ANTIMANACOS: SALES DE LITIO

Se introdujeron en psiquiatra en 1949 para el tratamiento de la mana y para la profilaxis

de las enfermedades manaca y depresiva. Para las crisis agudas de mana se utilizan
sobre todo los neurolpticos. Los anticonvulsivantes carbarmazepina y valproato se
emplean tambin en el tratamiento de la mana.
1. Acciones farmacolgicas y mecanismo de accin
El litio es un metal alcalino monovalente, del que se utilizan varias sales, sobre todo el
carbonato y el citrato. Las sales de litio constituyen el tratamiento ms especfico de la
mana, as como la profilaxis ms adecuada de la depresin bipolar. El mecanismo de
accin de estas sales no est bien definido. A diferencia de los dems frmacos
psicotropos, su administracin a animales de experimentacin, incluso a dosis altas, no
produce signos aparentes.
Los mecanismos que se han invocado para explicar la accin teraputica del litio son muy
variados. A continuacin se citan los que han sido ms generalmente aceptados, tanto
segn su efecto profilctico en la depresin bipolar como segn su accin antimanaca:
a) El litio es capaz de pasar por los canales de sodio dependientes del voltaje, pero
no por los de potasio y puede alterar procesos de trasiego inico. Se ha descrito
que en los eritrocitos de pacientes con trastorno bipolar es ms baja la velocidad
mxima de transporte activo de Li+-Na+. Se ha asociado tambin el tratamiento
con litio a un aumento en la actividad de la ATPasa-Na+/K+ sensible a digoxina de
eritrocitos de pacientes manacos y depresivos. Se ha sugerido igualmente que el
Li+ podra competir con los sitios de fijacin del calcio y afectar la liberacin calciodependiente de neurotransmisores.
b)

La potenciacin de los sistemas serotonrgicos centrales ha recibido tambin

mucha atencin a la hora de explicar los mecanismos de accin del litio. Este ion
aumenta la velocidad de recambio de serotonina en animales de experimentacin
y adems hay estudios clnicos demostrativos de que potencia algunas de las
respuestas al precursor de serotonina 5-hidroxitriptfano. De hecho, se ha
encontrado en algunos casos que el litio puede acelerar la respuesta al tratamiento
con tricclicos de la depresin unipolar.

c)

Hay numerosos estudios demostrativos de que en animales el desarrollo de las

manifestaciones conductuales de supersensibilidad de receptores dopaminrgicos
tras tratamiento crnico con neurolpticos puede ser bloqueado con litio. El
mecanismo de esta accin del litio no ha sido establecido.

d) Gracias al litio se pudo bloquear el ciclo de los fosfatidilinositoles y llegar a conocer

el papel de segundos mensajeros del IP3 y otros inositolfosfatos, as como del
diacilglicerol (v. cap. 3). El litio inhibe la mioinositol-1-fosfatasa, enzima que
transforma el mioinositol-1-fosfato en mioinositol (fig. 3-17). Esta enzima, que ha

sido recientemente purificada y secuenciada, es crucial para el mantenimiento de

inositol destinado a la sntesis de los correspondientes fosfolpidos. El litio inhibe
esta monofosfatasa a concentraciones (0,5-1 mM) que estn dentro del intervalo
teraputico y, adems, la inhibicin es mayor con concentraciones crecientes de
sustrato. Esta propiedad confiere una selectividad para la accin del litio en
funcin de la intensidad del estmulo sobre el receptor asociado, que dar lugar a
mayor o menor produccin de inositolfosfatos. As, neuronas sometidas a un alto
nivel de estimulacin, situacin concebible en la mana, sern muy sensibles a la
accin del litio, mientras que otros sistemas en reposo no sern afectados. No
obstante, no ha podido precisarse an si estas acciones tambin se producen tras
la administracin in vivo de litio y, por encima de esto, la ubicuidad del sistema de
fosfatidilinositoles hace dudar de que un frmaco de accin tan especfica tenga
un mecanismo de accin asociado a un sistema de segundos mensajeros tan
ampliamente utilizado en distintos sistemas de neurotransmisin.
2. Caractersticas farmacocinticas
Las sales de litio se absorben satisfactoriamente por va gastrointestinal y alcanzan un
tmx en plasma al cabo de 2-4 horas. Con los preparados de liberacin lenta se
consiguen niveles plasmticos ms estables. El volumen de distribucin final es algo
mayor que el total de agua corporal. El paso a travs de la barrera hematoenceflica es
lento. La semivida de eliminacin est en torno a las 20-24 horas.
Los problemas de la teraputica con litio se derivan de que su ndice teraputico es muy
bajo (2-3) y de que existen amplias diferencias interindividuales en la absorcin.
Por lo tanto, para obtener una respuesta satisfactoria sin la aparicin de reacciones
adversas de importancia es imprescindible la monitorizacin de sus niveles plasmticos.
La dosis diaria inicial de carbonato de litio suele ser 600 mg, 3 veces al da, para
posteriormente bajar a la mitad, de forma que se alcance una concentracin plasmtica
de 0,6-1 mEq/l. Por encima de 1 mEq/l suelen empezar a aparecer los efectos
secundarios que ms adelante se indican.
3. Reacciones adversas Medicamentosas:
Cuando los niveles plasmticos de litio son superiores a 1 mEq/l, suelen presentarse
trastornos intestinales y anorexia. Por encima de 1,5 mEq/l aparecen sacudidas
musculares, hiperreflexia, ataxia, somnolencia, alteraciones electroencefalogrficas e
incluso convulsiones. Estos efectos adversos son ms probables en pacientes con
insuficiencia renal o en pacientes con dieta sin sodio o sometidos a tratamiento con
diurticos que provoque una deplecin de este ion. En estos casos, la eliminacin urinaria
del litio ser menor o bien aumentar su reabsorcin, con lo que el riesgo de intoxicacin
ser mayor. El litio tambin puede alterar la funcin tiroidea y producir bocio. Reduce la
accin de la vasopresina y pueden aparecer los sntomas de la diabetes inspida. Un

aspecto muy debatido es su posible accin teratgeno al administrarlo en los primeros

meses del embarazo (v. cap. 7). Los efectos secundarios suelen tratarse con diurticos
osmticos. En ocasiones debe recurrirse incluso a la hemodilisis
4. Aplicaciones teraputicas
El litio es el tratamiento de eleccin en la profilaxis de las enfermedades manaca y
depresiva. Reduce significativamente la frecuencia de las crisis, tanto manacas como
depresivas, as como su gravedad. El efecto profilctico es generalmente mejor frente a la
recurrencia de las crisis manacas que de las depresivas. Tambin se utiliza en el
tratamiento agudo de la mana, si bien el efecto tarda en instaurarse y adems existe
siempre un porcentaje de pacientes refractarios al tratamiento. Recientemente se ha
extendido el uso del litio asociado a antidepresivos en el tratamiento de la enfermedad
unipolar.
OTROS FRMACOS ANTIMANACOS
Los neurolpticos haloperidol y otros constituyen el tratamiento ms usual de los ataques
agudos de mana (v. cap. 31). En ocasiones se utilizan asociados al litio. Tambin se
emplean los antiepilpticos carbamazepina y valproato sdico (v. cap. 29). La
carbamazepina es un frmaco que, adems de su utilizacin en crisis convulsivas y en la
neuralgia del trigmino, representa una alternativa de inters para los pacientes manacos
y depresivos que no mejoran con litio. La eficacia de la carbamazepina en el tratamiento
de los episodios agudos de mana es comparable a la de los neurolpticos, con la ventaja
de que los efectos adversos suelen ser menores. Sin embargo, como profilctico de las
recurrencias de crisis manacas, parece menos eficaz que el litio.
El valproato ha sido hasta ahora menos utilizado, pero tambin produce remisin de la
sintomatologa manaca en los pacientes (ms del 30 %) que no responden al litio o bien
que presentan una intolerancia acusada. El efecto suele observarse a los 1-4 das de
alcanzarse una concentracin plasmtica mnima de 50 g/l.
Otros frmacos que se han estudiado para el tratamiento de la mana son: clonazepam,
oxcarbazepina, L-triptfano, verapamilo, propranolol y clonidina.
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