ARTCULOS CIENTFICOS - 07/04/2016

Cientficos argentinos descubren como una clula

se transforma en neurona
Entender este proceso es fundamental para abordar trastornos en el desarrollo,
enfermedades neurodegenerativas y cncer del tejido nervioso.
En las ltimas dcadas se lograron avances sorprendentes en la desdiferenciacin
celular; es decir, tcnicas cada vez ms accesibles y precisas para volver atrs el
reloj y obtener clulas pluripotentes (capaces de generar la mayora de los tejidos) a
partir de clulas adultas.
Pero ahora cientficos argentinos acaban de dar un paso crucial en el sentido
opuesto: cartografiaron el mecanismo molecular que gatilla la diferenciacin
celular y mostraron en el laboratorio cmo una clula indiferenciada se
transforma en neurona. El trabajo acaba de publicarse en la tapa de la
revista Cell Reports.
Para que las clulas se diferencien es necesario que ocurran cambios epigenticos
(en la regulacin de la actividad de los genes por la influencia del ambiente) -explica
Alberto Kornblihtt, director del Instituto de Fisiologa, Biologa Molecular y
Neurociencias (Ifibyne), de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA y el
Conicet, y ltimo autor del trabajo-.
Cuando las protenas que, junto con el ADN, forman la cromatina sufren una
transformacin qumica llamada metilacin (es decir, se les agregan grupos metilo,
formados por un tomo de carbono y tres de hidrgeno), la estructura de la cromatina
cambia. Esto afecta la expresin de varios genes y las neuronas se diferencian. Una
de las enzimas clave que metila estas protenas, llamadas histonas, es la G9a y,
como todas las protenas, se fabrica en el citoplasma, pero tiene que entrar al ncleo
para actuar. Hay dos variantes de G9a (por el proceso de splicing alternativo, por el
que un mismo gen puede dirigir la sntesis de diferentes protenas).
Descubrimos que una de las variantes entra ms fcilmente al ncleo que la otra y es
la que gatilla la diferenciacin. La prueba ms contundente sobre el mecanismo
encontrado fue que al anular la fabricacin de la variante de G9a que entra mejor al
ncleo, pero dejar intacta la otra variante, la diferenciacin de las neuronas se inhibe.
Entre otras cosas, lo que vieron los cientficos es que cuando la protena tiene
un segmento particular, expone hacia el exterior la secuencia de aminocidos
[ladrillos que forman las protenas] que la hace ir al ncleo, y promueve el
desarrollo de dendritas y axones.
Cuando este segmento se incluye, la enzima va al ncleo y no slo produce la
diferenciacin en neuronas, sino que desencadena un crculo virtuoso, porque
entonces este segmento se incluye ms, va ms al ncleo y mantiene la
diferenciacin, destaca Kornblihtt.
El descubrimiento, que llev cuatro aos de trabajo, tiene la firma como primera autora
de Ana Fiszbein, investigadora de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la

UBA, estudiante de doctorado de Kornblihtt y nieta del legendario fundador de Eudeba,

Boris Spivacow, uno de los prceres de la FCEN y de la UBA.
Se saba que esta enzima es la encargada de reprimir algunos de los genes maestros
que controlan la indiferenciacin de clulas madre -explica-. Nosotros nos enfocamos
en qu pasa cuando tiene o no tiene este segmento, que es algo que la bibliografa no
haba tenido en cuenta.
Cuando a Ana le lleg el momento de elegir su tema de tesis, me propuso investigar
la funcin de un fragmento de un gen alternativo que dirige la sntesis de una de las
enzimas para estos cambios epigenticos en el ncleo de las clulas -recuerda
Kornblihtt, que fue compaero de la madre de Fiszbein en el Colegio Nacional de
Buenos Aires-. En ese momento, le dije que era muy difcil encontrar la funcin de un
trozo de protena de la que uno no tiene la menor idea de qu hace. Intent disuadirla
dicindole que era algo difcil, imposible. Pero se puso a trabajar y los avances nos
estimularon a seguir adelante. Ana siempre tiene la mejor onda, siempre est
dispuesta a hacer los experimentos, an los ms complicados.
Aunque todava falta probarlo ms exhaustivamente (lo vieron tambin en clulas de
glndula mamaria), los investigadores sugieren que este mismo proceso debe ocurrir
no slo en las neuronas, sino tambin en casi todos los fenmenos de diferenciacin.
Creemos que esto desencadena la diferenciacin, pero luego hay otros mecanismos
que le indicarn a la clula hacia donde diferenciarse, dice Kornblihtt.
En general cuando una clula se compromete a diferenciarse, hay mecanismos de
retroalimentacin positiva que sostienen el proceso. Nosotros pensamos que ste
sera uno de ellos, subraya Fiszbein.
Para Alejandro Schinder, jefe del Laboratorio de Plasticidad Neuronal del Instituto
Leloir e investigador del Conicet, que no particip en la investigacin, El trabajo revela
un nuevo mecanismo implicado en la gnesis de clulas neuronales, y esto es
relevante para entender el desarrollo del sistema nervioso, as como las disfunciones
implicadas en patologas del desarrollo. Sera interesante investigar si este nuevo
mecanismo de sealizacin tambin juega un papel importante en la produccin de
neuronas en el cerebro adulto, un proceso de plasticidad involucrado en aprendizaje y
memoria.
El trabajo se realiz ntegramente en la Argentina. Todos los autores son argentinos y
todos los experimentos fueron hechos en el pas. No contaron con colaboraciones
internacionales.
Fuente: Consenso Salud