SHOCK SPTICO: FISIOPATOLOGA

Javier Aduen Mayo Clinic

La presencia de infeccin con evidencia clnica de la respuesta inflamatoria sistmica define el termino sepsis. Hasta
el final del ano pasado, por convencin, la respuesta inflamatoria sistmica se defina clnicamente por la presencia de al
menos dos de los siguientes criterios (diapositiva 1)
Ms recientemente estos criterios se han ampliado con el fin de ser ms inclusive (diapositiva 2)
Ahora bien, la presencia de infeccin y evidencia clnica de inflamacin sistmica asociada con disfuncin
orgnica define el concepto de sepsis severa. Finalmente, la presencia de hipotensin arterial refractaria define el concepto
de shock sptico. Por efectos de tiempo no voy a entrar a discutir las limitaciones de estas definiciones las cuales
simplemente tienen como objetivo proveer un marco de referencia que en trminos generales ha mostrado ser til
(diapositiva 3).
En la practica el termino sepsis se refiere a un espectro de condiciones clnicas en las cuales la presencia de
infeccin, activa una respuesta inmune en el husped caracterizada por inflamacin sistmica y activacin de la
coagulacin. Si esta respuesta que en principio es adaptativa no es modulada y se prolonga sobre el tiempo se traduce
en lesin tisular y disfuncin orgnica mltiple.
Mi objetivo durante esta presentacin es discutir algunos aspectos de la fisiopatologa de la sepsis con nfasis en el
papel fundamental del endotelio en el desarrollo de la disfuncin multiorgnica.
El sndrome sepsis comienza cuando los microorganismos o sus componentes son reconocidos por clulas
inmunolgicamente activas, principalmente macrfagos y clulas endoteliales. Estas clulas tienen una variedad de
receptores que eficientemente reconocen los productos microbacterianos. Estos receptores estn compuestos por
dos subunidades: una subunidad capta la bacteria y la otra transmite la informacin para que la clula produzca citokinas
y otros mediadores. Aunque la funcin de las subunidades esta coordinada son completamente independientes. Entre
estos receptores el grupo de los Toll-like receptor (TLR) descrito por Medzhitov desempea un papel crtico en la
activacin de la respuesta inflamatoria. La secuencia de este proceso de activacin es la siguiente: en el caso de las
bacterias gram negativas,*la liposacaridasa (LPS) liberada por la membrana bacteriana se une a dos protenas sricas
con funciones similares: la LPS binding protein (LBP) y el factor soluble CD14. Cuando la LPS es captada por estas
protenas es entonces reclutada por el factor CD14. El complejo LPS- CD14 se une al TLR quien despus de algunos
pasos adicionales finalmente activa la trascripcin del factor natural kb (NF-kb) quien es el encargado de inducir la
produccin en el ncleo celular de las diversas citokinas y mediadores.
El resultado final es la produccin de una mirada de mediadores de la inflamacin con los cuales ustedes estn bien
familiarizados. Solamente algunos puntos quiero enfatizar con relacin a estos mediadores. En primer lugar, hasta ahora
se reconocen dos fases: una temprana en la cual el factor de necrosis tumoral (TNF), la IL-6 y la IL-1B son los
principales mediadores. Estos mediadores alcanzan su pico de produccin en trminos de horas. Y una fase tarda la
cual es fundamentalmente mediada por la citokina llamada protena de alta movilidad (HMGB1). Estas dos diferentes
fases de la respuesta inflamatoria es importante tenerlas presentes para efectos de intervencin teraputica. Con
relacin a la respuesta anti-inflamatoria todos sabemos de la produccin de varias citokinas como lo son la IL-10 y
elTGF- B, sin embargo, evidencia reciente tambin por parte del grupo de Kevin Tracey de North Shore University
revela que el SNC, particularmente el nervio vago, es un regulador importante de la respuesta inflamatoria a travs de
la produccin y accin de la acetilcolina sobre receptores nicotnico presentes en los macrfagos. Esta
informacin expande las posibilidades de intervencin teraputica a travs de la manipulacin de estmulos sobre el
nervio vago.
Como les deca, la funcin del endotelio en la fisiopatologa de la sepsis es de critica importancia. La clula
endotelial no solamente es importante en la activacin de la respuesta inflamatoria sino que los mltiples mediadores
producidos en dicha respuesta inflamatoria afectan la funcin del endotelio.
En condiciones normales, la clula endotelial tiene cuatro funciones bsicas: 1. control de la coagulacin
manteniendo un balance entre la coagulacin y la fibrinolsis, 2. regulacin del tono vascular, 3. control de la
permeabilidad vascular, y 4. regulacin de la adhesin y migracin de los leucocitos y macrfagos. Durante la
sepsis esta funcin reguladora del endotelio se afecta significativamente:
En primer lugar el endotelio adopta una funcin procoagulante en el cual hay tres elementos
fundamentales: el factor tisular, el factor inhibidor del plasminoeno y la trombina.

Con relacin al factor tisular, cuando se activa la SIRS dicho factor es producido y activado por el endotelio,
macrfagos y neutrofilos. Como ustedes saben la cascada de la coagulacin ha sido modificada. El factor XII
desaparece como factor de contacto sin embargo su activacin favorece la presencia de hipotensin a travs de la
activacin del sistema de las kalikreinas. Las vas extrnseca e intrnseca convergen hacia una serie de reacciones
interrelacionadas en las cuales el complejo Factor Tisular-Factor Vil juega un papel iniciador fundamental que
conlleva a la activacin del Factor X y consecuentemente formacin de trombina y coagulo de fibrina.
Simultneamente, el proceso de fibrinolisis es tambin activado a travs de la produccin del activador del
plasminogeno tisular por parte del endotelio. Sin embargo, dicha activacin es seguida por supresin de la fibrinolisis debido a una superproduccin sostenida del factor
inhibidor del plasminogeno (PAI-1). Por su parte, la activacin de la trombina tiene mltiples funciones a travs de la
activacin del receptor de trombomodulina y del receptor de trombina propiamente dicho. En condiciones normales
la trombina activa la formacin del coagulo de fibrina, accin que es balanceada por la activacin de la
trombomodulina que como ustedes saben tiene efectos anticoagulantes a tirajes de la in activacin de los factores V y
VIII. Sin embargo en presencia de lesin endotelial, la accin de la trombina que predomina es la accin sobre el
receptor de trombina y la activacin de este receptor tiene mltiples funciones pro coagulantes, antifibrinolitcas y
proinflamatorias como lo son incremento en la expresin del factor tisular y de las adhesinas como el ICAM-1,
produccin y liberacin del PAI-1, disminucin de la actividad de la trombomodulina, y activacin plaquetaria.
En resumen, la activacin del endotelio favorece la formacin de microtrombosis y consecuentemente disminucin
de la perfusin tisular y disfuncin orgnica.
Con relacin al control del tono vascular, en condiciones normales existe un balance entre las sustancias
vasodilatadoras, PGI 2, oxido ntrico y las bradikininas, y las vasoconstrictoras incluyendo las endotelinas que son las
sustancias vasoconstrictoras mas potentes conocidas en la actualidad y la angiotensina II. Cuando se descontrola la
respuesta sistmica, el balance favorece la vasoconstriccin a nivel capilar y la vaso dilatacin a nivel sistmico. La
vasoconstriccin a nivel capilar se favorece debido a la estimulacin de la produccin de endotelinas y a la
disminucin de la forma constitutiva del NO. La interpretacin del comportamiento del NO es un poco mas
complicada por que parece ser que a nivel sistmico hay aumento en la produccin de la forma inducible de esta
molcula lo que acompaado del incremento en la produccin sistmica de PGI 2 muy probablemente explica, por
lo menos en parte, la vaso dilatacin sistmica e hipotensin consecuente que se observa durante la respuesta
inflamatoria aguda. Adicionalmente, el oxido ntrico puede reaccionar con radicales super oxido y formar el
compuesto peroxinitrico el cual es altamente reactivo y citotoxico capaz de producir lesin endoteliad, disfuncin
mitocondrial y necrosis celular a travs de la activacin de la enzima poly ADP-Ribosa sintetasa (PARS) la cual
produce deplecin del NAD oxidado y clivaje del DNA lo que a su vez conlleva a disfuncin miticondrial con
bloqueo de las vas metablicas productoras de energa y necrosis celular respectivamente. Mas aun, existe evidencia
experimental mostrando que el NO puede inducir apoptosis durante situaciones de estrs. En resumen, el NO es la
va final comn de muchos de los procesos que se activan durante la SIRS.
Con relacin a la permeabilidad vascular el dficit de ATP por si mismo produce alteracin de la permeabilidad
vascular debido a disfuncin de las bombas inicas de Na/K y Ca y a disminucin de la unin intercelular a nivel
endotelial, por que estos son procesos dependientes de la presencia directa de ATP. Lo anterior se traduce en edema y
acumulacin de Ca intracelular lo cual produce disfuncin celular y posteriormente necrosis celular. Adems, la
disminucin de la
unin intercelular endotelial conlleva a alteracin de la permeabilidad vascular, consecuentemente edema intersticial
e hipovolemia, lo cual se traduce en disminucin de la percusin tisular y mas disoxia. Adems, la activacin de
diversos mediadores que vamos a mencionar posteriormente, producida como parte de la respuesta inflamatoria y
como consecuencia de la repercusin, produce una lesin citotxica endotelial directa y por lo tanto alteracin
de la permeabilidad endoteliai.
Con relacin a la activacin de los leucocitos y macrfagos, este proceso se lleva a cabo gracias a la
activacin por parte del endotelio de las adhesinas de las cuales hay tres familias: selectinas, integrinas y la familia
de las inmunoglobulinas supergenes. En presencia de un insulto, se estimula la expresin de estas adhesinas por
parte del endotelio y comienza el proceso de rodamiento de los leucocitos mediado por las selectinas ;
subsecuentemente, se produce una interaccin entre las integrinas sobre los leucocitos y las ICAM sobre las
clulas endoteliales producindose as una firme adhesin de los leucocitos sobre el endotelio. Posteriormente las
PECA median la migracin de los leucocitos a travs de la pared endotelial despus de lo cual los factores
quimiotacticos, entre los cuales los mas importantes son el PAF y la IL-8, atraen los leucocitos hasta el sitio del
insulto primario. Una vez activados los leucocitos y macrfagos producen una serie de mediadores inflamatorios y
anti-inflamatorios. Entre los inflamatorios los mas estudiados son el TNF, el PAF y las IL 1, 2, 6, y 8 y entre los
anti-inflamatorios la IL 10, el receptor soluble del TNF y el antagonista del receptor para la IL1. Adems de ser
producidos por los leucocitos y macrfagos activados, estos mediadores son producidos tambin por el
endotelio mismo; aun mas, existe una interrelacin entre ellos de manera que la activacin de uno conlleva a la
activacin de otros. No me voy a referir especficamente a cada uno de ellos pero globalmente hablando estos

mediadores como su nombre lo indica, median las manifestaciones sistmicas que se observan durante la respuesta
inflamatoria. Dicha respuesta inflamatoria es ini-cialmente un mecanismo adaptativo, un mecanismo de defensa
dirigido a mejorar el DO2 y nutrientes para corregir el dficit energtico existente y/o prevenir su progresivo
desarrollo. Esta respuesta sistmica al estrs, se manifiesta entre otras cosas por la presencia de un estado
hiperdinamico e hipermetabolico. El estado hiperdinmico se caracteriza por aumento de la FC y disminucin de
la RAS y consecuentemente aumento del GC con el fin de aumentar el DO2. Sin embargo, si este estado
hiperdinmico persiste sobre el tiempo, el aumento en la demanda de O2 y energa que implica su presencia,
acenta el dficit existente creando as un circulo vicioso que termina en mayor disfuncin orgnica. El
estado hipermetabolico a su vez se caracteriza por la presencia de gliclisis aumentada glucogenolisis, lipolisis y
proteoilisis con fines gluconeognico y energticos. La razn de la estimulacin de estas vas metablicas es
porque bajo estas condiciones de estrs al organismo le interesa producir glucosa porque este substrato es la va
final comn en el proceso metablico energtico, es utilizable en condiciones anaerbicas y es el substrato
preferido por el cerebro.

La estimulacin de la glucgeno lisis y de la lipsis no tienen mayor problema, por lo menos no inicialmente; el
problema es la estimulacin sostenida de la proteo lisis porque esta se hace a expensas de los msculos y nosotros
tenemos msculos que son rganos vitales como el corazn y los msculos respiratorios por lo tanto la proteo lisis
persistente va a causar disfuncin cardiaca y respiratoria. Visto de esta manera, la presencia del estado
hiperdinmico e hipermetabolico es un mecanismo de defensa con el fin de aumentar los substratos energticos
pero su persistencia sobre el tiempo va a causar disfuncin orgnica.
Adems del estado hiperdinmico e hipermetabolico, muchos otros mecanismos se activan durante la respuesta
inflamatoria sistmica incluyendo la produccin de las protenas de fase aguda, inmunoglobulinas, activacin del
complemento, radicales libres, la misma fiebre y un sin nmero mas de ellos. Globalmente hablando todos ellos son
mecanismos de defensa que se activan para controlar el insulto inicial pero que la persistencia incontrolada de ellos
se traduce en mas dao tisular y disfuncin orgnica. En este punto es importante tener en cuenta que tambin existe una
respuesta anti-inflamatoria sistmica activada precisamente para modular la respuesta inflamatoria. Dicha respuesta
antiinflamatoria muchas veces es exitosa, otras veces es insuficiente y otras veces es exagerada produciendo en este
ultimo caso un bloqueo de la respuesta inflamatoria. Esto explica
lo que se observa muchas veces en pacientes en shock en los cuales se desarrolla una respuesta inflamatoria sistmica
con disfuncin orgnica, los pacientes se recuperan parcialmente y luego aparece un nuevo insulto, generalmente una
infeccin, y nuevamente disfuncin orgnica tarda. RB, el mismo que acuno el termino SIRS, acuno el termino
CARS para referirse a esta respuesta anti-inflamatoria.
Finalmente, existe una creciente evidencia la cual muestra que de acuerdo a la susceptibilidad gentica, cada
individuo responde a un insulto en forma diferente, lo cual significa que hay individuos que son mas susceptibles
a montar una respuesta incontrolada al estrs y por lo tanto son mas susceptibles de desarrollar disfuncin orgnica
y shock. Particularmente se ha encontrado que los individuos que tienen presente el alelo TNF 2 son
significativamente mas susceptibles a desarrollar septic shock y a morirse de septic shock.
En conclusin, cuando la infeccin no es controlada por los mecanismos de defensa del husped a nivel local, la
sobre estimulacin de los TLRs activa la superproduccin de mltiples mediadores en el paciente genticamente
predispuesto. Esta respuesta inflamatoria incontrolada caracterizada por inflamacin y coagulacin produce lesin
endotelial la cual conlleva a hipo perfusin tisular e hipoxia citoptic y consecuentemente dficit de ATP y muerte
celular.