Biotransformao

Reaes qumicas: ocorrem no fgado (enzimas do

complexo citocromo P 450 hepatcitos)
Transformar substncia apolares em polares
Oxidao reduo, hidrlise e conjugao (OH,
SH, NH2, COOH)

Fase I: introduzem grupos funcionais (tornam a molcula mais reativa)

Fase II: conjugao: torna a molcula mais hidrossolvel e menos
reativa

Biotransformao acontece em locais especficos

Enzimas gerais os especficas (CYP2D6 e CYP3A4)
Enzimas da microflora intestinal

FRMACO

Reaes de Fase I

Reaes de Fase II

EXCREO
Metabolismos de FASE I : convertem o frmaco original em um metablito

mais polar O metablito resultante pode ser farmacologicamente inativo,

menos ativo ou, s vezes, mais ativo que a molcula original. Algumas
drogas polares so conjugadas na sua forma original sem passarem por
reaes da Fase I.

FASE I

Introduo de grupamentos
-OH, -COOH, -SO3H
Desmascarando grupos polares
(Hidrlise)
PROCAINA

H2N

COOCH 2CH 2N(C 2H5)2

ESTERASES
CH3
HO
H2N

COOH

CH 2
CH 2

CH 2
N

H2C
CH3

FASE II
Sinttica ou de conjugao
Combinao com derivados altamente polares
CONJUGADO

Glicina

H2NCH 2CO 2H
ArCOOH
ATP

ArCOSCoA
AMP

PP

Acetil CoA

HSCoA

ArCONHCH 2CO 2H

Solvel em gua

Estereoqumica do metabolismo
Enzimas: No-especficas e Especficas

 FATORES QUE AFETAM A

BIOTRANSFORMAO DE FRMACOS
1. Fatores genticos
- concentrao da SQ no stio ativo da enzima
2. Ambientais
- tabaco, bebidas alcolicas

3. Fisiolgicos
-Funo heptica e renal, idade, sexo, raa.

FATORES BIOLGICOS QUE AFETAM

O METABOLISMO
IDADE
Abaixo de 5 anos
Acima de 60

Mais baixa

Fetos e muito jovens

(Vias metablicas esto em desenvolvimento)

HO
O 2N

CH

CH

CH2OH

NHCOCHCl 2

Glucuronosil
transferase

HO
O 2N

CH

CH

CH2OAG

NHCOCHCl 2

Morte em bebes
Bebes acima de 30 dias, cai a taxa de mortalidade

DANO AO FETO COM O USO DE FRMACOS PELA ME

HO

CH 2OH
OH

Betametasona
No atravessa a barreira placentria

Razo Frmaco/Metablito

3,0

1,5

Idade
Clomipramina
Amitriptilina

SEXO

Vias metablicas iguais

Ansiolticos, hipnticos diferenas de metabolizao
Diazepam: Homens t = 32,5h
Mulheres t = 41,9
Aldeido desidrogenase

Mulheres grvidas ( diminuio da biotransformao)

Ph

COOC2H5
S

N
CH3

Petidina

Cl

CH2CH2CH2(C2H5)2

Clorpromazina

IDADE E SEXO
A glicuronidao, a sulfatao, a conjugao com a glutationa
e a hidrlise do epxido tem pouca atividade no feto.
Os recm nascidos conseguem catalizar de maneira eficiente
muitas reaes de biotransformao da fase I, embora a taxa
destas seja geralmente mais lenta do que a dos adultos.
Uma acentuada deficincia na glicuronidao da bilirrubina na
poca do nascimento contribui para a hiperbilirrubinemia em
recm-nascidos. Administrao de FENOBARBITAL para
induo da biotransformaao da bilirrubina

IDADE E SEXO
Os sistemas enzimticos da fase I e II comeam a
amadurecer gradativamente depois das primeiras duas
semanas de vida, embora o padro do desenvolvimento
seja varivel para diferentes enzimas.

Idoso, RN e Obeso
Mulheres: menor oxidao de benzodiazepnicos

VARIAES GENTICAS

Diminuio ou ausncia enzimtica

Suxametnio (bloqueador meuromuscular) hidrolizado
Fase I (hidrlise) Morte por falha respiratria

CONHNH 2

CONHNHCOH 3

Acetilao
Fase II

N
75% Brancos e Negros
10% Japoneses e Esquims

FATORES AMBIENTAIS QUE AFETAM

O METABOLISMO
Dieta precria
Consumo de lcool

Tabagismo
Automedicao

Competio com o
stio da enzima
biotranformadora

Abuso de drogas

Diferentes espcies diferente biotransformao

FATORES QUE AFETAM A

BIOTRANSFORMAO DE FRMACOS
Doenas
-Hepatite
-Hepatopatia alcolica
-Infiltrao gordurosa no fgado

-Cirrose biliar
-Hepatocarcinomas
-Fluxo sanguneo (propranolol)

BIOTRANSFORMAO
Objetivo: Modificao da estrutura do frmaco
MAIOR POLARIDADE MENOR REABSORO TUBULAR

FRMACO

Reaes de Fase I

Oxidao
Reduo

Hidrlise

Reaes de Fase II

Glucoronidao
Acetilao
glutationao

EXCREO

REAES MICROSSOMAIS
(CYP 450)
Oxidao
Reduo

REAES NO MICROSSOMAIS
(Desidrogenases, redutases, hidrolases, amino-oxidase)
Oxidao
Reduo
Hidrlise Quebra das ligaes covalentes com H2O

RH

P - 450 (Fe3+)
ROH

P - 450 (Fe3+ - RH)

e-

P - 450 (ROH Fe3+)

P - 450 (Fe2+ - RH)

O2

P - 450 (Fe2+ - RH)

P - 450 (Fe4+ - OH)

O2

Intermedirio

Evoluo na descoberta do CYP-450

Nomenclatura do CYP-450

1 = Famlia
A = Subfamlias
2 = Produto do gene

As famlias 1, 2 e 3 so as
importantes para a
biotransformao de
frmacos

Isoformas mais importantes : CYP2A4/5,

CYP2C8/9, CYP2C19, CYP1A1/2, CYP2E1

CYP2S6,

Enzimas mais importantes na biotransformao

BIOTRANSFORMAO - Fase I

Reao de Oxidao
1-Citocromo P-450 (somente no retculo endoplasmtico)
1.1

Hidroxilao aromtica
R3

R3
R1

C
R2

R1

C
R2

OH

BIOTRANSFORMAO - Fase I

1.2

Hidroxilao aliftica

CH2

CH3

reaes de detoxificao

CH

CH3

OH

reao de ativao (formao de epxido)

OH
O

BIOTRANSFORMAO - Fase I

1.3 Desalquilao

C2H5

R
R

O
S

CH3
CH3

R
R
R

N H + H3C-COH
O H + HCOH
S H + HCOH

1.4 Desaminao

R CH2 NH2

C
H

BIOTRANSFORMAO - Fase I

1.5 Sulfoxidao

R'

O
R

R'

1.6 Desulfurao

C
S

R'

C
O

R'

BIOTRANSFORMAO - Fase I

1.7 Desalogenao
X

X
R

C
H

C
H

O
OH

1.8 Epoxidao
H

O
H

ex:

Cl

Cl
Cl

Cl
CCl2

CCl2

CH2

CH2

Cl

Cl
Cl

(aldrin)

Cl

(dieldrin)

BIOTRANSFORMAO - Fase I

REAES DE OXIDAO
2. Da amino oxidase (mono- MAO-, di -DAO - e poliamina- PAOoxidases)

- desaminao oxidativa de aminas primrias, secundrias e

tercirias.
O

CH2 NH2

MAO

C
H

H2N

NH2

DAO

H2N

OH
O

H2N

R
NH2

CH2 NH2

PAO

H2N

R
NH2

C
H

BIOTRANSFORMAO - Fase I
REAES DE OXIDAO
3. Monoxigenases -FAD (microssmicas e requerem NADPH e O2 )
Transforma N, S, P nucleoflico de grande variedade de xenobiticos
O

CH3

R'

2R
R

R'

SH
P
CH3

CH3

R
R'

R'

CH3

REAES DE OXIDAO

4. De lcoois, aldedos, cetonas

. lccol desidrogenase (AD)

. aldedo desidrogenase e aldedo oxidases

. cetona oxidases
Em vrios tecidos (principal: fgado)
Cofator principal: NAD+
De ativao ou detoxificao

Microssomas

NADP+ H2O
OH
CH3CH

NADPH +
+ O2

H+

OH
CYP2E1

H2O

Mitocondria

Citosol
O

ADH
CH3C

CH3CH2OH

NAD+

ALDH

acetaldeido H

etanol
NAD+

NADH + H+

NADH + H+

O
CH3C
cido actico

Peroxissoma

CATALASE
H2O2

H2O

OH

BIOTRANSFORMAO - Fase I
REAES DE REDUO
1. Nitro e Azo redues
microflora intestinal e por duas enzimas hepticas: citocromo P-450
e NAD(P)H -quinona oxiredutase. Requerem: NAD(P)H e so
inibidas pelo oxignio.
R

NO2

NH2 + H2N

H2N

BIOTRANSFORMAO - Fase I
2. Carbonila reduo: carbonila redutases (NADPH).
Citoslicas e no sangue
aldedos lcool; cetonas lcool secundrio
H

O
R

OH

H
H

O
R

OH
R1

R1

BIOTRANSFORMAO - Fase I
REAES DE REDUO
3. Quinona oxiredutases (NADH)(citoslica)
detoxificao (hidroquinona estvel)
O

OH
CH3

CH3

OH

BIOTRANSFORMAO - Fase I
4. Desalogenao redutiva (citocromo P-450)

Cl 4

X C

Cl 3

X
X

X C
X

X
C H
H

BIOTRANSFORMAO - Fase I
REAES DE HIDRLISE
1. Carboxilesterases
Hidrlise de xenobiticos contendo: ster de ;acido carboxlico,
de cido fosfrico, de amida e tioster, transesterificao na
presena de etanol.
Detoxificao na maioria dos casos.
Hidrlise de ster carboxlico
O

O
R

C
OR'

H2O

+
OH

HO

R'

Hidrlise de amida
O

O
R

+
NH

H2O

R'

H2N

OH

O
O

OH
NH

CH3
+

HO

C
NH

R'

BIOTRANSFORMAO - Fase I
REAES DE HIDRLISE
1. Carboxilesterases (cont.)
tioster
O

O
R

H2O

HS

R'

OH

SR'

ster de cido fosfrico

O
R

P
R'

O
+

OR''

H2O

P
R'

+
OH

HO

R''

REAES DE HIDRLISE

1. Carboxilesterases (cont.)
de ativao

acetato de vinila
H3C

H3C

O
CH2 + H O
2

CH

HC

1,3-dimetil-3-fenil-1-nitrosuria

O
N

O
N
CH3

OH

CH3
N

CH3
N

O
HO

CH3

hidrxido de metildiaznio
ATIVO (cancr)

OH
CH3

REAES DE HIDRLISE

2. pxido hidrolase: frao microssmica de praticamente

TODOS os tecidos (prximo do sistema P-450). Pode sofrer
INDUO enzimtica, pelos mesmos agentes que induzem o
citocromo P-450.
Cataliza a trans adio de gua aos epxidos de areno e de
alcenos 1,2-trans diidrodiis

reao de detoxificao
OH

+
R

H2O

CH2OH
H

HO

OH
H

OH

H2O

exemplo:

OH

H2O

CH 2OH
H

H
Estireno 7, 8 epxido

Estireno 7, 8 glicol

BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
1. Glucuronosiltransferases- UDPGA
detoxificao (RE)
para grupamentos - COOH; -NH2; -SH; -COH; - O
Glicose 1P + UTP

UDP-2-D glicose (UDPG)

UDPG + 2 NAD+ + H2O

UDP-GA + NADH + 2H+

UDP-GA = uridinadifosfato/cido glicurnico

HOOC
O

HO

OH
OH

P O
O-

O
O

O
O

OHO

NH

HO
O

UDP-GA = uridinadifosfato/cido glicurnico

- glicuronidase intestino REABSORO

exemplos:

HOOC
O
COOH
(cido benzico)

H
UDPGA

HO

H
OH H
H

OH

O
H

BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)

2. Sulfotransferases - PAPS
detoxificao (citosol)
para grupamentos - OH
(hidrossolveis)
ATP + SO4-2

APS + P207-4

APS + ATP

PAPS + ADP

ster de cido sulfrico

NH2
N

O
P

OO-

O
O
CH 2

P
OH

PAPS = 3- fosfoadenosina, 5-fosfosulfato

SO3-

BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
3. Metiltransferases - SAM (S-adenosina
metionina)
detoxificao (citosol) ou ativao
TRANSFERE gupos -CH3 para tomos de N, O ou
S (geralmente forma compostos menos eletroflicos)

3.1 O-metiltransferases
COOH2C

COO-

HC

H2C
NH2

L - DOPA

HO
OH

HC
NH2

H3C

O
OH

3-O-metil - L - DOPA

BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
3.2 N-metiltransferases

CH3

CH3
on N - metilnicotina

Nicotina

CH3

3.3 S-metiltransferases

CH3
S

SH
N

N 6- merceptopurina
H

6 - metil mercaptopurina
N

N
H

BIOTRANSFORMAO - Fase II

REAES DE CONJUGAO (sntese)

4. Acetiltransferases - Acetil-CoA

detoxificao (citosol) ou ativao

para compostos contendo radicais - NH2

amidas

BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
Etapas:
1. Transferncia do grupo acetila da acetila-CoA para a Nacetiltransferase (resduo de cistena)
acetila N-acetiltransferase.
2. Acetilao do gupo amina do composto, com regenerao da
enzima.

...produto formado poder sofrer outras reaes.

Polimorfismo gentico bem estabelecido.
Fentipo de lenta atividade

70% dos egpcios

50% americanos
25% chineses e japoneses

O
-

Co A SH

CH3COOH

H3C

C
S - Co A

HN

C
O

O
H3C

+ H2N

S - Co A
(Acetil - CoA)

(anilina)

(N - acetilanilina)

CH3

BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
5. Conjugao com Aminocido

(glicina/glutamina) - CoA ligases/ATP/CoA

detoxificao
para compostos contendo radicais - COOH
amidas

BIOTRANSFORMAO - Fase II
Etapas:
1. Ativao do rad. -COOH para derivado tioster da CoA
(requer CoA ligases e ATP)
R-COOH + acetilCoA

R-COS-CoA

2. AcetilCoA tioster transfere a acila para o grupo amina do aa

aceptor.
R-COS-CoA + glicina-NH2

glicina-NHCO-CH3

COOH

CONHCH 2COOH

cido benzico

+
H2N

CH 2

cido hiprico

COOH

Conjugao com a glicina

BIOTRANSFORMAO - Fase II
REAES DE CONJUGAO (sntese)
6. Glutationa S-transferases (glutationa)

principal sistema para detoxificao de grupos eletroflicos

para compostos contendo tomo eletroflico
Etapas:
1. Transferncia do -SH da glutationa (cistena) nucleoflico p/ o
tomo eletroflico do composto (forma o tioster, que pode ser
excretado na bile)
2. Quebra do complexo
3. Derivado cistenico

derivado cistenico
acetilados

cidos mercaptricos (urina)

glutationa: cido glutmico, glicina e cistena (consome ATP)

Glutationa S- transferase (G-SH)

1.
H3CI + G-SH

H3C-SG + HI

2.
H3C-SG

H3C-S..R-NH2

3.
H3C-S-CH2-CH-(COOH)NH2 + acetila CoA

cido mercaptrico (excreo urinria)

BIOTRANSFORMAO - Fase II

REAES DE CONJUGAO (sntese)

7. Rodanase (tiossulafto sulfur transferase) - S2O3-2
CN- + S2O3 -2
pouca enzima no orgnismo

detoxifica on cianeto

SCN- + SO3-2

FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAO

1. Relacionados substncia qumica
- concentrao da SQ no stio ativo da enzima
2. Relacionados ao organismo
- raa, sexo, idade, espcie
2.1 Induo enzimtica
- hidrocarbonetos aromticos policclicos

- praguicidas organoclorados
2.2 Inibio enzimtica
- chumbo
- CO

Bioativao
Xenobitico

metablito

excreo

reao intermediria

ligao covalente (DNA, DNA,aa)

danos

hapteno

mutagnese

necrose

antgeno

carcinognese

TOXICODINMICA

a fase da intoxicao que estuda os

MECANISMOS DE AO dos
toxicantes

O CONHECIMENTO DO MECANISMO DE
AO PERMITE
A proposio de agentes biolgicos de exposio
melhor relacionados aos efeitos dos xenobiticos no
organismo, para a PREVENO ou DIAGNSTICO
da intoxicao. Ex: % COHb <3,5% no h efeito nocivo

Desenvolvimento de antidotos para tratamento mais

especfico da intoxicao. Ex: Intoxicao pelo monxido
de carbono PO2>PCO