Quim. Nova, Vol. 30, No.

2, 441-449, 2007

Fernanda Menezes Cerqueira*, Marisa Helena Gennari de Medeiros e Ohara Augusto

Departamento de Bioqumica, Instituto de Qumica, Universidade de So Paulo, CP 26077, 05513-970 So Paulo SP, Brasil
Recebido em 10/10/05; aceito em 20/4/06; publicado na web em 10/1/07

Divulgao

ANTIOXIDANTES DIETTICOS: CONTROVRSIAS E PERSPECTIVAS

DIETETIC ANTIOXIDANTS: CONTROVERSIES AND PERSPECTIVES The generation of reactive oxygen and nitrogen species
(ROS and RNS) during metabolism is capable of damaging cellular biomolecules. To be protected against oxidative injury, cells evolved
complex cellular defense mechanisms and the capability to use exogenous antioxidants to eliminate ROS/RNS. The potential role of
micronutrients as antioxidants (vitamin C, vitamin E, carotenoids and poliphenols) has stimulated intense research efforts. In various
human supplementation studies, however, these compounds presented pro-oxidant effects at high doses for most risk groups. Therefore,
more studies about the bioavailability, tissue uptake, metabolism and biological activities should be performed before establishing
recommendations for disease prevention.
Keywords: antioxidant vitamins; carotenoids; poliphenols.

INTRODUO
Os organismos vivos interagem com o meio ambiente visando
manter um ambiente interno que favorea a sobrevivncia, o crescimento e a reproduo. O oxignio molecular (O2) obtido da atmosfera vital para organismos aerbios; contudo, espcies reativas
formadas intracelularmente a partir do oxignio ameaam a integridade celular por meio da oxidao de biomolculas, e podem
comprometer processos biolgicos importantes1.
O dano oxidativo de biomolculas pode levar inativao
enzimtica, mutao, ruptura de membrana, ao aumento na
aterogenicidade de lipoprotenas plasmticas de baixa densidade e
morte celular. Estes efeitos txicos do oxignio tm sido associados ao envelhecimento e ao desenvolvimento de doenas crnicas, inflamatrias e degenerativas2.
A despeito deste paradoxo, a vida aerbia tornou-se possvel
graas s adaptaes biolgicas que levaram ao desenvolvimento
de defesas antioxidantes contra a toxicidade do oxignio e espcies
derivadas deste. As adaptaes biolgicas s mudanas do meio
ambiente guiam o processo evolutivo. Neste sentido, as adaptaes
podem ser definidas como caractersticas que se tornam aumentadas e mantidas sob seleo1.
Embora as defesas antioxidantes endgenas sejam efetivas, no
so infalveis, e constantemente h formao de espcies reativas
de oxignio e de nitrognio (ROS/RNS) que interagem em diferentes nveis com o ambiente celular antes de serem eliminadas, o que,
primeira vista, pode parecer uma falha evolutiva. Todavia, h evidncias recentes de que um certo nvel destas espcies imprescindvel para muitas funes fisiolgicas. Por ex., o enovelamento de
protenas nascentes no retculo endoplasmtico ocorre em um meio
mais oxidante que o restante da clula para a formao de pontes
dissulfeto1. Tambm, muitos genes so transcritos aps oxidao
transitria e baixas concentraes de alguns oxidantes estimulam
a proliferao celular, como exemplificado pela adio de 1 M de
H2O2 cultura de clulas3.
Os componentes celulares no so protegidos totalmente por
antioxidantes endgenos, e bem estabelecido que antioxidantes
obtidos da dieta so indispensveis para a defesa apropriada contra
*e-mail: fernandamcerqueira@yahoo.com.br

oxidao e, portanto, tm importante papel na manuteno da sade. Os incontestveis benefcios para a sade associados ao consumo de frutas e hortalias devem-se, em parte, presena de
antioxidantes nestes alimentos4.
Os mecanismos de ao antioxidante de cido ascrbico e tocoferol in vitro so conhecidos. Alm destes, os carotenides e
polifenis esto sendo estudados, procurando-se estabelecer suas
eficincias de absoro no trato gastrointestinal, biodisponibilidades,
mecanismos de ao e recomendaes para consumo humano. H
perspectivas de que antioxidantes dietticos possam ser usados futuramente no tratamento de doenas cuja gnese envolva processos
oxidativos, mas os efeitos protetores de dietas saudveis como a
mediterrnea, por ex., no parecem ser reproduzidos por meio do
uso de suplementos nutricionais1.
PR-OXIDANTES VERSUS ANTIOXIDANTES
Pr-oxidantes so substncias endgenas ou exgenas que possuem a capacidade de oxidar molculas-alvo. Radicais livres so
espcies cuja reatividade resulta da presena de um ou mais eltrons desemparelhados na estrutura atmica, capazes de existncia
independente em intervalos de tempo variveis5.
Espcies reativas de oxignio (ROS) e espcies reativas de nitrognio (RNS) so termos que abrangem todas as formas reativas do
oxignio e nitrognio, incluindo radicais e no-radicais que participam da iniciao e progresso das reaes em cadeia envolvendo a
formao de espcies radicalares. A reatividade destes compostos
com biomolculas varivel, sendo alguns estveis e pouco reativos,
como por ex. o radical superxido, O2- (k = 101 M-1 s-1) e outros
altamente reativos, apresentando velocidade de reao prxima
constante de coliso com molculas-alvo, sendo o radical hidroxila,
HO, o principal exemplo (k ~ 109 M-1 s-1). Embora ROS/RNS sejam
associadas oxidao, algumas so agentes redutores em meio biolgico, mas tambm contribuem para reaes em cadeia que convergem para dano em biomolculas2. Os principais tipos de reaes que
envolvem radicais livres esto sumarizados na Figura 1.
As reaes de eliminao de radicais livres (Equaes 1 a 6) no
so favorecidas em condies fisiolgicas normais, devido s suas
baixas concentraes. Assim, a principal forma de eliminao destas
espcies e, portanto, da interrupo de reaes em cadeias propagadas

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Figura 1. Principais tipos de reaes radicalares. Reproduzida da ref. 6,

com permisso da SBPC

por elas depende da ao de compostos denominados antioxidantes6.

O prprio O2 no estado fundamental um radical, uma vez que
contm 2 eltrons desemparelhados no ltimo orbital molecular.
Todavia, o oxignio reage lentamente com compostos que no possuam eltrons desemparelhados (k < 101 M-1 s-1), ou seja, no reage
com a maioria dos componentes celulares. Entretanto, a reao de
O2 com ons de metais de transio e radicais livres resulta em uma
variedade de ROS/RNS, que podem efetivamente iniciar reaes
em cadeia e atacar biomolculas2. Estima-se que cerca de 0,1% do
O2 utilizado durante a respirao mitocondrial forma ROS, devido
ao escape dos eltrons dos complexos que compem a cadeia respiratria (Figura 2).

Figura 2. Formao de radicais livres na cadeia de transporte de eltrons

mitocondrial

Alm da cadeia de transporte de eltrons mitocondrial, ROS/

RNS tambm so produzidas endogenamente por vrios sistemas
enzimticos e clulas do sistema imune, alm de serem formadas a
partir da exposio radiao ionizante7.
Embora certo nvel de ROS e RNS esteja envolvido na regulao
de processos fisiolgicos, o excesso na produo destes compostos
leva superestimulao de algumas vias intracelulares, o que geralmente est associado ao aparecimento de diversas doenas (Figura 3).
Alm disso, a prpria natureza reativa destas espcies leva a modificaes em biomolculas, provocando alteraes em suas estruturas e
funes. Entre as alteraes mais drsticas encontram-se alteraes
na ribose e bases nitrogenadas do DNA (cido desoxirribonuclico);
ligaes cruzadas entre bases nitrogenadas, DNA e protenas e protena-protena; formao de adutos8; peroxidao de PUFAs (cidos
graxos poliinsaturados) que compem membranas plasmticas e
lipoprotenas9 e nitrao10 e nitrosilao de protenas11.
Em vista dos prejuzos provenientes do excesso de ROS e RNS,
as clulas dispem de uma variedade de mecanismos de defesa con-

Figura 3. Esquema demonstrativo de regulao fisiolgica modulada pelo estado

redox intracelular. As espcies oxidantes (ROS/RNS) geralmente se relacionam
estimulao da expresso de protenas envolvidas no controle de importantes
processos fisiolgicos (ciclo celular, resposta imune e neuroregulao). As espcies
antioxidantes modulariam negativamente tais funes. O desequilbrio entre as
modulaes positiva e negativa levaria ao aparecimento de doenas. Os
antioxidantes (ANTIOX) endgenos incluem enzimas: superxido dismutase
(SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GSHPX), peroxirredoxinas (PRX)
e tiorredoxinas (Trx); compostos de baixo peso molecular: cido rico (AU);
cido lipico (AL); coenzima Q (CoQ) e glutationa (GSH); tiol protenas, como
albumina, peroxirredoxinas e tiorredoxinas, e protenas armazenadoras/
transportadoras de ons de metais de transio. As defesas antioxidantes exgenas
referem-se aos antioxidantes obtidos por meio da alimentao, sendo os mais
estudados o cido ascrbico (Asc), -tocoferol (-TH), carotenides (CAR) e
polifenis. Adaptado da ref. 23

tra os danos causados por estas espcies: as defesas antioxidantes.

Para o funcionamento celular normal, deve haver uma compensao
entre a formao de ROS/RNS e os nveis de defesas antioxidantes,
que mantm a clula em estado geral reduzido. Se as defesas
antioxidantes tornam-se insuficientes frente excessiva produo
de ROS e RNS, ocorre o chamado estresse oxidativo. Estresse
oxidativo agudo bem como estresse oxidativo crnico tm sido relacionados a um grande nmero de doenas degenerativas, como
aterosclerose12, diabetes12, injria isqumica13, doenas inflamatrias (artrite reumatide14, colite ulcerativa15 e pancreatite16), cncer17,
doenas neurolgicas (doena de Parkinson, esclerose lateral
amiotrfica, sndrome de Down, doena de Alzheimer)18, hipertenso19, doenas oculares (degenerao macular relacionada ao envelhecimento e catarata)20, doenas pulmonares (asma e doena pulmonar obstrutiva crnica)21. Os efeitos crnicos de ROS/RNS so
considerados agentes importantes no processo de envelhecimento22.
Considerando-se que a produo de ROS/RNS e as defesas
antioxidantes estejam em ajuste contnuo, pode-se supor que em
algumas situaes o balano pode tender facilmente em favor das
espcies reativas. O estresse oxidativo poderia ocorrer em vrias
situaes patolgicas ou ambientais que aumentem a produo de
ROS/RNS e em conseqncia do consumo inadequado de
antioxidantes derivados da dieta23.
Halliwell e Gutteridge2 definiram antioxidante como alguma
substncia presente em concentraes baixas, comparadas s concentraes do substrato oxidante, que previne significativamente
ou atrasa a oxidao de substratos susceptveis. Os principais mecanismos de ao de compostos antioxidantes incluem captadores
de radicais e supressores de estados excitados; sistemas catalticos

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Antioxidantes dietticos: controvrsias e perspectivas

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que neutralizam ou eliminam ROS/RNS e a ligao de ons metlicos a protenas, o que os torna indisponveis para a produo de
espcies oxidantes.
Entre os principais antioxidantes encontrados no plasma humano esto protenas/peptdeos com grupamento tiol (SH) (8001000 mol/L), sendo a albumina a principal representante; cido
rico (150-400 mol/L); cido ascrbico (30-150 mol/L); tocoferol
(20-50 mol/L) e carotenides (0,08-3 mol/L)24.
ANTIOXIDANTES DIETTICOS
Vitamina E
Vitamina E (Figura 4) um termo genrico que se refere a tocis
e tocotrienis (, , , tocoferol e , , , tocotrienol). Todos
estes compostos consistem de um ncleo cromanol com uma cadeia aliftica lateral. H 60 anos estuda-se as propriedades da vitamina E contra doenas cardiovasculares, o que se atribui sua capacidade antioxidante. O potencial antioxidante dos tocoferis em
meio biolgico diferente, sendo > > > > 25.

Figura 5. Etapas da lipoperoxidao e ao antioxidante do -tocoferol. (A)

Iniciao: o grupo metileno de cidos graxos poliinsaturados atacado por
radicais livres, havendo o rearranjo das duplas ligaes na forma de dieno
conjugado. Simultaneamente h formao de um radical alquila (R) no
carbono central. O radical alquila reage com O2 formando alquilperoxila
(ROO ). Propagao: ROO ataca outras molculas de lipdios (no
mostrado). Terminao: as reaes em cadeia so interrompidas por
interao entre os prprios radicais (no mostrado), ou (B) entre radicais e
-tocoferol, originando produtos no-radicalares e o radical tocoferila. O
radical -tocoferila reduzido por ao do cido ascrbico

Figura 4. Estrutura qumica do tocoferol e tocotrienol

-TH + ROO -T + ROOH

(7)

Na ausncia de vitamina E, a lipoperoxidao propagada:

Estudos in vitro demonstraram a capacidade superior do tocoferol de prevenir a peroxidao lipdica de lipoprotenas de baixa
densidade (LDL), principais responsveis pelo transporte de cidos
graxos e colesterol do fgado para os tecidos perifricos26.
Radicais alquilperoxila (ROO) so formados durante a peroxidao
lipdica, iniciada por abstrao de um tomo de hidrognio dos PUFAs.
Embora a peroxidao lipdica em nveis baixos parea exercer papel
fisiolgico2, a peroxidao de PUFAs de membranas celulares pode
afetar caractersticas importantes destas, como fluidez, permeabilidade,
potencial eltrico e transporte controlado de metablitos27.
A oxidao de lipdios por ROS/RNS pode ser dividida em trs
etapas, iniciao, progresso e terminao (Figura 5). Na progresso da lipoperoxidao podem ser formados hidrocarbonetos, lcoois, steres, perxidos, epxidos e aldedos. Entre estes produtos,
alguns exercem efeitos deletrios adicionais, como malondialdedo
e 4-hidroxinonenal, que inativam fosfolipdios, protenas e DNA,
promovendo ligaes cruzadas entre estas molculas28.
Um mecanismo bem estabelecido de ao do -tocoferol sua
reao com o radical alquilperoxila. O -tocoferol interrompe a
reao em cadeia da peroxidao lipdica (Figura 5) seqestrando
os radicais alquilperoxila por meio da seguinte reao29:

ROO + RH ROOH + R
R + O2 ROO

(8)
(9)

O eltron desemparelhado do radical -tocoferolila (T) resultante delocalizado e, desta forma, muito menos eficiente no ataque
a cadeias laterais de cidos graxos que o radical alquilperoxila (ROO).
O efeito fisiolgico do -TH diminuir a velocidade das reaes em cadeia verificadas na peroxidao de lipdios30.
Alguns mecanismos podem converter -T em -TH, sendo a
reao com cido ascrbico na superfcie das membranas e
lipoprotenas a mais estudada28,30 (Figura 5). O -tocoferol foi relatado como importante no retardo do desenvolvimento de
aterosclerose31 e a deficincia desta vitamina, observada em pacientes com deficincia na absoro intestinal de gordura, est relacionada neurodegenerao32.
Tendo em vista os benefcios antioxidantes do -tocoferol verificados in vitro e o fato de que a quantidade de -tocoferol presente em LDL (5-9 molculas/partcula de LDL) rapidamente
alterada em resposta ao consumo diettico33, estudos em humanos
tm sido realizados para verificar a eficcia da suplementao oral

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deste nutriente no retardo e na preveno de doenas que envolvam

lipoperoxidao.
Alguns estudos apresentaram resultados favorveis no que diz
respeito reduo da susceptibilidade da LDL oxidao34,35; outros sugerem que -tocoferol pode apresentar atividade pr-oxidante
em algumas situaes, por ex. em pessoas fumantes ou que consumam quantidade elevada de PUFAs36. A partir destes resultados
contraditrios, estudos in vitro tm demonstrado que em doses elevadas o -tocoferol pode agir como pr-oxidante, caso no haja
concentraes equivalentes de outros antioxidantes para regenerar
o radical -tocoferila a -tocoferol25.
H evidncias crescentes de que os mecanismos protetores do tocoferol no so apenas correlacionados com a preveno da oxidao
da LDL, mas tambm com funes no-antioxidantes. A vitamina E atua
em nvel celular, inibindo a proliferao de clulas musculares lisas das
artrias, a agregao plaquetria, a adeso de moncitos parede do
endotlio, a captao de LDL oxidada e a produo de citocinas. Estes
mecanismos parecem estar relacionados com efeitos especficos do tocoferol na transduo de sinais e expresso gnica25,37.
cido ascrbico (vitamina C)
A vitamina C um nutriente hidrossolvel envolvido em mltiplas funes biolgicas. cofator de vrias enzimas envolvidas na
hidroxilao ps-traduo do colgeno, na biossntese de carnitina,
na converso do neurotransmissor dopamina a norepinefrina, na
amidao peptdica e no metabolismo da tirosina. Adicionalmente,
importante na absoro do ferro diettico, devido a sua capacidade de reduzir a forma frrica (Fe3+) a ferrosa (Fe2+), propiciando
absoro do ferro no-heme no trato gastrointestinal28,29,38.
O gene responsvel pela enzima-flavo L-gulono-1,4-lactona
oxidase, envolvido na sntese de cido ascrbico, no transcrito
em humanos e alguns outros mamferos, embora esteja presente no
genoma. Sabe-se que a via endgena de sntese fonte de ROS; assim, do ponto de vista evolutivo, a perda da capacidade de sintetizar
cido ascrbico considerada benfica e metabolicamente econmica, visto que a dieta capaz de suprir a deficincia endgena1,39. A
privao prolongada de vitamina C diettica acarreta defeito na modificao ps-traduo do colgeno, levando ao escorbuto e, ocasionalmente, morte. O escorbuto pode ser prevenido pelo consumo
dirio de 10 mg de vitamina C. Acredita-se, todavia, que doses mais
elevadas so necessrias para manuteno de uma sade desejvel40.
Alm da importante funo anti-escorbtica, a vitamina C um
potente agente redutor (Eo= -170 mV), capaz de reduzir a maioria
das ROS/RNS fisiologicamente relevantes2. Em meio fisiolgico
encontra-se predominantemente na forma de mononion ascorbato41.
O cido ascrbico reduz ROS/RNS em leuccitos ativados, pulmo e mucosa gstrica. No trato respiratrio pode reagir rapidamente com poluentes do ar, como O3, fumaa de cigarro e NO2.
Alm de eliminar diretamente ROS/RNS, regenera o -tocoferol e,
portanto, participa do mecanismo protetor contra lipoperoxidao.
Uma vez que a vitamina C depletada, outros compostos
antioxidantes (cido rico e protenas contendo tiol) podem reduzir
o radical -tocoferila, mas de forma menos eficiente42.
Os produtos da oxidao do AscH- por um eltron e por dois eltrons so, respectivamente, radical ascorbila e cido desidroascrbico
(Figura 6). O radical ascorbila, entretanto, relativamente no reativo,
quando comparado a outros radicais livres. Esta propriedade torna o
cido ascrbico um eficiente antioxidante, capaz de eliminar espcies altamente reativas e formar um radical de reatividade baixa41.
O radical ascorbila pode ser convertido novamente em cido
ascrbico por redutases dependentes de NADH ou por dismutao
de duas molculas do radical em uma de AscH- e uma de cido

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Figura 6. A oxidao do cido ascrbico por um eltron (e-) forma o radical

ascorbila que, ao ser oxidado novamente, gera cido desidroascrbico. Os
eltrons so recebidos por compostos oxidantes

desidroascrbico. Este ltimo pouco estvel em pH fisiolgico,

geralmente reduzido a AscH-, ou hidrolisado irreversivelmente43.
O radical ascorbila no prontamente reduzido, pode permanecer
at 2 h no plasma ex vivo. Em situao de estresse oxidativo, os
nveis de radical ascorbila so elevados; assim, este radical tem sido
usado como indicador de estresse oxidativo em fluidos corpreos44.
Apesar da grande eficincia antioxidante, a vitamina C tambm
age paradoxalmente como pr-oxidante in vitro. Solues de vitamina C e ferro so usadas h dcadas para induzir modificaes
oxidativas em lipdios, protenas e DNA2. A reao de Fenton, reduo de perxido de hidrognio por Cu1+ ou Fe2+ a radical hidroxila,
favorecida na presena de vitamina C, capaz de reduzir os metais de
transio, tornando-os aptos para esta reao. In vivo os metais encontram-se complexados em protenas, portanto, indisponveis45. J
em situaes patolgicas em que a quantidade de ferro e/ou cobre
livre est elevada, por ex. talassemias, hemocromatose e injria
tecidual, a atividade pr-oxidante pode ser relevante46.
Muitos estudos de interveno em humanos relacionam
suplementao com vitamina C e leses oxidativas em DNA, incluindo leso nas bases nitrogenadas e quebra de fita do DNA. Os resultados apresentados so contraditrios. J se verificou decrscimo47 e
aumento48 das leses e em alguns casos os efeitos foram nulos49.
Atualmente a vitamina C tambm muito estudada no tratamento do cncer. Acredita-se que estimule o sistema imune, iniba a
formao de nitrosaminas e bloqueie a ativao metablica de
carcingenos. Contudo, clulas tumorais parecem necessitar de cido
ascrbico e competem com clulas saudveis por este nutriente,
presumivelmente para se defenderem da ameaa oxidativa, uma
vez que tumores tratados com vitamina C se tornam mais resistentes injria oxidativa38,50.
Apesar dos dados contraditrios, a importncia da vitamina C
como antioxidante bem estabelecida, considerando-se as doses
recomendadas, geralmente alcanadas por meio da alimentao.
Alm da captao de radicais livres, estudos em cultura de clulas
demonstram que a vitamina C pode alterar a expresso de genes
envolvidos na resposta inflamatria51, apoptose52 e diferenciao
celular53. O mecanismo pelo qual a vitamina C altera a expresso
de genes desconhecido, mas supe-se que atue indiretamente na
expresso gnica, alterando a expresso de genes responsivos a
espcies oxidantes ou diretamente, modulando a ligao de alguns
fatores de transcrio ao ncleo54.
Carotenides
Carotenides so isoprenides (Figura 7), geralmente constitudos por 8 unidades de isoprenos, formando uma longa cadeia de
polieno que pode conter de 2 a 15 duplas ligaes conjugadas, o
que permite muitas configuraes cis e trans. So amplamente distribudos na natureza, sintetizados exclusivamente em plantas e responsveis pela colorao de frutas e hortalias55.
Desde a dcada de 50 a atividade pr-vitamina A de alguns
carotenides estudada. J no incio dos anos 90 surgiu o interesse
no papel antioxidante destes compostos, que vem sendo relacionado

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Antioxidantes dietticos: controvrsias e perspectivas

CAR + ROO CAR+ + ROO- (transferncia de eltrons)

CAR + ROO CAR + ROOH (abstrao de hidrognio)
CAR + ROO ROOCAR (adio)

Figura 7. Estrutura qumica dos principais carotenides dietticos

proteo contra doenas crnico-degenerativas no transmissveis.

Dos cerca de 600 carotenides identificados, somente 20 so encontrado em tecidos humanos e so provenientes da dieta. Entre estes, os
principais incluem os hidrocarbonetos licopeno e -caroteno, e as
xantofilas, astaxantina, cantaxantina, lutena e zeaxantina. So compostos lipoflicos encontrados em tecido adiposo, lipoprotenas e membranas celulares. A cadeia de polieno e outras caractersticas estruturais
influenciam suas caractersticas qumicas, a localizao e orientao
dos carotenides no interior da bicamada lipdica em ambientes biolgicos56.
As concentraes plasmticas de carotenides so bons indicadores do consumo de frutas e hortalias; evidncias epidemiolgicas
associam altos nveis plasmticos de -caroteno e outros carotenides
com risco diminudo de cncer e doenas cardiovasculares. As propriedades antioxidantes dos carotenides fundamentam-se na estrutura destes compostos, principalmente no sistema de duplas ligaes
conjugadas, tornando possvel a captao de radicais livres, principalmente o radical alquilperoxila (ROO)57,58.
Alm da captao de radicais livres, os carotenides captam
energia do oxignio singlete, que volta ao estado fundamental (O2).
O carotenide excitado resultante libera energia baixa e, portanto,
inofensiva ao meio celular59. Este mecanismo protege os portadores de porfirias cutneas contra os efeitos deletrios do oxignio
singlete formado na pele a partir da exposio luz solar. Tais
efeitos protetores so indicados pela reduo da concentrao de
-caroteno na pele dos indivduos afetados60,61.
Estrutura (tamanho, natureza, posio e nmeros de grupos
substituintes), forma fsica (agregados ou monmeros, configurao
cis ou trans, etc), localizao ou stio de ao da molcula carotenide
dentro da clula, potencial de interao com outros carotenides ou
antioxidantes (especialmente vitaminas C e E), concentrao do
carotenide e presso parcial de oxignio so todos fatores que influenciam a atividade dos carotenides em sistemas biolgicos57.
Entre as reaes in vitro bem estabelecidas dos antioxidantes
carotenides (CAR), encontram-se as reaes com radical
alquilperoxila (ROO) que se do ao menos por trs vias56:

445

(10)
(11)
(12)

In vivo, o contedo e a composio tecidual de carotenides so

heterogneos. Em ambientes apolares, como tecido adiposo e interior
de membranas plasmticas, a separao de carga termodinamicamente desfavorvel, e a reao (10) (transferncia de eltrons)
improvvel para licopeno e -caroteno (hidrocarbonetos). Contudo,
diis carotenides, como zeaxantina, possuem grupamentos polares, podendo interceptar radicais no meio aquoso e na superfcie de
membranas. Uma vez que o ction radical carotenide (CAR+)
formado, pode oxidar diferentes compostos no ambiente aquoso56,60.
Woodall et al.61 demonstraram que -criptoxantina e zeaxantina
foram mais efetivas como antioxidantes contra radical alquilperoxila
(ROO) em membranas lipossomais que -caroteno e licopeno.
Zeaxantina e -caroteno possuem o mesmo comprimento de cadeia
conjugada C=C e o mesmo comportamento em soluo aquosa; portanto, as diferenas observadas devem-se provavelmente localizao e orientao destes no interior da bicamada lipdica.
Geralmente os radicais carotenides, assim como os radicais
tocoferila e ascorbila, so estabilizados por ressonncia e, portanto, pouco reativos. Eles podem decair por meio de reaes com
outros radicais, formando produtos estveis. Contudo, os diferentes mecanismos pelos quais os carotenides podem captar radicais
levam a uma variedade de radicais carotenides que, por sua vez,
levam a mltiplos produtos finais. O potencial protetor ou deletrio destes produtos finais depende da natureza do radical, de seu
meio ambiente (aquoso ou lipdico) e de caractersticas estruturais, como terminal cclico ou acclico, grupos finais polares ou
apolares, propriedades redox, etc56.
Experimentos recentes mostraram que em concentraes elevadas a capacidade antioxidante de carotenides foi diminuda e
licopeno, lutena e -caroteno apresentaram efeitos pr-oxidantes.
Em altas concentraes eles podem alterar as propriedades de membranas biolgicas, influenciando a permeabilidade a toxinas, ao
oxignio ou metablitos56.
Em concentraes elevadas de O2 verifica-se auto-oxidao dos
carotenides e reduo da atividade antioxidante o que, in vitro, parece perpetuar a peroxidao lipdica. No pulmo, a presso de O2
de aproximadamente 150 mm Hg e pode propiciar a perda da eficcia
antioxidante de carotenides. J nos tecidos perifricos, a eficcia
dos carotenides pode ser maior porque a presso de oxignio de 515 mm Hg. Ao contrrio, o -tocoferol muito mais efetivo em
altas concentraes de O2, exemplificando o quanto os antioxidantes
podem atuar de forma cooperativa em diferentes tecidos57,62.
Embora estudos com animais demonstrem que a suplementao
com -caroteno protege contra o cncer em algumas situaes, estudos populacionais mostraram efeitos nulos ou negativos. O estudo
populacional CARET (The Beta Carotene and Retinol Efficacy
Trial) realizado com 18000 fumantes norte-americanos em que se
administrou -caroteno e vitamina A na forma de suplementos, previsto para durar 5 anos, foi encerrado 21 meses antes devido a uma
tendncia de aumento no desenvolvimento de cncer de pulmo e da
mortalidade63. O estudo anterior, ATBC Alpha-Tocopherol BetaCarotene, tambm realizado em fumantes, apresentou igual tendncia nos grupos suplementados com -caroteno e -caroteno e tocoferol, o que no foi observado na suplementao apenas com tocoferol64. No h consenso entre os pesquisadores em relao
atividade pr-oxidante dos carotenides, mas os estudos j realizados permitem concluir que em sistemas biolgicos existem muitos
fatores que podem reduzir a eficcia antioxidante destes compostos57.

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Assim, estudos adicionais so necessrios para confirmar se os

benefcios dos carotenides relacionam-se s propriedades
antioxidantes ou a outras atividades biolgicas. Criptoxantina,
zeaxantina e caroteno so carotenides que apresentam atividade pr-vitamina A, ou seja, so convertidos endogenamente a
retinides. Os carotenides estimulam comunicaes gap
junctions entre clulas, sendo a comunicao celular essencial
para a coordenao de funes bioqumicas em organismos complexos56. A participao dos carotenides na comunicao celular,
regulao da transcrio de alguns genes e converso em retinides
pode ser to ou mais importante que a atividade antioxidante nos
efeitos fisiolgicos atribudos a estes compostos58,65.
Polifenis
Polifenis so os antioxidantes mais abundantes da dieta. O consumo dirio pode atingir 1 g, o que muito maior que o consumo de todos
os outros fitoqumicos classificados como antioxidantes66. Apesar da distribuio abundante em plantas, os efeitos destes compostos na sade
humana tornaram-se foco de ateno apenas na dcada de 90.
As plantas sintetizam centenas de compostos fenlicos e
polifenlicos (Figura 8), que possuem variadas estruturas e funes. Entre estes compostos, os mais estudados como antioxidantes
so os flavonides que tm em comum a estrutura C6-C3-C6, consistindo de dois anis aromticos ligados por um heterocclico oxigenado. Dentre os aproximados 4000 flavonides j descritos, as maiores classes so flavonis, catequinas ou flavonas, antocianidinas e
isoflavonas. Nestas classes h grandes variaes estruturais, dependendo do nvel de hidrogenao, hidroxilao, metilao e
sulfonao das molculas. Alm disso, flavonides formam complexos com acar, lipdios, aminas e cidos carboxlicos67,68.

Figura 8. Estrutura das principais classes de flavonides

Numerosos estudos in vitro indicam que polifenis encontrados em plantas podem efetivamente participar de processos que
possam ter implicaes anti-carcinognicas e anti-aterognicas.
Entre estes processos, o mais evidente a capacidade antioxidante
destes compostos atribuda ao poder redutor do grupo hidroxila
aromtico, que reduz radicais livres reativos e produz o radical
fenoxila estabilizado por ressonncia. A capacidade antioxidante
dos polifenis influenciada pelo nmero e posio dos grupos
OH, assim como pelas posies de glicosilao68,69. Ao contrrio
do cido ascrbico e - tocoferol, que agem em meio aquoso e na
camada fosfolipdica, respectivamente, os flavonides podem se
localizar nas duas fases68.
Alguns flavonides, como quercetina, apresentam maiores velocidades de reao com radicais livres in vitro que o -tocoferol.
Postula-se que isto seja devido conjugao mais estendida de
suas estruturas, que leva a radicais mais estabilizados. A presena

Quim. Nova

de 2 ou mais grupos OH reativos e menor impedimento estrico no

stio de abstrao tambm devem influir68.
Os polifenis so capazes de captar radicais alcoxila (RO),
alquilperoxila (ROO), superxido (O2-), radical hidroxila (HO),
xido ntrico (NO ), alm do oxidante peroxinitrito (ONOO -/
ONOOH). A eficcia antioxidante de polifenis in vivo ainda precisa ser melhor avaliada, pois pouco se conhece sobre suas
biodisponibilidades67.
Alguns efeitos txicos do alcoolismo crnico tm sido associados
produo de ROS/RNS. Todavia, dados epidemiolgicos demonstraram que indivduos que consomem bebidas alcolicas moderadamente
apresentam nveis elevados de HDL (lipoprotena de alta densidade), o
que implica em menor risco de desenvolvimento de doenas
cardiovasculares70. Alm disso, o consumo de vinho tinto tem sido associado proteo contra doenas relacionadas idade, o que conhecido como Paradoxo Francs. Os benefcios observados particularmente em relao ao vinho tinto esto associados a seu elevado contedo de flavonides, principalmente resveratrol e quercitinas68.
As catequinas presentes em grandes quantidades no ch verde e
cacau esto entre os flavonides polifenlicos mais potentes como
antioxidantes, de acordo com estudos in vitro54,71. O elevado consumo de azeite de oliva na dieta mediterrnea relaciona-se com menor incidncia de doenas cardiovasculares e alguns tipos de cncer, sendo que as caractersticas antioxidantes dos flavonides
hidroxitirosol e oleuropena foram relacionadas aos benefcios relatados e elevada estabilidade deste leo poliinsaturado72.
Embora os estudos in vitro indiquem a eficcia de polifenis
como antioxidantes, e a possvel relao entre estas substncias e a
reduo de oxidaes envolvidas em doenas cardiovasculares, resultados favorveis so obtidos em concentraes que variam de
< 0,1 a > 100 mol/L. Os nveis fisiolgicos geralmente encontram-se em torno de 1 mol/L; desta forma, nem todos os polifenis
consumidos apresentaro atividade antioxidante73,74.
Estudos em humanos voltados para a relao entre consumo
aumentado de polifenis e proteo sade tm demonstrado, em
alguns casos, redues em indicadores de danos oxidativos a
biomolculas, como excreo urinria de 8-hidroxi-desoxiguanosina,
quebra de fitas de DNA e LDL oxidada75. Ressalta-se que na maioria dessas intervenes utilizou-se a administrao de fontes
dietticas de polifenis especficos, diferentemente dos estudos
populacionais com outros antioxidantes.
Alm dos efeitos antioxidantes, acredita-se que os polifenis
podem exercer efeitos diretos no trato gastrointestinal. Entre esses
efeitos inclui-se a ligao a inibidores de telomerase, regulao de
vias de transduo de sinal, inibio de ciclooxigenase e
lipooxigenase, reduo das atividades de xantina oxidase, de
metaloproteinase de matriz e da enzima conversora de angiotensina,
a competio com glicose para transporte transmembrana e a alterao da funo de plaquetas75.
RECOMENDAES DIETTICAS E
BIODISPONIBILIDADE
As doses dietticas de vitamina C e -tocoferol recomendadas
pela Recommended dietary allowance- RDAs (1989) foram elevadas em 2000. Os dados referentes s necessidades destes nutrientes,
bem como a recomendao mdia para a populao e dose mxima
tolervel esto compilados na publicao Dietary Reference Intakes
for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids41. Apesar dos
avanos na rea, os dados disponveis so limitados e insuficientes
pois no consideram a variao das necessidades dietticas entre grupos de indivduos em diferentes estados fisiolgicos. Alm disso,
essas recomendaes partiram de pesquisas populacionais realiza-

Vol. 30, No. 2

Antioxidantes dietticos: controvrsias e perspectivas

das nos Estados Unidos e podem no representar fidedignamente as

necessidades dos brasileiros.
Em resposta aos benefcios comprovados, a recomendao norte-americana diria para consumo de vitamina C foi elevada para 75
mg para mulheres e 90 mg para homens. Isto no corresponde nem
dcima frao dos 2 g propostos por Pauling40 como ideais para manuteno da sade e bem inferior quantidade consumida diariamente por nossos ancestrais paleolticos. A biodisponibilidade de
vitamina C consumida por meio de frutas e hortalias de aproximadamente 100%, mas se observa saturao nos tecidos humanos
com consumo acima de 200 mg/dia, e relativamente menos cido
ascrbico absorvido aumentando-se o consumo76.
A vitamina C bem absorvida no trato gastrointestinal. Os nveis
plasmticos podem ser aumentados em resposta dieta rica em frutas e hortalias por tempo prolongado e em casos de suplementao77,78.
Alguns estudos tm demonstrado que o aumento plasmtico de vitamina C reflete-se no meio intracelular, embora de forma no dependente da dose, provavelmente devido saturao79.
Todas as formas de vitamina E so absorvidas nos entercitos e
liberadas na circulao dentro de quilomcrons. Ao chegar ao fgado, a protena de transferncia de -tocoferol (-TTP) o incorpora
em lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL). As outras formas so muito menos retidas e, geralmente, excretadas na urina ou
com a bile. Afinidades relativas de anlogos do tocoferol pela TTP so calculadas a partir da competio com a forma , sendo tocoferol 100%, -tocoferol, 38%, -tocoferol, 9%, -tocoferol, 2%80.
Sabe-se que a absoro de carotenides influenciada pelo tipo
de alimento em que se encontram. Carotenides usados como
corantes em alimentos so melhor absorvidos. A absoro a partir
de hortalias e frutas s possvel se o carotenide for liberado das
fibras alimentares, o que ocorre apenas com a mastigao eficiente
ou o processamento industrial. A solubilidade destes compostos
tambm fator limitante. So absorvidos junto com micelas de
lipdeos; portanto, necessrio o consumo concomitante de alguma fonte lipdica e isto tambm se aplica aos suplementos. Nos
entercitos so incorporados em quilomcrons e transportados ao
longo da corrente sangunea e no fgado passam para as LDLs81.
Inicialmente acreditava-se que a absoro de polifenis era insignificante, por volta de 1-25%, principalmente porque a maioria
est ligada a glicosdeos que no so clivados por enzimas digestivas humanas. Contudo, estudos recentes demonstraram at 50% de
absoro de alguns flavonides67,73. Apesar de todos os benefcios
provenientes da capacidade antioxidante dos polifenis, ressalta-se
seu papel como quelante de nutrientes, como ferro, clcio,
aminocidos e protenas no trato gastrointestinal. Por isso, foram
denominados compostos anti-nutricionais durante dcadas, e seu
consumo elevado (suplementao) pode estar associado reduo
da biodisponibilidade de outros nutrientes71.
A biodisponibilidade de carotenides e polifenis varivel e
influenciada por fatores como transporte, biotransformao e
excreo, que permanecem pouco compreendidos; assim, mais estudos sero necessrios para o estabelecimento de recomendaes
dietticas mais especficas1.
CONTROVRSIAS
Apesar de evidncias epidemiolgicas relacionarem o consumo de frutas e hortalias com o decrscimo na incidncia de doenas crnico-degenerativas no transmissveis, a suplementao com
vitamina E, ascorbato e -caroteno no apresentou efeito semelhante na maioria dos ensaios de interveno82. Pode-se elencar
algumas explicaes para esta dicotomia. O -caroteno apenas
um dos 600 carotenides identificados, pode no ser o mais ativo

447

e pode, ainda, inibir a absoro de carotenides mais quimiopreventivos. Os alimentos so fontes de vrios nutrientes que devem atuar de forma cooperativa na preveno de doenas; por
isso, os estudos com frutas e hortalias apresentam resultados
mais significativos no que diz respeito proteo da sade que
estudos com nutrientes isolados. Os nveis plasmticos de
antioxidantes dietticos podem servir exclusivamente como
marcadores teis de uma alimentao saudvel41. A ao preventiva de antioxidantes pode ocorrer precocemente na progresso da
doena, mas ser ineficaz posteriormente. Assim, indivduos de
grupos identificados como de alto risco podem ser resistentes aos
suplementos. As associaes verificadas na epidemiologia
observacional no so causais e podem ser confundidas por uma
variedade de fatores no previstos e nem determinados76,83.
Alm das controvrsias existentes entre as observaes
epidemiolgicas e os ensaios de interveno, questiona-se at que
ponto as estratgias de aumento de defesas antioxidantes por meio
de nutrientes seriam benficas, considerando-se que o excesso consumido poder, ao longo da evoluo, remover a presso que modela sistemas endgenos, levando a uma sub-regulao ou no expresso de genes envolvidos com a defesa antioxidante endgena.
Um processo deste tipo pode ter ocorrido com a biossntese de
cido ascrbico no perodo Paleoltico1.
As clulas humanas geralmente encontram-se em estado reduzido, mas algum grau de oxidao localizada necessrio para
funes importantes, de forma que a sobrecarga de compostos redutores pode influir negativamente em suas funes normais83.
Um excesso de antioxidantes redutores pode acarretar inibio
da proliferao celular, por prevenir o estado transitrio de oxidao e diminuir a adaptao ao estresse oxidativo. Pode ainda reduzir metais de transio livres que se tornam potentes catalisadores
de reaes em cadeia iniciadas por radicais livres83.
Apesar dos efeitos controversos observados, sabe-se que muitos indivduos se auto-medicam com suplementos vitamnicos e
minerais. Estima-se que 50% dos pacientes com cncer consumam
algum tipo de suplemento, o que pode acarretar efeitos adversos1.
Tendo em vista que muitos suplementos so uma mistura de vitaminas e minerais, o prejuzo para a sade pode ser ainda maior, visto
que no trato gastrointestinal h competio entre algumas classes
de nutrientes para absoro. Alm disso, suplementos que contenham ferro e vitamina C em quantidades elevadas podem representar perigo para o balano redox.
PERSPECTIVAS
Estudos promissores
Publicaes recentes sugerem que os antioxidantes so eficazes na preveno de doenas crnicas associadas ao estresse
oxidativo quando administrados a grupos que apresentem concentraes plasmticas inadequadas destes micronutrientes. O estudo
SU.VI.MAX (The Supplmentation en Vitamines et Minraux
Antioxydants) que acompanhou milhares de franceses durante 7,5
anos recebendo doses dirias de cido ascrbico, -tocoferol e caroteno concluiu que a reduo da incidncia de cncer e da mortalidade foi significativa entre as pessoas do sexo masculino. Estes
apresentavam deficincia nos nveis plasmticos dos antioxidantes
administrados antes do estudo84. Esta interveno seguiu os moldes
do estudo de Linxian no que diz respeito s doses da suplementao,
prximas s recomendaes nutricionais preconizadas nos Estados Unidos. Os indivduos de Linxian, China, que receberam doses
baixas de suplementao de -caroteno, vitamina E e selnio apresentaram significativa reduo no desenvolvimento de cncer. Tam-

448

Cerqueira et al.

bm apresentavam inadequao nos nveis plasmticos dos

antioxidantes administrados.
No existem evidncias de que o consumo de alimentos ricos
em antioxidantes ao longo da vida acarrete efeitos prejudiciais. Ao
contrrio, h fortes evidncias epidemiolgicas de que estejam associados a um envelhecimento saudvel e longevidade funcional.
Todos os estudos que apresentaram resultados controversos utilizaram antioxidantes na forma de suplementos1.
A dieta mediterrnea, rica em frutas, hortalias, gros e leos
monoinsaturados est associada menor mortalidade por doenas
crnico-degenerativas no transmissveis. Dois estudos prospectivos
que acompanharam durante 10 anos homens e mulheres com idade
entre 70 e 90 anos que aderiram dieta mediterrnea e estilo de vida
saudvel (ausncia de tabagismo, prtica de atividade fsica e consumo moderado de lcool) demonstraram que a mortalidade por doenas cardiovasculares, coronrianas e cncer foi 50% menor entre
estes indivduos. O fator que se correlacionou mais fortemente com
a reduo dos riscos de mortalidade foi a dieta mediterrnea85.
Em vista dos benefcios atribudos ao consumo de frutas e hortalias contra doenas, surgiram as recomendaes dietticas de
consumo de 5 a 9 pores dirias destes alimentos, que o World
Cancer Research Fund and the American Institute for Cancer
Research associou a decrscimo de 14% no risco de desenvolvimento de cncer86. Nos dias de hoje, o foco sobre a dieta como fator
chave na determinao da estabilidade genmica aumentou muito
em relao ao que se imaginava anteriormente82. De fato, muitos
micronutrientes so coenzimas de enzimas envolvidas em reparo e
sntese de DNA e apoptose.
Em sntese, o conjunto de nutrientes presente nos alimentos
parece propiciar proteo sade, e no um nutriente isolado79. De
fato, os antioxidantes no atuam sozinhos, agem em sinergia, sendo

Quim. Nova

reciclados por outros antioxidantes. Da a importncia da presena

de vrias classes de antioxidantes no plasma, na bicamada lipdica
e no meio intracelular (Figura 9).
Grupos vulnerveis deficincia de antioxidantes
Os idosos constituem um grupo vulnervel desnutrio, devido
perda funcional da capacidade do pncreas e intestino delgado, o que
compromete a digesto e absoro de nutrientes86, que se tornam menos
biodisponveis. Associa-se ainda o declnio da funo renal, que acarreta
uma maior excreo de micronutrientes88. O decrscimo na sensibilidade
dos sentidos sensoriais, como paladar e olfato, implica em menor consumo alimentar. Paralelamente ao aumento da expectativa de vida, h o
aumento de doenas crnico-degenerativas no transmissveis que, entre
vrios fatores, pode tambm resultar do decrscimo das defesas
antioxidantes, conseqncia da reduo alimentar.
Desta forma, o estudo das necessidades dietticas reais dos idosos bem como o desenvolvimento de suplementos que apresentem
micronutrientes mais biodisponveis so desejados. O desenvolvimento de alimentos novos ou mtodos de preparo alternativos que
realcem a absoro de nutrientes so tambm buscas interessantes.
Se os idosos representam grupo de risco devido perda orgnica funcional, jovens e adultos que se submetem a dietas divulgadas
em peridicos no cientficos tambm podem desenvolver deficincias nutricionais. Amncio e Chaud89 avaliaram dietas publicadas
em revistas de grande circulao e verificaram que eram inadequadas em termos de macro e micronutrientes, sendo que a vitamina E
apresentou cerca de 90% de inadequao. Alm de dietas muito
restritas, o uso de medicamentos inibidores de lipases e co-lipases
do trato gastrointestinal leva reduo na absoro de gorduras,
contribuindo para menor absoro de vitamina E e carotenides,
que so compostos lipossolveis. Torna-se necessrio o estudo do
comprometimento do balano redox no uso prolongado deste tipo
de medicamento, bem como a divulgao do perigo que algumas
dietas podem representar para a sade.
Os atletas compem uma classe em que o estresse oxidativo
pode aumentar em conseqncia da acelerao de atividades metablicas. Neste caso, o balano redox pode ser rompido. Exerccios
prolongados e intensos depletam antioxidantes, e se prope que
atletas tenham maior necessidade destes nutrientes. Nestes casos a
suplementao diettica pode ser til, inclusive aumentando o desempenho90. Portanto, deve-se estabelecer as verdadeiras necessidades destes indivduos, verificar se o planejamento alimentar
capaz de suprir estas necessidades e, caso no seja, estabelecer
doses seguras de suplementos.
Muitos pontos permanecem obscuros no estudo do papel de
nutrientes como antioxidantes. As evidncias mostram que alimentao diversificada rica em frutas e hortalias beneficia a sade;
contudo, mais estudos devem ser realizados para se estabelecer o
papel e a ao de nutrientes especficos na preveno de doenas.
AGRADECIMENTOS
Ao incentivo da Dra L. V. Modolo. Tambm, agradecem o suporte financeiro da FAPESP e do CNPq (Projeto Milnio Redoxoma).
REFERNCIAS

Figura 9. Interaes cooperativas entre antioxidantes localizados em

compartimentos hidroflico e hidrofbico. AscH cido ascrbico; ASC radical ascorbila; CAR carotenide; CAR+ - ction radical carotenide; TOH -tocoferol; TO radical tocoferila; EGCG-OH epigalocatequina
(polifenol); EGCG-O radical do polifenol epigalocatequina; AU cido rico;
AU radical do cido rico; GSH glutationa; GS radical glutatiila

1. Augusto, O.; Radicais Livres: Bons, maus e naturais, Oficina de Textos: So

Paulo, 2006.
2. Halliwell, B.; Gutteridge, J. M. C.; Free Radicals in Biology and Medicine,
5th ed., Claredon Press: Oxford, 1999.
3. Burdon, R. H.; Gill, V.; Alliangana, D.; Free Radical Res. 1996, 24, 81.
4. Lampe, J. W.; Am. J. Clin. Nutr. 1999, 70, 475s.

Vol. 30, No. 2

Antioxidantes dietticos: controvrsias e perspectivas

5. Halliwell, B.; Adv. Pharmacol. 1997, 38, 3.

6. Augusto, O.; Hix, S.; Morais, M. S.; Vasquez-Vivar, J.; Cincia e Cultura 1995,
280, 27.
7. Djordjevic, V. B.; Int. Rev. Cytol. 2004, 237, 57.
8. Cochrane, C. G.; Mol. Aspects Med. 1991, 12 b, 137.
9. Gutteridge, J. M.; Clin. Chem. 1995, 41, 1829.
10. Linares, E.; Mortara, R. A.; Santos, C. X.; Yamada, A. T.; Augusto, O.; Free
Radical Biol. Med. 2001, 30, 1234.
11. Fernandes D. C.; Medinas, D. B.; Alves, M. J.; Augusto, O.; Free Radical Biol.
Med. 2005, 38, 189.
12. Lankin V. Z.; Lisina, M. O.; Arzamastseva, N. E.; Konovalova, G. G.;
Nedosugova, V. V.; Kaminnyi, A. K.; Tikhase, A. K.; Aglev, F. T.; Kukharchuk,
V. V.; Belenkov, Y. N.; Bull. Exp. Biol. Med. 2005, 140, 41.
13. Saito, A.; Maier, C. M.; Narasimham, P.; Nishi, T.; Song, Y. S.; Yu, F.; Liu, J.;
Lee, Y. S.; Neto, C.; Kamada, H.; Doda, R. L.; Hseeh, L. B.; Hassid, B.; Kim,
E. E.; Gonzalez, M.; Chan, P. H.; Mol. Neurobiol. 2005, 31, 105.
14. Tak, P. P.; Zvaifler, N. J.; Green, P. R.; Forestein, G. S.; Immunol. Today 2000,
21, 78.
15. Pravda, J.; World J. Gastroenterol. 2005, 11, 2371.
16. Andican, G.; Gelisgen, R.; Unal, E.; Tortum, O. B.; Dervisoglu, S.;
Karahasanoglu, T.; Burcak, G.; World J. Gastroenterol. 2005, 11, 2340.
17. Valko, M.; Rhodes, C. J.; Moncol, J.; Izakovic, M.; Mazur, M.; Chem.-Biol.
Interact. 2006, 160, 1.
18. Bondy, S. C.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995, 208, 337.
19. De la Fuente, M.; Hanz, A.; Vallejo, M. C.; Antiox. Redox Signaling 2005, 7,
1356.
20. Santosa, S.; Jones, P. J. H.; CMAJ, Can. Med. Assoc. J. 2005, 173, 861.
21. Ramhman, I.; Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2002, 1, 291.
22. Droge, W.; Adv. Exp. Med. Biol. 2003, 543, 191.
23. Demmig-Adams, B.; Adams, W. W.; Science 2002, 298, 2149.
24. Yeum, K. J.; Russell, R. M.; Krinsky, N. I.; Aldini, G.; Arch. Biochem. Biophys.
2004, 430, 97.
25. Munteanu, A.; Zingg, J. M.; Azzi, A.; J. Cell. Mol. Med. 2004, 8, 59.
26. Thomas, S. R.; Stocker, R.; Free Radical Biol. Med. 2000, 28, 1795.
27. Estrebauer, H.; Zollner, H.; Shaur, R. J.; Membrane Lipid Peroxidation, CRC
Press: Boca Raton, 1990.
28. Loureiro, A. P. M.; Di Mascio, P.; Medeiros, M. H. G.; Quim. Nova 2002, 25,
777.
29. Kagan, V. E.; Serbinova, E. A.; Packer, L.; Arch. Biochem. Biophys. 1990, 280,
147.
30. Mukai, K.; Morimoto, H.; Kikushi, S.; Nagaoka, S.; Lipids 1993, 28, 753.
31. Terasawa, Y.; Ladha, Z.; Leonard, S. W.; Morrow, J. D.; Newland, D.; David,
S.; Packer, L.; Traber, M. G.; Farese, R. V.; Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
2000, 97, 13830.
32. Halliwell, B.; Annu. Rev. Nutr. 1996, 16, 33.
33. Jessup, W.; Kritharides, L.; Stocker, R.; Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 134.
34. Devaraj, S.; Adams-Huet, B.; Fuller, C. J.; Jialal, I.; Arterioscler., Thromb., Vasc.
Biol. 1997, 17, 2273.
35. Jialal, I.; Grundy, S. M.; Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992, 669, 237.
36. Weinberg, R. B.; VanderWerken, B. S.; Anderson, R. A.; Stegner, J. E.; Thomas,
M. J.; Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2001, 21, 1029.
37. Azzi, A.; Eur. J. Nutr. 2004, 43, 18 S.
38. Halliwell, B.; Mutat. Res. 2001, 475, 29.
39. Arrigoni, O.; De Tulio, M. C.; Biochim. Biophys. Acta 2002, 1569, 1.
40. Pauling, L.; Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1970, 67, 1643.
41. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academy of Sciences,
Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommittees on Upper
Reference Levels of Nutrients and Interpretation and Uses of Dietary Reference
Intakes, and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary
Reference Intakes. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium,
and Carotenoids, National Academy Press: Washington, 2000.
42. Ames, B. N.; Mutat. Res. 2001, 475, 7.
43. Duarte, T. L.; Lunac, J.; Free Radical Res. 2005, 39, 671.
44. Pedro, M. A.; Gatty, R. M.; Augusto, O.; Quim. Nova 1993, 16, 370.
45. Halliwell, B.; Trends Biochem. Sci. 1999, 24, 255.
46. Herbert, V.; Jayatilleke, E.; J. Nutr. 1996, 126, 1213 S.
47. Green, M. H. L.; Lowe, J. E.; Waugh, A. P. W.; Aldridge, K. E.; Cole, J.; Arlett,
C. F.; Mutat. Res. 1994, 316, 91; Duthie, S. J.; Ma, A.; Ross, M. A.; Collins,
A. R.; Cancer Res. 1996, 56, 1291; Panayiotidis, M.; Collins, A. R.; Free
Radical Res. 1997, 27, 533.

449

48. Podmore, I. D.; Griffiths, H. R.; Herbert, K. E.; Mistry, N.; Mistry, P.; Lunec,
J.; Nature 1998, 392, 559; Cooke, M. S.; Evans, M.; Podmore, I. D.; Herbert,
K. E.; Mistry, E. N.; Mistry, P.; Hickenbothan, P. T.; Hussieni, A.; Griffiths H.
R.; FEBS Lett. 1998, 439, 363.
49. Welch, R. W.; Turley, E.; Sweetman, S, F.; Kennedy, G.; Collins, A. R.; Dunne,
A.; Livingstone, M. B. E.; Mckenna, P. G.; Mckelvey-Martin, V. J.; Strain, J.;
Nutr. Cancer 1999, 34, 167; Astley, S. B.; Elliott, R. M.; Archer, D. B.; Southon,
S.; Br. J. Nutr. 2004, 91, 63.
50. Gold, M. D.; Integr. Cancer Ther. 2003, 2, 158.
51. Bernotti, S.; Seidman, E.; Sinnett, D.; Brunet, S.; Dionne, S.; Delvim, E.; Levy,
E.; Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003, 285, G898.
52. Catani, M. V.; Constanzo, A.; Savini, I.; Leviero, M.; De Laurenzi, V.; Wang,
J. Y. J.; Melino, G.; Avigiliano, L.; Biochem. J. 2002, 364, 441.
53. Alcain, F. J.; Buron, M. I.; J. Bioenerg. Biomembr. 1994, 26, 393.
54. Lee, K. W.; Lee, H. J.; Surh, Y. J.; Lee, C.Y.; Am. J. Clin. Nutr. 2003, 78, 1074.
55. Fraser, P. D.; Bramley, P. M.; Prog. Lipid Res. 2004, 43, 228.
56. El-Agamey, A.; Lowe, G. M.; McGarvey, D. J.; Mortensen, A.; Phillip, D. M.;
Truscott, T. G.; Young, A. J.; Arch. Biochem. Biophys. 2004, 430, 37.
57. Young, A.; Lowe, G. M.; Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385, 20.
58. Tapiero, H.; Townsend, D. M.; Tew, K. D.; Biomed. Pharmacother. 2004, 58,
183.
59. Di Mascio, P.; Kaiser, S; Sies, H.; Arch. Biochem. Biophys. 1989, 274, 532.
60. Mortensen, A.; Skibsted, L. H.; Truscott, T. G.; Arch. Biochem. Biophys. 2001,
385, 13.
61. Woodall, A. A.; Briton, G.; Jackson, M. J.; Biochim. Biophys. Acta 1997, 1336,
575.
62. Zhang, P.; Omaye, S. T.; J. Nutr. Biochem. 2001, 12, 38.
63. Rowe, M. P.; Lancet 1996, 347, 249.
64. Malila, N.; Taylor, R. P.; Virtanen, M. J.; Korhonen, J.; Huttunen, J. K.; Albanes,
D.; Virtamo, J.; Cancer Causes Control 2002, 13, 617.
65. Halliwell, B.; Annu. Rev. Nutr. 1996, 16, 33.
66. Manach, C., Scalbert, A.; Morand, C.; Rmsy, C.; Jimenez, L.; Am. J. Clin.
Nutr. 2004, 79, 727.
67. Duthie, G. G.; Nutr. Res. Rev. 2000, 13, 69.
68. Sun, A. Y.; Simonyi, A.; Sun, G. Y.; Free Radical Biol. Med. 2002, 32, 314.
69. McKay, D. L.; Blumberg, J. B.; J. Am. Coll. Nutr. 2002, 21, 1.
70. Klatsky, A. L.; Sci. Am. 2003, 288, 63.
71. Dreosti, I. E.; Nutrition 2000, 16, 692.
72. Visioli, F.; Poli, A.; Gall, C.; Med. Res. Rev. 2002, 22, 65.
73. Ross, J. A.; Kasum, C. M.; Annu. Rev. Nutr. 2002, 22, 19.
74. Tuck, L. K.; Hayball, P. J.; J. Nutr. Biochem. 2002, 13, 636; Higdon, J. V.;
Frei, B.; Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2003, 89,143; Frankel, E. N.; Kanner, J.;
German, J. B.; Parks, E.; Kinsella, J.; Lancet 1993, 341, 454.
75. Williamson, G.; Manach, C.; Am. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 243S.
76. Key, T.; Oakes, S.; Davey, G.; Moore, J.; Edmond, L. M.; McLoone, U. J.;
Thurnham, D. I.; Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996, 5, 811.
77. Szeto, Y. T.; Kwork, T. C. Y.; Benzie, I. F.; Nutrition 2004, 20, 863.
78. Choi, S. W.; Benzie, I. F.; Collins, A. R.; Hannigan, B. M.; Strain, J.; J. Mutat.
Res. 2004, 551, 109.
79. Levine, M.; Conrycantilena, C.; Wang, Y. H.; Welch, R. W.; Washko, P. W.;
Dhariwal, K. R.; Park, J. B.; Lazarev, A.; Graumlich, J. F.; King, J.; Cantilena,
L. R.; Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1996, 93,704.
80. Azzi, A.; Ricciarelli, R.; Zingg, J .M.; FEBS Lett. 2002, 519, 8.
81. Faulks, R. M.; Southon, S.; Biochim. Biophys. Acta. 2005, 1740, 95.
82. Halliwell, B.; Lancet 2000, 355, 1179.
83. Fenech, M.; Food Chem. Toxicol. 2002, 40, 1113.
84. Hercberg, S.; Galan, P.; Preziosi, P.; Bertrais, S.; Mennen, L.; Malvy, D.;
Roussel, A. F.; Serge, A. B.; Arch. Intern. Med. 2004, 164, 2335.
85. Knoops, K. T.; de Groot, L. C.; Kromhout, D.; Perrin, A. E.; Moreiras-Varela,
O.; Menotti, A.; van Staveren, W. A.; JAMA, J. Am. Med. Assoc. 2004, 292,
1433.
86. World Cancer Research Fund and the American Institute for Cancer research;
Food, Nutrition and the prevention of cancer: A global perspective. American
Institute for cancer Research: Washington, 1997.
87. Ritz, P.; Eur. J. Clin. Nutr. 2000, 54, 21 S.
88. Russell, R. M.; J. Nutr. 2001, 131, 1359 S.
89. Amncio, O. M. S.; Chaud, D. M. A.; Cad. Sade Pblica 2004, 20, 1219.
90. Packer, L.; J. Sports Sci. 1997, 15, 353.