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APPUNTI DI BIOCHIMICA PER CORSO AGGIORNAMENTO

EDUCATORI PROFESSIONALI
Prof.ssa Elena Zocchi
Gli enzimi
Un enzima un catalizzatore (acceleratore) di reazioni biologiche. Lenzima accelera il
raggiungimento dellequilibrio* di una reazione chimica (spontanea!) senza spostarlo. Quindi
accelera (da 107 a 1014 volte!) della stessa entit sia la reazione in un senso che quella in senso
opposto:
A+BC+D
Tutti gli enzimi sono proteine (alcuni RNA hanno attivit catalitica).
*Lequilibrio di reazione raggiunto quando le concentrazioni relative di reagenti e prodotti non
cambiano pi nel tempo.
Molti enzimi richiedono cofattori per funzionare: ad es. ioni metallici o coenzimi. Se legati
covalentemente i cofattori sono detti gruppi prostetici.
Tutti i coenzimi (molecole non proteiche necessarie alla funzione dellenzima) contengono nella
loro molecola una parte vitaminica: il nostro organismo non in grado di sintetizzare le vitamine,
che devono essere assunte con lalimentazione. Una volta assorbite, le nostre cellule sono in grado
di trasformarle nei corrispondenti coenzimi. Data la fondamentale importanza degli enzimi nel
consentire il metabolismo si capisce perch la carenza di vitamine coenzimatiche (le vitamine
idrosolubili) causi gravi patologie (vedi tabella).

VITAMINA

COENZIMA

Tiamina (B1) TPP

Ac.

Coenzima A
Pantote
nico
(B5)
Piridossina
PLP
(B6)

Biotina (H)

Biocitina

Ac. folico

THF

Ac. nicotinico NAD+


(PP)
Riboflavina
(B2)

FAD

ENZIMA/FUNZIONE

SINTOMI DA
RDA (mg)
DEFICIT
Piruvato deidrogenasi e
Atassia,
1-1.5
KGA-deidrogenasi
oftalmoplegi
(ciclo di Krebs)
a, confusione
mentale,
faticabilit.
Trasportatore-attivatore di Non noti, forse
acili
perch molto
diffuso negli
alimenti.
Transaminasi
Neuropatie
1.4-2.0
periferiche,
anemia
sideroblastic
a.
Carbossilasi
Prodotta dai batteri
intestinali.
Trasf. unit carboniose nella Anemia
0.2-0.4
sintesi purine e
megaloblasti
dTMP (sintesi
ca; difetti del
DNA)
tubo neurale
in neonati da
madri
deficitarie.
Deidrogenasi
Pellagra: dermatite 13-19
(trasf. elettroni)
fotoreattiva,
diarrea,
demenza
Deidrogenasi
Cheilite, dermatite, 1.2-1.7
(trasf. elettroni)
glossite

Meccanismi di regolazione dellattivit enzimatica.


Gli enzimi sono i semafori che regolano il traffico di
metaboliti lungo le vie metaboliche. Lattivit degli
enzimi deve essere regolata, in modo da rispondere alle
diverse esigenze metaboliche (per es. stato alimentatodigiuno). I meccanismi di regolazione dellattivit
enzimatica sono:
Regolazione covalente. Il legame covalente tra enzima e
regolatore (tipicamente un fosfato donato dallATP)
modifica (stimola o inibisce) lattivit enzimatica. Il
fosfato trasferito dallATP sullenzima ad opera di un
altro enzima (cinasi, classe transferasi). Lidrolisi del
legame enzima-fosfato avviene ad opera di una fosfatasi
(classe idrolasi), che ripristina lattivit enzimatica nativa.
Cinasi e fosfatasi sono controllate da ormoni: il
glucagone stimola le cinasi e linsulina stimola le
fosfatasi (vedi schema)

Regolazione allosterica. Il regolatore (attivatore o inibitore), di solito un metabolita oppure ATP o


AMP, si lega allenzima con legami deboli, non covalenti (ponti H, legami ionici) e modifica
lattivit enzimatica.
Regolazione ormonale. Gli ormoni possono modificare lattivit degli enzimi sia attraverso
meccanismi di regolazione covalente (regolando lattivit di cinasi o fosfatasi che controllano
lo stato di fosforilazione degli enzimi), che modificando la velocit di trascrizione dei geni che
codificano per alcuni enzimi (induzione o repressione enzimatica).
Produzione di energia metabolica
Il meccanismo generale di produzione di lavoro dallenergia derivante da un flusso elettronico
simile per un motore elettrico e per il nostro organismo.
1- Catabolismo e anabolismo.
Il metabolismo linsieme delle reazioni chimiche che si svolgono nellorganismo. Si divide in
catabolismo (reazioni di demolizione, producono energia) e anabolismo (reazioni di sintesi,
consumano energia). Lenergia prodotta o consumata sotto forma di coenzimi ridotti (NADH,
NADPH e FADH2) e ATP.
Attraverso le reazioni del catabolismo si
produce energia, sotto forma di ATP e
coenzimi ridotti (NADH, NADPH e
FADH2), che viene utilizzata nelle reazioni di
biosintesi,
per
sintetizzare
molecole
complesse a partire da precursori semplici.

2- Molecole energetiche nella cellula.


LATP (adenosine triphosphate) la moneta corrente per tutte le attivit cellulari che producono o
consumano energia: ATP viene prodotto nel catabolismo ossidativo e ATP viene speso nelle reazioni
biosintetiche o nelle attivit cellulari (trasporto di metaboliti e ioni attraverso la membrana,
contrazione muscolare, produzione di calore).
LATP energia pronta per tutte le esigenze energetiche della cellula.
I coenzimi ridotti NADH e FADH2 che si producono nelle reazioni di ossidazione dei substrati
catalizzate dalle ossidoreduttasi sono energia potenziale, che sar trasformata in ATP nella catena
respiratoria mitocondriale (3 ATP/NADH e 2 ATP/FADH2).
Il coenzima ridotto NADPH invece utilizzato come potere riducente nelle biosintesi e NON per la
produzione di ATP nella catena respiratoria.
3- Strategie per la produzione di ATP nelle cellule.
Ci sono due modi per produrre ATP attraverso reazioni del catabolismo ossidativo:
1) Reazioni di fosforilazione a livello del substrato.
In queste reazioni, catalizzate da cinasi, un intermedio metabolico fosforilato cede il fosfato
allADP con formazione di ATP secondo lo schema generale:

XP + ADP X + ATP
Es. 1,3 bisfosfoglicerato e fosfoenolpiruvato nella glicolisi; creatina fosfato (riserva di ATP nel
muscolo). Il potenziale di trasferimento del fosfato di questi composti fosforilati maggiore di
quello dellATP.
2) La fosforilazione ossidativa.
Nel processo della fosforilazione ossidativa (che avviene nei mitocondri) lenergia potenziale dei
coenzimi ridotti (NADH e FADH 2) trasformata nellenergia pronta dellATP attraverso un
complesso meccanismo. I coenzimi ridotti sono stati prodotti in reazioni di ossidazione dei substrati
(glucoso, fruttoso, acidi grassi) nelle varie vie metaboliche del catabolismo (glicolisi, ciclo di
Krebs, ossidazione degli acidi grassi).
Pertanto il processo di produzione dellATP via fosforilazione ossidativa si pu dividere in 2 fasi:
Fase 1 : riduzione dei coenzimi nelle reazioni di ossidazione dei substrati metabolici
Xrid + NAD/FAD Xox + NADH/FADH2
Fase 2 : ri-ossidazione dei coenzimi ridotti accoppiata alla produzione di ATP nella fosforilazione
ossidativa nei mitocondri
NADH/FADH2 + O2 NAD/FAD + H2O
ADP + Pi ATP + H2O
La fosforilazione ossidativa la principale fonte di ATP per la maggior parte delle cellule del nostro
organismo.

In definitiva, il processo della fosforilazione ossidativa:


- rigenera i coenzimi ossidati (NAD e FAD) necessari nelle reazioni di ossidazione dei substrati
metabolici nelle varie vie metaboliche del catabolismo ossidativo
- produce ATP
- produce acqua (lacqua metabolica, una parte importante del nostro fabbisogno idrico
giornaliero)
- produce calore (la proteina termogenina dissipa in parte il gradiente protonico generando
calore)
Poich non tutte le cellule hanno i mitocondri (ad esempio gli eritrociti ne sono privi), nelle cellule
prive di mitocondri la produzione di ATP avverr solo attraverso reazioni di fosforilazione a livello
del substrato.
SCHEMA GENERALE DEL CATABOLISMO
Le principali vie metaboliche che prenderemo in esame saranno le seguenti:
Glicogenolisi: demolizione del glicogeno con produzione di glucoso 6-fosfato (G6P).
Glicogenosintesi: sintesi di glicogeno a partire da G6P
Glicolisi: ossidazione del G6P a 2 molecole di piruvato con produzione netta di 2 molecole di ATP.

Glicolisi anaerobia: riduzione del piruvato a lattato per rigenerare il NAD (ossidato) che serve
nella glicolisi; quando non ci sono mitocondri oppure lapporto di ossigeno insufficiente.
Gluconeogenesi: sintesi di glucosio da precursori non glucidici con consumo di ATP e NADH
Decarbossilazione ossidativa del piruvato ad acetato (acetil coenzima A, acetil CoA): consente
lingresso del piruvato nel ciclo di Krebs.
Ciclo di Krebs: la principale via ossidativa sulla quale convergono tutti i substrati ossidabili
(zuccheri, amminoacidi e acidi grassi); acetil CoA e ossalacetato (OAA) si uniscono a formare
citrato, che subisce una serie di reazioni di decarbossilazione ossidativa e di ossidazione con
produzione di 3 NADH, 1 FADH2 e 1 ATP per ogni giro del ciclo.
Corpi chetonici: si formano dallacetato, quando la mancanza di ossalacetato ne impedisce
lingresso nel ciclo di Krebs (digiuno o diabete).
Ossidazione degli acidi grassi: produce acetil CoA, NADH e FADH2.
Transamminazione degli aminoacidi e deamminazione ossidativa del glutammato: la somma
delle due reazioni serve a rimuovere il gruppo amminico dagli amminoacidi, producendo
ammoniaca (NH3) e lo scheletro carbonioso dellamminoacido. Lammoniaca verr trasformata in
urea nel ciclo dellurea, mentre lo scheletro carbonioso degli amminoacidi entrer nel ciclo di Krebs
o nella gluconeogenesi (a seconda dellaa.).
Tutti i coenzimi ridotti (NADH e
FADH2) che si producono nelle
reazioni di ossidazione dei vari
substrati metabolici (glucoso, acidi
grassi, acetato) cedono i loro
elettroni alla catena di trasporto
mitocondriale: al termine del
processo
della
fosforilazione
ossidativa, lossigeno (trasportato
dallemoglobina a tutti i tessuti)
viene ridotto ad acqua e si produce
ATP (3 ATP per ogni NADH e 2
ATP per ogni FADH2).

GLICOGENO-LISI E GLICOGENO-SINTESI
Il glucosio il principale zucchero che fornisce energia metabolica alle cellule di tutti i tessuti, in
particolare al cervello. Possediamo scorte di glucoso, sotto forma del suo polimero, il glicogeno,
nel fegato e nel muscolo. Una molecola di glicogeno contiene molte migliaia di molecole di
glucosio unite le une alle altre in una catena ramificata. Il glicogeno epatico a disposizione di tutti
i tessuti, grazie alla presenza nel fegato di un enzima (glucosio 6-fosfatasi) che catalizza la
defosforilazione del glucosio-6-fosfato, prodotto dalla demolizione del glicogeno, a glucoso. Il
glucosio libero pu uscire dalle cellule epatiche e raggiungere il sangue. Invece il glicogeno
muscolare solo ad uso e consumo del muscolo perch il glucoso 6-fosfato che si produce dalla
demolizione del glicogeno muscolare non pu essere defosforilato e quindi non pu uscire dalla
cellula muscolare: viene ossidato nella glicolisi per produrre ATP nel muscolo stesso.
La glicogenolisi la demolizione del glicogeno con produzione di glucoso 6-fosfato.
La glicogenosintesi la via metabolica che produce glicogeno a partire da glucosio-6-fosfato con
consumo di ATP.

Regolazione. Insulina e glucagone sono due ormoni proteici prodotti dalle cellule (insulina) e
(glucagone) del pancreas endocrino e sono i principali responsabili della regolazione della sintesi e
della demolizione del glucagone nel fegato.
Il glucagone attiva nel fegato la demolizione del glicogeno e inibisce la sintesi. Linsulina attiva la
sintesi del glicogeno e inibisce la demolizione.
Il rapporto glucagone/insulina nel sangue controllato dalla glicemia:
glicemia elevata basso rapporto glucagone/insulina
glicemia bassa alto rapporto glucagone/insulina
GLICOLISI
La glicolisi la via metabolica che ossida il glucoso a piruvato (2 molecole) con produzione di 2
molecole di ATP e 2 molecole di NADH. Presente in tutti i tessuti, pu funzionare anche in assenza
(o carenza) di ossigeno: glicolisi anaerobia (eritrociti, muscolo in contrazione). Il glucoso
(concentrazione nel sangue 80-100 mg/100ml) entra nelle cellule grazie ad un trasportatore proteico
presente sulla membrana di tutte le cellule. L'insulina stimola il trasporto del glucoso in tutti i
tessuti, tranne fegato, cervello e globuli rossi.
Una volta entrato nelle cellule il glucoso viene fosforilato a spese di ATP: il glucoso 6-fosfato non
pu pi uscire dalle cellule e viene ossidato nella glicolisi con produzione di 2 molecole di piruvato,
2 molecole di NADH (che possono rendere 6 ATP totali nella fosforilazione ossidativa), e 2
molecole di ATP (che si produce direttamente in reazioni di fosforilazione a livello del substrato).
La glicolisi attivata da una bassa
carica energetica e dall'insulina;
inibita da una alta carica energetica e
dal glucagone.
Glicolisi anaerobia.
In presenza di mitocondri e di ossigeno il piruvato viene ossidato nel ciclo di Krebs con produzione
di ATP e coenzimi ridotti e il NADH (2 molecole/glucoso) viene riossidato nella catena respiratoria.
In mancanza di mitocondri (negli eritrociti) o quando l'apporto di ossigeno col sangue
insufficiente alle necessit metaboliche (muscolo in prolungata contrazione) il NADH non pu
essere riossidato nella catena respiratoria alla stessa velocit alla quale prodotto nella glicolisi.
Perch la glicolisi possa continuare necessario rigenerare il NAD (ossidato) attraverso la reazione
di riduzione del piruvato a lattato, catalizzata dallenzima lattico deidrogenasi (LDH):
piruvato + NADH + H+ lattato + NAD
Il lattato un prodotto di scarto della glicolisi, che esce dalle cellule che lo hanno prodotto
(eritrociti, muscolo in contrazione) e raggiunge con il sangue il fegato, dove verr trasformato in
nuovo glucoso con la gluconeogenesi.

La riduzione del piruvato a lattato ad opera


dellenzima LDH e del NADH serve a rigenerare
il NAD ossidato (NAD+) che serve nella reazione
della gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi nella
glicolisi. In questo modo,
la glicolisi pu
continuare anche se non funziona la catena
respiratoria.

GLUCONEOGENESI
La gluconeogenesi la sintesi di nuovo glucoso a partire da precursori non carboidrati (lattato,
piruvato, alcuni amminoacidi). Avviene solo nel fegato. La sintesi di una molecola di glucoso a
partire ad esempio da 2 molecole di piruvato costa 6 ATP e 2 NADH. Quando il fegato
impegnato nella gluconeogenesi consuma ossalacetato, che un intermedio di questa via
biosintetica. Quindi una gluconeogenesi molto attiva pu causare carenza di ossalacetato e arresto
del ciclo di Krebs. Questo si verifica ad esempio nel digiuno prolungato. Larresto del ciclo di
Krebs impedisce lossidazione dellacetil CoA con formazione dei corpi chetonici.
Regolazione. Gli enzimi che catalizzano le reazioni irreversibili della gluconeogenesi sono tutti
attivati dallormone pancreatico glucagone, e inibiti dallinsulina. Quindi, una diminuzione della
glicemia induce rilascio di glucagone dalle cellule -pancreatiche ed il glucagone stimola la
gluconeogenesi epatica, con conseguente ripristino di normali livelli glicemici:
Ipoglicemia glucagone attivazione gluconeogenesi epatica glicemia risale
CICLO DI KREBS
Il ciclo di Krebs la via finale comune del catabolismo glucidico (via acetil CoA), proteico (via
alcuni intermedi del ciclo di Krebs) e lipidico (via acetil CoA).
Per ogni acetil CoA ossidato nel ciclo di Krebs si producono 3 NADH, 1 FADH 2 e 1 ATP: nella
fosforilazione ossidativa ogni NADH consente la produzione di 3 ATP e ogni FADH 2 consente la
produzione di 2 ATP. Quindi un giro del ciclo di Krebs rende 12 ATP. Infine, si producono anche
molecole di CO2 attraverso reazioni di decarbossilazione ossidativa: questa la CO2 che espiriamo!
Il ciclo avviene nei mitocondri: il piruvato prodotto dalla glicolisi (nel citoplasma) entra nel
mitocondrio. Una volta nel mitocondrio, il piruvato subisce una reazione di decarbossilazione
ossidativa (nel ciclo di Krebs ne troviamo altre due simili) che lo trasforma in acetil CoA:
Piruvato + NAD + coenzima A acetil CoA + NADH + H+ + CO2
Nella prima reazione del ciclo, lacetil CoA condensa con ossalacetato e si forma citrato (6 carboni).
Le successive reazioni del ciclo di Krebs comprendono reazioni di decarbossilazione ossidativa
(con produzione di 2 molecole di CO2 per ogni giro del ciclo) e reazioni di ossidazione senza
decarbossilazione. Alla fine di un giro del ciclo si rigenera una molecola di ossalacetato e si
producono 3 NADH, 1 FAH2 e 1 ATP (vedi schema riassuntivo vie cataboliche).
Regolazione. Le deidrogenasi che catalizzano le reazioni di decarbossilazione ossidativa (piruvato
deidrogenasi, isocitrato deidrogenasi e -chetoglutarato deidrogenasi), che sono tutte reazioni
irreversibili, sono inibite allostericamente da ATP e da NADH (alta carica energetica).
Corpi chetonici.

Il ciclo di Krebs gira finch c tanto OAA quanto acetil


CoA: se la [acetil CoA] maggiore della [OAA], lacetil
CoA in eccesso viene utilizzato nel fegato per la sintesi
dei corpi chetonici (acetoacetato, idrossibutirrato e
acetone). Questa situazione si verifica nellipoglicemia
intracellulare (causata da digiuno prolungato o da
+
I corpi
sono
molecolelOAA
acide (liberano
diabete di tipo
I).chetonici
In queste
condizioni
viene H
in soluzione)
e, se presenti
elevata
dirottato verso
la gluconeogenesi,
stimolatain dal
concentrazione
nel
sangue,
provocano
acidosi
glucagone, e contemporaneamente aumenta la produzione (pH
deldalla
sangue
< 7,3),degli
detta
di acetil CoA
demolizione
acidimetabolica
grassi, che per
distinguerla
dallacidosi
respiratoria,
causata
viene stimolata dal glucagone per far fronte alla carenza
energetica. invece da accumulo di CO2 nel sangue per
insufficiente ventilazione polmonare. Lacidosi,
come lalcalosi (pH del sangue >7,3), sono
condizioni molto pericolose: una variazione del
pH del sangue anche di 1 decimo di unit di pH
pu determinare la morte per insufficienza
funzionale di tutti i tessuti (gli enzimi allinterno
delle cellule non funzionano pi).

Condizioni metaboliche che determinano chetogenesi epatica.


OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI
I trigliceridi (glicerolo esterificato con 3 acidi carbossilici a lunga catena, detti acidi grassi) sono la
principale scorta energetica del nostro organismo depositata nel tessuto adiposo, come dimostrato
dal bilancio delle kcal totali presenti nel nostro organismo sotto forma di molecole ossidabili:
trigliceridi
125000 kcal
proteine mobilizzabili
25000 kcal
glicogeno (muscolo)
1200 kcal
glicogeno (fegato)
600 kcal
glucoso (sangue)
40 kcal
I legami estere che uniscono gli acidi grassi al glicerolo sono scissi per introduzione di acqua
(idrolisi) da enzimi detti lipasi, attivati dal glucagone.
Gli acidi grassi liberati nel tessuto adiposo entrano nel torrente circolatorio, dove sono veicolati
dallalbumina a tutti i tessuti. Poich sono molecole lipofile attraversano liberamente la membrana
cellulare. Lossidazione degli acidi grassi avviene nei mitocondri di tutti i tessuti e produce acetil
CoA e coenzimi ridotti (NADH e FADH 2). Il bilancio energetico di 2 ATP consumati (per
lattivazione) e 131 ATP prodotti per ogni acido palmitico (16 atomi di carbonio) ossidato.
Regolazione. Il glucagone, prodotto dal pancreas in condizioni di ipoglicemia, stimola la
liberazione degli acidi grassi dai trigliceridi e la loro ossidazione in tutti i tessuti. Il glucagone
stimola anche la gluconeogenesi epatica, che consuma OAA: per questo motivo, nel fegato, si pu
verificare uno squilibrio tra la concentrazione di OAA (bassa) e quella di acetil CoA (alta, perch
continuamente prodotto dalla ossidazione degli acidi grassi). Questa condizione porta allaccumulo
nel fegato dei corpi chetonici. Trasportati attraverso il sangue questi giungono al rene, vengono
filtrati dal glomerulo e si ritrovano nelle urine (chetonuria).
DEGRADAZIONE DEGLI AMMINOACIDI
Gli amminoacidi contengono un gruppo amminico (-NH2), che non presente in alcun metabolita
intermedio delle vie metaboliche (glicolisi, gluconeogenesi, ossidazione e sintesi degli acidi grassi,
ciclo di Krebs). Perch gli aa. possano entrare nel metabolismo energetico necessario che il
gruppo amminico venga rimosso. Lo scheletro carbonioso degli aa. entra allora nel ciclo di Krebs o
nella gluconeogenesi, mentre lammoniaca viene trasformata in urea nel fegato.

1. Transaminazione e deaminazione ossidativa.


Dei 20 amminoacidi che costituiscono le proteine, lunico che pu essere deaminato (distacco del
gruppo amminico) direttamente il glutammato, con formazione di ammoniaca (NH3) e chetoglutarato (KGA), che un intermedio del ciclo di Krebs. La reazione reversibile ed
catalizzata dallenzima glutammico deidrogenasi; questa reazione avviene in tutti i tessuti.
Glutammato + NAD + Pi -chetoglutarato + NADH + NH3
Glutammico deidrogenasi
Come fanno gli altri aa. a perdere il gruppo amminico?
Il meccanismo il seguente: in una reazione di transaminazione il gruppo amminico
dellamminoacido 1 viene trasferito sull-chetoglutarato. Lamminoacido 1 diventa un chetoacido e l-chetoglutarato diventa glutammato (con il gruppo amminico dellamminoacido 1).
amminoacido 1 + -chetoglutarato chetoacido 1 + glutammato
transaminasi
Le transaminasi sono una famiglia di enzimi presenti in tutti i tessuti, ma particolarmente
abbondanti nel fegato e nel muscolo.

AST e ALT sono enzimi di interesse diagnostico (epatite, cirrosi, infarto miocardio), perch si
ritrovano in quantit elevata nel siero a seguito di un danno cellulare epatico o muscolare. Inoltre,
poich la AST un enzima mitocondriale mentre la ALT citosolica, un danno cellulare lieve
liberer attivit ALT mentre un danno cellulare grave (con rottura anche dei mitocondri) liberer
anche attivit AST. Dal rapporto AST/ALT nel siero si ricavano quindi anche informazioni sulla
gravit del danno cellulare.

Qual il destino dellammoniaca (NH3) ?


Lammoniaca tossica, perch quando presente in elevata quantit nel sangue entra nelle cellule e
sposta verso sinistra lequilibrio della reazione della glutammico deidrogenasi (vedi sopra) con
consumo di -KGA, che un intermedio del ciclo di Krebs. Se viene consumato tutto l-KGA
(che diventa Glu), il ciclo di Krebs si arresta e non si produce pi ATP nella cellula. Il tessuto pi
sensibile al danno da NH3 il cervello (coma da iperammoniemia).
Lammoniaca prodotta dalla deaminazione del glutammato (che avviene in tutti i tessuti) viene
trasportata nel sangue sotto forma di glutammina e raggiunge il fegato, dove lammoniaca viene
trasformata in urea con dispendio di 4 ATP per molecola di urea prodotta.
Lurea prodotta nel fegato raggiunge con il sangue il rene. La concentrazione ematica dellurea (20
mg/100 ml) 100 volte maggiore di quella dellNH 3. Lurea viene filtrata dal glomerulo, non
riassorbita dal tubulo e quindi viene escreta nelle urine (circa 20g/die).

CORRELAZIONI METABOLICHE TRA ORGANI


Fegato e omeostasi glicemica.
Il fegato responsabile del mantenimento di una glicemia costante durante il giorno, nonostante
lapporto saltuario di glucidi con lalimentazione.

gluconeogenesi

Il fegato produce glucosio (con la gluconeogenesi) e lo esporta nel sangue ad uso e consumo degli
altri organi (primo fra tutti il cervello). La gluconeogenesi avviene a partire da alcuni amminoacidi,
glicerolo, piruvato e da acido lattico. Il lattato il prodotto di scarto del muscolo e degli eritrociti,
che lo producono nella glicolisi anaerobia: attraverso il sangue il lattato giunge al fegato che lo
utilizza per fare nuovo glucoso (ciclo del lattato tra muscolo e fegato). Lenzima glucoso 6-fosfatasi
defosforila il glucoso 6-fosfato, alla fine della gluconeogenesi, ed il glucoso libero passa nel sangue
e viene utilizzato dal muscolo nella glicolisi.
Il fegato anche il deposito di glicogeno che viene demolito nei periodi di ipoglicemia per rifornire
di glucoso il sangue e viene sintetizzato nei periodi di iperglicemia per mettere da parte la riserva di
glucoso.
Il metabolismo del glucoso e del glicogeno nel fegato
regolato dagli ormoni pancreatici insulina e
glucagone. Il glucagone (rilasciato dal pancreas
endocrino in condizioni di ipoglicemia) stimola la
gluconeogenesi e la glicogenolisi nel fegato: il
glucoso 6-fosfato prodotto dal glicogeno viene
defosforilato dalla glucoso 6-fosfato fosfatasi (enzima
solo epatico!) e il glucoso libero pu uscire dalle
cellule epatiche e raggiungere con il sangue tutti i
tessuti. Linsulina (rilasciata dal pancreas endocrino
in condizioni di glicemia elevata) stimola la
glicogenosintesi.
Fegato e metabolismo lipidico.
Lipoproteine.
Con i grassi che arrivano dal circolo portale (cio di origine alimentare, assorbiti dallintestino) il
fegato produce ed esporta nel sangue le lipoproteine (LDL, HDL e VLDL) che sono il veicolo
attraverso cui i grassi (trigliceridi e colesterolo) viaggiano nel sangue e raggiungono i vari tessuti. Il
guscio proteico assicura la solubilit in acqua dei lipidi e Ilnetessuto
consente
la captazione
dei le
adiposo
assorbe da
dalparte
sangue
tessuti attraverso recettori specifici.
lipoproteine prodotte dal fegato e ne
utilizza i componenti lipidici per
accumulare trigliceridi negli adipociti.
Linsulina (che segnala abbondanza di
glucoso nel sangue) stimola la sintesi dei
trigliceridi negli adipociti. In caso di
ipoglicemia, il glucagone stimola le lipasi
che idrolizzano i trigliceridi a glicerolo e
acidi grassi. Questi ultimi attraverso il
sangue raggiungono i tessuti e vengono
ossidati per fornire energia al posto dei
glucidi.

Chetogenesi.
In questo scenario metabolico (ipoglicemia, alto rapporto glucagone/insulina nel sangue) il fegato
impegnato nella glicogenolisi e nella gluconeogenesi, per rifornire di glucoso il sangue. La
gluconeogenesi consuma ossalacetato, che anche necessario nel ciclo di Krebs. Di conseguenza si
verifica una carenza relativa di ossalacetato (rispetto allacetil CoA) nel ciclo di Krebs (solo a
livello epatico!). Lacetil CoA in eccesso viene convertito in corpi chetonici (acetoacetato,
idrossibutirrato e acetone) che escono dal fegato e attraverso il sangue raggiungono i tessuti. Il
muscolo (cardiaco e scheletrico) il principale utilizzatore dei corpi chetonici prodotti dal fegato: le
scorte muscolari di glicogeno (ad uso e consumo solo del muscolo e quindi di pi lunga durata
rispetto a quelle epatiche) ed il continuo apporto di glucoso col sangue (gluconeogenesi epatica)
fanno s che il muscolo, contrariamente al fegato, abbia ossalacetato a disposizione per ossidare
lacetil CoA nel ciclo di Krebs. Se per la sintesi di corpi chetonici nel fegato supera la capacit di
utilizzazione del muscolo, i corpi chetonici si accumulano nel sangue (chetonemia), vengono filtrati
dal glomerulo, non riassorbiti dal tubulo e finiscono nelle urine (chetonuria), dove normalmente
sono assenti.

Chetogenesi epatica e utilizzazione muscolare dei corpi chetonici in condizioni di ipoglicemia.


N.B: Il muscolo possiede anche scorte proprie di glucoso (glicogeno) da cui produrre OAA!
In definitiva, la presenza di chetonemia elevata e chetonuria denuncia uno squilibrio tra catabolismo
degli zuccheri (poco) e catabolismo dei grassi (tanto). E una condizione che si verifica nel digiuno
prolungato e nel diabete insulino-dipendente (tipo I) non controllato (dalla terapia insulinica).
Laccumulo di corpi chetonici nel sangue causa acidosi (detta metabolica per distinguerla
da quella respiratoria, causata da una insufficiente ventilazione e dal conseguente accumulo di CO 2
nel sangue) ed una condizione potenzialmente molto pericolosa. La terapia dipende dalla
condizione metabolica che ha determinato la chetogenesi e consiste nella somministrazione di

glucoso (nel digiuno) o nella infusione di insulina (nel diabete tipo I): confondere le due situazioni
metaboliche pu avere esito mortale!
Il diabete di tipo I (insulino-dipendente) una malattia metabolica grave causata dalla incapacit
dei tessuti di utilizzare metabolicamente il glucoso, perch manca linsulina, che normalmente
stimola la glicogenosintesi epatica, il trasporto del glucoso dentro le cellule dei tessuti tranne
fegato e cervello! e la glicolisi in tutti i tessuti. Il risultato un quadro sintomatologico grave.

Il deficit di insulina (provocata, si ritiene, da una aggressione autoimmune ai danni delle cellule pancreatiche) riduce il trasporto del glucoso dentro le cellule dei tessuti (tranne fegato e cervello,
che non richiedono insulina per il trasporto del glucoso) e riduce la capacit dei tessuti di utilizzare
metabolicamente il glucoso. Il risultato una condizione di ipoglicemia intracellulare, che
contrasta paradossalmente con la iperglicemia extracellulare (nel sangue).
Liperglicemia causa glicosuria (glucoso nelle urine, normalmente assente) perch il tubulo renale
non in grado di riassorbire tutto il glucoso filtrato dal glomerulo. Lelevata concentrazione di
glucoso nel filtrato glomerulare richiama acqua nel tubulo renale (per osmosi) e aumenta il volume
dellescrezione urinaria (poliuria) fino a 10 volte il normale. La disidratazione che ne deriverebbe
impedita solo dalla aumentata introduzione di liquidi (polidipsia), indotta dal senso di sete. [Il
diabetico beve tanto perch fa tanta pp, non viceversa!]
Il deficit energetico causato dallassenza della fonte glucidica induce un aumento (rispetto al
normale) dellossidazione di acidi grassi (dai trigliceridi) ed amminoacidi (dalle proteine) per
produrre energia metabolica (dimagrimento). La mancanza di glucoso (e quindi di OAA)
impedisce la completa ossidazione dei prodotti del catabolismo lipidico e amminoacidico (acetil
CoA e intermedi del ciclo di Krebs) nel ciclo di Krebs: il fegato produce ed esporta nel sangue corpi
chetonici e colesterolo (anchesso sintetizzato a partire da acetil CoA).
Lincapacit dei tessuti extraepatici di utilizzare i corpi chetonici (perch manca glucoso e quindi
OAA) determina laccumulo dei copri chetonici nel sangue (chetonemia e acidosi metabolica) e
quindi nelle urine (chetonuria).
Infine laumentata [colesterolo] nel sangue, forse la conseguenza pi perniciosa dellaumentata
disponibilit di acetil CoA nel fegato, causa una precoce aterosclerosi, responsabile della
progressiva ostruzione dei piccoli vasi (microangiopatia diabetica) che negli anni causa
linsufficiente ossigenazione di molti tessuti (reni, cuore, retina, microcircolo delle estremit).
Il diabete di tipo I una malattia gravemente invalidante. La diagnosi avviene in et pediatrica e, se
controllato con una precoce e bilanciata terapia insulinica (insulina ricombinante umana) e con la
dieta e lesercizio fisico compatibile con una vita normale.
Il diabete di tipo II invece causato da una ridotta sensibilit dei tessuti allinsulina, che
prodotta dal pancreas in quantit normale. Il problema quindi riguarda il recettore e non
lormone. Mentre il diabete tipo I ha tipicamente esordio in et giovanile e comporta

dimagrimento (vedi sopra), il diabete tipo II ha esordio nellet adulta/avanzata ed associato a


sovrapeso. La tabella riassume le principali caratterisitiche del diabete tipo I e tipo II.
Diabete
Patogenesi
Manifestaz. cliniche
Terapia
InsulinoDistruzione autoimmune cellule
Dipendente (autoanticorpi anti-insulina o
(Tipo I)
cell. nel 95% dei casi)
Deficit insulinico assoluto
(risp. a glucagone): gluconeogenesi e lipolisi chetosi
InsulinoInsulino-resistenza associata
indipendente a ridotta secrez. insulinica
(Tipo II)
Deficit insulinico relativo
(no chetoacidosi)

Poliuria
polidipsia
polifagia
dimagrimento
chetosi acidosi
Coma chetoacidosico

Insulina, dieta, attivit


fisica, monitoraggio
glicemia:auto-test 3xdie
glicemia a digiuno
Hb glicosilata ogni 4-6mesi

Asintomatico, esordio Ipoglicemizzanti orali


graduale (faticabilit, o insulina; dieta,
infezioni ricorrenti,
regolare attivit fisica,
storia di diabete
monitoraggio:
gestazionale)
auto-test
No chetosi, coma
glicemia a digiuno
iperosmolare
Hb glicosilata ogni 4-6mesi
Diabete in gravidanza. Il diabete gestazionale una forma di diabete che insorge in gravidanza
e termina, generalmente, con la fine di questa. E una fra le complicanze pi frequenti della
gravidanza (2-5%), seconda solo all'ipertensione (5-10%). Una delle principali cause del diabete
gestazionale la produzione di ormoni (Lattogeno Placentare, cortisolo e prolattina) che
interferiscono con l'azione dell'insulina. In donne predisposte questa interferenza molto
accentuata e determina l'insorgenza del diabete gestazionale. Sviluppare un diabete gestazionale
pu essere un fattore di rischio per sviluppare negli anni un diabete di tipo II.
Fegato e organicazione dellammoniaca.
Il fegato lunico organo che pu trasformare lammoniaca derivante dal catabolismo degli
amminoacidi (ma non solo!) in urea. Lammoniaca prodotta nei vari tessuti dalle reazioni di
transamminazione e deamminazione ossidativa del glutammato viene legata al glutammato, con
formazione di glutammina, dallenzima glutammina sintetasi (con spesa di ATP).
La glutammina raggiunge il fegato
attraverso il sangue e nel fegato
lenzima
glutamminasi
libera
lammoniaca (NH3).
Quindi NH3 non viaggia nel sangue
come tale, ma sotto forma dellinnocuo
amminoacido glutammina.

Concentrazioni ematiche di alcune importanti biomolecole.


Glucoso

80-100 mg/100 ml

(5 mM)

Urea

20

(3 mM)

Acido urico

3-7

mg/100 ml
mg/100 ml

g/100 ml

Ammoniaca

60

Trigliceridi

70-140 mg/100 ml

Colesterolo

150-200 mg/100 ml

Corpi chetonici

1,5

mg/100 ml

3-5

mg/100 ml

Digiuno

Diabete non controllato fino a 150 mg/100 ml

(30 M)

(0,2 mM)
(20 mM)