CAP I TUL O

Enfermedad del hgado

Mandana Khalili, MD, Charles E. Liao, MD
y Tung Nguyen, MD

u n cuando muchos agentes )' procesos patgenos pueden

afec tar el hgado (I.:u ..ttlro 11 ), en pacientes individuales por lo
general se manifiesta n de un n mero li mi tado de maneras que
pueden valorarse por medio de evaluacin de algunos parmetros clave. La enfermedad heptica puede ser: aguda o crn ica,
focal o difusa, leve o grave, as como reversible o irreversible. La
mayo ra de los casos de enfermedad aguda del higado (p. ej . ca usada po r hepatit is viral) son tan leves que nunca llegan a la alencin mdica . Los sntomas tra nsitorios de fatiga. la prdida del
ape tito y las nuseas suelen atribuirse a otras callsas (p. ej., gripe),
y no se descubren anormalidades bioqumicas menores atribubies al hgado, que podran identificarse en anlisis de sangre.
En estos casos el paciente se recupera si n consecuencias mdicas
duraderas. En otros casos de les in aguda heptica, los sntomas
}' signos so n basta nte g raves co mo para requerir atencin md ica. Es posible que haya afeccin de toda la gama de fun cio nes
del hgado. o slo de algunas, como ocurre con la lesin hcp.\tica por ciertos frmacos que dan por resultado deterioro aisla do de la funcin del hgado en la formacin de bilis (colcstasis).
En algunas ocasiones, las causas de lesin aguda heptica por
vir us}' otros mecanismos suceden de una mane ra ab rumado ra; las c ua les o rig inan muerte mas iva de cl ul as del hgado. Este
s ndrome de insu ficiencia heptica fulminante conlleva a una
mortalidad alta; sin embargo, si el paciente sobrevive, la funcin
del hgado vuelve a la normalidad sin dejar evidencia residual de
la enrermedad heptica.
La lesin de l hgado puede con tinuar ms all del episo<lio
ag udo in icial, o ser recurrente (hepatit is crnica). En a lgunos
casos de hepatit is crnica, la funcin heptica per manece estable,
o el proceso morboso a l final se resuelve del todo. En o tros casos,
hay deterio ro progresivo e irreversible de la funcin del hgado.
La cirros is es la co nsecuencia de la lesin heptica progresiva.
La cirrosis puede presentarse en un subgrupo de casos de hepa titis crnica que no se resuelven de 1110do espontneo. o despus
de episodios repetidos de lesin del hgado aguda. como sucede
en el alco holismo crnico. En la cirrosis, el hgado disminuye
de tamao. se torna duro y nodu lar, as como tambin muest ra
fu nci n alterada y decremento de las reserva s debido a un descenso de la cantidad de tejido heptico funcionante. Ms importa nte an, la fsica del flujo sa nguneo se altera de manera que la

presin en la vena porta est alta. Como resultado, la sangre no

pasa por el hgado en vez de filtrarse a travs del mis mo; este fe nmeno. denom inado deri vacin (cortocircuito) portosistmica , tiene profundos efectos sob re la funcin de dive rsos sistemas
y prepara el terreno para cier tas complicaciones devastadoras de
la en fermedad hep tica que se desc ribe n ms adelante.
Si bien la enfermedad del hgado originada por muchas causas diferentes puede presentarse de 1110dos comunes, tambin
ocurre lo con trario (es decir, la enfermedad heptica por causas
especficas puede tener presentaciones mu)' diferentes en distin tos enfermos). Por ejemplo. considere a dos pacientes con hepa titis viral aguda: uno quiz se presente con ojos y piel de color
amarillo - una manifestacin de funcin del hgado alteraday slo se q ueje de picaz n. fat iga y prdida del apetito, mientras
que d otro tal vez sea llevado a la sala de urgencias moribundo,
con sangrado masivo de l tubo d igestivo y encefa lopata. Esas
variac iones de la gravedad de la e nfermedad hept ica q uiz se
deben a factores genticos, inm unitarios y ambientales (i ncluso
quiz nutriciona les) que hoy se entienden poco.
Las consecue ncias de la enfermt:dad del hgado pueden ser
reversibles o ir revers ibles. Las que surgen de manera directa
por dao agu do de las clulas funcionales hepticas, entre las
q ue destaca n los hcpatocitos, sin destrucc in de la capacidad
de regeneracin de l hgado, a menudo son reversib les. Al igual
que muchos rganos en el cuerpo. el hgado por lo regu lar tiene
tan to una enorme capacidad de rese rva para las diversas reac ciones bioqumicas que lleva a ca bo, C0 l110 la capacidad para
regt.' m.'rar clulas por completo difere nciadas y, as, recuperarse
del todo de la lesin aguda. De este modo, slo en los casos ms
fu lminantes o en la enfe rmedad terminal hay un nmero insuficiente de hepatoci tos rt'siduales para mantener las funciones
mnimas esenciales del hgado. Con mayor frec uencia, los enfermos muestra n sig nos transitorios de necrosis}' funcin alterada
de clulas hepti cas, seguidas por recuperacin completa. Los
sntomas y signos de esta clase de lesin aguda del hgado se entiende n mejor como un deterioro de las funciones bioqum icas
nor ma les del hgado.
Otras consecuencias de la enfermedad hep t ica son irreversibles, y por lo genera l se observan en individuos con ci rrosis. st as se ent ienden mejor C0 l110 resu ltado de derivacin
373

37<1

CA PTULO 14

CUADRO 14-1

Enfermedad del h gado

Categoras de enfermedad heptica por presentacin

Colestasis

Hepatitis crnica

Reacciones a ciertas clases de frmacos (incluso esteroides anablicos, an

ticonceptivos orales. (enotiazinas, eritromicinas. hipoglucemiantes orales
yantitiroideos)

Hepatitis vira l (tipos B, e y D)

Causas directas {atresia b iliar intraheptica, colangiocarcinoma, hepatit is

viral. hepat itis alcohlica, cirrosis biliar prima ria, pericolang itis)

Trastornos autoinmunitafios prim arios (hepat itis crnica autoinmun itaria

Idioptica. cirrosis biliar prima ria y colangitis esclerosante)

Causas secundarias (posoperatorla, endotoxinas, nutricin parenteral tot al,

crisis de clulas falci formes, hipofisectomia, algunas porfirias)

Inducida por farmacos terapu t icos (metildopa, nitro furantona, laxantes

que cont ie nen oxifenisa tina)

Hepatitis aguda

Trastornos infi ltrativos (sarcoidosis, ami loidosis, hemocromatosis)

Vira l y bacteria na, incluso viru s de las hepat itis A, B, C. D y E; virus del
herpes simple; citomegalovirus; virus de Epst ein -Barr; virus de la fiebre
amarilla; Brucelfo; Leptospiro

Cirrosis

Reacciones a ciertas clases de frmacos (anestesicos como halotano, anticonvu lsivos como fenitoina, antihipertensores como metildopa, agentes quimioterpicos como isoniazida y diurticos tiazida, como hid roclorotiazida)
Venenos (como etanol); reacciones a medicamentos

Insuficiencia heptica fulm inante

Infecciones (por virus de las hepatitis A, B YD; virus de la fiebre amarilla;

citomega lovirus; vi rus de l herpes simple, y Coxielfo burnerii)

Infecciosa (hepatitis viral tipos B, e y D, Ytoxoplasmos is)

En fermedades genticas (en fermedad de Wi lson, hemocromatosis,
deficiencia de a, -ant iproteasa, enfe rmedades p or depsito de g lucgeno,
sndrome de Fa nconi, fi brosis qurstica)
Medicamentos y venenos (p. ej., metotrexato, alcohol)
Diversas (sarcoidosis, enfermedad de injerto contra husped, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis qustica, derivacin yeyunoileal, diabetes mell it us)
Enfermedades focales o extrnsecas con manifestaciones
variables en el hgado
Vascu lar (t rom bosis de vena hep tica, ocl usin por parsitos como Echino-

Venenos y toxinas, sustancias qufmicas, remedios herbaJes y frmacos

(toxina de Amonita phoJ/oides, fsforo, etanol; solventes, incluso tet racloruro de carbono y dimetilformamida; anestsicos, entre ellos halotano; anal gesicos, entre ellos acetaminofeno; antimicrobianos, incluso tetracid ina e
isoniazida; y otros medicamentos, entre ellos metildopa, inhibidores de la
monoamino oxidasa, valproato, metilendioximetan feta m lna [ecsta sy))
Isquemia e hipoxia (oclusin vascular, insuficiencia ci rculatoria, golpe de
cator, sepsis por gramnegativos con choq ue, insuficiencia cardiaca congestiva. taponamiento pericrdico, y sndrome de Budd-Chiari )

coceus o Schisrosomo)
Biliar (o bst ruccin del conducto debido a clculos o tumor o infeccin
bacteria na)
Infecciosa (sepsis sistemica; abscesos bacterianos, micticos o parasit arios)
Enferm edades granuloma tosas (sa rcoldosis, tuberculosis)
Enfermedades infi ltrativas (hemocromatosis, amiloldosis, enfermedad de
Gaucher y otras enfermedades por almacenamiento lisosmico,linfomas)

Anormalidades metablicas diversas (hgado graso agudo del embarazo,

sfndrome de Reye, enfermedad de Wilson, ga lactosemia, t irosinem ia)
Datos tomados de Isselbacher KJ, Podolsky DK. Blologlcal and d inical approach to hver d lsease. En: Hamson'sPrmClples oflnrernalMedicine, 12th ed. Wllson JO et al (editorsJ.
McGraw-Hill. 1991.

portosistm ica del fluj o sanguneo. Las cua les incl uye n aumen to
de la se nsibilidad a susta nc ias noc ivas q ue so n abso rbid as a partir del tubo digest ivo (cncefalopata), as como incremento del
riesgo de sang rado masi vo de l tubo digestivo (a paricin de vrices y coagu lopata), y malabsorcin de grasa en las heces (como
result ado de reduccin del flujo bi li ar). En cont raste co n las
con sec uencias de la hepatitis aguda, las de la ci rro sis por lo general so n irreversi bles. Emp ero, a lgunas de est as co nsec uencias
so n susceptibles de tratam iento. Por lo co mun , los individuos
con cirrosis se presentan co n lesin heptica ag uda superpu esta (p. ej., causada por un exceso alcohlico u otra exposicin a
drogas). Dado que tienen una masa di sminuida de hepatocitos
)' mu cho menos rese rva funciona l, so n ms sensibles a la lesin
h ep t i c a aguda qu e los pacien tes con hgado norma l.

PUNTO DE CONTROL
Que p armetros d e be considerar al evaluar a un paciente

2_

que t ien e enfermedad h ept ica?

Qu f act ores p u eden det erm inar la diferencia de la gra ved ad de la enfermed ad d el h gad o en t re dos pacientes
co n h ep atiti s ag u d a p ro ducida p or la mi sm a ca u sa?
De qu ma n era el pac ient e con cirrosis subyace nte q u e se
presenta con hepatitis ag u da t al vez diferir del enfermo
con un h g ado previament e normal y he p at itis aguda?

CA PTULO 14

Enfermedad del hgado

375

ESTRUCTURA Y FUNCiN DEL HGADO - - - - - - - - - - - - ANATOMA, HISTOLOGrA

y BIOLOGA CELULAR
El hgado est localizado en el cuad rante su perior derecho del
abdomen, en el espacio peritoneal justo por debajo del lado dere
cho del diafragma, y bajo la pa rrilla costa l (n~ura 1-1-1 ). Desde el
punto de vista anatmico se divide en dos lbulos predom inantes.
u no derec ho y lino izq uierdo. El lbulo derecho tiene dos seg
mentas de menor tamao: el lbulo caud ada posterior yellbulo
cuadrado inferior. El hgado tambin puede diferenciarse en el
aspecto funcio nal mediante el flujo sang uneo portal en cuatro
sectores, los cuales se subdividen en ocho segmentos. El hgado
pesa al rededor de 1 400 g en el adulto y est cubierto por una cpsula fibrosa. Recibe cerca de 25% del gaslo card iaco, alrededor de
1 5001111 de flujo sa nguneo por minuto, por medio de dos fuentes: el flujo venoso que prov iene de la vena po rta. el cua l es crucial
para el buen desempeiio del hgado en las fu nciones corporales.
)' el flujo ar terial desde la arteria hept ica, el cual es importante
pa ra la oxige nacin del hgado. y que riega el sis tema biliar media nte la a rteria cstica. Estos vasos convergen dent ro del hgado y
el flujo sanguneo combinado sale por medio de las denominadas
ve na s cenl rajes (tambin l1amaclas venas termina les o vnu las hepticas) que dre nan hacia la vena heptica y. por ltimo, hacia la
ve na cava inferior.
La vena porta lleva de manera directa al hgado sangre venosa desde el intestino delgado. la cual es rica en nutrient es
- as como frmacos y venenos- recin absorbidos. Tambin
fluye hacia la vena porta antes de su entrad a a l hgado el dre naje venoso pancretico. que es rico en horm onas pa ncreticas
(insu lina, glucagon, so matos tat ina )' poli pptido pancret ico).
La ve na porta forma u n lec ho capilar especia lizado qu e permite
que hepatocitos ind ividuales es tn baados de modo directo en
sangre porta1. Debido en parte a este sistema de riego sa ngu neo,
el hgado es un sitio impo rtante para la di seminacin metastsica de c ncer, en especial desde el tubo digestivo, las mamas )'
los pulmones.

Conceptos de organizacin heptica

La sustancia (pa rnqu ima) del hgado est organizada en placas de hepatocitos que se encue ntran en una jaula de cl ulas de
sost n denomi nadas clulas reti culoend olelia les (hgllr
-2:\).
Las placas de hepatocitos por lo genera l slo tie nen una clu la
de grosor }' las placas indi vidua les estn sepa radas unas de otras
por espacios vasc u lares llamad os sinusoides. Es en estos sinusoides donde la sangre q ue proviene de la ar teria heptica se mezcla
con sangre proven iente de la ve na porta en la trayectori a hacia
la vena central. La red de cl ulas reticulocndoteliales en la cual
residen los hepatocitos comprende diversos tipos de clulas, los
ms im portan tes so n: las clulas endoteliales. que co nstituyen
las paredes de los sin usoides; macrfagos especializados, ll amados clulas de Kupffer, que est n fijas e n el espacio sinusoidal;
y clu las estrellada s o lipocitos. que so n clulas que a lma ce nan
gra sa y part icipan en el metaboli smo de la vi tamina A, las cuales
se encuent ran entre los hepatocitos y las clulas t'ndotclia les. Alrededor de 30% de las clulas en el hgado son clulas reticuloen dote lia les, y alrededor de 33% de s ta s son clulas de Kupffer. Sin
emba rgo, puesto que las clulas reticu loe ndotelia les so n de
menor tamao que los hepalocitos. el sistema reticuloendotelial
represenla slo 2 a 10% de la prote na 10lal en el h igado. l as clu las rcti culoendotelia lcs so n mucho ms que slo una jau la para
los hepatocitos, pues dese mpea n funciones especficas, en tre
ellas fagocitosis y sec recin de ci tocinas, }' se comu nica n entre s,
as co mo con los hepatocitos. Su disfuncin contribuye tanto a la
necrosis de hepatocitos en la e nfer medad aguda del hgado como
a fibrosis heptica en la hepatopata crnica.

A, Lobulillos
Al mi croscopio con aumento de bajo poder la estructura heptica por lo ge nera l se ha descrito en trminos de l lobulillo ( 11~.t1\1
_ l). Series ordenadas de placas de hepalociloS estn organ iza das al red edo r de venas cenlrales individuales para formar
hexgo nos con trad as O tractos portales (estruc tura s parecidas
a una vai na que con tienen una vena porta, una ar teriola heptica
y un canalc ulo biliar) en sus ng ulos. Los hcpatoc itos adyace ntes a la trada portal se den ominan placa limitante. La a lteracin de es ta ltima es un ma rcador diagnst ico importante para
alg unas formas de enfermedad heptica mediada por mecanismos inmunitarios. Esto puede observarse en biopsias hepticas
en pacientes co n enfermedad del hgado de origen desconoc ido.

B. Zonificacin funcional

FI GURA ' 4-'

Ubi cacin del hgado. (RedbuJada, con autorizacin, de Wolf

OC. Evaluatan ofthe slze, shape and conslst ency ofthe Ilver. En: (/inicol Metnods, 3rd

ed. Walker HK, Hall WD, Hurst JW [editorsJ. Butterworth, 1990.)

Desde el punto de vista fisiolgico, es ms til considerar la estru ctura hep tica e n trminos de la d ireccin del fl ujo sa ngu neo portal a central: la sa ngre que entra a los sinusoidcs desde
una vl1 ula porta o arter iola heptica terminal fluye primero
ms all de los hepalocitos ms cercanos a esos vasos (designados hepalocitos de la zo na 1), y desp us se filtra ms all de los
hepatocitos de la zona 2 (as llamados porque no son los primt'ros hepatoci tos alcanza dos por la sangre que entra al parnquima heptico). Los ltimos hepatocitos a los que llega la sa ngre
antes de entrar a la ve na ce ntral se denominan hepatoci tos de la
zona 3. De esta manera la organizacin m icroscpica del hgado

376

CAPTULO 14
A

Enfermedad del hgado

Vena central

- -- - - - - - - - - - - - --------;>-:::

Canaliculo biliar _ _ _ _ _ _ __ __ _ _ _ _ _ _-,;-:;~~

Espacio de Disse (drenaje linftico) _ _ _ _""'::-_-,.~
Placas de clulas hepticas - - -_ _ _ _ __ _<::"""_
Sinusoides que drenan hac ia la vena central
Conductillo biliar _ _ _ _ _ _ _ _ _--!~
Clu la de Kupffer - -_ __ _ _ _~~
Rama de la arteria heptica - - - - - -...!I~

---------1~~~
Canal culo bil iar ------ - - ---0... . .

Rama de la vena porta

Lobulillo heptico . ,
CV

CV

e --- --- e
\

Lobulillo po rtal

,.

, ,

,,

Grad iente de concentracin

de

PS~_,

Vnula porta term inal

CV

e
Conducto biliar

PS

PS

FIGURA 14- 2

A: Estructu ra det al lada del lob uli ll o heptico. (Redl buJada. con aU I Qri lilCi n , de Chandrasoma P. Taylor CE. Co nche Parhology, 3rd ed. Orig inalmente
(e V, vena ce ntral [central vein l;
PS, espacio [o trlada1 por tal [po rtal space}J (Red ibujada, con autorizacin de Junquelra LC, Carneiro J, Kelley RO. Bosic Histology, 9th ed. Origmalmente publicada por
Appleton & lange. Copyright e 1998 por McGrawHill Companles, In,-) C: Acino heptico. (HV, vnula heptica {hepatic venulel.l (Redibujada. con au torizacin, de
publica da por Appleton & langc. Copyrig ht ti 1998 por McGraw-H ill Companies, Ine.) 8 : Relacione s del lo bul ill o con e l c ino.

leeson CR. HISfology , 2nd ed. Sau nders. 1970.)

puede considerarse en tr minos de zonas funcion ales. Un cino

heptico se defin e com o la unidad de tejido del hgado centrada
alrededor d(' )" v nu la porta y la a rteria heptica. cuyos hepa tocitos puede ima gi na rse que for man anillos conc nt ricos de clulas
en el orden en el cual entra n en contacto con la sa ngre portal, del
prime ro al lli timo (hgur;] 1-1- 2C ). Los hepalociloS en ambos extremos del cino (zonas 1 y 3) parecen d ife rir tan to en actividad
enzimtica C0 1110 en (unciones fi siolgicas. Los hepatocitos de la
zona 1, expuestos a las concen traciones ms altas de oxge no. son
en pa rt ic ul ar activos en la gluco neognesis y en el metabolismo
de energia oxida ti vo. Tambi n son el principal sitio de s ntes is de
u rea (porque las sustancias libremente difusibles. como el al11o-

niaco absorbido a pa rtir de la desintegracin de proLenas en el

in testino se ext rae en su rnayo r parl e en la zona 1). Po r el co ntrario. los hepatocitos de la zona 3 son ms act ivos en la gl uclisis
y la lipognesis (procesos que requieren menos oxgeno). Los hepatocitos de la zona 2 muestran atributos de cl ulas tanlo de la
zona 1 como de la zo na 3.

C. Captacin mediada por receptor

La zo nifi cacin funcion al slo se ap lica a procesos impulsados
por la prese ncia de sustancias difusi bl es. Aun as, el hgado
tamb in cs t in vol ucrado en mu chas vias que pa rt icipa n en la
cap taci n mediada po r receptor y el transpo rte activo de sustan-

CAPITULO 14

90% de
cidos bilia",. ,,>
se reelrClJla _'

C::::!::::S!

Vescula
secretoria
de Golgi

biliar

Exocitosis

Espacio
de Oisse
Endotelio -i!ll:')II!~
en los intestinos

377

Sinusoide

Enfermedad del hgado

Sinusoide

I4IE::::lp

~GI ucosa
Glucosa

Aminocidos
Albmina, fibringeno,
protrombina, lipoproteinas

FIGURA 14-3 A: Meca ni smos de secrecin de cidos biliares. Alrededor de 90% de estos compuestos se deriva de cidos biliares absorbidos en el
epitelio intestina l y recirculados hacia el higado, El resto se sintetiza en el hgado mediante conj ugacin de cido clico con los am inocidos glicina y
tau rina . Este proceso ocurre en el retculo endoplsmico liso (SER, del ingls smooth endoplasmic reticulum). B: Sntesis de protena y almacenamiento
de carbohidrato en el hgado. La protena se si ntetiza en el retculo endoplsmico rugoso, lo cual explica por qu las lesiones de las clulas del hgado
o la inanicin dan pie a una disminucin de las cantidades de albmina, fibringeno y protrombina en la sa ngre de un paciente. En varias enfermedades,la degradacin de g lucgeno est deprimida, con acumu lacin intracelular anormal de este compuesto. (RER, retcu lo endoplsmico rugoso [del
ing ls, rough endoplasmic reticuluml.) (Redibujada, (on autorizacin, de Junqueira lC. Ca rneiroJ. B05ic Hisrology, 10th ed. McGraw-Hill. 2003.)

cias que no pueden difundirse de manera lib re hacia las clulas.

Estas sustan cias entran a cualesquier hepatocito que tengan los
transportadores apropiados, aparte de su zona. De modo similar, las sustancias que se encuentran estrechamente unidas a las
protenas transportadoras para las cua les el hgado carece de
receptores. se eliminan de manera igual de inadecuada por los
hepatocitos en las tres zo nas.

Hepatocitos: clulas polarizadas

con segregacin de funciones
No tod as las superficies de un hepatocito son iguales. Los hepatacitas t enen tres lados. El pri l11er lado, la superficie apical, forma la pared del ca nalcu lo biliar. El segundo lado, la superficie
basolateral, est en contacto con el torrente sanguneo mediante los sinusoides. El ltimo lado, el dominio latera l. est bordeado por las otras dos su perficies. AcLividades muy diferen tes
suceden en estas regio nes de la membrana plas mtica del hepatoc ito; las zonas de oclusin (union es intercelulares hermticas) entre los hepatocitos sirven para mantener la segregacin
de dominios de membrana plasmtica apical y basolateral. Los
procesos relacionados con el transporte y la excrecin de bilis
actan en la membrana plasmtica apica l (figura 14 .~A ). La
ca ptacin desde el torrente sanguneo y las secrecin hacia este
ltimo, son actividades que ocurren a travs de la membrana
basolaleral ('lgura 14 lB).

Efectos de la disfuncin de hepatocitos

En vista de esta organizacin, ta l vez no sorprende que la disfuncin de hepatocitos en ocasiones puede comprender in t.errupcin
del flujo de bilis (colestasis). con preservacin rela tiva de otras
funciones. Sin embargo, no hay una lnea clara entre las consecuencias de funciones apical y basolateralcs alteradas: la colestasis.
aunque al principio es un trastorno del flujo de bilis ap ica l, al
final se mani fiesta en la superficie basolateral. Esto se debe a que
es en la superfi cie basolatera l donde la bi lirrubina y otras sustancias que se van a excretar a travs de la membrana plasmtica
apical hacia la bilis deben captarse primero desde ellorrente sanguneo. De modo similar, la alteracin del metabolismo de energa o de la sntesis de protena, aun cuando al pri ncipio inciden
sobre los procesos de secrecin y metablicos del hepatocito, al
final tambin afectarn la maquinaria de transporte de bilis en
la memb rana plasm tica '-'pica!.

Capacidad de regeneracin
Si bien el hgado normal contiene muy pocas clulas en mitosis.
cuando se pierden hepatocitos. mecanismos que se entienden
poco. estimulan la proliferacin de los hepatocitos restantes. Es
por esto que en la mayora de los casos de insuficiencia hep tiG'
fu lminante con muerte hepalocelular masiva , si el paciente sobrevive al periodo ag udo de disfuncin hept ica (por lo general

378

CAPT ULO 14

Enfermedad del hgado

con terapia mdica en el hospital ), la recuperacin ser completa. De la misma manera, la resecci n quir rgica del tejido del
hgado va seg uid a de proli feracin de los hepa toci tos restan les
(hiperplasia). Muchos factores de crecimiento (p. ej., HGF,
TGI'-a) y citocinas (p. ej. , TNF, IL-l, IL-6) estn involucrados
en un continuo entre proliferacin y muerte celulares.

FISIOLOGfA
En el LUJUro 11-2 1as diversas funcio nes del hgado se listan co mo
cua tro categoras amplias. Aunque hay co nsiderable superposi ci n entre ellas, la consideracin sistemtica de cada categora
es un modo ti l de abordar al pacie nte que tien(' enfermedad
d el hgado,

PUNTO DE CONTROL
CUADRO 14-2
A partir de cules lechos vascu lares las venas centrales
hept icas o btienen su flujo sang uneo?

S.
6.
7
8.
9.

'O.
11.

Por qu el hgado es un sitio importante para metstasis

de neoplasias malignas desde otras partes del orga nismo?
Qu tipos de clulas conforman el hgado y cu les son sus
caractersticas distintivas?
Cul es la diferencia entre el concepto de lobuH llo y el de
cino de la subestruc tura del hgado?
Cu les son algunas consecu encias fisiolgicas de la zonificacin funciona l hepatica?
Qu ac tiv idades se encuentra n en los h epatocitos de la
zona 1? En los hepatocitos d e la zona 3?
Qu estructura s por lo general mantiene n la se paraci n
de los domin ios de membrana p lasmtica apical y basal atera l del hepatocito?
Qu le sucede al rest o de los hepatocito s cuand o parte
del h gado se ex ti rpa qu irrgicamente?

Funciones del hgado normal

Metabolismo de energfa e interconversin de sustrato

Produccin de glucosa mediante gluconeognesis y glucogenlisis
Consumo de glucosa por medio de vas de sntesis de glucgeno, sntesis de cidos grasos, g luc lisis y el ciclo del addo tricarbox flico
Sntesis de colesterol a partir de acetato, sntesis de triglicridos a partir
de cidos grasos y secreci6n de ambos en partculas de VlDL
Captacin de colesterol y trigl icrid os med iante endocitosis de partculas de HDL y LDL con excrecin de colesterol en la bilis, beta-oxidacin
de cidos grasos, y conversin de acerir-CoA excesiva en cetonas
Desam inacin de aminocidos y conversin de amoniaco en urea por
medio del ciclo de la urea
Transaminacin y sntesis de novo de aminoacidos no esenciales

Funciones de sntesis de proteina

FLUJO SANGUrNEO HEPTICO

y SU BASE CELULAR
El flujo sanguneo portal , al ser de naturale:il ve nosa, por lo genera l est bajo presin hidrosttica baja (alrededor de 10 mm
Hg). En co nsec uencia, debe haber poca re sistencia para su flujo
dentro del hgado. lo qu e per mite q ue la sangre se filtre a travs
de los sinusoides }' alcance co ntac to mximo - para el interca mbio de sustancias- con los hepatocitos. Dos carac tersticas
si ngulares - fe nestracion es en las clulas endoleliales y falta de
una membrana basa l tpica entre clula s end oteliales y hepatoci tus- ayudan a hacer al hga do un circ ui to de baja presin para
el tl ujo de sangre portal. Estas ca ractersticas es tn alteradas en
la c irrosis, lo que causa incremento de la presi n portal y cambios profundos del flujo sanguneo heptico. con consecuencias
clnicas devastadoras.
Las fenestracioncs son espacios ent re las clulas endoteliales
que forman las paredes de l sistema ca pilar portal. lo que permite que el plasma y sus protenas, no as los eritrocitos, tengan
acceso libre y directo a la superficie de los hcpatocitos. Esta caracterstica es crucial para la func in del hgado de captacin
desde ellurrente sanguneo y secrecin hacia es te ltimo; dicha
caracterstica ta mbi n contr ibuye a la encie nci a de l hgado como
un filtro de sang re portal. Casi todos los lechos capilares del organismo carecen de esas fe nestraciones.

Sntesis de diversas protenas plasmticas, entre ellas albmina, factores

de la coagulacin. prote nas de unin, apolipoprotenas, angiotensingeno y factor del crecimiento tipo insulina 1

Funciones de solubilizacin, transporte y almacenamiento

Destoxificacin de frmacos y venenos mediante reacciones de biotransformacin de fases I y 11, Y excreci6n en la bilis
Sol ubilizacin de grasas y de vi taminas liposolubles en la bilis para
captacin por enteroci tos
Sfntesis y secreci6n de VLDl y particulas de lipoprotena pre-HDL, y
depu racin de remanentes de HDL, LDL Y quilomicfn
Sntesis y secrecin de diversas proreinas de unin, entre ellas transferrina, globulina de unin a hormona estero idea, globulin a de unin a
hormona tiroidea, ceruloplasmina y metalotioneina
Captaci6n y almacenamiento de vitaminas A, O Y 612, Y de folato

Funciones protectoras y de depuracin

Destoxificacin de amoniaco por medio del ciclo de la urea
Destoxificacin de medicamentos mediante oxidasas microsmicas y
sistemas de conjugacin
Sfntesis y exportacin de g lutatin
Depuracin de clulas y protefnas daadas, hormonas, frmacos, y
factores de la coagulacin activados desde la circulaci6n portal
Depuraci6n de bacterias y antgenos desde la circulacin portal

CA PITULO 14

Sangre ,

_ __ __ _ _ _'H
--=-ePc.a=-t"O"ci"to=--_ _ __ __ _----,

Enfermedad del hgado

379

Sangre

Glucgeno

N
Glucosa-6-

fOr rO

~===::::;

Fosfato ----+- F ct
-6Glicerol ----Joo d r
I
ru uosa
e 9 Icero
fO~sfato
/
Hid r lisis de
triglicridos en

Glucosa ..:'::::;: Glucosa )

NADH

NAO

"

Piruvato

los tej idos

NAOH

~~:_

1CidOSgrasos

CoA

Lactato

Gluclisis en
los tejidos

DegradacIn
Alanina ......-. Alanina +--- de proteina

en los tejidos

)..-..".-\- i-I- - -__

Mitocondria

OAA

... Cu~r~os ----+- Cuerpos cetnicos

cetonlcos

VLDL

" "
VLDL

Citrato ----. Acetil-CoA

.,.

Triglicrido ~Acido ""-- Malonil-CoA ----+- HMG-CoA ----+- Mevalonat0::J

graso
Colesterol ~ .......- Escualeno

FIGURA 14-4 Vas del metabol ismo heptico d e ca rbohidratos y lpidas. ATP, trifosfato de adenosina; CoA, coenzima A; HMG, 3-metilglutaril h ep t ica (hepatic 3- methylglutoryf); OAA. cido oxaloactico (oxaloacetic acid); VLDL, lipoproteinas de muy baja densidad (very low-densiry IipoproteinsJ.
(Redibujada de Schwartz Ce. Hepatic metabolism. En: Textbook o( Medicme. Kelley WN [editor). Uppincott. 1989.)

Generacin de energa
e interconversin de sustratos
Gra n parte de los carbohidratos, los Ipidos )' la protena de)
cuerpo se sintetizan, metabolizan e interconvierten en el hgado;
I s productos se eliminan del to rrente sanguneo o se liberan haia el mismo en resp uesta a las necesidades de e nerga y sustratos
del organ ismo.

A. Metabolismo de carbohidratos
Despus de una comida, el hgado alcanza cons umo neto de glucosa (p. ej . para la sntesis de glucgeno y la generacin de intermedi a rios metablicos por medio de gluclisis y el ciclo del
cido t ricarboxlico). Esto sucede como resultado de u na co nfl uencia de varios efec tos. En prime r lugar, las cifras de sust ratos
co mo la glucosa aumentan. En segundo lugar, las concentraciones de hor monas qu e afectan la cantidad y la actividad de
e nzimas metablicas cambia n. As, cuando se inc rementa la
glucosa en la sa ngre, tambin lo hace la proporcin en t re insu lina )' glucagon en el torrente sa nguneo. El efecto neto es un
aumen to de la utilizacin de glucosa por el hgado. En periodos
de ayuno (g lucosa baja en la sangre) o estrs (c uando se necesila n ci fras ms altas de glucosa en la sangre), las concentraciones
de hormona y sustrato en el torrente sanguneo impu lsa n vas
metablicas hept icas de las cuales depende la produccin neta
de gl ucosa (p. ej., las vas de gl ucogenlisis y gl uconeognesis).
Como resultado, las cifras de glucosa en la sa ngre se incremen-

ta n hasta el lm ite normal, o se mantienen ('n el mismo, a pesar

de los cambios amplios y repentinos del ndice de ingreso de
la glucosa al to rrente sang uneo (p. ej., ingestin y absorci n) y
egreso de la m iSllla (p. ej . utili zacin porlo> tejidos) desde dicho
torrente (figura 11 .1).

B. Metabolismo de proteina
Relacionado con su importante papel en el metabolismo de prote na, el hgado es un sitio importante para procesos de desa mi nacin y t ransaminac in oxidativas (figUT<1 14 S). Estas reacciones
permiten que grupos de amino se muevan entre molculas para
generar sustratos tanto pa ra el metabolismo de carbohidratos
como para la sntesis de aminocidos. De igual manera. el ciclo
de la urea permite que: c1nlrgeno se excrete en forma de urt'a,
el cual es mucho menos txico que los gr upos am ino libres en la
forma de iones de nmonio. El deterioro de es t ~l funcin en la enfermedad del hgado se comenta co n mayor detalle ms adelante.

C. Metabolismo de lipidos
El hgado es el ce ntro del metabolismo de los Ipidos, de hecho,
produce cerca de 80% del colesterol que se sintet iza en el cuerpo a
partir de la aceti l-CoA mediante una va que conecta el metabolismo de carbohidratos con el de los Ipidos (figur ll'(). Adems, el
hgado puede sintetizar triglicridos, almacenarlos y exportarlos
(figura 14 .1). El hgildo tambi n produce cc tocidos por medio de
la va de oxidacin de cidos grasos que conec ta el catabolismo
de lpidos con la actividad del ciclo del ci do tricarboxlico.

380

CA PT ULO 14

Enfermedad del hgado

Cidos nucleicos
I

Aminas
\

....... ---- ......... <

\

Desaminasa
I

' ....

Aminocidos

/'

\\

/
Glu l amina ' , ' I I
Glutamato
\
I
sintelasa
ll~ ... ;. deshidrogenasa ~
Glutamina if
NH3 - - - - - - - - - . - Glutamato

//" I

Oxaloaeetato

Ureasa

Carbamoilo

bacteriana

fosfato

Aminotransferasa

'/ "

"

Ornitina~

Urea ~!

Arginina

11

11

a-Cetoglutarato

Aspartato

de estas protenas, el hgado tiene importantes funciones en el

manten imiento de la presin onctica del plasma (albmina srica), coagu lacin (sntesis y mod ifi cacin de factores de la coagulacin), presin arter ial (a ngiotcnsingeno), crecimiento (factor
de crec rn icnto tipo insulina-l), y meta bol iSlllo (protenas de unin
a esteroides y hormona tiroidea). El luadro It -3 lista algu nas de las
proten as sinteti zadas por el hgado y sus funciones fisiolgicas.

Funciones de solubilizacin,
transporte y almacenamiento
El hgado ti ene una [uncin importante e n la solubilizacin, el
transport e y el alma ce namiento de diversas sustancias muy di -

Citina
rpl
Ciclo de
la urea

~nosueeinato

Quilomic rones ~ Remanentes --+(

,. de quilomicrn

LPL

Fumarato
FIGURA 14- 5 Ciclo de la urea. Las lineas discontinuas significan vas
cuya magnitud d e participaci n varia entre pacientes dependiendo de

Receptor de
remanente

factore s genticos, de la d ieta y de o tros ti pos. (Redibujada, con autorizacin,

de Powers-l ee SG, Meister A. Urea synl hesis and arnmonia m et abolism . En: TheLiver:
8iology and Porhology, 3rd ed. Arias 1M et al [editors]. Raven Press, 1994.)

En el proceso dc control de la co ncen tra cin de colesterol y

tr iglic ridos del o rga nismo, el hgado monta. secreta y capta diversas partculas de li pop rotenas (figura }1-6). La grasa de la
di eta primero se absorbe hacia el in testi no delgado y despus
se em paca en quilomicrones. Luego de la eli minac in de trigli cr idos, el remanente de quilo mi crn es capt ado por el hgado
media nte e ndocitosis mediada por el receptor de lipoprolena
de baja densidad (LDL, del ingls /ow-dw sity /ipoprotein). Para
la di stribucin sistmica de lpidos, el h gado secreta lipoprotenas de muy baja densidad (V LDL , del ingls very-/ow-densit)'
lipoprotcin s), y tra nsporta t riglicridos y colesterol hacia tejido
adiposo para al mace namiento, o hacia otros tejidos para uso inmediato. Co nforme se elimi nan los trigl icridos, la est ru clura de
las partculas de VL DL se modifica por prdida de co mpon entes
lpidos y protenicos, lo que da lipoprotenas de densidad intermedia (IDL, del ingls itltermedial e-densily lipoprotein) y l DL
torrente ms abajo. Las par ticulas de LDL a co ntinuacin reg resan al hgado por medio del receptor de LDL. Por ot ra parte,
las lpoprotellas de alta den sidad (HDL, del ingls high-densit)'
lipoproleil1s),lipoprotenas si nteti zadas)' sec retadas a partir del
hgado, recolecta n el colesterol y los triglicridos excesivos desde
otros tejidos y desde el torrente sanguneo, y los regresa n al hgado, donde se exc retan. De este modo, la sec recin de HDL y la
eli minacin de LDL so n meca nismos mediante los c ual es se elim ina n de la circulacin las cantidades de colesterol que exceden
las qu e req uieren diversos tej idos (figura 11-613 y C).

Sntesis y secrecin de protenas plasmticas

El hgado sintet iza y secreta muchas de las protenas que se encuentra n en el plasma, entre ellas albmina, varios de los factores de
la coagu lacin, diversas protenas de unin, e incluso ciertas hormonas y precursores de hormona. En virt ud de las acciones

VLDL

Tejidos
perifricos

LDL

\. LF: L

..

HPL

..

~ IDL~

/
1DLV HDL3

HDL naciente
'

~ CETP HDL2 .-1\.. Tejidos ricos

{

en colesterol

Intest"

FIGURA 14-6 M et abolismo de lipoprotena en el hgado. A: Via d e

transporte de g rasa exgeno. B: Va de transporte de grasa endg eno.
c: Va de transporte inverso de colesterol. En cada una de estas tres
vas, se empl ean particu las de lipoprotena pa ra solu bil izar coles teri l
steres (y triglicridos), sea para el propsito de importa ci n desde el
tubo digestivo (A), distribucin a diversos sitios (B), o transporte hacia
el hgado para excrecin en la bil is (C). Durante su circula cin, partcu las de lipoprotena es pecfica s se transforman por medio de la adici n
y el iminacin de apoprotenas o mediante la accin de enzima s en el
plasma o e n los tejidos (p. ej., lPL, lipoprotena Hpasa; CETP, protena
de transferencia de colesteril ster [del ingls, cholesteryl ester transfer
protein]). Las lipoproteinas de densidad intermedia (IDL) son intermediarios en la conversin de VLDL en LDL (HDL, li po prote nas de alta
densidad (high -densiry Iipoproreins]; LDL, lipoproteinas de baja densidad
[/o w -densiry lipoprotejns].) (Redibuj ada de Breslow JL Gcnet j( basis of lipoprotein
disorders. ) C1in Invest. 1989;84:373.)

CA PTULO 14
CUADRO 14-3

Enfermedad del hgado

38 1

Protenas sintetizadas por el hgado: funciones y propiedades fisiolgicas

Concentracin srica
o plasm'tica

Nombre

Principal funcin

Caractersticas de unin

Albmina

Protena de unin y de transporte; regu lador osmt ico

Hormonas, aminocidos,
vitaminas, cidos grasos

Orosomucoide

Incierta; tal vez participe en la inflamacin

CL,-Antiproteasa

Inh ibidor de tripsina y de pro teasa general

Proteasas en el suero y en
secreciones de tejidos

1.3 a 1.4 mg/dl

o.-Fet oproteina

Regulacin osmtica; protena de unin y de transporte l

Hormonas, aminocidos

Normalmente se encuen t ra en la sa ngre retal

(tr Macrog lobulina

Inhibidor de endoproteasas s ricas

Proteasas

150 a 240 mg/ dl

Antitrombina

Inhibidor de proteasa del sistema de coagulacin

intrnseco

Unin 1:1 a proteasas

17 a 30 mg/dl

Ceruloplasm ina

Transporte de cobre

Seis to mos de cobre/ mol

15 a 60 mg/dl

Proteina e reactiva

Incierta; participa en la inflamacin de tejido

Complemento C1q

< 1 mg/dl; aumenta en

4500 aS 000 mg/dl

Traza; aumenta en la
inflamacin

la Infl amacin

200 a 450 mg/dl

Flbringeno

Precu rsor de la fibrina en la hemostasla

Haptog lobulina

Unin, transporte de hemoglobina li bre de clulas

Unin 1:1 a hemoglobina

40 a 180 rng /d l

Hemopex ina

Se une a porfuinas, en particular hem p ara reciclado de

hem

1:1 con hem

SO a 100 mg/dl

Tra nsferrina

Tra nsporte de hierro

Dos atomos de hierro/ mol

3.0 a 6.5 mg/dl

Apolipoprotena B

Montaje de pancu las de lipoprotelna

Transportador de lpido

Angiotensingeno

Precursor para el ppt ido presor, ang io tensina 11

Protefnas, factores de la

Coagulacin de la sangre

20mg/dl

coagulacin 11, VII, IX. X

Protefna

Inhi bicin de la coagulacin de la sangre

Factor de crecimiento tipo

insul ina 1

Mediador de erectos anablicos de la hormona del

crecimiento

Receptor de IGF-,

Globuli na de unin a hormona es teroidea

Protena transportadora para hormonas esteroideas en

el to rrente sa ngulneo

Ho rmonas esteroideas

3.3 mg/d l

Globuli na de unin a tiroxi na

Protena transportadora para hormonas tiroideas en el

torrente sanguneo

Hormonas tiroideas

1.5 mgldl

Tran stiretina (prealbm ina

Protena transportadora pa ra hormonas tiroideas en el

torrente sanguln eo

Hormonas t iroideas

25 mg/dl

de un in a tiroxina)

Adap tado de Donohue TM et al. Synthesis and secretio n o f plasma pro teins by the liver. En; Heparology:A Tex rbookofLiverDisease. Zakim D. BoyerTD (edltors). Saunders. 1990.
1La funci n de la alfa -fetoproteina es incierta. pero debido a su homologia estruc tural con la albmina sue len asignrsele estas run cione s.

fere ntes que de ot ra manera sera difcil que los tej idos las obtu vieran, o que se movieran hacia adentro y afuera de las clulas.
lulas especficas en el hgado llevan a cabo estas fu nci ones al
sinlet iza r protenas especia li zadas que si rven C0 l110 receptores,
prote nas de unin o enzi mas.

A. Circulacin enteroheptica de cidos biliares

1 a bilis es una sustancia parecida al detergente. si nt etizada por
el hgado, que permite que diversas sustancias por lo dems insol ubl es se disuelvan en un ambiente acuoso para transporte hacia adent ro o hacia afuera del cuerpo. Los cidos biliares son un
componente importante de la bilis y se reciclan por medio de la
llamada circuhlcin enteroheptica entre el hgado y los intest inos. Despus de s ntesis y transporte ac tivo desde el citoplasma del
hepatocito hacia el ca nalculo biliar (a travs de la mem bra na plasmM ica apical del hepatocito), la bilis se recolecta en las vas biliares

(ya veces se almacena en la vescula biliar) y se excreta mediante el

coldoco hacia el duodeno. Mientras estn en el citoplasma del hepatocito, muchos c idos biliares se conjugan con azcares. lo que
au men ta su hidrosolubilidad. Una vez en el duodeno, los cidos
biliares sirven para solu bilizar Jpidos. lo qu e facilita la digestin
y absorci n de grasas. En el leon terminal, cidos biliares tanto
conjugados co mo desconjugados so n captados y transportados
desde los cntcrocitos ha cia el flujo sangu neo portal. La sang re
portal los regresa al hgado donde transportadores especiali zados
de cidos biliares (predominantemente cotransportador de taurocolato de sodio o . tcp) los regresa n al cilosol del hepatoclo por
medio de la membrana plasmtica basolateral que mira hacia el
es pacio de Disse. Ah quedan sujetos a reconjugacin y secrecin
a t ravs de la membrana apical junto con otros componentes (p. ej.,
pigmento. colesterol ) pa ra formar nueva bilis. A partir de entonces emprenden otro ciclo de Iransporte enteroheptico.

382

CA PT ULO 14

Enfermedad del hgado

B. Metabolismo y excrecin de frma cos

Casi todas las enzimas que ca talizan procesos metablicos ne cesarios para la destoxificac in y excrecin de medicamentos
y otras sustancias estn localizadas en el retculo endoplsmico

li:,o de los hepatocitos. Estas vas no slo se usa n para el metabalsde f rmacos cxgcnos, sino tambin para muchas sustancias exgenas que de otro modo seran difciles de excretar por
las clulas (p. ej., bi lirr uh in a y colesterol). Este metabolismo casi
sie mpre comprende la conversin de sustancias hidrofbicas
(lipofiJicas) (difci les de exc retar desde las clul as porque ti enden a la par ticin hacia I11l'mbra nas celula res) en susta ncias ms
hidrofilicas (po lares). Este proceso inclu)'e catlisis de modir,
caciones (ova lentes para hacer que la sustancia est ms cargada, de man era que mostrar particin con mayo r fac ilidad hacia
un medio acuoso, o al menos estar bastan te sol ubilizada en
la bilis. Co mo resultado de estos procesos, ll a mados en co njunto biolransformacioncs. algu nas sus tan cias que de otro modo
se retendran en las memb ra nas celulares se pueden excretar de
manera directa en la orina, o t ranspor ta r hacia la bilis para excrecin en las heces.
1110

C. Fases de la biotransformacin
La biotransfoTmacin a men udo ocu rre en dos fases. Las reacciones de fase 1 com prenden ox idorreducciones en las cuales un
g rupo fun cio nal q ue con tiene oxgeno se aade a la susta ncia que
se va a excretar. Aun cua nd o la oxidacin en s no necesa ri amente tielle un erecto impor tante sobre la hidrosolub ilidad , po r lo
general in troduce en el medicamento un "asa" reactiva q ue hace
posible ot ras reacciones que hacen hidrosoluble a la sustancia
modificada. Estas reacciones de fase 11 por lo general in cluyen
fijacin covale nt c del frmaco a u na molculo.t tra nspo rtadora
hidrosoluble que t ie ne el azcar cido gluc ur ni co o el pptido
glutat in. Lamentablemente, al incrementar la reactividad qu mica de las sustancias, las reacciones de oxidacin de fase I a menudo co nv ierten medicamentos poco txicos en intermediarios
reactivos ms txico~. Si la conjugacin por enz imas de fa se "
queda alterada por algn otro motivo, el intermediario reactivo
en ocasiones puede reaccio nar con otra s estru ct uras celul ares y
daii.arlas. Esta ca rac terstica de la dest'oxificacin de frmacos
tie ne importa ntes impl icacio nes clnicas.

D. Funcin de la apolipoprotena
en la solubilizacin y el transporte de lpidos
Las vas de destoxificaci n y del transporte de bilis permiten a
los hepatocitos conve rtir una amplia ga ma de susta ncias de bajo
peso molec ul ar, hidrofb icas (p. ej. , medicamen tos y bili rrubina)
en una forma m s hidroflica y, por ende, hidrosoluble,la cual se
puede excretar (p. ej . en la bilis o por los riones). De cualq ui er
modo, :,tos no son los ni cos desafos de solubili zac i n que enfren ta el organismo. El cuer po tambin necesita un mecanismo
que ponga lpidos a disposicin de diversos tej idos (p. ej., para
si ntetizar l11embr;.\Jlas) y uno que eli mine cualquier lip ido excesivo que los tejidos no usen. A fi n de que estos procesos suceda n,
cllpido debe es tar so lubil izado en una forma d ispersa que pueda
tran spo rtarse por el torrente s( nguneo. Para es te pro psito, los
hc patocitos sinteti zan una ctase de apolipoprotenas es pec ializadas. I.as apolipoprote nas se montan ha cia diversas partculas
de Iipoprotcnas que tran sporta n lipidos hacia, y desde, diversos

tejidos mediante endoci tosis medi ada por receptor (vase la cxposicin previa sobre el meta bolismo de lp idos).

E. Funcin en la produccin de protenas de unin

Diversas clulas en el hgado sinte tizan prote nas que se unen
de manera muy estrecha a cier tas sustancias (p. ej . a lgunas vitaminas, minera les y ho rm o na s). En algu nos casos esto permite
su transporte en el torrente sa ngu neo, donde de otro modo 11 0
sera n solubles (p. ej ., es teroides unidos a la globu lina de unin a
este roides , que se sin te tiza en los hepatoc itos y se sec reta a partir
de los mi smos). En otros casos las protenas de unin sin teti zadas
por el hga do (p. ej., globulina de uni n a ho rmo na tiroid ea) permiten el tran spo rte de sustancias especficas (p. ej., tiroxina) en
una forma no por completo accesible a los tejidos. De es ta manera, la concentra ci n efectiva de la sustancia se limita a su concentracin libre en eq uili brio, y la fracci n est rechamen te unid a
fo rm a un reservorio de la sus tan cia q ue la po ne a di sposicin
poco a poco a medid a qu e la fracc in li bre se metaboli za, lo que
pro longa su vida media.
En algunos casos las prote nas de unin permiten que el higado
acu mu le sustancias especficas en cifras alta s y que las almacene
en una forma no txica. Considere, por ejemplo, el hierro, un nu trien te esencia l. El hierro libre puede ser bastante tx ico para las
clul as tan to de modo directo como un ox id ante. como de manera
indirec ta co mo un nutriente ese ncial necesario por agentes infecc iosos. El h ierro corpora l se controla en el mbito del enterocito
en el d uodeno (vase capt ulo 13). As, el defecto pr imari o en el
trastorno por sobrecarga de hierro, hemocromatosis, tal vez afecta
el enterocito. No obsta nte. el hgado tiene la responsabilidad de
sintetizar d ive rsas proten as cr uciales para la un in yel metabolismo de hierro. Po r medio de las acciones de es tas protenas. el orga ni smo obt iene el hie rro que requiere sin per m itir que el hierro
libre excesivo cause dao o apoye age ntes pa tgenos.
La lransfc rrina es una prote na d,' uni n a hierro sintetizada
y secretada hacia el torrente sang u neo por el h gado. En el momento de la unin de hierro libre a pH normal, la transferrina
pasa por un ca mbio conformacional que le da alt a afinidad por
un receptor de membrana especfico del hepatocito (receptor de
transferrina). En el mom ento de la unin a receptor, el compl ejo de transfcrrina -rccc pto r de transfc rrina se in te rn ali za hac ia
la va en doctica, un amb iente progresivame nte ms c ido. Ah.
a pH bajo, el hi er ro ya no perm a nece unid o a la transfcrr in a;
sin embargo, cambios confo rmacionales que ocur re n a pH bajo
perm iten qu e la transfe rrina ma ntenga un in de alta afinidad
a su receptor incluso en ause ncia de hierro un ido. De este mod o,
cua ndo el recepto r se recicla de reg reso hacia la s uperficie, lleva
co nsigo la tra nsfe rrin a "vaca". En el mom ento de la presen tacin
a l a mbiente con pH de 7.4 del torrent e sang un eo, la t ransferrina que carece de hi erro unido se libera desde el receptor, y el
ciclo puede volver a empezar. De es ta manera, la transferrina y
su receptor mantienen el torrente sanguneo lib re de h ierro no
unido. Entretanto. el hierro libre liberado a partir de la transfe rrina en el ambiente cido del endosoma se t ra nsporta hacia el
citoplasma del hepa toci to. do nd e se UIl e a ferrilimt , una protena
de almace nam ie nto de hi erro c ito pl s m ica. Es to pro porciona u n
reser vo rio que pu cd<.' moviliza rse en respuesta a las neces idades
del cuerpo, pero hace que los agentes patge nos 110 tengan acceso
al hierro y evita que es te ltimo cauce e fec tos tx icos directos.
Hay una dinm ica sim ilar de protenas de uni n plasmticas, rc-

CAPTULO 14
ceptores o protenas de almace namiento ciloslicas para muchas
otras sustancias, enlre ellas vitaminas liposolubles y hormonas esteroideas.
Mientras que la mayora de las funcio nes de solubilizacin se
realizan en los hepatocitos, algunas de las funciones de unin
y almacenamiento comprenden clulas accesorias. As, la vitami na A se almace na en got itas de grasa que se observan en los
lipodtos del sistema reticuloendotelia l. Los Ii pocitos han q uedado implicados en la patogenia de lesin heptica crnica y
ci rrosis. La lesin de otras clulas libera citoci nas que activan
los lipocitos. Estos ltimos muestran resp uesta al proliferar y al
sintetizar colgeno y otros componentes de la membrana basa l,
lo q ue conduce a un aumento de la matriz ex tracelular y contribuye a fibrosis heptica.

Funciones protectoras y de depuracin

Muchas de las funciones hepticas ya comen tadas (p. ej., destox ificacin de frmacos y excrecin del colesterol excesivo mediante conversin en bilis >' solubi li zacin en esta ltima) tambin
pueden co nsiderarse pro tectoras. Sin embargo, es til concebir
la funcin protectora co mo una calegora se parada deb ido a su
importancia clnica en la am inoracin de las co nsecuencias de
en fermedad del hgado.
A. Funciones fagocticas y endocticas
d e las clulas de Kupffer
El hgado ayuda a eliminar bacterias y antgenos que rompen las
defensas del intestino para entrar a la sangre portal, y participa
tambin en la eli minacin de la circu lac in de restos celulares
generados de modo endgeno. Parece ser que los receptores especializados en la superficie de las cl ulas de KuptTer se un en
a glucoprotenas (por medio de receptores de carbohidratos), a
material cubierto COIl inmunoglobulina (mediante el receptor
Fe), o a complemento (por medio del receptor C3), lo que permite quc las protenas plas mticas d aii.adas, los facto res de la
oagulacin activados, los in munocomplejos. eritrocitos senescentes, y otros por el estilo, se reconozcan y elim inen.
B. Funciones endocticas de los hepatocitos
Los hcpatocitos tienen var ios receptores especficos para protenas plasmticas dai1adas. disti ntos de los recep tores presentes
en las clulas de Kupffer (p. ej., el receptor de asialoglucoprotena
que se une de manera especfica a glucoprote nas cuyos residuos
azcar c ido silico terminales se han eliminado). An 110 est
clara la impo rtancia fi siolgica precisa de esta acci n metablica.
C. Metabolismo del amoniaco

El amoniaco generado parti r de desaminacin de aminocidos

se metaboliza dentro de los hepatocitos hacia la sustancia menos txica, u rea. La prdida de esta funci n suscita alteracin
del estado mental, una manifestacin frecuente de la hepatopata grave o terminal.
D. Sntesis de glutatin por los hepatocitos
El gl utati n es el principal reactivo red ucto r intracelular (ci toplsmico) y. de este modo, es crucial para prevenir dalia ox idativo de protenas celulares. Esta molc ula es un t ripp tido

Enfermedad del hgado

383

(y-glutamil-cistini l-glisina) no sinteti zado en riboso mas, que

tambin es un sustrato para muchas reacciones de conjugacin
para destox ificacin de fr macos de fase JJ. El hgado quiza tam bin exporte glutatin para uso por otros tej idos.
Alg un as ot ras funciones hepticas indirectas (p. ej., su papel
en el mantenimientu del equili brio norma l de sod io yagua) se
infieren a partir de las alteraciones que se observan en pacientes
COIl enfennedad del hgado (vase la seccin siguiente),

Pruebas de funcin heptica

Varios an li sis se lIsa n con freclIencia para eva lu ar la lesin del
hgado. A menudo denomi nados pruebas de funcin heptica, la
aspartalo aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa
(A LT) sricas son mediciones de las concentraciones de enzimas
por lo general situadas den tro de los hcpatocitos. De esta manera, su prese ncia en el suero en realidad es un signo de necrosis
de clulas del hgado ms que una indicacin verdadera de la
funcin heptica.
Para evaluar la funcin del hgado de modo m,1.s directo, pueden emplearse va rios otros anlisis. Las cifras de albmi na, factores de la coagulacin y bili rrubina pueden medirse en mues tras
de sa ngre. Cada uno de estos anlisis tiene ventajas y desventajas. y ninguno de ellos sirve como un indicador lJnico ideal de la
funcin heparica. Por ejemplo, la albmina tiene una vida media
desde el punto de vista relat ivo prolongada (t8 a 20 das); puede
estimularse la s ntesis de una ca ntidad mayor que la necesa ria, y
puede perderse por los riliones y en presencia de enfermedad
renal. Ms an, alrededor de dos terceras partes de la albmina
corpo ral se encuentra n en el espacio ext ravasc ular, extracelu lar.
de manera qu e los ca mbios de la distribucin de lquido pueden
alterar la conce ntracin srica de albm ina. D(' igual modo, la
medida ms senci lla de las cifras de factores de la coagulacin,
el tiempo de protrombina (PT) es una medida relativamente
insensible porque no se torna anormal si no hasta que se pierde
ms de 80% de la ca pacidad sin ttica del hgado. Adems, la defi
ciencia de vitam ina K. que se presenta en pacientes con privacin
nutricional, coJestasis crn ica, o malabsorcin de grasas, puede
prolongar el PT. La bilirrubina srica es una buena medida de la
colestasis, y la cuantifICacin de bilirrubina conjugada (directa)
en co ntrapos icin co n no conjugada (i ndirecta) proporciona una
buena evaluacin de si la colestasis es intrnseca al hgado o se
debe slo a obstruccin (p. ej . por un clculo en el coldoco). M:,
an, la colestasis, incluso cuando St' produce por enfermedad heptica, a menudo no refleja el grado al cual se pierden otras funciones del hgado, y la hiperbilirrubinemia no conjugada puede
ocurrir por otras razones (p. ej., hemlisis).
Por estas razones, una evaluacin exac ta de la funcin heptica requiere varios an lisis de sangre (p. ej., AST, ALT, albmina,
PT, bil irrubi na). as como eva luacin clnica del paciente.
Los dos esq uemas de uso ms frecuente para clasificar por grados la funcin del hgado so n la punhmcin de Child-TurcottePugh (CTP) modificada (cuadrn I 1), )' la puntuacin Modelo
para Hepa topata Term inal (MELD, del ingls Model Jor [/"Id
Stage Uver Disease) (puntuacin M ELD = 3.78 !Iogaritmo natura l
(Ln) de bilirrubina srica (rug/dl) + t 1.2 [Ln del cociente inter
nacional normalizadu del tiempo de protrombi lla (IN R)) + 9.57
[L n de creatinina s rica (mg/dl) + 6.43). La puntuacin CTP pre
dice la superv ivencia a lino y dos aos y la puntuacin MELD.

384

CA PITULO 14

Enfermedad del hgado

CUADRO 14-4

Clasificacin por grados de la funcin del higado empleando

la puntuacin de Child-Tu rcotte-Pugh modificada
Puntos
2

Parmetro

Albmina

> 3.5 g /di

2.8 a 3.5 g/d i

< 2.8g/dl

BiI1rrubina

< 2.0 mg/dl

2.0 a 3.0 mg/dl

>3.0 mg/dl

Prolongacin del t iempo d e p rotrombina

< 4.05

4.0a 6.0 s

> 6.05

Ascitis

Ausente

Controlada

Refractaria

Encefalopatra

Ninguna

Controlada

Refracta ria

Clasificacin de Child-Pugh modificada de la gravedad de la enfermedad heptica de acuerdo con el g rado de ascitis, las cifras
plasmticas de bilirrubina y albumina, el tiempo de pro tro mb ina y el g rado de encefalopatia. Una puntuacin total de S a 6
se considera grado A (enfermedad bien compensada); una pun tu acin de 7 a 9 es g rado B (alteracin funciona l importante);
y una puntuacin de lO a 15 es grado e (en fermedad descompensada), Estos grados se correlacionan con la supervivenci a a
uno y dos aos: El grado A es 100 a 85%; el grado B, 80a 60%, y el grado C. 45 a 3S%.

PUNTO DE CONTROL
11.
13.
14.
15.
16.

Cules son las funciones hepticas en el metabolismo de

carbo hidratos, protenas y lpidos?
Cules son los dos mecani smos fisiolgicos mediante los
cuales el cuerpo transporta colesterol?
Explique las reacciones fase I y fase 11 en la destoxificacin
de frmacos.
Nom bre y expliq ue cuatro funciones del hlgado de depuracin o protectoras.
Qu especializaciones permiten al hgado sano ser un
conducto de baja presin para el flujo sa nguneo?

PERSPECTIVA GENERAL DE ENFERMEDAD HEPTICA - -TIPOS DE DISFUNCiN DEL HGADO

Casi todas las consec uencias clnicas de la enfer medad heptica
pueden entenderse sea co mo un fracaso de una de las c uatro
fu nciones Clmplias del h gado (las cual es se resume n en el cuadro 14 -2) O como una consec uencia de hipe rt ensin por tal, el
flujo sa nguneo heptico ailcrado propio de la cir rosis.

Disfuncin de hepatocitos
Un mecanismo de enfermedad del hgado, partic ul armen le en
la lesin hept ica ag ud a, es la di sfun ci n de los hepatocitos indiv iduales que co nstitu yen el parnquima heptico. La va y la
extensin de la disfun cin hepatocelular determinan las man ifestaciones especificas de hl en fer medad hep.:i tica. Los res ultados
por an ticipar cuando fallan las fun ciones normales del hgado se
describen ms adela nte.

Hipertensin portal
Algunas consecuencias de la enfermedad hep tica, y en especial
de la cirrosis, se entienden mejor en trm inos de lo que se sa be
acerca del flujo sa nguneo del hgado. La ex iste ncia en circun s-

--

tancias norma les de un lec ho capilar y venoso porta de bajil presi n en todo el parnquima heptico, y la zo nificacin fu ncio nal
del flujo sa ngu neo portal tienen la mayor importancia clnica.
C uan do los procesos patolgicos (p. ej., flb ros is) ocasio nan incremento de 1<1 presin venosa intraheptica por lo gent.'ra l baja,
la sa ngre se acumula, y un a fraccin considerable de ella encue ntra rutas alternativas de regreso hacia la circ ulacin sistm ica, sin
pasa r por el hgado. As, t'n efecto el hgado filtra co n menos
efIC iencia la sa ngre qu e prov iene del tubo digest ivo, an tes de
que entre a la circ ulacin sistmi ca. Las consecuencias de esta
derivacin portosistm ica son prdida dt'!as funciones hepticas
pro tec toras y de depuraci n, ano rmalidad es de la homeostasis
renal de sal yagua, y riesgo mu y aumen tado de hemorragia gastrointestinal por ingurgitacin de vasos sa nguneos que portan
sangre ve nosa que no pas por el hgado (p. ej., vriccs esofgicas, gstricas, umbilica les, etc.).
Incluso en ausencia de cualq ui er enfermed ad int rnseca del
parnquima hep tico, la deriva cin portosistmica de sangre
puede prod ucir, O con tribuir a, encefalopata (a lteracin del
es tado menta l originada por fracaso para eliminar vene nos absorbidos a partir del tubo digestivo), sangrado gastrointestinal
(originado por vrices esofgicas), }' malabsorcin de grasas y
vitami nas Iiposolu bles (causada po r p rdid a de la recircu laci n

CA P!TU LO 14
enteroheptica de bilis), con coag ulopata relacionada. En el cua
dro 14 5, los sndrom es observados en la enfermedad del hgado
se clasifican como un;.t consec uencia de di sfun cin de hepatoci
los, derivacin portosistmica, O ambos.

Fisiopatologa de la zonificacin funcional

El hecho de que hepalociloS en las diferentes zonas del cino
"vea n" la sangre en Ulla secuencia particular tiene gra n impar
tancia flsiopatolgica. Dado que los hepalocitos de la zona 1 ven
sangre que acaba de abandonar la v nu la porta o la arteriola hep{ltica, los cuales tienen acceso a las concentraciones ms altas
de diversas susta ncias, tanto buenas (p. ej., oxgeno y nutrientes)
co mo malas (p. ej., frmacos y toxinas absorbidos en el tubo di
gestivo). Los hepatocitos de la zona 2 reciben sangre que con
tiene una cantidad menor de estas sustancias, y los de la zona
3 estn baados en sangre de la cual dichas sustancias se han
eliminado en su mayor parte. Con todo, los hepatocilos de la
ZOIl;.\ 3 ven las cifras I1H1S altas de productos (p. ej., metabolitos de
medicamentos) li be rados hacia el torrente sanguneo por los he
patocitos de las zonas 1 y 2. De esta manera, los venenos directos
tienen sus repercusiones ms graves sobre los hepatocitos de la
zona 1, mientras qu e los venenos que se generan como resultado
del metabolismo heptico dan por resultado ms dao a los de
la zona 3. De modo similar, puesto que la sangre sinusoidal al
rededor de la zona 3 tiene la conce ntra cin ms baja de oxgeno,
los hepatocitos de esla zo na tienen el mayor riesgo de lesin en
condiciones de hipoxia.

CUADRO 14-5

Enfermedad del hgado

385

Fisiopatolog ia de sndromes de funcin

aberrante en la enfermedad del hgado

Sndromes de funcin aberra nte

en la enfermedad heptica

Olsfuncin
hepatoce lular

Derivacin
porto
sistmica

Metabolismo de energ a y convers in de sustrato

Hipoglucemia alcohlica

Cetoacidosis alcohlica

Hiperglucemia
Hipercolesterolemia familiar

Encefalopatfa heptica

Hgado graso

Funcin de solubilizacin, transporte y almacenamiento

Reacciones a medicamentos
Sensi bilidad a frmacos

Esteatorrea

Deficiencia de vitaminas liposolubles

Coagulopata

Funcin de sfntesis de protefna

Edema debido a hipoalbuminemia

Funciones protectoras y de depuracin

MANIFESTACIONES
DE LA DISFUNCiN HEPATICA
Sean un resultado de disfuncin del hepatocito o de derivacin
portosistmica, los dat os notorios de enferm edad del hgado
SOI1 man ifestacio nes de l fracaso de las funciones normales. Una
comprensin de estos mecanismos ofrece informacin respecto
a las causas probables de enfermedad en un paciente con enfer
medad heptica aguda o crnica.

Hipergammaglobulinemia

Hipogonadismo e hipoestrogenismo

Disfuncin renal
Retencin de sodio

Excrecin alterada de agua

Alteracin de la capacidad de
co ncentracin renal

Alteracin del metabolismo de potasio

Azoemia prerrenal

Insuficiencia renal aguda

Glomerulopatas

A. Metabolismo de carbohidratos

Acidificacin renal alterada

La enfermedad hept ica grave puede producir hipoglucemia o

hiperglucemia . La hipoglucem ia se origina en su mayor parte por
un decremento de la masa de hepatocitos funciona l, mientras qu e
la hiperglucemia es un resultado de la derivacin portosistmica, el cual disminuye la eficiencia de la extraccin posprandial de
gl ucosa desde la sa ngre portal por los hepatocitos, lo que incre
menta las cifras de glucosa en sangre sistmica.

Sndrome hepatorrenal

Generacin de energa e interconversin

de sustrato reducidas
Una primera categora de la funcin del hgado alterada incluye el
metabolismo intermediario de carbohidratos, grasas)' protenas.

B. Metabolismo de lpidos
Las alteraciones del metabo lismo de ipidos en el hgado pueden
ca usar sindromes de ac umulacin de grasa dentro del hgado

en etapas tempranas de la evol ucin de lesin heptica. Tal vez

esto se debe a que los procesos complejos en el montaje de par
tc ulas de lipopro tena para exportacin de colesterol y tri glic
ridos desde el hgado son ms sensibles a alteracin que las vas
de s ntesis de lpidos. Esa alteracin suscita una acum ulacin de
grasa que no puede expor tarse en forma de V LDL.
En ciertas enfermcdades crnicas del hgado como la cirrosis
biliar primaria, el flujo de la bilis se reduce C0l110 resultado de

386

CAPTULO 14

Enfermedad del hgado

des truccin de co ndu ctos hep ticos. La di sminucin de l flujo de

bilis produce dec re mento de la depuracin de lpidos media nte
la bilis, con hiperlipidem ia co nsiguit.nte. Los individu os quc la
padecen a menudo presentan acumulacio nes subc utneas de colesterol denominadas xanto mas.

C. Metabolismo de proteina
Cual qui er alt eracin del meta bolismo de protena en el hgado
puede ocasionar un s ndrom e de estado mental alterado y desorie nt acin, conocido C0111 0 enccfalopa ta heptica. Al igual que
con el metabolismo de ca rbo hi d ratos, el metabolismo de protena alterado puede producirse por in suficiencia de los hepatocitos
o derivacin portosistem ica, con el erecto ne to de au mento de las
conce ntraciones sa ngun eas de toxinas de accin cent ral, incJu
so amoni aco ge nerado por el metabolismo de aminocidos.

Prdida de las funciones de solubilizacin

y almacenamiento
A. Secrecin alterada de bilis
La importancia clnica de la sntesis de bilis puede obse rvarse
en la importancia de la coles tasis - fracaso pa ra sec retar bilis- en
muchas fo rmas de enferm edad hept ica. La colestasis puede se r
el resultado de obstruccin extraheptica (p. ej., por un clcu lo
biliar en el coldoco) o de di sfuncin selectiva de la maquinaria
de sntesis y sec reci n de bilis dentro de los hepatocitos mismos
(p. ej., por una reaccin a cie rtos frmacos). No se entie nden bien
los mecanismos de los cuales dependen las reacciones fa rmacolgicas colestticas. Aun as , apar te del mccan ismo, las consecuen cias cl n icas de la colestasis grave pueden se r profund as: el fracaso
para sec re tar bi lis se tradu ce en fracaso para solubilizar sustancias
co mo lpidos y vitam inas liposolubles de la dieta , lo que da luga r
a malabsorcin y estados de deficiencia, de ma nera respectiva.
Las sales bilia res retenidas tambin son ci totxicas, sin emba rgo,
en la situacin de coles tasis los hepatocitos se adaptan para reduci l'
la captacin de sales bil iares al regular en direccin descendente
(.' 1 cot ran sportador de Na + cido bi li ar, m ientras que mantiene la
excrecin de sales biliares. Co mo result ado, la necrosis heptica
es t minimizada en sn drom es predominantemente colestsicos,
con los dalos de labo ratorio tpi cos de incremento mnimo de las
cifras de AST y A LT en presencia de ic teric ia notor ia y co ncentracio nes altas de bili rrubin a. No obs tan te, la ex posici n prolongada
a sales biliares en enfcrmedades coles tsicas crnicas co mo la cirros is biliar prima ri a, da pie a lesin e in(lam<1 cin cilotxica del
tracto portal, lo que al fi nal lleva a flbrosis y cirrosis.
La fun cin de solubili zacin de la bilis funcio na ta nto para
excretar sustancias como para absorberl as. De esta manera, en
la colesta sis, las sustancias end genas que por lo ge neral se excretan por medi o de las vas bilia res puede n ac umularse hasta
cifrtls altas. Una de esas sustancias es la bili rrubina, un producto
de la degradacin del hem (figura 1 1 - ). La acumu lacin de biIirr ubina da por resultado ictericia , que es una pig me ntaci n
ama rilla de la s escle rti cas y la piel. En el ad ulto, la carac terstica de mayor importancia de la ic tericia t'S que sirve C0 l11 0 un
nd ice de colestasis que se vig ila con fac ilidad, que puede ocurrir
solo O con ot ras a norm alidades de la (uncin de los hepatocitos
(esto es, C0 l11 0 parte de la presentacin de hepa titis ag uda). De
c ua lquie r modo, en el rec in nac ido las co ncen t rac iones altas

de bilirrubina pueden ser txicas para el sistema nerv ioso en desarrollo, lo que origina u n sndrome llamado kern cteru s.
De man era similar, en circ un sta ncias normales el colesterol
se exc reta med iante conversin ha cia c idos biliares o al fo rmar
co mplejos deno minad os miee las, con cidos bilia res pret.'xis tentes (reciclados). En la colestasis la acumulacin res ultante de
ci dos biliares puede llevar a su depsito en la piel. Se cree que
esto ca usa picaz n intensa o prurilo. Los d atos sugieren que.
po r lo menos en alg uno s pacientes, la coles tas is suscita cifras a lteradas de opioides end genos. EnJugar de depsi to Cil la piel de
c idos biliares, el pru rito qui z dependa de neurot rans misin
mediada por opioides e ndge nos alterad a. Los tra stornos de la
prod ucci n de bilis so n una base para la fo rm ac in de clc ulo s
de colesteroL No obstan te, como se mencion, otras func iones de
los hepatoci tos suel en estar desde el punto de vista relativo bien
preservada s en el contexto de colestasis importante. En el ~UJ
tiro ~6 se resumen los sndromes que producen ictericia.
1.a hemli sis ocasiona una hi perbilirrubi nemia no co njugada
porq ue se excede la capacidad del hgado pa ra captar bili rrubi na
y conjugarla. El s ndrome de Gilbert refleja un defecto genti co
de la conjugaci n de bilir rub ina. As, los datos en la sa ng re y la
orina so n diferentes de los que se observan en la ictericia he moltica, au n cuando la va del metabolismo de la bilirrubina
se apoya en un punto in icial simila r. La obstrucc in de las vas
biliares extra hepti cas presenta el ot ro ex tremo, en el cual la va
real de la formacin de bilis se encuen t ra por completo in ta cta,
a l menos a l principio. En la obstruccin, la conce nt racin de bi lir rubina en la orina es a lta porque el mctabolito respa ldado es t
co njugado y, por consig uiente, es mucho ms hidrosoluble que
la bilirrubina 110 co njugada, la cual se acu mula en la hemlisis.
Casi toda s las formas de ic tericia que se producen por disfun ci n del h gado que son causadas por da iio hepatocellllar refle jan grados va ria bles de super posicin entre hiperbi li rr ubinemia
no conjugad;'l y conjugad a.

B. Destoxificacin de frmacos alterada

Dos ca ractersti cas de los meca nismos de destoxificac in de
medicamentos son de partic ular imp orta ncia clnica. Una es el
fenme no de inducci n de enzima. En la cual se observa qu e
la prese ncia en el torren te sa ngun eo de cualquiera de la clase
grande de medi cam ent os desac ti vados por e nzimas de fase I
incremen ta la cantid ad y ac t ividad de estas enzimas en el h ga do. Esta propiedad de la inducci n de enzimas ti ene sentido
fisio lgico (como una rt'spuesta a la necesidad del orga ni smo
de biotrans(ormacin aumen tada) pero tamb in puede tener
efectos ind eseables: un paciente que co nsume de modo cr nico grandes ca ntida des de un a sustancia que se metaboli za por
medio de en:d mas de fase I (p. ej., etanol) ind ucir cifras a lta s
de esta s enzimas y, de es ta man era , acelerar el metabolismo de
otras susta ncias metab olizadas po r las mismas en zimas destox ifican tes (p. ej., frm acos an ticonvu lsivos o an t icoagu lantes, lo
qu e se traduce en co ncentraciones sanguneas subterapu t icas
de los med icamentos).
Un segu ndo fenm eno im po rtante en clnica en el metabolismo
de f rmacos es que las reacciones de fase ' a me nud o conv ierten
compuestos rdativamente ben ignos en compuestos ms reacti vos
y, por tant o, ms txicos. En ci rcun stancias normales esta reac tiv idad aumentada de produ ctos de reaccin de fase I sirve para
fac i lita r reaccio nes de fa se 11, lo qu e hace que la destox ificacin sea

CA PTULO 14

Enferm edad del hgado

3M7

.,

.:

'.

Glucu rnldo
de blllrrublna
Sndromes de
Oubln-Johnson
y de Rotor

.... "

n 0l{,?IJII&s~'~

js

~:;:W:.i\~f

,. Glucuronil transferasa . .

::P.J1.,,;w~::r
-",,"~...l:!"I,

:\,.

. ~'!"'~~-~~1: iI

- -+ --------tL_3__ J ..

Sndrome de
Crigler-Naiiar e
hiperbilirrubinemia
neonatal

Sndrome d e Gilbert

,.-- - -- ..
: __ ~ __ J

7~r--;--- =ti Clula de Kupffer

del sistema fagocitico mononuclear
emog o
Bi lirrubina formada en otras partes

b'

Ina

FIGURA 14-7 La secrecin de bi lirrubina. Este compuesto inso luble en ag ua se deriva del metabolismo de la hemoglobina en macrfagos del
sistema fagoctico mononuclear. La actividad de glucu ronil transferasa en los hepatocitos hace que la bilirrubina se conjugue con glucurnido en el
retculo endoplsmico liso, lo que forma un compuest o hidrosoluble. La acumulacin de bilirrubina y glucurnido de bilirrubina en los tejidos origina
ictericia. Varios procesos defectuosos en los hepatoci tos pueden causar enfermedades que suscitan ictericia: un defecto de la capacidad de las clulas
para atrapar bilirrubina y absorberla (rect ngu lo 1), la inca pacida d de las clulas para conjugar bilirrubina debido a una deficiencia de glucuronil
t ransferasa (rectngulo 2), o problemas en la transferencia y excrecin de glucurnido de bilirrubina hacia los canalculos biliares (rectngulo 3). Con
t odo, una de las causas mas frecuentes de ictericia - no relacionada con la actividad de los hepatocitos- es la o bstru ccin del flujo de bilis como
resultado d e clculos biliares o tumo res del pncreas. Esto produce ictericia sobre to do como resultado de acumulacin de glucurnido de bilirrubina
en los teji dos. \Redibujada, (on autorizacin. de Junquelra le. Carnelro J. 80l/c Hil ' O/agy. 10th ed. M(Graw-Hill. 2003.)

ms eficiente. Sin embargo, en ciertas circu nstancias en las cuales

las reacciones fase 11 estn alteradas (p. ej., durante deficiencia de
glutatin por nut rici n inadecuada), la actividad co ntinua de enzimas de fase I puede dar lugar a incremento de la lesin heptica.
Esto se debe a que los productos de muchas reacciones de fase 1, en
ausencia de glutatin, reaccio nan con componentes celulares y los
daan. E~e daiio mata con rapidez al hepatocito.
De este modo, los efectos combinados de ciertos estados o enfermedades frec uentes pueden hacer al individuo a normalmente
sensible a los efectos txicos de medicamentos. Por ejemplo, la
combinacin de act ividad de fase 1 inducida (p. ej., origi nada por
alcoholismo) con actividad de fase 11 baja (p. ej" causada por cifras
bajas de glutatin por pri vac in nutricional) puede originar generacin aumentada de intermediarios reactivos, co n ca pac idad
inadecuada para co njugarlos y destoxificarlos. Un ejemplo clsico
de es te renmeno es la toxicidad por acetami nofcno: slo 2.5 g de
aceta minoreno son suficientes para producir dao importante en
el hgado en individuos que tienen esa susce ptibilidad, mientras
que los sujetos normal es tienen la capacidad para desloxificar
10 g/da o ms. En el (u.ldro 1-+ - sc listan r rmacos y s us t~\I1cias

qumicas de uso frecucnte que causa n ca mbios morfolgicos di s

tinti vos en el hgado.

C. Dinmica de Jipoprotena y dislipidemias

La funcin heptica en el metabolismo de lpidos se ilustra por el
defecto gentico que suscita hipercolesterolemia familiar. La falta de
un receptor de LDL funcional en esos casos hace que el higado sea
incapaz de eliminar colesterol de LDL del torrente sanguneo, lo
que produce colesterol srico bastante a Ita, as como aLcrosclerosis
}' arteriopat a co ronaria aceleradas. Los heterocigotos que tienen
un alelo normal del receptor de LDL pueden tratarse con fr macos (p, ej., inhibidores de la HMG -CoA reductasa) que inhiben la
s ntesis de colesterol endgeno y. as. regulan en direccin ascendente las conce ntraciones de receptor de LOL. Si n embargo. no se
di spone de una farmacotcrapia efiG\z para homocigotos, porque
ca recen de receptores de LDL normales. El trasplante de hgado es
una terap ia eficaz para la hipcrcolesterolemia fami liar hOl11ocigo
ta po rque proporciona u n hgad o difere nte desd,' el punto de vista
ge ntico, con receptores de LDL normales.

CA PTULO 14

388

CUADRO 14-6

Enfermedad del hgado

Datos de laboratorio en el diagnstico diferencial de ictericia

Orina

Sangre
Amino-

(directa)

Fo sta
tasa
alcalina

s.s

Colesterol

Colorde
las heces

Bilirrubina

Bilirrubina
conjugada

Tipo de ictericia

He!

Bi lirru bina
no conjugada
(indirecta)

Hemolt ica

ir

NP

NP

No!

NP

No!

No;

Excrecin
defectuosa

Colestasis
intrahepatica

No ;

Plidas

Obstruccin
biliar extrahepatica

No ;

Plidas

'ra"sfera-

Urobilingeno

Hepatocelular
Snd ro m e
de Gilbert

Coagulacin

anormal
Dao hepa-

tocelular
Obstructiva

Clave: N, normal; NP, no presente en cantidades importantes debido a Insolubilidad en el agud; i, aumentado en comparacin con lo no rmal; red ucido en co mparacin co n lo

normal.
Modificado y reproduci do , con autOriZaCin, de Chandrasoma P, TaylorCR . Concise Porh ology, 3rd ed . Origina lmente publicad o por Appleton & Lange. Copyrig ht tl 1998 por
MeGraw -Hil l Companies, Ine.

En las enfermedades hepticas adquiridas el colesterol srico

se encuentra alto en la obstruccin de las vas biliares como resultado de bloqueo de la excrecin de colesterol en la bilis, yest
dism in uido en la cirrosis alcoh lica grave. en la cual la malab sorcin de grasa impide el ingreso de colestero l.

D. Funciones de unin y almacenamiento

hepticas alteradas
La enfermedad heptica influye sobre la capacidad del hgado
para almacenar diversas sustancias.
Como resu ltado, los pacientes co n enfermedad heptica tienen riesgo aho de ciertos estados de deficiencia, como deficiencia de cido flico y vitam ina 13]2. Dado que es tas vilaminas se
requieren para la sn tesis de l ONA, su deficie ncia ocasiona a nem ia m 3cr oct ica (recuen lo bajo de eritrocitos, con e ritrocitos
grandes que reflejan maduracin nuclear anormal). un dato frec uente en sujetos con enfermedad del hgado.

Prdida de las funciones protectoras

y de depuracin
Una funci n protectora crucial de l hgado es su participacin
como fi lt ro de sangre que proviene del lubo d igestivo, median te
la cua l diversas sustancias se eli minan de la sang re porlal an tes
de que vuelva a entrar a la circulacin sistmica .

A. Depuracin de bacterias yendotoxinas

La depuracin de bacterias por las clulas de Kupffer hepticas
es la lnea de defensa final para mantener fucra de la circulaci()Il
sistmica las bacterias der ivadas del intesti no. La prdida de es ta
capacidad a nte enfermedad del hgado como re sul lado de de rivaci n portosistmica puede ayudar a explica r po r qu en pacientes con enfermedad heptica grave. las infecciones pueden
hacersc sistmicas con rapidez y dar por resultado sl'psis.

B. Metabolismo alterado de amoniaco

Sntesis y secrecin disminuidas

de protenas plasmticas
La importancia cl nica de la s ntesis y secrecin de protenas por
el hgado se deriva de la amplia gama de funciones de estas
protenas. Por ejcmplo. puesto que la albmina es el principal
contribuidor a la presin onct ica plasmtica. la hipoalbuminem ia como consec uencia de enfe rmedad hept ica o deficien cia nutr iciona l se present a co n fo rm ac in notoria de edema.
Otras prote n as importa nt es q ue so n sinteti zadas y sec retad as
por el hgado so n factores de la coagulacin y protenas de
unin a hormona.

El deterioro de la capacidad del h gado para destoxificar amon iaco

hacia urea conduce a encefalopata hept ica , qu e se ma nifiesta
como un estado mental alterado. l:sta puede ser una manifestac in temprana de hepatitis fu lminan te aguda con disfuncin
hepatocclular masiva aun antes de la aparicin de necrosis hcpatocelular mxima. Puede ser un paso fin al en la enfermedad del
hgado crnica progresiva con capacidad funcional redu cida de los
hepatocitos. Ms a menudo es un a consecllcl1ci,l de inc remento de la carga de amo niaco en un paciente co n funcin heptica ma rgina l o derivacin po rtosistmica impor tante. De esta
manera. la cncefa lopa ta puede prese ntarse como un prime r
signo de reaparicin de sangrado gastrointestinal (a consecuen -

CA PITULO 14

Enfermedad del hgado

389

CUADRO 14-7 Principales alteraciones de la morfologa hept ica producidas por algunos medicamentos
y sustancias qumicas de uso frecuente
Principal cambio
morfolgico

Clase de agente

Ejemplo'

Colestasis

Esteroide anablico

Metiltestosterona 2

Antitiroideo

Metimazol

Rifampina

Antibitico

Esto lato de eritromicina

Nitrofurantona

Principal cambio
morfolgico
Hepatitis
(continuacin)

Antibitico

Isoniazida 3

Diurtico

Clorotiazida

Anticonceptivo oral

Noretinodrel con
mestranol

laxante

OxifenisatinaJ

Hlpoglucemiante oral

Clorpromazina

Antidepresivo

Amitriptilina

Tranquilizante

Clorpromazina l

Imi pramina

Oncoterpico

Esteroides anablicos

Nefazodona

Busu lfn

Venlafaxina

Inmunosupresor

Ciclosporina

Anticonvulsivo

Carbamazepina

Bloqueador de los
canales del ca lcio

Oiltiazem

Antiinnamatorio

Ibuprofeno
Indometacina

Antimict ico

Ketoconazol
Fluconazol

Nifedipin a

Ant iviral

Ritonavir

Verapamil

Efavirenz

Inhibidor de la enzima
convertidora de

Captopril

Nevirapina

anglotensina

Enalapril

Antidepresor

Trazodona

Antibitico

Tetracictina

Ant iconvu lsivo

Valproato de sodio

Verapamil

Antiarritmico

Amiodarona

Olltlazem

Oncoterpico

Asparaginasa

Zidovudina
Oidesoxiinosina
Bloqueador de los
canales del calcio

Metotrexato

Hepatitis

Ejemplol

Nitrofurantona

Tamoxifeno

Hgado graso

Clase de agente

Anestesico

Halotano 3

Anticonvulsivo

Fenitolna
Carbamazepina
lamotrigina
Felbama to

Antihipertensivo

Hepatitis y
colestasis
mixtas

Nifedipina

Anta gonist a de
receptor de leucotrieno

Zafirlukast

Antipsictico

Clozapina

Inmunosupresor

Azatioprina

Disminucin de lipidos

Acido nicotnico
lovastatina,
atorvastatina, otros
Inhibidores de la
HMGCoA reduct asa

Metildopa l
Captopril
Enalapril
(continua)

390

CAPIT ULO 14

Enfermedad del h gado

CUADRO 14- 7 Principales alteraciones de la morfo loga he ptica p ro du cid as por a lgunos medica m entos
y sustancias qumicas de uso frecuente (Continuacin)
Principal cambio
morfolgico

Clase de agente

Ejemplo'

Principal ca mbio
morfolgico

Clase de agente

Ejemplo1

Txico (necrosis)

Hidrocarburo

Tet racloruro de carbono

Granu lomas

Antiinflamatorio

Fenilbutazona

Metal

Fsforo amari llo

Antibitico

Sulfonamidas

Hongo

Amanira phafloides

Inhibidor de la xantina

Alopurinol

Analgsico

Acet aminofeno

Antiarritmico

Quinidina

Solvente

Dimetilformamida

Anticonvulsivo

Carbamazepina

oxidasa

Datos tomados de Isselbacher Ket al (edltors). Harrison's Principies oflnternaIMedlci/le, 13th ed. McGraw HiII, 1994.
1Varios ag entes ocasionan mas de un tipode lesin heptica, y aparecen bajo mas de una ca tegoria.
2 Rara vez se relacio na con lesin parecida a cirrosis biliar primaria .
J

En ocasiones muestra vinculo con hepatitis activa crn ica o necrosis heptica en puentes o CIrrosis.

cia de aumento de la produccin de amo niaco}' otros productos cilusadados por desintegracin de protenas de la sangre por
microbios del tubo digest ivo) o puede deberse simplemente a increme nto de la inges lin de protena (p. ej., cuando un paciente
que padece cirrosis ingiere una hamburguesa con queso). Por
ltimo, la aparicin de sepsis en estos pacien tes da lugar a un
aumento del catabolismo de protena end geno y, en consecuencia, a una produccin incrementada de amoniaco ante una capacidad di sminuida de destox ificacin de amoniaco a causa de
la enfermedad del hgado. De este modo, la aparicin de encefalopata en un paciente con enfermedad hepti ca crnica exige una investigacin de posible sangrado gastrointestinal (GI)
agudo, as como dt una infecci n en potencia desastrosa. En
espera de los resu ltado de los estud ios diagnsticos (p. ej., mediciones seri adas del hematcrito y cultivos de sangre, as como
de orina y lquido de aSCitiS), la terapia se di seia para mejorar
el estado mental al disminuir la absorc i6n de amon iaco y otras
sustancias nocivas desde el tubo digestivo. Cuando se administra al paciente el ca rbohidrato no absorbible lactu losa, cuyo
metabolismo por microbios crea un ambiente cido, el amoniaco queda atrapado co mo la especie N H/ cargada en la luz
del intestino, y se excreta por medio de la diarrea osmtica resultante. De este modo. se ev ita que esta toxina en tre a la circulaci n portal y el estado menta l del paciente mejora de manera
gradua l. La lact ulosa la mbien selecciona a la flora bacteriana del
intestino que produce menos a moniaco.
Adems. las cifras sa ngu neas altas resulta ntes de amo niaco y otros co mpues tos que conti enen nitrgeno, pueden regular
en dire cci n ascende nle receptores per ifri cos para productos
parecidos a ben zodiazepina endgenos. Estos efectos pueden
co ntribuir a hemodinmica sistmica alterada en la enfermedad del h gado.

C. Depuracin alterada de hormona

en la enfermedad heptica
En circunstancias normales el hgado elimina de l torrente sangu neo la fraccin de hormonas estero ideas no unida a globulina
de unin a horm ona es teroidea. En el mQrnento de la ca ptacin
por hepatocitos, estos esteroides se ox idan. conjugan y excretan

en la bilis, donde till a fraccin pasa por circulac in entero hep

tica. En la enfermedad del hgado acompai1ada por deri vaci n
portosistm ica importante, la depuracin de horm ona estero idea
est reducida, la extraccin de la fra ccin que pasa por ci rc ulacin e nterohept ica es t alterada, y hay aumento de la conversin enzimtica de and rge nos en est rgenos (aroma tizacin
perifrica). El efecto neto es un incremen to de los est rgenos en
la sangre que, a su vez, altera la s ntesis y secrecin de protena
por los hepatocitos, y la actividad de P450 microsm ica. La sntesis de algunas protenas hepticas aum enta. mientras que la de
otras di sminuye. La act ividad de 1'4 50 se incrementa conforme
el hgado intenta compensar parcialmente las concen tracio nes
sang uneas de estrgenos ms altas median te el metabolismo
aumentado. De este modo, los varones con enfermedad del h gado muestran supresi n tanto go nadal como h ipofisa ria, as C0l110
fe m i ni zaci n.

Equilibrio de sodio yagua

Los pacientes co n enfer medad heptica a menudo mu es tran
anor malidades y complicaciones ren ales, con mayor frecuencia
retenc in de sodio y dificultad para exc retar agua. Al parecer
no hay una lesi n renal intrnseca involucrada porque los rilio nes de sujetos que tienen enfermedad del hgado por lo general
fu ncionan de maneril normal c uando se tra splantan hac ia suje tos cuyo hgado es norma l. En lugar de eso, las anormalidades
renales vincu lad as con enfe rmedad hept ica son funcionales;
ocurre n porque la enfermedad del hgado induce presiones intravascu lares alteradas, y tal vez debido a cifras altas de x ido
ntrico o prdida de factores que hasta ahora se entienden poco,
secretados por el hgado o el e ndoteli o. Po r cualesquier mecanismos homeostticos, el vol um en intravascular se perci be co mo
inadecuado c uando en realidad slo est mal di stribuido. Los
mecanismos re nales de rete ncin de sal yagua se est imulan entonces para corregir lo que se ha detectado como decremento de
vol umen. En el
Il
se resumen algunos de los factores
que influ ye n so bre la rete nci n renal de sod io en la enfermedad
hept ica. Los pacien tes que padecen enfermedad grave del h gado tienen riesgo de insuficiencia renal relacionada co n es tas
alteraciones hemodinmicas.

CA PTULO 14
CUADRO 14-8 Factores que influyen sobre la retencin
re nal de sodio en la enfermedad heptica
Hormonales

39 1

PUNTO DE CONTROL
J 7.

Produccin atta de endotelina renal

9.
Hiperaldosteronismo debido a decremento de la depuracin por el hgado
Sin tesis reducida de angiotensngeno por el hfgado

Enferm edad del higado

'O.

Depuracin disminuida de renina y ang iotensina 11 por el hlgado

En qu circunstancias se o bserva hipoglucemia en la enfermedad hep t ica?

Nombre tres consecuencias clnicas de la colestasis.
Qu posibles factores precipitantes debe llevarle a investigar la aparicin de encefalopata heptica en un paciente con enfermedad crnica del hgado?
Por medio de cules mecanismos los defectos de la coagulacin pueden ser una co nsecuencia de enfermedad

del hgado?
SIstema de ca licrena-serina alterado

P rd ida de facto res natriurticos humorales hept icos

2J

Cul es una explicacin del hipogonadismo en varones

con enfermedad heptica?

Factor natriurtico auricu lar

Estrgenos altos e n la sangre

Prolactina

P ptido inres tinal vasoactivo

Produccin perifrica alta de xido nitrico

Neurales
Actividad Incrementad a del sistema nervioso simptico

Hemodinmicos
Alteraciones d el flujo sa ngufneo ntrarrena!

Derivacin p ortosistmica

Hipoalbuminemia
Modificado y reproducido. con autorizacin. de Epstein M. functional renal abnormdlitics in cilfhosis: Pathophysiology and management. En: Hepa rology: A Tex rbook of
UVf!fOiseose. 2nd ed. Zaklm O, Boyer JO (editors). Saunders, 1990.

FISIOPATOLOGA DE ENFERMEDADES HEPTICAS SELECCIONADAS

HEPATITIS AGUDA
Ld hepat itis ag uda es un proceso in fl amatorio que o rigi na muerte
de clulas del hgado sea por necrosis o por desencadenar apoptosis (mu erte cel ular progra lnada). Una amplia ga ma de enfermedades clnicas puede causar lesin global de los hepatocitos de
inicio sbi to. En todo el mundo. la hepatitis aguda se origi na con
mayo r frecue ncia por in fecci n por uno de var ios tipos de vi ru s.
Aunque es tos agen tes virales pueden dist ingui rse por medio de
an lisis de laboratorio sero lgicos basados en sus propiedades
antign icas) tod os producen enfer medades similares en c.l nica.
t ros age ntes infecc iosos menos frecuentes pueden ocasionar lesi n del hgado ( UJ\ () 1-1 1). La hepatitis aguda a veces ta mbin
se produce por exposicin a frmacos (p. ej., iso niazida) o venenos (p. ej., etanol).

Presentacin clnica
La gravedad de la enfermedad en la hepatitis aguda va ra desde
asintomtica y no manifiesta en clnica, hasta fulminante y fata l.

La presentac in de la hepatitis aguda puede ser bastante var iable. Algunos pacientes es tn relati vame nte asintomticos; slo
se notan anorma lidades mediante anlisis de laboratorio. Otros
pueden lener una gama de sntomas ysig nos.entreellos anorexia,
fat iga, prdida de peso, nauseas, vmitos, dolor en el cuadrante
superior derecho del abdomen, ictericia, fiebre, esplenomega li a
y asci tis. La ma gnitud de la di sfuncin heptica tambin puede
va ri a r tremendamente; se co rrelaciona a grandes rasgos co n la
graved ad de la lesin del hgado. La extensin re lativa de la colestasis en contraposicin con necros is de hepatocitos tambin
es muy var ia ble. La ligur 1X ilustra la interrelacin potencial
de la hepa titis aguda, la hepatitis crn ica }' la cirrosis.

Etiologa
A. Hepatitis viral
La hepatitis ag uda suele origin arse por lino de los ci nco virus
ms impo rtantes (l l. tiro 1 -I}): vi ru s de la hepa titis A (HAV ),
virliS de la hepa ti tis B (HBV), virus de la hepatitis C (HCV), virus de la hepatitis O (HOV ) y virus de la hepa titis E (HEV).

392

CAPTULO 14

Enfermedad del hgado

1]

11

Causade
lesin heptica

!
Infeccin

1
Hepatitis I
subclnica

,,
,,
,

++

Hepatitis
crnica
(estado de
portadorl

I
L

1
Hepatitis
aguda

.1

1-

-' Hepatit is
colestatica

I
5

(necrosis
masiva)

,,,
'- --- ----- -------- -- --

------ -- -

Recuperacin
(con higi'ldo
Lo regenerado

L
Hepatitis
crnica
(necrosis
continua)

Hepatitis
fulminante

-1

Cirrosis

1-

1
Carcinoma
hepatocelular

Muerte I

de aspecto
normal)

FIGURA 14-8 Sndromes clnicos vincu lados con hepatitis: hepatitis aguda (1), que a veces se relaciona con colestasis intraheptica (2). La hepat itis
fulm inante (3) muestra vnculo con necrosis masiva . y genera morta lidad alta. La hepatitis v iral crnica puede lleva r a un estado de por tador si n (4) O
con (5) necrosis contin ua de hepatocitos. La hepatitis crnica relac io nada con necrosis cont inua a menudo progresa hacia ci rrosis, no as la vincu lada
sim plemente con un estado d e portador. {Redibujada, con autorizacin, de Chandrasoma P, Taylo r CE . ConcisePorhology, 3rd ed. Originalmente publicada por Appleton &
Lange. Copyright O 1998 por las McGraw-HiII (ompanies, lnc.)

En el l"uadro 1--1- 1.} se resu men las caractersticas importantes de es tos virus. O tros vir us que pueden da r lugar a hepatitis
ag uda. aunque menos frecue ntes, son el virus de Eps tcin-Barr (la
ca usa de la monon ucleosis infecciosa), el citomegalovirus, el virus de la var icela, virus del sara mp in, virus de l herpes simple.
virus de la rubola y vi ru s de la fieb re amarilla. El SEN. que es
un vi rus DNA recin desc ubierto. puede relacio na rse con hepat ilis aguda vincu lada co n transfusin, no atri buible a otros virus.
El HAV, u n vir us RNA peq ueo, callsa enfer med ad del h gado ta nto por muert e d irec ta de los hepatoci tos C0l110 por la
re spues ta inmunitaria del husped a hepatocitos infectados. Se
d isemina por la va fecal-ora l desde individuos infectados. Si
bien la mayor parte dt'los casos es le ve, la hepa t it is e n ocasiones
origina insufi cie ncia hept ica fu lminan te y necrosis hepa tocelu lar masiva, lo que causa la mue rte. A pesar de la gravedad, los
pacie ntes que se recuperan lo hace n por complera y no muest ran
ev idencia de enfermedad he pt ica rt.'s idua l, los cuales t iene n a nticuerpos qu e los protege n con! ra re in feccin .
El H BV es un virus DNA que se transmi te por contac to
st'xualo por co ntacto con sa ngre u otros lqu idos corpo rales infectados. Este vir us no mata las clulas que infec ta . Ms bien,
los hepatocitos infectados mu ere n casi de modo exclusivo como
una co nsecue ncia de ataque por el sistema inmunita rio despus
de reconocimien to de a ntgenos virales sobre la superficie del
hcpalocito. Aunque la mayora de los casos de hepatitis B son
asin tomticos o slo suscitan enfermedad leve an tes de la elim inacin del vir us, uml resp ues ta inmuni ta ria excesiva puede pro -

du cir insuficiencia heptica fulminante, En un nm ero In e nor

dt' pacient es - por lo ge neral aque llos con en fe rmedad aguda
leve- la respuesta in munita ria es inadecuada para elim inar el
virus por ca mplNo y aparece hepatit is crnica. Se est ima que
alrededor de 1.25 mi llones de estadou ni denses e~tn infectados
por HBV )' se est ima que cada ao hay 70 000 nUCV;lS infecciones.
Ms an, las complicaciones de la enfermedad heptica inducida
por H BV produ ce n hasta 5 000 muertes cada ailo en EUA.
El He V es un vi rus RNA que ta mb i n se t ra nsm ite po r la
sa ngre y lus lq uid os co rporales; s te ocasiona una form a de hepati tis sim il ar a la in feccin por HBV pero co n progresi n de
ul1a proporcin co ns iderab lemen te mayor de casos (60 a 85%)
hacia hepat itis crnica. Alrededo r de 4 000 000 de estadounidenses estn infectados po r He\' y cada ao ocurren alrededor
de 30 000 infeccioncs nucvas. La enfermedad hept ica te rm inal
por Ilev provoca e ntre 8 000 a ID 000 muer tt'S cad a ao; cn
EUA es la causa ms frec ucnte de t raspla nte de hgado.
El H DV, tambin conocido como el agt'n te delta, es un virus
RNA defec tuoso que requie re las fu ncio nes auxiliares del HBV
para ca usar infecci n. De esta manera, los individuos con infeccin crnica por HBV tient'n un riesgo airo de infecci n por
HDV, mientras que aquellos que han recibido vacunas contra
H BV no estan en riesgo. La infeccin por H DV se presenta co mo
coinfcccin por H BV o co mo superin feccin en d contexto de
infecci n crnica por HBV. La infeccin por HDV da lugar a
u na for ma mucho ms gravt' de hepati t is en t rm inos tanto de la
propo rcin de casos ful m ina ntes como en el porcen taje de casos

CA PIT ULO 14

CUADRO 14-9

Enfermedad del hgado

Caractersticas de diversos tipos de hepatitis viral

Hepatitis A

Hepatiti s B

Hepatitis e

Hepatitis O

Hepat itis E

Sbito

Insid ioso

Insid ioso

Insidioso

Repentino

Rango (das)

lSaSO

28 a 160

14a 160

30a 180

15 a60

Media (das)

30

50

Artralgia, exantema

Raros

Frecuentes

Raros

Raros

Frecuentes

Fiebre

Frecuente

Rara

Rara

Frecuente

Frecuente

Nuseas. vmitos

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Ictericia

Poco frecuente en
nios

Ms frecuente en la
hepatitis A

Rara

Frecuente

Frecuente

Duracin del aumento de

enzima

Breve

Prolongada

Tipo de virus

RNA

Presentacin cUnica
Inicio
Periodo de incubacin

40

Sntomas

Datos d e laboratorio
Igual que la hepatitis

Igual que en la

hepatitis B

DNA

RNA

RNA

RNA

Picornavirus

Hepadnavirus

Flavivirus

Virus defectuoso

No clasificado

Antgeno

51

Si

No

No

Si

Anticuerpo

Si

Si

Si

Si

SI

Sangre

Transitoria

Prolongada

Prolongada

Pro longada

Transito ria?

Heces

Si

No

No

No

Si

Otro sit io

Si

Gravedad de la enfermedad
aguda

l eve

Moderada

leve

Moderada a grave

Grave

Mortalidad

Baja 0.1 %)

Bajas 0.5%)

Nula (en la
enfermedad aguda)

Alta 15%)

Moderad a (+ 3%)

Hepatitis crnica

No

Si

Si

51

No

Portador crnico

No

51

Si

Si

No

Relacionado con enfermedad m a lign a

No

51

51

Si

No

Oral

No?

No?

Percutnea

Rara

Sexual

Pruebas serolgicas

Ubicaci n d e l v irus

Resultado

Transmisin

Perinatal
Vacuna

Si

SI

No

?
No (vacuna contra
el H8V)

No

Datos tomados de Seeff LB. Diagnosis, therapy, and prognosis of viral hepatitis. En: Hepotology: A Texrbook 01 Uve, D,sease, 2nd ed. Zakim D, Boyer JO (ed,tors). Saunders. 1990.

393

394

C APITU LO 14

CUADRO 14- 10

En fe rmedad del h gado

Rea cciones farmacolgicas idiosincrsicas, y clulas que estn afectadas

Tipo de reaccin

Efecto sobre clulas

Ejemplos de medicamentos

Hepatocelu lar

Efecto directo o produccin por aducto de enzima-frmaco

lleva a disfuncin celular. disfunc in de membrana, respuesta

venlafaxina, lovastatina

Isoniazida, t razadona, dic!ofenaco, nefazod ona,

de clu las T citotxicas

Colestasis

l esin de la membrana y t ransportadores canaliculares

Clorpro mazina, est rgeno, eritromicin a y sus de ri vados

Inmunoalrgica

Aduc(os de enzima-frmaco sobre la superficie celular

Halo tano. fenitona, sul fame toxazol

inducen res puestas de IgE

Granulomatosa

Macr fagos, linfocitos infiltran lobu lillo heptico

Diltiazem. frmacos sulra, q uinidina

Grasa microvesicula r

Respiracin m itocondrial alterada. o xidaCin conduce a

acidosis lactica y acumulacin de triglicridos

Didanosina. tet raciclina, cido acet ilsal icflico. cido valproico

Esteat ohepat itis

Multifactorial

Amiodaro na. tamoxifeno

Autoinmun itaria

Respuesta de linfocitos citotxica dirigida a co mponentes

de la membrana del hepatocito

Nit rofurantona. metildopa. lovastatina. minocicl ina

Fib rosis

Act ivacin d e clulas estre lladas

Metotrexato, exceso de vitamin a A

Colapso vascular

Ca usa lesin isqu mica o hipxica

cido nicotnico. cocana . m etil end ioximetanfetamina

Oncognesis

Est imula la formacin de tum or

Anticoncep tivos orales. and rgenos

Mixta

l esin cit oplsmica y canalicular, da o directo de los

conductos biliares

Amoxici lina-clavu lanato, carbamazepina, hie rbas,

ciclosporina. metimazol, trogl itazona

Modifi cado y reproducido. con autorizacin, de l ee WM. Drug-induced nepatotmcicity. N Engl J Med. 20 03;349:474.

que prog resa n ha cia hepal ilis cr nica. En la par Le no la Una de

Amrica, la coi nfeccin po r HDV se presenta de modo primar io
en grupos de a llO ri esgo. como son los usuarios de drogas inyectad as y hemoflicos. y en al rededor de 9% de los pacien tes de a lto
riesgo que son ind ividuos coin fec tados por HBV. En EUA no se
conoce bien la preva lencia de coinfeccin por HDV en la poblacin general infec tada por II UV.
El H EV es un virus RN A no clasificado y a l igual que el HAV,
se disemina por med io de la va fecal -oral. La en fer medad cl n ica semeja hepat iti s A, pero la in feccin por HEV puede dar por
resultado hepalitis fu lm inan te en e mba razada s.

B. Hepatitis txica
La mayura de los casos de enfermedad del hgado ind ucida
por medicam entos se prese nt a como hepat itis aguda. aun qu e
a lgunos se prese ntan como coles tas is )' otros modelos (~uJ.Jr()
J..1 '). La in ci dencia de hepat it is inducida po r f rma cos se ha
es tado incremen tan do; el acctam inofcno a hora es la cau sa ms
frec uente de hepat it is fu lmin a nte en EUA y el Reino Unid o.
Las toxinas hL'pt icas pueden subdiv idirse en aquellas para las
cua les la toxicidad del hgado es predecible y dependiente de la
dosis en la mayora de los indi viduos (p. ej., acetam inofeno). y
las que o rig ina n reacciones imp redecibles (id iosincr sicils) sin
relacin co n la dosis. En los ( adro ... 14 10 Y 14 tI se resu men las
especu laciones sobre los mecan ismos de la enfermedad heptica
ind ucida po r med ica mentus idiosincrsica )' relacionada con la
dosis. Las reacciones idiosi ncrsicas a f rmacos puede n deberse a predi sposic in ge ntica en indiv iduos susce pt ibles a ciertas
vas del metabolismo de med icamentos qu e generan in termediarios txicos. Los ejem plos nO Lorios de f rmacos que causan

insuficien cia hep lica aguda. los cuales ~c ha n reti rado del mercado estadounidense son bromfenac, un an tiinfl ama torio no estero ideo (AINE) y sulfato de trogli tazona. ti na tia zolidinedio na
CUADRO 14-11 Mecanismos postulados de enfermedad
del hgado inducida por frmacos
Efecto

Ejemplo

Alterac in de las prop iedades fsicas de las mem bran as

Estr6genos

Inhibicin de la s enzimas de membrana s (p. ej .

Na+-K+ ATPasa)

Meta bolitos de
la clo rpro mazina

Interferencia con procesos de captacin hep tica

Rifampina

Deterioro de la funci n del citoesqueleto

Metab olltos de
la clorpromazin a

Formacin de complejos insolubles en la b ilis

Clorpromazina

Conversin en intermediarios react ivos

Aceta minofeno

Elect rftlos que dan lugar a mod ificaciones

covale ntes de macromolculas de teji do
Radicales libres que dan p or resultado
peroxidacin de lipidos

Tetracl oruro
de ca rbo no

Cid os de redox co n producci n de radicales

de o xgeno

Nitrofurantona

Reprod ucido, con autorizacin, de Bass NM, Ockner RK. Drug induced tiver disease.
En: Hepo rology: A Textbook o f L/Ver Oisease, 2nd ed. Zaklm D, Boyer JO (editan).

Saunders, 1990.

CA PT ULO 14

Fase preictrica

,,
ASr, X,
, ,,,
,
, ,,,
,
, , IgM
I

...

:'
,, '' ,
, ~:' '
, ' : ' ....

<5 E
a.
e '"
a.

HBsAg :
,I

,:

:,

:> Vl

_--- lgG
anti-HAV

,,

anti-HAV, ,

2 Incubacin de 2 a 4 semanas:
._ en

395

Convalecencia y recuperacin

Fase ictrica

Enfermedad del higado

--- AST

...

i Anti-HBc
Anti-HBe

"'''
.~ ~

-"
.E"

: ("Ventana") r
(HBsAg negativo.
anti-HB
negativos)
L __________
J

ALT

Anti-HCV

o
B
FIGURA 14-9

10

12

24

Aos

Semanas

(A) Cifras sric3s de anticuerpo y antgeno en la hepatitis A y la hepatitis B. (AST. aspartato aminotransferasa, un marcador para lesin

y necrosis hepatocelular; IgM anti-HAV, respuesta de anticuerpos temprana a la hepatitis A; IgG anti-HAV, respuesta de anticuerpos tarda a la hepatitis A; HBsAg. antgeno de superficie del virus de la hepatitis B, un marcador de expresin activa de gen vi ral; HBeAg, an tige no temprano del virus
de la hepatitis B, un marcador de infectividad.) Los an ticuerpos contra la superficie o antgenos tempranos (anti-HBs o anti-HBel indican inmu nidad .
(Redibujada, con autorIzacin, de Chandrasoma P, Taylor CE. ConcisePothology, 3rd ed. Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright () 1998 por McGraw-Hill
Companies, Inc.) (8 ) Evolucin de la infeccin por HCV aguda, en resolucin. ALT, alanina aminotransferasa. HCV RNA, carga de vi ru s de la hepatitis C;

anti-HCV, anticuerpos contra HCV. (Redibujada. con autorizacin, de Hoofnagle JH. Course and outcome o f hepatitis C. Hepatology. 2002 Nov;36(S SuppI1l:S21-9.)

que se usaba C0 l110 un agente sensibili zador a la insulina en la

diabetes mellitus. Otras tiazolidinedionas como la rosiglitazona
y la pioglitazona no parecen ge nerar la misma complicacin. si
bien se ha recomendado anlisis sistemtico de transaminasas
en quienes estn tomando esos medicamentos. Los inhibidorcs
dI? la HMG-CoA redu ctasa, C0 l110 atorvastatina, lovastatina y
otros, muestran vnculo con concentraciones altas de transaminasas en me nos de 3% de los pacientes, y en algunos casos
de insuficiencia heptica aguda.
La evolucin temporal de la hepatitis aguda es muy variable. En la hepatitis A la ictericia por lo general se observa 4 a 8
semanas despus de la exposicin. mientras que en la hepatitis
B la ictericia por lo regular sucede ocho a 20 semanas despus
de la exposicin ( j,
14 J). la hepatitis inducida por fr ma cos y por toxinas por lo general ocurre en cualquier momento
dura nte la exposicin o poco despus, y se resuelve con la suspensin del agen te causal. Este por lo reg ular es el caso para reacciones tanto idiosincrsicas como dependientes de la dosis.

La hepatitis aguda casi siemp re se resuelve de 3 a 6 meses.

La lesin del hgado que contina durante ms de seis meses se
define de manera arbitraria como hepatitis crnica y sugiere, en
ausencia de exposicin continua a un agente perjudicial. la participacin de mecanismos inmunitarios o de otros tipos.

Patogenia
A. Hepatitis viral
Los agentes virales de los cuales depende la hepatitis aguda infectan primero al hepatocito. Durante el periodo de incubacin.
la replicacin viral intensa en el hgado lleva a la apar icin de
componentes virales (primero antgenos, ms tarde anticuerpos) en la orina, las heces y los lquidos corpora les. A continuacin sobrevienen muerte de clulas hepticas. y ti na respuesta
inflamatoria relacionada , seguidas por cambios en los anlisis
de laboratorio de la funcin del hgado. y la aparicin de diversos
s ntomas y signos de ('nfermedad heptica.

396

CAPiTULO 14

Enfer med ad del h gado

1. Dao de] hgad o. La respuesta inmunita ria d el husped

desempeJia LJna funcin importante. au nqu e entendido de

modo incompleto, en la patoge nia del dailo hep tico. Por
ejemplo, en la hepati ti s B es probable que el virus no sea
directam en te ci toptico. En reali dad hay por tadores asinLomticos de H BV q ue tiene n funci n hept ica normal y
datos hi stolgicos normales en el hgado. En luga r d e eso, la
respues ta inmun itaria cel ular t iene importancia en la ca usa
de lesi n d e clul as hepticas. Los pac ien tes con d efectos de
la inmunid ad mediada por cl ul as ti en en m< s probabilidad es de permanecer infec tados de ma nera cr nica por I-Ill V
q ue de elim inar la infecc in. Los especmenes h istolg icos
de pacie ntes co n les in del hgado vi nculada co n HBV demuestran li nfocitos ce rca de clula s hep ticas necrt icas.
Se cree que los linfocitos T citolti cos quedan sensibili zad os
para reconocer antgenos del virus dt, la hepatiti s B (p. ej. ,
pequeilas can tidades d e antgeno d e superficie del virus de
la hepa titi s Il [I-I BsAglJ y antgenos del hu sped sobre la
s uperfi cie de c lul as del h gado infectadas por H BV.
2. Ma nifeslaciones extra hepticas. Los fa ctores in munit ar ios tambin pueden ser importan tes en la patogenia de las
manifestaciones ex trahept icas de la hepatitis viral ag ud a.
Por ejemplo, en la h epatiti s B, un prdromo parecido a en fermedad del suero, que se ca rac ter iza po r fi ebre, exantema
ur ticaria l y a ng ioede ma, as com o por artra lgias ya rtriti s,
parece relacionarse::.' con dallo de teji d o mediado po r in 11111 nocompl ejos. Ou rant eel prd romo teJ11pranO, los in mu n ocomplejos circulan tes es tn com pues tos d e HBsAg en
t tu los altos, en asociaci n co n pequeilas can tidades de
anticuerpos anti-H I3. Es tos in mun ocomp lejos circu la ntes
se depo sitan en las paredes de lo s vasos sa ng uneos, lo que
da pie a la activa cin de la cascad a d el complemento. En
pacientes co n a rt r it is, las cifra s sri cas d e com pl em ento
es tn deprimida s y el co mpl em ento pu ede d etecta rse en
inmun ocomplejos circ ul antes que conti ene n HBsAg, anticuerpos a nti -H B. inmu noglobulina (Ig) G. IgM. IgA Y
fi brina. La cr ioglob ulinemia es un da to frec uente en la hepa t iti s crnica.

Se cree qu e los factores inmunita r ios so n impo r ta nte s en la

palOgcn ia de a lg un as man ifes taciones cl ni cas en pacientes qu e
se hace n portadores crn icos de HB sAg luego de hepatitis ag u da. Por ejem plo, en pacie nt es que presenta n glo merulonefrit is
co n snd rome nefrt ico, la invcs ti gac in hi sto patolgica demuest ra depsi to de HBsAg, inmunoglobu li na y complemt'nto cn la membra n a basa l glo merular. En sujetos qu e presen tan
poliarteritis nodosa se han de mostrado d epsi tos si mi lares en
a rterias d e calibres pequ ci10 y medio afecta das.
Otras ma nifestaciones eX lrahepticas m s raras son ac rodermatiti s papu lar y sndrome d e Guillain -Barr para el HB V; as
como prpura trombo cito pn ica idioptic,-\, liq uen plano, sn drome de Sjg re n y por firia cut nea tarda para el HCV.

B. Hepatitis alcohlica
El etano l tiene efectos tx icos tan to directos como indirec tos sobre el hgado, as como efectos so bre muc hos otros sistemas del
c uerpo. Sus efectos direc tos p ueden producirse por aume nto d e
la flui dez de m embrana s biolg icas y, as, po r a lteracin d e las
fu nciones celu lares. Sus efectos indirec tos sobre el hgado son

en parte una co nsec uencia d e su m etabolis mo. El etanol se oxida

d e mod o secuencial h aci a acetald ehdo y des pu s hacia acetato,
co n la ge neracin de NA DH y tri fosfato d e adenosina (ATP. del
ingls aderlOsin e triphospliate). Como resu lt ado d e la propo rc in
a lta entre NA O reduc ido y oxidado que se gene ra , las vas de oxi daci n de cidos g rasos )' la gluco neogllesis se in h iben, m ientras
q ue se prom ueve la sntesis de cidos grasos. El eta no l tambin
pued e a lterar de manera cuantitat iva y cu alit ativa el mode lo de
expresi n d e gen en di versos tejidos, pero de m<ln era pa rti cular
en el h gado, lo que susci ta alterac in d e la homeostasis y mayor
se nsibilidad a otras tox inas. s tos y otros m ecani smos bio qum icos pueden co ntribu ir a la obser vac in frec uente d e acumu lac in
de grasa en el hgado de alcohlicos, ya la tende ncia a la apari c in de hipoglu cem ia en alcohlicos cuyo gl ucgeno del h gado ha quedado agotado po r el ay uno . Elmetabolislllo del e tanol
tambin afecta el hga do al ge nerar acc taklt-hdo, el cua l reaccio n,\ co n gr upos amino prim a r ios qu e desacti va n en zimas, lo
que produce toxic ilhld directa d el hepatocito en el c ual se gen era.
Adems, las protenas as modifi cada s pucc.!<:n ac t iva r el sistema
inmunitar io co nt ra an tge nos que co n antic ipacin se to leraban
como "propios".
Hay consid erable variaci n en t re los ind ividuos en la can tidad de etanol que se requ iere para ocasio nar lesin hept ica aguda. No se ha de termi n ado si estas diferencias depend en
de fac tores l1utri cio n a les, gentico s o d e o tros tipos. El cuadro
14 12 li sta los m eca ni smos que se cree que so n la ca usa d e la
l('sin d el h gado in ducida por etanol.

Patologa
En la hepati tis ag ud a no complicada, los d atos h isto lg ico s tpicos co n sisten en : 1) dege neracin y nec rosis foca les de clulas
hept icas, co n prdi da , ba lon izacin y degeneraci n acidoflica
de c lul as (cl ul as di s minuidas de tamao co n citoplasma eosinofli co y ncleo pi cn tico); 2) in flamac in de reas por tal es, con
infiltrac in por clu las mo nonucleares (linfocitos pequeilos, clu las plasm at icas, eosinfi los); 3) prominencia de c lu las d e Kupffer y co nd uctos biliares. y 4) colesta sis (Aujo biliar suspendido)
con tapones de bilis. Es caracte rstico qu e si bien el modelo re gu lar de los co rdo nes de h epatocitos est alterado , el arma z n d e
ret iCll tina est preservado. Este armazn ret icu la r proporciona
un an da miaje para las clu las d el hgado cuando se rege neran .
La rec upera cin d espus de hepatit is aguda po r cualqu ier ca usa
se ca racteriza en el es tudio histolg ico por regeneraci n de hepatoci tos, con muchas figuras mil ticas )' clu las mu ltinucleadas, y
por rest ituc in casi co mp leta de la estruct ura lobulillar norm al.
Con m en or frecuencia en la hepat it is aguda ( 1 a 5% de los
pacie nt es) habr una les in hi stolgica mas grave d esig nada ne c rosis h eptica en puentes (tambi n llamad a necros is subagu da, subma siva o co n flu ent e). Se di ce que la fo r macin d e puent es
s ucede entre lobulillos porq ue la necrosis afecta gr upos co n tig uos de hepatocitos, lo que se trad uce en .lreas gra ndes de
p rdi d a de cl ulas del h gado y cola pso d el ar m az n de reticulina. Las zo na s necrticas ("p uen tes") que constan del re ticu lin a
conde n sada, res to s intlamatorios y clul as h ept icas en degene racin , enla za n reas porta les o centrales adyacentes, y pu ede n
afec tar lobulillos cn t<,: rus.
Rara vez, en la nec ros is del h gado mas iva o la hepatitis fu lm inante 1% de los pacie ntes) , el hgado se hace peq ueo, enco -

C A pITULO 14
CUADRO 14-12

Mecanismos de lesin

d e hepatocitos por etanol

Desorganiza la porcin Upida de las membranas celulares, lo que da
pie a cambios adaptativos en su composicin
Incremento de la fluidez y permeabilidad de membranas

Deterioro del montaje de glucoprotenas hacia membranas

Deterioro de la secrecin de glucoprotenas
Deterioro de la unin e ntema tizacin de ligandos grandes
Formacin de mitocondrias anorma les
Deterioro del transporte de ligandos pequeos
Deterioro de enzimas unidas a membrana
Cambios adaptativos de la composicin de lipides, que llevan a
aumen to de la peroxidaci6n de lpidos
Despliegue anormal de antgenos en la membrana plasmtica

Altera la capacidad de las clulas del hgado para afrontar

toxinas ambientales
Induce enzimas que metabolizan xenobiticos
Inhibe de manera directa enzimas que metabolizan xenobiticos
Induce deficiencia de mecanismos que protegen cont ra lesin debida a
metabolitos reactivos
Incrementa la toxicidad del O2
la oxidacin de etanol produce acetaldeh ido. un intermediario

txico y reactivo
Inhibe la exportacin de protenas desde el hlgado
Modifica la sintesis heptica de protenas en animales en ayuno
Altera el metabolismo de cofactores esenciales para la actividad
enzimtica: piridox ina. folato. colina. zinc. vitamina E
Altera el potencial de oxidacin-reduccin de la clula del hgado
Induce mal nutricin
ReprOdUCIdo. con autorizacin, de Zakim 0 , Boyer lO, Montg omery C. Alcoholic
liver disease. En: Hepotalogy: A Textbook afUver Dlsease, 2nd cd. Z'l klm O, Boyel JO
(edit ors). Saunders, 1990.

gido y bla ndo (atrofia amari lla aguda). El exame n histolgico re vela nec rosis masiva de hepatocitos en casi todos los lobulillos, lo
que lleva a colapso y co nd ensaci n ex te nsos del a rm azn de reticulina y de las estructuras portales (conductos biliares y vasos).
La anatoma patolgica de la hepatitis alcohlica difiere de
la de la hepatitis viral en alg unos aspectos. Los datos ~Inato
mopatolgicos especficos de la hepatitis alcohlica incluyen
ac umulacin de hialino de Maliory. e infiltracin de leucocitos
poli morfonucleares.

Manifestaciones clnicas
A. Hepatitis viral
La hepatitis vira l aguda por lo ge nera l se rnanifi esta en tres fases:
el prdromo, la fa se ictrica y la fase de conva lecenc ia.
1. Prd romo. El prdromo. que por lo general dura 3 o 4
das, se ca racteriza por tres grupos de sn tomas y signos: 1)

Enfermedad del hgado

397

sntomas y signos constitucionales inespecificos: malestar

ge neral, fatiga)' fiebre leve; 2) s ntomas y signos gastrointestinales: anorexia, nuseas. vm itos, alteraciones de los
sentidos del olfato y el gusto (prdida del gusto a causa del
caf o los cigarrillos). as C0l110 molestias en el cuadran te superior derecho del abdomen (q ue reflejan el hgado
agrandado), )' 3) s nt omas y signos extraht'pticos: cefalalgia, fotofobia , tos, coriza, mialgias. exa ntema cutneo
urticarial, a rtralgias o ar trit is (10% de los pacien tes co n
infeccin por HBV), y, rara vez, hematuria y proteinuria.
2. F'lSC ic trica. La fase ictricn dura alrededor de I a 4 semanas. Los s ntomas cons titu cionales por lo general dis minuyen, aunque puede ocu rri r p rdida leve de peso. Se
presenta pru rito si la coles tasis es grave. Asim ismo, el dolor
en el cuadran te superior derecho del abdomen como resul tado del agrandamiento y la hipersensibilidad del hgado.
el cual estaba presente durante la fa se prodrmica, contina. Se nola esplcnomegalia en 10 a 20% de los pacientes.
La ictericia puede observarse como coloracin amarillenta de
as esclerticas, la piel o las mucosas. La ictericia por lo general
no se aprecia en el exame n fsico antes de que la bilirrubina srica se inc remente por arriba de 2.5 mg/dl (41.75 ~moI /L). La
hiperbiJi rrubinemi a d irecta es el aumento de la co ncentracin
de la bilir rub ina conjugada en el torrente sang uneo. La cual indica capacidad de los eritrocitos para co njugar bilirrubina, sin
embargo, es un defecto de la exc rec in de esta lti ma hacia la
bilis como res ul tado de coles tasis inl rahcp~\ t ici.1 o enfermedad
obstru ctiva pos heptica de las vas biliares, co n desbo rdamiento
de bilirruhina co njugada hacia afuera de los hepa toci tos y hac ia
el torrente sa nguneo.
La ictericia que es evidente en clnica suele ir precedida por
cambios del color de las heces (acla rami en to) y de la orina (oscureCimiento). Esto refleja prdida de metabolitos de la bilirrubina
de las heces como consecuencia del flujo de bilis alterado. Los
metabolitos de bilirrubina hidrosolubles (conjugados) se excretan en la orina, mientras que lo~ no solubles en agua se acumulan en los tejidos, lo que da lugar a icte ricia. ate que en la mayor
parte de los casos de hepatitis vir<ll ~Igu d a el grado de deterioro
heptico es bastante leve como para que no aparezca ictericia.
Las equi mosis sugieren coagulopata, la cual puede deberse a
la prdida de la capacidad del in tes tino para absorber vitami na K
(causada por colestasis) u reducc in de la s nt esis de faclores de la
coagu lacin. Rara vez, la prdida de la depurac in de factores de
la coagulacin activados desencadena coagulacin intravasc ul ar
diseminada. La coag ulopata en la cual el tiempo de protrombina puede corregirse mediante inyeccio nes de vita mina K, no as
por medio de vitamina K por va oral, sugiere enft'rmedad colesttica, porque la captacin de vitamina K a partir del intestino
depende del flujo de bilis. Si es imposible corregir c1tiempo de
protrombina con vitamina K por va oral o parenteral, debe sospecharse incapacidad para sintetizar polipptidos factores de la
coag ulacin (p. ej., como resultado de disfuncin hepatocelular
masi va). La correccin del tiempo de protrombina con vitam ina
K por va ora l slo sugiere una deficiencia nutricional ms que
una enfe rmedad del hgado como la base de la coag ulopata.
Los a n lisis pa ra medir las cifras s ricas de dive rsas enzimas
que de manera normal es t n loca li zadas den tro de los hepatocitos, proporcio na n una indicacin de la magnitud de la necrosis
de las clulas hepticas. Por razon es que no estn claras, qui -

398

CAPITULO 14

CUADRO 14-13
HBsAg

Antl- HBs

Enfermedad del hgado

Mo delos serolgicos qu e se e ncu e ntran a menudo e n la infeccin por viru s de la hep at it is B

Anti-HBc

HBeAg

Anti -HBe

Interpretacin

IgM

Infeccin aguda p o r HBV, infectividad alta

IgG

Infeccin crnica por HBV. infectividad alta

IgG

Infeccin aguda t arda o cr nica por los HBV, infectividad baja

1. HBsAg de un su btipo y anticuerpos ami-HB heterotipicos (f recuentes)

2. Proceso de seroconversin desde HBsAg hada anticuerpos anti-HB (raro)

+/-

+/-

IgM

+/ -

+/ -

1. Infecci6n aguda por HBV

2. Ventana anti-HB

IgG

+/-

1, Transportador de HBsAg de bajo nivel

2. Infeccin pasada remota

IgG

+/-

Recuperacin despus de infeccin por HBV

1. Inmunizacin con HBsAg (luego de vacunaci n)

2. Infeccin pasada remota (?)
3. Posit ivo falso

Reproducido, con autorizacin. de Dienstag Dl. Wards JR. lsselbacher KJ. ACUle hepat it is. En: Harrson 's PrinciplesoflnrernalMedcne, 12th ed. Wilson JO et al (edltors). McGrawHiII,1 991.

z porque estn vinc uladas con la polaridad de las clu las del
hgado, c iertas forma s de enfermedad heptica por lo gene ral
dan po r resultado incrementos desproporcionados en a lgunos
parmetros. De esta manera, en la hepa tit is alcohlica pero no
e n la viral, la AST a men udo est despropo rcionada mente alta en
co mparacin con la ALT (proporcin AST:ALT > 2.0). Una hi ptesis es que esto se debe a deficiencia de piridoxina en alcohlicos. De ig ua l modo, en la colestasis, la fosfatasa alcalina por lo
ge neral est mu y desp roporcionada en co mpa racin co n la AST
o la ALT.
La med icin de los ttulos de antgeno y an ticuerpo es un a
manera co nveniente de evaluar si un episod io de hepatitis agu da se debe a infeccin vira l. M;.1s a n, puesto que se producen
anticuerpos 19M en e lapas tempranas despus de la exposici n
a an t genos (es decir, poco despus del inicio de enfermedad),
la prese ncia de an ti cuerpos IgM cont ra H AVo co nt ra el an t geno central de l HBV (HBcAg) es una fue rte evidencia de
que un episodio de he pat itis aguda se debe a la infecci n viral
correspondiente. Varios meses despus del in icio de la enfermedad, los ttulos de a nt ic uerpos IgM di sminu yen y qued an
reemplazados por ant icue rpus de la clase IgG , lo <Iue indica in
munidad contra recurrencias de infeccin por el misl110 virus. La
presencia de antgeno "e" del virus de la hepatitis B (HBeAg) se
correlaciona bien con un al to grado de infectividad (L"LI.tdro 1 t
U). Co n todo, los <llllisis de DNA ms sensibles han most rado
concen traciones bajas de DNA viral en la sang re de muchas
persona s que so n negat ivas para Hl3eAg y que, de este modo,
todava son infecciosas. En la necrosis hepti ca fu lminan te se observan cambios sutiles o profundos del estado mental. Se crce qu e
la encefalopata se relaciona en parte co n fracaso de la destoxificacin de amoniaco, que por lo genera l ocurre por medio del
ciclo de la urea. Otros productos como el cido y-aminob ut rico
(GABA) pueden no mctabolizarse. Aunque el amoniaco es una
neurotoxina, an no est claro si es el princi pa l agent e de la
di sfuncin del sistema nervioso ce ntral (SNC) o si las cifras
sa nguneas altas de GABA (u otros compuestos) tal vez act an
de manera sinrgica para alterar el estado menta l debido a su
participacin co mo neurotransmisor inhibidor importante.

Adems de los ca mbios encefalopt icos causados por acumul aci n de toxinas, la insuficienc ia hept ica aguda muestra
vnculo con enct'falopata por edema ce rebral ca usado por au men to de la presi n intracra neal. lo qu e qui z se relaciona co n
al teracio nes de la barre ra he maloenceflica.
La disfu ncin rena l puede complicar a la insuficie ncia hept ica
fu lm inante. Los pacientes afectados pueden presentar azotemia
pre rrenal cua ndo el ndice de filtrac in gIo merular di smin uye
como co nsecuencia de reduccin del vo lu men intravascular. La
combinaci n de menor ingestin oral, vmitos y formaci n de
ascitis, puede inducir un estado de disminuc in de l vo lumen in travascular. Si no se corrige, este proceso puede llevar a necrosis
tubular e insuficie ncia renal agudas. Otras causas de disfunc in
re nal en la insuficien cia heptica fu lminante so n las toxinas (p. ej.,
acet ami nofeno o enve nenamien to por Ama "ifa ) o sndrome
hepa torrenal. La c rea t inina srica es una medid a ms precisa
de deterioro renal que el nitrgeno ureico sa nguneo en la insuficiencia heptica fulminante producida po r decremento de la
prod uccin de urea por el hgado. Otras co mplicaciones de la insuficienc ia heptica fu lminante son: disfuncin cardiovascular
co mo resultado de vasodilatacin sis tmica e hipotensin, ede ma pulmonar, coagulopata, sepsis e hipoglucem ia.
3. Fase de co nva lece ncia. La fa se de convalecencia se caracteriza por la desaparici n completa de los sntomas co nstitucionales, sin embargo, las anormalidades persisten en las
pruebas de funcin ht'pt ica. Los sntomas y signos di smi nu yen de modo grad ual.

PUNTO DE CONTROL
22,
23.
24.
25.

Describa el rango de presentaciones clnicas de la hepatitis ag uda.

Que virus pueden dar por resu ltado hepa titis?
Cul es so n algunas manifestaciones extra hepticas de la
hepatitis vi ral?
Cul es la base de las ma nifestaciones extra hepticas de
la hepatitis vira l?

C A pITULO 14

CUADRO 14-14 Sistema de puntuacin simplificado

pa ra hepatitis crnica
1. Grado
A. Inflamacin portal y hepatitis de interfaz

oAusente o mnima

Enfermedad del higado

399

medad , co n complicaciones de ci rrosis, en tre ellas sa ngrado de

v ri ces, coag ulopata, encefalopata, icte ricia y ascit is. En COI1 traste con la hepatitis crnica persiste nte, algunos pacien tes con
hepatitis crnica act iva, en especial aq uellos sin evidencia serolgica de infeccin antecedente por HBV, se presen tan con sn tomas extra hepticos. como exantema cutneo, diarrea , artritis
y diversos trastorn os autoin 111 U ni tarios (liad r'O
1::').

1 Slo nnamacin portal

2 Hepatitis de interfaz leve o local iza da
3 Hepatitis de interfaz m od erada o ms extensa

4 Hepatitis de interfaz g rave y diseminada

B. Actividad lob ulil lar

ONula
1 Clulas inflam atorias pero no dao hepatocelular

2 Necrosis o apoptosis fo cal

3 Da o hepatocelu la r g rave

4 El dao comprende necrosis con nuente en puentes

Etiologa
Cua lquie r tipo de hepat itis crn ica puede originarse por infeccin por varios virus de la hepa ti tis (p. ej., hepatitis B con o sin
supcrinfeccin por hepatit is D, y hepatitis C); diversos frmacos
)' ve nenos (p. ej., etanol. isoniazida, acetam inofeno), a menudo en
ca ntidades insuficientes para producir hepatitis ag uda sintomtica; tras tornos genticos y metablicos (p. ej., deficiencia de 0.1antiproteasa (ul -antitripsillaJ, enfer medad de vVilson), o lesin
mediada po r mecanismos in munitarios de origen desco nocido.
EI I.uadro 14 I res um e las ca usas co nocidas de hepat itis crnica.
Menos de 5% de los ad ultos por lo dems sa llOS con hepatitis
B ag ud a permanece infectado de manera crnica por H BY; el
riesgo es ms alto e n quienes tienen alteraciones inmunitarias o

2. Etapa

oFibrosis nula
1 Fib rosis confinada a t rac tos p ortales

CUADRO 14-1 S Trastornos auto inmunitarios

y manifestaciones extrahepticas relacionados
con hepatitis crnica activa

2 Tabiques periportales o portales-portales, pero relaciones

vasculares intactas

Tiroiditis

3 Fibrosis con estructura alterada pero sin cirrosis obvia

Tirotoxicosis (rara)
4 Cirrosis probable o definida
Reimpreso, con autorizacin, de Jevon GP. Grade and Slage for chronic hepatitis.
Pedialr Dev Palhol. 2001;4:371.

Hipotiroidismo
Anemia hemoltica autoinmunitaria

HEPATITIS CRNICA
La hepatitis crnica es una categora de trastornos que se caracteri zan por la combinacin de necrosis de cl ulas del hgado
e inflamacin de gravedad variable que persiste durante ms de
seis meses. J:.sta puede deberse a infecci n vira l; medicamentos y
tox inas; facto res genticos, metablicos o autoinmuni tarios, o a
ausas desconocidas. La gravedad vara desde una enfermedad estable y asintomtica ca racterizada slo por resultados anormales
en a nlis is de laboratorio, hasta una enfermedad grave, gradualmen te progresiva, qu e cu lmina en cirrosis, insuficiencia heptica
y muerte. Con base en datos cl nicos de laboratorio y de biopsia,
la hepatitis crnica se evala mejor respecto a: 1) la distribucin
y gravedad de la inflamacin, 2) el grado de fi brosis y 3) la causa,
que tiene implicaciones pronsticas impo rta ntes. El (u~\dro l-t 1-1
presen ta un sistema de pun tuacin sim plifIcado para la evaluacin de biopsias del hgad o respecto a hepatit is crni ca.

Presentacin clnica

Poliartritis
Capilarit is
Glomerulonefritis
Trastornos pulmonares
Alveolitis fibrosante
Hipertensin pu lmonar primaria
Amenorrea y otras anormalidades menstruales
Co litis ulcerosa
Gammapata monoclonal
Sindrome de hipervlscosidad
liquen plano
Polim iositis

Los pacientes pueden prese ntarse con fal iga. ma lestar general.
fi ebre leve, anorex ia, p rdida de peso, icte ricia in termitente leve
y hcpatoesplenomegalia leve. Otros son asintomticos al princi pio y se prese ntan en elapas tardas de la evol uci n de la enfer-

Uveitis
Reproducido. con autorizacin. d e Madd rey Wc. ChlOnic hepat iti s. En: Hppotology: A
Textbook ofUvprDlsease, 2nd ed. Zakim D. Boyer JO (editors). Sa und ers, 1990.

400

CA PTULO 14

Enfermedad del higado

son jvenes (p. ej., la infecc i n crnica aparece en ce rca de 90%

de los rec in nacidos). Entre quienes ti enen in feccin crnica, al -

rededor de dos terceras partes presen tan hepatitis crnica leve, y

una tercera parte, hepatitis crn ica grave (vase ms adelante).
La superinfccci n por H DV de un paciente con in feccin crn ica
por H BV mu est ra vnculo co n un ndice co nsidera blemente m s
alto de hepatitis crni ca qu e el qu e se observa co n la hepatitis B
a islada. La s upcrinfcccin por hepatitis D de enfer mos con hepatitis B tambi n se relacio na co n una incidenc ia a lta de ins uficiencia hept ica fulmin an te. Por h imo, 60 a 85% de los individuos
con hepa titi s postrallsfu sional o adquirid a en la comu nidad ,
aguda, presen ta hepatitis crnica.

Patogenia
Se cree qu e muchos casos de hepat itis crnica representan un
ataq ue de l hgado mediado por mecanismos in muni tarios, que
sucede como resultado de la pers istencia de ciertos virus de la
hepatitis, o tras exposic in prolongada a ciertos medica mentos
o susta nci as perjudiciales (nlaoro 14 16). En algunos no se ha
reconocido un mecanismo. La evide ncia de que el trasto rno est
med iado por mecanismos in mu n itarios es que las biopsias heptica s reve lan infl amacin (infl llracin de linfocitos) en regio nes
ca rac tersticas de la estruct ura del hgado (p. ej. , po r tal en co ntr aposicin con lobulillar). Adems, diversos tra sto rn os autoinmunit arios se presenta n co n mucha frecuencia en pac ie ntes
co n hepatit is crnica (cuadro 14 - 1'::;).

A. Hepatitis crnica posviral

La hepat itis vira l es la ca usa ms frecue nte de enfermedad crnica de l hgado en Estados Un id os. En alrededor de 5% de los casos de infeccin por 1-1 BV. y 60 a R5% de las infecc io nes por viru s
de la hepatitis e, la respuesta inm unit ar ia es in adecuada para
eliminar el virus del hgado, lo que da luga r a infecc in persistente. E l indiv iduo se co nvie rte en un portador c r nico; el cua l
prod uce de modo in termi tente el vi rus )', por ende. sig ue siendo

CUADRO 14-16 Frmacos implicados en la causa

de hepatitis crnica
Medicamento

Uso

Acetam inofeno

Analgsico

Amiodarona

Ant iarr tmi co

Aspirina

Ana lgsico

Etanol

Abuso

Isoniazida

Terapia antituberculosa

Metildopa

Antihipertensor

Nitrofurantoina

Antibitico

Prop iltiouracilo

Tera p ia antit iroidea

Su lfonamidas

Antibitico

Modificado y reproducldo, con autorizacln, de IJass NM, Ockn er RK . Drug-induced

liver d isease. En: Heparology:A Texrbool< o( LiverDiseose, 2nd ed . Zakim D. Boyer JD
(editors). Saunders, 1990.

in fecc ioso para o tros. Desde el punto de vista bioqumico. suele enco nt ra rse que estos pacient es tiene n DNA vira l integrado
en s u genoma de una manera que origina ex presi n anormal de
ciertas protenas virales, con o sin produccin de vir us in Lactos. Los antgenos vira les expresados so bre la superficie celul ar
de hepato ci tos muestran vncu lo co n determin an tes de HLA de
clase r, lo que desencadena ci totoxicidad po r linfoci tos y ca usa
htpatiti s. La g ravedad de la hepatitis crnica depende en gra n
par te de la actividad de replicacin vira l, y de la respuesta del
sis tema inmunitario del husped .
La hepat it is B crni ca predispone a ca rcinoma hepatocelular
in cluso en ,Hlse ncia de cirrosis. Todava no est claro si la hepati tis B es el in ic iador del proceso de tumorignesis. o sim plemente
un promoto r en el mi smo. En la hepa titi s e, el carcinoma hepatocel ular slo aparece e n el contexto de cirrosis.

B. Hepatitis crnica alcohlica

La enferm edad cr ni ca del hga do en respuesta a a lgunos venenos o toxina s puede repre se nt a r desencadenami ento de una
predisposicin gen tica s ubyacente al ataque inmunita r io sobre el hgado. Aun as, en la hepa ti t is alcohli ca, los episodios
repetidos de les i n aguda al final s usci tan necrosi s, fibrosis y regt.' neraci n. lo q ue a la postre co nduce a cirrosis (Jigura 11
10). Al ig ual q ue en otras fo rm as de enferm edad heptica, hay
co nsiderab le variacin de la magni tu d de los s ntoma s antes de
qu e apa rezca cirrosis.

C. Enfermedad de hgado graso no alcohlica

A la luz de l ndice crecien te de obesidad en EVA, se ha observado un in cremento im portante de la prevalencia de enfer medad
de h ga do g raso no lcohlica (NA FLD, del in g ls 1'lOlIalcolwlic
fatty liver disease), una forma de enfer medad hept ica c rni ~
ca q ue se relaciona co n el sndrom e metablico. La NA foLD se
prese nt a e n t rastornos qu e producen de manera predominante
ac umulacin de grasa ma crovesicula r en el hga do. Enfermedades o estad os como la obesidad, diabe tes mellitus, hi pe rtriglice rid emia y resisten c ia a la in sulin a, se co nsideran factores de
riesgo para la aparicin de N A FLD. Se est ima qu e 3 a 6% de la
pobhlCin estadounidense con una forma agresiva de NA FL D
conocida como es tea tohepatitis no alcohlica tiene. en partic ul ar,
un riesgo m s alto de enfer medad hep ti ca progresiva, cirrosis
y carcinoma he patocelul a r.

D. Hepatitis crnica idioptica

A lgunos pacientes presentan hepatilis c rn ica e n ause nc ia de
ev idencia de hepat itis viral precede nte o expos icin a agentes
perjud icia les (Jigura 11 JI ). Es tos individ uos por lo gene ral tie nen evidencia serolgica de in mul1 0rregulaci n alte rada, que se
111anifiesta como hiperglobulinemia y autoanticuerpos circ ulan tes. Cerca de 75% de es to s pacientes es de l sexo femenino y mu chos tienen otros tra stornos autoinmunitarios; muchos cln icos
sugieren predisposicin ge nt ica. La mayora de los pacie ntes
con hepa ti tis autoinmunitar ia muestra mejora hi stolgica en
biopsias de hgado des pus del tratamient o con cor ticosteroides
por va sist m ica; sin embargo, la respuesta clnica puede ser va+
ria ble. La cirrosis biliar primari a y la cola ngitis autoinll1unitaria
representan form as cotes t sicas de un a enfer medad hepti ca
mediada por mecani s mos autoinrnunitarios.

CA PiTU LO 14

Enfermedad del hgado

401

Hgado con lesin crnica

Espacio
- l:~~=~~~:X
subendotelial ...
(espacio
de Oisse)

-+
Caractersticas

Caracterstica s
Matriz de baja densidad en el espacio subendotelial
Upocitos ricos en vitamina A, en reposo
Microvellosidades de hepatocitos y
tenestraciones sinusoidales

Matriz de alta densidad en el espacio

subendotelial que contiene colgenos
formadores de fibrillas
Leucocitos activados que estn proliferando,
son fibrognicos y estn desprovistos de
vitamina A
Prdida de microvellosidades de hepatocitos
y fenestraciones sinusoidales

FIGURA 14-10 Cambios en el espacio subendote lial del hga do durante lesin heptica fibrosante. Las alteraciones ce lulares y de la matriz en
el espacio de Oisse son eventos crucia les en la patogenia de la fibros is heptica. La activacin de lipo citos, ca racterizada por p roliferacin y por
incremento de la fibrogenesis, se relaciona co n el reemplazo de la matriz de baja densidad normal por una matriz de alta densidad. Es probable que
estas alteraciones fundamenten, al menos en parte, la prdida tanto de fenestraciones (poros) endoteliales como d e microvellosidades hepatociticas
tpicas de la lesin heptica crnica . (Redibujada. con autorizacin. de Bissell DM. T"e cel1ular basis of"epatic fibrosis. N Engl J Med. 1993;328:1828.)

Patologa

FI GURA 14-1 1 Hepatitis crnica, que muestra infiltrac in linfoeitica y

fibrosis not orias de las reas portales. Los linfocitos se extienden hacia
la pa rte perifrica del lobuHllo a traves de la placa limitante. Hay necrosis
activa de hepatocitos en la pa rte perifrica dell obulillo (necrosis
pa rce lar). (Reproducida, con autorizacin, de Chandrasoma P, Taylor CE. Concise
Pocho/09Y, 3rd ed. Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright ce> 1998
por McGraw-Hill Companies, Inc.)

Todas las formas de hepa titis crnica co mparten los datos histopa tolgicos de: 1) infi ltracin innamaloria de reas portales del
hgado con clulas l11ononucleares, en especial linfocitos y clulas plasmt icas; y 2) necrosis de hepatocitos dentro del par nquima o con mayo r rapid ez adyace nte a reas portales (hepatitis
peripo rtal, O "necrosis parcelar").
En la hepatitis crni ca leve, la es truct ura general heptica est
prese rvada. En el estudio histolgico, el hgado revela un infiltrado de linfocitos y clulas plasmticas caracterstico, confi nado
a la triada portal sin alteracin de la placa Iimitan te, y sin eviden cia de necrosis acti va de hepatocitos. Hay poca fibrosis o nin guna, y la que hay por lo ge neral se restringe al rea porta l; no h.'\)'
signos de ci rrosis. Se observa un aspecto de "empedrado" en las
clulas del hgado, lo que indica regeneraci n de hepatocitos.
En casos ms graves de he pat itis cr nica, las reas port ales
est n ex pandidas y den samente infi lt radas por lin foci tos, hisliocitos y clulas plasmticas. Hay nec rosis de hepatoci tos en la pe~
riferia del lobulillo, co n erosi n de la placa lim itante alrededo r
de las trada s portales (necrosis parcelar; figura 1-1 11 ). Los casos
ms graves tambin muestran evidencia de necrosis y fibrosis
entre las triadas portales. Hay alterac in de la est ructura heptica norma l por bandas de tejido cicatrizal y clulas inflamatorias
que enlazan reas portales entre s y a reas centrales (necrosis en puentes). Es tos puen tes de tejido conjunt ivo so n evidencias
de remode lado de la estructura de l h gado, un paso crucia l en
la apar icin de cirrosis. La fibrosis puede extenderse desde las

402

CA PITU LO 14

Enfermedad del h gado

reas por tales hacia los lobulillos, lo qu e asla hepatocilos en

grupos, y envuelve conductos bilia res. La regeneracin de hepatacitos se observa con figuras mitticas, clulas 111ultinucleadas, formacin de rose tas y se udolobulillos regenerativos. La
progresi n hacia cirrosis es !'ea laJa por fib ros is ex tensa, prd ida de la es tru ctura zona l y ndulos en regene raci n.

Manifestaciones clnicas
Algunos pacientes con hepalitis crniGlleve estn por completo asintoIn .llicos y slo se iden tifican durante pruebas sangunea s sistemticas; otros ti enen un inicio insidioso de sn tomas
illespecificos, como anorex ia. malestar general y fat iga. o sntomas hepticos, co mo molestias o dolor en el cuadrante s uperior
izquierdo del abdome n. La fatiga en la hepatitis crnica ta l vez
muest re vncu lo co n un cambio en el eje neuroendocrino h ipotalmico-sup ra rrenal. desencadenado por neurotransmisi n
opioidrgica endgen a alte rada. La icter icia, si la hay, por lo genera l es leve. Es posible que haya hepa tomegalia hipersensiblc
le ve y esplenomegali a ocasional ; en casos graves se obsl'rvan
e rit ema palmar y telang iectasias arncas. Ot ras manifestacio nes ex trahep ticas son poco frec uentes. Por definici n, no hay
signos de cirrosis ni de hip ert ensin portal (p. ej., ascitis, circulac i n cola teral y enccfalopata). Los estudios de laboratorio
muestran aumentos leves a moderados de las conce ntraciones
sricas de aminotra nsfera sa, bilirrubina y globul ina. La albmina serica y el tiempo de protrombina son norma les ha sta etapas avanzadas de la progresin de la enfermedad heptica.
Las manifestaciones clnicas de la hepatitis crnica quiz
re neja n la pa r ticipaci n de un trastorno inmunitario sistm ico, controlado por meca ni smos ge nticos, en la patoge ni a
de enfermedad grave. L1eg\ ;l observarse ac n, hirsutis mo y
ame no r rea como un reflejo de los efectos hor mo nales de la enfermedad crnica del hgado. Los es tudio s de la boratorio en
pacient es co n hepatitis crn ica g rave siernpre res ult an anorma les en d iversos grados. De c ualquier modo, estas anor ma lidades no se co rrela c ionan con la gravedad clnica. As, las cifras
s ricas de bilirrubina, fosfatasa alca li na y globulina pueden se r
norma les, y las de aminOI ran sfe ra sa s6lo estar levemente altas,
al mi smo ti empo que una biopsia de hgado revela hepat iti s
crnica grave. No obstante, un tie mpo de pro trombina alto po r
lo general refl eja enfermedad grave.
La evolucin natural y el tratamiento de la hepatitis cr nica
varan dependiendo de !)u ca lisa. Las co mpli ctciones de la he pat iti s crn ica grave so n las de progresi n hacia cirrosis: sa ngrado de v(t ri ces, encefa lopata, coagu lopata, h ipcresplenislllo
}' asc itis. s tas se deben en su mayor parte a der ivacin por to sistm ica ms que a reserv.l de hepatocitos disminuida (vase
ms adelante).

PUNTO DE CONTROL
26.
27.
28.

Cules son las categoras de la hepatitis crnica con base

en los datos histo lgicos en la biopsia de hgado?
Cules son las causas de la hepatitis crnica?
Cules son las consecuenc ias de la hepatit is crn ica?

CIRROSIS

Presentacin clnica
La cirrosis es una deformacin irreve rsible de la t'stru ct ura hept ica no rma l, caracterizada por les in, fibrosis y regeneracin
nodular del hgado. Las present acio ne!) cln icas de la ci rrosis so n
una co nsecue ncia tanto de la di sfunci n hepatocelular progresiva como de hipert ens in portal (:
~). Al ig ual que con
otras presen taciones de la enfermedad del hgado, no todos los
pacientes con ci rrosis presentan complicaciones que po nen en
peligro la vida. De hecho, en cerca de 40% de los casos de cirrusis, es ta ltim a se diag nostica en la ~\ utopsia en pacientes qu e no
manifes taron signos obvios de enfermedad hept ica terminal.

Etiologa
El
\ -1 I lista las ca usas de la cirrosis. La lesin inicial puede debe rse a una a mpli a gama de procesos. Una carac terst ica
cru cia l es que la lesi n heptica no es aguda y autolirnitada, sino
ma s bien crnica y progresiva. En EVA. el abu so del cons umo de
alco hol es la causa J1l,lS frecuente de cirrosis. En otros pases. los
agentl's infecciosos (en particular HBV y H CV) son las causas
ms frecue ntes. Otras causas so n obstruccin biliar crnica , f rma cos, trastornos metablicos, ins u fi cie ncia cardiaca congest iva y cirrosis biliar primar ia (autoinmunitaria).

Patogenia
El incremento o la alte racin de la sntesis de colgeno y ot ros
co mpone ntes del tej ido conj un t ivo o de la membrana basal de
la ma triz extracelular es tn imp licadas en la aparicin de fibro sis hept ica y, de esta manera, en la pa togenia de la cirrosis. La
participac in de la mat riz extracelular en la funcin celular es
una importante rea de investigaci n. y los estudios sugieren
que est involucrada en la mod ul acin de las actividades de las
clulas co n las cuales es t en co ntac to. De este modo , la fibrosis
puede afectar no slo la fsica del nujo sa nguineo por el hgado,
sino tamb in las funciones de las clul as mi smas.
La fibrosis hept ica parece prese ntarse en tres situaciones: 1)
como una respuesta inmun itaria, 2) como parte del proceso de
cicatrizacin de her idas)' 3) en respuesta a agentes que inducen
fibrognesis primaria. El HBV}' especies de Schistosomn son buenos ejemplos de agentes que ocasionan fib rosis por mecanismos
inm unitar ios. Los agentes, como el tetraclor uro de carbono, que
ataca n y matan hepiltocitos de manera directa, pueden producir
fibrosis como par te de la cica trizaci n de heridas. Tanto en las respuestas inmu nitarias como en la cica tri zaci n de her idas, la fibrosis se desencadena de modo indi recto po r los efectos de citocinas
liberadas a partir de cl ulas inflamatorias invasoras. Por ltimo,
ciertos agentes. co mo el eta nol y el h ierro. pueden ca usar fib rognes is pri ma ri a al aumentar de mane ra directa la tran sc ripc in de
gen que cudifica para el colgeno }', as, incrementar ta mbin la
can tidad de tejido conjuntivo sec retado por las clu las.
Quiz las ve rd aderas cu lpables en todos estos mecanismos
de fibrognesis aum entada sean las clulas q ue almacenan g rasa
(clu las est relladas) del sistema re ticuloc ndotelial del hgado. En
resput'sta a cHocinas, se diferencian desde clulas es trelladas
en reposo en las cuales se almilct'n a vitam ina A, hacia m iofi-

CAPTULO 14

Enfe rmeda d del hgado

403

Efectos de la insuficiencia
de clulas hepticas
Efectos de la hipertensin portal

......- - . Coma

Vrices esofgicas

.-~-- .

Hematemesis
Gastropata

---41.,.~

. Melena~

-,f+-+- .

Ginecomastia
Ic tericia

---,-++- 1-- Ascitis

L_-f-t-- Prdida del vello sexual

\:}----,-f-+-- . Atrofia testicular

Ascitis - -- - - - - - "
Vrices rectales
(hemorroides)

Nevos aracneos
, .....--1_ .

Esplenomegalia - - - - . . . /
Venas abdomi nales
dilatadas (caput medusae)

Hedor heptico (el aliento

huele como un cadver
recin abierto)

----~

7h'lr - -

"Aleteo" heptico (temblor

grueso de las manos)

+--- . Tendencia a sangrado

(decremento de protrombina)
Anemia
Macrocitica
Por deficiencia de hierro
(prdida de sangre)
Edema de los tobillos

FI GURA 14- 12

Efectos cl in ico s d e la cirrosis del hga do. (RedibuJada, con autorizacin, de Chandrasoma P, Taylor CE. ConcisePmhofogy. 3rd ed. Orlgmalmente publica

dJ por Applelon & Lange. Copyright 0 1998 por McGraw-HiII Companies, Inc.)

broblas tos. que pierden su capac idad de almacenamie nto de vitam ina A y se dedican de modo ac tivo a la produccin de mat riz ext racelular. Adems de las cl ulas es trelladas. las clulas
fib rogn icas ta m bin se deri va n de fibroblas tos portales, fibrocitos ci rcu lan tes. md ula sea y t ra nsicin de cl ul as epitelialesmcscnquimatosas. Al pa recer. la fib rosis heptica se prese nta en
dos etapas (tigura 14 13). La primera eta pa se carac teri za por
un ca mb io de la co mposicin de la mat ri z ex tra celular desde
colge no sin entrec ruzamiento. no for mador de fi brillas. hacia colge no qu e es ms denso y est suj eto a la fo rmacin de en laces
cruzados. En es t.l etapa la lesin del h gado an es reve rsible. La
seg unda etapa comprende la formacin de entrecfuza mi enlos de
colgeno subendolelial, proliferacin de clulas mioe piteliales
)' deform acin de la estru ct ura heptica con apa ricin de ndul os de rege neracin. La cirrosis persiste C0l11 0 u n estado di nmico en el cua l ciertas in terve nciones, incluso a esas eta pas
ava ruadas, pueden dar be neficios. como la reg resi n de tejido
cicat rizal y mejoras de los resu ltados cl nicos.
Apa rte de los posibles efectos sobre la funcin de hepatoc itos.
la fl brosis aumentada altera de ma nera notoria la nat uraleza de l
flujo sa nguneo en el hgado. lo que da lugar a complicaciones
importantes que se co menta n ms adelan te.
No se entiende bien el modo en el cual el alcohol provoca enfe rmedad del hgado crn ica ycir rosis. Sin embargo, el abuso crn ico del co nsum o de alcohol se relaciona con sntesis y secrecin
alteradas de protena. lesin m itocondri al. peroxidacin de Ipidos. for mac in de acetaldehdo }' su interacci n co n protei nas
y Ipidos de me mbra na celula res, h ipoxia celular, y citotoxicidad
mediada ta nto po r clulas como por anticuer pos. Se desco no-

ce la impo rtancia relativa de cada uno de estos factores en la

prod ucc in de lesin celu lar. Factores genticos. nut ricionales
y amb ien tales (incl uso exposicin simultnea a otras hepatotoxinas) tambin in nuyen sobre la apa ricin de enfermedad
hep tica en alcohlicos cr ni cos. Por lt imo. la lesi n agu da
de l hgado (p. ej., por exposicin a alcohol u otras tox inas) de
la c ualuoa person a co n u n h gado no rm al se recuperara por
co mpleto, puede basta r pa ra prod ucir descom pensac i n ir reve rsible (p. ej., sndrome hepato rrena l) en u n individu o co n
cirrosis hep tica sub yacente.

Patologa
A simple visla, el h gad o puede ser gra nd e o pequeo, pero siempre ti ene una consisten cia fir me. La biopsia de hgado e S el nico
mtodo para el di ag nstico defin itivo de ci rrosis.
En el est udi o h istolgico, todas las for mas de cirrosis se carac teriza n por tres ca rac tersticas: 1) defo rmacin notoria de la
estruc tu ra del hgado; 2) for macin de tejido cicatrizal como re
su lt ado de au mento del depsito de tejido fibroso y colgeno, y
3) ndulos de regeneracin rodeados por tt'jido cicatriza!. Si los
nd ulos son pequeos 3 mm) y de ta ma li o u n iforme, el proceso se
denomi na cirrosis mi cronodul ar. En la cirrosis mac ronodular
los ndu los miden> 3 mm y son de tamaii.o var iable. La ci rrosis
po r ab uso del consumo de alcohol a menudo es m icronodula r.
pero tambi n puede ser mac ron od ular o tan to micro nod ul a r
co mo macronodula r. La fo rmac in de tej ido cicat rizal puede ser
ms g rave en regiones centrales. O bandas de nsas de tej ido COI1 junti vo pueden un ir reas po rtales y centrales.

-----

404

--

- - - - - - - -- -- -- -

CA PITU LO 14

Enfermedad del hgado

Perpetuacin

11

Proliferacin
Contractilidad
Estrs oxidativo
Cuerpos apoptticos
LPS
Estmulos paracrinos

PDGF
VEGF
FGF

1
Fibrognesis

MMP-2&9:

MT-l-MMP

TIMP-l ,2

Reversin \"

Degradacin de
matriz alterada

'.
\ ......

....

Resolucin

......

Quimocinas
Ugandos TLR

....

Quimiotaxis

\ TIMP-l.2

tt

deHSC

TRAIL

Clulas T
Clulas B
Clulas NK
Clulas NK- T

Fas

Apoptosis
Emisin de seales
inflamatorias

FIGURA 14- ' 3 Vas de la activac in de (olulas estrellada s hepticas. las caractersticas de la activacin de c lulas estrelladas pueden distinguirse
entre las que estimulan el inicio y las que contribuyen a la perpetuacin. El inicio es provocado por estmulos solu bles que incluyen seales de estres
oxidante (intermediarios de oxgeno reactivos), cuerpos apoptticos,lipopolisacrido (lPS), y estmulos paracrinos provenientes de tipos de clu las
vecinas, incluso macrfagos del hgado (clulas de Kupffer), endotelio sinusoidal y hepatocitos. A continuacin hay perpetuacin, que se (aracter ~
za por varios cambios fenotpicos especficos, entre ellos proliferacin, contractilidad, fibrognesis, degradacin de matriz alterada , quimiotaxis, y
emisin de seales inflamatorias. El-1, endot elina -1; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos (fibroblasr growth factor); HSC, clulas madre hemato~
poyticas (hematopoietic stem celfs); MMP, metaloproteinasa de matriz (marrix merafloproreinase); MT, tipo de membrana (membrane type); NK, asesina
natural (natural killer); NO, xido ntrico (nitric oxide); PDG F, fa ctor de creci mi ento derivado de plaquetas (plarefet~ derived growth facror); TIMP-1, 2
inhibidores tisu lares de meta lop roteasas (rissue inhibitors of metalfoproteases); HR, receptor tipo To ll (TolI-like receptor); TRAl l , li gando inductor de
apop tosis relacionado con el TNF (TNF-related apopross inducing ligand); VEGF, factor de crecimiento del endoteli o vascu lar (vascular endotlleliaf
growrh factor). (Redlbujada de Friedman SL. Mechanisms of hepallc fib rogenesis.Gastroenl erolog y. 2008 May;134(6):16SS69.)

Los datos histopatolgicos ms especficos pueden ayudar a

(.stablect'r la causa de cirrosis. Por ejemplo. la invasin y des truccin de conduc tos biliares por gra nuloma s sug ieren cirrosis
biliar primaria (a utoinmunitaria)j el depsito ex tenso de hie rro
en los hepatocitos y condu ctos biliares sug iere hcmucro matosis;
y el hialino alcoh li co y la infiltracin co n clu las po lim orfonucleares sugiere cirrosis alcohlica.

Manifestaciones clinicas
Las manifestaciones clnicas de la di sfuncin hepatocclu lar prog resiva en la cirrosis son similares a las que se observa n en las
hepatitis aguda o cr nica, e incluyen sntoma s y signos co nstituciona les C01110 fatiga, prdida de vigor y prdida de pesoj snto~
maS y signos GI como nust'as, vmitos, ictericia y hepatoll1egalia

hipersensiblej y sntomas y signos extra hepticos, por ejemplo,

eritema palmar. angioma s ar neos, emaciacin muscular, agrandamiento de las gl ndul as partidas y lagrimales, ginecomastia
y atrofia test icular en varu nes, irregularidades men struales en
mujeres y coag ulopa ta.
Las manifestaciones c1inicas de la hi pertensin portal son
asci ti s, derivacin portosistmica, encefalopata. esplenomegalia, as como vrices esofgicas y gstricas con hemorragia intermitente ( .1
l.

A. Hipertensin portal
La hi pertensin portal se defi ne por un grad ien te de presin
ve nosa portal de m ..1s de 5 ml11l-1g. La hipertcnsin portal se
debe a un incremento de la resistencia vascular intrahept ica.

CA pITULO 14
CUADRO 14- 17

Ma nife staciones de cirrosis

Debidas a hipertensin portal ( on derivacin portosist mica

Ascitis y riesgo au mentado de peritonit is bacteria na espontnea
Incremento de l riesgo de sepsis
Riesgo aumentado de coagu lacin intravascu lar diseminada
Esplenomegalia con t rom bocitopenia
Encefalopat ia
Vrices
Sensibilidad a frmacos
Deficiencia de cidos bi liares con malabsorcin de grasa y vitam inas
liposolubles
Hi perestrogenem ia
Hiperglucem ia

Debidas a prd ida de hepatocitos

Hi poglucemia
Coagulopatfa debida a sfntesis deficiente de factores de la coagulacin
Edema perifrico debido a hipoalbuminemia
Coma heptico

Ot ras compl icaciones

Sfnd rome hepatorrenal
Ca rcinoma hepatocelular
Sndrome hepa topulmonar

El hgado cir rtico pie rde la ca racters tica fis iolgica de un circui to de baja presin para el flujo sanguneo q ue se observa en el
hgado no rmal. La presin sangunea au men tada dentro de los
si nusoides se t ransmite de regreso a la vena porta. Dado que la
vena porta ca rece de v lvulas, es ta presin alta se tra nsmite de
reg reso a ot ros lechos vasc ul ares, lo que origina es pleno megalia,
de ri vacin portosistmica y muchas de las complicaciones de la
cirrosis que se comentan ms adelante.

B. Ascitis
La ascitis es la prese ncia de lq u ido excesivo en la cavidad peritoneal. Los signos de asci tis son: circunferencia abdo minal
crecien te, una onda de lquido, peloteo heptico y matidez cambiante. La asci tis puede presentarse en pacientes co n enferm edades no hepticas. entre ellas malnutricin protenico-calrica
(po r hipoalbuminem ia) y c ncer (por obstrucci n linftica). En
pacientes con enfermedad del hgado la ascitis se debe a hi pertens in porta l.
Es importante reco nocer q ue la enferm edad hept ica co n
formacin de ascitis se presenta en un amplio espect ro cl n ico.
En un extremo se encue nt ra la hiper tensin por tal por completo
co mpensada, sin asci tis, porque el vo lu men de liquido de asci tis
generado es menor q ue la capacidad de d renaje linft ico peritoneal de alrededo r de 800 a ) 200 mI/da. En el otro extremo

Enfermedad del hgado

405

est el sndrome hepatorrenal que po r lo general es fatal. en el

cual los indi viduos que tienen enfe rmedad de l hgado. por lo regul ar co n ascitis mas iva, suc u mben a insuficiencia renal aguda
que progresa con rapidez. El snd rome hepatorrenal pa rece preci pitarse por vaso cons triccin re nal intensa e inadecuada. y se
ca racte riza por retenci n ex t rema de sodio tp ica de la azoe mia
prerrenal, pero en ausencia de red uccin de volumen verdadera
(vase ca pt ulo 16). Sin embargo, la prese ncia de ascitis mani fiesta en clnica en un sujeto con enfer medad heptica se relaciona
con poca supervivencia a la rgo plazo.
Co n los aii.os. se han propuesto va rios mecan ismos para explicar la for maci n de ascit is. Ninguna hip tesis de la pa togenia
ex plica con facilidad todos los datos en todos los momen tos de
la evolucin na tural de la hipe rtensi n por tal. La hipertensin
portal y la retencin renal de sod io inadecuada so n elemen tos
importantes de tod as las teoras. El resultado fina l de ascitis se
presenta cua nd o el lquido perito nea l excesivo sobrepasa la ca pacidad de drenaje lin ftico, lo que da pie a un incremento de
la presin hi drost tica. Es ento nces cua nd o puede observarse
que el lquido rezume de manera visible desde los lin fticos )'
se acumula en la cavidad abdom inal como asci tis.
La hi ptesis del llenado ins uficie nte/vasod ilatacin propo ne
que el eve nto primario en la fo rmacin de ascitis es vascular, co n
vol ume n circ ulante efec ti vo dis mi nuid o, lo que lleva a la activacin del sistcIl1a de ren ina-a ngio tensina, y retencin rena l de
sodio subsiguie nte. La clsica hi ptesis de l lle nado ins uficie nte
pos tula que la alta pn.'sin sinusoida l hepti ca provoca un aparen te secuestro de sangre en el lec ho venoso esplcni co. F.sto
causa un llenado insuficit' nte de la vena cen tra l, con desviacin
del vol umen in travasc ular hacia los li nfticos del hgado, que, al
ig ual qu e la vena centra l, drenan el espacio de Disse. La hiptesis de la vasodil atacin arterial perifrica, o de la vaso dilatacin
esplcnica, ailade la idea de q ue, co n la derivacin portosistmica, los produc tos vasodila tadores (p. ej ., xido ntrico) que por
lo general se depuran en el hgado, en lugar de eso pasa n a la
circulacin sistm ica dond e suscitan vasodila tacin arteriolar
perif ri ca, sob re todo en el lecho arterial esplcnico. El decremen to resu ltan te de la res istencia vascu lar arterial ( h~ Ur.l 1... 1"' )
se relaciona con reduccin de las presiones de llenado centrales,
dismin ucin de la pe rfusin a rteria l rena l, vasoconstricci n
re fleja de la arteria renal y au mento de la resorcin de sodio en los
l bu los rena les. La re tenci n de sodio expande el vol um en in travascular, lo que exacerba la hipe rtensin venosa por tal. El
deseq uili brio entre la presi n hi d rosttica y la p resin o nctica
en la vena porta produce ascit is. Aun cua ndo la hiptesis de la
vasodil ataci n es plcnica explica muc hos de los datos en la formacin de asc itis, el uso de derivacin portosistm ica in t rayuguia r Lranshcp{ltico (TIPS, del ingls transhepnlic intrajug/./lnr
portaJ-to -systemic sllllnti1g) como medio de descompr imi r la
vena porta en pacientes con ascitis proporciona u n argume nto en co ntra. Como resul tado del procedimiento, la vasodilatacin arterio lar peri frica parece incremen tar (tal vez como
res ult ado de derivaci n de vasodilatadores como x ido ntrico
q Ut' de ma nera nor mal se el iminan en el hgado); po r lo genera l
ha)' dec remen to notorio de la asc itis.
Quienes apo)'an la hip tesis del derramamie nto han propuesto q ue el evento primario en la aparicin de ascitis es la
retenci n renal de sodio napropiada. Desde este pun to de vista,
la ascitis es la consecuenc ia de derrama miento de lquido des de

406

CAPTULO 14

Enfermedad del hgado

C irrosis

Incremento de la
resistencia al flujo portal

Hipertensin portal

Vasod ilatacin esplcnica

Activacin de factores vaso

constrictores y antinatriurticos

Retencin de

FIGURA 14- 14

Excrecin alterada

Mecanismo propuesto para formacin de ascitis en la cirrosis segn la hiptesis de la vasodi latacin esplcn ica. Esta hiptesis incor-

pora elementos de las teoras del llenado insuficiente y de la vasodilatacin. (RedlbuJildil. (on autorizacin, de Gines P el al. Management of ClrrhOSIS and ascites. N
Engl J Med. 2004;350:1646.)

el sistema portal expandido COI1 volumen intravascular hacia la

cavidad peritoneal. Sin embargo, cabe pregunta r qu desencadena la retencin renal de sod io i napropiada? Una posibilidad es que
quiz exista UIl reflejo hepatorrenal mediante el cual la presin
sinusoidal alta desencadena aumento del tono simptico o secrecin de endotelina-l. Cua lquiera de estas vas podra ocasionar
un grado inapropiado de vasoconstriccin renal, una reduccin
del ndice de filtracin glomcrular y. por retroalimentacin tubu logloI11crular (vase captulo 16), retenci n de sodio. Note que la
endoteli na- I es tanto un vasoconstrictor renal como un estimulante de la secrecin de adrena lina, que a su vez estimula la secre cin de ms endotclina-l. Oc m.lI1cra alternat iva, es posible que
un producto todava no identificado del hgado enfermo interfiera
co n la accin del pptido natriur lico auricular (AN P, del ingls
ntrinl natriuretic peptide) en los riones. o es de alg n otro modo
la causa de un incremento inadec uado de la re tencin rena l de sodio. Los partidar ios de la hiptesis del de rramamie nto sealan el
hecho de que muchos pacientes cirrticos tienen defectos delma nejo del sodio en ausencia de ascitis, y no muestran un aumento
medible de la actividad de re nina-a ngiotensina. Comoquiera que
sea, sc ha mostrado en estudios que la rete ncin renal de sodio en
estos pacientes puede revertirse por medio del uso de un antagonista de receptor de angiotensina 11.
Lo ms probable es que mltiples mecanismos co ntr ibuyan
a la aparicin de ascitis y a Sll perpetuacin. empeo ram ie nto
o disminucin en diversas situacio nes clnicas. Independientem en te de los eve nt os iniciales, una vez que se e ncuen tra por
completo establecida, es probable que muchos de los rnccanis-

mos descritos en la Jigu .l 1I l-t , si no es que todos. cont ribuyan a la fo rma ci n d e ascitis.

C. Sndrome hepatorrenal
Alrededor de 10% de los pacientes con enfermedad del hgado
puede presentar una forma de enfermedad renal que se enti ende
poco, dcsignada el sndrome hepatorrenal, de pronstico ominoso. Este trastorno difiere tanto de la azotemia prerrenal como
de la necrosis tubular aguda. La c ual se caracteriza por un incremento progresivo de la crea tinina srica. quc no mt'jora despus
de 48 h de suspensin de los diurticos y expa nsin de volumen
co n albmina por va intravenosa, as como del dec reme nto del
volumen de orina en ausencia de choquc, enfermedad del par nquima renal y uso de nefrotxicos. El snd rome hepatorrenal
tipo I es rpidame nte progresivo, con duplicacin de la concentracin srica de creatinina hasta una cifra de ms de 2.5 mg/dl
en menos de dos sema nas, mien t ras que el tipo 2 es poco a poco
progresivo. El s ndrome hepatorrcnal por lo general se presenta
en pacientes con ascitis tensa masiva y a menudo se precipita por
intentos de diuresis demasiado enrgicos en el hospital. O en un
episodio de peri tonitis bacteriana espontnea. El sndrome hepatorre na I se caracteriza por vasocons triccin grave de la circulacin
renal. La orina producida es notable por un contenido en ex tremo
bajo de sodio 10 mlllol / l..) y ausencia de cilindros. lo qu e semeja los datos en la azote mia prerrcnal. Dccualquicr manera, cuando se miden las presiones venosas ce ntrales, el paciente no muestra
reduccin del volumen intravascu lar y el trastorno no Illuestra respuesta a la hidratacin con solucin salina normal. Las anorma-

CA PiTULO 14
lidades renales del snd rome hepatorrenal parecen ser funcio nales porq ue no hay cambios anatomopatolg icos iden ti ficab les
en los rii1ones. Ms an, cuando un rin se trasplanta desde un
paciente que muri por sndrome hepatorrcnal, funciona bien en
un receptor sin enfe rmedad heptica. Queda por de termi nar si
esta forma de insuficiencia renal representa prdida de una hormona an desconocida, producida por el hgado, que afecta los
riones, o es la consecuencia de alguna combinacin de efectos
hemodinmicos loca les que se tra ducen en riego renal disminuido, Est udi os sin as ignaci n al azar, pequclios, que muestran
cierta eficacia de vasoconst rictores (anlogos de la vasopresin a I
y age ntes ct-adren rgicos) combinados co n albm ina en el t ratamiento de l sndrome hepatorrenal, sugieren que los cambios
hemodinmicos pueden ser una causa importante.
Se ha ide ntificado la fun ci n del x ido ntrico como un segundo mensajero intracelu lar con efectos vasodilatadores sobre
lechos vasculares. as como el de las endotelinas, pplidos sintetizados por el endo telio vascu lar que tie nen propiedades vasoconstrictoras. Tambin se ha propuesto cierta implicacin de
la vasodilatacin arterial perifrica mediada por xido ntrico.
combinada con vasoconst riccin renal med iada por el sistenH
nervioso simp.hico }' por endotelina para explicar la retencin
de sal yagua en la cirrosis. Esos mismos mecanismos, en el caso
extremo, pueden dar lugar al snd rome hepatorre nal.

D. Hipoalbuminemia y edema perifrico

El empeoramiento prog resivo de la funcin hepa tocelular en la
cirrosis puede da r por resul tado un decremento de la concentracin de albmina y otras protenas s ricas sintetizadas por el
hgado. A medida que las cifras de estas protenas plasmticas se
reduce n, la presin onctica plasmtica desciende, lo que inclina
el equilibrio de fuerzas hemodinmicas hacia la aparicin tanto
de edema perifrico coma de ascitis.
Tales cambios hemodi nmicos co ntribuyen ms a un estado
de retencin v ida de sodio pese a sob recarga de agua y sodio
corporales totales, observada mediante el examen general de
or ina en el paciente cirrtico. El sodio s rico puede es tar bajo
COmO resu ltado de retenci n superpues ta de agua causada por
libe racin de hormona antidiurtica dese ncadenada por estmulos de volumen. Ta l vez se observen po tas io s ri co bajo y alcalosis metablica C0l110 una co nsec uencia de concentraciones al tas
de aldosterona que muestran respuesta a la libe raci n de renina
(y li beracin de ang iotensina 11) por los riti ones, que detec tan
d ism i nucin i nt ravascular aferente.

E. Peritonitis bacteriana espontnea

La peritonitis bacteriana espontnea es la aparicin de asci tis infectada en ausenc ia de un evento claro (como perfon.cin intestinal) que explicara la entrada de microorganismos patgenos
al es pacio perito nea !. Los sntomas y signos son: fiebre, hipotensin, dolor o hipersensibilidad en el abdomen, decre mento de los
ruidos in testina les o falta de los mismos. e inicio repentino de
encefalopata heptica en un sujeto con ascitis.
Los pacientes con gra n volumen de ascitis o cifras muy bajas de prote na en el lqu ido de ascitis, tienen mayor ri esgo de
es ta complicacin . El lquido de ascitis es un excelente medio
de cultivo para diversos agen tes patgenos, entre ellos Enterobactcriaceae (sobre todo Escherichia coli), estreptococos del gru-

Enrermedad del hgado

407

po B (e ntcrococos), Streptococcus pfleumofliae y estreptococos

v;r;dans. El mayor riesgo en pacientes con concentraciones bajas
de protena en el lquido de ascitis quiz se deba a poca actividad
opsnica en el lquido.
Se desconoce la patogen ia exacta de la per itonitis bacteriana
espon tnea. La peritonitis puede presentarse debido a siembra
bacteriana del lquido de ascit is por medio de la sangre o la linfa, o por bacterias q ue atraviesan la pared del intestino. Microorganismos en tricos pueden en trar a la sa ngre venosa porta l
median te los vasos colaterales po rtosistmicos, lo que impide el
paso por el sistema ret iculoendotelial del hgado.

F. Vrices y sangrado gastroesofgicos

Co nforme el flujo a travs del hgado queda progresivamente
obstaculizado, la presin venosa portal heptica se incrementa.
En respuesta a la presin venosa portal alta, hay una reduccin
de l grosor de la pared de los vasos sanguneos. y un agrandamiento de los vasos sang uneos que se anastomosan con la vena
por ta, como los que estn sobrc la superficie del intestino y la
parte baja del esfago. Estos vasos agrandados se llaman vrices.
Cerca de 50% de los pacientes con cirrosis presenta vrices gast roesofgicas. El examen fsico puede revelar agranda miento de
los vasos hemorroidales y periumbilica les. No obstante, las vrices gastroesofgicas so n de mayor importancia clnica debido
a su tendencia a rotura. Cuando se presenta sang rado copioso,
por lo general pone en peligro la vida porque las vr ices en estos
sitios no se taponan co n facilidad. El sangrado Gl desde vrices
y ot ras fuentes (p. ej., lcera duodenal. gast rit is) en pacientes con
cirrosis a menudo se exacerba por coagu lopata concomitante
(vase ms adelante),

G. Encefalopata heptica
La encefalopata hep . ttica se manifiesta por alteraciones del estado men tal que aume ntan y dism inuyen . y que suceden como
consecuencia de enft'rmedad del hgado descompensada avanzada o derivacin portosistmica (el l'uadro 1-1 Hpresenta una
lista de fa ctores p recipi tantes frecllent es). Las anormalidades
varia n desde al teraciones sutiles del estado mental has ta embotamiento profundo de la sensibilidad. Los ca mbios en el
modelo del sueo, que empiezan con hipersomnia y progresan
hacia reversin del ciclo de suetio-vigilia. suelen ser un signo temprano. Los ca mbios cognitivos comprenden toda una
gama dc ano rm alidades menta les, las cua les var ian desde des orientacin, apat a, agi tacin, euforia e inquietud leves, hasta
desorientacin notori~1 e incluso coma. Los cambios motores
varan desde temblor fino, coordinacin lentificada yasterixis,
hasta post ura de descerebracin y flaccidez. La .Istcrixis es un
fen meno de silencio mioelctrico in termitente manifestado
por muchos grupos muscularcs e incrementado por fatiga. Se
demuest ra mejor al solicitar al paciente que flexione las muiiecas co n los dedos extendidos ("dete ner el trfico") y luego
observar un movimiento de aleteo de los dedos. Se cree que
se debe a decremento de las aferencias sensoriales hacia la formacin retic ular del tallo encef lico, lo que lleva a alte raciones
tra nsitorias de la postura. El edema cere bral. que es un a ca ra cterst ica acompatiante impo rtan te en suje tos co n encefa lopati a
en enfer medad del hgado aguda , no se observa en cirr ticos
con encefalopata.

408

CAPiTULO 14

CUADRO 14-18

Enfermedad del hgado

Precipitantes frecuentes

de encefalopa t a hept ica

Incremento de la carga de nitrgeno
Sangrado gastrointestinal
Exceso de proteina en la dieta

Azoemia
Estreimiento

Desequilibrio de electrlitos
Hipopotasemia

Alcalosis
Hipoxia
Hipovolemia

Medicamentos

Opioides, tranqu ilizantes, sedantes

Oiu reticos

Oiversos
Infeccin

Intervencin qu irrgica

Enfermedad hepti ca aguda superpuesta

Enfermedad heptica progresiva
Reproducido, con autOrizacin. de Podolsky OK, Isselbac:her KJ. CirrhoSls of the Iver. En:
HOllison') Ptinciplef o{ Internol Medicine, 12th ed. Wilson JO e t al (editors). McGraw-Hill, 1991 .

Los fac lores precipitantes frecuentes de en cefalopata son in icio de sa ngrado gast roint estinal , aumento de la in gestin de protena en la dit;ta y un incremento del ndice catablico originado
por infeccin (incluso peritonitis bacteriana espontnea). De
modo si milar, debido a la depuracin de primer paso alterada
de medicamentos in ge ridos. los pacientes afectados muestran
sens ibilidad ex trema a seda ntes }' a otros fr macos q ue en circun stancias normales se metabolizan en el hgado. O tras causas
son deseq uilib rio de electrli tos como resultado de diurticos,
vm itos, ingestin de alcohol () supresin del mismo, o procedim ientos co mo T I PS.
La patogenia de la cncefa lopata heptica se entie nd e poco. Un
mecanismo propuesto es que la encefalopat a se produce por:
toxinas en el intestino, co mo amoniaco, derivadas de la deg ra dac in metab li ca de urea o prote nas; glutamina, derivada de
la degradacin de amoniaco, o mercaptanos, derivados de la de gradacin de com puestos que co ntienen azufre. Debido .l de rivaciones portosistmicas anatmicas o funcionales, estas toxinas
eluden los procesos de destoxificacin del h gado}' causan alteraciones del estado mental. Pueden enco ntrarse cifras aumentadas
de amoniaco, gluta min a y me rcaptanos en la sangre y el lqu ido
cefa lorraqudeo. Sin embargo, las conce nt raciones de amoniaco
en la sangre y de glutam inil en el lquido C(,'fa lorraqudeo se corelac ionan poco co n la presencia}' gravedad de encefalopata.
Dc manera alternativa, puede haber deter ioro de la barrera

hematoenceflica normal, lo que hace al SNC susceptible a diversos age ntes nocivos. Tambin se ha hallado incremento de
las cifras de otras sustancias en la sangre. entre ellas produc-

tos metablicos, C0 l11 0 c idos grasos de cadena corta y de ITI"tabolitos parecidos a benzodiazepina endgenos, Es importante
que algunos enfermos muestran reduccin de la encefalopata
cuan do se tratan con flumazenil , un antagonista de receptores
de benzodia zepina.
Un te rce r mecani smo propuesto postula un papel para el
GABA, el princ ipal neurotrans mi sor inhibidor en el cereb ro.
El GA BA se produce en el intestino y se encuentran concen tra ciones aumentadas en la sangre de pacientes que tienen
insufi ciencia hep tica.
Una cuar ta proput's ta postula que hay incremento de la en trada de aminocidos arom t icos hacia el SNC, lo que p roduce aumento de la s ntesis de neurot ransm iso res " falsos", como
octopamina, y disminucin de la snte~is de neurotransmisores
normales, C0l110 noradrenalina .

H. Coagulopatia
Los factores que contribuyen a coag ulopata e n la cirrosis so n
prdida de la sntesis heptica de factores de la coagulacin, a lgunos de los cuales tienen una vida media de slo alg un as ho ras. En estas circ unstancias, una fuen te menor o au to lim itada de
sangrado puedt, tornarse masiva.
Los hepatocitos tambin tien en participacin funcional en
el mantenimiento de u na cascada de coagulacin normal por
medio de la absorcin de vitamina K (una vitamina Iiposoluble
cuya absorci n depe nd e del flujo de bilis). la cua l se necesita para
la activacin de algunos factores de la coag ula cin (11, VIl, IX,
X). Un signo ominoso de la gravt>dad de la enfermedad heptica
es la aparicin de una coagulopata que no muestra respuesta
a la vitam in a K por via parenteral, lo que sugiere s ntesis defi ciente de factort's de la coagu lac in ms que abso rc in alterada
de vitam ina K debido a malabso rcin d,> grasas. Por ultimo, la
p rdi da de la cilpacidad del hgado para eliminar factores de
la coagulacin activados)' productos de degradacin de fibrina
puede pa rt icipar en el incremento de la susce ptibilidad a coag ulaci n int ravasc ul a r di se m inad a , un snd rom e de co nsum o de
factores de la coagulacin q ue ocasiona coagu lac in y sangrado
simultneos in controlados.

l. Esplenomegalia e hiperesplenismo
El agrandamie nto del bazo es una co nsec uencia de presin ve nosa porta l aumentada e ingurgitacin consig uiente del rgano. La
trombocitopenia y la anemia hemoltica se presentan debido a secuestro de eleme ntos fo rm es de la sangre en el bazo. desde el cual
por lo ge neral se depuran a medida que envejecen)' se dailan.

J. Carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular se presenta en hasta 5% de los pacientes
cirrticos por ao. Se ha observado un incremento de la incidencia
de carcinoma hepatocclular en EUA durante los ltimos decenios,
quiz consecutivo a un aumento de la prevalencia de NAFLD, infecciones por H e\!. )' hepatitis B crnica debido a 111 igracin desde
pases con u na prevalencia alta de HBV. Se han identificado varios
factores causales en la aparicin de este tumor.
l. En cualq ui er forma de enfermedad hepticB crnica, en
particu lar la cirrosis, ha y incremento de la transformac in
maligna.

CA PTULO 14
2. El riesgo de aparicin de carcinoma hepatocelular est au mentado 100 veces en portadores c r nicos de HBV, incluso
en ausencia de ci rrosis. En el con texto de infeccin crnica
po r H BV, alrededor de 30 a 50% de los casos de ca rcinoma
hepatocelular oc urre en ausencia de cirrosis.
3. El riesgo de presentar carci nom a hepatocelular en presencia de cirrosis por HCV es de alrededor de l a 4% por ao.
4. Las micotoxinas -metabolitos de hongos saprofitosson carcingenos hepticos conocidos, y se ha propuesto
q ue actan de modo si nrgico con la cir rosis y la infeccin por H I3V en el incremento del riesgo de c nce r de
clulas hepticas.
5. Estudios experimentales han implicado a factores hormonales. Se sabe que el tumor tiene un predominio en
varones.

K. Complicaciones pulmonares
Hasta un a tercera parte de los pacientes con ci rrosis descompensada tiene problemas vincu lados con la oxigenac in. El sndrome
hepalopulmonar se relaciona con insuficiencia heptica avanzada, hipoxemia y cortocircuito intrapulmonar como resu ltado de
vasodilatacin. Se desconoce la causa de la vasodi latacin, pero
se cree que estn involucradas sustancias como xido ntrico,
endotelina y cido araq uidnico. Como resultado de despro porcin en tre ven tilacin y perfusin, los pacientes a menudo
se presentan co n plat ipnea, disnea que empeora si es tn de pie.
PI trasplante de hgado cond uce a resolucin del sndrome hepatopulmonar. Sin embargo, algunos pacientes con insuficiencia
heptica avanzada presentan hipertensin pulmonar y es ulla
contraindicacin para trasplante de hgado. Adems, los pacientt!S con cirrosis pueden presentarse con hidrotrax heptico. El
cual se define como la prese ncia de derrame pleura l debido a
defec tos pequei'los en el di afrag ma de pacientes con ci rrosis si n
evidencia de enfermedad cardi opu lmona r subyacente.

L. Manifestaciones diversas
Otros datos en el examen fsico de pacientes con cirrosis son a ngiomas arcncos (vasos sanguneos prominentes con una ar te-

Enfermedad del higado

409

riola central, )' vasos de pequcilo calibre que se irradia n desde

dicha arteriola, los cuales se observa n en la piel, en especial en
la cara y la parte superior de l t ronco), contractuf.\S de Dupuytrc n (fibrosis de la fasc ia pa lmar), at rofia testi cular, g inccomasti a (agrandami ento de l tejido mamario en varones), eritema
palmar, agra ndamien to de glndulas lacrimales y paratiroides,
y decremento del ve llo axilar y plibico (: ,u
~). Estos datos
so n en gran parte una consecuencia del exceso de est rgeno originado por depu racin reducida de estrgenos endgenos por
el hgado enfermo, combinada co n dismi nu cin de la sntesis
heptica de globulina de unin a hormona eSleroidea. Estos
dos mecanismos hacen que los tejidos reciban cifras de estrgenos ms altas que lo normal. Ms an, una vida media ms
prolongada de los andrgenos puede permitir un mayor grado
de aromatizacin perifrica (conversin en estrgenos por, por
ejemplo, tejido adiposo, fo lculos pilosos), lo que aumenta ms
los efec tos parecidos a los de los estrgenos en pacien tes con
cirrosis. Los xa ntomas de los p rpados y de las superficies exte nsoras de los tendones de las mU1ccas y los tobillos pueden presentarse en la coJestasis crn ica, co mo ocu rre en la cirrosis bi liar
primaria. Por ltimo, la emaciacin muscular y la caquexia profundas en pacientes con cirrosis tal vez refleja n decremento de la
sntesis heptica de carbohidratos. Ipidos y aminocidos.

PUNTO DE CONTROL
29.
30.

31,
32,

Cules son las ca ractersticas que definen a la cirrosis?

Cules son las tres categoras de fibrosi s heptica? Nombre un agente que causa cada una,
Cules son las dos etapas postuladas en la aparicin de
cirrosis?
Cules so n algunos modos en que el alcohol puede lesionar el hgado?

33.
34.

Cules son las principales manifestaciones clnicas de la

cirrosis?
Pa ra cada man ifes tacin clnica importante de la cirrosis, sugiera una hiptesis razonable para explicar su patogen ia.

410

CAPITULO 14

Enfermedad del hgado

ESTUDIOS DE CASO
jonathan Fuchs, MD, MPH Y Yeong Kwok, MD
( Va nsc las respuestas en el captulo 25, pg. 697.)

CASO

66

A un var n de 28 aos que hace poco inmigr desde las Filipina s,

se le p ractic una prueba cut n ea de tubercu l ina en la clnica co n
un resultado positivo, La radiografa de trax no mostr tuberculosis activa, y el sujeto neg sntoma s de esta infeccin, incluso

Describa los subtipos de hepatitis crnica.

Q u da tos hi stolg icos t picos se notan durante la hepatitis aguda no complicada?
Cul es la patogenia de la ictericia clnica que se observa
en este paciente?

prdida de peso, tos o sudores nocturnos. Para prevenir alguna

enfermedad futura se recomend dosi fica cin diaria con i50nia -

zida durante los nueve meses siguientes. Dos semanas despus

de iniciar la terapia, el paciente report fatiga progresiva , brotes
intermitentes de nuseas y dolor en el abdomen. Tambin observ osc urecimiento de la orina y heces de co lo r claro. Una hermana del paciente not co loracin amari lla gradual de los ojos y en
la piel del enfermo. Los anlisis de sangre mostraron un n oto rio
in cremento de la bilirrubina y de las aminot ransfera sas sricas.
Se su spe nd i la isoniazida y los sn tomas se reduje ron, co n normalizacin de las enzimas hepticas.

CASO

67

Un va rn de 44 aos est preocupado en cuanto a los resultados anormales en prueba s hepticas efectuadas pa ra su reconocimie n to mdico previo al otorgamiento de emp leo seis meses
antes. Las concen trac iones s ricas de transam inasa fueron dos
veces lo n ormal en esa poca y permanecen si n cambio s lu ego
de repetir los anlisis. En el interrogatorio ad icional, el paciente
niega consumo regular de alcohol, pero declara que sola inyectarse herorna. En la actualidad ha informado algo de fatiga , pero
dice que por lo dems se siente bien. Su mdico familiar solicita
pruebas serolgicas que revelan positividad para HB sAg, negati vidad para anticuerpos anti -HB e IgG posi tiva pa ra anti -HBc. Los
resul tados de los anlisis anti -HOV y ant i-HCV son negativos.

P,

B.

D.

Con base en estos resultados de pruebas de antgenos y

anticuerpos, cul es el diagn stico del paciente?
Qu po rcentaje de pacientes con hepatiti s B aguda p ermanece infectado de manera crnica por HBV? De esos
pacientes, cuantos presentan enfermedad crnica activa?
Cuales son las complicaciones importantes de la infeccin
crnica activa?
Cul es la importancia de la superinfeccin por virus de
la h epa t it is D?
Qu evidencia hay que apoya el dao mediado por mecanismos inmunitarios en la hepatitis crnica activa?

CAPIT ULO 14

CASO

En fermedad del hgado

41 1

68

Un varn de 63 aos co n un antecedente pro lon gado de consum o

d e al cohol acude co n su nu evo m dico familiar, con circunferencia
abd om ina l creciente, de seis meses de evolu cin. Tambin ha no
tado formacin de equimosis y fatiga en empeoramiento. Niega
antecedentes d e sangrado GI. Sig ue tomando 3 o 4 bebidas alcohlicas cada noch e, pe ro d ice qu e est t rat ando de abandonar el
h~ b i t o. El exam en fsico revela un varn caq uc tico que represen ta una edad mayor que su edad cro no lgica. La presi n art eria l es

Preguntas
A.

Describa los pos ibles mecanismos pa ra la cirrosis inducida

B.

Cul es el mecani sm o propuesto de la hipertensin port a

y d e qu m od o afecta la fo rmaci n de asciti s?
Hay an ormalidad es hema tolgicas import an tes. Cm o
podrian exp licarse?

po r a lcohol.

C.

de 108170 mmH g. Las esclerticas estn ani ctricas. Las venas del
cuello estn planas, adem s de que el examen del tra x demuestra
g inecomast ia y m ltip les angiomas arcneos. El exa men del abdomen es importante p o r un abdom en protuberan te con una onda
de lquido, mat idez cambian te y bazo agra ndado. El borde del hgado es difcil de apreciar. Tiene traza s de edema pedio co n signo
de g odete. La evaluacin d e laboratorio m uestra anemia, tromboci topenia leve y t iempo d e protrom bina pro longad o. La ecograffa
del abd omen confirma un hgado encog ido, heterogneo, con g ruen te con cirrosis; ascitis importante y espleno megalia.

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