MONOGRAFA

VARIANTES ALLICAS BDNF Val66Met, APOE 2/3/4 COMO FACTORES DE

RIESGO A DIVERSOS TRASTORNOS MENTALES

WILLIAM GARCA RIVEROS

UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOS DE CALDAS

FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIN
PROYECTO LICENCIATURA EN BIOLOGA
BOGOT D.C.
2015.

MONOGRAFA
VARIANTES ALLICAS BDNF Val66Met, APOE 2/3/4 COMO FACTORES DE
RIESGO A DIVERSOS TRASTORNOS MENTALES

WILLIAM GARCA RIVEROS

Monografa para optar al ttulo de Licenciado en Biologa

Director
LUIS FRANCISCO BECERRA GALINDO

UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOS DE CALDAS

FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIN
PROYECTO LICENCIATURA EN BIOLOGA
BOGOT D.C.
2015.

CONTENIDO
AGRADECIMIENTOS ............................................................................................................ 5
RESUMEN ................................................................................................................................ 6
INTRODUCCIN
1. PLANTEAMINETO
1.1. PROBLEMA ..................................................................................................................... 11
2. JUSTIFICACIN .............................................................................................................. 12
3. OBJETIVOS
3.1. GENERAL .................................................................................................................... 13
3.2. ESPECFICOS ................................................................................................................. 13
4. METODOLOGA................................................................................................................ 14
4.1. ANLISIS ESTADSTICO DEL META-ANLISIS .................................................. 16
5. VARIANTES ALLICAS .................................................................................................. 18
5.1 GEN APOE ........................................................................................................................ 19
5.1.2. FUNCIONALIDAD DE APOE .................................................................................... 21
5.2. GEN BDNF ....................................................................................................................... 23
5.2.1. FUNCIONALIDAD DE BDNF Y ALGUNOS EFECTOS DE LA VARIANTE
BDNF Val66Met AL FENOTIPO ......................................................................................... 24
6. TRASTORNOS MENTALES ASOCIADAS A LAS VARIANTES BDNF Val66Met Y
APOE 2/3/4 ............................................................................................................................... 26
3

6.1. ALZHEIMER ................................................................................................................... 27

6.2. PARKINSON .................................................................................................................... 30
6.3. ESQUIZOFRENIA ........................................................................................................... 31
6.5. OTROS TRASTORNOS .................................................................................................. 34
7. RESULTADOS DEL META-ANLISIS REFERENTES A LA ASOCIACIN DE
ESQUIZOFRENIA CON LAS VARIANTES ALLICAS
7.1. APOE ................................................................................................................................ 36
7.2. BDNF Val66Met ............................................................................................................... 40
7.3. RELACIN DE LOS REULTADOS DE LAS INVESTIGACIONES EN LOS
LTIMOS AOS .................................................................................................................... 44
8. CONCLUSIONES ............................................................................................................... 46
9. BIBLIOGRAFA ............................................................................................................... 53
10. ANEXOS ........................................................................................................................... 60

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a todas aquellas personas con sed de conocimiento que lean el esfuerzo de mi
trabajo, pues ellos en definitiva sern los evaluadores de mi produccin literaria.
Agradezco al profesor Francisco Becerra quin me apoyo de manera oportuna, otorgandome
instruida direccin pra llevar a cabo el presente logro, tambin agradezco a la profesora Sonia
Muoz ya que sus recomendaciones fueron relevantes en el desarrollo de la temtica terica
plasmada en este trabajo.
En esta ocasin le doy gracias a todas las personas cuya influencia sentaron las bases
fundamentales en mi formacin profesional y personal, pues ellas fueron parte del escenario
de mi desarrollo integral, el cual sigue evolucionando hasta el ltimo de mis das como ser
humano en la Tierra.
Gracias a mis padres por todo el apoyo que me han ofrecido como mentores de mis principios
morales, pues sin ellos no sera correctamente un ciudadano con ancias de aportar lo mejor de
s para el bienestar de sus congneres.

RESUMEN

Entre la poblacin mundial humana existen diversidad de trastornos mentales, los cuales se
caracterizan por generar cambios en los procesos comportamentales, psicolgicos y
neurocognitivos en las personas que los padecen, en ellas, se presenta un deterioro progresivo
de las funciones ejecutivas llevadas a cabo en diferentes reas funcionales de la corteza
cerebral, fundamentales en el desarrollo normal de todo individuo. Dichos trastornos se han
encontrado asociados a diversas variantes allicas, postuladas como factores de riesgo, siendo
un factor preponderante el ambiente. Dentro de las diferentes variantes relacionadas de forma
directa con los trastornos mentales, se postularon BDNF Val66Met y APOE 2/3/4 implicadas
en gran diversidad de procesos neuronales, tales como la plasticidad, supervivencia neuronal,
procesos de aprendizaje, regulacin de las vas de recompensa y adiccin, neurognesis,
neuroplasticidad, desarrollo de funciones neurocognitivas y transporte de lipoprotenas en el
sistema nervioso, caso especfico de APOE. Este trabajo como estado del arte recopil
sistemtica y analticamente estudios relevantes, la mayora publicados a partir del ao 2000, a
travs

de

diversas

bases

de

datos,

entre

ellas

SCIENCE

DIRECT

(http://www.sciencedirect.com), HUGE NAVIGATOR (http://www.hugenavigator.net), NCBI

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov), WILEY ONLINE LIBRARY (http://onlinelibrary.wiley.com),
SPRINGER OPEN (http://www.springeropen.com). A partir de artculos revisados por pares,
se seleccion la informacin necesaria elaborndose un total de 30 investigaciones en
formatos RAE (Resumen Analtico Especializado), priorizando la asociacin de cada una de
las variables allicas con el fenotipo esquizofrenia, con esta finalidad se concret un
documento crtico en el que se analizaron algunas de las asociaciones de las variables allicas
de BNDF Val66Met y APOE 2/3/4 con distintas alteraciones de carcter neurocognitivo, en
6

esta se determin la importancia de los resultados de las investigaciones y se evidenciaron

algunas controversias con respecto a las incidencias de las variables sobre los fenotipos en
diferentes poblaciones. En conclusin la investigacin acerca de los factores de riesgo
gentico es preponderante al momento de determinar la influencia que ejercen sobre un
trastorno especfico, sin embargo es necesario clarificar la metodologa de las investigaciones,
paso necesario para que ests puedan ser reproducibles, evitando as discrepancias en cuanto a
los resultados, es de aclarar que debido a los mltiples factores relacionados con los fenotipos,
entre ellos los ambientales, la brecha entre la relacin fenotipo-genotipo todava es muy
extensa, esperando a futuro determinar con exactitud cada uno de los complejos bioqumicos y
ambientales, que inciden en la aparicin de estas patologas multifactoriales y sumamente
complejas. Como intervencin final, se desarroll un meta-anlisis de acuerdo a parmetros
previamente establecidos, a travs de la plataforma Epidat 3.1, en la cual se determin el
tamao del efecto, cuyo resultado estableci la no asociacin de las variables al fenotipo
esquizofrenia, contribuyendo as a la formacin terica de los interesados en el tema.
PALABRAS CLAVE: Variante allica BDNF Val66Met, variante allica APOE 2/3/4,
trastornos mentales, factor de riesgo, meta-anlisis.

INTRODUCCIN
Los trastornos mentales son caractersticos por estar implicados en el dficit de diversos
procesos mentales, particularmente las variaciones pueden ser de tipo neurocognitivo,
psicolgico o comportamental, estas

disfuncionalidades se encuentran ntimamente

relacionadas con la fisiologa, sinapsis y distribucin neuronal, tambin, con el transporte y

concentracin de los diferentes neurotransmisores, sin olvidar el papel fundamental de
determinadas protenas, sujetas a una expresin de origen gentico, mediante genes
especficos, como resultado de la herencia y su variacin entre poblaciones.
Para el caso especfico de genes cuya codificacin proteica van a desempear un papel central
en la funcionalidad del cerebro, es decir, y es a lo que me refiero, son responsables en gran
medida de los procesos neurocognitivos, es necesario tener claro que su variacin es
principalmente un polimorfismo, tipo SNP (polimorfismo de nucletido simple). Muchos de
nuestros genes los heredamos sin cambio alguno, otros presentan modificaciones como la
descrita, siendo neutra o perjudicial, generndose as diferentes genotipos en las poblaciones
humanas (Iniesta R., et al., 2005). La relacin genotipo-fenotipo es preponderante si se desea
entender el origen de aspectos y procesos neurocognitivos, tales como la inteligencia,
memoria, razonamiento, concentracin y atencin; as mismo de sus alteraciones, como
deficiencias en la memoria, dificultad para concentrarse, distraccin, falencias en la expresin
verbal, entre otras, las cuales en conjunto determinan el tipo de conducta propia de un
trastorno mental especfico, ya que estas no le permiten al individuo asumir una vida normal,
pues lo limitan y afectan su capacidad acadmica, afectiva y social. Para temas como estos se
ha especializado la neurogentica, ciencia que estudia la gentica molecular de las
enfermedades hereditarias del sistema nervioso, cuyo principal

enfoque de estudio es
8

establecer la asociacin gentica, fundamentada en anlisis estadsticos, entre variables

genticas, endofenotipos y fenotipos especficos, a fin de descubrir y describir el componente
gentico que subyace a las enfermedades comunes, raras, trastornos y diferentes tipos de
alteraciones neurodegenerativas, esto, a partir de la investigacin con distintas muestras
poblacionales, siendo clave el previo conocimiento de marcadores genticos especficos.
Dado que en el cerebro humano la expresin de un gen puede ser la diferencia entre un
individuo sano y otro que presenta trastornos u alteraciones mentales, se han estudiado dos
marcadores moleculares, cuyo efecto de transcripcin es considerado como trascendental para
el normal funcionamiento de los procesos mentales. Las variantes de inters en este estudios
BNDF Val66Met y APOE 2/3/4 son marcadores moleculares que han tenido una significativa
importancia en la comprensin de trastornos como esquizofrenia, TDAH (Trastorno por
Dficit de Atencin con Hiperactividad), Alzheimer, Parkinson, entre otras. Estos se han visto
asociados a diferentes fenotipos, como factores de riesgo, los cuales cobijan alteraciones y
trastornos que pueden ser catalogados como comunes en la sociedad. Es decir, de ellos se han
encontrado genotipos especficos que comprometen la fisiologa del cerebro, su complejo
bioqumico, y por ende, el desarrollo, funcionamiento y estabilidad de los procesos
neurocognitivos, caractersticos de nosotros los seres humanos.
El gen APOE a travs del tiempo ha sido objeto de estudio y su importancia es tal que se
consider como un factor de riesgo gentico susceptible a la enfermedad de Alzheimer de tipo
tardo (Set-Salvia, N., & Clarimn, J., 2010), entre otras implicaciones, estudiadas ms
recientemente, en esta revisin nos limitaremos a estudiar los alelos comunes, teniendo en
cuenta la existencia de diversos tipos de alelos especficos implicados en numerosas patologas
como el alelo e1, el cual resulta de la sustitucin de un solo nucletido, dando como resultado
9

el cambio de cido glutmico por lisina en la posicin 146 de la protena (Mann, W. A., et al.,
1995), que al igual que e2, ha sido implicado como factor de susceptibilidad a la
hiperlipoproteinemia tipo III (Mann, W.A., et al., 1995), alelos como este, de alguna manera
son irrelevantes debido a la intencionalidad de la compilacin y posterior anlisis en este
estudio, teniendo en cuenta que sus frecuencias allicas dentro de las diversas poblaciones es
mnima, por ende, no han sido importantes objetos de estudio.
Aunque en el gen BNDF existen diversidad de SNPs implicados como factores de riesgo
susceptibles a diversos trastornos mentales, entre ellos polimorfismos exnicos, en esta
revisin nos centraremos en el polimorfismo Val66Met de BDNF (Brain Derived
Neurotrophic Factor), ubicado en la regin codificante del gen e implicado en la
disfuncionalidad de la secrecin de la neurotrofina (Seidah, N. G., et al., 1996) en los
portadores, tal como examinaremos en los siguientes prrafos.

10

1. PLANTEAMIENTO

En el campo de la neurogentica, el estudio de las variables allicas implicadas en

enfermedades mentales es preponderante, ya que estas, a travs de su expresin proteica son
responsables por generar deficiencias progresivas en cuanto a la funcionalidad del cerebro,
siendo de importancia su relacin como factores de riesgo a diversos fenotipos, necesario al
momento de determinar un trastorno, antes de su expresin en el individuo. En la actualidad se
han investigado las variantes BDNF Val66Met y APOE 2/3/4, cuya asociacin se relaciona
con diversos trastornos mentales, caracterizados por generar inconvenientes en el desarrollo
funcional, social y afectivo, en un nmero considerable de individuos de la poblacin mundial.
Debido a la extensa suma de resultados, producto de trabajos e investigaciones para diferentes
poblaciones del mundo en diversas instituciones, por ello es necesario sintetizar esta enorme
cantidad de informacin, para lo cual, se utilizan herramientas como las revisiones tericas,
crticas y sistemticas, las cuales concretan los hallazgos y conclusiones relevantes,
determinando as la potencia de las asociaciones entre las dos variantes allicas y su impacto e
implicacin como factores de riesgo en los trastornos mentales, sintetizando de manera
objetiva la veracidad de las mismas, bajo una mirada holstica e integradora, producto de la
informacin recopilada.

1.1.PROBLEMA
Las variantes allicas, BDNF Val66Met, APOE 2/3/4 son factores de riesgo a diversos
trastornos mentales?

11

2. JUSTIFICACIN
Esta monografa, como estado del arte, integra investigaciones pertenecientes a la
neurogentica, clave para la comprensin de diferentes enfermedades, trastornos y alteraciones
que constantemente afectan las poblaciones humanas en sus distintas etapas de desarrollo. La
neurogentica asume un papel trascendental, ntegro y contributivo a ciencias tales como la
medicina, la qumica, la biologa y la pedagoga. En el estudio de las enfermedades
hereditarias del sistema nervioso an falta mucho por concretar, particularmente en el genoma
humano, que asociado al ambiente, sigue siendo una biblioteca por descubrir.
Basado en esto y mediante una recopilacin terica de la asociacin entre las variantes allicas
BDNF Val66Met, APOE 2/3/4 con los distintos trastornos mentales, se logr determinar la
susceptibilidad de estas variantes a diferentes trastornos de inters mundial, estableciendo as
un aporte terico, en el cual se estructurarn conocimientos de neurogentica,
interrelacionando las ciencias anteriormente descritas, las cuales contribuirn a futuros
estudios relacionados con este tema, siendo clave, justamente un conocimiento integro entre el
genotipo y sus consecuencias fenotpicas, importantes en la creacin de nuevos y mejores
mtodos de identificacin y tratamiento para dichos trastornos.
Trabajo significativo cuya base es fundamental para la elaboracin de estrategias, donde se
pueda contribuir, mediante conocimientos en neurologa, gentica y psicologa, a la formacin
de individuos. La elaboracin de este documento implic la construccin de apreciaciones
crticas sobre las problemticas planteadas. Con ello, busco estimular el inters en los
estudiantes, investigadores y poblacin en general, los cuales necesiten de contextualizaciones
e indagaciones, significativas para el desarrollo del tema en especfico.

12

3. OBJETIVO

3.1. OBJETIVO GENERAL

Analizar las posibles asociaciones de cada una de las variantes allicas BNDF Val66Met,
APOE 2/3/4 como factores de riesgo a diversos trastornos mentales, a partir de una
recopilacin terica, sistemtica y analtica.
3.2. OBJETIVOS ESPECFICOS
Realizar 30 formatos RAE (Resmenes Analticos Especializados), a partir de la recopilacin
sistemtica de investigaciones acerca de las variantes allicas BDNF Val66Met, APOE 2/3/4
como factores de riesgo a diversos trastornos mentales, por medio de bases de datos como:
HUGE NAVIGATOR, WILEY ONLINE LIBRARY, NCBI, SCIENCE DIRECT.
Elaborar una revisin objetiva acerca de las variantes allicas BDNF Val66Met y APOE 2/3/4
como factores de riesgo a diferentes trastornos mentales, tomando como base terica los RAE
previamente elaborados y otros documentos de relevancia.
Desarrollar un meta-anlisis acerca de la variantes allicas BNDF Val66Met y APOE 2/3/4
como factores de riesgo para el fenotipo esquizofrenia, teniendo en cuenta los artculos
sintetizados en los RAE y una metodologa estadstica de OR agrupados, mediante el
programa

especializado

en

asociaciones

meta-analticas

Epidat

3.1.

13

4. METODOLOGA
Para la elaboracin de este documento, especializado en neurogentica, las bases de datos que
se utilizaron fueron:

SCIENCE DIRECT

(http://www.sciencedirect.com

), HUGE

NAVIGATOR (http://www.hugenavigator.net), NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov)

WILEY

ONLINE

LIBRARY

(http://onlinelibrary.wiley.com),

SPRINGER

OPEN

(http://www.springeropen.com), en las cuales se encontraron las ltimas investigaciones

especializadas, revisadas por pares.
Esta herramienta terica se dividi en dos fases, una comprende la recopilacin sistemtica y
la segunda una fase analtica. En la primera fase se realiz un sondeo electrnico que abord
las bases de datos anteriormente mencionadas. Agrupando artculos cientficos publicados a
partir del ao 2000, para ello se utilizaron los siguientes comandos de bsqueda: BDNF
Val66Met, APOE 2/3/4, Factor Neurotfico Derivado del Cerebro, trastornos neurocognitivos,
trastornos mentales, apolipoprotena E, regin cromosmica 19q13.2, regin cromosmica
11p13, demencias, factores de riesgo para trastornos neurocognitivos y esquizofrenia.
En la segunda fase se consideraron los criterios de elegibilidad especficos, para la exclusin
preliminar, se tomaron en cuenta los resmenes de los trabajos como primer filtro, en l, se
estipularon los registros claramente irrelevantes y los registros potencialmente elegibles, la
evaluacin de elegibilidad se realiz a partir de la presencia de los siguientes parmetros, para
el caso especfico del meta-anlisis: frecuencias allicas, frecuencias genotpicas, rango de
probabilidad, valor p, odds ratio OR (para los artculos que lo reporten), las medias, las
desviaciones estndar de las poblaciones caso-control, dependiendo del tipo de estudio;
tambin se excluyeron las investigaciones en donde los controles no presentaron equilibrio de

14

Hardy Weinberg, para los datos tericos se identific: el ao de publicacin, la ubicacin del
polimorfismo, su alias, sus variantes allicas, tambin se utilizaron solo las investigaciones
originales, ya que en diversas, se toma una sub-muestra de la investigacin, por ello me limit
solo a utilizar los estudios con las muestras originales y especficas. En los casos donde falt
informacin relevante se trat de solicitar a los autores de la investigacin informacin, los
registros que no cumplieron con los criterios, fueron totalmente excluidos, todo con el fin de
realizar l meta-anlisis.
Posterior a ello, se sintetizaron en 30 formatos RAE (Resumen Analtico Especializado), con
los datos tericos obtenidos de las investigaciones ms relevantes. Algunas de las
investigaciones no cumplieron con los parmetros establecidos anteriormente, pues era
necesaria una base terica especfica de artculos especficos. Los formatos se plasmaron en
fichas tcnicas, donde se estipularon: El nmero que identifica la ficha tcnica del RAE, la
fecha de la elaboracin del RAE, el tipo de publicacin, las pginas del texto, el ao de
publicacin, el ttulo y algunos datos complementarios como el volumen, pginas de la revista,
el autor, correo del autor, las palabras clave, el resumen o descripcin general, objetivos
generales, reas de conocimiento, mtodo del estudio, instrumentos utilizados en el estudio,
resultados, conclusiones o discusiones de la investigacin, comentarios en forma de anlisis
por parte del elaborador del RAE en donde se determine el aporte de la investigacin al
proyecto realizado, referencias bibliogrficas, comentarios del investigador y por ltimo los
autores del RAE.
Lo anterior, fue una herramienta preponderante para la recopilacin de referentes tericos
pertinentes, los cuales sirvieron como material concreto para la elaboracin de la revisin de
manera objetiva acerca de la asociacin de las variantes con alteraciones neurocognitivas.

15

Para la elaboracin del metaanlisis, se tuvo en cuenta el nmero de investigaciones

relacionadas con un trastorno especfico, en este caso la esquizofrenia, los estudios
compactados en los formatos RAE fueron la principal fuente de informacin, aclarando que
para mejorar la potencia del estudio se adicionaron algunas investigaciones que no fueron
resumidas en los formatos, tambin hubo un filtro importante en este proceso, ya que los
artculos que relacionaban las variantes allicas con endofenotipos cognitivos, producto de las
mediciones cuantitativas a travs de las evaluaciones cognitivas y las investigaciones que
relacionaban la variante con tratamientos farmacolgicos o con otras variantes no tratadas en
la revisin, fueron excluidas, tampoco se utilizaron los datos relacionados con factores
comrbidos del fenotipo, logrando as, integrar a cabalidad las investigaciones en diversas
poblaciones.
4.1. ANLISIS ESTADSTICO DEL META-ANLISIS
Los datos de cada uno de los estudios fueron clasificados por el fenotipo, sin tener en cuenta
subtipos del mismo, (sujetos con esquizofrenia y controles sanos), se examinaron los alelos y
los genotipos, construyendo una tabla de dos por dos para cada una de las variables, en las que
se determinaba el alelo de riesgo frente a los otros alelos y el genotipo portador del alelo de
riesgo frente a los no portadores de al menos un alelo, esto para cada una de las variantes con
respecto a la esquizofrenia, a partir de ello se utilizaron los ORs (Odds ratios), en los cuales un
valor superior a 1 indicara una asociacin positiva entre los alelos de riesgo o los genotipos
portadores y el fenotipo, ya que con este, se estima la probabilidad de que el alelo de riesgo
est presente con mayor frecuencia en los casos comparados con los controles sanos.
Al determinar la heterogeneidad entre los estudios seleccionados, con la intencin de
comprobar si el tamao del efecto proviene de una muestra homognea se utiliz el modelo
16

estadstico Q con Chi-cuadrado en los grupos de OR. Cada uno de los estudios fue expresado
bajo el modelo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird (1986), calculando los OR en
cada una de las investigaciones bajo un intervalo de confianza del 95%, este mtodo de efectos
aleatorios produce intervalos de confianza (IC) ms amplios cuando existe heterogeneidad, sin
embargo el resultado, se comprobar mediante el grfico de Galbraith y el anlisis de
sensibilidad, corroborando as la potencia del modelo.
La significancia estadstica del OR agrupado, es decir el sesgo de publicacin se determin
bajo el test z mediante el mtodo de Begg, C. B., & Mazumdar, M. (1994), conjuntamente se
manej un anlisis de sensibilidad para demostrar la influencia de los estudios individuales en
el OR agrupado, determinndose mediante la eliminacin secuencial de cada uno de los
estudios. El meta-anlisis fue realizado mediante el uso del programa EPIDAT 3.1.

17

5. VARIANTES ALLICAS

Se refiere a dos o ms formas alternativas de una seccin especfica del ADN, en estas
secciones puede estar implicado un gen o no, confinadas en un locus especfico. Estas son
replicables, heredables y se encuentran fijas en las poblaciones. El estudio de las variantes
allicas a partir de anlisis estadsticos, en el caso de las poblaciones humanas, permite inferir
su relacin con enfermedades, trastornos y alteraciones (Iniesta R., et al., 2005); en este estado
del arte, tal como se mencion anteriormente, se estudiarn las variables APOE 2/3/4 y BDNF
Val66Met.

18

5.1. GEN APOE

La apolipoprotena E (ApoE) en los humanos pesa 34 kDa, es polimrfica, posee 3 isoformas
comunes (ApoE2, ApoE3 y ApoE4) (Utermann et al., 1977), existen isoformas secundarias de
la protena, las cuales surgen de manera pos-traduccional a partir de la glicosilacin de las
principales isoformas, tal como la ApoE1 (Mann, W. A., et al., 1995), las isoformas comunes
son codificadas por 3 series allicas del gen APOE (e2, e3 y e4) (Weisgraber, K.H., et al.,
1981) (Zannis, V. I., & Breslow, J. L., 1981), el cual se encuentra en la regin cromosmica
19q13.2, aclarando que por recombinacin las variantes allicas pueden formar genotipos
homocigotos u heterocigticos (Yang, Y., et al., 2007). Estos conjuntos allicos se determinan
por la aparicin de dos SNP, en el exn 4 de APOE, el primero es un cambio en el SNP C/T rs
42935858 con ubicacin cromosmica 3937 y el segundo un SNP C/T, rs 7412 con ubicacin
4075, provocando sustituciones en la posicin 112 y 158 de la cadena de 299 aminocidos de
ApoE respectivamente (Dale R Nyholt, et al., 2009). La isoforma e4 difiere de las otras por no
poseer cistena (arg 112, arg 158), e2 se identifica por presentar dos residuos de cistena (cys
112, cys 158) en su configuracin ms comn, sin embargo se han encontrado tres variaciones
ms (gln 146), (cys 145), (ser 136) de e2 con respecto al alelo silvestre e3 (Smit, M., et al.,
1990). A diferencia de los alelos anteriores, e3 presenta un residuo de cistena menos y uno
de arginina dems (cys112/ arg158) (Weisgraber, K.H., et al., 1981).
Diversos estudios han postulado al alelo e4 como la variante ancestral, observndose la
ausencia de las variantes e3 y e2 en especmenes no humanos, tal que podran haberse
diversificado en el momento de la radiacin de las diferentes especies de primates que
pudieron dar origen al humano, surgiendo del cambio de arginina en los codones 112 y 158
(homologas para los humanos y para los dems primates), las nuevas variantes (Hanlon y
19

Rubinsztein, 1995). Lo cual propone que la mutacin se dio en escalas ms elevadas de la

evolucin, donde aparecieron los alelos e3 y e2,

posteriormente distribuyndose en los

humanos de todo el planeta, esta hiptesis es respaldada bajo un estudio de frecuencias

allicas, detallando elevadas frecuencias de e4 en poblaciones ancestrales como las africanas,
caracterizadas por practicar actividades recolectoras, o por sobre llevar pocas de escases de
alimentos en determinadas temporadas a corde al medio donde habitan; a diferencia de las
poblaciones con actividades de siembra de larga data, propias de la Europa Mediterrnea y
Asia, caracterizadas por poseer frecuencias elevadas de e3, correlacionadas negativamente con
las frecuencias de e4 en sus individuos. Entrando en discusin, se puede deducir que e4 es
considerado como un alelo ahorrador, debido a su actividad metabolizadora rpida, ya que
diversos factores ambientales y algunas actividades propias de la recoleccin de alimentos,
pueden incidir en el bajo consumo de lpidos de algunas poblaciones, siendo necesaria una va
metabolizadora ms eficiente para captar la mayor cantidad de colesterol posible en el
intestino delgado, lo anterior pudo ser un mecanismo apropiado para las poblaciones
ancestrales, en la cuales el acceso al alimento era muy restringido, esto, probablemente puede
ser una explicacin desde el punto de vista evolutivo, donde e4 sera factor de riesgo
susceptible a diversas patologas en las poblaciones actuales, en las cuales la actividad
econmica posibilita un perturbado y elevado consumo de lpidos; caso contrario al factor de
riesgo de patologas implicadas con el exagerado consumo en poblaciones de pases
industrializados, en contraposicin el alelo e2 parece estar presente como un factor protector al
riesgo de enfermedades relacionadas con esta actividad (Corbo, R. M. & Scacchi, R., 1999).
Aunque en esta revisin solo se tratarn los SNPs ms comunes por su importancia para la
poblacin en general, implicados en un sin nmero de procesos genotipo-fenotipo,

20

algunos descritos de manera especfica en los subsecuentes prrafos, es necesario aclarar que
no son los nicos SNPs investigados, ya que en estudios recientes se observaron probables
incidencias de otros SNPs menos comunes, los cuales generan sustituciones de aminocidos
en otras posiciones, repercutiendo en la funcionalidad de la protena y por ende en la
variaciones fenotipicas de una poblacin especfica (Stengrd, J.H., et al., 2002), con lo
anterior se considera la importancia de estudios centrados en SNPs presentes en poblaciones
determinadas, por ser recientes de acuerdo al ritmo de heredabilidad con respecto al tiempo de
su aparicin, esto puede ser importante al determinar la incidencia de los mismos en algunos
rasgos fenotpicos, posiblemente generadores de cambios cuantitativos no observables
clnicamente o endofenotipos.
5.1.2. FUNCIONALIDAD DE APOE
La apolipoprotena E humana fue identificada por primera vez a travs de la determinacin
directa de estructuras primarias de aminocidos unidos a VLDL humana (Lipoprotena de
Muy Baja Densidad), aseverando posteriormente su composicin por medio de secuenciacin
de ADNc, derivado del conjunto de bases que conforman la cadena del ARNm de ApoE, este
ARNm codifica un precursor de protena de 18 aminocidos necesario para el proceso postraduccional de la protena en el retculo endoplasmtico, este precursor, es expulsado de
manera co-traduccional durante la traslocacin, actividad ntimamente relacionada con el
proceso de glicosilacin de ApoE, fenmeno que solo ocurre en la posicin 194 en una
treonina de la apolipoprotena E, posterior a ello, en l plasma se produce una desilacin de la
protena hasta del 90%, sistema imprescindible, de investigacin necesaria en ulteriores
estudios de fisiologa de la apoprotena, tal como lo sugiere Siest, G., et al. (1995). ApoE en el
plasma posee una funcin de ligando para los diversos receptores de LDL y debido a ello

21

participa en diversas funciones relacionadas

con el transporte de lpidos, como los

triglicridos, lipoprotenas y el colesterol (Mahley, R. W. 1988), la apoprotena se encuentra

en numerosos tejidos, entre ellos el sistema nervioso, tambin relacionada a otras funciones,
las cuales van desde la inmunoregulacin, crecimiento, diferenciacin celular, reparacin (Ji,
Y., et al., 2003), neurognesis, metabolizacin de lpidos, siendo sintetizada por clulas
especializadas como los hepatocitos en el hgado o las microglas y astrocitos en el cerebro,
(Mahley, R. W., et al., 1996). Por otra parte se evidenci que las concentraciones de ApoE
varan de acuerdo al genotipo en el sistema nervioso, lo que puede ocurrir de manera
semejante si se compara los efectos del mismo en las concentraciones del plasma, observando
efectos de APOE en el crecimiento, cantidad, longitud y densidad de las espinas dendrticas,
estructuras implicadas en la sinapsis, neuroplasticidad y desarrollo de las funciones del
hipocampo, relacionadas a su vez con la memoria y el aprendizaje, este resultado se comprob
a travs de la comparacin de ratones portadores del alelo e4 y APOE Knock-out, con respecto
a los portadores del alelo e3, sugiriendo una reduccin significativa en la funcin de los
portadores e4, provocando una disminucin progresiva en la densidad de las espinas
dendrticas, lo cual tambin genera efectos adversos en el mantenimiento y plasticidad, siendo
un factor implicado en el desarrollo de demencias como el Alzheimer (Ji, Y., et al., 2003),
(Wilson R S., et al., 2002).

22

5.2. GEN BDNF

BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) es una protena perteneciente a la familia de las
neurotrofinas, especficamente a un grupo encontrado solo en mamferos, caracterstico por
derivarse de un gen comn perteneciente a un cordado ancestral, todo ello producto de la coevolucin y duplicacin en especmenes intermedios (Hallbook 1999), estas neurotrofinas
estn implicadas en diversos mecanismos funcionales del sistema nervioso, entre ellos el
desarrollo, la plasticidad y el mantenimiento neuronal en el sistema nerviosos central y
perifrico (Huang, E. J., & Reichardt, L. F., 2001), aclarando que su actividad, tambin se
ejerce en otros tejidos del cuerpo humano, los factores neurotrficos se caracterizan por
presentar en el proceso de transduccin de seales una activacin retrograda de los receptores,
ya que los ligandos solo se presentan en la sinapsis, entrando de esta manera en el soma,
siendo transportados a grandes distancias a lo largo del axn, mecanismo utilizado para ejercer
cambios en la expresin gnica, por actividad de las mismas en procesos como el crecimiento,
la regeneracin y la neurognesis (Howe, C.L. & Mobley, 2005), (Huang, E. J., & Reichardt,
L. F., 2001), BDNF presenta una gran afinidad con el receptor TrkB de la familia tirosin
quinasa, implicado en la regeneracin celular y una afinidad baja al receptor p75 implicado en
la apoptosis celular, el cual a su vez tambin modula al parecer la sealizacin de TrK (Carter,
B. D., & Lewin, G. R.,1997).
El gen encargado de las sntesis de la protena se encuentra en el cromosoma 11p13, contiene
8 exones, cuyo componente de regulacin en la transcripcin resulta la sntesis de diversas
secuencias traducidas. Este gen presenta alternativas con respecto a varios mecanismos de
corte y empalme, incidentes en la actividad relacionada con su funcin en varias reas del
organismo, lo que da a entender la complejidad del mismo y la importancia de su estudio; para
23

una informacin ms compleja acerca del mismo consultar (Liu, Q.R., et al., 2005). Se han
asociado diversos polimorfismos del gen con disfunciones neuronales, como factores de riesgo
a patologas neurocognitivas, uno de ellos, se encuentra en la regin pro-BDNF, la cual se
separa proteolticamente al momento de generarse la protena madura, el polimorfismo de
nucletido simple encontrado en la posicin 96, regin codificante del gen, es un
polimorfismo funcional, BDNF Val66Met, dbSNP rs6265, cuyo cambio provoca una
sustitucin del aminocido valina por una metionina en la posicin 66, si bien no est
relacionado directamente con la funcionalidad biolgica de la protena, puede estar implicado
en la disfuncin de los mecanismos de secrecin intracelular de la protena madura (Seidah, N.
G., et al., 1996), por ello es un polimorfismo de inters del cual se establecer una
profundizacin a continuacin en esta revisin.
5.2.1. FUNCIONALIDAD DE BDNF Y ALGUNOS EFECTOS DE LA VARIANTE
BDNF Val66Met AL FENOTIPO
La protena BDNF se ha relacionado con mltiples mecanismos de supervivencia neuronal,
remodelacin sinptica, plasticidad neuronal, regulacin normal del envejecimiento neuronal
en el hipocampo (Sambataro, F., 2010), la concentracin baja de BDNF en el plasma se ha
relacionado con diversos trastornos mentales, a comparacin de los sujetos sanos, puede ser
debido a los mecanismos de expresin del mismo a nivel cerebral (Chen, S. L., 2014), tambin
ha sido implicado en procesos de aprendizaje, diversas tareas ejecutivas como la memoria. La
expresin de este, ejerce algunos efectos en los componentes reguladores de las vas de
recompensa y adiccin en los individuos consumo dependientes de sustancias especficas
(Sery, et al., 2011), (Su N., et al., 2011), el polimorfismo Val66Met se ha relacionado con
mltiples variaciones fenotpicas de tipo psiquitrico, entre las cuales se determina la posible
24

asociacin del alelo Met con la prdida gradual de la memoria regulada por la actividad del
hipocampo, posiblemente debido a que en los portadores de este alelo presentan una
disminucin en la secrecin de BDNF (Egan, et al. 2003), debido a que la protena solo ejerce
su actividad en dmeros (Kolbeck, R., Jungbluth, S., & Barde, Y. A., 1994), la accin
mediadora de secrecin intracelular del alelo silvestre Val en la neuronas, puede ser alterada
por la organizacin de heterodmeros en la vas de secrecin en los heterocigotos Val/Met,
producto de la co-expresin de Met66, su asociacin de alguna manera compromete y altera el
trfico de la secrecin, probablemente responsable de las deficiencias en los mecanismos que
subyacen a diversos fenotipos mentales (Chen, Z. Y., 2004), a su vez la actividad del
hipocampo y su volumen, son alterados de manera progresiva y acelerada por la accin de
Met, lo cual, promueve en el individuo el desarrollo de mecanismos de respuesta
compensatorios, necesarios para realizar tareas de memoria, es decir la disfunciones del
hipocampo estn relacionadas con el alelo Met. En esa medida Val posiblemente sea un factor
importante, implicado en mecanismos de resistencia relacionados con la edad y la memoria
(Sambataro, F., 2010).
De acuerdo al objetivo principal, finalidad de esta ardua revisin, en los subsecuentes prrafos
se describir la asociacin de diversos trastornos mentales con las variantes allicas APOE y
BDNF Val66Met.

25

6. TRASTORNOS MENTALES ASOCIADAS A LAS VARIANTES BDNF Val66Met Y

APOE 2/3/4

Los procesos mentales son un conjunto de operaciones cuyo objetivo principal es solucionar
problemticas de distinta naturaleza, permitindole al individuo sobrevivir en el entorno,
involucrando funciones de anlisis, razonamiento, memoria, percepcin visual y auditiva,
fluidez verbal, autorregulacin, formacin de conceptos, entre otras, las cuales permiten el
desenvolvimiento de la persona, necesarias en las actividades cotidianas, siendo vitales para
una formacin y desarrollo, tanto biolgico como social. Las alteraciones de estas funciones
pueden generar falencias comportamentales en el individuo y por ende imposibilitaran el
desarrollo normal de las actividades diarias o inclusive impedira el curso normal de las
actividades vitales, primordiales en la supervivencia del mismo, a estas falencias conductuales
se les denominan trastornos mentales, de acuerdo al DMS-5 (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders), manual para el diagnstico de trastornos mentales (Regier, D.,
et al., 2009).
Una gran cantidad de factores inciden en la etiologa de las enfermedades mentales, las cuales
presentan un deterioro progresivo de las capacidades comportamentales, psicolgicas y de las
funciones neurocognitivas. En este caso el factor gentico es preponderante, sino ms bien,
fundamental. Existen dos genes cuyas variantes allicas han sido implicadas como posibles
factores de riesgo para diversas patologas neurodegenerativas con respecto al funcionamiento
neurocognitivo del individuo. Estos son: BDNF Val 66Met y APOE 2/3/4, variantes
ampliamente estudiadas.
Para determinar el factor de riesgo de las variantes allicas, es necesario reconocer los
diversos fenotipos en los cuales se encuentran implicadas, y a sus correspondientes
26

endofenotipos, es decir, fenotipos internos que no se pueden observar clnicamente. Estos son
medibles cuantitativa y cualitativamente a travs de diferentes test que tienen por objetivo
evaluar las funciones ejecutivas, pues son rasgos claves que se acercan al origen de la
enfermedad, trastorno u alteracin (Castaeda M. & Tirado D., 2008).
A partir de estudios de casos y controles, estudios longitudinales, prospectivos y de cohortes
en las poblaciones con muestras especficas, se han determinado marcadores genticos que
permiten identificar variables allicas que modifican el funcionamiento y generan el deterioro
neurocognitivo. Dentro de estos marcadores genticos es posible encontrar los SNP (Single
Nucleotide Polymorphism), presentes en las variables allicas BDNF Val66Met y APOE
2/3/4, implicadas por presentar efectos negativos para el desarrollo u aparicin de diversas
enfermedades como Alzheimer, Parkinson, Esquizofrenia, Parlisis cerebral, TDAH
(Trastorno por Dficit de Atencin e Hiperactividad), Esclerosis mltiple, etc.
6.1. ALZHEIMER
Patologa considerada por presentarse en una gran cantidad de individuos de la poblacin
mundial, presente con una proporcin de aproximadamente el 50% en adultos mayores de 80
aos (Garita, N. R., & Calvo, C. B., 2012), razn por la cual ha sido objeto de estudio en las
ltimas dcadas. Los individuos que desarrollan el trastorno se caracterizan por presentar una
prdida gradual de tejido neuronal generalmente en el hipocampo, a partir de lo anterior se
puede inferir la relacin existente entre el deterioro de la memoria (Wilson R S., et al., 2002) y
la prdida gradual de volumen en el hipocampo asociada a la enfermedad de manera
directamente proporcional (Jack Jr, C. R., et al., 1998), la disminucin del volumen es
considerable, a diferencia de los individuos de edad adulta tarda aparentemente sanos quienes

27

en cierta medida presentan tambin un deterioro moderado. Los sistemas moleculares de

relevancia en diversos estudios, han demostrado que el deterioro del tejido nervioso se debe a
mltiples factores tales como la apoptosis celular, la disminucin de la divisin celular, la
degeneracin axonal, la reduccin de la ramificacin y extensin dendrtica, la reduccin de la
vascularizacin; estos pueden interactuar de diversas formas y bajo diversos mecanismos,
siendo factores en el desarrollo de enfermedades como el Alzheimer, posible causa de diversos
modelos de atrofia celular, teniendo en cuenta la multiplicidad de funciones que se dan dentro
del cerebro, acorde a lo anterior es imposible determinar un factor exacto moderador del
desarrollo de una patologa u dficits cognitivo, empero existen diversos mecanismos
moleculares que han sido de gran inters para dilucidar estas interrogantes entre ellos BDNF
(und Halbach, O. V. B., 2010), lo anterior podra ser contrastado con los resultados de Ji, Y., et

al., (2003) en los cuales el deterioro de las espinas dendrticas se relacion de manera
directamente proporcional con los niveles de APOE 4. El riesgo de padecerla se debe a
diversos factores de tipo ambiental y gentico. Complementando lo anterior se ha evidenciado
la influencia de la variante Val66Met, implicada como factor de riesgo para la enfermedad de
Alzheimer en una poblacin colombiana (Forero D. A., et al., 2006), inferiendo el efecto
gnico como principio de riesgo evidenciable tambin en diversas poblaciones, sin embargo es
necesario obtener ms informacin de los efectos de los mismos en poblaciones de pases de
tercer mundo.
Se ha demostrado que numerosas formas de la enfermedad asociadas al gen APOE,
especialmente en la aparicin tarda, aclarando que este, no es el nico, ni el de mayor
susceptibilidad a la enfermedad (Set-Salvia, N., & Clarimn, J., 2010), ya que existen
alrededor de 150 genes implicados en el desarrollo de esta patologa multifactorial, la variante
28

e4 ha sido implicada en el desarrollo de Alzheimer y por ende genera una influencia directa en
el deterioro cognitivo de los individuos que la padecen, tal como lo demostr en un estudio
prospectivo, el cual encontr la asociacin del alelo e4 con el deterioro de algunas funciones
ejecutivas, entre ellas la memoria episdica en pacientes con esta patologa mayores de 65
aos (Wilson R S., et al., 2002). A nivel celular esta isoforma se ha relacionado con una sobre
produccin de la protena beta-amiloide, y su interaccin promueve la acumulacin de placas
seniles, otorgando al complejo un factor de riesgo a diversas enfermedades, entre ellas el
trastorno en mencin (Garita, N. R., & Calvo, C. B., 2012), adems e4 se ha relacionado con la
perdida de densidad en las espinas dendrticas de clulas de giro dentado, estas conforman una
estructura enceflica especfica, la cual juega un rol importante en el aprendizaje, su deterioro
y perdida de densidad imposibilita la sinapsis correcta entre las mismas, por ende promueve
una disfuncin en algunas funciones cognitivas, proceso caracterstico de individuos que
desarrollan este trastorno (Ji, Y., et al., 2003).
El efecto gnico de e4 difiere en las distintas poblaciones mundiales, puede ser, debido a
mltiples factores, los cuales interactan con los mecanismos que subyacen a la enfermedad,
ya que la distribucin del alelo e4 difiere entre etnias (Crean, S., et al., 2011), (Corbo R. M. &
Scacchi R., 1999), es decir hay poblaciones en las cuales el alelo e4 no es un factor de riesgo
determinante para la patologa, explicando la posibilidad de presenciar en estas, otros
mecanismos gnicos responsables de la aparicin del fenotipo de inters. Esto de acuerdo a lo
observado por un estudio poblacional prospectivo con etnias hispanas, africanas y caucsicas
con individuos longevos de Estados Unidos (Tang, M. X., et al., 1998).

29

6.2. PARKINSON
El Parkinson es el segundo trastorno ms importante, en cuanto al nmero de individuos que
lo padecen en la poblacin mundial, entre sus caractersticas degenerativas ms comunes esta
la prdida de equilibrio, la produccin de movimientos involuntarios repetitivos, la prdida de
olfato y el deterioro de las funciones cognitivas de manera progresiva. Acorde a diversos
estudios esta enfermedad se debe a un origen gentico, a partir del cual se han estudiado
diversos locis implicados en el desarrollo de la misma, de carcter autosmico dominante o
recesivo, sin embargo, debido a su caracterstica multifactorial, su etiologa no est totalmente
definida, es por ello que se han estudiado genes candidatos como el APOE y su variante de
riego e4 asociadas a la enfermedad (Marca, V., et al., 2013).
Se ha determinado que los pacientes con Parkinson portadores del alelo e4 presentan un
deterioro cognitivo progresivo y acelerado en algunas funciones cognitivas, con respecto a los
portadores de las dems variables del gen, sin embargo, este alelo ejerce un efecto leve sobre
estas funciones y la enfermedad, indicando que existen factores gnicos los cuales despliegan
un efecto mayor sobre el fenotipo (Morley, J. F., et al., 2012), corroborando lo anterior, se
comprob un estudio en una muestra poblacional de Per, en la cual e4 no fue un factor de
riesgo determinante para la enfermedad, pues los resultados para el mismo presentaban un OR
de 1.0852 (IC 95%: 0.518 a 2.0266) (Marca, V., et al., 2013), esto indica acorde a sus
resultados, que la variable posiblemente no est asociada a los mecanismos promotores del
desarrollo de la enfermedad.

30

6.3. ESQUIZOFRENIA
Trastorno mental de inters poblacional, presente en gran cantidad de individuos en la
poblacin mundial, enfermedad multifactorial, por lo cual su etiologa todava entra en
discusin, en consecuencia se ha relacionado con una gran cantidad de genes, como factores
de riesgo a la misma, entre ellos los tratados en esta revisin, la enfermedad es caracterstica
por presentar sntomas como alteraciones en el estado de la realidad del individuo, cambios en
las relaciones laborales y sociales del mismo, reflejando en s una transformacin desfavorable
de la conducta, con un predominante deterioro progresivo de las funciones cognitivas (Lu W.,
et al., 2012), lo cual le impide continuar el ciclo de vida aparentemente normal. BDNF se ha
relacionado como factor de riego gentico incidente en el desarrollo de esta patologa,
determinando que el nivel de concentracin de este en el plasma, es un factor clave, como
consecuencia posiblemente del dficit de expresin a nivel cerebral, ndice neurodegenerativo
del individuo con esquizofrenia, empero, este cambio en los niveles plasmticos debe ser
aseverado por diversas investigaciones. Por otra parte, la diversidad de factores implicados en
la patologa, dan la posibilidad de relacionar la variante BNDF Val66Met con una gran
cantidad de variables, lo cual impide un resultado unnime de las investigaciones, ejemplo de
ello es la no asociacin de la variante con la concentracin de los niveles plasmticos de la
protena en los individuos con esquizofrenia (Chen, S. L., 2014), a diferencia de los resultados
de Egan, et al., (2003), el cual relaciona los efectos del alelo Met con la secrecin de BDNF a
nivel celular, dejando en claro que este estudio no trat los niveles de plasma relacionados con
el alelo, ni con el fenotipo, solo es una resea a la correlacin del genotipo con la expresin,
tratada en un prrafo preliminar. Si bien no hay una reciprocidad directa, Met est relacionado
con una baja actividad en la expresin a nivel neuronal, por ende, este podra ser un

31

mecanismo contraproducente del nivel plasmtico de BDNF en el organismo, por lo que es

necesario estudios ms concretos acerca del mismo.
Al momento de asociar de manera directa el fenotipo con el genotipo del polimorfismo
Val66Met de BDNF, se han encontrado muchas discrepancias estadsticas, posiblemente por
la variacin del diagnstico del fenotipo, el mtodo estadstico utilizado, la estratificacin de
la muestra, entre otras, teniendo en cuenta que la esquizofrenia se clasifica en subtipos ms
especficos de acuerdo a la sintomatologa definida, es el caso de la no asociacin del
polimorfismo con la esquizofrenia paranoide en individuos de una poblacin homognea
polaca (Suchaneck R., 2013), en contraposicin a la investigacin anteriormente mencionada,
Val66Met tuvo una asociacin directa con la enfermedad, en una poblacin Rusa (Gratacs,
M., et al., 2007), si bien en el estudio de Suchaneck R., et al., 2013, no se relaciona
directamente el polimorfismo con la patologa, el genotipo Val/Met puede influir en la
aparicin temprana del trastorno, en esta, tambin se encontr una relacin de Val/Val con la
intensidad de los sntomas, donde los hombres exhiban mayor vulnerabilidad a la enfermedad
(Suchaneck R., 2013), es decir el gnero es un cofactor preponderante de susceptibilidad
(Gratacs, M., et al., 2007), por otra parte, el alelo Met se relacion con el deterioro de
algunas funciones cognitivas en los portadores con esquizofrenia, lo que puede revelar su
efecto en el deterioro progresivo de las funciones ejecutivas, afectadas con la patologa (Zhang
X. Y., et al., 2012) (Lu W., et al., 2012).
El gen APOE est implicado como factor de riesgo a la enfermedad de Alzheimer, por ende es
un posible candidato en diversas investigaciones como factor de riesgo a la esquizofrenia, sin
embargo en muchos de los estudios, la variante de riesgo e4, no se ha relacionado con la
susceptibilidad a la enfermedad, al no encontrar diferencias significativas entre las frecuencias

32

allicas de los controles y de los casos (Sorbi S., et al., 1998), otros resultados determinaron
que no existe una diferencia significativa entre la presencia o ausencia de la variante de riego
entre los pacientes (Thibaut F., et al., 1999), en contraposicin se ha evidenciado el efecto de
e4 como corresponsable del desarrollo de esquizofrenia en poblaciones caucsicas (Harrington
C R., et al., 1995), o en poblaciones chinas, indicando que factores medioambientales adversos
como la escases de alimentos, promotor de grandes periodos de desnutricin, desfavorables
para los individuos no natos, contribuyen al desarrollo de la enfermedad en los portadores e4,
tal como lo afirm el estudio de Liu W., et al., (2003), a travs de muestras poblacionales de
individuos nacidos en pocas de crisis econmica y poltica China, con lo anterior y es a lo
que me refiero e4 segn esta investigacin, puede ser un factor de riesgo directo de la
esquizofrenia en situaciones de estrs mediados por el ambiente.
Debido a la multiplicidad de factores (Gottesman, I. I., & Bertelsen, A., 1989), es muy difcil
aseverar la interaccin directa de e4 con el fenotipo mental, pero de acuerdo a la
estratificacin de gnero, se ha determinado la incidencia del alelo en la aparicin temprana
del trastorno de manera manifestada en los hombres, siendo la homocigosis del mismo, un
factor acelerador de la edad de aparicin en los individuos portadores, lo que puede indicar
que el efecto de e4 probablemente es dependiente al sexo, y su expresin incide en la
modulacin fenotpica (Martorell, L., et al., 2001).

33

6.5. OTROS TRASTORNOS

Debido a la diversidad de fenotipos de tipo mental que existen identificados a partir del
diagnstico clnico, algunos trastornos no se han estudiado de manera rigurosa, es por ello que
la produccin cientfica de los mismos es muy reducida, debido a esto, se han compilado
algunos estudios sobre trastornos asociados a las variantes allicas de la revisin, no
mencionados en los anteriores prrafos. La parlisis cerebral solo afecta a un mnimo de
individuos en la poblacin mundial uno de cada 1000, siendo producto de mltiples factores
ambientales los cuales inciden a nivel del sistema nervioso, a partir de lo anterior, se infiere
que existen mecanismos gnicos implicados en la defensa de las anomalas ambientales
causantes del trastorno, el adecuado estudio de los factores de riesgo gentico es
preponderante para la identificacin de la enfermedad en estados iniciales, la variante e4 ha
sido implicada en la parlisis cerebral, siendo este alelo un factor de riego, el cual aumenta tres
veces ms la probabilidad de ser factor de riesgo a la enfermedad en mencin, pero como es
bien sabido debido a la diferencia entre las expresin de las diversas variables, tambin existe
una relacin entre la dipleja un subtipo de este trastorno y el alelo e2, al parecer el genotipo
e4/e2 presenta una posibilidad 12 veces mayor de ser un factor de riesgo, lo que quiere decir
que posiblemente el alelo e2 tambin este asociado a un subtipo especfico de la enfermedad
(Kuroda, M M., et al., 2007), por otra parte se relacion al alelo Met66 BDNF con dficit en
los puntajes de asociacin y aprendizaje probabilstico en individuos con elevados rasgos de
personalidad esquizotpica, presenciando de alguna manera la modulacin de este alelo de
riesgo y su influencia en algunas funciones del aprendizaje de los individuos con el rasgo. Por
otra parte la disfuncionalidad de BNDF est implicada en la predisposicin a desarrollar
actividades consumo-dependiente de sustancias alucingenas como el alcohol (una de las

34

sustancias ms comerciales a nivel mundial), siendo la dependencia un trastorno

neuropsiquitrico complejo, caracterizado por presentar ciclos crnicos de consumo
recurrentes, esta alteracin se presenta en mayor grado en los portadores de al menos un
alelo Met (Sery, et al., 2011), a su vez la variante se relaciona con la depresin mayor, factor
comrbido del consumo crnico de sustancias psicotrpicas (Su N., et al., 2011), en
contraposicin existen investigaciones cuyos resultados no atribuyen efectos negativos a las
variantes allicas de BDNF rs6265, con respecto al consumo de alcohol (Nedica G., et al.,
2012).

35

7. RESULTADOS DEL META-ANLISIS REFERENTES A LA ASOCIACIN DE

ESQUIZOFRENIA CON LAS VARIANTES ALLICAS
7.1. APOE
A partir de los 12 estudios caso control para esquizofrenia se obtuvo una muestra de 1203
casos y 1679 controles, solo cuatro estudios determinaron una preponderante asociacin
positiva entre el genotipo portador e4 y el fenotipo (Harrington C R., et al., 1995; Liu W., et
al., 2003, Saiz P., et al., Moberg P J., et al., 2006) (ver tabla 1.), el OR agrupado para el
genotipo portador e4 alelo de riesgo, determin la existencia de no asociacin al fenotipo (OR
= 1.166; IC 95% = (0.9608 1.4156), Z = 0.8914, p = 0.37), siendo heterogneo (Q=19,4853,
gl=11,p= 0,0529) (ver grfico 1.), debido al valor del coeficiente Q, se procedi a discernir los
estudios que provocaban heterogeneidad bajo el grfico de Galbraith (Harrington C., et al.,
1995, Igata-Yi R., et al., 1997; Lee M K., et al., 2001, Liu W., et al., 2003), despus de la
correccin se obtuvo un resultado ms homogneo (Q=12,8073, gl=7, p= 0,076), con OR =
1.3119; IC 95% = (0.9251 1.8603), Z = -0,0984, p = 0.9317) hallando una asociacin
significativa entre el genotipo portador y el fenotipo (ver grfico 2.), tambin se trat de inferir
el efecto y la variabilidad al dividir los estudios por etnicidad para los estudios asiticos (OR
=0,6546; IC 95% = (0,2550-1,6804), z=1,0190, p = 0,3082) en los cuales no se encontr
asociacin, con un ndice de heterogeneidad (Q = 19,4853; gl = 11: p = 0,0529), se corrigi la
heterogeneidad bajo el grfico de Galbraith y se discrimin el estudio de (Liu W., et al., 2003)
obteniendo (OR= 0.4254; IC 95% = (0.2267-0.7982); z= 0.000, p= 0.436; Q= 0.3475, gl= 2,
p= 0.84), hallando la no asociacin a la patologa bajo el meta-anlisis; para la etnia caucsica
se estableci: (OR = 1,2125; IC 95% = (0,9700-1,5156), z = 0,8660, p = 0,3865); (Q =
6,1915; gl =7: p = 0,5176, revelando una leve asociacin del genotipo portador con l
fenotipo.
36

Al comprobar el OR para el alelo e4 se observ una leve asociacin (OR = 1, 09; IC 95% =
(0,8281 -1,4360),

= 1.0286,

p = 0,3037; Q = 21,40; gl = 11: p = 0,0294) bajo

heterogeneidad, al corregirla el resultado fue de (OR = 1, 05; IC 95% = (0,85 -1,30), z = 0.12, p = 0,9; Q = 6,46; gl = 7: p = 0,48), (ver grfica 3.), cuando se separ el estudio por
etnicidad se obtuvo para la etnia asitica (OR = 0, 682; IC 95% = (0,2828 - 1,6486), z =
1.0190, p = 0,3082; Q = 13,1806; gl = 3: p = 0,0043), determinando la no asociacin con el
alelo, al construir los datos heterogneos bajo el grfico de Galbraith y analizando bajo el
estudio de sensibilidad, se discrimin la investigacin de (Liu W., et al., 2003) obteniendo
(OR= 0.4547; IC 95% = (0.2548-0.8114); z= 1.044, p= 0.2963; Q= 0.153, gl= 2, p= 0.9259) lo
cual indica la no asociacin de la variante al fenotipo en esta etnia; para los caucsicos la
sntesis de los resultados fueron (OR = 1.1949; IC 95% = (0.9521- 1,499), z = 0.8660, p =
0,3865); Q = 7,8843; gl = 7: p = 0,3429), indicando una leve asociacin como factor de riesgo
con un ndice de heterogeneidad no significativo.

37

Grfico 1. Efectos aleatorios, IC 95% y OR de cada uno de los estudios y del meta-anlisis
del Genotipo portador del alelo e4 y esquizofrenia.

Grfico 2. Determina los resultados de la asociacin del genotipo portador de la variante de

riesgo y el fenotipo esquizofrenia de los estudios, bajo el modelo de efectos aleatorios,
corregida la heterogeneidad.

38

Tabla 1. Arroja los resultados de los OR agrupados bajo el modelo de efectos fijos y
aleatorios con un intervalo de confianza del 95% para la variante allica e4 de APOE, en este
se puede estipular los resultados separados para cada grupo tnico
---- datos no especificados.

39

Grfico 3. Determina los resultados de la asociacin de la variante de riesgo e4 y el fenotipo

esquizofrenia de los estudios, bajo el modelo de efectos aleatorios, corregida la
heterogeneidad.

7.2. BDNF Val66Met

De los 13 estudios utilizados en este meta-anlisis se obtuvo una muestra de 4035 controles y
3849 casos, de todos los estudios analizados, 4 todos ellos asiticos determinaron una
asociacin del genotipo portador de Met con el fenotipo (Yi Z., et al., 2011; Lu W., et al.,
2012; Chen S L., et al., 2014 y Takahashi T., et al., 2008) (ver tabla 2.), el OR agrupado para
el genotipo portador de la variante Met en todos los estudios fue de (OR = 0,9839; IC 95% =
(0,8182- 1,1832, siendo heterogneo (ver grfico 3), lo que podra indicar alguna variable
moderadora en los resultados de los OR agrupados, impidiendo as la homogeneidad, al
corregir la heterogeneidad del meta-anlisis bajo el grfico de Galbraith, se prescindi de los
siguientes estudios: (Neves-Pereira M. et al., 2005; Yi Z., et al., 2011; Lu W., et al., 2012),
logrando (OR = 0,9041; IC 95% = (0,8064- 1,0136), z = 0.7155, p = 0.4743; Q = 6,5566; gl
40

= 9: p = 0,6832) lo cual indica la no asociacin del genotipo portador de la variable de riesgo

(ver Grfico 5).
Tambin se dividieron las investigaciones en dos grupos, permitiendo determinar algn efecto
del genotipo en cada una de las etnias, el primero para la etnicidad asitica (OR = 1,1885; IC
95% = (0,9224- 1,5313), z = 0,9151, p = 0,3601; Q = 17,6275; gl = 6: p = 0,0072), indic
una asociacin positiva del genotipo al fenotipo, pero en este predomin la heterogeneidad; al
corregirla bajo el grfico de Galbraithy el anlisis de sensibilidad, se prescindi de (Yi Z., et
al., 2011; Lu W., et al., 2012) infiriendo (OR = 0.95; IC 95% = (0,81- 1,11), z = 1,224; p =
0,22; Q = 3.33; gl = 4: p = 0,502), determinando la no asociacin del genotipo portador en la
etnia asitica, en el grupo de los estudios caucsicos (OR = 0,744; IC 95% = (0,5598 0,988),
z = 0,000, p = 1,0; Q = 14,7090 ; gl = 5: p = 0,0117), no se encontr asociacin aunque
tambin se obtuvo heterogeneidad, tambin se opt por corregirla, prescindiendo del estudio
de Neves-Pereira M., (2005), con un OR de 0.3861 IC95% (0.06-2.37) lo cual arroj un
elevado ndice de heterogeneidad.
Al establecer la influencia alelo de riesgo Met, el OR agrupado obtenido fue (OR = 0,9282; IC
95% = (0,8511- 1,0124), z = 0,9011, p = 0,3675; Q = 14,9259; gl = 12, p = 0,2455),
indicando la no significancia de sesgo de publicacin o de heterogeneidad, analizando los
resultados para OR no hubo una asociacin positiva, es decir el alelo Met no es una variable
de riesgo para la esquizofrenia, al separar los datos en los grupos por etnia, el resultado para el
alelo Met fue heterogneo debido a la variabilidad entre los estudios, con lo cual no se puede
determinar una asociacin entre el fenotipo y el alelo, sin embargo al observar los OR
agrupados no hubo ninguna asociacin y el sesgo no fue significativo para la etnicidad asitica
(OR = 0,9482; IC 95% = (0,4029 2,2316), siendo los resultados heterogneos, al corregir la
heterogeneidad los resultados fueron: (OR = 0,93; IC 95% = (0,841 1.03), z = 0,73, p =
41

0,46; Q = 2,23; gl = 4: p = 0,69), indicando la no asociacin; para los caucsicos tampoco se

encontr una influencia del alelo Met al fenotipo, en una muestra con ndice de
heterogeneidad no significativo (OR = 0,8201; IC 95% = (0,7025 0,9573), z = 0,7515, p =
0,4524; Q = 6,1936; gl = 5: p = 0,2878), con lo anterior se puede inferir bajo el meta-anlisis,
la no efectividad del alelo Met como factor de riesgo al fenotipo, en el resultado universal o en
los grupos.

Grfico 4. Efectos aleatorios, IC 95% y

OR de cada uno de los estudios y del metaanlisis del Genotipo portador del alelo
Met y esquizofrenia

Grfico 5. Determina los resultados de la

asociacin del genotipo portador de la
variante de riesgo Met y el fenotipo
esquizofrenia de los estudios, bajo el
modelo de efectos aleatorios, corregida la
heterogeneidad.

42

Tabla 2. Arroja los resultados de los OR agrupados bajo el modelo de efectos fijos y
aleatorios con un intervalo de confianza del 95% parea la variante allica Met del
polimorfismo Val66Met BDNF, en este se puede estipular los resultados separados para cada
grupo tnico
---- datos no especificados.

43

7.3. RELACIN DE LOS REULTADOS DE LAS INVESTIGACIONES EN LOS

LTIMOS AOS
Teniendo en cuenta el desarrollo progresivo de los nuevos mtodos de investigacin y la
estandarizacin de algunas metodologas con el propsito de futuras reproducciones de las
investigaciones para la corroboracin de sus resultados, se determin a travs de un diagrama
de rbol, la homogeneidad de los ltimos estudios en cuanto a los resultados de los OR de
cada investigacin, donde se puede observar una similitud en la asociacn, indicndonos
menor variabilidad de los resultados, a partir de ellos se observa la incidencia de los ltimos
estudios de la asociacin de APOE con la esquizofrenia (ver grfico 6 y 7) y en el mismo
modo lo estudios relacionados con el genotipo Val66Met BDNF (ver grfico 8 y 9).

Grfico 6 y 7. Meta-anlisis de efectos acumulados del genotipo portador de ApoE 4, en los

que se observa la homogenizacin de los resultados de las ltimas investigaciones.
44

Grfico 8 y 9. Meta-anlisis de efectos acumulados del genotipo portador de Met BDNF, en

los que se observa la homogenizacin de los resultados de las ltimas investigaciones.

45

8. CONCLUSIONES
Al igual que BDNF Val66Met puede incidir en la modulacin de la potenciacin, siendo
un factor de la funcin sinptica a partir de la regulacin dendrtica, incidente en el
deterioro de las funciones cognitivas (Egan M F., et al., 2003) y el volumen del
hipocampo (Sambataro F., et al., 2010) , caso similar el de BDNF, APOE puede influir
en la potenciacin a largo plazo, pues se encontr en un estudio con ratones que el efecto
gnico provocado por la expresin del alelo e4, causa en los especmenes adultos una
disminucin progresiva de la densidad y longitud de las espinas dendrticas, importantes
en las relaciones sinpticas celulares, lo que posiblemente, tal como lo aseveran los
investigadores del mismo, conllevara al deterioro del volumen en el hipocampo de los
especmenes con el genotipo y por consiguiente generara dficits comportamentales en
los individuos portadores, en este tambin se observ la influencia del e4 en muestras
postmortem de clulas humanas, donde los portadores e4 con Alzheimer presentaron
tambin una densidad baja de las estructuras anteriormente mencionadas, con respectos
a los controles (Ji, Y., et al., 2003), indicndonos que tanto APOE y BDNF estn
implicados en la regeneracin celular, por lo tanto una variacin en la expresin de
alguno de estos, generara alteraciones en el desarrollo cognitivo normal de los
individuos portadores de los alelos, factores de riesgo al deterioro, estableciendo una
disminucin progresiva y definitiva de las estructuras implicadas en el desarrollo de los
mecanismo que subyacen a las funciones cognitivas, siendo la ms estudiada el
hipocampo, es decir es posible que estos estn relacionados con sntomas especficos de
diversos trastornos mentales.

46

El alelo e4 como factor de riesgo est implicado en diversas disfuncionalidades a nivel

del sistema nervioso central y tal como lo he detallado en los anteriores prrafos, entre
los cuales est la disfuncin de mecanismos especficos, tales como las respuestas
inflamatorias, fenmeno factor comrbido de la parlisis cerebral (Kuroda, M. M., et al.,
2007), la regeneracin dendrtica, la neurognesis, la sobre-metabolizacin lipdica y en
la disfuncionalidad de endofenotipos cognitivos como la memoria, adems puede estar
implicado en componentes comunes en la etiologa del deterioro cognitivo en individuos
con la enfermedad de Parkinson y Alzheimer (Morley J F., et al., 2012), sin embargo es
de aclarar que si bien estas implicaciones son estudiadas a fondo a travs de mtodos
rigurosos, la mayora de ellos no se pueden reproducir, generando sesgos en los
resultados, es por ello que hay la necesidad de seguir trabajando en un mtodo especfico
y comn, el cual estandarice el diagnstico de los trastornos con un margen de error muy
mnimo y en el que se tenga en cuenta los diversos factores ambientales comrbidos ya
que la mayora de los trastornos en mencin son de origen multifactorial, los cuales
inciden en el desarrollo del fenotipo, por ello hay que dirigir en cierta media la
investigacin hacia la epigentica, concretando la transversalizacin de estos
conocimientos con las tcnicas actuales para determinar de una manera ms eficiente,
los mltiples factores de riesgo que subyacen en estas enfermedades, ya que afectan a
una gran cantidad de individuos a nivel mundial, el reto es muy grande y debido a la
gran cuanta de avances en la ciencia, es probable que en determinada medida se puedan
predecir con exactitud a futuro.

47

El deterioro progresivo de algunas reas especficas del cerebro, como el hipocampo, la

corteza pre frontal dorso lateral, le ncleo caudado, entre otras, importantes en la
realizacin de tareas cognitivas, debido a la influencia de las variantes implicadas como
factores de riesgo a diversos trastornos mentales, posiblemente promueve en los
individuos el desarrollo de mecanismos de compensacin (Sambataro, F., 2010),
necesarios para la realizacin normal de tareas ejecutivas, las cuales se ven afectadas en
regiones de la red tpica para el trabajo cognitivo de los individuos, este fenmeno
neuronal suele presentarse en adultos mayores, pero tambin en personas portadoras de
e4 (Wilson R S., et al., 2002), tambin se observa en individuos con disfuncionalidades
al realizar tareas de memoria, asociadas a la variante de riesgo Met66 de BDNF, ya que
se encontr una posible relacin del Val66Met como

modulador de los cambios

relacionados con la edad en la funcin del hipocampo (Sambataro, F., 2010).

Aclarando que si bien en las investigaciones es inverosmil relacionar todas las
covariables medioambientales, las cuales influyen en el desarrollo o no de las
enfermedades en conjunto con los factores de riesgo genticos, se evidencian en algunos
estudios hiptesis acerca de la influencia de los factores externos al individuo, entre
ellos la relacin poblacin-alimento, determinando que en las poblaciones con un dficit
alimenticio, los portadores del factor de riesgo gentico son proclives a desarrollar
diversas patologas (Corbo, R. M. & Scacchi, R., 1999), (Liu, W., et al., 2003).
Otro limitante e incidente en los resultados de las investigaciones es la variable gnero,
siendo imprescindible reconocer con aproximacin los factores fisiolgicos que
intervienen en el desarrollo de la patologa en hombres y mujeres (Gratacs, M., et al.,

48

2007), (Martorell, L., et al., 2001), pero debido a diversas controversias es difcil
aseverar la incidencia de los factores de riesgo genticos en mencin, acorde al sexo,
este inconveniente fue en cierta medida el interrogante que se plante Lu W., et al.,
(2012) despus de los resultados de la investigacin, en el cual posiblemente se encontr
una relacin del alelo Met a un dficit en las funciones ejecutivas en pacientes
masculinos, la interrogante de inters recomend a la futuras investigaciones determinar
la relacin entre los esteroides sexuales con BDNF y la funcin moduladora del efecto
en los trastornos de los individuos masculinos, caso similar a lo recomendado en la
discusin de Matorell L., et al., (2001) en donde presumen la influencia de los
estrgenos en la modulacin de los efectos e4 en las mujeres con esquizofrenia.
Debido a la diversidad de metodologas utilizadas para la asociacin fenotpica con
algn factor gentico especfico, admite variedad de resultados, teniendo en cuenta la
gran cantidad de investigaciones relacionadas con un tema comn, lo cual conlleva a
controversias, que en definitiva no permiten una conclusin acerca de los efectos del
factor gentico sobre el genotipo, considerando lo anterior est muy distante la
produccin de un resultado unnime, el cual determine con exactitud la influencia
gentica de un factor de riesgo a la enfermedad en una determinada poblacin.
Los estudios meta-analticos son una gran herramienta para determinar variables
genticas como factores de riesgo candidatos a un fenotipo especfico, aclarando que si
bien a partir de ello se pueden inferir resultados, el principal objetivo del meta-anlisis
no es determinar el efecto del genotipo en s, sino estipular la variabilidad que existe
entre estudios, con el fin de promover a futuro un mecanismo estndar, los cuales

49

permitan establecer estudios ms concretos y reproducibles en epidemiologa gentica

(Olkin L., 1995) (Sagoo, G. S., Little, J., & Higgins, J. P., 2009), con lo anterior, acorde
a los resultados no se pudo establecer un ndice de homogeneidad, en la relacin de la
etnia caucsica y el genotipo BDNF en el estudio.
En este importante estudio meta-analtico el cual incrementa la importancia de los
estudios de muestras pequeas, al mirar la distribucin genotpica y allica de los casos,
se encontr un desequilibrio de Hardy-Weinberg en un subgrupo control de la muestra
del estudio de Liu W., et al., (2003), siendo necesario excluirlo, posterior a ello se
estableci una asociacin leve entre el genotipo portador e4 y la enfermedad, al dividir
los grupos por etnicidad, la etnia asitica no obtuvo una relacin con el fenotipo,
observando la posible existencia de un efecto moderador diferente para esta poblacin,
donde los mecanismos moleculares probablemente puedan ser alterados a partir de una
probable disfuncionalidad de la expresin del alelo e3, con mayor frecuencia entre los
portadores, observado en las diferencias de frecuencia del alelo e4 con respecto a otras
poblaciones, el cual puede ejercer un tipo de proteccin al trastorno (Hallman, D. M, et
al., 1991), a diferencia del grupo caucsico, el cual present en l meta-anlisis una
asociacin ms pronunciada que la global, aunque moderada, al determinar la asociacin
del alelo con el fenotipo los resultados fueron similares, con lo anterior se puede
concluir que e4 en la etnia caucsica ejerce un efecto moderado producto de la relacin
poli-gnica existente en la expresin del fenotipo (Gottesman, I. I., & Bertelsen, A.,
1989), puede ser posible que el locus del gen APOE como tal pueda ejercer una
influencia mucho mayor a la esperada por l polimorfismo (Sorbi S., et al., 1998).

50

En el estudio de BDNF Val66Met el meta-anlisis identific la no asociacin entre el

genotipo portador Met y el fenotipo, al dividir los grupos por etnicidad, se asever el
resultado, al determinar la asociacin del alelo Met con el fenotipo los resultados fueron
similares, con lo anterior se puede concluir que la variante Met no ejerce una relacin
directa de riesgo en la esquizofrenia, posiblemente por la variabilidad de factores
presentes en la patologa, sin embargo la expresin del mismo pueda actuar en
conjuncin con otras variables gnicas que posibiliten el desarrollo de la misma
(Gottesman, I. I., & Bertelsen, A., 1989). Por otra parte en un estudio de una muestra
escocesa, se encontr una relacin significativa entre la frecuencia del alelo Val y los
casos con esquizofrenia, factiblemente este pueda ejercer una influencia significativa de
susceptibilidad a la enfermedad, pero tal como ellos lo afirman, esta evidencia por s
sola no es suficiente para determinar su influencia como factor de riesgo a la
esquizofrenia (Neves-Pereira M., et al., 2005).
Como intervencin final de acuerdo a las actuales asociaciones en todo el genoma con
los diversos fenotipos mentales, y el desarrollo de estudios epigenticos, los estudios de
asociacin de un solo SNP pueden ser la luz del camino a nuevas metodologas ms
concretas, las que posibiliten una aclaracin a las discrepancias generadas en torno al
sealamiento de factores de riesgo ms especficos en las poblaciones de estudio.
En cuanto a las limitaciones del meta-anlisis, no se tomaron en cuenta publicaciones en
otro idioma diferente al ingls, lo que de alguna manera puede incidir en el potencial de
la asociacin en otras poblaciones, respecto al uso de literatura gris, fue conveniente
realizar solo el anlisis bajo los artculos revisados por pares, ya que en este caso las

51

publicaciones de datos a favor de la no asociacin, es decir los resultados negativos, son

publicados en gran nmero.

52

9. BIBLIOGRAFA

Begg, C. B., & Mazumdar, M., (1994). Operating characteristics of a rank correlation
test for publication bias. Biometrics, 1088-1101.
Carter, B. D., & Lewin, G. R. (1997). Neurotrophins Live or Let Die: Does p75 NTR
Decide?. Neuron, 18(2): 187-190.
Chen, S. L., Lee, S. Y., Chang, Y. H., Chen, S. H., Chu, C. H., Wang, T. Y., ... & Lu,
R. B. (2014). The BDNF Val66Met polymorphism and plasma brain-derived
neurotrophic factor levels in Han Chinese patients with bipolar disorder and
schizophrenia. Progress
in
Neuro-Psychopharmacology
and
Biological
Psychiatry, 51: 99-104.
Chen, Z. Y., Patel, P. D., Sant, G., Meng, C. X., Teng, K. K., Hempstead, B. L., &
Lee, F. S. (2004). Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF)(Met66) alters
the intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in
neurosecretory cells and cortical neurons. The Journal of Neuroscience, 24(18):
4401-4411.
Colom, R., & Flores-Mendoza, C. (2001). Inteligencia y memoria de trabajo: la
relacin entre factor G, complejidad cognitiva y capacidad de
procesamiento.Psicologa: teora e pesquisa, 17(1): 37-47.
Corbo, R. M., & Scacchi, R. (1999). Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in
the world. Is APOE* 4 a thriftyallele? Annals of human genetics, 63(4): 301-310.
Crean S, Ward A, Mercald CJ, Collins JM, Cook MN, Baker NL et al. (2011)
Apolipoprotein E 4 Prevalence in Alzheimers disease patients varies across global
population: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Dement Geriatr
Cogn Disord; 31: 20-30.
Dean, B., Laws, S. M., Hone, E., Taddei, K., Scarr, E., Thomas, E. A., & Martins,
R. N. (2003). Increased levels of apolipoprotein E in the frontal cortex of subjects
with schizophrenia. Biological psychiatry, 54(6), 616-622.
Deeny, SP, Poeppel, D. Zimmerman, JB, Roth, SM, Brandauer, J., Witkowski, S.,
Hearn, J, Ludlow, T., y Hatfield, BD (2008). Exercise, APOE, and working memory:
MEG and behavioral evidence for benefit of exercise in e4 carriers, Biological
Psychology, 78 (2): 179-187.
DerSimonian, R., Laird, N., 1986. Meta-analysis in clinical trials.Control. Clin. Trials
7, 177 188.
Dickstein, D. L., Walsh, J., Brautigam, H., Stockton, S. D., Gandy, S., & Hof, P. R.
(2010). Role of vascular risk factors and vascular dysfunction in Alzheimer's disease.
Mount Sinai Journal of Medicine: A Journal of Translational and Personalized
Medicine, 77(1): 82-102.
Egan M, Kojima M, Callicott J, Goldberg T, Kolachana B, Bertolino A, Zaitsev E,
Gold B, Goldman D, Dean M, Lu B, Weinberger D (2003) The BDNF val66met
polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and
hippocampal function. Cell 112(2): 257269.

53

Filippini, N., MacIntosh, B. J., Hough, M. G., Goodwin, G. M., Frisoni, G. B., Smith,
S. M., ... & Mackay, C. E. (2009). Distinct patterns of brain activity in young carriers
of the APOE-4 allele. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(17):
7209-7214.
Forero, D. A., Bentez, B., Arboleda, G., Yunis, J. J., Pardo, R., & Arboleda, H.
(2006). Analysis of functional polymorphisms in three synaptic plasticity-related
genes (BDNF, COMT AND UCHL1) in Alzheimer's disease in
Colombia.Neuroscience research, 55(3): 334-341.
Fuentes, L. J. (2001). Dficit de atencin selectiva en la esquizofrenia. Revista de
Neurologa, 32(4):387-391.
Garita, N. R., & Calvo, C. B. (2012). Revisin sobre la relacin del Genotipo para
Apoe4 y el desarrollo de demencia tipo Alzheimer. Revista Clnica Escuela de
Medicina UCR-HSJD, 2:(5).
Golimbet, V. E., Korovaitseva, G. I., Abramova, L. I., Kasparov, S. V., & Uvarova,
L. G. (2008). Association of the Val66Met polymorphism of the brain-derived
neurotrophic factor gene with schizophrenia in Russians. Molecular Biology, 42(4),
531-535.
Gottesman, I. I., & Bertelsen, A. (1989). Confirming unexpressed genotypes for
schizophrenia: risks in the offspring of Fischer's Danish identical and fraternal
discordant twins. Archives of General Psychiatry, 46(10), 867-872.
Gratacs, M., Gonzlez, J. R., Mercader, J. M., de Cid, R., Urretavizcaya, M., &
Estivill, X. (2007). Brain-derived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric
disorders: meta-analysis of case-control studies confirms association to substancerelated disorders, eating disorders, and schizophrenia. Biological psychiatry, 61(7):
911-922.
Gutirrez Garralda, J. M., & Fernndez Ruiz, J. (2011). Sustrato neuronal de la
memoria de trabajo espacial.. Revista eNeurobiologa , 2(3):030511.
Hallbk, F. (1999). Evolution of the vertebrate neurotrophin and Trk receptor gene
families. Current opinion in neurobiology, 9(5): 616-621.
Hanlon, C. S., & Rubinsztein, D. C. (1995). Arginine residues at codons 112 and 158
in the apolipoprotein E gene correspond to the ancestral state in
humans. Atherosclerosis, 112(1): 85-90.
Harrington, C. R., Roth, M., Xuereb, J. H., McKenna, P. J., & Wischik, C. M. (1995).
Apolipoprotein E type 4 allele frequency is increased in patients with
schizophrenia. Neuroscience letters, 202(1), 101-104.
Heather A. Wishart, P., Saykin, A. J., Laura A. Rabin, P., Robert B. Santulli, M.,
Laura A. Flashman, P., Stephen J. Guerin, M., . . . Thomas W. McAllister, M. (2006).
Increased brain activation during working memory in cognitively intact adults with
the APOE 4 allele. American Journal of Psychiatry, 163(9): 1603-1610.
Howe, C. L., & Mobley, W. C. (2005). Long-distance retrograde neurotrophic
signaling. Current opinion in neurobiology, 15(1): 40-48.
Huang, E. J., & Reichardt, L. F. (2001). Neurotrophins: roles in neuronal
development and function. Annual review of neuroscience, 24, 677.

54

Igata-Yi, R., Igata, T., Ishizuka, K., Kimura, T., Sakamoto, S., Katsuragi, S., ... &
Miyakawa, T. (1997). Apolipoprotein E genotype and psychosis. Biological
psychiatry, 41(8), 906-908.
Iniesta, R., Guin, E., & Moreno, V. (2005). Statistical analysis of genetic
polymorphisms in epidemiological studies. Gaceta Sanitaria, 19(4): 333-341.
Jack Jr, C. R., Petersen, R. C., Xu, Y., O'Brien, P. C., Smith, G. E., Ivnik, R. J., ... &
Kokmen, E. (1998). Rate of medial temporal lobe atrophy in typical aging and
Alzheimer's disease. Neurology, 51(4): 993-999.
Ji, Y., Gong, Y., Gan, W., Beach, T., Holtzman, D. M., & Wisniewski, T. (2003).
Apolipoprotein E isoform-specific regulation of dendritic spine morphology in
apolipoprotein
E
transgenic
mice
and
Alzheimer's
disease
patients. Neuroscience, 122(2): 305-315.
Kayahan, B., Kaymaz, B. T., Altntoprak, A. E., Aktan, . Veznedarolu, B., &
Kosova, B. (2013). The lack of association between catechol-O-methyltransferase
(COMT) Val108/158Met and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met
polymorphisms and schizophrenia in a group of Turkish population. Neurology,
Psychiatry and Brain Research, 19(3), 102-108.
Kolbeck, R., Jungbluth, S., & Barde, Y. A. (1994). Characterisation of neurotrophin
dimers and monomers. European journal of biochemistry, 225(3): 995-1003.
Kuroda, M. M., Weck, M. E., Sarwark, J. F., Hamidullah, A., & Wainwright, M. S.
(2007). Association of apolipoprotein E genotype and cerebral palsy in
children.Pediatrics, 119(2): 306-313.
Lan, T. H., Hong, C. J., Chen, J. Y., & Sim, C. B. (1997). Apolipoprotein E-epsilon 4
frequency in patients with schizophrenia. Biological psychiatry, 42(3), 225.
Lee, M. K., Park, A. J., Nam, B. Y., Min, K. J., Kee, B. S., & Park, D. B. (2001).
Apolipoprotein E genotype in Korean schizophrenic patients. Journal of Korean
medical science, 16(6), 781.
Liu, Q.R., Walther, D., Drgon, T., Polesskaya, O., Lesnick, T.G., Strain, K.J., de,
A.M., Bower, J.H., Maraganore, D.M., & Uhl, G.R., 2005. Human brain derived
neurotrophic factor (BDNF) genes, splicing patterns, and assessments of associations
with substance abuse and Parkinsons Disease. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr.
Genet. 134(1): 93103.
Liu, W., Breen, G., Zhang, J., Li, S., Gu, N., Feng, G. ... & He, L. (2003). Association
of APOE gene with schizophrenia in Chinese: a possible risk factor in times of
malnutrition. Schizophrenia research, 62(3): 225-230.
Lu, W., Zhang, C., Yi, Z., Li, Z., Wu, Z., & Fang, Y. (2012). Association between
BDNF Val66Met polymorphism and cognitive performance in antipsychotic-naive
patients with schizophrenia. Journal of Molecular Neuroscience, 47(3): 505-510.
Lpez-Villalobos, J. A., Serrano-Pintado, I., Andrs-De Llano, J. M., Delgado
Snchez-Mateos, J., Alberola-Lpez, S., & Snchez-Azn, M. I. (2010). Utilidad del
test de Stroop en el trastorno por dficit de atencin/hiperactividad. Revista de
Neurologa, 50(6): 333-340.
Mahley, R. W. (1988). Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with
expanding role in cell biology. Science, 240(4852): 622-630.

55

Mahley, R. W, Nathan BP, Pitas RE (1996) Apolipoprotein E: structure, function, and

possible roles in Alzheimers disease. Ann NY Acad Sci 777:139145.
Mann, W. A., Lohse, P., Gregg, R. E., Ronan, R., Hoeg, J. M., Zech, L. A., & Brewer
Jr, H. B. (1995). Dominant expression of type III hyperlipoproteinemia.
Pathophysiological insights derived from the structural and kinetic characteristics of
ApoE-1 (Lys146--> Glu). Journal of Clinical Investigation, 96(2): 1100.
Marca, V., Acosta, O., Torres, L., Ortega, O., Cornejo-Olivas, M., LindoSamanamud, S., & Mazzetti, P. (2013, July). Asociacin entre el polimorfismo
gentico de la apolipoprotena E (ApoE) y la enfermedad de Parkinson. In Anales de
la Facultad de Medicina (Vol. 74, No. 3, pp. 169-174). UNMSM. Facultad de
Medicina.
Martorell, L., Virgos, C., Valero, J., Coll, G., Figuera, L., Joven, J., ... & Vilella, E.
(2001). Schizophrenic women with the APOE epsilon 4 allele have a worse prognosis
than those without it. Molecular psychiatry, 6(3): 307-310.
Moberg, P. J., Arnold, S. E., Roalf, D. R., Balderston, C. C., Abbazia, J., Kohler, C.
G., ... & Turetsky, B. I. (2006). Apolipoprotein E genotype and odor identification in
schizophrenia. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 18(2), 231233.
Mondadori, C. R., Dominique, J. F., Buchmann, A., Mustovic, H., Wollmer, M. A.,
Schmidt, C. F., & Henke, K. (2007). Better memory and neural efficiency in young
apolipoprotein E 4 carriers. Cerebral Cortex, 17(8): 1934-1947.
Morley, J. F., Xie, S. X., Hurtig, H. I., Stern, M. B., Colcher, A., Horn, S., ... &
Siderowf, A. (2012). Genetic influences on cognitive decline in Parkinson's
disease. Movement Disorders, 27(4): 512-518.
Nedic, G., Perkovic, M. N., Sviglin, K. N., Muck-Seler, D., Borovecki, F., & Pivac,
N. (2013). Brain-derived neurotrophic factor Val 66 Met polymorphism and alcoholrelated phenotypes. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological
Psychiatry, 40, 193-198.
Neves-Pereira, M., Cheung, J. K., Pasdar, A., Zhang, F., Breen, G., Yates, P. ... & St
Clair, D. M. (2005). BDNF gene is a risk factor for schizophrenia in a Scottish
population. Molecular psychiatry, 10(2), 208-212.
Nyholt, D. R., Yu, C. E., & Visscher, P. M. (2009). On Jim Watson's APOE status:
genetic information is hard to hide. European Journal of Human Genetics, 17(2):
147-150.
Pineda, D. A., Lopera, F., Henao, G. C., Palacio, J. D., & Castellanos, F. X. (2001).
Confirmacin de la alta prevalencia del trastorno por dficit de atencin en una
comunidad colombiana. Revista de neurologa, 32(3): 217-222.
Regier, D. A., Kuhl, E. A., & Kupfer, D. J. (2009). El DSM-5: cambios en la
clasificacin y los criterios. Revista Oficial De La Asociacin Mundial De Psiquiatra
(WPA), 12, 92-98.
Sambataro, F., Murty, V. P., Lemaitre, H. S., Reed, J. D., Das, S., Goldberg, T. E.,
Callicot, J. H., Winberger, D. R., & Mattay, V. S. (2010). BNDF modulates normal
human hippocampal ageing. Molecular psychiatry, 15(2):116.

56

Seidah, N. G., Benjannet, S., Pareek, S., Chrtien, M., & Murphy, R. A. (1996).
Cellular processing of the neurotrophin precursors of NT3 and BDNF by the
mammalian proprotein convertases. FEBS letters, 379(3): 247-250.
er, O., astn, F., Zvolsk, P., Hlinomazov, Z., & Balcar, V. J. (2011).
Association between Val66Met polymorphism of Brain-Derived Neurotrophic Factor
(BDNF) gene and a deficiency of colour vision in alcohol-dependent male
patients. Neuroscience letters, 499(3), 154-157.
Set-Salvia, N., & Clarimn, J. (2010). Gentica en la enfermedad de
Alzheimer. Revista de Neurologa, 50(6): 360-364.
Sierra-Fitzgerald, ., Barreto, G., & Lopera-Restrepo, F. (2013). Absence of APOE
cognitive effect in healthy middle-aged. Acta neurol. colomb, 29(3): 163-172.
Siest, G., Pillot, T., Rgis-Bailly, A., Leininger-Muller, B., Steinmetz, J., Galteau, M.
M., & Visvikis, S. (1995). Apolipoprotein E: an important gene and protein to follow
in laboratory medicine. Clinical chemistry, 41(8), 1068-1086.
Skilleter, A. J., Weickert, C. S., Moustafa, A. A., Gendy, R., Chan, M., Arifin, N.,
Mitchell, P. B., & Weickert, T. W. (2014). BDNF val66met genotype and schizotypal
personality traits interact to influence probabilistic association learning.Behavioural
brain research, 27 (4): 137-142.
Small GW. Neuroimaging and genetic assessment for early diagnosis of Alzheimer's
disease. J ClinPsychiatry1996; 57 (Supl 14): 9 -13.
Siz, P. A., Morales, B., G-Portilla, M. P., Alvarez, V., Coto, E., Fernndez, J. M., ...
& Bobes, J. (2002). Apolipoprotein E genotype and schizophrenia: further negative
evidence. Acta psychiatr scand, 105, 71-75.
Smit, M., De Knijff, P., Van der Kooij-Meijs, E., Groenendijk, C., van den
Maagdenberg, A. M., Leuven, J. G.,... & Havekes, L. M. (1990). Genetic
heterogeneity in familial dysbetalipoproteinemia. The E2 (lys146 gln) variant results
in a dominant mode of inheritance. Journal of lipid research, 31(1): 45-53.
Sorbi, S., Nacmias, B., Tedde, A., Latorraca, S., Forleo, P., Guarnieri, B. M.,... &
Amaducci, L. (1998). No implication of apolipoprotein E polymorphism in Italian
schizophrenic patients. Neuroscience letters, 244(2), 118-120.
Sotiropoulou, M., Mantas, C., Bozidis, P., Marselos, M., Mavreas, V., Hyphantis, T.,
& Antoniou, K. (2013). BDNF serum concentrations in first psychotic episode drugnaive schizophrenic patients: associations with personality and BDNF Val66Met
polymorphism. Life sciences, 92(4), 305-310.
Squire, L. R., & Wixted, J. T. (29 de March de 2011). The Cognitive Neuroscience of
Human Memory Since H.M. Recuperado el 14 de Abril de 2014, de
neuro.annualreviews.org: www.annualreviews.org.
Stengrd, J. H., Clark, A. G., Weiss, K. M., Kardia, S., Nickerson, D. A., Salomaa,
V., ... & Sing, C. F. (2002). Contributions of 18 additional DNA sequence variations
in the gene encoding apolipoprotein E to explaining variation in quantitative
measures of lipid metabolism. The American Journal of Human Genetics, 71(3): 501517.
Su, N., Zhang, L., Fei, F., Hu, H., Wang, K., Hui, H., Jianga, X. F., Lia, X., Zhena, H.
N., Lia, J., Cao, B.P., Dangd, W., & Zhou, F. (2011). The brain-derived neurotrophic

57

factor is associated with alcohol dependence-related depression and antidepressant

response. Brain research, 1415, 119-126.
Suchanek, R., Owczarek, A., Paul-Samojedny, M., Kowalczyk, M., Kucia, K., &
Kowalski, J. (2013). BDNF val66met polymorphism is associated with age at onset
and intensity of symptoms of paranoid schizophrenia in a Polish population. The
Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences, 25(1): 88-94.
Takahashi, T., Suzuki, M., Tsunoda, M., Kawamura, Y., Takahashi, N., Tsuneki, H.,
... & Ozaki, N. (2008). Association between the brain-derived neurotrophic factor
Val66Met polymorphism and brain morphology in a Japanese sample of
schizophrenia and healthy comparisons. Neuroscience letters, 435(1), 34-39.
Tang, M. X., Stern, Y., Marder, K., Bell, K., Gurland, B., Lantigua, R., Andrews, H.,
Feng, L., Tycko, B., & Mayeux, R. (1998). The APOE- 4 allele and the risk of
Alzheimer disease among African Americans, whites, and Hispanics. Jama, 279(10):
751-755.
Thibaut, F., Van Der Elst, A., Campion, D., Martin, C., Coron, B., Dollfus, S., ... &
Petit, M. (1999). Apolipoprotein E- 4 frequency in deficit schizophrenia.European
psychiatry, 14(3): 148-151.
Und Halbach, O. V. B. (2010). Involvement of BDNF in age-dependent alterations in
the hippocampus. Frontiers in aging neuroscience, 2.
Urrutia, G., & Bonfill, X. (2010). Declaracin PRISMA: una propuesta para mejorar
la publicacin de revisiones sistemticas y metaanlisis. Medicina clnica, 135(11):
507-511.
Utermann, G. (1991). The apolipoprotein E polymorphism: a comparison of allele
frequencies and effects in nine populations. American journal of human
genetics, 49(2), 338.
Vila-Rodriguez, F., Honer, W. G., Innis, S. M., Wellington, C. L., & Beasley, C. L.
(2011). ApoE and cholesterol in schizophrenia and bipolar disorder: comparison of
grey and white matter and relation with APOE genotype. Journal of psychiatry &
neuroscience: JPN, 36(1), 47.
Weisgraber, KH, Rall, SC, y Mahley, RW (1981). E Humano apoprotena
heterogeneidad. Intercambios cistena-arginina en la secuencia de aminocidos de las
isoformas de ApoE. Journal of Biological Chemistry, 256 (17): 9077 a 9083.
Wilson, RS, Schneider, JA, Barnes, LL, Beckett, LA, Aggarwal, NT, Cochran, EJ. &
Bennett, DA (2002). The apolipoprotein E 4 allele and decline in different cognitive
systems during a 6-year period. Archives of Neurology, 59(7): 1154-1160.
Yang, Y. G., Kim, J. Y., Park, S. J., Kim, S. W., Jeon, O. H., & Kim, D. S. (2007).
Apolipoprotein E genotyping by multiplex tetra-primer amplification refractory
mutation system PCR in single reaction tube. Journal of biotechnology, 131(2): 106110.
Yi, Z., Zhang, C., Wu, Z., Hong, W., Li, Z., Fang, Y., & Yu, S. (2011). Lack of effect
of brain derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism on early onset
schizophrenia in Chinese Han population. Brain research, 1417, 146-150.
Zhang, X. Y., Xiu, M. H., Haile, C. N., Luo, X., Xu, K., Zhang, H. P., & Kosten,
T. R. (2012). Cognitive and serum BDNF correlates of BDNF Val66Met gene

58

polymorphism in patients with schizophrenia and normal controls. Human

genetics, 131(7), 1187-1195.
Zhou, D. H., Yan, Q. Z., Yan, X. M., Li, C. B., Fang, H., Zheng, Y. L., ... & Zhang,
X. Y. (2010). The study of BDNF Val66Met polymorphism in Chinese schizophrenic
patients. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 34(6),
930-933.

59

10. ANEXOS
RAE No. 01

Fecha de elaboracin: 26
de Julio de 2014
Pginas: 9
Ao:

Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Cognitive and neural signatures of the APOE E4
allele in mid-aged Adults
Autor (es): Simon Evans a, Nicholas G. Dowell b, Naji Tabet c, Paul S. Tofts b, Sarah L.
King a,
Jennifer M. Rusted a,*.
a School of Psychology, University of Sussex, Brighton, UK
b Brighton and Sussex Medical School (BSMS), Clinical Imaging Sciences Centre,
Brighton, UK
c Brighton and Sussex Medical School (BSMS), Institute of Postgraduate Medicine,
Brighton, UK
Palabras Claves: Alzheimers disease, Imaging, Memory, Attention, APOE Aging.
Descripcin General o Resumen:
Objetivo General: Determinar especficamente la influencia de e4 en los portadores que
realizaron tareas de tipo cognitivo, siendo el rango de edad de los pacientes de 45 a 55
aos, a partir de una batera de pruebas cognitivas, y FMRI.
Objetivos especficos: Estudiar regiones ms all del lbulo temporal medial (LTM),
como las frontales y parietales en adultos jvenes a partir de FMRI.
Investigar la relacin entre el genotipo y el rendimiento cognitivo en los jvenes y
adultos de edad media mediante ANOVA.
reas del conocimiento: Gentica Molecular, neurologa.
Mtodo: 1. Participantes: se escogieron 98 jvenes sanos (Media = 20 aos, DE= 2
aos) con un rango que iba de los 18 a los 30 aos, 64 mujeres, 34 hombres, los de edad
media fueron 78 con un rango de 43-58, 44 mujeres, 34 hombres. Se excluyeron de
acuerdo a diversos parmetros estndar, ya que estos no podan tener antecedentes
psiquitricos, ni con presencia de implantes metlicos, todos eran fumadores desde hace
ms de 5 aos y su primera lengua era ingls. Su consentimiento fue firmado, aprobado
por la Universidad de Sussex, Escuelas de Psicologa y Ciencias de la Comisin de tica
de Investigacin de la Vida.
Procesos de genotipificacin, el ADN se extrajo con un hisopo de las clulas internas de
la mejilla, se utiliz ADN polimerasa especifica del protocolo de (Hoddesdon, Reino
Unido;www.kbioscience.co.uk ) basado en fluorescencia, se identific dos SNP
(polimorfismos de nucletido simple) rs429358 y rs7412 permitiendo la identificacin
de tres alelos principales de APOE (e2, e3 y e4).
Los voluntarios asistieron a 3 sesiones constando de IQ NART, memoria episdica,
RVIP y CA.
Se observ el Equilibrio de Hardy Weimberg con un p< 0.05.
Instrumentos: Se utiliz la prueba nacional de lectura para adultos NART, Puntuacin
de recuerdo libre inmediato para memoria episdica, tarea RVIP de 6 minutos (Wesnes

60

y Warburton, 1983) es una tarea informatizada, Tarea continua PM Task consistente en

52 cartas que el sujeto debe organizar mostrando de acuerdo al orden indicado, todo para
determinar el error o el acierto de la reaccin, CA task (Thiel et al., 2004) en donde el
participante debe localizar el objeto que se observa en alguno de los dos lados, un punto
intermedio de la pantalla, SPM para la localizacin anatmica del rea de estudio el cual
compara la actividad entre los portadores y no portadores de e4.
Resultados: Los genotipos de 9 participantes jvenes eran e2 heterocigotos siendo
excluidos, 50 fueron no portadores de E4, de los cuales 20 se seleccionaron como grupo
control, 34 eran portadores E4, siendo dos de ellos homocigotos, en los adultos de edad
media 9 fueron heterocigotos e2, 47 fueron no portadores E4 y 22 fueron E4 portadores,
siendo 3 homocigotos, algunos de los participantes con e4 negativo fueron invitados al
estudio.
COMPARACIN DEL RENDIMIENTO COGNITIVO ENTRE LOS GRUPOS DE
EDAD
Las puntuaciones de las respuestas congruentes y no congruentes de los tests RVIP y
cover atencin task se muestran en la siguiente tabla.

Se determina el rendimiento de RIVP y Covert attention task de cada genotipo con la DE

en parntesis.
Como se puede observar las puntuaciones de los teste en cada uno de los individuos
portadores y no portadores, para estas pruebas no demostraron efecto de la edad, ni de la
interaccin del genotipo con la edad, pero si se encontr la interaccin del genotipo en el
tiempo de respuesta, en cuanto a las detecciones de las respuestas correctas (F [1, 77] =
2,38, p = 0,038).
PM TASK
No hubo efectos de la edad sobre el genotipo, hubo un efecto de la edad en los tiempos
de respuesta (F [1, 75] = 10,93, p = 0,002), en donde se observo un tiempo ms
prolongado, es decir respondieron de una manera ms lenta los participantes adultos de
edad media, tambin se demostr un efecto del genotipo en las respuestas, en donde los
portadores E4 positivos eran ms lentos que los no portadores de este alelo, (F [1, 75] =
5,26, p = 0,025).
Ver tabla 2.

61

Rendimiento de e4 de edad media mayor, a diferencia de los e4 negativos, el cual fue

menor en comparacin con los adultos jvenes. Tabla 2.
RENDIMIENTO COGNITIVO EN EL GRUPO DE EDAD MEDIA
RVIP (procesamiento rpido para la informacin visual)
Se encuentra un efecto del genotipo y el tiempo sobre las detecciones correctas, en el
cual durante el trascurso de dos minutos en la prueba los S4+ puntuaron ms aciertos
que los E4- en los participantes de edad media. (F (1,37)= 3, 36, p=0,038, una cola).
No hubo efecto principal en el tiempo de latencia (F(1,36)= 0,02, p=0,89), no hubo
diferencia significativa entre los portadores E4 y los no portadores, ( F(1,37)= 2,40,
p=0,13))
PM task
No hubo resultados significativos del efecto del genotipo en la precisin, pero los e4+
fueron ms lentos en su respuesta a diferencia de los no portadores (F (1,35)= 5,78, p
=0,018).
Los E4 fueron ms precisos (F (1,35)= 6,33, p =0,017), los tiempos de reaccin fueron
ms lentos en los e4+ (F (1,35)= 5,02, p =0,032).
CA task
La validez se analiz por genotipo y por sesin con ANOVA revelando un efecto del
genotipo (F (1,29)= 0,343, p =0,562).
Anlisis de la resonancia magntica funcional.
PM task. Comparando los grupos de las edades.
Se observ un efecto de la edad en la regin derecha, y para el hipocampo la regin se
observ en la zona izquierda, siendo en todos los casos con una mayor actividad en las
personas de edad media, no se demostr efectos del genotipo.
Diferencias genotpicas en los de edad media en todos los tipos de ensayo, no se
demostr el efecto del genotipo en las decisiones establecidas para determinar las
respuestas de las pruebas, solo se obtuvo una actividad reducida por E4 en la corteza
estriada y en parietal superior derecho.
Efectos especficos de genotipo entre los grupos de edad
No se produjo ningn resultado favorable al comparar los portadores de las edades y los
genotipos en cuanto a la actividad fisiolgica y los efectos de envejecimiento.
El rendimiento cognitivo y las correlaciones entre la actividad para determinar los
efectos del genotipo, sobre las regiones especficas estudiadas bajo el trabajo de la
batera, tuvo leves diferencias en cuanto a la actividad de las regiones cerebrales en los
adultos de edad media y los jvenes, pero no se encontr una relacin importante en
ninguna de las zonas estudiadas, circunvolucin frontal inferior izquierda, zona

62

hipocampal izquierda, izquierda parietal superior.

El alelo e4 se asoci a regiones parietales, presentando en los adultos de edad media una
disminucin de lbulo parietal superior izquierdo en comparacin a los adultos jvenes,
siendo esto solo para los portadores, en los no portadores esta diferencia no se observ.
En la resonancia magntica funcional se observ mayor actividad cerebral en la zona
derecha en los adultos de edad joven a comparacin de los adultos de edad media, para
la tarea PM en la zona hipocampal izquierda se observ una actividad mayor en los
adultos jvenes y en esa misma tarea se determina menor actividad en la zona parietal
izquierda inferior en los adultos de edad media e4+ , en comparacin con los e4
positivos de edad adulta joven, donde -e4, no mostr diferencias significativas.
Discusiones: En el estudio se observ la asociacin del genotipo E4 con los resultados
de la velocidad de las pruebas de la atencin sostenida, infiriendo que los portadores E4
de edad adulta media, presentan una mayor velocidad y compensacin de precisin en el
transcurso del la prueba, a comparacin de otras edades.
Este estudi contrasta los resultados de otras investigaciones, donde se encuentran
diferencias significativas entre la actividad cerebral parietal de los portadores e4 adultos
jvenes y los e4 adultos de edad media, ya que en el desarrollo de las tareas congruentes
e incongruentes de la atencin selectiva en el presente, no revelaron diferencias
significativas, los adultos jvenes no tuvieron un desempeo elevado respecto a los de
edad media, este puede ser un marcador moderado de la patologa neurocognitiva, es
decir compara la actividad cerebral parietal de los jovenes y los dultos y esto en cierta
medida no es preponderante al pronosticar una demencia.
Debido a la hiptesis en donde se afirma que e4 presenta una pleiotropa antagnica, la
cual determina un punto en el que e4 se considera un factor favorecedor de los procesos
cognitivos, pero a medida del transcurso del tiempo este pasa a ser un factor
desfavorecedor en edades avanzadas, comparndose con las evidencias del estudio se
puede decir que se presentan evidencias de ventaja de los portadores de e4 entre las
edades de 45 a55 aos, a pesar del leve decaimiento en algunas de las pruebas
neurocognitivas, tambin se puede determinar que e4 debido a la utilizacin de
alternativas de procesamiento puede inducir al deterioro temprano de las actividades por
el aumento del esfuerzo en las diversas reas cerebrales, sugiriendo que e4 posee una
actividad diferencial en sus rutas metablicas lo que puede dar paso al deterioro
acelerado, afectando estrategias compensatorias llevadas a cabo por causas del
envejecimiento.
La actividad extra estriada se muestra por la modulacin del tiempo de reaccin en los
e4 no portadores que en los portadores, tambin parece que las respuestas tempranas en
e4 negativo no son las mismas enlos portadores e4, teniendo estos que recurrir a otras
estrategias para procesar la informacin de la seal a la tarea PM. En relacin los e4
positivos de edad media mostraron una utilizacin adicional en la regin frontal
izquierda, la cual se puede extender a la corteza orbito frontal izquierda. Donde e4
necesita un mayor uso de las regiones frontales, a medida que avanza la edad. En
contrate el alelo e4 se asoci a regiones parietales, presentando en los adultos de edad
media una disminucin de lbulo parietal superior izquierdo en comparacin a los
adultos jvenes, siendo esto solo para los portadores en los no portadores estas

63

diferencia no se observ.
La actividad frontal mejorada en los e4 portadores se observ bajo la PM task, pero en
tareas de atencin, reflejando una estrategia de compensacin en respuesta a la patologa
parietal, en los E4 ancianos se ha disminuido la materia gris en regiones del hipocampo
y parietal, pero un aumento en las regiones frontales, haciendo evidente un
envejecimiento prematuro debido a la elevada necesidad de esta rea.
Conclusin: Se ha demostrado que las pruebas de atencin en e4 se desempean mejor
que los no portadores, en las pruebas de respuesta de velocidad RVIP y PM, hubo
algunos resultados donde se present precisin en los E4 positivos los que sugiere que
en la edad adulta su trabajo de procesamiento es ms elaborado necesario para mantener
el mismo nivel de procesamiento que los no portadores, en algunos resultados con FMRI
se encontr una actividad parietal reducida en los adultos portadores y un aumento en la
actividad frontal. Se necesitan realizar ms investigaciones para determinar si estos
procesos compensatorios, cambios en la actividad neuronal se deben a factores genticos
relacionados con la edad, y la acumulacin beta-amiloide.
Referencias Bibliogrficas:
Comentarios del Investigador: La investigacin trabajo con una determinada muestra
limitada por un rango de edad especfico lo que de alguna manera puede limitar la
conclusin a la que nos llevan los autores y su definicin de pleiotropa antagnica, e4 si
bien puede estar relacionado directamente con los resultados de las pruebas cognitivas,
no se estudia el efecto directamente en individuos juveniles con un rango de edad menor,
teniendo en cuenta la conclusin en la cual los portadores e4 por efecto del genotipo
generan un proceso de actividad compensatoria en diversas reas del cerebro en
individuos de edad media, lo cual en cierta medida puede ser verdico, pues un individuo
de edad media puede necesitar de estos mecanismos para funcionar de manera normal
dentro de una sociedad, siendo un causante a largo plazo del deterioro cognitivo
acelerado por el esfuerzo excesivo, empero no se tiene en cuenta diversos factores que
influyen en el deterioro excesivo del individuo a medida que envejece de forma natural,
por mencionar algunas variables como la posible penetrancia, del individuo en diversas
edades y algunos mecanismos metablicos que regulen la expresin de la protena
teniendo en cuenta de manera preponderante los efectos del ambiente.
Autores del RAE: William Garca Riveros.
Fecha de elaboracin: 31 de julio de2014
RAE No. 2
Tipo de publicacin: No. Topogrfico: Pginas: 16 (12.200 Ao:
01
de
Revisin
palabras).
septiembre de 2010.
Ttulo y datos complementarios: Apolipoprotein E and central nervous system
disorders: Reviews of clinical findings
Masatoshi Takeda, MD, PhD,1* Roco Martnez, PG Chem,2 Takashi Kudo, MD, PhD,1
Toshihisa Tanaka, MD, PhD,1 Masayasu Okochi, MD, PhD,1 Shinji Tagami, MD,
PhD,1
Takashi Morihara, MD, PhD,1 Ryota Hashimoto, MD, PhD1 and Ramn Cacabelos,
MD, PhD2
1Department of Psychiatry, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka,

64

Japan; and 2EuroEspes Biomedical

Research Center, and Camilo Jos Cela University, Corunna, Spain.
Palabras Claves: Enfermedad de Alzheimer, Apolipoprotena E, Demencia, Factor de
Riesgo Gentico, Neurodegeneracin.
Descripcin General o Resumen: En el mundo ms del 70% de las personas con
demencia presenta la enfermedad de Alzheimer, con un aumento progresivo a nivel
general en el que la demencia afecta a ms de 25 millones de personas, siendo de
importancia determinar un tratamiento debido al aumento de esta patologa como lo
determinan estudios en diversos pases, para ello han desarrollado diversos tratamientos
en los que se utilizan mtodos farmacuticos, terapia animal, homeopata, entre otras,
siendo en algunos casos a efectivos en el tratamiento. Estos trastornos son de carcter
ambiental y gentico, debido a diferentes investigaciones se ha determinado la
importancia de desarrollar diagnsticos prematuros para el tratamiento de las demencias,
especialmente el Alzheimer, identificando fenotipos como el deterioro subjetivo
cognitivo leve (DCL) y el deterioro cognitivo subjetivo (DCS), siendo los principales
causantes genticos el gen sintetizador de la protena amiloide, la preselilina 1 y la
preselilina 2, determinando que alrededor de 150 genes estn implicados como factores
de riesgo con una preponderancia del gen APOE ubicado en la regin (19q13.2). La
apolipoprotena compuesta por 299 aminocidos, revelndose a partir de la secuencia de
variacin de haplotipos la existencia de 22 sitios di allicos que definen 31 haplotipos,
las isoformas ms comunes de la molcula son la ApoE 2, Apoe4 y la ApoE 3 siendo
esta ltima su forma salvaje, estas poseen una variacin A en el aminocido (112) y una
B en el aminocido (158). Siendo codificadas por las variantes allicas E2 (Cys/Cys),
E3 (Cys/Arg) y E4 (Arg/Arg), donde ApoE-4 difiere de la ApoE-3 en un cambio de
Cys-a-Arg en la posicin 112 (ApoE-4/Cys112Arg). ApoE-2 (Arg158Cys) se han
identificado secuencias haplotpicas que sugieren a E2y E3 provienen de E4 siendo esta
postulada como la variante ancestral, perteneciente a poblaciones con una actividad
forrajera y recolectora predominante, en donde el alimento escaseaba por periodos de
tiempo, estas poseen frecuencias allicas grandes en poblaciones presentes en los
pigmeos (0.407), los habitantes de Papua (0.368), algunos nativos americanos (0.280),
los aborgenes australianos (0.260), el alelo E3 en la actualidad posee frecuencias
allicas de (0.849- 0.898) aumentando sus frecuencias hace aproximadamente 200000
aos, en poblaciones provenientes de regiones mediterrneas, en donde la actividad
agrcola es de larga data, el APOE adems de estar asociado en al transporte de lpido y
la catabolizacin de lipoprotenas, est implicado en actividades del sistema nervioso,
posee una relacin estrecha con las molculas LDL, evitando la rpida disminucin de
las lipoprotenas ricas en APOE (molculas VLDL) y triglicridos., la regeneracin y
elasticidad neuronal, la inmunoregulacin, la activacin de enzimas lipolticas.
Las isoformas comunes de ApoE son afines de diferente manera con el receptor de
LDL, ApoE-3 y ApoE-4, tienen afinidad similar y ApoE-2 presenta una actividad de
unin defectuosa. ApoE juega un papel crtico en el metabolismo de las lipoprotenas en
plasma y la homeostasis de lpidos a travs de su unin al receptor de LDL de alta
afinidad. ApoE-2 contienen restos y partculas de VLDL que se eliminan lentamente
del plasma, inducen la regulacin del receptor de LDL en el hgado y baja concentracin

65

de colesterol en plasma. Las molculas ApoE-4 se eliminan a partir de plasma ms

rpido, induciendo una regulacin baja del receptor de LDL, y por lo tanto est asociado
con una mayor concentracin de colesterol. De acuerdo a diversas investigaciones se ha
estudiado que los portadores del genotipo E4/E4 estara implicado en el aumento de los
niveles de colesterol, disminucin de los triglicridos, regulacin del metabolismo de
lpidos, el alelo ApoE-2 puede ejercer un efecto protector sobre la aterosclerosis
coronaria y ApoE-4 aumenta el riesgo de infarto de miocardio y la aterosclerosis. Los
niveles de las variantes de APOE en el cerebro son similares, siendo diferente en el
plasma donde APOE 2 es 16 veces ms abundantes, las clulas donde ms se sintetiza es
en la glas son los hepatocitos, glas y astrocitos, teniendo en cuenta que el efecto de
estas variantes influye no solo en las actividades vasculares sino que tambin afecta las
funciones neuronales como lo relaciona los estudios con la enfermedad de Alzheimer,
siendo E4 la variante implicada como factor de riesgo y E2 como la variante que
confiere un efecto protector, se ha encontrado que los pacientes con el genotipo
homocigoto para E4 presentan un inicio ms temprano de la enfermedad reduciendo los
aos de 80 a menos de 65, ApoE y sus variantes generan una influencia sobre el
deterioro en cuanto al rendimiento cognitivo, las asociaciones deletreas de la ApoE-4
puede estar implicado en la relacin con otros genes como posibles factores de riesgo
para la EA, la asociacin de ApoE con una produccin elevada de BAP en el alelo E4
que puede ser debido a la ausencia de Cys presentado por E3, tambin a la relacin de
E4 con tau en la EA, incidiendo en la reduccin de las funciones neuronales, generando
as un efecto neurotxico por la acumulacin de placas neurofibrilares y neurticas,
provocando una alteracin en su comportamiento, esto observado de manera distinta y
de acuerdo al sexo del individuo que la padezca, tambin debido a esta asociacin se
presenta atrofia cerebral ya que el alelo E4 est implicado en la reduccin cerebral y en
regiones hipocampales, adems de la reduccin del metabolismo de la glucosa y la
disminucin del aparato de Golgi en las neuronas. Este gen est relacionado con diversas
alteraciones neurodegenerativas, siendo el alelo E4 posible factor de riesgo de demencia
mixta, demencia vascular, encontrndose en algunos de los estudios una frecuencia del
alelo alta y mayormente en las mujeres que en los hombres, siendo ms predominante su
distribucin allica en pacientes con demencia mixta donde alcanz ms del 40%,
aclarando que estos presentaban diferentes sintomatologas, tambin est implicado en
enfermedades como el Parkinson, la esquizofrenia, la depresin, la ansiedad y la
epilepsia.
Objetivo General: Examinar las funciones biolgicas de APOE en relacin con
trastornos de demencia y otras alteraciones del sistema nervioso central (SNC).
reas del conocimiento: Gentica Molecular, Neurociencias, Neurogentica.
Conclusiones: La enfermedad de Alzheimer es multifactorial, compleja en la que ms
de 150 genes distribuidos por todo el genoma humano estn implicados en el desarrollo
de la misma, de los cuales son genes causantes: APP, PS1 y PS2 con mutaciones que en
parte explican la patognesis de la EA, sin embargo las mutaciones mendelianas en esos
tres genes slo representan alrededor de un 10% de la mayora de los casos, indicando
que muchos otros mecanismos conectados unos a otros pueden estar implicados en la
neurodegeneracin y prematura muerte neuronal en la EA. Variantes polimrficas

66

relacionadas con ApoE (ApoE-4 alelos) representan el efecto gentico de susceptibilidad

ms importante, lo que contribuye a la disfuncin neuronal en aproximadamente el 40%
de los casos. El mecanismo exacto por el cual la ApoE afecta a la neurodegeneracin
todava no es claro. Sin embargo ApoE-4 es postulado como el factor de riesgo
gentico ms preponderante de deterioro cognitivo en muchas enfermedades
neurodegenerativas, entre ellas AD, Demencia Vascular DV, epilepsia, Parkinson, entre
otros tipos de demencia.
Referencias Bibliogrficas:
Takeda M , Morihara T , Okochi M , Sadik T , Tanaka T . Deterioro cognitivo leve y deterioro cognitivo subjetivo. Psicogeriatra 2008; 8 : 155 - 160 .
Enlace Directo:
Finkel SI , Costillas Silva J , Cihen T , S Miller , Sartorius N . Conductuales y signos y sntomas psicolgicos de demencia: una declaracin de consenso sobre el conocimiento y
las implicaciones para la investigacin y el tratamiento actual . Int.. . Psychogeriatr 1996 ; 8 (Supl. 3 ): S497 - S500 .
Amano N , Inuzuka S , T Ogihara . Comportamiento y sntomas psicolgicos de demencia y el tratamiento mdico . Psicogeriatra2009 ; 9 : 45 - 49 .
Oshima N . Beneficioso y los efectos adversos del tratamiento farmacolgico con risperidona en los sntomas conductuales y psicolgicos de la demencia
(SPCD) . Psicogeriatra 2008 ; 8 : 175 - 177 .
Shigenobu K , M Ikeda , Fukuhara R et al . Reducir la carga del cuidado de la enfermedad de Alzheimer a travs de la mejora de los 'delirios de robo' de la terapia con
medicamentos . Int.. J. Geriatr. Psiquiatra 2002 ; 17 : 211 - 217 .
Takita M . Cmo tratar los sntomas conductuales y psicolgicos de la demencia (SPCD): no tratar a los pacientes que presentan sntomas como BPSD con neurolpticos desde
el principio . Psicogeriatra 2008 ; 8 : 148 - 150 .
Iwasaki K , Satoh-Nakagawa T , Maruyama M et al . Un ensayo aleatorizado, observador ciego controlada de la medicina tradicional china Yi-Gan San para la mejora de los
sntomas y las actividades de la vida diaria de comportamiento y psicolgicos en los pacientes con demencia . J. Clin. Psiquiatra 2005 ; 66 : 248 - 252 .
Kimura T , Hayashida H , Furukawa H , Miyauchi D , J Takamatsu . Cinco casos de demencia frontotemporal con sntomas conductuales mejorados por
Yokukansan . Psicogeriatra 2009 ; 9 : 38 - 43 .
Mizukami K . Kampo terapia como una alternativa a la farmacoterapia usando medicamentos antipsicticos para los sntomas conductuales y psicolgicos de la demencia
(SPCD) . Psicogeriatra 2008 ; 8 : 137 - 141 .
Narumoto J , Miya H , K Shibata et al . La conducta desafiante de los pacientes con disfuncin frontal resolvi tras la intervencin de la conducta . Psicogeriatra 2009 ; 9 : 147 150 .
Jimbo D , Kimura Y , Taniguchi M , Inoue M , K Urakami . Efecto de la aromaterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer .Psicogeriatra 2009 ; 9 : 173 - 179 .
Enlace Directo:
Le Roux MC , Kemp R . Efecto de un perro de compaa en los niveles de ansiedad y depresin de los ancianos residentes en un centro de cuidados a largo
plazo . Psicogeriatra 2009 ; 9 : 23 - 26 .
Enlace Directo:
Kinoshita T . Papel del servicio mdico visita domiciliaria para los pacientes con sntomas conductuales y psicolgicos de la demencia (SPCD) que viven en la
comunidad . Psicogeriatra 2008 ; 8 : 142 - 147 .
Tanaka T , Kazui H , Tanimukai H et al . Prevencin de enfermedades psiquitricas en los ancianos, I: camino hacia la prevencin de la
demencia . Psicogeriatra 2009 ; 9 : 111 - 115 .
Kutsumi M , Ito M , Sugiura K , Terabe M , H Mikami . Manejo de los sntomas conductuales y psicolgicos de la demencia en los centros de atencin a largo plazo en
Japn . Psicogeriatra 2009 ; 9 : 186 - 195 .
Ikeda M . demencia fronto-temporal . En : RitchieCW et al . (eds). Estrategias teraputicas en la demencia . Clinical Publishing, Oxford, 2007 ; 287 - 299 .
Kosaka K . Comportamiento y sntomas psicolgicos de demencia (SPCD) en la demencia con cuerpos de Lewy . Psicogeriatra2008 ; 8 : 134 - 136 .
Chen SJ , Shen TA , Chen ST , Lin CCH . distona Aripiprazol-asociado en un paciente con demencia vascular . Psicogeriatra2008 ; 8 : 199 - 200 .
Tanimukai
H,T
Kudo , Tanaka
T , Grundke-Iqbal
I , Iqbal
K,M
Takeda . novedosas
estrategias
teraputicas
para
la
enfermedad
neurodegenerativa . Psicogeriatra 2009 ; 9 : 103 - 109 .
Yanagi K , Tanaka T , Kato K , Morihara T , Kudo T , Takeda M . Participacin de aminopeptidasa-puromicina sensible en la protelisis de la protena tau en las clulas
cultivadas, y protelisis atenuada de la demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) tau mutante . Psicogeriatra 2009 ; 9 : 157 - 166 .
Jiang J , M Okochi , Tagami S et al . colonia de macrfagos factor estimulante est asociado con la excrecin de pptidos beta-amiloides del lquido cefalorraqudeo a la sangre
perifrica . Psicogeriatra 2008 ; 8 : 188 - 195 .
Tanaka T , Tomioka M , Sadik T , Takeda M . 13 Congreso de la Asociacin Internacional de Psicogeriatra y la reciente expansin de la investigacin en
psicogeriatra . Psicogeriatra 2008 ; 8 : 1 - 3 .
Konishi K , K Hori , Oda T et al . Efectos del envejecimiento sobre los sntomas del comportamiento en la enfermedad de Alzheimer . Psicogeriatra 2009 ; 9 : 11 - 16 .
Weisgraber KH , Rall SC , Mahley RW . E humana apoprotena heterogeneidad: intercambios cistena-arginina en la secuencia de aminocidos de las isoformas de apoE . J. Biol. . Chem. 1981 ; 256 : 9077 - 9083 .
Rall SC , Weisgraber KH , Innerarity TL , Mahley RW . Base estructural para la unin al receptor heterogeneidad de la apolipoprotena E de tipo III sujetos
hiperlipoproteinemia . Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 1982 ; 79 : 4696 - 4700 .
Smit M , De Knijff P , Van Der Kooij-Meijs E et al . heterogeneidad gentica en disbetalipoproteinemia: los resultados E2 (Lys146-to-Gln) variantes en un modo de herencia
dominante . J. . Lipid Res. 1990 ; 31 : 45 - 53 .
Lusis AJ , Zollman S , RS Sparkes et al . Asignacin del gen humano de la protena de transferencia de ster de colesterilo en el cromosoma 16q1216q21 . Genmica 1987 ; 1 : 232 - 242 .
Fullerton SM , Clark AG , Weiss KM et al . Secuencia de polimorfismo en el gen de la apolipoprotena AII humana (APOA2): dficit inesperado de variacin en una muestra
afroamericana . Hum. . Genet 2002 ; 111 : 75 - 87 .
Cacabelos R . Gentica molecular de la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento . mtodos de bsqueda. Exp. Clin. . Pharmacol 2005 ; 27 (Suplemento A ): 1 - 573 .
Corbo RM , Scacchi R . apolipoprotena E (APOE) alelo distribucin en el mundo: es APOE * 4 un alelo 'ahorrativo'? Ann. Hum. . Genet 1999 ; 63 : 301 - 310 .
Enlace Directo:
Siest T , T Pillot , Regis-Bailly A , Leininger-Muller B et al . apolipoprotena E: un gen importante y protenas a seguir en la medicina de laboratorio . Clin. .
Chem. 1995 ; 41 : 1060 - 1086 .
Seet PESO , Mary Anne TJ , Yen TS . apolipoprotena E genotipado en el malayo, grupos tnicos chinos e indios en Malasia: un estudio sobre la distribucin de los diferentes
alelos y genotipos de apoE . Clin. Chim. Acta 2004 ; 340 : 201 - 205 .
Brown MS , Goldstein JL . Una va mediada por el receptor de la homeostasis del colesterol . Ciencia 1986 ; 232 : 34 - 47 .
Davignon J . apolipoprotena E polimorfismo y la aterosclerosis . Curr. . Sci. 1993 ; 5 : 1 - 5 .
Boerwinkle E , Visvikis S , D Welsh , Steinmetz J , Hanash SM , Sing CF . El uso de la informacin del genotipo medido en el anlisis de fenotipos cuantitativos en el
hombre. II. El papel de la apolipoprotena E polimorfismo en los niveles que determinan la variabilidad, y covariabilidad de colesterol, lipoprotenas de beta-y triglicridos en
una muestra de individuos no relacionados .Am. J. Hum. . Genet 1987 ; 27 : 567 - 582 .
Fan D , Li Q , Korando L , Jerome WG , Wang J . A E dominio carboxilo-terminal apolipoprotena humana monomrico .Bioqumica 2004 ; 43 : 5055 - 5064 .
Cacabelos R , Fernndez-Novoa L , Lombardi V , Corzo L , V Pichel , Kubota Y . factores de riesgo cerebrovascular en la enfermedad de Alzheimer: hemodinmicos cerebrales
y las implicaciones de farmacogenmica . Neurol. . Res. 2003 ; 25 : 567 -580 .
Cacabelos R . Caracterizacin genmica de la enfermedad de Alzheimer y el anlisis fenotpico relacionados con el genotipo de los marcadores biolgicos en la
demencia . farmacogenmica 2004 ; 5 : 1049 - 1105 .
Cacabelos R , Fernndez-Novoa L , L Corzo . perfiles fenotpicos y genmica funcional en la enfermedad de Alzheimer y en la demencia con un componente vascular . Neurol. .

67

Res. 2004 ; 26 : 459 - 480 .

Uusitupa M , Sarkkinen E , Kervinen K , Kesaniemi YA . apolipoprotena E fenotipo y la presin arterial . Lancet 1994 ; 343 : 57 .
Menzel HJ , Kladetsky RG , un Assmann T . apolipoprotena E polimorfismo y la enfermedad de la arteria coronaria .Aterosclerosis 1983 ; 3 : 310 - 315 .
Lenzen HJ , Assmann T , Buchwalsky R , H Schulte . Asociacin de la apolipoprotena E polimorfismo, el colesterol de baja densidad-lipoprotena, y la enfermedad
coronaria . Clin. . Chem. 1986 ; 32 : 778 - 781 .
Garcs C , Benavente M , Ortega H et al . Influencia del peso al nacer en los determinantes genticos de la apo E los niveles de lpidos en plasma en nios . Pediatr. .
Res. 2002 ; 52 : 873 - 978 .
Sullivan PM , Mace BE , Maeda N , Schmechel DE . Marcado diferencias regionales del cerebro humano E expresin de apolipoprotena en ratones reemplazo
dirigidos . Neuroscience 2004 , 124 : 725 - 733 .
Ji Y , Gong Y , Gan W , Beach T , Holtzman DM , Wisniewski T . apolipoprotena E-isoforma especfica regulacin de la morfologa de la espina dendrtica en ratones
apolipoprotena E y los pacientes con enfermedad de Alzheimer . Neurociencia 2003 , 122 :305 - 315 .
Harris FM , Tesseur I , Brench WJ et al . astrogliales regulacin de la expresin de la apolipoprotena E en las clulas neuronales. Implicaciones para la enfermedad de
Alzheimer . J. Biol. . Chem. 2004 ; 279 : 3862 - 3868 .
Saunders AM , Strittmatter WJ , Schamechel D et al . Asociacin de la apolipoprotena E alelo E4 con la enfermedad de Alzheimer familiar y espordica de inicio
tardo . Neurologa 1993 ; 43 : 1467 - 1472 .
Corder EH , Saunders AM , NJ Risch et al . Efecto protector de la apolipoprotena de tipo E 2 alelo para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardo . Nat.. .
Genet 1994 ; 7 : 180 - 184 .
Daw EW , Payami H , Nemens EJ et al . El nmero de loci de caracteres en el inicio tardo de la enfermedad de Alzheimer . Am. J. Hum. . Genet 2000 ; 66 : 196 - 204 . Nota: Fe
de erratas : Am. J. Hum. . Genet 2000; 66 : 1728.
Perry RT , Collins JS , Harrell LE et al . Investigacin de asociacin de 13 polimorfismos en ocho genes en pacientes africanos sudorientales de la enfermedad de Alzheimer de
Amrica, en comparacin con los controles pareados por edad . Am. J. Med. . Genet 2001 ; 105 : 332 - 342 .
Schachter F , Faure-Delanef L , Guenot F et al . asociacin gentica con la longevidad humana en la APOE y ACE loci . Nat.. . Genet 1994 ; 6 : 29 - 32 .
Graves AB , Mortimer JA , Bowen JD et al . Jefe de la enfermedad de Alzheimer y la circunferencia de incidente: modificacin de la apolipoprotena
E . Neurology 2001 ; 57 : 1453 - 1460 .
Brecht WJ , Harris FM , Chang S et al . protelisis neurona especfica e4 de la apolipoprotena se asocia con aumento de la fosforilacin de tau en el cerebro de ratones
transgnicos . J. . Neurosci 2004 ; 24 : 2527 - 2534 .
Glockner F , Ohn TG . nivel de apolipoprotena D Hipocampo depende de la etapa Braak y genotipo APOE . Neurociencia 2003 ,122 : 103 - 110 .
Colton CA , Needham LK , Brown C et al . APOE diferencias especficas del genotipo en la produccin de xido ntrico de los macrfagos humanos y de ratn . J. .
Neuroimmunol 2004 ; 147 : 62 - 67 .
Strittmatter WJ , Roses AD . enfermedad apolipoprotena E y el Alzheimer . Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 1995 ; 92 : 4724 -4727 .
Ledesma MD , Moreno FJ , Prez MM , Avila J . Encuadernacin de apolipoprotena E3 a la protena tau: efectos sobre la glicacin tau y tau y tau-microtbulos de unin in
vitro . Alzheimer Res. 1996 ; 2 : 85 - 88 .
Olichney JM , Hansen LA , Galasko D et al . La epsylon-4 alelo de la apolipoprotena E se asocia con un aumento de las placas neurticas y angiopata amiloide cerebral en la
enfermedad de Alzheimer y la variante con cuerpos de Lewy . Neurology 1996 ; 47: 190 - 196 .
Polvikoski T , Sulkava R , Haltia M et al . apolipoprotena E, la demencia, y la deposicin cortical de protena beta-amiloide . New Engl. . J. Med. 1995 ; 333 : 1242 - 1247 .
Lambert L , Mann D , Goumidi L et al . Efectos de los APOE promotor polimorfismos en la deposicin cerebral amiloide en la enfermedad de
Alzheimer . Lancet 2001 ; 357 : 608 - 609 .
Strittmatter WJ , Saunders AM , Schmechel D et al . Encuadernacin de la apolipoprotena E humana con el pptido beta amiloide sinttico: efectos isoforma especfica e
implicaciones para la aparicin tarda de la enfermedad de Alzheimer . Proc. Natl. Acad.Ciencia. EE.UU. 1993 ; 90 : 8098 - 8102 .
O'Donnell HC , Rosand J , Knudsen KA et al . apolipoprotena E genotipo y el riesgo de hemorragia intracerebral lobular recurrente . N. Engl. . J. Med. 2000 ; 342 : 240 - 245 .
Reiman EM , Caselli RJ , Yun LS et al . La evidencia preclnica de la enfermedad de Alzheimer en personas homocigticas para el alelo psilon-4 de la apolipoprotena
E . N. Engl. . J. Med. 1996 ; 334 : 752 - 758 .
Corzo L , Fernndez-Novoa L , Zas R et al . apolipoprotena E relacionados con genotipo de la apolipoprotena E en suero y los niveles de lpidos en la enfermedad de
Alzheimer . Ann. . Psychiatr 1999 ; 7 : 99 - 107 .
Corzo L , Fernndez-Novoa L , Zas R et al . Influencia del genotipo APOE sobre los niveles de ApoE en suero en pacientes con enfermedad de
Alzheimer . En : FisherA , Hanini , YoshidaM (eds). Avances en la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades de Parkinson . Plenum Press, Nueva York, 1998 ; 765 - 771 .
Mouzo R , lvarez XA , Pichel V , Alcaraz M , R Cacabelos . parmetros de presin arterial relacionados con la apolipoprotena E en la demencia senil . Ann. .
Psychiatr 1999 ; 7 : 93 - 97 .
Lombardi VRM , Amado L , Fernndez-Novoa L , Etcheverra I , Seoane S , Cacabelos R . Citometra de flujo anlisis de CD28-/CD8 + precursor de clula supresora y
CD45RO + / CD4 + T de memoria linfocitos en la sangre perifrica de los pacientes con enfermedad de Alzheimer . En : Hanini , FisherA , CacabelosR (eds). Nuevas
Tendencias en los trastornos relacionados con el Alzheimer y el Parkinson . Monduzzi Editore, Bolonia, 2003 ; 57 - 61 .
Lombardi VRM , Fernndez-Novoa L , Etcheverra I , Seoane S , R Cacabelos . Asociacin entre alelo 4 APOE y el aumento de la expresin de CD95 en las clulas T de
pacientes con enfermedad de Alzheimer . Mtodos Encontrar. Exp. Clin. . Pharmacol 2004; 26 : 523 - 529 .
Reiman EM , Casselli RJ , Chen K et al . La disminucin de la actividad cerebral en cognitivamente normales apolipoprotena E psilon-4 heterocigotos: una base para el uso de
la
tomografa
de
emisin
de
positrones
para
probar
de
manera
eficiente
tratamientos
para
prevenir
la
enfermedad
de
Alzheimer . Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 2001 ; 98 : 3334 - 3339 .
Reiman EM , Chen K , Alexander GE et al . anormalidades cerebrales funcionales en adultos jvenes con riesgo gentico para la aparicin tarda de la demencia de
Alzheimer . Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 2004 ; 101 : 284 - 289 .
Dubelaar EJ , Verwer RW , Hofman MA , Van Heerikhuize JJ , Ravid R , Swaab DE . ApoE e4 genotipo est acompaado por una menor actividad metablica en el ncleo basal
de Meynert neuronas en los pacientes con Alzheimer y los controles, como se indica por el tamao del aparato de Golgi . J . Neuropathol. Exp. . Neurol 2004 ; 63 : 159 - 169 .
Cacabelos R . Patologa molecular y farmacogenmica en la enfermedad de Alzheimer: efectos relacionados polignicas de tratamientos multifactoriales sobre la cognicin, la
ansiedad y la depresin . mtodos de bsqueda. Exp. Clin. . Pharmacol 2007; 29 (Suplemento B ): 1 - 91 .
Sanan DA , Weisgraber KH , Russell SJ et al . apolipoprotena E se asocia con beta-amiloide de la enfermedad de Alzheimer a partir de nuevas monofibrils: asociados isoforma
apoE4 ms eficiente que apoeE4 . J. Clin. Invest. 1994 ; 94 : 860 - 869 .
Tabaton M , M Rolleri , Masturzo P et al . apolipoprotena E psilon-4 frecuencia de los alelos no se incrementa en la parlisis supranuclear
progresiva . Neurology 1995 ; 45 : 1764 - 1765 .
Ghebremedhin E , C Schultz , Thal DR et al . Sexo y edad modifican la asociacin entre APOE y neuropatologa relacionada con la AD . Neurology 2001 ; 56 : 1696 - 1701 .
Lambert JC , Mann D , Goumidi L et al . Efecto del polimorfismo del promotor de APOE en la deposicin cerebral amiloide en la enfermedad de
Alzheimer . Lancet 2001 ; 357 : 608 - 609 .
Xu Q , Brecht WJ , Weisgraber KH , Mahley RW , Huang Y . dominio de interaccin de la apolipoprotena E4 se produce en las clulas neuronales que viven segn lo
determinado por la transferencia de energa de resonancia fluorescente . J. Biol. . Chem.2004 ; 279 : 25511 - 15516 .
Mariani SM . ApoE y la enfermedad de Alzheimer: 10 aos ms tarde . Med. . Gen. Med 2004 ; 6 : 1 - 5 .
Ji ZS , Miranda RD , Newhouse YM , Weisgraber KH , Huang Y , Mahley RW . apolipoprotena E4 potencializan beta amiloide inducida por el pptido fugas lisosomal y la
apoptosis en las clulas neuronales . J. Biol. . Chem. 2002 ; 277 : 21821 - 21828 .
Harris FM , Brecht WJ , Xu Q et al . carboxilo-terminal truncado-apolipoprotena E4 causa de Alzheimer neurodegeneracin de la enfermedad y como dficits de
comportamiento en los ratones transgnicos . Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 2003 ; 100 :10966 - 10971 .
Huang ZH , Gu D , Mazzone T . cido oleico modula la glicosilacin posterior a la traduccin de macrfagos ApoE para aumentar su secrecin . J. Biol. .
Chem. 2004 ; 279 : 29195 - 29201 .
Noguchi S , Murakami K , Yamada N . apolipoprotena E genotipo y la enfermedad de Alzheimer . Lancet 1993 ; 342 : 737 .
Frikke-Schmidt R , Nordestgaard BG , Thudium D , Moes Gronholdt ML , Tybjaerg-Hansen A . genotipo APOE predice la EA y otras demencias, pero la enfermedad
cerebrovascular isqumica no . Neurology 2001 ; 56 : 194 - 200 .
Engelborghs S , Dermaut B , Goeman J et al . estudio belga prospectivo de neurodegenerativa y la demencia vascular: efectos del genotipo
APOE . J. Neurol. Neurosurg. Psiquiatra 2003 ; 74 : 1148 - 1151 .
Weiringa GE , Burlinson S , Rafferty JA , Gowland E , se quema una . apolipoprotena E genotipos y los niveles de lpidos en suero en la enfermedad de Alzheimer y la
demencia multi-infarto . Int.. J. Geriatr. Psiquiatra 1997 ; 12 : 349 - 362 .
Frisoni GB , Geroldi C , Bianchetti Un et al . apolipoprotena E psilon-4 frecuencia de los alelos en la demencia vascular y la enfermedad de
Alzheimer . Stroke 1994 ; 25 : 1703 .
Slooter AJC , Breteler MB , Ott Un , Van Broeckhoven C , van Duijn CM . determinacin del genotipo APOE en el diagnstico diferencial de la enfermedad de
Alzheimer . Lancet 1996 ; 348 : 334 .

68

JAR Nicoll , Burnett C , Amor S et al . alta frecuencia de la apolipoprotena E psilon-2 alelo en la hemorragia debido a la angiopata amiloide cerebral . Ann. .
Neurol 1997 ; 41 : 716 - 721 .
JAR Nicoll , Burnett C , Amor S et al . de alta frecuencia de la apolipoprotena E psilon-2 en pacientes con hemorragia cerebral debido a angiopata amiloide cerebral . Ann. .
Neurol 1996 ; 39 : 682 .

Comentarios del Investigador: Debido a que APOE se asocia a la EA, se puede

determinar que este a su vez se relaciona con el deterioro de diferentes sistemas
cognitivos.
El efecto de la memoria episdica de e4 fue mucho ms preponderante, a comparacin
de otras funciones cognitivas, apoyando la hiptesis de que e4 tiene un efecto selectivo
por la memoria episdica.
Otros estudios relacionan APOE con la acumulacin de B-amiloide, factor importante en
la aparicin de Alzheimer, siendo de importancia para la supervivencia neuronal,
relacionado con funciones como la reparacin y elasticidad. Los resultados se basan
mostrando que 4 se asocia con disminucin de todos los sistemas cognitivos, donde la
memoria episdica presenta la relacin ms fuerte. Estos hallazgos son relevantes por el
estudio de 5 evaluaciones por persona, observando de forma viable las variaciones de los
individuos, realizando seguimiento a los supervivientes que super el 95% de los
individuos, siendo analizados 2 o ms pruebas para cada funcin cognitiva, con lo que se
evitaba sesgos en los resultados, apoyando el estudio con datos tericos de
investigaciones que determinaban la influencia de APOE con los dominios cognitivos
trabajados. En el trabajo se opt por identificar las regiones que participaban en la
realizacin de las tareas sognitivas diferentes a la regin frontal o parietal. En segundo
lugar, se predijo que los sujetos de edad media portadores de e4 mostraran el convenio
de las regiones fuera de la red tpica, esto se confirmo determinando que existen
mecanismos que en complemento con estas regiones para realizar la tarea son activadas
como los procesos de compensacin frontal esta suele presentarse en los adultos
mayores, posiblemente siendo tambin necesarios en los portadores de e4.
Los participantes eran en su mayora blancos, lo que puede determinar cambios a nivel
de resultados con investigaciones donde demuestran el efecto de APOE en otras
poblaciones. Tambin el nivel de estudio, la edad y otras caractersticas del mtodo de
anlisis de los datos, pueden determinar la asociacin diferencial de la variante allica.
Autor del RAE: William Garca Riveros
Fecha de elaboracin: 03 de agosto
de 2014
Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Pginas: 8 (5015 Ao: julio de
Investigacin
palabras).
2002
Ttulo y datos complementarios: The Apolipoprotein E 4 Allele and Decline in
Different Cognitive Systems During a 6-Year Period
Autor (es): Robert S. Wilson, PhD; Julie A. Schneider, MD; Lisa L. Barnes, PhD;
Laurel A. Beckett, PhD; Neelum T. Aggarwal, MD; Elizabeth J. Cochran, MD;
Elizabeth Berry-Kravis, MD, PhD ; Julie Bach; Jacob H. Fox, MD; Denis A. Evans,
MD, David A. Bennett, MD.
Palabras Claves: Apolipoprotena E, Alzheimer, Memoria Episdica, Funciones
Cognitivas.
RAE No. 03.

69

Descripcin General o Resumen: El alelo e4 del gen APOE est implicado en la

disminucin progresiva de las funciones cognitivas, siendo uno de los principales
factores genticos de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, sin ser identificado
satisfactoriamente o a cabalidad las vas y mecanismos moleculares de accin en el
organismo. Se han identificado estudios longitudinales y transversales que asocian la
variante e4 con dficits cognitivos, en especial con la memoria episdica, pero ningn
estudio en especial, ha realizado una investigacin de carcter transversal al comparar
diversos dominios cognitivos en pacientes, por ms de 6 aos, es por ello que bajo
diversas referencias tericas se ha realizado un estudio longitudinal a pacientes de 40
grupos pertenecientes al clero catlico en Estados Unidos a lo largo de seis aos,
analizando a 624 individuos de edad avanzada a travs de diversas bateras
psicolgicas, en cinco dominios cognitivos: memoria episdica, memoria de trabajo,
velocidad de percepcin, memoria semntica y habilidad visuoespacial, procesando los
datos cuantitativos en tasa de variacin interanual de los diferentes dominios cognitivos,
determinando la incidencia del alelo e4 en la disminucin de los puntajes para la
memoria episdica y capacidad visuoespacial, siendo un factor de riego para la
enfermedad de Alzheimer, (RR=1,92, intervalo de confianza del 95%, 1,27-2,89), con
una serie de modelos aleatorios, e4 se asoci a la alteracin de memoria episdica y una
capacidad visual espacial, y un efecto en la disminucin anual de los otros sistemas
cognitivos ( P <0,01), siendo al inicio del estudio la puntuacin de la memoria episdica
ms baja con respecto a la disminucin de los puntajes de los portadores y los no
portadores, teniendo en cuenta las puntuaciones de los otros dominios ( P = 0,06), en el
trascurso de las pruebas se fue disminuyendo la diferencia.
Objetivo General: Examinar la asociacin de e4 con las disminucin en los diferentes
sistemas cognitivos.
Objetivos especficos: Determinar si e4 est asociado principalmente con la
disminucin y deterioro progresivo de la memoria episdica, en comparacin con otras
funciones cognitivas.
Evaluar diversos sistemas cognitivos en los portadores del alelo e4, a travs de un
estudio longitudinal de 6 aos.
Ejes Temticos: Asociacin del alelo e4 con dficits cognitivos.
reas del conocimiento: Gentica Molecular, Neurologa.
Mtodo: Se reclutaron 624 pacientes de 40 grupos del clero catlico en Estados Unidos,
de un estudio clnico patolgico longitudinal de envejecimiento en monjas mayores y
sacerdotes, siendo de importancia la edad de 65 aos, el estudio fue aprobado por la
junta de revisin institucional del Centro Mdico Rush-Presbyterian-St Lucas, estos no
deban cumplir con criterios de demencia y deban sobrevivir al menos al primer ao de
estudio, 611 completaron al menos dos evaluaciones, (97,9%).
En la evaluacin clnica, se repiti uniformemente cada ao, incluyendo un historial
clnico, examen neurolgico, pruebas de funcin cognitiva y examen exploratorios de
cerebro, sobre los resultados se clasific a las personas con EA, basndose en el trabajo
del Instituto Nacional Trastornos Neurolgicos y Comunicativos e Ictus y la Enfermedad
de Alzheimer y Trastornos Relacionados Asociacin (NINCDS / ADRDA), todo para
determinar en los estudios si estos podran ser posibles enfermos de Alzheimer, teniendo

70

en cuenta principalmente el deterioro de la memoria episdica.

Evaluacin Cognitiva: Se realizaron 21 pruebas cognitivas, la primera El examen Mini
Mental State Examination, para describir la caractersticas de los individuos, la segunda
el test Complex Ideational Material, al final no fue utilizado por sesgos en la
distribucin de los datos, los 19 datos se distribuyeron en 5 dominios. 1. Memoria
Episdica, 2. Memoria semntica, 3. Memoria de Trabajo, 4. Velocidad de Respuesta,
5. Capacidad visual espacial.
Se gener una media para las respuestas de cada dominio, mediante la conversin de los
puntajes netos a una distribucin normal, obtenindose: media y DE, contrastando las
respuestas anuales de un dominio con las respuestas en conjunto de los dems dominios.
Genotipado de APOE: la sangre se recolecto en cada grupo religiosos usando cido
citrato dextrosa, se extrajo el ADN genmico usando el kit de ADN Puregene (Gentra,
Minneapolis, Minn), con genotipos APOE de acuerdo al mtodo descrito por Hixson y
Vernier, (Hixson y Vernier, 1990).
Anlisis de datos: Los participantes se dividieron en aquellos con 1 o ms alelos 4 (es
decir, 2 / 4, 3 / 4, y 4 / 4) y los que no tienen un alelo 4 (es decir, 2 / 2, 2 / 3 y 3 /
3). Se utiliz un modelo Cox para evaluar el efecto de e4 en EA, tambin se utilizaron
efectos aleatorios, para determinar los puntajes individuales de las pruebas cognitivas, y
examinar como e4 se asocia con la tasa de cambio anual, con modelos aleatorios
separados para cada dominio, los cuales siguen una distribucin bivariada, cuya
pendiente determinara los puntajes ms bajos y la tasa de cambio. Ajustndose la tasa
del tiempo anula en cuanto al cambio cognitivo de los individuos portadores o no, el
comienzo de los puntajes y la interaccin del cambio cognitivo por ao con edad, sexo y
educacin. Se llevaron a cabo una serie de anlisis contrastando la medida de la
memoria episdica, con una medida compuesta de los otros dominios cognitivos, para
determinar as la asociacin del e4 con la memoria episdica. Primero se compar la
memoria episdica con las medias del compuesto de los otros dominios, determinando la
tasa de variacin interanual, en segundo lugar se utiliz un modelo que usa la
interseccin entre la funcin de la lnea base de los datos y la pendiente de la variacin
interanual, se analiz la interseccin de estas, para observar la asociacin con e4. La
interaccin del indicador con 4 denot ms fuertemente la asociacin al deterioro de la
lnea de base en la memoria episdica, que con el deterioro de lnea de base en la medida
compuesta. En tercer lugar, se construy un modelo similar que utiliza dos conjuntos de
pendientes como resultados, en este modelo, la interaccin del indicador con 4 denota
que s estuvo ms asociada al declive de la memoria episdica que con la disminucin en
el material compuesto.
Instrumentos: Test mini-mental state examination, 1. Word list memory, recall,
recognition from the consortium to establish a registry for Alzheimer disease of
neuropsychological battery, immediate and delayed recall of the east Boston story y
story a from logical memory, 2. 20- item version of Boston naming test, verbal fluency,
15-item version of extended range vocabulary, 20- item version of national adult reading
test y subsequent modifications, 3. Digit span forward y digit span backward, digit
ordering y alpha span, 4. Symbol digit modalities test oral version y number comparison,
5. 15- item version of judgment of line orientation y 17-item version of standard

71

progressive matrices, kit de aislamiento de ADN Puregene (Gentra, Minneapolis, Minn),

programa de riesgos proporcionales Cox.
Estructura del Marco Terico: Se estudi el deterioro de la memoria episdica y la
definicin de la enfermedad de Alzheimer (AD) . La apolipoprotena E ( APOE ) e4
influye en el riesgo de EA, pero es difcil establecer si afecta funciones como la
memoria episdica a comparacin de otras funciones cognitivas, por ende el estudio
contrata diferentes referentes tericos para determinar una diferencia.
Conclusiones: Los resultados sugieren que despus del anlisis de datos, la asociacin
por medio de programas aleatorios estadsticos, la comparacin, contrastacin de los
puntajes cuantitativos de cada prueba con la memoria episdica y los dems dominios
cognitivos, de acuerdo a su situacin portadora o no del alelo e4, aseveran que esta
variante allica influye en el riego de la EA y por ende produce un efecto relativamente
directo en cuanto al deterioro de las funciones cognitivas en especial con la memoria
episdica.
Comentarios del Investigador: Debido a que APOE se asocia a la EA, se puede
determinar que este a su vez se relaciona con el deterioro de diferentes sistemas
cognitivos.
El efecto de la memoria episdica de e4 fue mucho ms preponderante, a comparacin
de otras funciones cognitivas, apoyando la hiptesis de que e4 tiene un efecto selectivo
por la memoria episdica.Otros estudios relacionan APOE con la acumulacin de Bamiloide, factor importante en la aparicin de Alzheimer, siendo de importancia para la
supervivencia neuronal, relacionado con funciones como la reparacin y elasticidad. Los
resultados se basan mostrando que 4 se asocia con disminucin de todos los sistemas
cognitivos, donde la memoria episdica presenta la relacin ms fuerte. Estos hallazgos
son relevantes por el estudio de 5 evaluaciones por persona, observando de forma viable
las variaciones de los individuos, realizando seguimiento a los supervivientes que super
el 95% de los individuos, siendo analizados 2 o ms pruebas para cada funcin
cognitiva, con lo que se evitaba sesgos en los resultados, apoyando el estudio con datos
tericos de investigaciones que determinaban la influencia de APOE con los dominios
cognitivos trabajados. En el trabajo se opt por identificar las regiones que participaban
en la realizacin de las tareas sognitivas diferentes a la regin frontal o parietal. En
segundo lugar, se predijo que los sujetos de edad media portadores de e4 mostraran el
convenio de las regiones fuera de la red tpica, esto se confirmo determinando que
existen mecanismos que en complemento con estas regiones para realizar la tarea son
activadas como los procesos de compensacin frontal esta suele presentarse en los
adultos mayores, posiblemente siendo tambin necesarios en los portadores de e4.
Los participantes eran en su mayora blancos, lo que puede determinar cambios a nivel
de resultados con investigaciones donde demuestran el efecto de APOE en otras
poblaciones. Tambin el nivel de estudio, la edad y otras caractersticas del mtodo de
anlisis de los datos, pueden determinar la asociacin diferencial de la variante allica.
Autor del RAE: William Garca Riveros

72

Fecha de elaboracin: 08 de agosto

de 2014
Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Pginas: 10 (4000 Ao: julio de
Investigacin
palabras).
1999
Ttulo y datos complementarios: Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the
world. Is APOE 4 a `thrifty' allele?
Autor (es): R. M. CORBO1,2 and R. SCACCHI 2
1
Department of Genetics and Molecular Biology, University `La Sapienza', Rome.
2
CNR Center of Evolutionary Genetics, Rome.
Palabras Claves: Apolipoprotena E, frecuencias allicas, enfermedad coronaria
arterial, enfermedad de Alzheimer, variantes allicas.
Descripcin General o Resumen: La apolipoprotena E y el gen encargado de
codificarla APOE, ha sido involucrado en muchas investigaciones como factor de riesgo,
ya que la apolipoprotena est relacionada con el metabolismo y transporte de los lpidos
en los tejidos, adems de la recepcin, afinidad con LDL y otras lipoprotenas, la
reabsorcin del colesterol por los intestinos, entre otras actividades ms especficas, el
gen APOE tiene tres variantes allicas comunes e2, e3 y e4, de acuerdo a determinados
mtodos de estudio se han encontrado resultados contradictorios, sin embargo un
acuerdo comn en diversas de estas indagaciones, se refieren a la variante e4 relacionada
con el aumento de colesterol en el plasma y las disfuncionalidades en el sistema
nervioso, implicada como factor de riesgo en enfermedades coronarias de las arterias
(ECA) y la enfermedad de Alzheimer (EA), determinando que los portadores son
proclives a padecer estas enfermedades con un riesgo de 3 a 4 veces mayor, siendo a su
vez el alelo e2 un factor protector opuesto al e4, por estar implicado a una baja
concentracin de colesterol en el plasma y por no presentarse como factor susceptible
de la enfermedad de Alzheimer, de acuerdo a la recopilacin terica, se ha determinado
que el alelo e4 es ancestral por estar presente en las poblaciones ms antiguas del
planeta, pero debido a las condiciones ambientales, especficamente en su forma de
alimentacin, se encontr un alelo comn en las poblaciones dedicadas a la tradicin de
cultivos de larga data; el alelo e3 proveniente de las regiones mediterrneas, es probable
que debido al aumento de la calidad de vida, por ende, al ndice de longevidad, se pudo
desarrollar una susceptibilidad a contraer las patologas anteriormente mencionadas,
comprobndose por comparacin mediante la genotipificacin y distribucin allica en
los individuos de descendencia africana portadoras del alelo e4, donde se identificaban a
los afroamericanos portadores del factor de riesgo, a comparacin de las poblaciones con
races netamente africanas, determinando que la distribucin allica de e4 puede generar
un elevado ndice de individuos con enfermedades comunes como la EA o la ECA en
pases desarrollados, debido a los hbitos de consumo actuales junto a otros factores
ambientales, ya que e4 est relacionado con el metabolismo eficiente de lpidos y
transporte celular de estos en los tejidos, mecanismo regulador en poblaciones antiguas y
aun actuales donde el consumo de alimentos escaseaba por pocas y en poblaciones
donde el poder econmico imposibilita el consumo regular de alimentos ricos en lpidos.
Objetivo General: Reconstruir la historia evolutiva del polimorfismo a travs de la
recopilacin de datos tericos.
Objetivos especficos: Extender el anlisis a todos los grandes grupos humanos, desde
una perspectiva evolutiva.

RAE No. 04.

73

Analizar la participacin de APOE en la susceptibilidad de ECA y EA, para comprender

mejor los mecanismos que contribuye a la aparicin y el mantenimiento de las dos
enfermedades en la poblacin occidental.
reas del conocimiento: Gentica Molecular.
Mtodo: Se recopilaron los datos de las frecuencias allicas de diversas poblaciones a
travs de las investigaciones ms actuales hasta el momento, la frecuencia del gen se
obtuvo utilizando la media ponderada de las muestras de las investigaciones. Se evitaron
los datos que hacen referencia a los estudios de poblacin y las muestras de control de
los estudios clnicos. Se agruparon los datos de acuerdo a criterios geogrficos, teniendo
en cuenta como factor principal la creciente frecuencia del alelo e3 por ser el ms
comn.
La distribucin de frecuencias de los alelos se analiz mediante anlisis de coordenadas.
Esta tcnica multivariante comienza con una matriz de distancia en las poblaciones
(distancias genticas) siendo retenidas en un espacio con un menor nmero de
dimensiones. Las distancias genticas fueron calculadas por el mtodo de Cavalli-Sforza
y Edwards (1967). Los anlisis multivariados se realizaron con el software NTSYS
(Rohlf, 1992).
Instrumentos: Software estadstico especializado NTSYS (Rohlf, 1992).
Resultados:
En las poblaciones de frica el e3 variaba de 0,536 en pigmeos y 0,850 en marroques,
las frecuencias de e4 se correlacionaron negativamente con las frecuencias del E3 (r=0.97, p< 0,0001), desde los 0.407 en pigmeos a 0.085 en marroques, mostrando los
ltimos frecuencias similares a los de la cuenca mediterrnea, los valores de la E 2
varan de 0,027 en nigerianos a 0.116 en las poblaciones sur del Sahara, no hay
correlacin; entre Etopes y Sudaneses apareci otro alelo e5 presente con una
frecuencia de 1% (Hallman et al 1991;. Corbo et al 1999). En las poblaciones africanas
estudiadas, solo una presenta variantes polimrficas, los etopes presentaron presencia
de genes caucsicos. Los europeos portadores de e3 y e4 tambin estn inversamente
correlacionados (r=-0.95, p<0,0001), siendo la distribucin con mayor e4 en Europa del
norte, mientras que la variante que predominaba era la e3 en la zona de Europa
meridional, en particular las frecuencias del alelo e4 en Europa son las ms bajas del
mundo, siendo e2 una distribucin uniforme en la regin europea representando solo
15% de la variabilidad total, con frecuencias ms altas en el sur. E3 en Asa tubo rangos
de 0.620 en aborgenes de Malasia y 0.870 en los coreanos, se correlaciono
negativamente e3 con e4 (R =-0.82, p<0.02) y con e2 (r=-0.77, p<-0.03), encontrando a
los chinos con las frecuencias de e4 ms bajas y a los aborgenes de Malasia con las ms
altas, presentando los asiticos una variacin notable de e2, siendo este un alelo raro en
las poblaciones de Siberia.
En los nativos americanos se caracterizan por la total ausencia de e2, siendo presente
con frecuencias bajas en Alaska, y Groenlandia, e4 se presenta en mayor nmero que e3
a excepcin de los malayos en los que la proporcin de distribucin de frecuencias es
inversa, presentndose mayores frecuencias de e3.
En Oceana los papes presentan las frecuencias ms altas para e4 y ms bajas para e3,
siendo e2 ausente en los aborgenes de Australia y la frecuencia ms alta de e2 en el

74

mundo la tienen los papes.

Discusiones: Se ha encontrado la predominancia de e4 en chimpancs, lo que indica que
e4 puede ser el alelo ancestral y debido a la adaptacin con el medio fueron surgiendo
nuevas variantes, lo que sugiere en las poblaciones con larga data de cultivos hayan
obtenido como variable predominante el e3, como la cuenca mediterrnea (0,849) o Asia
oriental (0,898).
Es posible que las propiedades metablicas de las isoforma e3 hayan sido ventajosas en
la transicin de las costumbres alimentarias, donde se pasaron de costumbres forrajeras a
cultivadoras, es por ello que todava en regiones pobres o de poca costumbre agrcola
todava exista una frecuencia allica predominante de e4, debido a que esta variante est
relacionada con mayor absorcin de colesterol en el intestino con respecto al bajo
consumo de lpidos, lo que genera en el organismo un equilibrio homeosttico en los
portadores de e4.
No se puede determinar con exactitud una distribucin exacta del alelo e2 respecto a las
diversas regiones, ya que est distribuida uniformemente en todas, lo que imposibilita
una conclusin definida con respecto a la distribucin, se puede determinar que la
presencia del alelo e2 presenta caractersticas contrarias a las del e4, pero no se puede
definir cul es su funcin en especfico para una poblacin determinada.
Se trato de abordar la hiptesis en la que se explicaba un factor implicado en la diabetes
miellitus, en la cual se daba a entender las caractersticas de un mecanismo ahorrador el
cual funcionaba para las poblaciones antiguas debido a las condiciones de alimento, pero
que para las nuevas costumbre alimentarias de la poca generaran problemas por la
dieta abundante, siendo factor de riesgo para una enfermedad cada vez ms comn en
los pases desarrollados, siendo APOE un candidato para la hiptesis del factor
ahorrativo, por estar implicado en el transporte y redistribucin de lpidos entre las
clulas de los diferentes rganos.
Lo anterior podra explicar el aumento de personas con enfermedad coronaria arterial y
Alzheimer en pases desarrollados debido a la posibilidad de sus pobladores para
conseguir alimentos ricos en lpidos e hidratos de carbono, sumados al sedentarismo has
posibilitado la presencia de alteraciones, junto con los ndices de longevidad, ya que el
factor gentico es influenciado por las condiciones ambientales, a diferencia de los
pases en vas de desarrollo donde esta variante allica se relaciona con la poca ingesta
de alimentos ricos en lpidos lo que podra generar un factor limitante para el desarrollo
de estas patologas como se observa en poblaciones africanas, las cuales no tiene las
costumbres consumistas de occidente por factores econmicos, considerndose por
ltimo que el alelo e2 es un posible factor protector para las poblaciones con
condiciones econmicas favorables, como las de los pases desarrollados.
Conclusin: El anlisis de la distribucin del polimorfismo APOE a travs de los
principales grupos humanos puede ser til en la comprensin de los procesos que
determinan la distribucin actual, tambin para la identificacin de mecanismos que
contribuyen como factor de riesgo de enfermedades como CAD y AD en los pases con
elevado ndice de consumo debido a sus grandes economas.
Referencias Bibliogrficas:
Braeckman, L., de Bacquer, D., Rosseneu, M. & de Backer, G. (1996). Apolipoprotein E polymorphism in middle-aged Belgian men: phenotype distribution and relation to

75

serum lipids and lipoproteins. Atherosclerosis 120, 67-73.

Brega, A., Scacchi, R., Cuccia, M.,Kirdar, B., Peloso, G. & Corbo, R. M. (1998). Study of 15 protein polymorphisms in a sample of the Turkish population. Hum. Biol. 70, 715728.
Carioulou, M. A., Kokkofitou, A., Manoli, P., Christou, S., Karagrigoriou, A. & Middleton, L. (1995). Underexpression of the apolipoprotein E2 and EA alleles in a Greek
Cypriot population of Cyprus. Genet. Epidemiol. 12, 489-497.
Cavalli-Sforza, L.L. & Edwards, A. W. F. (1967). Phylogenetic analysis: Models and estimation procedures. Evolution 32, 550-570.
Corbo, R. M., Scacchi, R., Mureddu, L., Mulas, G. & Alfano, G. (1995). Apolipoprotein E polymorphism in Italy investigated in native plasma by a simple polyacrylamide gel
isoelectric focusing technique. Comparison with frequency data of other European populations. Ann. Hum. Genet. 59, 197-209.
Corbo, R. M., Scacchi, R., Rickards, O., Martinez-Labarga, C. & de Stefano, G. F. (1999). An investigation of human apolipoprotein B and E polymorphisms in two African
populations from Ethiopia and Benin. Am. J. Hum. Biol. 11, 297-304.
Corder, E. H., Saunders, A. M., Risch, N. J., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E., Gaskel, P. C. Jr., Rimmler, J. B., Locke, P. A., Conneally, P. M., Schmader, K. E., Small, G.
W., Roses, A. D., Haines, J.L. & Pericack-Vance, M. A. (1994). Apolipoprotein E type 2 allele decreases the risk for late onset Alzheimer's disease. Nature Genetics 7, 180-184.
Crews, D. E., Kamboh, M. I., Mancilha-Carvalho, J. J. & Kottke, B. (1993). Population genetics of apolipoprotein A-4, E, and H polymorphisms in Yanomami Indians of
Northwestern Brazil: associations with lipids, lipoproteins, and carbohydrate metabolism. Hum. Biol. 65, 211-224.
Davignon, J., Gregg, R.E. & Sing, C. F. (1988). Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. Arteriosclerosis 8, 121. de Knijff, P., van den Maagdenberg, A. M. J. M.,
Frants, R.R. & Havekes, L. M. (1994). Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its inuence on plasma lipid and lipoprotein levels. Hum. Mut. 4, 178-194.
Evans, A. E., Zhang, W., Moreel, J. F. R., Bard, J. M., Ricard, S., Poirier, O., Tiret, L., Fruchart, J. C. & Cambien, F. (1993). Polymorphisms of the apolipoprotein B and E
genes and their relationship to plasma lipid variables in healthy Chinese men. Hum. Genet. 92, 191-197.
Gajra, B., Candlish, J. K., Saha, N., Heng, C. K., Soemantri, A. G. & Tay, J. S. H. (1994a). Inuence of polymorphisms for apolipoprotein B (ins}del, XbaI, EcoRI) and
apolipoprotein E on serum lipids and apolipoproteins in a Javanese population. Genet. Epidemiol. 11, 19-27.
Gajra, B., Candlish, J. K., Saha, N., Mak, J.W. & Tay, J. S. H. (1994b). Effect of apolipoprotein E variants on plasma lipids and apolipoproteins in the Orang Asli (`Aborigines')
of Malaysia. Hum. Hered. 44, 209-213.
Gerdes, L. U., Klausen, I. C., Sihm, I.& Faergeman, O. (1992). Apolipoprotein E polymorphism in a Danish population compared to ndings in 45 other study populations
around the world. Genet. Epidemiol. 9, 155-167.
Gerdes, L. U., Gerdes, C., Hansen, P. S., Klausen I. C., Faegerman, O. & Dyerberg, J. (1996). The apolipoprotein E polymorphism in Greenland Inuit in its global perspective.
Hum. Genet. 98, 546-550.
Hallman, D. M., Boerwinkle, E., Saha, N., Sandholzer, C., Menzel, H. J., Csazar, A. & Utermann, G. (1991). The apolipoprotein E polymorphism: a comparison of allele
frequencies and effects in nine populations. Am. J. Hum. Genet. 49, 338-349.
Hanlon, C.S. & Rubinsztein D. C. (1995). Arginine residues at codons 112 and 158 in the apolipoprotein E gene correspond to the ancestral state in humans. Atherosclerosis 112,
85-90.
Hegele, R. A., Young, K.T. & Connelly, P.W. (1997). Are Canadian Inuit at increased genetic risk for coronary hearth disease? J. Mol. Med. 75, 364-370.
Hixson, J. E., Cox, L. A. & Borenstein, S. (1988). The baboon apolipoprotein E gene: structure, expression, and linkage with the gene for apolipoprotein C-1. Genomics 2, 315323.
Hong, S. H., Kang, B. Y., Oh, J. H., Kim, J. Q. & Lee, C. C. (1997). Genetic variation of the APOE-C1-C2 cluster gene in Koreans. Clin. Biochem. 30, 215-219.
Howard, B. V., Gidding, S.S. & Liu, K. (1998). Association of apolipoprotein E phenotype with plasma lipoproteins in African-American and white young adults. The CARDIA
Study. Coronary artery risk development in young adults. Am. J. Epidemiol. 148, 859-868.
Kamboh, M. I. (1995a). Apolipoprotein E polymorphism and susceptibility to Alzheimer's disease. Hum. Biol. 67, 195-215.
Kamboh, M. I., Evans, R.W. & Aston, C. E. (1995b). Genetic effect of apolipoprotein (a) and apolipoprotein E polymorphisms on plasma quantitative risk factors for coronary
hearth disease in American Black women. Atherosclerosis 117, 73-81.
Kamboh, M. I., Crawford, M. H., Aston, C.E. & Leonard, W. R. (1996). Population distributions of APOE, APOH, and APOA4 polymorphisms and their relationships with
quantitative plasma lipid levels among the Evenki Herders of Siberia. Hum. Biol. 68, 231-243.
Kesaniemi, Y. A., Ehnholm, C. & Miettinen, T.A. (1987). Intestinal cholesterol absorption efficiency in man is related to apoprotein E phenotype. J. Clin. Invest. 80, 578-581.
Kowalska, A., Wiechmann, I. & Walter, H. (1998). Genetic variability of apolipoprotein E in a Polish population. Hum. Biol. 70, 1093-1099.
Lehtinen, S., Luoma. P., Lehtimaki, T., Nayha, S., Hassi, J. & Nikkari, T. (1994). Differences in genetic variation of apolipoprotein E in Lapps and Finns. Atherosclerosis, 109,
263.
Lucotte, G., Loirat, F. & Hazout, S. (1997). Pattern of gradient of apolipoprotein E allele *4 frequencies in Western Europe. Hum. Biol. 69, 253-262.
Mahley, R. W. (1988). Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science 240, 622-630.
Mahley, R. W., Palaoglu, K. E., Zerrin, A., Dawson- Pepin, J., Langlois, A.-M., Cheung, V., Onat, H., Fulks, P., Mahley, L. L., Vakar, F., Ozbayrakci, S., Gokdemir, O. &
Winkler, W. (1995). Turkish Health Study: lipids, lipoproteins, and apolipoproteins. J. Lipid. Res. 36, 839-859.
Mouros, M. & Rodriguez-Ferrer, C. (1996). Apolipoprotein E polymorphism influence in lipids, apolipoproteins and Lp(a) in a Spanish population underexpressing apoE4.
Atherosclerosis 121, 13-21.
Neel, J. V. (1962). Diabetes mellitus: a ` thrifty ' genotype rendered detrimental by `progress'? Am. J. Hum.Genet. 14, 353-362.
Osuntokun, B. O., Sahota, A., Ogunniyi, A. O., Gureje, O., Baiyewu, O., Adeyinka, A., Oluwole, S. O., Komolafe, O., Hall, K.S. & Unverzagt, F. W. (1995). Lack of an
association between apolipoprotein E epsilon 4 and Alzheimer's disease in elderly Nigerians. Ann. Neurol. 38, 463-465.
Rohlf, F. J. (1992). NTSYS-pc. Numerical taxonomy and multivariate analysis system. version 1.7. Setauket, N.Y. Exeter Software. Sandholzer, C., Delport, R., Vermaak, H. &
Utermann, G. (1995). High frequency of the apoe 4 allele in Khoi San from South Africa. Hum. Genet. 95, 46-48.
Sanghera, D. K., Ferrell, R. E., Aston, C. E., McAllister, A. E., Kamboh, M. I. & Kimm, S.Y. S. (1996). Quantitative effects of the apolipoprotein E polymorphism in a biracial
sample of 910-year old girls. Atherosclerosis 126, 35-42.
Sahota, A.,Yang, M.,Hui, S. L., Baiyewu, O., Gureje, O., Oluwole, S. O., Ogunniyi, A. O., Hall, K. S. & Hendrie, H. C. (1997). Apolipoprotein E-associated risk for Alzheimer's
disease in the African-American population is genotype dependent. Ann. Neur. 42, 659-661.
Sayi, J. G., Patel, N. B., Premkumar, D. R., Adem. A., Winblad, B., Matuja, W. B., Mtui, E. P., Gatere, S., Friedland, R. P., Koss, E. & Kalaria, R.N. (1997). Apolipoprotein E
polymorhism in elderly East Africans. East Afr. Med. J. 74, 668-670.
Scacchi, R., Corbo, R. M., Rickards, O. & de Stefano, G. F. (1994). Survey of seven plasma protein polymorphisms in the Amhara and Oromo populations of Ethiopia. Am. J.
Hum. Biol. 6, 773-781.
Scacchi, R., Corbo, R. M., Rickards, O., Mantuano, E., Guevara, A. & de Stefano, G. F. (1997). Apolipoproteins B and E genetic polymorphisms in the Cayapa Indians of
Ecuador. Hum. Biol. 69, 375-382.
Schachter, F., Faure-Delanef, L., Guenot, F., Rouger, H., Froguel, P., Lesueur-Ginot, L. & Cohen, D. (1994). Genetic association with human longevity at the APOE and ACE
loci. Nature Genet. 6, 29-32.
Scheer, D. W., Boudreau, D. A., Malcom, G. T., & Middaugh, J. P. (1995). Apolipoprotein E and atherosclerosis in Alaska Natives. Atherosclerosis 114, 197-202.
Sepehrnia, B., Kamboh, M. I., Adams-Campbell, L. L., Bunker, C. H., Nwankwo, M., Majumder, P. P., Ferrell, R. E. (1989). Genetic studies of human apolipoproteins. X. The
effect of the apolipoprotein E polymorphism on quantitative levels of lipoproteins in Nigerian Blacks. Am. J. Hum. Genet. 45, 586-591.
Sklavounou, E., Economou-Petersen, E., Karadima, G., Panas, M., Avramopoulos, D., Varsou, A., Vassilopoulos, D. & Petersen, M. B. (1997). Apolipoprotein E polymorphism
in the Greek population. Clin. Genet. 52, 216-218.
Strittmatter,W. J., Saunders, A. M., Schmechel, D., Pericak-Vance, M., Enghild, J., Salvesen, G. S. & Roses, A. D. (1993). Apolipoprotein E: high- avidity binding to betaamyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 1977-1981.
Tang, M. X., Maestre, G., Tsai, W. Y., Liu, X. H., Feng, L., Chung, W. Y., Chun, M., Schofield, P., Stern Y., Tycho, B. & Mayeux, R. (1996). Relative risk of Alzheimer
disease and age-at-onset distributions based on APOE genotypes among elderly African Americans, Caucasians, and Hispanics in New York City. Am. J. Hum. Genet. 58, 574584.
Valveny, N., Esteban, E., Kandil, M. & Moral, P. 1997). APO E polymorphism in Spanish and Moroccan populations. Clin. Genet. 51, 354-356.
Utermann, G., Hees, M. & Steinmetz, A. (1977). Polymorphism of apolipoprotein E and occurrence of dysbetalipoproteinaemia in man. Nature 269, 604-607.
Weatherall, D. J. (1996). The genetics of common diseases: the implications of population variability. In Variation in the human genome (Ciba Foundation Symposium 197), pp.
300-308.
Chichester: John Wiley & Sons. Weiss, K. M., Ferrell, R.E. & Hanis, C. L. (1984). A new world syndrome of metabolic diseases with a genetic and evolutionary basis. Yrbk
Phys. Anthrop. 27, 153-178.
Wenham, P. R., Price, W.H. & Blundell, G. (1991).Apolipoprotein E genotyping by one-stage PCR. Lancet 337, 1158-1159.
Williams, G.C. & Nesse, R. R. (1991). The dawn of darwinian medicine. Q. Rev. Biol. 66, 1-22.
Zekraoui, L., Lagarde, J. P.,Raisonnier, A., Gerard, N., Aouizerate, A. & Lucotte, G. (1997). High frequency of the apolipoprotein E*4 allele in African Pygmies and most of
the African populations in Sub Saharan Africa. Hum. Biol. 69, 575-581.

76

Comentarios del Investigador: Este trabajo fue apoyado en ayudas del 40% y 60% por
el Ministerio de la Universidad y la Investigacin Cientfica y Tecnolgica (MURST).
Queremos agradecer K.A. Britsch por revisar el manuscrito.
Autor del RAE: William Garca Riveros

RAE No. 05

Fecha de elaboracin: 10 de
agosto de 2014
Pginas: 15
Ao: 2012

Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Genetic influences on cognitive decline in
Parkinson's disease
Autor (es): J.F. Morley, MD, PhD1,6, S.X. Xie, PhD2,5, H.I. Hurtig, MD1,5, M.B.
Stern, MD1,5, A. Colcher,
MD1,5, S. Horn, DO1,5, N. Dahodwala, MD1, J.E. Duda, MD1,5,6, D. Weintraub,
MD3,5,6, A.S.
Chen-Plotkin, MD1,5, V. Van Deerlin, MD, PhD4,5, D. Falcone, MS4,5, and A.
Siderowf, MD,
MSCE1,5
1Department of Neurology, University of Pennsylvania School of Medicine,
Philadelphia, PA
2Department of Biostatistics and Epidemiology, University of Pennsylvania School of
Medicine,
Philadelphia, PA
3Department of Psychiatry, University of Pennsylvania School of Medicine,
Philadelphia, PA
4Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania School
of
Medicine, Philadelphia, PA
5Morris K. Udall Center of Excellence for Parkinson's Disease Research, University of
Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA
6Parkinson's Disease Research, Education and Clinical Center. Philadelphia VA
Medical Center,
Philadelphia, PA
Correspondence to: Andrew Siderowf, MD, MSCE, Department of Neurology, 330
South 9th Street, Second Floor, Philadelphia, PA
19107,
Phone:
(215)
829-7104,
Fax:
(215)
829-6606,
andrew.siderowf@uphs.upenn.edu.
Palabras Claves: Apolipoprotena E, Alzheimer, Memoria Episdica, Funciones
Cognitivas.
Descripcin General o Resumen: El deterioro cognitivo leve a sido asociado a los
inicios de los pacientes con Parkinson y este deteriro puede ser un indicador del inicio de

77

la enfermedad bajo parmetros genticos indispensables al momento de determinar

algunos factores heterogneos clincos de la enfermedad, el deterioro cognitivo es
relacionado con las disfuncionalidad en el razonamiento bastracto y la fluidez semntica,
entre otras medidas bajo deiversos test, diversas variantes han sido relacionadas con el
deteriroro cognitivo en pacientes con Prkinson entre estos COMT, y la APOE asociacda
a los microtbulos de la protena tau MAPT, se realizn un estudio de cohorte
prospectivo para determinar la asocacin de de tres variantes genticas y la disminucin
progresiva de las puntuaciones cognitivas medidas con DRS-2.
Objetivo General: Determinar la asociacin entre los genotipos APOE, MAPT y
COMT con el rendimiento cognitivo en pacientes con la enfermedad de Parkinson,
medida a travs de la variacin anual media de DRS-2 con cuenta y riesgo de
experimentar por lo menos un descenso de 10 puntos al momento de la puntuacin.
reas del conocimiento: Gentica Molecular, Neurociencias, Neurogentica.
Mtodo: 1. Participantes: se escogieron sujetos de 60 o ms aos, con diagnstico de la
enfermedad de Parkinson, ninguno de los sujetos presentaron demencia por los cuerpos
de Lewy, y un total de 212 sujetos se estudiaron con al menos una visista anual. Siendo
aprobado por la universidad de Pennsylvania.
Genotipado: Se extrajo ADN a partir de sangre perifrica siguiendo los protocolos de
(Flexigene Qiagen) o ADN Quick Gene kit sangre total L (Autogen). La
genotipificacin se realiz a travs de la tcnica en tiempo real con Applied Biosystems
(ABI) y sondas TaqMan. Los SNPs se genotiparon con el correspondiente ensayo ABI:
MAPT (rs1052553, C_7563736_10), COMT p.V158M (rs4680, C_25746809_50)
y APOE. (rs7412, C_904973_10 y rs429358, C_3084793_20). La genotipificacin se
realiz en un ABI 7500 de tiempo real. Los datos fueron analizados mediante el
Software ABI 7500 v2.0.1.
Evaluaciones neuropsicolgicas: Las funciones cognitivas se evaluaron con DRS-2, el
cual mide la capacidad cognitiva general, obtenindose una puntuacin general y una
sub puntuacin especfica, para cada dominio como: la memoria, la atencin, la
perseverancia, la planeacin y la conceptualizacin. En este se pueden obtener 144
posibles puntos, siendo las puntuaciones altas un ndice de buena funcionalidad
cognitiva.
Examen motor: los pacientes fueron analizados mientras realizaban sus actividades
rutinarias incluido el consumo de medicamentos, a travs de una evaluacin clnica de la
funcin motora de Hoehn y Yahr (H & S) y la Escala de Evaluacin Unificada de la
Enfermedad de Parkinson Parte III (UPDRS-III).
Anlisis estadstico: Los datos de la puntuaciones neuropsicolgicas, las variables
demogrficas y clnicas fueron pareadas de acuerdo a las asociaciones de Gray W. et al.,
2008, Goris A., et al., 2007., Huang X., 2006, se dividi la cohorte en portadores o no
del alelo e4 y portadores del alelo e2 o no; para el gen MAPT se organizaron acorde al
genotipo H1/H1 frente a los que no posean el mismo, para el gen COMT acrode a la
presencia del genotipo Met/Met frente a los que no posean el mismo, para determinar
las diferencias de grupo en cuanto a su demografa, variables clnicas y
neuropsicolgicas, se evaluaron con las pruebas t- student, ch- cuadrado o pruebas
Wilcoxon- Mann Whitney de acuerdo a las caractersticas de las puntuaciones.

78

Los modelos lineales de efectos mixtos, se utilizaron para la asociacin con los
diferentes genotipos y el cambio de las funciones con respecto al paso del tiempo,
medido por DRS-2, representando correlaciones intrasujetos en el tiempo, dando cabida
a la variable de longitud de diferentes puntuaciones, y el intervalo de la evaluaciones, el
coeficiente de regresin para el tiempo de seguimiento se tom como un efecto aleatorio
de modo que cada sujeto presenta una lnea nica. El promedio de la poblacin para los
coeficientes de seguimiento se obtiene a partir del promedio de los coeficientes de
regresin en puntuaciones especficas. La media poblacional del coeficiente de regresin
para el seguimiento se estima con la variacin anual de la puntuacin DRS-2 a travs del
tiempo, y las cuentas de las diferencias de la lnea base DRD2. La interaccin tiempo
genotipo, representa el efecto de un determinado genotipo en DRS 2, ya que estas
cambian con el tiempo interpretndose como las diferencias de cambio anual,
determinndose como un declive.
Se utiliz una regresin de riesgos Cox, para determinar los factores de riesgos
asociados con una baja de 10 puntos desde la lnea de base DRS2. Siendo una cada de
135 a 125 identificando el percentil 25 y el percentil 1, en este declive, la falta de tiempo
se mide desde la evaluacin inicial, hasta cuando se llega al declive DRS 2, se utiliz un
modelo de deteccin final para determinar cules seran las variables de referencia, se
utiliz un anlisis de regresin Cox con el software SAS versin 9.2 (SAS Institute Inc.,
Cary, Carolina del Norte), los dems anlisis se llevaron a cabo utilizando PASW
versin 18.0 (SPSS, Inc. Chicago, IL). Todas las pruebas fueron de dos colas y la
significancia fue de 0,05.
Instrumentos: Se utiliz ABI 7500 de tiempo real para la genotipificacin y el
software ABI 7500 v2.0.1 para el anlisis de los datos, La funcin cognitiva se evalu
con el Mattis Dementia Rating Scale (versin 2, DRS-2), el software SAS versin 9.2
(SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte) para un anlisis de regresin de Cox. Y
PASW versin 18.0 (SPSS, Inc. Chicago, IL).
Resultados: En un ao de seguimiento el 31% haban realizado 2 evaluaciones, 28% 3
evaluaciones, 37% 4 evaluaciones y 4% 5 evaluaciones, la tasa anual de DMS2 en toda
la cohorte fue de 1,3 0.43 (SEM) puntos. Las frecuencias de los loci se demuestran en
la tabla 1.

Tabla 1.
Para las variables continuas se utiliz p valores de Wilcoxon-Mann-Whitney test o t
student y chi cuadrado para las dems variables.

79

Las frecuencias de la variables de cada uno de los loci de inters se observa en la figura
1, las caractersticas fueron diferentes en los portadores e4 por presentar aumento en
UPDRS Y H & Y (ver tabla 1).

Figura 1.
Asociacin de las variantes genticas con el estado cognitivo: no hubo diferencias
significativas entre la linea de base para DRS- 2 y los diferentes genotipos, se utilizaron
modelos mixtos lineales para determinar la influencia de de la asociacin del genotipo
con el deterioro cognitivo, la cual se estima bajo la magitud tiempo gen. El alelo e4
presenta un declive en las punruaciones de las funciones cognitivas DRS2 en
compracacin con todos los dems genotipos de APOE, ademas e4 se asoci con un
mayor riesgo de descenso de menos 10 puntos durante el perodo de seguimineto
ajustado por la edad, sexo, educacin, gravedad de la enfermedad, y duracin en la linea
base de las puntaciones razn de riesgo ajustada 2,8, IC 95% 1.4 a 5.4, p = 0,003, un
total de 37 sujetos experimentaron un descenso de menos 10 durante el momento de
seguimiento, los genotipos APOE2, MAPT H1/H1 y COMT Met/Met no se asociaron
con cambios con la puntuacin DRS-2 en el tiempo. El allo e4 no se asoci con un
declive rpido en DRS2 en las sub escalas de memoria, iniciacin, construccin y la
conceptualizacin, COMT Met/Met se asoci con mayores puntuaciones de atencin
durante el perodo de estudio (0,38 0,13 puntos, p = 0,03), pero no con cambios en la
puntuacin de la atencin a travs del tiempo (p = 0,17). MAPT H1/H1 se asoci con
menores puntuaciones en la sub escala de memoria durante todo el perodo de estudio
(0,47 0,23 puntos, p = 0,04), pero no con los cambios en la puntuacin de la memoria
a travs del tiempo (p = 0,49). No hubo otras asociaciones significativas
entre MAPT o COMT y DRS-2.
Discusiones: Se encontr una relacin entre la decada de los puntajes de DRS-2 y los
portadores de e4 enfermos de Parkinson, lo que puede determinar una posible asociacin
entre el deterioro progresivo y ms acelerado a comparacin de los otras variantes
allicas, ya que se encontr una disminucin de menos 10 puntos por debajo de la base
estandarizada de las pruebas neurocognitivas utilizadas, sin embargo no se asoci con
las puntuaciones de las subescalas de atencin, a diferencia de COMT en el que si hubo
una relacin, creyndose que esta ltima variante se relaciona con la modulacin de la
red fronto-parietal, aclarando que COMT no se relacion con los puntajes globales de
DRS2, por el contrario MAPT H1/H1 se asoci con el peor rendimiento de la sub escala
de la memoria, sugiriendo un efecto en el lbulo temporal, para determinar si una sola

80

variable gentica influye de manera puntual y determinada asociada a un dficit

cognitivo especfico debe investigarse con cautela.
El alelo e4 de acuerdo a diversas investigaciones en contraste con los resultados
obtenidos, se puede determinar como posible factor de riesgo en el deterioro cognitivo y
enfermedades como el Parkinson y Alzheimer, pero se describe un posible efecto
reducido, asegurando al alelo e2 como factor protector frente al deterioro cognitivo.
No se encontr asociacin entre MAPT y las tasas de declive cognitivo, la variante
H1se ha asociado con un mayor riesgo para la enfermedad de Parkinson, deterioro
cognitivo, sin embargo hay estudios contradictorios, es necesario contrastar estas y otras
afirmaciones con ms investigaciones longitudinales, ya que en los estudios
transversales pueden generar sesgos.
Referencias Bibliogrficas:
1. Aarsland D, Beyer MK, Kurz MW. Dementia in parkinson's disease. Curr Opin Neurol. 2008 Dec; 21(6):67682. [PubMed: 18989112]
2. Aarsland D, Zaccai J, Brayne C. A systematic review of prevalence studies of dementia in parkinson's disease. Mov Disord. 2005 Oct; 20(10):125563. [PubMed: 16041803]
3. Aarsland D, Bronnick K, Larsen JP, Tysnes OB, Alves G. Norwegian ParkWest Study Group.Cognitive impairment in incident, untreated parkinson disease: The norwegian
ParkWest study. Neurology. 2009 Mar 31; 72(13):11216. [PubMed: 19020293]
4. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Nielsen H, Kragh-Sorensen P. Risk of dementia in parkinson's disease: A community-based, prospective study. Neurology. 2001
Mar 27; 56(6):7306. [PubMed: 11274306]
5. Hely MA, Reid WG, Adena MA, Halliday GM, Morris JG. The sydney multicenter study of parkinson's disease: The inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord. 2008
Apr 30; 23(6): 83744. [PubMed: 18307261]
6. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Perry R, Wentzel-Larsen T, Lolk A, et al. The rate of cognitive decline in parkinson disease. Arch Neurol. 2004 Dec; 61(12):190611.
[PubMed: 15596611]
7. Stern Y, Marder K, Tang MX, Mayeux R. Antecedent clinical features associated with dementia in parkinson's disease. Neurology. 1993 Sep; 43(9):16902. [PubMed:
8414013]
8. Williams-Gray CH, Foltynie T, Brayne CE, Robbins TW, Barker RA. Evolution of cognitive dysfunction in an incident parkinson's disease cohort. Brain. 2007 Jul; 130(Pt
7):178798. [PubMed: 17535834]
9. Chen-Plotkin AS, Hu WT, Siderowf A, Weintraub D, Goldmann Gross R, Hurtig HI, et al. Plasma epidermal growth factor levels predict cognitive decline in parkinson
disease. Ann Neurol. 2011 Apr; 69(4):65563. [PubMed: 21520231]
10. Siderowf A, Xie SX, Hurtig H, Weintraub D, Duda J, Chen-Plotkin A, et al. CSF amyloid {beta} 1-42 predicts cognitive decline in parkinson disease. Neurology. 2010 Sep
21; 75(12):105561. [PubMed: 20720189]
11. Fuchs J, Nilsson C, Kachergus J, Munz M, Larsson EM, Schule B, et al. Phenotypic variation in a large swedish pedigree due to SNCA duplication and triplication.
Neurology. 2007 Mar 20; 68(12):91622. [PubMed: 17251522]
12. Williams-Gray CH, Hampshire A, Barker RA, Owen AM. Attentional control in parkinson's disease is dependent on COMT val 158 met genotype. Brain. 2008 Feb; 131(Pt
2):397408. [PubMed: 18178571]
13. Tang MX, Stern Y, Marder K, Bell K, Gurland B, Lantigua R, et al. The APOE-epsilon4 allele and the risk of alzheimer disease among african americans, whites, and
hispanics. JAMA. 1998 Mar 11; 279(10):7515. [PubMed: 9508150]
14. Ludolph AC, Kassubek J, Landwehrmeyer BG, Mandelkow E, Mandelkow EM, Burn DJ, et al. Tauopathies with parkinsonism: Clinical spectrum, neuropathologic basis,
biological markers, and treatment options. Eur J Neurol. 2009 Mar; 16(3):297309. [PubMed: 19364361]
15. Ryu HG, Kwon OD. Apolipoprotein E epsilon 4 allele is not associated with age at onset or MMSE of parkinson's disease in a korean study. Parkinsonism Relat Disord. 2010
Nov; 16(9): 6157. [PubMed: 20674461]
16. Ezquerra M, Campdelacreu J, Gaig C, Compta Y, Munoz E, Marti MJ, et al. Lack of association of APOE and tau polymorphisms with dementia in parkinson's disease.
Neurosci Lett. 2008 Dec 19; 448(1):203. [PubMed: 18930114]
17. Parsian A, Racette B, Goldsmith LJ, Perlmutter JS. Parkinson's disease and apolipoprotein E: Possible association with dementia but not age at onset. Genomics. 2002 Mar;
79(3):45861. [PubMed: 11863377]
18. Marder K, Maestre G, Cote L, Mejia H, Alfaro B, Halim A, et al. The apolipoprotein epsilon 4 allele in parkinson's disease with and without dementia. Neurology. 1994 Jul;
44(7):13301. [PubMed: 8035940]
19. Kurz MW, Dekomien G, Nilsen OB, Larsen JP, Aarsland D, Alves G. APOE alleles in Parkinson disease and their relationship to cognitive decline: A population-based,
longitudinal study. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2009 Sep; 22(3):16670. [PubMed: 19321880]
20. Goris A, Williams-Gray CH, Clark GR, Foltynie T, Lewis SJ, Brown J, et al. Tau and alphasynuclein in susceptibility to, and dementia in, parkinson's disease. Ann Neurol.
2007 Aug; 62(2): 14553. [PubMed: 17683088]
21. Williams-Gray CH, Evans JR, Goris A, Foltynie T, Ban M, Robbins TW, et al. The distinct cognitive syndromes of parkinson's disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN
cohort. Brain. 2009 Nov; 132(Pt 11):295869. [PubMed: 19812213]
22. Williams-Gray CH, Goris A, Saiki M, Foltynie T, Compston DA, Sawcer SJ, et al. Apolipoprotein E genotype as a risk factor for susceptibility to and dementia in parkinson's
disease. J Neurol. 2009 Mar; 256(3):4938. [PubMed: 19308307]
23. Hoogland J, de Bie RM, Williams-Gray CH, Muslimovic D, Schmand B, Post B. Catechol-Omethyltransferase val158met and cognitive function in parkinson's disease. Mov
Disord. 2010 Nov 15; 25(15):25504. [PubMed: 20878993]
24. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic parkinson's disease: A clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 1992 Mar; 55(3):1814. [PubMed: 1564476]
25. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, et al. Diagnosis and management of dementia with lewy bodies: Third report of the DLB consortium.
Neurology. 2005 Dec 27; 65(12):186372. [PubMed: 16237129]
26. Mattis, S. Dementia rating scale. Odessa, FL: Psychological Assessment Resources; 1988.
27. Brown GG, Rahill AA, Gorell JM, McDonald C, Brown SJ, Sillanpaa M, et al. Validity of the dementia rating scale in assessing cognitive function in parkinson's disease. J
Geriatr Psychiatry Neurol. 1999 Winter;12(4):1808. [PubMed: 10616865]
28. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: Onset, progression and mortality. Neurology. 1967 May; 17(5):42742. [PubMed: 6067254]
29. Fahn, S.; Elton, RL. Unified parkinson's disease rating scale. In: Fahn, S.; Marsden, CD.; Caine, BD.; Lieberman, A., editors. Recent developments in Parkinson's Disease
Florham Park. Macmillan Health Care Information; 1987. p. 153-63.
30. Huang X, Chen P, Kaufer DI, Troster AI, Poole C. Apolipoprotein E and dementia in Parkinson disease: A meta-analysis. Arch Neurol. 2006 Feb; 63(2):18993. [PubMed:
16476806]
31. Laird NM, Ware JH. Random-effects models for longitudinal data. Biometrics. 1982 Dec; 38(4): 96374. [PubMed: 7168798]
32. Pedraza O, Lucas JA, Smith GE, Petersen RC, Graff-Radford NR, Ivnik RJ. Robust and expanded norms for the dementia rating scale. Arch Clin Neuropsychol. 2010 Aug;
25(5):34758. [PubMed: 20427376]
33. Llebaria G, Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Garcia-Sanchez C, Pascual-Sedano B, Gironell A, et al. Cut-off score of the mattis dementia rating scale for screening dementia in
parkinson's disease. Mov Disord. 2008 Aug 15; 23(11):154650. [PubMed: 18546326]
34. Huang X, Chen PC, Poole C. APOE-[epsilon]2 allele associated with higher prevalence of sporadic parkinson disease. Neurology. 2004 Jun 22; 62(12):2198202. [PubMed:
15210882] 35. Pankratz N, Byder L, Halter C, Rudolph A, Shults CW, Conneally PM, et al. Presence of an APOE4 allele results in significantly earlier onset of parkinson's

81

disease and a higher risk with dementia. Mov Disord. 2006 Jan; 21(1):459. [PubMed: 16116614]
36. Harhangi BS, de Rijk MC, van Duijn CM, Van Broeckhoven C, Hofman A, Breteler MM. APOE and the risk of PD with or without dementia in a population-based study.
Neurology. 2000 Mar 28; 54(6):12726. [PubMed: 10746597]
37. Morris JC, Roe CM, Xiong C, Fagan AM, Goate AM, Holtzman DM, et al. APOE predicts amyloid-beta but not tau alzheimer pathology in cognitively normal aging. Ann
Neurol. 2010 Jan; 67(1):12231. [PubMed: 20186853]
38. Christensen H, Batterham PJ, Mackinnon AJ, Jorm AF, Mack HA, Mather KA, et al. The association of APOE genotype and cognitive decline in interaction with risk factors
in a 6569 year old community sample. BMC Geriatr. 2008 Jul 14.8:14. [PubMed: 18620605]
39. Nazem S, Siderowf AD, Duda JE, Have TT, Colcher A, Horn SS, et al. Montreal cognitive assessment performance in patients with parkinson's disease with "normal" global
cognition according to mini-mental state examination score. J Am Geriatr Soc. 2009 Feb; 57(2):3048.
40. Seto-Salvia N, Clarimon J, Pagonabarraga J, Pascual-Sedano B, Campolongo A, Combarros O, et al. Dementia risk in parkinson disease: Disentangling the role of MAPT
haplotypes. Arch Neurol. 2011 Mar; 68(3):35964. [PubMed: 21403021]
41. Papapetropoulos S, Farrer MJ, Stone JT, Milkovic NM, Ross OA, Calvo L, et al. Phenotypic associations of tau and ApoE in parkinson's disease. Neurosci Lett. 2007 Mar 6;
414(2):1414. [PubMed: 17204369]
42. Compta Y, Marti MJ, Ibarretxe-Bilbao N, Junque C, Valldeoriola F, Munoz E, et al. Cerebrospinal tau, phospho-tau, and beta-amyloid and neuropsychological functions in
parkinson's disease. Mov Disord. 2009 Nov 15; 24(15):220310. [PubMed: 19795497]
43. Gallardo G, Schluter OM, Sudhof TC. A molecular pathway of neurodegeneration linking alphasynuclein to ApoE and abeta peptides. Nat Neurosci. 2008 Mar; 11(3):3018.
[PubMed: 18297066]

Comentarios del Investigador: Agradecemos a nuestros colegas en el Centro Udall

Penn y la enfermedad y Trastornos del Movimiento del Centro de Parkinson por su
contribucin a los estudios que aqu fueron apoyadas por el Centro de Morris K. Udall
Parkinson Disease Research of Excellence subvencin del NINDS. Agradecemos
Xiaoyan Han, MS, por su ayuda en el anlisis de regresin de Cox. Agradecemos a
nuestros pacientes y sus familias, sin los cuales esta investigacin no hubiera sido
posible.
Autor del RAE: William Garca Riveros

82

Fecha de elaboracin: 15 de agosto de 2014

RAE No. 06
No.
Pginas: 07
Tipo
Ao: 2007
Topogrfico:
Publicacin:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Asociacin del genotipo de la apolipoprotena E con
la parlisis cerebral en el nio
Pediatrics (Ed esp). 2007;63(2):84-90
a

Autor (es): Maxine M. Kuroda, PhD, MPH , Mary E. Weck, PT , John F. Sarwark,
c
a
a,d,e
MD , Aaliyah Hamidullah, BSc , y Mark S. Wainwright, MD, PhD
a Department of Pediatrics, Division of Neurology, b Department of Physical Therapy,
Division of Rehabilitative Services, c Department of Orthopedic Surgery, d Department
of Molecular Pharmacology and Biological Chemistry, y e Center for Drug Discovery
and Chemical Biology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University,
Chicago, Illinois, Estates Unites.
El presente estudio fue subvencionado por el Childrens Memorial Research Center Seed
Grant Program and United Cerebral Palsy Research and Educational Foundation (R-75503).
Correspondencia: Mark S. Wainwright, MD, PhD, Division of Neurology, No. 51,
Childrens Memorial Hospital, 2300 Childrens Plaza, Chicago, IL 60614, Estados
Unidos.
Correo electrnico: m-wainwright@northwestern.edu

Palabras Claves: ApoE, Parlisis cerebral, factor de riesgo.

Objetivo General: Investigar la hiptesis en la cual el genotipo ApoE, en particular el
allo e4 y la PA parlisis cerebral, pueden estar asociados, en nios con alteraciones
neurolgicas graves, mediante un estudio transversal.
Descripcin General o Resumen: La parlisis cerebral es una patologa que afecta a
uno de cada mil habitantes en el planeta, siendo un factor de inters por las
organizaciones de salud, la PC puede ser producto de infecciones intrauterinas y de
inflamaciones a nivel del sistema nervioso, causados por diversos factores, se dice que el
mecanismo de defensa en contra de estas anomalas es gentico y que por ende conocer
con antelacin cuales son los factores de riesgo es necesario para predecir el desarrollo y
tratamiento de la misma, ya que es muy difcil diagnosticar esta enfermedad en los nios
recin nacidos por presentar deterioro cognitivo y parlisis al igual que otros factores
comorbidos, el gen ApoE es uno de los principales factores de riesgo en el desarrollo de
la enfermedad de Alzheimer, es por ello que se han propuestos posibles asociaciones con
la variante allica e4, ya que est implicada en la evolucin de la patologa, para ello se
examinaron los individuos de acuerdo a unos parmetros de exclusin, eliminando as
probabilidades elevadas de generar sesgos en la investigacin, de acuerdo a un
determinado test se dividi la patologa en tres subtipos, el resultado determino una
asociacin con los subtipos de la enfermedad para el alelo e4. El allo e2 estuvo
implicado en dipleja, aunque no es determinante la investigacin debido a la necesidad
de estudios con una mayor cantidad de individuos, se podra llegar a concluir que e4 es
un posible factor de riesgo de PC, siendo la variable e2 un factor para uno de los
subtipos, pero an es muy prematuro implicar esta variable a la enfermedad, ya que se
desconoce el proceso por el cual esta subyace a la patologa.
Objetivo General: Determinar la asociacin entre el genotipo de APOE y los sntomas
negativos primarios de pacientes con esquizofrenia.

83

reas del Conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, medicina, bioestadstica.

Mtodo: Pacientes: se consideraron los pacientes diagnosticados con PC, definida por
una historia de espasticidad motora crnica, con lesiones no progresivas consecutivas a
una noxa sufrida en el cerebro fetal o neo natal, el diagnostico se confirm de diversas
maneras, se excluyeron las formas coreoatetsicas y atxicas de PC, sin espasticidad,
debido a la rareza de estos subtipos, se excluyeron tambin trastornos meramente
estticos adquiridos pos neonatalmente, se excluyeron controles con cualquier problema
neurolgico, se utilizaron 209 pacientes emparejados por sexo, raza obtenindose por
medio de una entrevista. La PC se indic para tres subtipos (tetraplejia/triplejia, diplejia,
hemiplejia), la gravedad se identific segn la tabla No. 1.
Nivel
Definicin
Tetraplejia/triplejia Leve
Puede sentarse sin ayuda ni apoyo externo (manos sobre una superficie)
Moderada Puede mantener fcilmente
la
cabeza erguida si tiene un apoyo en el tronco Grave No puede mantener
fcilmente la cabeza erguida aunque tenga un apoyo en
el tronco
Dipleja Leve
Puede andar sin ayuda de ningn aparato Moderada Puede andar con ayuda de
un aparato Grave No puede
andar
Hemiplejia Leve
Funcin de la extremidad superior afectada para algunas tareas Moderada
Funcin de extremidad superior afectada
para ayudar al otro brazo Grave Extremidad superior afectada sin funcionalidad

TABLA 1. Niveles de gravedad por subtipos de parlisis cerebral.

Uno de los investigadores midi el permetro ceflico, siendo este un marcador eficaz de
crecimiento cerebral, se incluyeron en las grficas de Nellhaus, as pues, las mediciones
del PCE normalizadas para el sexo y la edad se emplearon para el anlisis de los datos.
Tambin se observ la historia clnica para determinar los procesos comorbidos.
Genotipado: El ADN se obtuvo por frotis bucal y se extrajo con el kit (Puregene DNA
Purification, Minneapolis, MN), se amplifico mediante PCR con cebadores comunes
(ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTAC
3
y
5
TAAGCTTGGCACGGCTGTCCAAGGA 3) seguido por un protocolo para APOE, las
radiografas se observaron por personal neutro.
Anlisis estadstico: Las variables se expresan en media y desviacin estndar, en porcentaje y
numricamente las diferencias como peso al nacer se analizaron con t- student, las diferencias
entre los casos y controles con respecto a los portadores e2 y e4 mediante la prueba chi-cuadrado
con correccin de yates, no se incluyeron los portadores del alelo e2 en los anlisis deductivos,
ya que e2 puede ejercer un efecto protector, de la misma manera se excluye e4 para el anlisis de
e2, para el anlisis de riesgos se utiliz OR con un intervalo de confianza del 95%, en la
asociacin de e4 con las deficiencias motoras se utiliz Chi- cuadrado, tambin con correccin
de yates, la microcefalia se consider por dos desviaciones estndar sobre la media, la
microcefalia y la asociacin con e4 se determin a partir de chi- cuadrado y la prueba exacta de
Fisher, la potencia estadstica era del 90% con una probabilidad de adquirir un error de tipo 1 el
cual era de p=0,001. Las diferencias se consideraron estadsticamente significativas si p < 0,05.

Instrumentos:

Programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS for

84

Windows, version 11.0.1, 2001, Chicago, IL), kit (Puregene DNA Purification,
Minneapolis, MN).
Resultados: La mayora (96%) de los nios diagnosticados de PC tena ms de 3 aos
de edad, la distribucin racial entre los casos (raza blanca 46%, negra 20%, hispana 28%
y otras razas 6%), veinte nios con PC (12%) presentaban al menos un alelo 4, en
comparacin con 9 nios (4%) en el grupo de control (ver tabla 2).

Distribucin de los genotipos APOE en los nios con parlisis cerebral y los controles
emparejados Tabla 2.
El estado portador de un alelo 4 se asoci con un riesgo tres veces mayor de presentar
PC, en comparacin con los controles emparejados (OR = 3,4, IC del 95% 1,4-8,7).
Riesgo mayor en nios con tetraplejia/triplejia (OR = 5,5, IC del 95% 1,2-35,9), pero no
en los de dipleja o hemiplejia. En todo el grupo (n = 418), 7 presentaban el raro
genotipo 44 (5 casos, 2 controles). En comparacin con el grupo de control, la
distribucin del genotipo APOE en la cohorte PC no present equilibrio de HardyWeinberg. El riesgo de PC era mayor en los casos nacidos con un peso normal y
portadores del alelo 4 (ORr = 3,3, IC del 95% 0,91-15,2), ligeramente por debajo de la
2

significacin estadstica ( p = 0,09) en la relacin de e4 con el peso al nacer. El estado

portador de un alelo 2 se asoci con un riesgo 12 veces mayor para la PC (IC del 95%
1,62 - 47,2), (ver tabla 3).

TABLA 3. Genotipo APOE por subtipos de parlisis y comparacin con los

a
controles emparejados. De 7 nios con el genotipo 44, 5 presentaban parlisis cerebral
b
(3 tetraplejia/tripleja, 1 dipleja, 1 hemiplejia); slo 9 casos (ningn control)
c
d
presentaban el alelo 2; ningn caso o control presentaba el alelo 2; una pareja de
caso-control no se incluy en el anlisis debido a que el control presentaba un alelo 4.
NA: no aplicable; NS: no significante.

85

Discusin: A partir del estudio se puede determinar que el ApoE influye como factor de
riesgo gentico en el desarrollo de parlisis neuronal, siendo implicada la variable e4 en
la gravedad y desarrollo de la patologa y los subtipos propuestos en este, sin embargo
debido al bajo poder estadstico de la investigacin se puede determinar la hiptesis de
que la variable e2 encontrada solo en pacientes con dipleja, puede ser una causante de
este subtipo de parlisis siendo una variable rara en la poblacin, estas variables tambin
pueden estar implicadas en efectos comrbidos, debido a que la patologa es
multifactorial, es necesario profundizar en estos temas, siendo necesario indagar acerca
de la susceptibilidad a otros factores. En estudios recientes se ha implicado a la variable
e4 con procesos recuperadores de inflamaciones cerebrales, pues este es deficiente a la
respuesta inflamatoria, lo que llevara a un desarrollo de PC despus de las noxas
prenatales o perinatales en el individuo, por diversas causales como los virus
neurotrpicos ejemplo de ello el causante de la varicela o el herpes humano, ya que en
un estudio con ratones se encontr que los portadores de e4 presentan una mayor
invasin del sistema nervioso del HSV-1, en comparacin con los no portadores
transgnicos, queda por determinar estos hallazgos a estudios relacionados directamente
con PC. Se ha encontrado que la relacin de la edad con esta variable aumenta las
probabilidades de la patologa y que el desarrollo en asociacin con la variable depende
de los mecanismos verstiles de la noxa en particular, se ha encontrado que el bajo peso
al nacer puede ser un factor de riesgo, pero no se ha estudiado la relacin con la variable,
tambin se ha determinado que e2 puede establecer diferentes mecanismos que
favorecen el dficit funcional del sistema nervioso como los encontrados en algunos
estudios para la enfermedades de Parkinson y hemorragias cerebrales espontaneas, sin
embargo se desconocen los mecanismos subyacentes a estas asociaciones, si se hubieran
estudiado los individuos con muerte prematura en este caso, el poder de la asociacin
hubiese sido mayor para e4, el estudio puede presentar sesgos debido a su bajo nmero
de individuos es por ello que necesita de corroboraciones a gran escala.
Conclusin: Los portadores del alelo e4 y e2 pueden tener una probabilidad mayor de
padecer parlisis cerebral y en el caso de poseerla un aumento en la gravedad de la
patologa neuronal, por lo cual el ApoE puede estar implicado directamente en los
procesos neuroinflamatorios caractersticos de la parlisis cerebral. Es primordial
realizar ms investigaciones del tema con diferentes poblaciones, para determinar el
papel de ApoE en el desarrollo y evolucin de la PC, el cual est implicado tambin en
una pobre recuperacin posterior a una noxa cerebral perinatal, teniendo en cuenta para
ello que es importante una mayor potencialidad estadstica, para determinar un
significativo resultado.
Abordaje de la Unidad de Anlisis: El estudio trata de implementar un mtodo de
asociacin entre la patologa y el alelo e4, utilizo tcnicas muy sencillas para determinar
si esta variantes eran factor de riesgo, encontrando resultados significativos, los mtodos
de exclusin limitan la accin que puede tener el gen con la patologa.
Bibliografa:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Koman L, Smith B, Shilt J. Cerebral palsy. Lancet. 2004; 363:1619-31.

2. Nelson KB. The epidemiology of cerebral palsy in term infants. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8:146-50.
3. Waitzman N, Romano P, Schleffer R. Estimates of the economic costs of birth defects. Inquiry. 1994;31:188-205.
Bax M, Goldstein M, Rosenbaum P, Leviton A, Paneth N. Proposed definition and classification of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2005;47:571-6.
Palmer F. Strategies for the early diagnosis of cerebral palsy. J Pediatr. 2004;145(suppl):S8-11.
Nelson K, Willoughby R. Infection, inflammation and the risk of cerebral palsy. Curr Opin Neurol. 2000;13:133-9.
Goldstein M. The treatment of cerebral palsy: what we know, what we dont know. J Pediatr. 2004;145(suppl): S42-6.

86

8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.

Wright A. Neurogenetics II: complex disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:623-31.

Strittmatter W, Saunders A, Schmechel D, et al. Apoplipoprotein E: high avidity binding to -amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial
Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:1977-81.
Horsburgh K, McCarron M, White F, Nicoll J. The role of apolipoprotein E in Alzheimers disease, acute brain injury and cerebrovascular disease: evidence of common
mechanisms and utility of animal models. Neurobiol Aging. 2000; 21:245-55.
Saunders A, Strittmatter W, Schmechel D, et al. Association of apolipoprotein E allele 4 with late-onset familial and sporadic Alzheimers disease. Neurology. 1993;43:
1467-72.
McCarron M, Delong D, Alberts M. APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a metaanalysis. Neurology. 1999;53:1308-11.
Teasdale G, Nicoll J, Murray G, Fiddes M. Association of apolipoprotein E polymorphism with outcome after head injury. Lancet. 1997;350:1069-71.
Bretsky P, Guralnik J, Launer L, Albert M, Seeman T. The role of APOE-4 in longitudinal cognitive decline. Neurology. 2003;60:1077-81.
Bhushan V, Paneth N. The reliability of neonatal head circumference measurement. J Clin Epidemiol. 1991;44:1027
35.
Nellhaus G. Head circumference from birth to eighteen years: practical composite international and interracial graphs. Pediatrics. 1968;41:106-14.
Hixson J, Vernier F. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaI. J Lipid Res. 1990;31:545-8.
a

19.
20.
21.
22.
23.

Fleiss J. Statistical methods for rates and proportions 2. ed. Nueva York, NY: John Wiley & Sons; 1981.
Myers R, Schaefer E, Wilson P, et al. Apopliprotein E 4 association with dementia in a population-based study: the Framingham Study. Neurology. 1996;46:673-7.
Wilson R, Bienas J, Berry-Kravis E, Evans D, Bennett D. The apolipoprotein E 2 allele and decline in episodic memory. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:672-7.
Corbo R, Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world: is APOE*4 a thrifty allele? Ann Hum Genet. 1999;63:301-10.
State
of
Illinois.
Illinois
Census
2000
[consultado
1/2/
2006].
Disponible
en:
http://illinoisgis.ito.state.il.us/
census2000/dplace_census.asp?theSelCnty_031&towns_14000 Strickberger M. Genetics. Nueva York, NY: MacMillan; 1968.
24.
Meirelles Kalil Pessoa de Barr E, Rodrigues CJ, De Barros TE, Bevilacqua RG. Presence of apolipoprotein E 4 allele in cerebral palsy. J Pediatr Orthop. 2000;20:78696.
25.
Blackman J, Worley G, Strittmatter W. Apolipoprotein E and brain injury: implications for children. Dev Med Child Neurol. 2005;47:64-70.
26.
Wright R, Hu H, Silverman E, et al. Apolipoprotein E genotype predicts 24-month Bayley Scales of Infant Development score. Pediatr Res. 2003;54:819-25.
27.
Rutter M, Graham P, Yule W. Prevalence and characteristics of neurological disorders. In: A Neuropsychiatric Study in Childhood Philadelphia, PA: JB Lippincott;
1970:99-185.
28.
Hansen E. Cerebral palsy in Denmark: a discussion of its occurrence, disease types, etiology and social aspects, based on a material of 2621 patients born in the period
19251953. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1960;35:1-148.
29.
Griffiths M, Barrett N. Cerebral palsy in Birmingham. Dev Med Child Neurol. 1967;9:33-46.
30.
Van Eldik LJ, Wainwright MS. The Janus face of glial-derived S100B: beneficial and detrimental functions in the brain. Restor Neurol Neurosci. 2003;21:97-108.
31.
Wainwright M, Craft J, Griffin W, et al. Increased susceptibility of S100B transgenic mice to perinatal hypoxia-ischemia. Ann Neurol. 2004;56:61-7.
32.
Mesples B, Plaisant F, Fontaine R, Gressens P. Pathophysiology of neonatal brain lesions: lessons from animal models of excitotoxicity. Acta Paediatr. 2005;94:185-90.
33.
Elshourbagy N, Liao W, Mahley R, Taylor J. Apolipoprotein E mRNA is abundant in the brain and adrenals, as well as in the liver, and is present in other peripheral
tissues of rats and marmosets. Proc Natl Acad Sci USA. 1985;82: 203-7.
34.
Horsburgh K, McCulloch J, Nilsen M, Roses A, Nicoll J. Increased neuronal damage and apoE immunoreactivity in human apolipoprotein E, E4 isoform-specific,
transgenic mice after global cerebral ischemia. Eur J Neurosci. 2000;12:4309-17.
35.
Lynch J, Tang W, Wang H, et al. APOE genotype and an ApoE-mimetic peptide modify the systemic and central nervous system inflammatory response. J Biol Chem.
2003; 278:48529-33.
36.
Liu Y, Laakso M, Karonen J, et al. Apolipoprotein E polymorphism and acute ischemic stroke: a diffusion- and perfusionweighted magnetic resonance imaging study. J
Cereb Blood Flow Metab. 2002;22:1336-42.
37.
McCarron M, Weir C, Muir K, et al. Effect of apolipoprotein E genotype on in-hospital mortality following intracerebral haemorrhage. Acta Neurol Scand.
2003;107:106-9.
38.
Sudlow C, Gonzlez N, Kim J, Clark C. Does apolipoprotein E genotype influence the risk of ischemic stroke, intracerebral hemorrhage, or subarachnoid hemorrhage?
Systematic review and meta-analyses of 31 studies among 5961 cases and 17 965 controls. Stroke. 2006;37:364-70.
39.
Gibson C, Maclennan A, Goldwater P, Haan E, Priest K, Dekker G. Neurotropic viruses and cerebral palsy: population based case-control study. BMJ. 2006;332:76-80.
40.
Burgos J, Ramirez C, Sastre I, Bullido M, Valdivieso F. ApoE4 is more efficient than E3 in brain access by herpes simplex type 1. Neuroreport. 2003;14:1825-7.
41.
Lynch J, Pineda J, Morgan D, et al. Apolipoprotein E affects the central nervous system response to injury and the development of cerebral edema. Ann Neurol. 2002;51:
113-7.
42.
Teasdale G, Murray G, Nicoll J. The association between APOE 4 and outcome after head injury: a prospective cohort study. Brain. 2005;128:2556-61.
43.
Harhangi B, de Rijk M, Van Duijn C, Van Broeckhoeven C, Hofman A, Breteler M. APOE and the risk of PD with or without dementia in a population-based study.
Neurology. 2000;54:1272-6.
44.
Oria R, Patrick P, Zhang H, et al. APOE4 protects the cognitive development in children with heavy diarrhea burdens in northeast Brazil. Pediatr Res. 2005;57:310-6.
45.
Blackman J, Worley G, Conaway M, Speer M, Strittmatter W. Apolipoprotein E genotype and outcome after traumatic brain injury in children [resumen]. Dev Med
Child Neurol. 2004;46(suppl 100):26.
46.
Goldstein R, Ahmed M, Lohmeyer M, Strittmatter W, Saunders A, Goldstein L. Apolipoprotein E (apoE) genotype is associated with severity of intraventricular
hemorrhage (IVH) in extremely low birth weight (ELBW) infants. Pediatr Res. 2001;49:352A.
47.
47. ODonnell H, Rosand J, Knudsen K, et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2000;342:240-5.
Palisano R, Rosenbaum P, Walter S, Russell D, Wood E, Galuppi B. Development and reliability of a system to classify gross motor function in children with cerebral palsy.
Dev Med Child Neurol. 1997;39:214-23.

Comentarios del Investigador: Estamos en deuda con los nios y sus familias, los mdicos,
los fisioterapeutas y los analistas de la de ambulacin en el Department of Physical Therapy,
Division of Rehabilitative Services at Childrens Memorial Hospital. Las enfermeras y los
mdicos del Childrens Memorial Hospital contribuyeron a la incorporacin de los controles
para el estudio.

Autores del RAE: William Garca Riveros.

Fecha de elaboracin: 17 de
agosto del 2014
Tipo Publicacin:
No.
Pginas Texto
Ao: Aceptado en julio de
Investigacin
Topogrfico:
completo: 05
2013
Ttulo y datos complementarios: Asociacin entre el polimorfismo gentico de la
apolipoprotena E (ApoE) y la enfermedad de Parkinson
RAE No. 07

87

Autor (es): Victoria Marca1, Oscar Acosta2, Luis Torres3, Olimpio Ortega1,
Mario Cornejo-Olivas1,4, Sal Lindo-Samanamud1, Doris Huerta5,
Carlos Cosentino3,6, Oscar Nez1, Pilar Mazzetti1,6
1 Servicio y Centro de Investigacin Bsica en Neurogentica, Instituto Nacional de
Ciencias Neurolgicas, Lima, Per. 2 Laboratorio de Biologa Molecular, Facultad de
Farmacia y Bioqumica, UNMSM, Lima, Per. 3 Unidad de Movimientos Anormales,
Instituto Nacional de Ciencias Neurolgicas, Lima, Per. 4 International Northern
Global Health Research Fellows Consortium. 5 Centro de Investigacin de Bioqumica y
Nutricin, Facultad de Medicina, UNMSM, Lima, Per. 6 Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Mayor de San Marcos.
Palabras Claves: Enfermedad de Parkinson, alelos, apolipoprotena E.
Descripcin General o Resumen: La enfermedad de Parkinson es una patologa
neurodegenerativa en la cual se observa una gran variedad de sntomas entre estos, la
prdida de equilibrio, movimientos involuntarios, prdida del olfato. Por mucho tiempo
se consider que la enfermedad de Parkinson era espordica, pero debido a los adelantos
de la ltima poca se ha determinado que esta enfermedad se debe a una interaccin
multifactorial debido a la composicin gentica y los cambios medioambientales en los
individuos que la padecen, el primer gen estudiado en la bsqueda de un factor de riesgo
gentico fue el SNCA en el locus PARK1, identificando 16 variantes allicas, tambin
se han identificado 11 genes relacionados con el parkinsonianismo, aparte de ello se han
realizado estudios en diversos polimorfismos encontrndose implicado el APOE ubicado
en el cromosoma 19 (19q. 13.2), este consta de 4 exones y tres intrones, el
polimorfismo en el exn 4 indica tres de los alelos ms comunes e2, e3 y e4. La variante
e4 implicada como susceptible para la enfermedad de Alzheimer, aumento de las placas
beta-amiloides y de la protena Tau, teniendo en cuenta que esta patologa posee rutas
fisiolgicas similares a las de la enfermedad de Parkinson, como el depsito de protenas
beta-amiloide o alfa sinucleina, tambin comparten rasgos clnicos como la demencia,
muerte neuronal. Este estudio se realiz en pacientes de diferentes departamentos del
Per debido al nmero de diagnsticos recopilados en los ltimos aos por el Instituto
Nacional de Ciencias Neurolgicas.
Objetivo General: Determinar la asociacin del polimorfismo de la variable e4 en el
gen ApoE con la EP.
reas del Conocimiento: Gentica Molecular, Medicina, Neurologa, Bioestadstica.
Mtodo: Se utiliz un estudio caso control a 163 personas diagnosticadas con EP, de
acuerdo con los criterios de la UK, se excluyeron pacientes con antecedentes familiares
y pacientes con descendencia extranjera.
El anlisis molecular se obtuvo a partir de la extraccin de ADN perifrico en los casos
y por extraccin con hisopo bucal a los controles, para determinar los genotipos se
emple RPLF-PCR que amplifica 227 pb, cuyos cebadores son 5
TCCAAGGAGCTGCAGGCGGCGCA3,
y
5
ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTACACTGCCA- 3, Se utiliz 100ng de ADN
genmico para una cantidad final de 20ng, con buffer PCR 1X, 1,6 L de MgCl2 de 25
mM, 0,8 uL de mix de dNTPs (dATP, dTTP, dCTP, y dGTP) de 10 mM c/u, 0,4 L de
primer de 25 pmol c/u y 1 U de la enzima Stoffel. La amplificacin se realiz con 95 C

88

por 3 min, seguido de 30 ciclos de 94 C por 30 seg., para la denaturacin, 65 C por 30

seg., y 70 C por 1,5 min para la extensin. El ciclo final de extensin se realiz a 72 C
por 10 min. Los productos amplificados fueron digeridos con 0,5 U de la enzima HhaI
por 6 horas a 37 C. Los fragmentos fueron separados por electroforesis en geles de
poliacrilamida al 12% y visualizados con tincin de plata. Se analiz bandas
caractersticas para cada genotipo: 2 /2 (91 y 83 pb); 3 /3 (91 y 48 pb); 4 /4; (72, y
48 pb); 2 /3 (91, 83 y 48 pb); 2 /4 (91, 83, 72 y 48 pb); 3 /4 (91, 72 y 48 pb). Los
fragmentos obtenidos fueron determinados comparndolos con un marcador de peso
molecular de 10 pb (Invitrogen). Algunas de manera aleatoria se corroboraron con
(Macrogen, USA http://www.macrogen.com/eng/macrogen/ macrogen_main.jsp), las
frecuencias allicas y genotpicas se contaron directamente y se compararon con el
Equilibrio de Hardy Weinberg con la prueba exacta Guo y Thompson. Para la
comparacin de las frecuencias entre los dos grupos se utiliz Chi cuadrado, o prueba
exacta de Fisher con un alfa de 0.05, y para evaluar el factor de riesgo entre e4 y EP se
utiliz OR y la prueba Kruskal Wallis para las edades de inicio de la EP.
Instrumentos: Paquete estadstico SPSS 14.0 (http://www01.ibm.com/software/analytics/spss/) y el programa de gentica poblacional Arlequn
3.11. (http://cmpg.unibe.ch/software/arlequin3).
Resultados: Las frecuencias allicas y fenotpicas se observan en la tabla 1.

Frecuencias genotpicas y allicas del gen APOE en el grupo control y en pacientes con
la enfermedad de Parkinson, Las distribuciones genotpicas observadas en los grupos
poblacionales son concordantes con lo esperado bajo la hiptesis de equilibrio de HardyWeinberg (p > 0,05), calculado con el programa Arlequn. Tabla 1.
Los homocigotos para e3 fueron lo ms frecuentes y no se observaron e2 homocigotos,
ni los genotipos e2/e4. No existieron diferencias significativas entre el grupo control y
las personas con Parkinson segn genotipos APOE, No se encontr evidencia suficiente
para afirmar que el alelo e4 es un factor de riesgo para EP (OR: 1.0852) (IC 95%:
0,5812 a 2,0266) ver tabla 2. Los rangos de las edades de inicio de la EP, con respecto a
los genotipos de ApoE, no mostraron diferencias significativas ver tabla 3.

89

Determinacin de riesgo de alelo e4 para la

enfermedad de Parkinson Tabla 2.

Edad de inicio de la enfermedad de Parkinson segn genotipo APOE, * Segn prueba

Kruskal Wallis. No existen diferencias significativas entre las edades de inicio de la
enfermedad de Parkinson segn genotipos APOE. Tabla3.
Discusiones: Se tomaron muestras de individuos en diferentes departamentos de Per,
en estudios anteriores se ha determinado que el alelo e2 est implicado en el desarrollo
de Parkinson a diferencia de la enfermedad de Alzheimer donde cumple un factor
protector, teniendo en cuenta lo anterior en un estudio de Mxico se determin que el
alelo e3 se consideraba como protector y el e4 como factor de riesgo.
Abordaje de la Unidad de Anlisis: En el estudio se pudo evidenciar que el alelo e4
considerado como factor de riesgo en otras enfermedades a partir del estudio caso
control no es un factor de riesgo para esta enfermedad en una poblacin del Per, lo que
indica que si bien posiblemente puede haber un sesgo de publicacin por el tamao de
las muestra estos resultados pueden diferir en otras poblaciones del mundo, con lo
anterior se puede decir que e4 no es un factor de riesgo preponderante para el desarrollo
de la enfermedad y que los mecanismos que subyacen a la misma puede ser de tipo
multifactorial.
Referencias Bibliogrficas:
1. Bekris LM, Mata IF, Zabetian CP. The genetics of Parkinson disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010;23(4):22842.
2. Payami H, Zareparsi S. Genetic epidemiology of Parkinsons disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1998;11(2):98-106.
3. Corti O, Lesage S, Brice A. What genetics tells us about the causes and mechanisms of Parkinsons disease. Physiol Rev. 2011;91(4):1161218.
4. Gilgun-Sherki Y, Djaldetti R, Melamed E, Offen D. Polymorphism in candidate genes: implications for the risk and treatment of idiopathic Parkinsons disease.
Pharmacogenomics J. 2004;4(5):291306.
5. Maraganore DM, Farrer MJ, Hardy JA, McDonnell SK, Schaid DJ, Rocca WA. Case-control study of debri soquine 4-hydroxylase, N-acetyltransferase 2, and apolipoprotein E
gene polymorphisms in Parkinsons disease. Mov Disord. 2000;15(4):7149.
6. Siest G, Pillot T, Rgis-Bailly A, Leininger-Muller B, Steinmetz J, Galteau MM, et al. Apolipoprotein E: an important gene and protein to follow in laboratory medicine. Clin
Chemistry. 1995;41(8):106886.
7. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, kukull WA, Mayeux R, et al. Effects of age, sex,and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and
Alzheimer disease. JAMA. 1997;278(16):134956.
8. Schmechel DE, Saunders AM, Strittmatter WJ, Crain BJ, Hulette CM, Joo SH, et al. Increased amyloid beta-peptide deposition in cerebral cortex as a consequence of
apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease. Proc Nat Acad Sci. 1993;90(20):964953.
9. Peri DP, Olanow CW, Calne D. Alzheimers disease and Parkinsons disease: distinct entities or extremes of a spectrum of neurodegeneration? AnnNeurol. 1998;44:1931.
10. Marder K, Tang MX, Cote L, Stern Y, Mayeux R. Thefrequency and associated risk factors for dementia in patients with Parkinsons disease. Arch Neurol. 1995;52(7):695.
11. Lpez M, Guerrero J, Yescas P, Boll M-C, Familiar I, Ochoa A, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele is associated with Parkinson disease risk in a Mexican Mestizo

90

population. Mov Disord. 2007;22(3):41720.

12. Marder K, Maestre G, Cote L, Mejia H, AlfaroB, Halim A, et al. The apolipoprotein 4 allele in Parkinson s disease with and without dementia. Neurology.
1994;44(7):13301.
13. Blzquez L, Otaegui D, Senz A, Paisn-Ruiz C, Emparanza JI, Ruiz-Martinez J, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele in familial and sporadic Parkinsons disease.
Neurosci Lett. 2006;406(3):2359.
14. Huang X, Chen PC, Poole C. APOE-$\varepsilon$2 allele associated with higher prevalence of sporadic Parkinson disease. Neurology. 2004;62(12):2198202.
15. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res. 1988;16(3):1215.
16. Hixson JE, Vernier DT. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaI. J Lipid Res. 1990;31(3):5458.
17. Apolipoprotein E genotype in familial Parkinsonsdisease. The French Parkinsons Disease Genetics Study Group. J Neurol Neurosurg Psychiatr.1997;63(3):3945.
18. Gallegos-Arreola MP, Figuera LE, Ortiz GG,Jimnez-Gil FJ, Ramrez-Vega J, Ruz-SandovalJL, et al. Apolipoprotein E genotypes in Mexican patients with Parkinsons
disease. Dis Markers. 2009;27(5):22530.
19. Parsian A, Racette B, Goldsmith LJ, Perlmutter JS. Parkinsons disease and apolipoprotein E: possible association with dementia but not age at onset.Genomics.
2002;79(3):45861.
20. Pankratz N, Byder L, Halter C, Rudolph A, Shults CW, Conneally PM, et al. Presence of an APOE4 allele results in significantly earlier onset of Parkinsons disease and a
higher risk with dementia. Mov Dis. 2005;21(1):459.
21. Marca V, Acosta O, Cornejo-Olivas M, Ortega O, Huerta D, Mazzetti P. [Genetic polymorphism of apolipoprotein E in a Peruvian population]. Rev PeruMed Exp Salud
Publica. 2011;28(4):58994.
22. Singh PP, Singh M, Mastana SS. APOE distribution in world populations with new data from India and the UK. Ann Hum Biol. 2006;33(3):279308.

Comentarios del Investigador: Los autores agradecen al Comit de Estado para la

Investigacin Cientfica (KBN, siglas en ingles).
Autores del RAE: William Garca Riveros

RAE No. 08
Tipo Publicacin: Metanlisis

No. Topogrfico:

Fecha de elaboracin: 20 de
agosto del 2014
Pginas Texto
Ao:
completo: 08
2009

Ttulo y datos complementarios: The effects of apolipoprotein E on non-impaired

cognitive functioning: a meta-analysis
Oklahoma State University, Department of Psychology, 116 N Murray, Stillwater, OK
74074, USA. nick.wisdom@.edu
Autor (es): Nick M. Wisdom a, Jennifer L. Callahan b,c,, Keith A. Hawkins c
a Oklahoma State University, Department of Psychology, 116 N Murray, Stillwater, OK
74074, United States, b University of North Texas, Department of Psychology, PO Box
311280, Denton, TX 76203, United States, c Yale University School of Medicine,
Department of Psychiatry, 34 Park Street, New Haven, CT 06519, United States.
Palabras Claves: La apolipoprotena E, ApoE, Cromosoma 19, Gentica,
Neuropsiquiatra, Cognicin.
Descripcin General o Resumen: El gen APOE ha sido implicado como factor para la
enfermedad de Alzheimer, patologa presente en la poblacin con una incidencia elevada en el
rango de edad de 65 a 74 aos, con un impacto hasta del 50% en personas mayores de 85 aos,
se ha encontrado implicado en la aparicin y acumulacin de ovillos neurofibrilares y placas
amiloides, donde la aparicin de ApoE en la acumulacin de las placas amiloides generara
intoxicacin, la protena codificada por este gen es encargada del transporte y disolucin de
lpidos en el plasma, posee tres variantes allicas dentro de la poblacin, siendo la variante e3
con mayor frecuencia con un 79%, esta no ha sido implicada en ninguna asociacin con alguna
patologa, prevaleciendo su distribucin a travs del tiempo, la variante e2 con un 8% asociada a
la prevalencia y longevidad en los adultos y e4 con 14% implicada en el desarrollo de diversas
patologas, la distribucin de estos alelos en individuos sanos difieren en diferentes orgenes
tnicos. Aproximadamente un 40 a 60% de los enfermos de Alzheimer poseen al menos un alelo
e4, los portadores heterocigotos son 4 veces ms propensos a desarrollar EA y los homocigotos
son 10 veces ms. Se han encontrado diferentes discrepancias en cuanto al papel de influencia
acerca de los deterioro cognitivos y ApoE determinndose que este es factor de deterioro en las

91

funciones cognitivas de acuerdo a la edad, pero se necesita de la severidad y homogeneidad de

las diversas investigaciones, inclusive se estudia su influencia en pacientes aparentemente sanos,
encontrndose que en estos la variante e4 podra estar implicada en dficits de funciones
cognitivas de manera leve.
Mtodo: Bsqueda de bibliografa: se realiz en PubMed, PsycINFO y MEDLINE, en estudios
publicados en ingles de 1993 a 2008, incluyendo disertaciones no publicadas, los trminos de
bsqueda incluyeron, la apolipoprotena E, APOE, el cromosoma 19, el rendimiento gentico
cognitivo, memoria, neuropsicologa, sin demencia preclnica, y la cognicin, estas bsquedas
generaron ms de 12000 citas de relevancia, se utiliz un filtro leyendo los resmenes adems
se realiz una bsqueda manual para encontrar diferentes investigaciones perdidas en diversas
revistas. Por ltimo se hizo una consulta informal para determinar con expertos de geriatra si
existan posibles investigaciones respecto al tema.
Criterios para la eleccin: Los artculos deberan tener un examen para cada uno de los genotipos
APOE, teniendo en cuenta al menos una medida estandarizada de funciones cognitiva. Los
pacientes deberan tener un diagnostico en el cual fueran determinados como sanos, el estudio
deba incluir informacin estadstica suficiente para permitir el clculo del tamao del efecto,
(medias, desviaciones estndar, p valores, f valores, tamao de las muestras. En los estudios que
se encontraron datos faltantes, se contact al autor para recuperar la informacin, Once autores
respondieron a la solicitud con los datos necesarios; 7 autores se negaron a enviar los datos, los
21 autores restantes no respondieron a la solicitud de informacin. Los estudios compilados se
agruparon en varios dominios de funcionamiento cognitivo, como la atencin, la memoria
episdica, la funcin ejecutiva, la capacidad cognitiva global, la velocidad de percepcin, la
memoria principal, la capacidad verbal y el funcionamiento visuo-espacial.
Anlisis estadstico
Los mtodos y procedimientos propuestos para un diseo de efectos aleatorios por Hedges y
Olkin (1985) se utilizaron para examinar los datos y todas las frmulas utilizadas en los
clculos se encuentran en su texto. Los datos de cada estudio se utilizaron para calcular la
estimacin del tamao del efecto, Hedge g, el cual diferencia los e4 de los no portadores de e4,
dividido por la DE combinada. Por lo tanto la g representa las diferencias de las medias entre los
e4 y los no portadores de e4 de cada estudio, este corrige los sesgos debido a los tamaos
pequeos de las muestras. La d se utiliz para combinar los resultados entre los estudios, este
representa la diferencia entre los portadores de e4 y los no portadores, ponderando el tamao de
las muestras de los estudios individuales. El peso asignado a cada estudio fue la inversa de la
varianza de cada uno, la ponderacin de los estudios afecta la varianza de los estudios pequeos
debido al tamao de la muestra en comparacin con las varianzas ms exactas de los estudios
grandes. Los tamaos del efecto negativos indican un rendimiento bajo en las medidas
cognitivas para e4 en comparacin con los no portadores. La estadstica chi- cuadrado, y Q,
tambin se calcularon para la prueba de homogeneidad de los resultados entre los estudios, si
este es significativo puede indicar que hay otros factores q afectan el efecto. La I 2 para calcular
el grado de inconsistencia, representa el porcentaje de varianza de los resultados que se puedan
presentar por azar, Qw se calcul como una medida de heterogeneidad dentro de los dominios,
Qb para la diferencia entre los grupos, si Qb es significativa indica que las variables
moderadoras afectan los resultados. Si se aumenta la confianza de los estudios a travs de la

92

heterogeneidad, es necesario examinar los efectos de posibles variables de impacto, siendo la

edad y la cigosidad de los portadores e4, la edad tratada como variable continua para graficar la
magnitud de los efectos observados por e4 y el rendimiento neurocognitivo, en la cigosidad
(homocigoto y heterocigoto) se estudiaron los efectos potenciales como el compensatorio de e2.
Para examinar la posibilidad de sesgos de publicacin se calcul la prueba de fallos n, el tamao
del efecto de las medias ponderadas de cada estudio, para determinar el nmero de estudios
significativos que deberan ser incluidos al anular los resultados, recomendando la frmula 5 k +
10 ( k = nmero de estudios).
Objetivo General: Revisar los principales estudios relacionados con el deterioro cognitivo, para
establecer si se definen las alteraciones cognoscitivas relacionadas con la edad en las
poblaciones de manera similar o diferente.
Instrumentos: Software estadstico Meta Anlisis Integral, versin 2.0, plataformas de bases de
datos online.
reas del Conocimiento: Gentica Molecular, Medicina, Neurologa, Bioestadstica.
Resultados: 176 estudios fueron identificados inicialmente para su inclusin, por la duplicidad
en los estudios y replicacin e inclusive el uso de la misma cohorte fue necesario utilizar solo la
investigacin original, es por ello que el nmero de artculos se redujo a 127, se eliminaron 22
estudios adicionales, ya que los estudios n se limitaron especficamente a una demencia, no se
encontr contacto con 28 estudios por parte de los autores, el total de la revisin cont con
40942 pacientes sanos a travs de 77 estudios.
Tamaos del efecto: 227 fueron extrados de 8 dominios cognitivos, no se encontr diferencia
significativa en la memoria episdica, funcionamiento cognitivo global, el funcionamiento
ejecutivo, y la velocidad perceptual. Aunque los tamaos del efecto observados son pequeos de
acuerdo a las convenciones de Cohen, (ver tabla 1).

Tamaos para los 8 dominios de funcionamiento cognitivo, k = nmero de

estudios; ApoE = apolipoprotena E; 4 + = 3 / 4, 4 / 4; 4- = 2 / 2, 2 / 3,
3 / 3; d = tamao del efecto medio ponderado, IC = intervalo de
confianza, r = tamao del efecto expresa como coeficiente de correlacin, Q =
dentro de la homogeneidad de dominio, I 2 = porcentaje de heterogeneidad
debido a diferencias de estudio * p< 0,05, **p<0,01. Tabla 1.
Anlisis moderador
Se encontraron diferencias significativas de heterogeneidad para memoria episdica, la
capacidad cognitiva global, la velocidad de percepcin y la memoria principal.
Edad
Se utiliz meta regresin para determinar si esta variable influenciaba en las medidas de
cognicin, ApoE 4 y no portadores en los dominios nombrados en el prrafo anterior, el aumento
de la edad fue predictor en los tamaos de los efectos para memoria episdica, capacidad
cognitiva global, velocidad de percepcin, y capacidad cognitiva global, sin embargo no lo fue
para la velocidad de percepcin. Esto indica que los anteriores dominios se deterioran ms

93

rpido acorde a la edad para los portadores e4.

Cigosidad
La tabla muestra los tamaos medios ponderados para d cuando se controla ApoE 4 con
cigosidad en las medidas de memoria episdica y la capacidad cognitiva global.
Discusiones: Ha habido diversas discrepancias entre los resultados de las investigaciones y la
influencia de APOE en las mismas, debido a la diversidad de factores al momento de elegir el
objetivo del estudio, en los cuales se ha determinado que el alelo e4 influye negativamente en el
deterioro cognitivo de personas con trastornos neurolgicos, a diferencias de otras
investigaciones en donde se determina la influencia de este alelo en personas ancianas, en este
meta anlisis se determin la influencia del alelo e4 en diferentes tems cognitivos a
comparacin de los no portadores adultos mayores, en este estudio se determin la influencia del
alelo en la memoria, la capacidad cognitiva global, el funcionamiento ejecutivo, y velocidad de
percepcin, se determin tambin que el alelo e4 tiende a ser un factor de deterioro cognitivo en
pacientes adultos mayores sanos, encontrando un efecto de cigosidad mayor en los homocigotos
del alelo e4 a comparacin de los heterocigotos, esto en cuanto a las respuestas de los test, e2 se
asoci con mejores puntajes en las respuestas que los portadores e4 con un efecto pequeo, esto
se relaciona con estudios en los cuales se determina que el alelo e2 ejerce un efecto protector,
asocindose con la supervivencia y la longevidad de los adultos mayores, bajo este estudio se
puede decir que s4 se asocia con bajos rendimientos en la memoria episdica, funcionamiento
ejecutivo y cognitivo global, pero en contraste no logra generar una asociacin negativa con la
atencin, la capacidad verbal, la habilidad visuo espacial, se encontr la relacin de cigosidad ya
que en los homocigotos de e4 se puede determinar que e4 realizaron los peores puntajes de las
medidas de memoria episdica. Estudios recientes han determinado que el hipocampo y la
amgdala de los portadores de e4 poseen volmenes menores a comparacin de los no portadores
esto podra explicar las deficiencias de memoria episdica e los portadores, algunas dificultades
del meta anlisis radican en la diversidad de parmetros utilizados en las investigaciones y que
estos varan acorde a la investigacin y al objetivo de las mimas, es por ello necesario tratar de
estandarizar los mtodos de indagacin para poder as generar un resultado concreto de las
mimas.
Referencias Bibliogrficas:
Alexander, D.M., Williams, L.M., Gatt, J.M., Dobson-Stone, C., Kuan, S.A., Todd, E.G., 2007. The contribution of apolipoprotein E alleles on cognitive performance and
dynamic neural activity over six decades. Biol. Psychol. 75, 229238.
*Askar, F.Z., Cetin, H.Y., Kumral, E., Cetin, O., Acarer, A., Kosova, B., 2005. Apolipoprotein E epsilon4 allele and neurobehavioral status after on-pump coronary artery bypass
grafting. J. Card. Surg. 20, 501505.
Bachman, D.L., Wolf, P.A., Linn, R., Knoefel, J.E., Cobb, J., Belanger, A., 1992. Prevalence of dementia and probable senile dementia of the Alzheimer type in the Framingham
Study. Neurology 42, 115119.
Backman, L., Jones, S., Berger, A.K., Laukka, E.J., Small, B.J., 2005. Cognitive impairment in preclinical Alzheimers disease: a meta-analysis. Neuropsychology 19, 520531.
*Bartzokis, G., Lu, P.H., Geschwind, D.H., Edwards, N., Mintz, J., Cummings, J.L., 2006. Apolipoprotein E genotype and age-related myelin breakdown in healthy individuals:
implications for cognitive decline and dementia. Arch. Gen. Psychiatry 63, 6372.
*Bathum, L., Christiansen, L., Jeune, B., Vaupel, J., McGue, M., Christensen, K., 2006. Apolipoprotein e genotypes: relationship to cognitive functioning, cognitive decline, and
survival in nonagenarians. J. Am. Geriatr. Soc. 54, 654658.
*Baum, L., Lam, L.C., Kwok, T., Lee, J., Chiu, H.F., Mok, V.C., 2006. Apolipoprotein E epsilon4 allele is associated with vascular dementia. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 22,
301305.
*Berr, C., Dufouil, C., Brousseau, T., Richard, F., Amouyel, P., Marceteau, E., 1996. Early effect of ApoE-epsilon 4 allele on cognitive results in a group of highly performing
subjects: the EVA study. Neurosci. Lett. 218, 912.
*Blair, C.K., Folsom, A.R., Knopman, D.S., Bray, M.S., Mosley, T.H., Boerwinkle, E., 2005. APOE genotype and cognitive decline in a middle-aged cohort. Neurology 64,
268276.
*Bondi, M.W., Salmon, D.P., Galasko, D., Thomas, R.G., Thal, L.J., 1999. Neuropsychological function and apolipoprotein E genotype in the preclinical detection of
Alzheimers disease. Psychol. Aging 14, 295303.
*Bookheimer, S.Y., Strojwas, M.H., Cohen, M.S., Saunders, A.M., Pericak- Vance, M.A., Mazziotta, J.C., 2000. Patterns of brain activation in people at risk for Alzheimers
disease. N. Engl. J. Med. 343, 450456.
Borenstein, M., Hedges, L.V., Higgins, J.P.T., Rothstein, H.R., 1995. Comprehensive Meta Analysis (Version 2.0). Biostat, Englewood, NJ.
Bretsky, P., Guralnik, J.M., Launer, L., Albert, M., Seeman, T.E., 2003. The role of APOE-epsilon4 in longitudinal cognitive decline: MacArthur studies of successful aging.
Neurology 60, 10771081.
*Bunce, D., Kivipelto, M., Wahlin, A., 2005. Apolipoprotein E, B vitamins, and cognitive function in older adults. J. Gerontol. B Psychol. Sci. Soc. Sci. 60, 4148.
*Burkhardt, M.S., Foster, J.K., Laws, S.M., Baker, L.D., Craft, S., Gandy, S.E., 2004. Oestrogen replacement therapy may improve memory functioning in the absence of APOE
epsilon4. J. Alzheimers Dis. 6, 221228.
Cacabelos, R., 2003. The application of functional genomics to Alzheimers disease. Pharmacogenomics 4, 597621.
*Calhoun-Haney, R., Murphy, C., 2005. Apolipoprotein epsilon4 is associated with more rapid decline in odor identification than in odor threshold or Dementia Rating Scale
scores. Brain Cogn. 58, 178182.
*Caselli, R.J., Reiman, E.M., Hentz, J.G., Osborne, D., Alexander, G.E., Boeve, B.F., 2002.Adistinctive interaction between memory and chronic daytime somnolence in
asymptomatic APOE 4 homozygotes. Sleep 25, 447453.
Cohen, J., 1988. Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. Erlbaum, Hillsdale, NJ. Corder, E.H., Basun, H., Lannfelt, L., Viitanen, M., Winblad, B., Korten, A.E.,
1996a. Attenuation of apolipoprotein E epsilon 4 allele gene dose in late age. Lancet 347, 542.

94

Corder, E.H., Blennow, K., Prince, J.A., 2008a. Genetic susceptibility sets for Alzheimers disease identified from diverse candidate loci. Rejuvenat. Res. 11, 667679.
Corder, E.H., Ghebremedhin, E., Thal, D.R., Ohm, T.G., Braak, H., 2008b. Alzheimer pathogenesis for men and women. Alzheimer Dis. Res. J. 2, 3952.
Corder, E.H., Lannfelt, L., Viitanen, M., Corder, L.S., Manton, K.G., Winblad, B., 1996b. Apolipoprotein E genotype determines survival in the oldest old (85 years or older)
who have good cognition. Arch. Neurol. 53, 418422.
Corder, E.H., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Schmechel, D.E., Gaskell Jr., P.C., Rimmler, J.B., 1995. Apolipoprotein E, survival in Alzheimers disease patients, and the
competing risks of death and Alzheimers disease. Neurology 45, 13231328.
Corder, E.H., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Schmechel, D.E., Gaskell, P.C., Small, G.W., 1993. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers
disease in late onset families. Science 261, 921923.
*Deary, I.J., Whiteman, M.C., Pattie, A., Starr, J.M., Hayward, C., Wright, A.F., 2002. Cognitive change and the APOE epsilon 4 allele. Nature 418, 932.
*Deeny, S.P., Poeppel, D., Zimmerman, J.B., Roth, S.M., Brandauer, J., Witkowski, S., 2008. Exercise, APOE, and working memory: MEG and behavioral evidence for benefit
of exercise in epsilon4 carriers. Biol. Psychol. 78, 179187.
*den Heijer, T., Oudkerk, M., Launer, L.J., van Duijn, C.M., Hofman, A., Breteler, M.M., 2002. Hippocampal, amygdalar, and global brain atrophy in different apolipoprotein E
genotypes. Neurology 59, 746748.
*Dik, M.G., Jonker, C., Bouter, L.M., Geerlings, M.I., van Kamp, G.J., Deeg, D.J., 2000. APOE-epsilon4 is associated with memory decline in cognitively impaired elderly.
Neurology 54, 14921497.
*Driscoll, I., McDaniel, M.A., Guynn, M.J., 2005. Apolipoprotein E and prospective memory in normally aging adults. Neuropsychology 19, 2834.
*Espeseth, T., Westlye, L.T., Fjell, A.M., Walhovd, K.B., Rootwelt, H., Reinvang, I., 2008. Accelerated age-related cortical thinning in healthy carriers of apolipoprotein E
epsilon 4. Neurobiol. Aging 29, 329340.
Evans, D.A., 1990. Estimated prevalence of Alzheimers disease in the United States. Milbank Q 68, 267289.
*Ewers, M., Zhong, Z., Burger, K., Wallin, A., Blennow, K., Teipel, S.J., 2008. Increased CSF-BACE 1 activity is associated with ApoE-epsilon 4 genotype in subjects with
mild cognitive impairment and Alzheimers disease. Brain 131, 12521258.
Farrer, L.A., Cupples, L.A., Haines, J.L., Hyman, B., Kukull, W.A., Mayeux, R., 1997. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype
and Alzheimer disease. A meta-analysis.
APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA 278, 13491356.
*Flicker, L., Martins, R.N., Thomas, J., Acres, J., Taddei, K., Norman, P., 2004. Homocysteine, Alzheimer genes and proteins, and measures of cognition and depression in older
men. J. Alzheimers Dis. 6, 329336.
*Flory, J.D., Manuck, S.B., Ferrell, R.E., Ryan, C.M., Muldoon, M.F., 2000. Memory performance and the apolipoprotein E polymorphism in a community sample of middleaged adults. Am. J. Med. Genet. 96, 707711.
*Frisoni, G.B., Testa, C., Sabattoli, F., Beltramello, A., Soininen, H., Laakso, M.P., 2005. Structural correlates of early and late onset Alzheimers disease: voxel based
morphometric study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 76, 112114.
*Gilbert, P.E., Murphy, C., 2004. The effect of the ApoE epsilon4 allele on recognition memory for olfactory and visual stimuli in patients with pathologically confirmed
Alzheimers disease, probable Alzheimers
disease, and healthy elderly controls. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 26, 779794.
Hall, J.A., Rosenthal, R., 1991. Testing for moderating variables in metaanalysis: Issues and methods. Commun. Monogr. 58, 437438.
Harris, F.M., Brecht, W.J., Xu, Q., Tesseur, I., Kekonius, L., Wyss- Coray, T., 2003. Carboxyl-terminal-truncated apolipoprotein E4 causes Alzheimers disease-like
neurodegeneration and behavioral deficits in transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 1096610971.
Hawkins, K.A., Cooper, M.E., 1996. Limitations of cognitive status exams: a case-based discussion. Psychiatry 59, 382388.
Hedges, L.V., Olkin, I., 1985. Statistical Methods for Meta-analysis. Academic Press, New York, NY.
*Helkala, E.L., Koivisto, K., Hanninen, T., Vanhanen, M., Kervinen, K., Kuusisto, J., 1995. The association of apolipoprotein E polymorphism with memory: a population based
study. Neurosci. Lett. 191, 141144.
Higgins, J.P., Thompson, S.G., Deeks, J.J., Altman, D.G., 2003. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 327, 557560.
Hirono, N., Hashimoto, M., Yasuda, M., Kazui, H., Mori, E., 2003. Accelerated memory decline in Alzheimers disease with Apolipoprotein epsilon 4 allele. J. Neuropsychiatry
Clin. Neurosci. 15, 354358.
*Hofer, S.M., Christensen, H., Mackinnon, A.J., Korten, A.E., Jorm, A.F., Henderson, A.S., 2002. Change in cognitive functioning associated with apoE genotype in a
community sample of older adults. Psychol. Aging17, 194208.
*Houston, W.S., Delis, D.C., Lansing, A., Jacobson, M.W., Cobell, K.R., Salmon, D.P., 2005. Executive function asymmetry in o lder adults genetically at-risk for Alzheimers
disease: verbal versus design fluency. J. Int.Neuropsychol. Soc. 11, 863870.
Hu, P., Bretsky, P., Crimmins, E.M., Guralnik, J.M., Reuben, D.B., Seeman, T.E., 2006. Association between serum beta-carotene levels and decline of cognitive function in
high-functioning older persons with or without apolipoprotein E 4 alleles: MacArthur studies of successful aging. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 61, 616620.
*Hwang, J.P., Yang, C.H., Hong, C.J., Lirng, J.F., Yang, Y.M., Tsai, S.J., 2006. Association of APOE genetic polymorphism with cognitive function and suicide history in
geriatric depression. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 22, 334338.
*Irie, F., Fitzpatrick, A.L., Lopez, O.L., Kuller, L.H., Peila, R., Newman, A.B., 2008. Enhanced risk for Alzheimer disease in persons with type 2 diabetes andAPOEepsilon4: the
Cardiovascular Health Study Cognition Study. Arch. Neurol. 65, 8993.
*Jessen, F., Wiese, B., Cvetanovska, G., Fuchs, A., Kaduszkiewicz, H., Kolsch, H., 2007. Patterns of subjective memory impairment in the elderly: association with memory
performance. Psychol. Med. 37, 17531762.
Johnson, B.T., Mullen, B., Salas, E., 1995. Comparison of three major metaanalytic approaches, Journal of. Appl. Psychol. 80, 94106.
*Johnson, S.C., Schmitz, T.W., Trivedi, M.A., Ries, M.L., Torgerson, B.M., Carlsson, C.M., 2006. The influence of Alzheimer disease family history and apolipoprotein E
epsilon4 on mesial temporal lobe activation. J. Neurosci. 26, 60696076.
*Jorm, A.F., Mather, K.A., Butterworth, P., Anstey, K.J., Christensen, H., Easteal, S., 2007. APOE genotype and cognitive functioning in a large age-stratified population
sample. Neuropsychology 21, 18.
*Juva, K., Verkkoniemi, A., Viramo, P., Polvikoski, T., Kainulainen, K., Kontula, K., 2000. Apolipoprotein E, cognitive function, and dementia in a general population aged 85
years and over. Int. Psychogeriatr. 12, 379387.
Kamboh, M.I., Minster, R.L., Feingold, E., DeKosky, S.T., 2006. Genetic association of ubiquilin with Alzheimers disease and related quantitative measures. Mol. Psychiatry
11, 273279.
*Kim, K.W., Youn, J.C., Jhoo, J.H., Lee, D.Y., Lee, K.U., Lee, J.H., 2002. Apolipoprotein E epsilon 4 allele is not associated with the cognitive impairment in communitydwelling normal elderly individuals. Int. J. Geriatr. Psychiatry 17, 635640.
*Klages, J.D., Fisk, J.D., Rockwood, K., 2003. APOE genotype, memory test performance, and the risk of Alzheimers disease in the Canadian Study of Health and Aging.
Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 15, 15.
*Kryscio, R.J., Schmitt, F.A., Salazar, J.C., Mendiondo, M.S., Markesbery, W.R., 2006. Risk factors for transitions from normal to mild cognitive impairment and dementia.
Neurology 66, 828832.
Lahiri, D.K., Sambamurti, K., Bennett, D.A., 2004. Apolipoprotein gene and its interaction with the environmentally driven risk factors: molecular, genetic and epidemiological
studies of Alzheimers disease. Neurobiol. Aging 25, 651660.
*Lehmann, D.J., Refsum, H., Nurk, E., Warden, D.R., Tell, G.S., Vollset, S.E., 2006. Apolipoprotein E epsilon4 and impaired episodic memory in community-dwelling elderly
people: a marked sex difference. The Hordaland Health Study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 77, 902908.
*Levy, J.A., Bergeson, J., Putnam, K., Rosen, V., Cohen, R., Lalonde, F., 2004. Context-specific memory and apolipoprotein E (ApoE) epsilon 4: cognitive evidence from the
NIMH prospective study of risk for Alzheimers disease. J. Int. Neuropsychol. Soc. 10, 362370.
Lezak, M.D., Howieson, D.B., Loring, D.W., Hannay, H.J., Fischer, J.S., 2004. Neuropsychological Assessment, 4th edition. Oxford University Press, New York, NY.
Licastro, F., Porcellini, E., Caruso, C., Lio, D., Corder, E.H., 2007. Genetic risk profiles for Alzheimers disease: integration of APOE genotype and variants that up-regulate
inflammation. Neurobiol. Aging 28, 16371643.
Lipsey, M.W.,Wilson, D.B., 2001. Practical Meta-analysis. Sage, Thousand Oaks, CA.
Marra, C., Bizzarro, A., Daniele, A., de Luca, L., Ferraccioli, M., Valenza, A., 2004. ApolipoproteinEepsilon 4 allele differently affects the patterns of neuropsychological
presentation in early- and late-onset Alzheimers disease patients. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 18, 125131.
Martins, C.A.R., Oulhaj, A., de Jager, C.A.,Williams, J.H., 2005.APOEalleles predict the rate of cognitive decline in Alzheimer disease: a nonlinear model. Neurology 65, 1888
1893.
*Moffat, S.D., Szekely, C.A., Zonderman, A.B., Kabani, N.J., Resnick, S.M., 2000. Longitudinal change in hippocampal volume as a function of apolipoprotein E genotype.
Neurology 55, 134136.
*Mondadori, C.R., de Quervain, D.J., Buchmann, A., Mustovic, H., Wollmer, M.A., Schmidt, C.F., 2007. Better memory and neural efficiency in young apolipoprotein E
epsilon4 carriers. Cereb. Cortex 17, 19341947.
*Moore, A.B., Bondi, M.W., Salmon, D.P., Murphy, C., 2005. Eyeblink classical conditioning to auditory and olfactory stimuli: performance among older adults with and

95

without the apolipoprotein E epsilon 4 allele. Neuropsychology 19, 437445.

*Mosconi, L., De Santi, S., Brys, M., Tsui, W.H., Pirraglia, E., Glodzik- Sobanska, L., 2008. Hypometabolism and altered cerebrospinal fluid markers in normal apolipoprotein E
E4 carriers with subjective memory complaints. Biol. Psychiatry 63, 609618.
*Newman, M.C., Holland, A.L., Caselli, R.J., Gongoll, R., White, K., Reiman, E.M., 2000. Talkativeness in cognitively normal women at genetic risk for Alzheimers disease.
Aging Neuropsychol. Cogn. 7, 217226.
*Nilsson, L.G., Adolfsson, R., Backman, L., Cruts, M., Nyberg, L., Small, B.J., 2006. The influence of APOE status on episodic and semantic memory: data from a populationbased study. Neuropsychology 20, 645657.
*OBrien, J.T., Lloyd, A., McKeith, I., Gholkar, A., Ferrier, N., 2004. A longitudinal study of hippocampal volume, cortisol levels, and cognition in older depressed subjects.
Am. J. Psychiatry 161, 20812090.
*OHara, R., Yesavage, J.A., Kraemer, H.C., Mauricio, M., Friedman, L.F., Murphy Jr., G.M., 1998. The APOE epsilon4 allele is associated with decline on delayed recall
performance in community-dwelling older adults. J. Am. Geriatr. Soc. 46, 14931498.
Parker, G.R., Cathcart, H.M., Huang, R., Lanham, I.S., Corder, E.H., Poduslo, S.E., 2005. Apolipoprotein gene E4 allele promoter polymorphisms as risk factors for Alzheimers
disease. Psychiatr. Genet. 15, 271275.
*Payton, A., van den Boogerd, E., Davidson, Y., Gibbons, L., Ollier, W., Rabbitt, P., 2006. Influence and interactions of cathepsin D, HLA-DRB1 and APOE on cognitive
abilities in an older non-demented population. Genes Brain Behav. 5 (Suppl. 1), 2331.
*Peavy, G.M., Lange, K.L., Salmon, D.P., Patterson, T.L., Goldman, S., Gamst, A.C., 2007. The effects of prolonged stress and APOE genotype on memory and cortisol in older
adults. Biol. Psychiatry 62, 472478.
*Persson, J., Lind, J., Larsson, A., Ingvar, M., Cruts, M., Van Broeckhoven, C., 2006. Altered brain white matter integrity in healthy carriers of the APOE epsilon4 allele: a risk
for AD? Neurology 66, 10291033.
Plassman, B.L., Breitner, J.C., 1996. Apolipoprotein E and cognitive decline in Alzheimers disease. Neurology 47, 317320.
*Plassman, B.L., Welsh-Bohmer, K.A., Bigler, E.D., Johnson, S.C., Anderson, C.V., Helms, M.J., 1997. Apolipoprotein E epsilon 4 allele and hippocampal volume in twins with
normal cognition. Neurology 48, 985989.
*Pomara, N.,Willoughby, L.,Wesnes, K., Greenblatt, D.J., Sidtis, J.J., 2005. Apolipoprotein E epsilon4 allele and lorazepam effects on memory in high-functioning older adults.
Arch. Gen. Psychiatry 62, 209216.
*Reiman, E.M., Caselli, R.J.,Yun, L.S., Chen, K., Bandy, D., Minoshima, S., 1996. Preclinical evidence of Alzheimers disease in persons homozygous for the epsilon 4 allele
for apolipoprotein E. N. Engl. J. Med. 334, 752758.
*Reynolds, C.A., Prince, J.A., Feuk, L., Brookes, A.J., Gatz, M., Pedersen, N.L., 2006. Longitudinal memory performance during normal aging: twin association models of
APOE and other Alzheimer candidate genes. Behav. Genet. 36, 185194.
*Riley, K.P., Snowdon, D.A., Saunders, A.M., Roses, A.D., Mortimer, J.A., Nanayakkara, N., 2000. Cognitive function and apolipoprotein E in very old adults: findings from
the Nun Study. J. Gerontol. B Psychol. Sci. Soc. Sci. 55, S6975.
*Robson, M.J., Alston, R.P., Andrews, P.J., Wenham, P.R., Souter, M.J., Deary, I.J., 2002. Apolipoprotein E and neurocognitive outcome from coronary artery surgery. J.
Neurol. Neurosurg. Psychiatry 72, 675676.
Rocchi, A., Pellegrini, S., Siciliano, G., Murri, L., 2003. Causative and susceptibility genes for Alzheimers disease: a review. Brain Res. Bull. 61, 124.
*Rosen, V.M., Bergeson, J.L., Putnam, K., Harwell, A., Sunderland, T., 2002. Working memory and apolipoprotein E: whats the connection? Neuropsychologia 40, 22262233.
Rosenthal, R., 1979. The file drawer problem and tolerance for null results. Psychol. Bull. 86, 638641.
*Sager, M.A., Hermann, B., La Rue, A., 2005. Middle-aged children of persons with Alzheimers disease: APOE genotypes and cognitive function in the Wisconsin Registry for
Alzheimers Prevention. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 18, 245249.
*Salo, A., Ylikoski, R., Verkkoniemi, A., Polvikoski, T., Juva, K., Rastas, S., 2001. Does apolipoprotein E influence learning and memory in the nondemented oldest old? Int.
Psychogeriatr. 13, 451459.
*Savitz, J., van der Merwe, L., Stein, D.J., Solms, M., Ramesar, R., 2007. Genotype and childhood sexual trauma moderate neurocognitive performance: a possible role for
brain-derived neurotrophic factor and apolipoprotein E variants. Biol. Psychiatry 62, 391399.
Schachter, F., Faure-Delanef, L., Guenot, F., Rouger, H., Froguel, P., Lesueur-Ginot, L., 1994. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. Nat.
Genet. 6, 2932.
*Schmidt, H., Schmidt, R., Fazekas, F., Semmler, J., Kapeller, P., Reinhart, B., 1996. Apolipoprotein E _4 allele in the normal elderly: neuropsycho logic and brain MRI
correlates. Clin. Genet. 50, 293299.
Seshadri, S., Drachman, D.A., Lippa, C.F., 1995. Apolipoprotein E epsilon 4 allele and the lifetime risk of Alzheimers disease. What physicians know, and what they should
know. Arch. Neurol. 52, 10741079.
*Small, B.J., Basun, H., Backman, L., 1998. Three-year changes in cognitive performance as a function of apolipoprotein E genotype: evidence from very old adults without
dementia. Psychol. Aging 13, 8087.
*Small, B.J., Graves, A.B., McEvoy, C.L., Crawford, F.C., Mullan, M., Mortimer, J.A., 2000. Is APOEepsilon4 a risk factor for cognitive impairment in normal aging?
Neurology 54, 20822088.
Small, B.J., Rosnick, C.B., Fratiglioni, L., Backman, L., 2004. Apolipoprotein E and cognitive performance: a meta-analysis. Psychol. Aging 19, 592600.
*Small, G.W., Ercoli, L.M., Silverman, D.H., Huang, S.C., Komo, S., Bookheimer, S.Y., 2000. Cerebral metabolic and cognitive decline in persons at genetic risk for
Alzheimers disease. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 97, 60376042.
*Smith, G.E., Bohac, D.L.,Waring, S.C.,Kokmen, E., Tangalos, E.G., Ivnik, R.J., 1998. Apolipoprotein E genotype influences cognitive phenotype in patients with Alzheimers
disease but not in healthy control subjects.
Neurology 50, 355362.
*Steed, L.,Kong, R., Stygall, J., Acharya, J., Bolla, M., Harrison, M.J., 2001. The role of apolipoprotein E in cognitive decline after cardiac operation. Ann. Thorac. Surg. 71,
823826.
*Sun, Z.W., Zhu, Y.X., Liu, H.Y., Liu, J., Zhu, X.Q., Zhou, J.N., 2007. Decreased cerebral blood flow velocity in apolipoprotein E epsilon4 allele carriers with mild cognitive
impairment. Eur. J. Neurol. 14, 150155.
*Swan, G.E., Lessov-Schlaggar, C.N., Carmelli, D., Schellenberg, G.D., La Rue, A., 2005. Apolipoprotein E epsilon4 and change in cognitive functioning in communitydwelling older adults. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 18, 196201.
*Tagarakis, G.I., Tsolaki-Tagaraki, F., Tsolaki, M., Diegeler, A., Tsilimingas, N.B., Papassotiropoulos, A., 2007. The role of apolipoprotein E in cognitive decline and delirium
after bypass heart operations. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 22, 223228.
*Tardiff, B.E., Newman, M.F., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Blumenthal, J.A., White, W.D., 1997. Preliminary report of a genetic basis for cognitive decline after cardiac
operations. The Neurologic Outcome
Research Group of the Duke Heart Center. Ann. Thorac. Surg. 64, 715720.
*Tohgi, H., Takahashi, S., Kato, E., Homma, A., Niina, R., Sasaki, K., 1997. Reduced size of right hippocampus in 39- to 80-year-old normal subjects carrying the
apolipoprotein E epsilon4 allele. Neurosci. Lett. 236, 2124.
*Tupler, L.A., Krishnan, K.R., Greenberg, D.L., Marcovina, S.M., Payne, M.E., MacFall, J.R., 2007. Predicting memory decline in normal elderly: genetics, MRI, and cognitive
reserve. Neurobiol. Aging 28, 16441656.
van der Cammen, T.J., Croes, E.A., Dermaut, B., de Jager, M.C., Cruts, M., Van Broeckhoven, C., 2004. Genetic testing has no place as a routine diagnostic test in sporadic and
familial cases of Alzheimers disease. J.
Am. Geriatr. Soc. 52, 21102113.
*Wang, P.N., Lirng, J.F., Lin, K.N., Chang, F.C., Liu, H.C., 2006. Prediction of Alzheimers disease in mild cognitive impairment: a prospective study in Taiwan. Neurobiol.
Aging 27, 17971806.
*Wilson, R.S., Bienias, J.L., Berry-Kravis, E., Evans, D.A., Bennett, D.A., 2002a. The apolipoprotein E epsilon 2 allele and decline in episodic memory. J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry 73, 672677.
*Wilson, R.S., Schneider, J.A., Barnes, L.L., Beckett, L.A., Aggarwal, N.T., Cochran, E.J., 2002b. The apolipoprotein E epsilon 4 allele and decline in different cognitive
systems during a 6-year period. Arch. Neurol. 59, 11541160.
*Wishart, H.A., Saykin, A.J., Rabin, L.A., Santulli, R.B., Flashman, L.A., Guerin, S.J., 2006. Increased brain activation during working memory in cognitively intact adults with
theAPOEepsilon4 allele.Am.J. Psychiatry
163, 16031610.
*Yaffe, K., Cauley, J., Sands, L., Browner,W., 1997. Apolipoprotein E phenotype and cognitive decline in a prospective study of elderly community women. Arch. Neurol. 54,
11101114.
Yip, A.G., Brayne, C., Easton, D., Rubinsztein, D.C., 2002. Apolipoprotein E4 is only a weak predictor of dementia and cognitive decline in the general population. J. Med.
Genet. 39, 639643.

96

Comentarios del Investigador: Los autores desean agradecer a Brent J. Small, Karen Mather,
John O'Brien, Emma Burton, Michela Pievani, Larry Baum, Lize van der Merwe, de Tony
Payton, Neil Pendleton, Zhongwu Sun, Michael Borenstein, Richard Kryscio, Richard J. Caselli,
y Giovanni Frisoni para proporcionar asistencia til, aclaraciones, datos adicionales o
informacin relacionada con los estudios ms destacados en esta investigacin. Tambin
queremos dar las gracias a Chris Heath para obtener ayuda con el formato manuscrito.
Autor del RAE: William Garca Riveros

97

RAE No. 09

Fecha de elaboracin: 04 de
septiembre de 2014
Tipo Publicacin:
No. Topogrfico:
Pginas: 6
Ao: 2002
Investigacin
(5000)
Ttulo y datos complementarios: Association of APOE gene with schizophrenia in
Chinese: a possible risk factor in times of malnutrition, * Corresponding author. Bio-X
Life Science Research Center, Shanghai Jiao Tong University, Hao Ran Building, P.O.
Box 501, Shanghai 200030, PR China. Tel.: +86-21-64717740; fax: +86-21- 64717740.
Direccin de E-mail: helinanna@sina.com (L. He).
Autor (es): Wanqing Liua,b, Gerome Breenc, Jiangang Zhanga, Sheng Lia, Niufan Gud,
Guoyin Fengd, Shaochun Baia, Tao Shena, Albert Yue, Hong Xuee,
David St Clairc, Lin Hea,b,*
a Bio-X Life Science Research Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai
200030, PR China
b Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, 320 Yue
Yang Road, Shanghai 200031, PR China
c Department of Mental Health, University of Aberdeen, Medical School, University of
Aberdeen, Aberdeen, UK
d Shanghai Mental Health Center, Shanghai, PR China
e Beijing University Medical School, Beijing, PR China
Palabras Claves: Esquizofrenia, ApoE, China, Malnutricin fetal y perinatal.
Descripcin General o Resumen: La esquizofrenia es un patologa presente en el 1%
de las personas a nivel mundial, con frecuencias aproximadas en diferentes poblaciones,
la esquizofrenia se ha estudiado bajo procesos de desequilibrio de ligamento para
identificar alguna seccin especfica del ADN que confiera susceptibilidad al fenotipo,
pero hasta el momento no se ha obtenido un resultado significativo, por ende se ha
determinado que la enfermedad podra ser conferida una diversidad de genes, existen
diversos factores ambientales que pueden en cierta medida inducir el desarrollo de la
misma, algunos de tipo perinatal. ApoE es una apolipoprotena encargada del transporte
del lpidos en los tejidos y en el cerebro, ejerciendo un papel importante en el
metabolismo de las lipoprotenas en el plasma y es sintetizada en el hgado en el cerebro
por lo hepatocitos y los astrocitos respectivamente. El alelo implicado en la enfermedad
cardiovascular es el e4, tambin implicado en un aumento del colesterol en el plasma y
en el cerebro, descrito como un alelo factor de riesgo a la esquizofrenia en algunos
estudios, sin embargo ha sido contradictorio debido a la no replicacin del efecto en
diversas investigaciones. Sin embargo se ha utilizado una muestra grande de la
poblacin china con esquizofrenia, teniendo en cuenta la fecha de nacimiento de los
individuos.
Los resultados identificaron una asociacin significativa entre loa portadores del e4 y la
esquizofrenia, determinando que la poca en la que surgi una diferencia significativa,
fue una de las causas del problema del aumento de pacientes con esquizofrenia, ya que
en estas etapas de la historia China, el razonamiento de alimento provoc el aumento del
nivel de estrs en la poblacin general de la regin, con lo anterior se puede inferir una
probable relacin gen-ambiente.
Ejes Temticos: Neurogentica, bioestadstica, biologa molecular, medicina.
reas del Conocimiento: Gentica molecular, Medicina, Bioestadstica.

98

Mtodo: Se reclutaron 579 pacientes chinos con esquizofrenia de acuerdo a criterio a

del DMSI IV, bajo entrevistas especializadas suministradas por el doctor Tao Li., se
incluyeron 1528 controles con ausencia de enfermedades mentales y demencias, todos
estaban se encontraban en un rango de nacimiento entre 1920- 1970.
Extraccin de ADN y la genotipificacin de APOE.
Las muestras de sangre fueron almacenadas a menos 20 grados centgrados, se extrajo
ADN genmico a partir de sangre utilizando la tcnica de fenol- cloroformo, la PCR se
realiz en un temociclador (Pekn-Elmer 480) con un volumen final de 50 micro litros
el cual contena KCl 50 mM, Tris-HCl 10 (pH 8,0), 0,001% de gel de agarosa, 1,5 mM
de MgCl2, 10% DMSO, 200 mM de dNTPs, 100 ng de DNA y 2 U de Taq polimerasa
(Songon, Canada, la genotipificacin de APOE se realiz tal como describe (Hixorn y
Vernier, 1990), a excepcin de la amplificacin de PCR, utilizado los cebadores: 5'GGC ACG GCT GTC CAA GGA GCT-3 ' y 5'-GAT GGC GCT GAG GCC GCG CT-3'
(revers). Los productos de PCR se separaron en geles al 8% y se utiliz Microsoft Excel
para inferir el equilibrio de Hardy Weinberg, con Chi- cuadrado, se utiliz el mtodo de
Wolf para inferir los p- valores, la razn de momios (OR) y los intervalos de confianza.
Resultados: En la tabla 1 se presenta las frecuencias allicas y los genotipos para los
pacientes y los controles, observndose diferencias significativas entre los grupos, se
estratificaron los pacientes por sexo y edad para los diagnosticados con esquizofrenia, no
se encontraron diferencias entre los sexos, teniendo en cuenta para ello las frecuencias
de los alelos.

Proporciones genotpicas y frecuencias de los alelos de los pacientes con esquizofrenia

en comparacin con los controles por dcada de nacimiento, hubo grandes diferencias
significativas en las proporciones de los genotipos y los alelos, la diferencia ms
marcada se observ en los nacidos antes de 1984 y en los aos 1958 y 1967. Tabla 1.
En los pacientes con esquizofrenia hubo una presencia excesiva de e4 y una significativa
disminucin de e3,
La tabla 2 presenta los OR con sus respectivos IC del 95%, clasificado por dcadas de

99

nacimiento y con un OR total para todos los pacientes.

Ao
de Chi
O
95% IC
nacimiento
1920-1947
14.71
1.92
1,35-2,72

p -Valor
0.0001

1948-1957

0.13

1.15

0,52-2,56

0,71

1958-1967

4.12

1.91

0,98-3,77

0.042

1968-1977

2.47

1.96

0,76-5,0

0.12

1978-1998

0.46

1.48

0,40-5,66

0,5

Todos

28.86

1.72

1,37-2,16

1 10 -6

Pacientes con esquizofrenia frente a los controles e4, e2, e3: Chi-cuadado, odds ratios
(OR), intervalos de confianza y valores- p, el la Tabla 2.
Discusiones: se encontr una alta diferencia significativa entre los pacientes con
esquizofrenia y el genotipo APOE, hasta el momento es una de las investigaciones ms
grandes acerca de la asociacin, la edad es independiente en cuanto a la aparicin de la
enfermedad, al igual que el sexo, por el contrario el examen realizado por fechas revela
diferencias que seguramente van ligadas a determinadas situaciones poltico econmicas
en el pas debido a la escases del alimento relacionado a las conductas trasformadoras de
la sociedad a travs del tiempo por accin del estado en curso, la asociacin de APOE y
la enfermedad son observados generalmente en los pacientes ms jvenes, esto quiere
decir que las diferencias significativas limitan a los individuos en los periodos cuando
las condiciones alimenticias eran precarias, descubrindose aparentemente una relacin
gen amiente.
Se podra decir que existe la probabilidad de una falsa asociacin real, debido al
desequilibrio de ligamiento muy cercano con la regin promotora de la apolipoprotena
C1 APOC1, podra ser el implicado como factor de riesgo el RFLP, otra limitacin sera
la excesiva muestra de pacientes con esquizofrenia, debido a que en la poblacin China
la presencia de esta patologa es mnima en cuanto a los portadores e4, por la tradicin
agrcola milenaria de la regin.
Se podr especular la relacin de APOE como factor de riesgo de la esquizofrenia en
situaciones de estrs, ejemplo de ello, la situacin de hambruna en pocas de extremo
invierno en la regin holandesa en los aos 1944 a 1955, produciendo en los pobladores
un aumento en los ndices de esquizofrenia, durante estos perodos crticos e4 influira
en el riego de la patologa de manera directa. Las frecuencias ms elevadas de la
presentacin de la patologa se observan en sociedades pre agrcola en donde los
alimentos escaseaban. Pero debido a la tradicin china el alelo e4 es escaso, los datos del
articulo sugieren que la mala nutricin perinatal puede predispondr en los portadores e4
anomalas del desarrollo neurolgico a su vez aumenta el riesgo de esquizofrenia.
Referencias Bibliogrficas:
American Psychiatric Association, 1995. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC.
Arnold, S.E., Joo, E., Martinoli, M.G., Roy, N., Trojanowski, J.Q., Gur, R.E., Cannon, T., Price, R.A., 1997. Apolipoprotein E genotype in schizophrenia: frequency, age of
onset, and neuropathologic features. NeuroReport 8, 1523 1526.
Baron, M., 2001. Genetics of schizophrenia and the new millennium: progress and pitfalls. Am. J. Hum. Genet. 68, 299 312.

100

Benvenga, S., Cahnmann, H., Robbins, J., 1993. Characterization of thyroid hormone binding to apolipoprotein-elocalization of the binding-site in the exon 3-coded domain.
Endocrinology 133, 1300 1305.
Chen, J.Y., Hong, C.J., Chiu, H.J., Lin, C.Y., Bai, Y.M., Song, H.L., Lai, H.C., Tsai, S.J., 1999. Apolipoprotein E genotype and schizophrenia. Neuropsychobiology 39, 141
143.
Corbo, R.M., Schachi, R., 1999. Apolipoprotein distribution around the world. Is APOE 4 a thrifty allele? Ann. Hum. Genet. 63, 301 310.
Corder, E.H., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Schmechel, D.E., Gaskell, P.C., Small, G.W., Roses, A.D., Haines, J.L., Pericak- Vance, M.A., 1993. Gene dose of
apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late onset families. Science 261, 921923.
Dalman, C., Allebeck, P., Cullberg, J., Grunewald, C., Koister, M., 1999. Obstetric complications and the risk of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 56, 234 240.
Dietschy, J.M., Turley, S.D., 2001. Cholesterol metabolism in the brain. Curr. Opin. Lipidol. 12, 105 112.
Fernandez, T., Yan, W.L., Hamburger, S., Rapoport, J.L., Saunders, A.M., Schapiro, M., Ginns, E.I., Sidransky, E., 1999. Apolipoprotein E alleles in childhood-onset
schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 88, 211 213.
First, M., Spitzer, R., Gibbon, M., Williams, J., 1996. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Clinical Version (SCID-CV). American Psychiatric Press, Inc.,
Washington, DC.
Geddes, J.R., Lawrie, S.M., 1995. Obstetric complications and schizophrenia. Br. J. Psychiatry 167, 786 793.
Gerdes, L.U., Gerdes, C., Hansen, P.S., Klausen, I.C., Faergeman, O., 1996. Are men carrying the apolipoprotein epsilon 4- or epsilon 2 allele less fertile than epsilon 3
genotypes? Hum. Genet. 98, 239242.
Harrington, C.R., Roth, M., Xuereb, J.H., McKenna, P.J., Wischik, C.M., 1995. Apolipoprotein E type epsilon 4 allele frequency is increased in patients with schizophrenia.
Neurosci. Lett. 202, 101 104.
Hixon, J.E., Vernier, D.T., 1990. Restriction isotype of human apoE W. Liu et al. / Schizophrenia Research 62 (2003) 225230 229 lipoprotein E polymorphism by gene
amplification and cleavage with HhaI. J. Lipid Res. 31, 545548.
Igata-Yi, R., Igata, T., Ishizuka, K., Kimura, T., Sakamoto, S., Katsuragi, S., Takamatsu, J., Miyakawa, T., 1997. Apolipoprotein E genotype and psychosis. Biol. Psychiatry 41,
906 908.
Jian-Gang, Z., Yong-Xing, M., Chuan-Fu, W., Pei-Fang, L., Song- Bai, Z., Nui-Fan, G., Lin, H., 1998. Apolipoprotein E and longevity among Han Chinese population. Mech.
Ageing Dev. 104, 159 167.
Jonsson, E., Lannfelt, L., Engvall, B., Sedvall, G., 1996. Lack of association between schizophrenia and the apolipoprotein E epsilon 4 allele. Eur. Arch. Psychiatry Clin.
Neurosci. 246, 182 184.
Joober, R., Rouleau, G., Fon, E., Lal, S., Palmour, R., Bloom, D., Labelle, A., Benkelfat, C., 1996. Apolipoprotein E genotype in schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 67, 235.
Kimura, T., Yokota, S., Igata-Yi, R., Shono, M., Takamatsu, J., Miyakawa, T., 1997. Apolipoprotein E epsilon2 allele and early onset schizophrenia. Neurosci. Lett. 231, 53 55.
Kimura, T., Shono, M., Yokota, S., Igata-Yi, R., Takamatsu, J., Miyakawa, T., 2000. Apolipoprotein E epsilon3 allele is not a risk factor of schizophrenia: a study of 314
Japanese patients. Neuropsychobiology 42, 66 68.
Lan, T.H., Hong, C.J., Chen, J.Y., Sim, C.B., 1997. Apolipoprotein E-epsilon 4 frequency in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry 42, 225 227.
Liu, H.C., Hong, C.J., Wang, S.J., Fuh, J.L., Wang, P.N., Shyu, H.Y., Teng, E.L., 1999. ApoE genotype in relation to AD and cholesterol: a study of 2326 Chinese adults.
Neurology 53, 962 966.
Mednick, S.A., Machton, R.A., Huttenen, M.O., Bonett, D., 1988. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch. Gen. Psychiatry 45, 189
192.
Murray, R.M., 1994. Neurodevelopmental schizophrenia: the rediscovery of dementia praecox. Br. J. Psychiatry 165, 6 12.
Nathan, B.P., Bellosta, S., Sanan, D.A., Weisgraber, K.H., Mahley, R.W., Pitas, R.E., 1994. Differential-effects of apolipoproteins E3 and E4 on neuronal growth in-vitro.
Science 264, 850852.
Pickar, D., Malhotra, A.K., Rooney, W., Breier, A., Goldman, D., 1997. Apolipoprotein E epsilon 4 and clinical phenotype in schizophrenia. Lancet 350, 930 931.
Saunders, A.M., Schmader, K., Breitner, J.C., Benson, M.D., Brown, W.T., Goldfarb, L., Goldgaber, D., Manwaring, M.G., Szymanski, M.H., McCown, N., et al., 1993.
Apolipoprotein E e4 allele distributions in late-onset Alzheimers disease and in other amyloid-forming diseases. Lancet 342, 710 711.
Smil, V., 1999. Chinas great famine: 40 years later. Reproduced courtesy of the BMJ Publishing Group. BMJ 319, 1619 1621 (Fig. 1).
St Clair, D., 1997. Apolipoprotein E gene in Parkinsons disease, Lewy body dementia and Alzheimers disease. J. Neural Trans., Suppl. 51, 161165.
Strittmatter, W.J., Roses, A.D., 1996. Apolipoprotein E and Alzheimers disease. Annu. Rev. Neurosci. 19, 53 77.
Susser, E., Neugebauer, R., Hoek, H.W., Brown, A.S., Lin, S., Labovitz, D., Gorman, J.M., 1996. Schizophrenia after prenatal famine. Arch. Gen. Psychiatry 53, 2531.
Thibaut, F., Coron, B., Hannequin, D., Segard, L., Martin, C., Dollfus, S., Campion, D., Frebourg, T., Petit, M., 1998. No association of apolipoprotein epsilon 4 allele with
schizophrenia even in cognitively impaired patients. Schizophr. Res. 30, 149 153.
Thibaut, F., Van Der Elst, A., Campion, D., Martin, C., Coron, B., Dollfus, S., Frebourg, T.H., Petit, M., 1999. Apolipoprotein Evarepsilon4 frequency in deficit schizophrenia.
Eur. Psychiatry 14, 148 151.
Town, T., Fallin, D., Crawford, F., Walsh, S., Solomon, R., Mullan, M., 1997. Lack of association between the apolipoprotein E epsilon4 allele (APOE epsilon4) and chronic
schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 74, 451 452.
Vandenbrouck, Y., Janvier, B., Loriette, C., Bereziat, G., Mangeney- Andreani, M., 1994. Related articles the modulation of apolipoprotein
E gene expression by 3,3V-5-triiodothyronine in HepG2 cells occurs at transcriptional and post-transcriptional levels. Eur. J. Biochem. 224, 463471.
Wahlbeck, K., Forsen, T., Osmond, C., Barker, D., Eriksson, J.G., 2001. Association of schizophrenia with low maternal body mass index small size at birth and thinness during
childhood. Arch. Gen. Psychiatry 58, 4852.
Wang, H.Y., Zhang, F.C., Gao, J.J., Fan, J.B., Liu, P., Zheng, Z.J., He, L., 2000. Apolipoprotein E is a genetic risk factor for fetal iodine deficiency disorder in China. Mol.
Psychiatry 5, 363 368.
Woolf, B., 1995. On estimating the relation between blood groups and disease. Ann. Hum. Genet. 19, 251 253.
Xu, Y., Berglund, L., Ramakrishnan, R., Mayeux, R., Ngai, C., Holleran, S., Tycko, B., Leff, T., Shachter, N.S., 1999. A Common Hpa1 RFLP of apolipoprotein C-1 increases
gene transcription and exhibits an ethnically distinct pattern of linkage disequilibrium with alleles of apolipoprotein E. J. Lipid Res. 40, 50 58.
Zhu, S., Nothen, M.M., Uhlhaas, S., Rietschel, M., Korner, J., Lanczik, M., Fimmers, R., Propping, P., 1996. Apolipoprotein E genotype distribution in schizophrenia. Psychiatr.
Genet. 6, 75 79.

Comentarios del Investigador: Este trabajo fue apoyado por becas del NAR NARSAD
Premio Investigador Distinguido, la Comisin de la municipalidad de Shanghai Ciencia
y Tecnologa de la Fundacin Nacional de Ciencias Naturales de China Nacional 973 y
863 Programas, y la Royal Society (Londres), y agradecemos BMJ Publishing Group
por la concesin de permiso para la reproduccin de la figura 1b.
Autor del RAE: William Garca Riveros.

101

RAE No. 11
Tipo Publicacin:
Investigacin

No. Topogrfico:

Fecha de elaboracin: 12 de
septiembre de 2014.
Pginas: 08 Ao: 2006

Ttulo y datos complementarios: Increased Brain Activation During Working Memory in

Cognitively Intact Adults With the APOE 4 Allele. (Am J Psychiatry 2006; 163:1603

1610).
Autor (es): Heather A. Wishart, Ph.D., Andrew J. Saykin, Psy.D., Laura A. Rabin,
Ph.D., Robert B. Santulli, M.D., Laura A. Flashman, Ph.D., Stephen J. Guerin, M.D.,
Alexander C. Mamourian, M.D., Dorothy R. Belloni, B.S.,
C. Harker Rhodes, M.D.,
Thomas W. McAllister, M.D.
Descripcin General o Resumen: Debido a los avances tecnolgicos del momento, es
ms fcil detectar de una manera temprana la enfermedad de Alzheimer, a travs de la
identificacin de efectos anteriores al trastorno como el deterioro cognitivo, se ha
evidenciado que el alelo e4 es un factor de riesgo para esta patologa de tipo espordico
tardo, mecanismo como la neuroimagen, los test neurocognitivos y la asociacin
gentica son preponderantes al momento de identificar la edad antes de su comienzo,
generando avances en el retraso de la aparicin de la enfermedad o en la prevencin de
las mimas, sin embargo algunos resultados son contradictorios y es por ello necesario
ahondar ms en el tema de investigacin, teniendo en cuenta las investigaciones
realizadas con la enfermedad se ha evidenciado que en los portadores de e4 se demuestra
una alta metabolizacin en zonas temporales, frontales y parietales, adems de la corteza
singulada al realizar tareas de trabajo, harta el momento siguen las controversias, este
estudio analiz atraves la neuroimagen la capacidad de los portadores e4 sanos,
realizando tareas de memorias de trabajo, para determinar qu factores en la vas
neuronales son activados al realizar esta tarea cognitiva, se compararon los resultados
con los no portadores del alelo e4.
Objetivo General: Determinar si los patrones de activacin del cerebro asociados con la
memoria de trabajo difieren en funcin de la apolipoprotena E, en los genotipos APOE,
en adultos cognitivamente intactos.
reas del Conocimiento: Gentica molecular, Gentica neuropsiquitrica, Medicina.
Mtodo: Se reclutaron 40 adultos sanos, entre los 25 y 70 aos, con 12 o ms aos de
educacin, los criterios de exclusin fueron la presencia de problemas neurolgicos.
Evaluacin neuropsicolgica las pruebas neuropsicolgicas incluyeron medidas de
aprendizaje y memoria, las pruebas fueron realizadas por especialistas altamente
capacitados.
La tarea utilizada para estudiar la resonancia magntica funcional, fue la tarea N-Back
auditivo, en l se presenta una constante cada 3 segundos con ciertas letras repetidas a
intervalos preestablecidos. El individuo presiona un botn con el dedo pulgar derecho,
cuando la carta que se presenta coincide con una carta de destino, o cuando coincide
con la carta uno o dos posiciones de nuevo en la lista, ellos presionan un botn con su
dedo adyacente derecho cuando la carta no presenta ninguna de estas caractersticas. Se
ajusta al programa de la tarea de trabajo para determinar con un puntaje de cero al sujeto
que no presento errores.
Procedimientos de FMRI: la exploracin de datos eco-planar dependientes de la
concentracin sangre-oxgeno, se reconstruyeron, normalizndose los datos en el

102

instituto Montreal.
El mapeo paramtrico estadstico se realiz vocal por vocal utilizando un modelo lineal
general y u procedimiento de efectos aleatorios en SPM 2. Para probar la hiptesis de
diferencias en la actividad cerebral en funcin del genotipo, el contrate se inscribi en un
anlisis de varianza con SPM2, al grupo (3/4 frente 3/3) como la variable
independiente y el cambio de la seal para el cambio de vocal como variable
dependiente. Con un alfa de 0.05.
Genotipado: 22 sujetos presentaron 3/3, y 13 participantes tenan el genotipo 3/4,
los datos de cuatro individuos 2/3 adicionales y un individuo 2/4 fueron excluidos,
debido al efecto protector del alelo 2.
Caractersticas demogrficas y cognitivas: No hubo diferencias significativas entre los
individuos estudiados en cuanto a sus caractersticas demogrficas, para las pruebas
neurocognitivas no hubo diferencia significativas, es decir los puntajes estaban por
encima de la media con p> 0.05, todos los participantes de acuerdo al test no tuvieron
diferencias frente al grupo en estado emocional, tampoco hubo diferencias frente al
estado de precisin en las puntuaciones de precisin bajo la tarea N-Back, bajo las
condiciones del escner.
Instrumentos: Pruebas Neuropsicolgicas: (California Verbal Learning Test or California
Verbal
Learning Test-II), logical memory and visual reproduction, subtests of the Wechsler
Memory Scale-III [19]), cognitive flexibility (switching condition of the Trail-Making
Test), confrontation naming (Boston Naming Test). Self-report measures of depression
(Geriatric Depression Scale) and memory functioning (Squire Memory Self-Rating
Scale). Scanner GE LX 1.5-Tesla Horizon, SPM2.
Resultados: Los anlisis separados para cada grupo mostraron activacin de las
regiones corticales y subcorticales, distribuidos en la regin cortical y subcortical,
principalmente en la regin frontoparietal y en los talamos bilaterales, el anlisis entre
grupos acerca de la varianza demostr una mayor actividad en el grupo de e3/e4 que en
el e3/e3 en el rea frontal media y en la regin parietal bilateral y en la zona derecha
dorso lateral de la corteza pre frontal (rea de Brodmann 6, 8 y 10).
Discusiones: Los pacientes cognitivamente sanos con el genotipo que contena el alelo
e4 de APOE mostraron una mayor actividad cerebral durante la memoria de trabajo que
los individuos homocigotos para e3, las reas de mayor activacin para los que posean
el alelo e4 son: las regiones pre frontales, la bilateral parietal media, y la corteza pre
frontal y dorso lateral. No se encontraron reas en la que los genotipos homocigotos para
e3 mostraran una mayor activacin con respecto a los individuos con e4, en las regiones
del cerebro, en otras investigaciones se ha demostrado que el alelo e4 es un factor
importante para el desarrollo de la regulacin positiva en funciones como la memoria
episdica, semntica en adultos sanos, pero otros estudios demuestran que este puede ser
un factor de disminucin en la activacin de la memoria semntica, el aumento de la
activacin refleja una actividad compensatoria de los recursos neuronales, los cuales
mantienen una cognicin normal en individuos con riesgo gentico para la enfermedad
de Alzheimer. Siendo el caso de la aparicin de la patologa cuando la regulacin
comienza a deteriorarse. Los individuos con e4 presentan un deterioro gradual

103

sintomtico de prdida de memoria episdica, se han realizado estudios con los

portadores del alelo e4 en donde las regiones corticales implicadas en tareas cognitivas
presentan un hipo metabolismo, de acuerdo al estudio, la concentracin de oxgeno en la
sangre en las regiones estudiadas, puede ser a causa de ese hipo metabolismo, para ello
es necesario centrarse en investigaciones PET y FMRI para determinar si el oxgeno es
dependiente de la activacin de estos individuos.
El estudio indica que los portadores de e4 implicado como factor de riesgo de Alzheimer
de aparicin tarda, presentan diferencias en la actividad cerebral en personas
cognitivamente sanas, lo anterior podra hacer parte de un modelo eficaz en la deteccin
temprana de Alzheimer, sin embargo es necesario determinar su validez con estudios
similares.
Conclusin: La combinacin de estrategias de neuroimagenes funcionales con
evidencias genticas, pueden resultar tiles para el seguimiento de individuos en riesgo
de enfermedad de Alzheimer antes de la aparicin, con sntomas cognitivos
Referencias Bibliogrficas
1. Salloway S, Ferris S, Kluger A, Goldman R, Griesing T, Kumar D, Richardson S: Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment: a
randomized placebo-controlled trial. Neurology 2004; 63:651657
2. Small GW: Use of neuroimaging to detect early brain changes in people at genetic risk for Alzheimers disease. Adv Drug Deliv Rev 2002;
54:15611566
3. Mayeux R: Epidemiology of neurodegeneration. Ann Rev Neurosci 2003; 26:81104
4. Baxter LC, Caselli RJ, Johnson SC, Reiman EM, and Osborne D: Apolipoprotein E e4 affects new learning in cognitively normal
individuals at risk for Alzheimers disease. Neurobiol Aging 2003; 24:947952.
5. Caselli RJ, Reiman EM, Osborne D, Hentz JG, Baxter LC, Hernandez JL, Alexander GG: Longitudinal changes in cognition and behavior
in asymptomatic carriers of the APOE e4 allele. Neurology 2004; 62:19901995.
6. Reiman EM, Caselli RJ, Yun LS, Chen K, Bandy D, Minoshima S, Thibodeau SN, Osborne D: Preclinical evidence of Alzheimers disease
in persons homozygous for the epsilon 4 allele for apolipoprotein E. N Engl J Med 1996; 334:752758.
7. Reiman EM, Chen K, Alexander GE, Caselli RJ, Bandy D, Osborne D, Saunders AM, Hardy J: Functional brain abnormalities in young
adults at genetic risk for late-onset Alzheimers dementia. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:284289.
8. Burggren AC, Small GW, Sabb FW, and Bookheimer SY: Specificity of brain activation patterns in people at genetic risk for Alzheimer
disease. Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10:4451.
9. Petrella J, Lustig C, Bucher L, Jha A, Doraiswamy P: Prefrontal activation patterns in subjects at risk for Alzheimer disease. Am J Geriatr
Psychiatry 2002; 10:112113.
10. Bookheimer SY, Strojwas MH, Cohen MS, Saunders AM, Pericak- Vance MA, Mazziotta JC, Small GW: Patterns of brain activation in
people at risk for Alzheimers disease. N Engl J Med 2000; 343:450456.
11. Smith CD, Andersen AH, Kryscio RJ, Schmitt FA, Kindy MS, Blonder LX, and Avison MJ: Altered brain activation in cognitively intact
individuals at high risk for Alzheimers disease. Neurology 1999; 53:13911396.
12. Smith CD, Andersen AH, Kryscio RJ, Schmitt FA, Kindy MS, Blonder LX, and Avison MJ: Women at risk for AD show increased
parietal activation during a fluency task. Neurology 2002; 58: 11971202.
13. Bondi MW, Houston WS, Eyler LT, Brown GG: fMRI evidence of compensatory mechanisms in older adults at genetic risk for
Alzheimers disease. Neurology 2005; 64:501508.
14. Saykin AJ, Wishart HA, Rabin LA, Flashman LA, McHugh TL, Mamourian AC, Santulli RB: Cholinergic enhancement of frontal lobe
activity in mild cognitive impairment. Brain 2004; 127: 15741583.
15. Kensinger EA, Shearer DK, Locascio JJ, Growdon JH, Corkin S: Working memory in mild Alzheimers disease and early Parkinsons
disease. Neuropsychology 2003; 17:230239
16. Rosen VM, Bergeson JL, Putnam K, Harwell A, and Sunderland T: Working memory and apolipoprotein E: whats the connection?
Neuropsychologia 2002; 40:22262233
17. Delis DC, Kramer JH, Kaplan E, Ober BA: California Verbal Learning Test: Adult Version Research Edition Manual. San Antonio,
Psychological Corporation, 1987.
18. Delis DC, Kramer JH, Kaplan E, Ober BA: California Verbal Learning Test-2nd ed: Adult Version Manual. San Antonio, Psychological
Corporation, 2000.
19. Wechsler D: Wechsler Memory Scale, 3rd ed: WMS-III Administration and Scoring Manual. San Antonio, Tex., Psychological
Corporation, 1997
20. Spreen O, Strauss E: A Compendium of Neuropsychological Tests: Administration, Norms, and Commentary. New York, Oxford
University Press, 1998
21. Delis D, Kaplan E: Delis-Kaplan Executive Function System. San Antonio, Texas, Psychological Corporation, 2001.
22. Goodglass H, Kaplan E, Barresi B: Boston Diagnostic Aphasia Examination, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001
23. Yesavage JA, Brink TL, Lose TL, Lum O, Huang V, Adey M, and Leirer VO: Development and validation of geriatric depression rating
scale: a preliminary report. J Psychiatr Res 1982; 17:3749.
24. Squire LR: ECT and memory loss. Am J Psychiatry 1977; 134: 9971001.
25. Barona A, Reynolds C, Chastain R: A demographically based index
of pre-morbid intelligence for the WAIS-R. J Consult Clin
Psychol 1984; 52:885887

104

26. Jonides J, Schumacher EH, Smith EE, Lauber E, Awh E, Minoshima S, Koeppe RA: The task load of verbal working memory affects
regional brain activation as measured by PET. J Cogn Neurosci 1997; 9:462475
27. McAllister TW, Saykin AJ, Flashman LA, Sparling MB, Johnson SC, Guerin SJ, Mamourian A, Weaver J, Yanofsky N: Brain activation
during working memory 1 month after mild traumatic brain injury: a functional MRI study. Neurology 1999; 53:1300 1308
28. Wishart HA, Saykin AJ, McDonald BC, Mamourian AC, Flashman LA, Schuschu KR, Ryan KA, Fadul CE, Kasper LH: Brain activation
patterns associated with working memory in relapsing-remitting MS. Neurology 2004; 62:234238.
29. Reymer W, Groenemeyer V, Van De Burg R, Kastelin J: Apolipoprotein E genotyping on agarose gels. Clin Chem 1995; 41: 10461047.
30. Koch W, Ehrenhaft A, Greisser K, Pfeufer A, Muller J, Schomig A, Kastrati A: Taqman systems for genotyping of disease-related
polymorphisms present in the gene encoding apolipoprotein E. Clin Chem Lab Med 2002; 40:11231131.
31. Parasuraman R, Greenwood PM, Sunderland T: The apolipoprotein E gene, attention, and brain function. Neuropsychology 2002; 16:254
274.
32. Smith JD: Apolipoproteins and aging: emerging mechanisms Ageing Res Rev 2002; 1:345365
33. Nathoo N, Chetty R, van Dellen JR, Barnett GH: Genetic vulnerability following traumatic brain injury: the role of apolipoprotein E. Mol
Pathol 2003; 56:132136
34. Chapman J, Vinokurov S, Achiron A, Karussis DM, Mitosek-Szewczyk K, Birnbaum M, Michaelson DM, Korczyn AD: APOE genotype
is a major predictor of long-term progression of disability in MS. Neurology 2001; 56:312316
35. Ahles TA, Saykin AJ, Noll WW, Furstenberg CT, Guerin S, Cole B, Mott LA: The relationship of APOE genotype to neuropsychological
performance in long-term cancer survivors treated with standard dose chemotherapy. Psychooncology 2003; 12:612 619.
36. Laskowitz DT, Horsburgh K, Roses AD: Apolipoprotein E and the CNS response to injury. J Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 465
471.
37. Lahiri DK, Sambamurti K, Bennett DA: Apolipoprotein gene and its interaction with the environmentally driven risk factors: molecular,
genetic and epidemiological studies of Alzheimers disease. Neurobiol Aging 2004; 25:651660
38. Laws SM, Hone E, Gandy S, Martins RN: Expanding the association between the APOE gene and the risk of Alzheimers disease:
possible roles for APOE promoter polymorphisms and alterations in APOE transcription. J Neurochem 2003; 84:1215 1236
39. Kato T, Knopman D, Liu H: Dissociation of regional activation in mild AD during visual encoding: a functional MRI study.
Neurology 2001; 57:812816
40. Machulda MM, Ward HA, Borowski B, Gunter JL, Cha RH, OBrien PC, Petersen RC, Boeve BF, Knopman D, Tang-Wai DF, Ivnik RJ,
Smith GE, Tangalos EG, Jack CR, Jr: Comparison of memory fMRI response among normal, MCI, and Alzheimers patients. Neurology
2003; 61:500506.
41. Rombouts SA, Barkhof F, Hoogenraad FG, Sprenger M, Scheltens P: Within-subject reproducibility of visual activation patterns with
functional magnetic resonance imaging using multislice echo planar imaging. Magn Reson Imaging 1998; 16:105 113.
42. Sperling RA, Bates JF, Chua EF, Cocchiarella AJ, Rentz DM, Rosen BR, Schacter DL, Albert M: fMRI studies of associative encoding in
young and elderly controls and mild Alzheimers disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:4450.

Los autores agradecen a las siguientes personas por su

ayuda: John W. MacDonald, Walter W. Noll, Katherine E. Nutter-Upham, Stocks
Heather Pixley, Kimberly R. Schuschu, John D. West, y los tecnlogos de MRI del
departamento de radiologa.
Autores del RAE: William Garca Riveros
Comentarios del Investigador:

105

RAE No. 12

Fecha
de
elaboracin:
Noviembre 26 de 2014
Pginas: 06
Ao: 2003

Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Association of APOE gene with schizophrenia in
Chinese: a possible risk factor in times of malnutrition
Autor (es): Wanqing Liua,b, Gerome Breenc, Jiangang Zhanga, Sheng Lia, Niufan Gud,
Guoyin Fengd, Shaochun Baia, Tao Shena, Albert Yue, Hong Xuee,
David St Clairc, Lin Hea,b,*
a Bio-X Life Science Research Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai
200030, PR China
b Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, 320 Yue
Yang Road, Shanghai 200031, PR China
c Department of Mental Health, University of Aberdeen, Medical School, University of
Aberdeen, Aberdeen, UK
d Shanghai Mental Health Center, Shanghai, PR China
e Beijing University Medical School, Beijing, PR China
Palabras Claves: APOE; China; Fetal and perinatal malnutrition.
Descripcin General o Resumen: La esquizofrenia es un trastorno mental con un riego
de muerte del 1%, se ha determinado que esta enfermedad es de origen gentico debido
a diversos estudios de familia y gemelos, la variacin de esta patologa a nivel mundial
es muy moderada, debido a que esta es una enfermedad multifactorial, no se ha podido
determinar de acuerdo a los esfuerzos de estudio de ligamento a nivel mundial el factor
de riesgo gentico especfico de la misma, posiblemente a que en la expresin fenotpica
intervienen muchos genes con efecto moderado, adems de los factores ambientales no
especificados los cuales influyen efecto en los mismos, algunos de estos factores
pueden ser prenatales, incluyendo infecciones en las ltimas etapas del embarazo,
desnutricin.
APOE cumple una funcin primordial en el metabolismo de las lipoprotenas en el
plasma y el transporte de lpidos a nivel tisular incluyendo el cerebro, esta protena es
sintetizada por los hepatocistos en el hgado y por los astrocitos en el sistema nervioso
central, APOE tiene tres isoformas principales, codificadas por tres alelos comunes e2,
e3 y e4, estas modulan funciones mediante la alteracin en la unin de las diferentes
clases de lpidos (Strittmatter y rosas, 1996), las personas portadoras del alelo e4 tiene
mayores concentraciones de colesterol a nivel plasmtico y a nivel neuronal, es por ello
que este alelo ha sido relacionado con diferentes fenotipos, como la enfermedad arterial
coronaria y el Alzheimer. Debido a los mltiples estudios realizados ha habido la
necesidad de realizar un estudio centrado en la poblacin de China.
Objetivo: Determinar la asociacin entre el genotipo de APOE y la esquizofrenia en una
muestra caso control de la poblacin China.
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, neurologa, psiquiatra,
bioestadstica.
Mtodo: Se reclutaron 579 pacientes chinos con esquizofrenia, que nacieron entre 1920
y 1978, la proporcin entre sexos fue de M/F= 45:55, todos los actos cumplan con los
criterios del DSM-IV para esquizofrenia en conjunto con los criterios de la versin
China de la SCID-I, los controles fueron 1528 con una proporcin de sexos M/F= 70:30,
nacidos entre 1920 y 1970.
Las muestras de sangre fueron almacenadas a -20 C. Se extrajo ADN genmico a partir
de sangre usando una versin modificada de fenol / cloroformo. La PCR se realiz en el
termociclador de ADN (Pekn-Elmer 480) con 50 l de volumen total que contena 50

106

mM de KCl, 10 mM de Tris-HCl (pH 8,0), 0,001% de gel de agarosa (w / v), 1,5 mM

de MgCl2, 10% DMSO, 200 de mM dNTPs, 8 pM de cada cebador, 100 ng de DNA y 2
U de Taq polimerasa (Songon, Canad). La genotipificacin de APOE se realiz tal
como se describe (Hixon y Vernier, 1990), a excepcin de la PCR de
amplificacin, utilizando cebadores 5'-GGC ACG GCT GTC CAA GGA GCT-3
'(avance) y 5'-GAT GGC GCT GAG GCC GCG CT-3' (inverso). Debido a que se utiliz
un cebador inverso ligeramente diferente al descrito (American Psychiatric Association,
1995) , la longitud del producto de PCR (262 pb) fue 4 pb ms largo. Por lo dems la
digestin CFO1 y la PCR en sus condiciones eran idnticas. Los productos de PCR se
separaron en geles de 8% y se visualizaron por tincin con plata . Todos los genotipos se
realizaron dos veces, y los genotipos fueron asignados por dos evaluadores
familiarizados con el genotipado de APOE con doble ciegos al diagnstico. Las
diferencias se resolvieron mediante muestras re-genotipo.
Las frecuencias allicas se calcularon utilizando una hoja de clculo Microsoft Excel. El
equilibrio de Hardy-Weinberg fue probado por 2. El mtodo de Woolf (1995) se
utiliz para obtener los p -valores, la razn de momios (OR) y los intervalos de
confianza del 95%.
Instrumentos: Microsoft Excel, termociclador de ADN (Pekn-Elmer 480), manual
estadstico para el diagnstico de trastornos mentales DMSI-IV, entre otros no
especificados.
Resultados: Se encontraron diversas diferencias estadsticamente significativas entre los
grupos (ver tabla 1), entre la poblacin de casos se encontr una alta frecuencia de e4 y
una baja de e2 en comparacin con los controles, no se encontraron diferencias
significativas entre el sexo en las frecuencias allicas y genotpicas, ni diferencias entre
la edad de aparicin de la enfermedad.

Se muestra a los pacientes con esquizofrenia frente a los controles e4, e2 y e3 y los
diversos estadsticos, observndose una diferencia estadsticamente significativa
prominente en tres los individuos nacidos en el intervalo de 1958 a 1967. Tabla 1.
Discusiones: Este estudio tiene la muestra ms grandes de individuos con esquizofrenia
y controles reportados hasta la fecha, se encontr una asociacin altamente significativa
entre el genotipo y la esquizofrenia, esta asociacin fue directamente entre el genotipo y
el fenotipo, no hubo relacin entre variables como el sexo o la edad de inicio, por el
contrario la fecha de nacimiento tiene diferencias inesperadas, este resultado se puede
relacionar con los periodos de crisis econmica y social suceda en las pocas

107

catastrfica para la poblacin China como la segunda guerra mundial, la guerra civil y el
periodo de posicionamiento del rgimen de Mao Zedong, los cuales se caracterizaron
por una hambruna masiva, por ende una escases de alimentos en la poblacin general,
este ltimo periodo tardo ms de diez aos en ser superados por China, esto indica que
los individuos relacionados con el genotipo y la esquizofrenia presentaron una
asociacin directa con los periodos de condiciones nutricionales atpicas, describiendo
una importante interaccin gen ambiente.
El estudio tiene diversas limitaciones esto se debe a la exacta estratificacin entre la
muestra de la poblacin y por ende el nmero de fluctuaciones que ha tenido la ciudad
de Shanghi en cuanto a la poblacin en los ltimos aos, una asociacin entre los alelos
de APOE no podra existir, esto debido al desequilibrio de ligamento de una regin
cercana de APOC1 en la regin promotora especificada por Hpa1 RPLF, sugiriendo que
el efecto es debido a esta ltima (Xu et al., 1999). A pesar de la poca frecuencia de e4
en la poblacin China y del nmero de las muestra con pacientes con ApoE 4, es
interesante determinar que e4 puede ser un factor de riesgo directo de la esquizofrenia en
momentos de estrs, caso que puede ser homologado con una investigacin holandesa
relacionada con periodos de hambruna en las madres en periodos de gestacin, en las
poblaciones pre-agrcolas en China tiene altas frecuencias de e4 y en las poblaciones
agrcolas esta frecuencia es alta, caso similar a lo descrito por otros autores.
Los datos pueden sugerir que la mala nutricin perinatal puede predisponer a los
portadores de e4 a anomalas del desarrollo neurolgico que a su vez aumenta el riego de
la esquizofrenia.
Referencias Bibliogrficas:
American Psychiatric Association, 1995. Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, Fourth Edition. Washington, DC.
Arnold, S.E., Joo, E., Martinoli, M.G., Roy, N., Trojanowski, J.Q., Gur, R.E., Cannon,
T., Price, R.A., 1997. Apolipoprotein E genotype in schizophrenia: frequency, age of
onset, and neuropathologic features. NeuroReport 8, 1523 1526.
Baron, M., 2001. Genetics of schizophrenia and the new millennium: progress and
pitfalls. Am. J. Hum. Genet. 68, 299 312.
Benvenga, S., Cahnmann, H., Robbins, J., 1993. Characterization of thyroid hormone
binding to apolipoprotein-elocalization of the binding-site in the exon 3-coded
domain. Endocrinology 133, 1300 1305.
Chen, J.Y., Hong, C.J., Chiu, H.J., Lin, C.Y., Bai, Y.M., Song, H.L., Lai, H.C., Tsai,
S.J., 1999. Apolipoprotein E genotype and schizophrenia. Neuropsychobiology 39, 141
143.
Corbo, R.M., Schachi, R., 1999. Apolipoprotein distribution around the world. Is APOE
4 a thrifty allele? Ann. Hum. Genet. 63, 301 310.
Corder, E.H., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Schmechel, D.E., Gaskell, P.C., Small,
G.W., Roses, A.D., Haines, J.L., PericakVance, M.A., 1993. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of
Alzheimers disease in late onset families. Science 261, 921923.
Dalman, C., Allebeck, P., Cullberg, J., Grunewald, C., Koister, M., 1999. Obstetric

108

complications and the risk of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 56, 234 240.
Dietschy, J.M., Turley, S.D., 2001. Cholesterol metabolism in the brain. Curr. Opin.
Lipidol. 12, 105 112.
Fernandez, T., Yan, W.L., Hamburger, S., Rapoport, J.L., Saunders, A.M., Schapiro, M.,
Ginns, E.I., Sidransky, E., 1999. Apolipoprotein E alleles in childhood-onset
schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 88, 211 213.
First, M., Spitzer, R., Gibbon, M., Williams, J., 1996. Structured Clinical Interview for
DSM-IV Axis I Disorders, Clinical Version (SCID-CV). American Psychiatric Press,
Inc., Washington, DC.
Geddes, J.R., Lawrie, S.M., 1995. Obstetric complications and schizophrenia. Br. J.
Psychiatry 167, 786 793.
Gerdes, L.U., Gerdes, C., Hansen, P.S., Klausen, I.C., Faergeman, O., 1996. Are men
carrying the apolipoprotein epsilon 4- or epsilon 2 allele less fertile than epsilon 3
genotypes? Hum. Genet. 98, 239242.
Harrington, C.R., Roth, M., Xuereb, J.H., McKenna, P.J., Wischik, C.M., 1995.
Apolipoprotein E type epsilon 4 allele frequency is increased in patients with
schizophrenia. Neurosci. Lett. 202, 101 104.
Hixon, J.E., Vernier, D.T., 1990. Restriction isotype of human apo- W. Liu et al. /
Schizophrenia Research 62 (2003) 225230 229 lipoprotein E polymorphism by gene
amplification and cleavage with HhaI. J. Lipid Res. 31, 545548.
Igata-Yi, R., Igata, T., Ishizuka, K., Kimura, T., Sakamoto, S., Katsuragi, S., Takamatsu,
J., Miyakawa, T., 1997. Apolipoprotein E genotype and psychosis. Biol. Psychiatry 41,
906 908.
Jian-Gang, Z., Yong-Xing, M., Chuan-Fu, W., Pei-Fang, L., Song- Bai, Z., Nui-Fan, G.,
Lin, H., 1998. Apolipoprotein E and longevity among Han Chinese population. Mech.
Ageing Dev. 104, 159 167.
Jonsson, E., Lannfelt, L., Engvall, B., Sedvall, G., 1996. Lack of association between
schizophrenia and the apolipoprotein E epsilon 4 allele. Eur. Arch. Psychiatry Clin.
Neurosci. 246, 182 184.
Joober, R., Rouleau, G., Fon, E., Lal, S., Palmour, R., Bloom, D., Labelle, A., Benkelfat,
C., 1996. Apolipoprotein E genotype in schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 67, 235.
Kimura, T., Yokota, S., Igata-Yi, R., Shono, M., Takamatsu, J., Miyakawa, T., 1997.
Apolipoprotein E epsilon2 allele and early onset schizophrenia. Neurosci. Lett. 231, 53
55.
Kimura, T., Shono, M., Yokota, S., Igata-Yi, R., Takamatsu, J., Miyakawa, T., 2000.
Apolipoprotein E epsilon3 allele is not a risk factor of schizophrenia: a study of 314
Japanese patients. Neuropsychobiology 42, 66 68.
Lan, T.H., Hong, C.J., Chen, J.Y., Sim, C.B., 1997. Apolipoprotein E-epsilon 4
frequency in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry 42, 225 227.
Liu, H.C., Hong, C.J., Wang, S.J., Fuh, J.L., Wang, P.N., Shyu, H.Y., Teng, E.L., 1999.
ApoE genotype in relation to AD and cholesterol: a study of 2326 Chinese adults.
Neurology 53, 962 966.
Mednick, S.A., Machton, R.A., Huttenen, M.O., Bonett, D., 1988.
Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch. Gen.

109

Psychiatry 45, 189 192.

Murray, R.M., 1994. Neurodevelopmental schizophrenia: the rediscovery of dementia
praecox. Br. J. Psychiatry 165, 6 12.
Nathan, B.P., Bellosta, S., Sanan, D.A., Weisgraber, K.H., Mahley, R.W., Pitas, R.E.,
1994. Differential-effects of apolipoproteins E3 and E4 on neuronal growth in-vitro.
Science 264, 850852.
Pickar, D., Malhotra, A.K., Rooney, W., Breier, A., Goldman, D., 1997. Apolipoprotein
E epsilon 4 and clinical phenotype in schizophrenia. Lancet 350, 930 931.
Saunders, A.M., Schmader, K., Breitner, J.C., Benson, M.D., Brown, W.T., Goldfarb,
L., Goldgaber, D., Manwaring, M.G., Szymanski, M.H., McCown, N., et al., 1993.
Apolipoprotein E e4 allele distributions in late-onset Alzheimers disease and in other
amyloid-forming diseases. Lancet 342, 710 711.
Smil, V., 1999. Chinas great famine: 40 years later. Reproduced courtesy of the BMJ
Publishing Group. BMJ 319, 1619 1621 (Fig. 1).
St Clair, D., 1997. Apolipoprotein E gene in Parkinsons disease, Lewy body dementia
and Alzheimers disease. J. Neural Trans., Suppl. 51, 161165.
Strittmatter, W.J., Roses, A.D., 1996. Apolipoprotein E and Alzheimers disease. Annu.
Rev. Neurosci. 19, 53 77.
Susser, E., Neugebauer, R., Hoek, H.W., Brown, A.S., Lin, S.,
Labovitz, D., Gorman, J.M., 1996. Schizophrenia after prenatal famine. Arch. Gen.
Psychiatry 53, 2531.
Thibaut, F., Coron, B., Hannequin, D., Segard, L., Martin, C., Dollfus, S., Campion, D.,
Frebourg, T., Petit, M., 1998. No association of apolipoprotein epsilon 4 allele with
schizophrenia even in cognitively impaired patients. Schizophr. Res. 30, 149 153.
Thibaut, F., Van Der Elst, A., Campion, D., Martin, C., Coron, B., Dollfus, S., Frebourg,
T.H., Petit, M., 1999. Apolipoprotein Evarepsilon4 frequency in deficit schizophrenia.
Eur. Psychiatry 14, 148 151.
Town, T., Fallin, D., Crawford, F., Walsh, S., Solomon, R., Mullan, M., 1997. Lack of
association between the apolipoprotein E epsilon4 allele (APOE epsilon4) and chronic
schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 74, 451 452.
Vandenbrouck, Y., Janvier, B., Loriette, C., Bereziat, G., Mangeney- Andreani, M.,
1994. Related articles the modulation of apolipoprotena E gene expression by 3,3V-5triiodothyronine in
HepG2 cells occur at transcriptional and post-transcriptional levels. Eur. J. Biochem.
224, 463471.
Wahlbeck, K., Forsen, T., Osmond, C., Barker, D., Eriksson, J.G., 2001. Association of
schizophrenia with low maternal body mass index small size at birth and thinness during
childhood.
Arch. Gen. Psychiatry 58, 4852.
Wang, H.Y., Zhang, F.C., Gao, J.J., Fan, J.B., Liu, P., Zheng, Z.J., He, L., 2000.
Apolipoprotein E is a genetic risk factor for fetal iodine deficiency disorder in China.
Mol. Psychiatry 5, 363 368.
Woolf, B., 1995. On estimating the relation between blood groups and disease. Ann.
Hum. Genet. 19, 251 253.

110

Xu, Y., Berglund, L., Ramakrishnan, R., Mayeux, R., Ngai, C., Holleran, S., Tycko, B.,
Leff, T., Shachter, N.S., 1999. A Common Hpa1 RFLP of apolipoprotein C-1 increases
gene transcription and exhibits an ethnically distinct pattern of linkage disequilibrium
with alleles of apolipoprotein E. J. Lipid Res. 40, 50 58.
Zhu, S., Nothen, M.M., Uhlhaas, S., Rietschel, M., Korner, J., Lanczik, M., Fimmers, R.,
Propping, P., 1996. Apolipoprotein E genotype distribution in schizophrenia. Psychiatr.
Genet. 6, 75 79.
Comentarios del Investigador: Este trabajo fue apoyado por becas de NARSAD,
Premio al Investigador Distinguido,
a los Programas de la Comisin de la
municipalidad de Shanghai de Ciencia y Tecnologa de la Fundacin Nacional de
Ciencias Naturales de China Nacional 973 y 863, y a la Royal Society (Londres), y
agradecemos BMJ Publishing Group para la concesin de permiso para la reproduccin
de la figura. 1b.
Autor del RAE: William Garcia Riveros

111

Fecha de elaboracin: 05 de diciembre de 2014

RAE No. 14
No.
Pginas: 04
Ao: Agosto 31 de 2012
Tipo
Topogrfico:
Publicacin:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Apolipoprotein E-e4 frequency in deficit
schizophrenia
Autor (es): F. Thibaut1, A. Van der Elst1, D. Campion1, C. Martin1, B. Coron2, S.
Dollfus2,
T.H. Frebourg1, M. Petit1.
1 Molecular Genetic Unit (Unit INSERM EPI 9906), IFR 23, CHU de Rouen; 2
Research Group, Psychopathology and Schizophrenias (JE 2014), University of
Medicine at Rouen and Caen, Rouen, France
Palabras Claves: Epolipoprotena E, dficit, sndrome, esquizofrenia.
Descripcin General o Resumen: ApoE es una protena polimrfica sintetizada por los
astrocitos, implicadas en la regeneracin durante el desarrollo o despus de la lesin, se
ha implicado al alelo e4 con Alzheimer concedindole a los portadores homocigotos
un riego doble a desarrollar deterioro cognitivo o alguna demencia, a diferencia de los
heterocigotos, siendo uno de los tantos factores promotores de la enfermedad, se ha
evidenciado que los esquizofrnicos tienden desarrollar malformaciones a nivel de
estructuras del cerebro, e4 cuadro puede predisponer al desarrollo de la esquizofrenia,
posiblemente por los mecanismo defectuosos de reparacin celular. Se utiliz el
programa SDS para determinar el origen primario o secundario de los sntomas
negativos de la esquizofrenia, por lo tanto debido al desarrollo de imagen y anlisis
bioqumicos, por ello se pueden determinar subtipos de la enfermedad de sntomas
negativos o desarrollo primario, es decir en esta investigacin subtipific la muestra para
desarrollar la asociacin del genotipo de APOE y 61 pacientes sin dficits y 45 pacientes
con dficits, todos esquizofrnicos, comparados con 98 sujetos control.
Objetivo General: Determinar la asociacin entre el genotipo de APOE y los sntomas
negativos primarios de pacientes con esquizofrenia.
reas del Conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, medicina, bioestadstica.
Mtodo: 106 pacientes no relacionados con la esquizofrenia segn DSM IIIR y 98
controles, fueron genotipados para APOE, todos los participantes eran de etnia
caucsica. Se utilizaron los criterios del SDS, los pacientes fueron asignados a dos
subtipos de esquizofrenia: 61 con esquizofrenia no deficitaria, y 45 con dficit en
pacientes esquizofrnicos. El ADN se extrajo usando un procedimiento estndar, se
utiliz PCR y la enzima de restriccin HhaI, las frecuencias se utilizaron contando los
alelos, se compararon las frecuencias allicas con Chi- cuadrado, los datos demogrficos
se compararon con ANOVA. Con el fin de determinar la asociacin, se compar los
controles con cada uno de los subgrupos, se realizaron anlisis de tablas de contingencia
de dos por dos, se utiliz la correccin de Bonferroni. Para las variables de diagnstico
se utiliz Odds ratios con intervalo de confianza del 95%.
Resultados: Los subgrupos con esquizofrenia no tuvieron diferencia significativa en
cuanto al sexo o la edad, tampoco cuando se compar la edad de aparicin del trastorno
en los subgrupos. Las frecuencias allicas y genotpicas se observan en la tabla 1.

112

Tabla 1. Los genotipos de la apolipoprotena E y los alelos con dficit (n = 45), sindficit (n = 61) con esquizofrenia, y en sujetos control (n = 98).
No hubo diferencias significativas cuando se compararon las frecuancias ellicas entre
hombres y mujeres dentro de todo el grupo de paciemtes esquizofrnicos, no hubo
diferencia significativa en cuanto a la presencia o ausencia del alelo e4 ( 2 = 0,26, df =
1 y ( 2 = 1,21, df = 1) en comparacin con cada uno de los grupos con esquizofrenia
frente a los controles, en las tablas de dos por dos referentes al alelo e4 frente al grupo
control se obtuvo un OR de 1,2 (IC= 0,6-2,3) y 1,4 (IC= 0,6-3,1) con dficits y sin
dficits esquizofrnicos.
Discusin: Estos datos no cuentan con una asociacin entre el alelo o el genotipo de
ApoE y la esquizofrenia, sin embargo hay resultados en los que se afirma que el alelo e4
puede influir o modificar la expresin fenotpica de la esquizofrenia como el de Pickar et
al. A diferencia de la escala (BPRS), la prueba SDS determina unos subtipos de la
esquizofrenia fueron ms concretos ya que a partir de estos se permite el uso en conjunto
con el anlisis del genotipo. En nuestra investigacin los pacientes que comparten los
sntomas negativos o dficits primarios, ApoE puede ser un gen candidato, ya que hace
parte de los mecanismos de reparacin celular, sin embargo, estos resultados no
comparten esta afirmacin.
Bibliografa:
1 Amador XF, Kirkpatrick B, Carpenter WT, Yale SA, Marcinko L. The long term
stability of the deficit syndrome. Schizophr Res 1996 ; 18 : 116.
2 American Psychiatry Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 3rd edition. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1987.
3 Andreasen NC, Olsen SA, Dennert JW. Ventricular enlargement in schizophrenia:
relationship to positive and negative symptoms. Am J Psychiatry 1982 ; 139 : 297-302.
4 Arendt T, Schindler C, Brkner MK, Eschrich K, Bigl V, Zedlick D, et al. Plastic
neuronal remodeling is impaired in patients with Alzheimers disease carrying
apolipoprotein e4 allele. J Neurosci 1997 ; 17 : 516-29.
5 Bickebller H, Campion D, Brice A, Amouyel P, Hannequin D, Didierjean O, et al.
Apolipoprotein E and Alzheimer disease: genotype specific risks by age and sex. Am J
Hum Genet 1996 ; 60 : 439-46.
6 Carpenter WT, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Tamminga C, Wood F Strong inference,
theory testing, and the neuroanatomy of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:
825-31.
7 Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et
al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late
onset families. Science 1993; 261: 921-23.

113

8 Hixson JE, Vernier DT Restriction isotyping of human ApoE by gene amplification

and cleavage with HhaI. Lipid Res 1990; 31 : 545-8.
9 Jnsson E, Lannfelt L, Engvall B, Sedvall G. Lack of association between
schizophrenia and the apolipoprotein E epsilon 4 allele. Eur Arch Psychiatry Clin
Neurosci 1996 ; 246 : 182-4.
10 Joober R, Rouleau G, Fon E, Lal S, Palmour R, Bloom D, et al. Apolipoprotein E
genotype in schizophrenia. Am J Med Genet 1996; 67 : 235.
11 Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS)
for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13 : 261-76.
12 Kirkpatrick B, Buchanan RW, McKenney PD, Alphs LD, Carpenter WT. The
schedule for the deficit syndrome: an instrument for research in schizophrenia.
Psychiatry Res 1989; 30: 119-23.
13 Lan TH, Hong CJ, Chen JY, Sim CB. Apolipoprotein E-epsilon 4 frequency in
patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 1997; 42: 225-7.
14 Marneros A, Deister A, Rhode A. Validity of the negative/positive dichotomy for
schizophrenic disorders under long-term conditions. Schizophr Res 1992; 7: 117-23.
15 Nathan BP, Bellosta S, Sanan A, Weisgraber KH, Mahley RW, Pitas RE. Differential
effects of apolipoproteins e3 and e4 on neuronal growth in vitro. Science 1997; 264:
850-2.
16 Overall JE, Gorham DE. The brief psychiatric rating scale. Psychol Rep 1961; 10:
799-812.
17 Pearlson GD, Garbacz DJ, Breakey WR, Ahn HS, Depaulo JR. Lateral ventricular
enlargement associated with persistent unemployment and negative symptoms in both
schizophrenia and bipolar disorder. Psychiatry Res 1984; 12: 1-9.
18 Pickar D, Malhotra AK, Rooney W, Breier A, Goldman D. Apolipoprotein E epsilon
4 and clinical phenotype in schizophrenia. Lancet 1997; 350: 930-1. 150 F. Thibaut et al.
19 Powchik P, Friedman J, Haroutunian V, Greenberg D, Altsteil L, Purohit D, et al.
Apolipoprotein e4 in schizophrenia: a study of one hundred sixteen cases with
concomitant neuropathological examination. Biol Psychiatry 1997 ; 42 : 296-8.
20 Ribeyre JM, Dollfus S, Lesieur P, Mnard JF, Petit M. Instrument dvaluation du
syndrome dficitaire de la schizophrnie. Encephale 1994; 20: 413-9.
21 Soininen HS, Riekkinen PJ. Apolipoprotein E, memory and Alzheimers disease.
Trends Neurosci 1996; 19: 224-8.
22 Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvesen
GS, et al. Apolipoprotein E: high avidity binding to B amyloid and increased frequency
of type 4 allele in late onset familial Alzheimers disease. Proc Natl Acad Sci USA
1993; 90: 1977-81.
23 Thibaut F, Ribeyre JM, Dourmap N, Mnard JF, Dollfus S, Petit M. Plasma 3methoxy-4-hydroxyphenylglycol and homovanillic acid measurements in deficit and
non-deficit forms of schizophrenia. Biol Psychiatry 1998; 43: 24-30.
24 Zhu S, Nothen MM, Uhlhaas S, Rietschel M, Koerner J, Lanczik M, et al.
Apolipoprotein E genotype distribution in schizophrenia. Psychiatr Genet 1996; 6 : 75-9.
Comentarios del Investigador: Este estudio fue apoyado por una beca del gobierno
francs (PHRC, Pr Dollfus, Centre Hospitalier et Universitaire de Caen y Pr

114

Petit, Centro Hospitalario Spcialis de Sotteville-ls-Rouen). B. Coron fue apoyado por

una beca de la compaa Lilly. Los autores desean agradecer a S. Prevost por la
preparacin del manuscrito.
Autores del RAE: William Garca Riveros.
RAE No. 15

Fecha de elaboracin: 09 de
diciembre de 2014
Pginas: 3 Ao: 1998

No. Topogrfico
Tipo Publicacin:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: No implication of apolipoprotein E polymorphism in
Italian schizophrenic patients
Autor (es): Sandro Sorbi a,*, Benedetta Nacmiasa, Andrea Tedde a, Stefania Latorraca
a, Paolo Forleo a,
Bianca Maria Guarnieri b, Concetta Petruzzi b, Enrico Daneluzzo b, Luigi Ortenzi b,
Silvia Piacentini a, Luigi Amaducci a.
a.Department of Neurological and Psychiatric Sciences, University of Florence, Viale
Morgagni 85, 50134 Florence, Italy
b.Casa di Cura Villa Serena, Associazione L. Petruzzi, Citta` SantAngelo, Pescara,
Italy
Palabras Claves: Apolipoprotena E, Esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer;
Polimorfismo.
Descripcin General o Resumen: La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial
debido a que su efecto gnico se ha relacionado con la accin de genes ubicados en 5
cromosomas en un estudio de todo el genoma despus de confirmar que esta enfermedad
podra ser heredable en estudios de familia y gemelos, ApoE ha sido catalogado como
factor de susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer de tipo tardo espordico, pero
esto no quiere decir que la presencia de este alelo implique poseer el fenotipo, ya que
muchos pacientes con la enfermedad no son portadores de este alelo, o los pacientes con
el alelo no necesariamente desarrollan el fenotipo, confiriendo a la variable e2 como un
factor protector al desarrollo de esta, es por ello que los mecanismos moleculares que
subyacen a la enfermedad an no han sido dilucidados. Muchos autores de
investigaciones han relacionado diversas variantes allicas con el fenotipo esquizofrenia,
pero muchos no han podido ser replicados, amparando est afirmacin en estudios
primarios la asociacin de APOE con el fenotipo no ha encontrado un resultado
verdico, por lo que se revela un contundente resultado entre la no asociacin de la
variante polimrfica en el sitio 112 y 158 del exn 8 del gen, para el alelo e4 con la
patologa multifactorial. En este estudio se relacionan las frecuencias allicas del gen y
el fenotipo entre casos y controles, para determinar si en esta medida puede existir una
asociacin o no.
Objetivo General: Determinar la asociacin de la variante allica e4 con la enfermedad
esquizofrenia o el Alzheimer de tipo espordico.
reas del Conocimiento: Gentica psiquitrica, medicina, bioestadstica, biologa
molecular.

115

Mtodo: Se escogieron 209 pacientes italianos, entre ellos 69 pacientes con

esquizofrenia (47 hombres y 22 mujeres, con una edad media de inicio de sntomas
47,51 14,58 aos), 140 pacientes con AD espordica (59 machos y 81 hembras, la
edad media de inicio, que se define como la aparicin de los primeros cambios
cognitivos, 69,3 8,17 aos). Todos los afectados tenan un diagnstico de
esquizofrenia segn los criterios del DSM-IIIR. Por otra parte, tambin examin una
poblacin de 121 controles de apariencia normal con la edad que van desde 27 hasta 81
aos (34 varones y 87 mujeres, edad 60,3 18,12 aos referimos) obtenida del banco de
ADN del CNR (Consejo Nacional de Investigacin, Florencia, Italia). ADN de todos los
sujetos fue extrado de muestras de sangre perifrica con el procedimiento de fenolcloroformo y el gen ApoE amplificado en la regin polimrfica. Las frecuencias
de 2, 3 y 4 alelos fueron estimados por conteo de genes. El anlisis estadstico se
realiz mediante la prueba de chi-cuadrado.
Resultados: No hubo en los controles y los casos diferencias significativas en la
distribucin de los genotipos ApoE con respecto a los pacientes con esquizofrenia, los
pacientes con este fenotipo presentaron una frecuencia allica prominente en el alelo e3
con 0.855, no se encontr efecto del genotipo en la edad de inicio. Por el contrario se
encontr un aumento de 4 veces de ApoE en la frecuencia de los pacientes con
Alzheimer espordico con respecto a los controles (0.264 vs. 0.066 en los sujetos
control; P <0,0001), confirmando los resultados anteriores.
La frecuancia del alelo e2 aumento en los pacientes con esquizofrenia con respecto a los
controles, pero no evidenci una asocacin significativa.
Discusiones: El polimorfismo gnico se ha identificado como un marcador de riesgo
gentico en la enfermedad de Alzheimer, puede ser concebible que esta enfermedad
pueda ser concomitante con la enfermedad de esquizofrenia, esto datos no confirman
ninguna asociacin del genotipo de APOE con la esquizofrenia, estos resultados
demuestran la no asociacin del e4 con la enfermedad, pero se evidenci en la poblacin
italiana que el alelo e2 en esta muestra era raro, a diferencia de resultados anteriores,
para determinar los factores de riesgo a esta y otras enfermedades es necesario integrar
resultados concienzudamente en cada una de las investigaciones, estos resultados no
incluyen el gen de APOE como un locus en su accin con la enfermedad puede ser
probable que este pueda conferir en su totalidad una mayor susceptibilidad, tambin es
probable que diversos genes confieran un efecto mnimo en el desarrollo de la patologa
junto con los factores ambientales.
Referencias Bibliogrficas:
[1] Benjamin, R., Leake, A., Edwardson, J.A., McKeith, I.G., Ince, P.G., Perry, R.H. and
Morris, C.M., Apolipoprotein E genes in Lewy body and Parkinsons disease, Lancet,
343 (1994) 1565.
[2] Brosseau, T., Legrain, S., Berr, C., Gourlet, V., Vidal, O. and Amouyel, P.,
Confirmation of the epsilon 4 allele of the Apolipoprotein E gene as a risk factor for late
onset Alzheimers disease, Neurology, 44 (1994) 7478.
[3] Corder, E.H., Saunders, A.M., Risch, N.J., Strittmatter, W.J., Schmechel, D.E.,
Gaskell, P.C. Jr., Rimmler, J.B., Locke, P.A., Conneally, P.M., Schmader, K.E., Small,

116

G.W., Roses, A.D., Haines, J.L. and Pericak-Vance, M.A., Protective effect of
Apolipoprotein E type 2 allele decreases risk of late onset Alzheimers disease, Nature
Genet., 7 (1994) 180183.
[4] Crocq, M.A., Mant, R., Asherson, P., Williams, J., Hode, Y., Mayerova, A., Collier,
D., Lannfelt, L., Sokoloff, P. and Schwartz, J.C., Association between schizophrenia and
homozygosity at the Dopamine D3 receptor gene, J. Med. Genet., 29 (1992) 858860.
[5] Frisoni, G.B., Calabresi, L., Geroldi, C., Bianchetti, A., DAcquarica, A.L., Govoni,
S., Sirtori, C.L., Trabucchi, M. and Franceschini, G., Apolipoprotein E e4 allele in
Alzheimers disease and vascular dementia, Dementia, 5 (1994) 240242.
[6] Galasko, D., Saitoh, T., Xia, Y., Thal, L.J., Katzman, K., Hill, L.R. and Hansen, L.,
The Apolipoprotein E allele e4 is overrepresented in patients with the Lewy body variant
of Alzheimers disease, Neurology, 44 (1994) 19501951.
[7] Harrington, C.R., Roth, M., Xuereb, J.H., McKenna, P.J. and Wischik, C.M.,
Apolipoprotein E type 4 allele frequency is increased in patients with schizophrenia,
Neurosci. Lett., 202 (1995) 101104.
[8] Houlden, H., Collinge, J., Kennedy, A., Newman, S., Rossor, M., Lannfelt, L.,
Lilius, L., Winblad, B., Crook, R., Duff, K. and Hardy, J., ApoE genotype and
Alzheimers disease, Lancet, 342 (1993) 737738.
[9] Jonsson, E., Lannfelt, L., Engvall, B. and Sedvall, G., Lack of association between
schizophrenia and the Apolipoprotein E e4 allele, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci.,
246 (1996) 1182 1184.
[10] Kendler, K.S. and Diehl, S.R., The genetics of schizophrenia: a current geneticepidemiological perspective, Schizophr. Bull., 19 (1993) 261285.
[11] Kimura, T., Yokota, S., Igata-Yi, R., Shono, M., Takamatsu, J. and Miyakawa, T.,
Apolipoprotein E e2 allele and early onset schizophrenia, Neurosci. Lett., 231 (1997)
5355.
[12] Moises, H.W., Yang, L., Kristbjarnarson, H., Wiese, C., Byerley, W., Macciardi, F.,
Arolt, V., Blackwood, D., Liu, X., Sjogren, B., Aschauer, H.N., Hwu, H.-G., Jang, K.,
Livesley, W.J., Kennedy,
J.L., Zoega, T., Ivarsson, O., Bui, M.-T., Yu, M.-H., Havsteen, B., Commenges, D.,
Weissenbach, J., Schwinger, E.,
Gottesman, I.I., Pakstis, A.J., Wetterberg, L., Kidd, K.K. and Helgason, T., An
international two-stage genome wide search for schizophrenia susceptibilities genes,
Nature Genet., 11 (1995) 321324.
[13] O Donovan, M.C., Guy, C., Craddok, N., Murphy, K.C., Cardno, A.G., Jones,
L.A., Owen, M.J. and McGuffin, P., Expanded CAG repeats in schizophrenia and
bipolar disorder, Nature Genet., 10 (1995) 380381.
[14] Poirier, J., Davignon, J., Bouthillier, D., Kogan, S., Bertrand, P. and Gauthier, S.,
Apolipoprotein E polymorphism and Alzheimers disease, Lancet, 342 (1993) 697699.
[15] Salvatore, M., Seeber, A.C., Nacmias, B., Petraroli, R., Dalessandro, M., Sorbi, S.
and Pocchiari, M., Apolipoprotein E in sporadic and familial CreutzfeldtJakob disease,
Neurosci. Lett. 199 (1995) 9598.
[16] Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Schmechel, D., St. George- Hyslop, P.H.,
Pericak-Vance, M.A., Joo, S.H., Rosi, B.L., Gusella, J.F., Crapper-Mac Lachlan, D.R.,

117

Alberts, M.J., Hulette, C., Crain, B., Goldgaber, D. and Roses, A.D., Association of
apolipoprotein E allele e4 with late onset familial and sporadic Alzheimers disease,
Neurology, 43 (1993) 1467 1472.
[17] Schachter, F., Faure-Delanef, L., Guenot, F., Rouger, H., Froguel, P., LesueurGinot, L. and Cohen, D., Genetic associations with human longevity at the APOE and
ACE locus, Nature Genet., 6 (1994) 2932.
[18] St. George-Hyslop, P.H., Crapper-MacLachlan, D., Tuda, T. and Rogaev, E.,
Alzheimers disease and possible gene interaction, Science, 263 (1994) 537.
[19] Sorbi, S., Nacmias, B., Forleo, P., Latorraca, S., Gobbini, I., Bracco, L., Piacentini,
S. and Amaducci, L., ApoE allele frequencies in Italian sporadic and familial
Alzheimers disease, Neurosci. Lett., 177 (1994) 100102.
[20] Zhu, S., Nothen, M.M., Uhlhaas, S., Rietschel, M., Korner, J., Lanczik, M.,
Fimmers, R. and Propping, P., Apolipoprotein E genotype distribution in schizophrenia,
Psychiatry Genet., 6(1996) 7579.
Autores del RAE: William Garca Riveros.

Fecha de elaboracin: 06 de diciembre de 2014

RAE No. 16
No.
Pginas: 9
Ao: 2011
Tipo Publicacin:
Investigacin
Topogrfico
Ttulo y datos complementarios: ApoE and cholesterol in schizophrenia and bipolar
disorder: comparison of grey and white matter and relation with APOE genotype
Correspondence to: Dr. C.L. Beasley, BC Mental Health and Addictions Research
Institute, A3 115-938 West
28th
Ave., Vancouver
BCV5Z 4H4;
cbeasley@interchange.ubc.ca
Autor (es): Fidel Vila-Rodriguez, MD; William G. Honer, MD; Sheila M. Innis, PhD;
Cheryl L. Wellington, PhD; Clare L. Beasley, PhD
Vila-Rodriguez, Honer, Beasley Department of Psychiatry; Innis Department of
Pediatrics; Wellington Department of Pathology and Laboratory Medicine,
University of British Columbia, Vancouver, BC
Descripcin General o Resumen: El mecanismo molecular de la esquizofrenia y el
trastorno bipolar no ha sido dilucidado del todo, es por ello que se han desarrollado
diferentes mtodos para describir el proceso de estas patologas, el colesterol y la
apolipoprotena son factores relevantes en cuanto al proceso normal y desarrollo de
funciones en el cerebro, su disfuncin ha sido implicada en el deterioro de procesos de la
sinapsis, en el desarrollo de las espinas dendrticas y en la capa mielnica celular. Puesto
que el colesterol es importante en los procesos de la sinapsis y la mielina y APOE como
el principal trasporte de este en el mismo.
El colesterol conforma cerca del 99.5% de todo el cerebro, siendo la mielina la
estructura que rene cerca del 70% del colesterol y el resto esta diseminado en las
membranas plasmticas de la neuronas y los astrocitos, sintetizado por los astrocitos y
oligodendrocitos y difiere del colesterol del plasma. ApoE con sus formas ms comunes

118

e2, e3 y e4 est conformada por 299 aminocidos sintetizada por astrocitos y micro
glas, APOE es la principal apolipoprotena en el cerebro y es la implicada por formar
parte de la lipoprotenas de alta densidad (HDL) como partculas de colesterol que se
distribuyen en el cerebro.
El colesterol y al ApoE actan en el desarrollo de la sinaptognesis, el crecimiento de
neuritas, mantenimiento de la membrana celular y la mielina en las clulas, coadyuvadas
por las glas, las cuales estn implicadas en la sinapsis, e4 implicado en el deterioro de
las neuritas a diferencia de e3, ApoE adems est encargado de liberar el colesterol de la
capa de mielina daada y de reciclar de alguna manera el colesterol para la
incorporacin en nuevas membranas.
Se han realizado hasta el momento pocos estudios acerca de los tejidos cerebrales en
individuos con trastornos mentales, se ha informado antes de la disminucin del
deterioro del colesterol en las personas con deficiencia visual en asociacin en la corteza
de las personas con trastorno depresivo mayor, tambin se ha determinado una
asociacin del bajo nivel de colesterol en el rea de Brodmann (BAS) en personas con
trastornos psicticos, estas alteraciones se han evidenciado en personas con trastorno
bipolar y en pacientes esquizofrnicos implicando bajos niveles en el rea de Brodmann
y el ncleo estriado. En este estudio se relacionar los niveles de APOE y colesterol en
la materia gris y la materia blanca en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar.
Basados en la reduccin de la mielina, densidad sinptica y neurticas se puede decir que
los niveles de APOE y colesterol, son menores en la materia gris y en la materia blanca
en el cerebro de las poblaciones con estos trastornos.
Objetivo General: Cuantificar los niveles de colesterol y de ApoE en las regiones dorso
lateral y pre frontal, la materia gris y blanca en pacientes con esquizofrenia, pacientes
con trastorno bipolar y controles sanos. Adems, se determin la relacin entre la ApoE,
el colesterol y el genotipo APOE.
reas del Conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, bioestadstica, neurologa,
medicina, biologa molecular.
Mtodo: Se obtuvieron muestras congeladas de la regin pre frontal dorso lateral (BA 9)
de la Fundacin Neuropatologa Consorcio Stanley, los tejidos se obtuvieron a partir de
una muestra para cada hemisferio. La muestra consisti de tejido de 105 cerebros (35 de
los controles sin enfermedad psiquitrica o neurolgica conocida, 35 de los pacientes
con esquizofrenia y 35 de los pacientes con trastorno bipolar). Los diagnsticos fueron
hechos de acuerdo al criterio de DSM-IV, los investigadores trabajaron bajo el ciego de
los diagnsticos del colesterol y el genotipo. El colesterol se separa de otros lpidos,
cuantificndose por cromatografa Waters Alliance 2695 lquida de alto rendimiento
(HPLC), sistema de muestreo automtico y equipado con una luz de evaporacin y
dispersin detector de masas (ESLD), el tejido se homogeniz en (TBS) y la protena se
cuantific utilizando un mtodo basado en Lowry (ensayo DC; Bio-Rad),). Los lpidos
totales se extrajeron de materia gris y blanca (peso hmedo, 13,33 y 6,67 mg,
respectivamente), para ms informacin del mtodo de manera especfica ver el artculo
completo, en este se describe el proceso de la cuantificacin del colesterol libre, con una
cromatografa libre de alta resolucin, se determina la cuantificacin del ApoE con un
ensayo inmunoenzimtico, bajo el mtodo de ELISA

119

Se realiz Western Blot para ApoE experimento de inmunotransferencia para confirmar

la especificidad del anticuerpo, se detect un doblete en el peso molecular esperado de
35kDa y una banda de 80kDa, los dobletes se creen que resultan de la siliacin de
ApoE. Tambin se realiz la genotipificacin de la cadena de polimerasa y los
fragmento de restriccin de los polimorfismo de longitud, en este se realiz genotipado
de la ApoE usando polimorfismo de reaccin en cadena de polimerasa-longitud de los
fragmentos de restriccin (PCR-RFLP), el ADN genmico se aisl de 15-25 mg de
tejido cerebral usando un kit de purificacin de ADN (DNeasy Tissue Kit de Sangre y;
Qiagen). Un fragmento de 318 pb del gen APOE se amplific por PCR en 50 l que
contena 10 l (0,1-0,4 ng) de ADN genmico purificado, 1 x tampn de PCR Qiagen,
0,35 M de cada cebador, 200 M de cada dNTP, 2 Q-Solucin y 1,5 U de Taq ADN
polimerasa Qiagen. Dos primers fueron utilizados en la amplificacin: corriente arriba
E2mut (5 'ACT GAC CCC GGT GGC GGA GGA GAC GCG TGC) y el cebador
corriente abajo E3 (5' TGT TCC ACC AGG GGC CCC AGG CGC TCG CGG). El
Primer E2mut difiere de la secuencia genmica en la posicin 1, lo que crea un sitio de
reconocimiento AflIII adicional en el fragmento amplificado. Las mezclas de reaccin se
incubaron a 94 C durante 3 minutos, se sometieron a 40 ciclos de amplificacin (95
C, 20 s; 65 C, 40 s; 72 C, 45 s) y se incubaron a 72 C durante 7 minutos.
Digestiones de restriccin que contiene 15 l de reaccin de amplificacin (2,1 l H2O,
0,15 l BSA y, o bien 2 l de tampn Qiagen # 3 y 0,75 U Afl III o 2 l de tampn Qiagen
# 4 y 0.125 U Hae II) se incubaron a 37 C durante la noche. El producto digerido se
hizo correr en 4% geles de agarosa, teido con bromuro de etidio y se visualizaron bajo
luz ultravioleta. Nos genotipo disuadir-minadas por comparacin con patrones se
ejecutan en el mismo gel. El anlisis estadstico, se evaluaron las diferencias de edad, el
intervalos postmortem y el pH cerebral, utilizando anlisis de varianza, con = 0,05, Se
utilizaron pruebas de Shapiro-Wilk para determinar si ApoE y medidas de colesterol se
ajustaban a una distribucin normal, como las pruebas no determinaron una distribucin
normal, se utiliz la comparacin de los niveles de colesterol con los de ApoE entre los
grupos mediante la prueba Kruskal-Wallis H no paramtrica. Asimismo, compar ApoE
y los niveles de colesterol entre la materia gris y blanca en la serie de todo el cerebro
usando la de prueba filas Wilcoxon. Se realiz la correlacin de Spearman para la edad,
PMI y el pH en los niveles de APOE y colesterol, las pruebas Mann- Whitney para las
relaciones entre ApoE y el nivel de colesterol, y el sexo o el hemisferio derecho del
cerebro. Entre los grupos de individuos se evalu las correlaciones de diversos
parmetros con un anlisis de rango de Spearman, por ltimo, se utiliz de MannWhitney o Kruskal-Wallis H pruebas para analizar si el consumo de alcohol; Se
evaluaron las diferencias en el genotipo APOE entre grupos utilizando la prueba 2.
Adems, para investigar cmo ApoE y los niveles de colesterol varan en funcin del
genotipo, se compararon los niveles de colesterol y ApoE, se calcul las correlaciones de
Spearman para evaluar la relacin entre la ApoE y colesterol, tanto en toda la muestra y
despus de la estratificacin por diagnstico y genotipo, se utiliz SPSS 17.0 para todos
los anlisis estadsticos.
Resultados:
Los grupos no difirieron en edad o PMI, el PH cerebral tambin difiri entre los grupos

120

(F2, 103 = 4,174, p = 0,018), siendo ligeramente inferior en los pacientes. No se

observaron diferencias significativas en cualquiera de los grupos de ApoE o los niveles
de colesterol entre los grupos en la sustancia gris o blanca, ni ApoE, ni los niveles de
colesterol difieren en funcin del sexo o el hemisferio cerebral. Sin embargo, cuando se
estratific por el diagnstico, se observ un efecto significativo del hemisferio en los
niveles de colesterol de la materia gris en el grupo de la esquizofrenia (Z = -2,442, p =
0,014), pero no en el control o grupos trastorno bipolar. En los grupos psiquitricos, no
se encontraron relaciones entre ApoE o los niveles de colesterol y la edad al inicio de la
enfermedad o la duracin de la enfermedad. La muerte por suicidio no tena ninguna
influencia sobre el colesterol o los niveles de ApoE, esto debido a la muestra obtenida de
los individuos que fueron estratificados con suicidios violentos. En materia gris, la
concentracin de colesterol no difiri entre los individuos con antecedentes de consumo
de alcohol, tampoco difirieron los niveles de ApoE en los individuos consumidores de
drogas ilcitas, ningn tipo de antipsicticos administrado al paciente se relacion con
los niveles de ApoE o colesterol.
Tomando los tres grupos se encontraron diferencias de concentracin de ApoE en la
materia gris en comparacin a la materia blanca de la misma regin (Wilcoxon Z = 8,741, p <0,001), por otra parte los niveles de colesterol fueron mayores en la materia
blanca en comparacin con la materia gris (Wilcoxon Z = -8,704, p <0,001), se observ
una relacin de gris a la sustancia blanca de 10: 1 para ApoE y 0,37: 1 para el colesterol.
No se observ diferencia genotpica o allica entre los tres grupos, se encontraron
diferencias significativas en la expresin de ApoE en la materia gris entre los grupos (2
= 7,880, p = 0,019), los anlisis post hoc revelaron que los niveles de ApoE fueron
105% ms alto en el grupo 2 en comparacin con el grupo 3 y un 52% mayor en
comparacin con el 4. No se evidenci alguna diferencia entre el genotipo y el
colesterol. Considerando que los niveles de colesterol eran 19% ms bajos en 2, en
comparacin con 4, esto no alcanz significacin estadstica (Z = -1,914, p = 0,057).
El colesterol y los niveles de ApoE se correlacionaron inversamente en la materia gris
(rho = -0,500, p <0,001). Los APOE 4 portadores, mostraron la mayor correlacin entre
los niveles de colesterol y protena ApoE en la materia gris (rho = -0,715, p <0,001),
seguido por el grupo 3 / 3 APOE (rho = -0,494, p <0,001). Los APOE 2 no
mostraron correlacin estadsticamente significativa. Tambin se observ una
correlacin inversa entre el colesterol y ApoE en la sustancia blanca (rho = -0,269, p =
0,006). Esto no alcanz significacin estadstica para cualquier grupo psiquitrico
individual. Se observ una correlacin significativa en el APOE 3 / 3 (rho = -0,321, p
= 0,013) y los portadores de APOE 4 (rho = -0,391, p = 0,059), pero de nuevo los
APOE 2 no mostraron relacin estadsticamente significativa entre el colesterol y
niveles de ApoE.
Discusiones: Los niveles de colesterol en los pacientes en comparacin con los grupos
controles no difirieron con respecto a los controles, en la materia gris o blanca, aunque
se presenta un descenso
del 15% en los niveles de ApoE en la materia gris en los grupos de la esquizofrenia y de
19% en de disminucin en ApoE en la materia blanca del trastorno bipolar, en estudios
previos los niveles de ApoE fueron ms elevados en los pacientes con esquizofrenia en

121

la regin de la corteza pre frontal en otros estudios, los niveles se incrementaron en el

rea de Brodmann (AB 9) pero decrecieron en (AB 10) en pacientes con trastorno
bipolar, estas discrepancias se pueden deber a diferencias demogrficas de las muestras
y a diversos mtodos de medicin y estratificacin. El colesterol fue ms alto en la
materia blanca que en la gris, mientras que los niveles de ApoE son inversamente
proporcionales en esas mismas regiones. El 70% del colesterol se concentra en la
mielina, por lo tanto era de esperar el nivel de concentracin de colesterol en la materia
blanca, esto relacionado a su vez con niveles bajos de ApoE encargada de la homeostasis
del colesterol, indica que en la regin mielnica la rotacin de colesterol es mnima en la
materia blanca, por otra parte la dinmica del colesterol es ms eficiente en la materia
gris. Esto es consistente con la amplia gama de acontecimientos celulares que ocurren
en la materia gris, los cuales requieren el trfico de colesterol tales como la transmisin
sinptica, la plasticidad sinptica o mantenimiento neuronal. La asociacin inversa
parece contradictoria. Sin embargo, se midi el colesterol libre (es decir, el que se uni a
las membranas), mientras que el colesterol se transforma en la forma esterificada una
vez cargado en el ncleo de apolipoprotena. Por lo tanto, parece factible que cuando los
niveles de ApoE son altos, ms colesterol se encuentra en la forma esterificada en lugar
de la forma libre. Sin embargo, esto an est por resolverse. Tambin se observ una
relacin entre el genotipo, ApoE y los niveles de colesterol en la materia gris. En este
estudio, los niveles de ApoE fueron mayores en los portadores 2 APOE en comparacin
con los APOE 3 y, en menor medida con los APOE 4, esto esta de acuerdo con la
teora de la regulacin genotpica del colesterol, dejando en claro que no se conocen an
los mecanismos que pueden estar de tras de este fenmeno. Los portadores e4 de ApoE
tienen una correlacin negativa fuerte entre el colesterol y los niveles de ApoE.
En el estudio se encontr unas frecuencias genotpicas y allicas similares a las presentes
en la poblacin, considerando que ApoE 2 fue menor en el grupo de trastorno bipolar,
encontrando que en estudios iniciales encontraron una fuerte asociacin con las
frecuencias elevadas de e4 en pacientes esquizofrnicos, estudios recientes no han
podido replicar estas frecuencias. En un meta-anlisis se encontr una asociacin entre
e4 y la esquizofrenia, aunque con un efecto pequeo.
Conclusin: este estudio proporciona conocimientos entra la relacin existente de ApoE
y el colesterol en la materia blanca con esquizofrenia y el trastorno bipolar. El
diagnstico indica que la materia blanca es rica en colesterol, pero ApoE al contrario es
escasa, al contrario de esto en la materia gris ApoE es abundante y el colesterol est
presente en cantidades menores, relacionndose de una menara inversa entre las dos
sustancias en cada una de las dos regiones. El genotipo ejerce una relacin reguladora
del colesterol en la materia gris del humano. El impacto del genotipo de los
polimorfismos y la homeostasis del colesterol requiere una mayor atencin.

122

Referencias Bibliogrficas:
1. Honer WG, Falkai P, Chen C, et al. Synaptic and plasticity-associated proteins in
anterior frontal cortex in severe mental illness. Neuroscience 1999; 91:1247-55.
2. Rosoklija G, Toomayan G, Ellis SP, et al. Structural abnormalities of subicular
dendrites in subjects with schizophrenia and mood disorders: preliminary findings. Arch
Gen Psychiatry 2000; 57:349-56.
3. Beasley CL, Honer WG, Bergmann K, et al. Reductions in cholesterol and synaptic
markers in association cortex in mood disorders. Bipolar Disord 2005; 7:449-55.
4. Tkachev D, Mimmack ML, Ryan MM, et al. Oligodendrocyte dysfunction in
schizophrenia and bipolar disorder. Lancet 2003; 362: 798-805.
5. Bjrkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:806-15.
6. Das HK, McPherson J, Bruns GA, et al. Isolation, characterization, and mapping to
chromosome 19 of the human apolipoprotein E gene. J Biol Chem 1985; 260:6240-7.
7. Paik YK, Chang DJ, Reardon CA, et al. Nucleotide sequence and structure of the
human apolipoprotein E gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82:3445-9.
8. Pitas RE, Boyles JK, Lee SH, et al. Astrocytes synthesize apo - lipoprotein E and
metabolize apolipoprotein E-containing lipoproteins. Biochim Biophys Acta
1987;917:148-61.
9. Pfrieger FW, Barres BA. Synaptic efficacy enhanced by glial cells in vitro. Science
1997; 277:1684-7.
10. Nathan BP, Jiang Y, Wong GK, et al. Apolipoprotein E4 inhibits, and apolipoprotein
E3 promotes neurite outgrowth in cultured adult mouse cortical neurons through the
low-density lipoprotein receptor-related protein. Brain Res 2002; 928:96-105.
11. Handelmann GE, Boyles JK, Weisgraber KH, et al. Effects of apolipoprotein E,
beta-very low density lipoproteins, and cholesterol on the extension of neurites by rabbit
dorsal root ganglion neurons in vitro. J Lipid Res 1992; 33:1677-88.
12. Dietschy JM, Turley SD. Cholesterol metabolism in the brain. Curr Opin Lipidol
2001; 12:105-12.
13. Boyles JK, Zoellner CD, Anderson LJ, et al. A role for apolipoprotena E,
apolipoprotein A-I, and low density lipoprotein receptors in cholesterol transport during
regeneration and remyelination of the rat sciatic nerve. J Clin Invest 1989; 83:1015-31.
14. Ignatius MJ, Shooter EM, Pitas RE, et al. Lipoprotein uptake by neuronal growth
cones in vitro. Science 1987; 236:959-62.
15. Mauch DH, Nagler K, Schumacher S, et al. CNS synaptogenesis promoted by gliaderived cholesterol. Science 2001; 294:1354-7.
16. Brandrup E, Randrup A. A controlled investigation of plasma lipids in manicdepressives. Br J Psychiatry 1967; 113:987-92.
17. Mahadik SP, Mukherjee S, Correnti EE, et al. Plasma membrane phospholipid and
cholesterol distribution of skin fibroblasts from drug-naive patients at the onset of
psychosis. Schizophr Res 1994; 13:239-47.
18. Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, et al. Serum leptin and cholesterol levels in
schizophrenic patients with and without suicide attempts. Acta Psychiatr Scand 2003;
108:208-14.

123

19. Lalovic A, Levy E, Luheshi G, et al. Cholesterol content in brains of suicide

completers. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:159-66.
20. Dean B, Laws SM, Hone E, et al. Increased levels of apolipoprotena E in the frontal
cortex of subjects with schizophrenia. Biol Psychiatry 2003;54:616-22.
21. Digney A, Keriakous D, Scarr E, et al. Differential changes in apolipoprotein E in
schizophrenia and bipolar I disorder. Biol Psychiatry 2005; 57:711-5.
22. Allen NC, Bagade S, McQueen MB, et al. Systematic meta-analyses and field
synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database. Nat Genet
2008; 40:827-34.
23. Bellivier F, Laplanche JL, Schrhoff F, et al. Apolipoprotein E gene polymorphism
in early and late onset bipolar patients. Neurosci Lett 1997;233:45-8.
24. Beffert U, Cohn JS, Petit-Turcotte C, et al. Apolipoprotein E and -amyloid levels in
the hippocampus and frontal cortex of Alzheimers disease subjects are disease-related
and apolipoprotena E genotype dependent. Brain Res 1999;843:87-94.
25. Bertrand P, Poirier J, Oda T, et al. Association of apolipoprotein E genotype with
brain levels of apolipoprotein E and apolipoprotein J (clusterin) in alzheimer disease.
Brain Res Mol Brain Res 1995; 33:174-8.
26. Glckner F, Meske V, Ohm TG. Genotype-related differences of hippocampal
apolipoprotein E levels only in early stages of neuro - pathological changes in
Alzheimers disease. Neuroscience 2002; 114: 1103-14.
27. Riddell DR, Zhou H, Atchison K, et al. Impact of apolipoprotein E (ApoE)
polymorphism on brain ApoE levels. J Neurosci 2008;28: 11445-53.
28. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental
disorders. 4th ed. Washington (DC): The Association; 1994.
29. Innis SM, Dyer RA. Brain astrocyte synthesis of docosahexaenoic acid from n-3
fatty acids is limited at the elongation of docosapentaenoic acid. J Lipid Res 2002;
43:1529-36.
30. Folch J, Lees M, Sloane Stanley GH. A simple method for the isolation and
purification of total lipides from animal tissues. J Biol Chem 1957;226:497-509.
31. Fagan AM, Holtzman DM, Munson G, et al. Unique lipoproteins secreted by
primary astrocytes from wild type, apoE (/), and human apoE transgenic mice. J Biol
Chem 1999; 274:30001-7.
32. Haas C, Cazorla P, Miguel CD, et al. Apolipoprotein E forms stable complexes with
recombinant Alzheimers disease betaamyloid precursor protein. Biochem J 1997;
325:169-75.
33. Chapman J, Estupian J, Asherov A, et al. A simple efficient method for
apolipoprotein E genotype determination. Neurology 1996; 46:1484-5.
34. Barakauskas VE, Beasley CL, Barr AM, et al. A novel mechanism and treatment
target for presynaptic abnormalities in specific striatal regions in schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 2010; 35:1226-38.
35. Sderberg M, Edlund C, Kristensson K, et al. Lipid compositions of different
regions of the human brain during aging. J Neurochem 1990; 54:415-23.
36. Rickhag M, Deierborg T, Patel S, et al. Apolipoprotein D is elevated in
oligodendrocytes in the peri-infarct region after experimental stroke: influence of

124

enriched environment. J Cereb Blood Flow Metab 2008;28:551-62.

37. LaDu MJ, Gilligan SM, Lukens JR, et al. Nascent astrocyte particles differ from
lipoproteins in CSF. J Neurochem 1998; 70:2070-81.
38. Huang JT, Wang L, Prabakaran S, et al. Independent proteinprofiling studies show a
decrease in apolipoprotein A1 levels in schizophrenia CSF, brain and peripheral tissues.
Mol Psychiatry 2008; 13:1118-28.
39. Thomas EA, Dean B, Pavey G, et al. Increased CNS levels of apolipoprotein D in
schizophrenic and bipolar subjects: implications for the pathophysiology of psychiatric
disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:4066-71.
40. Morrow JA, Segall ML, Lund-Katz S, et al. Differences in stability among the
human apolipoprotein E isoforms determined by the amino-terminal domain.
Biochemistry 2000; 39:11657-66.
41. Gong JS, Kobayashi M, Hayashi H, et al. Apolipoprotein E (ApoE) isoformdependent lipid release from astrocytes prepared from human ApoE3 and ApoE4 knockin mice. J Biol Chem 2002; 277: 29919-26.
42. Corbo RM, Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world: Is
APOE*4 a thrifty allele? Ann Hum Genet 1999;63: 301-10.
43. Harrington CR, Roth M, Xuereb JH, et al. Apolipoprotein E type epsilon 4 allele
frequency is increased in patients with schizo - phrenia. Neurosci Lett 1995;202:101-4.
44. Lan TH, Hong CJ, Chen JY, et al. Apolipoprotein E-epsilon 4 frequency in patients
with schizophrenia. Biol Psychiatry 1997;42:225-7.
45. Martorell L, Virgos C, Valero J, et al. Schizophrenic women with the APOE epsilon
4 allele have a worse prognosis than those without it. Mol Psychiatry 2001;6:307-10.
46. Powchik P, Friedman J, Haroutunian V, et al. Apolipoprotein E4 in schizophrenia: a
study of one hundred sixteen cases with concomitant neuropathological examination.
Biol Psychiatry 1997;42:296-8.
47. Town T, Fallin D, Crawford F, et al. Lack of association between the apolipoprotein
E epsilon4 allele (APOE epsilon4) and chronic schizophrenia. Am J Med Genet 1997;
74:451-2.
48. Strittmatter WJ, Saunders AM, Goedert M, et al. Isoform-specific inter actions of
apolipoprotein E with microtubule-associated protein tau: Implications for alzheimer
disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:11183-6.
49. Runge MS, Patterson C. Principles of molecular cardiology. Totowa (NJ): Humana
Press; 2005.
50. Henderson DC. Schizophrenia and comorbid metabolic disorders. J Clin Psychiatry
2005;66(Suppl 6):11-20.
51. Meyer JM, Koro CE. The effects of antipsychotic therapy on serum lipids: a
comprehensive review. Schizophr Res 2004;70:1-17.
52. Ltjohann D, Stroick M, Bertsch T, et al. High doses of simvastatin, pravastatin, and
cholesterol reduce brain cholesterol synthesis in guinea pigs. Steroids 2004; 69:431- 8.
53. Thelen KM, Rentsch KM, Gutteck U, et al. Brain cholesterol synthesis in mice is
affected by high dose of simvastatin but not of pravastatin. J Pharmacol Exp Ther 2006;
316:1146-52.
54. Thelen KM, Laaksonen R, Piv H, et al. High-dose statin treat - ment does not alter

125

plasma marker for brain cholesterol metabolism in patients with moderately elevated
plasma cholesterol levels. J Clin Pharmacol 2006;46:812-6.
55. Olsson NU, Harding AJ, Harper C, et al. High-performance liquid chromatography
method with light-scattering detection for meas - urements of lipid class composition:
analysis of brains from alcoholics. J Chromatogr B Biomed Appl 1996; 681:213-8.
Autores del RAE: William Garca Riveros.

126

Fecha de elaboracin: 08 de diciembre de 2014

RAE No. 17
No.
Tipo
Pginas: Ao: 2006
Publicac Topogrfico: 03
in:
Investiga
cin
Ttulo y datos complementarios: Apolipoprotein E Genotype and Odor
Identification in Schizophrenia
Autor (es): Paul J. Moberg, Ph.D., Steven E. Arnold M.D., David R. Roalf B.S.,
Catherine C. Balderston, M.S. Jaime Abbazia, B.S. Christian G. Kohler, M.D. Raquel E.
Gur, M.D., Ph.D. Bruce I. Turetsky, M.D.
Descripcin General o Resumen: La disfuncin olfatoria en pacientes con
esquizofrenia es un dficits que desarrollan de manera gradual, descrito en la literatura,
esta deficiencia ha sido identificada como un rasgo heredable en estudios de familia y en
gemelos, recientes estudios han relacionado al alelo e4 como un factor regulador del
dficit olfativo en pacientes sanos de edad adulta y en pacientes con Alzheimer, tambin
diversos estudios han relacionado la frecuencias allicas con la esquizofrenia, pero hasta
el momento ninguno a asociado los efectos de APOE con el dficit s olfativo en sujetos
con esquizofrenia.
Objetivo General: Examinar la asociacin de APOE con el grado de la habilidad de
identificacin de olor en pacientes con esquizofrenia en comparacin con un grupo
control.
reas del Conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, bioestadstica, medicina, biologa
molecular.
Mtodo: Los participantes fueron examinados bajo el DSM-IV para el diagnstico de la
esquizofrenia en total eran 28, y 26 voluntarios para el grupo control, los pacientes
superan la media de edad de los controles de una manera mnima 36.6 [SD_9.1] y 29.4
[SD_11.2] aos respectivamente, los datos se ajustaron para la cantidad de aos de
estudio, siendo una diferencia no significativa entre los pacientes y los controles, los
pacientes tendieron a fumar ms que los controles. La genotipificacin fue a travs de
sangre perifrica y PCR, las frecuencias allicas y genotpicas son observadas para cada
grupo. La valoracin olfativa se determin a travs de Smell identificacin Test de la
Universidad de Pensilvania (UP- SIT), para los mtodos estadsticos se determin la
asociacin entre el genotipo y el UP-SIT, se tomaron dos subgrupos de acuerdo a la
ausencia o presencia del alelo de e4, estos grupos con el alelo y sin l fueron
comprobados con el test, utilizando el anlisis de mltivarianza MANCOVA en una
escala de 5 puntos los homocigotos e2 presentaron la puntuacin ms baja y los
homocigotos e4 obtuvieron la puntuacin ms alta, se us la correlacin Spearman para
determinar la relacin de proteccin del alelo e2, el efecto neutral de e3 o el efecto
negativo de e4.
Resultados: Consistente con otros estudios no hubo una diferencia significativa entre el
grupo de diagnsotico y las diferencias significativas para las frecuencias de APOE (Chi
2= 0.77, df=1, p=0.38) (Tabla 1).
De acuerso a los resultados del test UPSIT no hubo diferencia significativa de la
capacidad olfatoria para cada fosa nasal entre los pacientes y el grupo control en
relacin con el alelo e4 en cada grupo, no hubo tampoco efectos del sexo con las
medidas de la capacidad olfatoria observada.
Discusiones: Los datos reportados en este estudio no determinan el efecto del alelo de
ApoE en la expresin para el dficits de identificacin de olor en pacientes con
esquizofrenia, aunque este alelo en anteriores investigaciones, no ha sido parte de

127

frecuencias relevantes en los pacientes, se presume que posiblemente pueda influenciar

en el desarrollo de la enfermedad, el alelo e4 en pacientes ancianos ha sido relacionado
con diversas demencias, en esta investigacin no se encontr evidencia del dficits
olfatorio en pacientes con esquizofrenia, as que es necesario acorde a las diversas
limitaciones del estudio entre ellos el tamaos de la muestra determinar la posible
influencia de la etiologa de esta patologa.
Referencias Bibliogrficas:
1. Martzke JS, Kopala LC, Good KP: Olfactory dysfunction in neuropsychiatric disorders:
review and methodological considerations.
Biol Psychiatry 1997; 42(8):721732
2. Moberg PJ, Turetsky, B.I: Scent of a disorder: olfactory functioning in schizophrenia. Curr
Psychiatry Rep 2003; 5:311319
3. Moberg PJ, Arnold SE, Doty RL, et al: Impairment of odor hedonics in men with
schizophrenia. Am J Psychiatry 2003; 160:17841789
4. Kopala LC, Good KP, Morrison K, et al: Impaired olfactory identification in relatives of
patients with familial schizophrenia.Am J Psychiatry 2001; 158(8):12861290
5. Kopala LC, Good KP, Torrey EF, et al: Olfactory function in monozygotic twins discordant
for schizophrenia. Am J Psychiatry 1998; 155(1):134136
6. Murphy C, Bacon AW, BondiMW, et al: Apolipoprotein E status is associated with odor
identification deficits in nondemented older persons. Ann NY Acad Sci 1998; 855:744750
7. Graves AB, Bowen JD, Rajaram L, et al: Impaired olfaction as a marker for cognitive decline:
interaction with apolipoprotein E epsilon4 status. Neurology 1999; 53:1480147
8. Bacon AW, Bondi MW, Salmon DP, et al: Very early changes in olfactory functioning due to
Alzheimers disease and the role of apolipoprotein E in olfaction. Ann NY Acad Sci 1998;
855:723731
9. APA: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Washington, DC, American
Psychiatric Association, 1994.
10. Arnold SE, Joo E, Martinoli MG, et al: Apolipoprotein E genotype in schizophrenia:
frequency, age of onset, and neuropathologic features. Neuroreport 1997; 8:1523156
11. Doty RL, Shaman P, Dann M: Development of the University of Pennsylvania Smell
Identification Test: a standardized microencapsulated test of olfactory function. Physiol Behav
1984; 32(3): 489502
12. Malhotra AK, Breier A, Goldman D, et al: The apolipoprotein E epsilon 4 allele is
associated with blunting of ketamine-induced psychosis in schizophrenia. A preliminary report.
Neuropsychopharmacology 1998; 19:445448
13. Schurhoff F, Krebs MO, Szoke A, et al: Apolipoprotein E in schizophrenia: a French
association study and meta-analysis. Am J Med Genet 119B(1):1823, 2003
14. Lan TH, Hong CJ, Chen JY, et al: Apolipoprotein E-epsilon 4 frequency in patients with
schizophrenia. Biol Psychiatry 42(3): 225227, 1997.

Comentarios del Investigador: Esta investigacin fue financiada en parte por los
Institutos Nacionales de Salud subvenciones MH-63381 (PJM), MH-59852 (BIT), MH66121, MH-42191 (REG), M01-RR00040 (GCRC), y un Premio Investigador
Independiente de la Alianza Nacional para la Investigacin sobre la Esquizofrenia y la
Depresin al Dr. Moberg.
Autores del RAE: William Garca Riveros.

128

Fecha de elaboracin: 09 de diciembre de 2014

RAE No. 18
No.
Pginas: 9
Ao: 2001
Tipo
Topogrfico
Publicacin:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Schizophrenic women with the APOE e4 allele have a
worse prognosis than those without it
Autor (es): L Martorell1,2, C Virgos1,2, J Valero1,2, G Coll1, L Figuera1,2, J Joven3,
M Pocov4, A Labad1,2 and
E Vilella1,2,3
1Departamento de Formacin Investigacin , Hospital Psiquitrico Universitario Instituto
Pere Mata, Ctra de IInstitut Pere Mata s/n, 43206 Reus, Spain; 2Unitat de Psiquiatria y
Psicologia Mdica, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universitad Rovira y
Virgili, C/Sant Llorenc 21, 43201, Reus, Spain; 3Centro de Investigacin Biomdica,
Hospital Universitario Sant Joan de Reus, C/Sant Joan s/n, 43201, Reus, Spain;
4Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular y Celular, Facultad de Ciencias,
Universidad de Zaragoza, Pza San Francisco s/n, 50009 Zaragoza, Spain.
Palabras Claves: Edad de inicio, apolipoprotena E, estudio de asociacin, estrgeno,
sndrome negativo, esquizofrenia, fenotipo.
Descripcin General o Resumen: La apolipoprotena E es un pptido lipfilo en las
lipoprotenas, se encuentra generalmente en el plasma y en diversos tejidos, es la
encargada del transporte de lpidos en el plasma y el sistema nervioso, sintetizada
generalmente por el hgado y el cerebro, regulada de manera intrnseca por factores como
el estrgeno. El alelo e4 se ha considerado como factor de riesgo a la enfermedad de
Alzheimer, pero esto no indica necesariamente la presencia de la enfermedad en los
portadores, se ha considerado el estudio de e4 como factor de riesgo a la esquizofrenia sin
embargo, esta aclaracin no se ha podido verificar en diversas investigaciones, aunque si
bien no hay relacin directa con la patologa, puede estar relacionada de manera directa
con diversos factores como la edad de inicio o puntuaciones de los sntomas psictico,
variables clnicas.
Objetivo General: Determinar si el alelo e4 puede modular las variables clnicas de los
pacientes.
reas del Conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, biologa molecular, bioestadstica.
Mtodo: Se estudiaron 365 pacientes esquizofrnicos no relacionados, con edad media de
56.9 y 584 controles de edad media de 52.2 aos, los pacientes con esquizofrenia fueron
diagnosticados con CIE-9, todos eran europeos, las variables estudiadas fueron tomadas a
travs de las historias clnicas , se agruparon los pacientes de acuerdo a los sntomas en
dos grupos, de acuerdo a los subtipos de sntomas positivos o negativos de acuerdo a
AMDP, de acuerdo a los registros clnicos se subdividi el curso de la enfermedad en
dos grupos, el primer grupo contiene los subtipos episdicos y el otro contiene los
subtipos crnicos o continuos, el tipo de inicio se define como agudo o insidioso, la
historia familiar FH+ para los pacientes con grado de familiarizada primaria o secundaria
con esquizofrenia u otros trastornos similares y FH- para los casos espordicos, la edad
de inicio (AAO) se defini como la edad a la que se haba observado el primer sntoma
psictico prominente. El genotipado se determin a partir de muestras de ADN, a partir de
sangre perifrica. Los genotipos fueron anotados de forma independiente por dos
observadores que estaban ciegos ante el estado de diagnstico y las frecuencias de los
alelos se estima a partir del conteo.

129

Resultados: La distribucin genotpica de los casos y los controles estuvo en equilibrio

de Hardy-Weinberg, las distribuciones de los alelos en cada uno de los grupos no tuvo
diferencias significativas, por lo tanto se rechaza la hiptesis en la cual se determinaba
que el genotipo podra ser un factor de riesgo a la enfermedad, acorde a los resultados de
varios estudios, la diferencias entre estudios y sus posibles resultados se debe a diversos
factores, como la estratificacin de la muestra, los casos y los controles no son
emparejados correctamente y no se tienen en cuenta a cabalidad las diferencias tnicas.
La segunda hiptesis en la que e4 pueden modular las variables clnicas, se determin a
travs de la asociacin de los portadores de e4 con la edad de inicio y el sexo bajo
regresin lineal, se mostr una relacin significativa en donde los hombres disminuyeron
la edad de inicio 16% menos en comparacin de las mujeres (media (SD): 23,5 (7,1)
aos vs 26,9 (10,0) aos, respectivamente, P = 0,0001). Para analizar el efecto del alelo 4
de la edad de inicio, la muestra se estratific por sexo. En este caso, las mujeres
portadores de e4 presentaron una disminucin de la edad de inicio de un 15% (P = 0,03)
que en las mujeres no portadoras. Por el contrario, los hombres con portadores de e4 no
tuvieron diferencias frente a los no portadores en la edad de inicio (3,7% ms alto, P >
0,05). De hecho, la media de la AAO en 4+ mujeres es 23,4 (5,6) y 27,7 (10,7)
en mujeres no portadoras, mientras que en los hombres las medias son similares para
ambos grupos (23,4 (7,1) para e4 portadoras y 23,5 (8,0) para no portadoras e4.
Se encontraron diferencias significativas en el subtipo del sndrome de los hombres y las
mujeres, en donde las mujeres e4 tiene mayor riesgo a desarrollar el sndrome negativo en
lugar del subtipo positivo en comparacin con las no portadores del alelo e4.
La distribucin de Hardy-Weinberg fuer determinado por Chi cuadrado en los grupos
caso y control, los pacientes de los diferentes subgrupos se compararon mediante la
prueba Montecarlo. El anlisis de asociacin entre e4 y las variables clnicas, se hizo
agrupando los genotipos (para las personas con uno o dos alelos e4). La distribucin de
edad de inicio del primer sntoma fue sesgada negativamente (Kolmogorov prueba de
Smirnoff, D = 0,152, P = 0,001), por tanto, el log-transformado para adaptarse a una
distribucin de Gauss. Con la media de AAO entre hombres y mujeres en toda la muestra
se compararon mediante ANOVA.
Mltiples y simples regresiones se utilizaron para analizar cmo el tener o no tener
un alelo 4 afecta a las variables clnicas. Se utiliz regresin logstica para evaluar la
probabilidad de tener un comienzo insidioso o agudo, un curso crnico o episdico y un
sndrome negativo o positivo. El efecto de la AAO (edad de inicio del primer sntoma) en
todas las variables clnicas se evalu mediante regresiones lineales. El Gnero se utiliz
para estratificar la muestra en todas las regresiones, y el gnero ms la historia familiar
fue utilizada en las mltiples. El tipo de inicio, sndrome de subtipo, AAO (ms de 33
aos y menor o igual a 33 aos de edad, basado en el punto de inflexin del histograma
AAO) y las interacciones del alelo 4 con algunas de estas variables tambin se utilizaron
para ajustar, en algunos casos, el anlisis de regresin mltiple. La odds ratio (OR) con su
intervalo de confianza (IC) se utiliz como una medida de asociacin para regresiones
logsticas y los incrementos porcentuales (%) con el correspondiente P -valor para
regresiones lineales. Todas las pruebas fueron de dos colas y significacin fue aceptada
en P <0,05. SAS 8.0 se utiliz para el anlisis estadstico.

130

Discusiones: Uno de los factores que pueden contribuir a algunas de las diferencias de
gnero en la esquizofrenia es el nivel de estrgeno, las observaciones muestran una
fuerte correlacin negativa entre el nivel de estrgeno y los sntomas psicticos, del mimo
modo el estrgeno puede ayudar a retrasar la edad de inicio de los primeros sntomas
psicticos. Recientemente se ha demostrado que en los roedores el estrgeno aumenta la
expresin de ARNm de ApoE en reas especficas del cerebro. Sin embargo, el papel de
ApoE en el cerebro y las diferencias funcionales entre las tres variantes comunes an no
es claro. Se analiz ApoE en una investigacin reciente en ratones transgnicos los cuales
expresaban niveles similares de apoE3 o e4 en el cerebro. En contraste en este mismo
estudio se encontr que las hembras e4 haban deteriorado significativamente el
aprendizaje, la memoria y la conducta exploratoria en comparacin con ratones e3 del
sexo contrario. Los autores afirman que estos resultados pueden estar relacionados con la
mayor susceptibilidad a la AD asociado con el e4, siendo ms incidente en las
mujeres. En este estudio a pesar de que APOE no es un factor de riesgo en el desarrollo
de la esquizofrenia, puede modular su expresin fenotpica y esta influencia es ms fuerte
en las mujeres.
Referencias Bibliogrficas:
1 Mahley RW. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell
biology. Science 1988; 240: 622630.
2 Weisgraber KH, Roses AD, Strittmatter WJ. The role of apolipoprotena E in the
nervous system. Curr Opin Lipidol 1994; 5: 110116. APOE and clinical phenotype in
schizophrenia L Martorell et al 310 Molecular Psychiatry
3 Stone DJ, Rozovsky I, Morgan TE, Anderson CP, Hajian H, Finch CE. Astrocytes and
microglia respond to estrogen with increased apoE mRNA in vivo and in vitro. Exp
Neurol 1997; 143: 313318.
4 Srivastava RA, Bhasin N, Srivastava N. Apolipoprotein E gene expression in various
tissues of mouse and regulation by estrogen. Biochem Mol Biol Int 1996; 38: 91101.
5 Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, St George-Hyslop PH, Pericak-Vance
MA, Joo SH et al. Association of apolipoprotein E allele e4 with late onset familial and
sporadic Alzheimers disease. Neurology 1993; 43: 14671472.
6 Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, Gaskell PC, Small GW et al.
Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late
onset families. Science 1993; 261: 921923.
7 Harrington CR, Roth M, Xuereb JH, McKenna PJ, Wischik CM. Apolipoprotein E type
e4 allele frequency is increased in patients with schizophrenia. Neurosci Lett 1995; 202:
101104.
8 Jonsson E, Lannfelt L, Engvall B, Sedvall G. Lack of association between
schizophrenia and the apolipoprotein E e4 allele. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
1996; 246: 11821184.
9 Zhu S, Nothen MM, Uhlhaas S, Rietschel M, Ko rner J, Lanczik M et al.
Apolipoprotein E genotype distribution in schizophrenia. Psychiatr Genet 1996; 6: 7579.
10 Arnold SE, Joo E, Martinoli MG, Roy N, Trojanowski JQ, Gur RE et al.
Apolipoprotein E genotype in schizophrenia: frequency, age of onset, and
neuropathologic features. Neuroreport 1997; 8: 15231526.

131

11 Kimura T, Yokota S, Igata-Yi R, Shono M, Takamatsu J, Miyakawa T. Apolipoprotein

E e4 allele and schizophrenia. Neurosci Lett 1997; 231: 5355.
12 Powchik P, Friedman J, Haroutunian V, Greenberg D, Altsteil L, Purohit D et al.
Apolipoprotein E4 in schizophrenia: a study of one hundred sixteen cases with
neuropathologica examination. Biol Psychiatry 1997; 42: 296298.
13 Thibaut F, Coron B, Hannequin D, Segard L, Martin C, Dollfus S et al. No association
of apolipoprotein epsilon 4 allele with schizophrenia even in cognitively impaired
patients. Schizophr Res 1998; 30: 149153.
14 Sorbi S, Nacmias B, Tedde A, Latorraca S, Forleo P, Guarnieri BM et al. No
implication of apolipoprotein E polymorphism in Italian schizophrenic patients. Neurosci
Lett 1998; 244: 118120.
15 Thibaut F, Van der Elst A, Campion D, Martin C, Coron B, Dollfus S et al.
Apolipoprotein E-e4 frequency in deficit schizophrenia. Eur Psychiat 1999; 14: 148151.
16 Chen J-Y, Hong C-J, Chiu H-J, Lin C-Y, Bai Y-M, Song H-L et al. Apolipoprotein E
genotype and schizophrenia. Neuropsychobiology 1999; 39: 141143.
17 Igata-Yi R, Igata T, Ishizuka K, Kimura T, Sakamoto S, Katsuragi S et al.
Apolipoprotein E genotype and psychosis. Biol Psychiatry 1997; 41: 906908.
18 Pickar D, Malhotra AK, Rooney W, Breier A, Goldman D. Apolipoprotein E e4 and
clinical phenotype in schizophrenia. Lancet 1997; 350: 930931.
19 Rietschel M, Krau H, Mu ller DJ, Nothen MM, Macciardi F. Apolipoprotein E e4
and clinical phenotype in schizophrenia. Lancet 1997; 350: 18571858.
20 Salem JE, Kring AM. The role of gender differences in the reduction of etiologic
heterogeneity in schizophrenia. Clin Psychol Rev 1998; 18: 795819.
21 Farrer LA, Cupples A, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R et al. Effects of
age, sex and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and
Alzheimer disease. A meta-analysis. JAMA 1997; 278: 13491356.
22 Woolley C. Effects of estrogen in the CNS. Curr Opin Neurobiol 1999; 9: 349354.
23 Raber J, Wong D, Buttini M, Orth M, Bellosta S, Pitas RE et al. Isoform-specific
effects of human apolipoprotein E on brain function revealed in APOE knockout mice:
increased susceptibility of females. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 1091410919.
24 Valero J, Martorell L, Marine J, Vilella E, Labad A. Anticipation and imprinting in
Spanish families with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1998; 97: 343350.
25 Busch H, von Cranach M, Gulbinat W, Renfordt E, Tegeler J. Reliability of the
AMDP-system. A preliminary report on a multicentre exercise on the reliability of
psychopathological assessment. Acta Psychiatr Scand 1980; 62: 382392.
26 Hixson JE, Vernier DT. Restriction isotyping of human apolipoprotena E by gene
amplification and cleavage with Hhal. J Lipid Res 1990; 31: 545548.
27 Sham PC, Curtis D. Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at
highly polymorphic loci. Ann Hum Genet 1995; 59: 97105.
Autores del RAE: William Garca Riveros.

132

RAE No. 19

Fecha de elaboracin: 23 de
diciembre de 2014
Pginas: 05
Ao: 2011

Tipo de publicacin:
No. Topogrfico:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Lack of effect of brain derived neurotrophic factor
(BDNF)
Val66Met polymorphism on early onset schizophrenia in Chinese Han population
Autor (es): Zhenghui Yi, Chen Zhang*, Zhiguo Wu, Wu Hong, Zezhi Li, Yiru Fang,
Shunying Yu*
Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,
600 Wan Ping Nan Road, Shanghai 200030, PR China
Palabras Claves: Esquizofrenia, APOE, China, Malnutricin fetal y perinatal
Descripcin General o Resumen: La esquizofrenia afecta alrededor del 1% de la
poblacin mundial, este se caracteriza por ser un desorden psiquitrico crnico
caracterizado por presentar dficits cognitivos y trastornos psicticos, se ha evidenciado
que esta patologa tiene una alta carga gentica, estudiada a travs de casos familiares y
de gemelos, se ha evidenciado la hiptesis en la que el factor gentico puede influenciar
el desarrollo temprano de este trastorno en menores de 18 y posiblemente este subgrupo
de la poblacin podra ser inters de estudio en futuras investigaciones, basados en
algunas investigaciones se ha determinado que la edad de inicio temprano de la
enfermedad muestran ms anormalidades pre mrbidas del neurodesarrollo,
demostrando que las neurotrofinas son importantes en el neurodesarrollo y el
mantenimiento de sistema nervioso central. El Factor Neurotrfico de Desarrollo del
Cerebro es preponderante en diferentes procesos los cuales intervienen en el desarrollo
neuronal, dendrtico e incide en la diferenciacin neuronal. Niveles bajos de BDNF en el
plasma han sido reportados en los pacientes con inicio de esquizofrenia, y los niveles
bajos de ARNm BNDF han sido evidenciados en el crtex pre frontal de los pacientes
con la patologa, un polimorfismo val66met ha sido implicado en la alteracin de la
secrecin de BDNF en el trfico intracelular, adems de afectar la regin del hipocampo.
Se han reportado diversas asociaciones en la poblacin China, pero estas en algunos
casos no han podido ser reproducidas, posiblemente pos variaciones en la definicin en
el fenotipo, entre otras. Lo que requiere una futura clasificacin.
Objetivo: Determinar la asociacin del polimorfismo val66met con la esquizofrenia en
una poblacin China
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, bioestadstica, biologa molecular
Mtodo: La edad de inicio de la esquizofrenia fue definida como el inicio de los
sntomas positivos, basado en una entrevista y un suplemento de informacin clnica
basada en el historial de diagnstico y la familia, se reclutaron 353 muestras de casos
con una edad media de 33 SD = 17 aos y la edad media del primer episodio de 14.9 SD
= 2.6 aos, los pacientes fueron enrolados basados en el diagnstico del DSM- IV,
tambin en la edad de inicio antes de los 18 y haber recibido antipsicticos por al menos
6 meses antes de la prueba para su estabilidad, los controles fueron 394 los cuales no
reportaron ningn trastorno neurolgico ni enfermedades en la historia familiar de tipo
psiquitrico, todos los sujetos son de origen chino, la genotipificacin se realiz

133

extrayendo el ADN con el Kit Tiangen Biotech, Beijing, China, la posterior

genotipificacin de val66met se gener a travs de Tag Man SNP Genotyping Assay
m(Applied Biosystems, Foster City, CA) en ABI PRISM 7900 sequence detection
system instrument (Applied Biosystems) y SDS 2.0 software (Applied Biosystems). Los
anlisis estadsticos se realizaron utilizando el software online SHEsis utilizado para el
test de HW, Los OR son usados para medir la asociacin del riesgo de la esquizofrenia
con val66met y el genotipo, la regresin logstica lineal fue utilizada para para obtener
la mxima verosimilitud con un intervalo de confianza del 95 %, la edad de inicio fue
evaluada usando el mtodo KaplanMeier y el test log-rank para el anlisis de
supervivencia. Para estas asociaciones se utiliz el programa SPSS 17.0 (SPSS Inc.,
Chicago, IL, USA). El poder del anlisis fue llevado a cabio usando el programa
Quanto (Versin 1.2.3, http://hydra.usc.edu/GxE). Todos los tests fueron de dos colas,
con una significancia de 0.05.
Resultados: No hubo desviacin para el equilibrio de Hardy Weinberg para el
genotipo, no hubo diferencias significativas del genotipo o el alelo entre los casos y los
controles, el Kaplan Meier anlisis de supervivencia en la edad de inicio mostr en los
pacientes masculinos una asociacin significativa con el alelo Met Log Rank estadstico
7.84, p = 0.005, la edad media de los portadores del alelo Met fue de 14.9 SD 2.8 y de
los no portadores de 16.2 SD de 1.9 respectivamente, en la mujeres la diferencia no fue
significativa, el poder del anlisis mostr un 90% de poder con un alfa de 0.05para los
esquizofrnicos con un OR de 1.5 para el modelo aditivo.
Discusiones: En este estudio se estudi el efecto del polimorfismo val66met, e donde
no se encontr ninguna relacin de susceptibilidad directa con el fenotipo, pero se
determin una relacin con la edad de inicio de la esquizofrenia en los hombres despus
de la estratificacin, ya que se demostr que los portadores han tenido una edad de
inicio menor que los no portadores
Referencias Bibliogrficas:
Anttila, S., Kampman, O., et al., 2003. NOTCH4 gene promoter polymorphism is
associated with the age of onset in schizophrenia. Psychiatr. Genet. 13, 6164.
Balu, D.T., Coyle, J.T., 2011. Neuroplasticity signaling pathways linked to the
pathophysiology of schizophrenia. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 848870.
Buckley, P.F., Pillai, A., et al., 2011. Brain-derived neurotrophic factor: findings in
schizophrenia. Curr. Opin. Psychiatry 24, 122127.
Chen, Q.Y., Chen, Q., et al., 2006. Association between the brain-derived neurotrophic
factor (BDNF) gene and schizophrenia in the Chinese population. Neurosci. Lett. 397,
285290.
Egan,M.F., Kojima, M., et al., 2003. The BDNF val66met polymorphism affects
activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function.
Cell 112, 257269.
Grzywacz, A., Samochowiec, A., et al., 2010. Family-based study of brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) gene polymorphism in alcohol dependence. Pharmacol.
Rep. 62, 938941.
Hashimoto, T., Bergen, S.E., et al., 2005. Relationship of brain-derived neurotrophic
factor and its receptor TrkB to altered inhibitory prefrontal circuitry in schizophrenia. J.

134

Neurosci. 25, 372383.

Hill, R.A., van den Buuse,M., 2011. Sex-dependent and region-specific changes in TrkB
signaling in BDNF heterozygous mice. Brain Res. 1384, 5160.
Ho, B.C., Andreasen, N.C., et al., 2007. Association between brain-derived neurotrophic
factor Val66Met gene polymorphism and progressive brain volume changes in
schizophrenia. Am. J. Psychiatry 164, 18901899.
Hong, C.J., Yu, Y.W., et al., 2003. An association study of a brain-derived neurotrophic
factor Val66Met polymorphism and clozapine response of schizophrenic patients.
Neurosci. Lett. 349, 206208.
Iwata, Y., Matsumoto, H., et al., 2003. Early-onset schizophrenia and dopamine-related
gene polymorphism. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 116B, 2326.
Jindal, R.D., Pillai, A.K., et al., 2010. Decreased BDNF in patients with antipsychotic
nave first episode schizophrenia. Schizophr. Res. 119, 4751.
Kanazawa, T., Glatt, S.J., et al., 2007. Meta-analysis reveals no association of the
Val66Met polymorphism of brain-derived neurotrophic factor with either schizophrenia
or bipolar disorder. Psychiatr. Genet. 17, 165170.
Kuipers, S.D., Bramham, C.R., 2006. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and
function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy. Curr.
Opin. Drug Discov. Devel. 9, 580586.
Kumra, S., Charles Schulz, S., 2008. Editorial: research progress in early-onset
schizophrenia. Schizophr. Bull. 34, 1517.
Lencz, T., Lipsky, R.H., et al., 2009. Molecular differentiation of schizoaffective
disorder from schizophrenia using BDNF haplotypes. Br. J. Psychiatry 194, 313318.
Manschreck, T.C., Boshes, R.A., 2007. The CATIE schizophrenia trial: results, impact,
controversy. Harv. Rev. Psychiatry 15, 245258.
Naoe, Y., Shinkai, T., et al., 2007. No association between the brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and schizophrenia in Asian
populations: evidence from a casecontrol study and meta-analysis. Neurosci. Lett. 415,
108112.
Papiol, S., Begemann, M., et al., 2011. A phenotype-based genetic association study
reveals the contribution of neuregulin1 gene variants to age of onset and positive
symptom severity in schizophrenia. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 156,
340345.
Pillai, A., 2008. Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and
novel pharmacotherapy of schizophrenia. Neurosignals 16, 183193.
Qian, L., Zhao, J., et al., 2007. Brain-derived neurotrophic factor and risk of
schizophrenia: an association study and meta-analysis. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 353, 738743.
Shi, Y.Y., He, L., 2005. SHEsis, a powerful software platform for analyses of linkage
disequilibrium, haplotype construction, and genetic association at polymorphism loci.
Cell Res. 15, 9798.
Sullivan, P.F., Kendler, K.S., et al., 2003. Schizophrenia as a complex trait: evidence
from a meta-analysis of twin studies. Arch. Gen. Psychiatry 60, 11871192.
Szeszko, P.R., Lipsky, R., et al., 2005. Brain-derived neurotrophic factor val66met

135

polymorphism and volume of the hippocampal formation. Mol. Psychiatry 10, 631636.
Tang, J., Xiao, L., et al., 2008. Association of the brain-derived neurotrophic factor gene
and bipolar disorder with early age of onset in mainland China. Neurosci. Lett. 433, 98
102.
Vidal, C.N., Rapoport, J.L., et al., 2006. Dynamically spreading frontal and cingulate
deficits mapped in adolescents with schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 63, 2534.
Wang, Y., Wang, J.D., et al., 2010. The Val66Met polymorphism of the brain-derived
neurotrophic factor gene is not associated with risk for schizophrenia and tardive
dyskinesia in Han Chinese population. Schizophr. Res. 120, 240242.
Weickert, C.S., Hyde, T.M., et al., 2003. Reduced brain-derived neurotrophic factor in
prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol. Psychiatry 8, 592610.
Xu, M.Q., St Clair, D., et al., 2007. Brain-derived neurotrophic factor gene C-270 T and
Val66Met functional polymorphisms and risk of schizophrenia: a moderate-scale
population-based study and meta-analysis. Schizophr. Res. 91, 613.
Zhang, C., Fang, Y., et al., 2009. DNA methyltransferase 3B gene increases risk of early
onset schizophrenia. Neurosci. Lett. 462, 308311.
Zhang, C., Fang, Y., et al., 2010. No genetic association between dopamine D1 receptor
gene and [early onset] schizophrenia. Psychiatry Res. 177, 350353.
Zhang, C., Li, Z., et al., 2011. Association study of tryptophan hydroxylase-2 gene in
schizophrenia and its clinical features in Chinese Han population. J. Mol. Neurosci. 43,
406411.
Zintzaras, E., 2007. Brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and
schizophrenia: a meta-analysis. Psychiatr. Genet. 17, 6975.
Autor del RAE: William Garca Riveros

RAE No. 20
Tipo Publicacin: Investigacin

Fecha de elaboracin: 18 de septiembre de 2014

No.
Pginas: 04
Ao:
Topogrfico
2010
Ttulo y datos complementarios: BDNF modulates normal human hippocampal ageing
Mol Psychiatry. 2010 February; 15(2): 116118. doi:10.1038/mp.2009.64
Autor (es): F Sambataro1, VP Murty1, HS Lemaitre1, JD Reed1, S Das1, TE Goldberg2,
JH Callicott1, DR Weinberger1, and VS Mattay1
1Genes, Cognition, and Psychosis Program, Clinical Brain Disorders Branch, National
Institute of Mental Health Intramural Research Program, National Institutes of Health,
Bethesda, MD, USA.
2Department of Psychology, Zucker Hillside Hospital/Feinstein Institute/AECOM, State
University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY, USA, vsm@mail.nih.gov
Palabras Claves: BNDF Factor Neurotfico del Cerebro, FMRI, Hipocampo.
Descripcin General o Resumen: BDNF el factor neurotrficos derivado del cerebro,
es una neurotrofina sintetizada mayormente en el hipocampo, est implicada en los
procesos de funciones ejecutivas y en el mantenimiento celular, el gen posee un
polimorfismo r6265 Val66Met el cual genera un cambio de valina por una metionina, se
puede deducir a travs de diversas investigaciones que el cambio de la estructura de la

136

protena puede conllevar a disfuncionalidades en diversos sistemas cognitivos y en la

anatoma del hipocampo, esta disfuncin puede estar relacionada a su vez con el
aumento de la edad, este estudio se efectu a 120 personas a las cuales se les realiz
FMRI BOLD para determinar la actividad y activacin del hipocampo al ejecutar tareas
de memoria, en los portadores de al menos un alelo met, encontrndose que el
polimorfismo val66met est relacionado con la modulacin y deterioro de las respuestas
de los individuos relacionados a su vez con la edad, ello conlleva a decir que los
homocigotos val puede de cierta manera ser un factor de proteccin contra las
disminucin y deterioro progresivo de las funciones ejecutivas, con respecto al aumento
de la edad.
Objetivo General: Identificar la incidencia del polimorfismo Val66Met BDNF como
factor regulador de las funciones del hipocampo relacionadas con el aumento de la
edad.
reas del Conocimiento: Gentica molecular, Gentica neuropsiquitrica, Medicina.
Mtodo: Se estudiaron 120 sujetos sanos, caucsicos, entre los 19 y 85 aos, de los
cuales 65 eran mujeres,
Los pacientes fueron genotipados, dividiendo el grupo de la muestra en portadores del
alelo Met homocigotos=9, portadores de un solo alelo Met= 36 y homocigotos val=80,
se ajustaron las muestras de acuerdo a los puntajes del coeficiente intelectual, sexo,
edad, y de acuerdo a el rendimiento de recuperacin, de los exmenes de FMRI BOLD
(imgenes dependientes de la saturacin de oxgeno en las regiones del cerebro
estudiadas) para los grupos.
Se utiliz un modelo de regresiones lineales como factor predictivo con variables
fijacin y reactivacin, fijacin y activacin individual de los mapas cerebrales
computados en SPM5, En la base de la hiptesis formulada la cual relacionaba la edad y
los efectos de BDNF val66met, a su vez interactan con la funcin del hipocampo, se
extrajo y analiz las seales BOLD ms significantes en la regin derecha e izquierda
del hipocampo, basados en el atlas WFU-PickAtlas, bajo un alfa de 0.05, corrigiendo el
modelo para varias comparaciones con un ndice de falso descubrimiento de 0.05, se
utiliz la Z de Fisher para los coeficientes de correlacin entre la edad y los genotipos de
BDNF val66met, el volumen del hipocampo se calcul a partir de las imgenes de
materia gris utilizando como modelo WFU-PckAtlas.
Instrumentos: FMRI BOLD, estadstico SPM5
Resultados: Hubo una disminucin significativa relacionada con la edad, en la regin
posterior bilateral del hipocampo durante las fases de codificacin y recuperacin.,
cuando se analizaron los genotipos de BDNF val66met los portadores mostraron un
declive ms pronunciado, con respecto a la edad y la activacin bilateral del hipocampo
o con respecto a la activacin y recuperacin de la regin cerebral al momento de
realizar la tarea cognitiva, es decir los portadores del alelo Met presentan una
aceleracin en el deterioro de las funciones cognitivas y la disminucin del hipocampo
con respecto a los homocigotos Val/Val, se han observado en regiones del cerebro como
la frontal inferior, la cual tiene una actividad en el proceso de recuperacin de los
individuos, esto indica que podra existir una actividad compensatoria en estas regin
para amortiguar el deterioro cognitivo a medida que la edad avanza, en la regin

137

anterior los portadores Met tuvieron mayor relacin.

Los portadores Met presentaron un declive en la activacin del hipocampo durante una
tarea de memoria, con respecto a la edad. Los portadores Met presentaron una
disminucin relacionada con la edad en la activacin del hipocampo, durante tareas
ejecutivas.
Discusiones: De acuerdo con la hiptesis, se encontr que el genotipo Val66Met modula
los cambios relacionados con la edad en la funcin del hipocampo.
La disminucin de las funciones del hipocampo se relaciona con los individuos
portadores del alelo Met, lo que puede indicar que los homocigotos Val puede tener un
mecanismo de resistencia relacionadas con el aumento de la edad y la memoria.
Referencias Bibliogrficas
1. Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A, et al.
Cell. 2003; 112:257269.
2. Pezawas L, Verchinski BA, Mattay VS, Callicott JH, Kolachana BS, Straub RE, et al.
J Neurosci. 2004; 24:1009910102.
3. Sohrabji F, Lewis DK. Front Neuroendocrinol. 2006; 27:404414.
4. Murty VP, Sambataro F, Das S, Tan HY, Callicott JH, Goldberg TE, et al. J Cogn
Neurosci. 2008 epub ahead of print 29 September 2008.
5. Webster MJ, Herman MM, Kleinman JE, Shannon Weickert C. Gene Expr Patterns.
2006; 6:941 951. [PubMed: 16713371]
6. Hariri AR, Goldberg TE, Mattay VS, Kolachana BS, Callicott JH, Egan MF, et al. J
Neurosci. 2003; 23:66906694.
Comentarios del Investigador: Esta investigacin fue apoyada por el Programa de
Investigacin del Instituto Nacional de Salud Mental, Institutos Nacionales de Salud
Autor del RAE: William Garca Riveros

Fecha de elaboracin: 19 de diciembre de 2014

RAE No. 21
No.
Pginas:06
Ao: 2014
Tipo
Topogrfico: (5000)
Publicacin:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: BDNF val66met genotype and schizotypal
personality traits interact to influence probabilistic association learning
Autor (es): Ashley Jayne Skilleter a,b,cCynthia Shannon Weickertab,c, Ahmed
Abdelhalim Moustafad, Rasha Gendye, Mico Chane, Nur Arifine, Philip Bowden
Mitchell a,f, Thomas Wesley Weickert a,b,c.
a School of Psychiatry, University of New South Wales, Randwick, NSW, Australia.
b Schizophrenia Research Institute, Darlinghurst, NSW, Australia.
c Neuroscience Research Australia, Randwick, NSW, Australia.
d School of Social Sciences and Psychology, Marcs Institute for Brain and Behaviour,
University of Western Sydney, Penrith, NSW, Australia.
e School of Medicine, University of New South Wales, Randwick, NSW, Australia f

138

Black Dog Institute, Randwick, NSW, Australia.

Palabras Claves: Factor neurotrfico derivado del cerebro polimorfismo Val66Met,
Asociacin probabilstica de aprendizaje, personalidad esquizopatica.
Descripcin General o Resumen: BDNF es una neurotrofina implicada en la
plasticidad sinptica, la diferenciacin neuronal y la supervivencia, existe un
polimorfismo de nucletido simple SNP en la regin promotora de BDNF en la cual se
sustituye una valina por una metionina en el prodiminio de la protena, esta puede
afectar el trfico intracelular e interviene en la secrecin regulada de BDNF, la presencia
del alelo conocido puede influenciar la funcin hipocampal y la memoria episdica en
adultos, existen discrepancias entre el aleo que incide en los efectos adversos de diversas
pruebas cognitivas, se ha evidenciado la posible evidencia de BDNF en la corteza pre
frontal, y el dficits de aprendizaje probabilstico en niveles bajos en el plasma de
BDNF, esta funcin deteriorada en la esquizofrenia puede estar relacionada a su vez con
el gen, el comportamiento esquizotipico relacionado con trastornos de la imaginacin y
la realidad, afecto inapropiado, ansiedad social entre otras, est muy correlacionado con
las vas neurolgicas que pueden conllevar a la esquizofrenia, es muy interesante el
trabajo con individuos de este diagnstico, porque se pueden trabajar diversos tipos de
pruebas cognitivas que podran develar algunos mecanismos de la esquizofrenia, el
objetivo del presente estudio fue determinar los rasgos de personalidad esquizotpicos
que influyen en la asociacin probabilstica de la regin frontal-estriada dependiente del
aprendizaje en el contexto de BDNF Val66Met en una muestra de adultos. Dado que en
los jvenes sanos el BDNF en el cuerpo estriado se deriva en gran parte en el grado de
trasporte de estmulos aferentes corticales, las alteraciones en BDNF puede tambin
afectar los circuitos frontal-estriado en la asociacin de aprendizaje probabilstico como
se ensay por desempeo en la prueba de 'prediccin del tiempo', en un ensayo fiable de
la funcin frontal estriada.
Objetivo General: Determinar los rasgos de personalidad esquizotpicos que influyen
en la asociacin probabilstica de la regin frontal-estriada dependiente del aprendizaje
en el contexto de BDNF Val66Met en una muestra de adultos.
reas del Conocimiento: Neurogentica, biologa molecular, bioestadstica
Mtodo: Participantes: se reclutaron 89 adultos jvenes sanos sin alteraciones mentales,
estos fueron seleccionados de acuerdo a diversos factores de exclusin en las cuales
estuviera afectado el sistema nervioso central por algn motivo especial, se administr
una versin del test Weshler Adult Intelligence Scale, tercera edicin (WAIS-III) para
obtener informacin del coeficiente intelectual, en el cuadro 1 se describen las
caracterstica demogrficas.
Rasgo de personalidad esquizotpico: se utiliz el cuestionario psicomtrico y
multidimensional para la evaluacin de los rasgos, a partir de los criterios del DMS-IIIR, el cuestionario contiene 9 sub escalas, (ideas de referencia, ansiedad excesiva
sociales, creencias raras o pensamiento mgico, experiencias perceptivas inusuales,
extraos o comportamiento excntrico, amigos ntimos, un lenguaje extrao, afecto
restringido, desconfianza), con 74 tems, en donde se considera como 1 si posee el rasgo
y si no lo presenta como 0.
Evaluacin de los aprendizajes de asociacin probabilstica: la prueba consista en un set

139

de cuatro tarjetas por turno en las cuales se deba predecir el clima de la siguiente figura,
esta prediccin iba de acuerdo a un factor el cual a medida que desarrollaban el ejercicio
se produca una adaptacin a la respuesta correcta, la prueba consisti en 15 bloques
cada uno con 10 ensayos.
Genotipificacin: la muestras de sangre se recogieron en tubo EDTA de 9 ml y se aisl
el ADN a partir der la capa leucocitaria, se genotipo para el polimorfismo Val66Met
(re6265) usando ensayos de SNP TagMan biosystem con PCR Fast en tiempo real ABI
Prism 7900HT de manera cuantitativa y de acuerdo a protocolos estndar. El ADN
genmico se prepar en 10 ng/L
Resultados: La informacin demogrfica se demuestra en la tabla 1, en ella se observan
los grupos de puntuacin alta y baja de la prueba SPQ para la personalidad esquizoptica
y los dos grupos del genotipo BDNF del estudio para el polimorfismo Val66Met. No
hay interaccin significativa entre las variables demogrficas y las puntuaciones SPQ, el
Chi -cuadrado revel la no asociacin entre los genotipos sobre la base del gnero de
los participantes, pero hubo diferencias significativas en la diferenciacin tnica
presentndose una mayor proporcin de los asiticos que de caucsicos en los grupos de
los genotipos. Los individuos con bajo puntaje SPQ de personalidad esquizotpica
presentaron un mayor puntaje en el test de aprendizaje probabilstico, a diferencia de los
que presentaban puntuaciones altas de SPQ, F (1, 85) = 7,37, P = 0,008, no hubo
efectos directos significativo entre el genotipo BDNF y el aprendizaje de asociacin
probabilstica, F (1, 85) = 0,41, P = 0,52.
Los portadores del alelo met con alta puntuacin SPQ para la personalidad esquizopatica
tuvieron un menor desempeo en el test de aprendizaje probabilstico a diferencia de los
homocigotos Val con alta puntuacin de personalidad esquizotpica. Ver figura 1.

140

Tabla1.

Se determina la influencia de los portadores met con bajos puntajes en el test de

aprendfizaje porbabilstico en las personas con altos puntajes de SPQ de personalidad
esquisopatica a comparacin de los homocigotos val . Figura 1.
Discusiones: Los rasgos de personalidad esquizotpica influyen en el deterioro del
aprendizaje probabilstico, de manera que los participantes con los rasgos de
personalidad esquizotipica bajos de acuerdo al test SPQ mostraron de manera
significativa un mejor aprendizaje, similares a anteriores estudios las personas sanas con
rasgos de personalidad esquizotpica tienden a disminuir la capacidad de aprendizaje, lo
que puede ser una herramienta til al momento de recopilar informacin acerca de la
esquizofrenia y las disfuncin cognitiva, se determin una correlacin inversa entre el
rasgo de personalidad esquizotpca y los puntajes de las pruebas cognitivas,
demostrando que estos rasgos de personalidad estn asociados al deterioro cognitivo, de
acuerdo con estudios previos el alelo Val de BDNF puede tener un efecto protector
sobre las tareas de aprendizaje, estos resultados sobre rasgos de personalidad
esquizotpica determinan que el alelo Met influencia en el deterioro cognitivo
dependiente de la regin frontal estriada, en el reciente estudio no se encontr efecto en
la asociacin de BDNF con el aprendizaje de asociacin probabilstica, en la interaccin
de BDNF con los puntajes altos y bajos de SPQW se determina observando que su
efecto puede estar mediado por estos rasgos, este estudio ayuda a develar los efectos del
BDNF asociado con los niveles altos del rasgo de personalidad esquizotpica y el
deterioro cognitivo en la prueba de asociacin probabilstica en personas sanas, algunos
inconvenientes con el estudio pueden provenir de puntajes elevados de coeficiente
inlectual lo que podra generar un desequilibrio en las interpretaciones debido a que la
gran mayora de individuos de la muestra eran universitarios.
Referencias Bibliogrficas:
1] Bekinschtein P, Cammarota M, Katche C, Slipczuk L, Rossato JI, Goldin A, et
al.BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage. ProcNatl
Acad Sci U S A 2008;105(7):27116.
[2] Durany N, Thome J. Neurotrophic factors and the pathophysiology ofschizophrenic

141

psychoses. Eur Psychiatry 2004; 19(6):32637.

[3] Lu B. BDNF and activity-dependent synaptic modulation. Learn Mem2003;
10(2):8698.
[4] Lu B, Chow A. Neurotrophins and hippocampal synaptic transmission and plasticity. J Neurosci Res 1999;58(1):7687.
[5] Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, BertolinoA, et al.
The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependentsecretion of BDNF and
human memory and hippocampal function. Cell2003;112(2):25769.
[6] Dempster E, Toulopoulou T, McDonald C, Bramon E, Walshe M, Filbey F, et
al.Association between BDNF val66 met genotype and episodic memory. Am JMed
Genet B Neuropsychiatr Genet 2005;134B(1):735.
[7] Hariri AR, Goldberg TE, Mattay VS, Kolachana BS, Callicott JH, Egan MF, et
al.Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects humanmemoryrelated hippocampal activity and predicts memory performance. JNeurosci
2003;23(17):66904.
[8] Neves-Pereira M, Cheung JK, Pasdar A, Zhang F, Breen G, Yates P, et al.
BDNFgene is a risk factor for schizophrenia in a Scottish population. Mol
Psychiatry2005;10(2):20812.
[9] Rosa A, Cuesta MJ, Fatjo-Vilas M, Peralta V, Zarzuela A, Fananas L. The
Val66Metpolymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated
withrisk for psychosis: evidence from a family-based association study. Am J MedGenet
B Neuropsychiatr Genet 2006;141B(2):1358.
[10] Weickert TW, Goldberg TE, Gold JM, Bigelow LB, Egan MF, Weinberger
DR.Cognitive impairments in patients with schizophrenia displaying preservedand
compromised intellect. Arch Gen Psychiatry 2000;57(9):90713.
[11] Fera F, Weickert TW, Goldberg TE, Tessitore A, Hariri A, Das S, et al. Neural
mech-anisms underlying probabilistic category learning in normal aging. J
Neurosci2005;25(49):113408.
[12] Poldrack RA, Clark J, Pare-Blagoev EJ, Shohamy D, Creso Moyano J,Myers C, et
al. Interactive memory systems in the human brain. Nature2001;414(6863):54650.
[13] Poldrack RA, Prabhakaran V, Seger CA, Gabrieli JD. Striatal activation
duringacquisition of a cognitive skill. Neuropsychology 1999; 13(4):56474.
[14] Skilleter AJ, Weickert CS, Vercammen A, Lenroot R, Weickert TW.
PeripheralBDNF. A candidate biomarker of healthy neural activity during learning is
dis-rupted in schizophrenia. Psychol Med 2014 (in press).
[15] Pezawas L, Verchinski BA, Mattay VS, Callicott JH, Kolachana BS, Straub RE, et
al.The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and variationin human
cortical morphology. J Neurosci 2004;24(45):10099102.
[16] Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM, Skibinska M, Hauser J.
Polymorphismof the brain-derived neurotrophic factor gene and performance on a
cognitiveprefrontal test in bipolar patients. Bipolar Disord 2003;5(6):46872.
[17] Rybakowski JK, Borkowska A, Skibinska M, Szczepankiewicz A, Kapelski
P,Leszczynska-Rodziewicz A, et al. Prefrontal cognition in schizophrenia andbipolar
illness in relation to Val66Met polymorphism of the brain-derivedneurotrophic factor

142

gene. Psychiatry Clin Neurosci 2006;60(1):706.

[18] Whalley HC, Baig BJ, Hall J, Job DE, McIntosh AM, Cunningham-Owens DG,et
al. Effects of the BDNF val66met polymorphism on prefrontal brain func-tion in a
population at high genetic risk of schizophrenia. Am J Med Genet BNeuropsychiatr
Genet 2010;153B(8):147482.
[19] Foerde K, Poldrack RA, Khan BJ, Sabb FW, Bookheimer SY, Bilder RM, et
al.Selective corticostriatal dysfunction in schizophrenia: examination of motorand
cognitive skill learning. Neuropsychology 2008; 22(1):1009.
[20] Horan WP, Green MF, Knowlton BJ, Wynn JK, Mintz J, Nuechterlein
KH.Impaired implicit learning in schizophrenia. Neuropsychology 2008;22(5):60617.
[21] Weickert TW, Goldberg TE, Egan MF, Apud JA, Meeter M, Myers CE, et al.
Relativerisk of probabilistic category learning deficits in patients with schizophreniaand
their siblings. Biol Psychiatry 2010;67(10):94855.
[22] Weickert TW, Terrazas A, Bigelow LB, Malley JD, Hyde T, Egan MF, et al.
Habitand skill learning in schizophrenia: evidence of normal striatal processing
withabnormal cortical input. Learn Mem 2002;9(6):43042.
[23] Weickert TW, Goldberg TE, Callicott JH, Chen Q, Apud JA, Das S, et al.
Neuralcorrelates of probabilistic category learning in patients with schizophrenia.
JNeurosci 2009;29(4):124454.
[24] Boyle GJ. Schizotypal personality traits: an extension of previous
psychometricinvestigations. Aust J Psychol 1998; 50:1148.
[25] Vollema MG, van den Bosch RJ. The multidimensionality of schizotypy.Schizophr
Bull 1995; 21(1):1931.
[26] Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, DC:
American Psychiatric Association; 1994.
[27] Miller P, Byrne M, Hodges A, Lawrie SM, Owens DG, Johnstone EC.
Schizotypalcomponents in people at high risk of developing schizophrenia: early
findingsfrom the Edinburgh High-Risk Study. Br J Psychiatry 2002;180:17984.
[28] Stefanis NC, Trikalinos TA, Avramopoulos D, Smyrnis N, Evdokimidis I,
NtzaniEE, et al. Impact of schizophrenia candidate genes on schizotypy and
cognitiveendophenotypes at the population level. Biol Psychiatry 2007;62(7):78492.
[29] Simons CJ, Wichers M, Derom C, Thiery E, Myin-Germeys I, Krabbendam L,et al.
Subtle geneenvironment interactions driving paranoia in daily life. GenesBrain Behav
2009;8(1):512.
[30] Kendler KS, McGuire M, Gruenberg AM, OHare A, Spellman M, Walsh D.
TheRoscommon Family Study. III. Schizophrenia-related personality disorders
inrelatives. Arch Gen Psychiatry 1993;50(10):7818.
[31] Kotsaftis A, Neale JM. Schizotypal personality disorder: 1. The clinical syn-drome.
Clin Psychol Rev 1993;13:45172.
[32] Lenzenweger MF, Loranger AW. Detection of familial schizophrenia using
apsychometric measure of schizotypy. Arch Gen Psychiatry 1989;46(10):9027.[33]
Tsuang MT, Stone WS, Faraone SV. Schizophrenia: a review of genetic studies.Harv
Rev Psychiatry 1999;7(4):185207.
[34] Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL, et al.

143

Anterogradetransport of brain-derived neurotrophic factor and its role in the brain.

Nature1997;389(6653):85660.
[35] Wechsler D. Wechsler Adult Intelligence Scale. San Antonio, TX: The Psychological Corporation; 1997.
[36] Lovibond SH, Lovibond PF. Manual for depression anxiety stress scales.
Sydney:Psychology Foundation Monograph; 1995.
[37] Ware JE, Kosinski M, Gandek B. SF36 health survey: manual and
interpretationguide. Lincoln: Quality Metric; 2005.
[38] Raine A. The SPQ: a scale for the assessment of schizotypal personality basedon
DSM-III-R criteria. Schizophr Bull 1991; 17(4):55564.
[39] Raine A, Reynolds C, Lencz T, Scerbo A, Triphon N, Kim D. Cognitiveperceptual,interpersonal, and disorganized features of schizotypal personality.
SchizophrBull 1994; 20(1):191201.
[40] Knowlton BJ, Mangels JA, Squire LR. A neostriatal habit learning system
inhumans. Science 1996; 273(5280):1399402.
[41] Gluck MA, Shohamy D, Myers C. How do people solve the weather
predictiontask?: individual variability in strategies for probabilistic category
learning.Learn Mem 2002;9(6):40818.
[42] Meeter M, Myers CE, Shohamy D, Hopkins RO, Gluck MA. Strategies in probabilistic categorization: results from a new way of analyzing performance. LearnMem
2006;13(2):2309.
[43] Murray GK, Corlett PR, Clark L, Pessiglione M, Blackwell AD, Honey G, et
al.Substantia nigra/ventral tegmental reward prediction error disruption in psy-chosis.
Mol Psychiatry 2008;13(3):239, 6776.
[44] Howes OD, Montgomery AJ, Asselin MC, Murray RM, Valli I, Tabraham P, et
al.Elevated striatal dopamine function linked to prodromal signs of schizophrenia.Arch
Gen Psychiatry 2009;66(1):1320.
[45] Fusar-Poli P, Howes OD, Allen P, Broome M, Valli I, Asselin MC, et al. Abnormal prefrontal activation directly related to pre-synaptic striatal dopaminedysfunction in
people at clinical high risk for psychosis. Mol Psychiatry2011;16(1):6775.
[46] Wagshal D, Knowlton BJ, Cohen JR, Poldrack RA, Bookheimer SY, Bilder RM,et
al. Impaired automatization of a cognitive skill in first-degree relatives ofpatients with
schizophrenia. Psychiatry Res 2014;215:2949.
[47] Noguchi H, Hori H, Kunugi H. Schizotypal traits and cognitive function inhealthy
adults. Psychiatry Res 2008;161(2):1629.
[48] McClure MM, Harvey PD, Bowie CR, Iacoviello B, Siever LJ. Functional
outcomes,functional capacity, and cognitive impairment in schizotypal personality disorder. Schizophr Res 2013;144(13):14650.
[49] Eisenberg DP, Ianni AM, Wei SM, Kohn PD, Kolachana B, Apud J, et al. Brainderived neurotrophic factor (BDNF) Val(66)Met polymorphism differentiallypredicts
hippocampal function in medication-free patients with schizophrenia.Mol Psychiatry
2013;18(6):71320.
[50] Tsai SJ, Hong CJ, Yu YW, Chen TJ. Association study of a brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and personality trait andintelligence

144

in healthy young females. Neuropsychobiology 2004;49(1):136.

[51] Moustafa AA, Gluck MA. A neurocomputational model of dopamine
andprefrontalstriatal interactions during multicue category learning by
Parkinsonpatients. J Cogn Neurosci 2011; 23(1):15167.
[52] Barkus E, Lewis S. Schizotypy and psychosis like experiences from
recreationalcannabis in a non-clinical sample. Psychol Med 2008;38(9):126776.
[53] Pivac N, Kim B, Nedic G, Joo YH, Kozaric-Kovacic D, Hong JP, et al.
Ethnicdifferences in brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism
inCroatian and Korean healthy participants. Croat Med J 2009;50(1):438.
Autor del RAE: William Garca Riveros.

RAE No. 22
Tipo Publicacin: Investigacin

Fecha de elaboracin: Febrero

02 de 2015
Pginas:
Ao: 2014

No.
Topogrfico:
Ttulo y datos complementarios: The BDNF Val66Met polymorphism and plasma
brain-derived
neurotrophic factor levels in Han Chinese patients with bipolar disorder
and schizophrenia
Autor (es): Shiou-Lan Chen a,b,*,1, Sheng-Yu Lee b,c,e, Yun-Hsuan Chang b,d, ShihHeng Chen b,h, Chun-Hsien Chu b,h, Tzu-YunWang b,c, Po-See Chen b,c,e, I-Hui Lee
b,c,e, Yen-Kuang Yang b,c,e, Jau-Shyong Hong h, Ru Band Lu b,c,d,e,f,g,**,1.
a Department of Neurology, School of Medicine, Kaohsiung Medical University,
Kaohsiung, Taiwan
b Department of Psychiatry, National Cheng Kung University, Taiwan
c National Cheng Kung University Hospital, Taiwan
d Institute of Allied Health Sciences, College of Medicine, National Cheng Kung
University, Taiwan
e Addiction Research Center, National Cheng Kung University, Taiwan
f Institute of Behavior Medicine, National Cheng Kung University, Taiwan
g Center for Neuropsychiatric Research, National Health Research Institutes, Taiwan
h Neuropharmacology Section, Laboratory of Pharmacology and Chemistry, National
Institute of Environmental Health Sciences/National Institutes of Health, Research
Triangle Park, NC, USA
Palabras Claves: BDNF Val66Met gene, Bipolar disorders, Plasma BDNF,
Schizophrenia
Descripcin General o Resumen: BDNF es un miembro de las neurotrofinas
implicasdas en crecimieto, manetenimiento, supervivencia y desarrollo neuronal,
protena demrica, regulada durante toda la vida ya que es parte importante del
aprendizaje, BDNF se expresa de manera postnatal, el ARNm esta presente con un alto
ndice en la regin del hipocampo y la corteza, puede estar implicado con las
disfunciones de los ciclos dopaminrgicos, relacionados a su vez con el trastorno de la

145

esquizofrenia, BNDF hace parte de diversos tipos de neuronas lo que lo hace un

biomarcador candidato para los trastornos mentales, este tambin esta relacionado con
los ciclos colinrgicos y su disfuncin podra estar relacionada con los trastornos de
cambio de nimo en la esquizofrenia. Los niveles sricos de BDNF han sido
relacionados con diversos trastornos entre ellos el trastorno bipolar, detallando en los
individuos que los poseen un bajo nivel, al contrario de otras investigaciones que
generan controversa en las cuales los niveles altos hacen parte de la anomalas
determinadas en enfermedades como la esquizofrenia, el polimorfismo Val66Met ha
sido relacionado con diversos trastornos mentales, ya que altera el trfico intracelular y
dismnuye la secrecin de la protena de BDNF, diversos estudios generan controversa
ya que despus de determinar el resultado algunas determinan la asociacin entre este
SNP y el fenotipo, pero otros lo desmienten, en lo cual no se puede determinar ni ningn
resultado con exactitud, habiendo la necesidad de determinar ms estudios acerca del
tema, puede ser debido a pequeos tamaos de la muestra, en este estudio se aclarar la
incidencia de la enfermedad en los trastornos mentales humanos como el trastorno de
bipolaridad I, trastorno de bipolaridad II y esquizofrenia.
Objetivo General: Determinar la influencia de BDNF en la fisiopatologa de varias
enfermedades mentales, a travs de la comparacin plamtica de los niveles de BDNF y
el efecto las variantes de Val66Met en varios trastornos mentales.
reas del Conocimiento: Gentica molecular, Gentica neuropsiquitrica, Medicina,
Neurologa, Psiquiatra y Bioestadstica.
Mtodo: Participantes: Se incluyeron 644 personas de las cuales 177 eran pacientes con
trastorno bipolar I (BP-I), 190 padecian trastrono bipolar II (BP-II), 151 estaban
catalogados con el trastorno de esquizofrenia y 126 eran sujetos aparentemente sanos sin
ningn tipo de trastorno, para calificartlos se utiliz el dinostico Chino SADS-L para
inspeccionar las condiciones psiquitricas,ninguno presentaba abuso a sustancias,
trastornos de ansiedad, de personalidad, entre otros, estos fueron diagnticados de
acuerdo a los parmetros establecidos por el DMS-IV identificndose en los casos
algunos otros factores comorbidos, a los sujetos se les verific los niveles plsmaticos de
BDNF y se genotipific el polimorfismo Val66Met.
Diez mililitros de sangre total se extrajo de cada participante. Las muestras de sangre se
recogieron en tubos con EDTA. El plasma se aisl de la sangre entera despus de haber
sido centrifugado a 3000 g durante 15 min a 4 C y despus se almacen
inmediatamente a - 80 C. Los niveles plasmticos de BDNF se cuantificarn mediante
ensayos de inmunoabsorcin ligados a enzimas (ELISA). Un kit (citoquinas Quantikine
Human Kit; R & D Systems) y un lector de ELISA (SpectraMax-M2; Molecular
Devices) se utiliza para analizar los niveles de BDNF en plasma. Se extrajo el ADN de
la
sangre
venosa
usando
un
mtodo
de
salado. El G196A
(Val66Met) BDNFpolimorfismo del gen se examin utilizando una reaccin en cadena
de la polimerasa (PCR) ms los fragmentos de restriccin polimorfismo de longitud
de anlisis. Se utilizaron los siguientes cebadores:
Fordwars: 5'-AGA GGC TTG TTG ACA TCA GCT-3 '; Revers: 5'-CGT GTA CAA
GTC GTC TGC CT-3'. Los fragmentos de ADN se amplificaron en un termociclador
Eppendorf y se digirieron entonces durante la noche por la endonucleasa de restriccin

146

PmlI (MBI Fermentas, Inc., Thermo Fisher Scientific). Los productos de digestin se
separaron en un gel de agarosa al 4% y se visualizaron mediante tincin con bromuro de
etidio. Tamao de la banda se determin utilizando un DNA Ladder (O'Range Regla 50
pb; MBI Fermentas). El producto de PCR no digerido fue de 113 pb (alelo A). El alelo G
se compone de bandas digeridos de 78 y 35 pb.
Para los anlisis estadsticos se utiliz (ANOVA), y luego la prueba post-hoc de TukeyKramer para evaluaciones estadsticas. La prueba 2 se utiliz para las variables
categricas. Los datos son medias desviacin estndar (SD). Para determinar si el
plasma y los niveles de BDNF se correlacionaron significativamente con los sntomas
de genotipo y la enfermedad, se utilizaron modelos de regresin lineal. SPSS 17.0 para
Windows fue utilizado para los clculos estadsticos. Significacin se fij en p <0,05.
Instrumentos: Manual para el diagntico estadstico de los trastornos mentales DMSIV, termociclador Eppendorf, kit (citoquinas Quantikine Human Kit; R & D Systems)
lector de ELISA (SpectraMax-M2; Molecular Devices), SPSS 17.0 para Windows.
Resultados: No hubo diferencias significativas en cuanto a la variables de edad, sexo y
pero entre los casos y los controles, hubo una diferencia significativa entre los niveles
plasmticos de BDNF entre los pacientes esquizofrnicos y los controles [F (3,644) =
37,667, p <0,0001], la diferencia de distribucin de la variante Val66 Met no fue
significativa entre los grupos, ( 2 = 5,289, p = 0,507), ni tampoco hubo una diferencia
en la distribucn allica y los diversos grupos, se evidencio una diferencia entre los
niveles plasmticos de BDNF y los diferentes dinosticos de los grupos, pero no hubo
una correlacin entre los genotipos Val66Met y los niveles de BDNF en el plasma, lo
que indica que el polimorfismo no afecta los niveles perifricos del BDNF a diferencia
de los diversos diagnsticos de los trastornos mentales. En los pacientes con
esquizofrenia se encontraron los niveles ms bajos sin importar el genotipo del
polimorfismo, lo que indica que el trastorno en s incide en la disminucin de los niveles
plasmticos en el organismo a diferencia de los genotipos del polimorfismo Val66Met,
el cual no incide en el mismo.
Discusiones: Los niveles bajos de BDNF en el plasma podran demostrar un grado de
degeneracin neuronal y atrofia en los seres humanos adultos, esto en parte podra estar
relacionado con los niveles bajos de BDNF en los pacientes con esquizofrenia, esto
posiblemente puede estar relacionado con niveles de plasma bajos en el cerebro asociado
a su vez con diversos trastornos mentales y el grado de degeneracin neuronal en el
paciente.
Los niveles de BDNF en el plasma para los pacientes con trastono bipolar no fue
significativo, sin embargo present una leve diferencia a compracin de los controles, y
bajo una correlacin con los ndices de comportamiento depresivo lo cual podra llevar a
una relacin entre este tipo de comportamiento y los niveles plasmticos de esta
protena, en los pacientes con trastono bipolar. Estos niveles bajos pueden a su vez estar
implicados en la degeneracin celular de la zona hipocampal, lo que puede indicar los
estados depresivos presentes en los pacientes con este trastrono, sin embargo, se aclara
que esto en el mometo, es una hiptesis y que hacen falta ms estudios que la
corroboren.
La esquizofrenia es un trastrono caracterstico por presentar cambios en la percepcin de

147

la realidad, el estado de nimo, en las relaciones interpersonales y situaciones laborales,

en cuanto a anomalas a nivel cerebral se ha demostrado el cambio de diversas
estructuras, como la disminucin del volumen en el lbulo temporal, tambin se
encontr en diversos estudios en que la relacin entre el nivel plsmatico de BDNF y la
esquizofrenia altera la concentracin de esta, en diversas estructuras del sistema
nervioso, adems se ha conocido la influencia de BDNF en los mecanismos
moduladores gabargicos, dopaminergicos y serotoninergicos en adultos, lo que sugiere
que el efecto de los niveles bajos de la protena en el plasma puede ser el causantes de
los sntomas presentes en algunos trastornos mentales como el de la esquizofrenia.
Segn los resultados de este estudio los nivles plsmatico de los esquizofrnicos no
dependieron de alguno de los genotipos del polimorfismo Val66Met lo que indica que
este no es el principal factor causante de la disminucin del mismo con respcto a los
controles, lo que podra indicar que existen otros mecanismo de efecto directo que
insiden con esta diferencia acorde a el dignostico de la enfermedad, siendo un efecto
secundario el factor gentico especfico para este SNP, algo contrario a algunas
investigaciones en las cuales se encontr unefecto de los portadores del alelo Met, este
insidi de alguna manera en las catidades de la protena en el plasma, la limitacin de
este estudio radica en que las concentraciones del plasma podran pasar la barrera
sangre cerebro en la cual podra estar implicada la expresin del mismo, siendo lo
anterior un factor directo en el diagnsotico de los trastornos mentales, no se podra
acerverar de manera exacta su relacin siendo necesario estudios ms complejos acerca
del tema.
Conclusin: Se encontraron diferencias en la concentracin de BDNF en el plasma de
los diferentes pacientes con algno de los trastornos estudiados en esta investigacin, la
concentracin del plasma de BDNF no se ve afectada por las variantes allicas del
poslimorfismo Val66Met, pero si por el proceso propio de la enfermedad mental, la
regulacin baja de esta protena puede indicar una deficiencia en los mecanismos de
proteccin neuronal, detectando cierto grado de degeneracin neuronal en las
enfermedades mentales.
Referencias Bibliogrficas:
Alderson RF, Alterman AL, Barde YA, Lindsay RM. Brain-derived neurotrophic factor
increases survival and differentiated functions of rat septal cholinergic neurons in
culture. Neuron 1990;5:297306.
Benazzi F, Akiskal H. The duration of hypomania in bipolar-II disorder in private
practice: methodology and validation. J Affect Disord 2006; 96:18996.
Berman JA, Talmage DA, Role LW. Cholinergic circuits and signaling in the
pathophysiology of schizophrenia. Int Rev Neurobiol 2007; 78:193223.
Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. A systematic review and meta-analysis of clinical
studies on major depression and BDNF levels: implications for the role of
neuroplasticity in depression. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:116980.
Buckley PF, Mahadik S, Pillai A, Terry Jr A. Neurotrophins and schizophrenia.
Schizophr Res 2007a; 94:111.
Buckley PF, Pillai A, Evans D, Stirewalt E, Mahadik S. Brain derived neurotropic factor
in first-episode psychosis. Schizophr Res 2007b; 91:15.

148

Chen da C,Wang J, Wang B, Yang SC, Zhang CX, Zheng YL, et al. Decreased levels of
serum brain-derived neurotrophic factor in drug-naive first-episode schizophrenia:
relationship to clinical phenotypes. Psychopharmacology (Berl) 2009; 207:37580.
Cirulli F, Francia N, Branchi I, Antonucci MT, Aloe L, Suomi SJ, et al. Changes in
plasma levels of BDNF and NGF reveal a gender-selective vulnerability to early
adversity in rhesus macaques. Psychoneuroendocrinology 2009; 34:17280.
Cunha AB, Frey BN, Andreazza AC, Goi JD, Rosa AR, Goncalves CA, et al. Serum
brain-derived neurotrophic factor is decreased in bipolar disorder during depressive and
manic episodes. Neurosci Lett 2006; 398:2159.
Daftary SS, Calderon G, Rios M. Essential role of brain-derived neurotrophic factor in
the regulation of serotonin transmission in the basolateral amygdala. Neuroscience 2012;
224:12534.
Dilsaver SC. Cholinergic mechanisms in affective disorders. Future directions for
investigation. Acta Psychiatr Scand 1986; 74:31234.
Driscoll I, Martin B, An Y, Maudsley S, Ferrucci L, Mattson MP, et al. Plasma BDNF is
associated with age-related white matter atrophy but not with cognitive function in older,
non-demented adults. PLoS One 2012; 7:e35217.
Dunner D. Diagnostic revision for DSM-IV. In: Goodnick P, editor. Mania, clinical and
research perspectives. American Psychiatric Press; 1998. p. 310.
Durany N, Michel T, Zochling R, Boissl KW, Cruz-Sanchez FF, Riederer P, et al. Brainderived neurotrophic factor and neurotrophin 3 in schizophrenic psychoses. Schizophr
Res 2001;52:7986.
Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A, et al. The
BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and
human memory and hippocampal function. Cell 2003; 112:25769.
Endicott J, Spitzer RL. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1978; 35:83744.
Fan J, Sklar P. Genetics of bipolar disorder: focus on BDNF Val66Met polymorphism.
Novartis Found Symp 2008;289:6072. [discussion 7263, 8793].
Fernandes BS, Gama CS, Cereser KM, Yatham LN, Fries GR, Colpo G, et al. Brainderived neurotrophic factor as a state-marker of mood episodes in bipolar disorders: a
systematic review and meta-regression analysis. J Psychiatr Res 2011;45:9951004.
Galderisi S, Quarantelli M, Volpe U, Mucci A, Cassano GB, Invernizzi G, et al. Patterns
of structural MRI abnormalities in deficit and nondeficit schizophrenia. Schizophr Bull
2008;34:393401.
Gama CS, Andreazza AC, Kunz M, Berk M, Belmonte-de-Abreu PS, Kapczinski F.
Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with schizophrenia and
bipolar disorder. Neurosci Lett 2007;420:458.
GratacosM, Gonzalez JR, Mercader JM, de Cid R, Urretavizcaya M, Estivill X. Brainderived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric disorders: meta-analysis of case
control studies confirm association to substance-related disorders, eating disorders, and
schizophrenia. Biol Psychiatry 2007;61:91122.
HashimHM, Fawzy N, Fawzi MM, Karam RA. Brain-derived neurotrophic factor
Val66Met polymorphism and obsessive-compulsive symptoms in Egyptian

149

schizophrenia patients. J Psychiatr Res 2012;46:7626.

Huang SYLinWW, Ko HC, Lee JF, Wang TJ, Chou YH, et al. Possible interaction of
alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase genes with the dopamine D2
receptor gene in anxiety-depressive alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 2004;28:
37484.
Hyman C, Hofer M, Barde YA, Juhasz M, Yancopoulos GD, Squinto SP, et al. BDNF is
a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra. Nature
1991;350:2302.
Iritani S, Niizato K, Nawa H, Ikeda K, Emson PC. Immunohistochemical study of brainderived neurotrophic factor and its receptor, TrB, in the hippocampal formation of
schizophrenic brains. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27: 8017.
Kanazawa T, Glatt SJ, Kia-Keating B, Yoneda H, TsuangMT. Meta-analysis reveals no
association of the Val66Met polymorphism of brain-derived neurotrophic factor with
either schizophrenia or bipolar disorder. Psychiatr Genet 2007;17:16570.
Karege F, Schwald M, Cisse M. Postnatal developmental profile of brain-derived
neurotrophic factor in rat brain and platelets. Neurosci Lett 2002;328:2614.
Laske C, Stransky E, Leyhe T, Eschweiler GW,Wittorf A, Richartz E, et al. Stagedependent BDNF serum concentrations in Alzheimer's disease. J Neural Transm
2006;113: 121724.
Lu W, Zhang C, Yi Z, Li Z, Wu Z, Fang Y. Association between BDNF Val66Met
polymorphismand cognitive performance in antipsychotic-naive patientswith
schizophrenia. J Mol Neurosci 2012;47:50510.
Mizuno K, Carnahan J, Nawa H. Brain-derived neurotrophic factor promotes
differentiation of striatal GABAergic neurons. Dev Biol 1994;165:24356.
Monteleone P, Serritella C, Martiadis V, Maj M. Decreased levels of serum brainderived neurotrophic factor in both depressed and euthymic patients with unipolar
depression
and in euthymic patients with bipolar I and II disorders. Bipolar Disord 2008;10:95100.
Ohira K, Hayashi M. A new aspect of the TrB signaling pathway in neural plasticity.
Curr Neuropharmacol 2009;7:27685.
Pan W, Banks WA, Fasold MB, Bluth J, Kastin AJ. Transport of brain-derived
neurotrophic factor across the bloodbrain barrier. Neuropharmacology 1998;37: 1553
61.
Pillai A, Kale A, Joshi S, Naphade N, Raju MS, Nasrallah H, et al. Decreased BDNF
levels in CSF of drug-naive first-episode psychotic subjects: correlation with plasma
BDNF and psychopathology. Int J Neuropsychopharmacol 2010;13:5359.
Schmidt HD, Duman RS. Peripheral BDNF produces antidepressant-like effects in
cellular and behavioral models. Neuropsychopharmacology 2010;35:237891.
Shimizu E, Hashimoto K, Watanabe H, Komatsu N, Okamura N, Koike K, et al. Serum
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in schizophrenia are indistinguishable
from controls. Neurosci Lett 2003;351:1114.
Sotiropoulou M, Mantas C, Bozidis P, Marselos M, Mavreas V, Hyphantis T, et al.
BDNF serum concentrations in first psychotic episode drug-naive schizophrenic
patients: associations with personality and BDNF Val66Met polymorphism. Life Sci

150

2013;92: 30510.
Spalletta G, Morris DW, Angelucci F, Rubino IA, Spoletini I, Bria P, et al. BDNF
Val66Met polymorphism is associated with aggressive behavior in schizophrenia. Eur
Psychiatry 2010;25:3113.
Takahashi M, Shirakawa O, Toyooka K, Kitamura N, Hashimoto T, Maeda K, et al.
Abnormal expression of brain-derived neurotrophic factor and its receptor in the
corticolimbic system of schizophrenic patients. Mol Psychiatry 2000;5:293300.
Teh CA, Lee TS, Kuchibhatla M, Ashley-Koch A,Macfall J, Krishnan R, et al. Bipolar
disorder, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and brain
morphology. PLoS One 2012;7:e38469.
Terracciano A, Lobina M, Piras MG, Mulas A, Cannas A, Meirelles O, et al.
Neuroticism, depressive symptoms, and serum BDNF. Psychosom Med 2011; 73:638
42.
Toyooka K, Asama K, Watanabe Y, Muratake T, Takahashi M, Someya T, et al.
Decreased levels of brain-derived neurotrophic factor in serum of chronic schizophrenic
patients. Psychiatry Res 2002;110:24957.
Webster MJ, Weickert CS, Herman MM, Kleinman JE. BDNF mRNA expression during
postnatal development, maturation and aging of the human prefrontal cortex. Brain Res
2002; 139:13950.
Weickert CS, Hyde TM, Lipska BK, Herman MM, Weinberger DR, Kleinman JE.
Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with
schizophrenia. Mol Psychiatry 2003;8:592610.
Whalley HC, Baig BJ, Hall J, Job DE, McIntosh AM, Cunningham-Owens DG, et al.
Effects of the BDNF val66met polymorphism on prefrontal brain function in a
population at high genetic risk of schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr
Genet 2010;153B:147482.
Zhang XY, Chen da C, Xiu MH, Haile CN, Luo X, Xu K, et al. Cognitive and serum
BDNF correlates of BDNF Val66Met gene polymorphism in patients with schizophrenia
and normal controls. Hum Genet 2012; 131:118795.
Comentarios del Investigador: Este estudio fue apoyado en parte por
subvenciones DOH95-TD-I-111-004 y DOH98-TD-I-111-DD004 del Departamento de
Salud de Taiwn; subvenciones NSC98-2627-B-006-017 , NSC98-2627-B-006-017, y
NSC101-2314-B-006-063-MY3 del Consejo Nacional de Ciencia de Taiwn (a RBL); y
por una subvencin del Proyecto de la Universidad Cheng Kung Nacional de Promocin
de la Excelencia Acadmica y Desarrollo de un Centro Mundial de Investigacin Clase.
Damos las gracias a la seora Mei-Chun Wen, Pe-Ting Huang, Pin-Su Yeh, y Hon-I
Cheng de asistencia administrativa.
Autores del RAE: William Garca Riveros

151

RAE No. 23

Fecha de elaboracin:
Marzo 03 de 2015
Tipo de publicacin: Investigacin No. Topogrfico:
Pginas: 7
Ao:
2013
Ttulo y datos complementarios: BDNF val66met Polymorphism Is Associated With
Age at Onset and Intensity of Symptoms of Paranoid Schizophrenia in a Polish
Population
(The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2013; 25:8894)
Autor (es): Renata Suchanek, Ph.D., Aleksander Owczarek, Ph.D., Monika PaulSamojedny, Ph.D., Magorzata Kowalczyk, Ph.D., Krzysztof Kucia, Ph.D. and Jan
Kowalski, Prof.
Palabras Claves: BDNF Factor neurotrfico derivado del cerebro, Polimorfidmo
Val66Met (rs6265),
Descripcin General o Resumen: La esquizofrenia es un trastorno mental
discapasitante en el cual el paciente tiende a generar consductas suicidas, se ha
determinado que la enfermedad tiene una influencia gentica del 80%, y que BDNF
como factor del desarrollo neuronal y la plastisidad, por medio del receptor TrkB, su
disfuncin se ha demostrado en zonas corticales y en el hipocampo en pacientes con
esquizofrenia.
El Val66Met (rs6265) es un polimorfismo funcional en la secuencia de codificacin del
gen de BDNF. Se ha demostrado que el alelo conocido afecta el trfico intracelular y la
secrecin dependiente de la actividad de BDNF.
Ha habido muchas discrepancias en cuanto a la asociacin del polimorfismo y la
enfermedad, en esta investigacin se realiz una asociacin entre la edad de inicio y los
diferentes genotipos teniendo en cuenta la variable gnero, adems de la sintomatologa.
Objetivo: Determinar la asocacin entre el polimorfismo Val66Met y el subtipo de
esquizofrenia paranoide.
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, neurologa, psiquiatra,
bioestadstica.
Mtodo: Se estudiaron 208 pacientes no relacionados 91 mujeres y 117 hombres, de
edad media de42.3 con diagntico de esquizofrenia paranoide. La patologa se control
acorde a la entrevista para la Escala de Sntomas Positivos y Negativos (PANSS), se
realiz un consenso por dos evaluadores a manera de doble siego, y solo los pacientes
con un consenso similar fueron incluidos. Los pacientes fueron excluidos acorde a
diferentes diagnosticos segn los parmetros del eje I y eje II, tambin a enfermedades
neurolgicas, endocrinas y autoinmiunes.
El grupo control consisti en 254 sujetos no relacionados 98 mujeres y 156 hombres,
con una edad media de 41.4, SD= (9.4).
El ADN se extrajo de sangre perifrica con fenolcloroformo, se utiliz PCR-RPLF para
determinar el polimorfismo Val66Met, utilizando pCR anidada para el SNP, Se utiliz
una amplificacin de PCR de dos etapas con una reaccin final de 25 l, la cual
contiene: 0,25 mM de dNTP, 2,5 l de tampn DreamTaq 10 , 1.25U DreamTaqDNA de
la polimerasa (Feremetas), y 0,4 mM de cebadores especficos. En la primera etapa de
PCR, se utilizaron 300 ADN y cebadores externos ng. Los parmetros de ciclacin
fueron las siguientes: 95 C durante 3 min .; 40 ciclos a 95 C durante 45 seg., 53 C
durante 35 seg., 72 C durante 45 seg., Y la elongacin final a 72 C durante 10
min. Una parte alcuota de 2-l del producto de PCR amplificado se transfiere a la nueva
mezcla que contiene cebadores internos. Ciclismo parmetros de la segunda etapa de

152

PCR fueron: 95 C durante 2 min, 35 ciclos a 95 C durante 35 seg, 51 C durante 30

segundos, 72 C durante 25 s, y elongacin final a 72 C. durante 10 min. Los
cebadores de PCR usados para amplificaciones fueron los siguientes: externos [sentido
5'-CCCCATGAAAGAAGCAAACA-3 '; antisentido 5'-TTTGTCTGCTGCCGTTACC3
'; la
longitud
de
amplificacin
403
pb]; interna
(sentido
5'GGACTCTGGAGAGCGTGAATG-3
',
5'-antisentido
GAGAAGAGGAGGCTCCAAAGG-3'; la longitud de amplificacin de 200 pb]
cebadores internos fueron diseados para la secuencia de referencia AC087446, Versin
AC087446.13 (base NCBI) La amplificacin se realiz usando G. Tormenta GS1
termociclador (Gene Technologies, LTD, Essex, Reino Unido). Los productos de PCR
se analizaron por electroforesis en agarosa al 2% en gel de agarosa teido con bromuro
de etidio. El anlisis de los genotipos Val66Met BDNF con el anlisis de RPLF, el
producto fue digerido con NlaIII, se analizaron con gel de agarosa al 3% con bromuro
de etidio. En el anlisis estadstico se utilizaron los parmetros comunes media, DE, se
utilizo Chi cuadrado para la comparacin de los aleos y los genotipos, para determinar la
probabilidad se utiliz la prueba de Fisher bidireccional y ANOVA se utiliz para la
comparacin de las subescalas de PANSS entre los pacientes en conjunto con las
variables de edad y genotipo, las distribuciones fueron evaluadas con SHapiro Wilk, y la
homogeneidad de las varianzas se realizs con la prueba de Hartley, la significacin
estadstica fue de p<0.05.
Instrumentos: Escala PANSS, software statistica, versin 8.0, entre otros productos
especficos para el anlisis de los genotipos con PCR descritos en el artculo original.
Resultados: No hubo diferencias significativas entre los alelos o los genotipos y los
pacientes con el subtipo de esquizofrenia paranoide, de una manera similar se observ el
resultado al separar por categoras de gnero. Una diferencia de ANOVA mostr una
diferencia significativa de la edad de inicio entre los sexos (F = 17.14, p <0,001). Los
hombres en general tuvieron un primer episodio de esquizofrenia paranoide antes (24,1
[5,5]) que las mujeres (27,8 [7,7]). El surgimiento de los primeros casos de esquizofrenia
paranoide apareci de manera ms temprana en los hombres para Val/Met con una
media de 6.2, antes que las mujeres con el mismo genotipo y una diferencia de 2.8 aos
con respecto a los individuos homocigotos val para ambos sexos.
Las subescalas de PANSS demostraron una influencia del sexo y la influencia del
genotipo en la intensidad de los sntomas, demostrando que los individuos homocigotos
para val demostraron un puntaje alto para los sntomas de puntajes positivos con un p<
0.05, en donde los hombre presentaban una diferencia estadsticamente significativa en
los puntajes con respecto a las mujeres, es decir los homocigotos val hombres
presentaron un puntaje medio ms alto que las mujeres del mismo genotipo.
Discusiones: No se encontraron diferencias estadsticamente significativas entre el
polimorfismo Val66Met de BDNF y la esquizofrenia del subtipo paranoide en una
poblacin homognea caucsica polaca, y de acuerdo a los resultados de diversas
investigaciones en general no se ha encontrado una asociacin entre el polimorfismo y la
esquizofrenia, encontrndose diversas discrepancias entre los autores los cuales
relacionan la enfermedad a diferentes genoripos y a los dos alelos del polimorfismo,
pero se ha relacionado anteriormente la sintomatologa de la esquizofrenia con BDNF,

153

ya que est implicada en vas como las serotoninrgicas y dopaminrgicas.

El estudio a encontrado una relacin entre la escala PANSS y Val66Met BDNF,
demostrando que los sntomas son prominentes en los sujetos con el genotipo
homocigoto para Val, tambin se relacion el genotipo val/met con el inicio temprano
de la esquizofrenia, swin embargo en otros estudios no se ha confirmado esta diferencia.
Las discrepancias con este estudio y otros resultados pueden ser que en esta
investigacin solo se trat de realizar una asociacin del polimorfismo con un suptipo de
esquizofrenia, con lo cual pueda ser factible que el efecto de BDNF varie de acuerdo a
diversos subtipos. Desafortunadamente en el estudio no se encontr relacin entre el
polimorfismo y las conductas suicidas, puede ser debido al nmero de indiciduos de la
muestra en el estudio, por lo que se sugiere realizar ms estudios con tamaos de la
muestra ms grandes.
Referencias Bibliogrficas:
1. Craddock N, ODonovan MC, Owen MJ: The genetics of schizophrenia and bipolar
disorder: dissecting psychosis. J Med Genet 2005; 42:193204
2. Chao MV, Rajagopal R, Lee FS: Neurotrophin signalling in health and disease. Clin
Sci (Lond) 2006; 110:167173
3. Hashimoto T, Bergen SE, Nguye QL, et al: Relationship of brain-derived
neurotrophic factor and its receptor TrkB to altered inhibitory prefrontal circuitry in
schizophrenia. J Neurosci 2005; 25:372383
4. Chen C, Wang J, Wang B, et al: Decreased levels of serum brain-derived neurotrophic
factor in drug-nave first-episode schizophrenia: relationship to clinical phenotypes.
Psychopharmacology
(Berl) 2009; 207:375380
5. Egan MF, Kojima M, Callicott JH, et al: The BDNF val66met polymorphism affects
activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function.
Cell 2003;
112:257269
6. Chen ZY, Patel PD, Sant G, et al: Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
(Met66) alters the intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wild-type
BDNF in neurosecretory cells and cortical neurons. J Neurosci 2004; 24:44014411
7. Skibinska M, Hauser J, Czerski PM, et al: Association analysis of brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) gene Val66Met polymorphism in schizophrenia and bipolar
affective disorder. World J Biol Psychiatry 2004; 5:215220
8. Neves-Pereira M, Cheung JK, Pasdar A, et al: BDNF gene is a risk factor for
schizophrenia in a Scottish population. Mol Psychiatry 2005; 10:208212
9. Xu MQ, St Clair D, Ott J, et al: Brain-derived neurotrophic factor gene C-270T and
Val66Met functional polymorphisms and risk of schizophrenia: a moderate-scale
population-based
study and meta-analysis. Schizophr Res 2007; 91:613
10. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, et al: Structured Clinical Interview for DSM-IV
Axis I Disorders, Clinicial Version (SCID-CV). Washington, DC, American Psychiatric
Press, 1997
11. Tochigi M, Otowa T, Suga M, et al: No evidence for an association between the

154

BDNF Val66Met polymorphism and schizophrenia or personality traits. Schizophr Res

2006; 87:4547
12. Naoe Y, Shinkai T, Hori H, et al: No association between the brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and schizophrenia in Asian
populations: evidence from a casecontrol study and meta-analysis. Neurosci Lett 2007;
415:108112
13. Golimbet VE, Korovatseva GI, Abramova LI, et al: [Association between the
Val66Met polymorphism of brain-derived neurotrophic factor gene and schizophrenia in
Russians]. Mol Biol (Moscow) 2008; 42:599603
14. Jnsson EG, Edman-Ahlbom B, Silln A, et al: Brain-derived neurotrophic factor
gene (BDNF) variants and schizophrenia: an association study. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30:924933
15. Schumacher J, Jamra RA, Becker T, et al: Evidence for a relationship between
genetic variants at the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) locus and major
depression. Biol Psychiatry 2005; 58:307314
16. Gratacs M, Gonzlez JR, Mercader JM, et al: Brain-derived neurotrophic factor
Val66Met and psychiatric disorders: meta-analysis of case-control studies confirm
association to substance-related disorders, eating disorders, and schizophrenia. Biol
Psychiatry 2007; 61:911922.
17. Guillin O, Demily C, Thibaut F: Brain-derived neurotrophic factor in schizophrenia
and its relation with dopamine. Int Rev Neurobiol 2007; 78:377395 J Neuropsychiatry
Clin Neurosci 25:1, Winter 2013 http://neuro.psychiatryonline.org 93 SUCHANEK et
al.
18. Pillai A: Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and
novel pharmacotherapy of schizophrenia. Neurosignals 2008; 16:183193
19. Luellen BA, Bianco LE, Schneider LM, et al: Reduced brainderived neurotrophic
factor is associated with a loss of serotonergic innervation in the hippocampus of aging
mice. Genes Brain Behav 2007; 6:482490
20. Coyle JT: Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol
Neurobiol 2006; 26:365384
21. Tost H, Alam T, Meyer-Lindenberg A: Dopamine and psychosis: theory,
pathomechanisms and intermediate phenotypes.
Neurosci Biobehav Rev 2010; 34:689700
22. Chang HA, Lu RB, Shy MJ, et al: Brain-derived neurotrophic factor Val66Met
polymorphism: association with psychopathological symptoms of schizophrenia? J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 2009; 21:3037
23. Spalletta G, Morris DW, Angelucci F, et al: BDNF Val66Met polymorphism is
associated with aggressive behavior in schizophrenia. Eur Psychiatry 2010; 25:311313
24. Rosa A, Cuesta MJ, Fatj-Vilas M, et al: The Val66Met polymorphism of the brainderived neurotrophic factor gene is associated with risk for psychosis: evidence from a
familybased
association study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2006; 141B:135138
25. Numata S, Ueno SI, Iga JI, et al: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
Val66Met polymorphism in schizophrenia is associated with age at onset and symptoms.

155

Neurosci Lett 2006; 401:15

26. Szeszko PR, Lipsky R, Mentschel C, et al: Brain-derived neurotrophic factor
val66met polymorphism and volume of the hippocampal formation. Mol Psychiatry
2005; 10:631 636
27. Ho BC, Andreasen NC, Dawson JD, et al: Association between brain-derived
neurotrophic factor Val66Met gene polymorphism and progressive brain volume
changes in schizophrenia.
Am J Psychiatry 2007; 164:18901899
28. Huang TL, Lee CT: Associations between serum brainderived neurotrophic factor
levels and clinical phenotypes in schizophrenia patients. J Psychiatr Res 2006; 40: 664
668
29. Dwivedi Y: Brain-derived neurotrophic factor and suicide pathogenesis. Ann Med
2010; 42:8796
30. Keller S, Sarchiapone M, Zarrilli F, et al: Increased BDNFpromoter methylation in
the Wernicke area of suicide subjects. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:258267
31. Pregelj P, Nedic G, Paska AV, et al: The association between brain-derived
neurotrophic factor polymorphism (BDNF Val66Met) and suicide. J Affect Disord 2011;
128:287290
32. Sarchiapone M, Carli V, Roy A, et al: Association of polymorphism (Val66Met) of
brain-derived neurotrophic factor with suicide attempts in depressed patients.
Neuropsychobiology 2008; 57:139145
Comentarios del Investigador: Agradecemos Pawel Raif, Ph.D. Ing., De la
Universidad Tecnolgica de Silesia, en busca de ayuda en la interpretacin de los
anlisis estadsticos.
Autor del RAE: William Garcia Riveros

RAE No. 24

Fecha
de
elaboracin:
Noviembre 13 de 2014
Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico: Pginas: 5
Ao:
Investigacin
2008
Ttulo y datos complementarios: Association of the Val66Met Polymorphism of the
Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene with Schizophrenia in Russians
Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow,
115552 Russia;e-mail: golimbet@mail.ru
Autor (es): V. E. Golimbet, G. I. Korovaitseva, L. I. Abramova, S. V. Kasparov, and L.
G. Uvarova
Palabras Claves: Factor neurotrfico derivado del cerebro, polimorfismo Val66Met,
PCR, anlisis de asociacin, esquizofrenia.

156

Descripcin General o Resumen: La esquizofrenia ha sido relacionada con diversos

genes candidatos en los ltimos aos de estudio, pero hasta el momento no se ha
encontrado un gen especfico promotor de la enfermedad, los factores neurotrficos han
sido los principales candidatos para esta patologa y entre ellos est el BDNF, implicado
el la reproduccin neuronal, plasticidad, supervivencia de las clulas con importantes
roles en la neorognesis, el decrecimiento de ARNm de BDNF y de la protena como
producto en la corteza prefrontal, ha sido observado en individuos con esquizofrenia, al
igual que los nivles de BDNF bajos en el plasma han sido implicados, este gen est en
la regin p13 de cromososma 11, En ORF un exn extenso se codifican dos productos
de protena por el corte y el empalme alternativo y es por este proceso que se codifica la
regin pro-BDNF en el extremo 5`, es all donde se observa el polimorfismo Val66Met
SNP, el cual tiene efectos en en el transporte intracelular de Pro-BDNF y en la secrecin
de la protena madura. En el hipocampo se ha observado el decrecimiento de la
secrecin de esta protena en las neuronas protadoras Met, y los portadores de este alelo
se han relacionado con la disminucin de la regin preforntal dosdolateral del
hipocampo y tambin como consecuencia en la disminucin de la materia gris, aunque la
relacin de este puede variar deacuerdo a la poblacin estudiada.
Objetivo: Determinar la asocacin del polimorfismo Val66Met con esquizofrenia,
adems de determinar la relacin de la variable genero en los pacientes con
esquizofrenia.
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, neurologa, psiquiatra,
bioestadstica.
Mtodo: Los pacientes enfermos incluyeron a 783 con una media de edad de 34.8 y una
SD de 13.8 aos, fueron diagnsticados de acuerdo a la revisin internacional de
enfermedades ICD-10 versin Rusa, los pacientes fueron clasificados en diferentes
grupos, los cuales fueron: esquizofrenia episdica= 262, Esquizofrenia recurrente = 415,
e historia de lesiones de esquizofrenia en menos de un ao =22, la evalucacin utilizada
para determinar la gravedad de los sntomas por PANSS, esta determina el puntaje
positivo y negativo a dems de la escala general de la psicopatologa con nuna subescala
con 30 sntomas.
El grupo control estuvo conformado por 633 personas con una media de 42.7 y SD de
13.5 aos.
El ADN fue tomado de sangre perifrica con fenol cloroformo y la genotipificacin
basada en la reaccin de PCR de acuerdo a protocolos expuestos en la bibliografa del
artculo.
La distribucin alica y genotpica fue comprobada por Chi cuadrado de Pearson, el
factor de riesgo fue determinado por OR con un intervalo de confianza del 95%, la
puntuacin de PANSS fue normalizada con el test de D`Agostino Pearson y su
asociacin con algn genotipo fue estipulada mediante MANCOVA.
Instrumentos: Manual DMS-IV y test PANSS, adems de otros instrumentos de
genotipificacin no estipulados.

157

Resultados: Las frecuancias de los controles estaban en E. H. W., las distribuciones

gernotipicas de los pobladores rusos no tienen diferencias significativas con las
poblaciones caucsicas, no se encontr diferencias significativas entre los grupos
catalogados de acuerdo al subtipo de esquizofrenia, los Val/Val con esquizofrenia
continua fueron ms altas que los de esquizofrenia episdica con un OR de 1.76 (IC
95% 1.0-3.1). Las frecuancias de Met/Met con esquizofrenia continua fueron ms bajas
que el grupo control, pero la diferencia no fue significativa, los hombres tuvieron una
mayor relacin significativa con los sntomas graves de la patologa, lo que sugiere que
el sexo problablemente sea un factor insidente en la sintomatologa de la esquizofrenia,
los puntajes ms bajos de las escala PANSS fueron en los genotipos Met/Met. Esto
indica que el genotipo estuvo asociado a la patologa, tambin al sexo y a la
sintomatologa severa.
Discusiones: Aunque el estudio cont con una gran muestra, se encontraron algunas
limitaciones, si bien se encontr una asocacin de la esquizofrenia con el genotipo, es
necesario reproducir esta investigacin con diferentes muestras de gran tamaao para
aseverar el resultado.
Referencias Bibliogrficas:
1. Weickert C.S., Hyde T.M., Lipska B.K., Herman M.M., Weinberger D.R., Kleinman
J.E. 2003. Reduced brainderived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with
schizophrenia. Mol. Psychiatry. 8, 592 610.
2. Grillo R.W., Ottoni G.L., Leke R., Souza D.O., Portela L.V., Lara D.R. 2007.
Reduced serum BDNF levels in schizophrenic patients on clozapine or typical
antipsychotics. J. Psychiatr. Res. 41, 3135.
3. Park S.W., Lee S.K., Kim J.M., Yoon J.S., Kim Y.H. 2006. Effects of quetiapine on
the brain-derived neurotrophic factor expression in the hippocampus and neocortex of
rats. Neurosci. Lett. 402, 2529.
4. Egan M., Kojima M., Callicott J., Goldberg T., Kolachana B., Bertolino A., Zaitsev
E., Gold B., Goldman
D., Dean M., Lu B., Weinberger D. 2003. The BDNF val66met polymorphism affects
activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hipocampal function.
Cell. 112, 25269.
5. Szeszko P.R., Lipsky R., Mentschel C., Robinson D., Gunduz-Bruce H., Sevy S.,
Ashtari M., Napolitano B., Bilder R.M., Kane J.M, Goldman D., Malhotra A.K. 2005.
Brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphismand volume of the
hippocampal formation. Mol. Psychiatry .10, 631636.
6. Ho B.C., Andreasen N.C., Dawson J.D., Wassink T.H. 2007. Association between
brain-derived neurotrophic factor Val66Met gene polymorphism and progressive brain
volume changes in schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 164, 18901899.
7. Chen Z.Y., Patel P.D., Sant G., Meng C.X., Teng K.K., Hempstead B.L., Lee F.S.
2004. Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular
trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in neurosecretory cells
and cortical neurons. J. Neurosci. 24, 44014411.
8. Neves-Pereira M., Cheung JK., Pasdar A., Zhang F., Breen G., Yates P., Sinclair M.,
Crombie C., Walker N., St Clair D.M. 2005. BDNF gene is a risk factor for

158

schizophrenia in a Scottish population. Mol. Psychiatry. 10, 208212.

9. Rosa A., Cuesta M.J., Fatjo-Vilas M., Peralta V., Zarzuela A., Fananas L. 2006. The
Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated
with risk for psychosis: Evidence from a family-based association study. Am. J. Med.
Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 141, 135138.
10. Kanazawa T., Glatt S.J., Kia-Keating B, Yoneda H, Tsuang MT. 2007. Metaanalysis reveals no association of the Val66Met polymorphism of brain-derived
neurotrophic factor with either schizophrenia or bipolar disorder. Psychiatr. Genet. 17,
165170.
11. Xu M.Q., St Clair D., Ott J., Feng G.Y., He L. 2007. Brain-derived neurotrophic
factor gene C-270T and
Val66Met functional polymorphisms and risk of schizophrenia: A moderate-scale
population-based study and meta-analysis. Schizophr. Res. 91, 613.
12. Naoe Y., Shinkai T., Hori H., Fukunaka Y., Utsunomiya K., Sakata S., Matsumoto
C., Shimizu K., Hwang R., Ohmori O., Nakamura J. 2007. No association between the
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and schizophrenia
in Asian populations: Evidence from a case-control study and meta-analysis. Neurosci.
Lett. 415, 108112.
13. Gratacos M., Gonzales J.R., Mercader J.M., de Cid R., Urretavizcaya M., Estivill X.
2007. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric disorders: Metaanalysis of case-control studies confirms association to substance-related disorders,
eating disorders and schizophrenia. Biol. Psychiatry. 61, 911922.
14. Zintzaras E. 2007. Brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and
schizophrenia: A meta-analysis. Psychiatr. Genet. 17, 6975.
15. Tiganov A.S., Panteleeva G.P., Tsutsulkovskaya M.Ya 2003. Endogenous psychic
diseases in the International
Classification of Diseases, 10th Revision (ICD-10) adapted for the Russian Federation.
Psikhiatriya, 1725.
16. Sen S., Nesse R.M., Stoltenberg S.F., Li S., Gleiberman L., Chakravarti A. 2003. A
BDNF coding variant is associated with the NEO personality inventory domain
neuroticism, a risk factor for depression. Neuropsychopharmacology. 28, 397401.
17. Skibinska M., Hauser J., Czerski P.M., Leszczynska- Rodziewicz A., Kosmowska
M., Kapelski P. 2004. Association analysis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
gene Val66Met polymorphism in schizophrenia and bipolar affective disorder. World J.
Biol. Psychiatry. 5, 215220.
18. Aksenova M.G., Shestakova Yu.N., Abramova L.I., Frolova L.P., Shemyakina T.K.,
Lezheiko T.V., Lavrushina O.M.,
Barkhatova A.N., Nosikov V.V., Golimbet V.E. 2004. Analysis of D3 dopamine
receptor gene Ser9Gly polymorphism in patients with schizophrenia from the Russian
population. Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 104, 5761.
19. Pickard B.S., Thomson P.A., Christoforou A., Evans K.L., Morris S.W., Porteous
D.J., Blackwood D.H., Muir W.J.
2007. The PDE4B gene confers sex-specific protection against schizophrenia. Psychiatr.
Genet. 17, 129133.

159

20. Chen X., Wang X., Hossain S., ONeill F.A., Walsh D., van den Oord E., Fanous A.,
Kendler K.S. 2007. Interleukin
3 and schizophrenia: The impact of sex and family history. Mol. Psychiatry. 12, 27282.
21. Trajkovska V., Marcussen A.B., Vinberg M., Hartvig P., Aznar S., Knudsen G.M.
2007. Measurements of brainderived neurotrophic factor: Methodological aspects and
demographical data. Brain Res. Bull. 73, 143149.
22. Numata S., Ueno S., Iga J., Yamauchi K., Hongwei S., Ohta K., Kinouchi S.,
Shibuya-Tayoshi S., Tayoshi S., Aono M., Kameoka N., Sumitani S., Tomotake M.,
Kaneda Y., Taniguchi T., Ishimoto Y., Ohmori T. 2006.
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism in schizophrenia is
associated with age at onset and symptoms. Neurosci. Lett. 401, 15.
23. Chao H.M., Kao H.T., Porton B. 2007. BDNF Val66Met variant and age of onset in
schizophrenia. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. (in press).
Autor del RAE: William Garcia Riveros

RAE No. 25

Fecha de elaboracin: Noviembre

16 de 2014
Pginas: 7
Ao: 2012

Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Association Between BDNF Val66Met
Polymorphism and Cognitive Performance in Antipsychotic-Nave Patients with
Schizophrenia
Autor (es): Weihong Lu 1 , Chen Zhang 1 , Zhenghui Yi 1 , Zezhi Li 2 , Zhiguo
Wu 2 y Yiru Colmillo 2
(1) Programa de Esquizofrenia, Shanghai Centro de Salud Mental, Shanghai Jiao Tong
University School of Medicine, Shanghai, 200030, Repblica Popular China
(2) Divisin de Trastornos del Humor, Shanghai Centro de Salud Mental, Shanghai Jiao
Tong University School of Medicine, Shanghai, 200030, Repblica Popular China
Palabras Claves: Esquizofrenia, Factor neurotrfico derivado del cerebro BDNF,
estudio de asociacin.
Descripcin General o Resumen: BNDF es un candidato para ser factor de riesgo de la
enfermedad de la esquizofrenia, esta se caracteriza por presentar tres tipos de sntomas:
negativos, positivos y cognitivos, si bien los sntomas cognitivos no son la
caractersticas principal de la enfermadad, es un factor importante para la identificacin
de la misma, BNDF se ha encontrado en bajos niveles en la regin prefrontal y en el
plasma perfrico, siendo esta medida un fuerte biomarcador en los individuos con esta
patologa. Por consiguiente en este estudio se relacion las medidas cognitivas con el
polimorfismo Val66Met en la regin promotora de BDNF, implicado en disfunciones de
este tipo, teniendo en cuenta que los tratamientos farmacolgicos mejoran los trastornos
psicticos en el individuo, para este estudio se excluy cualquier tipo de tratamiento, con
el fin de determinar la asociacin.
Objetivo: Determinar la asociacin entre Val66Met y la funcin cognitiva en la
esquizofrenia.

160

reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, neurologa, psiquiatra,

bioestadstica.
Mtodo: Se reclutaron 112 casos con una media de edad de 25.2 y SD 4.3 aos, de
Shangai, los pacientes fueron reclutados en base a el diagnstico del DSM-I, adems de
no haber consumido nunca drogas antipasicticas, ser capacesde responder los test
cognitivos y no sufrir ninguna enfermedad fsica o mental.
Los controles fueron 394 sujetos sanos con unammedia de edad de 31 y una SD de 9
aos.
Las evalucaiones cognitivas fueron administradas a los pacientes y a 63 controles, las
pruebas fueron: (WMS-R, Wechsler 1987), para medir la memoria verbal, visual y
recuerdo a largo plazo, ( WAIS-R , Wechsler 1981 ) para el coeficiente intelectual
verbal, el ndice de inteligencia y IQ de escala completa, y (WCST , Heaton 1981 )
evala principalmente la funcin ejecutiva que incluye la flexibilidad en respuesta a la
retroalimentacin.
El genotipado se obtuvo a partir de sangre peifrica en los participantes, el ADN se aisl
con el Kit Tiangen Tiangen Biotech, Beijing, China), se genotific el polimorfismo
Val66Met utilizando el ensayo TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA) en el
ABI PRISM 7900, un instrumento para el sistema de deteccin de secuencias (Applied
Biosystems) y el software SDS 2.0 (Applied Biosystems). Los protocolos de
genotipificacin se repitieron 2 veces para lograr un porcentaje elevado de exactitud.
Para el anlisis estadstico se utilizaron promedios como la media y la SD, se utiliz la
t- student, para la comparacin de medias, las pruebas categricas se compararon con
Chi cuadrado de Fisher, los resultados de los anlisis de alelos y genotipo fueron
obtenidos a travs del software SHEsis ( http:.. // Anlisis bio-x cn ) (Shi y l 2005 ), los
dominios cognitivos seleccionados se compararon entre los pacientes con alelo Met (Val
/ Met + Met / Met) y los que no tienen alelo Met (Val / Val). La significacin estadstica
se fij en dos colas P <0,05. Los anlisis se realizaron con el programa SPSS 17.0
(SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).
Instrumentos: Manual DMS-IV la pruebas cognitivas y los instrumentos de genotipado
tales como: Kit (Tiangen Biotech, Beijing, China), (Applied Biosystems, Foster City,
CA) en el ABI PRISM 7900 y el software SDS 2.0 (Applied Biosystems), SPSS 17.0
(SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.) , SHEsis ( http:.. // anlisis bio-x cn ) (Shi y l 2005 ).
Discusiones:
Los pacientes portadores del alelo Met presentaban ms errores de perseveracin que los
no portadores Met,
En donde se determino la asociacin significativa entre los errores y el poscentaje de
perseveracin, la accin de Met solo se observ en los hombres.
La esquizofrenia como trastorno altamente heredable y complejo multignico,
caracterstico por presentar cualidades clmicas heterogneas, en las ltimas
invertigaciones se ha aclarado la capacidad de heredabilidad de los endofenotipos en las
investigaciones, y el estado es determinado por la segregacin de determinados loci, los
que puede ser un gran avance al momento de deterctar los locis implicados en la
enfermedad de manera temprana. BNDF ha sido vinculado con la morfologa del
cerebro, siendo implicado en la disminucin del volumen en estructuras como la corteza

161

prefrontal dorsolasteral, el ncleo caudado, la materia gris y el hipocampo, por ende este
estudio ha sido comparados con otras investigaciones en donde se relaciona la funcin
de la corteza prefrontal al momento de realizar test como el WCST, demostrando que la
funciones de razonamiento abstracto funcin ejecutiva determinada por esta zona esta
alterada en los pacientes esquizofrnicos. Con lo anterior los portadores Met con
esquizofrenia pueden sufrir alteraciones en la cortaza prefrontal dorsolateral, Estudios
relevantes en los que se demostr que el gen 3B DRD1 y el ADN de metiltransferasa
aumenta el riego a la esquizofrenia (Zhang et al. 2009 ; Zhang et al 2010b ). Sugieriendo
en el estudio que BDNF y la metilacin pueden ser la base importante de los
mecanismos neurobiolgicos de la disfuncin de la corteza prefrontal en la
esquizofrenia.
En este estudios se cree que el fecto del alelo Met puede ser modulado por el sexo, en
donde los pacientes msculinos desempaaron peores puntuaciones en las funciones
ejecutivas, tal como lo desmuestran otros estudios, a partir de lo anterior se genera el
interrogante en el cul se plantea un posible efecto de los esteroides sexuales en el efecto
del trastorno.
En resumen, los hallazgos estan de acuerdo con estudios previos que demuestran que el
rendimiento cognitivo se deteriora en trminos generales en los pacientes
esquizofrnicos. BDNF Val66Met puede estar implicada en la funcin ejecutiva
alterada. Los pacientes con el alelo Met tienen mayor porcentaje de errores de
perseveracin que aquellos sin alelo Met. Este efecto puede ser de una forma especfica
de gnero. Por lo tanto, se necesitan ms estudios para investigar el papel de los
esteroides sexuales en la contribucin deBDNF al deterioro de la funcin ejecutiva en la
esquizofrenia.
Comentarios del Investigador: Estamos profundamente agradecidos a todos los
participantes. Este trabajo fue apoyado por la Fundacin Nacional de Ciencias Naturales
de China (81000581and 81171272) y la Fundacin de Ciencias Naturales de Shanghai
(10ZR1425700). Los autores agradecen a la seora Taylor pobre por su ayuda editorial.
Referencias Bibliogrficas:
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, Hwang DR,
Keilp J, Kochan L, Van Heertum R, Gorman JM, Laruelle M (2002) Prefrontal
dopamine D1 receptors and working memory in schizophrenia. J Neurosci 22:3708
3719
American Psychiatric Association (2000) Handbook of psychiatric measures. American
Psychiatric Association, Washington
Bath KG, Lee FS (2006) Variant BDNF (Val66Met) impact on brain structure and
function. Cogn Affect Behav Neurosci 6:7985
Buckley PF, Pillai A, Howell KR (2011) Brain-derived neurotrophic factor: findings in
schizophrenia. Curr Opin Psychiatr 24:122 127
Carlino D, Leone E, Di Cola F, Baj G, Marin R, Dinelli G, Tongiorgi E, De
VannaM(2011) Low serum truncated-BDNF isoform correlates with higher cognitive
impairment in schizophrenia. J Psychiatr Res 45:273279
Chung S, Chung HY, Jung J, Chang JK, Hong JP (2010) Association among
aggressiveness, neurocognitive function, and the Val66Met polymorphism of brain-

162

derived neurotrophic factor gene in male schizophrenic patients. Compr Psychiatr

51:367 372
Dickerson F, Stallings C, Vaughan C, Origoni A, Khushalani S, Dickinson D, Medoff D
(2011) Cognitive functioning in recent onset psychosis. J Nerv Ment Dis 199:367371
Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A, Zaitsev E,
Gold B, Goldman D, Dean M, Lu B, Weinberger DR (2003) The BDNF val66met
polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and
hippocampal function. Cell 112:257269
Gottesman II, Gould TD (2003) The endophenotype concept in psychiatry: etymology
and strategic intentions. Am J Psychiatry 160:636645
Grzywacz A, Samochowiec A, Ciechanowicz A, Samochowiec J (2010) Family-based
study of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene polymorphism in alcohol
dependence. Pharmacol Rep 62:938941
Hashimoto T, Bergen SE, Nguyen QL, Xu B, Monteggia LM, Pierri JN, Sun Z,
Sampson AR, Lewis DA (2005) Relationship of brainderived neurotrophic factor and its
receptor TrkB to altered inhibitory prefrontal circuitry in schizophrenia. J Neurosci
25:372383
Heaton RK (1981) The Wisconsin Card Sorting Test (Manual). Psychological
Assessment Resources, Odessa
Hill RA, van den Buuse M (2011) Sex-dependent and region-specific changes in TrkB
signaling in BDNF heterozygous mice. Brain Res 1384:5160
Hill SK, Reilly JL, Harris MS, Rosen C, Marvin RW, Deleon O, Sweeney JA (2009) A
comparison of neuropsychological dysfunction in first-episode psychosis patients with
unipolar depression, bipolar disorder, and schizophrenia. Schizophr Res 113:167175
Ho BC, Andreasen NC, Dawson JD, Wassink TH (2007) Association between brainderived neurotrophic factor Val66Met gene polymorphism and progressive brain volume
changes in schizophrenia. Am J Psychiatry 164:18901899
Hu M, Chen J, Li L, Zheng Y, Wang J, Guo X, Wu R, Zhao J (2011) Semantic fluency
and executive functions as candidate endophenotypes for the early diagnosis of
schizophrenia in Han Chinese. Neurosci Lett 502:173177
Jindal RD, Pillai AK, Mahadik SP, Eklund K, Montrose DM, Keshavan MS (2010)
Decreased BDNF in patients with antipsychotic nave first episode schizophrenia.
Schizophr Res 119:47 51
Kuipers SD, Bramham CR (2006) Brain-derived neurotrophic factormechanisms and
function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy. Curr
Opin Drug Discov Dev 9:580586
Meltzer HY, McGurk SR (1999) The effects of clozapine, risperidone, and olanzapine
on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 25:233255
Nagata T, Shinagawa S, Nukariya K, Ochiai Y, Kawamura S, Agawa-Ohta M, Kasahara
H, Nakayama K, YamadaH (2011)Association between brain-derived neurotrophic
factor (BDNF) gene polymorphisms and executive function in Japanese patients with
Alzheimer's disease. Psychogeriatrics 11:141149
Okubo Y, Suhara T, Suzuki K, Kobayashi K, Inoue O, Terasaki O, Someya Y, Sassa T,
Sudo Y, Matsushima E, Iyo M, Tateno Y, Toru M (1997) Decreased prefrontal

163

dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature 385:634636

Owen MJ, O'Donovan MC, Thapar A, Craddock N (2011) Neurodevelopmental
hypothesis of schizophrenia. Br J Psychiatry 198:173175
Pezawas L, Verchinski BA, Mattay VS, Callicott JH, Kolachana BS, Straub RE, Egan
MF, Meyer-Lindenberg A, Weinberger DR (2004) The brain-derived neurotrophic factor
val66met polymorphism and variation in human cortical morphology. J Neurosci
24:1009910102
Pillai A (2008) Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and
novel pharmacotherapy of schizophrenia. Neurosignals 16:183193
Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM, Kapelski P, Dmitrzak- Weglarz M, Hauser
J (2005) An association study of dopamine receptors polymorphisms and the Wisconsin
Card Sorting Test in schizophrenia. J Neural Transm 112:15751582
Rybakowski JK, Borkowska A, Skibinska M, Szczepankiewicz A, Kapelski P,
Leszczynska-Rodziewicz A, Czerski PM, Hauser J (2006) Prefrontal cognition in
schizophrenia and bipolar illness in relation to Val66Met polymorphism of the brainderived neurotrophic factor gene. Psychiatr Clin Neurosci 60:7076
Shi YY, He L (2005) SHEsis, a powerful software platform for analyses of linkage
disequilibrium, haplotype construction, and genetic association at polymorphism loci.
Cell Res 15:9798
Sullivan EV, Mathalon DH, Zipursky RB, Kersteen-Tucker Z, Knight RT, Pfefferbaum
A (1993) Factors of the Wisconsin card sorting test as measures of frontal-lobe function
in schizophrenia and in chronic alcoholism. Psychiatr Res 46:175199
Szeszko PR, Lipsky R, Mentschel C, Robinson D, Gunduz-Bruce H, Sevy S, Ashtari M,
Napolitano B, Bilder RM, Kane JM, Goldman D, Malhotra AK (2005) Brain-derived
neurotrophic factor val66-met polymorphism and volume of the hippocampal formation.
Mol Psychiatr 10:631636
Vinogradov S, Fisher M, Holland C, Shelly W, Wolkowitz O, Mellon SH (2009) Is
serum brain-derived neurotrophic factor a biomarker for cognitive enhancement in
schizophrenia? Biol Psychiatry 66:549553
Wechsler D (1981) Wechsler Adult Intelligence Scale, Revised. Psychological
Corporation, New York Wechsler D (1987) Wechsler Memory Scale Manual, Revised.
Psychological Corporation, San Antonio Weickert CS, Hyde TM, Lipska BK, Herman
MM, Weinberger DR, Kleinman JE (2003) Reduced brain-derived neurotrophic factor in
prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol Psychiatr 8:592610
Yi Z, Zhang C, Wu Z, Hong W, Li Z, Fang Y, Yu S (2011) Lack of effect of brain
derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism on early onset
schizophrenia in Chinese Han population. Brain Res 1417:146150
Yu H, Zhang Z, Shi Y, Bai F, Xie C, Qian Y, Yuan Y, Deng L (2008) Association study
of the decreased serum BDNF concentrations in amnestic mild cognitive impairment and
the Val66Met polymorphism in Chinese Han. J Clin Psychiatr 69:11041111
Zanelli J, Reichenberg A, Morgan K, Fearon P, Kravariti E, Dazzan P, Morgan C,
Zanelli C, Demjaha A, Jones PB, Doody GA, Kapur S, Murray RM (2010) Specific and
generalized neuropsychological deficits: a comparison of patients with various firstepisode psychosis presentations. Am J Psychiatry 167:7885

164

Zhang C, Fang Y, Xie B, Cheng W, Du Y, Wang D, Yu S (2009) DNA

methyltransferase 3B gene increases risk of early onset schizophrenia. Neurosci Lett
462:308311
Zhang C, Fang Y, Xie B, Cheng W, Du Y, Wang D, Yu S (2010a) No genetic
association between dopamine D1 receptor gene and [early onset] schizophrenia.
Psychiatr Res 177:350353
Zhang C, Xie B, Du YS, Fan J, Liu Y, Yu SY, Fang YR (2010b) Genegene interaction
between DNMT3B and DRD1 in schizophrenia.
Zhonghua Yi Xue Za Zhi 90:3059-3062
Zhang C, Li Z, Shao Y, Xie B, Du Y, Fang Y, Yu S (2011) Association study of
tryptophan hydroxylase-2 gene in schizophrenia and its clinical features in Chinese Han
population. J Mol Neurosci 43:406411
Autor del RAE: William Garcia Riveros

RAE No. 26

Fecha de elaboracin: enero 16 de

2015
Pginas: 6
Ao: 2004

Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: BDNF gene is a risk factor for schizophrenia in
a Scottish population
Autor (es): M Neves-Pereira1, JK Cheung1, A Pasdar1, F Zhang1, G Breen2, P Yates3,
M Sinclair1, C Crombie1,
N Walker4 and DM St Clair1
1Department of Mental Health, University of Aberdeen, Aberdeen, Scotland, UK;
2Institute of Psychiatry, Kings College,
London, UK; 3Ravenscraig Hospital, Greenock, Scotland, UK; 4Aberdeen Royal
Infirmary, Aberdeen, UK
Palabras Claves: bipolar disorder; schizophrenia; association study; genetics; risk;
haplotype analysis
Descripcin General o Resumen: La esquizofrenia es una enfermedad psiquitrica de
origen poli gnico, debido a ello ha sido relacionada con gran cantidad de genes
candidatos, el factor neurotrfico derivado del cerebro ha sido implicado en el desarrollo
de la esquizofrenia y la enfermedad del trastorno bipolar, se han investigado dos
polimorfismos con desequilibrio de ligamento en el gen de BDNF reportados como
asocaciados a la enfermedad.
Objetivo: Relacionar dos polimorfismos del gen BDNF con la esquizofrenia y el
trastronos bipolar
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, neurologa, psiquiatra,
bioestadstica.
Mtodo: Se examinaron 301 casos con esquizofrenia, 263 con trastorno bipolar y 263
controles provenientes de Escocia caucsicos la edad media de la muestra fue de 34 con

165

una SD 10 y la edad media de aparicin es de 19 SD 7.3, los sujetos fueron

genotipificados para el polimorfismo Val66Met y la variacin en la posicin 758 del gen
BDNF, secuencia de codificacin de la bases de datos del centro nacional de
biotecnologa de informacin SNP database rs6265. Un fragmento de 53pb se amplific
por PCR y se hibrid con sondas complementarias a la secuencia que contiene el SNP,
visualizndose con DASH, los ensayos de genotipificacin fueron novedosos ya que se
utiliz la temperatura de fusin bajo fluorescencia para determinar el cambio de una sola
base y se comprob bajo la tcnica de RPLF.
El polimorfismo de di nucletido se describe anteriormente, situado 1040 pb corriente
arriba del sitio de inicio de la transcripcin de 1.6 kb BDNF mARN en la regin
promotora. Los microsatlites y el polimorfismo estn separados por alrededor de 1280
pb informndose previamente un desequilibrio de liogamiento fuerte.
Datos ms detallados se encuentran en el artculo en mencin, porterior a la
genotipioficacin y a la obtencin de las frecuancias de las dos zonas de inters, se
procedi a unificar las dos regiones en haplotipos para determinar su efecto en conjunto
estos se identificaron por el tamao en pares de bases.
Resultados: La muestra combinada de la esquizofrenia, trastorno bipolar y los controles,
cumplieron las frecuencias de los alelos del polimorfismo Val66Met, Met (A) = 19,4% y
val (G) = 80,6%. Se encontraron cuatro alelos comunes del polimorfismo-di nucletido
repeticin del BDNF gen (alelo 1 = 18,5%, el alelo 2 = 3%, el alelo 3 = 70,0%, y el alelo
4 = 6%), con una heterocigosidad del 47%, la muestra total estuvo en equilibrio de
Hardy Wainberg cuando se eliminaron los genotipos raros, en la muestra hay un execeso
significativo de Val presente en el grupo esquizofrnico en comparacin con el grupo
control, no hubo diferencias significativas entre el genotipo de los di nucletidos y los
diferentes grupos, se encontr una disminucin entre los portadores del haplotipo Met y
la esquizofrenia, las mltiples pruebas fueron corregidas con bonferroni.
Discusiones: Se puede evidenciar la disminucin de un posible efecto del haplotipo Met
en la muestra y en contraposicin se encontr un resultado significativo para el alelo Val
en el polimorfismo Val66Met BDNF siendo por si solo insuficiente para determinar el
efecto de riesgo en la esquizofrenia, ya que la frecuencia de los haplotipos Val son
similares en los dems grupos, las influencias de riesgo se deben al aumento de las
frecuencias del Val frente al Met, de hecho cuando se examina los dinucleotidos por si
solos, los resultados son negativos, lo que demuestra que la falta de asocacin del
haplotoipo con el otro SNP determina conclusiones no significativas en las pruebas. Se
evidenci una modesta asociacin del polimorfismo Val con la esquizofrenia, es
interesante determinar como el haplotipo Val y el Met altera los resultados como
factores de riesgo.
Referencias Bibliogrficas:
1. Owen MJ, ODonovan M, Gottesman II. Psychiatric Genetics and Genomics. Oxford
University Press: Oxford, 2003 pp 247266.
2 Lewis CM, Levinson DF, Wise LH, DeLisi LE, Straub RE, Hovatta I et al. Genome
scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, Part II: schizophrenia. Am J
Hum Genet 2003; 73: 3448.
3 Levinson DF, Levinson MD, Segurado R, Lewis CM. Genome scan meta-analysis of

166

schizophrenia and bipolar disorder, Part I: methods and power analysis. Am J Med
Genet 2003; 73: 1733.
4 Risch N, Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases.
Science 1996; 273: 15161517.
5 Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P. BDNF controls
dopamine D3 receptor expression and triggers behavioural sensitization. Nature 2001;
411: 8689.
6 Levine ES, Kolb JE. Brain-derived neurotrophic factor increases activity of NR2Bcontaining N-methyl-D-aspartate receptors in excised patches from hippocampal
neurons. J Neurosci Res 2000; 62: 357362.
7 Molteni R, Lipska BK, Weinberger DR, Racagni G, Riva MA. Developmental and
stress-related changes of neurotrophic factor gene expression in an animal model of
schizophrenia. Mol Psychiatry 2001; 3: 285292.
8 Smith MA, Makino S, Kvetnansky R, Post RM. Stress alters the expression of brainderived neurotrophic factor and neurotrophin- 3 mRNAs in the hippocampus. J Neurosci
1995; 15: 17681777.
9 Nibuya M, Morinobu S, Duman RS. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain
by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neurosci
1995; 15: 75397547.
10 Chlan-Fourney J, Ashe P, Nylen K, Juorio AV, Li XM. Differential regulation of
hippocampal BDNF mRNA by typical and atypical antipsychotic administration. Brain
Res 2002; 954: 1120.
11 Takahashi M, Shirakawa O, Toyooka K, Kitamura N, Hashimoto T, Maeda K et al.
Abnormal expression of brain-derived neurotrophic factor and its receptor in the
corticolimbic system of schizophrenic patients. Mol Psychiatry 2000; 5: 293300.
12 Hanson IM, Seawright A, van Heyningen V. The human BDNF gene maps between
FSHB and HVBS1 at the boundary of 11p13- p14. Genomics 1992; 13: 13311333.
13 Detera-Wadleigh SD, Badner JA, Berrettini WH, Yoshikawa T, Goldin LR, Turner G
et al. A high-density genome scan detects evidence for a bipolar-disorder susceptibility
locus on 13q32 and other potential loci on 1q32 and 18p11.2. Proc Natl Acad Sci USA
1999; 96: 56045609.
14 McInnes LA, Escamilla MA, Service SK, Reus VI, Leon P, Silva S et al. A complete
genome screen for genes predisposing to severe bipolar disorder in two Costa Rican
pedigrees. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 1306013065.
15 Proschel M, Saunders A, Roses AD, Muller CR. Dinucleotide repeat polymorphism
at the human gene for the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Hum Mol Genet
1992; 1: 353.
16 Sasaki T, Dai XY, Kuwata S, Fukuda R, Kunugi H, Hattori M. Brain-derived
neurotrophic factor gene and schizophrenia in Japanese subjects. Am J Med Genet 1997;
74: 443444.
17 Hawi Z, Straub RE, ONeill A, Kendler KS, Walsh D, Gill M. No linkage or linkage
disequilibrium between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) dinucleotide repeat
polymorphism and schizophrenia in Irish families. Psychiatry Res 1998; 81: 111116.
18 Wassink TH, Nelson JJ, Crowe RR, Andreasen NC. Heritability of BDNF alleles and

167

their effect on brain morphology in schizophrenia. Am J Med Genet 1999; 88: 724728.
19 Krebs MO, Guillin O, Bourdell MC, Schwartz JC, Olie JP, Poirier MF et al. Brain
derived neurotrophic factor (BDNF) gene variants association with age at onset and
therapeutic response in schizophrenia. Mol Psychiatry 2000; 5: 558562.
20 Virgos C, Martorell L, Valero J, Figuera L, Civeira F, Joven J et al. Association study
of schizophrenia with polymorphisms at six candidate genes. Schizophr Res 2001; 49:
6571.
21 Muglia P, Vicente AM, Verga M, King N, Macciardi F, Kennedy JL. Association
between the BDNF gene and schizophrenia. Mol Psychiatry 2003; 8: 146147.
22 Neves-Pereira M, Mundo E, Muglia P, King N, Macciardi F, Kennedy JL. The brainderived neurotrophic factor gene confers susceptibility to bipolar disorder: evidence
from a family-based association study. Am J Hum Genet 2002; 71: 651655.
23 Egan MF, Weinberger DR, Lu B. Schizophrenia, III: brain-derived neurotropic factor
and genetic risk. Am J Psychiatry 2003; 160: 1242.
24 Sklar P, Gabriel SB, McInnis MG, Bennett P, Lim YM, Tsan G et al. Family-based
association study of 76 candidate genes in bipolar disorder: BDNF is a potential risk
locus. Mol Psychiatry 2002; 7: 579593. BDNF gene a risk factor M Neves-Pereira et al
211 Molecular Psychiatry
25 Nakata K, Ujike H, Sakai A, Uchida N, Nomura A, Imamura T et al. Association
study of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene with bipolar disorder.
Neurosci Lett 2003; 337: 1720.
26 Hong CJ, Yu YW, Lin CH, Tsai SJ. An association study of a brainderived
neurotrophic factor Val66Met polymorphism and clozapine response of schizophrenic
patients. Neurosci Lett. 2003; 349: 206208.
27 Nanko S, Kunugi H, Hirasawa H, Kato N, Nabika T, Kobayashi S Brain-derived
neurotrophic gene and schizophrenia: polymorphism screening and asociation analysis.
Schizophr Res. 2003; 62: 281283.
28 McGinnis RE, Fox H, Yates P, Cameron LA, Barnes MR, Gray IC et al. Failure to
confirm NOTCH4 association with schizophrenia in a large population-based sample
from Scotland. Nat Genet 2001; 28: 128129.
29 Stefansson H, Sarginson J, Kong A, Yates P, Steinthorsdottir V, Gudfinnsson E et al.
Association of neuregulin 1 with schizophrenia confirmed in a Scottish population. Am J
Hum Genet 2003; 72: 8387.
30 Jobs M, Howell WM, Stromqvist L, Mayr T, Brookes AJ. DASH-2: flexible, lowcost, and high-throughput SNP genotyping by dynamic allele-specific hybridization on
membrane arrays. Genome Res 2003; 13: 916924.
31 Woolf B. On estimating the relation between blood group and disease. Ann Hum
Genet. 1955; 19: 251253.
32 Stephens M, Smith NJ, Donnely P. Anew statistical method for haplotype
reconstruction from population data. Am J Hum Genet 2001; 68: 978989.
33 Sham PC, Curtis D. Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at
highly polymorphic loci. Ann Hum Genet 1995; 59: 97105.
34 KlitzW, Stephen JC, Grote M, Carrington M. Discordant patterns of linkage
disequilibrium of the peptide transporter loci within the HLA class II region. Am J Hum

168

Genet 1995; 57: 14361444.

35 Weisstein EW. Bonferroni Test, From MathworldA Wolfram Web Resource.
http://mathworld.wolfram.com/BonferroniTest.html.
36 McGinnis R. General equations for Pt, Ps, and the power of the TDT and the
affected-sib-pair test. Am J Hum Genet 2000; 67: 13401347.
37 Harrison PJ, Owen MJ. Genes for schizophrenia? Recent findings and their
pathophysiological implications. Lancet 2003; 361: 417419.
38 Stefansson H, Sigurdsson E, Steinhorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T,
Ghosh S et al. Neuregulin1 and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet 2002;
71: 877892.
39 Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ, Ma Y, Webb BT, Myakishev MVet al. Genetic
variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the human ortholog of the mouse dysbindin gene,
is associated with schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 337348.
40 Schwab SG, Knapp M, Mondabon S, Hallmayer J, Borrmann- Hassenbach, Albus M
et al. Support for an association of schizophrenia with genetic variation in the 6p22.3
gene, dysbindin, in sib-pair families with linkage and in an additional sample of triad
families. Am J Hum Genet 2003; 72: 185190.
41 Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O, Cavarec L, Palicio M, Abderrahim H
et al. Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene
for D-amino acid oxidase in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 13675
13680.
42 Liu H, Heath SC, Sobin C, Roos JL, Galke BL, Blundell ML et al. Genetic variation
at the 22q11 PRODH2/DGCR6 locus presents an unusual pattern and increases
susceptibility to schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 37173722.
43 Gerber DJ, Hall D, Miyakawa T, Demars S, Gogos JA, Karayiorgou M et al.
Evidence for association of schizophrenia with genetic variation in the 8p21.3 gene,
PPP3CC encoding the calcineurin gamma subunit. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:
89938998.
Autor del RAE: William Garcia Riveros

169

RAE No. 27

Fecha de elaboracin: Enero 20

de 2015
Pginas: 8
Ao: 2011

Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: N. Sua, *, 1 , L. Zhang a, 1 , F. Fei b , H. Huc , K.
Wang a , H. Hui a , X.F. Jiang a , X. Li a , H.N. Zhena , J. Li a , B.P. Cao a , W. Dang d
, Y. Qua, **, F. Zhoua, ** a Department of Neurosurgery, Xi Jing Hospital, Fourth
Military Medical University, Xi'an, Shannxi, PR China b School of Basic Medicine,
Fourth Military Medical University, Xi'an, Shannxi, PR China c State Key Laboratory of
Cancer Biology and Institute of Digestive Diseases, Xijing Hospital, Xi'an, Shannxi, PR
China d Department of Psychiatry, Xi'an Mental Health Center, Xi'an, Shannxi, PR
China
Autor (es): Su, N., Zhang, L., Fei, F., Hu, H., Wang, K., Hui, H.,Jianga, X. F., Lia, X.,
Zhena, H. N., Lia, J., Cao, B.P.,Dangd, W., & Zhou, F.
Palabras Claves: Brain-derived neurotrophic factor Alcohol dependence-related
depression Polymorphism Sertraline
Descripcin General o Resumen: La dependencia del alcohol es un trastorno de la
personalidad caracterizado por el consumo crnico de alcohol por pocas, en las cuales
se observa en el individuo abstinencia, cambios de personalidad y recadas, algunos
estudios determinan que el AD es comrbida con la depresin mayor (DM) de alta
heredabilidad, el factor neurotrofico derivado del cerebro, BNDF se ve alterado
precisamente por el consumo exagerado de sustancias como el alcohol, generando as
diferentes alteraciones en su funcin, las cuales estn implicadas en el crecimiento, la
diferenciacin y su estructura, tambin implicados en sistemas dopaminrgicos los
cuales pueden influir en el abuso de sustancias.El objetivo del estudio fue relacionar tres
polimorfismos de nucletido simple rs6225, rs13306221 y rs16917204 determinan la
susceptibilidad de la depresin relacionada con la dependencia del alcohol.
Se ha determinado que el SNP rs6265 se encuentra por una sustitucin no sinnima en
la posicin 196 con un cambio de secuencia de la protena de Val por Met en el codn
66, alterando el sistema celular. Generndose un deterioro de la memoria episdica con
reduccin de la materia gris y mayor riesgo de Depresin Mayor.
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, neurologa, psiquiatra,
bioestadstica.
Mtodo: Todos los participantes son Chinos, 368 pacientes chinos masculinos, se
reclutaron solo hombres porque los problemas de alcoholismo se observan con una
frecuencia 10 veces mayor que en la mujeres, el alcoholismo se midi acorede a un
consumno de 5 o ms bebidas en una sola ocasin. Se realizaron pruebas para
determinar el ndice de alcoholismoa travs de utilizando el Michigan Alcoholism
Screening Test (MAST), consumo de alcohol Cuestionario (ADS) y criterios del DSMIV ( American Psychiatric Association, 1994 ). Los pacientes fueron diagnosticados con
depresin mayor en base a los criterios de DSM-IV, Los sntomas depresivos fueron
evaluados utilizando 24-items del Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), en esta
los participantes tenan una puntuacin mnima de 20, los pacientes con diversos
trastornos mentales fueron excluidos de la muestra, 176 personas con Alzheimer

170

cumplieron los criterios del DSM-IVpara la dependencia del alcohol y el trastorno

depresivo mayor, se reclutaron 312 donantes sanos. Los pacientes resibieron
tratamniento con serlatina, el genpotipado de BDNF se describe claramente en el
artculo original.
Resultados: Se compararon las caractersticas demogrficas como la edad, estado civil,
tiempo de educacin, antecedentes familiares, la edad del primer consumo, el consumo
habitual, la duracin en aos de la dependencia, el consumo promedio de alcohol,el
nmero de intentos de suicidio, se utiliz el Michigan AlcoholismScreening Test, un
cuestionario de consumo de alcohol, la puntuacin Hamilton Depression Rating Scale
(HDRS).
Observndose un mayor nmero de intentos de suicidio con el HDRS en los pacientes
con depresin relacionada con la dependencia del alcohol (D-DA) en comparacin con
los que tienen dependencia por el alcohol sin depresin (ND-DA) con una diferencia
significativa de p<0.01. ND-AD (n=382) y D-DA (n=166).
La distribucin de los genotipos de los tres polimorfismos fue consistente bajo el
equilibrio de Hardy-Weimberg, las frecuencias allicas y genotpicas de los
polimorfismos con relacin a DA dependencia del alcohol.
Ningn genotipo se relacion significativamente con el fenotipo de la dependencia al
alcohol, pero la distribucin genotpica del polimorfismo r6265 tuvo una diferencia
significativa (p= 0,009) despus de una correccin de Bonferroni, para los pacientes con
depresin y dependencia al alcohol.
La frecuencia del alelo A fue signifcativamente mayor en los pacientes con D-DA que
los controles sano con (Chi cuadrado= 6,738, p=0.009, OR= 1,424, IC95%= 1,0901,860), lo que indica que el alelo A puede ser un factor de riesgo para las personas con
depresin y dependencia alcohol con respecto a los que no presentan esta patologa. Las
otras frecuencias allicas del polimorfismo rs6265 en los controles para el alelo A=
43,92; G=56,09, y en los individuos con D-DA fue: A= (52,71), G= (47,29).
Al relacionar directamente los genotipos de los tres polimorfismos se determin una
asociacin entre D-DA y el polimorfismo rs6265 de BDNF. El alelo A fue
significativamente ms comn entre los pacientes con D-DA que en el ND-DA (2 =
10,685, p = 0,001, OR = 1,538, IC 95% = 1,187-1,993). La investigacin tambin
estudio la relacin del tratamiento con serlatinaobservando un resultado
significativamente mayor en pacientes con al menos alelo A.
Discusiones: La depresin mayor es una de las comorbilidades ms comunes para la
dependencia del con el alcohol, siendo en estos pacientes ms difcil llevar acabo un
tratamiento porque presentan recadas, aumentando la probabilidad de finalizar con
resultados terribles como el suicidio.
De los 548 pacientes, 166 (30, 29%) tenan sntomas depresivos predominantes con
dependencia al alcohol, se identific un polimorfismo rs6265 de BNDF asociado la
depresin con dependencia al alcohol, con el alelo A ms frecuente en los pacientes con
D-DA en comparacin a los ND-DA. En este estudio no se encontr asociacin directa
entre el BNDF y la dependencia al alcohol en comparacin a otros estudios previos.
Tambin se ha relacionado el polimorfismo anteriormente mencionado con la Depresin
mayor, siendo la relacin del Val66Met ms predominante en varones.

171

Se mostr que la asociacin entre el genotipo y la frecuencia de G196A con D-DA se

observa en la poblacin del estudio.
Referencias Bibliogrficas:
American Psychiatric Association, 1994. Diagnostic and statistical manual of mental
disorders, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC. Angelucci, F., Brene,
S., Mathe, A.A., 2005. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal
models. Mol. Psychiatry 10, 345352.
Borroni, B., Grassi, M., Archetti, S., Costanzi, C., Bianchi, M., Caimi, L., Caltagirone,
C., Di Luca, M., Padovani, A., 2009. BDNF genetic variations increase the risk of
Alzheimer's disease-related depression. J. Alzheimers Dis. 18, 867875. Bradizza, C.M.,
Stasiewicz, P.R., Paas, N.D., 2006. Relapse to alcohol and drug use among individuals
diagnosed with co-occurring mental health and substance use disorders: a review. Clin.
Psychol. Rev. 26, 162178.
Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G.M., Wang, J.F., Young, L.T., 2001. Increased
hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant
medication. Biol. Psychiatry 50, 260265.
Chen, Z.Y., Patel, P.D., Sant, G., Meng, C.X., Teng, K.K., Hempstead, B.L., Lee, F.S.,
2004. Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular
trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in neurosecretory cells
and cortical neurons. J. Neurosci. 24, 44014411.
Chen, L., Wang, Y., Xiao, H., Wang, L., Wang, C., Guo, S., Zhao, Y., Hua, P., Liu, W.,
Zhang, N., 2011. The 712A/G polymorphism of Brain-derived neurotrophic factor is
associated with Parkinson's disease but not Major Depressive Disorder in a Chinese Han
population. Biochem. Biophys. Res. Commun. 408, 318321.
Choi, M.J., Kang, R.H., Lim, S.W., Oh, K.S., Lee, M.S., 2006. Brain-derived
neurotrophic factor gene polymorphism (Val66Met) and citalopram response in major
depressive disorder. Brain Res. 1118, 176182.
Cornelius, J.R., Maisto, S.A., Martin, C.S., Bukstein, O.G., Salloum, I.M., Daley, D.C.,
Wood, D.S., Clark, D.B., 2004. Major depression associated with earlier alcohol relapse
in treated teens with AUD. Addict. Behav. 29, 10351038.
Corominas, M., Roncero, C., Ribases, M., Castells, X., Casas, M., 2007.
Brain-derived neurotrophic factor and its intracellular signaling pathways in cocaine
addiction. Neuropsychobiology 55, 213. Dias, B.G., Banerjee, S.B., Duman, R.S.,
Vaidya, V.A., 2003. Differential regulation of brain derived neurotrophic factor
transcripts by antidepressant treatments in the adult rat brain. Neuropharmacology 45,
553563. Domschke, K., Lawford, B., Laje, G., Berger, K., Young, R., Morris, P.,
Deckert, J., Arolt, V., McMahon, F.J., Baune, B.T., 2010. Brain-derived neurotrophic
factor (BDNF) gene: no major impact on antidepressant treatment response. Int. J.
Neuropsychopharmacol. 13, 93101.
Dwivedi, Y., Rizavi, H.S., Conley, R.R., Roberts, R.C., Tamminga, C.A., Pandey, G.N.,
2003. Altered gene expression of brain-derived neurotrophic factor and receptor tyrosine
kinase B in postmortem brain of suicide subjects. Arch. Gen. Psychiatry 60, 804815.
Egan, M.F., Kojima, M., Callicott, J.H., Goldberg, T.E., Kolachana, B.S., Bertolino, A.,
Zaitsev, E., Gold, B., Goldman, D., Dean, M., Lu, B., Weinberger, D.R., 2003. The

172

BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and

human memory and hippocampal function. Cell 112, 257269.
Frey, B.N., Walss-Bass, C., Stanley, J.A., Nery, F.G., Matsuo, K., Nicoletti, M.A.,
Hatch, J.P., Bowden, C.L., Escamilla, M.A., Soares, J.C., 2007. Brain-derived
neurotrophic factor val66met polymorphism affects prefrontal energy metabolism in
bipolar disorder. NeuroReport 18, 15671570.
Frodl, T., Schuele, C., Schmitt, G., Born, C., Baghai, T., Zill, P., Bottlender, R.,
Rupprecht, R., Bondy, B., Reiser, M., Moeller, H.J., Meisenzahl, E.M., 2007.
Association of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism with
reduced hippocampal volumes in major depression. Arch. Gen. Psychiatry 64, 410416.
Ghitza, U.E., Zhai, H.F., Wu, P., Airavaara, M., Shaham, Y., Lu, L., 2010. Role of
BDNF and GDNF in drug reward and relapse: a review. Neurosci. Biobehav. Rev. 35,
157171.
Gilman, S.E., Abraham, H.D., 2001. A longitudinal study of the order of onset of
alcohol dependence and major depression. Drug Alcohol Depend. 63, 277286.
Grant, B.F., Harford, T.C., 1995. Comorbidity between DSM-IV alcohol-use disorders
and major depression results of a national survey. Drug Alcohol Depend. 39, 197
206.
Grant, B.F., Stinson, F.S., Dawson, D.A., Chou, S.P., Dufour, M.C., Compton, W.,
Pickering, R.P., Kaplan, K., 2004. Prevalence and co-occurrence of substance use
disorders and independent mood and anxiety disorders results from the national
epidemiologic survey on alcohol and related conditions. Arch. Gen. Psychiatry 61, 807
816.
Grant, B.F., Goldstein, R.B., Chou, S.P., Huang, B., Stinson, F.S., Dawson, D.A., Saha,
T.D., Smith, S.M., Pulay, A.J., Pickering, R.P., Ruan, W.J., Compton, W.M., 2009.
Sociodemographic and psychopathologic predictors of first incidence of DSM-IV
substance use, mood and anxiety disorders: results from the Wave 2 National
Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Mol. Psychiatry 14, 1051
1066.
Grimm, J.W., Lu, L., Hayashi, T., Hope, B.T., Su, T.P., Shaham, Y., 2003. Timedependent increases in brain-derived neurotrophic factor protein levels within the
mesolimbic dopamine system after withdrawal from cocaine: implications for incubation
of cocaine craving. J. Neurosci. 23, 742747.
Hasin, D.S., Grant, D.F., 2002. Major depression in 6050 former drinkers association
with past alcohol dependence. Arch. Gen. Psychiatry 59, 794800.
Heath, A.C., Martin, N.G., Lynskey, M.T., Todorov, A.A., Madden, P.A.F., 2002.
Estimating two-stage models for genetic influences on alcohol, tobacco or drug use
initiation and dependence vulnerability in twin and family data. Twin Res. 5, 113124.
Hong, C.J., Huo, S.J., Yen, F.C., Tung, C.L., Pan, G.M., Tsai, S.J., 2003. Association
study of a brain-derived neurotrophic-factor genetic polymorphism and mood disorders,
age of onset and suicidal behavior. Neuropsychobiology 48, 186189.
Hwu, H.G., Yeh, E.K., Yeh, Y.L., 1990. Risk-factors of alcoholism in Taiwan Chinese
an epidemiologic approach. Acta Psychiatr. Scand. 82, 295298. Janak, P.H., Wolf,
F.W., Heberlein, U., Pandey, S.C., Logrip, M.L., Ron, D., 2006. BIG news in alcohol

173

addiction: new findings on growth factor pathways BDNF, insulin, and GDNF. Alcohol.
Clin. Exp. Res. 30, 214221.
Kendler, K.S., Gatz, M., Gardner, C.O., Pedersen, N.L., 2006. A Swedish national twin
study of lifetime major depression. Am. J. Psychiatry 163, 109114.
Kessler, R.C., Nelson, C.B., McGonagle, K.A., Edlund, M.J., Frank, R.G., Leaf, P.J.,
1996. The epidemiology of co-occurring addictive and mental disorders: implications for
prevention and service utilization. Am. J. Orthopsychiatry 66, 1731.
Kocabas, N.A., Antonijevic, I., Faghel, C., Forray, C., Kasper, S., Lecrubier, Y., Linotte,
S., Massat, I., Mendlewicz, J., Noro, M., Montgomery, S., Oswald, P., Snyder, L.,
Zohar, J., Souery, D., 2011. Brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms:
influence on treatment response phenotypes of major depressive disorder. Int. Clin.
Psychopharmacol. 26, 110.
Kuo, P.H., Neale, M.C., Walsh, D., Patterson, D.G., Riley, B., Prescott, C.A., Kendler,
K.S., 2010. Genome-wide linkage scans for major depression in individuals with alcohol
dependence J. Psychiatr. Res. 44, 616619. Lee, B.H., Kim, Y.K., 2009. Reduced
platelet BDNF level in patients with major depression. Prog. Neuro-Psychopharmacol.
Biol. Psychiatry 33, 849853.
Licinio, J., Dong, C.H., Wong, M.L., 2009. Novel sequence variations in the brainderived neurotrophic factor gene and association with major depression and
antidepressant treatment response. Arch. Gen. Psychiatry 66, 488-+.
Lin, E., Hong, C.J., Hwang, J.P., Liou, Y.J., Yang, C.H., Cheng, D., Tsai, S.J., 2009.
Genegene interactions of the brain-derived neurotrophic-factor and neurotrophic
tyrosine kinase receptor 2 genes in geriatric depression. Rejuvenation Res. 12, 387393.
Matrisciano, F., Bonaccorso, S., Ricciardi, A., Scaccianoce, S., Panaccione, I., Wang, L.,
Ruberto, A., Tatarelli, R., Nicoletti, F., Girardi, P., Shelton, R.C., 2008. Changes in
BDNF serum levels in patients with major depression disorder (MDD) after 6 months
treatment with sertraline, escitalopram, or venlafaxine.
Matsushita, S., Kimura, M., Miyakawa, T., Yoshino, A., Murayama, M., Masaki, T.,
Higuchi, S., 2004. Association study of brain-derived neurotrophic factor gene
polymorphism and alcoholism. Alcohol. Clin. Exp. Res. 28, 16091612.
Moak, D.H., Anton, R.F., Latham, P.K., Voronin, K.E., Waid, R.L., Durazo-Arvizu, R.,
2003. Sertraline and cognitive behavioral therapy for depressed alcoholics: results of a
placebo-controlled trial. J. Clin. Psychopharmacol. 23, 553562.
Muhonen, L.H., Lahti, J., Alho, H., Lonnqvist, J., Haukka, J., Saarikoski, S.T., 2011.
Serotonin transporter polymorphism as a predictor for escitalopram treatment of major
depressive disorder comorbid with alcohol dependence. Psychiatry Res. 186, 5357.
Muschler, M.A.N., Heberlein, A., Frieling, H., Vogel, N., Becker, C.M., Kornhuber, J.,
Bleich, S., Hillemacher, T., 2011. Brain-derived neurotrophic factor, Val66Met single
nucleotide polymorphism is not associated with alcohol dependence. Psychiatr. Genet.
21, 5354.
Ozan, E., Okur, H., Eker, C., Eker, O.D., Gonul, A.S., Akarsu, N., 2010. The effect of
depression, BDNF gene val66met polymorphism and gender on serum BDNF levels.
Brain Res. Bull. 81, 6165. Patten, S.B., Charney, D.A., 1998. Alcohol consumption and
major depression in the Canadian population. Can. J. Psychiatry-Revue Canadienne De

174

Psychiatrie 43, 502506.

Pettinati, H.M., Oslin, D.W., Kampman, K.M., Dundon, W.D., Xie, H., Gallis, T.L.,
Dackis, C.A., O'Brien, C.P., 2010. A double-blind, placebo-controlled trial combining
sertraline and naltrexone for treating co-occurring depression and alcohol dependence.
Am. J. Psychiatry 167, 668675.
Pezawas, L., Verchinski, B.A., Mattay, V.S., Callicott, J.H., Kolachana, B.S., Straub,
R.E., Egan, M.F., Meyer-Lindenberg, A., Weinberger, D.R., 2004. The brain-derived
neurotrophic factor val66met polymorphism and variation in human cortical
morphology. J. Neurosci. 24, 1009910102.
Prescott, C.A., Aggen, S.H., Kendler, K.S., 2000. Sex-specific genetic influences on the
comorbidity of alcoholism and major depression in a population-based sample of US
twins. Arch. Gen. Psychiatry 57, 803811.
Preuss, U.W., Schuckit, M.A., Smith, T.L., Danko, G.P., Dasher, A.C., Hesselbrock,
M.N., Hesselbrock, V.M., Nurnberger, J.I., 2002. A comparison of alcohol-induced and
independent depression in alcoholics with histories of suicide attempts. J. Stud. Alcohol
63, 498502.
Rajewska-Rager, A., Skibinska, M., Szczepankiewicz, A., Kapelski, P., DmitrzakWeglarz, M., Leszczynska-Rodziewicz, A., Hauser, J., 2008. Association between
polymorphisms of Val66Met in the BDNF gene and the response to escitalopram and
nortriptyline treatment in the light of the neurodevelopmental hypothesis of depression.
Psychiatr. Pol. 42, 915923.
Regier, D.A., Farmer, M.E., Rae, D.S., Locke, B.Z., Keith, S.J., Judd, L.L., Goodwin,
F.K., 1990. Comorbidity of mental-disorders with alcohol and other drug-abuse
results from the Epidemiologic Catchment-Area (ECA) Study. Jama-J. Am. Med. Assoc.
264, 25112518.
Russo, S.J., Mazei-Robison, M.S., Ables, J.L., Nestler, E.J., 2009. Neurotrophic factors
and structural plasticity in addiction. Neuropharmacology 56, 7382. Schuckit, M.A.,
Tipp, J.E., Bergman, M., Reich, W., Hesselbrock, V.M., Smith, T.L., 1997. Comparison
of induced and independent major depressive disorders in 2,945 alcoholics. Am. J.
Psychiatry 154, 948957.
Shin, S., Stewart, R., Ferri, C.P., Kim, J.M., Shin, I.S., Kim, S.W., Yang, S.J., Yoon,
J.S., 2010. An investigation of associations between alcohol use disorder and
polymorphisms on ALDH2, BDNF, 5-HTTLPR, and MTHFR genes in older Korean
men. Int. J. Geriatr. Psychiatry 25, 441448.
Sklar, P., Gabriel, S.B., McInnis, M.G., Bennett, P., Lim, Y.M., Tsan, G., Schaffner, S.,
Kirov, G., Jones, I., Owen, M., Craddock, N., DePaulo, J.R., Lander, E.S., 2002.
Family-based association study of 76 candidate genes in bipolar disorder: BDNF is a
potential risk locus. Mol. Psychiatry 7, 579593.
Su, Z.H., Hao, W., Zhan, H.X., 2003. Alcohol patterns, alcohol consumption and
alcohol-related problems in five areas in China: 1. Alcohol patterns and annual
consumption. Chin. Ment. Health J. 17, 536539.
Sun, R.F., Zhu, Y.S., Kuang, W.J., Liu, Y., Li, S.B., 2011. The G-712A polymorphism
of brain-derived neurotrophic factor is associated withmajor depression but not
schizophrenia. Neurosci. Lett. 489, 3437.

175

Thomas, D.C., Witte, J.S., 2002. Point: population stratification: a problem for case
control studies of candidate-gene associations? Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 11,
505512.
Tsai, S.J., Cheng, C.Y., Yu, Y.W.Y., Chen, T.J., Hong, C.J., 2003. Association study of
a brain-derived neurotrophic-factor genetic polymorphism and major depressive
disorders, symptomatology, and antidepressant response. Am. J. Med. Genet. B
Neuropsychiatr. Genet. 123B, 1922.
Umene-Nakano, W., Yoshimura, R., Ikenouchi-Sugita, A., Hori, H., Hayashi, K., Ueda,
N., Nakamura, J., 2009. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in
comorbidity of depression and alcohol dependence. Hum. Psychopharmacol. 24, 409
413.
Umene-Nakano, W., Yoshimura, R., Ueda, N., Suzuki, A., Ikenouchi-Sugita, A., Hori,
H., Otani, K., Nakamura, J., 2010. Predictive factors for responding to sertraline
treatment: views from plasma catecholamine metabolites and serotonin transporter
polymorphism. J. Psychopharmacol. 24, 17641771.
Verhagen, M., van der Meij, A., van Deurzen, P.A., Janzing, J.G., Arias-Vasquez, A.,
Buitelaar, J.K., Franke, B., 2010. Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism
in major depressive disorder: effects of gender and ethnicity. Mol. Psychiatry 15, 260
271.
Weizman, A., Weizman, R., 2000. Serotonin transporter polymorphism and response to
SSRIs in major depression and relevance to anxiety disorders and substance abuse.
Pharmacogenomics 1, 335341.
Wojnar, M., Brower, K.J., Strobbe, S., Ilgen, M., Matsumoto, H., Nowosad, I.,
Sliwerska, E., Burmeister, M., 2009. Association between Val66Met brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) gene polymorphism and post-treatment relapse in alcohol
dependence. Alcohol. Clin. Exp. Res. 33, 693702.
Yoon, S.J., Roh, S., Lee, H., Lee, J.Y., Lee, B.H., Kim, Y.K., Kim, D.J., 2006. Possible
role of nerve growth factor in the pathogenesis of alcohol dependence. Alcohol. Clin.
Exp. Res. 30, 10601065.
Zhang, H.P., Ozbay, F., Lappalainen, J., Kranzler, H.R., van Dyck, C.H., Charney, D.S.,
Price, L.H., Southwick, S., Yang, B.Z., Rasmussen, A., Gelernter, J., 2006. Brain
derived neurotrophic factor (BDNF) gene variants and Alzheimer's disease, affective
disorders, posttraumatic stress disorder, schizophrenia, and substance dependence. Am.
J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 141B, 387393.
Zou, Y.F., Ye, D.Q., Feng, X.L., Su, H., Pan, F.M., Liao, F.F., 2010. Meta-analysis of
BDNF Val66Met polymorphism association with treatment response in patients with
major depressive disorder. Eur. Neuropsychopharmacol. 20, 535544. Zucker, R.A.,
1986. The four alcoholisms: a developmental account of the etiologic process. Nebr.
Symp. Motiv. 34, 2783.
Autor del RAE: William Garcia Riveros

176

RAE No. 28

Fecha de elaboracin: enero 16 de

2015
Pginas: 6
Ao: 2013

Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Brain-derived neurotrophic factor Val66Met
polymorphism and alcohol-related phenotypes
Autor (es): Gordana Nedic a , Matea Nikolac Perkovic a , Korona Nenadic Sviglin b ,
Dorotea Muck-Seler a , Fran Borovecki c , Nela Pivac a, *
a Division of Molecular Medicine, Rudjer Boskovic Institute, Bijenicka 54, HR-10000
Zagreb, Croatia b Center for Alcoholism and Other Addictions, Psychiatric Hospital
Vrapce, Bolnicka cesta 32, HR-1000 Zagreb, Croatia c Department for Functional
Genomics, Center for Translational and Clinical Research, University of Zagreb School
of Medicine, Salata 2, and University Hospital Center Zagreb, Kispaticeva 6, HR-10000
Zagreb, Croatia
Palabras Claves: Alcohol dependence, Brain-derived neurotrophic factor Val66Met
polymorphism, Comorbid depression, Severity Suicidal attem.
Descripcin General o Resumen: El alcoholismo es un trastorno debilitante y
progresivo con diversas etapas de desarrollo, implicadas en la tolerancia al consumo
excesivo del alcohol, sndromes de abstinencia serios, afectando los procesos realizados
en las vas neurales, estos, pueden ser explicados genticamente debido a diversas
investigaciones, las cuales afirman que existen genes implicados que actan en las vas
dopaminrgicas, serotoninrgicas, opiceas, endgenas entre otras, las cuales influencian
el desarrollo de este trastorno, teniendo en cuenta que el consumo crnico, puede a su
vez alterar la funciones normales de las mismas a nivel transcripcional, por cambios
estructurales de la protena que traducen, como es el caso del polimorfismo no sinnimo
Val66Met del gen BNDF (Factor Neurotrfico del Cerebro) implicado en procesos de
neuroplasticidad, motivacin, estrs, recompensa, excitacin, necesarios en las
interacciones del individuo con el medio, el consumo excesivo de esta sustancia es un
problema social y econmico, observado de manera predominante en los hombres, este
provoca problemas neurodegenerativos, que a largo plazo pueden incidir en
comportamientos violentos y suicidas, siendo un factor altamente heredable de acuerdo a
estudios de gemelos adoptados, teniendo en cuenta las diversas conclusiones por parte
de los investigadores los resultados de un bajo poder de asociacin del gen BNDF con el
alcoholismo, se debe a la diversidad de pruebas utilizadas para identificar diversos
fenotipos de las muestras extradas en diferentes etnias. Por el contrario se han
determinado asociaciones genticas con un factor comrbido en este caso la depresin,
para la dependencia del alcohol con el SNP Val66Met rs6265 de BNDF. El objetivo de
este estudio fue evaluar las variantes allicas del polimorfismo Val66Met de BDNF con
la dependencia del alcohol.
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, neurologa, psiquiatra,
bioestadstica.
Mtodo: Se reclutaron 657 pacientes con un diagnstico de dependencia de alcohol,
utilizando la entrevista clnica estructurada para DSM-IV, consistiendo en 549 hombres
y 126 mujeres de la misma etnia caucsica de origen croata con dependencia de alcohol,

177

durante el 2002 y 2010.

Los pacientes se subdividieron en depresivos y no depresivos, comorbilidad de la
depresin unipolar, tambin en pacientes que intentaron suicidarse y los que nunca lo
hicieron, as como los pacientes con o sin delirio, sndrome de abstinencia e inicio
temprano o tardo del abuso al alcohol, el grado de dependencia del alcohol fue
determinado por el (CGI) Impresin Clnica Global, dividindose los pacientes de
acuerdo a los puntajes obtenido siendo de 1-4 moderadamente enfermos, 5-7 graves,
basados en los tems (HDRS) Hamilton Depression Rating Scale, donde el puntaje
mximo era 28, se clasificaron en pacientes con y sin conducta suicida siendo para la
primera los puntajes de 1-4 y para la segunda los de 5-7, tambin se clasificaron en
agresivos y no agresivos bajo el test de Brown-Goodwin, consistiendo en 7 categoras de
comportamiento, el punto de corte fue de 8 para comportamiento agresivo, otras
categoras fueron relacionadas con problemas de disciplina en la sociedad que no eran
motivo de crcel.
El grupo control consisti en 655 hombres (47, 5, DE 19,1 aos de edad) y 259 mujeres
(69,5, DE 16,4 aos) de origen croata caucsicos, entre los criterios de inclusin ms
importantes, no presentaron dependencia del alcohol, ni trastornos neuropsiquitricos.
Se tomaron las consideraciones ticas pertinentes aprobadas por el comit del Hospital
Psiquitrico Vrapce y del Centro Hospitalario Universitario de Zagreb, Croacia.
GENOTIPADO
Se tom una muestra de sangre de 8 ml, en una jeringa de plstico con 12 ml de cido
anticuagulante de citrato dextrosa. Se extrajo ADN genmico a partir de sangre
perifrica usando un mtodo de precipitacin salina (Miller et al., 1988), el
polimorfismo BNDF Val 66Met (rs6265) se genotipo a un volumen total de 25
microlitros, conteniendo de 30 a 100 ng de ADN, con ABI Prism 7300 sistema de
secuenciacin (ABI Foster City, EE.UU.), la genotipificacin se llev a cabo utilizando
el ensayo Taqman, los cebadores y sondas fueron adquiridos de AppliedBiosystems
como TaqMan SNP, (ensayo de Identificacin: C_11592758_10).
ANLISIS DE DATOS.
Los resultados se expresaron con media, desviacin estndar y datos porcentuales,
evalundose bajo el programa Sigma Stat 3.5 y Microsoft Excel, las diferencias en edad,
las puntuaciones en la escala HDRS y Brown-Goodwin, se utiliz el test de Mann
Whitney suma de rangos y Kruskal-Wallis ANOVA, seguido por el Mtodo del Dunn.
Se utiliz Un modelo de regresin logstica para examinar la asociacin de genotipo
BDNF y el riesgo de desarrollar alcoholismo, con el diagnstico como variable
dependiente, el sexo y las variantes de BDNF Val66Met incluidas en el modelo como
covariables. Las diferencias en las frecuencias genotpicas, allicas y Hardy-Weinberg
(HWE) se evaluaron con la prueba 2 de Pearson con correccin de Yates. Como la
frecuencia de los genotipo homocigotosMet / Met es baja (3-4%), los portadores Metse
compararon con los homocigotos Val / Val, para ganar ms poder estadstico. Debido a
las mltiples pruebas, se utiliz la correccin de Bonferroni, con P=0,0125.
Resultados: La distribucin de los genotipos BNDF Val66Met en los pacientes con
dependencia al alcohol y los controles, cuando se subdividieron en las diferentes
categoras, estaban bajo EHW p>0.05.

178

No hubo diferencias significativas relacionadas con la edad entre los pacientes

alcohlicos masculinos o femeninos, la edad difiri significativamente entre los
controles y los pacientes dependientes del alcohol (H=227,01, df=3, p<0,001) ya que la
mujeres sanas eran significativamente mayores que los hombres sanos o pacientes
alcohlicos femeninos.
Las puntuaciones HDRS, Brown- Goodwin, y las subescalas suicidas de EHD, fueron
significativamente mayores en los hombres que en las mujeres, los resultados de los
pacientes con o sin sndrome de abstinencia, con o sin delirio, con o sin dependencia de
alcohol no tuvieron diferencias entre los hombres y las mujeres. La aparicin de abuso al
alcohol tena diferencias significativas ya que un 38% de los hombres comenzaban ms
temprano el abuso a comparacin de un 28% de las mujeres.
La regresin lineal logstica se utiliz para determinar la dependencia del alcohol como
la variable dependiente, y el gnero, la edad y el genotipo BNDF Val66Met como
independientes
El estudio revelo una diferencia significativa en cuanto al sexo (OR=1,43, IC 95%=
1,10-1,85, p=0,007). No hubo diferencia significativa entre los portadores Met y los
homocigotos Val/Val, (2 = 2,14; gl = 3, p = 0,543; potencia = 0,20) o en los alelos Val
y Met (2 = 3.49, df = 3, p = 0,386; potencia = 0,322), no se encontraron diferencias
significativas entre las frecuencias de los genotipos con respecto a las subdivisiones del
estudio de los pacientes alcohlicos y los sujetos sanos. La s frecuencias allicas se
pueden observar en las tablas 1 y 2.

Mujeres
(n=1204)

Genotipos
N (%)

BNDF

De al menos Val/Val
un alelo Met
172 (66,4)
Mujeres control 87 (33,6)
(n=655)
34 (27,0)
92 (73,0)
Mujeres
dependientes del
alcohol (n=549)
Test
Chi Chi 2 =1,42; df=1;
p=0,233
cuadrado
Tabla 1

ALELOS
BNDF
N (%)
Met

Val

99 (19,1)

419 (80,9)

35 (13,9)

217 (86,1)

Chi 2 =2,86

df=1;
p=0,091

179

Hombres (n=1204) Genotipos

N (%)

BNDF

De al menos Val/Val
un alelo Met
437 (66,7)
control 218 (33,3)

Hombres
(n=655)
183 (33,3)
Hombres
dependientes del
alcohol (n=549)
Test
Chi Chi 2 =o,oo;
cuadrado

366 (66,7)

ALELOS
BNDF
N (%)
Met

Val

237 (18,1)

1073 (81,9)

203 (18,5)

895 (81,5)

df=1;
Chi 2 =o,6o
df=1;
p=0,966
p=0,040
Tabla 2
Discusiones: No se hall una asociacin significativa entre los genotipos del
polimorfismo rs6265 val66met, y la dependencia al alcohol o algunos subtipos de la
depresin relacionados con el alcohol. Los resultados no fueron significativos debido a
su falta de potencia ya que para poder tener el poder de una prueba con un alfa de 0.05,
se necesitaban 3767 sujetos y el estudio se realiz con 1589 personas. Resultados
tambin pueden inferir que para relacionar el alcoholismo concaracteres genticos, se
debe tener en cuenta que es un trastorno heterogneo y polignico complejo, complicado
por poseer diferentes complejos comrbidos, como la conducta agresiva y suicida de
acuerdo a lo descrito por (Sher, 2006).
Referencias Bibliogrficas:
APA. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington DC:
American Psychiatric Press; 1994. APA. Diagnostic and statistical manual of mental
disorders. Text Revision4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association;
2000. Binder DK, Scharfman HE. Brain-derived neurotrophic factor. Growth Factors
2004;22: 12331.
Brady J. The association between alcohol misuse and suicidal behaviour. Alcohol
Alcohol 2006;41:4738. Brezo J, Klempan T, Turecki G. The genetics of suicide: a
critical review of molecular studies. Psychiatr Clin North Am 2008;31:179203.
Brown GL, Goodwin FK, Ballenger JC, Goyer PF, Major LF. Aggression in humans
correlates with cerebrospinal fluid amine metabolites. Psychiatry Res 1979;1:1319.
Buydens-Branchey L, Branchey MH, Noumair D. Age of alcoholism onset. I.
Relationship to psychopathology. Arch Gen Psychiatry 1989;46:22530.
Chao MV, Rajagopal R, Lee FS. Neurotrophin signalling in health and disease. Clin Sci
(Lond) 2006;110:16773. Chen ZY, Patel PD, Sant G, Meng CX, Teng KK, Hempstead
BL, et al. Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the
intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in
neurosecretory cells and cortical neurons. J Neurosci 2004;24:440111.
Cheng CY, Hong CJ, Yu YW, Chen TJ, Wu HC, Tsai SJ. Brain-derived neurotrophic
factor (Val66Met) genetic polymorphism is associated with substance abuse in males.
Brain Res Mol Brain Res 2005;140:8690. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S.
Inheritance of alcohol abuse. Cross-fostering analysis of adopted men. Arch Gen

180

Psychiatry 1981;38:8618. Crabbe JC. Alcohol and genetics: new models. Am J Med
Genet 2002;114:96974.
Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. Major depression and comorbid substance use
disorders. Curr Opin Psychiatry 2008;21:148. Dwivedi Y, Rizavi HS, Conley RR,
Roberts RC, Tamminga CA, Pandey GN. Altered gene expression of brain-derived
neurotrophic factor and receptor tyrosine kinase B in postmortem brain of suicide
subjects. Arch Gen Psychiatry 2003;60:80415.
Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A, et al. The
BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and
human memory and hippocampal function. Cell 2003;112:25769. First M, Spitzer R,
Williams J, Gibbon M. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders
(SCID-I). Handbook of Psychiatric Measures. first ed. Washington, DC, USA: American
Psychiatric Association; 2000. Galen LW, Brower KJ, Gillespie BW, Zucker RA.
Sociopathy, gender, and treatment outcome among outpatient substance abusers. Drug
Alcohol Depend 2000;61:2333.
Gilpin NW, Koob GF. Neurobiology of alcohol dependence: focus on motivational
mechanisms. Alcohol Res Health 2008;31:18595.
Gratacos M, Gonzalez JR, Mercader JM, de Cid R, Urretavizcaya M, Estivill X. Brainderived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric disorders: meta-analysis of case
control studies confirm association to substance-related disorders, eating disorders, and
schizophrenia. Biol Psychiatry 2007;61:91122.
Grzywacz A, Samochowiec A, Ciechanowicz A, Samochowiec J. Family-based study of
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene polymorphism in alcohol dependence.
Pharmacol Rep 2010; 62:93841.
Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56
62.
Hong CJ, Huo SJ, Yen FC, Tung CL, Pan GM, Tsai SJ. Association study of a brainderived neurotrophic-factor genetic polymorphism and mood disorders, age of onset and
suicidal behavior. Neuropsychobiology 2003;48:1869.
Hong CJ, Liou YJ, Tsai SJ. Effects of BDNF polymorphisms on brain function and
behavior in health and disease. Brain Res Bull 2011;86:28797.
Iga J, Ueno S, Yamauchi K, Numata S, Tayoshi-Shibuya S, Kinouchi S, et al. The
Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated
with psychotic feature and suicidal behavior in Japanese major depressive patients. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007; 144B:10036.
Karege F, Vaudan G, Schwald M, Perroud N, La Harpe R. Neurotrophin levels in
postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and
psychotropic drugs. Brain Res Mol Brain Res 2005;136:2937.
Kim B, Kim CY, Hong JP, Kim SY, Lee C, Joo YH. Brain-derived neurotrophic factor
Val/Met polymorphism and bipolar disorder. Association of the Met allele with suicidal
behavior of bipolar patients. Neuropsychobiology 2008; 58:97-103. Kohli MA,
Salyakina D, Pfennig A, Lucae S, Horstmann S, Menke A, et al. Association of genetic
variants in the neurotrophic receptor-encoding gene NTRK2 and a lifetime history of
suicide attempts in depressed patients. Arch Gen Psychiatry 2010;67: 34859.

181

Kohnke MD. Approach to the genetics of alcoholism: a review based on

pathophysiology. Biochem Pharmacol 2008;75:16077. Mann JJ, Arango VA,
Avenevoli S, Brent DA, Champagne FA, Clayton P, et al. Candidate endophenotypes for
genetic studies of suicidal behavior. Biol Psychiatry 2009;65: 55663.
Matsushita S, Kimura M, Miyakawa T, Yoshino A, Murayama M, Masaki T, et al.
Association study of brain-derived neurotrophic factor gene polymorphism and
alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 2004;28:160912.
Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA
from human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988;16:1215.
Petryshen TL, Sabeti PC, Aldinger KA, Fry B, Fan JB, Schaffner SF, et al. Population
genetic study of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene. Mol Psychiatry
2010;15: 8105.
Pivac N, Kim B, Nedic G, Joo YH, Kozaric-Kovacic D, Hong JP, et al. Ethnic
differences in brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism in Croatian
and Korean healthy participants. Croat Med J 2009;50:438.
Pivac N, Nikolac M, Nedic G, Mustapic M, Borovecki F, Hajnsek S, et al. Brain derived
neurotrophic factor Val66Met polymorphism and psychotic symptoms in Alzheimer's
disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35:35662.
Pivac N, Kozaric-Kovacic D, Grubisic-Ilic M, Nedic G, Rakos I, Nikolac M, et al. The
association between brain-derived neurotrophic factor Val66Met variants and psychotic
symptoms in posttraumatic stress disorder. World J Biol Psychiatry 2012;13:30611.
Pregelj P, Nedic G, Paska AV, Zupanc T, Nikolac M, Balazic J, et al. The association
between brain-derived neurotrophic factor polymorphism (BDNF Val66Met) and
suicide. J Affect Disord 2011;128:28790. Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL,
Nestler EJ. Neurotrophic factors and structural plasticity in addiction.
Neuropharmacology 2009;56 (Suppl. 1):7382.
Russo-Neustadt A. Brain-derived neurotrophic factor, behavior, and new directions for
the treatment of mental disorders. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:10918.
Sarchiapone M, Carli V, Roy A, Iacoviello L, Cuomo C, Latella MC, et al. Association
of polymorphism (Val66Met) of brain-derived neurotrophic factor with suicide attempts
in depressed patients. Neuropsychobiology 2008; 57:13945. Schenkel LC, Segal J,
Becker JA, Manfro GG, Bianchin MM, Leistner-Segal S. The BDNF Val66Met
polymorphism is an independent risk factor for high lethality in suicide attempts of
depressed patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010;34: 9404.
Schuckit MA. Drug and alcohol abuse: a clinical guide to diagnosis and treatment. 6th
edn. New York, USA: Springer; 2006. Sery O, Stastny F, Zvolsky P, Hlinomazova Z,
Balcar VJ. Association between Val66Met polymorphism of Brain-Derived
Neurotrophic Factor (BDNF) gene and a deficiency of colour vision in alcoholdependent male patients. Neurosci Lett 2011;499:1547.
Sher L. Alcoholism and suicidal behavior: a clinical overview. Acta Psychiatr Scand
2006;113:1322.
Shin S, Stewart R, Ferri CP, Kim JM, Shin IS, Kim SW, et al. An investigation of
associations between alcohol use disorder and polymorphisms on ALDH2, BDNF, 5HTTLPR, and MTHFR genes in older Korean men. Int J Geriatr Psychiatry

182

2010;25:4418.
Skledar M, Nikolac M, Dodig-Curkovic K, Curkovic M, Borovecki F, Pivac N.
Association between brain-derived neurotrophic factor Val66Met and obesity in children
and adolescents. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012;36:13640.
Spalletta G, Morris DW, Angelucci F, Rubino IA, Spoletini I, Bria P, et al. BDNF
Val66Met polymorphism is associated with aggressive behavior in schizophrenia. Eur
Psychiatry 2010;25:3113.
Su N, Zhang L, Fei F, Hu H, Wang K, Hui H, et al. The brain-derived neurotrophic
factor is associated with alcohol dependence-related depression and antidepressant
response. Brain Res 2011;1415:11926.
Tsai SJ, Liao DL, Yu YW, Chen TJ, Wu HC, Lin CH, et al. A study of the association of
(Val66Met) polymorphism in the brain-derived neurotrophic factor gene with alcohol
dependence and extreme violence in Chinese males. Neurosci Lett 2005;381: 3403.
Uhl GR, Liu QR, Walther D, Hess J, Naiman D. Polysubstance abuse-vulnerability
genes: genome scans for association, using 1,004 subjects and 1,494 single-nucleotide
polymorphisms. Am J Hum Genet 2001;69:1290300.
Verhagen M, van der Meij A, van Deurzen PA, Janzing JG, Arias-Vasquez A, Buitelaar
JK, et al. Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive
disorder: effects of gender and ethnicity. Mol Psychiatry 2010;15:26071.
Walker E, Hernandez AV, Kattan MW. Meta-analysis: its strengths and limitations.
Cleve Clin J Med 2008; 75:4319. Zarrilli F, Angiolillo A, Castaldo G, Chiariotti L,
Keller S, Sacchetti S, et al. Brain derived neurotrophic factor (BDNF) genetic
polymorphism (Val66Met) in suicide: a study of 512 cases. Am J Med Genet B
Neuropsychiatr Genet 2009; 150B:599600.
Zhang H, Ozbay F, Lappalainen J, Kranzler HR, van Dyck CH, Charney DS, et al. Brain
derived neurotrophic factor (BDNF) gene variants and Alzheimer's disease, affective
disorders, posttraumatic stress disorder, schizophrenia, and substance dependence. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2006; 141B:38793.
Autor del RAE: William Garcia Riveros

RAE No. 29
Tipo
de
publicacin: No. Topogrfico:
Investigacin

Fecha de elaboracin: enero 16 de

2015
Pginas: 4
Ao: 2005

Ttulo y datos complementarios: A study of the association of (Val66Met)

polymorphism in the Brain-derived Neurotrophic Factor gene with alcohol dependence
and extreme violence in Chinese males

183

Autor (es): Shih-Jen Tsai a, b, , Ding-Lieh Liao c, Younger W.-Y. Yu d, Tai-Jui Chen
e, Hung-Chi Wu f , Chun-Hui Lin f , Chih-Ya Cheng g, Chen-Jee Hong a, b
a Department of Psychiatry, Veterans General Hospital-Taipei, No. 201 Shih-Pai Road,
Sec. 2, 11217 Taipei, Taiwan b Division of Psychiatry, School of Medicine, National
Yang-Ming University, Taipei, Taiwan c Department of General Psychiatry, Pali
Psychiatric Hospital, Central Taiwan Office, Department of Health, Taipei, Taiwan d
Yus Psychiatric Clinic, Kaohsiung, Taiwan e Department of Psychiatry, E-DA Hospital
and I-Shou University, Kaohsiung, Taiwan f Kai-Suan Psychiatric Hospital, Kaohsiung,
Taiwan g Ching Kuo Institute of Management and Health, Keelung, Taiwan.
Palabras Claves: : Brain-derived neurotrophic factor; Male; Alcohol dependence;
Violence; Polymorphism
Descripcin General o Resumen: El factor nueurotrfico derivado del cerebro es una
protena relacionada con procesos de proliferacin, supervivencia y diferenciacin de las
neuronas, modulando plasticidad sinptica, en diversos sistemas neurotransmisores,
teniendo en cuenta las ltimas investigaciones puede estar implicada en mecanismos
relacionados con la dependencia del alcohol. Se ha determinado que un polimorfismo
Val66 cuando es sustituido por un Met genera una menor actividad de despolarizacin
neuronal alterando la normalidad de la reaccin, lo que podra presentar un factor de
riesgo al consumo de alcohol y la violencia extrema. El objetivo de este estudio es
relacionar el polimorfismo Val66Met de BNDF con el trastorno de dependencia de
alcohol y la violencia extrema en pacientes chinos.
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, neurologa, psiquiatra,
bioestadstica.
Mtodo: La muestra cont con 110 individuos con dependencia de alcohol, mayores de
18 aos, fueron diagnosticados por un psiquiatra bajo el DMS-IV, para determinar los
criterios de la dependencia del alcohol, los casos criminales violentos se reclutaron de
Taiwn. Los sujetos tenan antecedentes criminales violentos, se les realiz un
diagnstico de trastorno antisocial, de acuerdo a lo anterior despus de la exclusin se
obtuvieron 134 casos criminales violentos, entre estos 70.9% de los individuos
cumplieron con los parmetros de dependencia de alcohol (n=95), 149 hombres sin
trastornos psiquitricos fueron escogidos como controles, toda la muestra estaba
compuesta por chinos.
GENOTIPIFICACIN
El ADN utilizado para el polimorfismo Val66Met BDNF, se extrajo de sangre
perifrica, los fragmentos de inters se amplificaron mediante PCR con los cebadores 5'ACTCTGGAGAGCGTGAAT-3 'y 5'-ATACTGTCACACACGCTC-3'. El programa de
termociclado fue de 34 ciclos de 95 C 30 s; 60 C 30 s; 72 30 s. El producto de PCR
308 bp se digiri con Nla III a 37 C durante al menos 4 h, posterior a ello se someti a
electroforesis en un gel de agarosa al 2% a 100 V durante 30 min. La presencia de
bandas de 168 y 75 pb indica un alelo A (Met), la de 243 pb indica la existencia de alelo
G (Val), y la presencia de 75 pb, 168 pb y 243 pb posee un genotipo AG (Met /Val)
heterocigoto. La digestin completa determin un AA (Met/Met) homocigoto.
ESTADSTICA

184

La comparacin entre las diferencias genotpicas o frecuencias allicas se realiz

mediante chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher. Las diferencias entre los grupos de
las variables continuas se evalu utilizando t -test. Los datos presentan medias y
desviacin estndar (DE). Con un P <0,05.
Resultados: El promedio de edad del grupo de dependientes del alcohol (36,1 8,9
aos) y el grupo violento criminal (34,5 8,8 aos) fueron similares a los del grupo de
control (35,7 15,3 aos) (p = 0,795 y 0,438, respectivamente). Las frecuencias
genotpicas y de allicas para el polimorfismo Val66Met en los tres grupos fue: para los
dependientes del alcohol en los genotipos Val/Val (n=25, %=22,7), Val/Met (63, %=
57,3), Met/Met (n= 22, (20) con un p= 0,714, para los alelos: Val (%= 51,4) y Met
(%=48,6) con un p=0,477, en los controles la frecuencia genotpica fue: para Val/Val
(n=29, %= 19,5), Val/Met (n= 85, %= 57), Met/Met (n= 35, % = 23,5), con las
frecuencias fenotpicas para Val (%=48), y Met (%=52). La distribucin de los
genotipos de BDNF Val66Met para cada uno de los tres grupos (criminales violentos,
trastornos de personalidad antisocial ASPD y sin ASPD, subtipos incluidos en el estudio
para determinar la comorbilidad con la dependencia del alcohol) estaba en EHW.
ANLISIS
No hubo diferencias significativas entre los genotipos de los grupos y subdivisiones del
estudio, teniendo en cuenta la relacin control- pacientes dependientes del alcohol
p=0,714, tampoco en las frecuencias allicas p=0,477. 66% de los casos criminales
fueron diagnosticados con trastorno antisocial. En este estudio la potencia fue de 80%
con un OR para los dependientes del alcohol de 1,6 y 1,7 para la violencia extrema
teniendo un efecto moderado en este trastorno.
Discusiones: De acuerdo a los anteriores resultados, donde se determina que no
hubieron diferencias significativas entre el polimorfismo Val66Met con la dependencia
del alcohol y alguno de los trastornos comrbidos, se puede decir que este, no es un
factor de riesgo para el desarrollo de la dependencia del alcohol, a diferencia de estudios
en donde s se relacionan los efectos genticos de este. En algunos estudios se ha
demostrado que la variante mutante en ratones con el genotipo BNDF (+/-), consuman
ms etanol que los no portadores del alelo variante lo que quiere decir que este estudio
puede ser controversial con el antes mencionado, ya que el BNDF est implicado en
procesos meso lmbicos que se relacionan con el sistema de recompensa, para aseverar
el estudio se recomiendan investigaciones que examinen otras variantes de BNDF con
muestras mucho ms grandes. Debido al efecto moderado de este gen en los diversos
estudios se puede decir que la dependencia del alcohol subyace en mecanismos poli
gnicos.
Referencias Bibliogrficas:
[1] D.P. Agarwal, Molecular genetic aspects of alcohol metabolism and alcoholism,
Pharmacopsychiatry 30 (1997) 7984.
[2] M.E. Charness, Brain lesions in alcoholics, Alcohol Clin. Exp. Res. 17 (1993) 211.
[3] Z.Y. Chen, P.D. Patel, G. Sant, C.X. Meng, K.K. Teng, B.L. Hempstead, F.S. Lee,
Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular
trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in neurosecretory cells

185

and cortical neurons, J. Neurosci. 24 (2004) 44014411.

[4] M.F. Egan, M. Kojima, J.H. Callicott, T.E. Goldberg, B.S. Kolachana, A. Bertolino,
E. Zaitsev, B. Gold, D. Goldman, M. Dean, B. Lu, D.R. Weinberger, The BDNF
val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human
memory and hippocampal function, Cell 112 (2003) 257269.
[5] J.G. Hensler, E.E. Ladenheim, W.E. Lyons, Ethanol consumption and serotonin-1A
(5-HT1A) receptor function in heterozygous BDNF (+/) mice, J. Neurochem. 85
(2003) 11391147.
[6] B.A. Horger, C.A. Iyasere, M.T. Berhow, C.J. Messer, E.J. Nestler, J.R. Taylor,
Enhancement of locomotor activity and conditioned reward to cocaine by brain-derived
neurotrophic factor, J. Neurosci. 19 (1999) 41104122.
[7] H.G. Hwu, E.K. Yeh, Y.L. Yeh, L.Y. Chang, Alcoholism by Chinese diagnostic
interview schedule: a prevalence and validity study, Acta Psychiatr. Scand. 77 (1988) 7
13.
[8] D.L. Liao, C.J. Hong, H.L. Shih, S.J. Tsai, Possible association between serotonin
transporter promoter region polymorphism and extremely violent crime in Chinese
males, Neuropsychobiology 50 (2004) 284287.
[9] W.E. Lyons, L.A. Mamounas, G.A. Ricaurte, V. Coppola, S.W. Reid, S.H. Bora, C.
Wihler, V.E. Koliatsos, L. Tessarollo, Brainderived neurotrophic factor-deficient mice
develop aggressiveness and hyperphagia in conjunction with brain serotonergic
abnormalities, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (1999) 15239 15244.
[10] P.C. Maisonpierre, M.M. Le Beau, R. Espinosa 3rd, N.Y. Ip, L. Belluscio, S.M. de
la Monte, S. Squinto, M.E. Furth, G.D. Yancopoulos, Human and rat brain-derived
neurotrophic factor and neurotrophin- 3: gene structures, distributions, and chromosomal
localizations, Genomics 10 (1991) 558568.
[11] S. Matsushita, M. Kimura, T. Miyakawa, A. Yoshino, M. Murayama, T. Masaki, S.
Higuchi, Association study of brain-derived neurotrophic factor gene polymorphism and
alcoholism, Alcohol Clin. Exp. Res. 28 (2004) 16091612. [12] M.W. Miller, S.M.
Mooney, Chronic exposure to ethanol alters neurotrophin content in the basal forebraincortex system in the mature rat: effects on autocrineparacrine mechanisms, J.
Neurobiol. 60 (2004) 490498.
[13] M.G. Murer, Q. Yan, R. Raisman-Vozari, Brain-derived neurotrophic factor in the
control human brain, and in Alzheimers disease and Parkinsons disease, Prog.
Neurobiol. 63 (2001) 71124.
[14] S.C. Pandey, A. Roy, H. Zhang, T. Xu, Partial deletion of the cAMP response
element-binding protein gene promotes alcohol-drinking behaviours, J. Neurosci. 24
(2004) 50225030.
[15] A. Russo-Neustadt, Brain-derived neurotrophic factor, behaviour, and new
directions for the treatment of mental disorders, Semin. Clin. Neuropsychiatry 8 (2003)
109118.
[16] H.H. Samson, G.A. Tolliver, M. Haraguchi, C.W. Hodge, Alcohol selfadministration: role of mesolimbic dopamine, Ann. N.Y. Acad. Sci. 654 (1992) 242
253.
[17] D.V. Sheehan, Y. Lecrubier, K.H. Sheehan, P. Amorim, J. Janavs, E. Weiller, T.

186

Hergueta, R. Baker, G.C. Dunbar, The MiniInternational Neuropsychiatric Interview

(M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric
interview for DSM-IV and ICD-10, J. Clin. Psychiatry 59 (Suppl. 20) (1998) 2233.
[18] P.B. Shieh, S.C. Hu, K. Bobb, T. Timmusk, A. Ghosh, Identification of a signaling
pathway involved in calcium regulation of BDNF expression, Neuron 20 (1998) 727
740.
[19] G.R. Uhl, Q.R. Liu, D. Walther, J. Hess, D. Naiman, Polysubstance abusevulnerability genes: genome scans for association, using 1004 subjects and 1494 singlenucleotide polymorphisms, Am. J. Hum. Genet. 69 (2001) 12901300.
Autor del RAE: William Garcia Riveros

RAE No. 30

Fecha de elaboracin: 23 de
diciembre de 2014
Pginas: 05
Ao: 2011

Tipo de publicacin:
No. Topogrfico:
Investigacin
Ttulo y datos complementarios: Lack of effect of brain derived neurotrophic factor
(BDNF)
Val66Met polymorphism on early onset schizophrenia in Chinese Han population
Autor (es): Zhenghui Yi, Chen Zhang*, Zhiguo Wu, Wu Hong, Zezhi Li, Yiru Fang,
Shunying Yu*
Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,
600 Wan Ping Nan Road, Shanghai 200030, PR China
Palabras Claves: Esquizofrenia, APOE, China, Malnutricin fetal y perinatal
Descripcin General o Resumen:. La esquizofrenia afecta alrededor del 1% de la
poblacin mundial, este se caracteriza por ser un desorden psiquitrico crnico
caracterizado por presentar dficits cognitivos y trastornos psicticos, se ha evidenciado
que esta patologa tiene una alta carga gentica, estudiada a travs de casos familiares y
de gemelos, se ha evidenciado la hiptesis en la que el factor gentico puede influenciar
el desarrollo temprano de este trastorno en menores de 18 y posiblemente este subgrupo
de la poblacin podra ser inters de estudio en futuras investigaciones, basados en
algunas investigaciones se ha determinado que la edad de inicio temprano de la
enfermedad muestran ms anormalidades pre mrbidas del neurodesarrollo,
demostrando que las neurotrofinas son importantes en el neurodesarrollo y el
mantenimiento de sistema nervioso central. El Factor Neurotrfico de Desarrollo del
Cerebro es preponderante en diferentes procesos los cuales intervienen en el desarrollo
neuronal, dendrtico e incide en la diferenciacin neuronal. Niveles bajos de BDNF en el
plasma han sido reportados en los pacientes con inicio de esquizofrenia, y los niveles
bajos de ARNm BNDF han sido evidenciados en el crtex pre frontal de los pacientes
con la patologa, un polimorfismo val66met ha sido implicado en la alteracin de la
secrecin de BDNF en el trfico intracelular, adems de afectar la regin del hipocampo.
Se han reportado diversas asociaciones en la poblacin China, pero estas en algunos
casos no han podido ser reproducidas, posiblemente pos variaciones en la definicin en
el fenotipo, entre otras. Lo que requiere una futura clasificacin.

187

Objetivo: Determinar la asociacin del polimorfismo val66met con la esquizofrenia en

una poblacin China
reas del conocimiento: Gentica neuropsiquitrica, bioestadstica, biologa molecular
Mtodo: La edad de inicio de la esquizofrenia fue definida como el inicio de los
sntomas positivos, basado en una entrevista y un suplemento de informacin clnica
basada en el historial de diagnstico y la familia, se reclutaron 353 muestras de casos
con una edad media de 33 SD = 17 aos y la edad media del primer episodio de 14.9 SD
= 2.6 aos, los pacientes fueron enrolados basados en el diagnstico del DSM- IV,
tambin en la edad de inicio antes de los 18 y haber recibido antipsicticos por al menos
6 meses antes de la prueba para su estabilidad, los controles fueron 394 los cuales no
reportaron ningn trastorno neurolgico ni enfermedades en la historia familiar de tipo
psiquitrico, todos los sujetos son de origen chino, la genotipificacin se realiz
extrayendo el ADN con el Kit Tiangen Biotech, Beijing, China, la posterior
genotipificacin de val66met se gener a travs de Tag Man SNP Genotyping Assay
m(Applied Biosystems, Foster City, CA) en ABI PRISM 7900 sequence detection
system instrument (Applied Biosystems) y SDS 2.0 software (Applied Biosystems). Los
anlisis estadsticos se realizaron utilizando el software online SHEsis utilizado para el
test de HW, Los OR son usados para medir la asociacin del riesgo de la esquizofrenia
con val66met y el genotipo, la regresin logstica lineal fue utilizada para para obtener
la mxima verosimilitud con un intervalo de confianza del 95 %, la edad de inicio fue
evaluada usando el mtodo KaplanMeier y el test log-rank para el anlisis de
supervivencia. Para estas asociaciones se utiliz el programa SPSS 17.0 (SPSS Inc.,
Chicago, IL, USA). El poder del anlisis fue llevado a cabio usando el programa
Quanto (Versin 1.2.3, http://hydra.usc.edu/GxE). Todos los tests fueron de dos colas,
con una significancia de 0.05.
Resultados: No hubo desviacin para el equilibrio de Hardy Weinberg para el
genotipo, no hubo diferencias significativas del genotipo o el alelo entre los casos y los
controles, el Kaplan Meier anlisis de supervivencia en la edad de inicio mostr en los
pacientes masculinos una asociacin significativa con el alelo Met Log Rank estadstico
7.84, p = 0.005, la edad media d e los portadores del alelo Met fue de 14.9 SD 2.8 y de
los no portadores de 16.2 SD de 1.9 respectivamente, en la mujeres la diferencia no fue
significativa, el poder del anlisis mostr un 90% de poder con un alfa de 0.05para los
esquizofrnicos con un OR de 1.5 para el modelo aditivo.
Discusiones: En este estudio se estudi el efecto del polimorfismo val66met, e donde
no se encontr ninguna relacin de susceptibilidad directa con el fenotipo, pero se
determin una relacin con la edad de inicio de la esquizofrenia en los hombres despus
de la estratificacin, ya que se demostr que los portadores han tenido una edad de
inicio menor que los no portadores
Referencias Bibliogrficas:
Anttila, S., Kampman, O., et al., 2003. NOTCH4 gene promoter polymorphism is
associated with the age of onset in schizophrenia. Psychiatr. Genet. 13, 6164.
Balu, D.T., Coyle, J.T., 2011. Neuroplasticity signaling pathways linked to the
pathophysiology of schizophrenia. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 848870.
Buckley, P.F., Pillai, A., et al., 2011. Brain-derived neurotrophic factor: findings in

188

schizophrenia. Curr. Opin. Psychiatry 24, 122127.

Chen, Q.Y., Chen, Q., et al., 2006. Association between the brain-derived neurotrophic
factor (BDNF) gene and schizophrenia in the Chinese population. Neurosci. Lett. 397,
285290.
Egan,M.F., Kojima, M., et al., 2003. The BDNF val66met polymorphism affects
activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function.
Cell 112, 257269.
Grzywacz, A., Samochowiec, A., et al., 2010. Family-based study of brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) gene polymorphism in alcohol dependence. Pharmacol.
Rep. 62, 938941.
Hashimoto, T., Bergen, S.E., et al., 2005. Relationship of brain-derived neurotrophic
factor and its receptor TrkB to altered inhibitory prefrontal circuitry in schizophrenia. J.
Neurosci. 25, 372383.
Hill, R.A., van den Buuse,M., 2011. Sex-dependent and region-specific changes in TrkB
signaling in BDNF heterozygous mice. Brain Res. 1384, 5160.
Ho, B.C., Andreasen, N.C., et al., 2007. Association between brain-derived neurotrophic
factor Val66Met gene polymorphism and progressive brain volume changes in
schizophrenia. Am. J. Psychiatry 164, 18901899.
Hong, C.J., Yu, Y.W., et al., 2003. An association study of a brain-derived neurotrophic
factor Val66Met polymorphism and clozapine response of schizophrenic patients.
Neurosci. Lett. 349, 206208.
Iwata, Y., Matsumoto, H., et al., 2003. Early-onset schizophrenia and dopamine-related
gene polymorphism. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 116B, 2326.
Jindal, R.D., Pillai, A.K., et al., 2010. Decreased BDNF in patients with antipsychotic
nave first episode schizophrenia. Schizophr. Res. 119, 4751.
Kanazawa, T., Glatt, S.J., et al., 2007. Meta-analysis reveals no association of the
Val66Met polymorphism of brain-derived neurotrophic factor with either schizophrenia
or bipolar disorder. Psychiatr. Genet. 17, 165170.
Kuipers, S.D., Bramham, C.R., 2006. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and
function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy. Curr.
Opin. Drug Discov. Devel. 9, 580586.
Kumra, S., Charles Schulz, S., 2008. Editorial: research progress in early-onset
schizophrenia. Schizophr. Bull. 34, 1517.
Lencz, T., Lipsky, R.H., et al., 2009. Molecular differentiation of schizoaffective
disorder from schizophrenia using BDNF haplotypes. Br. J. Psychiatry 194, 313318.
Manschreck, T.C., Boshes, R.A., 2007. The CATIE schizophrenia trial: results, impact,
controversy. Harv. Rev. Psychiatry 15, 245258.
Naoe, Y., Shinkai, T., et al., 2007. No association between the brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and schizophrenia in Asian
populations: evidence from a casecontrol study and meta-analysis. Neurosci. Lett. 415,
108112.
Papiol, S., Begemann, M., et al., 2011. A phenotype-based genetic association study
reveals the contribution of neuregulin1 gene variants to age of onset and positive
symptom severity in schizophrenia. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 156,

189

340345.
Pillai, A., 2008. Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and
novel pharmacotherapy of schizophrenia. Neurosignals 16, 183193.
Qian, L., Zhao, J., et al., 2007. Brain-derived neurotrophic factor and risk of
schizophrenia: an association study and meta-analysis. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 353, 738743.
Shi, Y.Y., He, L., 2005. SHEsis, a powerful software platform for analyses of linkage
disequilibrium, haplotype construction, and genetic association at polymorphism loci.
Cell Res. 15, 9798.
Sullivan, P.F., Kendler, K.S., et al., 2003. Schizophrenia as a complex trait: evidence
from a meta-analysis of twin studies. Arch. Gen. Psychiatry 60, 11871192.
Szeszko, P.R., Lipsky, R., et al., 2005. Brain-derived neurotrophic factor val66met
polymorphism and volume of the hippocampal formation. Mol. Psychiatry 10, 631636.
Tang, J., Xiao, L., et al., 2008. Association of the brain-derived neurotrophic factor gene
and bipolar disorder with early age of onset in mainland China. Neurosci. Lett. 433, 98
102.
Vidal, C.N., Rapoport, J.L., et al., 2006. Dynamically spreading frontal and cingulate
deficits mapped in adolescents with schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 63, 2534.
Wang, Y., Wang, J.D., et al., 2010. The Val66Met polymorphism of the brain-derived
neurotrophic factor gene is not associated with risk for schizophrenia and tardive
dyskinesia in Han Chinese population. Schizophr. Res. 120, 240242.
Weickert, C.S., Hyde, T.M., et al., 2003. Reduced brain-derived neurotrophic factor in
prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Mol. Psychiatry 8, 592610.
Xu, M.Q., St Clair, D., et al., 2007. Brain-derived neurotrophic factor gene C-270 T and
Val66Met functional polymorphisms and risk of schizophrenia: a moderate-scale
population-based study and meta-analysis. Schizophr. Res. 91, 613.
Zhang, C., Fang, Y., et al., 2009. DNA methyltransferase 3B gene increases risk of early
onset schizophrenia. Neurosci. Lett. 462, 308311.
Zhang, C., Fang, Y., et al., 2010. No genetic association between dopamine D1 receptor
gene and [early onset] schizophrenia. Psychiatry Res. 177, 350353.
Zhang, C., Li, Z., et al., 2011. Association study of tryptophan hydroxylase-2 gene in
schizophrenia and its clinical features in Chinese Han population. J. Mol. Neurosci. 43,
406411.
Zintzaras, E., 2007. Brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and
schizophrenia: a meta-analysis. Psychiatr. Genet. 17, 6975.
Autor del RAE: William Garca Riveros

190