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INTRODUCCIN A LAS ENFERMEDADES METABLICAS HEREDITARIAS:

SOSPECHA CLNICA
Dra. M Concepcin Garca Jimnez. Servicio de Pediatra. Unidad de Enfermedades
Metablicas. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
INTRODUCCIN
Diapositiva 1.
El campo de las EMH ha cambiado su panorama en los ltimos aos y ha pasado de ser un
grupo de enfermedades raras, intratables y a menudo letales, a ser una causa importante
de enfermedades que pueden poner en peligro la vida de forma aguda pero con
posibilidades teraputicas cada vez mayores.
Las EMH suelen considerarse trastornos que slo el especialista puede comprender
debido a su rareza y a la presentacin clnica inespecfica la mayor parte de las veces. Este
es, no obstante, una idea inadecuada porque las EMH pueden estructurarse en grupos
clnicos distintos, de trastornos que requieren investigaciones y estrategias teraputicas
similares, para poder comprenderse y recordarse mejor.
Diapositiva 2.
La reciente aplicacin de la espectrometra de masas en tndem al cribado de recin
nacidos ha permitido el diagnstico en fase presintomtica de algunas EMH. Sin
embargo, en algunas ocasiones las pruebas de cribado neonatal son lentas para el debut
de alguna de estas enfermedades, y por otro lado queda toda la poblacin que no ha sido
cribada y que es susceptible de padecer una EMH que puede debutar en cualquier
momento de la vida
Diapositiva 3.
El objetivo de esta sesin es posibilitar que las EMH sean un tema accesible para los
clnicos no especialistas, y ayudar en el diagnstico diferencial inicial, ya que el paciente
no acude al mdico con el diagnstico, sino que viene con una historia clnica, sntomas y
signos que tendremos que investigar.
El diagnstico de la mayor parte de EMH se basa en un elevado ndice de sospecha. Es
importante por ello efectuar esquemas diagnsticos en los que, a partir de determinados
sntomas clnicos y a travs de ciertos filtros, se llegue a la orientacin de la enfermedad.
Diapositiva 4
El diagnstico clnico de las EMH se basa en un nmero limitado de principios:

Dentro del contexto clnico adecuada considerar la EMH en paralelo con otros
proceso ms comunes
Permanecer atentos a sntomas que persisten y permanecen inexplicados despus
del tratamiento inicial y las investigaciones ms usuales
Una muerte en periodo neonatal puede ser debida a una EMH, principalmente si
se ha atribuido a sepsis
No confundir sntoma o sndrome con etiologa; la causa subyacente puede ser
una EMH todava no identificada
Una EMH se puede presentar a cualquier edad: desde la vida fetal hasta la vejez
La mayora son hereditarios pero pueden aparecer de forma espordica
Hay que considerar inicialmente las EMH asequibles al tratamiento, sobre todo en
la situacin urgente aguda
Solicitar la colaboracin de centros especializados
Diapositiva 5
Algunos puntos claves para esquematizar la actuacin son:

El mejor mtodo para alcanzar un diagnstico es realizar una adecuada y cuidadosa


historia clnica y familiar, examen fsico repetido y una aproximacin diagnstica
mediante exmenes rutinarios de laboratorio.
Antecedentes familiares
En su mayor parte, los trastornos metablicos se heredan de forma autosmica
recesiva, que pueden sospecharse si los padres son consanguneos o si la familia tiene
una base tnica o geogrfica determinada. Valorar muertes en hermanos por
enfermedad inexplicada.
Desarrollo prenatal y complicaciones del embarazo
Las molculas pequeas txicas que aumentan en muchos trastornos del
metabolismo intermediario no daan al feto, ya que son eliminadas por la placenta.
Estos nios suelen tener un desarrollo intrauterino normal. Por el contrario los
trastornos que interfieren en el metabolismo de la energa celular (p. ej.
Mitocondriales) pueden afectar el desarrollo orgnico feta ly el crecimiento prenatal,
lo que produce anomalas estructurales (en particular cerebrales), caractersticas
dismrficas y distrofia. LLos trastornos que afectan la degradacin de las molculas

complejas, causan caractersticas dismrficas especficas, y cuando son graves pueden


estar presentes al nacimiento.
Las madres de un feto afectado por algn defecto de la betaoxidacin d elos cidos
grasos, corren mayor riesgo de desarrollar hgado graso, preeclampsia o hemlisis,
elevacin de las enzimas hepticas y disminucin de las plaquetas (sndrome HELLP).
Examen fsico
Las siguientes caractersticas sugieren la posibilidad de una ECM subyacente:
Afectacin de mltiples rganos, organomegalia, caractersticas dismrficas o
malformaciones.

Resultados inesperados en el laboratorio "rutinario" en pacientes con sntomas


inslitos e inexplicados pueden ser indicativos de un error innato de metabolismo.

Aunque es imperativo excluir enfermedades para las cuales existen tratamientos


eficaces, en casos de evolucin lentamente progresiva, y que generalmente
corresponden a enfermedades a menudo incurables, los procedimientos diagnsticos
deberan ser realizados de forma gradual.

Los nios en los que se sospeche un EMH requieren una evaluacin cuidadosa de los
distintos rganos, ayudada por las determinaciones bioqumicas rutinarias y pruebas
de imagen. La participacin de mltiples sistemas y rganos es un dato importante de
sospecha de padecer un EMH.

El reconocimiento de una constelacin de signos y sntomas puede ser dificultoso


cuando no se tiene experiencia, por ello debe de solicitarse una segunda opinin en
caso de sntomas o evolucin de la enfermedad inexplicados.

Investigaciones metablicas no estn indicadas por lo general en nios con retraso


moderado del desarrollo, retraso aislado del lenguaje, fallo de medro moderado,
infecciones frecuentes, crisis convulsivas ocasionales (fiebre) o sndromes epilpticos
bien definidos.

Diapositiva 6, 7, 8, 9
CLASIFICACIN
Desde una perspectiva fisiopatolgica, las EMH se pueden dividir en los siguientes tres
grupos:
Grupo 1: trastornos que dan lugar a intoxicacin. Este grupo abarca EMH que conducen a
intoxicacin aguda o progresiva por la acumulacin de sustancias txicas proximales al

bloqueo enzimtico. En este grupo se incluyen los ECM del catabolismo de los AA, la
mayora de las acidurias orgnicas, las intoxicaciones por metales y las porfirias.
Todos los procesos de este grupo comparten semejanzas clnicas: no interfieren con el
desarrollo embrionario y se presentan con un intervalo libre de sntomas y con signos
clnicos de intoxicacin que pueden ser agudos (vmitos, coma, insuficiencia heptica..)
o crnicos (fallo de medro, retraso del desarrollo. Cardiomiopata..). Las crisis metablicas
se pueden producir tras diferentes circunstancias que incluyen fiebre, catabolismo,
proceso intercurrente e ingesta de alimentos. La mayor parte de estos trastornos son
tratables y requieren la eliminacin urgente de la toxina. El diagnstico se basa en la
cromatografa de AA, cidos orgnicos en orina y acilcarnitinas en plasma o sangre seca.
Grupo 2: Trastornos que afectan al metabolismo de la energa. Sntomas debidos a una
deficiencia de la utilizacin o produccin de la energa dentro del hgado, miocardio,
msculo, cerebro u otros tejidos. El grupo se divide en defectos de la energa mitocondrial
o citoplasmtica. Los defectos de la energa mitocondrial abarcan las acidemias lcticas
congnitas, trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial, y defectos de la
betaoxidacin de los cidos grasos y los cuerpos cetnicos. Son en general ms graves y
muy pocos son tratables. Los defectos de la energa citoplasmtica son en general menos
graves y comprenden los trastornos de la glucolisis, metabolismo del glucgeno y la
glucognesis, hiperinsulinismos, defectos del metabolismo de la creatina y los defectos de
la va de las pentosas-fosfato. Los sntomas ms frecuentes comprenden hipoglucemia,
hiperlactacidemia, hepatomegalia, hipotona, miopata, cardiomiopata, insuficiencia
cardiaca, colapso circulatorio, muerte sbita y afectacin enceflica.
Algunos defectos pueden interferir con el desarrollo embrionario (algunos trastornos
mitocondriales, pentosas-fosfato), dando lugar a dismorfias, displasia y malformaciones.
El diagnstico es difcil y se basa en pruebas funcionales, anlisis enzimticos en tejidos y
estudios moleculares.
Grupo 3: trastornos que afectan a molculas complejas. Afecta a las organelas celulares e
incluye enfermedades que trastornan la sntesis o el catabolismo de molculas complejas.
(lisososomales, peroxisomales, defectos congnitos de la glicosilacin, sntesis del
colesterol). Sntomas permanentes, progresivos, independientes de acontecimientos
intercurrentes, y no relacionados con la ingesta de alimentos. Este grupo est en
constante aumento de enfermedades debido a mutaciones que producen afectacin de
protenas estructurales y cuyo diagnstico es siempre molecular. No tratables a corto
plazo. Algunas disponen de terapia enzimtica sustitutiva.
Diapositiva 10
Desde el punto de vista clnico, existen cuatro grupos de circunstancias que pueden
sugerir una EMH. Diferencia a las enfermedades segn el tipo de sintomatologa

(neurolgicos agudos, vmitos, fallo rganos, neurolgicos crnicos, especficos de


rganos) y la forma de presentacin (sntomas agudos tempranos, crisis aguda
intermitente, formas crnicas progresivas), y el momento del debut clnico (periodo
neonatal, lactancia temprana, infancia y adulto).
Diapositiva 11
La gran diversidad de trastornos englobados dentro de los EMH, origina asimismo una
gran variedad de presentaciones clnicas, que afectarn a muy diversos rganos y
sistemas. Por ello, vamos a esquematizar dichas presentaciones en base a:
Sintomatologa caracterstica del periodo neonatal sospechosa de EMH
Formas clnicas ms frecuentes en los tipos de presentacin agudo-intermitentes
Sntomas bioqumicos (acidosis, cetosis, hipoglucemia, hiperlactacidemia)
Sndrome clnico: neurosensorial, hepticos, renales, cardiolgicos, y otros menos
frecuentes (hematolgicos, seos, piel y faneras).
Diapositiva 12
Sintomatologa caracterstica de las EMH de presentacin neonatal aguda tipo
intoxicacin.
En este periodo de la vida, el debut clnico suele secuenciarse en tres fases. La primera de
ellas, generalmente tras un intervalo libre de horas o das, se caracteriza por la
inespecificidad sintomatolgica, debida a las limitadas respuestas clnicas del recin
nacido. Sntomas inespecficos: succin dbil, hipotona, vmitos, letargia, problemas
respiratorios, convulsiones. La aparicin adems de CETOSIS, acidosis, hipoglucemia o
coagulopata es muy evocador de metabolopata. Se debe de establecer el diagnstico
diferencia con: sepsis, insuficiencia cardiaca, hemorragia IV.
En la segunda fase es caracterstico un agravamiento inesperado de un recin nacido
con gestacin y parto normal, y en la tercera, el recin nacido entra en una situacin
clnica con problemas neurovegetativos (hipotermia, bradicardia, anomalas respiratorias,
hipo, apnea), cambios caractersticos en el tono muscular (hipertona EE) y movimientos
involuntarios, que obliga a una intervencin teraputica urgente (sndrome bioqumico y
clnico) y a un intento diagnstico especfico.
Todos los tipos de presentacin clnica, combinados con datos bioqumicos bsicos,
pueden orientar hacia un diagnstico etiolgico inicial.
Diapositiva 13

Las urgencias metablicas tipo dficit de energa presentan una clnica menos evocadora,
y una gravedad variable. En general se caracterizan por las siguientes caractersticas:

NO INTERVALO LIBRE
Presentacin clnica menos evocadora
Hipotona generalizada
Deterioro neurolgico rpidamente progresivo
Posibles dismorfismos
Letargia y coma no son sntoma inicial
Comn afectacin heptica y cardiaca
Hiperlactacidemia con/sin acidosis metablica

Diapositiva 14
En un nio o adulto con crisis agudas, inexplicadas, recurrentes o refractarias se ha de
considerar la existencia de una EMH. El periodo libre de sntomas es con frecuencia ms
largo de un ao de edad y se puede extender hasta la niez tarda, la adolescencia o la
vida adulta. Cada crisis puede tener un curso rpido para acabar en mejora espontnea o
muerte inexplicada a pesar de medidas de soporte. El paciente puede parecer normal
entre las crisis. El comienzo de la enfermedad aguda puede ser precipitado por un
acontecimiento intercurrente o sin causa franca. La ingesta excesiva de protenas, el
ayuno prolongado, el ejercicio extenuador y todas aquellas situaciones que potencian el
catabolismo proteico pueden agravar tales descompensaciones. Algunas de estas
entidades pueden tener un buen pronstico a largo plazo si se tratan y previenen de
forma adecuada las descompensaciones, durante la cual el paciente puede incluso
fallecer. Desde el punto de vista clnico los tipos de presentacin son: coma metablico,
neurolgico o heptico, episodios de ataxia aguda o cuadros de sintomatologa de tipo
psiquitrico.
Diapositiva 15
Algunos desencadenantes de las crisis metablicas son
Diapositiva 16
Sintomatologa caracterstica tras el periodo neonatal
En el lactante que despus del periodo neonatal se presenta una urgencia metablica se
puede observar falta de crecimiento durante algunos meses; vmitos recurrentes, pero
no presenta una crisis metablica hasta que se produce un proceso intercurrente o hay
un cambio de leche materna a la de vaca. La crisis metablica se presentar con letargia
que puede progresar hasta el coma sin signos de focalidad neurolgica o afectacin tpica
de los diferentes rganos.

Diapositiva 17
Presentacin tipo neurolgico
Los sntomas neurolgicos son sin lugar a dudas los ms omnipresentes. Las formas
clnicas de presentacin pueden ser: edema cerebral, hemiplejia, sndrome
extrapiramidal, Stroke-like, tromboembolismo, deterioro mental y neurolgico
progresivo, hipotona, sordera o hipoventilacin.
Diapositiva 18
Presentacin coma heptico
Los sntomas clnicos son esteatosis, insuficiencia heptica y cirrosis; desde el punto de
vista bioqumico se produce elevacin de transaminasas, de cido lctico e ictericia
hemoltica.
Diapositiva 19
Crisis recurrente de ataxia, pueden ser sntoma de presentacin tarda.
Sntomas psiquitricos agudos, son tpicos de la hiperamoniemia, las porfirias y los
defectos de la remetilacin de la homocisteinemia.
Diapositiva 20
Presentacin coma metablico
Se asocia a las siguientes situaciones bioqumicas: acidosis (pH<7,20), hiperamoniemia,
hipoglucemia e hiperlactacidemia. La combinacin de cualquiera de estos datos junto con
otros, como la cetosis, nos conducirn a la sospecha de determinados EMH.
Diapositiva 21
CUANDO SOSPECHAR UNA ENFERMEDAD METABLICA
Neonatos con enfermedad devastadora, inexplicada, especialmente tras embarazo y
parto normal
Todo nio con deterioro agudo del estado general y/o disminucin del nivel de
conciencia, especialmente si precedido de vmitos, fiebre o ayuno
Todo nio con sntomas y signos de acidosis o hipoglucemia
Diapositiva 22
CUANDO NO SOSPECHAR UNA ENFERMEDAD METABLICA

Los EMH deben ser considerados en el diagnstico diferencial de una gran variedad de
problemas clnicos y en algunas ocasiones puede ser difcil decidir en qu casos estn o no
indicadas la realizacin de investigaciones metablicas.
En general, no estn indicadas investigaciones metablicas especiales en nios con
retraso mental moderado retraso aislado del lenguaje en la infancia temprana, fallo de
medro moderado, infecciones frecuentes, convulsiones aisladas (por ejemplo durante la
fiebre), o sndromes epilpticos definidos.
Factores clave en la evaluacin de los sntomas son su presencia aislada frente a la
presentacin de patologa adicional, aunque sea sutil (por ejemplo la falta o presencia de
anomalas neurolgicas o sistmicas); y el curso clnico esttico frente al progresivo. Los
cuadros multisistmicos y/o progresivos es mucho ms probable que sean causados por
EMH.

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