Frmacos antivirales

INTRODUCCION

En esta monografa conoceremos sobre los diferentes tipos de virus la historia de

los virus adems de las enfermedades virales que son mucho menores que los
alcanzados en el tratamiento de las infecciones bacterianas. En Peru estn
disponibles slo unos pocos agentes antivirales de valor clnico demostrado.(4)
Revisaremos los mecanismos y sitios de accin de los diferentes agentes y drogas
contra los virus ms frecuentes que producen enfermedades de importancia clnica y
epidemiolgica. El desarrollo de la biologa molecular y las tecnologas de
avanzada han permitido conocer las distintas etapas de la multiplicacin de los
cidos nucleicos y protenas de los virus; estos pasos pueden constituir puntos
crticos o blancos donde acten sustancias qumicas de orgenes naturales o
diseados especialmente mediante tcnicas sofisticadas que entorpecen, e incluso
detienen la duplicacin viral. La terapia antiviral ha entrado en una poca de
progreso que va desde la impotencia teraputica a la posibilidad actual de tratar
muchas enfermedades virales. No estarn lejos los das en que los mdicos
necesitarn conocer tanto sobre el tratamiento de las infecciones virales como sobre
sus similares bacterianas.(1)(11)
La explosin actual de investigaciones en biologa molecular est ayudando a
solucionar algunos de esos problemas. Ha sido posible identificar enzimas nicas en
la duplicacin viral y de esta manera distinguir claramente entre funciones del virus
y la clula hospedera. Acontecimientos nicos en la multiplicacin viral constituyen
sitios que sirven como blancos ideales para las drogas antivirales. Como ejemplos
se mencionan la timidina-quinasa del virus herpes simple y la transcriptasa reversa
del virus de inmunodeficiencia humana (HIV).11 Por otro lado, el desarrollo de
mtodos diagnsticos sensibles y especficos ha sido posible por la tecnologa del
DNA recombinante, el uso de anticuerpos monoclonales, tcnicas de hibridacin de
DNA y recientemente el uso de la reaccin en cadena de la polimerasa que
permite la deteccin de un genoma viral en una muestra de tejido.(3)
La disponibilidad de una quimioterapia antiviral efectiva igualmente se nutre de
mejoras en las tcnicas de identificacin de los virus. El empleo apropiado de esta
terapia tambin depende en la actualidad de un diagnstico rpido con medicin
precisa de la carga viral (antgeno o cido nucleico viral) en el individuo infectado
para monitorizar la respuesta al tratamiento.(9)

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OBJETIVOS
Objetivo general:
Ampliar el conocimiento y la informacin sobre los frmacos antivirales su
mecanismo de accin su uso incorrecto que es un problema de salud pblica.

Objetivo Especfico:
Conocer el aumento del uso de medicamentos y sus readsiones adversas.
Conocer los mecanismos de accin y su uso en la quimioterapia antiviral.
Conocer el tratamiento y el manejo de los diversos tipos de frmacos antivirales

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FARMACOS ANTIVIRALES
Captulo 1 :
HISTORIA, DIFINICION Y CARACTERISTICAS.

1.1 DEFINICION:
Un virus (de la palabra latina virus, toxina o veneno) es una entidad biolgica que para
reproducirse necesita de una clula husped. Cada partcula de virus o virin es un agente
potencialmente patgeno compuesto por una cpside (o cpsida) de protenas que envuelve
al cido nucleico, que puede ser ADN o ARN. La forma de la cpside puede ser sencilla,
tpicamente de tipo helicoidal o icosadrica (polidrica o casi esfrica), o compuesta,
tpicamente comprendiendo una cabeza y una cola. Esta estructura puede, a su vez, estar
rodeada por la envoltura vrica, una capa lipdica con diferentes protenas, dependiendo del
virus.(6)
El ciclo vital de un virus siempre necesita de la maquinaria metablica de la
clula invadida para poder replicar su material gentico, produciendo luego muchas copias
del virus original. En dicho proceso reside la capacidad destructora de los virus, ya que
pueden perjudicar a la clula hasta destruirla. Pueden infectar clulas eucariotas
(plantas, animales, hongos o protistas) o procariotas (en cuyo caso se les llama
bacterifagos, o simplemente fagos). Algunos virus necesitan de enzimas poco usuales por
lo que las cargan dentro de su envoltorio como parte de su equipaje.(3)
Los bilogos debaten si los virus son o no organismos vivos. Algunos consideran que no
estn vivos, puesto que no cumplen los criterios de definicin de vida. Por ejemplo, a
diferencia de los organismos vivos (macroscpicos o microscpicos), los virus no tienen
clulas. Sin embargo, s tienen genes y evolucionan por seleccin natural. Otros bilogos
los han descrito como organismos en el borde de la vida, en el lmite entre lamateria viva y
la materia inerte.(2)
Las infecciones virales en humanos y animales por lo general dan como resultado una
respuesta inmune del organismo invadido y, a menudo, enfermedades o incluso la muerte.
Entre los padecimientos se incluyen el resfriado comn, la gripe, la varicela, el sarampin,
la hepatitis B, la fiebre amarilla, la rabia, el SIDA, etc. Muchas veces, el virus es
completamente eliminado por el sistema inmunolgico. Los antibiticos, destinados a
combatir a las bacterias, no tienen ningn efecto sobre los virus, pero se han desarrollado
medicamentos antivirales para el tratamiento de las infecciones por virus.
Las vacunas pueden prevenir las infecciones virales produciendo inmunidad
durante tiempo prolongado.(5)(7)

1.2. HISTORIA
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Las enfermedades virales, como la rabia, la fiebre amarilla y la viruela, han afectado a los
seres humanos desde hace muchos siglos. Se conocen jeroglficos que describen la
poliomielitis en la medicina del Antiguo Egipto, aunque en ese entonces no se conoca
todava la causa de la enfermedad. En el siglo X, Al-Razi escribe el Tratado sobre la
viruela y el sarampin, que ofrece la primera descripcin clara de estas enfermedades.
La naturaleza contagiosa de las enfermedades infecciosas (virales y bacterianas) es
descrita por Avicena en la dcada de 1020, en su obra Canon de medicina. En ella describe
la tuberculosis y las enfermedades de transmisin sexual y su propagacin a travs del
contacto fsico, agua y suelo. Sostiene que las secreciones corporales se contaminan por
"organismos extraos" que producen la infeccin e introduce la prctica de la cuarentena
como medio para limitar la propagacin de las enfermedades contagiosas. Cuando la Peste
Negra (o peste bubnica) llega a Al-ndalus en el siglo XIV, Ibn Khatima descubre que
las enfermedades infecciosas son causadas por microorganismos que se introducen en
el cuerpo humano. Otro mdico andaluz del siglo XIV, Ibn al-Khatib (ao 1313-1374),
escribe el tratado titulado Sobre la peste, en el que afirma que las enfermedades
infecciosas se pueden transmitir a travs del contacto corporal y "por prendas de vestir,
buques y pendientes." Las causas etiolgicas de la tuberculosis, de la peste bubnica y de
algunas infecciones de transmisin sexual ms tarde se identificaron como bacterias.(12)
Las primeras vacunas para prevenir las enfermedades virales se descubren en el siglo
XVIII. En 1717, Mary Montagu, la esposa de un embajador ingls en el Imperio otomano,
observa que las mujeres locales tienen la costumbre de inocular a sus hijos con fluidos
tomados de casos leves de viruela. A finales del siglo XVIII, Edward Jenner observa y
estudia a Miss Sarah Nelmes, una lechera que haba sufrido la viruela de vaca y que
como consecuencia era inmune a la viruela, un virus similar que afecta a las personas.
Jenner desarrolla la vacuna contra la viruela sobre la base de estas conclusiones. Despus
de largas campaas de vacunacin, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) certifica
la erradicacin de la viruela en 1979.(7)
La primera referencia sobre la existencia de los virus se debe al botnico ruso Dimitri
Ivanovski en 1892. Un poco antes, Charles Chamberland desarrolla un filtro de porcelana
con poros lo suficientemente pequeos para retener a las bacterias y separarlas de su medio
de cultivo. Dimitri Ivanovski usa este filtro para identificar al agente causante de la
enfermedad denominada mosaico del tabaco y llega a la conclusin de que debe tratarse de
una toxina o de un organismo ms pequeo que las bacterias, pues atraviesa los filtros que
retienen a stas. Al pasar extractos de hojas de plantas de tabaco infectadas a travs del
filtro y luego utilizar el extracto filtrado para infectar a otras plantas, demuestra que el
agente infeccioso no es una bacteria. Experimentos similares son realizados por varios
otros investigadores, con resultados similares y muestran que los virus son algunos
rdenes de magnitud ms pequeos que las bacterias.(9)
El trmino virus fue acuado por el microbilogo holands Martinus Beijerinck quien,
utilizando mtodos basados en el trabajo de Ivanovski, en 1897 desecha la idea de las
toxinas. Comprueba que el agente causante de la enfermedad del mosaico del tabaco es
capaz de reproducirse, ya que mantiene su poder infeccioso sin diluirse al pasar de unas
plantas a otras, y acua la frase latina "contagium vivum fluidum" (que significa "germen
soluble de vida"), la primera aproximacin al concepto de virus. Poco despus, los
microbilogos alemanes Frederick Loeffler y Paul Frosch descubren que la fiebre aftosa
del ganado es tambin producida por un virus filtrable que acta como agente infeccioso.
El primer virus humano identificado fue el virus de la fiebre amarilla.(9)
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A principios del siglo XX, Frederick Twort descubre que tambin las bacterias pueden ser
infectadas por virus. Flix d'Herelle, que trabajaba independientemente, muestra que un
preparado viral origina reas muertas en cultivos celulares realizados sobre agar. Contando
las reas muertas, pudo estimar el nmero original de virus en la suspensin. En la dcada
de los 30, con el uso de filtros de tamao de poro inferior, con lastcnicas de cultivo
celular in vitro que permiten la obtencin de gran cantidad de estos agentes, con la
ultracentrifugacin y finalmente con el microscopio electrnico y la difraccin de rayos X,
se logra por fin visualizar a los virus. En 1935, Wendell Stanley cristaliza el virus del
mosaico del tabaco y descubre que est compuesto, en su mayor parte, de protenas. Poco
tiempo despus, el virus fue separado en protenas y cidosnucleicos. En 1939, Max
Delbrck y El Ellis demostraron que, en contraste con los organismos celulares, los
bacterifagos se reproducen en "un paso", en lugar de exponencialmente.(8)
Un problema importante para los primeros virlogos fue la incapacidad de cultivar virus
en medios de cultivo estriles, tal como se hace con los microorganismos celulares. Esta
limitacin requiere que los virlogos mdicos infecten animales vivos, lo cual es peligroso.
El primer avance se produce en 1931, cuando William Ernest Goodpasture demuestra el
crecimiento de la gripe y de otros virus en huevos de gallina fertilizados. Sin embargo,
algunos virus no crecen en huevos y era necesaria una mayor flexibilidad tcnica para el
cultivo de los virus. La solucin llega en 1949 cuando John Franklin Enders, Thomas H.
Weller y Frederick Chapman Robbins desarrollan conjuntamente una tcnica para
reproducir el virus de la polio en cultivos de clulas vivas de animales. Sus mtodos se han
extendido y se aplican al crecimiento de virus y de otros agentes infecciosos que no crecen
en medios de cultivo estril.(8)
1.3.CARACTERISTICAS:
Ninguno de los virus posee orgnulos y, sobre todo, ninguno tiene autonoma metablica,
por lo que no son considerados clulas. Su ciclo biolgico tiene dos fases: una extracelular,
que es metablicamente inerte, y otra intracelular, que es reproductiva. Se pueden agrupar
las caractersticas definitorias de los virus en torno a tres cuestiones: su tamao, el hecho
de que sean cristalizables y el hecho de que sean parsitos intracelulares o microcelulares
obligados. Estas tres cuestiones colocan a los virus en la frontera entre lo vivo y lo
inerte.(1)
Tamao
Los virus son estructuras extraordinariamente pequeas. Su tamao oscila entre los 24 nm
del virus de la fiebre aftosa a los 300 nm de los poxvirus. Algunos filovirus tienen una
longitud total de hasta 1400 nm; sin embargo, el dimetro de su cpside es de slo
alrededor de 80 nm. La mayor parte de los virus no puede verse con el microscopio ptico,
pero algunos son tan grandes o mayores que las bacterias ms pequeas y pueden verse
bajo magnificacin ptica alta.(10)
Ms comnmente, se utilizan microscopios electrnicos tanto de barrido como de
transmisin para visualizar las partculas de virus. Para aumentar el contraste entre los
virus y el fondo, se utilizan tintes de alto contraste a los electrones. Se trata
de soluciones de sales de metales pesados, como el tungsteno, que dispersan los electrones
de las regiones cubiertas por el tinte. Cuando las partculas del virus estn recubiertas por
el tinte (tincin positiva), los finos detalles quedan oscurecidos. La tincin negativa
resuelve este problema entintando nicamente el fondo.
Cristalizables(9)
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Los virus son cristalizables, como demostr W. Stanley en 1935. Esto depende del hecho
de que las partculas vricas tienen formas geomtricas precisas y son idnticas entre s, lo
cual las separa de la irregularidad caracterstica de los organismos, las clulas o los
orgnulos, y las acerca a las caractersticas de los minerales y de agregados de
macromolculas como los ribosomas. Al tener un volumen y forma idnticos, las
partculas vricas tienden a ordenarse en una pauta tridimensional regular, peridica, es
decir, tienden a cristalizar.(8)
Parsitos intracelulares obligados
Los virus son parsitos intracelulares obligados. Desde los aos treinta se sabe que los
virus se componen principalmente de cido nucleico y protenas, estas ltimas forman la
cpside, que se conoce tambin como envoltura proteica. Esto quiere decir que necesitan
un husped (hospedante), ya que en vida libre no sobreviven. Se sabe que algunos virus
pueden vivir alrededor de unos cuarenta das sin que tengan algn hospedante en el cual
reproducirse.(1)
Tambin se han encontrado virus que presentan lpidos, aunque stos son tomados de la
clula que infectan. Hasta ahora todos los virus que se conocen presentan un solo tipo de
cido nucleico (ya sea ADN o ARN, pero no los dos), el cual puede ser de una o de dos
cadenas y puede ser segmentado. Para que el cido nucleico del virus pueda replicarse,
necesita utilizar la maquinaria enzimtica y estructural de una clula viva y, por otra parte,
solamente dentro de una clula viva tienen los virus las funciones de autoconservacin
que, junto con la reproduccin, caracterizan a los seres vivos. Esta condicin es la causa de
que muchsimos virus se consideren grmenes patgenos que producen enfermedades en
plantas y animales, e incluso en las bacterias.(1)
Estructura de los virus
Una partcula de virus, conocida como virin, est compuesta de una molcula de cido
nucleico (ADN o ARN) y una envoltura protenica. sta es la estructura bsica de un virus,
aunque algunos de ellos pueden aadir a esto la presencia de alguna enzima, bien junto al
cido nucleico, como la transcriptasa inversa de los retrovirus, bien en la envoltura, para
facilitar la apertura de una brecha en la membrana de la clula hospedadora.(9)
La envoltura protenica recibe el nombre de cpside. Est formada por unas subunidades
idnticas denominadas capsmeros. Los capsmeros son protenas globulares que en
ocasiones tienen una parte glicdica unida. Son codificadas por el genoma viral y su forma
sirve de base para la distincin morfolgica y antignica. Se autoensamblan entre s, por lo
general requiriendo la presencia del genoma del virus, dando a la cubierta una forma
geomtrica. Sin embargo, los virus complejos codifican protenas que contribuyen a
la construccin de la cpside. Los capsmeros, a su vez, estn compuestos de unidades
denominadas protmeros. Las protenas estructuralmente asociadas con el cido nucleico
se denominan nucleoprotenas, mientras que la asociacin de las protenas de la cpside
viral con el cido nucleico se denomina nucleocpside.(10)
Atendiendo la forma de la cpsida, se pueden distinguir los siguientes tres tipos bsicos de
virus:
Virus cilndricos o helicoidales: En los virus cilndricos o helicoidales, los capsmeros,
que son de un solo tipo, se ajustan en una estructura helicoidal en torno a un eje central
donde se encuentra una hlice simple de cido nucleico. Esta estructura se traduce en un
virin con forma de varilla o filamentoso con una gran diversidad, desde los muy cortos y
rgidos hasta los muy largos y flexibles.(3)
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El material gentico, generalmente ARN monocatenario y con menos frecuencia ADN

monocatenario, est rodeado por la hlice de protenas a la que se une por
la interaccin entre la carga negativa del cido nucleico y la positiva de la protena. En
general, la longitud de la cpside helicoidal est relacionada con la longitud del cido
nucleico contenido en ella, y el dimetro depende del tamao y disposicin de los
capsmeros. Un ejemplo bien estudiado lo constituye el virus del mosaico del tabaco.
Virus icosadricos: En los virus icosadricos, los capsmeros se ajustan formando un
icosaedro regular (es decir, 20 caras triangulares y 12 vrtices), y dejando un hueco central
donde se sita el cido nucleico fuertemente apelotonado. Algunos forman poliedros con
ms caras que el icosaedro, y algunos presentan fibras proteicas que sobresalen de la
cpside. El icosaedro es la estructura cuasiesfrica ms eficiente y robusta que se puede
construir a partir del ensamblado de varias piezas. Esta estructura se traduce en una
apariencia esfrica de los virus cuando se observan al microscopio.
Los capsmeros pueden ser pentagonales o hexagonales, y se construyen con varios
protmeros. stos se asocian a travs de una unin no covalente para encerrar el cido
nucleico, aunque por lo general menos ntimamente que las cpsides helicoidales. El
nmero de protmeros necesario para constituir la cpside se denota por el nmero T, el
cual indica que se precisan 60T protenas para formar la cpside. En el caso delVirus de
la hepatitis B, T=4 y se requieren 240 protenas para formar la cpside. Otros ejemplos de
este tipo de virus lo constituyen los adenovirus, que incluyen virus que producen
enfermedades respiratorias, faringitis, gastroenteritis.(9)
Virus complejos: Los virus complejos, con pequeas variantes, responden a la siguiente
estructura general:
Una cabeza de estructura icosadrica que alberga el cido nucleico.
Una cola de estructura helicoidal que constituye un cilindro hueco.
Un collar de capsmeros entre la cabeza y la cola.
Una placa basal, al final de la cola, con unos puntos de anclaje que sirven para fijar
el virus a la membrana celular. De la placa salen tambin unas fibras proteicas que
ayudan a la fijacin del virus sobre la clula hospedadora.
Como ejemplo de este tipo de virus puedo citar a la mayor parte de los virus bacterifagos
(que infectan bacterias).(1)
Envoltura lipoproteica
Muchos virus, exteriormente a la cpsida, presentan una envoltura de caractersticas
similares a una membrana plasmtica: doble capa fosfolipdica y protenas, muchas de
ellas glicoprotenas que proyectan salientes hacia el exterior llamados espculas. La
cpsida de estos virus suele ser icosadrica, aunque tambin los hay con cpsida
helicoidal. Se interpreta que la envoltura lipoproteica es un resto de la membrana de la
clula infectada donde se ha formado el virus, ya sea de la membrana citoplasmtica que
rodea la clula, o de las membranas internas como la membrana nuclear o el retculo
endoplasmtico. Esta membrana es integrada en el virus por las protenas codificadas por
el genoma viral, sin embargo los lpidos y carbohidratos en s mismo no son codificados,
sino que se obtienen de la clula husped.(6)
La envoltura viral puede dar al virin algunas ventajas, como por ejemplo, la proteccin
contra ciertas enzimas y productos qumicos. Puede incluir glicoprotenas que funcionan
como molculas receptoras, permitiendo que las clulas huspedes la reconozcan y se unan
a estos viriones, dando lugar a la posible adsorcin del virin por parte de la clula. La
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mayora de los virus con envoltura dependen de esta para su infectividad. Un ejemplo de
este tipo de virus lo constituye el de la gripe.(11)
Algunos autores (como yo) denominan virus complejos a virus con cubierta lipoproteica
que presentan adems varias molculas de cido nucleico en su interior y algunas enzimas,
como es el caso del virus de la gripe. Otros como los poxvirus son virus grandes y
complejos que tienen una inusual morfologa. El genoma viral se asocia con las protenas
dentro de una estructura central de disco denominado nucleoide. El nucleoide est rodeado
por una membrana y dos cuerpos laterales de funcin desconocida. El virus tiene una
envoltura exterior con una gruesa capa de protenas sobre su superficie. La partcula del
virus es ligeramente pleomrfica, yendo desde ovoide a forma de ladrillo.(7)
Genoma
cido nucleico
El cido nucleico es solamente de un tipo, ADN o ARN. Hay unas pocas excepciones que
tienen ambos, como los citomegalovirus que contienen un ncleo de ADN con varios
segmentos ARNm. Con bastante diferencia, la mayora de los virus contienen ARN. Los
virus que afectan a las plantas tienden a tener una cadena monocatenaria de ARN, mientras
que los bacterifagos suelen tener ADN bicatenario. Algunas especies de virus presentan
nucletidos anormales, como hidroximetilcitosina en lugar de citosina, como una parte
normal de su genoma.(4)
As podemos distinguir dos tipos de virus:
Virus ADN
Virus ARN
Tomando en consideracin el tipo de cadena del cido nucleico (doble o sencilla de
sentido positivo o negativo) y la forma en que se replica el virus utilizando la clula
husped (retrotranscrito o no).Existen otros tipos de clasificaciones de los virus pero solo
son utilizadas por especialistas en el tema, por lo tanto he decidido no abordarlas.
Forma(1)
Los genomas virales pueden ser circulares, como en los poliomavirus, o lineales, como en
los adenovirus. El tipo de cido nucleico es irrelevante para la forma del genoma. Entre los
virus ARN, el genoma se suele dividir en varias partes separadas dentro del virin y se
denominan segmentados. Los genomas ARN bicatenarios y algunos ARN monocatenarios
son segmentados. Cada segmento a menudo codifica una protena y por lo general se
encuentran juntos en una cpside. No se requiere que cada segmento est en el mismo
virin para que el conjunto de virus sea infeccioso, como se demostr con el Virus del
mosaico del Bromus.
Cadena simple/doble(10)
Un genoma viral, con independencia del tipo de cido nucleico, puede ser monocatenario o
bicatenario. Algunos virus, tales como los pertenecientes a Hepadnaviridae, contienen un
genoma que es parcialmente bicatenario y monocatenario. Los virus que infectan a los
seres humanos incluyen ARN bicatenario (p.e. rotavirus), ARN monocatenario (p.e. virus
de la gripe), ADN monocatenario (p.e. parvovirus B19) y ADN bicatenario (p.e. virus
del herpes).
Sentido(12)
Para los virus con ARN como cido nucleico, las cadenas pueden ser de sentido positivo
(+) o negativo (-), dependiendo de si es o no complementario al ARNm viral. EL ARN
viral de sentido positivo es idntico al ARNm viral y, por tanto, puede traducirse
inmediatamente en la clula husped. El ARN de sentido negativo es complementario del
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ARNm y, por tanto, se debe convertir en ARN de sentido positivo por una ARN
polimerasa antes de la traduccin. Para los virus con ADN la nomenclatura es similar, de
forma que las cadenas que codifican el ARNm viral son complementarias a este (-) y las
cadenas no codificadoras son una copia de este (+).
Tamao del genoma(6)
El tamao del genoma en trminos de la masa de nucletidos vara entre especies. El
genoma ms pequeo tiene aproximadamente una masa de 106 umas y codifica slo cuatro
protenas, mientras que el mayor tiene una masa sobre 108 umas y codifica para ms de un
centenar de protenas. Los virus ARN tienen por lo general genomas ms pequeos que los
virus de ADN debido a una mayor tasa de errores cuando se replican, lo que limita en la
prctica su tamao. Ms all de este lmite, los errores de replicacin hacen el virus intil o
poco competitivo. Para compensar esto, los virus ARN tienen a menudo genomas
segmentados (dividido en segmentos), lo que reduce la probabilidad de error de cada
molcula. En contraste, los virus ADN suelen tener genomas ms grandes debido a la alta
fidelidad de las enzimas de replicacin.(2)
Modificaciones genticas
Los virus pueden experimentar cambios genticos a travs de tres mecanismos:
El genoma puede sufrir deleciones, inserciones o cambios de nucleticos en la
secuencia de ARN o ADN. La mayora de estas mutaciones puntuales son
perjudiciales para al funcionamiento normal del virus, otras son silenciosas en el
caso de que no cambien la protena que codifica el gen, mientras que otras pueden
conferir ventajas evolutivas, tales como la resistencia a los frmacos antivirales. Se
produce un cambioantignico cuando hay un cambio importante en el genoma del
virus.(8)
La recombinacin gentica es el proceso mediante el cual una cadena de ADN
primero se divide y luego se une al extremo de otra molcula de ADN diferente.
Esto puede ocurrir con los fragmentos o regiones de un mismo virus o cuando
varios virus infectan simultneamente a una nica clula. Estudios
de evolucin viral han mostrado que esto ha ocurrido frecuentemente en las
especies estudiadas, tanto en virus ADN como ARN.(4)
La redistribucin de genes se produce en los virus con genoma segmentado.
Diferentes cepas de un virus que infecten a la misma clula pueden mezclar y
combinar sus segmentos dando lugar a virus completamente nuevos. Esta es una
razn por la que el virus de la gripe cambia constantemente, dando lugar a una
pandemia cada vez que se produce una redistribucin. La redistribucin de genes
tambin se puede producir entre las diferentes especies del virus de la gripe que
afectan a cerdos, aves o seres humanos, por ejemplo.(4)
Los virus ARN son mucho ms propensos a mutar que los virus ADN, por las razones
antes expuestas. Los virus a menudo existen como cuasiespecies o enjambres de virus de
la misma especie pero con secuencias genmicas ligeramente diferentes. Tales
cuasiespecies son el objetivo primario de la seleccin natural.(1)
Ciclo reproductivo de los virus
Los virus tienen un objetivo bsico: producir copias de s mismos en gran cantidad
sirvindose de la maquinaria que tiene una clula viva para los procesos de transcripcin,
traduccin y replicacin. El ciclo reproductivo de los virus vara considerablemente entre
las especies, pero siempre estn presentes seis etapas bsicas(10)
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Adsorcin: Es la unin entre la cpside viral de protenas y los receptores

especficos en la superficie celular del husped. La unin virus-clula es bastante
especfica y determina la gama de huspedes de un virus. Este mecanismo ha
evolucionado a favor de que los virus slo infecten a clulas en los que sean
capaces de reproducirse. Por ejemplo, el Virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) presenta la protena de superficie gp120 que puede interactuar con
los receptores CD4 de los linfocitos T humanos.(1)
Penetracin: La forma en la que el virus entra en la clula husped vara
dependiendo de la especie. La endocitosis es comn en los virus con o sin
envoltura; en este caso, la partcula del virus es rodeada por la membrana
plasmtica de la clula, se forma una invaginacin y luego la vescula se introduce
en el citoplasma. Otro mtodo que se presenta en los virus con envoltura se basa en
la fusin de la membrana plasmtica con la envoltura del virus. La penetracin
directa se observa slo en los virus sin envoltura. Por ltimo, algunos virus sin
envoltura y los bacterifagos son capaces de inyectar directamente el genoma en la
clula husped.(4)
Desnudamiento: Es el proceso por el cual el cido nucleico del virus es liberado
dentro de la clula. Puede ocurrir simultneamente o poco despus de la
penetracin. En este ltimo caso, la cpside vrica es degradada por las enzimas del
husped (o algunas veces por las enzimas que trae consigo el virus.(12)
Multiplicacin: Es la biosntesis de los elementos necesarios para la formacin de
nuevos virus: ARNm, protenas y cidos nucleicos. Incluye la expresin gentica
(transcripcin y traduccin) y la replicacin del genoma. La transcripcin es
la sntesis de ARN mensajero (ARNm) a partir del genoma del virus. La traduccin
es la sntesis, en los ribosomas del husped, de las protenas virales, tanto las que
componen la cpsida como las protenas enzimticas. Durante la replicacin se
obtienen las copias del genoma viral. El proceso es muy variado y depende del tipo
de virus.(8)
Ensamblaje: En esta etapa se forma la cpside viral y se asocia con el genoma viral.
Tras la formacin de las partculas del virus, a menudo se realiza una modificacin
post-translacional de las protenas virales. En los virus como el VIH, esta
modificacin (a veces llamada maduracin), se produce despus de que el virus
haya sido liberado de la clula husped.(9)
Liberacin: Los virus salen de la clula husped por lisis o por gemacin. Los virus
sin envoltura se acumulan por algn tiempo en la clula hasta que sta se rompe
(lisis). Los virus con envoltura (por ejemplo, el VIH) suelen ser liberados por
gemacin, proceso durante el cual el virus adquiere su envoltura de fosfolpidos en
la que se insertan las glicoprotenas virales.(4)

Captulo 2
TIPO DE VIRUS, PREVENCION Y VACUNAS.

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2.2 TIPOS DE VIRUS:

Virus que infectan clulas animales
El primer virus descrito fue el de la fiebre aftosa (Loeffler y Frosch, finales del siglo XIX).
La mayora de ellos tienen envoltura lipoproteica:
Entre los virus con ARN monocatenario se pueden citar los de la rabia, el
sarampin, la gripe y la rubola.
Los retrovirus contienen ARN monocatenario y la enzima transcriptasa inversa. Al
infectar la clula, transcriben el ARN en una molcula de ADN bicatenario que se
une al ADN celular. Pertenecen a este grupo el virus del SIDA y algunos virus
oncognicos.
Entre los virus con ADN bicatenario se puede citar el grupo de los herpesvridos
como los del herpes, y de la hepatitis.(1)
Hay tambin virus de clulas animales icosadricos sin envoltura lipoproteica:
El virus de la polio humana tiene ARN monocatenario.
La mayor parte de los reovirus (con ARN bicatenario) infectan clulas animales.
Los virus que contienen ADN bicatenario suelen ser poco virulentos, como los
adenovirus (causantes de enfermedades respiratorias) y los papilomavirus (de
verrugas).(4)
Virus que infectan bacterias
Fueron descubiertos independientemente en 1915 y 1917 por Frederick Twort,
bacterilogo britnico y Felix D'Herelle en Canad. La mayora son virus complejos y
contienen ADN bicatenario; pertenecen al grupo de los Caudovirales. Hay tambin
bacterifagos que no responden al tipo comn, como los Corticoviridae, icosadricos, o
los Leviviridae, con ARN monocatenario, o los bacterifagos con envoltura
lipoproteica.(5)
Virus que infectan clulas vegetales
Son los primeros que se descubrieron (virus del mosaico del tabaco, Ivanovski, 1892). La
mayor parte de ellos contienen ARN monocatenario y cpsida helicoidal, y carecen de
envoltura lipoproteica. El virus del mosaico del tabaco es un ejemplo. Algunos reovirus
(virus con ARN bicatenario, icosadricos y sin envoltura lipoproteica) producen tumores
en las heridas de las plantas. En este grupo hay tambin virus con ADN y cpsida
icosadrica, como el del estriado del maz o el del mosaico de la coliflor.(8)
Virus y vida
Los virus han sido descritos como "organismos en el borde de la vida". En general, se
considera que no estn vivos, aunque no hay un acuerdo unnime. Los virus se asemejan a
otros organismos en que poseen genes y pueden evolucionar por seleccin natural. Se
pueden reproducir mediante la creacin de mltiples copias de s mismos a travs de
autoensamblaje. Sin embargo, los virus no tienen una estructura celular, considerada
generalmente como la unidad bsica de la vida. Adems, aunque se reproducen, no
tienen metabolismo y requieren de una clula husped para replicarse y sintetizar nuevos
virus. Sin embargo, algunas especies bacterianas, como Rickettsia y Chlamydia, se
consideran organismos vivos a pesar de que no son capaces de reproducirse fuera de una
clula husped.(1)
Un posible criterio es considerar seres vivos a aquellos que usan la divisin celular para
reproducirse, en comparacin con los virus que se ensamblan espontneamente. Esto
establece la analoga entre el autoesamblado viral dentro de las clulas husped y el
11

Frmacos antivirales

crecimiento autnomo de los cristales. Sin embargo, el autoensamblado de los virus tiene
implicaciones para el estudio del origen de la vida, ya que da credibilidad a lahiptesis de
que la vida podra haber comenzado mediante el autoensamblado de las molculas
orgnicas.(3)
Si se considera que los virus estn vivos, la cuestin se podra ampliar para discutir si las
partculas infecciosas ms pequeas, como los viroides y priones, estn vivas.
Origen de los virus
Los virus no fosilizan y adems, por desgracia, la mayora de los virus que han sido
conservados y almacenados en los laboratorios cuentan con menos de 90 aos de
antigedad. Por tanto, para determinar el origen y evolucin de los virus deben emplearse
tcnicas de biologa molecular. Estas tcnicas se basan en el estudio de las secuencias de
ARN y ADN, as como de las relaciones entre los virus y sus huspedes a travs del
mecanismo de la coevolucin. Hasta la fecha estos anlisis no podido determinar cul de
las posibles hiptesis de origen es la correcta. Adems, parece poco probable que todos los
virus conocidos actualmente tengan un ancestro comn, sino que ms bien, probablemente
distintas familias de virus hayan surgido independientemente a lo largo del tiempo por uno
o ms mecanismos.(10)
En primer lugar, la posicin de los virus como frontera entre lo vivo y lo inerte plantea a
los cientficos dos posibles alternativas:
Los virus seran los primeros seres, en la historia de la evolucin de lo inerte a lo
vivo, que lograron reunir con eficacia las funciones de replicacin, transcripcin y
traduccin. Seran, pues, los organismos menos evolucionados.
El hecho de que los virus solamente puedan realizar esas tres funciones vitales en
el interior de clulas vivas, lleva a pensar que los virus no pudieron existir antes de
que aparecieran las primeras clulas, por muy simples que stas fueran.(9)
La segunda de estas alternativas es actualmente la ms aceptada. El descubrimiento de
otras formas acelulares ms sencillas (viroides, virus satlite, plsmidos, transposones,
priones, etc) nos ayuda a comprender mejor la naturaleza y significado biolgico de los
virus, pero nos mantiene en la duda de su origen. Existen actualmente tres hiptesis
principales que intentan explicar el origen de los virus(10)
Hiptesis de coevolucin
Los virus podran haber surgido al mismo tiempo que aparecieron las primeras clulas
sobre la tierra y derivaran de las primitivas molculas de protenas y cidos nucleicos. La
cpsida de los virus sera un logro evolutivo por el que el material gentico se vera
protegido en su desplazamiento de una clula otra, y garantizara el xito de la
infeccin.(5)
Hiptesis del origen celular
Algunos virus pueden haber evolucionado a partir de fragmentos de ADN o ARN que
"escaparon" de los genes de un organismo mayor. Los virus ADN podran proceder de
plsmidos (cadenas de ADN desnudo que pueden moverse entre clulas) o transposones
(cadenas de ADN que se mueven entre diferentes posiciones dentro de los genes de la
clula. Plsmidos y transposones son ejemplos de los llamados elementos genticos
mviles.(4)
Los viroides son molculas de ARN que no estn clasificados como virus ya que carecen
de una capa de protenas. Sin embargo, tienen caractersticas que son comunes a varios
virus y a menudo son denominados agentes subvirales. Los viroides son importantes
patgenos de plantas y al utilizar la maquinaria del husped para su replicacin no
12

Frmacos antivirales

codifican protenas. El virus de la hepatitis D de los seres humanos tiene un genoma ARN
similar a los viroides, pero tiene una cpsida de protenas procedente de del virus de la
hepatitis B. Esto es, es un virus defectuoso que no puede replicarse sin la ayuda del virus
de la hepatitis B.(3)
Al igual que en la hiptesis anterior, la cpsida de los virus sera un logro evolutivo por el
que el material gentico se vera protegido en su desplazamiento de una clula otra. Sin
embargo, tambin pudo darse el proceso inverso: una prdida de la cpsida reducira a las
unidades autnomas de replicacin -transcripcin-traduccin a la condicin de plsmido o
viroide.(2)
2.2.- EPIDEMIOLOGIA.
La epidemiologa viral es la rama de la ciencia mdica se ocupa del estudio de la
transmisin y el control de las infecciones virales en los seres humanos. La transmisin de
los virus puede ser vertical, es decir de madre a hijo, u horizontal, de una persona a otra.
Ejemplos de transmisin vertical incluyen la hepatitis B y el VIH; cuando el beb nace ya
est infectado por el virus. Otro ejemplo menos frecuente es la varicela-zster, que
aunque causa infecciones relativamente leves en los seres humanos, puede ser fatal para
el feto y los recin nacidos.(4)
La transmisin horizontal es el mecanismo de propagacin ms comn de los virus en las
poblaciones. La transmisin puede realizarse a travs del intercambio de sangre o por
actividad sexual (por ejemplo, VIH, hepatitis B y hepatitis C), por va bucal mediante el
intercambio de saliva (por ejemplo, el Virus de Epstein-Barr), por alimentos o agua
contaminados (por ejemplo, Norovirus), por respiracin de los virus a travs de aerosoles
(por ejemplo, el virus de la gripe) o por insectos vectores como mosquitos (por ejemplo,
el dengue). La tasa o velocidad de transmisin de las infecciones virales depende de
factores que incluyen la densidad de poblacin, el nmero de individuos susceptibles (es
decir, aquellos que no son inmunes), la calidad de la atencin mdica y las condiciones
climticas.
Epidemias y pandemias(5)
Las poblaciones nativas americanas fueron devastadas por las enfermedades contagiosas,
especialmente la viruela, trada a Amrica por los colonizadores europeos. No est claro
cuntos americanos nativos fueron muertos por las enfermedades despus de la llegada de
Cristbal Coln a las Amricas, pero ha sido estimado en cerca del 70% de la poblacin
indgena. El dao causado por esta enfermedad ayud significativamente a los europeos
para conquistar y desplazar a la poblacin nativa.(3)
Gripe espaola
La pandemia de gripe de 1918, comnmente conocida como gripe espaola, fue una
pandemia de gripe de categora 5 causada por un inusualmente severo y mortal Virus de la
gripe A. Las vctimas a menudo eran adultos jvenes sanos, en contraste con la mayora
de los brotes de gripe, que afectan principalmente a nios, ancianos, o pacientes
debilitados.(13)
La gripe espaola dur desde 1918 a 1919. Las estimaciones clsicas consideran unos
40-50 millones de muertos, mientras que las ms recientes sugieren que pueden haber
muerto hasta 100 millones de personas, o el 5% de la poblacin mundial de 1918.(3)
SIDA
13

Frmacos antivirales

La mayora de los investigadores cree que el VIH se origin en el frica subsahariana

durante el siglo XX. El SIDA es ahora una pandemia, con una cifra estimada de 38,6
millones de personas infectadas actualmente por la enfermedad en todo el mundo.
El Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA) y la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS) estiman que el SIDA ha matado a ms de 25
millones de personas desde que se reconoci por primera vez el 5 de junio de 1981,
convirtindose en una de las epidemias ms destructivas de la historia.(8)
bola
Varios virus patgenos altamente letales son miembros de la familia Filoviridae. Estos
son virus filamentosos que causan fiebre hemorrgica viral e incluyen el Virus bola y
el Virus de Marburgo. El virus de Marburgo atrajo la atencin de la prensa en abril de
2005 por un brote en Angola. El brote comenz en octubre de 2004 y continu en 2005 y
fue la peor epidemia de cualquier tipo de fiebre hemorrgica viral.(6)
Virus y cncer
Los virus son una causa de cncer en los seres humanos y otras especies. Los principales
virus asociados con cnceres humanos son los virus del papiloma humano, hepatitis B,
hepatitis C, Virus de Epstein-Barr y el Virus linfotrpico T humano.(5)
Los virus de la hepatitis, entre ellos, hepatitis B y hepatitis C, puede inducir una infeccin
viral crnica que provoca cncer de hgado. La infeccin por virus linfotrpico T humano
puede conducir a la paraparesia espstica tropical y la leucemia de clulas T en adultos.
Los virus del papiloma humanos son una causa del cncer de cuello uterino, piel, ano y
pene. En la familia Herpesviridae, el Virus herpes humano 8 (VHH-8) causa el sarcoma
de Kaposi y el linfoma de cavidad corporal, y el virus de Epstein-Barr causa linfoma de
Burkitt, linfoma de Hodgkin, trastorno linfoproliferativo y carcinoma nasofarngeo.(8)
Influenza A H1N1
En la actualidad es uno de principales virus que est afectando a la humanidad debido a su
fcil propagacin y su gran virulencia que muchas lleva inexplicablemente a
complicaciones y luego a la muerte.(6)
Diagnstico en el laboratorio
Las infeccines virales son confirmadas en el laboratorio por varios mtodos que
incluyen:
Crecimiento del virus en un cultivo celular a partir de una muestra tomada del
paciente.
Deteccin de anticuerpos IgM especficos del virus en la sangre.(como en el caso
del Dengue Virus)
Deteccin de antgenos del virus por ELISA en los tejidos y fluidos.
Deteccin del ADN y ARN viral por PCR.
Observacin de partculas virales por microscopa electrnica.(3)
2.3 PREVENCION Y TRATAMIENTO
Puesto que los virus utilizan la maquinaria de una clula husped para reproducirse y
residir dentro de ellas, son difciles de eliminar sin matar a la clula husped. Los enfoques
mdicos ms eficaces para combatir las enfermedades virales son las vacunas que
proporcionan resistencia a la infeccin, y los medicamentos antivirales que tratan los
sntomas de las infecciones virales.(3)
14

Frmacos antivirales

Respuesta inmune del husped

La primera lnea de defensa del organismo contra los virus es el sistema inmunitario
innato. Est incluye las clulas y otros mecanismos que defienden al organismo de la
infeccin de una forma no especfica. Esto significa que las clulas del sistema innato
reconocen y responden a los agentes patgenos de una manera genrica, pero, a diferencia
del sistema inmune adaptativo, no confieren proteccin de larga duracin o inmunidad.(7)
El ARN interferente es una importante defensa innata contra los virus. Muchos virus
tienen una estrategia de replicacin que implica ARN bicatenario (dsRNA). Cuando tales
virus infectan a una clula y liberan su molcula o molculas de ARN, inmediatamente
una protena compleja denominada dicer se une al ARN y lo corta en pedazos ms
pequeos. Una va bioqumica denominada complejo RISC se activa y degrada el ARNm
viral. Los rotavirus evitan este mecanismo no desnudndose completamente dentro de la
clula. El dsRNA genmico contina protegido en el interior del ncleo del virin y se
liberan los nuevos ARNm producidos a travs de los poros de la cpside.(9)
Cuando el sistema inmunitario adaptativo de un vertebrado encuentra un virus, produce
anticuerpos especficos que se unen al virus y lo hacen no infeccioso, lo que se denomina
inmunidad humoral. Dos tipos de anticuerpos son importantes. El primero se denomina
IgM y es altamente eficaz para neutralizar los virus, pero slo es producido por las clulas
del sistema inmune durante unas pocas semanas. El segundo, denominado IgG, se produce
indefinidamente. La presencia de IgM en la sangre del husped se utiliza para determinar
una infeccin aguda, mientras que el IgG indica una infeccin en el pasado. Los dos tipos
de anticuerpos se analizan cuando se llevan a cabo las pruebas de inmunidad.(5)
Una segunda lnea de defensa de los vertebrados frente a los virus se denomina inmunidad
celular y consiste en las clulas inmunitarias conocidas como linfocitos T. Las clulas del
organismo constantemente muestran cortos fragmentos de sus protenas en la superficie
celular. Si un linfocito T reconoce en una clula un fragmento sospechoso de ser viral,
destruye dicha clula y a continuacin se produce una proliferacin de los linfocitos T
especficos para ese virus. Los macrfagos son las clulas especialistas en la presentacin
antignica. La produccin de interfern es un importante mecanismo que interviene
tambin en la defensa.(6)
No todas las infecciones por virus producen de esta manera una respuesta inmune
protectora. El VIH evade al sistema inmunolgico por el cambio constante de la secuencia
de aminocidos de las protenas en la superficie del virin. Estos persistentes virus eluden
el control mediante el secuestro y bloqueo de la presentacin antignica, resistencia a las
citoquinas, evasin a las actividades de los lifocitos T, inactivacin de la apoptosis, y el
cambio antignico. Otros virus, denominados "virus neurotrficos", se propagan en el
sistema neural, donde el sistema inmunolgico puede ser incapaz de llegar a ellos.(10)
2.4.- VACUNAS.
La vacunacin es una forma barata y eficaz para la prevencin de las infecciones causadas
por los virus. Las vacunas se han utilizado para prevenir las enfermedades virales desde
mucho antes al descubrimiento de los virus. Su uso ha dado lugar a una dramtica
disminucin de la morbilidad (enfermedad) y mortalidad (muerte) asociada a infecciones
virales como poliomielitis, sarampin, paperas y rubola. La viruela ha sido erradicada. En
la actualidad se dispone de vacunas para prevenir ms de trece infecciones virales en los
seres humanos, y algunas ms se utilizan para prevenir infecciones virales en animales.(3)
15

Frmacos antivirales

Las vacunas pueden consistir en virus vivos atenuados o en virus muertos, o en slo las
protenas virales (antgenos). Las vacunas vivas contienen formas debilitadas del virus
que causa la enfermedad. Las vacunas vivas pueden ser peligrosas cuando se
administran a las personas inmunodeficientes, puesto que en estas personas incluso el
virus debilitado puede causar la enfermedad original. Sin embargo, la vacuna contra el
virus de la fiebre amarilla, obtenida de una cepa atenuada denominada 17D, es
posiblemente una de las vacunas ms seguras y eficaces fabricadas.(4)
La biotecnologa y las tcnicas de ingeniera gentica se utilizan para producir vacunas
de subunidades. Estas vacunas usan slo la cpside de protenas del virus. La vacuna
de la hepatitis B es un ejemplo de este tipo de vacuna. Las vacunas de subunidades son
seguras para pacientes inmunodeficientes, ya que no pueden causar la enfermedad.(2)

Captulo 3
LAS CIENCIAS Y LA MEDICINA

3.1.- CIENCIAS DE LA VIDA Y LA MEDICINA.

Los virus son importantes para el estudio de la biologa celular y molecular ya que
constituyen sistemas simples que pueden utilizarse para investigar o manipular
las funciones de las clulas. Por ejemplo, los virus han sido tiles en el estudio de los
mecanismos bsicos de la gentica molecular, tales como la replicacin de ADN, la
transcripcin, el procesamiento de ARN, la traduccin gentica, el transporte de
protenas y lainmunologa.(4)
Los genetistas suelen utilizar virus como vectores para introducir genes en las clulas
que estn estudiando. Esto es til para estudiar el efecto de un nuevo gen o forzar a la
clula para que produzca sustancias extraas. De manera similar, la viroterapia utiliza
virus como vectores para el tratamiento de diversas enfermedades, puesto que los virus
pueden dirigirse especficamente a ciertas clulas. Esto es prometedor para el
tratamiento del cncer y en la terapia gnica. Adems, los cientficos
de Europa Oriental han estado utilizando la terapia fgica como alternativa a los
antibiticos durante algn tiempo, enfoque cuyo inters es cada vez mayor debido al
alto nivel de resistencia a los antibiticos que presentan actualmente
algunas bacterias patgenas.(3)
Por otro lado, los virus Granulovirus (GV) y Nucleopolyhedrovirus (VPN) pueden ser
utilizados como insecticidas biolgicos (p. ej. Granulovirus de Cydia pomonella) y
ayudar a obtener mejores cosechas.(8)
Los virus en la ciencia de materiales y la nanotecnologa
Desde un punto de vista prctico, los virus pueden ser considerados como
nanopartculas orgnicas. En este sentido, su superficie lleva instrumentos especficos
diseados para cruzar las barreras de las clulas husped. Puesto que el tamao y forma
de los virus y el nmero y naturaleza de los grupos funcionales en su superficie estn
exactamente definidos, pueden ser utilizados en la ciencia de los materiales
16

Frmacos antivirales

comoherramientas base para realizar modificaciones en superficies ligadas

covalentemente. Una caracterstica adicional de los virus es que pueden adaptarse
mediante evolucin dirigida. En la actualidad se est haciendo uso de estas
caractersticas para aumentar el rango de aplicaciones de los virus, ms all de la
biologa y la medicina.(3)
Por ejemplo, los virus se estn utilizando en nanotecnologa para la organizacin de
materiales, debido a su tamao, forma y estructura qumica bien definidos. Un ejemplo
reciente es el uso de las partculas del Virus del mosaico del caup (CPMV) para la
fabricacin de micromatrices de amplificacin de seales en sensores, llevado a cabo
en el Laboratorio de Investigacin Naval en Washington, DC. En esta aplicacin, las
partculas virales separaron los tintes fluorescentes utilizados para la sealizacin, con
el fin de prevenir la formacin de dmeros no fluorescentes que actan como
absorbentes. El CPMV tambin se ha utilizado para fabricar placas en nanoescala para
la electrnica molecular. Una aplicacin similar es el uso de virus modificados
genticamente para la creacin de cables metlicos en nanoescala, realizado en el
Instituto deTecnologa de Massachusetts (MIT). El equipo del MIT fue capaz de
utilizar el virus para crear una batera con una densidad de energa de hasta tres veces
superior a las actuales. Usos potenciales de esta tecnologa incluyen la fabricacin de
cristales lquidos, clulas solares, pilas de combustible y otros tipos de componentes
electrnicos.(2)
Guerra biolgica
Puesto que los virus tienen la capacidad de causar epidemias devastadoras podran ser
utilizados como armas biolgicas. El temor est justificado por el xito en
la recreacin del virus de la gripe de 1918 en el laboratorio. El virus de la viruela
devast en el pasado numerosas sociedades humanas. La enfermedad fue erradicada,
pero el virus se conserva en varios laboratorios y podra ser utilizado como arma
biolgica. La vacuna contra la viruela dej de administrarse despus de la erradicacin
de la enfermedad, por lo que la poblacin mundial actualmente no presenta casi
ninguna resistencia al virus. En caso de que el virus fuera liberado, producira una
elevada mortalidad antes de que la epidemia pudiera ser controlada.(7)

Captulo 4

MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS ANTIVIRALES

4.1.MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS ANTIVIRALES

Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos sobre la base de si contienen DNA o
RNA en sus cidos nucleicos. El anlisis de estos cidos nucleicos virales y las protenas
por ellos codificadas han proporcionado a los cientficos un sitio potencial para blanco de
las drogas antivirales. Muchas de las protenas-!diana son componentes no estructurales
del virus. Ej. enzimas involucradas en la multiplicacin. Para comprender el mecanismo de
17

Frmacos antivirales

accin de las drogas, es necesario considerar el ciclo vital completo de un virus tpico, que
puede ser desglosado en 5 pasos o etapas (1)
1. Adhesin.
2. Penetracin.

Prdida del revestimiento.

3. Duplicacin del genoma viral.

Duplicacin de las protenas virales.

4. Ensamblaje o armadura.
5. Liberacin.
2.2.1 ADHESIN A LA CLULA POR INTERACCIN CON UN RECEPTOR
ESPECFICO SITUADO EN LA MEMBRANA CELULAR
Los polisacridos sulfatados como el sulfato de dextrn inhiben el transporte del HIV a
su receptor celular, la protena CD4.4,5,6 Otro enfoque estratgico consiste en saturar
esta protena con CD4 recombinante soluble, quien se une al virus y bloquea la
adhesividad del HIV (este efecto slo ha sido logrado con efectividad en el
laboratorio). (1)
2.2.2 PENETRACIN Y PRDIDA DEL REVESTIMIENTO O ENVOLTURA DEL
VIRUS QUE RESULTA EN LA LIBERACIN Y ACTIVACIN DEL GENOMA
VIRAL
En general, este proceso no es bien conocido, aunque se requiere de funciones
celulares. La amantadina y su derivado rimantadina inhiben al virus de la influenza A
en este paso. Sus efectos antivirales se incrementan por interaccin con la protena de
matriz viral codificada M2; sta forma canales inicos por donde los protones
atraviesan las membranas de vesculas endocticas intracelulares.8 La amantadina
bloquea esta transferencia de protones mediadas por M2 que inhibe as la prdida de
revestimiento viral. Aunque estos medicamentos no tienen amplia aceptacin para su
empleo profilctico, ofrecen una buena opcin para la vacunacin activa en la
epidemia por influenza (1)
Algunos compuestos actan exclusivamente en la prdida del revestimiento, Ej.
arildone, que inhibe selectivamente la multiplicacin de algunos enterovirus, rinovirus
y herpesvirus in vitro. Una optimizacin cuidadosa de la estructura/actividad ha
llevado a la aparicin de derivados ms activos y de amplio espectro (WIN 51711) que
inhiben numerosos serotipos de rinovirus y enterovirus.9 Sin embargo, sus reacciones

18

Frmacos antivirales

adversas son a menudo suficientes para eliminar estas drogas como terapias
potenciales.(9)
4.1.3. PASO 3. DUPLICACIN DEL GENOMA VIRAL Y PRODUCCIN DE
PROTENAS
VIRUS-ESPECFICAS
(ESTRUCTURALES
Y
NO
ESTRUCTURALES)
La mayora de las drogas antivirales efectivas que actan en este nivel son anlogos de
los nuclesidos requeridos para la sntesis de nuevos DNA y RNA virales. La sntesis
de cidos nucleicos virales es guiada por una enzima codificada por el virus, tanto
cuando el cido nucleico creciente est siendo extendido por la adicin de nucletidos,
como durante la fosforilacin de estos ltimos.10 Ejemplos de enzimas virusespecficos participantes en la duplicacin del genoma son la timidina-quinasa del
virus herpes simple, la DNA polimerasa DNA-dependiente del citomegalovirus y
herpes simple y la transcriptasa reversa viral (DNA polimerasas RNA-dependiente) del
HIV y el virus de la hepatitis B. La activacin de esos anlogos de glucsidos es tanto
selectiva (guiadas por el virus), Ej. aciclovir, como no selectiva (guiada por la clula
hospedera), Ej. zidovudina.(11)
Aciclovir. El arte y ciencia de la sntesis de anlogos de nuclesidos ha florecido
durante dcadas en la bsqueda ocasionalmente exitosa de drogas contra el cncer. El
aciclovir es un anlogo de guanosina acclico (el componente glucdico ribosa no cierra
el anillo y pierde el sitio 3-hidroxilo, donde la elongacin de la cadena de DNA ocurre
normalmente). En su forma trifosfatada, el medicamento inhibe la DNA polimerasa y
la replicacin del DNA viral, y causa una terminacin prematura de la cadena de DNA
viral.11,12 La fosforilacin y activacin de la droga ocurre en 3 etapas (fig. 2). Est
ligada directamente a la presencia de la timidina-quinasa del virus del herpes simple.
Enzimas celulares convierten el monofosfato de aciclovir generado por el virus, en
trifosfato de aciclovir con actividad antiviral. Esta fosforilacin selectiva del aciclovir
por la timidina-quinasa asegura un ndice elevado de actividad antiviral y efectos
adversos mnimos. (1)
Zidovudina. Es un anlogo nuclesido no selectivo empleado para la infeccin por
HIV. Al igual que el aciclovir, debe ser fosforilado para su actividad; sin embargo, no
involucra enzimas virales, sino slo de la clula hospedera. El trifosfato de zidovudina
inhibe la transcriptasa reversa del HIV, as como el crecimiento de la cadena del DNA
viral (fig.3). Debido a que la zidovudina es activada por enzimas de las clulas
hospederas, produce tambin efectos indeseados en las clulas no infectadas, por lo que
su empleo se asocia con efectos adversos incluyendo la anemia. (9)
Otros anlogos de nuclesidos no selectivos son dideoxicitidina (ddC/zalcitabina),
dideoxiinosina (ddI/didanosina), y ganciclovir. Tanto el ddC como el ddI son
inhibidores potentes de la transcriptasa reversa del HIV y, en la actualidad, constituyen
los agentes antivirales de segunda lnea en el tratamiento de la infeccin por HIV. (8)
Ganciclovir. Es un anlogo nuclesido acclico de la guanosina y es similar en
estructura al aciclovir.18 Es activa contra todos los herpes virus humanos y es una de
19

Frmacos antivirales

las pocas drogas antivirales que tienen actividad in vivo contra los
citomegalovirus.19 Tambin es ms txica que el aciclovir y por esta razn es usada
principalmente en el tratamiento de las infecciones severas por CMV en pacientes
inmunocomprometidos, y en la infeccin grave por el virus de la hepatitis B. (5)
En resumen, los anlogos de nuclesidos selectivos y no selectivos poseen un doble
modo de accin:
1. Inhiben la duplicacin del DNA viral mediante la terminacin prematura de la
cadena de DNA en formacin.
2. En su forma trifosfatada, compiten con las bases nucletidas naturales por las
polimerasas virales.
Existen otros sitios en las polimerasas que pueden ser blancos de las drogas antivirales.
Uno de tales regiones es el sitio de transporte de pirofosfatos donde ocurre un
intercambio de esta sustancia durante la duplicacin del DNA. El foscarnet
(fosfonoformato) es un inhibidor potente de este proceso.21 Aunque la polimerasa viral
es ms sensible al foscarnet, la polimerasa celular tambin puede afectarse, y ocasionar
mayor toxicidad (disfuncin renal).19 La droga es usada en ocasiones para tratar
infecciones muy graves por virus del herpes simple y hepatitis B y D. Tambin tiene un
papel relevante en el tratamiento de las infecciones por virus herpes simple resistentes
al aciclovir, as como infecciones por CMV refractarias a la terapia con ganciclovir.
(11)
SNTESIS DE PROTENAS VIRALES
La sntesis de protenas virales ocurre en el citoplasma de las clulas infectadas. Los
ribosomas de las clulas hospederas son usados para producir protenas estructurales
(ncleo y cubierta o envoltura), y no estructurales (polimerasas DNA/RNA,
timidinaquinasa). Este paso es el blanco de accin de los interferones. Los interferones
(IFN) son una familia de glucoprotenas producidas por el husped, como parte de su
defensa natural contra las infecciones.22 Son citoquinas con propiedades complejas de
tipo inmunomoduladores, antineoplsicas y antivirales. Se clasifican en a, g (sus
fuentes naturales son los leucocitos, fibroblastos y linfocitos respectivamente).23 Cada
tipo de IFN hoy da puede obtenerse por la tcnica del DNA recombinante. Ellos
inhiben los virus de forma indirecta, primero por unin a receptores celulares y luego,
al inducir la produccin de enzimas intercelulares. Esto interrumpe la multiplicacin
viral por el bloqueo total de la sntesis de protenas y el recambio de RNA. Los
interferones tambin exhiben funciones inmunorreguladoras, incluyendo la activacin
de la inmunidad mediada por clulas, especialmente las clulas asesinas naturales,
linfocitos T citotxicos y macrfagos.(11)
La ribavirina es un anlogo de nuclesido que estructural y funcionalmente se asemeja
a la guanosina. Es activa contra una amplia gama de virus DNA y RNA in vitro, pero
tiene pobre actividad in vivo.Numerosos mecanismos de accin han sido propuestos;
en su forma monofosfatada, la ribavirina es un inhibidor competitivo potente de la
enzima dehidrogenasa quien es esencial para la sntesis de trifosfato de
20

Frmacos antivirales

guanosina.25 Esta inhibicin resulta en una disminucin en los depsitos celulares de

guanidina, necesaria tanto para la multiplicacin viral como celular. Sin embargo, su
mayor efecto antiviral de significacin es la inhibicin en la terminacin o punto final
del RNA mensajero viral y produce una cada en la produccin de protenas
virales.26 Tambin ha sido autorizado su empleo en nios con bronquiolitis severa
debidas al virus sincitial respiratorio.(1)
4.1.4. PASOS 4 Y 5. MONTAJE Y ACOPLAMIENTO DE LOS COMPONENTES
VIRALES DENTRO DE UN VIRUS DESCENDIENTE Y LIBERACIN DE
PARTCULAS
VIRALES
COMPLETAS
DENTRO
DEL
ENTORNO
EXTRACELULAR
Las ltimas 2 etapas del ciclo vital de multiplicacin viral son comprendidas de manera
incompleta. Los depsitos de los genomas recientemente copiados (RNA y DNA)
interactan con los depsitos de los elementos estructurales nucleares de sntesis
reciente y producen nucleocpsides del virus hijo, quien madura despus por
germinacin, usualmente a travs de la membrana celular obtiene la envoltura viral.
Los interferones tambin bloquean en este paso la duplicacin viral. (1)(9)(11)
Las proteasas codificadas virales actualmente representan un nuevo objetivo de la
quimioterapia antiviral, Ej. la proteasa del HIV, que es reponsable del procesamiento
de una poliprotena precursora viral dentro de los componentes estructural y no
estructural. Esto permite un acoplamiento y maduracin de viriones infectivos de HIV.
Un nmero de inhibidores selectivos de la proteasa del HIV han sido identificados y
son evaluados en ensayos clnicos de fase I. La tabla 1 resume las drogas y los
mecanismos del ciclo vital del virus.(9)(11)
QUIMIOTERAPIA COMBINADA
Existen muchos procesos claves en el ciclo vital viral que son susceptibles para la
intervencin de las drogas antivirales. El empleo de combinaciones de esas drogas al
actuar en diferentes pasos del ciclo de multiplicacin, pueden resultar en una inhibicin
sinrgica significativa del virus con reduccin de su toxicidad celular y resistencia a las
drogas. Combinaciones de anlogos de nuclesidos (como aciclovir y zidovudina) o un
anlogo de nuclesido con un interfern estn resultando alternativas muy tiles a la
monoterapia.(12)
DIRECCIONES FUTURAS
Estos avances pueden traer como resultado una mayor aplicacin de las drogas
existentes, tanto en enfermedades diferentes como en estados patolgicos, en la
eleccin de combinaciones sinrgicas ms potentes o en la combinacin con drogas
que reducen toxicidad. Un buen ejemplo de esta ltima posibilidad est en el uso de
varios factores de crecimiento hematolgico (como el GM-CSF o G-CSF) para
disminuir la toxicidad en la mdula sea de anlogos de nuclesidos como el
ganciclovir. (8)
21

Frmacos antivirales

La prxima dcada ser testigo del dramtico progreso en el desarrollo de las drogas
antivirales. El advenimiento de nuevas tcnicas de modelado matemtico, la
cristalografa por Rx y la imagen por resonancia magntica jugarn papeles
significativos en la creacin de nuevos agentes antivirales. El diseo de drogas
mediante tcnicas computadorizadas an esta en sus albores y drogas no antivirales han
sido obtenidas de nuevo mediante esta tcnica. No obstante, se avanza rpidamente y
existen promesas para la identificacin selectiva y eficiente de nuevas drogas.(14)
EMPLEO CLNICO
La utilizacin de drogas antivirales se est convirtiendo en algo cotidiano, tanto en el
mbito hospitalario como en el comunitario, de modo que un nmero cada vez mayor
de agentes antivirales sern empleados en los prximos aos. La terapia antiviral
efectiva es importante especialmente para los enfermos inmunocomprometidos, pero el
tratamiento de los menos afectados (infecciones virales comunes adquiridas en la
comunidad), es tambin un objetivo deseable.(14)
El arsenal y dispendio de las drogas antivirales vara segn su uso. Unos pueden ser
prescritos por mdicos generales, otros son restringidos a unidades especializadas de
grandes hospitales, mientras que otros estn en fase de investigaciones y ensayos, por
lo que se requiere de licencias especiales para su empleo en algunos pases. Nos
limitaremos al tratamiento de las infecciones vricas no retrovirus (HIV), pues stas
siempre se tratan como tema independiente, dada su complejidad.(11)
Captulo 5

PRINCIPALES MEDICAMENTOS ANTIVIRALES

5.1 ACICLOVIR
PROPIEDADES
Activo in vitro e in vivo contra los tipos 1 y 2 de herpes virus, y el virus de la varicelazster, su toxicidad es baja para las clulas infectadas del hombre y los mamferos.(14)
INDICACIONES

Herpes virus genital (infeccin primaria): el tratamiento oral es suficiente en la

mayora, aunque la forma parenteral puede usarse en infecciones graves o
complicadas.
Herpes virus genital recurrente: definido por ms de 6 ataques por ao; puede ser
suprimido por aciclovir en tratamiento prolongado. La droga no es efectiva para
tratar recurrencias individuales.
Herpes virus oro-labial: debe ser reservado para pacientes inmunocomprometidos o
individuos inmunocompetentes con infecciones primarias graves.
22

Frmacos antivirales

Encefalitis por herpes virus: es el tratamiento de eleccin debido a la considerable

reduccin de la morbilidad y la mortalidad de esta enfermedad.
Herpes zster: es efectivo en el tratamiento de esta entidad en pacientes
inmunocompetentes.
Otros usos: Profilaxis en pacientes con trasplante de mdula sea con anticuerpos
positivos para herpes virus en el perodo inmediato; tambin puede reducir la
intensidad de la enfermedad por citomegalovirus en trasplantados (receptores de
rganos slidos).(1)

Infecciones por virus de varicela-zster. Las indicaciones estn cambiando, debido a las
diferentes opiniones entre los expertos. (14)

Herpes zster (zona). En el paciente inmunodeprimido debe ser tratado para evitar
su diseminacin.
Herpes zster oftlmico debido al riesgo de complicaciones intraoculares.
Los ancianos tienen episodios ms graves y el empleo temprano de aciclovir
(dentro de las 72 horas de su aparicin), acelera la resolucin del rash y reduce el
dolor agudo. Su uso fuera de este contexto resulta inefectivo.

Varicela. Estudios recientes han demostrado que el tratamiento precoz (dentro de las 24
horas del comienzo del rash) puede acortar la duracin de la enfermedad en nios,
adolescentes y adultos.29,30 El desarrollo de resistencia por el uso amplio del medicamento
es una discusin terica, no obstante, no se recomienda su uso en nios con varicelas, pero
s en adultos donde la enfermedad es ms grave con complicaciones frecuentes.(9)
POSOLOGA
Adultos con funcin renal normal
Infecciones por herpes virus simple tipo I: un comprimido (200 mg) 5 veces al da, cada 4
horas omitiendo la dosis nocturna durante 5 das. En pacientes inmunodeprimidos 400 mg
5 veces al da.(10)
Para la supresin de las recurrencias en pacientes inmunocompetentes: 200 mg 4 veces al
da cada 6 horas o 400 mg cada 12 horas. Interrumpir el tratamiento cada 6-12 meses para
observar evolucin.(8)
Profilaxis en pacientes inmunocomprometidos: 200 mg 4 veces al da. En pacientes con
depresin inmunolgica grave la dosis se puede duplicar.(11)
Infecciones por herpes zster. En general requieren de dosis mayores que en el herpes
virus: 800 mg 5 veces al da es suficiente para la mayora de las infecciones en huspedes
inmunocomprometidos incluyendo la fase oftlmica. La va EV se calcula a 10 mg/kg 3
veces al da para inmunodeprimidos.(10)

23

Frmacos antivirales

El tratamiento oral es adecuado para pacientes con zonas y bajo riesgo de diseminacin,
as como en aqullos con HIV o que reciben dosis bajas de esteroides.(14)
Otro esquema
800 mg cada 12 horas en pacientes con filtrado glomerular menor de 10 mL/min y 800 mg
cada 6 u 8 horas en pacientes con filtrado mayor de 10-25 mL/min.(1)
En los ancianos se recomienda un aporte lquido adecuado mientras se encuentren en
tratamiento.
Nios
Los mayores de 2 aos emplearn las dosis de los adultos.
Los menores de 2 aos emplearn la mitad de la dosis de los adultos.
El aciclovir parenteral se debe administrar por va EV exclusiva. Se emplea para las
infecciones por herpes virus en pacientes inmunodeprimidos. La dosis es de 5 mg/kg en
infusin en 1 hora, que se repite cada 8 horas hasta una dosis total de 15 mg/kg/da durante
7 das. Con este esquema se ha obtenido una mejora de las lesiones clnicas en las primeras
48 horas, y una remisin total en 7 das. Para las formas diseminadas o encefalitis se
duplicar esta dosis en el tiempo (14 das).(1)(9)
En Cuba se ha utilizado el aciclovir en el tratamiento de la encefalitis herptica con
esquemas de 10 mg/kg/da durante 7 das con buenos resultados.31
Las lesiones mucocutneas en pacientes inmunocomprometidos se tratan a 250 mg/m2 de
superficie corporal EV en infusin (1 hora) cada 8 horas durante 7 das.
ACICLOVIR TPICO
Infecciones oculares. Indicado en pacientes con conjuntivitis y/o queratitis por herpes
simple. En pacientes con varicela-zster oftlmico tratados con aciclovir sistmico, el
nivel de la droga en lgrimas es probablemente suficiente para tratar cualquier queratitis o
conjuntivitis asociada. No obstante, la forma tpica (ungento oftlmico) tambin se
recomienda.(1)(9)
La crema se aplica localmente en las lesiones cutneo-mucosas 5 veces al da. Si no
mejora, continuar 5 das ms. No aplicar en los ojos.
CONTRAINDICACIONES

Pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir.

Embarazo.
Lactancia.(1)
24

Frmacos antivirales

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La administracin simultnea con provenecid aumenta la vida media del aciclovir. Los
medicamentos que alteran la funcin renal podran modificar la farmacocintica del
aciclovir.(14)
EFECTOS SECUNDARIOS

Pueden aparecer nuseas y cefalea con dosis orales elevadas (800 mg 4-5
veces/da). La va EV puede causar deterioro de la funcin renal, debido a su
precipitacin en los tbulos renales en pacientes con enfermedad renal
preexistente, especialmente en el anciano.(11)
Son raros los efectos adversos neurolgicos (vrtigos, confusin, letargo, delirio), y
ocurre por lo general cuando las dosis EV no se reducen en pacientes con dao
renal.(1)
Los fabricantes no recomiendan su empleo durante el embarazo, aunque no existen
evidencias de dao fetal en la descendencia de un nmero significativo de mujeres
a quienes se les administr aciclovir durante el embarazo.(9)
Pueden elevarse las cifras de bilirrubina, enzimas hepticas, azoados plasmticos.
Su administracin EV puede producir flebitis en el sitio de inyeccin.(5)

PRESENTACIN
Comprimidos
Comprimidos
Suspensin
de
Frascos
Frascos
Bulbos
Crema oftlmica al 5 %

de
de
400

mg

de
de
de

400
800
en
100
200
500

mg
mg
mL
mL
mL
mg

5.2 GANCICLOVIR.
INDICACIONES

Infecciones por citomegalovirus (CMV) que pongan en peligro la vida o afecten

gravemente la visin de pacientes inmunodeficientes (SIDA, trasplante de rganos,
quimioterapia anticancerosa.
Las infecciones antes mencionadas incluyen: retinitis, colitis, esofagitis,
gastroenteritis y neumonas.
En los pacientes con trasplantes de mdula sea se emplea habitualmente en
combinacin con gamma-globulina CMV especfica.
No se ha comprobado la eficacia y seguridad del medicamento en el tratamiento de
infecciones de menor gravedad.
Preventivo en pacientes receptores de rganos con riesgo elevado de desarrollar la
infeccin.
25

Frmacos antivirales

No est indicado en las infecciones congnitas o neonatales por CMV, ni en sujetos

inmunocompetentes.
Tiene un rol potencial en otras infecciones graves por CMV como la
mononucleosis en adultos inmunocomprometidos.(1)

POSOLOGA
Tratamiento inicial
5 mg/kg EV en infusin en una hora cada 12 horas (10 mg/kg/da) durante 2 3 semanas.
Tratamiento de mantenimiento
El 50 por ciento de los pacientes tratados pueden hacer una recada en cuanto el
medicamento es suspendido.32 Se emplea entonces a 6 mg/kg/da durante 5 das a la
semana; o 5 mg/kg/da los 7 das de la semana si no se ha restaurado la funcin inmune.
Tratamiento precoz-preventivo(7)
Dosis de carga: 5 mg/kg cada 12 horas 1 2 semanas.
Dosis de mantenimiento: 6 mg/kg/da 5 das a la semana; 5 mg/kg/da diariamente.
A los pacientes en rgimen dialtico se recomienda 1,25 mg/kg/da justo despus de la
sesin.
El tratamiento con ganciclovir debe ser supervisado por una unidad especializada y con
experiencia en su empleo.(8)
CONTRAINDICACIONES

Embarazo.
Lactancia.
Hipersensibilidad al frmaco o al aciclovir.(6)

EFECTOS SECUNDARIOS
Durante los ensayos clnicos, el tratamiento con ganciclovir se interrumpi en el 32 por
ciento de los pacientes debido a la aparicin de efectos indeseables.33 Las manifestaciones
ms frecuentes fueron: neutropenia (38 %), trombocitopenia (19 %), anemia,
fiebre, rash cutneo (2 %). Otros efectos menos frecuentes(5)

Generales: escalofros, edemas, malestar.

Cardiovasculares: arritmias, hipertensin, hipotensin.
Sistema nervioso: sueos delirantes, ataxia, confusin, mareos, parestesias,
nerviosismo, temblores.
26

Frmacos antivirales

Digestivos: nuseas, vmitos, anorexia, diarreas, clicos.

Respiratorios: disnea.
Renales: hematuria, aumento de azoados.
Locales: flebitis, inflamacin.
Laboratorio: alteraciones en la funcin heptica, disminucin de la glucemia.
Es potencialmente teratognico y carcinognico.(7)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.

Su administracin junto a la zidovudina puede producir neutropenia.

Tiene efectos txicos aditivos con: dapsona, pentamidina, fluorcitocina, vincristina,
trimetoprn, sulfamidas.
Su administracin junto a imipenemcilastatina puede desencadenar convulsiones
generalizadas.(2)

EMPLEO EN GRUPOS DE RIESGO

Embarazadas. Aunque no existen datos obtenidos en humanos, los estudios en modelos
animales recomiendan no administrar en este grupo de pacientes debido a que existe un
riesgo elevado de embriotoxicidad y fetotoxicidad. (10)
Lactancia. Se desconoce si la droga se excreta con la leche materna; no obstante, por
motivos de seguridad, no se debe administrar a la madre que lacta. Tambin por este
motivo, la misma se restaurar 72 horas despus de la ltima dosis de ganciclovir.(5)
Nios. La experiencia clnica en nios menores de 12 aos es limitada, por lo tanto, se
debern extremar las precauciones en casos peditricos ante la posibilidad de aparicin de
un efecto carcingeno o alteraciones del aparato reproductor a largo plazo.(3)
En todos los casos se debe realizar un anlisis exhaustivo y considerar en primer trmino,
la relacin riesgos/beneficios.(4)
PRESENTACIN
Ampolleta
de
500
Cpsula de 250 mg.(1)

mg

de

ganciclovir

como

principio

activo.

5.3. FOSCARNET
Es un agente antivrico dotado de un amplio espectro de actividad, de modo que inhibe a
todos los virus humanos conocidos del grupo de herpes: virus del herpes simple tipos 1 y
2, virus 6 del herpes humano, virus varicela-zster, virus de Ebstein-Barr y
citomegalovirus.(14)
INDICACIONES

27

Frmacos antivirales

Infecciones por citomegalovirus. Es tan efectivo como el ganciclovir para el

tratamiento de la retinitis por CMV en enfermos de SIDA. Se reserva para
pacientes con intolerancia a esta ltima droga. No se ha demostrado la eficacia y la
seguridad del foscarnet en el tratamiento de otras infecciones por cito-megalovirus
(neumonitis, gastroenteritis), ni en las formas congnitas o neonatales del CMV en
pacientes inmunocompetentes.
Infecciones por herpes virus y varicela-zster. Enfermos inmunodeprimidos,
especialmente con SIDA o tratamiento supresivo con aciclovir por tiempo
prolongado, pueden desarrollar infecciones por herpes virus resistentes al aciclovir.
El foscarnet sera una opcin efectiva para estos casos, aunque puede desarrollarse
tambin resistencia con el tiempo. Asimismo ha sido empleado con xito en
infecciones por el virus varicela-zster rebeldes al aciclovir. (1)

POSOLOGA
Adultos
Tratamiento de induccin: en el paciente con funcin renal normal, se puede administrar
en forma de infusiones intermitentes cada 8 horas a la dosis de 60 mg/kg (tabla 2). La
dosis de foscarnet debe ajustarse constantemente a la funcin renal (aclaramiento de
creatinina). La duracin de cada infusin no debe ser inferior a una hora.
Tratamiento de mantenimiento: una infusin nica diaria de 2 horas de duracin los 7 das
de la semana en una dosis comprendida entre 90-120 mg/kg si la funcin renal es normal
(10)
Nios
El foscarnet se acumula en huesos y cartlagos. Los datos en animales sealan que el
acmulo es mayor en animales jvenes. Dado que la seguridad del foscarnet en nios no
ha sido investigada, ni su efecto sobre el desarrollo del esqueleto, solo debe administrarse
en esta poblacin cuando el beneficio potencial supere los posibles riesgos.(4)
Debe de administrarse nicamente por va EV.
Vena perifrica: una solucin de la droga en una concentracin de 24 mg/mL, deber de
diluirse en dextrosa al 5 % o solucin salina fisiolgica al 0,9 % en una concentracin de
12 mg/mL.(14)
Vena central: la solucin de 24 mg/mL puede administrarse sin dilucin.
La toxicidad se reduce con la hidratacin adecuada; por ello, se recomienda aadir 0,5-1,0
litro de solucin salina al 0,9 % a cada infusin intermitente.(6)
Duracin del tratamiento: induccin del tratamiento 2 a 3 semanas. El seguimiento
depender de la respuesta clnica.(5)

28

Frmacos antivirales

Al igual que el ganciclovir, debe restringirse el uso del foscarnet a unidades especializadas
con experiencia en su empleo.
CONTRAINDICACIONES

No administrar en enfermos tratados con pentamidina.

Hipersensibilidad al foscarnet.
No se recomienda su empleo en embarazadas o madres que lacten.
No se recomienda su empleo en pacientes con rgimen de hemodilisis.(3)

EFECTOS SECUNDARIOS

Afectacin de la funcin renal: aumento de azoados, disminucin del filtrado

glomerular, insuficiencia renal aguda, acidosis metablica.
Trastornos electrolticos: hipocalcemia, hipomagnesemia, hipocaliemia,
hipofosfatemia, formacin de quelatos con iones metlicos (Ca, Mg, Fe, Zn).
Sistema nervioso central: ansiedad, nerviosismo, reaccin agresiva, psicosis,
convulsiones.
Cardiovasculares: hipertensin, hipotensin, alteraciones del ECG.
Otros: fiebre, astenia, fatiga, nuseas, vmitos, diarreas, dispepsia, edemas en
miembros inferiores, leucopenia, hemoglobina baja, plaquetopenia, hemorragia,
lceras genitales, funcin heptica anormal.(7)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Es incompatible con la dextrosa al 30 %, anfotericn B, aciclovir sdico,

ganciclovir, cotrimoxazol, vancomicina y soluciones que contengan calcio.
Puede producir un efecto txico aditivo con otros frmacos potencialmente
nefrotxicos (anfotericn B, pentamidina, aminoglicsidos).(4)

PRESENTACIN
Frasco de 250 mL; 1 mL = 24 mg (80 Fmol) = 6 g de foscarnet trisdico hexahidrato.(1)
5.4. IODOXURIDINA.
Nuclesido tpico; fue uno de los primeros agentes antivirales conocidos.36 A pesar de su
uso amplio, brinda un beneficio pequeo a pacientes con infecciones por herpes virus
orolabial o genital. Su lugar en las queratoconjuntivitis herptica ha sido suplantado hoy
por el aciclovir tpico. Se emplea en ungento oftlmico al 0,5 % 5 veces al da.(1)
5.5. AMANTADINA
INDICACIONES

29

Frmacos antivirales

Tiene actividad solamente contra el virus de la influenza A. Acorta la duracin de la fiebre

y los sntomas respiratorios en pacientes con influenza A si sta es administrada dentro de
las primeras 48 horas del comienzo de la enfermedad.37 Tambin puede ser usada
profilcticamente en grupos de riesgo que no han sido vacunados o en contactos no
vacunados durante brotes epidmicos en hospitales y otras instituciones. (14)
POSOLOGA
Profilaxis de la influenza A
Adultos y nios de 9 a 14 aos: 100 mg cada 12 horas durante 10 das.
Nios de 1 a 9 aos: 4,4 - 8,8 mg/kg/da dividido en 2 3 subdosis (mximo de 150 mg al
da).(1)
EFECTOS SECUNDARIOS
En general se considera poco txica

Trastornos neurolgicos como ansiedad, insomnio, confusin e incluso

alucinaciones, principalmente en ancianos.
Deben evitarse actividades que requieran de la atencin del individuo.
La amantadina se acumula en el organismo en pacientes con insuficiencia renal.
Otras: nuseas, vmitos, hipotensin ortosttica, leucopenia (neutropenia),
insuficiencia cardaca.(8)

5.6. VIDARABINA.
Ha sido reconocida histricamente como la primera droga autorizada a ser usada por va
sistmica en el tratamiento de las infecciones virales. Se pens en su eficacia para un
grupo de infecciones por herpes virus, incluyendo la encefalitis por HV, la infeccin
neonatal y el herpes zster en huspedes inmunodeprimidos. En la prctica clnica actual la
vidarabina ha sido desplazada ampliamente por el aciclovir y sus derivados.(10)
INDICACIONES

Actividad contra el virus herpes simple.

Actividad contra otros virus DNA
citomegalovirus. (9)

particularmente

varicela-zster

POSOLOGA
Herpes neonatal: 30 mg/kg/da EV en infusin continua en 12 horas durante 10 das.
Queratitis por herpes virus: ungento oftlmico 5 veces al da.

30

Frmacos antivirales

Herpes zster diseminado en pacientes inmunocomprometidos: 10 mg/kg/da EV en

infusin continua en 12 horas durante 5 a 7 das. (9)
Este anlogo de nuclesido tiene actividad in vitro contra un nmero determinado de virus
RNA que incluyen el virus sincitial respiratorio, virus de la influenza A, parainfluenza,
parotiditis, sarampin, el herpes simple y virus exticos como el de la fiebre Lassa.40 El
frmaco administrado en aerosol presenta absorcin sistmica. (5)
INDICACIONES

Infecciones graves del tracto respiratorio inferior por el virus sincitial respiratorio
en pacientes de alto riesgo (nios y lactantes con enfermedad pulmonar crnica o
con cardiopatas congnitas o en prematuros). El tratamiento es efectivo cuando se
inicia en los 3 primeros das. No se recomienda el uso de la ribavirina en aerosol si
no se ha identificado el agente causal. (9)
Infecciones por influenza y parainfluenza en nios y adultos, aunque su papel
exacto en el tratamiento de estas enfermedades espera el resultado de estudios
futuros. (4)
La ribavirina tiene un efecto beneficioso en los niveles de aminotransferasas
sricas y en los hallazgos histolgicos hepticos en pacientes con hepatitis crnica
por virus C, pero estos cambios no se acompaan de mejora en los marcadores de
RNA viral; por tanto, su empleo como droga nica por perodos prolongados (12
meses), no tienen valor en el tratamiento de la hepatitis C. (5)
Ha sido aprobada para el tratamiento de la hepatitis crnica por virus C en adultos
combinados con el interfern.(2)

POSOLOGA

Se administra exclusivamente en forma de aerosol con una concentracin final de

20 mg/mL, previa dilucin con agua estril. (7)
El tratamiento se realiza durante 12 a 18 horas al da con un mnimo de 3 das y un
mximo de 7 en dependencia de la respuesta clnica. (8)

CONTRAINDICACIONES

No usarse en nios que requieran ventilacin mecnica asistida por la posible

precipitacin del frmaco en los tubos y vlvulas del respirador. (8)
Las mujeres embarazadas o que puedan estarlo, y el personal de salud deben
adoptar precauciones especiales para disminuir la exposicin a este medicamento
por su posible mutagenicidad y teratogenicidad. (4)

EFECTOS SECUNDARIOS

Respiratorios: neumona bacteriana, pneumotrax, apnea.

Cardiovasculares: paro cardaco, hipotensin, intoxicacin por digital.

31

Frmacos antivirales

Hematolgicas: la ribavirina se acumula en los hemates y puede producir una

anemia hemoltica reversible con la retirada del medicamento. (11)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
A la solucin final de ribavirina no se le debe agregar ningn otro aditivo
(broncodilatadores, esteroides, antimicrobianos, mucolticos). (9)
PRESENTACIN
Viale de 100 mL: ribavirina 6 g (1)

5.7. INTERFERONES.
Son una familia de sustancias naturales con efectos biolgicos amplios. El interfern alfa
(IFN-a) tiene la mayor actividad antiviral.42 Ha sido estudiado principalmente como el
tratamiento de las infecciones crnicas por los virus de la hepatitis B y C, aunque puede
ser usado tambin para tratar infecciones debidas a otros virus, tales como rinovirus,
papilomavirus y retrovirus.(11)
INDICACIONES

Hepatitis B. En ms del 40 por ciento de los pacientes seleccionados con hepatitis

crnica por virus B, el tratamiento con IFN-a puede conducir a la desaparicin de
la circulacin del DNA de la hepatitis (HBV), la DNA polimerasa y el antgeno e
(Hbe), con mejora de las pruebas bioqumicas de funcin heptica y el patrn
hstico de la glndula. Los que responden, por lo general se convierten en HbsAg
negativos en controles seriados.43-45 Algunos factores como un anticuerpo HIV
negativo, niveles sricos bajos de DNA-HBV, niveles elevados de
aminotransferasas y la inflamacin activa en la biopsia heptica, son predictores de
una respuesta favorable al interfern. (1)
Hepatitis C. Adultos con hepatitis crnica C con anticuerpos anti-VHC y elevacin
de la ALAT en suero sin insuficiencia heptica. El 50 por ciento de los enfermos
responden al IFN-a con normalizacin de las enzimas hepticas y mejora
morfolgica en las muestras bipsicas. Sin embargo, la mitad aproximadamente de
estos pacientes sufrirn recadas una vez interrumpido el tratamiento con el
interfern-a. No se han identificado factores de riesgo que aumenten la
probabilidad de una respuesta favorable.(9)
Papilomatosis laringo-traqueal. Es una enfermedad frecuente en nios y adultos
jvenes en quienes papilomas escamosos recurren implacablemente en la luz de la
laringe y trquea.
Condiloma acuminado.(11)

POSOLOGA
32

Frmacos antivirales

Hepatitis crnica activa por virus B

No existe una pauta teraputica ptima. Normalmente se usan 2,5 a 5 millones de UI/m2
de SC subcutnea, 3 veces por semana (aunque algunas veces puede ser diaria) durante 6 a
12 meses. Si al cabo de 1 2 meses de tratamiento no han disminuido los marcadores de
multiplicacin viral o el Hbe, entonces puede aumentarse la dosis escalonadamente. Si
despus de 4 meses de tratamiento no se observa mejora, considerar suspensin del
mismo.(14)
Una fase del tratamiento para la hepatitis B con IFN-a incluye su combinacin con otros
agentes. La vidarabina y su derivado monofosfatado, as como tambin el aciclovir han
sido empleados con xitos de valor clnico relativo. (12)
Tambin se ha sugerido que un ciclo corto de administracin de corticosteroides previo al
tratamiento con IFN-a (prednisone priming), produce un rebote inmunolgico a partir de la
retirada sbita de la prednisona. (14)
Nios con hepatitis crnica B han recibido hasta 10 millones de UI/m2 sin efectos
secundarios importantes. Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia del tratamiento. (9)
Hepatitis crnica por virus C
La hepatitis por virus C es un problema de salud comn en la poblacin adulta. Est
indicado en pacientes con anticuerpos anti-!VHC, que presenten elevacin de ALAT sin
descompensacin de la funcin heptica. No hay evidencia fehaciente de beneficio a largo
plazo, tanto en trminos clnicos como histopatolgicos. (7).
Dosis inicial: 6 a 9 millones de UI subcutneas o IM 3 veces por semana durante 3 meses
como tratamiento de induccin.(1)
Dosis de mantenimiento: Los pacientes que normalicen ALAT continuarn con 3 millones
de UI 3 veces por semana 3 meses ms, aunque el lapso puede extenderse hasta 11 a 12
meses.50 Los pacientes con ALAT elevadas deben suspender el tratamiento.(12)
La mayora de los pacientes que recidivan tras recibir un tratamiento adecuado, lo hacen
en los 4 primeros meses despus de suspender el tratamiento.(4)
Condiloma acuminado
Inyeccin intralesional (en la base de la verruga) de 1 milln de UI de IFN-a recombinante
3 veces por semana durante 3 semanas produce una respuesta aceptable. (14)
Papilomatosis del tracto respiratorio
El tratamiento estndar consiste en una escisin cuidadosa microendoscpica, con un lser
de dixido de carbono. En los ltimos tiempos se ha informado del efecto benfico del IFN
como coadyuvante del tratamiento quirrgico. (14)
33

Frmacos antivirales

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida al interfern o a cualquier componente.

Cardiopata grave o historia de enfermedad cardaca.
Insuficiencia renal, insuficiencia heptica, o disfuncin mieloide grave.
Hepatitis crnica con enfermedad heptica avanzada o cirrosis heptica.
Hepatitis crnica en pacientes que reciban o han sido tratados con
inmunosupresores (excepto los casos con tratamientos breves con esteroides). (13)

EFECTOS SECUNDARIOS

Sntomas generales: sntomas tipo influenza(fiebre, escalofros, mialgias, artralgias,

diaforesis).
Sntomas digestivos: anorexia, nuseas, disgeusia, diarreas, flatulencia.
Alteraciones de la funcin heptica: aumento de las transaminansas, bilirrubina,
deshidrogenasa lctica.
Raramente disfuncin o insuficiencia heptica tras su administracin.
Piel y mucosas: exantemas, exacerbaccin de un herpes labial, sequedad de la
piel.Puede exacerbar o desencadenar una psoriasis.
Sntomas renales: nefritis intersticial (muy rara).
En transplantados renales o de mdula sea su accin inmunoestimulantes puede
reducir la eficacia de la inmunosupresin teraputica (ciclosporina).
Sntomas hematolgicos: granulocitopenia, plaquetopenia, anemia.
Sntomas neuropsiquitricos: vrtigos, visin borrosa, somnolencia, impotencia
transitoria, retinopata isqumica, neuropata.
Puede afectar los reflejos y dificultar la ejecucin de ciertos trabajos como la
conduccin de vehculos y manejo de maquinarias o equipos.
En ocasiones se ha observado comportamiento suicida en pacientes tratados con
interfern (1)(9)(14)

PRESENTACIN
Bulbos de 3; 4,5; 9 o 18 millones de UI de interfern 2-a recombinante liofilizado, 9
mg de cloruro de sodio y 5 mg de seroalbmina humana (1)

Captulo 6

RESISTENCIA DE LOS FARMACOS ANTIVIRALES

6.1. RESISTENCIA VIRAL A LAS DROGAS.

Los mecanismos de accin de las drogas antivirales y de la resistencia a las mismas se
conocen como elementos importantes, debido particularmente a que son conocidas las
34

Frmacos antivirales

estructuras cristalogrficas a los rayos X para numerosas protenas diana virales. Esta
resistencia habitualmente incluyen sustituciones aminoacdicas en las protenas diana que
evitan su unin a la droga o previene a una enzima de aceptar el medicamento como un
substrato. Esta informacin permite al mdico prctico un uso ms efectivo de los agentes
antivirales disponibles y estimula el desarrollo de nuevas drogas.(14)

CONCLUSIONES

35

Frmacos antivirales

Los antivirales generalmente se utilizan como proteccin en vacunas para prevenir las
gripes o infecciones virales mayormente estn diseadas para el sida y para epidemias
.
Los enfoques mdicos ms eficaces para combatir las enfermedades virales son
las vacunas que proporcionan resistencia a la infeccin, y los medicamentos antivirales
que tratan los sntomas de las infecciones virales.
Los avances antivricos pueden traer como resultado una mayor aplicacin de las
drogas existentes, tanto en enfermedades diferentes como en estados patolgicos, en la
eleccin de combinaciones sinrgicas ms potentes o en la combinacin con drogas
que reducen toxicidad.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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Frmacos antivirales

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ANEXOS
Anexo01.

Los virus que causan problemas principalmente en la piel y tratan de disfigurarlo.

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Anexo

.02

Las Infecciones por citomegalovirus (CMV) ponen en peligro la vida o afecten

gravemente la visin de pacientes inmunodeficientes

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