os nveis plasmticos de triglicrides, quando
comparada com dietas com alta porcentagem de gordura.
Essas dietas podem reduzir as concentraes de HDL-c e so
pouco eficazes sobre o LDL-c133.
6.3.9. Soja
O efeito do consumo de alimentos a base de soja
sobre as concentraes de LDL-c controverso128,134,135.
As controvrsias nos resultados podem ser explicadas em
parte pelos diferentes mtodos empregados nos estudos,
tais como: diferentes doses de soja so utilizadas em cada
estudo, concentrao de isoflavona varia nos suplementos
e nos diferentes estudos, a substituio de protena animal
por soja pode ser vis, j que produtos animais so ricos em
gordura saturada, conhecidamente aterognica.
6.3.10. Ovo
O ovo um alimento com baixo custo e uma excelente fonte
de vrios nutrientes, tais como folato, riboflavina, selnio, colina
e vitaminas A, D E, K e B12, alm de sais minerais (ferro, fsforo,
clcio, magnsio, sdio, potssio, cloro, iodo, mangans, enxofre,
13
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
abdominal no grupo que utilizou leo de coco144. Apesar dos
potenciais benefcios do leo de coco no HDL, os estudos
experimentais comprovam o efeito hipercolesterolmico do
coco e seus subprodutos, como o recente estudo com cobaias
que comparou leo de coco com azeite de oliva e leo de
girassol. O grupo tratado com leo de coco apresentou
aumento significativo da frao no HDL e triglicrides145.
6.4. Recomendaes
14
Recomendaes
Grau de
recomendao
Nvel de
evidncia
II
II
III
II
III
7. Tratamento farmacolgico da
hipercolesterolemia familiar heterozigtica
Diversos estudos randomizados demonstraram que reduzir
a concentrao de LDL-colesterol (LDL-c) plasmtico com
estatinas resulta na diminuio da morbimortalidade da
doena cardiovascular aterosclertica146. Destacam-se os dados
obtidos de uma autntica metanlise prospectiva realizada
pelo Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators147.
O CTT incluiu a anlise de 90.056 indivduos de 14 estudos
randomizados para o uso de estatinas no perodo de cinco
anos. Encontrou-se que para cada 1 mmol/L de reduo
do LDL-c (39 mg/dL) houve uma diminuio proporcional
de mortalidade de causa coronariana em 19% no perodo
analisado de cinco anos, projetando uma reduo esperada
de 38% em dez anos. Isso significa aproximadamente que para
cada 1 mg de LDL-c reduzido com o uso de estatina, podemos
obter uma diminuio de 1% na mortalidade cardiovascular
aterosclertica em dez anos.
Considerando o potencial benefcio de redues maiores no
LDL-c possibilitando crescente diminuio na morbimortalidade,
o CTT realizou nova metanlise comparando a incidncia de
eventos cardiovasculares entre grupos de pacientes em uso de
doses mais elevadas de estatinas versus pacientes com doses
menos intensas148. Foram obtidos dados prospectivos de 170 mil
participantes de 26 grandes estudos com durao mnima de dois
anos. A reduo adicional de 1,0 mmol/L no LDL-C (39 mg/dL)
com o emprego de estatinas mais potentes em altas doses
resultou em diminuio de eventos cardiovasculares em relao
ao grupo tratado com menor intensidade, na mesma proporo
encontrada nos estudos de estatina versus placebo, mesmo
naqueles com LDL-C basal menor que 2 mmol/L (76 mg/dL)
em tratamento menos intenso. Redues de LDL-c de 80 e
120 mg/dL resultaram na diminuio dos eventos aterosclerticos
maiores, respectivamente, em 40% e 50%. Portanto, apesar de
existirem nas Diretrizes tradicionalmente diferentes metas de
tratamento de LDL-c, os dados do CTT permitem concluir a
importncia de sempre ser tentada uma reduo substancial
do LDL-c com a terapia hipolipemiante utilizada.
Apesar de no haver um estudo especfico randomizado
controlado de reduo da colesterolemia em portadores
de HF, h evidncia na literatura de que esses indivduos
se beneficiam da reduo do LDL-c32. A coorte de HF
estudada por Versmissen e cols.32 com mais de dois mil
pacientes seguida por dez anos mostrou que o grupo
tratado com estatina apresentou uma reduo de 76%
do risco de doena coronariana (IC95% 0,18 a 0,30
p < 0,001), comparado ao grupo sem estatina. Isso
foi associado diminuio relativa do LDL-c de 44%,
o que correspondeu reduo absoluta de 124 mg/
dL. Nesse estudo, as taxas de infarto do miocrdio ao
final do seguimento foram similares s da populao
normal. importante enfatizar que em razo do alto
risco de eventos cardiovasculares da populao com
Hipercolesterolemia Familiar (HF) e considerando todas
as evidncias do benefcio da reduo do LDL-c para
reduo da morbimortalidade por doena cardiovascular,
no seria tico realizar um estudo controlado por placebo
nessa populao nos dias de hoje.
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
7.1. Metas de LDL-c no tratamento farmacolgico da HF
Indivduos portadores de HF apresentam risco elevado de
doena coronariana ao longo da vida, podendo desenvolv-la
precocemente, de modo que o tratamento farmacolgico deve
ser iniciado mais cedo e mantido em longo prazo para reduzir
consistentemente a incidncia de eventos cardiovasculares e
mortalidade149,150. Assim sendo, pessoas com HF requerem
um seguimento regular e atento ao longo de suas vidas para
o controle da colesterolemia.
A indicao do tratamento farmacolgico ocorre para
concentraes de LDL-c 190 mg/dL de forma isolada
em indivduos sem manifestao prvia de doena
cardiovascular, aps aplicao de medidas de estilo de
vida saudvel. Da mesma forma, indivduos com LDL-c
160 mg/dL, mas que apresentem outros fatores de risco,
tambm devero ser tratados. Considerando os elevados
valores de colesterolemia basais presentes na HF, uma
reduo de pelo menos 50% obtida com o tratamento
medicamentoso considerada de real valor teraputico1.
Entretanto, os pacientes com HF em maior risco necessitam
intensificao do esquema de tratamento para alcanar
maiores redues de LDL-c.
So considerados portadores de HF de maior risco aqueles
com manifestao clnica de aterosclerose coronariana
ou equivalente cerebrovascular e/ou perifrico; pacientes
diabticos com HF; indivduos com HF tabagistas; presena
de dois ou mais fatores de risco coronarianos clssicos
associados HF (ver Captulo 5 desta Diretriz); antecedente
de Doena Arterial Coronariana (DAC) muito precoce em
parentes de primeiro grau: pai ou irmo com DAC abaixo
de 45 anos e me ou irm com DAC abaixo de 55 anos
e presena de lipoprotena(a) elevada (> 60 mg/dL). Em
portadores de HF sem tais caractersticas, a intensificao do
tratamento farmacolgico pode ser considerada se o LDL-c
permanece > 160 mg/dL ou se a reduo inicial de 50% no
LDL-c no foi atingida.
7.2. Recomendao
Portadores HF devem ter redues de pelo menos 50%
no LDL-c (Classe I, Nvel de evidncia A). Redues maiores
podem ser necessrias dependendo dos valores de LDL-c
e do risco de eventos cardiovasculares (Classe I, Nvel de
evidncia B).
7.3. Tratamento farmacolgico
7.3.1. Estatinas
A HF heterozigtica se manifesta com somente 50%
dos receptores de LDL em funcionamento, apresentando
em geral boa resposta ao uso de estatinas que aumentam
significativamente a expresso desses receptores ao
determinarem o bloqueio da sntese intracelular do
colesterol. As estatinas utilizadas devem ser de alta potncia
como a atorvastatina (10-80 mg) e a rosuvastatina (10-40 mg),
tituladas para se obter reduo a 50% a partir dos
nveis basais1,149,150, sendo difcil alcanar tal meta com o
uso isolado da sinvastatina. Estatinas de menor potncia,
15
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
7.3.4. Recomendao
A colestiramina pode ser utilizada como terapia adjuvante
s estatinas para maior reduo do LDL-c quando essas em
uso isolado no so suficientes (Classe I, Nvel de Evidncia B).
A ezetimiba, por sua vez, tem um mecanismo especfico
de inibir a absoro do colesterol ao nvel do entercito e,
portanto, no interfere na absoro de outros agentes24,158.
A reduo do afluxo do colesterol a partir do intestino para
o fgado resulta em aumento compensador da expresso
de receptores hepticos de LDL e aumento da captura
das partculas de LDL-c circulantes. Entretanto, em razo
do aumento da sntese intracelular de colesterol que tenta
compensar a diminuio do seu aporte ao hepatcito, a
reduo final da colesterolemia com o uso da ezetimiba
(isolada ou em associao estatina) fica em torno de 15%
a 20%, mas que ainda assim tem grande significado na
reduo de eventos cardiovasculares. O uso da ezetimiba
em associao sinvastatina mostrou eficcia em reduzir
eventos cardiovasculares, alm de segurana em portadores de
insuficincia renal crnica no dialtica no estudo SHARP160. A
reduo dos eventos aterosclerticos maiores foi proporcional
queda do LDL-c e foi similar aos dados obtidos pela
metanlise do CTT147 com uso isolado de estatinas.
A ezetimiba pode ser utilizada como terapia adjuvante s
estatinas para reduo adequada do LDL-c e preveno da
doena cardiovascular em portadores de HF (Classe I, Nvel
de Evidncia B).
A niacina reduz o afluxo de cidos graxos para o fgado e
como consequncia levando a menor produo de VLDL-c,
precursora do LDL-c, diminuindo assim a concentrao dessas
partculas circulantes. Seu uso tem excelente nvel de evidncia
cientfica iniciado desde h aproximadamente 20 dias aps
o estudo Coronary Drug Project161, onde foi constatada
reduo de eventos em 27% aps acompanhamento por
15 anos. Combinada com estatinas ou em tripla associao
com estatinas e bloqueadores de absoro, a niacina reduziu
a progresso anatmica da aterosclerose e os principais
desfechos cardiovasculares162-165. A tolerabilidade um fator
limitante no uso da niacina, mesmo na forma de liberao
estendida, por sua ao em receptores de prostaglandina na
derme resultando em vasodilatao por vezes intensa e rubor
facial ou prurido. Esse frequente efeito colateral motiva a
titulao paciente e progressiva da niacina partindo de doses
de 500 mg no primeiro ms, seguindo aumentos progressivos
a cada quatro ou oito semanas at a dose mxima tolerada
possvel, no ultrapassando 2 g dirios.
A tomada nica no perodo noturno visa a minimizar a
sensao do eventual flushing que, desse modo, poderia
no ser percebido durante o sono. Para os pacientes em
uso do AAS 300 mg recomendado o uso desse uma hora
antes da niacina pelo potencial benefcio como inibidor de
prostaglandina. Recentemente sua associao com inibidor
especfico de prostaglandina, o laropipranto, melhorou a
tolerncia, possibilitando maior uso desse to importante
frmaco hipolipemiante166. Nesse caso, a titulao pode ser
tentada de maneira mais rpida, iniciando-se com 1 g noite
no primeiro ms e aumentando para a dose plena de 2 g do
segundo ms em diante, em caso de boa tolerncia.
16
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
8.3.1. Indicaes para LDL afrese
1. Afrese de LDL uma terapia medica aprovada pela
Food and Drug Administration dos Estados Unidos171
para pacientes que no respondem ao tratamento
de LDL-c ou que tm doenas sintomticas crnicas.
2. Em pacientes que aps seis meses no apresentam
resposta adequada ao tratamento medicamento
otimizado, a LDL-afrese indicada de acordo com
essas normas:
pacientes com HF homozigtica funcional com
colesterol LDL > 300 mg/dL (ou colesterol no HDL
> 330 mg/dL).
pacientes com HF heterozigtica funcional com
colesterol LDL > 300 mg/dL (ou colesterol no HDL
> 330 mg/dL) e com zero ou 1 fator de risco.
pacientes com HF heterozigtica funcional com
colesterol LDL > 200 mg/dL (ou colesterol no HDL
> 230 mg/dL) com dois ou mais fatores de risco ou
lipoprotena (a) > 50 mg/dL.
pacientes de HF heterozigtica funcional com
colesterol LDL > 160 mg/dL (ou colesterol no HDL
colesterol > 190 mg/dL) com DC estabelecida e outras
doenas cardiovasculares ou diabetes.
8.3.2. Recomendaes para uso de afrese e preveno
da doena cardiovascular
Embora a plasmafrese e LDL-afrese sejam eficazes em
reduzir as concentraes de LDL-c, e em alguns pequenos
estudos seu uso ter demonstrado regresso de xantomas e
da aterosclerose angiogrfica, no h evidncias de estudos
randomizados controlados de que a afrese reduza o risco de
eventos cardiovasculares ou prolongue a vida em portadores
de HF homozigticos. Da mesma forma, seu custo-eficcia
discutvel. Considerando esses fatos, esta Diretriz coloca
a afrese como alternativa de tratamento para casos graves
e refratrios, porm como Classe IIB Nvel de Evidncia C.
8.4. Transplante heptico
O transplante heptico pode ser uma alternativa para
pacientes HF refratrios ao tratamento farmacolgico172. Esse
estaria indicado especialmente nos HF homozigticos. Entretanto,
deve-se sempre discutir com pacientes e familiares para que
sejam esclarecidos os riscos e os benefcios do procedimento.
8.5. Recomendao
O transplante heptico pode ser uma alternativa para casos
de HF refratria ao tratamento farmacolgico, especialmente
nos portadores de forma homozigtica (Classe IIB, Nvel de
evidncia C).
Aceitvel
Limtrofe
Alto (p95)
CT
< 170
170-199
> 200
LDL-c
< 110
110-129
>130
n-HDL-c
123
123-143
>144
TG (0-9a)
< 75
75-99
> 100
TG (10-19a)
< 90
90-129
> 130
HDL-c
> 45
35-45
Apo A1
> 120
110-120
Apo B
< 90
90-109
Baixo (p5)
< 35
< 110
> 110
17
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
9.3. Triagem de risco para hipercolesterolemia familiar
Para a estratificao de risco de uma criana ou adolescente
ser portador de HF monognica, devem-se tomar em conta trs
aspectos: valores de LDL-c da criana ou do adolescente no
diagnstico; valores de LDL-c da criana ou do adolescente aps
seis meses de dieta; e se os pais utilizam ou no hipolipemiantes.
Segundo essas trs variveis, os riscos estimados de o indivduo
ser portador de HF esto descritos nos Quadros 1 e 2173:
Quadro 1 Risco estimado de ser portador de
hipercolesterolemia familiar em crianas e adolescentes, cujos
pais utilizam hipolipemiantes, segundo LDL-c no diagnstico e
aps seis meses de dieta
LDL-c aps dieta
LDL-c no
diagnstico
mg/dL
< 140
140-169
170-229
> 230
130-169
7%
14%
29%
49%
170-209
27%
48%
68%
84%
210-259
67%
83%
92%
97%
> = 260
92%
96%
98%
99%
Doses (mg/d)
Lovastatina
10-40
Pravastatina
10-40
Sinvastatina
10-40
Rosuvastatina
5-40
Atorvastatina
10-40
Colestiramina
4-16*
Ezetimiba
10
* gramas
LDL-c no
diagnstico
mg/dL
< 140
140-169
170-229
> 230
130-169
1%
3%
7%
15%
170-209
7%
14%
29%
49%
210-259
28%
48%
69%
84%
> = 260
67%
83%
92%
97%
18
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Criana de risco com menos de
10 anos ou
criana com mais de 10 anos
CT < 170
> 199
170 - 199
Repetir CT
Criana com HF + para
doena cardiovascular
CT > 170
170 - 199
EV
Media de 2
perfis lipdicos
LDL-C 100-129
EV saudvel dosar
em 5a
Alvo Teraputico
CT: colesterol total, HF: histria familiar, LDL-C: LDL-colesterol.
Notas:
* Na presena de diabete melito, infeco pelo HIV, doena de Kawasaki, sndrome nefrtica e lpus eritematoso sistmico, o
tratamento medicamentoso deve ser institudo com valores de LDL-c acima de 130 mg/dL, aps mudanas do estilo de vida.
** A presena de fatores de risco emergentes valores elevados de lipoprotena (a), homocistena e protena C-reativa so
considerados como determinantes do uso de hipolipemiantes em crianas com niveis de LDL-c acima de 160 mg/dL, por
alguns autores.
*** Dieta tipo I: at 30% de calorias de gorduras, at 10% de gorduras saturadas, at 100 mg/1000 Cal de colesterol, no
mximo 300 mg/d.
**** Dieta tipo II: at 20% de calorias de gorduras, at 7% de gorduras saturadas, at 60 mg/1000 Cal de colesterol, no
mximo 200 mg/d.
***** Toda criana com diagnstico de hipercolesterolemia deve ter afastada causa secundria para a dislipidemia e/ou a
triagem lipdica de seus familiares de primeiro grau.
Fig. 5 - Algoritmo de diagnstico e conduta na dislipidemia na infncia, baseado em fatores de risco e nveis de lpides (em mg/dL) (adaptado de Caramelli, B e
Giuliano, I. Dislipidemia na infncia e na adolescncia. Pediatria (So Paulo) 2008;29(4):275-285.)
19
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
Idealmente acima de 8a
Mialgia? CK?
Cessar uso
Risco
CK > 10x/basal
Alterao* enzimas
Alvo atingido
Alvo no atingido
Monitorao
8 sem. e 3/3 meses
*CPK: sintomtico + 3 a 10 x
Assintomtico > 10 x
Fig. 6 - Algoritmo de monitorao do uso de estatinas em crianas e adolescentes. Adaptado de Caramelli, B e Giuliano, I. Dislipidemia na infncia e na
adolescncia. Pediatria (So Paulo) 2008;29(4):275-285.)
9.7. Suplementos
A suplementao de 1,2 a 1,5 g de fitosteris pode diminuir
os nveis de colesterol total e LDL-c em crianas portadoras
de hipercolesterolemia familiar heterozigtica em cerca de
10%26,187 (Classe IIb, Nvel B).
20
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
por serem portadores, mas utilizar hipolipemiantes os faz sentir
mais seguros em cerca de 60%. Mais de 50% fazem dieta e
79% dos pais sofrem porque os filhos tm hipercolesterolemia
familiar193 (Classe IIb, Nvel B).
21
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
11. Perspectivas futuras para o tratamento
da hipercolesterolemia familiar
Apesar do grande avano no tratamento da hipercolesterolemia,
particularmente obtido com as estatinas, um nmero considervel
de indivduos permanece com nveis plasmticos de LDL-c
acima das metas. Nos pacientes com HF, essa realidade ainda
mais expressiva pela gravidade da hipercolesterolemia nesses
indivduos. Alm das estatinas, resinas e ezetimiba, novas
classes tm sido investigadas com a finalidade desenvolver a
terapia mltipla nos pacientes fora das metas, particularmente
aqueles com HF. As classes em estgios mais avanados de
desenvolvimento so: (i) inibidor da MTP; (ii) inibidor
da esqualeno sintase; (iii) inibidor da PCSK9; (iv) anlogos do
hormnio tireoidiano; e (v) oligonucleotdeos antissenso.
11.1 Inibidor da Microsomal transfer protein
A protena de transferncia microssomal de triglicerdeos
(MTP) responsvel pela transferncia de triglicerdeos para a
apolipoprotena B nos hepatcitos, durante a sntese de VLDL.
Na ausncia ou disfuno da MTP, como na abetalipoproteinemia
recessiva, no h produo de VLDL e, consequentemente, das
demais lipoprotenas que contm apolipoprotena B como a LDL,
IDL, Lp(a). Assim, a inibio farmacolgica da MTP uma estratgia
potencial como terapia complementar da hipercolesterolemia.
O lomitapide um inibidor da MTP que em estudo
preliminar em pacientes homozigotos para HF mostrou ser
capaz de reduzir o LDL-C em at 50,9% aps quatro4 semanas
de tratamento205. No estudo fase III Long Term, Follow-on
Study of Lomitapide in Patients With Homozygous Familial
Hypercholesterolemia (ClinicalTrials.gov:NCT00943306),
recentemente concludo, o lomitapide foi administrado na dose
de at 60 mg/dia, durante 56 semanas, a 29 pacientes com
uma mdia de LDL-c de 336 mg/dL em tratamento com uma
variedade de hipolipemiantes. Em 26 semanas, observou-se
uma reduo de 50,2% do LDL-c e de 56,1% dos triglicrides.
Nesse perodo, trs pacientes abandonaram o estudo por efeitos
adversos gastrointestinais e trs retiraram o consentimento.
No existe at o presente estudo com tamanho amostral e
desfechos clnicos que determinem a segurana e a eficcia
na reduo de eventos cardiovasculares.
11.2. Inibidor da esqualeno sintase
A cascata de biossntese do colesterol possui vrias enzimas
de restrio, sendo a HMG CoA reductase uma das primeiras
e a esqualeno sintase, a ltima. Alguns inibidores da esqualeno
sintase foram descobertos ao longo do tempo. O laropipranto
foi um dos inibidores que progrediram a estudos clnicos com
reduo de LDL-c de 23% na dose mxima de 100 mg/dia206.
Apesar de se tratar da inibio de uma mesma via metablica, em
estudos preliminares, observou-se efeito aditivo na combinao
teraputica de estatinas com lapaquistat207. O lapaquistat progrediu
para fase de ensaios clnicos III, mas os estudos com dose elevada
(100 mg/kg) foram interrompidos em razo da toxicidade heptica
detectada pela elevao das transaminases. Ainda no sabido
se o evento adverso foi efeito de classe ou especfico do frmaco.
Inibio da esqualeno sintase pode acumular precursores do
esqualeno que poderia ser responsvel pela hepatotoxicidade.
22
I Diretriz Brasileira de
Hipercolesterolemia Familiar (HF)
Diretrizes
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